Диссертация ()

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
«НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ
РЕГИОНАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ И ПАТОМОРФОЛОГИИ»
СИБИРСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ
РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК
На правах рукописи
КАРПОВА Александра Александровна
КЛИНИКО-ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЙ,
ПОЛЯРИЗАЦИОННО-МИКРОСКОПИЧЕСКИЙ
И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЙ
АНАЛИЗ МИОКАРДА
ПРИ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ
14.03.02 – патологическая анатомия
Диссертация
на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Научные руководители:
доктор медицинских наук,
профессор Д.Л.Непомнящих
доктор биологических наук
М.Г.Клинникова
Новосибирск – 2014
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Глава I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МОРФОГЕНЕЗЕ
И ПАТОМОРФОЛОГИИ КОРОНАРНОГО
АТЕРОСКЛЕРОЗА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
1.1. Этиология и эпидемиология атеросклероза
и ишемической болезни сердца . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.2. Морфогенез и патоморфология острого
и хронического повреждения миокарда
при атеросклерозе . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.3. Молекулярные механизмы ремоделирования
миокарда при атеросклерозе . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.4. Резюме . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
11
25
35
41
СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ
И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
2.1. Общая характеристика клинико-морфологических
наблюдений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.2. Методы клинико-функционального
и биохимического анализа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.3. Методы патоморфологического
и иммуногистохимического анализа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.4. Методы количественного морфологического
и статистического анализа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.5. Резюме . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
43
46
48
51
52
Глава 3. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
КОРОНАРНОГО И ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО
АТЕРОСКЛЕРОЗА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
3.1. Конституционально-анамнестические особенности
и факторы риска . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
3.2. Характеристика липидного спектра и маркеров
воспаления . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
3.3. Характеристика атеросклеротических поражений
3
коронарных сосудов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
3.4. Ремоделирование миокарда по данным
эхокардиографии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
3.5. Резюме . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
Глава 4. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЙ И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ МИОКАРДА
ПРИ ОСТРОМ ИНФАРКТЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
4.1. Выраженность и распространенность
атеросклеротического поражения коронарных сосудов . .
4.2. Патоморфология и поляризационная микроскопия
острого инфаркта миокарда . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.3. Иммуногистохимический анализ миокарда
при остром инфаркте . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.4. Резюме . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
65
66
85
98
Глава 5. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЙ И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ МИОКАРДА
ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ
БОЛЕЗНИ СЕРДЦА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
5.1. Выраженность и распространенность атеросклеротического поражения коронарных сосудов . . . . . .
5.2. Патоморфология и поляризационная микроскопия
миокарда при хронической ишемической
болезни сердца . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.3. Иммуногистохимический анализ миокарда
при хронической ишемической болезни сердца . . . . . . . . . .
5.4. Резюме . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
104
105
115
118
Глава 6. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ
КОРОНАРНОГО И ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО
АТЕРОСКЛЕРОЗА (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ИССЛЕДОВАНИЯ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
ВЫВОДЫ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132
4
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Ишемическая болезнь сердца остается на первом
месте в структуре смертности трудоспособного населения развитых стран,
поэтому изучение механизмов развития и прогрессирования этого заболевания является важной медико-биологической задачей (Жданов В.С. и др.,
2007; Бойцов С.А. и др., 2008; Убайдуллаева В.У., Магрупов Б.А., 2010;
Шальнова С.А. и др., 2012; Roger V.L. et al., 2012; Go A.S., 2013). В основе
развития ишемической болезни сердца лежит атеросклеротический процесс,
обусловливающий патологические изменения артериальной стенки и формирование атеросклеротических бляшек (Севергина Л.О., 2005; Розенберг В.Д.,
Непомнящих Л.М., 2005, 2007). В результате разрастания бляшек, расположенных на внутренней оболочке коронарных артерий, происходит стенозирование просвета сосуда, что препятствует нормальному кровотоку и ухудшает снабжение кислородом и питательными веществами миокард в бассейне атеросклеротически поврежденной артерии. В некоторых случаях (разрыв нестабильной атеросклеротической бляшки) происходит полная окклюзия сосуда с развитием острой коронарной недостаточности и острого инфаркта миокарда (Шлычкова Т.П. и др., 2005; Лысова Н.Л. и др., 2007). Снижение коронарного кровотока приводит к формированию ишемически измененного миокарда, имеющего определенные структурно-функциональные
характеристики (Соколова Р.И., Жданов В.С., 2002; Рыбакова М.Г., Кузнецова И.А., 2005; Иванов И.Н. и др., 2006).
В ряде работ были исследованы образцы миокарда умерших от острой
сердечной недостаточности и острого инфаркта миокарда в донекротической
стадии (Целлариус Ю.Г. и др., 1980; Непомнящих Л.М., 1991; Рыбакова М.Г.,
Кузнецова И.А., 2005; Резник А.Г., Иванов И.Н., 2007). Во всех случаях отмечались атеросклеротические повреждения коронарных сосудов – от липидных пятен и бляшек до тяжелой степени стеноза коронарных артерий (50
– 80% от площади просвета, без полной окклюзии). Использование комплексного патоморфологического анализа (световая, поляризационная микроскопия, иммуногистохимический и морфометрический методы) в сочетании с клиническими данными способствовало установлению некоторых
морфологических критериев обратимой и необратимой стадии повреждения
5
кардиомиоцитов. В частности, применение метода поляризационной микроскопии позволило выявить основные стереотипные формы реакции сократительного аппарата кардиомиоцитов (миофибрилл) на различные повреждающие воздействия, прежде всего ишемию.
В последнее время атеросклероз рассматривается как генерализованный процесс, при котором поражение затрагивает не только коронарные артерии, но и другие крупные артерии, что приводит к тяжелым последствиям
(Салтыкова М.М. и др., 2011; Сумин А.Н. и др., 2012; Шишкина В.С. и др.,
2013). Показано, что многососудистые атеросклеротические повреждения
сопряжены с повышенным риском развития инфаркта миокарда, а также с
увеличением риска смерти (Саютина Е.В. и др., 2012). Для прогнозирования
развития инфаркта миокарда и его течения у больных с множественными
атеросклеротическими повреждениями сосудов необходимо комплексное
сравнительное исследование повреждений миокарда и характера репаративной регенерации при преимущественно коронарном атеросклерозе и при генерализованном атеросклеротическом поражении сосудов.
Несмотря на большое количество морфологических исследований, посвященных ишемической болезни сердца и инфаркту миокарда, все еще недостаточно изученными остаются механизмы компенсации и декомпенсации
сердца, его ремоделирования и репаративной регенерации в этих условиях.
Это касается как развития крупноочагового заместительного склероза (ремоделирования миокарда), ремоделирования магистральных и интрамуральных
артерий, так и индукции клеточных и внутриклеточных форм регенерации
кардиомиоцитов и клеточных элементов сосудов.
Ремоделирование миокарда при острых и хронических ишемических
повреждениях существенным образом зависит от ремоделирования соединительнотканного каркаса, деструкции предсуществующей сосудистой сети,
депопуляции миокарда, с одной стороны, и интенсивности процессов неоангиогенеза, реконструкции соединительнотканных структур, репопуляции
миокарда – с другой. Большую роль в процессах ремоделирования соединительной ткани играют матриксные металлопротеиназы (ММР), активирование которых в миокарде происходит, как правило, при массовой гибели мышечных клеток сердца (Spinale F.G., 2007; Kandasamy A.D. et al., 2010). Роль
матриксных металлопротеиназ заключается в протеолизе матриксных белков
6
и белков базальных мембран для создания условий для миграции клеток и
перестройки матрикса. В последнее время особое внимание уделяется оценке
распределения ММР в клетках и во внеклеточном матриксе как дополнительному критерию для установления давности развития патологического
процесса (Шурыгин М.Г. и др., 2013).
Стимуляция процессов неоангиогенеза в миокарде в условиях ишемии
– одно из направлений в терапии атерогенных заболеваний сердечнососудистой системы. В этом аспекте и в прогностическом плане большое
внимание уделяется оценке уровня вазоэндотелиального фактора роста
(VEGF) при ишемии/реперфузии миокарда, а также оценке экспрессии рецепторов этого лиганда в клетках разных типов для понимания направленности регенераторных реакций (Miraliakbari R. et al., 2000; Infanger M. et al.,
2007). В последнее время появились также сообщения о возможном участии
VEGF и его рецептора VEGFR-2 в организации процессов регенерации
(дифференцировки) в сердечной и скелетной мышцах в постишемический
период (Rissanen T.T. et al., 2002).
Цель исследования – провести клинико-морфологический анализ
миокарда при коронарном и генерализованном атеросклерозе с оценкой экспрессии матриксной металлопротеиназы-2 и рецептора-2 вазоэндотелиального фактора роста в динамике постинфарктного ремоделирования миокарда.
Задачи исследования:
1. Провести сравнительный анализ результатов клинико-функциональных, инструментальных и биохимических исследований у пациентов с преимущественно коронарным атеросклерозом и генерализованным атеросклерозом.
2. Провести сравнительный патоморфологический и поляризационномикроскопический анализ миокарда при остром инфаркте и хронической
ишемической болезни сердца.
3. Провести иммуногистохимический анализ экспрессии матриксной
металлопротеиназы-2 (ММР-2) в миокарде умерших с острым инфарктом и
хронической ишемической болезнью сердца.
4. Провести иммуногистохимический анализ экспрессии рецептора-2
вазоэндотелиального фактора роста (Flk-1) в миокарде умерших с острым
инфарктом и хронической ишемической болезнью сердца.
7
Научная новизна. Впервые проведено сравнительно клиникоморфологическое исследование миокарда больных с преимущественно коронарным атеросклерозом и генерализованным атеросклерозом. Показано, что
генерализованный атеросклероз относительно чаще регистрируется у женщин и пациентов старшего возраста, ассоциирован с избыточной массой тела
(84%), наличием сахарного диабета 2-го типа (32%), более тяжелым течением
артериальной гипертензии (82%). В то время как коронарный атеросклероз,
осложненный развитием инфаркта миокарда, ассоциирован в большей степени с отягощенностью семейного сердечно-сосудистого анамнеза (54%).
Впервые установлено, что наиболее значительное повышение уровней
холестерина, ЛПНП и индекса атерогенности наблюдается при генерализованном характере атеросклеротического процесса в группе инфаркта миокарда (в сравнении с аналогичными наблюдениями без инфаркта и с инфарктом
миокарда на фоне преимущественно коронарного атеросклероза), а также в
обеих группах у пациентов с летальным исходом (по сравнению с нелетальными случаями).
Впервые при сопоставлении данных ангиографического и патологоанатомического исследования выявлены две тенденции, отражающие характер
атеросклеротического поражения коронарного сосудистого русла: более высокая частота встречаемости гемодинамически значимых стенозов магистральных артерий в аутопсийных наблюдениях инфаркта миокарда (78%
случаев); более высокая общая распространенность поражений коронарного
русла (без учета значимости стеноза) в наблюдениях с хронической ишемической болезнью сердца и генерализованным атеросклерозом.
Впервые, по данным иммуногистохимического исследования, установлено, что существенную роль в процессах постинфарктного ремоделирования играет ММР-2, экспрессия которой усиливается по мере распространения склеротических процессов. Усиление окраски на ММР-2 вдоль вновь
сформированных сосудов свидетельствует о вовлечении этого фермента в
процессы неоангиогенеза.
Впервые показано преимущественное выявление Flk-1 в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках интрамуральных кровеносных сосудов, что
свидетельствует о важной роли Flk-1-сигналинга в цитопротекторных реакциях. Установлено, что по мере увеличения сроков постинфарктной регене-
8
рации происходит усиление гетерогенности окрашивания кардиомиоцитов,
что косвенно свидетельствует о разной интенсивности цитопротекторных реакций в кардиомиоцитах.
Теоретическая и практическая значимость. Получены новые знания
о характере и некоторых молекулярных механизмах ремоделирования миокарда при постинфарктной репаративной регенерации. Данные об экспрессии
ММР-2 и Flk-1 в динамике развития постинфарктной репаративной регенерации миокарда расширяют существующие представления о роли этих биомолекул в процессах реорганизации соединительнотканного каркаса, неоангиогенеза и выживаемости клеток, в частности, кардиомиоцитов.
Выявление Flk-1 в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках интрамуральных артерий необходимо учитывать при разработке новых подходов к
стимуляции тканеспецифических регенераторных реакций в миокарде при
острой и хронической ишемии.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Уровни холестерина, ЛПНП и индекса атерогенности в наибольшей
степени повышены при генерализованном атеросклеротическом процессе в
группе инфаркта миокарда (в сравнении с аналогичными наблюдениями без
инфаркта и с инфарктом миокарда на фоне преимущественно коронарного
атеросклероза), а также в обеих группах у пациентов с летальным исходом
(по сравнению с нелетальными случаями).
2. Матриксная металлопротеиназа-2 (ММР-2) в ранние сроки постинфарктной репаративной регенерации (до 3-х суток) выявляется в основном в
моноцитах/макрофагах, циркулирующих в кровеносном русле и мигрирующих в зону некроза. В более поздние сроки по мере развития крупноочагового и диффузного кардиосклероза экспрессия ММР-2 усиливается в зонах
склероза. Интенсивность экспрессии ММР-2 соответствует выраженности
фиброза, что отражает непосредственное участие ММР-2 в процессах фиброзирования в миокарде.
3. По данным иммуногистохимического анализа, в условиях ишемии
миокарда Flk-1 присутствует в большинстве кардиомиоцитов вне зоны
некроза, а экспрессия этого рецептора (оцениваемая по интенсивности окрашивания) различается в разных кардиомиоцитах. По мере увеличения сроков
постинфарктной регенерации происходит усиление гетерогенности окраши-
9
вания кардиомиоцитов.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и
обсуждены на IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2012); Научно-образовательном форуме «Кардиология 2012» (Москва, 2012); 6-й Всероссийской конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск,
2013); IV конференции молодых ученых и студентов «Экспериментальная и
прикладная физиология. Инновационные подходы в физиологии и медицине» (Москва, 2013); Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск,
2013); Всероссийской конференции, посвященной 155-летию кафедры патологической анатомии ВМедА им. С.М.Кирова (Санкт-Петербург, 2014); межлабораторной научной конференции в ФГБУ Научно-исследовательский институт региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск,
2014).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из
них 4 – в журналах по списку ВАК и в системе цитирования (библиографической базе) Web of Science:
1. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Карпова А.А. Закономерности
структурной реорганизации аорты, коронарных артерий и кардиомиоцитов
атеросклеротического сердца // IV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов». – Новосибирск, 2012. – С. 202 – 204.
2. Непомнящих Л.М., Южик Е.И., Клинникова М.Г., Карпова А.А. Кардиотоксические эффекты гиперхолестеринемии // Научно-образовательный
форум «Кардиология 2012». – Москва, 2012. – С. 114.
3. Карпова А.А., Непомнящих Р.Д., Рейдер Т.Н. Особенности липидного спектра у пациентов с атеросклерозом различной локализации // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2013. – Т. 155, № 6. – С.
679 – 681.
4. Карпова А.А., Рейдер Т.Н. Поражение коронарного русла у пациентов с мультифокальным атеросклерозом в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких // Сибирский научный вестник. – 2013. – Т. 17. – С.
10
33 – 36.
5. Карпова А.А., Непомнящих Р.Д., Рейдер Т.Н. Липидный спектр у пациентов с атеросклерозом различной локализации // Сибирский научный
вестник. – 2013. – Т. 17. – С. 36 – 38.
6. Карпова А.А., Непомнящих Р.Д., Рейдер Т.Н. Варианты дислипидемий у больных атеросклерозом различной локализации // 6-я Всероссийская
конференция «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов». – Новосибирск, 2013. – С. 62 – 63.
7. Карпова А.А., Рейдер Т.Н. Особенности поражения коронарного
русла у пациентов с мультифокальным атеросклерозом в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких // Тезисы IV конференции молодых
ученых и студентов «Экспериментальная и прикладная физиология. Инновационные подходы в физиологии и медицине». – Москва, 2013. – С. 167 – 168.
8. Непомнящих Р.Д., Карпова А.А. Уровень артериального давления
как основной фактор риска рецидива фибрилляции и трепетания предсердий
в процессе восстановления синусового ритма // Всероссийская конференция
молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной
кардиологии». – Томск, 2013. – С. 82 – 83.
9. Karpova A.A., Nepomnyashchikh R.D., Reider T.N. Lipid spectrum in
patients with atherosclerosis of various localizations // Bull. Exper. Biol. Med. –
2013. – Vol. 155, № 6. – P. 718 – 720.
10. Карпова А.А., Рейдер Т.Н. Особенности поражения коронарного
русла у пациентов с мультифокальным атеросклерозом в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких // Фундаментальные исследования.
– 2014. – № 4. – С. 286 – 290.
11. Поляков Л.М., Лушникова Е.Л., Карпова А.А., Русских Г.С., Потеряева О.Н. Содержание циркулирующей внеклеточной ДНК, активность матриксных металлопротеиназ в плазме крови и ультраструктура миокарда гипотиреоидных крыс при гиперхолестеринемии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2014. – Т. 158, № 11. – С. 580 – 586.
11
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Глава I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ
О МОРФОГЕНЕЗЕ И ПАТОМОРФОЛОГИИ
КОРОНАРНОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА
1.1. Этиология и эпидемиология атеросклероза
и ишемической болезни сердца
Начиная с середины XX века, основной причиной смерти населения
большинства развитых стран мира являются сердечно-сосудистые заболевания (Шальнова С.А. и др., 2005; Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2007;
Ощепкова Е.В., 2009; Шальнова С.А. и др., 2012). Несмотря на достижения
современной медицины, последнее десятилетие характеризуется их неуклонным ростом – в 2007 году коэффициент смертности от болезней системы
кровообращения в РФ составил 834 случая на 100 000 населения, что в 4 раза
превышает показатели экономически развитых стран Европы (Оганов Р.Г.,
Масленникова Г.Я., 2007; Крюков Н.Н.и др., 2010; Bertuccio P. et al., 2011). В
2009 году в России от болезней системы кровообращения умерло 1136,7 тыс.
человек (56,5% всех летальных исходов) – для сравнения, аналогичные показатели в США в 2008 году составили 811,9 тыс. (32,3%).
Основное место в структуре сердечно-сосудистой смертности занимают
ишемическая болезнь сердца (60% у мужчин, 41% – у женщин) и цереброваскулярные заболевания (25% мужчин и 39% женщин), среди причин развития
которых ведущую роль играет атеросклероз (Карпов Р.С., Дудко В.А., 1998;
Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике, 2011;
Шальнова С.А. и др., 2012; Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2012). Таким образом, в настоящее время атеросклероз является самым распространенным сосудистым заболеванием, которое особенно часто встречается в промышленно
развитых странах, и (прямо или косвенно) обусловливает до 50% всех причин
смерти (Чазов Е.И., 2008; Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2009).
Атеросклероз – системный процесс, поэтому в значительной части случаев поражение не ограничивается одним сосудистым бассейном (Чазов Е.И.
и др., 2007; Скворцова В.И. и др., 2008; Шостак Н.А., 2008; Барбараш О.Л. и
др., 2011; Stary H.C. et al., 1994). По данным самого крупного международного регистра по атеротромбозу REACH (REduction of Atherothrombosis for
12
Continued Health), включающего 67888 случаев клинически выраженного
атеросклероза различных локализаций, симптомы мультифокального процесса отмечены в 16% наблюдений. Из 40258 пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) – 25% имели симптомы атеротромбоза более чем в одном
сосудистом бассейне, у 3% больных симптомы имелись во всех 3 бассейнах.
61% из 8273 пациентов с симптоматической ишемией артерий нижних конечностей (АНК) страдали ИБС и/или цереброваскулярными заболеваниями;
40% из 18843 пациентов с поражением церебрального сосудистого бассейна
имели мультифокальное поражение артерий коронарного русла и/или АНК
(Панченко Е.П., 2009; Bhatt D.L. et al., 2006; Alberts M.J. et al., 2009).
При учете асимптомных поражений, которые могут быть выявлены с
помощью дополнительных методов исследования, доля мультифокальных
поражений существенно повышается и варьирует от 18 до 58% (Астанина
И.А. и др., 2004; Комаров А.Л., Панченко Е.П., 2004; Авалиани В.М. и др.,
2005; Акберов Р.Ф. и др., 2008; Coccheri S., 1998; Calvet D. et al., 2010).
По данным некоторых авторов, у 94% пациентов с хронической ИБС
при ультразвуковом сканировании обнаруживается утолщение комплекса интима-медия или атеросклеротические бляшки в сонных артериях и/или АНК
(Pipitone S. et al., 2007). N.Hertzer и соавт. (1989) выполнили коронарографию
у 200 пациентов с атеросклеротическим поражением каротидных артерий без
клинических признаков ИБС. Только у 14% пациентов не обнаружено патологии в коронарных артериях, тогда как в 40% случаев выявлен стеноз хотя
бы одной артерии более 70%.
На основе измерения лодыжечно-плечевого индекса у пациентов с коронарным и брахиоцефальным атеросклерозом обнаружена высокая частота
сочетанного и, в половине случаев, асимптомного поражения периферических артерий (42% и 36% случаев соответственно) (Poredos P., Jug B., 2007).
Эти значения существенно превышают соответствующие показатели в общей
популяции, сильно варьирующие в зависимости от возраста, пола и географических особенностей и составляющие в среднем от 4,3 до 14,5% (Амбатьелло С.Г. и др., 2004; Balkau B. et al., 1994; Selvin E., Erlinger T.P., 2004;
McDermott M.M., 2006).
Современные взгляды на этиологию атеросклероза. Согласно определению ВОЗ, «атеросклероз – это вариабельная комбинация изменений
13
внутренней оболочки артерий, включающих накопление липидов, сложных
углеводов, фиброзной ткани, компонентов крови, кальцификацию и сопутствующие изменения средней оболочки». Данное определение отражает
только достаточно поздние изменения, происходящие в органе-мишени, и не
затрагивает патофизиологических аспектов атеросклероза как заболевания,
развивающегося на уровне всего организма (Карпов Р.С., Дудко В.А., 1998).
До настоящего времени нет всеобъемлющей теории развития и становления атеросклероза. Примечательно, что доминирующие гипотезы – «ответ
на повреждение эндотелия» (Ross R., Glomset J.A., 1976; Simionescu M.,
2007), липидно-инфильтрационная и иммуно-воспалительная – в контексте
современных морфологических, иммуногистохимических и молекулярногенетических знаний не исключают, а взаимно дополняют друг друга (Климов А.Н., 1990; Климов А.Н., Нагорнев В.А., 1993; Нагорнев В.А., 1996;
Нагорнев В.А., Яковлева О.А., 2001; Нагорнев В.А., Мальцева С.В., 2005;
Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2009; Сусеков А.В. и др., 2009; Ross R., 1999;
Libby P. et al., 2009).
На сегодняшний момент наиболее распространена точка зрения, связывающая липидную и воспалительную гипотезы и подразумевающая индукцию
модифицированными ЛПНП процессов воспаления в стенке сосуда, что запускает биологические реакции, участвующие в инициации, прогрессировании и развитии осложнений атеросклероза (Климов А.Н. и др., 2003; Пигаревский П.В. и др., 2005; Hanson G.K., 2005; Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2011;
Libby P. et al., 2002; Stoll G., Bendszus M., 2006). Поскольку ни один из генетических и внешних факторов, которым придается значение в индукции этих
процессов, не является самостоятельной причиной заболевания, этиологию
атеросклероза принято рассматривать в контексте взаимодействия множества
факторов, повышающих вероятность его развития (Карпов Р.С., 2003).
Многочисленные эпидемиологические, клинические и экспериментальные исследования позволили выделить факторы риска атеросклероза и
ИБС (в настоящее время их известно более 30), которые можно разделить на
две группы: немодифицируемые (возраст старше 50-60 лет; мужской пол,
отягощенная наследственность) и модифицируемые (дислипидемия, повышенное содержание в крови холестерина, триглицеридов, атерогенных липопротеинов, снижение концентрации антиатерогенных ЛПВП, артериальная
14
гипертензия (АГ), курение, ожирение, гипергликемия, сахарный диабет, гиподинамия, нерациональное питание) (Федорова Е.Л. и др., 2003; Крюков
Н.Н. и др., 2010; Fruchart J.C. et al., 2004; Yusuf S. et al., 2004; Rafieian-Kopaei
M. et al., 2014).
Нарушения обмена липидов. Повышенное содержание в крови холестерина, триглицеридов, атерогенных липопротеинов является главным фактором риска атеросклероза, инфаркта миокарда, хронических форм ИБС, мозгового инсульта, облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей. Концентрация в плазме крови общего холестерина (ХС) и его атерогенных фракций тесно коррелирует с заболеваемостью и смертностью от ИБС.
Самый низкий уровень смертности от ИБС наблюдается при концентрации
общего ХС менее 5,2 ммоль/л. При повышении его концентрации до 5,3-6,5
ммоль/л регистрируется рост смертности среди больных ИБС, которая резко
увеличивается при достижении уровня общего ХС свыше 7,8 ммоль/л. В Европе высокий уровень общего ХС встречается у 25% взрослого населения
(Крюков Н.Н. и др., 2010).
Наиболее атерогенной фракцией липопротеинов являются ЛПНП – основные транспортеры ХС в клетки различных органов и тканей, в том числе
эндотелия, где он принимает участие в метаболизме, построении клеточных
мембран (Липовецкий Б.М., 2012). В процессе транспорта в кровяном русле
под влиянием различных компонентов внутренней среды организма (десиалирование, воздействие активных форм кислорода, гликозилирование при
сахарном диабете), а также при прохождении через эндотелиальный монослой ЛПНП подвергаются модификации с образованием частиц (мЛПНП),
которым придается особое значение в инициации патологического процесса
в артериальной стенке (Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1999; Нагорнев В.А.,
Яковлева О.А., 2001; Nievelstein P.F. et al., 1991; Simionescu M., Antohe F.,
2006). Интенсификация свободно-радикального окисления ЛПНП может
быть вызвана наличием гиперхолестеринемии (Steinberg D., 1987; Steinberg
D. et al., 1989; Ланкин В.З., 2009).
Используя методы электрофореза и ультрацентрифугирование,
D.S.Fredricson и соавт. (1967) описали пять типов гиперлипопротеинемий
(ГЛП), для каждого из которых характерен определенный фенотип (подвижность в электрофорезе и количественные соотношения разных липопротеи-
15
нов). Данная классификация, переработанная специалистами ВОЗ (Beaumont
J.L. et al., 1970) и до сих пор широко использующаяся клиницистами, не лишена серьезных недостатков. В частности, в ней не учитывается характер
ГЛП (первичный или вторичный), а также содержание антиатерогенных
ЛПВП, снижение которого играет существенную роль в формировании риска
развития атеросклероза (Пупкова В.И., 2005).
Учитывая накопленные данные о взаимосвязи повышенного содержания ХС и риска развития ИБС, экспертные группы Национальной образовательной программы по холестерину в США (NCEP) и Европейского общества по изучению атеросклероза регулярно проводят пересмотр «нормальных» показателей липидного спектра. В 2001 г. опубликован третий Доклад
экспертов NCEP, в котором ужесточены нормальные уровни для ХС ЛПНП,
ХС ЛПВП и ТГ. Главным фактором риска ИБС признан уровень ХС ЛПНП,
для которого предложено 5 уровней с очень узкой градацией его концентрации: оптимальный <2,58; близкий к оптимальному 2,59–3,33; погранично высокий 3,36–4,11; высокий 4,13–4,88; очень высокий >4,91 ммоль/л (Warnick
G.R. et al., 2002; Grundy S.M. et al., 2004).
«Нормальным» уровнем ХС ЛПВП рекомендовано считать концентрацию 1,03 ммоль/л, снижение которой свидетельствует о повышенном риске
ИБС, даже если общий ХС при этом не повышен. На основании результатов
популяционных исследований показано, что в настоящее время около 40%
мужчин и 15% женщин имеют высокий риск ИБС именно по этому показателю, который может быть связан с другими ФР, такими как высокая концентрация ТГ, сахарный диабет, малоподвижный образ жизни, курение (Пупкова
В.И., 2005). Высокий уровень ХС ЛПВП (>1,55 ммоль/л), при котором возникает обратная зависимость с риском ИБС, ассоциируется с высоким уровнем эстрогенов, физической активностью, снижением массы тела, умеренным потреблением алкоголя (Guinchard-Foulon E. et al., 2003).
Артериальная гипертензия. Важность повышения АД (более 20%) в
качестве ФР, а также тесная связь между уровнем диастолического АД и частотой развития ИБС и инсульта доказана в целом ряде эпидемиологических
исследований. Риск возникновения клинических проявлений атеросклероза у
больных АГ примерно в 3-4 раза выше, чем у пациентов без повышения АД
(Ким Л.Б. и др., 2007; Emberson J.R. et al., 2003).
16
Существенное влияние, которое артериальная гипертензия оказывает
на прогрессирование атеросклероза, связывают с нарушениями гемодинамики и повреждающим действием на эндотелий артериальных сосудов (Contreras F. et al., 2000), а также с активацией воспалительных реакций вазоактивными пептидами. В экспериментальных и клинических исследованиях продемонстрировано провоспалительное действие ангиотензина II, в первую
очередь обусловленное стимуляцией НАД(Ф)-оксидазы в эндотелии, гладкомышечных клетках и адвентиции кровеносных сосудов с усилением генерации активных форм кислорода, апрегуляцией эндотелина-1, молекул адгезии,
транскрипционного фактора NF-κB и других медиаторов, приводящих к усилению воспалительных реакций и дисфункции эндотелия (Li J.J., Chen J.L.,
2005).
Курение – существенный независимый фактор риска, в 2-3 раза повышающий вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний (Emberson
J.R. et al., 2003). При этом вопрос о прямой дозозависимой корреляции остается спорным, т.к. в некоторых исследованиях показана нелинейная зависимость между экспозицией и риском (Ambrose J.A., Barua R.S., 2004).
Не до конца понятны и патофизиологические механизмы, хотя последние экспериментальные и клинические данные указывают на то, что табачный дым и отдельные его компоненты индуцируют продукцию суперокиданионов и эндотелина, снижают синтез и биодоступность оксида азота, вызывают эндотелиальную дисфункцию, повышают адгезию тромбоцитов и
усиливают тромботические явления (Leone A., 2003; Rahman M.M., Laher I.,
2007; Leone A., Landini L., 2013). В ряде исследований продемонстрировано
влияние табачного дыма на уровень гомоцистеина – относительного нового
фактора риска, роль которого в развитии атеросклероза в настоящее время
обсуждается (Sobczak A.J., 2003; Zhou J., Austin R.C., 2009)
Ожирение относится к числу наиболее значимых, легко модифицируемых ФР (Yusuf S. et al., 2004; Rafieian-Kopaei M.et al., 2014). Выявлена прямая зависимость между уровнем смертности от болезней сердечнососудистой системы и массой тела. Анализ результатов Фремингемского исследования показал, что на протяжении 26 лет частота заболеваний ССС в
целом, ИБС, ИМ, внезапной сердечной смерти возрастала в зависимости от
величины избыточной массы тела как у мужчин, так и у женщин. Даже у
17
женщин, индекс массы тела (ИМТ) которых не выходил за пределы нормальных значений (меньше 25 кг/м2) и составил 23-25 кг/м2, риск возникновения
ИБС на 50% выше, чем у пациенток с ИМТ ниже 21 кг/м2. При увеличении
ИМТ до 25-29 кг/м2 относительный риск ИБС возрастал в 2 раза, а при ИМТ
выше 29 кг/м2 в 3 раза (Hubert H.B. et al., 1983; Wilson P.W. et al., 2002).
Ожирение является не только независимым ФР, но и пусковым механизмом других факторов риска атеросклероза, обладающих кумулятивным
повреждающим действием на эндотелий (Meyers M.R., Gokce N., 2007). Увеличение активности адипоцитов брюшной полости с повышением секреции
свободных жирных кислот в систему воротной вены подавляет поглощение
инсулина печенью, что приводит к развитию гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, которые выступают в роли триггеров, инициирующих целый
ряд механизмов, приводящих в конечном счете к развитию дислипопротеинемии, АГ и ИБС (Malik S. et al., 2004; Church T.S. et al., 2009).
Усиление активности адипоцитов сопровождается нарушением равновесия метаболических процессов в жировой ткани и ее микроокружении,
дисбалансом синтезируемых ею иммуномодуляторных белков с увеличением
экспрессии провоспалительных адипокинов (Nakamura K. et al., 2014), усилением продукции активных форм кислорода (Matsuda M., Shimomura I., 2013),
что приводит к развитию хронического воспалительного состояния низкой
интенсивности (Meyers M.R., Gokce N., 2007). Нарушение баланса адипокинов рассматривается в настоящее время в качестве ключевого связующего
звена между ожирением, системной метаболической дисфункцией и сердечно-сосудистой патологией (Nakamura K. et al., 2014).
Сахарный диабет I и II типа сочетается со значительным увеличением
заболеваемости атеросклерозом и тяжестью течения многих его клинических
проявлений, при этом риск развития сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается в 2-4 раза у мужчин и в 3-7 раз у женщин (Дедов И.И., 2003; Панченко Е.П., 2004; Демидова И.Ю., 2007; Adlerberth A.M. et al., 1998; SnellBergeon J.K., Wadwa R.P., 2012; Wong N.D. et al., 2012).
При сахарном диабете I типа дефицит инсулина приводит к снижению
активности липопротеидлипаз и увеличению синтеза триглицеридов (SnellBergeon J.K., Nadeau K., 2012). Сахарный диабет II типа часто ассоциирован с
гиперлипидемией IV типа и увеличением синтеза ЛПОНП и ЛПНП (Marks
18
J.B., Raskin P., 2000), что сочетается с усилением процесса их гликозилирования и модификации (Крюков Н.Н. и др., 2010), а также увеличением уровня
мелких плотных частиц ЛПНП, которые содержат больше холестерина и более активно захватываются макрофагами, способствуя превращению их в пенистые клетки (Libby P. et al., 2010).
Основным компонентом в патогенезе сахарного диабета II типа является инсулинорезистентность, которая при сочетании с ожирением, АГ и гипертриглицеридемией ведет к возникновению так называемого «метаболического синдрома» (Malik S. et al., 2004; Church T.S. et al., 2009; Peterson L.R. et
al., 2012), сопровождается компенсаторной активацией β-клеток поджелудочной железы и эндогенной гиперинсулинемией. Последняя способствует
развитию атеросклероза, так как стимулирует митотические реакции, вызывает пролиферацию гладкомышечных клеток, накопление в них липидов,
пролиферацию фибробластов, активацию свертывающей системы крови,
снижение активности фибринолиза (Nigro J. et al., 2006; Russell J.C. et al.,
2008).
Возраст и пол. Имеется линейная зависимость между заболеваемостью
атеросклерозом и возрастом. В последние годы в экономически развитых
странах отмечается значительный рост заболеваемости среди сравнительно
молодых лиц (< 50 лет) (Yusuf S. et al., 2004; Rafieian-Kopaei M.et al., 2014).
До 55 лет заболеваемость ИБС, церебральным и периферическим атеросклерозом среди мужчин в 3-4 раза выше, чем среди женщин. В более
старшей возрастной группе (старше 65 лет) заболеваемость не зависит от пола. Это связывают с содержанием эстрогенов, которые вызывают вазопротективный эффект, оказывая влияние на липидный обмен. До наступления менопаузы у женщин наблюдается более высокое содержание ХС ЛПВП и более низкая концентрация ХС ЛПНП, при этом риск развития ИБС, инфаркта
миокарда и инсульта примерно в 8-10 раз меньше, чем у мужчин того же возраста. В менопаузе защитное действие эстрогенов уменьшается и риск возникновения осложнений атеросклероза увеличивается. В целом мужчины заболевают атеросклерозом на 10 лет раньше, чем женщины (Крюков Н.Н. и
др., 2010; Wong N.D.et al., 2012).
Наследственная предрасположенность. Результаты генеалогических
исследований приводят к выводу о наследственной предрасположенности не
19
только к атеросклерозу как таковому, но и к его локализации. По результатам
исследования многих семей прослеживается большая распространенность
коронарной патологии среди родственников больных инфарктом миокарда, а
преобладающей причиной смерти родственников больных с цереброваскулярными поражениями являются инсульты атеротромботической природы
(Khaw K., Barrett-Connor E., 1986; Brass L. et al., 1992; Kiely D.K. et al., 1993).
Активно изучаются механизмы реализации наследственной предрасположенности (Peyser P.A., 1997). В первую очередь, обсуждается влияние генов аполипопротеинов, липопротеиновых рецепторов и ключевых ферментов
липидного метаболизма, а также генетически детерминированных повреждений структуры и функции эндотелия, активности ферментных систем гладкомышечных клеток, особенностей функционирования сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза (Скворцова В.И. и др., 2008).
На сегодняшний день, помимо одиночных или комбинированных мутаций LDLR, Apo B-100 или PCSK9, ассоциированных с развитим семейной
гиперхолестеринемии (Goldstein J. et al., 2001; Rader D.J. et al., 2003; Hovingh
G.K. et al., 2013), описано более 1000 генетических вариаций этих генов, которые могут сопровождаться более или менее выраженными нарушениями
липидного гомеостаза (Lye S.H. et al., 2013). Гиперхолестеринемия и предрасположенность к раннему развитию атеросклероза может быть манифестацией дефектов целого ряда других генов, связанных с регуляцией липидного
обмена, в частности фактора транскрипции USF1, Apo E, липопротеинлипазы (LPL), печеночной липазы (LIPC), β-цепи фибриногена (FGB) (de
Knijff P., Havekes L.M., 1996; Ando H. et al., 2001; Alonso-Orgaz S. et al., 2006;
Lee J.C. et al., 2007; Meng L. et al., 2010).
К формированию атеросклероза и атеротромбоза может привести полиморфизм генов системы матриксных металлопротеиназ (ММР). Снижение
у носителей 6А/6А генотипа продукции ММР-3 видоизменяет матричное
взаимодействие белков и способствует формированию атеросклероза. При
изучении 5А/6А полиморфизма ММР-3 гена показана ассоциация 6А аллеля
с выраженностью атеротромботического процесса у пациентов с каротидным
атеросклерозом, 5А аллеля – с развитием острого коронарного синдрома, что
предположительно связано с участием ММР-3 в разрушении атеросклеротической бляшки вследствие активации протеолизиса (Shah P.K., 1998).
20
Ряд генетических исследований был посвящен изучению роли мутаций
гена эндотелиальной NO-синтазы в прогрессировании атеросклероза – в европейской популяции обнаружена ассоциация структурного полиморфизма
экзона 7 с риском развития инфаркта миокарда. Общая частота встречаемости этой мутации составляет до 10% у здоровых лиц и до 36% у больных инфарктом миокарда (Hingorani A.D. et al.,1999).
Учитывая большое число этиологических факторов, оказывающих влияние на различные звенья патогенеза атеросклероза, есть основания считать,
что наследственная предрасположенность к различным нарушениям обмена,
лежащим в основе его развития, встречается еще чаще. Подтверждение этому
недавно получено в ходе полногеномного анализа ассоциаций, включавшего
более 200 000 пар случай-контроль, в результате которого выявлено 50 генетических вариантов, ассоциированных с коронарным атеросклерозом и инфарктом миокарда, причем лишь 15 из них были связаны с механизмами действия известных факторов риска (Dandona S., Roberts R., 2014; Roberts R.,
2014).
Дисфункция эндотелия и воспаление как основные компоненты этиопатогенетического звена атеросклероза. В настоящее время становится ясно, что все классические атерогенные факторы риска, такие как гипертензия,
курение, диабет, старение, ожирение и, что самое важное, различные дислипидемии, ассоциированы с эндотелиальной дисфункцией (Иванова О.В. и др.,
1997; Mertens A., Holvoet P. et al., 2001; Rodriguez-Porcel M. et al., 2003;
Homma Y., 2004; Bartus M. et al., 2005; Simionescu M., 2007). Более того, степень ее выраженности коррелирует с числом таких факторов и может служить специфическим «барометром» кардиоваскулярного риска (Heitzer T. et
al., 2001; Vita J.A., Keaney J.F., 2002; Brevetti G. et al., 2003).
Результаты современных исследований начинают приоткрывать молекулярные механизмы, с помощью которых модифицированные (окисленные,
десиалированные) липопротеины через специфический рецептор (LOX-1)
или другими путями модулируют конституциональные функции эндотелиальных клеток (Mehta J.L. et al., 2004) – в первую очередь вызывая увеличение проницаемости, что приводит к накоплению мЛПНП в субэндотелии
(Nievelstein P.F. et al., 1991). Эндотелиальные клетки страдают как со стороны просвета сосуда – от гиперхолестеринемии, так и со стороны мембраны –
21
от накопленных мЛПНП. Эти воздействия приводят к дисфункции эндотелия
и многокомпонентному воспалительному процессу (Нагорнев В.А., Мальцева
С.В., 2005; Bonetti P.O. et al., 2003; Chlopicki S. et al., 2004; Packard R.R.,
Libby P., 2008; Koltsova E.K., Ley K., 2011; Moore K.J., Tabas I., 2011; van Vre
E.A. et al., 2011; Frostegard J., 2013).
Во время этого процесса эндотелиоциты экспрессируют повышенное
количество молекул адгезии и факторов (например, моноцит-хемоаттрактантный протеин МСР-1), которые привлекают Т-лимфоциты и моноциты и индуцируют их миграцию из плазмы в субэндотелиальный слой (Weber C. et al.,
2004). В субэндотелии моноциты становятся активированными макрофагами,
которые захватывают мЛПНП (через специальные рецепторы), превращаясь
в макрофаг-производные пенистые клетки. Последние, в свою очередь, высвобождают факторы, влияющие на эндотелиоциты и стимулирующие миграцию гладкомышечных клеток из средней оболочки во внутреннюю.
Выраженная гиперлипидемия усиливает дисфункцию эндотелиальных
клеток, которая проявляется снижением биодоступности NO, изменением
синтеза прокоагулянтов и антикоагулянтов, увеличением секреции матричной металлопротеиназы MMP-1 и изменением взаимодействия с соседними
гладкомышечными клетками (Raines E.W., Ferri N., 2005). Результатом этого
этапа является формирование бляшек, состоящих из пенистых клеток макрофагального и гладкомышечного происхождения, лимфоцитов и тучных клеток, включенных в гиперпластический внеклеточный матрикс.
В целом, если рассматривать болезнь как результат взаимодействия патогенного фактора с организмом человека, то атеросклероз следует оценивать как результат взаимодействия мЛПНП с клетками внутренних органов и
тканей, в первую очередь – с артериальной стенкой (Климов А.Н., 1990;
Нагорнев В.А., Яковлева О.А., 2001). Второй ведущий этиопатогенетический
фактор – состояние проницаемости стенки артерий. Этиологические факторы
(факторы риска), способствующие образованию мЛПНП, с одной стороны,
или повышению проницаемости стенки – с другой, рассматриваются как вторичные (Нагорнев В.А., Мальцева С.В., 2005).
Третьим необходимым фактором развития атеросклероза является реакция сосудистой стенки. При выключении в условиях эксперимента некоторых факторов, обеспечивающих развитие иммунного воспаления in situ, ате-
22
росклеротические поражения, несмотря на высокую гиперхолестеринемию,
не развиваются (Fyfe A.I. et al., 1994; Emeson E.E. et al., 1996; Gupta S. et al.,
1997; Gu L. et al., 1998; Dawson T.C. et al., 1999). Показано, что помимо липидной составляющей, в формировании атеромы принимают участие белки
острой фазы воспаления, в том числе С-реактивный белок, фибриноген,
плазменный амилоид А, различные генные мутации (например, мутация ингибитора активаторов плазминогена) и многие другие (Аронов Д.М., Лупанов
В.П., 2011; Libby P. et al., 2002; Rudolf J., Lewandrowski K.B., 2014).
Таким образом, развитие знаний о патогенезе атеросклероза привело к
возрождению на новом этапе концепции Р.Вирхова о ключевой роли процессов воспаления в атерогенезе (Нагорнев В.А., 1996; Libby P. et al., 2009).
Этиопатегенетические особенности мультифокального атеросклероза. Системность атеросклеротического повреждения обусловлена многими
причинами, в том числе едиными факторами риска его развития. При этом
общеизвестные факторы могут оказывать преимущественное влияние в различных артериальных бассейнах. Например, дислипидемия и гиперлипидемия имеют существенное влияние на развитие и прогрессирование ИБС, АГ –
на риск развития нарушений мозгового кровообращения, а курение и СД
наиболее значимы в патогенезе атеросклероза артерий нижних конечностей
(Kannel W.B., 1994; Kannel W.B., Wolf P.A., 2006).
Однако выявление мультифокального атеросклероза (МФА) предопределяет не только повышенную «насыщенность» факторами риска. В последние годы появились данные о том, что сопутствующий атеросклероз некоронарной локализации является важным фактором, определяющим клиническую тяжесть и прогноз пациентов с ИБС, а также независимым предвестником развития острых атеротромботических событий (Лила А.М. и др., 2008;
Kallikazaros I. et al., 1999; Bhatt D. et al., 2009).
При анализе анамнестических и ангиографических данных пациентов с
инфарктом миокарда выявлена корреляция увеличения степени выраженности МФА с более тяжелым клиническим статусом – повышенной частотой
выявления стенокардии, постинфарктного кардиосклероза, АГ, систолической дисфункции ЛЖ, многососудистого поражения коронарных артерий, а
также более высокой частотой летальных исходов в течение одного года
наблюдения (Зыков М.В., 2011; Барбараш О.Л., Кашталап В.В., 2012).
23
В ряде многоцентровых исследований выявлена значимая корреляция
между увеличением толщины комплекса интима-медия (ТКИМ) сонных и
бедренных артерий, с одной стороны, и степенью выраженности коронарного
атеросклероза, а также частотой сердечно-сосудистых событий – с другой.
Для пациентов с многососудистым поражением коронарного русла характерны и более выраженные проявления некоронарного атеросклероза – более
высокие показатели ТКИМ или степени стеноза, низкие значения лодыжечно-плечевого индекса (Барбараш О.Л. и др., 2010; Brevetti G. et al., 2003;
Kafetzakis A. et al., 2005; Romano G. et al. , 2006; Гаврилова Н.Е. и др., 2013).
Одним из вероятных механизмов неблагоприятного влияния МФА на
течение различных форм ИБС может быть системный эффект активации
процессов субклинического воспаления при генерализованном атеросклерозе, подтвержденный в целом ряде исследований (Барбараш О.Л., Кашталап
В.В., 2012; Brevetti G. et al., 2003). Согласно концепции мультифокальной ранимости атеросклеротических бляшек (Шевченко О. П. и др., 2005), Среактивный белок, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-а (ФНО-а) способны оказывать системный эффект и индуцировать активность воспаления в
сосудистых областях, расположенных на удалении от нестабильной бляшки,
что в конечном результате приводит к повышенному риску развития атеротромботических осложнений.
Механизмы структурно-метаболических изменений миокарда при
атеросклерозе. В возникновении патологических изменений в миокарде играют роль не только циркуляторные изменения, связанные с развитием атеросклеротических бляшек в коронарных артериях, но и метаболические повреждения мышечных клеток сердца и их внутриклеточных структур.
С открытием дисфункции эндотелия теория атерогенеза обогатилась
новыми фактами, которые прояснили многие неясные стороны холестериновой теории ИБС (Кухарчук В.В., 2009). Нарушение баланса вазодилатирующих и вазоконстрикторных стимулов вследствие эндотелиальной дисфункции может существенно изменить состояние тонуса коронарных артерий, создавая дополнительный динамический стеноз к уже имеющемуся фиксированному, что может объяснить случаи развития инфаркта миокарда при отсутствии или малой выраженности атеросклероза коронарных артерий (Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2011). Усиление вазоконстрикторных реакций и
24
нарушение эндотелий-зависимой релаксации при атеросклерозе было продемонстрировано в исследованиях эпикардиальных коронарных артерий человека in vivo (Zeiher A.M. et al., 1991) и in vitro (Forstermann U. et al., 1988).
Однако основным фактором, определяющим перфузию миокарда, является коронарная микроциркуляция (Chilian W.M. et al., 1986). Распространение явлений дисфункции эндотелия на уровень интрамиокардиальной
микроциркуляции, а также изменения микрососудистой архитектуры при гиперхолестеринемии могут приводить к снижению резерва коронарного кровотока, нарушению трофической функции микроциркуляторного русла, изменениям капилляро-соединительнотканных структур и метаболическим повреждениям кардиомиоцитов, играя важную роль в патогенезе ишемической
кардиомиопатии у пациентов с необструктивным атеросклерозом (Cooper A.,
Heagerty A.M., 1998; Непомнящих Л.М., Розенберг В.Д., 2006).
В настоящее время накапливаются данные, указывающие на то, что дополнительную роль в механизмах формирования атеросклеротического сердца может играть прямое негативное влияние гиперхолестеринемии на функцию сердечной мышцы. В экспериментах на модели ишемии-реперфузии
продемонстрировано усиление повреждения миокарда и более выраженное
снижение функции сердца при наличии гиперхолестеринемии (Ferdinandy P.,
2003; Osipov R.M. et al., 2009). По данным клинических исследований, ингибиторы HMG-CoA редуктазы (статины), резко снижающие уровень холестерина сыворотки крови, способствуют уменьшению выраженности застойной
сердечной недостаточности (de Lorgeril M. et al., 1999; Segal R. et al., 2000).
Гиперлипидемия и ишемия способствуют аккумуляции триглицеридов
и эфиров холестерина в кардиомиоцитах путем активации экспрессии специфических рецепторов ЛПОНП и ЛПНП (Llorente-Cortes V. et al., 2002;
Castellano J. et al., 2011; Perman J.C. et al., 2011; Cal R. et al., 2012). В ряде работ продемонстрирована ассоциация повышения содержания интрамиокардиальных липидов с развитием контрактильной дисфункции и аритмии
(Young M.E. et al., 2002; Schaffer J.E., 2003; Fujita S. et al., 2008).
В свете этих наблюдений можно предположить, что гиперхолестеринемия повышает чувствительность миокарда к дополнительным повреждающим факторам (гемодинамической перегрузке, ишемии, диабету) (Huang Y.
et al., 2004). К числу механизмов реализации такого эффекта могут относить-
25
ся накопление в кардиомиоцитах токсических метаболитов липидного обмена, изменение липопротеинового компонента мембран, нарушение кальциевого гомеостаза, сдвиг экспрессии изоформ миозина, дисфункция митохондрий, окислительный стресс и стресс ЭПР (Miyata S. et al., 2000; Unger R.H.,
2003; Azfer A. et al., 2006; Glembotski C.C., 2007; Hannun Y.A., Obeid L.M.,
2008; Younce C.W., Kolattukudy P.E., 2010; Baranowski M., Gorski J., 2011;
McCommis K.S. et al., 2011; Goldberg I.J. et al., 2012).
1.2. Морфогенез и патоморфология острого
и хронического повреждения миокарда
при атеросклерозе
С современных позиций атеросклероз принято рассматривать как комплекс морфологических, функциональных, метаболических и гормональных
нарушений (Непомнящих Л.М., 1991; Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1995,
1999; Дзизинский А.А., 1997; Климов А.Н. и др., 2003; Соловьева Н.А., Лысенко А.И., 2010; Барбараш О.Л. и др., 2011; Липовецкий Б.М., 2013; GarciaMoll X. et al., 2000; Lusis A.J., 2000; Stein O. et al., 2002; Hopkins P.N., 2013).
Стенозирующий атеросклероз коронарных артерий обусловливает ишемические повреждения миокарда, приводящие к сердечно-сосудистой дисфункции
с нарушением сократимости стенок левого желудочка сердца и клиническими проявлениями, схожими с дилатационной кардиомитопатией.
Несмотря на значительное число морфологических исследований, посвященных ишемической болезни сердца, морфогенез отдельных проявлений
ее, в частности инфаркта миокарда, очаговых повреждений миокарда, а также механизмы компенсации и декомпенсации сердца изучены все еще недостаточно. Одной из причин этого является почти полное отсутствие проведения системных и комплексных морфологических исследований в последние
десятилетия с привлечением новых методов структурно-молекулярного анализа.
Следует отметить, что основной вклад в понимание морфогенеза ишемической болезни сердца и острого инфаркта миокарда, в частности, был
сделан во второй половине XX века при анализе аутопсийного материала
(Цинзерлинг В.Д., 1956; Вайль С.С., 1960; Струков А.И., 1963; Чазов Е.И.,
1975; Шхвацабая И.К., 1975; Ганелина И.Е., 1977; Смольянников А.В., Над-
26
дачина Т.А., 1980), а также в меньшей степени – экспериментальных образцов миокарда при моделировании острого инфаркта (Целлариус Ю.Г. и др.,
1976; Шаров В.Г. и др., 1979).
Атеросклероз сосудов сердца сопровождается различными изменениями в самом сердце. Считается, что стеноз коронарных артерий и их возможный тромбоз обусловливают острую и хроническую альтерацию кардиомиоцитов, а при инфарктах – и их массивную гибель (Непомнящих Л.М., 1991;
Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1995). В то же время важно отметить, что вопрос о причинной связи коронарного тромбоза и инфаркта миокарда разные
авторы разрешают по-разному. Некоторые исследователи считают, что тромбоз коронарных артерий – обязательное условие развития инфаркта миокарда
(Халфен Е.Ш., 1972). Другие авторы выявляли тромбы только у части больных (Вихерт А.М. и др., 1964; Baroldi G., 1965; Meadows R., 1966; Kagan A. et
al., 1968). А.В.Смольянников и Т.А.Наддачина (1963) установили, что большая часть тромбозов носит вторичный характер и возникает уже по ходу
острой коронарной недостаточности.
В основе острой сердечной недостаточности, как было показано при
комплексном патоморфологическом анализе, лежат множественные очаговые
повреждения миокарда (Целлариус Ю.Г. и др., 1979). Подобные очаговые
дистрофические и некробиотические изменения обнаружены в миокарде людей, погибших при различных стрессовых ситуациях (Данилова К.М., 1963).
В патогенезе таких повреждений особое значение придается повышенному
выделению в кровь адреналина, как и при стресс-реакциях, что хорошо показано в эксперименте. Однако очаговые повреждения миокарда при различных формах ишемической болезни сердца у человека до сих пор исследованы
не полно.
При атеросклеротическом поражении коронарных сосудов сущность
происходящих в зоне ишемии миокарда изменений состоит в выраженных
нарушениях гемодинамики, вызывающих повреждения кардиомиоцитов, которые развиваются по направлению: дистрофия → некробиоз → некроз.
Микроскопически в зоне инфаркта выявляется коагуляционный некроз мышечных волокон и сосудистые расстройства, вне зоны инфаркта миокарда –
очаговые дистрофические и некробиотические изменения (Непомнящих
Л.М., 1991). По данным поляризационно-микроскопического исследования, в
27
зоне инфаркта миокарда на некротической стадии присутствуют крупные
очаги мышечных клеток с глыбчатым распадом миофибрилл (Целлариус
Ю.Г. и др., 1980).
Картина глыбчатого распада обусловлена мозаичным лизисом и контрактурами отдельных групп саркомеров миофибрилл в пределах клетки
(Целлариус Ю.Г. и др., 1980; Непомнящих Л.М., 1991). В поляризованном
свете кардиомиоциты с глыбчатым распадом миофибрилл определяются по
исчезновению регулярной поперечной исчерченности, вместо которой видны
множественные глыбки ярко светящейся анизотропной субстанции, чередующейся с изотропными очажками. Глыбчатый распад представляет собой
необратимый тип повреждения кардиомиоцитов и во всех случаях завершающийся коагуляционным некрозом. Поэтому обнаружение очагов глыбчатого распада в первые минуты и часы от момента ишемии и других повреждающих воздействий – основание для постановки диагноза некроз кардиомиоцитов.
По данным электронно-микроскопического исследования миокарда
лиц с ишемической болезнью сердца, в кардиомиоцитах происходят выраженные изменения не только миофибрилляриого аппарата, но также митохондрий и других органелл. При этом авторы исследования отмечают, что в
наибольшей степени повреждаются миофибриллы (Семенова Л.А. и др.,
1984; Непомнящих Л.М., 1991). Последние часто сильно разволокнены, имеются участки лизиса, истончения, особенно около вставочных дисков, контакт актиновых нитей со структурами вставочного диска нарушен. В I-дисках
с признаками деструкции наблюдаются дополнительные N-полоски. В некоторых случаях происходит утолщение Z-полос и декомпозиция саркомеров.
В одних случаях миофибриллы только истончаются с сохранением своей структуры и расположения в клетке. В других случаях происходит утолщение миофибрилл, образование «полос сокращения» в виде плотных зон
около Z-полосок. Данные электронно-микроскопического исследования подтверждают повреждения миокарда по типу лизиса и контрактур миофибрилл,
выявляемые в поляризационном микроскопе.
Митохондрии в одних случаях не изменены, в других – повышенной
электронной прозрачности (литическими изменениями матрикса), с уменьшенным количеством крист; в некоторых митохондриях отмечаются де-
28
струкция крист, небольшие электронно-плотные включения. К признакам
нарушения питания миокарда можно отнести явления очаговой деградации
ультраструктурных компонентов клетки с образованием вторичных лизосом,
которые четко выявляются даже на фоне выраженных аутолитических изменений в цитоплазме. Такие изменения, как правило, сочетаются с другими
признаками нарушения пластического обмена.
Ультраструктурное и морфометрическое изучение миокардиальных
клеток ишемизированного миокарда выявило также неравномерное распределение митохондрий внутри кардиомиоцитов, а также увеличение числа
гранул гликогена и липофусцина (Laguens R. et al., 1979). Наряду с этим обнаруживались митохондрии неправильной формы, снижение их объемной
плотности, непосредственно связанное с уменьшением числа митохондрий
на единицу объема цитоплазмы.
Различные дистрофические процессы в сердечной мышце (вакуолизация, очаговое мелкокапельное ожирение, исчезновение поперечной исчерченности, микронекрозы мышечных волокон, их атрофия), постоянно выявляемые при смерти от коронарного атеросклероза, описаны многими авторами (Целлариус Ю.Г., Семенова Л.А., 1972; Анестиади В., Нагорнев В., 1982).
В то же время следует отметить, что все эти изменения не являются патогномоничными в отношении атерогенных повреждений кардиомиоцитов. Подобные изменения мышечных волокон встречаются и при других цитопатических воздействиях, сопровождающихся нарушениями метаболизма
(Непомнящих Л.М. и др., 2003; Лушникова Е.Л. и др., 2004).
При организаций инфаркта миокарда новообразование аргирофильных
волокон совпадает по времени с наибольшей фибропластической реакцией,
что дает право отнести склероз к клеточному типу (Струков А.И. и др., 1967).
Формированию волокнистых структур в грануляционной ткани предшествует накопление гликозаминогликанов типа гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфатов (Архангельский А.В., Исупов И.В., 1965), которые в современных исследованиях обозначают как матриксные и матриксно-клеточные белки (Frangogiannis N.G., 2012). Происхождение мелких рубцов в миокарде при
атеросклерозе различно. Одни из них возникают в результате некроза небольших групп мышечных волокон, другие образуются в связи с постепенной атрофией мышечных волокон.
29
Очаги некроза подвергаются резорбции и организации и постепенно
замещаются соединительной тканью (Архангельский А.В., 1967; Вихерт
А.М., 1971; Жданов В.С., Розенблат Ю.А., 1971; Митин К.С., 1974; Нагорнев
В.А., 1977; Автандилов Г.Г. и др., 1978), происходит репаративная регенерация миокарда по типу субституции. Большинство исследователей различают
крупноочаговый постинфарктный кардиосклероз и диффузный мелкоочаговый кардиосклероз (ишемического генеза) (Вайль С.С., 1977, 1979; Anderson
K. et al., 1979).
Постинфарктный кардиосклероз представлен различными по локализации и величине единичными и множественными рубцами после перенесенных инфарктов миокарда, которые чаще возникают в передней стенке левого
желудочка, реже – в задней (Непомнящих Л.М., 1991). Микроскопически
рубцы состоят из гиалинизированных коллагеновых пучков с почти полным
отсутствием клеточных элементов. Рубцы меньших размеров образованы
коллагеновыми, аргирофильным и немногочисленными эластическими волокнами; в них также встречаются единичные фибробласты и другие соединительнотканные клетки. Аргирофильный каркас стромы миокарда утолщается, подвергается коллагенизации, особенно на границе с очагами склероза.
На фоне сегментарного фиброза некоторых интрамуральных артерий среднего калибра, гиперэластоза мелких артерий наблюдаются острое расстройство
коронарного кровообращения и очаговые дистрофические изменения гипертрофированных и атрофированных мышечных волокон.
В миокарде лиц, умерших с постинфарктным кардиосклерозом и аневризмами стенок левого желудочка, острые некробиотические изменения
кардиомиоцитов по типу глыбчатого распада миофибрилл, как правило, обнаруживаются в участках, прилежащих к рубцовой ткани. При поляризационной микроскопии на ранней, донекротической стадии, регистрируются
множественные крупные и мелкие очаги глыбчатого распада миофибрилл в
кардиомиоцитах, прилежащих к рубцам и вокруг склерозированных сосудов.
В миокарде лиц, умерших с диффузным мелкоочаговым кардиосклерозом, анатомические изменения сердца представлены мелкими белесоватыми
рубцами и тонкими прожилками соединительной ткани, которые в большем
или меньшем количестве располагаются в толще миокарда, преимущественно в средних слоях левого желудочка и межжелудочковой перегородки. В
30
коронарных артериях в таких случаях регистрируется распространенный атеросклероз – от начальной степени до полного обызвествления стенки. Однако преобладают случаи нестенозирующего атеросклероза.
Из морфологических изменений сердца при атеросклерозе особый интерес представляет разрастание соединительной ткани. Увеличение объема и
изменение качественных характеристик (композиционного состава) соединительной ткани при ишемических повреждениях миокарда составляют основу
ремоделирования миокарда. Следует отметить, что под термином «ремоделирование» одни авторы понимают глубокие изменения в строении и геометрии миокарда и сердца (с изменением количественно-качественных соотношений составляющих его клеточных популяций и внеклеточных структур)
(Розенберг В.Д., Непомнящих Л.М., 2003, 2004; Клинникова М.Г. и др.,
2014). В то время как другие авторы понимают под ремоделированием миокарда преимущественно его фиброзирование в результате субститутивной
репаративной регенерации (Swynghedauw B., 1999).
Следует также отметить, что, по данным патологогистологического исследования, степень развития склеротических изменений в ряде случаев значительно выше отмечаемой при макроскопическом анализе (Розенберг В.Д.,
Непомнящих Л.М., 2003). Наряду с диффузным сетчатым кардиосклерозом
обнаруживаются множественные мелкие фокусы дистрофии мышечной ткани. При этом дистрофические изменения обусловлены различными процессами: в одних клетках преобладают контрактурные повреждения, при прогрессировании которых развивается коагуляционный некроз; в других – отмечается очаговый миоцитолизис, при прогрессировании переходящий в
колликвационный некроз.
Кардиосклероз с декомпенсацией коронарного кровообращения и возможным смертельным исходом может развиваться не только вследствие инфаркта миокарда, но и при безынфарктном течении ишемической болезни,
сердца (Лихачев Ю.П.,1966). В основе безынфарктного кардиосклероза лежат
ишемически-дистрофические и некробиотические изменения миокарда (типа
«альтерации») с последующим коллапсом и коллагенизацией коллабированной стромы, причем фиброз может носить характер преимущественно бесклеточного склероза (Лихачев Ю.П., 1966; Давыдовский И.В., 1969).
Показано, что атеросклероз сопровождается гипертрофией миокарда
31
(Левкова Н.А., 1974). А.В.Смольянников и Т.А. Наддачина (1963) высказали
предположение, что увеличение массы сердца у умерших от коронарной недостаточности при атеросклерозе частично связано со скоплением в миокарде отечной жидкости. В то же время многие авторы на основании количественной оценки размеров мышечных волокон свидетельствуют об их истинной гипертрофии при ишемической болезни и в период постинфарктной репаративной регенерации (Гнатюк М.С., 1978). Одновременно отмечается, что
наряду с гипертрофированными мышечными клетками сердца встречаются и
атрофированные (Непомнящих Л.М., 1991). Это рассматривается как один из
морфологических признаков декомпенсации сердца.
Однако большинство исследователей относят к наиболее значимым
признакам декомпенсации – абсолютное или относительное расширение полости гипертрофированного желудочка, что влечет за собой увеличение
площади поверхности стенки левого желудочка (Розенберг В.Д., Непомнящих Л.М., 2004). Точный показатель – ядерно-цитоплазматический индекс,
который уменьшается при гипертрофии с декомпенсацией. Из всех морфометрических методов наиболее точный для определения истинной гипертрофии желудочков сердца – измерение диаметра мышечных клеток. Декомпенсация желудочков сердца наступает при определенном количестве мышечных клеток, вовлеченных в гипертрофический процесс.
Развитие гипертрофии миокарда при ишемической болезни сердца
оценивается разными авторами по-разному. По мнению одних авторов, в гипертрофированной сердечной мышце легче образуются очаговые повреждения, вызванные действием гормонов и электролитов. Происходит это вследствие нарушения внутриклеточных обменных процессов в миокарде (Меерсон Ф.З., 1972). Различные формы гипертрофии миокарда (без гипертонии и
на фоне артериальной гипертонии, компенсация и декомпенсация гипертрофии и др.) делают ишемическую болезнь сердца весьма разнообразной в клинико-анатомическом отношении.
Важное значение в плане прогрессирования патологического процесса
(расширения зоны некроза и возникновения новых очагов некроза кардиомиоцитов) при инфарктах миокарда придается исследованию периинфарктной (околоинфарктной) зоны, которая отличается по уровню кровоснабжения
и характеру метаболических реакций от условно неповрежденного миокарда.
32
По данным электронно-микроскопического анализа периинфарктной зоны
(прилежащей к краевой зоне ишемии и инфаркта миокарда зоны липидной
инфильтрации кардиомиоцитов) обнаружено, что причиной увеличения объема некротизированной ткани миокарда при коронарной окклюзии является
прогрессирующий микротромбоз, приводящий к нарушению кровоснабжения и некрозу инфильтрированных липидами кардиомиоцитов периинфарктной зоны (Непомнящих Л.М., 1984). При этом обнаружены признаки патологической внутриклеточной регенерации в атрофирующихся кардиомиоцитах
периинфарктной зоны, способствующие гипертрофии мышечных клеток с
неправильной ориентацией миофибрилл.
Для понимания механизмов морфогенеза ишемической болезни сердца
важное значение имеет моделирование патологических процессов на лабораторных животных, так как в этом случае можно использовать в динамике те
современные методы морфологии (иммуногистохимические, физико-оптические, электронно-микроскопические и др.), которые не всегда применимы на
аутопсийном материале. Следует отметить, что основные этапы морфогенеза
инфаркта миокарда, острых и хронических повреждений миокарда ишемического генеза, установленные при изучении как аутопсийного, так и экспериментального материала, совпадают. Различия касаются сроков постинфарктной репарации миокарда, возможности реституции и особенностей регуляции и стимуляции процессов тканеспецифической регенерации миокарда.
Одним из основных вопросов, который решается при морфологическом
изучении постинфарктной репаративной регенерации в эксперименте является оценка способности кардиомиоцитов вблизи зоны некроза к пролиферации, т.е. возможность клеточных форм регенерации (Непомнящих Л.М. и др.,
2010).
В настоящее время очевидно, что одним из ключевых этапов репарации
мышцы сердца при ишемических повреждениях является восстановление коронарного кровеносного русла в дистальном от места окклюзии направлении,
и восстановление численности кардиомиоцитов в сердце (их эффективная
пролиферативная активность) не возможно без восстановления всей архитектоники поврежденного участка миокарда. Для достижения этих целей применяют разные подходы, основанные на использовании как различных клеточных технологий, так и цитокиновой терапии (Беленков Ю.Н. и др., 2003;
33
Бокерия Л.А. и др., 2004; Дремина Н.Н. и др., 2009; Ларионов П.М. и др.,
2010; Сергеевичев Д.С. и др., 2010; Urbich C., Dimmeler S., 2004; Meyer G.P.
et al., 2006).
В настоящее время на основании анализа большого числа исследований можно утверждать, что установлена принципиальная возможность индукции ангиогенеза и кардиомиогенеза в инфарцированном миокарда. Введение различных типов прогениторных и стволовых клеток способствует замедлению ремоделирования миокарда, улучшению его сократимости (в том
числе и за счет умеренной регенерации миокарда), увеличению фракции выброса. Однако все эти изменения носят, как правило, ограниченный характер
и могут ослабевать со временем.
Применение вазоэндотелиального фактора роста (VEGF) при экспериментальном инфаркте миокарда, вызванном диатермокоагуляцией, способствовало более длительному сохранению витальных кардиомиоцитов в зоне
некроза (до 3-х суток после моделирования инфаркта) (Дремина Н.Н. и др.,
2009). При этом, если в зоне некроза присутствовали в основном диссоциированные кардиомиоциты, то в пограничной зоне отмечалось врастание мышечных волокон в грануляционную ткань. В течение 7 сут в пограничной
зоне и в «интактном» миокарде регистрировалась митотическая активность
кардиомиоцитов, а в периинфарктной зоне отмечалась выраженная гипертрофия мышечных клеток сердца. По данным количественного анализа, при
внутрисердечном введении VEGF во всех зонах постинфарктного миокарда
количество кардиомиоцитов в единице площади в течение 1-х суток было
выше (на 10 – 60%), чем при естественном течении процесса. Нивелирование
существенных различий происходило с 7-х суток эксперимента, к 30-м суткам различия исчезали.
Следует отметить, что внутрижелудочковое введение крысам VEGF
стимулировало ангиогенез: в зоне некроза и периинфарктной зоне присутствовали многочисленные кровеносные сосуды, содержавшие форменные
элементы крови. Появление в сосудах сформированного соединительнотканного рубца через 30 сут форменных элементов крови свидетельствовало об
их врастании в коронарное русло, возможно по типу формирования коллатерального кровообращения. Однако выявленные побочные эффекты в виде
усиления коллагенообразования и развития очагового кардиосклероза обу-
34
словливают необходимость отработки условий применения VEGF для коррекции ишемических повреждений органов и тканей.
При морфологическом исследовании миокарда собак после перевязки у
них передней межжелудочковой коронарной артерии и затем имплантации
клеток мононуклеарной фракции костного мозга (МНФ КМ) также был установлен факт неоангиогенеза (Ларионов П.М. и др., 2009). Однако в данном
случае ведущим по значимости и постоянно встречающимся проявлением
индуцированного морфогенеза был ангиоматоз – образование синусоидных
сосудов, формирование сосудов в сосуде, диффузный рост небольших мономорфных сосудов в эпикарде и субэпикардиальном слое миокарда.
Не менее важными морфогенетическими эффектами имплантации
МНФ КМ в перирубцовую зону были распространенная эктопическая оссификация эпикарда и субэпикардиального слоя миокарда, хондрогенная
трансформация имплантированных клеток (образование хрящевых пластинок) и очаговая кальцификация без образования костных или хрящевых
структур. Ангиоматоз, оссификацию миокарда, а также присутствие в зонах
трансплантации МНФ КМ бластных клеток относят к осложнениям проведенной клеточной терапии.
Исследования по оценке регенераторных возможностей миокарда при
острых и хронических ишемических воздействиях убеждают в том, что регенерация сердца как органа зависит не только от характера, выраженности и
регенераторных возможностей миокарда, но и от характера и выраженности
повреждений коронарных артерий и микроциркуляторного русла, а также от
особенностей ремоделирования соединительнотканного каркаса (Непомнящих Л.М. и др., 2010). Чем более выражены повреждения миокарда, чем
больше их распространенность (обширные трансмуральные инфаркты), тем
больше усилий необходимо для моделирования органоспецифического соединительнотканного каркаса в дистальном направлении, создания вектора
васкулогенеза (врастания сосудистой сети в очаг кардиосклероза). При этом
стимуляция кардиомиогенеза должна осуществляться как за счет стимуляции
репликативного пула миокарда, так и и привлечения в очаг поражения прогениторных и стволовых клеток из других компартментов (Непомнящих
Л.М. и др., 2010).
35
1.3. Молекулярные механизмы ремоделирования миокарда
при атеросклерозе
Расстройство процессов энергообеспечения кардиомиоцитов – инициальный и один из главных факторов повреждения клеток сердца при хронической коронарной недостаточности, обусловленной атеросклеротическим
стенозированием коронарных артерий. Уменьшение кровоснабжения мышечных клеток сердца в бассейне поврежденного сосуда уменьшает поступление кислорода с кровью. В этих условиях быстро истощается резерв кислорода, связанного с миоглобином, и интенсивность окислительного фосфорилирования в митохондриях кардиомиоцитов значительно снижается
(Abozguia K. et al., 2009).
В связи с низкой концентрацией кислорода нарушаются транспорт протонов и электронов компонентами дыхательной цепи и сопряжение с фосфорилированием АДФ (Dyck J.R., Lopaschuk G.D., 2002). В результате нарушаются все основные этапы энергообеспечения кардиомиоцитов – ресинтез
АТФ, транспорт его энергии к эффекторным структурам клеток (миофибриллам, ионным «насосам» и т.д.), утилизация энергии АТФ. Метаболизм переходит на анаэробный путь с повышенной продукцией активных кислородных
радикалов (Carvajal K., Moreno-Sanchez R., 2003).
Было обнаружено, что в этих условиях кардиомиоциты в бассейне
склерозированной артерии сохраняют жизнеспособность, но имеют сниженную сократительную способность. Снижение контрактильной функции в ответ на снижение кровотока получило в литературе название миокардиальной
гибернации или «спящего миокарда» и представляет собой способ адаптации
миокарда к ишемии (Rahimtoola S., 1989; Kalra D.K., Zoghbi W.A., 2002).
Клинически такие состояния ишемизированного миокарда проявляются в виде желудочковых дисфункций без электрокардиографически подтвержденного инфаркта миокарда (Соколова Р.И., Жданов В.С., 2002).
Гибернирующий миокард характеризуется определенными адаптивными изменениями на клеточном и молекулярном уровнях, заключающимися в
повреждениях клеточной морфологии, апоптозе и модуляции экспрессии
белков (Bito V. et al., 2007; Kalra D.K. et al., 2002.). В очаге гибернации
апоптоз кардиомиоцитов сочетается с их дедифференцировкой и гипертро-
36
фией остающихся функционирующих миоцитов. В настоящее время считается, что в ишемизированном миокарде активизируется программа клеточного
выживания с активацией экспрессии генов и белков, вовлеченных в цитопротекцию, рост кардиомиоцитов и в их антиапоптотическую защиту: ингибитор
апоптоза (IAP), фактор роста эндотелиоцитов (VEGF), киназа H11, белок
теплового шока 70 (HSP 70) гипоксия-индуцибельный фактор-1α (HIF-1α) и
переносчик глюкозы 1 (GLUT1) (Depre C. et al., 2004).
Митохондрии также адаптируются к протективному фенотипу и
уменьшают потребление кислорода, опосредованное уменьшенной экспрессией ключевых ферментов дыхательной цепи (Page B. et al. 2008). Кроме того, редуцируется экспрессия ферментов кальциевого обмена, таких как SERCA и фосфоламбин, а также cAMP, но возрастает концентрация таких негативных инотропных цитокинов, фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и синтаза
оксида азота -2 (Luss H. et al., 2002).
Клеточную гибель вызывает не только ишемия, но и непосредственное
действие липидов, прежде всего, холестерина, повышенный уровень которого характерен при атеросклеротических повреждениях. При повышенных
уровнях концентрации липидов в плазме крови возрастает поступление жирных кислот в кардиомиоциты, что ведет к формированию внутриклеточных
жировых отложений (Christoffersen C. et al., 2003). Значительно повышается
уровень циркулирующих длинноцепочечных жирных кислот из-за активации
симпатической нервной системы во время и после острой ишемии миокарда
из-за стимуляции гормон-чувствительной липазы в жировой ткани (Oliver
M.F., 2006) или во время хронической сердечной недостаточности (Stanley
W.C., 2005).
Эти хронические или острые повышения уровня циркулирующих жирных кислот оказывают большое влияние на скорости их поглощения кардиомиоцитами и бета-окисления, поскольку концентрация липидов в артериях
детерминируется скоростью поглощения и окисления жирных кислот миокардом (Lassers B.W. et al., 1972; Wisneski J.A. et al., 1987). К другим молекулярным механизмам липотоксических воздействий относятся изменения клеточного и внутриклеточного сигналинга с участием АМФ-зависимой киназы,
PPAR, лептина, церамида, окислительный стресс с развитием митохондриальной дисфункции, нарушения фолдинга белков с развитием стресса эндо-
37
плазматического ретикулума, нарушения аутофагических процессов, вовлечение микроРНК в регуляцию липидного метаболизма и другие сигнальнотрансдукторные пути (Park T.-S. et al., 2008; Wende A.R. et al., 2012).
Липид-индуцированная модификация или активация этих внутриклеточных реакций вызывает нарушение сократительной функции кардиомиоцитов и может приводить к их гибели. Липотоксические поражения миокарда
и возможные механизмы их развития в большинстве случаев изучают при
ожирении и инсулинорезистентности (Чумакова Г.А. и др., 2012; Wende A.R.,
Abel E.D., 2010; Goldberg I.J. et al., 2012). Одной из основных характеристик
таких состояний являются эктопические отложения липидов в разных тканях,
в том числе и в сердце. Развивающиеся при ожирении кардиомиопатии характеризуются нарушениями сердечного ритма, проводимости и сократительной функции сердечной мышцы. Во всех случаях происходит ремоделирование сердца с увеличением полостей как предсердий, так и желудочков;
наблюдается инфильтрация кардиомиоцитов липидами (миокардиальный
стеатоз) (Marfella R. et al., 2009).
Не только паренхима, но и строма миокарда испытывает структурнофункциональные перестройки при атеросклеротическом процессе, затрагивающим миокард. Соединительнотканный каркас миокарда образован волокнами, которые состоят в основном из коллагена I типа, в меньшей степени
коллагена III и IV типов, которые относятся к относительно быстро обновляющимся (Eghbali M., Weber K.T., 1990). Механизмы сборки и регуляция
структуры различных типов коллагеновых волокон все еще достаточно не
изучены, но, вероятно, в эти процессы вовлечены специфические протеогликановые и гликозаминогликановые коллаген-связывающие структуры, например, небольшие богатые лейцином протеогликаны (SLRP) – люмикан,
бигликан и др., которые регулируют при сборке коллагеновых волокон их
диаметр (Bereczki E., Santha M., 2008).
В состав стромы миокарда входят также матриксно-клеточные белки, к
которым относятся тромбоспондины 1 и 2, SPARC (секретируемые белки,
кислые и богатые цистеином), тенасцины С и Х, периостин, семейство белков CCN, гевин/SC1 и остеопонтин (Schellings M.W. et al., 2004). Эти белки
являются скорее регуляторными, чем структурными, так как они обеспечивают регуляцию клеточно-матриксных взаимодействий (Bornstein P., 2009).
38
Матриксно-клеточные белки можно охарактеризовать как динамичных интеграторов клеточного микроокружения, которое определяет поведение клеток
в ответ на внешние стимулы, поскольку они взаимодействуют с рецепторами
на поверхности клеток, факторами роста, протеазами и другими биоактивными эффекторами (Frangogiannis N.G., 2012). Это определяет значимость
оценки уровня экспрессии матриксно-клеточных белков для анализа структурно-функционального состояния миокарда и выраженности его ремоделирования при острых и хронических ишемических состояниях миокарда.
Роль матриксно-клеточных и матриксных белков в ремоделировании
сердца и репаративной регенерации миокарда была установлена по фактам
изменения экспрессии большинства этих белков и сопутствующей реорганизации волокнистого каркаса и основного вещества миокарда (Frangogiannis
N.G., 2012; Okamoto H., Imanaka-Yoshida K., 2012). Поскольку матриксноклеточные и матриксные белки играют большую роль в регуляции межклеточных взаимодействий, интеграции молекулярных сигнальных каскадов,
уровень их экспрессии и количественные соотношения имеют критическое
значение для выживания клеток и изменения их функциональной активности.
Внеклеточный матрикс в миокарде при развитии общепатологических
и патологических процессов подвергается динамичным изменениям, что
приводить к значительным изменениям клеточного микроокружения. Большую роль в таких динамичных изменениях внеклеточного матрикса играют
матриксные металлопротеиназы (MMP). Для ишемического ремоделирования стромы миокарда характерна ранняя активация латентных коллагеназ
(ММР-1), индуцирующих деградацию коллагеновых волокон по уникальным
сайтам до образования определенных фрагментов, которые затем подвергаются дальнейшей деградации до аминокислот и олигопептидов с помощью
желатиназ (ММР-2 и ММР-9) и сериновых протеаз (Aimes R.T., Quigley J.P.,
1995; Cleutjens J.P. et al., 1995).
Перестройка внеклеточного матрикса включает в себя деградацию гликозаминогликанов с образованием низкомолекулярных структур с провоспалительными свойствами (Dobaczewski M. et al., 2006; Huebener P. et al., 2008).
Мигрирующие в очаг поражения клетки взаимодействуют с этими молекулами, генерируя сигналы, модулирующие фенотипы клеток и экспрессию генов
(Corbett S.A., Schwarzbauer J.E., 1998).
39
В постинфарктном ремоделировании различают несколько последовательных стадий формирования рубца после некротической гибели кардиомиоцитов. На этапе формирования грануляционной ткани происходит лизис
внеклеточного матрикса протеолитическими ферментами, секретируемыми
соединительнотканными клетками, что приводит к его замещению провизорным (временным) матриксом, содержащим фибронектин и гиалуронан
(Welch M.P. et al., 1990). Здесь роль матриксно-клеточных белков заключается в их высвобождении в зону поражения для активации сигнальных путей,
необходимых для индукции процесса регенерации. Следует отметить, что
после заживления матриксно-клеточные белки деградируют, коллагеновые
волокна образуют поперечные связи, что приводит к формированию рубца.
Различные матриксно-клеточные и матриксные белки по-разному влияют на процессы ремоделирования соединительнотканного каркаса миокарда. Тромбоспондины могут оказывать стабилизирующее действие на внеклеточный матрикс путем ингибирования широкого спектра протеаз (плазмина,
урокиназного плазминогенного активатора, нейтрофильных эластаз, матриксных металлопротеиназ) (Hogg P.J., 1994).
Тромбоспондин-1 (TSP-1) как мощный активатор тканевого ростового
фактора-β (TGF-β) оказывает влияние на отложение и сохранение матриксных белков, что имеет большое значение для процессов репарации и фиброза. Дефицит TSP-1 приводит к усилению повреждения кардиомиоцитов, увеличению активности матриксных металлопротеиназ, замещению погибших
клеток дефектными фибробластами, экспрессирующими меньше коллагена и
не способными к трансдифференцировке в миофибробласты; в совокупности
все это обусловливает дилатационное ремоделирование сердца (Xia Y. et al.,
2011).
Тенасцины (С и Х) модулируют клеточную адгезию, миграцию и рост
клеток (Frangogiannis N.G., 2012). Тенасцин-С синтезируется в основном интерстициальными фибробластами и связывается с большим количеством молекул внеклеточного матрикса, включая фибронектин и протеогликаны. Усиление экспрессии тенасцина-С наблюдается при многих патологических процессах и ремоделировании миокарда, в частности, при вирусных миокардитах, гипертензивной гипертрофии, ангиотензин-II-индуцированном фиброзе
и ишемической фиброзной кардиомиопатии (Imanaka-Yoshida K. et al., 2002;
40
Dewald O. et al., 2003; Nishioka T. et al., 2007; Xia Y. et al., 2009). В отсутствие
тенасцина-С значительно снижается риск дилатационного ремоделирования
сердца и развития диастолической дисфункции в постинфарктный период,
что связывают с менее выраженным фиброзированием периинфарктного
миокарда (Nishioka T. et al., 2010).
Среди гликопротеинов внеклеточного матрикса особую роль играет
остеопонтин, который относят как к цитокинам (когда он секретируется в
растворимой форме), так и к матриксно-клеточным белкам (когда он иммобилизован в матриксе). Остеопонтин секретируется различными типами клеток (остеобластами, остеоцитами, эпителиальными клетками, фибробластами, эндотелиоцитами, гладкомышечными клетками и гемопоэтическими
клетками) и может поступать в различные биологические жидкости (Denhardt
D.T. et al., 2001). Его особая роль заключается в том, что он является мультифункциональным белком, который осуществляет сигнальные функции через
интегрины или CD44, модулируя клеточную адгезию и генную экспрессию,
ингибируя апоптоз. При атеросклерозе его экспрессия увеличивается (Wang
K.X., Denhardt D.T., 2008).
В атеросклеротических бляшках остеопонтин секретируется макрофагами, гладкомышечными клетками и эндотелиальными клетками (Giachelli
C.M. et al., 1993) и его количество нарастает по мере разрастания бляшек и
накопления в них макрофагов (Chiba S. et al., 2002).
Одним из модуляторов процессов фиброгенеза и ремоделирования
миокарда является люмикан, значительное увеличение экспрессии которого
выявлено в кардиобиопсиях от пациентов на терминальных стадиях сердечной недостаточности, а также в образцах миокарда мышей после перевязки
аорты (Engebretsen K.V. et al., 2013). Увеличение уровня экспрессии мРНК
люмикана отмечено в ишемизированном и реперфузированном сердце крыс,
наиболее значительное на 4-й неделе эксперимента (Baba H. et al., 2001). В
миокарде контрольных животных люмикан слабо экспрессируется в коллагеновых волокнах в периваскулярных зонах, но в условиях ишемии он сначала
выявляется во многих эндотелиальных клетках капилляров, затем в фибробластах в участках фиброза. И лишь в небольшом количестве кардиомиоцитов, прилегающих к зоне ишемии, выявляется экспрессия мРНК люмикана.
При изучении возможной роли люмикана в фибриллогенезе и ремоде-
41
лировании коронарных артерий при атеросклерозе показано, что мРНК люмикана и сам белок экспрессируются в большинстве гладкомышечных клеток, которые мигрируют в утолщенную интиму, но не в мигрирующих туда
макрофагах (Onda M. et al., 2002). Люмикан также накапливался в больших
количествах в строме интимы и фиксировался в гладкомышечных клетках
медии и строме медии. Эти данные свидетельствуют о том, что при атеросклерозе коронарных артерий люмикан синтезируется в основном гладкомышечными клетками как в интиме, так и в медии сосудов и может принимать участие в образовании коллагеновых волокон.
Исследования в области молекулярно-клеточных механизмов ремоделирования миокарда при атеросклерозе включают в себя изучение молекулярных механизмов дисфункции и ремоделирования кардиомиоцитов при
ишемических и липотоксических воздействиях в сочетании с изучением молекулярных механизмов ремоделирования внеклеточного матрикса, в значительной степени определяющего адаптивную реорганизацию кардиомиоцитов.
Ишемия миокарда как следствие снижения кровотока в бассейне
суженной из-за стенозирования атеросклеротическим процессом коронарных
артерий приводит к хроническому недостатку кислорода в кардиомиоцитах и
нарушению окисления энергетических субстратов, что может приводить к
значительным нарушениям гомеостаза и вызывать гибель клеток. В миокарде
развиваются особые субклеточные изменения, затрагивающие большое число
молекул, макромолекул, белков, волокон, определенным образом структурированных во внеклеточном матриксе. Исследования кардиомиоцитов и их
микроокружения при атеросклеротическом процессе в миокарде представляют большой теоретический и практический интерес для создания терапевтических средств коррекции данной патологии.
1.4. Резюме
Анализ литературы по эпидемиологии и клиническим проявлениям
атеросклероза свидетельствует о том, что распространенность этого патологического процесса остается очень высокой, его клиническая значимость не
снижается, что проявляется в сохранении (и даже увеличении в отдельные
42
временные периоды) высокого уровня заболеваемости, инвалидизации и
смертности от осложнений атеросклероза.
Важно отметить, что, несмотря на давнюю историю изучения патогенеза атеросклероза и морфогенеза инфаркта миокарда как одного из его основных и наиболее тяжелых осложнений, остается ряд вопросов, требующих
дальнейшего и более детального исследования. К таким вопросам проблемного характера относятся прежде всего недостаточная выраженность пролиферативного ответа кардиомиоцитов вблизи очага поражения и, как следствие, необходимость определения параметров (молекулярно-клеточного
окружения мышечных клеток сердца) регуляции и стимуляции клеточных
форм регенерации в условиях выраженных нарушений липидного обмена.
Недостаточно изученными остаются молекулярные механизмы ремоделирования кардиомиоцитов, развития их сократительной недостаточности
при ишемических и липотоксических воздействиях в сочетании с оценкой
механизмов ремоделирования внеклеточного матрикса и особенно – реорганизации микроциркуляторного русла. Разработка технологий восстановления
кровообращения в зоне инфаркта или вблизи ее относится к приоритетным
направлениям современной кардиологии, так как это, вероятно, является необходимым условием тканеспецифической регенерации миокарда, т.е. кардиомиогенеза. Следует отметить, что факторы, способствующие процессам
неоангиогенеза и неоваскулогенеза при ишемии и инфаркте миокарда, изучены все еще недостаточно. Не выяснена роль кардиомиоцитов в регуляции и
организации этих процессов и наоборот.
Важное направление всех морфологических и значительного числа молекулярно-биологических исследований – выяснение характера и молекулярных механизмов ремоделирования миокарда, которое в значительной степени
ассоциировано с кардиофиброзом и развитием постинфарктных рубцов.
43
СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ
И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Общая характеристика
клинико-морфологических наблюдений
Проведено клинико-функциональное и патоморфологическое исследование 136 пациентов с клинически выраженным атеросклерозом коронарных
артерий (различными формами ишемической болезни сердца) в возрасте от
31 до 91 лет (средний возраст – 64,1±1,0 лет). Мужчин было 100 (74%) в возрасте от 31 до 91 лет (средний возраст – 61,6±1,1 лет), женщин – 36 (26%) в
возрасте от 53 до 87 лет (средний возраст – 70,9±1,6 лет).
С целью анализа клинических и морфофункциональных особенностей
ишемической болезни сердца было проведено комплексное обследование 87
пациентов с клинически значимым атеросклерозом коронарных артерий в
возрасте от 40 до 89 лет (средний возраст – 62,5±1,0 лет), находившихся на
лечении в отделении кардиологии Государственной Новосибирской областной клинической больницы. Мужчин было 67 (77%) в возрасте от 40 до 89
лет (средний возраст – 60,8±1,1 лет), женщин – 20 (23%) в возрасте от 53 до
78 лет (средний возраст – 68,2±1,7 лет).
Для клинико-патоморфологического анализа использованы данные историй болезни и аутопсийный материал (миокард левого желудочка и левые
папиллярные мышцы) 49 умерших с ишемической болезнью сердца в возрасте от 31 до 91 года (средний возраст – 62,7±2,0 лет). Мужчин было 33
(67%) в возрасте от 31 до 91 лет (средний возраст – 63,1±2,5 года), женщин –
16 (33%) в возрасте от 57 до 87 лет (средний возраст – 74,3±2,6 лет).
Материал получен из патологоанатомического отделения Государственной Новосибирской областной клинической больницы и Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Новосибирской области «Новосибирское областное клиническое бюро судебно-медицинской экспертизы». На проведение исследований получено разрешение Локального комитета по биомедицинской этике ФГБУ «Научно-исследовательский институт региональной патологии и патоморфологии» СО РАМН.
На основании анализа нозологического спектра, основу которого со-
44
ставляли острые и хронические формы ишемической болезни сердца, все пациенты были разделены на две группы:
1-я группа – пациенты с острым инфарктом миокарда, всего 59 больных
(43%) в возрасте 63,4±1,8 лет, из них 32 (54%) аутопсийных наблюдения в
возрасте 67,3±2,9 лет (табл. 1). Мужчин было 47 (80%) в возрасте от 31 до 91
лет (средний возраст – 60,4±1,9 года), женщин – 12 (20%) в возрасте от 57 до
87 лет (средний возраст – 74,8±3,0 лет). В 5 (8%) случаях инфаркт миокарда
был рецидивирующим, в 16 (27%) – повторным (развивался на фоне постинфарктного кардиосклероза), в 19 (32%) случаях сопровождался нарушениями
ритма сердца, в 2 – формированием острой аневризмы левого желудочка.
2-я группа – пациенты с хронической ишемической болезнью сердца, всего
77 больных (57%) в возрасте 64,6±1,1 лет, из них 17 (22%) аутопсийных наблюдений в возрасте 65,8±2,1 лет. Мужчин было 53 (69%) в возрасте от 40 до 89 лет
(средний возраст – 62,6±1,3 года), женщин – 24 (31%) в возрасте от 53 до 85 лет
(средний возраст – 69,0±1,7 лет). Основными формами ишемической болезни
сердца у пациентов данной группы были стенокардия напряжения – 52 (68%),
постинфарктный кардиосклероз – 43 (56%), диффузный кардиосклероз – 3 (4%),
нарушения ритма и проводимости – 15 (19%) наблюдений.
Таблица 1. Распределение пациентов по полу и возрасту в группах наблюдений
Группы пациентов
1-я группа – инфаркт миокарда
Клинические наблюдения
Аутопсийные исследования
2-я группа – хроническая ишемическая болезнь сердца
Клинические наблюдения
Аутопсийные исследования
Всего:
Пол
Количество
наблюдений
59 (43%)
27 (46%)
32 (54%)
Средний
возраст
63,4±1,8
58,7±1,3
67,3±2,9
м
47 (80%)
25 (93%)
22 (69%)
ж
12 (20%)
2 (7%)
10 (31%)
77 (57%)
64,6±1,1
53 (69%)
24 (31%)
60 (78%)
17 (22%)
64,3±1,3
65,8±2,1
42 (70%)
11 (65%)
18 (30%)
6 (35%)
100 (74%)
36 (26%)
136 (100%)
Основной причиной смерти во всех наблюдениях 1-й группы (32 случая,
54% от общего числа пациентов в группе) был острый инфаркт миокарда, в во
2-й группе – тромбоэмболические синдромы в брахиоцефальной и подвздошных артериях (17 случаев, 22% аутопсийных наблюдений). Среди летальных
случаев 1-й группы мужчин было 22 (69%) в возрасте 63,0±3,7 лет, женщин –
45
10 (31%) в возрасте 76,7±3,3 лет; во 2-й группе мужчин было 11 (65%) в возрасте 63,3±2,1 лет, женщин – 6 (35%) в возрасте 70,3±4,2 лет (см. табл. 1).
С целью дополнительного анализа этиопатогенетических факторов генерализованного атерослеротического процесса и их ассоциации с клиникоморфологическими особенностями ИБС в рамках основных групп выделены
подгруппы преимущественно коронарного (КА) и генерализованного атеросклероза (ГА). Критериями включения являлись наличие клинической манифестации и/или выявление гемодинамически значимых стенозов (≥ 50%) в
зоне соответствующего сосудистого бассейна по результатам коронароангиографии и цветного дуплексного сканирования периферических артерий. При
этом в 1-й группе был 41 (69%) случаев КА и 18 (31%) ГА, во 2-й группе – 18
(23%) наблюдений КА и 59 (77%) ГА.
При анализе ряда показателей среди пациентов с ГА дополнительно выделяли варианты с сочетанным поражением коронарных и брахиоцефальных
артерий (КА+БЦА) – 42 случая (55% от всех наблюдений с ГА); коронарных
артерий и сосудов нижних конечностей (КА+АНК) – 17 (22%), а также с поражением всех трех сосудистых бассейнов (КА+БЦА+АНК) – 18 (23%)
наблюдений.
В подгруппах ГА с поражением БЦА основными нозологическими проявлениями острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения были ишемические (6 случаев) и геморрагические инсульты (2 случая),
транзиторные ишемические атаки (2), остаточные явления ОНМК (10), дисциркуляторная энцефалопатия (24 наблюдения).
Облитерирующий атеросклероз аорты и ее ветвей (35 случаев) проявлял
себя хронической ишемией нижних конечностей различной степени тяжести:
синдромом Лериша (24 наблюдения), в ряде случаев развивались осложнения
– трофические язвы (4) и гангрена нижних конечностей (2), атеросклеротическая гангрена тонкой кишки (1).
Группу сравнения для морфологического анализа составили 9 больных,
умерших от внесердечных причин (преимущественно – от тупых сочетанных
травм головы), в возрасте от 22 до 85 лет (средний возраст – 58,3±7,1 года).
Мужчин было 6 (67%) в возрасте от 22 до 85 лет (средний возраст – 51,3±9,5
года), женщин – 3 (33%) в возрасте от 72 до 74 лет (средний возраст –
72,3±0,9 лет).
46
2.2. Методы клинико-функционального
и биохимического анализа
При постановке диагноза острого инфаркта миокарда использовали
стандартные диагностические критерии, учитывающие клинические, электрокардиографические данные, степень активности ферментов в сыворотке
крови, в случае смерти – данные патоморфологического исследования миокарда и коронарных сосудов.
При поступлении пациента в стационар схема обследования включала
сбор жалоб, анамнеза, клинический осмотр, проведение инструментальных и
лабораторных методов исследования.
Всем пациентам определяли антропометрические данные, рассчитывали
индекс массы тела (ИМТ) по формуле Кетле: ИМТ = m / h2, где m – масса тела в килограммах, h – рост в метрах. Показатели ИМТ интерпретировали в
соответствии с рекомендациями ВОЗ (WHO, 2000): норма (18,5 – 25); избыточная масса тела (25–30); ожирение I (30–35); II (35–40) и III степени (≥ 40).
Лабораторные методы исследования. Показатели общего анализа крови определялись на аппарате Sysmex XT 2000 I (Япония). Определение биохимических показателей, в том числе концентрации С-реактивного белка, а
также компонентов липидного спектра сыворотки крови проводили на автоматическом биохимическом анализаторе AU 480 и AU 680 производства
Beckman Coulter (США).
Оценка липидного спектра сыворотки крови. Содержание общего холестерина (ОХС) и триглицеридов (ТГ) определяли ферментативным колориметрическим методом, ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) – в
супернатанте после преципитации липопротеидов других классов хлоридом
магния. ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) рассчитывали по формуле (Friedwald W.T. et al., 1972): ХС ЛПНП (ммоль/л) = ОХС – ХС ЛПВП –
(0,45 × ТГ). Дополнительно определяли индекс атерогенности (ИА) (Климов
А.Н., 1977): ИА = (ОХС – ХС ЛПВП) / ХС ЛПВП.
Дислипопротеинемию (ДЛП) регистрировали по повышенному уровню
ОХС (> 5,2 ммоль/л), ЛПНП (> 3,2 ммоль/л), ТГ (> 1,9 ммоль/л) или пониженному содержанию в сыворотке крови ЛПВП (< 1,0 ммоль/л) (Корнева
В.А., 2004). Типирование ДЛП проводилось по Фредриксону (FredricsonD.S.
47
etal., 1967) с учетом современных рекомендаций по изменению нормальных
уровней отдельных фракций, а также с выделением варианта ДЛП с изолированным снижением ЛПВП (Пупкова В.И., 2005).
Ультразвуковое исследование. Для исследования морфофункционального
состояния миокарда проводили ультразвуковое сканирование сердца по общепринятой методике в В-режиме, режиме пульсового допплера и цветного допплеровского картирования на аппарате Vivid E9 (General Electric, США).
Измеряли конечно-диастолический размер (КДР, см), толщину межжелудочковой перегородки (МЖП, см) и задней стенки левого желудочка
(ЗСЛЖ, см), фракцию выброса левого желудочка (ФВ, %). Измерения структур проводили в соответствии с рекомендациями американского общества
эхокардиографии (ASE) и Pennconvention, толщина эндокарда включалась в
диаметр левого желудочка (Шутов А.М., Ермоленко В.М., 2002). Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали с использованием формулы
(Devereux R.B., Reichek N., 1977):
ММЛЖ (г) = 1,04 × ((МЖП + ЗСЛЖ + КДР)3 - КДР3) - 13,6.
Поскольку величина ММЛЖ в значительной степени зависит от размеров
тела, рассчитывали индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) как
отношение массы миокарда левого желудочка к площади поверхности тела
(S), которую определяли по формуле Дюбуа (DuBoisD., DuBoisD.F., 1916):
S (м2) = m0.425 × h0.725 × 0.007184, где h – рост (см), m – масса тела (кг).
За критерий диагностики гипертрофии левого желудочка принимали повышение ИММЛЖ для мужчин более 125, для женщин – более 110 г/м2
(Casale P.N. et al., 1986; Mozdzan Metal., 2013).
С целью определения геометрии сердца и типа ремоделирования левого
желудочка рассчитывали показатель относительной толщины стенок (ОТС):
ОТС = (ЗСЛЖ+МЖП)/КДР. В зависимости от величины ИММЛЖ и ОТС
выделяли следующие типы геометрии левого желудочка: нормальная геометрия (ОТС < 0,42; нормальный ИММЛЖ); концентрическое ремоделирование
(ОТС ≥ 0,42; нормальный ИММЛЖ); концентрическая гипертрофия (ОТС ≥
0,42; ИММЛЖ больше нормы); эксцентрическая гипертрофия (ОТС < 0,42;
ИММЛЖ больше нормы) (Ganau A. et al., 1992; Mozdzan M. et al., 2013).
Цветное дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий (БЦА) и
артерий нижних конечностей (АНК) проводили на ультразвуковом сканере
48
VividE9 (США) мультичастотным линейным датчиком 4-10 МГц и мультичастотным конвексным датчиком 2,5-5 МГц. Оценивали эхогенность и величину атеросклеротических бляшек, толщину комплекса интима-медиа.
Распределение пациентов в зависимости от выявленной степени стеноза
проводили на основе индексов, разработанных в ходе исследований NASCET
и ECST в США и Европе: малые стенозы – < 30%, умеренные – 30-49%, выраженные – 50-69%, критические – 70-99%, окклюзия – 100% (RothwellP.M.
etal., 2003). Гемодинамически значимыми считали бляшки, которые суживали просвет артерии более чем на 50% (Симерзин В.В. и др., 2010).
Ангиографическое исследование. Коронароангиографию выполняли на
ангиографическом комплексе Philips ALLURA С20 (Голландия). В качестве магистральных коронарных артерий (МКА) рассматривали три основные КА: переднюю нисходящую (ПНА), огибающую (ОА) и правую коронарную (ПКА), а
также ствол левой коронарной артерии (ЛКА) (Сумин А.Н. и др., 2011). Таким
образом, при оценке количества стенозированных МКА заболевание характеризовали как патологию 1, 2, 3 или 4 (вместе со стволом ЛКА) магистральных сосудов. Для более точной оценки распространенности атеросклеротического
процесса в коронарном русле дополнительно оценивали количество стенозированных сегментов МКА (МКАс); общее количество сегментов МКА и их ветвей
первого порядка (КАс) – первой и второй диагональных артерий, артерий тупого края, заднебоковой и задненисходящей артерий; количество МКАс и КАс с
гемодинамически значимым стенозом (МКАсsig и КАсsig).
В качестве гемодинамически значимого поражения рассматривали
наличие стеноза с уменьшением диаметра ≥ 50% для ствола ЛКА, для стенозов другой локализации – при сужении диаметра ≥ 70% (ВНОК, 2008; Сумин
А.Н. и др., 2010, 2011). Пограничным поражением считали уменьшение диаметра КА от 50 до 70%. Таким образом, выделяли три степени стеноза: 1-ю –
легкую (> 0 – 49%), 2-ю – среднюю (50 – 69%) и 3-ю – тяжелую (более 70%).
2.3. Методы патоморфологического
и иммуногистохимического анализа
Макроскопическое исследование сердца и аорты включало оценку
склеротических изменений, распространенности и строения атеросклеротических бляшек, степени стеноза коронарных артерий.
49
Для светооптического анализа образцы миокарда фиксировали в 10%
нейтральном формалине. Проводку осуществляли в гистологическом комплексе STC 120, затем заливали в парафин. Срезы, полученный на санном
микротоме НМ430, окрашивали гематоксилином и эозином, по ван Гизону;
ставили PAS-реакцию.
Анализ проводили в универсальном микроскопе «LeicaDM 4000B» с
использованием цифровой фотокамеры «LeicaDFC 320» и компьютерной
программы «LeicaQWin».
Поляризационно-микроскопическое исследование миокарда имеет
большое значение для выяснения основных типов повреждения кардиомиоцитов при различных патологических состояниях (Целлариус Ю.Г. и др.,
1980; Непомнящих Л.М., 1991). С помощью метода поляризационной микроскопии были установлены следующие основные самостоятельные типы повреждения кардиомиоцитов: контрактуры миофибрилл (I – III степеней),
внутриклеточный миоцитолизис и глыбчатый распад миофибрилл.
Контрактурный тип повреждения кардиомиоцитов – это укорочение
изотропных дисков (I-дисков) и усиление анизотропии анизотропных дисков
(А-дисков). Для контрактурных повреждений I степени характерно усиление
анизотропии А-дисков без заметного укорочения I-дисков с сохранением поперечной исчерченности. При контрактурных повреждениях II степени происходит сближение А-дисков, а при III степени происходит исчезновение Iдисков и слияние А-дисков в сплошной анизотропный конгломерат. Различают сегментарные (захватывающие весь мышечный сегмент) и субсегментарные (захватывающие группы саркомеров) контрактуры.
Сегментарные контрактуры I и II степеней являются обратимыми, в то
время как сегментарные контрактуры III степени представляют собой тяжелые необратимые повреждения, исходом которых является коагуляционный
некроз. Субсегментарные контрактуры представляют собой наиболее легкую
форму повреждения и являются обратимыми.
Внутриклеточный миоцитолизис – острое повреждение кардиомиоцитов, для которого характерны дезагрегация и лизис миофиламентов на части
территории клетки. Этот тип повреждений характерен для острых повреждений различного генеза и рассматривается как относительной благоприятный
(Целлариус Ю.Г. и др., 1980). При мелкоочаговых рассеянных повреждениях
50
миокарда почти все клетки с внутриклеточным миоцитолизисом восстанавливаются в течение 1 – 2 сут. При обширных повреждениях миокарда кардиомиоциты с внутриклеточным миоцитолизисом утрачивают способность к
восстановлению и подвергаются колликвационному некрозу.
Глыбчатый распад миофибрилл – распад миофибрилл на глыбки в результате очагового мозаичного лизиса и контрактуры отдельных групп саркомеров. Этот тип повреждений отражает тяжелый необратимый характер
повреждений кардиомиоцитов, сопровождается деформацией ядра и саркоплазматических структур. Исходом данного типа повреждений является коагуляционный некроз мышечных клеток сердца.
Поляризационно-микроскопическое исследование миокарда проводили
в универсальном микроскопе «Leica DM 4000B», который оборудован встроенными анализатором и поляризатором. Для фотографирования использована цифровая фотокамера «Leica DFC 320» и компьютерная программа
«LeicaQWin». Исследования проводили на срезах, окрашенных гематоксилином и эозином и по ван Гизону.
Иммуногистохимическое исследование. С помощью методов иммуногистохимического анализа оценивали пролиферативную активность основных клеточных популяций миокарда с использованием маркера пролиферации Ki-67, экспрессию матриксной металлопротеиназы 2 (ММР2), экспрессию рецептора вазоэндотелиального фактора роста-2 – KDR/Flk-1 (все антитела фирмы Spring, США).
Применяли непрямой двухшаговый метод с использованием коммерческих наборов фирмы Spring (США) (первичные антитела и система визуализации).
После депарафинирования срезов в ксилоле и гидратации в спиртах нисходящей концентрации проводили блокировку эндогенной пероксидазы. На
каждый срез капельно наносили 3% раствор перекиси водорода
(Hydrogenperoxideblock) и оставляли на 10 мин при комнатной температуре, затем промывали в TBS (2 раза по 5 мин). Демаскировку проводили кипячением
стекол в микроволновой печи LG 1744U при мощности 420W в течение 20 мин в
цитратном буфере (pH 6.0). Для блокировки неспецифических сайтов связывания
с антителами на срезы наносили казеинсодержащий раствор (Protein Block) на 10
мин при комнатной температуре, затем промывали в ТВS (2 раза по 5 мин).
51
Инкубацию с первичными антителами проводили во влажной камере
при температуре 250С в течение 45 мин, после инкубации промывали в TBS (2
раза по 5 мин). Далее капельным способом наносили Complement для усиления сигнала на 10 мин при комнатной температуре, после чего срезы осушали
и наносили вторичные антитела, конъюгированные с пероксидазой хрена
(HRP Conugate), которые оставляли при комнатной температуре на 15 мин, затем препараты промывали в ТВS (4 раза по 5 мин). Использовали следующие
разведения для первичных антител: Ki-67 – 1:200,MMP2 – 1:100, Flk-1 – 1:50.
В качестве хромогена использовали 3,3’-диаминобензидин (DAB), который наносили на срезы на 5 мин при комнатной температуре (разведение 1
мкл DAB plus Chromogen к 50 мкл DAB plus Substrat).Срезы промывали в дистиллированной воде, DAB деактивировали раствором перманганата калия.
После промывки в дистиллированной воде срезы докрашивали гематоксилином и заключали в полистирол.
2.4. Методы количественного морфологического
и статистического анализа
Определение индекса меченных Ki-67 ядер проводили раздельно для
кардиомиоцитов, эндотелиоцитов сосудов и соединительнотканных клеток
(суммарно) (анализировали не менее 500 клеток). Индекс меченых ядер выражали в процентах.
Статистический анализ результатов проводили с помощью программы
STATISTICA версии 10.0 компании StatSoft, Inc (США), графическое представление данных – при помощи программ STATISTICA и Microsoft Excel
2010. Статистическая обработка строилась с учетом характера распределения
полученных данных. Проверку статистической гипотезы о нормальности
распределения и равенстве выборочных дисперсий осуществляли с использованием критериев Шапиро-Уилка и Левена.
Для относительных величин значения представлены в виде процентного соотношения, для каждой из непрерывных величин в зависимости от типа
распределения – в виде среднего арифметического, либо медианы и квартилей распределения (25-й и 75-й процентили).
С целью сравнения двух независимых групп по количественному признаку использовали t-критерий Стьюдента (в случаях нормального распреде-
52
ления и равенства выборочных дисперсий) или непараметрический Uкритерий Манна-Уитни. Сравнение средних в трех и более группах проводили с помощью дисперсионного анализа, сравнение медиан – с помощью критерия Краскела-Уоллиса. Для анализа таблиц сопряженности применяли критерий χ 2 Пирсона. Различия в сравниваемых группах считались достоверными при уровне статистической значимости p < 0,05.
2.5. Резюме
Для сравнительного анализа клинических и морфофункциональных
особенностей острой и хронической форм ишемической болезни сердца использован комплекс клинических, инструментальных, биохимических и
морфологических методик. Проведено клинико-патоморфологическое исследование пациентов с острыми и хроническими формами ишемической болезни сердца.
При постановке диагноза использованы стандартные диагностические
критерии, учитывающие клинические, электрокардиографические данные,
степень активности ферментов и липидный спектр сыворотки крови, в случае
смерти – данные патоморфологического исследования миокарда и коронарных сосудов. Применение ультразвукового сканирования сердца, цветного
дуплексного сканирования артерий и ангиографического исследования сердца позволяет выявлять широкий спектр повреждений миокарда и сосудов при
ишемической болезни сердца и генерализованном атеросклеротическом процессе.
Использованный в работе комплексный морфологический подход с
применением световой и поляризационной микроскопии, иммуногистохимического анализа позволяет решить поставленные в работе задачи. Поляризационно-микроскопическое исследование миокарда имеет большое значение
для выяснения основных типов повреждения кардиомиоцитов при различных
патологических состояниях. Примененный комплекс количественных методов позволяет объективизировать морфологическое исследование и получить
новые данные о структурной реорганизации миокарда при коронарном и генерализованном атеросклерозе.
53
Глава 3. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
КОРОНАРНОГО И ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО
АТЕРОСКЛЕРОЗА
3.1. Конституционально-анамнестические особенности
и факторы риска
Анализ распределения наблюдений по полу показал, что среди пациентов 1-й и 2-й групп закономерно преобладали мужчины. Эта тенденция более
выражена при инфаркте миокарда – 80% против 69% во 2-й группе (табл. 2).
При анализе возрастного распределения 2/3 случаев (66%) в каждой из
групп приходилось на интервал 50-70 лет, при этом среди пациентов с инфарктом миокарда зарегистрирована относительно большая доля наблюдений моложе 50 лет (14% против 3% в случаях с ХИБС), а во 2-й группе –
некоторое увеличение доли пациентов старшей возрастной группы (31%
наблюдений против 20% при ИМ).
Как показывает изучение показателей возрастного распределения на
внутригрупповом уровне, существенный вклад в формирование этих тенденций вносят особенности, связанные с распространенностью атеросклеротического процесса. В частности, генерализованный атеросклероз (77% наблюдений 2-й группы) ассоциирован с большей долей пациентов старшего возраста, преимущественно коронарный (69% пациентов 1-й группы) – с увеличением числа случаев относительно молодого возраста (см. табл. 2). Причем
эти различия более выражены в группе инфаркта миокарда, где при генерализованном характере патологического процесса 39% пациентов имели возраст старше 70 лет (против 17% при КА), в то время как случаи моложе 50
лет отсутствовали (при КА составляли 17% наблюдений).
Кроме того, среди пациентов с ИМ (в отличие от наблюдений 2-й группы) отмечается значительная разница между клиническими наблюдениями,
где резко выражено преобладание мужчин (93%) и пациентов 50-70 лет
(89%), и подгруппой случаев с тяжелым течением атеросклеротического
процесса (летальным исходом), в которой заметно увеличивается доля женщин (31%), а также доля пациентов старше 70 (37%) и моложе 50 лет (22%).
При этом, как и при сравнении всех случаев, существенный вклад в увеличение доли женщин и пожилых пациентов в данной подгруппе вносят случаи
54
ГА (42% женщин и 80% больных старше 70 лет), а за повышение числа относительно молодых пациентов «отвечают» наблюдения с преимущественно
коронарным атеросклерозом (25% случаев моложе 50 лет).
Таблица 2. Конституционально-анамнестические факторы в 1-й и 2-й группах
наблюдений у пациентов с преимущественно коронарным (КА) и генерализованным
атеросклерозом (ГА) (%)
1-я группа – ИМ
все случаи КА
ГА
n=59
n=41 n=18
Пол
Возраст, лет
м
ж
< 50
≥ 70
Наследственность
2-я группа – ХИБС
все случаи КА
ГА
n=77
n=18
n=59
1
2
3
4
5
6
80
20
14
20
83
17
17
17
72
28
0
39
69
31
3
31
72
28
6
16
68
32
2
36
54
46
72
31
28
32
p
p1-4=0,156
p1-4=0,018
p1-4=0,210
p1-4=0,007
p3-6=0,003
Примечание. Здесь и далее. ИМ – инфаркт миокарда; ХИБС – хроническая ишемическая
болезнь сердца.
У пациентов с инфарктом миокарда достоверно чаще отмечалась отягощенность семейного сердечно-сосудистого анамнеза (54% случаев против
31% во 2-й группе, p = 0,007), причем наиболее выраженной она была в случаях ИМ при генерализованном атеросклерозе – 72% наблюдений в сравнении с 46% при КА (см табл. 2).
Некоторые факторы риска имели отчетливую гендерную специфичность
(табл. 3). Ожирение и сахарный диабет 2 типа в обеих группах достоверно
чаще выявлялись у женщин и были особенно характерны для пациенток с
ХИБС – 71% наблюдений с ожирением и 50% случаев с диабетом в сравнении с 36% и 25% наблюдений у мужчин (p=0,004 и 0,027 соответственно).
Такая тенденция в сочетании с большей долей женщин во 2-й группе и некоторым повышением частоты данных показателей среди мужчин определяла
более частую встречаемость избыточной массы тела (84%) и сахарного диабета (32% наблюдений) при ХИБС по сравнению с инфарктом миокарда (63
и 16%, p=0,005 и 0,034 соответственно).
Для мужчин характерным фактором риска было курение (68% и 62% в
1-й и 2-й группе). При отсутствии существенных различий между группами
55
ИМ и ХИБС, данный фактор был достоверно ассоциирован с некоторыми
особенностями системного атеросклеротического процесса – он имел место в
80% случаев при наличии облитерирующего атеросклероза артерий нижних
конечностей и только в 35% – при его отсутствии (p = 0,0002) (табл. 4). Подобная ассоциация, только с обратным знаком, была характерна и для ожирения (20 и 60% случаев соответственно, p = 0,001).
Таблица 3. Частота встречаемости и гендерные особенности распределения факторов риска в группах наблюдений, %
1-я группа – ИМ
все случаи
n=59
2-я группа – ХИБС
м
ж
все случаи
м
n=47 n=12
n=77
n=53
ж
n=24
1
2
3
4
5
6
Избыточная масса тела
63
56
90
84
79
96
Ожирение I-III ст.
31
24
60
47
36
71
Артериальная гипертензия 3 степени
32
28
92
82
78
88
Диабет
16
10
40
32
25
50
Курение
59
68
20
49
62
21
p
p1-4=0,005
p2-3=0,047
p2-3=0,030
p5-6=0,004
p1-4=0,000
p2-5=0,000
p1-4=0,034
p2-3=0,018
p5-6=0,027
p2-3=0,005
p5-6=0,001
Таблица 4. Частота встречаемости некоторых факторов риска у пациентов 2-й группы в подгруппах с наличием и отсутствием значимого поражения артерий нижних
конечностей
Ожирение I-III ст.
Курение
КА,
КА+БЦА
(n=52)
31 (60%)
18 (35%)
КА+АНК,
КА+БЦА+АНК
(n=25)
5 (20%)
20 (80%)
p
0,001
0.0002
Связь повышенного АД с риском развития заболеваний сердечнососудистой системы доказана многочисленными эпидемиологическими исследованиями. Высокая распространенность артериальной гипертензии (АГ),
а также низкий контроль АД на популяционном уровне, делают этот фактор
одним из самых опасных для здоровья человека.
При отсутствии значительных различий в частоте встречаемости АГ в 1-
56
й и 2-й группах (88 и 95% соответственно), хроническая ишемическая болезнь сердца у пациентов 2-й группы, протекающая в большинстве случаев
на фоне генерализованного атеросклероза, достоверно чаще ассоциирована с
более тяжелым течением АГ: гипертоническая болезнь 3 ст. отмечена в 82%
случаев 2-й группы и только в 32% наблюдений 1-й группы (p = 0,000003).
Причем такие различия связаны главным образом с существенно более высокой частотой АГ 3 ст. у мужчин 2-й группы (78%) по сравнению с аналогичным показателем 1-й группы (28%), p = 0,00002.
3.2. Характеристика липидного спектра и маркеров воспаления
При анализе показателей липидного обмена в 1-й и 2-й группах достоверные различия между ними наблюдаются только при сравнении подгрупп
наблюдений с генерализованным атеросклерозом. В частности, для пациентов с ИМ на фоне ГА характерен существенный атерогенный сдвиг основных
компонентов липидного спектра (рис. 1) – повышение среднего уровня холестерина (6,5 ± 0,4 ммоль/л), ЛПНП (4,6 ± 0,4 ммоль/л) и индекса атерогенности (6,0 ± 0,7) по сравнению с соответствующими показателями при ХИБС
(5,4 ± 0,2, 3,5 ± 0,2 и 4,6 ± 0,3; p = 0,024, 0,015, 0,035).
8
7
6
5
4
3
2
1
0
ХС
ЛПНП
1-я группа - ИМ (ГА)
ИА
2-я группа - ХИБС (ГА)
Рис. 1. Показатели липидного спектра у пациентов 1-й и 2-й групп с генерализованным
атеросклерозом (ГА).
Наличие определенных ассоциаций между показателями липидного обмена и распространенностью атеросклеротического процесса, а также выраженностью клинических проявлений атеросклероза (наличием или отсут-
57
ствием летального исхода) прослеживается на внутригрупповом уровне.
При анализе наблюдений с инфарктом миокарда (1-я группа) значительно более атерогенный характер липидного спектра был ассоциирован с генерализованным характером атеросклеротического процесса (рис. 2): средние
уровни ХС (6,5±0,4 ммоль/л), ЛПНП (4,6±0,4 ммоль/л) и ИА (6,0±0,7) достоверно превышали соответствующие показатели в подгруппе преимущественно коронарного атеросклероза (5,2±0,2, 3,3±0,2 и 4,5±0,3; p = 0,005, 0,006 и
0,03 соответственно).
8
7
6
5
4
3
2
1
0
ХС
ЛПНП
1-я группа - ИМ (ГА)
ИА
1-я группа - ИМ (КА)
Рис. 2. Показатели липидного спектра у пациентов 1-й группы с преимущественно коронарным (КА) и генерализованным атеросклерозом (ГА).
При сравнении между собой аутопсийных и клинических наблюдений
внутри 1-й и 2-й групп отмечено существенное повышение атерогенности
липидного спектра в подгруппах пациентов с летальным исходом по сравнению с нелетальными случаями. Причем такое повышение было более выражено у пациентов 2-й группы (рис. 3), у которых хроническая ишемическая
болезнь сердца в большинстве случаев протекала на фоне генерализованного
атеросклероза, а основными причинами смерти являлись тромбоэмболические синдромы в брахиоцефальной и подвздошных артериях.
Большая выраженность изменений липидного спектра в случаях генерализованного атеросклероза и аутопсийных наблюдениях находила свое отражение и в результатах типирования дислипопротеинемий (ДЛП). Умеренная
тенденция относительного преобладания IIб-IIа типов в наблюдениях инфаркта миокарда, а IIа-IV типов – у пациентов с ХИБС приобретала достоверный характер только при сравнении между собой соответствующих под-
58
групп 1-й и 2-й групп.. Так, 46% аутопсийных случаев ИМ имели признаки
ДЛП IIб, а 29% – IIа типа, в то время как 53% и 29% летальных случаев 2-й
группы – признаки ДЛП IIа и IV типов соответственно (p = 0,024).
8
а
8
7
7
6
6
5
5
4
4
3
3
2
2
1
1
0
б
0
ХС
ЛПНП
ИА
1-я группа - аутопсийные наблюдения
1-я группа - клинические наблюдения
ХС
ЛПНП
ИА
2-я группа - аутопсийные наблюдения
2-я группа - клинические наблюдения
Рис. 3. Характеристика липидного спектра у пациентов 1-й и 2-й групп в аутопсийных (а)
и клинических (б) наблюдениях.
Таким образом, выявлены достоверные ассоциации между изменениями
показателей липидного обмена и характером атеросклеротического процесса
– выраженностью его клинических проявлений (наличием или отсутствием
инфаркта миокарда, летального исхода), а также распространенностью сосудистых поражений.
Существенное повышение атерогенности липидного спектра наблюдается при развитии инфаркта миокарда на фоне генерализованного атеросклероза (по сравнению с аналогичными наблюдениями без ИМ и случаями ИМ на
фоне преимущественно коронарного атеросклероза), а также в аутопсийных
наблюдениях обеих групп по сравнению с клиническими наблюдениями. В
последнем случае такое повышение наиболее выражено у пациентов 2-й
группы с тяжелым течением генерализованного атеросклероза и летальным
исходом вследствие тромбоэмболических осложнений.
По результатам типирования дислипопротеинемий обнаружено относительно большая роль IIб типа ДЛП в летальных случаях инфаркта миокарда и
наблюдениях ИМ на фоне генерализованного атеросклероза. В аналогичных
подгруппах 2-й группы более характерным было выявление IIа и IV типов
ДЛП.
59
Маркеры воспаления и гемостатические факторы. В число основных
анализируемых параметров входили маркеры воспаления (количество лейкоцитов, СОЭ, С-реактивный белок), фибриноген. Различия между группами
(оцененные при помощи U-теста Манна-Уитни) были связаны с особенностями клинической манифестации атеросклеротического процесса – наличием и распространенностью явлений критической ишемии и фатальных
осложнений.
При сравнении между собой всех случаев обеих групп отмечалось достоверное, но умеренное повышение показателей всех изученных маркеров у
пациентов с ИМ по отношению к наблюдениям 2-й группы (рис. 4). Подобные различия – достоверные в отношении фибриногена (p = 0,016), количества лейкоцитов (p = 0,014) и не достигающие уровня статистической значимости в отношении СРБ (p = 0,084) – закономерно наблюдались и при отдельном анализе клинических наблюдений с относительно более легким (нефатальным) течением ИМ и ХИБС.
120
100
Median
а
120
Median
25%-75%
б
25%-75%
100
Min-Max
Min-Max
80
CRP г/л
СРБ,
СРБ,
CRP г/л
80
60
40
60
40
20
20
0
-20
0
1-яОИМ
группа
2-я none
группа
MI
ОИМ
1-я группа
none
2-я группа
MI
Рис. 4. Концентрация С-реактивного белка в плазме крови пациентов 1-й и 2-й групп при
анализе всех случаев (а) и аутопсийных наблюдений (б).
При сопоставлении аутопсийных случаев зафиксирована обратная тенденция – незначительное повышение уровней фибриногена и лейкоцитов, а
также выраженное и достоверное повышение уровня СРБ в плазме крови у
пациентов 2-й группы – 46,0 г/л (25,0; 60,0) по сравнению со случаями ИМ –
15,3 г/л (10,0; 24,0), p = 0,0003 (см. рис. 4). Такие изменения, по-видимому,
указывают на то, что явления критической ишемии и воспалительно-
60
деструктивные процессы при тяжелом течении генерализованного атеросклероза (преобладающего во 2-й группе) носят более массивный характер,
даже по сравнению со случаями фатального инфаркта миокарда.
Данные тенденции отчетливо проявляют себя при внутригрупповом сопоставлении летальных и нелетальных случаев. В 1-й группе, где основной
причиной смерти, а также преобладающей патологией в клинических наблюдениях был инфаркт миокарда, отмечено умеренное повышение некоторых
маркеров воспаления (СРБ, СОЭ, фибриноген) в подгруппе пациентов с летальным исходом, закономерно отражающее более обширный, как правило,
характер деструктивных изменений сердечной мышцы (рис. 5).
100
90
80
Median
25%-75%
Min-Max
а
120
100
70
б
Median
25%-75%
Min-Max
80
CRPг/л
СРБ,
СРБ,
CRPг/л
60
50
40
60
40
30
20
20
10
0
0
-10
-20
lethal
non-lethal
Аутопсийные
Клинические
наблюдения Leth al наблюдения
lethal
non-lethal
Аутопсийные
Клинические
наблюдения Leth al наблюдения
Рис. 5. Концентрация С-реактивного белка в плазме крови пациентов 1-й (а) и 2-й групп
(б) при анализе аутопсийных и клиническаих наблюдений.
Во 2-й группе различия между аутопсийными случаями с фатальными
проявлениями генерализованного атеросклероза и клиническими наблюдениями ХИБС с более легким течением патологического процесса носили гораздо более драматический характер и касались всех маркеров воспалительно-деструктивных реакций. Особенно резким было повышение концентрации
С-реактивного белка, медианное значение которой в подгруппе пациентов с
летальным исходом составило 46,0 г/л (25,0; 60,0), что в 10 раз превышало
соответствующий показатель в подгруппе клинических наблюдений 4,6 г/л
(3,5; 6,0), p = 0,000 (см. рис. 5).
61
3.3. Характеристика атеросклеротических поражений
коронарных сосудов
Анализ ангиографических и патологоанатомических показателей, характеризующих, с одной стороны, степень стенозирования коронарных артерий,
а с другой – распространенность поражения коронарного сосудистого русла у
пациентов 1-й и 2-й групп, выявил две разнонаправленные тенденции.
Первая из них связана с более выраженной степенью стенозирования коронарных артерий и распространенностью гемодинамически значимых стенозов в 1-й группе наблюдений. При сопоставлении патологоанатомических показателей у пациентов с ИМ достоверно чаще встречались стенозы 3 степени
(78% случаев против 35% в наблюдениях 2-й группы, p = 0,004) и, соответственно, магистральные коронарные артерии со значимыми стенозами (≥ 50%
для ствола ЛКА, ≥ 70% для других магистральных артерий) (табл. 5).
Таблица 5. Характеристика коронарных артерий у пациентов 1-й и 2-й групп по
данным ангиографии и патологоанатомического исследования, %
Коронарные артерии
Степень
стеноза
число МКА
число МКАsig
число МКАc
число КАc
1
2
3
1-2
3-4
0
1-2
3-4
1-2
>3
1-2
>3
1-я группа
ангиография
п/а
n=30
n=32
2-я группа
ангиография
п/а
n=24
n=17
1
2
3
4
0
0
100
81
19
0
87
13
73
27
57
43
3
19
78
47
53
22
75
3
0
0
100
58
42
4
75
21
37
63
25
75
41
24
35
18
82
65
29
6
p
p2-4=0,001
p2-4=0,482
p2-4=0,004
p1-3=0,060
p2-4=0,041
p1-3=0,382
p2-4=0,003
p1-3=0,008
p1-3=0,019
Примечание. МКА – магистральные коронарные артерии, КА – коронарные артерии
(МКА и ветви 1-го порядка), МКАsig – МКА со значимыми стенозами, МКАс – сегменты
МКА со стенозами, КАс – сегменты КА со стенозами.
Необходимо отметить, что при сравнении ангиографических показателей степени стенозирования коронарных артерий достоверных различий
между 1-й и 2-й группами не наблюдалось. Это можно объяснить тем, что
коронароангиографию проводили только в тяжелых случаях ИБС с показани-
62
ями к ЧТКА, что и определяло 100%-ную выявляемость гемодинамически
значимых стенозов в обеих группах (см. табл. 5).
Вторая тенденция связана с общей распространенностью поражений коронарного русла (без учета значимости стеноза). Ее повышение, в отличие от
выраженности стеноза, более характерно для пациентов с хронической ишемической болезнью сердца и (в большинстве случаев) генерализованным характером атеросклеротического процесса. Повышение числа стенозированных МКА во 2-й группе по данным ангиографии (вовлечение 3-4 МКА в 42%
случаев в сравнении с 19% в 1-й группе наблюдений) немного не достигало
уровня статистической значимости (p = 0,060), но хорошо коррелировало с
достоверной патологоанатомической оценкой этого показателя (см. табл. 5).
Ангиографический анализ всего коронарного русла у пациентов 2-й
группы выявил достоверно большее число стенозированных сегментов МКА
и их ветвей – поражение 3 и более сегментов МКА, а также 3 и более сегментов МКА и ветвей первого порядка обнаружено в 63 и 75% случаев, что достоверно выше соответствующих показателей у пациентов с инфарктом миокарда (27 и 43%; p = 0,008 и 0,019 соответственно).
3.4. Ремоделирование миокарда по данным эхокардиографии
Значительная частота АГ, а также инфарктов миокарда в анамнезе у пациентов 1-й и 2-й групп (88 и 95%, 31 и 56% соответственно) определяет
наличие условий для активации механизмов ремоделирования миокарда на
фоне прессорной и объемной перегрузки левого желудочка.
При сопоставлении результатов ультразвукового исследования зафиксировано достоверное увеличение индекса массы миокарда левого желудочка
(ИММЛЖ) у пациентов с ИМ по сравнению с наблюдениями 2-й группы
(158,8±5,47 и 143,4±5,3 соответственно, p = 0,049).
Ремоделирование сердца у больных ИБС характеризуется не только увеличением массы миокарда левого желудочка, но и изменением его структуры. В
зависимости от величины ИММЛЖ и относительной толщины стенок выделяют
несколько типов геометрии левого желудочка (Ganau A. et al., 1992).
В обеих группах при внутригрупповом анализе выявлен существенный
сдвиг в сторону более неблагоприятных типов ремоделирования миокарда у
пациентов с летальным исходом (по сравнению с клиническими наблюдени-
63
ями). Так, в летальных случаях инфаркта миокарда лишь 4% пациентов имели нормальную геометрию левого желудочка, в 38% наблюдений зарегистрирована концентрическая, в 58% – эксцентрическая гипертрофия. В клинических наблюдениях нормальная геометрия выявлена в 23%, концентрическая и эксцентрическая – в 31% случаев каждая (p = 0,027). При анализе
наблюдений с ХИБС в целом выявлена аналогичная тенденция, однако случаев с нормальной геометрией ЛЖ в клинических наблюдениях 2-й группы
было больше (35%).
3.5. Резюме
По данным клинико-функционального анализа, существенный вклад в
частоту выявления и выраженность этиопатогенетических факторов атеросклероза у пациентов 1-й и 2-й групп вносят особенности, связанные с распространенностью атеросклеротического процесса и выраженностью его
клинических проявлений (наличием или отсутствием инфаркта миокарда, летального исхода).
Преобладание генерализованного атеросклероза в наблюдениях 2-й
группы ассоциировано с относительно большей долей женщин и пациентов
старшего возраста, большей частотой встречаемости избыточной массы тела
(84%), сахарного диабета 2 типа (32%), постинфарктного кардиосклероза
(61%), более тяжелым течением артериальной гипертензии (82%). Развитие
инфаркта миокарда ассоциировано с большей отягощенностью семейного
сердечно-сосудистого анамнеза (54%). Фактор курения в 80% случаев связан
с наличием облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей.
Наиболее значительное повышение уровней холестерина, ЛПНП и индекса атерогенности наблюдается при генерализованном характере атеросклеротического процесса в группе инфаркта миокарда (в сравнении с аналогичными наблюдениями без инфаркта и с инфарктом миокарда на фоне
преимущественно коронарного атеросклероза), а также в обеих группах у пациентов с летальным исходом (по сравнению с нелетальными случаями). В
последнем случае такое повышение наиболее выражено у пациентов 2-й
группы с тяжелым течением генерализованного атеросклероза и летальным
исходом вследствие тромбоэмболических осложнений.
64
Эти изменения сопровождаются характерными сдвигами в спектре липопротеинов – относительным преобладанием дислипопротеинемии IIб/IIа и
IIа/IV типов в подгруппах генерализованного атеросклероза и аутопсийных
наблюдений 1-й и 2-й групп, соответственно.
При анализе всех наблюдений 1-й и 2-й группы пациенты с инфарктом
миокарда характеризуются умеренным повышением уровня маркеров воспаления (СОЭ, лейкоцитов, фибриногена и СРБ) по сравнению с показателями
2-й группы. При сопоставлении аутопсийных случаев зафиксирована обратная тенденция – значительное повышение уровня СРБ у пациентов 2-й группы по сравнению с наблюдениями инфаркта миокарда, что указывает на более массивный характер воспалительно-деструктивных процессов при тяжелом течении генерализованного атеросклероза.
Данные тенденции отчетливо проявляют себя при внутригрупповом сопоставлении летальных и нелетальных случаев, приобретая наиболее драматический характер во 2-й группе, где медианное значение концентрации СРБ
в подгруппе пациентов с летальным исходом в 10 раз превышает соответствующий показатель в подгруппе клинических наблюдений.
По данным ангиографического и патологоанатомического исследования
выявлены две тенденции, отражающие характер атеросклеротического поражения коронарного сосудистого русла – более высокая частота встречаемости гемодинамически значимых стенозов магистральных артерий в аутопсийных наблюдениях инфаркта миокарда (78% случаев); более высокая общая распространенность поражений коронарного русла (без учета значимости стеноза) в наблюдениях с хронической ишемической болезнью сердца и
генерализованным атеросклерозом. По данным коронароангиографии, поражение трех и более сегментов магистральных артерий обнаружено в 63%,
трех и более сегментов магистральных сосудов и ветвей первого порядка – в
75% наблюдений 2-й группы, что достоверно выше соответствующих показателей у пациентов с инфарктом миокарда (27 и 43%).
При анализе результатов эхокардиографии в обеих группах выявлен существенный сдвиг в сторону более неблагоприятных типов ремоделирования
миокарда у пациентов с летальным исходом (по сравнению с клиническими
наблюдениями).
65
Глава 4. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЙ
И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ МИОКАРДА
ПРИ ОСТРОМ ИНФАРКТЕ
4.1. Выраженность и распространенность
атеросклеротического поражения коронарных сосудов
Первоначальной причиной смерти у 32 больных данной группы был острый инфаркт миокарда, в том числе повторный инфаркт миокарда – в 11 наблюдениях (34%), рецидивирующий инфаркт миокарда – в 5 наблюдениях (16%).
По давности развития инфаркта миокарда умершие распределялись
следующим образом: до 1 сут – 20%, от 1 до 3 сут – 24%, от 4 до 7 сут – 24%,
от 8 до 14 сут – 12%, от 15 до 21 сут – 12%, более 22 сут – 8%.
В большинстве случаев атеросклеротическим процессом поражалась
преимущественно только передняя нисходящая ветвь левой коронарной артерии (48%); поражение только огибающей ветви левой коронарной артерии
отмечалось в 4% случаев. Сочетанное поражение передней нисходящей ветви
и огибающей ветви левой коронарной артерии встречалось в 8% случаев, сочетанное поражение передней нисходящей ветви и правой коронарной артерии в 20% случаев, а поражение всех коронарных артерий – в 20% случаев.
Наиболее часто инфаркт носил характер трансмурального (80%), реже
– интрамурального (16%) или субэндокардиальиого (4%).
По данным анамнеза, острый инфаркт миокарда развился на фоне артериальной гипертензии у 10 больных (63%), повторный инфаркт миокарда – у
6 больных (100%), рецидивирующий инфаркт – у 2 больных (67%), крупно- и
мелкоочаговый диффузный кардиосклероз – 8 больных (100%) (табл. 2). Сахарный диабет 2-го типа встречался у 3 больных (19%) с острым инфарктом
миокарда, у 1 больного(17%) с повторным инфарктом миокарда и у 1 больного(33%) с рецидивирующим инфарктом миокарда. Ожирение I и II степени
регистрировалось в основном у умерших в результате повторного инфаркта
миокарда.
У всех умерших на вскрытии обнаружены разной степени выраженности атеросклеротические повреждения аорты, коронарных артерий и артерий
в других органах (преимущественно почечных и подвздошных артерий), что
указывало на системный характер патологического процесса.
66
Таблица 2. Распространенность сопутствующих заболеваний у больных, умерших от
инфаркта миокарда
Причина смерти
Острый инфаркт миокарда
Повторный инфаркт миокарда
Рецидивирующий инфаркт
миокарда
Крупно- и мелкоочаговый
диффузный кардиосклероз
Артериальная
гипертензия
Сахарный
диабет 2-го
типа
Ожирение
Артериолонефросклероз
63%
19%
6%
38%
100%
17%
50%
100%
67%
33%
-
67%
100%
-
13%
50%
В аорте наблюдались как липидные пятна (4% случаев), так и фиброзные (64%) и кальцинированные (36%) атеросклеротические бляшки. В 52%
случаев отмечалось изъязвление бляшек. Атеросклеротическим процессом
был поражен преимущественно брюшной отдел аорты.
При оценке выраженности атеросклеротического поражения коронарных артерий установлено, что стеноз артерий до 50% (легкая степень) не
встречался ни у одного больного (3% случаев), стеноз артерий до 70% (средняя степень) – у 19% больных, стеноз артерий более 70% (тяжелая степень) –
у 78% больных (как правило, при таких поражениях артерий развивался
крупноочаговый кардиосклероз и рецидивирующий инфаркт миокарда).
У всех больных 1-й группы отмечалась гипертрофия сердца: масса
сердца составляла 436,60±11,31 г, толщина свободной стенки левого желудочка колебалась от 1,5 до 2 см.
4.2. Патоморфология и поляризационная микроскопия
острого инфаркта миокарда
При микроскопическом исследовании острого инфаркта миокарда давностью до 1 суток регистрировались значительные нарушения гемодинамики: неравномерно выраженное полнокровие, стазы в капиллярах, мелкоочаговые кровоизлияния, отек интерстициальной ткани. Отмечалось набухание
интимы, плазматическое пропитывание стенок сосудов (рис. 6). В некоторых
сосудах наблюдалось краевое стояние лейкоцитов и их миграция их в окружающую ткань (рис. 7).
67
Наблюдался выраженный полиморфизм кардиомиоцитов, часть из них
характеризовалась оксифильностью (эозинофильностью). Другие мышечные
клетки сердца характеризовались выраженными дистрофическими изменениями, «опустошенностью» саркоплазмы (см. рис. 7, рис. 9). Наиболее выраженным полиморфизмом характеризовались ядра кардиомиоцитов; это касалось как их тинкториальных свойств, так формы.
При поляризационной микроскопии регистрировались сегментарные
контрактуры (I – III степеней) и первичный глыбчатый распад миофибрилл
(рис. 8, 10). Контрактуры III степени (рис. 11) и первичный глыбчатый распад составляли основу повреждения кардиомиоцитов с исходом в коагуляционный некроз, зона которого начинала отчетливо выявляться к концу первых
суток. Следует отметить, что контрактурные повреждения и первичный
глыбчатый распад регистрировались не только в зоне некроза, но и вне ее.
В этот же срок отмечалась фрагментация мышечных волокон по вставочным дискам. Выраженность этого явления была различной в разных
участках миокарда и зависела, вероятно, от степени ишемического повреждения кардиомиоцитов и необратимости альтеративных процессов. Фрагментацию мышечных волокон (нарушение целостности функционального
синцития) можно считать дополнительным морфологическим критерием при
оценке необратимости повреждений и развития в дальнейшем некроза или
апоптоза кардиомиоцитов.
Через 2 – 3 сут происходила интенсивная миграция нейтрофилов в очаг
некроза (рис. 12).В этот срок отчетливым становилось разделение на зону
некроза и периинфарктную зону (рис. 13). В зоне инфаркта кардиомиоциты
были резко эозинофильными, часто теряли поперечную исчерченность (рис.
14). При исследовании в поляризованном свете в кардиомиоцитах регистрировалось уменьшение количества миофибриллярных пучков (рис. 15), что
было, вероятно, обусловлено аутолизом. Практически во всех кардиомиоцитах исчезали ядра. Кардиомиоциты в периинфарктной зоне характеризовались разреженностью саркоплазмы, значительным полиморфизмом ядер (см.
рис. 13).На границе инфаркта появлялись макрофаги, которые вместе с лейкоцитами осуществляли лизис и резорбцию некротических масс.
68
Рис. 6. Миокард больного Ц., 54 года. Острый трансмуральный инфаркт миокарда передней стенки левого желудочка давностью до 1 сут. Выраженное полнокровие сосудов, периваскулярный отек. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200.
Рис. 7. Миокард больного Ц., 54 года. Острый трансмуральный инфаркт миокарда передней стенки левого желудочка давностью до 1 сут. Краевое стояние лейкоцитов в сосудах.
Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 400.
69
Рис. 8. То же. Съемка в поляризованном свете. Контрактуры миофибрилл I и II степеней;
уменьшение в кардиомиоцитах количества миофибриллярных пучков. Ув. 400.
Рис. 9. Миокард больного Ц., 54 года. Острый трансмуральный инфаркт миокарда передней стенки левого желудочка давностью до 1 сут. «Опустошенность» саркоплазмы кардиомиоцитов. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 400.
70
Рис. 10. Миокард больного Б., 61 год. Острый интрамуральный инфаркт миокарда передней стенки левого желудочка давностью 3 ч. Контрактурные повреждения миофибрилл I –
II степеней и первичный глыбчатый распад. Окраска гематоксилином и эозином. Съемка в
поляризованном свете. Ув. 200.
Рис. 11. Миокард больного Б., 61 год. Острый интрамуральный инфаркт миокарда передней стенки левого желудочка давностью 3 ч. Контрактурные повреждения III степени и
первичный глыбчатый распад. Окраска по ван Гизону. Съемка в поляризованном свете.
Ув. 200.
71
Рис. 12. Миокард больного Ф., 74 года. Острый трансмуральный инфаркт миокарда задней и боковой стенки левого желудочка давностью 3 сут. Массивная нейтрофильная инфильтрация зоны некроза. Окраска по ван Гизону. Ув. 200.
Рис. 13. Миокард больного Ф., 74 года. Острый трансмуральный инфаркт миокарда задней и боковой стенки левого желудочка давностью 3 сут. Демаркация зоны некроза кардиомиоцитов (слева). Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 400.
72
Рис. 14. Миокард больной Ж., 82 года. Острый трансмуральный инфаркт миокарда передней стенки левого желудочка давностью 2 сут. Исчезновение поперечной исчерченности в
кардиомиоцитах. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200.
Рис. 15. То же самое. Съемка в поляризованном свете. Уменьшение количества миофибриллярных пучков в кардиомиоцитах. Контрактурные повреждения I и II степеней. Ув.
200.
73
В сроки 4 – 7 сут происходила организация очага некроза, которая заключалась в постепенно нарастающем и распространяющемся лизисе (и
аутолизе) кардиомиоцитов и лейкоцитов в очаге некроза и постепенном заполнении его грануляционной тканью (рис. 16). Грануляционная ткань была
образована фибробластоподобными клетками, макрофагами/моноцитами,
пучками коллагеновых и аргирофильных волокон, среди которых различались единичные кардиомиоциты (как правило, эозинофильные), находившиеся в состоянии некробиоза. В грануляционной ткани различались скопления
эндотелиоподобных клеток, которые образовывали цепочки и щелевидные
структуры, напоминающие просветы сосудов (рис. 17).
Следует отметить, что у всех умерших в участках миокарда вне зоны
инфаркта регистрировались в разной степени выраженности дистрофические
и некробиотические (некротические) изменения кардиомиоцитов, что приводило к формированию мелких очагов кардиосклероза (рис. 18). Вокруг зоны
некроза начинала формироваться соединительнотканная прослойка (псевдокапсула). В формирующейся фиброзной ткани оказывались «замурованными» группы кардиомиоцитов, которые подвергались атрофическим и некробиотическим изменениям с последующей элиминацией (рис. 19).
По данным поляризационной микроскопии, в эти сроки в окружающих
участках миокарда значительно возрастало количество кардиомиоцитов с
первичным глыбчатым распадом миофибрилл (рис. 20). Кроме этого типа повреждений, возрастало также количество кардиомиоцитов с контрактурами
III степени (рис. 21).
Вне зоны некроза отмечалось выраженное полнокровие интрамуральных сосудов, в некоторых случаях – геморрагии. В участках предсуществовавших кровоизлияний наблюдались сидерофаги и скопления гемосидерина.
Через 8 – 14 сут продолжалось фиброзирование зоны некроза, в ней
уменьшалось количество клеточных элементов; грануляционная ткань подвергалась обратному развитию. Отмечалось распространение фиброза на
окружающую ткань (рис. 22); фиброзирование происходило преимущественно вдоль кровеносных сосудов. Вдоль сосудов наблюдались также отложения
гемосидерина и небольшие скопления сидерофагов. Кроме этого, в ряде случаев в миокарде регистрировались массивные свежие кровоизлияния (по типу имбибиции).
74
Рис. 16. Миокард больного Х., 76 лет. Острый рецидивирующий циркулярный трансмуральный инфаркт миокарда давностью 7 сут. Заполнение очага некроза грануляционной
тканью. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200.
Рис. 17. Миокард больного Х., 76 лет. Острый рецидивирующий циркулярный трансмуральный инфаркт миокарда давностью 7 сут. Скопления эндотелиоподобных клеток с
формированием сосудистой щели. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 400.
75
Рис. 18. Миокард больной О., 62 года. Острый трансмуральный инфаркт миокарда передней и боковой стенок левого желудочка давностью 6 сут. Мелкоочаговый некроз кардиомиоцитов вне зоны инфаркта. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 400.
Рис. 19. Миокард больного Х., 76 лет. Острый рецидивирующий циркулярный трансмуральный инфаркт миокарда давностью 7 сут. Формирование соединительнотканной прослойки между зоной некроза и визуально неповрежденным миокардом. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200.
76
Рис. 20. Миокард больного П., 46 лет. Острый распространенный субэндокардиальный
инфаркт миокарда задней стенки левого желудочка давностью 6 сут. Первичный глыбчатый распад миофибрилл в большинстве кардиомиоцитов. Окраска гематоксилином и
эозином. Съемка в поляризованном свете. Ув. 400.
Рис. 21. Миокард больного П., 46 лет. Острый распространенный субэндокардиальный
инфаркт миокарда задней стенки левого желудочка давностью 6 сут. Первичный глыбчатый распад и контрактуры миофибрилл III степени (вверху справа). Окраска гематоксилином и эозином. Съемка в поляризованном свете. Ув. 400.
77
Рис. 22. Миокард больного С., 69 лет. Острый интрамуральный инфаркт миокарда передней и боковой стенок левого желудочка давностью 11 сут. Распространение диффузного
фиброза. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200.
Рис. 23. Миокард больного С., 69 лет. Острый интрамуральный инфаркт миокарда передней и боковой стенок левого желудочка давностью 11 сут. Выраженный интра- и периваскулярный фиброз. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 400.
78
Вне зоны некроза наблюдались разной степени выраженности дистрофические изменения кардиомиоцитов. Следует отметить выраженный полиморфизм кардиомиоцитов (присутствие как атрофированных, так и гипертрофированных клеток) и их ядер. В большинстве случаев наблюдался выраженный диффузный кардиофиброз.
Интрамуральные артерии были, как правило, полнокровными, стенки
их были утолщенными. Отмечался выраженный интра- и периваскулярный
фиброз (рис. 23). Практически у всех умерших регистрировался гиперэластоз
медии интрамуральных артерий.
В сроки 15 – 21 сут продолжалось формирование соединительнотканного рубца. Зона некроза представляла собой преимущественно бесклеточную массу (рис. 24), в которой присутствовали сосуды синусоидного типа,
часто полнокровные (рис. 25). Формирование сосудов происходило преимущественно по периферии зоны инфаркта. В центральной части крупные сосудистые образования, как правило, отсутствовали.
Вокруг зоны инфаркта сохранялись инкапсулированные немногочисленные кардиомиоциты, которые были преимущественно в состоянии некробиоза (рис. 26). Эти участки были инфильтрированы мононуклеарами и многочисленными сидерофагами, здесь же наблюдались свежие кровоизлияния.
Вне зоны инфаркта отмечался выраженный полиморфизм кардиомиоцитов и их ядер; встречались «малые» кардиомиоциты с близко расположенными ядрами, что могло свидетельствовать о кариокинезе (рис. 27). Часто регистрировалась фрагментация мышечных волокон по вставочным дискам.
При поляризационно-микроскопическом исследовании в большинстве
сохранившихся кардиомиоцитов выявлялись контрактурные повреждения II
и III степеней (рис. 28).
В результате массивной гибели кардиомиоцитов в миокарде развивался
постинфарктный кардиосклероз с массивными полями коллагеновых волокон, между которыми сохранялись клеточные элементы (рис. 29). Отмечался
также выраженный фиброз и гиперэластоз стенок интрамуральных артерий
(рис. 30). Увеличение числа эластических волокон наблюдалось и в крупных
очагах постинфарктного фиброза (рис. 31), что было обусловлено, вероятно,
потерей мышечной массы и необходимостью восполнения утраченной сократительной функции.
79
Рис. 24. Миокард больного Н., 62 года. Острый трансмуральный инфаркт миокарда передней и боковой стенок левого желудочка давностью 16 сут. Зона некроза. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 100.
Рис. 25. Миокард больного А., 63 года. Острый трансмуральный инфаркт миокарда передней и боковой стенок левого желудочка давностью 20 сут. Сосуды синусоидного типа
в зоне некроза. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 100.
80
Рис. 26. Миокард больного Н., 62 года. Острый трансмуральный инфаркт миокарда передней и боковой стенок левого желудочка давностью 16 сут. Группы кардиомиоцитов,
окруженные соединительной тканью. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 100.
Рис. 27. Миокард больной Л., 78 лет. Острый повторный инфаркт миокарда задней стенки
левого желудочка давностью 19 сут. Распространение диффузного фиброза. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200.
81
Рис. 28. Миокард больного А., 63 года. Острый трансмуральный инфаркт миокарда передней и боковой стенок левого желудочка давностью 20 сут. Контрактуры миофибрилл
III степени. Окраска гематоксилином и эозином. Съемка в поляризованном свете. Ув. 200.
Рис. 29. Миокард больного М., 75 лет. Острый трансмуральный инфаркт миокарда передней стенки левого желудочка давностью 20 сут. Распространение диффузного фиброза.
Окраска по ван Гизону. Ув. 200.
82
Рис. 30. Миокард больной Л., 78 лет. Острый повторный инфаркт миокарда задней стенки
левого желудочка давностью 19 сут. Выраженный фиброз и гиперэластоз сосудистой
стенки. Окраска по ван Гизону. Ув. 200.
Рис. 31. Миокард больного М., 75 лет. Острый трансмуральный инфаркт миокарда передней стенки левого желудочка давностью 20 сут. Постинфарктный крупноочаговый кардиосклероз, гиперэластоз. Окраска по ван Гизону. Ув. 200.
83
Через 22 сут и более в миокарде умерших пациентов наблюдалось одновременное присутствие как рубцующихся очагов некроза, так и участков с
грануляционной тканью (гнезд грануляций) (рис. 32). В участках грануляций
присутствовали многочисленные эндотелиоподобные клетки, которые образовывали разные по форме и размерам скопления, в ряде случаев удавалось
прослеживать формирование сосудистых щелей (рис. 33).
Об интенсивности процессов неоангиогенеза и неоваскулогенеза можно было судить по многочисленным сосудам (как правило, синусоидного и
капиллярного типов) в зонах грануляций. Эти сосуды характеризовались полиморфизмом и всегда были полнокровными, вокруг них регистрировались
свежие кровоизлияния, а также скопления гемосидерина и сидерофагов, что
свидетельствовало о постоянно идущих процессах обратного развития и деструкции сосудов (см. рис. 33). Кроме сосудов, заполненных кровью, в зонах
грануляций и между ними встречались многочисленные «пустые» сосуды,
которые можно рассматривать как лимфатические или как сосуды, которые
«выключены» из кровотока. В целом ангиогенез в зоне постинфарктной репаративной регенерации следует рассматривать как ангиоматоз или мальформации.
Интрамуральные кровеносные сосуды в визуально неповрежденном
миокарде в большинстве случаев подвергались существенным изменения. В
артериях отмечалось утолщение медии за счет гиперплазии гладкомышечных
клеток. В во всех случаях регистрировался интра- и периваскулярный фиброз.
Сохранившиеся между зонами некроза и гнездами грануляций кардиомиоциты, как правило, были подвержены контрактурным изменениям II и III
степеней. На границе между сохранившимся миокардом и грануляционной
тканью в ряде случаев отмечалось формирование жировой ткани, которая
могла появляться здесь в результате эктопического развития из мезенхимальных стромальных клеток, мигрирующих в очаг повреждения из крови.
84
Рис. 32. Миокард больного К., 75 лет. Острый трансмуральный инфаркт миокарда в области верхушки сердца давностью 29 сут. Гнезда грануляций и фиброзирующийся очаг
некроза (справа). Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 100.
Рис. 33. Миокард больного К., 75 лет. Острый трансмуральный инфаркт миокарда в области верхушки сердца давностью 29 сут. Формирование сосуда в грануляционной ткани.
Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200.
85
4.3. Иммуногистохимический анализ миокарда
при остром инфаркте
Иммуногистохимический анализ пролиферативной активности
кардиомиоцитов и других клеточных популяций миокарда. При оценке
пролиферативной активности кардиомиоцитов вблизи зоны инфаркта у
умерших пациентов с помощью иммуногистохимического анализа ни в одном случаев не было выявлено Ki-67-позитивных клеток. Это касалось как
кардиомиоцитов, так и других клеточных типов (эндотелиоцитов, клеток соединительной ткани). Отсутствие метки в кардиомиоцитах и других клетках
может свидетельствовать как об их некробиотическом состоянии в зоне
ишемии, отсутствии пролиферативной активности в таких условиях, так и
разрушении маркерных антигенов.
Иммуногистохимический анализ экспрессии матриксной металлопротеиназы-2 (ММР-2). При анализе экспрессии матриксной металлопротеиназы-2 в образцах миокарда при остром инфаркте с помощью иммуногистохимического анализа нами было выявлено, что данный фермент локализуется
как клетках макрофагального ряда, так и в периваскулярных и межмышечных прослойках соединительной ткани.
В ранние сроки постинфарктной репаративной регенерации ММР-2
выявлялась в основном в моноцитах, которые циркулировали в кровеносном
русле (рис. 34), а также в гранулярной субстанции, которая распределялась в
зоне инфаркта и по ее периферии (рис. 35). ММР-2 определялась в периваскулярных прослойках соединительной ткани (адвентиции) (рис. 36) и в небольших количествах – в межклеточных прослойках соединительной ткани,
особенно в участках элиминации кардиомиоцитов (рис. 37).
К 3-м суткам по мере усиления миграции лейкоцитов в очаг повреждения происходило усиление экспрессии ММР-2 в межмышечных прослойках
соединительной ткани (рис. 38), а также в стенках кровеносных сосудов (рис.
39). Это могло способствовать также массивным кровоизлияниям, которые
наблюдались в ряде случаев в эти сроки наблюдений. В наблюдениях с выраженным периваскулярным и межмышечным склерозом (кардиосклерозом)
отмечалось усиление экспрессии ММР-2 во всех соединительнотканных прослойках (межмышечных и периваскулярных) (рис. 40).
86
Рис. 34. Миокард больного Ц., 54 года. Острый трансмурально-субэндокардиальный инфаркт миокарда передней стенки левого желудочка давностью до 1 сут. Экспрессия ММР2 в моноцитах в сосуде синусоидного типа. Иммуногистохимическое определение. Ув.
400.
Рис. 35. Миокард больной А., 73 года. Повторный трансмуральный инфаркт миокарда передней стенки левого желудочка давностью до 1 сут. ММР-2-позитивные клетки и гранулы в зоне некроза и по ее периферии. Иммуногистохимическое определение. Ув. 400.
87
Рис. 36. Миокард больного Б., 61 год. Острый интрамуральный инфаркт миокарда передней стенки левого желудочка давностью до 1 сут. Экспрессия ММР-2 в периваскулярных
прослойках соединительной ткани. Иммуногистохимическое определение. Ув. 400.
Рис. 37. Миокард больной А., 73 года. Повторный трансмуральный инфаркт миокарда передней стенки левого желудочка давностью до 1 сут. Экспрессия ММР-2 в межмышечных
прослойках соединительной ткани. Иммуногистохимическое определение. Ув. 200.
88
Рис. 38. Миокард больного Ф., 74 года. Острый трансмуральный инфаркт миокарда задней и боковой стенок левого желудочка давностью 3 сут. Усиление экспрессии ММР-2 в
межмышечных прослойках соединительной ткани. Иммуногистохимическое определение.
Ув. 400.
Рис. 39. Миокард больного Ф., 74 года. Острый трансмуральный инфаркт миокарда задней и боковой стенок левого желудочка давностью 3 сут. Усиление экспрессии ММР-2 в
стенках кровеносных сосудов. Иммуногистохимическое определение. Ув. 400.
89
Рис. 40. Миокард больной К., 84 года. Острый инфаркт миокарда верхушки сердца давностью 3 сут; крупноочаговый кардиосклероз. Выраженная экспрессия ММР-2 в участках
кардиосклероза. Иммуногистохимическое определение. Ув. 400.
Рис. 41. Миокард больной К., 84 года. Острый инфаркт миокарда верхушки сердца давностью 3 сут; крупноочаговый кардиосклероз. Экспрессия ММР-2 на периферии зоны
некроза и в межмышечных прослойках. Иммуногистохимическое определение. Ув. 400.
90
В этот срок репаративной регенерации экспрессия ММР-2 регистрировалась также по периферии зоны некроза (рис. 41), что было, видимо, связано
с формированием соединительнотканной прослойки.
В сроки от 4 до 14 сут характер распределения ММР-2-позитивных
клеток и соединительнотканных структур существенно не изменялся. ММР-2
регистрировалась в грануляционной ткани (рис. 42), межмышечных и периваскулярных прослойках соединительной ткани (рис. 43). При этом следует
отметить, что интенсивность экспрессии ММР-2 соответствовала выраженности диффузного межмышечного и периваскулярного фиброза. Это позволяет считать, что ММР-2 принимает непосредственное участие в процессах
фиброзирования в миокарде, а экспрессия этого фермента может служить
дополнительным морфологическим критериев выраженности фиброза.
В последующие сроки (более 15 сут) постинфарктной репаративной регенерации по мере развития крупноочаговой и диффузного кардиосклероза
(усиления фиброзирования) отмечалось усиление экспрессии ММР-2 в зонах
склероза. Наиболее выраженной экспрессия ММР-2 была в межмышечных
прослойках (рис. 44). В крупных очагах рубцевания с сформированными
пучками коллагеновых волокон экспрессия ММР-2 была менее выраженной
(рис. 45), что, вероятно, было обусловлено большей завершенностью процессов ремоделирования соединительной ткани.
При оценке экспрессии ММР-2 в кровеносных сосудах следует отметить, что иммуногистохимическая реакция была наиболее выраженной в
стенке вновь формирующихся сосудов синусоидного типа (см. рис. 38, 39), а
в интрамуральных артериях среднего калибра иммуногистохимическая реакция была минимальной (см. рис. 43). Эти результаты свидетельствуют о том,
что ММР-2 играет существенную роль не только в процессах ремоделирования соединительной ткани, но и в процессах неоангиогенеза.
Иммуногистохимический анализ экспрессии рецептора вазоэндотелиального фактора роста-2 (Flk-1). Экспрессия Flk-1 во все сроки
постинфарктной регенерации регистрировалась в цитоплазме жизнеспособных кардиомиоцитов, мононуклеаров грануляционной ткани и гладкомышечных клеток интрамуральных артерий. При этом особо следует отметить
неравномерность (гетерогенность) иммуногистохимической реакции в кардиомиоцитах – от сильно выраженной до слабой.
91
Рис. 42. Миокард больного С., 69 лет. Острый интрамуральный инфаркт миокарда передней и боковой стенок левого желудочка давностью 11 сут. Экспрессия ММР-2 в макрофагах и гранулярной субстанции в грануляционной ткани. Иммуногистохимическое определение. Ув. 400.
Рис. 43. Миокард больного С., 69 лет. Острый интрамуральный инфаркт миокарда передней и боковой стенок левого желудочка давностью 11 сут. Выраженная экспрессия ММР2 в участках кардиосклероза. Иммуногистохимическое определение. Ув. 400.
92
Рис. 44. Миокард больного А., 63 года. Острый трансмуральный инфаркт миокарда передней и боковой стенок левого желудочка давностью 20 сут. Экспрессия ММР-2 в участках кардиосклероза. Иммуногистохимическое определение. Ув. 400.
Рис. 45. Миокард больной Л., 78 лет. Острый повторный инфаркт миокарда задней стенки
левого желудочка давностью 19 сут. Экспрессия ММР-2 в зоне кардиосклероза. Иммуногистохимическое определение. Ув. 200.
93
В ранние сроки (от 1 до 3 сут) отмечалась гетерогенность окрашивания
кардиомиоцитов в зонах ишемии и окружающей ткани, что, по-видимому,
было связано с некробиозом клеток в зонах ишемии (рис. 46, 47), поскольку в
безъядерных кардиомиоцитах экспрессия Flk-1 отсутствовала. При этом в зонах некроза присутствовали отдельные кардиомиоциты с позитивным иммуногистохимическим окрашиванием (см. рис. 46). В ряде случаев отмечался
выраженный градиент в окраске рядом лежащих пучков мышечных волокон
(см. рис. 47). В пучках с лизированными кардиомиоцитами, в которых
наблюдались массивные свежие кровоизлияния, экспрессия Flk-1 была слабовыраженной, в то время как в кардиомиоцитах с сохраненной поперечной
исчерченностью интенсивность реакции была значительно выше.
Следует также отметить гетерогенность окрашивания кардиомиоцитов
с пределах одного мышечного пучка (рис. 48), что могло свидетельствовать о
разном компенсаторном ответе разных групп кардиомиоцитов на ишемию и
в связи с этим разную выраженность продукции рецептора-2 вазоэндотелиального сосудистого фактора.
В зонах некроза экспрессия Flk-1 выявлялась в мононуклеарах (рис.
49), среди которых различались как макрофаги, так и клетки фибробластического ряда. Прилежащие к зоне некроза кардиомиоциты были, как правило,
Flk-1-позитивными (см. рис. 49). Экспрессия Flk-1 выявлялась также в мононуклеарах и фибробластах в межмышечных прослойках (рис. 50) и в периваскулярных зонах (рис. 51). В этих участках наблюдалось формирование сосудов капиллярного или синусоидного типов.
В сроки от 4 до 14 сут характер распределения Flk-1-позитивных клеток (как кардиомиоцитов, так и других клеточных типов) существенно не менялся (рис. 52), но отмечалась более выраженная гетерогенность окрашивания кардиомиоцитов, чем в предыдущие сроки (рис. 53). Более выраженную
гетерогенность окрашивания кардиомиоцитов можно объяснить различной
интенсивностью в разных клетках цитопротекторных процессов в условиях
ишемии. К таким процессам можно отнести активацию VEGF-сигнального
пути (с дальнейшей активацией тирозинкиназ) в кардиомиоцитах, которая
происходит в условиях ишемии/реперфузии или прекондиционировании
миокарда (Thirunavukkarasu M. et al., 2008).
94
Рис. 46. Миокард больной Ж., 82 года. Острый инфаркт миокарда передней стенки левого
желудочка давностью 2 сут. Экспрессия Flk-1 в жизнеспособных кардиомиоцитах вокруг
зоны некроза. Иммуногистохимическое определение. Ув. 200.
Рис. 47. Миокард больного Ф., 74 года. Острый трансмуральный инфаркт миокарда задней и боковой стенок левого желудочка давностью 3 сут. Экспрессия Flk-1 в жизнеспособных кардиомиоцитах. Иммуногистохимическое определение. Ув. 200.
95
Рис. 48. Миокард больного Ц., 54 года. Острый трансмурально-субэндокардиальный инфаркт миокарда передней стенки левого желудочка давностью 1 сут. Неравномерная выраженность реакции в кардиомиоцитах. Иммуногистохимическое определение. Ув. 200.
Рис. 49. Миокард больной А., 73 года. Повторный трансмуральный инфаркт миокарда в
области верхушки давностью 1 сут. Экспрессия Flk-1 в кардиомиоцитах вне зоны некроза
в мононуклеарах в зоне некроза. Иммуногистохимическое определение. Ув. 400.
96
Рис. 50. Миокард больного Ф., 74 года. Острый трансмуральный инфаркт миокарда задней и боковой стенок левого желудочка давностью 3 сут. Экспрессия Flk-1 в кардиомиоцитах и мононуклеарах вблизи синусоидных сосудов. Иммуногистохимическое определение. Ув. 400.
Рис. 51. Миокард больного Ф., 74 года. Острый трансмуральный инфаркт миокарда задней и боковой стенок левого желудочка давностью 3 сут. Экспрессия Flk-1 в гладкомышечных клетках интрамуральной артерии. Иммуногистохимическое определение. Ув. 400.
97
Рис. 52. Миокард больного С., 69 лет. Острый интрамуральный инфаркт миокарда передней и боковой стенок левого желудочка давностью 11 сут. Экспрессия Flk-1 в кардиомиоцитах и макрофагах в области формирующегося рубца. Иммуногистохимическое определение. Ув. 200.
Рис. 53. Миокард больного С., 69 лет. Острый интрамуральный инфаркт миокарда передней и боковой стенок левого желудочка давностью 11 сут. Разная выраженность экспрессии Flk-1 в кардиомиоцитах. Иммуногистохимическое определение. Ув. 200.
98
В эти сроки наблюдений более выраженной становилась экспрессия
Flk-1 в гладкомышечных клетках интрамуральных артерий (рис. 54). В периваскулярных зонах положительная иммуногистохимическая реакция наблюдалась в разных типах клеток соединительной ткани (рис. 55).
В более поздние сроки постинфарктной регенерации (более 15 сут) характер распределения и выраженности Flk-1 существенно не менялся. Отмечалась выраженная гетерогенность окрашивания кардиомиоцитов (рис. 56).
Отдельные кардиомиоциты, располагавшиеся в зонах формирующейся грануляционной ткани, были, как правило, Flk-1-негативными. В то же время в
этих участках наблюдалось большое количество Flk-1-позитивных мононуклеаров (рис. 57), среди которых располагались многочисленные разнокалиберные сосуды капиллярного типа. В эти сроки между кардиомиоцитами
начинали появляться крупные лимфатические сосуды, стенки которых были
слабо Flk-1-позитивными (рис. 58).
Следует отметить, что в формирующихся рубцах Flk-1-позитивными
были небольшие кровеносные сосуды и единичные соединительнотканные
клетки (рис. 59).
4.4. Резюме
По данным патоморфологического анализа миокарда больных, умерших в разные сроки от острого инфаркта, к основным типам повреждения
кардиомиоцитов в этих условиях относятся контрактуры миофибрилл III степени и первичный глыбчатый распад. Организация и эволюция очага некроза
связана первоначально с лизисом и резорбцией некротических масс, а затем с
широким спектром морфогенетических процессов – прежде всего ремоделированием соединительнотканного каркаса с развитием крупноочагового и
диффузного кардиофиброза и неоангиогенезом.
Развитие постинфарктного рубца при постинфарктной репаративной
регенерации определяется двумя основными факторами: 1) распространенным характером некробиотических поражений кардиомиоцитов, а также эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток интрамуральных сосудов; 2) отсутствием пролиферативной активности кардиомиоцитов и других клеточных
типов не только в зоне ишемии, но и примыкающих к ней участках миокарда.
99
Рис. 54. Миокард больного С., 69 лет. Острый интрамуральный инфаркт миокарда передней и боковой стенок левого желудочка, 11 сут. Экспрессия Flk-1 в гладкомышечных
клетках интрамуральных артерий. Иммуногистохимическое определение. Ув. 400.
Рис. 55. Миокард больного С., 69 лет. Острый интрамуральный инфаркт миокарда передней и боковой стенок левого желудочка, 11 сут. Экспрессия Flk-1 в гладкомышечных и
соединительнотканных клетках. Иммуногистохимическое определение. Ув. 400.
100
Рис. 56. Миокард больного К., 75 лет. Острый трансмуральный инфаркт миокарда в области верхушки сердца давностью 29 сут. Разная выраженность экспрессия Flk-1 в кардиомиоцитах. Иммуногистохимическое определение. Ув. 400.
Рис. 57. Миокард больного К., 75 лет. Острый трансмуральный инфаркт миокарда в области верхушки сердца давностью 29 сут. Выраженная экспрессия Flk-1 в мононуклеарах
грануляционной ткани. Иммуногистохимическое определение. Ув. 400.
101
Рис. 58. Миокард больного К., 75 лет. Острый трансмуральный инфаркт миокарда в области верхушки сердца давностью 29 сут. Распределение Flk-1 в клеточных элементах миокарда. Иммуногистохимическое определение. Ув. 200.
Рис. 59. Миокард больной Л., 78 лет. Острый повторный инфаркт миокарда задней стенки
левого желудочка давностью 19 сут. Flk-1-позитивные кровеносные сосуды. Иммуногистохимическое определение. Ув. 400.
102
При иммуногистохимическом анализе экспрессии матриксной металлопротеиназы-2 (ММР-2) в образцах миокарда при остром инфаркте с помощью иммуногистохимического анализа нами было выявлено, что данный
фермент в ранние сроки постинфарктной регенерации (до 3-х суток) присутствует в основном в моноцитах, которые циркулируют в кровеносном русле,
а также в гранулярной субстанции, которая присутствует в зоне инфаркта и
по ее периферии. Позднее происходит усиление экспрессии ММР-2 в межмышечных прослойках соединительной ткани, а также в стенках кровеносных сосудов.
В последующие сроки (более 15 сут) постинфарктной репаративной регенерации по мере развития крупноочагового и диффузного кардиосклероза
(усиления фиброзирования) усиливается экспрессия ММР-2 в зонах склероза.
При этом следует отметить, что интенсивность экспрессии ММР-2 соответствует выраженности диффузного межмышечного и периваскулярного фиброза. Это позволяет считать, что ММР-2 принимает непосредственное участие в процессах фиброзирования в миокарде, а экспрессия этого фермента
может служить дополнительным морфологическим критериев выраженности
фиброза.
При оценке экспрессии ММР-2 в кровеносных сосудах установлено,
что иммуногистохимическая реакция была наиболее выраженной в стенке
вновь формирующихся сосудов синусоидного типа, в то время как в интрамуральных артериях среднего калибра иммуногистохимическая реакция была минимальной. Эти результаты свидетельствуют о том, что ММР-2 играет
существенную роль не только в процессах ремоделирования соединительной
ткани, но и в процессах неоангиогенеза.
По данным иммуногистохимического анализа, во все сроки постинфарктной регенерации экспрессия Flk-1 отмечается в цитоплазме жизнеспособных кардиомиоцитов, мононуклеаров грануляционной ткани и гладкомышечных клеток интрамуральных артерий. При этом во все сроки постинфарктной регенерации регистрируется выраженная гетерогенность кардиомиоцитов по интенсивности окрашивания. Это касается как кардиомиоцитов
в зоне ишемии (отсутствие окрашивания), так и кардиомиоцитов в пределах
разных мышечных пучков и в пределах одного мышечного пучка. В зонах
некроза экспрессия Flk-1 выявляется в мононуклеарах, среди которых разли-
103
чаются как макрофаги, так и клетки фибробластического ряда.
По мере увеличения давности инфаркта (более 7 сут) характер распределения Flk-1 существенно не меняется, но усиливается гетерогенность
окрашивания кардиомиоцитов. Более выраженная гетерогенность окрашивания кардиомиоцитов может свидетельствовать о различной интенсивности в
разных клетках цитопротекторных процессов в условиях ишемии.
В более поздние сроки наблюдений усиливается экспрессия Flk-1 в
гладкомышечных клетках интрамуральных артерий. В эти же сроки между в
стенках крупных лимфатических сосудов, которые формируются между кардиомиоцитами, начинает появляться слабое позитивное окрашивание.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что в условиях ишемии миокарда Flk-1 присутствует в большинстве кардиомиоцитов вне зоны
некроза, а экспрессия этого рецептора (оцениваемая по интенсивности окрашивания) различается в разных кардиомиоцитах. Гетерогенность окрашивания усиливается по мере увеличения давности инфаркта миокарда и косвенно
свидетельствует об интенсивности цитопротекторных реакций в кардиомиоцитах. Это говорит о том, что Flk-1 играет важную роль не только в процессах неоангиогенеза, но и в сохранении пула жизнеспособных кардиомиоцитов, повышении их выживаемости в условиях ишемии.
104
Глава 5. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЙ И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ МИОКАРДА
ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА
5.1. Выраженность и распространенность
атеросклеротического поражения коронарных сосудов
Причинами смерти у больных данной группы были: ишемический инфаркт головного мозга (преимущественно правого полушария) – у 5 больных
(31%), хроническая сердечная недостаточность – у 3 больных (19%), острая
сердечная недостаточность – у 2 больных (12,5%), геморрагический инсульт
головного мозга – у 2 больных (12,5%), генерализованный атеросклероз – у 2
больных (12,5%), атеросклеротическая гангрена – у 1 больного (6%), пневмония у 1 больного (6%).
Наиболее часто встречавшейся сопутствующей патологией у больных
2-й группы была артериальная гипертензия (75% больных), затем – сахарный
диабет 2-го типа (38% больных) и артериолонефросклероз (38% больных).
У всех умерших в данной группе на вскрытии выявлены распространенные атеросклеротические поражения коронарных артерий. У 88% больных наблюдалось поражение всех коронарных артерий, поражение передней
нисходящей ветви левой коронарной артерии выявлено у 6% больных, поражение огибающей ветви левой коронарной артерии – также у 6% больных.
При оценке степени тяжести атеросклеротического процесса установлено,
что преобладала легкая степень поражения (стеноз артерий до 50%) – 41%
случаев, средняя степень (стеноз артерий до 70%) встречалась в 24% случаев,
тяжелая степень (стеноз артерий более 70%) – 35% случаев.
При микроскопическом исследовании аорты липидные пятна (или полоски) выявлены нами в 6% случаев, фиброзные бляшки – в 25% случаев,
кальцинированные бляшки – 44% случаев, при этом изъязвление бляшек отмечалось в 63% случаев. В одном случае аорта была неповрежденной. Атеросклеротические бляшки формировались преимущественно в брюшном отделе
аорты.
У большинства больных 2-й группы отмечалась гипертрофия сердца:
масса сердца составляла 428,13±15,31 г, толщина свободной стенки левого
желудочка колебалась от 1,5 до 2,6 см.
105
5.2. Патоморфология и поляризационная микроскопия
миокарда при хронической ишемической болезни сердца
Морфогенез хронической ишемической болезни сердца определялся
тремя основными механизмами: выраженными дистрофическими изменениями кардиомиоцитов, компенсаторной гипертрофией кардиомиоцитов с последующей декомпенсацией и развитием заместительного склероза. В одних
случаях склероз носил характер крупноочагового постинфарктного (53%
случаев); в других – диффузного мелкоочагового (47% случаев).
Постинфарктный крупноочаговый кардиосклероз. В миокарде
умерших больных этой подгруппы регистрировались крупные постинфарктные очаги разной степени завершенности субституционного процесса. В одних случаях крупные очаги кардиосклерозы были представлены преимущественно скоплениями мононуклеарных клеток, среди которых располагалось
большое количество новообразованных кровеносных сосудов (рис. 60). В
других случаях регистрировались участки фиброза, по периферии которых
располагались атрофированные и гипертрофированные кардиомиоциты с
дистрофическими изменениями (рис. 61).
В миокарде большинства умерших отмечался также и выраженный
межволоконный (рис. 62) и периваскулярнный фиброз (рис. 63), который
распространялся вдоль межмышечных прослоек соединительной ткани (рис.
64). Во всех интрамуральных артериях регистрировалась разной выраженности мультипликация эластических мембран (рис. 65); этот же феном наблюдался и в сосудах синусоидного типа. В трети случаев отмечался выраженный гиперэластоз соединительнотканных прослоек со скоплениями эластических волокон.
По данным поляризационно-микроскопического исследования, к основным типам повреждения кардиомиоцитов относились контрактуры миофибрилл I, II и III степеней (рис. 66, 67). Такие типы повреждений, как первичный глыбчатый распад и миоцитолизис, встречались в единичных клетках. У пациентов этой группы также наблюдалась фрагментация мышечных
волокон по вставочным дискам. Следует отметить выраженный полиморфизм ядер кардиомиоцитов (форма ядер варьировала от веретеновидной до
округлой, иногда на поперечных срезах имела звездчатый вид).
106
Рис. 60. Миокард больной К., 61 год. Постинфарктный кардиосклероз. Крупные очаги мононуклеарной инфильтрации с новообразованными сосудами. Окраска гематоксилином и
эозином. Ув. 100.
Рис. 61. Миокард больного С., 78 лет. Постинфарктный кардиосклероз. Атрофированные
и гипертрофированные кардиомиоциты в фиброзной ткани. Окраска гематоксилином и
эозином. Ув. 200.
107
Рис. 62. Миокард больного Г., 63 лет. Постинфарктный кардиосклероз. Выраженный
межволоконный фиброз. Окраска по ван Гизону. Ув. 400.
Рис. 63. Миокард больной К., 61 год. Постинфарктный кардиосклероз. Выраженный периваскулярный фиброз. Окраска по ван Гизону. Ув. 200.
108
Рис. 64. Миокард больного У., 56 лет. Постинфарктный кардиосклероз. Выраженный периваскулярный и межпучковый фиброз. Окраска по ван Гизону. Ув. 200.
Рис. 65. Миокард больного С., 78 лет. Постинфарктный кардиосклероз. Мультипликация
эластических мембран в интрамуральных артериях; гиперэластоз. Окраска по ван Гизону.
Ув. 100.
109
Рис. 66. Миокард больного Г., 71 год. Постинфарктный кардиосклероз. Контрактуры
миофибрилл I и II степени. Окраска гематоксилином и эозином. Съемка в поляризованном
свете. Ув. 400.
Рис. 67. Миокард больного С., 78 лет. Постинфарктный кардиосклероз. Контрактуры
миофибрилл II и III степени. Окраска гематоксилином и эозином. Съемка в поляризованном свете. Ув. 200.
110
Диффузный мелкоочаговый кардиосклероз. Общую картину изменений миокарда у больных данной подгруппы можно представить как сочетание мелкоочаговых, но множественных повреждений мышечных клеток с
развитием в этих участках заместительного кардиосклероза.
В миокарде умерших наблюдалось сочетание множественных мелких
фокусов дистрофии кардиомиоцитов и деструкции мышечной ткани (рис.
68), огрубение аргирофильных волокон, разрастание коллагеновых и образование рубчиков в зоне поражения паренхимы. Отмечался полиморфизм кардиомиоцитов (атрофические и гипертрофические изменения) и особенно их
ядер, форма которых изменялось от веретеновидной до овально-округлой
(рис. 69). В некоторых кардиомиоцитах наблюдалось значительное увеличение размеров ядер.
У большинства умерших в миокарде присутствовали отдельные кардиомиоциты или скопления кардиомиоцитов с умеренной эозинофилией при
окрашивании (рис. 70). При поляризационно-микроскопическом исследовании в таких кардиомиоцитах отмечались контрактурные повреждения миофибрилл, чаще I и II степеней, но встречались и контрактурные повреждения
III степени (рис. 71). Следует отметить, что у пациентов этой подгруппы отсутствовали кардиомиоциты с первичным глыбчатым распадом или миоцитолизисом.
Мелкоочаговый характер дистрофический и некробиотических изменений кардиомиоцитов определял диффузный мелкоочаговый характер заместительного кардиосклероза (рис. 72). Происходило также развитие диффузного фиброза (как межпучкового, так и межволоконного), у некоторых пациентов значительного (рис. 73). Следует отметить, что у большинства умерших в данной подгруппе распространение фиброза происходило, как правило, вдоль сосудов.
Стенки интрамуральных артерий подвергались значительным изменениям. В артериях разного калибра отмечалась мультипликация эластических
мембран и выраженный фиброз адвентиции (рис. 74, 75). Утолщение стенок
артерий происходило в основном не за счет пролиферации гладкомышечных
клеток, а за счет утолщения и выраженного огрубения адвентиции.
111
Рис. 68. Миокард больной Ш., 60 лет. Диффузный мелкоочаговый кардиосклероз. Дистрофические изменения групп кардиомиоцитов. Окраска гематоксилином и эозином. Ув.
200.
Рис. 69. Миокард больного О., 59 лет. Диффузный мелкоочаговый кардиосклероз. Полиморфизм кардиомиоцитов и их ядер. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 400.
112
Рис. 70. Миокард больного Ш., 64 года. Диффузный мелкоочаговый кардиосклероз. Эозинофилия в окрашивании кардиомиоцитов. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 400.
Рис. 71. То же самое. Контрактуры миофибрилл II и III степени. Окраска гематоксилином
и эозином. Съемка в поляризованном свете. Ув. 400.
113
Рис. 72. Миокард больного Ш., 64 года. Диффузный мелкоочаговый кардиосклероз. Небольшие очаги фиброзирования и распространение фиброза вдоль сосудов. Окраска по
ван Гизону. Ув. 200.
Рис. 73. Миокард больного Ш., 64 года. Диффузный мелкоочаговый кардиосклероз. Диффузный кардиофиброз. Окраска по ван Гизону. Ув. 200.
114
Рис. 74. Миокард больной Ш., 60 лет. Диффузный мелкоочаговый кардиосклероз. Мультипликация эластических мембран и выраженный фиброз адвентиции интрамуральной
артерии. Окраска по ван Гизону. Ув. 100.
Рис. 75. Миокард больной Ш., 60 лет. Диффузный мелкоочаговый кардиосклероз. Мультипликация эластических мембран и выраженный фиброз адвентиции интрамуральных
артерий. Окраска по ван Гизону. Ув. 200.
115
5.3. Иммуногистохимический анализ миокарда
при хронической ишемической болезни сердца
Иммуногистохимический анализ пролиферативной активности
кардиомиоцитов и других клеточных популяций миокарда. В миокарде
умерших от хронической ишемической болезни нами не было выявлено Ki67-позитивных кардиомиоцитов и клеток других типов, что отражало выраженное ингибирование процессов пролиферации в условиях хронической
ишемии.
Иммуногистохимический анализ экспрессии матриксной металлопротеиназы-2 (ММР-2). При анализе экспрессии матриксной металлопротеиназы-2 в образцах миокарда умерших больных хронической ишемической
болезнью сердца анализа нами было обнаружено, что данный фермент локализуется в основном в межмышечных и периваскулярных прослойках соединительной ткани (рис. 76). Такой характер распределения регистрировался
как в миокарде больных с постинфарктным крупноочаговым кардиосклерозом, так и у больных с диффузным мелкоочаговым кардиосклерозом. Следует отметить, что в зонах выраженного фиброзирования экспрессия ММР-2
была менее выраженной (рис. 77), но здесь регистрировались отдельные
ММР-2-позитивные мононуклеары.
Иммуногистохимический анализ экспрессии рецептора вазоэндотелиального фактора роста-2 (Flk-1). В миокарде умерших с постинфарктным крупноочаговым кардиосклерозом или умерших с диффузным мелкоочаговым кардиосклерозом характер экспрессии Flk-1 был одинаковым –
метка выявлялась в цитоплазме жизнеспособных кардиомиоцитов (рис. 78),
единичных мононуклеаров и в гладкомышечных клетках интрамуральных
артерий (рис. 79). Так же регистрировалась неравномерность (гетерогенность) иммуногистохимической реакции в кардиомиоцитах – от сильно выраженной до слабой, что отражало разный уровень активации цитопротекторных реакций на ишемические воздействия.
116
Рис. 76. Миокард больного Ш., 64 года. Диффузный мелкоочаговый кардиосклероз. Экспрессия ММР-2 в участках периваскулярного склероза. Иммуногистохимическое определение. Ув. 400.
Рис. 77. Миокард больного Ш., 64 года. Диффузный мелкоочаговый кардиосклероз. Умеренная экспрессия ММР-2 в зонах фиброза. Иммуногистохимическое определение. Ув.
400.
117
Рис. 78. Миокард больного Ш., 64 года. Диффузный мелкоочаговый кардиосклероз. Разный уровень экспрессии Flk-1 в кардиомиоцитах. Иммуногистохимическое определение.
Ув. 200.
Рис. 79. Миокард больного Г., 71 год. Постинфарктный крупноочаговый кардиосклероз.
Экспрессия Flk-1 в гладкомышечных клетках интрамуральных артерий. Иммуногистохимическое определение. Ув. 400.
118
5.4. Резюме
По данным комплексного патоморфологического анализа, морфогенез
хронической ишемической болезни сердца определялся выраженными дистрофическими изменениями кардиомиоцитов, их компенсаторной гипертрофией с последующей декомпенсацией и развитием заместительного склероза.
В одних случаях кардиосклероз был крупноочаговым постинфарктным (53%
случаев); в других – диффузным мелкоочаговым (47% случаев).
Крупные постинфарктные очаги характеризовались разной степенью
завершенности субституционного процесса: в одних случаях это были преимущественно скоплениями мононуклеарных клеток, среди которых располагалось большое количество новообразованных кровеносных сосудов; в
других – участки фиброза, по периферии которых располагались атрофированные и гипертрофированные кардиомиоциты с дистрофическими изменениями.
При диффузном мелкоочаговом кардиосклерозе в миокарде наблюдалось сочетание множественных мелких фокусов дистрофии кардиомиоцитов
и деструкции мышечной ткани, разрастание коллагеновых волокон и образование соединительнотканных рубчиков в зоне поражения паренхимы.
Следует отметить, что при обоих вариантах кардиосклероза в интрамуральных артериях и синусоидных сосудах регистрировалась разной выраженности мультипликация эластических мембран. В трети случаев отмечался
выраженный гиперэластоз соединительнотканных прослоек со скоплениями
эластических волокон.
По данным поляризационно-микроскопического исследования, к основным типам повреждения кардиомиоцитов как при крупноочаговом
постинфарктном кардиосклерозе, так и диффузном мелкоочаговом кардиосклерозе относились контрактуры миофибрилл I, II и III степеней. Такие типы повреждений, как первичный глыбчатый распад и миоцитолизис, встречались в единичных клетках.
В миокарде умерших от хронической ишемической болезни отсутствовали Ki-67-позитивные кардиомиоциты и клетки других типов, что отражало
выраженное ингибирование процессов пролиферации в условиях хронической ишемии.
119
При анализе экспрессии матриксной металлопротеиназы-2 нами было
обнаружено, что данный фермент локализовался в основном в межмышечных и периваскулярных прослойках соединительной ткани как в миокарде
больных с постинфарктным крупноочаговым кардиосклерозом, так и у больных с диффузным мелкоочаговым кардиосклерозом. При этом в зонах выраженного фиброзирования экспрессия ММР-2 была менее выраженной, но
здесь регистрировались отдельные ММР-2-позитивные мононуклеары.
В миокарде умерших с постинфарктным крупноочаговым кардиосклерозом или умерших с диффузным мелкоочаговым кардиосклерозом характер
экспрессии Flk-1 был также одинаковым – метка выявлялась в цитоплазме
жизнеспособных кардиомиоцитов, единичных мононуклеаров и в гладкомышечных клетках интрамуральных артерий. Отмечалась неравномерность (гетерогенность) иммуногистохимической реакции в кардиомиоцитах – от
сильно выраженной до слабой, что могло отражать разный уровень активации цитопротекторных реакций на ишемические воздействия.
120
Глава 6. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ
ОСОБЕННОСТИ КОРОНАРНОГО
И ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА
(ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ)
По данным проведенного нами комплексного клинико-морфологического анализа, атеросклеротическое поражение артерий носит системный характер, однако по характеру и выраженности клинических проявлений, а
также наиболее значимых осложнений и причинам смерти его можно условно подразделять на преимущественно коронарный и генерализованный
(мультифокальный) атеросклероз. Среди обследованных пациентов и умерших как в 1-й группе (преимущественно коронарный атеросклероз), так и во
2-й группе (генерализованный атеросклероз) преобладали мужчины. В
наибольшей степени эта тенденция была выражена при инфаркте миокарда –
80% против 69% во 2-й группе.
При анализе возрастного распределения 66% наблюдений в каждой
группе приходилось на возрастной интервал 50 – 70 лет. При этом среди пациентов с инфарктом миокарда зарегистрирована относительно большая доля
наблюдений моложе 50 лет (14% против 3% в случаях с ХИБС), а во 2-й
группе – некоторое увеличение доли пациентов старшей возрастной группы
(31% наблюдений против 20% при ИМ).
Существенный вклад в формирование таких тенденций вносят особенности, связанные с распространенностью атеросклеротического процесса.
Генерализованный атеросклероз (77% наблюдений 2-й группы) был ассоциирован с большей долей пациентов старшего возраста, преимущественно коронарный (69% пациентов 1-й группы) – с увеличением числа случаев относительно молодого возраста. Причем эти различия были более выраженными
в случаях с ИМ: при генерализованном характере патологического процесса
39% пациентов были старше 70 лет, а при преимущественно коронарном атеросклерозе – 17%. В группе пациентов с генерализованным атеросклерозом
отсутствовали пациенты моложе 50 лет, в то время как в группе с преимущественно коронарным атеросклерозом они составляли 17% наблюдений.
При оценке распространенности и причин возникновения атеросклероза особое внимание уделяется факторам риска и половой принадлежности.
Учитывая результаты наших исследований и исследований других авторов,
121
следует особо подчеркнуть, что принадлежность к мужскому полу сама по
себе является фактором риска для развития тяжелых форм атеросклероза и,
как следствие, более высокой смертности в более ранние возрастные периоды (Федорова Е.Л. и др., 2003; Yusuf S. et al., 2004).
В то же время важно отметить, что такие факторы риска, как ожирение
и сахарный диабет 2-го типа, в обеих группах достоверно чаще выявлялись у
женщин и были особенно характерны для пациенток с ХИБС – 71% наблюдений с ожирением и 50% случаев с диабетом; у мужчин соответственно 36 и
25% наблюдений у мужчин (p=0,004 и 0,027). Такая тенденция в сочетании с
большей долей женщин во 2-й группе и некоторым повышением частоты
данных показателей среди мужчин определяла более частую встречаемость
избыточной массы тела (84%) и сахарного диабета (32% наблюдений) при
ХИБС по сравнению с инфарктом миокарда (63 и 16%, p=0,005 и 0,034 соответственно). Для мужчин наиболее значимым фактором риска было курение
(в 1-й группе 68% наблюдений, во 2-й групп – 62%).
Эти факторы риска в значительной степени характеризуют поведенческие особенности индивидов и могут быть существенно нивелированы при
проведении соответствующих профилактических мероприятий, включающих
в том числе активную просветительскую работу среди населения и особенно
– среди молодежи.
К другим клинически значимым факторам риска развития заболеваний
сердечно-сосудистой системы относится высокий уровень артериального
давления (АД). Это положение доказано многочисленными эпидемиологическими исследованиями (Ким Л.Б. и др., 2007; Emberson J.R. et al., 2003). В
нашем исследовании мы не выявили существенных различий в частоте
встречаемости артериальной гипертензии (АГ) у пациентов 1-й и 2-й групп
(соответственно 88 и 95%). В то же время следует отметить, что ХИБС у пациентов 2-й группы, протекающая в большинстве случаев на фоне генерализованного атеросклероза, достоверно чаще была ассоциирована с более тяжелым течением АГ: гипертоническая болезнь 3 ст. отмечена в 82% случаев 2-й
группы и только в 32% наблюдений 1-й группы (p = 0,000003). Причем такие
различия связаны главным образом с существенно более высокой частотой
АГ 3 ст. у мужчин 2-й группы (78%) по сравнению с аналогичным показателем 1-й группы (28%) (p = 0,00002).
122
Показателям липидного обмена при атеросклерозе и других заболеваниях в последние десятилетия уделяется самое большое внимание. Большинство авторов полагают, что те или иные нарушения липидного обмена (наряду с воспалительными процессами) – ключевое звено в патогенезе атеросклеротического поражения артерий (Нагорнев В.А., Мальцева С.В., 2005; Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2009; Ross R., 1999; Libby P. et al., 2009). При анализе показателей липидного обмена нами выявлен существенный атерогенный
сдвиг основных компонентов липидного спектра у пациентов с ИМ – повышение среднего уровня холестерина (6,5±0,4 ммоль/л), ЛПНП (4,6±0,4
ммоль/л) и индекса атерогенности (6,0±0,7) – по сравнению с соответствующими показателями при ХИБС (соответственно 5,4±0,2, 3,5±0,2 и 4,6±0,3; p =
0,024, 0,015, 0,035).
При анализе наблюдений с ИМ (1-я группа) значительно более атерогенный характер липидного спектра был ассоциирован с генерализованным
характером атеросклеротического процесса: средние уровни ХС (6,5±0,4
ммоль/л), ЛПНП (4,6±0,4 ммоль/л) и ИА (6,0±0,7) достоверно превышали соответствующие показатели в подгруппе преимущественно КА (5,2±0,2,
3,3±0,2 и 4,5±0,3; p = 0,005, 0,006 и 0,03, соответственно).
При сравнении летальных и нелетальных наблюдений в 1-й и 2-й группах отмечено существенное повышение атерогенности липидного спектра в
подгруппах пациентов с летальным исходом по сравнению с нелетальными
случаями. Причем такое повышение было более выражено у пациентов 2-й
группы, у которых хроническая ишемическая болезнь сердца в большинстве
случаев протекала на фоне генерализованного атеросклероза, а основными
причинами смерти были тромбоэмболические синдромы в брахиоцефальной
и подвздошных артериях.
Большая выраженность изменений липидного спектра в случаях генерализованного атеросклероза и аутопсийных наблюдениях находила свое отражение и в результатах типирования дислипопротеинемий (ДЛП). Умеренная тенденция относительного преобладания IIб-IIа типов в наблюдениях
инфаркта миокарда, а IIа-IV типов – у пациентов с ХИБС приобретала достоверный характер только при сравнении между собой соответствующих подгрупп 1-й и 2-й групп.
Анализ ангиографических и патологоанатомических показателей, ха-
123
рактеризующих, с одной стороны, степень стенозирования коронарных артерий, а с другой – распространенность поражения коронарного сосудистого
русла имеет большое диагностическое и прогностическое значение. При
сравнении этих данных у пациентов 1-й и 2-й групп мы выявили две разнонаправленные тенденции развития патологического процесса.
Первая тенденция связана с более выраженной степенью стенозирования коронарных артерий и распространенностью гемодинамически значимых
стенозов в 1-й группе наблюдений. У пациентов с ИМ достоверно чаще
встречались стенозы 3-й степени (78% случаев против 35% в наблюдениях 2й группы, р = 0,004) и, соответственно, чаще развивались значимые стенозы в
магистральных коронарных артериях (МКА) (стенозы ≥ 50% встречались в
стволе ЛКА, стенозы ≥ 70% – в других магистральных артериях).
Вторая тенденция связана с общей распространенностью поражений
коронарного русла (без учета значимости стеноза). Ее повышение, в отличие
от выраженности стеноза, более характерно для пациентов с хронической
ишемической болезнью сердца и (в большинстве случаев) генерализованным
характером атеросклеротического процесса. Повышение числа стенозированных МКА во 2-й группе по данным ангиографии (вовлечение 3 – 4 МКА в
42% случаев в сравнении с 19% в 1-й группе наблюдений) немного не достигало уровня статистической значимости (p = 0,060), но хорошо коррелировало с достоверной патологоанатомической оценкой этого показателя.
Значительная частота АГ, а также инфарктов миокарда в анамнезе у
пациентов 1-й и 2-й групп (88 и 95%, 31 и 56%, соответственно) определяет
наличие условий для активации механизмов ремоделирования миокарда на
фоне прессорной и объемной перегрузки левого желудочка.
При сопоставлении результатов ультразвукового исследования зафиксировано достоверное увеличение индекса массы миокарда левого желудочка
(ИММЛЖ) у пациентов с ИМ по сравнению с наблюдениями 2-й группы
(158,8±5,47 и 143,4±5,3, соответственно, p = 0,049).
В обеих группах при внутригрупповом анализе выявлен существенный
сдвиг в сторону более неблагоприятных типов ремоделирования миокарда у
пациентов с летальным исходом (по сравнению с клиническими наблюдениями). Так, в летальных случаях инфаркта миокарда лишь 4% пациентов имели нормальную геометрию левого желудочка, в 38% наблюдений зареги-
124
стрирована концентрическая, в 58% – эксцентрическая гипертрофия. В клинических наблюдениях нормальная геометрия выявлена в 23%, концентрическая и эксцентрическая – в 31% случаев каждая (p = 0,027). При анализе
наблюдений с ХИБС в целом выявлена аналогичная тенденция, однако случаев с нормальной геометрией ЛЖ в клинических наблюдениях 2-й группы
было больше (35%).
При клинико-морфологическом анализе случаев острого инфаркта
миокарда установлено, что в большинстве случаев атеросклеротическим
процессом поражалась преимущественно только передняя нисходящая ветвь
левой коронарной артерии (48%); поражение только огибающей ветви левой
коронарной артерии отмечалось в 4% случаев. Сочетанное поражение передней нисходящей ветви и огибающей ветви левой коронарной артерии встречалось в 8% случаев, сочетанное поражение передней нисходящей ветви и
правой коронарной артерии в 20% случаев, а поражение всех коронарных артерий – в 20% случаев.
У всех умерших на вскрытии обнаружены разной степени выраженности атеросклеротические повреждения аорты. В аорте наблюдались как липидные пятна (4% случаев), так и фиброзные (64%) и кальцинированные
(36%) атеросклеротические бляшки. В 52% случаев отмечалось изъязвление
бляшек. Атеросклеротическим процессом был поражен преимущественно
брюшной отдел аорты.
У всех больных 1-й группы отмечалась гипертрофия сердца: масса
сердца составляла 436,60±11,31 г, толщина свободной стенки левого желудочка колебалась от 1,5 до 2 см.
По данным патоморфологического анализа миокарда больных, умерших в разные сроки от острого инфаркта, к основным типам повреждения
кардиомиоцитов в этих условиях относятся контрактуры миофибрилл III степени и первичный глыбчатый распад. Организация и эволюция очага некроза
связана первоначально с лизисом и резорбцией некротических масс, а затем с
широким спектром морфогенетических процессов – прежде всего ремоделированием соединительнотканного каркаса с развитием крупноочагового и
диффузного кардиофиброза и неоангиогенезом.
Развитие постинфарктного рубца при постинфарктной репаративной
регенерации определяется двумя основными факторами: 1) распространен-
125
ным характером некробиотических поражений кардиомиоцитов, а также эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток интрамуральных сосудов; 2) отсутствием пролиферативной активности кардиомиоцитов и других клеточных
типов не только в зоне ишемии, но и примыкающих к ней участках миокарда.
По данным комплексного патоморфологического анализа, морфогенез
хронической ишемической болезни сердца определялся выраженными дистрофическими изменениями кардиомиоцитов, их компенсаторной гипертрофией с последующей декомпенсацией и развитием заместительного склероза.
В одних случаях кардиосклероз был крупноочаговым постинфарктным (53%
случаев); в других – диффузным мелкоочаговым (47% случаев).
Крупные постинфарктные очаги характеризовались разной степенью
завершенности субституционного процесса: в одних случаях это были преимущественно скоплениями мононуклеарных клеток, среди которых располагалось большое количество новообразованных кровеносных сосудов; в
других – участки фиброза, по периферии которых располагались атрофированные и гипертрофированные кардиомиоциты с дистрофическими изменениями.
При диффузном мелкоочаговом кардиосклерозе в миокарде наблюдалось сочетание множественных мелких фокусов дистрофии кардиомиоцитов
и деструкции мышечной ткани, разрастание коллагеновых волокон и образование соединительнотканных рубчиков в зоне поражения паренхимы.
Следует отметить, что при обоих вариантах кардиосклероза в интрамуральных артериях и синусоидных сосудах регистрировалась разной выраженности мультипликация эластических мембран. В трети случаев отмечался
выраженный гиперэластоз соединительнотканных прослоек со скоплениями
эластических волокон.
По данным поляризационно-микроскопического исследования, к основным типам повреждения кардиомиоцитов как при крупноочаговом
постинфарктном кардиосклерозе, так и диффузном мелкоочаговом кардиосклерозе относились контрактуры миофибрилл I, II и III степеней. Такие типы повреждений, как первичный глыбчатый распад и миоцитолизис, встречались в единичных клетках.
Полученные нами данные согласуются с результатами других исследователей, которые показали, что снижение коронарного кровотока приводит к
126
формированию ишемически измененного миокарда, имеющего определенные структурно-функциональные характеристики (Соколова Р.И., Жданов
В.С., 2002; Рыбакова М.Г., Кузнецова И.А., 2005; Иванов И.Н. и др., 2006). С
использованием комплексного патоморфологического анализа (световая, поляризационная микроскопия, иммуногистохимический и морфометрический
методы) в сочетании с клиническими данными были выявлены особенности
состояния основной популяции клеток миокарда – кардиомиоцитов – при
острой и хронической ишемии миокарда. В образцах миокарда левого желудочка, взятых у больных с ИБС, умерших от острой сердечной недостаточности и инфаркта миокарда, наблюдали субсегментарные контрактуры, фрагментацию и диссоциацию кардиомиоцитов, отек стромы и полнокровие сосудов миокарда (Рыбакова М.Г., Кузнецова И.А., 2005).
Для острого инфаркта миокарда в донекротической стадии было типично сочетание контрактурных повреждений кардиомиоцитов 3-й степени с
первичным глыбчатым распадом и внутриклеточным миоцитолизисом (Резник А.Г., Иванов И.Н., 2007). Морфометрический анализ гистологических
препаратов выявил достоверное увеличение диаметра кардиомиоцитов, площади их ядер и межмышечных расстояний у умерших от острых форм ишемической болезни сердца по сравнению с умершими от черепно-мозговой
травмы. Авторы подчеркивают выраженный полиморфизм ядер кардиомиоцитов в виде неравномерного увеличения их площади и обосновывают это
явление, в сочетании с увеличением диаметра клеток, гипертрофией и набуханием кардиомиоцитов при остром ишемическом повреждении сердца. В
строме миокарда наиболее часто встречался мелкоочаговый кардиосклероз,
неравномерное полнокровие и дряблость миокарда, выраженный спазм интрамуральных артерий, склеротические изменения их стенок, периваскулярный отек.
В миокарде умерших от хронической ишемической болезни отсутствовали Ki-67-позитивные кардиомиоциты и клетки других типов, что отражало
выраженное ингибирование процессов пролиферации в условиях хронической ишемии.
При иммуногистохимическом анализе экспрессии матриксной металлопротеиназы-2 (ММР-2) в образцах миокарда при остром инфаркте с помощью иммуногистохимического анализа нами было выявлено, что данный
127
фермент в ранние сроки постинфарктной регенерации (до 3-х суток) присутствует в основном в моноцитах, которые циркулируют в кровеносном русле,
а также в гранулярной субстанции, которая присутствует в зоне инфаркта и
по ее периферии. Позднее происходит усиление экспрессии ММР-2 в межмышечных прослойках соединительной ткани, а также в стенках кровеносных сосудов.
В последующие сроки (более 15 сут) постинфарктной репаративной регенерации по мере развития крупноочагового и диффузного кардиосклероза
(усиления фиброзирования) усиливается экспрессия ММР-2 в зонах склероза.
При этом следует отметить, что интенсивность экспрессии ММР-2 соответствует выраженности диффузного межмышечного и периваскулярного фиброза. Это позволяет считать, что ММР-2 принимает непосредственное участие в процессах фиброзирования в миокарде, а экспрессия этого фермента
может служить дополнительным морфологическим критерием выраженности
фиброза.
Внеклеточный матрикс в миокарде при развитии общепатологических
и патологических процессов подвергается динамичным изменениям, что может приводить к значительным изменениям клеточного микроокружения.
Большую роль в таких динамичных изменениях внеклеточного матрикса играют матриксные металлопротеиназы (Ikeda U., Shimada K., 2003; Goldsmith
E.C. et al., 2013). Ранее было показано, что в постинфарктном миокарде как у
экспериментальных животных, так и у людей усиливается экспрессия ММР-2
(Peterson J.T. et al., 2000). Считается, что активация ММР-2 необходима для
обеспечения миграции активизированных сердечных фибробластов, участвующих в ремоделировании постинфарктного миокарда (Goldsmith E.C. et al.,
2013). Кроме того, для ишемического ремоделирования стромы миокарда характерна ранняя активация латентных коллагеназ (ММР-1), индуцирующих
деградацию коллагеновых волокон по уникальным сайтам до образования
определенных фрагментов, которые затем подвергаются дальнейшей деградации до аминокислот и олигопептидов с помощью желатиназ (ММР-2 и
ММР-9) и сериновых протеаз (Aimes R.T., Quigley J.P., 1995; Cleutjens J.P. et
al., 1995).
При оценке экспрессии ММР-2 в кровеносных сосудах установлено,
что иммуногистохимическая реакция была наиболее выраженной в стенке
128
вновь формирующихся сосудов синусоидного типа, в то время как в интрамуральных артериях среднего калибра иммуногистохимическая реакция была минимальной. Эти результаты свидетельствуют о том, что ММР-2 играет
существенную роль не только в процессах ремоделирования соединительной
ткани, но и в процессах неоангиогенеза.
По данным иммуногистохимического анализа, во все сроки постинфарктной регенерации экспрессия Flk-1 отмечается в цитоплазме жизнеспособных кардиомиоцитов, мононуклеаров грануляционной ткани и гладкомышечных клеток интрамуральных артерий. При этом во все сроки постинфарктной регенерации регистрируется выраженная гетерогенность кардиомиоцитов по интенсивности окрашивания. Это касается как кардиомиоцитов
в зоне ишемии (отсутствие окрашивания), так и кардиомиоцитов в пределах
разных мышечных пучков и в пределах одного мышечного пучка. В зонах
некроза экспрессия Flk-1 выявляется в мононуклеарах, среди которых различаются как макрофаги, так и клетки фибробластического ряда.
По мере увеличения давности инфаркта (более 7 сут) характер распределения Flk-1 существенно не меняется, но усиливается гетерогенность
окрашивания кардиомиоцитов. Более выраженная гетерогенность окрашивания кардиомиоцитов может свидетельствовать о различной интенсивности в
разных клетках цитопротекторных процессов в условиях ишемии.
В более поздние сроки наблюдений усиливается экспрессия Flk-1 в
гладкомышечных клетках интрамуральных артерий. В эти же сроки между в
стенках крупных лимфатических сосудов, которые формируются между кардиомиоцитами, начинает появляться слабое позитивное окрашивание.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что в условиях ишемии миокарда Flk-1 присутствует в большинстве кардиомиоцитов вне зоны
некроза, а экспрессия этого рецептора (оцениваемая по интенсивности окрашивания) различается в разных кардиомиоцитах. Гетерогенность окрашивания усиливается по мере увеличения давности инфаркта миокарда и косвенно
свидетельствует об интенсивности цитопротекторных реакций в кардиомиоцитах. Это говорит о том, что Flk-1 играет важную роль не только в процессах неоангиогенеза, но и в сохранении пула жизнеспособных кардиомиоцитов, повышении их выживаемости в условиях ишемии.
129
ВЫВОДЫ
1. Существенный вклад в распределение конституционально-анамнестических факторов у пациентов 1-й и 2-й групп вносят особенности, связанные с распространенностью атеросклеротического процесса и наличием инфаркта миокарда. Преобладание генерализованного атеросклероза в наблюдениях 2-й группы (77% против 31% при инфаркте миокарда) ассоциировано
с относительно большей долей женщин и пациентов старшего возраста,
большей частотой встречаемости избыточной массы тела (84%), сахарного
диабета 2 типа (32%), постинфарктного кардиосклероза (61%), более тяжелым течением артериальной гипертензии (82%). Развитие инфаркта миокарда
ассоциировано с большей отягощенностью семейного сердечно-сосудистого
анамнеза (54%). Фактор курения в 80% случаев связан с наличием облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей.
2. Наиболее значительное повышение уровней холестерина, ЛПНП и
индекса атерогенности наблюдается при генерализованном характере атеросклеротического процесса в группе инфаркта миокарда (в сравнении с аналогичными наблюдениями без инфаркта и с инфарктом миокарда на фоне
преимущественно коронарного атеросклероза), а также в обеих группах у пациентов с летальным исходом (по сравнению с нелетальными случаями). Эти
изменения сопровождаются характерными сдвигами в спектре липопротеинов – относительным преобладанием дислипопротеинемии IIб/IIа и IIа/IV типов в подгруппах генерализованного атеросклероза и аутопсийных наблюдений 1-й и 2-й групп, соответственно.
3. При анализе всех наблюдений 1-й и 2-й группы пациенты с инфарктом миокарда характеризуются умеренным повышением уровня маркеров
воспаления (СОЭ, лейкоцитов, фибриногена и СРБ) по сравнению с показателями 2-й группы. При сопоставлении аутопсийных случаев зафиксирована
обратная тенденция – значительное повышение уровня СРБ у пациентов 2-й
группы по сравнению с наблюдениями инфаркта миокарда, что указывает на
более массивный характер воспалительно-деструктивных процессов при тяжелом течении генерализованного атеросклероза.
4. По данным ангиографического и патологоанатомического исследования выявлены две тенденции, отражающие характер атеросклеротического
130
поражения коронарного сосудистого русла – более высокая частота встречаемости гемодинамически значимых стенозов магистральных артерий в аутопсийных наблюдениях инфаркта миокарда (78% случаев); более высокая общая распространенность поражений коронарного русла (без учета значимости стеноза) в наблюдениях с хронической ишемической болезнью сердца и
генерализованным атеросклерозом. По данным коронароангиографии, поражение трех и более сегментов магистральных артерий обнаружено в 63%,
трех и более сегментов магистральных сосудов и ветвей первого порядка – в
75% наблюдений 2-й группы, что достоверно выше соответствующих показателей у пациентов с инфарктом миокарда (27 и 43%).
5. К основным типам повреждения кардиомиоцитов в миокарде больных, умерших от острого инфаркта миокарда, относятся контрактуры миофибрилл III степени и первичный глыбчатый распад; у больных с хронической ишемической болезнью сердца – контрактуры миофибрилл I и II степени. Организация и эволюция очага некроза связана первоначально с лизисом
и резорбцией некротических масс, а затем с широким спектром морфогенетических процессов – прежде всего ремоделированием соединительнотканного каркаса с развитием крупноочагового и диффузного кардиофиброза и
неоангиогенезом.
6. По данным иммуногистохимического анализа, матриксная металлопротеиназа-2 (ММР-2) в ранние сроки постинфарктной репаративной регенерации (до 3-х суток) выявляется в основном в моноцитах/макрофагах, циркуляирующих в кровеносном русле и мигрирующих в зону некроза. В более
поздние сроки по мере развития крупноочагового и диффузного кардиосклероза экспрессия ММР-2 усиливается в зонах склероза. При этом интенсивность экспрессии ММР-2 соответствует выраженности фиброза, что отражает
непосредственное участие ММР-2 в процессах фиброзирования в миокарде.
В миокарде больных с хронической ишемической болезнью сердца ММР-2
локализуется преимущественно в межмышечных и периваскулярных прослойках соединительной ткани. Экспрессия этого фермента может служить
дополнительным морфологическим критерием выраженности фиброза.
7. По данным иммуногистохимического анализа, в условиях ишемии
миокарда Flk-1 присутствует в большинстве кардиомиоцитов вне зоны
некроза, а экспрессия этого рецептора (оцениваемая по интенсивности окра-
131
шивания) различается в разных кардиомиоцитах. По мере увеличения сроков
постинфарктной регенерации происходит усиление гетерогенности окрашивания кардиомиоцитов, что косвенно свидетельствует о разной интенсивности цитопротекторных реакций в кардиомиоцитах. Это данные свидетельствуют о том, что Flk-1 играет важную роль не только в процессах неоангиогенеза, но и в сохранении пула жизнеспособных кардиомиоцитов, повышении их выживаемости в условиях ишемии.
132
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Авалиани В.М., Чернов И.И., Шонбин А.Н. и др. Распространенность
мультифокального атеросклероза на европейском севере России // Экология
человека. – 2005. – № 7. – С. 28—32.
2. Автандилов Г.Г. Основы патологоанатомической практики. – М. :
РМАПО, 1998. – 505 с.
3. Автандилов Г.Г., Науменко В.Г., Шагылыджов К. и др. Патологоанатомическая диагностика ишемической болезни сердца: Методические рекомендации. – М., 1978. – 35 с.
4. Акберов Р.Ф., Шарафеев А.З., Михайлов М.К. и др. Прогрессирующий мультифокальный атеросклероз: этиология, клинико-лучевая диагностика, современные аспекты лечения. К.: Идел-Пресс – 2008. – 214 с.
5. Амбатьелло С.Г., Абрамова Н.Н., Покровский А.В. Клиническая ангиология: Руководство для врачей в 2 т. / Под ред. А.В. Покровского. – М.:
Медицина, 2004.
6. Анестиади В., Нагорнев В. Морфогенез атеросклероза. – Кишинев:
Штиинца, 1982. – 324 с.
7. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Атеросклероз и коронарная болезнь
сердца. – Москва: “Триада-Х”, 2009. – 248 с.
8. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза // Атеросклероз и дислипидемии. – 2011. – С. 48 – 56.
9. Архангельский А.В. О дистрофических изменениях в сердце при инфаркте миокарда // Гистохимия в нормальной и патологической морфологии.
– Новосибирск: Наука, 1967. – С. 142 – 146.
10. Архангельский А.В., Исупов И.В. О гистохимических изменениях инфаркта миокарда при его заживлении // Арх. патол. – 1965. – № 3. – С. 25 – 30.
11. Астанина И.А., Дудко В.А., Ворожцова И.Н. Частота выявления каротидного атеросклероза у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией // Тер. арх. – 2004. – № 12. – С. 36 – 39.
12. Барбараш О.Л., Зыков М.В., Кашталап В.В., Барбараш Л.С. Распространенность и клиническая значимость мультифокального атеросклероза у
пациентов с ишемической болезнью сердца // Кардиология. – 2011. – № 8. –
С. 66 – 71.
133
13. Барбараш О.Л., Кашталап В.В. Выявление латентного некоронарного атеросклероза у пациентов с острым коронарным синдромом. Есть ли
смысл? // Комплекс. проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. – 2012. –
№ 1. – С. 12 – 16.
14. Барбараш О.Л., Кашталап В.В., Зыков М.В. и др. Распространенность и клиническая значимость мультифокального атеросклероза у пациентов с инфарктом миокарда и подъемом сегмента ST // Кардиол. и сердечнососудистая хир. – 2010. – № 5. – С. 31 – 36.
15. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., Савченко В.Г. Мобилизация стволовых клеток костного мозга в лечении больных с сердечной недостаточностью // Кардиология. – 2003. – № 3. – С. 7 – 12.
16. Бойцов С.А., Якушин С.С., Лиферов Р.А. и др. Углубленный анализ
распространенности острых форм ИБС и смертности от них в Рязани // Кардиологический вестник. – 2008. – № 2. – С. 31 – 38.
17. Бокерия Л.А., Бузиашвили Ю.И., Мацкеплишвили С.Т., Камардинов
Д.Х. Первый опыт применения стволовых клеток костного мозга для регенерационной терапии ишемической болезни сердца // Кардиология. – 2004. – №
9. – С. 16 – 22.
18. Вайль С.С. Мелкоочаговый кардиосклероз // Клин. мед. – 1977. – №
3. – С. 12 – 17.
19. Вайль С.С. Множественные микронекрозы гипертрофированного
миокарда и сердечная недостаточность // Клиническая медицина. – 1979. – №
1. – С. 15 – 20.
20. Вайль С.С. Функциональная морфология нарушений деятельности
сердца. – Л.: Медгиз, 1960. – 240 с.
21. Вихерт А.М. Патологическая анатомия инфаркта миокарда // Виноградов А.В., Вихерт А.М., Дорофеева З.З., Чазов Е.И. Инфаркт миокарда. –
М.: Медицина, 1971. – С. 5 – 46.
22. Вихерт А.М., Гудим В.Н., Богуславский В.Б. Взаимоотношение
тромбоза коронарных артерий и инфаркта миокарда // Атеросклероз и тромбоз. – М.: Медицина, 1964. – С. 101 – 112.
23. Гаврилова Н. Е., Метельская В. А., Перова Н. В., Яровая Е. Б., Мазаев В. П., Уразалина С. Ж., Бойцов С. А. Взаимосвязь между выраженностью коронарного атеросклероза, факторами риска и маркерами атеросклеро-
134
тического поражения каротидных и периферических артерий // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2013. – Том. 12, № 1. – С. 40 – 45.
24. Ганелина И.Е. Ишемическая болезнь сердца. – Л.: Медицина, Ленингр. отд-ние, 1977. – 359 с.
25. Гнатюк М.С. Морфометрические аспекты изучения компенсированного и декомпенсированного сердца у больных гипертонической болезнью // Кардиология. – 1978. – № 12. – С. 115 – 117.
26. Давыдовский И.В. Общая патология человека. – М.: Медицина,
1969. – 612 с.
27. Данилова К.М. Морфологические тесты стресс-реакции в миокарде
человека // Арх. патол. – 1963. – № 7. – С. 42 – 47.
28. Дедов И.И. Диабет как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний // Сердечная недостаточность. 2003. № 1. С. 12–15.
29. Демидова И.Ю. Нарушенная толерантность глюкозы — старт к развитию диабета и его сердечно-сосудистых осложнений. Чья проблема: эндокринолога или кардиолога? // Сердечная недостаточность. -2007. -ТА, № 1. С.25-29;
30. Дзизинский А.А. Атеросклероз. – Иркутск: Изд-во Иркут. ун-та,
1997. – 280 с.
31. Дремина Н.Н., Шурыгина И.А., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М.
Влияние эндотелиального фактора роста на постинфарктное ремоделирование миокарда крыс // Бюл. экспер. биол. – 2009. – Т. 148, № 9. – С. 330 – 336.
32. Жданов В.С., Галахов И.Е., Маревичев М.М. Сравнительное исследование эволюции атеросклероза аорты и коронарных артерий у мужчин
Москвы, Рязани и Якутска за 40-летний период // Архив патологи. – 2007. –
Т. 69, № 4. – С. 19 – 22.
33. Жданов В.С., Розенблат Ю.А. Патоморфологическая характеристика ранних изменений миокарда при ишемической болезни сердца // Кардиология. – 1971. – № 8. – С. 114 – 120.
34. Зыков М.В. Клиническая и прогностическая значимость маркеров
воспаления у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и мультифокальным атеросклерозом. – Автореф. дис. канд. … мед. наук. – Кемерово, 2011. – 24 с.
35. Иванов И.Н., Резник А.Г., Дзик Н.В. Взаимосвязь микроскопиче-
135
ских изменений миокарда с биохимическими показателями перикардиальной
жидкости при острых формах ишемической болезни сердца // Архив патологии. – 2006. – Т. 68, № 3. – С. 18 – 20.
36. Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфункция – важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов //
Тер. арх. – 1997. – №. 6. – С. 75 – 78.
37. Карпов Р.С. Современные проблемы атеросклероза: взгляд клинициста // Бюл. сибирской медицины. – 2003. – № 1. – С 13 – 29.
38. Карпов Р.С., Дудко В.А. Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика, лечение. – Томск: STT, 1998. – 672 с.
39. Ким Л.Б., Минина Н.Г., Цыба Л.П. и др. Значимость факторов риска
и сопутствующих заболеваний в течении острого инфаркта миокарда, ассоциированного с артериальной гипертонией // Росс. кардиол. журн. – 2007. –
№ 2 (64). – С. 47 – 51.
40. Климов А.Н. Аутоиммунная теория патогенеза и концепция модифицированных липопротеидов // Вестник АМН СССР. – 1990. – № 11. – С.
30–36.
41. Климов А.Н. Причины и условия развития атеросклероза // Превентивная кардиология / Под. ред. Г.И. Косицкого. – М.: Медицина, 1977. – С.
260 – 321.
42. Климов А.Н., Нагорнев В.А. Методические аспекты этиологии и
патогенеза атеросклероза // Кардиология. – 1993. – Вып. 3. – С. 5 – 10.
43. Климов А.Н., Нагорнев В.А., Денисенко А.Д, Константинов В.О.
Аутоимунная теория патогенеза атеросклероза и новые пути его лечения //
Вестник РАМН. – 2003. – № 12. – С 29 – 34.
44. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. – СПб.: Питер, 1995. – 298 с.
45. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов, липопротеидов и
его нарушения. – СПб.: Питер, 1999. – 512 с.
46. Клинникова М.Г., Южик Е.И., Пичигин В.И., Лушникова Е.Л. Ремоделирование миокарда крыс при хронической дислипидемии и введении
верапамила // Бюл. экспер. биол. – 2014. – Т. 158, № 7. – С. 108 – 115.
47. Комаров А.Л., Панченко Е.П. Частота поражений различных сосудистых бассейнов и медикаментозное лечение больных с высоким риском
136
атеротромботических осложнений. Российские результаты международного
исследования AGATHA // Кардиология. – 2004. – № 11. – С. 39 – 44.
48. Корнева В.А. Мультифокальный атеросклероз: клинико-патогенетические синдромы. Влияние каротидной эндартерэктомии на сердечнососудистую систему. – Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Петрозаводск,
2004. – 20 с.
49. Крюков Н.Н., Николаевский Е.Н., Поляков В.П. Ишемическая болезнь сердца: современные аспекты клиники, диагностики, лечения, профилактики, медицинской реабилитации, экспертизы. – Самара, 2010. – 651 с.
50. Кухарчук В.В. Липидно-инфильтрационная теория. Действительно
ли меняется сценарий? // Кардиол. вестник. – 2009. – Т. I (XVI), № 3. – 63 –
66.
51. Ланкин В.З. О роли свободных радикалов в атерогенезе. – Кардиол.
вестник. – 2009. – Т. I (XVI), № 3. – С 61 – 62.
52. Ларионов П.М., Сергеевичев Д.С., Чернявский А.М. и др. Ангиоматоз и эктопическая оссификация в миокарде собак после интрамиокардиальной имплантации клеток мононуклеарной фракции аутологичного костного
мозга при моделировании ишемической болезни сердца // Бюл. экспер. биол.
– 2009. – № 5. – С. 576 – 582.
53. Ларионов П.М., Чернявский А.М., Новрузов Р.Б., Лушникова Е.Л.,
Субботин Д.В., Сергеевичев Д.С., Кузнецова И.В., Караськов А.М., Непомнящих Л.М. Стимуляция ангиогенеза внутримышечной имплантацией клеток
мононуклеарной фракции аутологичного костного мозга при ишемии конечностей крысы // Клеточные технологии в биологии и медицине. – 2010. – №
4. – С. 211 – 215.
54. Левкова Н.А. Морфологические основы сердечной недостаточности
в пожилом и старческом возрасте. – М.: Медицина, 1974. – 144 с.
55. Лила А.М., Корнева В.А., Петровский В.И. Клиникофункциональные особенности ишемической болезни сердца у больных со
стенозирующим церебральным атеросклерозом // Клиницист. – 2008. – № 4. –
С. 11 – 15.
56. Липовецкий Б.М. Атеросклероз и его осложнения со стороны сердца, мозга и аорты. Диагностика, течение, профилактика. – СПб.: Спецлит,
2013. – 143 с.
137
57. Липовецкий Б.М. Дислипидемии, атеросклероз и их связь с ишемической болезнью сердца и мозга. – СПб: Эко-Вектор, 2012. – 79 с.
58. Липовецкий Б.М., Константинов В.О. Холестерин крови и сердце человека: Клиническая патофизиология и лечение. – СПб.: Наука, 1993. – 128 с.
59. Лушникова Е.Л., Клинникова М.Г., Молодых О.П., Непомнящих
Л.М. Ультраструктурные критерии регенераторно-пластической недостаточности кардиомиоцитов при антрациклиновой кардиомиопатии // Бюл. экспер.
биол. – 2005. – Т. 139, № 4. – С. 470 – 475.
60. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Розенберг В.Д. Морфологические и молекулярно-генетические основы дилатационной кардиомиопатии. –
М.: Изд-во РАМН, 2004. – 192 с.
61. Меерсон Ф.3. Развитие современных представлений о механизме
гипертрофии сердца // Кардиология. – 1972. – № 4. – С. 5 – 11.
62. Митин К.С. Электронно-микроскопический анализ изменений
сердца при инфаркте. – М.: Медицина, 1974. – 203 с.
63. Нагорнев В.А. Атерогенез и иммунное воспаление // Бюл. экспер.
биол. – 1996. – № 7. – С. 4 – 8.
64. Нагорнев В.А. Морфологические основы ишемической болезни
сердца // Ишемическая болезнь сердца. – Л., 1977. – С. 14 – 25.
65. Нагорнев В.А., Мальцева С.В. Аутоимунные и воспалительные механизмы развития атеросклероза // Арх. патол. – 2005. – № 5. – С. 6 – 15.
66. Нагорнев В.А., Яковлева О.А. Микроциркуляция липопротеидов
низкой плотности через эндотелий в норме и при атеросклерозе // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. – 2001. – Т. 1, № 1. – С. 14 – 19.
67. Национальные рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2008. –
Том. 7, № 6. – Приложение 4. – С. 1 – 37.
68. Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике
// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2011. – Т. 10, № 6. – Приложение 2. – С. 1 – 64.
69. Непомнящих Л.М. Морфогенез важнейших общепатологических
процессов в сердце. – Новосибирск: Наука. Сиб. отделение. – 1991. – 352 с.
70. Непомнящих Л.М. Ультраструктура периинфарктной зоны миокарда // Бюл, экспер. биол. – 1984. – № 2. – С. 188 – 192.
138
71. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Ларионов П.М., Шурыгин М.Г.
Регенерация миокарда: Пролиферативный потенциал кардиомиоцитов и индукция кардиомиогенеза при альтеративной и пластической недостаточности
сердца // Вестник РАМН. – 2010. – № 5. – С. 3 – 11.
72. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Семенов Д.Е. Очаговая деградация цитоплазматических органелл в кардиомиоцитах при регенераторнопластической недостаточности миокарда // Бюл. экспер. биол. – 2000. – Т.
130, № 12. – С. 675–680.
73. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Семенов Д.Е. Регенераторнопластическая недостаточность сердца: Морфологические основы и молекулярные механизмы. – М.: Изд-во РАМН, 2003. – 255 с.
74. Непомнящих Л.М., Розенберг В.Д. Морфологические проявления
«Атеросклеротического сердца» (патологоанатомическое и экспериментальное исследование) // Бюл. Сиб. отд-ния РАМН. – 2006. – № 2. – С. 118 – 125.
75. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Демографическая ситуация и сердечно-сосудистые заболевания в России: пути решения проблем // Кардиоваск. тер. и проф. – 2007. – № 8. – С. 7 – 14.
76. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Демографические тенденции в Российской Федерации: вклад болезней системы кровообращения // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2012. – Т. 11, № 1. – С. 5 – 10.
77. Ощепкова Е.В. Смертность населения от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации в 2001-2006 гг. и пути по ее снижению //
Кардиология. – 2009. – № 2. – С. 67 – 72.
78. Панченко Е.П. Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет –
коварный тандем // Сердце. – 2004. – № 1. – С. 9 – 12.
79. Панченко Е.П. Результаты трехлетнего наблюдения за амбулаторными больными с клиническими проявлениями атеротромбоза (анализ российской
популяции регистра REACH) // Кардиология. – 2009. – № 10. – С. 9 – 15.
80. Пигаревский П.В., Мальцева С.В., Селиверстова В.Г. Иммунная система, атеросклероз и персистирующая инфекция // Вестник РАМН – 2005. –
№ 2. – С. 17 – 22.
81. Резник А.Г., Иванов И.Н. Морфология миокарда в случаях смерти
от острых форм ишемической болезни сердца // Архив патологии. – 2007. –
Т.69, № 4. – С. 32 – 35.
139
82. Розенберг В.Д., Непомнящих Л.М. Дилатационная кардиомиопатия:
Общая патология и патоморфология. – М.: Изд-во РАМН, 2004. – 352 с.
83. Розенберг В.Д., Непомнящих Л.М. Коронарографические и патоморфологические особенности нестабильных атеросклеротических бляшек
при острых коронарных синдромах // Бюл. экспер. биол. – 2007. – Т. 144, №
8. – С. 229 – 235.
84. Розенберг В.Д., Непомнящих Л.М. Патологическая анатомия ремоделирования постинфарктного сердца. – М.: Изд-во РАМН, 2002. – 103 с.
85. Розенберг В.Д., Непомнящих Л.М. Патоморфологические критерии
ремоделирования постинфарктного сердца // Бюл. экспер. биол. – 2003. – Т.
135, № 1. – С. 110 – 114.
86. Розенберг В.Д., Непомнящих Л.М. Патоморфология постинфарктной ишемии миокарда при атеросклеротической обструкции коронарных артерий // Бюл. экспер. биол. – 2005. – Т. 139, № 3. – С. 346 – 351
87. Рыбакова М.Г., Кузнецова И.А. Роль апоптоза в ишемическом повреждении миокарда // Архив патологии. – 2005. – Т. 67, № 5. – С. 23 – 25.
88. Салтыкова М.М., Уразалина С.Ж., Балахонова Т.В. и др. Частота
выявления атеросклеротических бляшек в сонных артериях у мужчин и женщин с низким и умеренным риском по шкале SCORE в различных возрастных группах // Кардиологический вестник - 2011/
89. Саютина Е.В., Чигинева В.В., Золозова Е.А. и др. Контроль ишемии
миокарда у больных стенокардией напряжения с многососудистым атеросклеротическим поражением // Кардиология. – 2012. – № 8. – С. 15 – 19.
90. Севергина Л. О. Морфогенез нестабильной атеросклеротической
бляшки и ее роль в развитии острого коронарного синдрома // Архив патологии. – 2005. – № 3. – С. 51 – 54.
91. Семенова Л.А., Непомнящих Л.М., Целлариус Ю.Г. Ультраструктурные основы альтеративной и пластической недостаточности миокарда //
Бюл. экспер. биол. – 1984. – № 6. – С. 24 – 32.
92. Сергеевичев Д.С., Ларионов П.М., Субботин Д.В., Лушникова Е.Л.,
Новрузов Р.Б., Караськов А.М., Непомнящих Л.М. Морфологический и молекулярный анализ ангиогенеза при интрамиокардиальной имплантации клеток мононуклеарной фракции аутологичного костного мозга // Клеточные
технологии в биологии и медицине. – 2010. – № 2. – С. 82 – 87.
140
93. Симерзин В.В., Качковский М.А., Кириченко Н.А., Рубаненко О.А.
Динамика поражения атеросклерозом артерий брахиоцефального ствола у
лиц категории высокого риска под влиянием гиполипидемической терапии //
Саратовский научно-медицинский журнал. – 2010. – Том 6, № 2. – С. 341 –
345.
94. Скворцова В.И., Константинова Е.В., Шурдумова М.Х., Кольцова
Е.А. Особенности атеросклеротического поражения в различных сосудистых
бассейнах // Клиницист. – 2008. – № 4. – С. 7 – 10.
95. Смольянников А.В., Наддачина Т.А. Вопросы патологической анатомии и патогенеза коронарной недостаточности. – М.: Медгиз, 1963. – 248 с.
96. Смольянников А.В., Наддачина Т.А. Морфологические эквиваленты
клинических форм ишемической болезни сердца и принципы составления патологоанатомического диагноза при ней // Арх. патол. – 1980. – № 2. – С. 3 – 8.
97. Соколова Р.И., Жданов В.С. Гибернация и станнинг как проявление
ишемической дисфункции миокарда // Арх. патол. – 2002. – Т. 64, № 1. – С.
50 – 54.
98. Соловьева Н.А., Лысенко А.И. Изменения эндотелиальных клеток,
предшествующие образованию эрозий интимы коронарных артерий и аорты,
при атеросклерозе человека // Арх. патол. – 2010. – Т. 72, № 3. – С. 19 – 23.
99. Струков А.И. Гистохимия в патологической анатомии // Гистохимия в патологической анатомии. – М., 1963. – С. 15 – 27.
100. Струков А.И., Лушников Е.Ф., Горнак К.А. Гистохимия инфаркта
миокарда. – М.: Медицина, 1967. – 304 с.
101. Сумин А.Н., Безденежных А.В., Евдокимов Д.О. и др. Коронароангиография в оценке кардиоваскулярного риска при операциях на некоронарных сосудистых бассейнах: взгляд кардиолога // Кардиология и сердечнососудистая хирургия. – 2010. – № 5. – С. 4–11.
102. Сумин А.Н., Корок Е.В., Коков А.Н., Барбараш О.Л., Барбараш
Л.С. Возможности МСКТ-коронарографии в диагностике гемодинамически
значимых стенозов коронарных артерий // Сиб. мед. журн. – 2011. – Том 26,
№ 3, Вып. 1. – С. 96 – 102.
103. Сусеков А.В., Титов В.Н., Ланкин В.З., Кухарчук В.В. Дискуссия
по статье J.Couzin «Cholesterol veers off script» // Кардиол. вестник. – 2009. –
№ 1. – С. 56 – 55.
141
104. Убайдуллаева В.А., Магрупов Б.А. Сравнительная характеристика
различных форм инфаркта миокарда с интервалом 30 лет // Архив патологии.
– 2010. – № 2. – С. 15 – 21.
105. Федорова Е.Л., Бондарева З.Г., Куимов А.Д. Факторы риска и особенности течения инфаркта миокарда у женщин // Клиническая медицина. –
2003. – № 6. – С. 28 – 32.
106. Халфен Э.Ш. Ишемическая болезнь сердца. – М.: Медицина, 1972.
– 336 с.
107. Целлариус Ю.Г., Семенова Л.А. Гистопатология очаговых метаболических повреждений миокарда. – Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ние, 1972.
– 212 с.
108. Целлариус Ю.Г., Семенова Л.А., Гимов З.Х. Ранние стадии экспериментального инфаркта миокарда при исследовании оптическими методами
// Арх. патол. – 1976. – Вып. 7. – С. 72 – 74.
109. Целлариус Ю.Г., Семенова Л.А., Непомнящих Л.М. Очаговые повреждения и инфаркт миокарда. Световая, поляризационная и электронная
микроскопия. – Новосибирск: СО АМН СССР, 1980. – 72 с.
110. Целлариус Ю.Г., Семенова Л.А., Непомнящих Л.М. Патологоанатомическая диагностика преднекротических изменений и инфаркта миокарда
методом поляризационной микроскопии: Методические рекомендации. – М.:
Минздрав СССР, 1979. – 23 с.
111. Цинзерлинг В.Д. К патогенезу атеросклероза // Арх. биол. наук. –
1956. – Т. 26. – С. 141 – 150.
112. Чазов Е.И. Молекулярные основы сердечной недостаточности //
Кардиология. – 1975. – № 10. – С. 12 – 16.
113. Чазов Е.И. Пути снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний // Тер. архив. – 2008. – № 8. – С. 11 – 16.
114. Чазов Е.И., Кухарчук В.В., Бойцов С.А. Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца. – М.: Медиа Медика, 2007.
115. Чумакова Г.А., Веселовская Н.Г., Козаренко А.А., Воробьева Ю.В.
Особенности морфологии, структуры и функции сердца при ожирении // Российский кардиологический журнал. – 2012. – № 4. – С. 93 – 99.
116. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. Факторы, влияющие на
смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции //
142
Кардиоваск. тер. и проф. – 2005. – № 4. – С. 4 – 9.
117. Шальнова С.А., Конради А.О., Карпов Ю.А. и др. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской Федерации, участвующих в исследовании «Эпидемиология сердечно-сосудистых
заболеваний в различных регионах России» // Российский кардиологический
журнал. – 2012. – № 5. – С. 6 – 11
118. Шальнова С.А., Конради А.О., Карпов Ю.А., Концевая А.В., Деев
А.Д., Капустина А.В., Худяков М.Б., Шляхто Е.В., Бойцов С.А. Анализ
смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской
Федерации, участвующих в исследовании «Эпидемиология сердечнососудистых заболеваний в различных регионах России» // Российский кардиологический журнал. – 2012. – №. 5. – С. 6 – 11.
119. Шаров В.Г., Шепелева И.И., Сакс В.А. Электронно-микроскопическое изучение проницаемости сарколеммы кардиомиоцитов сердца крысы
при острой аноксии миокарда // Бюл. экспер. биол. – 1979. – № 8. – С. 214 –
217.
120. Шевченко О. П., Мишнев О. Д., Шевченко А. О., Трусов О. А.,
Сластникова И. Д. Ишемическая болезнь сердца. – М.: Реафарм, 2005. – 416
с.
121. Шлычкова Т.П., Жданов В.С., Карпов Ю.А., Чумаченко П.В. Основные типы нестабильных атеросклеротических бляшек и их распространенность в коронарных артериях при остром инфаркте миокарда // Архив патологии. – 2005. – Т. 67, № 3. – С. 24 – 28.
122. Шостак Н.А. К вопросу об атеросклерозе как о системном мультифокальном процессе // Клиницист. – 2008. – № 4. – С. 4 – 6.
123. Шутов А.М., Ермоленко В.М. Диагностика гипертрофии левого
желудочка // Нефрология и диализ. – 2002. – Т. 4, № 2. – С. 128 – 131.
124. Шхвацабая И.К. Ишемическая болезнь сердца. – М.: Медицина,
1975. – 399 с.
125. Abozguia K., Shivu G.N., Ahmed I. et al. The heart metabolism: pathophysiological aspects in ischemia and failure // Curr. Pharm. Des. – 2009. – Vol.
15. – P. 827 – 835.
126. Adlerberth AM, Rosengren A, Wilhelmsen L. Diabetes and long-term
risk of mortality from coronary and other causes in middle-aged Swedish men. A
143
general population study // Diabetes Care. – 1998. – Vol. 21 (4). – P. 539 – 545.
127. Ahn J., Kim J. Nutritional status and cardiac autophagy // Diabetes
Metab. J. – 2013. – Vol. 37. – P. 30 – 35.
128. Aimes R.T., Quigley J.P. Matrix metalloproteinase-2 is an interstitial
collagenase. Inhibitor-free enzyme catalyzes the cleavage of collagen fibrils and
soluble native type I collagen generating the specific ¾- and ¼-length fragments //
J. Biol. Chem. – 1995. – Vol. 270. – P. 5872 – 5876.
129. Alberts M.J., Bhatt D.L., Mas J.L. et al. Three-year follow-up and event
rates in the international REduction of Atherothrombosis for Continued Health
Registry // Eur. Heart J. – 2009. – Vol. 30. – P. 2318 – 2326.
130. Alonso-Orgaz S., Moreno L., Macaya C. et al. Proteomic study of
plasma from moderate hypercholesterolemic patients // J. Proteome Res. – 2006. –
Vol. 5 – P. 2301 – 2308.
131. Ambrose J.A., Barua R.S. The pathophysiology of cigarette smoking
and cardiovascular disease: an update // J Am Coll Cardiol. – 2004. – Vol. 43 (10).
– P. 1731 – 1737.
132. Anderson K.R., Popple A., Parker D.J., Sayer R., Trickey R.J., Davies
M.J. An experimental assessment of macroscopic enzyme techniques for the autopsy demonstration of myocardial infarction // J Pathol. – 1979. – Vol. 127 (2). –
P. 93 – 98.
133. Ando H., Nishimura Y., Nemoto T. et al. Severe hypercholesterolemia
in a double heterozygote for lipoprotein lipase deficiency (LPL (Arita)) and
apolipoprotein epsilon 4: a report of a family with LPL (Arita) // Endocr. J. – 2001.
– Vol. 48. – P. 113 – 118
134. Azfer A., Niu J., Rogers L.M., Adamski FM, Kolattukudy PE. Activation of endoplasmic reticulum stress response during the development of ischemic
heart disease // Am J Physiol Heart Circ Physiol. – 2006. – Vol. 291. – P. H1411–
H1420.
135. Baba H., Ishiwata T., Takashi E. et al. Expression and localization of
lumican in the ischemic and reperfused rat heart // Jpn. Circ. J. – 2001. – Vol. 65. –
P. 445 – 450.
136. Balkau B., Vray M., Eschwege E. Epidemiology of peripheral arterial
disease. J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1994. – Vol. 23, Suppl 3. – P. S8 – 16.
137. Baranowski M., Gorski J. Heart sphingolipids in health and disease//
144
Adv. Exp. Med. Biol. – 2011. – Vol. 721. – P. 41–56.
138. Baroldi G. Acute coronary occlusion as a cause of myocardial infarct //
Am. J. Cardiol. – 1965. – Vol. 16. – P. 859 – 880.
139. Bartus M., Lomnicka M., Lorkowska B., Franczyk M., Kostogrys R.B.,
Pisulewski P.M., Chłopicki S. Hypertriglyceridemia but not hypercholesterolemia
induces endothelial dysfunction in the rat // Pharmacol Rep. – 2005. – Vol. 57
Suppl. – P. 127-137.
140. Beaumont J.L., Carlson L.A., Cooper G.R., Fejfar Z., Fredrickson D.S.,
Strasser T. Classification of hyperlipidaemias and hyperlipoproteinaemias // Bull.
World Health Organ. – 1970. – Vol. 43 (6). – P. 891 – 915.
141. Bellot G., Garcia-Medina R., Gounon P. et al. Hypoxia-induced autophagy is mediated through hypoxia-inducible factor induction of BNIP3 and
BNIP3L via their BH3 domains // Mol. Cell. Biol. – 2009. – Vol. 29. – P. 2570 –
2581.
142. Bereczki E., Santha M. The role of biglycan in the heart // Connect.
Tissue Res. – 2008. – Vol. 49. – P. 129 – 132.
143. Bertuccio P., Levi F., Lucchini F., Chatenoud L., Bosetti C., Negri E.,
La Vecchia C. Coronary heart disease and cerebrovascular disease mortality in
young adults: recent trends in Europe // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. – 2011.
– Vol. 18. – P. 627 – 634.
144. Bhatt D., Peterson E., Harrington R. et al. Pryor polyvascular disease. –
P. risk factor for adverse ischemic outcomes in acute coronary syndromes // European Heart J. – 2009. – Vol. 30. – P. 1195 – 1202.
145. Bhatt D.L., Steg P.G., Ohman E.M. et al. International prevalence,
recognition, and treatment of cardiovascular risk factors in outpatients with atherothrombosis // JAMA. – 2006. – Vol. 295. – P. 180 – 189
146. Bito V., van der Velden J., Claus P. et al., 2007. Reduced force generating capacity in myocytes from chronically ischemic, hibernating myocardium //
Circ. Res. – 2007. – Vol. 100. – P. 229 – 237.
147. Bonetti P.O., Lerman L.O., Lerman A. Endothelial dysfunction: a
marker of atherosclerotic risk // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2003. – Vol.
23. – P. 168–175.
148. Bornstein P. Matricellular proteins: an overview // J. Cell. Commun.
Signal. – 2009. – Vol. 3. – P. 163 – 165.
145
149. Brass L., Isaacsohn J. Merikangas K., Robinette C. A study of twins
and stroke // Stroke. – 1992. – Vol. 23. – P. 221 – 223.
150. Brevetti G., Piscione F., Silvestro A., Galasso G., Di Donato A., Oliva
G., Scopacasa F., Chiariello M. Increased inflammatory status and higher prevalence of three-vessel coronary artery disease in patients with concomitant coronary
and peripheral atherosclerosis // Thromb. Haemost. – 2003. – Vol. 89(6). – P. 1058
– 1063.
151. Brevetti G., Silvestro A., Schiano V., Chiariello M.: Endothelial dysfunction and cardiovascular risk prediction in peripheral arterial disease: additive
value of flow-mediated dilation to ankle-brachial pressure index // Circulation. –
2003. – Vol. 108. – P. 2093–2098.
152. Britten M.B., Abolmaali N.D., Assmus B. et al. Infarct remodeling after
intracoronary progenitor cell treatment in patients with acute myocardial infarction
(TOPCARE-AMI): Mechanistic insights from serial contrast-enhanced magnetic
resonance imaging // Circulation. – 2003. – Vol. 108. – P. 2212.
153. Cal R., Juan-Babot O., Brossa V., Roura S., Gálvez-Montón C., Portoles M., Rivera M., Cinca J., Badimon L., Llorente-Cortés V. Low density lipoprotein receptor-related protein 1 expression correlates with cholesteryl ester accumulation in the myocardium of ischemic cardiomyopathy patients // J Transl
Med. – 2012 Vol. 10. doi: 10.1186/1479-5876-10-160.
154. Calvet D., Touze E., Varenne O. et al. Prevalence of Asymptomatic
Coronary Artery Disease in Ischemic Stroke Patients // The PRECORIS Study Circulation. – 2010. – Vol. 121. – P. 1623 – 1629.
155. Carvajal K., Moreno-Sanchez R. Heart metabolic disturbances in cardiovascular diseases // Arch. Med. Res. – 2003. – Vol. 34, N 2. – P. 89 – 99.
156. Casale P.N., Devereux R.B., Milner M. et al. Value of echocardiographic measurement of left ventricular mass in predicting cardiovascular morbid
events in hypertensive men // Ann. Intern. Med. – 1986. – Vol. 105. – P. 173 –
178.
157. Castellano J., Farre J., Fernandes J., Bayes-Genis A., Cinca J., Badimon
L., Hove-Madsen L., Llorente-Cortes V. Hypoxia exacerbates Ca (2+)-handling
disturbances induced by very low density lipoproteins (VLDL) in neonatal rat cardiomyocytes // J Mol Cell Cardiol. – 2011. – Vol. 50. – P. 894–902.
158. Chiba S., Okamoto H., Kon S. et al. Development of atherosclerosis in
146
osteopontin transgenic mice // Heart Vessels. – 2002. – Vol. 16. – P. 111 – 117.
159. Chilian W.M., Eastham C.L., Marcus M.L. Microvascular distribution
of coronary resistance in beating left ventricle // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. – 1986. – Vol. 251. – P. H779–H788.
160. Chlopicki S., Gryglewski R.J. Endothelial secretory function and atherothrombosis // The Eicosanoids. Ed. P Curtis-Prior. – John Wiley and Sons, Ltd.,
2004. – P. 267–276.
161. Christoffersen C., Bollano E., Lindegaard M.L. et al. Cardiac lipid accumulation associated with diastolic dysfunction in obese mice // Endocrinology. –
2003. – Vol. 144. – P. 3483 – 3490.
162. Church TS, Thompson AM, Katzmarzyk PT, Sui X, Johannsen N, Earnest CP, Blair SN. Metabolic syndrome and diabetes, alone and in combination, as
predictors of cardiovascular disease mortality among men // Diabetes Care. – 2009.
– Vol. 32 (7). – P. 1289 – 1294.
163. Cleutjens J.P., Verluyten M.J., Smiths J.F., Daemen M.J. Collagen remodeling after myocardial infarction in the rat // Am. J. Pathol. – 1995. – Vol. 147.
– P. 325 – 338.
164. Coccheri S. Distribution of symptomatic atherothrombosis and influence of atherosclerotic disease burden on risk of secondary ischaemic events: results from CAPRIE // Eur. Heart J. – 1998. – Vol. 19. – P. 1268.
165. Contreras F., Rivera M., Vasquez J., De la Parte M.A., Velasco M. Endothelial dysfunction in arterial hypertension // J. Hum. Hypertens. – 2000. – Vol.
14, Suppl 1. – P. S20-S25.
166. Cooper A., Heagerty A.M. Endothelial dysfunction in human intramyocardial small arteries in atherosclerosis and hypercholesterolemia // Am J Physiol.
– 1998. – Vol. 275. – P. H1482-H1488.
167. Corbett S.A., Schwarzbauer J.E. Fibronectin-fibrin cross-linking: A
regulator of cell behavior // Trends Cardiovasc. Med. – 1998. – Vol. 8. – P. 357 –
362.
168. Dandona S, Roberts R. The role of genetic risk factors in coronary artery disease // Curr Cardiol Rep. – 2014. – Vol. 16 (5). – P. 479.
169. Dawson T.C., Kuziel W.A., Osahar T.A., Maeda N. Absence of CC
chemokine receptor-2 reduces atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice //
Atherosclerosis. – 1999. – Vol. 143 (1). – P. 205-211.
147
170. de Knijff P., Havekes L.M. Apolipoprotein E as a risk factor for coronary heart disease: a genetic and molecular biology approach // Curr. Opin. Lipidol. – 1996. – Vol. 7. – P. 59 – 63
171. de Lorgeril M, Salen P, Bontemps L, et al. Effects of lipid lowering
drugs on left ventricular function and exercise tolerance in dyslipidemic coronary
patients // J Cardiovasc Pharmacol. – 1999. – Vol. 33. – P. 473–478.
172. Denhardt D.T., Noda M., O’Regan A.W. et al. Osteopontin as a means
to cope with environmental insults: Regulation of inflammation, tissue remodeling,
and cell survival // J. Clin. Invest. – 2001. – Vol. 107. – P. 1055 – 1061.
173. Depre C., Kim S.J., John A.S. et al. Program of cell survival underlying
human and experimental hibernating myocardium // Circ. Res. – 2004. – Vol. 95. –
P. 433 – 440.
174. Devereux R.B., Reichek N. Echocardiographic determination of left
ventricular mass in man: Anatomic validation of the method // Circulation. – 1977.
– Vol. 55. – P. 613 – 618.
175. Dewald O., Frangogiannis N.G., Zoerlein M. et al. Development of murine ischemic cardiomyopathy is associated with a transient inflammatory reaction
and depends on reactive oxygen species // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2003. –
Vol. 100. – P. 2700 – 2705.
176. Dobaczewski M., Bujak M., Zymek P. et al. Extracellular matrix remodeling in canine and mouse myocardial infarcts // Cell Tissue Res. – 2006. –
Vol. 324. – P. 475 – 488.
177. DuBois D and DuBois DF. A Formula to Estimate Surface Area if
Height and Weight Be Known // Arch. In. Med. – 1916. – Vol. 17. – P. 863 – 871.
178. Dyck J.R., Lopaschuk G.D. Malonyl CoA control of fatty acid oxidation in the ischemic heart // J. Mol. Cell Cardiol. – 2002. – Vol. 34. – P. 1099 –
1109.
179. Eghbali M., Weber K.T. Collagen and the myocardium: Fibrillar structure, biosynthesis and degradation in relation to hypertrophy and its regression //
Mol. Cell. Biochem. – 1990. – Vol. 96. – P. 1 – 14.
180. Emberson J.R., Whincup P.H., Morris R.W. et al. Re-assessing the contribution of serum total cholesterol, blood pressure and cigarette smoking to the aetiology of coronary heart disease: impact of regression dilution bias // Eur. Heart J.
– 2003. – Vol. 24, № 19. – P. 1719 – 1726.
148
181. Emeson E.E., Shen M.L., Bell C.G., Qureshi A. Inhibition of atherosclerosis in CD4 T-cell-ablated and nude (nu/nu) C57BL/6 hyperlipidemic mice //
Am J Pathol. – 1996. – Vol. 149 (2). – P. 675-85.
182. Engebretsen K.V., Waehre A., Biornstad J.L. et al. Decorin, lumican,
and their GAG chain-synthesizing enzymes are regulated in myocardial remodeling and reverse remodeling in the mouse // J. Appl. Physiol. – 2013. – Vol. 114. –
P. 988 – 997.
183. Ferdinandy P. Myocardial ischaemia/reperfusion injury and preconditioning: effects of hypercholesterolaemia/hyperlipidaemia // Br. J. Pharmacol. –
2003. – Vol. 138. – P. 283 – 285.
184. Forstermann U., Mügge A., Alheid U., Haverich A., Frölich J. C. Selective attenuation of endothelium-mediated vasodilation in atherosclerotic human
coronary arteries // Circ. Res. – 1988. – Vol. 62. – P. 185–190.
185. Frangogiannis N.G. Matricellular proteins in cardiac adaptation and
disease // Physiol. Rev. – 2012. – Vol. 92. – P. 635 – 688.
186. Fredricson D.S., Levy R.I., Lees R.S. Fat transport in lipoproteins – an
integrated approach to mechanisms and disorders // N. Engl. J. Med. – 1967. – Vol.
276. – P. 34 – 44; 94 – 103; 148 – 156;. 215 – 224; 273 – 281.
187. Friedwald W.T., Levy R.I., Fredrickson D.S. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge // Clin. Chem. – 1972. – Vol. 18. – P. 499 – 502.
188. Frostegard J. Immunity, atherosclerosis and cardiovascular disease //
BMC Med. – 2013. – Vol. 11. – P. 117 doi: 10.1186/1741 – 7015 – 11 – 117.
189. Fruchart J.C., Nierman M.C., Stroes E.S., Kastelein J.J., Duriez P. New
risk factors for atherosclerosis and patient risk assessment // Circulation. – 2004. –
Vol. 109. – P. III15- III19.
190. Fujita S., Terasaki F., Otsuka K., Katashima T., Kanzaki Y., Kawamura
K., Tanaka T. Markedly increased intracellular lipid droplets and disruption of intercellular junctions in biopsied myocardium from a patient with arrhythmogenic
right ventricular cardiomyopathy // Hear Vessel. – 2008. – Vol. 23. – P. 440–444.
191. Fyfe A.I., Qiao J.H., Lusis A.J. Immune-deficient mice develop typical
atherosclerotic fatty streaks when fed an atherogenic diet. J Clin Invest. – 1994
Dec. – Vol. 94 (6). – P. – 2516-20.
192. Ganau A., Devereux R.B., Roman M.J. et al. Patterns of left ventricular
149
hypertrophy and geometric remodelling in essential hypertension // J. Am. Coll.
Cardiol. – 1992. – Vol. 19. – P. 1550 – 1558.
193. Garcia-Moll X., Coccolo F., Cole D., Kaski J.C. Serum neopterin and
complex stenosis morphology in patients with unstable angina // J. Am. Coll. Cardiol. – 2000. – Vol. 35. – P. 956 – 962.
194. Glembotski C.C. Endoplasmic reticulum stress in the heart // Circ Res.
– 2007. – Vol. 101. – P. 975–984.
195. Go A.S., Mozaffarian D., Roger V.L. et al. Executive Summary: Heart
disease and stroke statistics – 2013 update. A report from the American Heart Association // Circulation. – 2013. – Vol. 127. – P. 143 – 152.
196. Goldberg I.J., Trent C.M., Schulze P.C. Lipid metabolism and toxicity
in the heart // Cell. – 2012. – Vol. 15, № 6. – P. 805 – 812.
197. Goldsmith E.C., Bradshaw A.D., Spinale F.G. Cellular mechanisms of
tissue fibrosis. 2. Contributory pathways leading to myocardial fibrosis: moving
beyond collagen expression // Am. J. Physiol. – 2013. – Vol. 304 (5). – P. c393 –
c402.
198. Goldstein J., Hobbs H., Brown M. Familial hypercholesterolemia. In
The metabolic and molecular bases of inherited disease / C. Scriver, A. Beaudet,
W. Sly, and D. Valle (eds) . – N.-Y: McGraw-Hill, 2001. – P. 2863 – 2913.
199. Groenendyk J., Sreenivasaiah P.K., Kim do H. et al. Biology of endoplasmic reticulum stress in the heart // Circ. Res. – 2010. – Vol. 107. – P. 1185–
1197. Gustafsson A.B., Gottlieb R.A. Recycle or die: The role of autophagy in
cardioprotection // J. Mol. Cell. Cradiol. – 2008. – Vol. 44. – P. 654–661.
200. Grundy S.M., Cleeman J.I., Merz C.N. et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel
III Guidelines // J. Am. Coll. Cardiol. – 2004. – Vol. 44 (3). – P. 720 – 732.
201. Gu L., Okada Y., Clinton S.K., Gerard C., Sukhova G.K., Libby P.,
Rollins B.J. Absence of monocyte chemoattractant protein-1 reduces atherosclerosis in low density lipoprotein receptor-deficient mice // Mol Cell. – 1998. – Vol. 2
(2). – P. 275-81.
202. Guinchard-Foulon E., Rodriguez-Lafrasse C., Rousson R. HDLcholesterol: role of its dosage in the assessment of cardiovascular risk // Ann. Biol.
Clin. 2003. Vol. 61, № 5. P. 549 – 556.
203. Gupta S., Pablo A.M., Jiang X., Wang N., Tall A.R., Schindler C. IFN-
150
gamma potentiates atherosclerosis in ApoE knock-out mice // J Clin Invest. –
1997. – Vol. 99 (11). – P. 2752-61.
204. Hannun Y.A., Obeid L.M. Principles of bioactive lipid signalling: lessons from sphingolipids // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. – 2008. – Vol. 9. – P. 139–
150.
205. Hanson G.K. Inflammation, atherosclerosis and coronary artery disease
// N. Engl. J. Med. – 2005. – Vol. 352. – P. 1685 – 1695.
206. Heitzer T., Schlinzig T., Krohn K., Meinertz T., Munzel T: Endothelial
dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with
coronary artery disease // Circulation. – 2001. – Vol. 104. – P. 2673–2678.
207. Hertzer N.R., Loop F.D., Beven E.G., O’Hara P.J., Krajewski L.P. Surgical staging for simultaneous coronary and carotid disease: a study including prospective randomization // J. Vasc. Surg. – 1989. – Vol. 9. – P. 455 – 463.
208. Hingorani A.D., Liang C.F., Fatibene J. et al. A common variant of the
endothelial nitric oxide synthase (Glu298->Asp) is a major risk factor for coronary
artery disease in the UK // Circulation. – 1999. – Vol. 100 (14). – P. 1515 – 1520.
209. Hogg P.J. Thrombospondin 1 as an enzyme inhibitor // Thromb. Haemost. – 1994. – Vol. 72. – P. 787 – 792.
210. Homma Y. Predictors of atherosclerosis. J Atheroscler Thromb. – 2004.
– 11. – 265–270.
211. Hopkins P.N. Molecular biology of atherosclerosis // Physiol. Rev. –
2013. – Vol. 93 (3). – P. 1317 – 1542.
212. Hovingh G.K., Davidson MH, Kastelein JJ, O'Connor AM. Diagnosis
and treatment of familial hypercholesterolaemia // Eur. Heart J. – 2013. – Vol. 34
(13). – P. 962 – 971.
213. Huang Y., Walker K.E., Hanley F., Narula J., Houser S.R., Tulenko
T.N. Cardiac Systolic and Diastolic Dysfunction After a Cholesterol-Rich Diet //
Circulation. – 2004. – Vol. 109. – P. 97 – 102.
214. Hubert H.B., Feinleib M., McNamara P.M., Castelli W.P. Obesity as an
independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants in the Framingham Heart Study // Circulation. – 1983. – Vol. 67 (5). – P. 968
– 977.
215. Huebener P., Abou-Khamis T., Zymek P. et al. CD44 is critically involved in infarct healing by regulating the inflammatory and fibrotic response // J.
151
Immunol. – 2008. – Vol. 180. – P. 2625 – 2633.
216. Ikeda U., Shimada K. Matrix metalloproteinases and coronary artery
diseases // Clin. Cardiol. – 2003. – Vol. 26. – P. 55 – 59.
217. Imanaka-Yoshida K., Hiroe M., Yasutomi Y. et al. Tenascin-C is a useful marker for disease activity in myocarditis // J. Pathol. – 2002. – Vol. 197. – P.
388 – 394.
218. Kafetzakis A., Kochiadakis G., Laliotis A., Peteinarakis I., Touloupakis
E., Igoumenidis N., Katsamouris A. Association of subclinical wall changes of carotid, femoral, and popliteal arteries with obstructive coronary artery disease in patients undergoing coronary angiography // Chest. – 2005. – Vol. 128(4). – P. 2538
– 2543.
219. Kagan A., Livis A.M., Stern N. Coronary artery thrombosis and the
acute attack of coronary heart disease // Lancet. – 1968. – Vol. 2. – P. 1199 – 1202.
220. Kallikazaros I., Tsioufis C., Sideris S., Stefanadis C., Toutouzas P. Carotid artery disease as a marker for the presence of severe coronary artery disease
in patients evaluated for chest pain // Stroke. – 1999. – Vol. 30(5). – P. 1002 –
1007.
221. Kalra D.K., Zhu X., Ramchandan, M.Kю et al. Increased myocardial
gene expression of tumor necrosis factor-alpha and nitric oxide synthase-2: a potential mechanism for depressed myocardial function in hibernating myocardium in
humans // Circulation. – 2002. – Vol. 105. – P. 1537 – 1540.
222. Kalra D.K., Zoghbi W.A. Myocardial hibernation in coronary artery
disease // Curr. Atheroscler. Rep. – 2002. – Vol. 4. – P. 149 – 155.
223. Kannel W.B. Risk factors for atherosclerotic cardiovascular outcomes
in different arterial territories // J. Cardiovasc. Risk. – 1994. – Vol. 1. – P. 333 –
339.
224. Kannel W.B., Wolf P.A. Peripheral and cerebral atherothrombosis and
cardiovascular events in different vascular territories. – P. insights from the Framingham Study // Curr. Atheroscle.r Rep. – 2006. – Vol. 8. – P. 317 – 323.
225. Khaw K., Barrett-Connor E. Family history of stroke as an independent
predictor of ischemic heart disease in men and stroke in women // Am. J. Epidemiol. – 1986. – Vol. 123. – P. 59 – 66.
226. Kiely D.K., Wolf P.A., Cupples L.A. et al. Familial aggregation of
stroke. The Framingham study // Stroke. – 1993. – Vol. 24 (9). – P. 1366 – 1371.
152
227. Koltsova E.K., Ley K. How dendritic cells shape atherosclerosis //
Trends Immunol. – 2011. – Vol. 32 (11). – P. 540 – 547.
228. Laguens R.P., Weinschelbaun R., Favaloro R. Ultrastructural and morphometric study of the human heart muscle cell in acute coronary insufficiency //
Hum Pathol. – 1979. – Vol. 10 (6). – P. 695 – 705.
229. Lassers B.W., Kaijser L., Carlson L.A. Myocardial lipid and carbohydrate metabolism in healthy, fasting men at rest: studies during continuous infusion
of 3H-palmitate // Eur. J. Clin. Invest. – 1972. – Vol. 2. – P. 348 – 358.
230. Lee J.C., Weissglas-Volkov D., Kyttala M. et al. USF1 contributes to
high serum lipid levels in Dutch FCHL families and U.S. whites with coronary artery disease // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2007. – Vol. 27. – P. 2222 –
2227
231. Leone A. Relationship between cigarette smoking and other coronary
risk factors in atherosclerosis: risk of cardiovascular disease and preventive
measures // Curr Pharm Des. – 2003. – Vol. 9 (29). – P. 2417 – 2423.
232. Leone A., Landini L. Vascular pathology from smoking: look at the
microcirculation! // Curr. Vasc. Pharmacol. – 2013. – Vol. 11 (4). – P. 524 – 530.
233. Li J.J., Chen J.L. Inflammation may be a bridge connecting hypertension and atherosclerosis // Med. Hypotheses. – 2005. – Vol. 64 (5). – P. 925 – 929.
234. Libby P., Nahrendorf M., Weissleder R. Molecular imaging of atherosclerosis: a progress report // Tex. Heart Inst. J. – 2010. – Vol. 37, № 3. – P. 324 – 327.
235. Libby P., Ridker P.M., Hanson G.K. Inflammation in atherosclerosis //
J. Am. Coll. Cardiol. – 2009. – Vol. 54, № 23. – doi 10.1016/j.jacc.2009.09.009
236. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis //
Circulation. – 2002. – Vol. 105. – P. – 1135 – 1143.
237. Llorente-Cortes V., Otero-Viñas M, Sanchez S, Rodriguez C, Badimon
L: Low density lipoprotein upregulates low-density lipoprotein receptor-related
protein expression in vascular smooth muscle cells: possible involvement of sterol
regulatory element binding protein-2-dependent mechanism // Circulation. – 2002.
– Vol. 106. – P. 3104–3110.
238. Lusis A.J. Atherosclerosis // Nature. – 2000. – Vol. 407. – P. 233 – 241.
239. Luss, H., Schafers, M., Neumann, J., et al., 2002. Biochemical mechanisms of hibernation and stunning in the human heart // Cardiovasc. Res. – 2002. –
Vol. 56. – P. 411 – 421.
153
240. Lye S.H., Chahil J.K., Bagali P., Alex L., Vadivelu J., Ahmad W.A.,
Chan S.P., Thong M.K., Zain S.M., Mohamed R. Genetic polymorphisms in
LDLR, APOB, PCSK9 and other lipid related genes associated with familial hypercholesterolemia in Malaysia // PLoS One. – 2013. – Vol. 8 (4). – e60729. doi:
10.1371/journal. pone.0060729.
241. Malik S., Wong N.D., Franklin S.S., Kamath T.V., L'Italien G.J., Pio
J.R., Williams G.R. Impact of the metabolic syndrome on mortality from coronary
heart disease, cardiovascular disease, and all causes in United States adults // Circulation. – 2004. – Vol. 110 (10). – P. 1245 – 1250.
242. Marfella R., Di Falippo C., Portoghese M. et al. Myocardial lipid accumulation in patients with pressure-overloaded heart and metabolic syndrome // J.
Lipid Res. – 2009. – Vol. 50. – P. 2314 – 2323.
243. Marks J.B., Raskin P. Cardiovascular risk in diabetes: a brief review //
J. Diabetes Complications. – 2000. – Vol. 14 (2). – P. 108 – 115.
244. Matsuda M., Shimomura I. Increased oxidative stress in obesity: implications for metabolic syndrome, diabetes, hypertension, dyslipidemia, atherosclerosis, and cancer // Obes. Res. Clin. Pract. – 2013. – Vol. 7 (5) . – P. e330 – e341.
245. McCommis K.S., McGee A.M., Laughlin M.H., Bowles D.K., Baines
C.P. Hypercholesterolemia increases mitochondrial oxidative stress and enhances
the MPT response in the porcine myocardium: beneficial effects of chronic exercise // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. – 2011. – Vol. 301, № 5. – P.
R1250 – R1258.
246. McDermott M.M. The magnitude of the problem of peripheral arterial
disease: epidemiology and clinical significance // Cleve Clin J Med. – 2006. – Vol.
73, Suppl 4. – P. S2 – S7.
247. Meadows R. Coronary thrombosis and myocardial infarction // Exp.
Med. – 1966. – Vol. 10. – P. 496 – 510.
248. Mehta J.L. The role of LOX-1, a novel lectin-like receptor for oxidized
low density lipoprotein, in atherosclerosis // Can J Cardiol. – 2004. – Vol. 20,
Suppl B. – P. 32B–36B
249. Meng L., Ruixing Y., Yiyang L. et al. Association of LIPC −250G>A
polymorphism and several environmental factors with serum lipid levels in the
Guangxi Bai Ku Yao and Han populations // Lipids Health Dis. – 2010. – Vol. 9. –
P. 28.
154
250. Mertens A., Holvoet P. Oxidized LDL and HDL: antagonists in atherothrombosis // FASEB J. – 2001. – Vol. 15. – P. 2073–2084.
251. Meyer G.P., Wollert K.C., Lotz J. et al. Intracoronary bone marrow cell
transfer after myocardial infarction: eighteen months’ follow-up data from the randomized, controlled BOOST (Bone marrow transfer to enhance ST-elevation infarct regeneration) trial // Circulation. – 2006. – Vol. 113. – P. 1287 – 1294.
252. Meyers M.R., Gokce N. Endothelial dysfunction in obesity: etiological
role in atherosclerosis // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes. Obes. – 2007. – Vol. 14
(5). – P. 365 – 359.
253. Miyata S., Minobe W., Bristow M., et al. Myosin heavy chain isoform
expression in the failing and nonfailing human heart // Circ Res. – 2000. – Vol. 86.
– P. 386–390.
254. Moore K.J., Tabas I. The cellular biology of macrophages in atherosclerosis // Cell. – 2011. – Vol. 145 (3). – P. 341 – 355.
255. Mozdzan M, Wierzbowska-Drabik K, Kurpesa M, Trzos E, Rechcinski
T, Broncel M, Kasprzak JD. Echocardiographic indices of left ventricular hypertrophy and diastolic function in hypertensive patients with preserved LVEF classified as dippers and non-dippers // Arch. Med. Sci. – 2013. – Vol. 9 (2). – P. 268 –
275
256. Nakamura K., Fuster J.J., Walsh K. Adipokines: a link between obesity
and cardiovascular disease // J. Cardiol. – 2014. – Vol. 63 (4). – P. 250 – 259.
257. Nievelstein P.F., Fogelman A.M., Mottino G., Frank J.S. Lipid accumulation in rabbit aortic intima 2 hours after bolus infusion of low density lipoprotein. A deep-etch and immunolocalization study of ultrarapidly frozen tissue // Arterioscler. Thromb. – 1991. – Vol. 11. – P. – 1795–1805.
258. Nigro J., Osman N., Dart A.M. et al. Insulin resistance and atherosclerosis // Endocr. Rev. – 2006. – Vol. 27, № 3. – P. 242–259.
259. Nishioka T., Onishi K., Shimojo N. et al. Tenascin-C may aggravate
left ventricular remodeling and function after myocardial infarction in mice // Am.
J. Physiol. Heart Circ. Physiol. – 2010. – Vol. 298. – P. H1072 – H1078.
260. Nishioka T., Suzuki M., Orishi K. et al. Eplerenone attenuates myocardial fibrosis in the angiotensin II-induced hypertensive mouse: Involvement of
tenascin-C induced by aldosterone-mediated inflammation // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 2007. – Vol. 49. – P. 261 – 268.
155
261. Okamoto H., Imanaka-Yoshida K. Matricellular proteins: New molecular targets to prevent heart failure // Cardiovasc. Ther. – 2012. – Vol. 30. – P. e198
– e209.
262. Oliver M.F. Sudden cardiac death: the lost fatty acid hypothesis // Q. J.
Med. – 2006. – Vol. 99. – P. 701 – 709.
263. Onda M., Ishiwata T., Kawahara K. et al. Expression of lumican in
thickened intima and smooth muscle cells in human coronary atherosclerosis //
Exp. Mol. Pathol. – 2002. – Vol. 72. – P. 142 – 149.
264. Osipov R.M., Bianchi C., Feng J., Clements R.T., Liu Y., Robich M.P.,
Glazer H.P., Sodha N.R., Sellke F.W. Effect of hypercholesterolemia on myocardial necrosis and apoptosis in the setting of ischemia-reperfusion // Circulation. –
2009. – Vol. 120. – P. S22-S30.
265. Packard R.R., Libby P. Inflammation in atherosclerosis: from vascular
biology to biomarker discovery and risk prediction // Clin. Chem. – 2008. – Vol.
54. – P. 24 – 38.
266. Page B., Young R., Iyer V. et al. Persistent regional downregulation in
mitochondrial enzymes and upregulation of stress proteins in swine with chronic
hibernating myocardium // Circ. Res. – 2008. – Vol.102. – P. 103 – 112.
267. Park T.-S., Hu Y., Noh H.-L. et al. Ceramide is a cardiotoxin in lipotoxic cardiomyopathy // J. Lipid Res. – 2008. – Vol. 49. – P. 2101 – 212.
268. Perman J.C., Bostrom P, Lindbom M, Lidberg U, Stahlman M, Hagg
D, Lindskog H, Scharin Täng M, Omerovic E, Mattsson Hultén L, Jeppsson A, Petursson P, Olivecrona HG, Strickland DK, Ekroos K, Olofsson SO, Boren J: The
VLDL receptor promotes lipotoxicity and increases mortality in mice following an
acute myocardial infarction // J Clin Invest. – 2011. – Vol. 121. – P. 2625–2640.
269. Peterson J.T., Li H., Dillon L., Bryant J.W. Evolution of matrix metalloprotease and inhibitor expression during heart failure progression in the infracted rat // Cardiovasc. Res. – 2000. – Vol. 46. – P. 307 – 315.
270. Peterson LR, McKenzie CR, Schaffer JE. Diabetic cardiovascular disease: getting to the heart of the matter // J Cardiovasc Transl Res. – 2012. – Vol. 5
(4). – P. 436 – 445.
271. Peyser P.A. Genetic epidemiology of coronary artery disease // Epidemiol. Rev. – 1997. – Vol. 19. – P. 80 – 90.
272. Pipitone S., Corrado E., Muratori I., Novo G., Evola S., Fabbiano A.,
156
Trapani R, Zarcone P, Assennato P, Hoffmann E, Novo S.Extracoronary atherosclerosis in patients with chronic ischemic heart disease: relationship with risk factors and the severity of coronary artery disease // Int. Angiol. – 2007. – Vol. 26 (4).
– P. 346 – 352.
273. Poredos P., Jug B. The prevalence of peripheral arterial disease in high
risk subjects and coronary or cerebrovascular patients // Angiology. – 2007. – Vol.
58 (3). – P. 309 – 315.
274. Rader D.J., Cohen J., Hobbs H.H. Monogenic hypercholesterolemia:
new insights in pathogenesis and treatment // J. Clin. Invest. – 2003. – Vol. 111
(12). – P. 1795 – 1803.
275. Rafieian-Kopaei M., Setorki M., Doudi M., Baradaran A., Nasri H.
Atherosclerosis: process, indicators, risk factors and new hopes // Int. J. Prev. Med.
– 2014. – Vol. 5 (8). – P. 927 – 946.
276. Rahman M.M., Laher I. Structural and functional alteration of blood
vessels caused by cigarette smoking: an overview of molecular mechanisms //
Curr. Vasc. Pharmacol. – 2007. – Vol. 5 (4). – P. 276 – 292.
277. Raines E.W., Ferri N. The immune system and atherogenesis. Cytokines affecting endothelial and smooth muscle cells in vascular disease // J Lipid
Res. – 2005. – Vol. 46. – P. 1081–1092.
278. Roberts R. Genetics of coronary artery disease // Circ. Res. – 2014. –
Vol. 114 (12). – P. 1890 – 1903.
279. Rodriguez-Porcel M., Lerman L.O., Herrmann J., Sawamura T., Napoli
C., Lerman A. Hypercholesterolemia and hypertension have synergistic deleterious
effects on coronary endothelial function // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. –
2003. – Vol. 23, N 5. – P. 885 – 891.
280. Roger V.L., Go A.S., Lloyd-Jones D.M. et al. Executive Summary:
Heart disease and stroke statistics – 2012 update. A report from the American
Heart Association // Circulation. – 2012. – Vol. 125. – P. 188 – 197.
281. Romano G., Corrado E., Muratori I. et al. Carotid and peripheral atherosclerosis in patients who underwent primary percutaneous coronary intervention
and outcome associated with multifocal atherosclerosis // Int. Angiol. – 2006. –
Vol. 25(4). – P. 389 – 394.
282. Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease // N. Engl. J. Med. –
1999. – Vol. 340. – P. 115–126.
157
283. Ross R., Glomset J.A. The pathogenesis of atherosclerosis // N. Engl. J.
Med. – 1976. – Vol. 295. – P. 369 – 377.
284. Rossi A., Franceschini L., Fusaro M. et al. Carotid atherosclerotic
plaque instability in patients with acute myocardial infarction // Int. J. Cardiol. –
2006. – Vol. 111 (2). – P. 263 – 266.
285. Rothwell P.M., Gutnikov S.A., Warlow C.P. Reanalysis of the final results of the European Carotid Surgery Trial // Stroke. – 2003. – Vol. 34 (2). – P.
514 – 523.
286. Rudolf J., Lewandrowski K.B. Cholesterol, lipoproteins, highsensitivity c-reactive protein, and other risk factors for atherosclerosis // Clin. Lab.
Med. – 2014. – Vol. 34 (1). – P. 113 – 127.
287. Russell J.C., Proctor S.D., Kelly S.E. et al. Pair feeding-mediated
changes in metabolism: stress response and pathophysiology in insulin-resistant,
atherosclerosis-prone JCR: LA-cp rats // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. –
2008. – Vol. 294, № 6. – P. E1078 – E1087.
288. Rzymski T., Milani M., Singleton D.C., Harris A.L. Role of ATF4 in
regulation of autophagy and resistance to drugs and hypoxia // Cell Cycle. – 2009.
– Vol. 8. – P. 3838–3847.
289. Schaffer J.E. Lipotoxicity: when tissues overeat // Curr Opin Lipidol
2003. – Vol. 1. – P. 281–287.
290. Schellings M.W., Pinto Y.M., Heymans S. Matricellular proteins in the
heart: Possible role during stress and remodeling // Cadriovasc. Res. – 2004. – Vol.
64. – P. 24 – 31.
291. Segal R., Pitt B, Poole-Wilson P, et al. Effects of HMGCoA reductase
inhibitors (statins) in patients with heart failure // Eur. J. Heart Fail. – 2000. – Vol.
2 (suppl 2). – P. 96.
292. Selvin E., Erlinger T.P. Prevalence of and risk factors for peripheral arterial disease in the United States: results from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999 – 2000 // Circulation. – 2004. – Vol. 110 (6). – P. 738 – 743.
293. Shah P.K. Role of inflammation and metalloproteinases in plaque disruption and throm-bosis // Vasc. Med. – 1998. – Vol. 3. – P. 199 – 206.
294. Simionescu M, Antohe F. Functional ultrastructure of the vascular endothelium: changes in various pathologies // Handb. Exp. Pharmacol. – 2006. –
Vol. 176, Pt 1. – P. 41 – 69.
158
295. Simionescu M. Implications of Early Structural-Functional Changes in
the Endothelium for Vascular Disease // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2007.
– Vol. 27. – P. 266-274.
296. Snell-Bergeon J.K., Nadeau K. Cardiovascular disease risk in young
people with type 1 diabetes // J. Cardiovasc. Transl. Res. – 2012. – Vol. 5 (4). – P.
446 – 462.
297. Snell-Bergeon J.K., Wadwa R.P. Hypoglycemia, diabetes, and cardiovascular disease // Diabetes Technol. Ther. – 2012. – Vol. 14, Suppl 1. – P. S51S58.
298. Sobczak A.J. The effects of tobacco smoke on the homocysteine level –
a risk factor of atherosclerosis // Addict. Biol. – 2003. – Vol. 8 (2). – P. 147 – 158.
299. Stanley W.C., Recchia F.A., Lopaschuk G.D. Myocardial substrate metabolism in the normal and failing heart // Physiol. Rev. – 2005. – Vol. 85, N 3. –
P. 1093 – 1129.
300. Stary H.C., Chandler A.B., Glagov S. et al. A definition of initial, fatty
streak, and intermediate lesions of atherosclerosis. A report from the Committee on
Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association
// Circulation. – 1994. – Vol. 89 (5). – P. 2462 – 2478.
301. Stein O., Thiery J., Stein Y. Is there a genetic basis for resistance to
atherosclerosis? // Atherosclerosis. – 2002. – Vol. 160. – P. 1 – 10.
302. Steinberg D. Lipoproteins and the pathogenesis of atherosclerosis //
Circulation. – 1987. – Vol. 76. – P. 508 – 514.
303. Steinberg D., Parthasarathy S., Carew T.E. et al. Beyond cholesterol.
Modifications of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity // New
Engl. J. Med. – 1989. – Vol. 320. – P. 915 – 924.
304. Stoll G., Bendszus M. Inflammation and atherosclerosis: novel insights
into plaque formation and destabilization // Stroke. – 2006. – Vol. 37 (7). – P. 1923
– 1932.
305. Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial remodeling //
Physiol. Rev. – 1999. – Vol. 79. – P. 215 – 262.
306. Unger R.H. The physiology of cellular liporegulation // Annu. Rev.
Physiol. – 2003. – Vol. 65. – P. 333-347.
307. Urbich C., Dimmeler S. Endothelial progenitor cells: characterization
and role in vascular biology // Circ. Res. – 2004. – Vol. 95. – P. 343 – 353.
159
308. van Vre E.A., van Brussel I., Bosmans J.M., Vrints C.J., Bult H. Dendritic cells in human atherosclerosis: from circulation to atherosclerotic plaques //
Mediators Inflamm. – 2011. – Article ID 941396. doi: 10.1155/2011/941396.
309. Vita J.A., Keaney J.F. Endothelial function: a barometer for cardiovascular risk? // Circulation. – 2002. – 106. – 640–642.
310. Wang K.X., Denhardt D.T. Osteopontin: Role in immune regulation
and stress responses // Cytokine Growth Factor Rev. – 2008. – Vol. 19. – P. 333 –
345.
311. Warnick G. R., Myers G. L., Cooper G.R., Rifai N. Impact of the third
cholesterol report from the adult treatment panel of the national cholesterol education program on the clinical laboratory // Clin. Chem. – 2002. – Vol. 48, № 1. – P.
11 – 17.
312. Weber C., Schober A., Zernecke A. Chemokines: key regulators of
mononuclear cell recruitment in atherosclerotic vascular disease // Arterioscler
Thromb Vasc Biol. – 2004. – Vol. 24. – P. – 1997–2008.
313. Welch M.P., Odland G.F., Clark R.A. Temporal relationships of F-actin
bundle formation, collagen and fibronectin matrix assembly, and fibronectin receptor
expression to wound contraction // J. Cell. Biol. – 1990. – Vol. 110. – P. 133 – 145.
314. Wende A.R., Abel E.D. Lipotoxicity in the heart // Biochim. Biophys.
Acta. – 2010. – Vol. 180. – P. 311 – 319.
315. Wende A.R., Symons J.D., Abel E.D. Mechanisms of lipotoxicity in the
cardiovascular system // Curr. Hypertens. Rep. – 2012. – Vol. 14. – P. 517 – 531.
316. WHO. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report
of a WHO Consultation (WHO Technical Report Series 894). – WHO: Geneva,
2000. – 252 p.
317. Wilson P.W., D'Agostino R.B., Sullivan L., Parise H., Kannel W.B.
Overweight and obesity as determinants of cardiovascular risk: the Framingham
experience // Arch. Intern. Med. – 2002. – Vol. 162 (16). – P. 1867 – 1872.
318. Wisneski J.A., Gertz E.W., Neese R.A., Mayr M. Myocardial metabolism of free fatty acids. Studies with 14C-labeled substrates in humans // J. Clin. Invest. – 1987. – Vol. 79. – P. 359 – 366.
319. Wong N.D., Glovaci D., Wong K., Malik S., Franklin S.S., Wygant G.,
Iloeje U. Global cardiovascular disease risk assessment in United States adults
with diabetes // Diab. Vasc. Dis. Res. – 2012. – Vol. 9 (2). – P. 146 – 152.
160
320. Xia Y., Dobaczewski M., Gonzalez-Quesada C. et al. Endogenous
thrombospondin 1 protects the pressure-overloaded myocardium by modulating
fibroblast phenotype and matrix metabolism // Hypertension. – 2011. – Vol. 58. –
P. 902 – 911.
321. Xia Y., Lee K., Li N. et al. Characterization of the inflammatory and
fibrotic response in a mouse model of cardiac pressure overload // Histochem. Cell.
Biol. – 2009. – Vol. 131. – P. 471 – 481.
322. Younce C.W., Kolattukudy P.E. MCP-1 causes cardiomyoblast death
via autophagy resulting from ER stress caused by oxidative stress generated by inducing a novel zinc-finger protein, MCPIP // Biochem. J. – 2010. – Vol. 426. – P.
43–53.
323. Young M.E., Guthrie P.H., Razeghi P., Leighton B., Abbasi .S, Patil S.,
Youker K.A., Taegtmeyer H: Impaired long-chain fatty acid oxidation and contractile dysfunction in the obese Zucker rat heart // Diabetes. – 2002. – Vol. 51. – P.
2587–2595.
324. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. et al. Effect of potentially modifiable
risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study // Lancet. – 2004. – Vol. 364. – P. 937 – 952.
325. Zeiher A.M., Drexler H., Wollschlager H., Just H. Modulation of coronary vasomotor tone in humans. Progressive endothelial dysfunction with different
early stages of coronary atherosclerosis // Circulation. – Vol. 1991. – Vol. 83. – P.
391–401.
326. Zhou J., Austin R.C. Contributions of hyperhomocysteinemia to atherosclerosis: Causal relationship and potential mechanisms // Biofactors. – 2009. –
Vol. 35 (2). – P. 120 – 129.