Перекрестный синдром

ПЕРЕКРЕСТНЫЙ СИНДРОМ (OVERLAP
SYNDROME) ПРИ ДИФФУЗНЫХ
ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ
АУТОИММУННЫЙ
ГЕПАТИТ/ПЕРВИЧНЫЙ БИЛИАРНЫЙ
ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ
Эседов Э. М., Абасова А. С.
Кафедра госпитальной терапии № 3
 В гепатологии перекрестные синдромы (overlap
syndroms) представляют вариантные формы
аутоиммунных заболеваний печени: аутоиммунного
гепатита (АИГ), первичного билиарного цирроза
печени (ПБЦ), первичного склерозирующего
холангита (ПСХ).
 Перекрестный синдром (ПС) обозначает наличие у
одного больного клинических, биохимических,
серологических и/или гистологических признаков,
характерных как для АИГ, так и для аутоиммунного
холестатического заболевания. До сих пор
обсуждается, является ли перекрестный синдром
самостоятельным заболеванием или только
вариантом аутоиммунного гепатита.
 Первые описания перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ
относятся к 1970 годам. Доля больных с
перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ по данным
разных авторов составляет около 8 %.
 В литературе описаны единичные наблюдения
трансформации диагнозов, в которых аутоиммунное
заболевание печени на фоне длительной терапии
перешло из ПБЦ в АИГ и из АИГ в ПБЦ. Эти
наблюдения не включаются в перекрестный синдром
(табл. 1).
ВАРИАНТЫ АУТОИММУННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ПЕЧЕНИ
Перекрестный и подобные
перекрестному синдромы
Изменение диагноза
аутоиммунной болезни печени
АИГ/ПБЦ
АИГ/ПСХ
АИГ – хронический гепатит С
ПБЦ
АИГ
АИГ
ПСХ
По данным разных авторов, среди пациентов
с аутоиммунными заболеваниями печени
перекрестный синдром встречается с
частотой до 10% (табл. 2). Доля больных с ПС
АИГ/ПБЦ среди аутоиммунных заболеваний
печени по данным специализированного
гепатологического отделения клиники
пропедевтики ПМГМУ им. И. М. Сеченова
составила 21%
ЧАСТОТА РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ПЕРЕКРЕСТНОГО
СИНДРОМА, %
Перекрестный синдром A.J. Czaja
У. Лейшнер
АИГ/ПБЦ
АИГ/ПСХ
АИГ-гепатит С
7-9
1-6
10
8
6
10
 Интересным представляется тот факт, что
больные с особенностями перекрестного
синдрома АИГ/ ПБЦ показали
генетическую восприимчивость, типичную
для АИГ с HLA B8, DR3 или DR4. Известные
в настоящее время антитела не играют
важной патогенетической роли при
аутоиммунных заболеваниях печени, хотя
антимитохондриальным антителам (АМАМ2) придается значение в развитии ПБЦ.
Обнаруживаемые антитела образуют при
отдельных заболеваниях различные
сочетания и определяются в сыворотке в
разных концентрациях.
 В клинической практике два главных наиболее
распространенных и изученных заболевания
ПБЦ и АИГ могут быть четко
дифференцированы на основании симптомов,
биохимических, серологических тестов и
гистологических исследований. Очевидно, что
при аутоиммунном гепатите ферментные
показатели характеризуются преобладанием
синдрома цитолиза (активность АЛТ в 5 и более
раз превосходит уровень повышения ЩФ) в то
время как при ПБЦ преобладает повышение ЩФ
и у-ГТ, то есть ферментов холестаза, и
отмечается только умеренное повышение
сывороточных трансаминаз. Кроме того, lgG –
преобладающий иммуноглубулин у пациентов
АИГ, в то время как lgM повышен у большинства
с ПБЦ.
Критерии диагностики ПБЦ
 ЩФ >2N или у-ГТ >5N;
 АМА положительные в
диагностическом титре;
 При гистологическом исследовании
выявление негнойного
деструктивного холангита и
прогрессирующего поражения
мелких желчных протоков.
Критерии диагностики АИГ
 Активность АлАТ >5 N;
 IgG >2 N или SMA положительные в
диагностическом титре.
 При гистологическом исследовании
обнаружение умеренных или
тяжелых перипортальных
ступенчатых некрозов.
 Характерные особенности пациентов с
перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ включают
выраженный подъем активности сывороточных
трансаминаз, обнаружение маркеров холестаза,
умеренное повышение иммуногобулина G и часто
значительное повышение IgM.
 При серологическом исследовании
обнаруживают антимитохондриальные антитела
к пируватдегидрогеназному комплексу (АМА-М2)
в диагностическом титре и выше, ANA
(антинуклеарные антитела) и/или SMA (антитела
к гладкой мускулатуре), SLA (антитела к
растворимому печеночному липопротеиду). При
этом варианте перекрестного синдрома
выявляется отчетливая ассоциация с
характерными для АИГ факторами риска: HLAB8, DR3 или DR4.
 Для иллюстрации варианта перекрестного
синдрома приводим 1 из 5 наших наблюдений
, имеющего особенности и трудности
диагностики в дебюте заболевания.
 Больная К., 43 года, поступила в отделение
гастроэнтерологии 14 января 2014 года с
жалобами на желтушность кожи и склер,
потемнение цвета мочи, обесцвеченный кал,
кожный зуд, похудение (за время болезни на
8 кг), отечность век, аменорею около трех
месяцев, общую слабость, быструю
утомляемость.
 В ноябре 2011 года у больной появились интенсивные
боли в эпигастрии, в связи с чем была проведена ФГДС,
заключение: язвенный дефект двенадцатиперстной
кишки, гастрит. УЗИ внутренних органов патологии не
выявило. По рекомендации участкового терапевта
принимала омез и алмагель с временным
положительным эффектом, однако через три месяца
симптомы возобновились. Повторно были назначены
омез и антациды, но пациентка по совету знакомой стала
принимать по одному сырому куриному яйцу натощак
утром 1 раз в день в течение месяца. Со слов
родственников в течение этого времени появилась
желтушность кожи, которая постепенно нарастала. Через
месяц начались боли в эпигастрии, головные боли,
тошнота (которые прошли через 3 дня), жидкий
обесцвеченный стул, потемнение мочи, выраженная
желтушность кожи и склер.
 В мае 2012г. при обследовании была выявлена
гепатомегалия (УЗИ: правая доля - 16,0 см, левая
– 5,8 см, структура неоднородна, повышенной
эхогенности, селезенка не увеличена). В
биохимическом анализе крови были обнаружены
следующие изменения: общий билирубин – 90
мкмоль/л (более 4 N), прямой – 58, непрямой 32,
АСТ – 5,9 мкмоль/л (более 8N), АЛТ – 5,8
мкмоль/л ( более 8 N), ЩФ – 840 Ед (более 3 N).
Маркеры вирусных гепатитов В и С –
отрицательные. Было назначено амбулаторное
лечение: эссенциале в/в, фосфоглив в/кап,
раствор глюкозы с аскорбиновой кислотой, но
состояние больной не улучшилось, однако к
врачам не обращалась.
 В октябре 2012г. стали нарастать желтуха,
слабость, появился кожный зуд. При
обследовании общий билирубин – 140
мкмоль/л, прямой – 70, АЛТ – 2,2 мкмоль/л;
АСТ – 1,8 мкмоль/л; тимоловая проба – 10
единиц. Для дообследования и лечения
направлена в РКБ в ноябре 2012 года, где
было проведено обследование и выставлен
диагноз, какой пациентка не помнит,
назначена глюкокортикостероидная терапия.
 Перенесенные заболевания: 14 раз
оперировалась по поводу полипоза носа.
 Данные объективного исследования при
поступлении в клинику: состояние больной средней
степени тяжести. Кожа, склеры и видимые слизистые
иктеричны, лицо одутловатое, веки отечны. У
внутренних углов обоих глаз имеются ксантелазмы
размерами до 2 см. На коже нижних конечностей
следы расчесов. Кожные складки на ладонях
выражены. Кровоизлияния в области коленей,
имеется пастозность голеней. Межпальцевые
перегородки высокие, мечевидный отросток
отсутствует.
 Язык обложен белым налетом, живот мягкий,
безболезненный. Печень увеличена, выступает на 12
см из-под края реберной дуги, чувствительная,
плотная, бугристая. Селезенка увеличена на 1 см.
Стул оформлен, обесцвечен. Моча темная. По
остальным органам и системам без патологии.
 Данные обследования:
 Гемоглобин – 104 г/л, эритроциты – 3,7 *10, ЦП – 0,9,
СОЭ – 50 мм/ч. В биохимическом анализе крови:
общий билирубин – 204 мкмоль/л (более 10 N),
прямой -143, непрямой – 61, щелочная фосфатаза –
819 ед/л ( более 3 N), АСТ – 208 ед/л (более 5 N), АЛТ
– 219 ед/л (более 5 N), холестерин – 12,7 ммоль/л.
 Коагулограмма: фибриноген А – 6,1г/л, ПТИ – 108%,
МНО – 0,9, АЧТВ – 27 сек, гематокрит – 34 %. Общий
белок – 86 г/л, белковые фракции: альбумин – 41%,
a1 – 3,6%, a2 – 9,6%, b- 9,5%, g – 22,5%. Ig A – 3,31, Ig
M – 5,4, Ig G – 22,9.
 Антинуклеарные, антимитохондриальные антитела
и антитела к гладкой мускулатуре положительные.
 Маркеры вирусных гепатитов В и С – отрицательные.
 УЗИ печени: правая доля – 16,0 см, левая – 5,8
см, эхоструктура неоднородна, уплотнена,
селезенка не увеличена,
околопанкреатические и забрюшинные
лимфоузлы увеличены до 17 – 20 мм.
 МРТ: признаки гепатоспленомегалии,
диффузных изменений паренхимы печени (с
повышенным МР-сигналом), портальной
лимфаденопатии, холецистопанкреатита.
ФГДС: дуоденит, рефлюкс–гастрит с
эрозиями в антральном отделе,
недостаточность кардиального отдела.
 Пациентке был выставлен следующий
диагноз: перекрестный синдром
аутоиммунного гепатита I типа с первичным
билиарным циррозом, с выраженным
цитолитическим, холестатическим,
коагулопатическим синдромами.
Спленомегалия, кушингоидный синдром.
Хронический рефлюкс-гастрит с эрозиями.
Хронический дуоденит, в фазе обострения.
Анемия хронического воспаления легкой
степени. Наследственное нарушение
соединительной ткани,
недифференцированный вариант.
 Было назначено лечение: метипред - 20
мг/сут, гептрал 400 на физ. р-ре 200,0 мл в/в
кап, глюкоза 5% - 400,0 мл + аскорбиновая
кислота 5% -5,0 мл, витамины В1, В6, В12, в/м, урсосан - 2 капс вечером, креон - 1 капс 3
р/день во время еды, омез - 20 мг 2 р/день.
 На фоне проведенной терапии отмечалась
положительная динамика: значительно
улучшились лабораторные показатели
холестатического и цитолитического
синдромов, улучшилось самочувствие,
значительно уменьшилась общая слабость и
кожный зуд.
 Как свидетельствуют данные литературы и
анализа собственного материала, дебют и
первоначальное течение overlap-синдрома
может быть разнообразным и соответственно
неспецифичным, что затрудняет
своевременную диагностику и проведение
адекватного лечения. Течение этого
синдрома трудно контролируемо, поскольку
диагностические критерии (клинические и
лабораторно- инструментальные) не
патогномоничны, взаимно трансформируемы
и динамичны. Тем не менее, практикующие
врачи должны помнить об особенностях
клинических проявлений перекрестного
синдрома при патологии печени с целью
осуществления обоснованной терапии.