Горбунова Ю.Н. - Роль адипоцитокинов в развитии

ФГБУ «Научно-исследовательский
институт ревматологии имени
В.А. Насоновой» РАМН
«Роль адипоцитокинов в развитии
иммуновоспалительных и метаболических
нарушений при ревматоидном артрите».
Горбунова Ю.Н., Попкова Т.В.
Москва, 2013
Ревматоидный артрит - аутоиммунное ревматическое
заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся
хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным
воспалительным поражением внутренних органов
(Насонов Е.Л. 2008).
• Основная причина летальности больных с РА - сердечнососудистые катастрофы – инфаркт миокарда, инсульт,
внезапная сердечная смерть, которые обусловлены ранним
развитием и быстрым прогрессированием
атеросклеротического поражения сосудов.
F. Hall., N. Dalbeth. Rheumatology 2005; 2–10
• Повышение уровня сердечно-сосудистой летальности при РА
на 60% выше, по сравнению с общей популяцией и не
отличается от пациентов с доказано высоким
кардиоваскулярным риском.
C. Meune et al. Rheumatology 2009;10.1093
Факторы риска кардиоваскулярной патологии
при ревматических заболеваниях
ТРАДИЦИОННЫЕ
ВОСПАЛЕНИЕ
АТЕРОСКЛЕРОЗ
ЛЕЧЕНИЕ
ИБС
Частота традиционных ФР ССЗ у больных РА (n=563)
и в контроле (n=116) (данные скрининга).
СД
42
курение
20
семейный анамнез ССЗ
28
44
ИМТ>25 кг/м
36
50
ДЛП
52
83
АГ
75
38
0
31
50
100
150
процент
РА
контроль
Попкова Т.В. 2009г.
200
Cочетание двух и более традиционных ФР ССЗ
наблюдается у подавляющего большинства
пациентов РА. В связи с чем актуально изучение
метаболического синдрома.
Риск развития
сердечно-сосудистых катастроф
у больных с метаболическими нарушениями
Риск ИБС и ИМ в 3 раза выше у больных с МС, по
сравнению
с
пациентами
без
метаболических
нарушений.
Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factors Study
Риск ишемического инсульта
у лиц с МС (23%
популяции) в 2 раза выше (у мужчин - 1,9; у женщин 1,52) по сравнению с контрольной группой.
Проспективное исследование (ARIC study)
Частота метаболического синдрома
при ревматоидном артрите
Ревматоидный артрит
ВОЗ
Karvounaris et al.(2007)
NCEP / ATPIII
44
Chung et al. (2008)
- ранний артрит
31
30
- длительный артрит
42
42
Dessein et al. (2006)
19
Попкова Т.В. (2009)
14
Sidiropoulos P.I., Karvounaris S.A., Boumpas D.T. Arthritis Research & Therapy, 2008, vol 10, No 3 : 207.
Метаболический синдром и воспаление
Малоподвижный образ
жизни
жировая
ткань
печень
синовит
цитокины
Провоспалительные цитокины
ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-17, ФНО-α
Внесуставные проявления
Инсулинорезистентность
(анемия, атеросклероз и др.)
Метаболический синдром
Адаптировано с изменениями: Wasko M.C., Kay J., Hsia E.C., Rahman M.U. Arthritis Care & Research, 2011, vol.63, No 4, 512-521
Воспаление и компоненты метаболического
синдрома при ревматических заболеваниях
ВОСПАЛЕНИЕ
Адипоцитокины
(более 50):
- лептин
- адипонектин
- висфатин
- резистин
- ретинолсвязанный белок 4
(RBP4)
изучение роли воспаления в развитии метаболического синдрома
(модель сочетания кардиоваскулярных факторов риска)
Клиническое значение адипоцитокинов при РА
Адипокин
Клиническое значение
Адипонектин
уровень адипонектина коррелирует с активностью заболевания;
ассоциирован с выработкойIL-6, IL-8, фактора роста эндотелия сосудов,
ММР-1, ММР-13, циклооксигеназы 2, простагландина E-синтазы 1 и
простагландина Е2 фибробластами синовии;
у пациентов с низким уровнем висцерального жира отмечаются высокие
уровни адипонектина; связан с деструкцией суставов
(рентгенологическое прогрессирование при высокой концентрации).
Лептин
отмечается связь между уровнем лептина и риском прогрессирования
РА; уровень лептина в сыворотке крови коррелирует с показателями
активности РА и длительностью заболевания; способствует
уменьшению деструкции суставов.
Висфатин
коррелирует с воспалительной и клинической активностью
заболевания; активирует ядерный фактора кВ и активатор белка 1 и
индуцирует экспрессию IL-6, IL-8, ММР-1 и ММР-3 в синовиальных
фибробластах.
Резистин
коррелирует с маркерами воспаления, СРБ и числом болезненных и
припухших суставов
Основные эффекты адипокинов
Лептин
Адипонектин
↓
↓(?)
Воспаление
↑; ↓(?)
Атерогенез
↑
Инсулинорези
стентность
Резистин
Висфатин
↑
↓
↓
↑
↑(?)
↓
↑(?)
↑(?)
↑ - улучшение; ↓ - ухудшение; (?) – вероятный, но не до конца
установленный эффект
Цель исследования:
Изучить связь адипоцитокинов у больных РА в
зависимости от длительности заболевания
Материал исследования
Показатель
I группа (ранний РА)
(n-39)
II группа (поздний РА)
(n-30)
Пол
11(32,4)/28(67,6)
7(20,0)/23(80,0)
Возраст, годы
54,4[50;63]
54,2[41;64]
Дл.болезни, мес 8 [6;16]*
72[60;132]
DAS28
5,5 [5,1;6,3] *
4,9 [3,9;5,2]
SDAI
65,1[32,5;77,1]*
25,7 [15,3;34,5]
СРБ, мг/л
38,6[14;47,9]*
20,1[4,2;31,8]
СОЭ, мм/ч
39,3[18;50]
28,2[16;30]
IgM РФ, МЕ/мл
198,7[26;216]
232,1[38,1;339]
АЦЦП, Ед/мл
222,6[54,2;500]*
124,8[40,3;200]
*(р<0,05)
Методы исследования:
1.
Степень активности РА определяли по индексам активности
DAS28 и SDAI.
2. Сывороточную концентрацию СРБ и IgM РФ измеряли
иммунонефелометрическим методом на анализаторе BN Pro
Spec (Siemenes, Германия).
3. Количественное определение АЦЦП определяли
иммуноферментным методом (ИФМ) с помощью коммерческих
наборов Axis Shield Diagnostics (Великобритания)
4.
Концентрацию адипонектина, лептина и резистина в сыворотке
крови определяли иммуноферментным методом ELISA (Bio
Vendor, Brno, Czech Republic) и (Diagnostics Biochem Canada
Inc.) соответственно; висфатина (RayBiotech, Inc).
Сравнение уровней адипоцитокинов при ревматоидном
артрите и у здоровых доноров.
Уровень адипонектина при РА – 21
[ 13; 52,3 ] мг/л; у здоровых
доноров- 7,7[2,8; 11,7] мг/л.
Уровень лептина
при РА – 18 [ 7,8; 32,0 ] мг/л (ИМТ 25,4
[22;29] );у здоровых доноров- 30,5[19;
46,2 мг/л (ИМТ 28 [25;30,3].
*(р<0,05)
Уровень адипокинов в зависимости от длительности РА
Уровень адипонектина
у пациентов
с ранней – 9,5 [ 6,9; 26,2 ] мг/л ;
с поздней – 9,1[6,2; 32,1] мг/л
стадиями РА
Уровень лептина
у пациентов
с ранней – 18 [ 8,0; 28,0 ] мг/л ;
с поздней - 16[11,0; 30,0] мг/л
стадиями РА
Уровень адипокинов в зависимости от активности РА
Пациенты с индексом активности DAS28>5,1
(высокая активность РА), имели более высокую
концентрацию адипокинов.
*(р<0,05)
Корреляционная связь между адипоцитокинами,
воспалительными и метаболическими маркерами РА
DAS28
Адипонектин
-в целом по группе
-ранний РА
-поздний РА
Лептин
-в целом по группе
-ранний РА
-поздний РА
Висфатин
-в целом по группе
-ранний РА
-поздний РА
SDAI
r= -0,38
COЭ
IgM PФ ХСЛПВП
r=0,45
глюкоза ТГ
r= 0,5
нд
нд
нд
r -0,41
нд
r-0,65
нд
нд
r = -0,38
r = 0,53
r = 0,44
нд
нд
нд
r = 0,5
r =0,64
r =0,56 нд
(р<0,05) во всех указанных
случаях
Выводы
Взаимосвязь адипоцитокинов с активностью ревматоидного
артрита
предполагает
их
роль
в
развитии
воспаления у данной категории пациентов.
хронического
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ