клиническое применение тиотриазолина для лечения
advertisement
КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ТИОТРИАЗОЛИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ Н.А. Волошин, В.А. Визир, И.Н. Волошина Н.А. Волошин, д.м.н., профессор, В.А. Визир, д.м.н., профессор, И.Н. Волошина, к.м.н., Запорожский государственный медицинский университет Продолжение. Начало в №№ 17, 19, 20,21 Результаты большинства популяционных исследований свидетельствуют о том, что сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), как и раньше, остаются самой актуальной проблемой в деятельности медицинских и социальных учреждений промышленно развитых стран мира, что связано с чрезвычайно высокой заболеваемостью, инвалидизацией и смертностью от этой патологии (В.Н. Коваленко, 2004). Несмотря на появление новых, преимущественно сложных, трудоемких и дорогих методов лечения, существенного прогресса в плане увеличения продолжительности жизни больных ишемической болезнью сердца (ИБС), инфарктом миокарда (ИМ) и сердечной недостаточностью (СН), не произошло (A.E. Fletcher et al., 1987; S. Katz, 1987; S.V.Williams et al., 2001). На протяжении длительного времени лечения ИБС рассматривали лишь с позиции улучшения гемодинамики. Действие традиционных лекарственных средств по большей части направлено на снижение потребности миокарда в кислороде или на увеличение поступления кислорода. Препараты, воздействующие на гемодинамические параметры, эффективны, когда речь идет о профилактике приступа стенокардии, но они фактически не защищают клетку миокарда от ишемических изменений (Ф.З. Меерсон, 1894; Е.Н. Амосова, 2000; В.А. Бобров, 2004). Кроме того, вследствие лечения гемодинамически активными препаратами нередко появляются новые симптомы, связанные с косвенным действием лекарств, которые могут нивелировать достижение терапии или существенно ограничивать ее потенциальный результат, ухудшая качество жизни пациентов. Учитывая это, применение в кардиологической практике препаратов метаболического действия, которые улучшают качество жизни больных и практически не имеют побочных эффектов, являются перспективными для клиницистов и привлекательными для пациентов. Метаболическая терапия направлена на повышение эффективности утилизации кислорода миокардом в условиях ишемии. На протяжении нескольких последних десятилетий было предпринято много попыток создать препараты, которые бы эффективно действовали непосредственно на ишемизированные кардиомиоциты и не имели отрицательного влияния на гемодинамические показатели (С.Б. Французова и соавт., 1997; Е.Н. Амосова, 2000; В.Н.Залесский, Т.И. Гавриленко, А.А. Фильченков, 2001; П.А. Голенко-Яршевский и др., 2001; А.Н. Пархоменко, О. Иркин, С. Кожухов, Ж.Брыль, 2002; ВО Бобров, С.К. Кулишов, 2004). В кардиологии метаболические препараты получили заслуженное признание среди практикующих врачей и пациентов. В 2006 г. Европейское кардиологическое общество предприняло важный шаг на пути широкого внедрения метаболических препаратов в клиническую практику, опубликовав новое Европейское руководство по лечению стабильной стенокардии, в котором впервые было четко определено место этих лекарственных средств в фармакотерапии стенокардии. Эти препараты отнесены к классу IIb, которые применяют для уменьшения симптомов и/или снижения ишемии у пациентов со стабильной стенокардией как дополнительно к основному лечению, так и в виде заместительной терапии в случае, когда пациент не переносит традиционного лечения (Guidelines on management of stable angina pectoris European Society of Cardiology, 2006). Научное обоснование метаболическая терапия получила в 1980-х гг. после публикации монографии Ф.З. Меерсона, в которой была сформулирована теория стрессорных и ишемических повреждений миокарда (Ф.З. Меерсон, 1985; Ф.З. Меерсон, И.Ю. Малышев, 1993). Однако не секрет, что у так называемых метаболически активных препаратов есть немало как сторонников, так и противников. До появления доказательной медицины применение средств метаболической направленности было, в сущности, клиническим экспериментом. Серьезные доказательства их эффективности и безопасности появились сравнительно недавно (А.Д. Визир, 1993; В.В. Дунаев, О.В. Крайдашенко, А.Е. Березин, 1993; А.А. Гагарина, 2001; И.С. Чекман, Н.А. Горчакова, М.И. Загонный и др., 2003; J. Fabiani, M.Ponzio, M. Emerit et al., 1992; S. Hiceto, D. Scrutinio, P. Bruzzi et al., 1995; A. Cargnoni, E Pasini, C. Ceconi et al., 1999). Особенно расширились показания к проведению метаболической терапии в клинической кардиологии. Сегодня актуальным остается выбор оптимального метаболического препарата, который должен воздействовать на клеточный метаболизм и ионный гомеостаз и обладать мембраностабилизирующим и антиапоптотическим действием. ОСОБЕННОСТИ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО МЕТАБОЛИЗМА ЗДОРОВОГО МИОКАРДА Клетки миокарда характеризуются максимальной энерговместимостью, поскольку осуществляют напряженнейшую работу. Однако общее количество крови, которая циркулирует в сердечной мышце, сравнительно небольшое, поэтому удовлетворение значительной потребности клеток в кислороде осуществляется за счет максимального высвобождения кислорода из оксигемоглобина. Не случайно около 30% объема кардиомиоцита составляют митохондрии (А.В. Шабалин, Ю.П. Никитин, 1999; Я. Кольман, К.Г. Рем, 2000; W.C. Stanley, 2001). Основным субстратом энергетического метаболизма является аденозинтрифосфат (АТФ). В отличие от скелетных мышц и других органов, миокард способен вырабатывать энергию из разнообразных субстратов – свободных жирных кислот (СЖК), глюкозы, лактата, кетоновых тел, аминокислот и тому подобное (L.H.Opie 1991; Я. Кольман К.Г. Рем, 2000). Синтез АТФ в миокарде реализуется через циклы катаболизма жирных кислот (ЖК) и глюкозы (рис. 1). В здоровом миокарде ЖК (пальмитиновая, стеариноваяи др.) является главным источником энергии (A. Grynberg, L. Demaison, 1996; Я. Кольман, К.Г. Рем, 2000). Из одной молекулы пальмитиновой кислоты синтезируется 134, а из стеариновой – 147 молекул АТФ, в то время как из одной молекулы глюкозы – только 32. Чтобы ЖК попала в цикл Кребса, ее сначала нужно транспортировать внутрь митохондрии. Сцепленные молекулы ЖК поступают к митохондриальному матриксу путем активного транспорта с помощью карнитинового челночного механизма, который содержит карнитин-ацилкарнитинтранслоказу и два типа карнитинпальмитоилтранслоказ (КПТ). Глюкоза, которая поступает к миокарду или образуется из эндогенного гликогена, является вторым по значению энергетическим субстратом. Запасы гликогена в миокарде составляют не более 1% от общего объема клеток. Гликоген имеет важное значение как энергетический резерв при ишемии, поскольку наибольшее количество глюкозы, которая поступает в реакции окисления, образуется именно из гликогена (L. Opie, L. King, 1998). Метаболизм глюкозы состоит из двух основных компонентов – аэробного и анаэробного гликолиза. Аэробный гликолиз – окисление глюкозы при участии кислорода в митохондриях. Этот процесс осуществляется в результате окислительного фосфорилирования в пируватдегидрогеназном цикле трикарбоновых кислот, вследствие которого образуется пируват, который предопределяет синтез незначительного количества (<10%) АТФ в кардиомиоцитах (рис. 1, J. Neely, H. Morgan, 1984). Конверсия пирувата в ацетил-коэнзим А (ацетил-KоА) происходит в митохондриях с помощью фермента пруватдегидрогеназы. Последующее окисление 2 моль пирувата в общих путях катаболизма сопровождается синтезом 30 моль АТФ. Эта реакция ингибируется избыточной концентрацией ацетил-KоА А и СЖК. С точки зрения количества синтезированной энергии аэробный гликолиз является более производительным глюкозным метаболизмом. Анаэробный гликолиз – метаболизм глюкозы в цитозоле кардиомиоцита без участия кислорода. Анаэробный распад включает те же реакции специфического пути распада глюкозы в пируват, но с последующим преобразованием пирувата в лактат (молочную кислоту). Рис. 1. Механизмы энергообеспечения кардиомиоцитов При отсутствии или недостатке в клетке кислорода пировиноградная кислота восстанавливается в молочную кислоту, тогда общее уравнение гликолиза будет таким: глюкоза+2АДФ+Фн= =2лактат+2АТФ+2H2O. Как следует из уравнения, во время анаэробного расщепления одной молекулы глюкозы суммарный чистый выход АТФ составляет две молекулы. Этот механизм наименее энергетически выгодный, однако он играет важную биологическую роль в случае возникновения ишемии миокарда. В здоровом миокарде энергообеспечение осуществляется за счет аэробного βокисления СЖК. Во время реакции β-окисления от ЖК отщепляются двууглеродные фрагменты – ацетил-KоА, которые впоследствии вступают в реакции цикла трикарбоновых кислот. Начиная с реакций этого цикла, катаболизм липидов и глюкозы осуществляется общим путем, который предопределяет конкуренцию между ними за возможность окисления. В то же время β-окисление СЖК требует большего количества кислорода: для образования такого же количества АТФ из СЖК необходимо на 17% больше кислорода, чем во время окисления глюкозы. Мощность гликолитического пути синтеза АТФ в норме составляет 20-30% от всей энергии, которая вырабатывается в сердце. При обычных условиях между окислением СЖК и глюкозы существует подвижное равновесие. При условии дефицита кислорода глюкоза способна подавлять окисление СЖК. Энергия (АТФ), образованная в кардиомиоцитах в результате метаболизма субстратов, расходуется таким образом: 75-80% – обеспечение сократительной активности миокарда и транспорт ионов Na, K, Ca через сарколеммы и митохондриальные мембраны (С Shafer et al., 2001); 20-25% – сохранение объема митохондрий вследствие снижения градиента протонов через внутреннюю мембрану митохондрий, ресинтеза гликогена, активации цикла Кребса; <5% – генерирование потенциалов действия и их проведения. «Идеальный» метаболитотропный кардиопротектор должен влиять на оптимизацию отмеченных основных путей расходования энергии кардиомиоцитами. ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ МЕТАБОЛИЗМ МИОКАРДА В УСЛОВИЯХ ИШЕМИИ Снижения кровотока в миокарде какого-либо происхождения предопределяет нарушение образования энергии и уменьшения ее запасов. В случае уменьшения поступления кислорода в кардиомиоциты в митохондриях накапливается большое количество недоокисленных ЖК (В.Н.Залесский, Т.И. Гавриленко, А.А. Фильченков, 2002; И.О. Бобров, С.К. Кулишов, 2004; M.Oliver, I. Opie, 1994; A.Grynberg, L. Demaison, 1996). Эти недоокисленные субстраты осуществляют разрушительное влияние на клеточные мембраны. Основные механизмы вредного воздействия избытка СЖК в цитозоле кардиомиоцитов: • ингибирование утилизации глюкозы во время ишемии и реперфузии; • разъединение окисления в электронно-транспортной цепи митохондрий; • нарушение свойств мембранных ферментов, приводящее к уменьшению проницаемости и проводимости щелевых контактов между кардиомиоцитами; • подавление функции митохондрий и скорости продукции АТФ; • повышение проницаемости мембран для ионов Са2+, сопровождающееся усилением β -адренергического ответа миокарда. СЖК аритмогенные для сердца. Во многих исследованиях была показана прямая зависимость между содержимым СЖК и частотой фибрилляции желудочков (J. Burt, K. Massey, B.Minnich et al., 1991; M. Oliver, I. Opie, 1994). В условиях ишемии активация гликолитических путей образования АТФ приобретает первоочередное значение (Е.Н. Амосова, 2000; И.С. Чекман, 2002; W.C. Stanley, 2001). В случае энергодефицита кардиомиоциты начинают использовать глюкозу из эндогенного гликогена, поскольку она уже фосфорилирована (в отличие от экзогенной глюкозы, которая транспортируется в клетку), и ее утилизация не нуждается в расходах АТФ для начальной активации. Однако запасы гликогена в кардиомиоцитах достаточно быстро иссякают, поэтому возникает необходимость в активации резервных путей образования АТФ. Энергетическое состояние сердца в условиях ограниченного поступления кислорода кратковременно поддерживает реакция распада одной молекулы глюкозы до двух молекул пирувата с помощью фосфоглицераткиназной и пируваткиназной реакций, в результате которых АДФ фосфорилируется в АТФ (Я. Кольман, К.Г. Рем, 2000). Важным моментом клеточного метаболизма при ишемии миокарда является применение с целью энергообеспечения углеродных субстратов, в первую очередь эндо- и экзогенного пирувата, который активно поглощается миокардом из крови. Пируват с помощью переносчиков поступает в митохондрии, где при участии пируватдегидрогеназы трансформируется в ацетил-KоА. Активность пируватдегидрогеназы считается определяющим фактором гликолитического пути образования энергии. Из одной молекулы глюкозы при трансформации в пируват образуется две молекулы АТФ, а во время последующего окисления пирувата в цикле трикарбоновых кислот – 34 молекулы АТФ. В исследованиях было установлено, что аэробный метаболизм прекращается при замедлении коронарного кровотока <0,56 мл/мин/кг массы миокарда (А.В. Шабалин, Ю.П.Никитин, 1999; С.К. Кулишов, 2004). В случае усиления ишемии единственно возможным механизмом синтеза АТФ становится анаэробный гликолиз с продуцированием АТФ и лактата. Под действием лактатдегидрогеназы молочная кислота окисляется опять, образуя пируват, принимающий участие в последующих преобразованиях. В норме полученный лактат переходит в пируват, преобразовывающийся в ацил-коэнзим А (ацил-KоА), который, в свою очередь, переносится через митохондриальную мембрану и в митохондриальном матриксе трансформируется в ацетил-KоА, вступающий в цикл Кребса, в процессе которого происходит накопление протонов водорода в виде соединений НАДН и ФАДН2. Дальше на внутреннем слое митохондриальной мембраны через так называемую дыхательную цепь при участии энергии накопленных протонов происходит синтез молекул АТФ. Избыток молочной кислоты формирует тканевый лактоацидоз, разъединяющий окислительное фосфорилирование, и приводит к перегрузке кардиомиоцитов Са2+ (А.Н.Пархоменко, 1999; А.И. Хомазюк, И.В. Гончар, 1999). Лактоацидоз активирует фосфолипазу А2, что предопределяет повреждение мембранных структур и инициирует процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ). Кроме того, избыток лактата приводит к отеку тканей и активации периферических болевых рецепторов спинного мозга, вызывая развитие ангинозной боли. В результате формируется гипоксический тип метаболизма. Следовательно, ключевым моментом метаболической терапии является уменьшение содержания внутриклеточного лактата за счет его трансформации в пируват. РОЛЬ АКТИВНЫХ ФОРМ КИСЛОРОДА В РАЗВИТИИ ИШЕМИЧЕСКИХ ПОВРЕЖДЕНИЙ МИОКАРДА При ишемическом поражении миокарда вследствие накопления лактата происходит активация фосфолипазы, окисление мембранных фосфолипидов, а также других внутриклеточных липидов, в результате чего образуются активные формы кислорода (АФК), играющих ведущую патогенетическую роль в нарушениях сократительной функции и энергетического метаболизма сердечной мышцы (В.А. Барабой, Д.А. Сутковой, 1997; Н.А.Горчакова, С.А. Олейник, Е.Г. Гаркавая, 2000; А.П. Голиков и др., 2003; V. Palace еt al., 1999). Главным источником АФК в клетках являются митохондрии. Около 98% всего кислорода, который поступает в клетки, используется для окисления субстратов с образованием АФК и выделением тепла. Только 2% кислорода принимают участие в реакциях образования АФК, которое может значительно увеличиваться в случае усиленного поступления кислорода в клетки или нарушения работы электроннотранспортной цепи митохондрий (В.З.Ланкин и др., 2000). Существует три категории АФК: первичные, вторичные и третичные. Первичные АФК образуются во время окисления некоторых молекул и обладают регуляторным или умеренным антимикробным действием. К ним принадлежат оксид азота (NO), который имеет сосудорасширяющее действие, и супероксид ОО, который, как правило, с помощью фермента супероксиддисмутазы превращается в перекись водорода (Н2О2), а впоследствии – на гипохлорит ClO. Оба эти соединения используются макрофагами для борьбы с бактериями. В случае недостаточной нейтрализации супероксида его избыток, взаимодействуя с NO, образует пероксинитрит или переводит трехвалентное железо (Fe3+) в двувалентное (Fe2+), которое при взаимодействии с Н2О2, НClO и лиоперекисями образует гидроксильный радикал ОН или липоксильний радикал LO. Эти радикалы, как и пероксинитрит, представляют категорию вторичных радикалов, которые характеризуются мощным токсическим действием вследствие своей способности необратимо повреждать мембранные липиды, а также молекулы ДНК, углеводов и белков. Во время соединения вторичных радикалов с молекулами антиоксидантов и других легко окисляющихся соединений образуются третичные радикалы. Повреждающее действие могут осуществлять все АФК, но самыми токсичными являются вторичные радикалы. Так, в эксперименте повреждающее действие смеси ксантиноксидазы и пурина на изолированное сердце крысы не оказывалось, когда на миокард действовал лишь супероксид, и было очень выразительным в благоприятных для образования вторичных радикалов с Н2О2 условиях, проявляясь 4-кратным снижением скорости развития давления, 3-кратным уменьшением содержания АТФ и гликогена, отеком митохондрий и дезинтеграцией сарколеммы. Введение Н2О2 в постепенно возрастающих концентрациях оказывало обычный негативный инотропный эффект на изоволюмическое сердце: снижало развитие давления и повышало конечно-диастолическое давление. Такой эффект характерен для многих факторов, действие которых связано с нарушением энергообразования в кардиомиоцитах (K.K. Griendling, G.A. Fitzgerald, 2003). В случае нормального хода реакций клеточного метаболизма АФК нейтрализуются эндогенными антиоксидантами клеток. Антиоксидантная система кардиомиоцитов представлена ферментативными и неферментативными звеньями, которые ингибируют реакции свободно-радикального окисления на стадии образования как свободных радикалов, так и перекисей (Ф.З. Меерсон, И.Ю. Малышев, В.А. 1994; Барабой, Д.А. Сутковой, 1997; E.K. Ruuge, A.N. Ledenev, V.L. Lakomkin et al., 1991). Ферментативные звенья – супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза. Самым мощным из отмеченных антиоксидантных ферментов является супероксиддисмутаза, переводящая радикал супероксида в электронейтральную форму Н2О2, судьба которой зависит от активности двух ферментов, которые разрушают молекулу, – каталазы, которая образует Н2О и О2, и глутатионпероксидазы, которая продуцирует глутатион. Кроме того, Н2О2 как нейтральная молекула может покинуть клетку. Неферментативные звенья – жиро- и водорастворимые витамины Е, А, С, К, флавоноиды, полифенолы, глутатион, убихинон. Неишемизированний миокард способен выдерживать длительное влияние свободных радикалов в случае сохранения равновесия между оксидантными и антиоксидантными системами. При ишемии миокарда скорость образования свободных радикалов увеличивается за счет поступления большого количества активированных нейтрофилов к ишемизированному участку. Нейтрофилы являются важным источником АФК, миелопероксидазы, эластазы, лейкотриенов, липоксинов, приводящим к повреждению эндотелия, активации тромбоцитов, инактивации антитромбина и вазоконстрикции (T. Kuzuya, H. Fuji, S. Hoshida et al., 1991). Также АФК в большом количестве вырабатываются в митохондриях, мембранах кардиомиоцитов и эндотелиальных клеток. При этом подавляется подвижность мембранных белков, разъединяется клеточное дыхание и окислительное фосфорилирование, активируются лизосомальные ферменты, нарушается транспорт ионов, в кардиомиоците накапливается натрий. Состояние, при котором количество АФК и других токсичных метаболитов превышает активность антиоксидантной системы, называется оксидативным стрессом (В.А. Барабой, Д.А.Сутковой, 1997; N.S. Dhalla, R.M. Temsah, T. Netticadan, 2000). АФК и другие продукты ПОЛ окисляют сульфгидрильные группы тиоловых соединений до дисульфидных, изменяя построение белковых молекул в ядре и цитоплазме. При этом подавляется активность антиоксидантных ферментов, блокируются процессы транскрипции и трансляции, активируются каспазы и запускается механизм апоптоза, который вызывает гибель кардиомиоцита с последующим развитием фиброза, – рубцовых изменений в сердечной мышце (В.Н. Залесский, Т.И. Гавриленко, А.А. Фильченков, 2002). Таким образом, стимуляция синтеза эндогенных антиоксидантных ферментов и предотвращение окисления белковых молекул до дисульфидных соединений может иметь кардиопротекторный эффект. ВОЗМОЖНОСТИ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ИШЕМИИ МИОКАРДА Сегодня способы разрешения проблемы восстановления метаболизма ишемизированного миокарда направлены на оптимизацию использования кислорода кардиомиоцитами при помощи препаратов, которые действуют на внутриклеточный метаболизм и имеют цитопротекторные свойства (Е.Н. Амосова, 2000; И.С. Чекман, Н.А.Горчакова, С.Б. Французова, И.О. Минцер, 2003; И.А. Мазур, Н.А. Волошин, И.С. Чекман др., 2005; В.Ю. Лишневская и др., 2006; A. Cargnoni, E. Pasini, C. Ceconi et al., 1999). Основные задачи метаболической терапии в условиях ишемии миокарда: − торможение окисления ЖК и предотвращение образования их недоокисленных форм; − активация гликолитических путей образования АТФ; − уменьшение проявлений оксидативного стресса за счет стимуляции активности антиоксидантных агентов. Торможение окисления ЖК достигается несколькими путями: − ингибированием ферментов, которые окисляют ЖК в митохондриях (следует помнить, что в результате ингибирования β-окислення не удается избежать частичного накопления недоокисленных ЖК внутри митохондрий); − ингибированием ферментов и переносчиков ЖК через митохондриальные мембраны; − снижением липолиза в адипоцитах. В условиях ограниченного поступления кислорода в кардиомиоцит клеточный метаболизм, даже без медикаментозного вмешательства, «переключается» на гликолитические пути образования энергии, адекватная реализация которых требует достаточного количества фосфорилированной глюкозы и пирувата. С учетом этого приоритетной задачей метаболической терапии является поддержание эффективного гликолиза. Основные пути активации окисления глюкозы: непосредственное увеличение поступления глюкозы в миокард (этот путь эффективен только после фосфорилирования глюкозы – процесса, который нуждается в энергетических расходах); нормализация активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, что обеспечивает фосфорилирование глюкозы; повышение активности пируватдегидрогеназы как основного фермента гликолиза; активация лактатдегидрогеназной реакции, в результате которой лактат трансформируется в пируват и уменьшаются проявления внутриклеточного ацидоза. Не менее важной задачей метаболической терапии является уменьшение выраженности оксидативного стресса, повышенная активность которого приводит к тяжелому повреждению митохондрий, клеточных мембран, и других органел. Ограничение оксидативного стресса способствует большей связанности гликолиза с фосфорилированием, увеличению синтеза АТФ и уменьшению апоптоза. Механизмы снижения свободнорадикального окисления: активация антиоксидантных ферментов – супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы, что способствует более экономному расходованию эндогенного антиоксиданта α-токоферола; подавление процессов окислительной модификации белка, приводящих к апоптозу; уменьшение продуцирования АФК митохондриями; увеличение внутриклеточного содержания неферментативных антиоксидантных субстратов (следует отметить, что неферментативное звено антиоксидантной системы значительно более слабо ферментативного, а поступление в клетку витаминов является энергозатратным процессом). Опыт показал, что метаболическая терапия наиболее эффективна в сочетании с мероприятиями, направленными на улучшение или восстановление кровотока (А.В. Шабалин, Ю.П.Никитин,1999; А.Н. Пархоменко и др., 2002; J. Fabiani, M. Ponzio, M. Emerit et al., 1992; A.Lafont et al., 1996). Показание к проведению метаболической терапии в кардиологии: стабильная стенокардия; нестабильная стенокардия; острая окклюзия венечной артерии; острый ИМ как при реперфузии, так и при ее отсутствии; кардиогенный шок; гипертрофия левого желудочка с субэндокардиальной ишемией; ишемическая кардиомиопатия; миокардит; ревматическая болезнь сердца; чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика; выполнение кардиохирургических операций. Показатели эффективности метаболической терапии в эксперименте и клинике: снижение частоты и интенсивности ангинозных приступов; уменьшение зоны некроза ( при ИМ); уменьшение частоты аритмий; снижение выразительности СН; улучшение показателя выживания больных. Согласно современным представлениям медикаментозные средства, обладающие кардиопротекторным эффектом, должны влиять на клеточный метаболизм, ионный гомеостаз, структуру и функцию мембран, препятствуя развитию их необратимого повреждения (В.И.Маколкин и др.,2001; С. Astarie-Degnecker et al., 1994). Професор И.С.Чекман (2003) предложил собственную формулировку понятия кардиопротекторов:– средств, которые оптимизируют работу и функцию сердца как при нормальных физиологичных условиях, так и при патологии, а также предотвращают действие повреждающих экзо- и эндогенных факторов. Однако из-за сложного и многофакторного патогенеза болезней сердца и разнообразных механизмов кардиопротекторного эффекта препаратов какая-либо их классификация будет условной, ведь такие лекарственные средства можно отнести сразу к нескольким фармакологическим группам, о чем постоянно отмечается в обзорах, посвященных кардиопротекторам.
