Полный текст диссертации (1.9 Мбайт)
advertisement
МИНЗДРАВ РОССИИ государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Дальневосточный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации ГБОУ ВПО ДВГМУ Минздрава России На правах рукописи ЮРАСОВ ИГОРЬ ВЛАДИМИРОВИЧ «СОВРЕМЕНЫЕ АСПЕКТЫ ТАКТИКИ ПРИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА У ЖЕНЩИН» 14.01.01 - Акушерство и гинекология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: д.м.н., проф. Т.Ю. Пестрикова Волгоград 2014 2 Содержание СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 7 ВВЕДЕНИЕ 11 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 21 1.1. Факторы риска по развитию воспалительных заболеваний органов репродуктивной системы женщины 1.2. 21 Актуальные аспекты этиологии, патогенеза, классификации, диагностики, клиники и осложнений воспалительных заболеваний женских половых органов 24 1.2.1. Этиология воспалительных заболеваний гениталий 24 1.2.2. Патогенез воспалительных заболеваний гениталий 34 1.2.3. Классификация воспалительных заболеваний женских половых органов 1.2.4. 41 Клиническая симптоматика, диагностика и дифференциальная диагностика воспалительных заболеваний женских половых органов 46 1.2.5. Осложнения воспалительных заболеваний гениталий 49 1.3. Лечебные мероприятия при воспалительных заболеваниях гениталий 50 1.3.1. Консервативная терапия ВЗОМТ 52 1.3.2. Инфузионно-трансфузионная терапия при лечении ВЗОМТ 59 1.3.3. Оперативная тактика при ВЗОМТ 60 1.3.4. Экстракорпоральные методы в лечении ВЗОМТ 62 1.3.5. Преформированные методы лечения воспалительных заболеваний гениталий ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. 65 Методика отбора клинического материала и этапы проведения исследования 2.1.1. 63 65 Ретроспективный анализ мониторирования тактики ведения пациенток с ВЗОМТ на стационарном и амбулаторном этапах 66 3 2.1.1.1. Мониторирование пациенток с ВЗОМТ (стационарный этап) 2.1.1.2. Мониторирование пациенток с ВЗОМТ (амбулаторный этап) 2.2. 75 Анализ тактики ведения пациенток с осложненными формами ВЗОМТ (стационарный этап) 2.2.1.1. 72 Проспективный анализ тактики ведения пациенток с ВЗОМТ на стационарном и амбулаторном этапах 2.2.1. 66 75 Анализ тактики при ведении пациенток с хроническими формами воспалительных заболеваний органов репродуктивной системы после преждевременного прерывания беременности (стационарный этап) 2.2.2. Анализ тактики ведения пациенток с ВЗОМТ (амбулаторный этап) 2.2.2.1. 76 77 Анализ тактики ведения пациенток с ХЭ/сальпингитом, оофоритом (предгравидарная подготовка) 77 2.3. Методы исследования 78 2.3.1. Методы клинического обследования 78 2.3.2. Лабораторные методы исследования 80 2.3.2.1. Методы обследования на инфекции 81 2.3.2.2. Методы определения параметров гемостаза 86 2.3.3. Методы ультразвукового и допплерометрического исследования 90 2.3.4. Эндоскопические методы исследования 98 2.3.5. Морфологические методы исследования 101 2.3.6. Статистические методы 105 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ РЕТРОСПЕКТИВНОГО АНАЛИЗА ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОК С ВЗОМТ НА СТАЦИОНАРНОМ И АМБУЛАТОРНОМ ЭТАПАХ 3.1. Результаты ретроспективного анализа ведения пациенток с ВЗОМТ в стационаре 3.1.1. 106 Структура ВОЗМТ у пациенток, находившихся на 106 4 стационарном лечении 3.1.2. Структура микробного пейзажа у пациенток с ВЗОМТ на стационарном этапе 3.1.3. 112 Оценка эффективности антимикробной терапии у пациенток с ВЗОМТ в стационаре 3.2. 110 Объем и характеристика оперативных вмешательств у пациенток с ВЗОМТ в стационаре 3.1.4. 106 114 Характер микробного пейзажа и результаты анализа чувствительности микробной флоры цервикального канала к антибактериальным препаратам у пациенток с ВЗОМТ (амбулаторный этап) 3.2.1. 120 Характеристика микробного пейзажа цервикального канала у пациенток с ВЗОМТ 121 3.2.1.1. Микробная флора кишечника, как причина ВЗОМТ 125 3.2.2. Чувствительность микробной флоры цервикального канала к антибактериальным препаратам у пациенток с ВЗОМТ 126 ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОСПЕКТИВНОГО АНАЛИЗА ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОК С ВЗОМТ НА СТАЦИОНАРНОМ И АМБУЛАТОРНОМ ЭТАПАХ 4.1. 133 Сравнительный анализ эффективности антимикробной терапии в послеоперационном периоде у женщин с осложненными формами ВЗОМТ 4.2. 133 Рациональные методы диагностики и терапии пациенток с хроническими формами воспалительных заболеваний органов репродуктивной системы после преждевременного прерывания беременности 4.3. 139 Выбор рациональной тактики лечения хронических форм ВЗОМТ с использованием иммуностимулирующей терапии 147 ГЛАВА 5. ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА У ЖЕНЩИН НА ЭТАПЕ ПРЕДГРАВИДАРНОЙ ПОДГОТОВКИ 157 5 5.1. Результаты ретроспективного анализа реализации репродуктивного потенциала у пациенток с ВЗОМТ 5.2. Характеристика менструальной и репродуктивной функций у пациенток ОГ-1 и ГС-1 5.2.1. 171 Характеристика системы гемостаза у пациенток с ХЭ/сальпингитом и оофоритом 5.6.1. 170 Объем и характеристика оперативных вмешательств у пациенток ОГ-1 в стационаре 5.6. 168 Результаты проведения гистероскопии и гистологического исследования соскобов эндометрия у пациенток ОГ-1 5.5.4. 165 Структура микробного пейзажа эндометрия у пациенток с ОГ-1 и ГС-1 5.5.3. 165 Структура микробного пейзажа эпителия цервикального канала и влагалища у пациенток ОГ-1 и ГС-1 5.5.2. 163 Структура микробного пейзажа эпителия цервикального канала и эндометрия у пациенток групп обследования 5.5.1. 163 Данные ультразвукового сканирования и допплерометрии у пациенток обследуемых групп 5.5. 162 Данные диагностических методов обследования пациенток ОГ-1 и ГС-1 5.4.1. 161 Cтруктура гинекологической патологии у пациенток ОГ-1 и ГС-1 (по данным анамнеза) 5.4. 161 Cтруктура экстрагенитальной патологии у пациенток обследуемых групп 5.3.2. 160 Характеристика экстрагенитальной и гинекологической патологии у пациенток ОГ-1 и ГС-1 5.3.1. 159 Характер репродуктивной функции у пациенток ОГ-1 и ГС-1 5.3. 158 Характеристика менструальной функции у пациенток ОГ1 и ГС-1 5.2.2. 157 Характеристика гемостазиологических параметров первичного, вторичного звеньев гемостаза, 173 6 противосвертывающей и фибринолитической систем у пациенток ОГ-1 и ГС-1 5.6.2. Характеристика отдельных маркеров тромбофилий у пациенток ОГ-1 и ГС-1 5.7. 175 Лечение пациенток с ХЭ/сальпингитом и оофоритом (ОГ1) 5.7.1. 174 176 Оценка эффективности лечебных мероприятий при проведении антимикробной терапии (I-й этап) у пациенток ОГ-1 5.7.2. 178 Оценка эффективности лечебных мероприятий при проведении гормональной и антиагрегантной терапии (II-й этап) пациенток ОГ-1 5.7.2.1. 182 Оценка эффективности лечебных мероприятий при проведении антикоагулянтной и антиагрегантной терапии (II-й этап) у пациенток ОГ-1 5.7.3. Оценка эффективности двухэтапной комбинированной терапии у пациенток с ВЗОМТ (ОГ-1) 5.7.3.1. 188 Оценка овариального резерва и индукция овуляции у пациенток с ВЗОМТ (ОГ-1) 5.7.3.2. 186 188 Результаты предгравидарной подготовки, индукции овуляции, программ ВРТ и исходы беременности у пациенток с ВЗОМТ (ОГ-1) 5.7.3.3. Сравнительный анализ течения и исходов беременности у пациенток ОГ-1, СГ и ГС-1 5.7.3.4. 191 193 Клиническая характеристика состояния новорожденных у пациенток ОГ-1, СГ и ГС-1 196 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 200 ВЫВОДЫ 225 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 229 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 233 7 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АД артериальное давление АМГ антимюллеров гормон АМР антимикробной резистентности АТ – III антитромбин – III АЧТВ активированное частичное тромбопластиновое время БВ бактериальный вагиноз БП базальная пластинка ВИЧ вирус иммунодефицита человека ВЗОМТ воспалительные заболевания органов малого таза ВК вагинит кандидозный ВМК внутриматочные контрацептивы ВМС внутриматочная спираль ВОЗ всемирная организация здравоохранения ВПЧ вирус папилломы человека ВРТ вспомогательные репродуктивные технологии ВСК время свертывания крови ГГ генитальный герпес ГГЦ гипергомоцистеинемия ГПЭ/ГЭ гиперплазия эндометрия ГС группа сравнения ГС-1 группа сравнения 1 ГЭК гидроксиэтилированные крахмалы ДВО Дальневосточный Федеральный округ ДВС диссеминированное внутрисосудистое свертывание ДК длительность кровотечения ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота ЖДА железодефицитная анемия ЖКТ желудочно-кишечный тракт 8 ЗГТ заместительная гормональная терапия ИЛ интерлейкин ИППП инфекции, передаваемые половым путем ИТТ инфузионно-трансфузионнная терапия ИФА иммуноферментный анализ ИХЛ иммунохемилюминисценценция ИФН интерфероны КГ контрольная группа КОЕ колонии, образующие единицы КОК комбинированные оральные контрацептивы КСК кривая скорости кровотока ЛГ лютеинизирующий гормон ЛФ лютеиновая фаза МВП межворсинчатое пространство М-эхо маточное эхо НМГ низкомолекулярный гепарин ОБ окружность бедер ОГ основная группа ОГ-1 основная группа 1 ООН организация объединенных наций ОПН острая плацентарная недостаточность ОРВИ острая респираторно-вирусная инфекция ОЦК объем циркулирующей крови ПВ протромбиновое время ПН плацентарная недостаточность ПОНРП преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты ПР преждевременные роды ПТЭ периферические трофобластические элементы ПЦР полимеразная цепная реакция РПК реакции плазмокоагуляции 9 РМФК растворимые мономерные фибриновые комплексы САД систолическое артериальное давление СГ сравнительная группа СД сахарный диабет СДО систоло-диастолическое отношение СЗРП синдром задержки роста плода СОЭ скорость оседания эритроцитов СРБ С- реактивный белок УЗИ ультразвуковое исследование УИА универсальный индуктор агрегации УМИ уреамикоплазменная инфекция ФСГ фолликулостимулирующий гормон ХГЧ хорионический гонадотропин человеческий ХП хориальная пластинка ХПН хроническая плацентарная недостаточность ХЭ хронический эндометрит ЦМВ цитомегаловирус ЭДТА этилендиаминтетрауксусная кислота ЭКО экстракорпоральное оплодотворение CDC Center for Control (центр по контролю) CMV цитомегаловирусная инфекция FIGO международная ассоциация акушеров-гинекологов GALT урогенитальная лимфоидная ткань HPV вирус папилломы человека MALT лимфоидная ткань слизистой оболочки MTHFR метилтетрагидрофолат редуктаза PI пульсационный индекс PPV positive predictive value (положительная прогностическая ценность) RI индекс резистентности для всех исследуемых сосудов матки 10 RW реакция Вассермана S/D систоло-диастолическое отношение UALT лимфоидная ткань кишечника 11 ВВЕДЕНИЕ Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) продолжают составлять в структуре гинекологической патологии не менее 50-60%, несмотря на блестящие успехи фармакотерапии и многократные пересмотры клинических рекомендаций по диагностике и терапии. Пик заболеваемости приходится на активный репродуктивный возраст (17-28 лет) и четко ассоциирован с сексуальной активностью и видом контрацепции (Савельева Г. М., Сухих Г. Т., Манухин И. Б., 2013; Прилепская В. Н., 2014). В России женщины с ВЗОМТ составляют 60-65% от общего числа пациенток, обратившихся в женскую консультацию, и 30% пациенток, направляемых в стационар (Серов В. Н., Дубницкая Л. В., Тютюнник В. Л., 2011; Ушкалова Е. А., 2011). Одновременно возросли затраты на диагностику и лечение, которые достигают 50-60% всех расходов на оказание гинекологической помощи населению (Зароченцева Н. В., Аршакян А. К., Меньшикова Н. С., 2013). В США ежегодно диагностируются до 1 млн. новых случаев ВЗОМТ. Данной патологией страдают до 2% сексуально активных женщин в возрасте до 25 лет. ВЗОМТ являются причиной около 2,5 млн. обращений к врачам, несмотря на то, что стационарное лечение в США получают только 11% женщин с ВЗОМТ. Финансовые затраты, которые в США расходуются на лечение ВЗОМТ, составляют 4 млрд. долларов в год (Ушкалова Е. А., 2011; Шуршалина А. В., 2011; Soper D. E., 2010; Workowski К., Berman S., 2010). К сожалению, общемировой статистики по частоте ВЗОМТ нет. Однако, в 2005 г. ООН обнародовала статистику по инфекциям, передаваемым половым путем (ИППП): 448 млн. новых случаев ежегодно в возрастной группе 15-49 лет. По заключению экспертов ООН группа ВЗОМТ принадлежит к 5 топ-категориям заболеваний, чаще всего заставляющих взрослое население обращаться за медицинской помощью. В развитых странах частота случаев ВЗОМТ составляет 10-20 на тысячу женщин репродуктивного возраста, в странах Юго-Восточной Азии и Африки 12 отмечается очень высокая частота осложнений и хронизации инфекционновоспалительных заболеваний половых органов (Шуршалина А. В., 2013; Lauper U., 2005). По данным статистики МЗ РФ, частота сальпингитов и оофоритов составила 1145,5 на 100000 женского населения соответствующего возраста (2012 г.). Аналогичный показатель в Дальневосточном Федеральном округе (ДФО) был 1364,7 (Пестрикова Т. Ю., 2013 г.). Эндометрит является ярким представителем группы ВЗОМТ, и долгие годы ошибочно рассматривался как клинически незначимая патология в случае бессимптомного течения воспалительного процесса. Частота эндометритов, по данным различных авторов, достаточно вариабельна и колеблется от 0,2 до 66,3% (Буланов М. Н., 2009; Сидельникова В. М., Сухих Г. Т., 2010). Последние 10-15 лет характеризуются существенными достижениями в изучении этиологии, патогенеза, диагностики и лечения ВЗОМТ у женщин репродуктивного возраста, (Кузьмин В. Н., 2009; Уткин Е. В., 2010), но, тем не менее, тенденции к снижению данной патологии не наблюдается. Высокий уровень хронических ВЗОМТ обусловлен особенностями их клинического течения, создающими значительные трудности ранней диагностики воспалительного процесса. Кроме этого ряд исследователей подчеркивает недостаточно высокую эффективность рутинных методов лечения. Все это способствует переходу острой стадии воспаления в хроническую стадию. Одной из причин затяжного течения воспалительного процесса матки и придатков, частого рецидивирования заболевания является несостоятельность защитных систем организма (Краснопольский В. И., Буянова С. Н., Щукина Н. А., 2006; Яловега Ю. А., Радионченко А. А., Евтушенко И. Д., Гайфулина Ж. Ф., 2006). В литературных источниках имеются данные свидетельствующие о возрастании частоты атеросклероза, диабета, коронарных заболеваний, гипертензии, эндометриоза, колатеральных раков у женщин, ранее 13 перенесших ВЗОМТ (Chen P. Ch., Tseng T. Сh., Hsieh J. Y., Lin H. W., 2011; Hsu M. I., Lin H. W., 2014; Payne S. L., Hendrix M. J., Kircshmann D. A., 2007; Baker А. М., Cox T. R., Bird D. et al., 2011; Lin H. W., Tu Y. Y., Lin S. Y. et al., 2011). По данным ряда исследователей, у женщин, перенесших ранее ВЗОМТ, частота рака яичников увеличивается в 2,78 раза (Lin H. W., Tu Y. Y., Lin S. Y., 2011; Rasmussen С. В., Faber М. Т., Jensen А. et al., 2013). ВЗОМТ напрямую оказывают влияние на возникновение бесплодия, внематочной беременности, невынашивания беременности, снижению овариального резерва после хирургического вмешательства, неудачных попыток ЭКО (Краснопольский В. И., Буянова С. Н., Логутова Л. С., 2006; Серов В. Н., Сухих Г. Т., 2010; Тихомиров А. Л., Сарсания С. И., 2009; Ткаченко Л. В., Гриценко И. А., 2013; Sweet R. L., 2012). Так, в ДФО частота преждевременных родов составляла 6,0% (2012). В РФ – 4,1%. Уровень перинатальной и младенческой смертности в ДФО был выше в 1,2 и 1,3 раза аналогичных показателей по РФ. Частота женского бесплодия в РФ остается достаточно высокой и составляет 597,1 на 100000 женского населения соответствующего возраста (2012 г.), данный показатель в ДФО равен 385,6. Кроме этого, частота эктопической беременности в РФ в структуре причин материнской смертности достигает 4,7%, а в ДФО, в отдельные годы данный показатель составляет 6-7% (Пестрикова Т. Ю., 2013). Таким образом, вопросы лечения и реабилитации пациенток с ВЗОМТ являются весьма актуальными, так как рецидивы и хронизация воспалительных процессов ухудшают прогноз в отношении генеративной функции, что является важной социальной и экономической проблемой. Всё вышеуказанное явилось основанием для проведения настоящего исследования. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: усовершенствовать алгоритм дифференцированного подхода к проведению диагностических, лечебных и 14 реабилитационных мероприятий, направленных на реализацию репродуктивного потенциала у пациенток с ВЗОМТ. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Изучить структуру нозологических форм ВЗОМТ, объем оперативных вмешательств у пациенток с ВЗОМТ, госпитализированных в гинекологические стационары г. Хабаровска. 2. Ретроспективно определить у пациенток с ВЗОМТ эффективность традиционных проводимых схем антимикробной терапии, а также оценить длительность пребывания их в стационаре. 3. Оценить эффективность парентерального назначения макролидов (азитромицин) у пациенток с осложненными формами ВЗОМТ по сравнению с другими схемами антимикробного лечения. 4. Изучить характер микробного пейзажа цервикального канала и ее чувствительность к антибиотикам у пациенток с хроническими формами ВЗОМТ. 5.Обосновать применение иммуностимулирующих препаратов для повышения эффективности лечения пациенток с хроническими формами ВЗОМТ, у которых в посевах из цервикального канала был выявлен обильный рост Escherichia coli. 6. Разработать алгоритм дифференцированного подхода к диагностике и проведению реабилитационных мероприятий у пациенток с хроническими формами ВЗОМТ на этапе предгравидарной подготовки. 7. Оценить эффективность предлагаемого алгоритма реабилитационных мероприятий у пациенток с ВЗОМТ на исходы беременностей, родов и состояния новорожденных. 8. Разработать практические рекомендации по тактике ведения пациенток с ВЗОМТ для врачей акушеров-гинекологов лечебно- профилактических учреждений амбулаторного и стационарного уровней ДФО. 15 НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ Впервые проведен многоаспектный анализ лечебно-организационного процесса оказания медицинской помощи пациенткам с ВЗОМТ в ДФО. Расширено и дополнено представление о патогенезе ВЗОМТ. Представлены клинические, лабораторно-диагностические, морфологические критерии, включая данные изучения морфологии хориона (аборты), биоптатов из полости матки, для верификации диагноза эндометрита, как единой составляющей функционально целой патогенетической цепи ВЗОМТ. Доказано, что верификация диагноза ВЗОМТ должна отражать все составляющие этапы воспалительного процесса. Впервые на территории ДФО у пациенток с ВЗОМТ был проанализирован микробный спектр цервикального канала, эндометрия, брюшной полости (при оперативном вмешательстве), свидетельствующий о многообразии микробных возбудителей и их количественном соотношении в зависимости от клинического течения заболевания. Доказано, что в структуре микробного пейзажа (из цервикального канала) у пациенток с хроническими формами ВЗОМТ преобладали грамположительные кокки, представители класса Mollicutes (Ureaplasma urealуticum), а также E. сoli. Статистически значимо доказано, наличие факторов патогенности (гемолиз, РПК, лецитиназа), которые были выявлены у Staphylococcus sрp., Streptococcus sрp., E. coli haemolуticus; Klebsiella; Proteus mirabilis; Enterococcus faecalis, выделенных из цервикального канала у пациенток с ВЗОМТ. Частота выявления Ureaplasma urealуticum в титре ≥104 КОЕ/мл составила 84,00%. Установлено, что в биоптатах из эндометрия у пациенток с хроническими формами ВЗОМТ было выявлено в 90,91% случаев наличие микробных агентов. Доказано преобладание микробных агентов (бактериально-вирусно-грибковые Возбудители вирусной инфекции в структуре сочетания нескольких ассоциации). микробного пейзажа эндометрия были диагностированы у 65,45% пациенток. Наиболее часто в 16 эндометрии у пациенток с ВЗОМТ определялись вирусные агенты (CMV; Herpes simplex virus I, II; HPV 16; 18). Определена чувствительность микробной флоры у пациенток с ВЗОМТ к антимикробным препаратам и доказана высокая чувствительность E.coli, Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Ureaplasma urealуticum к макролидам (азитромицин и джозамицин), по сравнению с антибиотиками пенициллинового ряда, фторхинолонами и тетрациклинами. Доказано, что назначение пациенткам с осложненными формами ВЗОМТ терапии, включающей использование азитромицина (парентерально), является рациональным, по сравнению с другими схемами антимикробного лечения, поскольку сокращает длительность курса антимикробной терапии в 2 раза; снижает частоту ВК (р<0,05) на фоне проводимой антимикробной терапии. Установлено, антибиотиками, что использование в схеме иммуностимулирующего лечения, препарата наряду с (лиофилизата бактериального лизата 18 штаммов E. сoli) привело к 100% элиминация E. сoli и отсутствию рецидивов заболевания (р<0,01). Выявлено, что хронические формы ВЗОМТ сопровождаются нарушениями в системе гемостаза и относятся к факторам риска по развитию тромбофилических состояний. Так, у 50,00% пациенток с ВЗОМТ отмечено наличие гетерозиготных мутаций в гене MTHFR, отвечающих за метаболизм гомоцистеина. В связи с чем, доказана эффективность использования антиагрегантной и антикоагулянтной терапии у пациенток с хроническими формами ВЗОМТ. Доказано, что дифференцированного на основании подхода к усовершенствования проведению алгоритма реабилитационных мероприятий у пациенток с хроническими формами ВЗОМТ на этапе предгравидарной подготовки позволило реализовать репродуктивный потенциал у 60,00% пациенток, беременность у которых завершилась родами 17 (р<0,001), а также увеличить частоту беременностей, завершившихся родами после программ ВРТ, в 1,9 раза. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ Проанализированы и обозначены дефекты лечебно-организационного и лечебно-диагностического характера в системе оказания помощи пациенткам с ВЗОМТ на амбулаторном и стационарном этапах (г. Хабаровск). Расширено и дополнено представление о нозологической структуре ВЗОМТ. Выявлены «слабые» звенья на этапах проведения лечебных мероприятий у пациенток с ВЗОМТ в стационаре и в женских консультациях. Проанализированы схемы антимикробной терапии, используемые у пациенток с ВЗОМТ, при лечении в стационаре. Выявленные дефекты свидетельствуют о том, что только в 22,85% случаев применение антимикробных схем было рациональным, поскольку антимикробные препараты воздействовали на полный спектр предполагаемых микробных возбудителей. В остальных (77,15%) случаях, несмотря на клиническое улучшение (выздоровление), антимикробная терапия не была активна против Ch. trachomatis, E. coli, представителей класса Mollicutes. Определена степень эффективности терапии дипиридамолом и надропарином кальция у пациенток с хроническими формами ВЗОМТ, получена достоверная положительная динамика в отношении нормализации параметров сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного звеньев, а также антикоагулянтной системы и фибринолитического звена гемостаза. Доказана необходимость представления полного клинического диагноза у пациенток с ВЗОМТ, включающего сочетание нескольких топических диагнозов, что позволило в последующем адекватно усовершенствовать алгоритм дифференцированного подхода у пациенток с острыми и хроническими формами ВЗОМТ на этапе предгравидарной подготовки. Констатирована высокая эффективность концепции комплексного подхода проведения реабилитационных мероприятий у пациенток с 18 хроническими формами ВЗОМТ на этапе предгравидарной подготовки. Проанализированы исходы беременности и родов у пациенток с ВЗОМТ. Доказано, что у пациенток с ВЗОМТ течение беременности, родов и послеродового периода имеет высокий риск осложнений. Использование усовершенствованного алгоритма реабилитационных мероприятий у пациенток с ВЗОМТ позволило снизить частоту угрозы прерывания беременности (р<0,001); самопроизвольных абортов (р<0,05), ПР (р<0,01), аномалий родовой деятельности (р<0,05), аномалий прикрепления плаценты (р<0,05), гипотонии матки (р<0,05), а также полностью исключить возникновение предлежания плаценты, ПОНРП, массивных акушерских кровотечений, гнойно-септических заболеваний. Доказано, что проведение реабилитационных мероприятий у пациенток с ВЗОМТ по предложенному алгоритму позволило снизить у новорожденных частоту СЗРП II степени (р<0,001); транзиторных неврологических нарушений (р<0,001); гипоксически-ишемической энцефалопатии (р<0,001) и гипербилирубинемии (р<0,01), а также полностью исключить развитие у них гипоксически-геморрагический и аспирационного синдромов, гнойно- септических заболеваний. РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ Результаты проведенных исследований внедрены в работу КГБУЗ ГКБ №10, КГБУЗ ГКБ №11, женских консультаций Центрального и Краснофлотского районов КГБУЗ «Родильный дом №1», гинекологического стационара КГБУЗ «Родильный дом №1», г. Хабаровска (Хабаровский край); ГБУЗ КК «Вилючинская ГБ», ГБУЗ КК «Петропавловск-Камчатская городская поликлиника №3», ГБУЗ КК «Елизовская районная больница», КГБУЗ КК КД г. Петропавловска-Камчатского (Камчатский край), ОГБУЗ «Областная больница» г. Биробиджан (Еврейская автономная область). Новые данные по тактике ведения пациенток с ВЗОМТ, предгравидарной подготовки и исходов беременностей и родов у пациенток с ВЗОМТ нашли отражение в лекционных курсах и практических занятиях со 19 студентами старших курсов, врачами-интернами и клиническими ординаторами, слушателями ФУВа на кафедре акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО Дальневосточного государственного медицинского университета МЗ РФ. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 1. Верификация диагноза ВЗОМТ должна отражать все составляющие воспалительного процесса, выявленного при наличии клинических, лабораторно-диагностических, морфологических методов обследования. Единственно верным является диагностический подход к воспалительным заболеваниям эндометрия (миометрия), маточных труб, яичников, тазовой брюшины как звеньям одной функционально целой патогенетической цепи. 2. Характеристика клинического течения (острый, хронический процесс) у пациенток с ВЗОМТ зависит от многообразии микробных возбудителей (аэробные, анаэробные; атипичные микробные агенты, вирусы, грибы, простейшие), их количественного соотношения и факторов патогенности. 3. Консервативное лечение ВЗОМТ должно быть многоэтапным, основанным, на назначении антимикробной терапии препаратами с широким спектром действия. Обязательным условием терапии является эффективность антибиотиков в отношении N. gonorrhoeae и Ch. trachomatis, представителей класса Mollicutes, Е. соli. С последующим использованием неспецифической иммуномодулирующей терапии, а также назначением гормональной терапии и коррекцией нарушений в системе гемостаза. 4. Проведение усовершенствованного алгоритма с дифференцированным подходом у пациенток с ВЗОМТ, позволило достоверно повысить у них реализацию репродуктивного потенциала а также увеличить частоту беременностей, завершившихся родами после программ ВРТ. АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 33 печатные работы, в том числе 16 в изданиях, входящих в перечень рекомендованных ВАКом РФ журналов, монография – 1, методические рекомендации – 1, в международных изданиях - 1. Основные материалы 20 диссертации были представлены на V Международном конгрессе по репродуктивной медицине (г. Москва, 2011 г.); на региональном Конгрессе «Человек и лекарство» (г. Владивосток, 2011 г.); на Всероссийском Конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь – в эпицентре женского здоровья» (г. Москва, 2012 г.); на ХI и на ХII Дальневосточных региональных конференциях «Новые технологии в акушерстве и гинекологии» (г. Хабаровск, 2013-14 гг.); на ХIV научном Форуме «Мать и дитя» (2013 г.); на заседаниях кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО Дальневосточный государственный медицинский университет МЗ РФ (2013-14 гг.); на XI Тихоокеанском медицинском Конгрессе с международным участием (г. Владивосток, 2014 г.). Участие автора в сборе первичного материала и его обработке — более 90%, обобщении, анализе и внедрении в практику результатов работы — 100%. Все научные результаты, представленные в работе, автором получены лично. Связь работы с научными программами и планами. Данная работа проведена в рамках основного направления научной деятельности кафедры акушерства и гинекологии «Охрана репродуктивного здоровья женщин» и включена в план НИР ГБОУ ВПО Дальневосточный государственный медицинский университет Минздрава России. № 01201366206 Государственной регистрации — ВНТИЦ. СТРУКТУРА И ОБЪЁМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 267 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, 5 глав, обсуждения результатов, общих выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Библиография включает 189 отечественных и 140 зарубежных источников. проиллюстрирован 51 таблицей и 25 рисунками. Текст диссертации 21 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Медицинская, социальная и экономическая важность проблемы ВЗОМТ требует очень внимательного отношения к диагностике и лечению этой патологии. В структуре гинекологической заболеваемости число пациентов с инфекционно-воспалительными заболеваниями гениталий занимает первое место, составляя 60,4-65,0%, причем не только в России, но и во всем мире. Показатель заболеваемости ВЗОМТ за первое десятилетие ХХI века возрос у пациенток 18-24 лет в 1,4 раза, а у 25-29-летних – в 1,8. Одновременно возросли затраты на диагностику и лечение, которые достигают 50-60% всех расходов на оказание гинекологической помощи населению [7, 26, 62, 107]. 1.1. Факторы риска по развитию воспалительных заболеваний органов репродуктивной системы женщины В большинстве случаев ВЗОМТ страдают сексуально активные женщины детородного возраста, что крайне неблагоприятно отражается в дальнейшем на их репродуктивном здоровье. У каждой четвертой женщины, перенесшей ВЗОМТ, впоследствии встречаются такие осложнения, как бесплодие, невынашивание беременности, внематочная беременность, фетоплацентарная недостаточность и синдром хронической тазовой боли [98, 113, 179, 291, 292]. Основные факторы риска по возникновению воспалительных заболеваний гениталий составляют четыре группы: I группа объединяет ряд повреждающих агентов, влияющих на состояние иммунной системы, неспецифической резистентности организма и способствующих развитию иммунодефицитных состояний; II группа включает факторы, способствующие разрушению биологической защиты гениталий от проникновения инфекционного агента; III группа определяет резистентность инфекционного агента к противомикробным средствам и восприимчивость макроорганизма к 22 инфекции; IV группа объединяет факторы демографического, социального, экономического, культурного, поведенческого характера. Проникновению инфекции в верхние отделы половой системы способствуют различные внутриматочные манипуляции и операции и ряд повреждающих факторов, к которым относятся: оперативные вмешательства на органах малого таза, особенно инвазивные вмешательства выскабливании, биопсии в матке (аборты, эндометрия, диагностические гистероскопии, гистеросальпингографии, инсеминации, ЭКО); наличие инфекций, передаваемых половым путем, в том числе в анамнезе; большое число половых партнеров, частая их смена; отсутствие барьерных методов контрацепции; снижение эндокринной функции желез внутренней секреции (заболевания яичников разной этиологии, менопауза, ожирение, СД); опущение или выпадение половых органов, зияние половой щели; менструация (кровь и отторгнутый эпителий являются хорошей питательной средой, поэтому около 60% острых ВЗОМТ начинаются сразу после менструации); ВМК [39, 45, 107]. Риск развития воспалительных процессов гениталий обусловлен фазами менструального цикла. С началом менструации состав микрофлоры половых путей изменяется как количественно, так и качественно, что играет определенную роль в возникновении воспалительных заболеваний гениталий. В предменструальном периоде концентрация аэробных бактерий снижается примерно в 100 раз, при этом соответственно возрастает концентрация анаэробных бактерий [4, 18, 23]. 23 В период менструации отсутствует защитный эффект слизистой пробки цервикального канала, что также повышает риск проникновения условнопатогенной и патогенной флоры в верхние отделы половой системы [26, 99, 107]. Послеродовая инфекция занимает значительный удельный вес среди воспалительных заболеваний гениталий. Осложненное течение гестационного периода, родов, и особенно оперативное родоразрешение, включая операцию кесарева сечения, способствуют развитию воспаления. Если роды и оперативные вмешательства на половых органах в определенной степени обусловлены необходимостью их проведения или выполнения, то производство артифициальных абортов является следствием нерационального использования методов регулирования рождаемости [98, 113]. Большое значение в процессах возникновения инфекций имеет механизм, который определяется взаимодействием генов в клетках хозяина и в клетке возбудителя. Генный аппарат микробов и вирусов очень сложен. В результате длительных исследований возбудителя одной из самых распространенных видов инфекций человека - кишечной палочки - было установлено, что эта бактерия имеет не менее 6000 генов. Люди, у которых отмечается сходство каких - либо генов с этой бактерией, будут более восприимчивы к данной инфекции [65, 99]. Одним из факторов восприимчивости к инфекциям является возраст. Высокая степень восприимчивости у детей (подростков) сочетается со слабо выраженными тканевыми изменениями в очаге инфекции. С возрастом тканевые реакции становятся более выраженными и склонность к обширному рубцеванию нарастает [99, 111, 125, 134]. К факторам восприимчивости относятся гендерные различия. Женщины более восприимчивы ко многим инфекциям: туберкулезу, гепатиту, коклюшу и другим инфекциям. У женщин, как правило, выше титр иммуноглобулинов 24 М. Перед менструацией и во время беременности восприимчивость к инфекции повышается [99, 110, 125]. Воспалительные представляют заболевания собой репродуктивной сложную системы женщины медико-социальную проблему, затрагивающую различные аспекты репродуктивного здоровья женщины, ее адаптационные возможности в условиях урбанизации населения и социальной агрессии. 1.2. Актуальные аспекты этиологии, патогенеза, классификации, диагностики, клиники и осложнений воспалительных заболеваний женских половых органов 1.2.1. Этиология воспалительных заболеваний гениталий Воспалительные заболевания женских половых органов являются полимикробными инфекциями, так как вызываются различными инфекционными агентами, степень вирулентности которых служит одним из решающих факторов, оказывающих влияние на распространенность патологического процесса. В современной медицинской науке известно около 2500 различных инфекций. Теоретически женщина может заболеть любой из них [1, 12]. В эпоху использования антимикробным эффектом, мощных химиопрепаратов, возбудители обладающих воспалительного процесса гениталий меняются очень часто. В 50-60 годы причиной тяжелых воспалительных заболеваний гениталий были золотистый стафилококк и клостридии; в 60-70 годы - кишечная палочка, грамотрицательные анаэробы; в 70-80 годы - условно-патогенные и грамотрицательные микробы; в 90 годы доминирующими стали стрептококки, пневмококки, микобактерии туберкулеза, энтерококки, грамотрицательные анаэробы и стафилококки, резистентные к действию широко применяемых антибиотиков [3, 131, 183]. У женщин с нормальной влагалищной микрофлорой, в которой преобладают Lactobacillus, обычно обнаруживают меньшее количество таких 25 потенциально патогенных микроорганизмов, как виды родов Bacteroides, Peptostreptococcus и Gardnerella, а также Mycoplasma hominis, чем у женщин с неспецифическим бактериальным вагинитом. У женщин с бактериальным вагинитом состав влагалищной микрофлоры более сложен и включает более 10 видов микроорганизмов, концентрация которых в 1 мл влагалищного секрета составляет порядка 109 [158, 186, 201]. У женщин с бактериальным вагинитом влагалищная микрофлора состоит из большого числа видов и содержит более высокие концентрации патогенных микроорганизмов, которые могут проникать в верхние отделы полового тракта и вызывать различные воспалительные заболевания, такие как хориоамнионит в родах, эндометрит после операции кесарева сечения, аборта; развитие целлюлита купола влагалища после гистерэктомии [9, 95, 314, 316]. Поскольку нижний отдел женского полового тракта колонизирован самыми разнообразными микроорганизмами, нет ничего удивительного в том, что большинство воспалительных заболеваний тазовых органов носят полимикробный характер, при котором состав возбудителей отражает, в том числе, и нормальную микрофлору, колонизирующую влагалище и шейку матки. В последние годы в возникновении воспалительных заболеваний гениталий возросла роль условно-патогенных инфекций, передаваемых половым путем. Установлено, что половым путем передается свыше 20 возбудителей (табл. 1). Некоторые из них (Chlamydia trаchomatis, Herpes simplex virus, Papillomavirus hominis, Hepatitis В virus, Human immunodeficiency virus) постепенно вытесняют возбудителей классических бактериальных болезней (сифилис, гонорея и мягкий шанкр) как в плане значимости, так и в плане частоты случаев. Этих возбудителей, считающихся вторым поколением микроорганизмов, передаваемых половым путем, зачастую трудно идентифицировать, а вызываемые ими инфекции труднее лечить. Они могут вызывать тяжелые осложнения, хроническим нарушениям [33, 99, 145, 151, 185, 205, 261]. приводящие к 26 Наиболее часто возбудителями воспалительных процессов гениталий в настоящее время являются Neisseria gonorrhoeae, Chamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealiticum, Candida albicans. Однако ряд исследователей считают, что частота случаев ВЗОМТ, связанных с гонококковой инфекцией имеет тенденцию к снижению, в то время как частота случаев негонококковых ВЗОМТ увеличивается [31, 36, 167, 187, 232, 266]. Таблица 1 Классификация возбудителей болезней, вызывающих воспалительные заболевания гениталий А. Бактерии Б. Вирусы В. Простейшие Г. Грибы Д. Эктопаразиты Neisseria gonorrhoeae Chlamydia trachomatis Treponema pallidum Haemophilus ducreyi Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum Calymmatobactenum granulomatis Shigella species Gardnerella vaginalis и др. Herpes simplex virus Cytomegalovirus hominis Hepatitis В virus Papillomavirus hominis Molluscovirus hominis Human immunodeficiency virus и др. Entamoeba histolitica Lamblia intestinalis Trichomonas vaginalis Candida albicans Phthirus pubis Sarcoptes scabiei В большинстве случаев причиной воспалительных процессов является смешанная инфекция (табл. 2), значительная роль в которой отводится условно-патогенным микробам (Echerichia coli, Enterococcus, St.epidermicus). В классификации воспалительных заболеваний гениталий по этиологическому признаку выделяют 3 основные группы возбудителей (анаэробные, аэробные и смешанные), так как различия в клинических проявлениях инфекции между группами выражены в большей степени, нежели внутригрупповые [99, 183]. 27 Таблица 2 Этиологическая классификация бактериальных инфекций женских половых органов Анаэробные клостридиальные Анаэробные неклостридиаль-ные Смешанные (ассоциативные, миксинфекции) 1. Acteroides sp. 1.Ps.aeruginosa 1. Вызванные двумя 2. Fusobacterium sp. 2. Klebsiella sp. и более анаэробами 3. Peptococcus sp. и 3. E.coli 2. Вызванные двумя другие 4.Staphylococcus sp. и более аэробами 5. Streptococcus sp. и 3. Анаэробнодругие аэробные 1. Cl.perfringens 2. Cl.tetani 3. Cl.оedematiens и другие Аэробные Изучение этиологии инфекций воспалительных заболеваний женского полового тракта (верхних отделов) в настоящее время не представляет сложности [14, 26, 99]. Материал для культивирования получают трансцервикальным путем (мазки, аспират эндометрия) или трансвагинальным путем (пункция прямокишечно-маточного углубления). Получение материала для культивирования с помощью лапароскопии устраняет контаминацию, однако следует учитывать, что этот метод носит инвазивный характер и как самостоятельный метод (только для получения материала для изучения микрофлоры) не может быть использован [26, 43]. Изучение этиологии воспалительных заболеваний гениталий еще более осложняется из-за проблем, связанных с выделением микроорганизмов в лабораторных условиях. Многие анаэробы растут очень медленно и чрезвычайно требовательны к условиям культивирования [26, 99]. Микоплазмы – свободно живущие мельчайшие прокариотические микроорганизмы, симбионты животных, человека и растений. В структурной организации их можно поместить между вирусами и бактериями. В отличие от вирусов, микоплазмы способны к самостоятельному воспроизведению, а в отличие от бактерий, они лишены клеточной стенки, роль которой выполняет трехслойная цитоплазматическая мембрана, состоящая из липидного и 2 белковых слоев, а также главного компонента – холестерина. 28 Отсутствие клеточной стенки у микоплазм обусловливает пластичность микроорганизма и резистентность ко многим химическим агентам, действие которых направлено на подавление синтеза компонентов клеточной стенки. Между гликолипидными компонентами мембран микоплазм и мембранами клеток человека отмечается родство, что делает возможным длительную персистенцию на мембранах эукариот и межмембранное взаимодействие и приводит к биологической мимикрии и инициации иммунопатологических процессов. Большинство видов микоплазм условно-патогенны. Некоторые виды считаются непатогенными, так как они широко распространены, способны к длительной персистенции, выделяются от практически здоровых людей, животных, птиц, рыб, насекомых и моллюсков [44, 45, 99]. У человека урогенитальный тракт заселяют: M.hominis, M.genitalium, M.fermentans, M.primatum, M.salivarum, U.urealyticum. Микоплазмы чаще всего колонизируют уретру, шейку матки, крайнюю плоть. Частота обнаружения возбудителя коррелирует с половой активностью. Без половых контактов персистенция микоплазм может продолжаться около года. Микоплазмы могут выделяться от клинически здоровых лиц, у которых можно обнаружить и специфические антитела. Однако при наличии воспалительных процессов – цервицита, уретрита, простатита – микоплазмы выделяются в 3-5 раз чаще, чем от здоровых людей. Также у них в 2-3 раза выше уровни специфических антител. Возможно существуют критические количественные пороговые величины, при достижении которых клинически проявляется патогенность микоплазм. Согласно данным laboratory diagnosis of sexually transmitted infections, including human immunodeficiency virus (WHO, 2013) имеются данные о выделении микоплазм, например M.hominis, из эндометрия, параметрия, маточных труб при оперативных вмешательствах. Выявлена взаимосвязь между воспалительными заболеваниями органов малого таза у женщин и обнаружением микоплазм в шейке матки (табл. 3). 29 Таблица 3 Роль генитальных микоплазм в развитии патологии (WHO, 2013) Виды Уретрит Ассоциированные заболевания Цервицит БВ Эндометрит ПР Бесплодие Передача /или ВИЧ ВЗОМТ +++ +++ +/+ + ++++ +/+/НД +++ НД + +/НД M.genitalium ++++ M.hominis Ureaplasma +/spp. Примечание: НД – недостаточно данных; ++++ - связь доказана; +++ - связь установлена в большинстве исследований; + - связь установлена только в нескольких исследованиях; +/- противоречивые данные Заражение микоплазмами эндометрия может стать причиной инфицирования и отслоения плодного яйца, прерывания беременности на ранних сроках. Одной из причин выкидышей может стать индукция микоплазмами простагландинов и их предшественников. Микоплазменная инфекция, развивающаяся на поздних сроках беременности, приводит к воспалительным изменениям в плаценте, пупочном канатике, оболочках плода. Так, по данным А.В.Цинзерлинга (1996 г), при патологически протекающих беременностях в 20% случаев из пораженных плацент выделялись микоплазмы, микоплазменная составляет а среди до 30%. внутриутробных По данным инфекций других авторов, внутриутробный микоплазмоз развивается в 5-20% случаев [168]. Микоплазмы способны вызывать хромосомные аберрации тератогенного воздействия на плод. Внутриутробно у плода могут развиться пневмония, поражение центральной нервной системы, почек, тимуса. Во время родов при условии наличия активной микоплазменной инфекции в организме матери у новорожденных происходит инфицирование микоплазмами слизистой носоглотки. Особая роль возбудителя генитальных инфекций принадлежит U.urealyticum, которая передается половым путем. Клинически здоровые лица могут быть инфицированы уреаплазмами. Однако чаще уреаплазмы выделяются от больных с генитальными инфекциями. Так, при посеве на 30 питательную среду для микоплазм 1 мл секрета предстательной железы от клинически здорового человека высевается до 103 КОЕ, при простатите уреаплазменной этиологии – до 106 КОЕ и более. Уреаплазма вызывает воспалительные процессы – вагиниты, цервициты, простатиты, циститы и др. Проникновение уреаплазмы в глубокие отделы мочевой системы может стать причиной уретрального воспалительного синдрома. Заселение уреаплазмами маточных труб, эндометрия может происходить с помощью сперматозоидов. Колонизация уреаплазмами вызывает воспалительный процесс, ведущий к развитию эндометрита, непроходимости маточных труб. Так, по данным G.Graber (2001 г) у 84% женщин, страдающих бесплодием, из цервикального канала выделяли уреаплазмы. Причиной бесплодия у мужчин могут быть не только воспалительные процессы, например, простатит, но и нарушение сперматогенеза. Уреаплазмы колонизируют хвостик сперматозоидов, значительно уменьшая их подвижность, ингибируют процесс пенетрации сперматозоидов в яйцеклетки. Инфицированность сперматозоидов уреаплазмами, по данным разных авторов, составляет 1-22% [65, 99, 197, 207]. Таким образом, микоплазмы способны вызывать патологическое состояние урогенитального тракта: воспалительные процессы, инфицирование плода, прерывание беременности, нарушение фертильности. Стрептококки (лат. Streptococcus) относятся к отделу Firmicutes, роду Streptococcus. Это грамположительные шаровидные или хемоорганотрофные овоидные аспорогенные факультативно-анаэробные бактерии из семейства Streptococcaceae. Выделяют следующие типы стрептококков: Str. pyogenes (прежнее название Streptococcus haemolyticus) — бета-гемолитические стрептококки группы А. Обитают у человека в глотке в норме и могут вызывать различные заболевания; Str. pneumoniae — объединяют в группу пневмококковых инфекций. Паразит дыхательных путей человека. Встречается в норме при 31 различных заболеваниях. Вызывает острые пневмонии и бронхит у детей и взрослых; Str. faecalis, Str. faecies — стрептококк группы D, которые обычно объединяются в группу энтерококков, вызывают септические процессы; Str. sanguis, Str. salivarius, Str. mitis, Str. mutans — гемолитические и негемолитические стрептококки различных серогрупп, продуцирующие полисахариды и принимающие участие в образовании зубных бляшек, предполагается их этиологическая роль при кариесе; Str. lactis (переведен в род Lactococcus) — молочнокислый стрептококк, молочнокислая бактерия. Более совершенной оказалась классификация, предложенная Р. Ленсфильд (1933) и С. Гриффитсом (1935), основанная на антигенной структуре стрептококков. По данной классификации, все стрептококки согласно наличию специфических углеводов в клеточной стенке были разбиты по групповому С-антигену на 17 групп — от А до S (наиболее важные - A, B, C, D, G). Группа D включает как собственно стрептококков группы D, так и энтерококков, которые представляют собой отдельный род Enterococcus faecalis (Streptococcus faecalis). Наиболее патогенны для человека Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium. Стрептококки выделяют различные экзотоксины: 1) гемолизины (стрептолизины), которые по своему составу неоднородны (различают О- и S-стрептолизины); 2) лейкоцидин; 3) некротоксин; 4) летальный токсин; 5) эритрогенный токсин, специфический скарлатинозный, который действует на эритроциты. Находясь на слизистой оболочке зева, стрептококки могут вызвать ангину, хронический тонзиллит. Ослабление защитных сил, охлаждение организма способствуют возникновению и других стрептококковых инфекций: бронхопневмонии, отита, эндокардита, менингита, нефрита, цистита и др. В случае проникновения стрептококков в кровь возможно развитие септического процесса, в частности послеродового сепсиса. Стрептококки могут быть причиной вторичной инфекции при гриппе, катаре верхних дыхательных путей, дифтерии, кори, коклюше. Согласно последним 32 исследованиям, стрептококки являются основной причиной заболевания ожирением. Стафилококк (новолат. Staphylococcus, от др.-греч. σταφυλή, «виноград» и κόκκος - «зерно») — шаровидная грамположительная бактерия. По классификации домен – бактерии, тип - фермикулиты, класс – бациллы, порядок - Bacillales, семейство – Staphylococcасеае, род – стафилококк. Различают следующие виды стафилококков: Staph. aureus, как наиболее патогенный для человека, назван так по способности образовывать золотистый пигмент. Может вызывать у человека гнойные воспалительные процессы почти во всех органах и тканях. Он до сих пор является одной из четырёх наиболее частых причин внутрибольничных инфекций, которые вызывают послеоперационные раневые осложнения. Около 20% населения являются постоянными сохраняться носителями на кожных покровах и этой бактерии, слизистых которая оболочках может верхних дыхательных путей; Staph. epidermidis — часто встречается на коже и слизистых оболочках человека, может вызывать сепсис, эндокардит, конъюнктивит, гнойную инфекцию ран и гнойные инфекции мочевыводящих путей; Staph. saprophyticus — может вызывать острый цистит и уретрит; Staph. haemolyticus. Патогенные свойства стафилококков обусловлены способностью вырабатывать экзотоксины и ферменты агрессии. В настоящее время выделяют четыре типа стафилококковых токсинов: альфа (а), бета (b), дельта (d), гамма (у). Они являются самостоятельными субстанциями и вызывают лизис эритроцитов, оказывают летальное и некротическое действие. Стафилококки играют огромную роль в патологии. Они вызывают самые разнообразные гнойные заболевания: гнойничковые поражения кожи и подкожной клетчатки, ангины, отиты, пневмонии, уретриты, холециститы, энтероколиты, сепсис и др. Особенно велика их роль в акушерскогинекологической практике и хирургии [54, 99]. 33 Стафилококки являются наиболее частой причиной гнойно- воспалительных заболеваний у новорожденных вплоть до генерализованной инфекции — сепсиса, маститов у рожениц, гнойных осложнений после операций у хирургических больных. Патологический процесс вызывается, как правило, патогенными стафилококками. Однако у лиц с пониженной сопротивляемостью инфекционный процесс может быть обусловлен непатогенным стафилококком. E. coli — грамотрицательная бактерия, факультативный анаэроб, не образует эндоспор. Вид эшерихия коли (Е.coli) входит в род эшерихии (лат.escherichia), семейство энтеробактерии (лат. enterobacteriaceae), порядок энтеробактерии (лат. enterobacteriales), класс гамма-протеобактерии (лат. γ proteobacteria), тип протеобактерии (лат. proteobacteria), царство бактерии. Существует большое число разновидностей кишечной палочки (escherichia coli), в том числе более 100 патогенных («энтеровирулентных») типов, объединенных в четыре класса: энтеропатогенные, энтеротоксигенные, энтероинвазивные и энтерогеморрагические. Морфологические различия между патогенными и непатогенными эшерихиями отсутствуют. Непатогенные бактерии E. coli, в норме в больших количествах населяющие кишечник, могут, тем не менее, вызвать развитие патологии при попадании в другие органы или полости человеческого тела. Если бактерия попадает через отверстие в ЖКТ в брюшную полость, может возникнуть перитонит. Попав и размножившись во влагалище женщины, бактерия может вызвать или осложнить кольпит. Попадание бактерии в предстательную железу мужчины может быть патогенезом острого или хронического бактериального простатита. E. coli очень чувствительна к таким антибиотикам, как стрептомицин или гентамицин. Однако, E. coli может быстро приобретать лекарственную устойчивость. Вирулентные штаммы E. coli могут вызывать гастроэнтериты, воспаления мочеполовой системы, а также менингит у новорожденных. В редких случаях вирулентные штаммы также вызывают гемолитический- 34 уремический синдром, перитонит, мастит, сепсис и грамотрицательную пневмонию. Исследования, выполненные в Финляндии, свидетельсвуют о том, что наиболее значимыми аэробными микроорганизмами у пациенток с ВЗОМТ были E. coli и H. influenzae [4, 99, 183, 201]. 1.2.2. Патогенез воспалительных заболеваний гениталий Восходящий путь инфекции является преобладающим в генезе воспалительных заболеваний репродуктивной системы. Проникновение инфекционных агентов в верхние отделы половой системы происходит с помощью сперматозоидов, трихомонад, возможен пассивный транспорт микроорганизмов [26, 45]. Аэробные и анаэробные бактерии, хламидии и микоплазмы способны прикрепляться к сперматозоидам. Особенно важна роль сперматозоидов в передаче гонореи. Установлена возможность прикрепления к различным участкам сперматозоида до 40 гонококков [44, 45]. Численность кишечной палочки в 1 мл эякулята достигает 100000 бактерий. Поэтому сперма здоровых мужчин содержит большое число аэробных и анаэробных бактерий. Количество их прямо пропорционально фертильности спермы и половой активности мужчины. У половых партнерш мужчин с азоспермией частота воспалительных процессов органов малого таза значительно меньше, чем у женщин, имеющих половые связи с фертильными мужчинами. Хламидии также способны прикрепляться к сперматозоидам, при этом, чем больше хламидий, тем к большему числу сперматозоидов они прикрепляются. При снижении рН среды феномен прилипания хламидий увеличивается. Кишечная палочка прикрепляется к поверхности трихомонады с помощью гликопротеиновых нитей [44, 45, 50, 55]. Механизм обусловлен прикрепления тем, что микроорганизмов сперматозоиды к сперматозоидам обладают поверхностным отрицательным зарядом, который является своеобразным рецептором для 35 микроорганизмов. Последние, прикрепившись к сперматозоидам, достигают матки, маточных труб, брюшной полости. Перенос инфекции в верхние отделы половых путей осуществляют также и трихомонады. Об этом было известно еще в 1950-х годах, когда трихомонады были выделены из жидкости позади маточного пространства. На роль трихомонад как переносчиков бактерий указывает то обстоятельство, что выделить трихомонады вне связи с другими микроорганизмами невозможно [175]. Помимо активного переноса микробов в верхние отделы полового тракта, существует пассивный путь транспорт микроорганизмов распространения происходит за инфекции. счет Пассивный сократительной деятельности матки, маточных труб, отрицательного давления в брюшной полости за счет движений диафрагмы [4, 52, 54]. Воспалительный процесс может развиться и в результате активации нормальной эндогенной флоры влагалища, при ослаблении факторов естественной резистентности под воздействием ряда повреждающих агентов окружающей среды, а также после родов, абортов, при использовании ВМК. Кроме этого, воспалительный процесс придатков матки может возникнуть вследствие панкреатите, первичного инфицирования пиелонефрите. Последнее брюшины место при в холецистите, распространении инфекционного процесса занимают гематогенный и лимфогенный пути передачи инфекции [4, 44, 99]. Одним из важных моментов патогенеза воспалительных заболеваний гениталий является развитие эндогенной интоксикации, наличие которой характерно как для острых, так и для хронических процессов. Эндотоксин является компонентом клеточной стенки большинства грамотрицательных бактерий. Токсические свойства эндотоксина связывают с липидом А, который входит в состав эндотоксина. Структурная единица эндотоксина, состоящая из липида А и внутренней части ядра, получила название гликолипида, который в свою очередь является универсальным антигеном, несущим общее биологическое свойство эндотоксина 36 грамотрицательных бактерий. Эндотоксин активирует Т- и В-лимфоциты, систему комплемента, эффекторные клетки: макрофаги, нейтрофилы, тромбоциты, в результате чего освобождаются медиаторы и цитокины, обуславливающие развитие патологических и физиологических реакций организма. В результате развития эндогенной интоксикации характерны сосудистые нарушения, ведущие к метаболическим и гипоксическим нарушениям, изменению электролитного состава и онкотического давления. На этом фоне происходит снижение детоксикационной функции печени. Важным компонентом повреждающего действия эндотоксина является развитие коагулопатических нарушений. Эндотоксин обладает прямым повреждающим действием на эндотелий сосудов, активирует фактор Хагемана, индуцирует высвобождение прокоагуляционных факторов полиморфно-ядерными лейкоцитами и макрофагами [17, 54, 114, 121]. Одним из механизмов развития ДВС-синдрома является опосредованное действие эндотоксина на метаболиты арахидоновой кислоты. Эндотоксин способен запускать метаболизм простагландинов. Повышение тромбоксана B2 в ответ на поступление эндотоксина в кровь ведет к образованию в микрососудах почек и легких тромбоцитарных агрегатов с развитием тромбоцитопатии. Значительное повышение тромбоксана В 2 выявлено в крови у больных эндотоксическим шоком [84, 172, 198, 199, 280]. Эндотоксин снижает резистентность организма, подавляя бласттрансформацию лейкоцитов как спонтанную, так и индуцированную фитогемагглютинином. При воспалительных заболеваниях гениталий, сопровождающихся развитием пельвиоперитонита, создаются условия для развития дисбиотических процессов и избыточного поступления бактериальных эндотоксинов в системный кровоток [54, 114, 121]. Существует патогенетическая зависимость между содержанием эндотоксина и клиническими проявлениями воспалительных заболеваний гениталий. Наиболее тяжелые формы, с развитием пельвиоперитонита, характеризуются высоким содержанием эндотоксина и низким содержанием 37 антиэндотоксиновых антител. В клиническом течении воспалительных заболеваний гениталий, осложненных эндотоксинемией, закономерно выявляется ряд осложнений: полиорганная недостаточность; явления интоксикации; склонность к гипотонии, иногда с переходом в состояние бактериального шока; нарушение гемостаза, проявляющееся длительными и обильными менструальными кровотечениями [4, 121, 301]. При хронических заболеваниях гениталий наличие эндогенной интоксикации, обусловленной повышенным уровнем эндотоксинов и других продуктов жизнедеятельности патогенных микроорганизмов, угнетает функцию ретикулоэндотелиальной системы, снижает активность фагоцитов, титр комплемента и других факторов неспецифической резистентности организма, нарушает микроциркуляцию в органах и тканях. Нерациональная, часто необоснованная антибактериальная терапия и возвратная инфекция поддерживают этот процесс [28, 126]. Если роль микробного фактора при остром воспалительном процессе очевидна, то вопрос о роли микробов в поддержании хронического воспаления остается дискутабельным. Нет четких данных о том, когда микроб исчезает из организма: во время или после проводимой терапии. Клиническая картина показывает, что часто роль первичного возбудителя при хроническом воспалении утрачивается с усилением роли вторичного инфицирования. Нередко течение хронических воспалительных заболеваний может быть отягощено отрицательного проявлением побочного действия дисбактериоза лекарств и вследствие суперинфекции (аутоинфекция условно-патогенными микробами) [58, 99]. Длительная персистенция микроорганизмов, относящихся к нормальной микрофлоре влагалища, объясняется тем, что они имеют общие антигены с тканевыми антигенами взаимодействия аутоиммунных организма перекрестных реакций в антигенов хозяина. состоит организме, Парадоксальность в индукции развитии ими вторичных 38 иммунодефицитных состояний, иммуносупрессии, что приводит к защите микроорганизмов от действия иммунной системы хозяина. Механизмы, приводящие к персистенции микроорганизмов, связаны с иммунной системой и антигенспецифической обусловлены: подавлением иммунодепрессией; фагоцитоза; способностью микробов локализоваться в местах, труднодоступных для проявления иммунной защиты; «иммунологическим ослеплением» организма хозяина или антигенной мимикрией [56, 61, 82, 202]. Глубокое понимание специфических иммунных механизмов органов малого таза необходимо для развития современных методов диагностики и лечения воспалительных процессов. Иммунные клетки, находящиеся в репродуктивных органах и активированные микробами или аллоантигенами, могут синтезировать определенные лимфокины и монокины [81, 90]. Лимфокины вещества - белковой природы, образующиеся в лимфоцитах, относятся к медиаторам, модулирующим иммунный ответ. Описано более 10 различных лимфокинов. При воспалении наибольшее значение имеют: фактор, угнетающий миграцию макрофагоцитов; фактор, активирующий макрофагоциты; фактор хемотаксиса; γ-интерферон и интерлейкин-2. К монокинам относят интерлейкин-1 и опухольнекротизирующий фактор [125, 129]. Регуляция воспаления, в том числе и процесса регенерации в любом органе, осуществляется с помощью гормональных, нервных и иммунных факторов. Образующиеся в очаге воспаления гистаминоподобные вещества, лейкотоксины, адренергические и холинергические соединения, воздействуя на рецепторы, вызывают изменения в центральной и периферической нервной системе. Воздействие на функцию этих систем происходит также гуморальным путем при поступлении этих веществ в кровоток [152, 153]. У пациенток, особенно с хроническими воспалительными процессами, происходит снижение адреналовой системы. функциональных Изменения в возможностей рецепторном симпатико- аппарате органов 39 репродуктивной системы, дисрегуляция центральной нервной системы приводят к нарушению эндокринной регуляции половой системы и нарушению репродуктивной функции. При хронических заболеваниях гениталий наличие эндогенной интоксикации, обусловленной повышенным уровнем эндотоксинов и других продуктов жизнедеятельности патогенных микроорганизмов, угнетает функцию ретикулоэндотелиальной системы, снижает активность фагоцитов, титр комплемента и других факторов неспецифической резистентности организма, нарушает микроциркуляцию в органах и тканях. Нерациональная, часто необоснованная антибактериальная терапия и возвратная инфекция поддерживают этот процесс [161, 174, 329]. Длительная персистенция микроорганизмов, относящихся к нормальной микрофлоре влагалища, объясняется тем, что они имеют общие антигены с тканевыми антигенами взаимодействия аутоиммунных организма перекрестных реакций антигенов в хозяина. состоит организме, Парадоксальность в индукции развитии ими вторичных иммунодефицитных состояний, иммуносупрессии, что приводит к защите микроорганизмов от действия иммунной системы хозяина [4, 99, 174]. У женщин с хроническим течением ВЗОМТ определяется снижение функции гипоталамо-гипофизарной области, яичников, выражающееся в уменьшении секреции ЛГ и ФСГ, и уровня эстрогенов; а также в развитии дисфункции щитовидной железы и надпочечников. При снижении тяжести воспалительного процесса отмечено повышение функции аденогипофиза при остающейся угнетенной функции яичников, что можно считать защитной реакцией, направленной на предупреждение повреждения яичников [7, 80]. Система гемостаза имеет многообразные функции в организме, помимо купирования геморрагий и предотвращения кровотечений, профилактики тромбообразования и нарушения микроциркуляции в сосудах, система обеспечивает репарацию эндотелия сосудов при повреждениях, участвует в процессах неоангиогенеза [89, 127]. 40 По мнению ряда исследователей, наличие ВЗОМТ у пациенток является факторами риска по развитию ряда нарушений в системе гемостаза [89, 127]. При персистирующей вирусной инфекции происходит развитие тромбоцитопении, укорочение протромбинового времени и повышение уровня фибриногена [53]. Проблема воспаления придатков – одна из наиболее актуальных в гинекологии. Не только потому, что сальпингоофорит наиболее часто встречающееся воспалительное заболевание внутренних гениталий, но и потому, что каждой пятой пациентке после этого угрожает бесплодие. Воспаление первоначально поражает слизистую оболочку маточной трубы (эндосальпингит) с развитием гиперемии и нарушений микроциркуляции. Затем воспалительный процесс распространяется на мышечную оболочку, что приводит к утолщению, удлинению и отеку трубы. Поскольку воспаление труб и яичников имеет общий патогенез и сходную клиническую картину, выделять отдельно по симптоматике сальпингит и оофорит малореально. Микроорганизмы вместе с содержимым маточной трубы проникают через ее ампулярный конец, поражают серозный покров трубы (перисальпингит), покровный эпителий яичника и эндосальпингит с близлежащей брюшины (периоофорит). Морфологически первоначально развивается формированием воспалительных инфильтратов. Дальнейшие деструктивные изменения сочетаются с одновременными пролиферативными процессами в трубном эпителии, вплоть до развития его аденоматозной пролиферации, последнюю даже можно ошибочно принять за аденокарциному. Для стромы яичника входными воротами инфекции может служить место овуляции: инфицируется гранулезная и текаоболочка фолликула или желтого тела и возникает воспаление в яичнике – оофорит. Вследствие адгезии фимбрий и запаивания ампулярной области трубы возникают мешотчатые образования с серозным (гидросальпинкс) или гнойным (пиосальпинкс) содержимым. Воспалительные образования в яичниках 41 (кисты, абсцесс) и сливающиеся с ними гидросальпинкс либо пиосальпинкс образуют тубоовариальное воспалительное образование (комплекс). Выраженные гнойно-некротические изменения приводят к нарушению дифференцировки составных расплавления формированию и частей комплекса за тубоовариального счет гнойного абсцесса. При распространенном гнойном воспалении образуются спайки с органами малого таза, а также париетальной брюшины [59]. Любой человек является носителем своего, только ему присущего, набора бактерий, вирусов и, что более существенно, индивидуального сочетания различных микроорганизмов. При частой смене сексуальных партнеров происходит взаимное обсеменение болезнетворными организмами, что снижает защитные возможности иммунной системы. 1.2.3. Классификация воспалительных заболеваний женских половых органов Классификация болезней рассматривается как система рубрик, в которых конкретные нозологические единицы включены в соответствии с принятыми критериями. Международная классификация болезней является стандартной диагностической классификацией для всех общих эпидемиологических исследований и целей, связанных с управлением здравоохранением. В Международной классификации болезней 10-го пересмотра раздел воспалительных заболеваний представлен двумя группами [95]. Первая группа объединяет послеродовые инфекции, включенные в VII блок. В эту группу входят «Осложнения, связанные преимущественно с послеродовым периодом», к которым относятся: 085 - послеродовой сепсис; 086 - другие послеродовые инфекции; 087 - венозные осложнения в послеродовом периоде. В VIII блок, который также относится к первой группе, входят: 098 инфекционные и паразитарные болезни матери, классифицированные в 42 других рубриках, но осложняющие беременность, роды и послеродовой период. Вторая группа включает воспалительные заболевания женских половых органов, не связанные с родами, которые представлены в классе XIV в блоке N 70-77. К ним относятся «Воспалительные болезни женских половых органов»: сальпингит и оофорит (N70); воспалительная болезнь матки, кроме шейки матки (N71); воспалительная болезнь шейки матки (N72); другие воспалительные болезни женских тазовых органов (N 73); воспалительные болезни женских тазовых органов при болезнях, классифицированных в других рубриках (N 74); болезни бартолиновой железы (N 75); другие болезни влагалища и вульвы (N 76); изъязвления и воспаления вульвы и влагалища при болезнях, классифицированных в других рубриках (N 77) [187]. В класс I (блок А 50-64) входят «Некоторые инфекционные и паразитарные болезни», включающие инфекции, передаваемые преимущественно половым путем [95]. Как акушерские, так и гинекологические воспалительные заболевания вызываются одними и теми же микробными агентами, поражают одни и те же органы репродуктивной системы женщины, с той лишь разницей, что в одних случаях воспалительные процессы являются следствием осложнений гестационного периода, а в других - аборта, ВМК, различных оперативных вмешательств на женских половых органах [95]. В клинической практике зачастую одна и та же нозологическая форма фигурирует первоначально в рубрике акушерских воспалительных заболеваний, а затем в воспалительных заболеваниях женских тазовых органов, и наоборот. При изучении нарушений репродуктивного здоровья используется более развернутый перечень заболеваний, с которым в повседневной практике работают акушеры-гинекологи и который представлен анатомо- топографической классификацией (табл. 4). В данной классификации 43 отражен топический характер воспалительной патологии, который основан на однотипности морфологических изменений тех или иных тазовых органов, независимо от того, возникло ли заболевание как осложнение родов или явилось следствием какого-либо другого фактора [95]. По клиническому течению выделяют: острые; подострые; хронические (в стадии ремиссии или обострения) воспалительные заболевания [226]. Практическое использование, по мнению ряда исследователей, имеет классификация острого сальпингоофорита, которая отражает целостность звеньев единой патогенетической цепи: I – острый эндометрит и сальпингит без признаков воспаления тазовой брюшины; II – острый эндометрит и сальпингит с признаками раздражения брюшины; III – острый сальпингоофорит с окклюзией маточных труб и развитием тубоовариального образования; IV– разрыв тубоовариального образования [16, 92]. Таким образом, наличие, по данным УЗИ органов малого таза, признаков гидросальпинкса, является основанием для прицельного поиска воспалительных изменений в других органах репродуктивной системы женщины [16, 92]. Эндометрит является ярким представителем группы ВЗОМТ и долгие годы ошибочно рассматривался как клинически незначимая патология в случае бессимптомного течения воспалительного процесса. Частота послеродовых эндометритов составляет от 2 до 20% в зависимости от вида родоразрешения и часто может являться основой развития вялотекущего ХЭ. Следует отметить, что в настоящее время ХЭ выделен как отдельная нозологическая форма в Международной статистической классификации болезней, травм и причин смерти IX пересмотра (1975 г.) [46, 67, 315, 317]. Таблица 4 Анатомо-топографическая классификация воспалительных заболеваний женских половых органов по нозологическим формам А. Наружные половые органы Вульвит Фурункул вульвы Абсцесс вульвы Бартолинит Абсцесс большой железы преддверия влагалища Б. Внутренние половые органы Влагалище Вагинит (кольпит), вагиноз, вульвовагинит, парауретрит, скинеит Матка Цервицит (эндоцервицит), эндометрит,эндомиометрит,метрит,параметрит, периметрит, абсцесс матки Придатки Сальпингит (перисальпингит), оофорит (периоофорит), сальпингоофорит (аднексит, аднекс тумор), матки пиосальпинкс, пиовар, тубоовариальный абсцесс В.Околоматочное пространство: Тазовая клетчатка Брюшина Параметрит, тромбофлебит, абсцесс малого дугласова кармана, абсцесс широкой связки, параметрия, целлюлит (целлюлит купола влагалища после гистерэктомии) Перитонит, пельвиоперитонит Мягкие ткани Фасциит, миозит, флегмона. Г. Генерализованная инфекция Сепсис (септицемия, септикопиемия, эндокардит), инфекционно-токсический (септический, бактериальный) шок, синдром токсического шока 45 В последнее десятилетие многочисленные научные исследования показали важность оценки состояния эндометрия с точки зрения репродуктивной функции. При бесплодии ХЭ встречается почти в ½ случаев, при неудачных попытках ЭКО - составляет до 60%. Максимальные показатели частоты ХЭ отмечены у больных с привычным невынашиванием беременности – более 70%. При этом почти у 40% пациенток отсутствуют какие-либо клинические симптомы – заболевание протекает с минимальной клинической картиной, бессимптомно или атипично. В настоящее время клиницисты отмечают значительное увеличение числа вялотекущих бессимптомных ХЭ, что влияет на эффективность программ ВРТ и вынашивание беременности. Так, например, было показано, что успех применения программ донорских ооцитов зависит не только от качества ооцитов, но также от отсутствия у реципиента хронического воспалительного процесса в эндометрии [135, 137, 176, 177, 267, 268]. По данным ряда исследователей выделяют следующие морфологические варианты ХЭ: атрофический (с атрофией желез, фиброзом, инфильтрацией стромы лимфоидными элементами); кистозный (фиброзная ткань сдавливает протоки желез с образованием кист); гипертрофический (слизистая оболочка гиперплазируется в результате хронического воспаления). В хронический воспалительный процесс вовлекается не только функциональный, но и неотторгающийся базальный (камбиальный) слой слизистой оболочки полости матки, а в тяжелых случаях может поражаться миометрий. При ХЭ могут встречаться фиброзные спайки (синехии), которые нередко являются причиной частичной облитерации полости матки и, следовательно, существенной составляющей маточной формы бесплодия [16, 92, 270, 273, 279, 323]. 46 1.2.4. Клиническая симптоматика, диагностика и дифференциальная диагностика воспалительных заболеваний женских половых органов Клиническая диагностика острых ВЗОМТ часто неточна. Исследования показали, что при ВЗОМТ, протекающих с клиническими проявлениями, она имеет положительную прогностическую ценность (PPV) 65-90% по сравнению с данными лапароскопии. Клиническая картина ВЗОМТ полиморфна, зависит от вирулентности микроорганизма и реактивности макроорганизма и складывается из нескольких основных синдромов [102, 120, 142, 214]. В работах римского врача Корнелиуса Цельса и греческого врача Галена отмечены кардинальные признаки острого воспалительного процесса: краснота (rubor), припухлость (tumor), жар (calor), боль (dolor) и нарушение функции (function laesa). К наиболее типичным жалобам больных ВЗОМТ относятся: бели, боли, нарушения менструальной и репродуктивной функций, симптомы интоксикации. Наряду с перечисленными симптомами может отмечаться синдром нарушения функции смежных органов (мочевыделительной системы, ЖКТ), сексуальные расстройства. Степень выраженности отдельных симптомов и их возможные комбинации определяются многими факторами: реактивностью организма, инициальным моментом и нозологической формой воспалительного процесса и предшествующей антибактериальной заболевания, наличием терапии, длительностью осложнений, а также объемом характером сопутствующей экстрагенитальной патологии [4, 142, 153]. В последние годы произошли существенные изменения в клиническом течении ВЗОМТ. Частое отсутствие выраженных клинических проявлений и существенное нарушение общего состояния создают дополнительные трудности в раннем распознавании острой стадии заболевания. Температурная реакция, болезненность при пальпации живота, повышение острофазовых показателей крови стали необязательными симптомами. В 47 настоящее время стертое или проградиентное течение воспалительных заболеваний придатков матки отмечается в 25,7% случаев. Существуют определенные критерии постановки диагноза. Среди них условно различают критерии 1-й значимости – жалобы, данные анамнеза, клинические проявления, дополнительные методы исследования (лабораторные данные), данные влагалищно-абдоминального и ультразвукового исследования, а также 2-й значимости – иммунологический статус и другие [4, 142, 153]. К достоверным симптомам ВЗОМТ относятся: чаще билатеральная болезненность в нижних отделах живота, при бимануальном исследовании – чувствительность в области придатков матки, болезненная тракция за шейку матки, повышение температуры тела до 38ºС. В ряде наблюдений отмечено отсутствие согласования результатов общепринятых методов исследования с распространенностью, степенью тяжести воспалительного процесса придатков матки, зачастую отсутствует прямая зависимость между глубиной морфологических изменений придатков матки и остротой клинической симптоматики. Полиморфоз клинической симптоматики ВЗОМТ делает необходимым использование современных неинвазивных (УЗИ) и инвазивных (лапароскопия) технологий в диагностике острых ВЗОМТ, что позволяет с высокой степенью точности верифицировать характер, распространенность и степень тяжести воспалительного процесса, во многих случаях является лечебным мероприятием [16, 92, 120, 271, 290, 298]. Минимальными критериями ВОЗ для постановки диагноза ВЗОМТ являются: болезненность при пальпации нижней части живота, в области придатков матки и болезненные тракции шейки матки. Завышенная диагностическая оценка в этой ситуации является оправданной, поскольку запоздало поставленный диагноз может привести к серьезным для молодой женщины последствиям. Решение о начале лечения современными антибактериальными препаратами должно приниматься еще до появления дополнительных диагностических критериев: субфебрильная или фебрильная температура тела, повышение СОЭ, уровня СРБ, лабораторного 48 подтверждения цервикальной инфекции, вызванной гонококками, трихомонадами, хламидиями. К сожалению, доказательные критерии ВЗОМТ (гистопатологическое обнаружение эндометрита при биопсии эндометрия и УЗ-признаки воспалительного процесса) можно выявить лишь в развернутых стадиях заболевания, угрожающих потерей репродуктивного здоровья пациентки и снижения эффективности терапии [4, 175, 178, 273, 299]. CDC (США) предложил свои критерии для диагностики ВЗОМТ. Минимальными критериями ВЗОМТ по версии 2010 г. считаются: болезненная тракция за шейку матки, болезненная пальпация матки и придатков матки при бимануальном исследовании. При этом выявление только минимальных вышеперечисленных критериев не обладает достаточной специфичностью. Также выделены дополнительные критерии ВЗОМТ: повышение температуры тела более 38ºС, гнойные выделения из влагалища и шейки матки, лейкоцитоз во влагалищном отделяемом, повышение СОЭ и СРБ, выявление в половом тракте C.trachomatis или N.gonorroeae [39, 144, 166, 297]. Важно отметить, что использование минимальных критериев для ВЗОМТ, переработанных в последние годы CDC, обладает невысокой информативностью. При этом, применение старых критериев CDC для ВЗОМТ, существовавших с 1993 по 2002 годы и дополнительно включающих боли в нижней части живота, повышают информативность этого метода, по нашим данным, до 5-60%. D.Blake показал, что при первичном опросе больных жалобы на боли внизу живота и диспареунию являются важными предикторами наличия ВЗОМТ с чувствительностью 100% и специфичностью 44%. По данным A.Korn, ХЭ диагностируется в 69% случаев при наличии у пациенток болей в нижней части живота, в 43% случаев – при наличии гнойного цервицита или БВ и в 9% случаев – при отсутствии каких-либо клинических симптомов ВЗОМТ [175, 300]. Особую трудность для дифференциальной диагностики представляют боли при 49 хронических формах ВЗОМТ, которые следует отличать от болей вследствие наличия: эндометриоза, синдрома Аллена-Мастерса; заболеваний органов нервной (радикулит, остеохондроз) и мочевыделительной системы; патологии желудочно-кишечного тракта (колиты, дивертикулиты, опухоли); травматического повреждения позвоночника; при опущении органов брюшной полости; при «синдроме хронической усталости» и прочие [4, 7, 136, 153, 175, 220]. Высокая частота хронических форм ВЗОМТ во многом зависит от несвоевременной и недостаточно эффективной терапии в острой стадии заболевания. В решении данной проблемы основное значение имеет именно ранняя диагностика и адекватная терапия острого процесса, так как только своевременное и рациональное лечение способно создать условия для полной реабилитации таких больных. 1.2.5. Осложнения воспалительных заболеваний гениталий ВЗОМТ занимают ведущее место в структуре гинекологической заболеваемости, во многом определяя репродуктивное здоровье женщин, влияя в конечном итоге на показатели материнской смертности, а также перинатальной заболеваемости и смертности. Осложнениями воспалительных заболеваний органов репродуктивной системы может быть следующая патология: внематочная беременность; преждевременное прерывание беременности (самопроизвольные выкидыши и преждевременные роды); патология плаценты и плацентарная недостаточность; внутриутробное инфицирование плода; 50 перинатальная смертность (мертворождаемость) и перинатальная заболеваемость; неудачные попытки ЭКО и переноса эмбрионов; аномалии родовой деятельности; аутоиммунная патология; антифосфолипидный синдром; анти-ХГ - синдром; бесплодие (первичное и вторичное); формирование опухолей и опухолевидных образований органовмишеней репродуктивной системы; инвалидизация женщин из-за болевого синдрома; послеоперационные воспалительные осложнения; полипы цервикального канала и эндометрия [4, 7, 98, 121, 171, 190, 215, 262, 322]. 1.3. Лечебные мероприятия при воспалительных заболеваниях гениталий Лечение воспалительных заболеваний гениталий включает различный спектр лечебных процедур. Для этой цели используются многие методы медикаментозной и немедикаментозной терапии, с учетом патогенеза, клинических проявлений, данных лабораторной диагностики. Лечение имеет целью достижение противовоспалительного и обезболивающего эффекта, повышение защитных сил организма, восстановление нарушенных функций половых органов и вторично возникающих расстройств нервной, эндокринной и других систем организма [39, 63; 102, 251]. Терапевтическая тактика должна быть направлена, прежде всего, на купирование клинических симптомов, эрадикацию возбудителя и минимизацию рисков отдаленных последствий, которые развиваются почти у ¼ пациенток. В последние годы CDC рекомендует придерживаться «низкого порога» для начала агрессивной терапии острых воспалительных процессов 51 малого таза, также предлагается лечить всех половых партнеров, с которыми были половые контакты у пациенток за 60 дней до начала симптомов ВЗОМТ. С 2010 г. рекомендуется всем пациенткам с ВЗОМТ предлагать обследование на ВИЧ-инфекцию. При наличии ИППП как причины ВЗОМТ повторное тестирование на инфекцию проводят через 3-6 месяцев после окончания лечения, принимая во внимание высокий риск реинфицирования, в том числе от нелеченного полового партнера [175, 187]. Важно отметить, что только антимикробная терапия в случае ХЭ эффективна в 33-75% случаев, остальным пациентам необходимо хирургическое лечение (дренирование, адгезиолизис) или другие варианты восстановительного лечения. Когда воспалительный процесс в эндометрии существует годами, терапия становится многоэтапной и комплексной. Принимая во полимикробную внимание этиологию, сложности определения эмпирическая возбудителя антимикробная и терапия препаратами широкого спектра действия всегда оправдана и приводит к достоверному уменьшению частоты клинических симптомов [26, 77, 273]. Современная стратегия лечения была основана на своевременной клинической оценке глубины и тяжести функциональных, структурных поражений, степени малосимптомных, их стертых обратимости форм с обязательным заболевания, с оценкой лечением исходной гормональной функции яичников при хроническом течении заболевания. В лечении воспалительных заболеваний рассматривается два ключевых направления: консервативное и оперативное. Консервативная терапия включает использование следующих видов лечебных мероприятий: рациональная антимикробная терапия; противовоспалительная терапия; инфузионно-трансфузионная терапия; терапия, направленная на устранение нарушений микроциркуляции и ДВС-синдрома; 52 экстракорпоральные методы лечения; иммунокорригирующая терапия; преформированные методы лечения; санаторно-курортное лечение. Оперативное лечение включает: удаление источника инфекции; элиминацию из организма больной инфицированного субстрата (экссудата и пр.) [21, 26, 77, 116]. Лечебная тактика определяется результатами клинико-диагностических исследований, т.е. характером выявленных изменений гениталий и смежных органов малого таза. При проведении лечения необходимо учитывать, что неосложненные и осложненные формы ВЗОМТ отличаются по этиологии, клиническому течению и патоморфологической картине. Возбудители инфекции могут приобретать устойчивость к применяемым препаратам, а активность антибактериальных препаратов падает с течением времени. Острый и хронический воспалительные процессы сопровождаются нарушением синтеза про- и противовоспалительных цитокинов, что усиливает системные и локальные признаки инфекционного процесса. ВЗОМТ сопровождаются дисбиотическими процессами кишечника и влагалища, которые усугубляются применением антибактериальных препаратов. Поэтому только комплексное лечение ВЗОМТ может обеспечить оптимальный лечебный эффект [7, 26]. 1.3.1. Консервативная терапия ВЗОМТ Основное место в лечении ВЗОМТ принадлежит антибиотикам. Необходимо отметить, что основная проблема микробиологической диагностики ВЗОМТ связана с трудностями получения материала из очага инфекции, отсутствием достоверной взаимосвязи между микрофлорой, выделяемой из цервикального канала и влагалища, и истинными возбудителями ВЗОМТ. Лишь в 10-25% случаев микробная флора, 53 выделенная из цервикального канала, бывает аналогичной бактериям, обнаруживаемым в экссудате и тканях маточных труб. При изучении лапароскопически полученного материала у пациенток с визуальными признаками воспаления в 63% случаев микрофлора не обнаруживается, при этом она локализуется в толще пораженных воспалением тканях, что подтверждается морфологическими исследованиями удаленных придатков или матки. Поэтому необходимо констатировать, что в реальности антибактериальная терапия ВЗОМТ по большей части является эмпирической, а результаты микробиологических исследований в большей степени вводят в заблуждение, нежели способствуют эффективности терапии. Следовательно, спектр действия антибактериальных препаратов или их комбинаций, назначаемых для лечения ВЗОМТ, должны эмпирически обеспечивать элиминацию широкого спектра возможных патогенных микроорганизмов, включая ИППП. В то же время следует предполагать и возможную резистентность микроорганизмов к традиционным антибиотикам. В силу того, что практически ни одно лекарственное средство не является активным против всех возбудителей ВЗОМТ, выбор антибактериальных препаратов в таких случаях сегодня основан на комбинированном применении антибиотиков с целью обеспечения перекрытия спектра основных, в том числе устойчивых возбудителей [26, 57, 138, 244]. При выборе препарата учитывают спектр и механизм действия антибиотика, его биодоступность, всасывание, особенности метаболизма и экскреции. Ряд международных руководств по лечению ВЗОМТ, составленных учеными США, стран Европы и специалистами ВОЗ, основывающимися на руководстве CDC (США), базируются на схемах, не включающих воздействие на анаэробную флору [4, 189, 195]. Схемы, предложенные отечественными исследователями, являются более адаптированными к требованиям российской клинической практики с 54 учетом региональных особенностей чувствительности, резистентности антибиотиков к этиологическим факторам ВЗОМТ. При выборе антибактериальной терапии учитываются особенности: антибактериального препарата (механизм, спектр активности, фармакокинетика, побочные эффекты и т.д.); самого организма (возможность аллергических реакций, индивидуальная переносимость антибиотиков, состояние тех органов или систем, в отношении которых возможно токсическое действие препарата); воспалительного процесса и степень его тяжести [69, 70, 96, 222, 258, 272, 286, 289]. Учитывая полиэтиологичность факторов, вызывающих ВЗОМТ, невозможно использование какой-либо монотерапии, поскольку ни один антибиотик не может рассматриваться как идеальный. Препаратами выбора являются комбинация антибактериальных препаратов с бактерицидным типом действия, способных пенетрировать в очаг воспаления, и обладающих активностью ко всем потенциально возможным возбудителям, включая возбудителей-ассоциантов. При уточнении характера микрофлоры и ее чувствительности лечение корригируется: производится смена препаратов, переход на монотерапию или препарат более узкого целенаправленного спектра действия (деэскалационный принцип выбора антибактериальной терапии). Необходимо учитывать анамнестические данные о наличии аллергической реакции, индивидуальной переносимости конкретного препарата или группы антибиотиков, а также состояние тех органов и систем, в отношении которых возможно токсическое действие препарата или его комбинаций [70, 96, 247, 248, 324]. С учетом этиологии в лечении ВЗОМТ используют группы ß-лактамов (пенициллины или цефалоспорины). Учитывая распространенность приобретенной устойчивости микроорганизмов к пенициллинам, связанной с продукцией ß-лактамаз, разрушающих ß-лактамы пенициллинов, для преодоления 55 антибиотикорезистентности используются (ингибиторозащищенные) пенициллины: комбинированные амоксициллин/клавуланат, ампициллин/тазобактам, в состав которых входят ингибиторы ß-лактамаз, способные необратимо подавлять активность этих ферментов. Именно эти препараты являются предпочтительными при назначении антибиотиков пенициллинового ряда [70, 96, 196, 203]. Общим свойством всех цефалоспоринов I-IV поколений является отсутствие значимой активности в отношении энтерококков, метициллинорезистентных стафилококков и листерии. При лечении ВЗОМТ, особенно тяжелых форм, предпочтительнее назначать цефалоспорины III поколения (цефотаксим и цефтриаксон). За рубежом широкое распространение получили цефалоспорины II поколения с улучшенной антианаэробной активностью (цефотетан, цефотокситин). Однако в России эти препараты не используются, к тому же по антианаэробной активности они уступают ингибиторозащищенным пенициллинам (амоксициллин/клавуланат) и нитроимидазолам (метронидазол) [70, 96, 132]. Учитывая меньший спектр влияния пенициллинов и цефалоспоринов на анаэробную флору и внутриклеточную инфекцию (хламидии, микоплазмы), их целесообразно комбинировать с макролидами или доксициклином, нитроимидазолами [70, 96]. Карбапенемы также относятся к ß-лактамным антибиотикам. Они характеризуются бактериальных более высокой ß-лактамаз по чувствительностью сравнению с к действию пенициллинами и цефалоспоринами, обладают более широким спектром активности и применяются при тяжелых инфекциях различной локализации, включая нозокомиальные. Чаще они используются как препараты резерва, но при угрожающих жизни инфекциях могут быть рассмотрены в качестве первоочередной эмпирической терапии [70, 96, 131]. Фторхинолоны по механизму действия отличаются от других антимикробных средств, что обеспечивает их активность в отношении 56 устойчивых, в том числе полирезистентных штаммов микроорганизмов. Фторхинолоны отличаются широким спектром активности, хорошей фармакокинетикой [28, 29, 131, 237, 254, 256]. Основным клиническим значением макролидов является их влияние на грамположительные кокки и внутриклеточные возбудители (хламидии, микоплазмы, кампилобактер, легионеллы). Макролиды относятся к классу наименее токсичных антибиотиков. Антимикробный эффект - бактериостатический, обусловлен нарушением синтеза белка рибосомами, однако в высоких концентрациях макролиды способны действовать бактерицидно на некоторые антибактериального действия виды микроорганизмов. 14-15-членные макролиды Кроме обладают умеренной иммуномодулирующей и противовоспалительной активностью [131, 204, 224, 282, 313]. Тетрациклины, в связи с появлением в последнее время большого количества резистентных к ним микроорганизмов и многочисленных нежелательных реакций, применяют ограниченно. Наибольшее клиническое значение они сохраняют при хламидийной инфекции [70, 76, 96, 131, 191, 312]. Линкосамиды (линкомицин, клиндамицин) обладают узким спектром антимикробной активности, применение в гинекологии связано с их воздействием на неспорообразующую анаэробную флору (пептококк, пептострептококк, фузобактерии, бактероиды), являющиеся наиболее частыми возбудителями ВЗОМТ [131]. Необходимо также учитывать способность применяемых препаратов проникать в очаги инфекции и накапливаться в терапевтической концентрации. Важным факторов распределения при этом является их способность связываться с белками плазмы крови и тканей. Следует иметь в виду, что антимикробной активностью и способностью распределяться в тканях обладает лишь не связанная с белками фракция антибиотика. Поэтому в начале острого процесса более целесообразно использовать препараты, 57 связывание с белками плазмы крови которых не превышает 50% (таривид – 25%, ампициллин – 25%, цефалексин – 15-25%, цепорин – 25% и др.) Использование в начале заболевания таких антибиотиков, как оксациллин (связывание с белками сыворотки крови – 92%), кефзол (86%), цефалотин (60%), которые быстро связываются с белками крови, не оправданно. В то же время данные антибиотики эффективны при гнойных процессах с пиемическими очагами, отличающимися избирательной потерей белка. В этих случаях альбумин крови служит транспортным механизмом, обеспечивая доставку антибиотиков к месту размножения микробов [54, 131, 222]. С учетом перечисленных свойств основных классов антибиотиков, а также особенностей этиологии воспалительного процесса, для лечения ВЗОМТ предпочтительны следующие схемы лечения: амоксициллин/клавуланат или ампициллин/сульбактам в сочетании с доксициклином или макролидами; цефалоспорины III поколения в сочетании с доксициклином или макролидами и метронидазолом [106, 145]. Представленные выше дозировки (суточные и курсовые) антибиотиков рассчитаны на пациентов с нормальным суточным диурезом; при снижении диуреза менее 800,0 мл суточная доза антибиотиков должна рассчитываться по формуле: А = (В/С) • D, где А - искомая суточная доза антибиотиков при сниженном (менее 800,0 мл ) диурезе; В - величина сниженного суточного диуреза (менее 800,0 мл); С - коэффициент 800, на который необходимо разделить величину В; D - суточная доза антибиотиков для пациентов с нормальным диурезом [96]. Недостаточная эффективность антибактериальной терапии может быть обусловлена: особенностями микроорганизма (резистентность к антибактериальным препаратам, атипичные формы бактерий – L-формы, инкапсулированные штаммы); 58 особенностями макроорганизма: снижение защитных сил, наличие естественных и патологических барьеров, препятствующих проникновению препарата в очаг воспаления (капсула тубоовариального абсцесса); неправильной тактикой лечения: ошибки, допущенные при топической диагностике заболевания, определение степени тяжести и распространения патологического процесса, позднее начало лечения, неадекватные схемы, беспорядочное назначение большого количества препаратов и т.д. [13]. Селекция резистентных штаммов происходит по ряду причин. Вопервых, из-за нерационального применения антибиотиков – не по показаниям, в качестве профилактики возможных осложнений. Появление антимикробной резистентности (АМР) приводит к тому, что применение препаратов первого ряда становится проблематичным в рамках официальных программ лечения, даже если резистентность наблюдается у небольшого числа патогенных бактерий. Последствия АМР для системы здравоохранения и экономики носят весьма негативный характер, приводя к значительным затратам, которые трудно выразить в количественном значении ввиду отсутствия исчерпывающих статистических данных по целому ряду стран. Помимо этого, АМР означает существенную дополнительную нагрузку для самих пациентов (боль, нарушение жизнедеятельности, психологические травмы), которая еще менее поддается расчету [37]. Комплексная патогенетическая терапия предполагает назначение, помимо антибиотиков, нестероидных противовоспалительных препаратов, воздействующих на активность медиаторов и модуляторов воспаления (аспирин, индометацин, напросин, пироксикам, диметилсульфоксид). Показано применение антигистаминных препаратов. Большое значение необходимо придавать восстановлению морфофункционального потенциала поврежденных тканей: коррекции метаболических нарушений и последствий ацидоза, восстановлению гемодинамики и активности рецепторного аппарата эндометрия. Данный этап лечения крайне важен, должен быть хорошо продуманным и достаточно продолжительным. Целесообразно проведение 59 метаболической терапии, направленной на усиление тканевого обмена и устранение последствий гипоксии. С целью профилактики развития дисбактериоза в течение 10-12 дней возможно использование эубиотиков и пробиотиков [7, 26]. Прогностическими факторами, определяющими адекватность консервативного лечения, служат динамика лихорадки, перитонеальных симптомов, показателей крови, отражающих острую фазу воспаления. Отсутствие эффекта от консервативной терапии или недостаточная его выраженность являются показанием к оперативной лапароскопии или лапаротомии [59]. 1.3.2.Инфузионно-трансфузионная терапия при лечении ВЗОМТ При лечении тяжелых форм воспалительных заболеваний гениталий особое внимание следует уделять рациональной ИТТ, которую осуществляют методом управляемой гемодилюции с широким использованием кровезаменителей направленного действия и растворов со сбалансированным ионным составом под мониторным контролем за показателями коллоидноосмотического состояния. При гипертермии всегда повышается потеря жидкости. Поэтому дополнительно к нормальной потребности в воде - 1500 мл/м2 поверхности тела в сутки - вводят следующее количество жидкости: до 38ºС - 300 мл/м2 поверхности тела в сутки; между 38ºС и 39ºС - 600 мл/ м2 поверхности тела; свыше 39ºС - 900 мл/м2 поверхности тела в сутки [26, 96]. Наиболее простой расчет объема ИТТ производится из следующих данных: в среднем суточный объем инфузионной терапии составляет 2000,0-2500,0 мл, при этом на каждый градус повышенной температуры тела еще прибавляется по 400,0 мл [7, 26, 96]. Профилактика шока и последующая терапия при остром животе осуществляется с помощью препаратов ГЭК и т.д. При тяжелых формах ВЗОМТ, помимо вышеуказанной инфузионной терапии, альтернативными являются мероприятия, направленные на 60 устранение нарушений микроциркуляции и ДВС-синдрома с использованием коллоидных растворов. В случаях развития перитонита, бактериального шока и сепсиса необходимо использовать ингибиторы протеаз [4, 26]. Для улучшения микроциркуляции и снабжения кислородом органов и тканей, для купирования хронической формы ДВС - синдрома в комплекс лечения больных с хроническими формами ВЗОМТ необходимо включать препараты антикоагулянтного (НМГ) и антиагрегантного действия [7, 26]. 1.3.3. Оперативная тактика при ВЗОМТ Основной особенностью практически любой операции по поводу воспалительных заболеваний органов малого таза является ее атипичность ввиду спаечного процесса в малом тазу и брюшной полости. Во время хирургического лечения гнойных заболеваний придатков матки всегда существует опасность развития, так называемого операционного шока. Риск его развития определяется не только наличием абсцесса и гноя в придатках, но также интоксикацией [26, 59, 60, 93]. При отсутствии эффекта и нарастании симптомов «острого живота», в некоторых случаях и через 4-6 часов показано проведение хирургического лечения. Хирургическое лечение при гнойных воспалительных образованиях придатков матки относится к разряду наиболее сложных, так как требует широкой общехирургической и урологической подготовки. Любая операция, производимая по поводу воспалительных, особенно гнойных, образований придатков матки, как мы отмечали ранее, является атипичной. Хирургическое лечение при гнойных тубоовариальных образованиях обычно требуется 5-25% больным [26, 92, 105]. У женщин репродуктивного возраста при абсцессах яичников, пузырноматочного и прямокишечно-маточного углублений, а также тубоовариальном абсцессе кистозной структуры для сохранения репродуктивной функции возможно использование методики дренирования при лапароскопии. При дренировании производят аспирацию воспалительного экссудата с 61 последующим его цитологическим и бактериологическим исследованием, санацию патологического очага растворами антисептиков и/или антибиотиков. При проведении лапароскопии создается возможность оценить выраженность воспалительного процесса, произвести аспирацию выпота из брюшной полости, санацию брюшной полости антисептиками и антибиотиками, разделение спаек между маточными трубами, яичниками, соседними органами, при необходимости произвести освобождение от спаек фимбриального отдела маточных труб, вскрыть гнойные тубоовариальные образования, эвакуировать гной. При острых гнойных ВЗОМТ целесообразно проведение динамической лапароскопии, с помощью которой возможно оценить регресс острого воспаления, снизить частоту осложнений гнойного процесса, улучшить отдаленные результаты лечения больных. Своевременное выполнение лечебной лапароскопии увеличивает шансы на сохранение репродуктивной функции. В более запущенных случаях, когда образовались капсула абсцесса или пиосальпинкса, плотные сращения между внутренними половыми органами, эффективность лапароскопического лечения значительно ниже, а восстановление фертильности весьма проблематично [26, 59, 105]. Оперативное лечение ВЗОМТ показано при наличии: гнойных яичника, тубоовариальных пиовар, образований тубоовариальный (пиосальпинкс, абсцесс), не абсцесс поддающихся консервативной медикаментозной терапии (при отсутствии условий для эндохирургического лечения или дренирования их под контролем трансвагинальной эхографии); рецидивирующего течения гнойной инфекции с тенденцией к генерализации и образованию тубоовариальных абсцессов; осложнений гнойных воспалительных образований придатков матки, в том числе угрозе или наличии перфорации пиосальпинкса, тубоовариального 62 абсцесса с развитием разлитого перитонита; сепсисе; сформировавшихся пузырно-придатковых и брюшностеночно-придатковых свищах; образования внутрибрюшных абсцессов. Следует отметить, что применение алгоритма дифференцированного лечения пациенток с различными формами и вариантами течения гнойных форм ВЗОМТ с использованием инструментальных методов дренирования, под контролем трансвагинальной эхографии и лапароскопии позволяет во многом снизить частоту выполнения радикальных хирургических вмешательств у женщин репродуктивного возраста, уменьшить количество гнойно-септических осложнений в послеоперационном периоде и сохранить нормальную менструальную, а зачастую и репродуктивную функции у женщин в возрасте до 35 лет [26, 59, 105]. 1.3.4. Экстракорпоральные методы в лечении ВЗОМТ В настоящее время все большее внимание привлекают немедикаментозные методы лечения ВЗОМТ, к которым относятся: плазмаферез; гемосорбция; ультрафиолетовое облучение крови и т.д. Лечебный эффект плазмафереза обусловлен многими механизмами: удаление из кровяного русла токсических веществ, аутоантител, иммунных комплексов (антиген-антитело), продуктов метаболизма, компонентов разрушенных тканей и клеток; деплазмирование клеточных элементов «очищающих» систем и форменных элементов крови; повышение жизнедеятельности функциональной кроветворных, активности стромальных, и изменение иммунокомпетентных клеток; деблокирование естественных органов «очищения» и фагоцитирующей системы; улучшение микроциркуляции; устранение феномена оптической мутной плазмы; 63 экстракорпоральное воздействие на реинфузируемые форменные элементы крови. Плазмаферез с одновременным удалением плазмы реологически активными препаратами крови обеспечивает снижение коагуляционной активности, что положительно сказывается на периферической, микроциркуляторной гемодинамике. Удаление бактериальных токсинов и патологических протеолитических ферментов делает плазмаферез эффективным в лечении гнойно-воспалительных, хронических заболеваний органов реподуктивной системы женщины [4, 26]. С 70 гг. в нашей стране получила широкое распространение сорбционная терапия. Гемосорбция позволяет существенно изменять гемостатические потенциалы периферической крови путем удаления из нее факторов свертывания и противосвертывания, стимулировать клеточное звено иммунитета, регулировать уровень гематокрита, ОЦК, количество тромбоцитов, микрогемоциркуляцию [114, 121]. Ультрафиолетовое облучение крови эффект, повышение сопротивляемости обеспечивает бактерицидный организма, интенсификацию окислительных процессов в тканях, клетках и активацию ферментативных процессов. Ульрафиолетовое облучение улучшает показатели иммунологической реактивности больных, повышает активность фагоцитоза нейтрофилов, Т- и В- клеток, комплемента и лизоцима. Эти процессы ускоряют очищение организма от инфекции. Лечебный эффект данного метода во многом обусловлен нормализацией транспорта кислорода в организме, улучшением микроциркуляции и реологических свойств крови [153]. 1.3.5. Преформированные методы лечения воспалительных заболеваний гениталий Лечение физическими методами осуществление следующих задач: ВЗОМТ преследует поэтапное 64 достижения в патологическом очаге обезболивающего, противовоспалительного и рассасывающего эффектов; профилактики прогрессирования воспалительного процесса и его обострения; восстановления нарушенных функций половой системы; ликвидации вторично возникающих изменений деятельности нервной, эндокринной, сердечно-сосудистой и других систем; повышения активности компенсаторно-защитных механизмов организма. Физиотерапию при лечении ВЗОМТ используют на этапе реабилитации (электрофорез с цинком, магнием, лазеротерапия, магнитотерапия, иглорефлексотерапия, озонотерапия и т.д.). Таким образом, вопросы лечения и реабилитации пациенток с ВЗОМТ остаются весьма актуальными, так как рецидивы и хронизация воспалительных процессов ухудшают прогноз в отношении генеративной функции, что является важной социальной и экономической проблемой [77, 114, 121, 170, 192]. 65 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Методика отбора клинического материала и этапы проведения исследования Объектом исследования были пациентки с ВЗОМТ, обратившиеся за медицинской помощью в КГБУЗ «Клиническая больница №10»; КГБУЗ «Клиническая больница №11»; КГБУЗ «Клиническая больница №12», женские консультации Центрального и Краснофлотского районов КГБУЗ «Родильный дом №1» г. Хабаровска с 2008 по 2011 гг. Таблица 5 Этапы и объем исследования пациенток с ВЗОМТ Этапы исследования Объем исследования Ретроспективное исследование I. Стационарный этап (884 чел.) II. Амбулаторный этап: 1. 501 чел. (ОГ – основная группа) 2. 84 пациентки (ГС – группа сравнения) 3. 136 пациенток с хроническими формами ВЗОМТ (СГ – сравнительная группа) – предгравидарная подготовка I. Стационарный этап: 1. 118 пациенток с осложненными формами ВЗОМТ (группа А и группа В) 2. 97 пациенток, гестационный период у которых осложнился преждевременным прерыванием беременности (самопроизвольные выкидыши в сроки 1321 неделя) II. Амбулаторный этап: 1. 49 чел. (носители Escherichia coli в цервикальном канале) (группа I и группа II) 2. 110 чел. (предгравидарная подготовка пациенток с ХЭ/сальпингитом, оофоритом) – ОГ-1 (основная группа) – усовершенствованный алгоритм 3. 50 чел. здоровых небеременных женщин (группа сравнения – ГС -1) Проспективное исследование Временной интервал 2008-2010 гг. 2009-2011 гг. 2008-2009 гг. 2009-2011 гг. 2011 -2012 гг. 2008-2011 гг. Верификация диагноза у пациенток обследуемых групп проводилась согласно отраслевым стандартам [95], включающим два этапа диагностики: диагностика для установления дифференциального диагноза; диагноза с проведением 66 диагностика в процессе проведения лечения, с целью контроля за эффективностью проводимого лечения. Исследование (табл. 5) было проведено в два этапа: ретроспективный этап и проспективный этап. Распределение этапов исследования на амбулаторный и стационарный было обусловлено, в первую очередь, целью и задачами исследования, для оценки преемственности и тактики ведения пациенток с ВЗОМТ. 2.1.1. Ретроспективный анализ мониторирования тактики ведения пациенток с ВЗОМТ на стационарном и амбулаторном этапах Целью проведения ретроспективного анализа было изучение эффективности тактики ведения пациенток с ВЗОМТ (стационар, женская консультация), микробной с флоры, учетом нозологических чувствительности форм ВЗОМТ, микрофлоры к структуры антибиотикам, использования различных схем антимикробной терапии. Стандарт обследования и лечения пациенток с ВЗОМТ проводился в соответствии с приказом министерства здравоохранения Хабаровского края (Приказ МЗ Хабаровского края №50 от 20.02.07 г.). 2.1.1.1. Мониторирование пациенток с ВЗОМТ (стационарный этап) Мониторирование пациенток с различными нозологическими формами ВЗОМТ, госпитализированных в гинекологические стационары г. Хабаровска (2008-2010 гг.), проводилось для оценки эффективности диагностических и лечебных мероприятий. Ретроспективно, в условиях стационара, методом сплошной выборки были проанализированы 884 истории болезни (медицинские карты стационарного больного – форма – 003/у) женщин, с различными нозологическими формами ВЗОМТ, в возрасте от 16 до 45 лет: до 20 лет – 155 (17,53±1,28%); 21-35 лет – 480 (54,30±1,68%); 36 лет и старше – 249 (28,17±1,51%) женщин (рис. 1). 67 17,53% 28,17% до 20 лет 21-35 лет 36 лет и старше 54,30% Рис. 1. Возрастная структура пациенток с ВЗОМТ (ретроспективное исследование) В процессе работы мы пользовались следующими критериями включения: возраст пациенток в обеих группах соответствовал 18 - 45 годам (репродуктивный период); наличие ВЗОМТ у пациенток было подтверждено клиническими данными; лабораторными методами исследования; результатами УЗИ; данными гистеороскопии, лапароскопии; гистологического исследования биоптатов эндометрия, маточных труб, яичников. К критериям исключения были отнесены сифилис, туберкулез половых органов, ВИЧ, злокачественные новообразования органов репродуктивной системы. Профессиональный состав пациенток с ВЗОМТ был следующим: женщин, имевших как высшее, так и среднее образование, было 504 (57,01±1,67%) чел., их работа была связана с наличием эмоциональных нагрузок; занимающихся физическим трудом – 290 (32,81±1,59%) чел.; неработающих женщин - 90 (10,18±1,02%) чел. Таким образом, неработающих женщин было достоверно меньше (р<0,001), чем занятых в процессе производства. 68 Таблица 6 Перечень клинико-диагностических мероприятий для верификации диагноза ВЗОМТ (стационарный этап) Характер жалоб и данные анамнеза Боли: - внизу живота; - в поясничной области; - с иррадиацией во влагалище, задний проход, нижние конечности Выделения из влагалища: - обильные; - гнойные; - водянистые; - кровянистые; - сукровичные Нарушение менструального цикла Общий осмотр Пальпация живота Тракции шейки матки Озноб Наличие симптомов раздражения брюшины Пальпация регионарных лимфоузлов Бимануальное исследование Длительность заболевания Гинекологический Лабораторные и морфологические методы осмотр Состояние кожных Осмотр наружных Клинические анализы: покровов и половых органов - общий анализ крови видимых слизистых - общий анализ мочи Диагностические методы УЗИ органов малого таза Пульс, температура Диагностическая лапароскопия АД, Осмотр шейки Биохимические анализы: матки в зеркалах - общий белок крови; - СРБ; - билирубин; - мочевина; - сахар крови Ректальное исследование Диагностика инфекционных заболеваний и верификация Пункция заднего возбудителя: свода - антитела к ВИЧ; - антитела к гепатиту В и С; - антитела суммарных классов к бледной трепонеме; - микроскопия влагалищного мазка; - посев различных видов биоматериала на гонококк; - культуральные исследования для определения микрофлоры и чувствительности к антибиотикам; - ПЦР для определения возбудителей ИППП; - ИФА для определения антител к возбудителям ИППП Определение отдельных параметров гемостаза: тромбоциты; фибриноген; РМФК; ВСК, ДК. Результаты морфологического исследования 69 Изучение гинекологического анамнеза показало, что средний возраст наступления менархе составил 13,25±2,17 лет. Начало полового дебюта до 17 лет отмечали 492 (55,66±1,67%) женщины. Наличие патологии шейки матки и миомы матки в анамнезе отмечали 362 (36,88±1,62%) и 133 (15,05±1,20%) пациентки, соответственно. Ранее перенесли сальпингоофорит 354 (40,05±1,65%) женщины. На наличие ИППП указывали 152 (17,19±1,27%) пациентки. Гиперпластические процессы эндометрия были у 83 (9,39±0,98%) женщин. По поводу апоплексии яичников были прооперированы 121 (13,69±1,56%) пациентки. Проведение ретроспективного анализа показало, что всего у женщин группы обследования, поступивших в гинекологические стационары с ВЗОМТ, было 1585 беременностей: родов – 351 (39,71±1,61%); артифициальных абортов – 379 (42,87±1,66%); абортов (самопроизвольных, внебольничных) – 85 (9,15±0,97%); внематочных беременностей – 12 (1,36±0,39%). Не было беременности у 57 (6,45±0,83%) женщин. Рис. 2. Этап лапароскопической операции. Больная Н., 23 года. Диагноз: хронический двусторонний сальпингоофорит с образованием гидросальпингса слева (лапароскопическое исследование). Верификация диагноза при поступлении в стационар основывалась на данных анамнеза, жалобах, результатах клинического обследования. 70 Лабораторное обследование включало бактериоскопическое и бактериологическое исследование (уретра, цервикальный канал, влагалище, прямая кишка). Кроме этого, во время проведения оперативного лечения проводилось бактериологическое исследование из брюшной полости (маточные трубы, яичники, матка). Ультразвуковое исследование органов малого таза было выполнено всем пациенткам группы наблюдения (табл. 6). Для более четкой верификации диагноза, а также для решения вопроса о дальнейшей тактике ведения 551 (62,33±1,63%) больным было выполнено лапароскопическое исследование (рис. 2-3). Рис. 3. Обзор операционного поля. Больная К., 26 лет. Диагноз: острый сальпингоофорит с образованием тубоовариального абсцесса слева (лапароскопическое исследование). На основании выполненной верификации диагноза нозологическая структура ВЗОМТ выглядела следующим образом: сальпингит и оофорит – 487 (55,09±1,67%); эндометрит – 101 (11,43±1,07%); сальпингит и оофорит, осложненный пельвиоперитонитом – 296 (33,48±1,59%) случаев (рис. 4). 71 От начала заболевания в течение 1-х суток поступило 356 (40,27±1,65%) женщин; свыше 1-х до 3-х суток – 369 (41,74±1,66%) и свыше 3-х суток – 159 (17,99±1,29%) пациенток (рис. 5). 33,48% 11,43% сальпингит + оофорит 55,09% 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% сальпингит и оофорит, осложненный пельвиоперитонитом эндометрит сальпингит и оофорит Рис. 4. Структура ВЗОМТ у пациенток, госпитализированных в гинекологические стационары 41,74% 45,00% 40,27% 40,00% 35,00% 30,00% 25,00% 20,00% 17,99% 15,00% 10,00% 5,00% 0,00% свы ш е 3 суток 1 - 3 суток в течение 1 суток в течение 1 суток 1 - 3 суток сальпинг ит + ооф орит свыше 3 суток Рис. 5. Временной интервал от начала заболевания до поступления пациенток с ВЗОМТ в гинекологические стационары Всем пациенткам была назначена консервативная терапия, включающая использование инфузионных и антимикробных, противовоспалительных препаратов. 72 2.1.1.2. Мониторирование пациенток с ВЗОМТ (амбулаторный этап) Анализируя причины обращения пациенток (501 человек) в женскую консультацию, нами было отмечено наличие у них основных клинических проявлений: наиболее часто встречающийся симптом – болевой синдром, не связанный с менструальным циклом: периодически возникающие тянущие боли в нижних отделах живота и поясничной области различной интенсивности, иногда боли носили хронический характер; невынашивание беременности; бесплодие; нарушение менструального цикла. У всех пациенток обследованных групп нами собирались данные анамнеза: возраст, профессия, перенесенные ранее соматические заболевания и наличие экстрагенитальной патологии в настоящий момент. В сбор анамнеза включали данные о характере менструальной функции, начиная с менархе, особенности становления ее и характер нарушений. Изучалась репродуктивная функция пациенток обследуемых групп (количество беременностей и их исход, оперативные родоразрешения, гнойно-септические осложнения после родов и абортов), их репродуктивное здоровье, анализировалась гинекологическая заболеваемость, виды и методы лечебно-диагностических внутриматочных манипуляций и осложнения после их проведения, методы контрацепции, ранее проводимая противовоспалительная и гормональная терапия. Анализируя жалобы пациенток и данные их анамнезов, можно предположить диагноз, в связи с этим особую актуальность в выявлении заболевания и определении его распространенности приобретают специальные гинекологические, лабораторные и гистологические методы исследования. 73 Таблица 7 Анализ реализации репродуктивной функции и характеристика гинекологической патологии у пациенток групп обследования (Р±m) Параметры 267 (53,29±2,23%) 84 (100,0-4,55%) Степень достовер ности (р) <0,001 77 (15,37±1,61%) 55 (10,98±1,40%) 57 (11,38±1,42%) 128 (25,55±1,95%) 72 (14,37±1,57%) 10 (2,0±0,63%) 75 (89,29±3,37%) 4 (4,76±2,32%) 4 (4,76±2,32%) 8 (9,76±3,28 %) 5 (5,92±2,57%) 0 (0,0+4,55%) <0,001 <0,05 <0,05 <0,001 <0,01 >0,05 354 (70,66±2,03%) 5 (5,92±2,57%) <0,001 267 (53,29±2,23%) 501 (100,0%) 469 (93,61±1,09%) 6 (7,14±2,81%) 10 (11,90±3,53%) 8 (9,76±3,28 %) <0,001 <0,001 <0,001 57 (11,38±1,42%) 125 (24,95±1,93%) 0 (0,0+4,55%)0 0 (0,0+4,55%) <0,05 <0,001 23 (4,59±0,93%) 55 (10,98±1,40%) 61 (12,18±1,46%) 234 (46,71±2,23%) 139 (27,74±2,00%) 0 (0,0+4,55%)0 0 (0,0+4,55%) 0 (0,0+4,55%) 0 (0,0+4,55%) 16 (19,05±4,28%) >0,05 <0,05 <0,05 <0,001 <0,05 302 (60,28±22,19%) 302 (60,28±22,19%) 0 (0,0+4,55%) 0 (0,0+4,55%) <0,001 <0,001 21 (4,19±0,90%) 0 (0,0+4,55%) >0,05 72 (14,37±1,57%) 52 (10,38±1,36%) 67 (13,37±1,52%) 49 (9,78±1,33%) 10 (2,0±0,63%) 117 (23,35±1,89%) 5 (5,92±2,57%) 4 (4,76±2,32%) 5 (5,92±2,57%) 0 (0,0+4,55%) 0 (0,0+4,55%) 0 (0,0+4,55%) <0,01 <0,05 <0,05 <0,05 >0,05 <0,001 267 (53,29±2,23%) 0 (0,0+4,55%) <0,001 ОГ (n=501) 1. Наличие беременностей 2. Исходы беременностей: - нормальные срочные роды -срочные патологические роды - преждевременные роды - самопроизвольные выкидыши - артифициальные аборты - внематочная беременность ГС (n=84) 3. Наличие гинекологической патологии в анамнезе: острый и хронический сальпингит и оофорит острый и хронический эндометрит - экто-/ эндоцервицит -вагинит нарушения менструального цикла - ГПЭ - опухоли и опухолевидные образования яичников - миома матки - эндометриоидная болезнь - бесплодие - мастопатия 4. Перенесенные операции: ранее - гистероскопия -раздельное диагностическое выскабливание - выскабливание матки (после родов, абортов) - прерывание беременности - биопсия шейки матки - введение/ удаление ВМС - сальпингоофорэктомия - энуклеация миоматозного узла - дренирование брюшной полости - сальпинголизис, сальпингостоматопластика 74 Таблица 8 Перечень клинико-диагностических мероприятий для верификации диагноза ВЗОМТ (амбулаторный этап) Характер жалоб и данные анамнеза Боли: -ноющего характера -внизу живота; -в поясничной области Выделения из влагалища: -обильные; -умеренные; -водянистые. Нарушение менструального цикла Бесплодие, невынашивание Длительность заболевания Общий осмотр Гинекологический осмотр Лабораторные и морфологические методы Состояние кожных Осмотр наружных Клинические анализы: покровов и половых органов - общий анализ крови видимых слизистых - общий анализ мочи Пульс, температура АД, Осмотр шейки матки в Биохимические анализы: зеркалах - общий белок крови; СРБ; - билирубин; - мочевина; - сахар крови Пальпация живота Тракции шейки матки Диагностика инфекционных заболеваний и верификация возбудителя: -антитела к ВИЧ; -антитела к гепатиту В и С; -антитела суммарных классов к бледной трепонеме; -микроскопия влагалищного мазка; -посев различных видов биоматериала на гонококк; -культуральные исследования для определения микрофлоры и чувствительности к антибиотикам; -ПЦР для определения возбудителей ИППП; -ИФА для определения антител к возбудителям ИППП Пальпация Бимануальное Определение отдельных параметров гемостаза: молочных желез исследование тромбоциты; фибриноген; АЧТВ; РМФК; ВСК, ДК Пальпация Ректальное исследование Данные морфологического исследования регионарных биоптатов из цервикального канала, полости лимфоузлов матки; операционного материала Диагностические методы УЗИ органов малого таза; компьютерная томография Данные диагностической лапароскопии, гистероскопии, гистерографии 75 Амбулаторно было проведено ретроспективное изучение и анализ медицинской документации 501 пациентки в возрасте от 18 до 35 лет, обратившихся к гинекологу с жалобами на патологические выделения из влагалища; боли ноющего характера внизу живота и поясничной области; отсутствие беременности. Критерием отбора пациенток было наличие у них в анамнезе ВЗОМТ, по поводу которого они раннее (не более 1 года) проходили стационарное лечение. Данная категория пациенток была включена нами в основную группу (ОГ). Группу сравнения (ГС) составили 84 пациентки, в возрасте от 20 до 35 лет, обратившиеся к гинекологу для профилактического осмотра и подбора метода контрацепции (табл. 7). Результаты микроскопии мазков у пациенток ГС свидетельствовали о наличии у них II-й степени частоты влагалища. Верификация диагноза у пациенток ОГ (табл. 8), при обращении пациенток в женскую консультацию, была основана на данных клинического, лабораторного (бактериоскопическое, бактериологическое исследование, ПЦР-диагностика, анализы крови и т.д.) и диагностического (УЗИ органов малого таза, компьютерная томография, лапароскопия с данными морфологического исследования) обследования. Кроме этого, учитывались данные стационарного лечения (выписки из стационара). 2.2. Проспективный анализ тактики ведения пациенток с ВЗОМТ на стационарном и амбулаторном этапах Изучение микробного спектра и чувствительности микрофлоры у пациенток с хроническим течением ВЗОМТ, как правило, происходит на этапе обследования по поводу бесплодия или предгравидарной подготовки. 2.2.1. Анализ тактики ведения пациенток с осложненными формами ВЗОМТ (стационарный этап) В исследование были включены 118 пациенток в возрасте от 16 до 44 лет, с осложненными формами ВЗОМТ, госпитализированных по 76 экстренным показаниям (боли внизу живота, гипертермия и т.д.) в гинекологическое отделение. Изучение гинекологического анамнеза показало, что у 33 (27,97±4,13%) пациенток беременности не было. У 35 (29,66±4,20%) женщин в анамнезе были беременности, завершившиеся артифицальными абортами и самопроизвольными выкидышами. У остальных 50 (42,37±4,55%) пациенток беременности завершились родами. Таким образом, женщин, реализовавших свою репродуктивную функцию, было достоверно (р<0,05) меньше. Все женщины ранее обращались в женскую консультацию по поводу воспалительных заболеваний репродуктивной системы (цервицит, вагинит, сальпингоофорит). На момент поступления у 27 (22,88±3,87%) пациенток были ВМС, которые они использовали на протяжении 3-7 лет. Верификация диагноза ВЗОМТ основывалась на данных анамнеза и жалоб пациенток, данных клинического, лабораторного (микроскопия влагалищных мазков, бактериологический метод, метод ПЦР-диагностики, метод ИФА, определение индекса овидности) и диагностического методов (УЗИ, лапароскопия). 2.2.1.1. Анализ тактики при ведении пациенток с хроническими формами воспалительных заболеваний органов репродуктивной системы после преждевременного прерывания беременности (стационарный этап) В исследование были включены 97 пациенток, гестационный период у которых завершился самопроизвольным прерыванием беременности в сроки гестации 13-21 неделя, в возрасте от 18 до 38 лет. Все женщины состояли на диспансерном учете в женских консультациях с ранних сроков гестации (до 12 недель) и были обследованы согласно существующим нормативным документам. Изучение гинекологического анамнеза показало, что у 31 (31,96±4,37%) пациентки настоящая беременность была первой. У 19 (19,59±4,03%) женщин предыдущие беременности завершились артифициальными 77 абортами; у 7 (7,22±2,63%) - самопроизвольным прерыванием в ранние сроки беременности. У 40 (41,24±4,50%) женщин в анамнезе были роды, артифициальные и самопроизвольные аборты, из них у 3 (3,09±1,76) была внематочная беременность. Таким образом, женщин, не реализовавших свою репродуктивную функцию, в группе обследования было достоверно больше (р<0,05). 2.2.2. Анализ тактики ведения пациенток с ВЗОМТ (амбулаторный этап) Проведен анализ микробной флоры цервикального канала у 49 пациенток с хроническими формами ВЗОМТ в возрасте от 18 до 35 лет. Пациентки обратились к гинекологу с жалобами на патологические выделения из влагалища; боли ноющего характера внизу живота и поясничной области; дизурию; отсутствие беременности. У всех пациенток при исследовании микробного пейзажа цервикального канала была идентифицирована Escherichia coli. 2.2.2.1. Анализ тактики ведения пациенток с ХЭ/сальпингитом, оофоритом (предгравидарная подготовка) В соответствии с поставленными целями и задачами исследования, нами было обследовано 110 пациенток, которые обратились в женскую консультацию с жалобами на отсутствие беременности, из них была сформирована основная группа (ОГ), длительность ВЗОМТ у них не превышала 2-х лет. В группу сравнения (ГС) были включены 50 здоровых пациенток, которые обратились в женскую консультацию для подбора методов контрацепции. Пациентки обеих групп находились в возрасте от 25 до 35 лет. Клиническое исследование проводилось на базах КГБУЗ «Клиническая больница №10» и женских консультаций Центрального и Краснофлотского районов КГБУЗ «Родильный дом №1» г. Хабаровска с 2008 по 2011 гг. 78 Изучение репродуктивной функции показало, что у 53 (48,18±4,76%) пациенток ОГ первая беременность завершилась артифициальным абортом. У 29 (26,36±4,00%) женщин предыдущие беременности завершились самопроизвольными абортами; у 10 (9,09±2,74%) были замершие беременности. У 40 (36,36±4,59%) женщин в анамнезе были роды; у 3 (2,73%) пациенток - внематочная беременность. У всех пациенток ГС в анамнезе были роды, а у 12 (24,00±6,04%) – аборты. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что у пациенток ОГ частота абортов была достоверно (р<0,001) выше, чем у пациенток ГС, а частота родов, соответственно, достоверно ниже (р<0,001). У пациенток ОГ по данным клинико-лабораторного обследования, УЗсканирования, лапароскопии, гистероскопии и результатам морфологического исследования были верифицированы ВЗОМТ, включая наличие патологии эндометрия – хронический эндометрит (ХЭ). К критериям исключения для пациенток ОГ были отнесены миома матки, эндометриоз, гиперпластические процессы эндометрия, опухоли яичников, сифилис, туберкулез половых органов, ВИЧ, злокачественные новообразования органов репродуктивной системы. Профессиональный состав пациенток обследуемых групп достоверно не отличался. Женщины имели как высшее, так и среднее образование: в ОГ – 62 (56,36±4,43%) пациенток; в ГС – 25 (50,00±7,07%) женщин, их работа в сфере умственного труда была связана с эмоциональными нагрузками. Неработающих женщин в ОГ было 15 (13,64±3,27%); в ГС – 8 (16,00±5,18%). 2.3.Методы исследования 2.3.1. Методы клинического обследования При клиническом обследовании гинекологических пациенток всех групп использовались общепринятые методы: сбор анамнеза, анализ жалоб, осмотр. При традиционных методах обследования осуществляли общий осмотр (состояние кожи, оценка телосложения, оценка характера и степени оволосения, развития жировой ткани и особенностей её отложения, 79 состояние молочных желез, лимфоузлов, пальпация органов живота, аускультация сердца, легких, измерение АД и температуры тела). При проведении гинекологического обследования выполняли осмотр наружных половых органов, осмотр шейки матки в зеркалах, взятие мазков, бимануальное исследование. При сборе анамнеза обращали внимание на следующие особенности: наследственный и семейный анамнез; количество родов и абортов; характер предыдущих родов (срочные, преждевременные, нормальные, патологические); особенности течения постабортных и послеродовых периодов; половая жизнь (время наступления, количество половых партнёров, браков); перенесённые оперативные вмешательства; гинекологические заболевания; характеристика менструальной функции; наличие бесплодия в анамнезе и способы его коррекции; наличие экстрагенитальных заболеваний; наличие обменно-эндокринной патологии (нейроэндокринный синдром, гипофункция яичников, патология щитовидной железы, дисфункция коры надпочечников, сахарный диабет, антифосфолипидный синдром); информация о ранее проводимой гормональной терапии; наличие вредных привычек, профессиональных вредностей; аллергический статус; наличие гемотрансфузий. При осмотрены наличии экстрагенитальных соответствующими заболеваний специалистами и пациентки при были необходимости получали дополнительное лечение. Всем пациенткам проводилось общее клинико-лабораторное обследование, включающее клинический анализ 80 крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, развёрнутый анализ системы гемостаза, определение группы крови и резус фактора, анализ микрофлоры влагалища, а также анализы крови на RW, ВИЧ, гепатиты В и С проводились по месту жительства. 2.3.2. Лабораторные методы исследования [169] В работе были использованы общепринятые методы лабораторного, диагностического, морфологического, инструментального и эндоскопического обследования гинекологических больных. Всем пациенткам были проведены лабораторные исследования: клинический анализ крови проводился на автоматическом гематологическом анализаторе Pentra 80; биохимические анализы крови были выполнены на автоматическом биохимическом анализаторе Flexon XL; анализ мочи проводился по унифицированной методике с использованием тест полосок Dekaphan, оценка мочевого осадка проводилась путем микроскопии. Определение уровней половых гормонов проводилось с помощью автоматического анализатора Immulate 2000. Образцы для исследования: сыворотка крови. Объем образца – 50-100 мкл. Ингибин В количественно определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью наборов реагентов Inhibin B Gen II ELISA производства Beckman Coulter (Германия). Образцы для исследования: сыворотка крови. Антимюллеров гормон (АМН, фактор регрессии мюллерового канала) определяли по принципу ферментно-усиленного «двухступенчатого» сэндвич-иммуноанализа с использованием набора AMN GEN II ELISA производства Beckman Coulter (Германия). Образцы для исследования: сыворотка крови. Забор крови на исследование у пациенток производили из локтевой вены в объеме 2-5 мл в пробирку с клод-активатором (осаждающий реагент) на 58-й день менструального цикла (ранняя фолликулярная фаза) при 81 сохраненном ритме менструаций или менструальноподобной реакции на 2325 дни (фаза расцвета желтого тела), утром натощак. 2.3.2.1. Методы обследования на инфекции Микроскопическое исследование отделяемого влагалища и цервикального канала Микроскопическое исследование отделяемого влагалища и цервикального канала было проведено при окрашивании мазков по Граму. Степень выраженности лейкоцитов в вагинальном отделяемом и цервикальном секрете оценивали как значительную при количестве более 50 в поле зрения; умеренную – от 20 до 50 лейкоцитов в поле зрения; в пределах нормы – от 1 до 20 лейкоцитов в поле зрения. Бактериологический метод [91] Бактериологический метод (тест-системы, посев на 5% кровяной питательный агар количественное отделяемого и среды выделение накопления) и цервикального включал идентификацию канала, с качественное микроорганизмов целью определения и из их чувствительности к антибиотикам. У всех выделенных микробных агентов определяли чувствительность к антибиотикам диско-диффузионным методом. Исследование проводилось до начала приема антибактериальных препаратов. Кроме этого, учитывался интервал после приема антибиотиков (свыше 6 недель). Принцип метода. С целью выделения чистых культур микроорганизмов, установления их вида и определения чувствительности к антибактериальным препаратам производят посев исследуемого биоматериала на питательные среды. Таким способом выделяют бактерии, грибы, микоплазму, уреаплазму; а также определяют чувствительность микроорганизма к антибактериальным препаратам. Метод позволяет уточнить концентрацию микроорганизма в полученной среде, что во многих случаях является очень важным. Диагностически значимое количество микроорганизмов, выявляемых этой методикой, соответствует 10 4 КОЕ/мл и 82 более. Ход определения. Для данной методики используют различные питательные среды, позволяющие выделить наибольшее количество видов микроорганизмов. Оптимальными являются питательные среды, содержащие кровь животного или человека, а также сахарный бульон, среды для анаэробов. Одновременно производят посев на дифференциально- диагностические и селективные (предназначенные для определенного вида микроорганизмов) среды. Посев осуществляют на стерильные чашки Петри, в которые предварительно заливают питательную среду для роста микроорганизмов. Чашки Петри с посевами инкубируют в термостате при определенных температурных, а для микроорганизмов газовых (например, для выращивания анаэробов создают условия с низким содержанием кислорода) режимах в течение 18-24 часов. Затем чашки Петри просматривают. Количественную обсемененность доставленного биоматериала микрофлорой определяют по числу колониеобразующих единиц (КОЕ) в 1 мл или 1 мг исследуемого образца. При просмотре чашек Петри выявляют некоторые особенности изменения среды, ее просветления в процессе роста культуры. Колонии отсевают на плотные, жидкие, полужидкие питательные среды, оптимальные для культивирования определенного вида бактерий. Выделенные чистые культуры микроорганизмов подвергают дальнейшему изучению в диагностических тестах, основанных на морфологических, ферментативных, биологических свойствах и антигенных особенностях, характеризующих бактерий соответствующего вида или варианта. Определение чувствительности к антибактериальным препаратам При определении чувствительности диско-диффузным методом на поверхность агара в чашке Петри наносят бактериальную суспензию определенной плотности (обычно эквивалентную стандарту мутности 0,5 по McFarland) и затем помещают диски, содержащие определенное количество антибиотика. Диффузия антибиотика в агар приводит к формированию зоны подавления роста микроорганизмов вокруг дисков. После инкубации чашек в 83 термостате при температуре 35-37º С в течение ночи учитывают результат путем измерения диаметра зоны вокруг диска в миллиметрах. Методика количественного определения урогенитальных микоплазм на плотной среде Генитальные микоплазмы выявляются бактериологическим методом с использованием жидких, полужидких (0,3% агар) и плотных (1,3%) питательных сред. Регистрация роста по показателям цветной реакции производится через 16-24 часа – Ureaplasma urealyticum, через 48-96 часов Mycoplasma hominis. Посев исследуемого материала производят на стандартную твердую питательную среду (набор «Mycoplasma Duo» Sanofi diagnostics Pasteur, Франция). Концентрация урогенитальных микоплазм (Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum) более 104 в одном мл (>104 КОЕ/мл) считалась диагностически значимой для проведения лечения в дальнейшем. Ход определения. В пробирки разливается стандартная питательная среда для выделения уреаплазм, микоплазм. Затем в среду вносится исследуемый материал, встряхивается и доставляется в лабораторию в течение часа после забора. Из каждой пробирки переносится по 0,1 мл материала в 2,0 мл среды для индикации (с разными субстратами ферментативной активности: для уреаплазм – мочевина, для микоплазм – аргинин). Обозначенные объемы соответствовали инструкции фирмы, выпускающей среды, которые использовались в технологии. После этого производится термостатирование при 37º С в обычных условиях. При изменении цвета среды 0,05 мл переносится на чашку с плотной питательной средой. Материал на чашке (диаметром 40 мм) распределяется методом «стекающей капли» и помещается в термостат. Через 3-5 суток проводится учет результатов под малым увеличением микроскопа с подсчетом всех выросших колоний. Подсчет КОЕ/мл производится по следующей формуле: n*40*20=n*800, где n – число колоний; 800 – коэффициент перерасчета на 1 мл, при условии, что берется 2 мл среды, а посевная доза 0,05 мл. 84 Метод иммуноферментного анализа (ИФА) Принцип метода. Метод ИФА позволяет проводить количественную оценку титра антител (Ig M,G) в крови с помощью традиционных для диагностических лабораторий спектрофотометров исследования служит сыворотка типа «Униплан». Материалом для крови человека, содержащая антитела исследуемых патогенов (цитомегаловируса, вируса простого герпеса, токсоплазмы). В состав специальных наборов входят планшеты с исследуемых иммобилизированными патогенов. В родоспецифичными результате антигенами иммунологической реакции формируются иммунные комплексы, способные рассеивать проходящий свет, что регистрируется по увеличению оптической плотности при определенной длине волны. В ходе исследования применялись тест-системы АО «Вектор-Бест» ГНЦ ВБ «Вектор», государственная лицензия № 3003/063. Ход определения. Исследуемый образец сыворотки разводят специальным буфером и смешивают с моноспецифичной антисывороткой в специальном буферном растворе, содержащем полимерный реагент для ускорения преципитации. После инкубации измеряют оптическую плотность реакционной смеси на длине волны 492 нм. Измерения проводят не позднее 30 мин. после остановки реакции. Определение концентрации иммуноглобулинов проводят путем сравнения оптической плотности реакционной смеси, содержащей исследуемый образец сыворотки, с оптической плотностью контрольных проб, содержащих иммуноглобулины известной концентрации. Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) [83] Принцип метода. Выявление исследуемых инфекционных агентов (Chlamidia trachomatis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum / parvum) производилось с использованием ПЦР. ПЦР – метод амплификации ДНК in vitro, при котором в течение нескольких часов можно выделить специфичный для определенного патогена фрагмент ДНК и размножить его в количестве, превышающем исходное в 1012 раз. В работе 85 использованы диагностические сертифицированные наборы, произведенные НПФ «ДНК-технология» (Москва) в соответствии с ТУ 9398-412-4648206297. Особенностью применяемых тест-систем явилось использование подхода ”горячий старт”, усложняющего проведение исследования, но позволяющего обнаружить порядка 10 копий инфекционной ДНК в пробе при соблюдении высокой специфичности. При проведении анализов был применен амплификатор (программируемый термостат) «Терцик» (ГОСТ Р 5046-92), использующий метод активного регулирования температуры реакционной смеси. Характер температурной кривой просчитывался микропроцессорной системой амплификатора, что позволило ускорить процесс анализа и в максимальной степени использовать активность ключевого фермента реакции – термостабильной ДНК – полимеразы. В ходе исследования использовался комплект оборудования, закрепленный за данной методикой. Организация технического процесса постановки ПЦР соответствовала требованиям основного документа, регламентирующего работу ПЦРлаборатории – «Методические рекомендации по проведению работ в диагностических лабораториях, использующих метод полимеразной цепной реакции», от 22 июня 1995г. Ход определения. Полученный с помощью стерильных урогенитальных зондов или ложек Фолькмана материал для исследования (соскоб эпителиальных клеток со слизистой цервикального канала, уретры, эпителий из заднего свода влагалища) помещали в 1,5 мл пробирку с транспортной средой, герметично закрывали и доставляли в лабораторию. Первый этап – выделение ДНК – проходил в ламинарном боксе (LAMSYSTEMS, Латвия), оснащенном ультрафиолетовыми лампами. Данный этап основан на разрушении ДНК путем денатурации и получении нуклеиновых кислот на сорбенте. Этап заканчивается детекцией с флюоресцентного прибора. Второй этап – собственно реакция амплификации – проводился в соответствии с рекомендациями производителя наборов НПФ «ДНК-Технология». Этап заключается в оценке роста ДНК на основании 86 комплементарных нуклеиновых кислот к данному виду возбудителя с последующим производством копий ДНК конкретного возбудителя. 2.3.2.2. Методы определения параметров гемостаза Методы исследования сосудисто-тромбоцитарного (первичного) гемостаза [11, 35, 47, 86, 109] Заборы крови для лабораторного исследования у пациенток проводилось с учетом биологических ритмов в одно и тоже время суток (8-10 часов) из локтевой вены в объеме 5 мл (натощак). Определение количества тромбоцитов в крови Подсчет тромбоцитов проводился с помощью автоматического гематологического анализатора Pentra 80. Образцы для исследования: цельная кровь, плазма (с ЭДТА). Объем образца - 150 мкл. Диапазон измерений: 150-400 х 109/л. Метод определения агрегации тромбоцитов (агрескрин-тест) Принцип метода. При добавлении агрегирующих агентов к богатой тромбоцитами плазме и перемешивании ее развивается агрегация тромбоцитов. Появляющиеся агреганты в определенный период достигают достаточно больших размеров и могут быть видны невооруженным глазом в виде беловатых крупинок. По мере продолжения процесса и увеличения размеров агрегантов отмечается и просветление плазмы – феномен ”снежной бури”, который развивается в одно и то же время при стандартной дозе индуктора агрегации и определенном количестве функционально полноценных тромбоцитов. Объем образца – 30-50 мкл. Ход определения. На обезжиренное сухое предметное стекло наносят 0,1 мл плазмы и 0,1 мл рабочего раствора УИА. Стеклянной палочкой смешивают капли, тотчас включают секундомер. При покачивании стекла в отраженном свете визуально учитывают время в секундах от момента смешивания реагентов до агрегации и просветления плазмы. Параллельно проводят определение с контрольной нормальной богатой тромбоцитами плазмой. Диапазон измерений: 14-18 секунд. Примечание. Все реактивы и приспособления 87 входят в готовый набор для экспресс-оценки тромбоцитарного гемостаза «Агрескрин-тест» фирмы «Технология-Стандарт» (г. Барнаул). Методы исследования плазменно-коагуляционного (вторичного) гемостаза [12, 19, 38, 54, 76]. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ/АПТВ) Активированное частичное (парциальное) тромбопластиновое время (АПТВ) – высокостандартизированную по контактной и фосфолипидной активности коагуляционную пробу, чувствительную к дефициту всех плазменных факторов свертывания (кроме фактора VII), а также к избытку в плазме антикоагулянтов, являющуюся базисным тестом для определения гипер-, гипо- и нормокоагуляции, определяли общепринятыми методами. Принцип метода. Оптический клоттинговый тест - определяется время свертывания крови в условиях стандартизированной контактной (каолином) и фосфолипидной (кефалином) активации процесса в присутствие ионов кальция. Ход определения. Определение активированного частичного (парциального) тромбопластинового времени проводилось на автоматическом коагулометрическом анализаторе Sysmex CA-1500 (Япония). Образцы для исследования: плазма крови (с цитратом Na 3,8%). Объем образца – 30-50 мкл. Диапазон измерений: 22 – 32 с. Время анализа: в пределах 10 минут. Время свертывания крови по Ли-Уайту (ВСК) Принцип метода. Время свертывания венозной крови оценивает общую коагуляционную активность цельной крови по скорости образования в ней сгустка. Ход определения. Сухой иглой без шприца из локтевой вены, выпустив первые капли крови на ватный тампон, берут по 1 мл в 2 сухие пробирки. Включают секундомеры сразу при соприкосновении крови с пробирками. Пробирки с кровью помещают в водяную баню при 37ºС. Через 2 минуты после получения крови, а затем каждые 30 секунд, пробирки осторожно наклоняют под углом 45-60ºС. При этом, если кровь не свернулась, то она растекается по стенке пробирки. Свертывание считается 88 законченным, когда кровь не выливается при переворачивании пробирок вверх дном. Время свертывания выражается в минутах (среднее значение из 2-х определений). Количественное определение фибрин-мономерных комплексов ортофенантролиновым тестом (РФМК) Принцип метода. Определение растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) в плазме крови заключается в появлении в плазме, содержащей РФМК, зерен (хлопьев) фибрина после добавления к ней раствора фенантролина. Ход определения. В пробирку внести 0,1 мл плазмы, добавить 0,1 мл раствора о-фенантролина. Включить секундомер и при периодическом покачивании прбирки в проходящем свете осветителя регистрируют время от момента добавления реагента до начала проявления первых зерен фибрина (паракоагулята). Учет проводится на протяжении 150 секунд. Диапазон измерений: до 12 мг/100 мл. Примечание. Кровь на анализ берут непосредственно перед исследованием. Центрифугирование проводят непосредственно после взятия крови, а отбор плазмы на исследование – сразу же после центрифугирования. Все реагенты входят в готовый диагностический набор «РФМК-тест» фирмы «Технология-Стандарт» (г. Барнаул). Определение концентрации фибриногена в плазме крови Принцип метода. Определение по Клаусу – определение содержания фибриногена по скорости образования сгустка при добавлении избытка тромбина к разведенной фибриногена проводилось плазме. на Ход определения. автоматическом Определение коагулометрическом анализаторе Sysmex CA-1500 (Япония). Образцы для исследования: плазма крови (с цитратом Na 3,8%). Объем образца – 30-50 мкл. Диапазон измерений: 2,0-4,0 г/л. Время анализа: в пределах 10 минут. Определение первичных физиологических антикоагулянтов Определение антитромбина III (АТ III) Принцип метода. Кинетический колориметрический метод – инактивация Fxa, использование хромогенного субстрата. Ход определения. 89 Определение антитромбина III проводилось на автоматическом коагулометрическом анализаторе Sysmex CA-1500 (Япония). Образцы для исследования: плазма крови (с цитратом Na 3,8%). Объем образца – 30-50 мкл. Диапазон измерений: 75-125%. Время анализа: в пределах 10 минут. Исследование фибринолитической системы Определение XIIа калликреин-зависимого фибринолиза Принцип метода. В основу метода положен факт ускорения лизиса эуглобулинов, полученных из обработанной каолином бедной тромбоцитами плазмы. Ход определения. 1. Получение активированной каолином фракции эуглобулинов плазмы. В пробирке смешивают 0,5 мл плазмы, 7,5 мл дистиллированной воды и 0,25 мл рабочей 0,05% суспензии каолина и 0,18 мл 1% уксусной кислоты. Смесь инкубируют на водяной бане при температуре +370 С в течение 30 минут, затем проводят ее центрифугирование в течение 5-6 минут при 1500 об/мин. Надосадочную жидкость сливают, пробирку опрокидывают на фильтровальную бумагу и осушивают в течение одной минуты. Оставшийся на дне пробирки эуглобулиновый осадок разводят в 0,5 мл рабочего раствора буфера. 2. Определение времени каолин-активированного лизиса сгустка. К 0,5 мл раствора эуглобулинов в пробирке добавляют 0,5 мл 0,277% раствора хлорида кальция, осторожно перемешивают покачиванием пробирки и инкубируют на водяной бане при температуре +370 С. Регистрируют время с момента добавления хлорида кальция до полного (+370 С) растворения сгустка. В норме время XIIа-зависимого эуглобулинового лизиса составляет 4-10 минут. Примечание. Кровь на анализ берут непосредственно перед исследованием. Центрифугирование проводят непосредственно после взятия крови, а отбор плазмы на исследование – сразу же после центрифугирования. Метод определения D-Димера Принцип метода. Определение конечного специфического продукта расщепления фибрина методом иммунохемилюминисценции (ИХЛ). Ход 90 определения. Определение D-димера проводилось с помощью автоматического анализатора Immulate 2000. Образцы для исследования: цельная кровь (с цитратом Na 3,8%). Объем образца - 50 мкл. Диапазон измерений: 60-5000 нг/мл (0,06-5 мг/л). Время анализа: 36 минут Диагностика врожденных тромбофилий [12, 54] проводилась на основании выявления трех наиболее распространнных маркеров врожденных тромбофилий - мутации активированному протеину Лейден (резистентность С), метилентетрагидрофолатредуктазы протромбина (MTHFR). Все фактора Vа к (G 20210A) и они представляют точечные мутации – однонуклеотидные замены в цепи ДНК, которые искажают первоначальный генетический код и приводят к изменениям в функционально важным доменам белка. Исследования проводились с использованием комплекта реагентов для определения генетических полиморфизмов, ассоциированных с риском развития тромбофилии и с нарушеиями обмена веществ, методом ПЦР с детекцией результатов в режиме реального времени; анализ кривых плавления, качественный периферическая кровь. анализ. Принцип Материал метода: для выделение исследования: ДНК. Были использованы комплекты реагентов для выделения ДНК ПРОБА-ГC ГЕНЕТИКА и ПРОБА – РАПИД - ГЕНЕТИКА (ООО «НПО ДНК Технология»). Приборное обеспечение: амплификаторы детектирующие (ООО «НПО ДНК-Технология») ДТ-96 версия программного обеспечения 7.3.5.84. 2.3.3. Методы ультразвукового и допплерометрического исследования [16, 22, 80, 101, 112, 147, 150, 157] Ультразвуковое исследование внутренних половых органов и молочных желез проводилось на аппарате «Aloka SSD -1000» всем пациенткам групп обследования (для улучшения акустического контакта преобразователя со специальным гелем). сканирующей поверхностью кожу смазывали 91 Данный аппарат относится к системам контактного сканирования и работает в реальном масштабе времени, снабжен комплектом датчиков с частотой 3 МГц для трансабдоминального сканирования и 5 МГц для трансвагинального сканирования и компьютером для обработки данных, что позволяет проводить УЗИ с использованием гинекологической программы. На первом этапе обследования с целью установления диагноза всем пациенткам проводилось трансабдоминальное и трансвагинальное эхосканирование. Исследование проводилось на 5-7 дни и на 19-21 дни цикла. Для проведения трансабдоминального эхосканирования необходимо, чтобы мочевой пузырь был наполнен, что не только играет роль идеального акустического окна, но и способствует вытеснению из полости малого таза петель кишечника, содержащих газ, а также приподнимает матку вверх и выводит ее в срединное положение. Оптимальным считается такое положение, когда мочевой пузырь перекрывает дно тела матки. Перед обследованием пациенткам был рекомендован прием жидкости в количестве 1 литра за 1-1,5 часа до исследования или воздержание от мочеиспускания в течение 4-5 часов. Для улучшения акустического контакта преобразователя со сканирующей поверхностью кожу живота смазывают специальным гелем. Трансабдоминальное эхосканирование органов малого таза проводилось с разрешающей способностью не менее 0,2 см. Обследование проводилось в положении пациентки лежа на спине, начиналось с продольного сканирования, последовательного перемещения датчика на 1-1,5 см вправо и влево от средней линии живота. Затем проводилось поперечное сканирование, при этом датчик последовательно перемещался через 1-1,5 см вверх от лона по направлению к дну матки. При исследовании измерялась длина и ширина матки, ее передне-задний размер, определялась толщина и структура срединного маточного эхо (М-эхо) (табл. 9-10). Для оценки толщины эндометрия измерялись оба его слоя вместе, т.е. максимальное значение передне-заднего размера М-эхо при продольном сканировании матки с одновременной визуализацией цервикального канала. Измерение 92 осуществлялось по наружным контурам М-эхо перпендикулярно продольной оси матки. Таблица 9 Ультразвуковые критерии размеров матки у женщин репродуктивного периода Показатель величина (см) Длина 3,6 – 5,9 Переднезадний размер 2,8 – 4,2 Ширина 4,6 – 6,2 Примечание: Наличие родов в анамнезе увеличивает каждый размер на 0,7-1,2 см Таблица 10 Ультразвуковые критерии оценки эндометрия Показатель Начало первой фазы цикла Конец первой фазы цикла Конец второй фазы цикла Гиперплазия эндометрия Толщина эндометрия (мм) 5-7 9-12 10-14 15-20 Учитывая наличие у отдельных пациенток избыточной массы тела и ожирения I-II степени, особое внимание в диагностике патологии эндометрия уделялось трансвагинальной эхографии, поскольку трансвагинальное сканирование предусматривает возможность применения высокочастотных датчиков, обеспечивающих наилучшую визуализацию акустического отражения от эндометрия. Интерпретация трансабдоминальных эхограмм у пациенток с выраженным подкожным жировым слоем передней брюшной стенки представляет значительные сложности вследствие частичного поглощения клетчаткой. В норме на 5-6 день менструального цикла эндометрий представлен в виде низкоэхогенной однородной линейной структуры толщиной 3-5 мм. По мнению Демидова В.Н. (1994), выделяют два эхографических варианта послеродового эндометрита. Первый вариант (встречается в 2/3 случаев) – это эндометрит на фоне задержки в полости матки некротически измененных остатков децидуальной оболочки, сгустков крови и реже плацентарной характеризуется ткани. Обычно субинволюцией наблюдается матки после с первых кесарева дней сечения, заболевания, увеличением передне-заднего размера тела и полости матки, наличием в ней 93 скоплений неоднородных структур. Второй (базальный) вариант представляет собой при условно «чистой» полости матки и характеризуется наличием гиперэхогенных отложений на стенках матки. Нередко в начальной фазе острого воспаления органов малого таза ультразвуковая картина может быть в целом нормальной. В ряде случаев в полости таза, а также в полости матки визуализируется жидкость, причем у 17-20% больных это может быть единственным прогрессирование признаком инфекции острого приводит эндометрита. к визуализации Дальнейшее некоторого увеличения тела матки и незначительного утолщения эндометрия (> 12 мм). Вовлечение в воспалительный процесс прилегающей оболочки матки приводит к возникновению острого эндомиометрита. При этом отечность и нейтрофильная инфильтрация миометрия эхографически выглядит как утолщение тела матки и неравномерное снижение эхогенности участков миометрия, прилегающих к полости матки. Нередко это сопровождается своеобразным эффектом полного или частичного отсутствия визуализации полости матки. Существует ряд признаков ультразвуковых особенностей эндометрия и миометрия при хроническом воспалении. Вследствие нарушения процесса десквамации и регенерации функционального слоя эндометрия может отмечаться утолщение эндометрия в раннюю пролиферативную фазу менструального цикла. При длительно текущем, особенно специфическом воспалительном процессе, напротив, отмечается атрофия эндометрия. Однако заключение о наличии атрофии следует делать не позднее наступления периовуляторной фазы менструального цикла (12-16 день) при толщине эндометрия не более 6 мм. Среди особенностей эхоструктуры эндометрия достаточно характерны неравномерное повышение эхогенности эндометрия в пролифератиную фазу, неоднородная эхоструктура эндометрия за счет включений не только повышенной, но и пониженной эхогенности. Также при хроническом воспалении эндометрия визуализируются мелкие (не более 1-3 мм) 94 единичные, но могут быть и множественные, гиперэхогенные включения в проекции базального слоя, которые сохраняются вне зависимости от фазы менструального цикла. Одновременно с эхогенными включениями в проекции базального слоя наблюдаются подобные образования в миометрии. В ходе анализа эхограмм использовали ультразвуковые признаки для диагностики ХЭ, гиперплазии эндометрия и т.д.: наличие эхопозитивных и эхонегативных включений в виде мелких кисточек и эхопозитивных образований различной величины. Эхоскопическая картина гиперплазированного эндометрия: толщина Мэха более 15 мм; неоднородность структуры; эхопозитивные и эхонегативные включения; усиленный кровоток при допплерометрии. Эта эхоскопическая картина отмечается после 20-24 дня цикла или при задержке месячных. Также, если уже на 5-7 день от начала цикла толщина эндометрия более 7 мм и определяется неоднородная структура с эхогенными включениями, можно косвенно судить о наличиии ГЭ. Ультразвуковые признаки вовлечения яичников в воспалительный процесс представлены мелкими гиперэхогенными включениями в строме яичника – от единичных до множественных, которые отсутствуют в норме (табл. 11). Доказательства произошедшей овуляции (по данным УЗИ): жидкость позади матки; гипоэхогенная зона между М-эхо и миометрием; толщина Мэхо составляет 10-14 мм; желтое тело в яичнике. При цветной допплерографии у больных с признаками хронического воспаления придатков и эхокартиной тубоовариального образования обычно определяется небольшое количество цветовых пятен с относительно высокими показателями периферической резистентности. RI составляет 0,71±0,07. В ряде случаев при выраженных скарификационных изменениях диастолический кровоток отсутствует. Основные формы гидросальпинкса, по данным исследования, классифицируются следующим образом: ультразвукового овальная или 95 овоидная; продолговатая; дифференцируется с округлая овариальнми (встречается редко); она трудно и параовариальными кистами и кистомами; ретортообразная (грушевидная); «двустволка» (характерна для заполненной жидкостью и сложенной вдвое маточной трубе); в виде «песочных часов»; серпигинозная или змеевидная («связка сосисок»). Таблица 11 Ультразвуковые критерии оценки яичников Показатель Длина L Ширина S Толщина H Объем яичников в репродуктивном периоде V, см3 Диаметр преовуляторного фолликула, мм Параметры (см) 2,9 ± 0,4 2,7 ± 0,2 1,4 ± 0,4 5,7 ± 0,4 18 + 2 Для оценки овариального резерва были использованы общепринятые критерии (табл. 12). Таблица 12 Оценка овариального резерва (2-3 день цикла) Показатель Уровень ФСГ (2-3 день цикла) Уровень АМН Толщина H Число фолликулов D < 10 мм Объем обоих яичников V, см3 Критерии < 10 МЕ/л > 1,0 н/мл 1,4 ± 0,4 не менее 10 не менее 10 Важнейшим эхографическим признаком гидросальпинкса, в плане дифференцировки его с параовариальными кистами, а также новообразованиями яичников, является наличие неполных перегородок в просвете расширенной маточной трубы. Еще одна существенная особенность эхокартины гидросальпинкса – поперечное изображение просвета трубы с тонкой стенкой и хорошо визуализирующимися на ее внутренней поверхности эхогенными складками, подвергшимися процессу фиброза. Признак «бисера на нитке» (или четок) наблюдается, когда в просвете трубы относительно много жидкости. Для хронического воспаления характерна тонкая стенка (3 мм и менее) маточной трубы (рис. 6). 96 В норме расширение полости матки должно отмечаться только в период менструального кровотечения. При хроническом воспалении наблюдается неравномерное расширение полости матки в пролиферативную фазу за счет проницаемости сосудов. Острый сальпингит: одностороннее (реже двустороннее) образование; неполные перегородки; овоидная, грушевидная, ретортообразная форма Тубоовариальный комплекс: визуально различаются труба и яичник, ультразвуковые признаки сальпингита Тубоовариальный абсцесс: визуально не различаются труба и яичник, многокамерность, болезненное образование Разрешение процесса (медикаментозное или хирургическое) Хронизация процесса Гидросальпинкс: тонкая стенка, признак «бисера на нитке», неполные перегородки; грушевидная или ретортообразная форма; эхонегативное содержимое Инклюзионные кисты в малом тазу: эхонегативная жидкость с тонкими, нечетко визуализированнми (неубедительными) спайками; нормальная эхокартина яичников Рис. 6. Алгоритм визуализации ультразвуковых признаков острого и хронического воспаления маточных труб Синехии в полости матки представляют собой гипер- или изоэхогенные вертикальные столбики, или тяжи, «прерывающие» линию М-эхо эндометрия. Со стороны миометрия наблюдаются диффузно-очаговые и кистозные изменения в субэндометриальной зоне, а также сочетанное расширение вен миометрия более 3 мм и параметрия более 5 мм. Ультразвуковая диагностика спаечного процесса малого таза возможна только при наличии жидкости в малом тазу. На фоне жидкости спайки определяются в виде тонких линейных гиперэхогенных образований, тянущихся от матки или придатков к стенке малого таза. Грубые сосудистые спайки (при бесплодии) определяются в виде утолщенных линейных 97 включений, в которых при цветовой допплерографии удается выявить кровоток с невысокими показателями скорости и средними или высокими показателями резистентности. Налет фибрина при спаечном процессе на фоне хронического воспаления визуализируется в виде мелких гиперэхогенных включений на поверхности тазовых органов [16, 92]. Ультразвуковое исследование проводилось при первичном обследовании пациенток и в процессе лечения каждые 3 месяца. Допплерометрия маточного кровотока Эффект Допплера основан на изменении частоты звуковой волны в зависимости от скорости наблюдаемого излучателя. В нашем случае – изменение частоты отраженного ультразвукового сигнала от неравномерно движущейся среды – крови в сосудах. Изменения частоты отраженного сигнала регистрируются в виде кривых скоростей кровотока (КСК). Для изучения состояния гемодинамики маточных сосудов использовался трансвагинальный доступ. Поиск ветвей маточных артерий в миометрии осуществляли по методике, предложенной Е.В. Федоровой и А.Д. Липман (2002 г.). Первоначально проводили визуальную оценку состояния сосуда, при этом на экране регистрировали не менее пяти одинаковых четких и ровных допплерограмм кровотока одного направления. При изучении кровотока по внутриматочным ветвям маточных артерий и венам обычно предстают следующие зоны: бассейн сосудов аркуатного сплетения (зона I), бассейн радиальных сосудов (зона II), бассейн базальных и спиральных сосудов (зона III), интраэндометриальный кровоток (зона IV), бассейн сосудов стромы шейки матки (зона V), бассейн субэндоцервикальных сосудов (зона VI), интраэндоцервикальный кровоток (зона VII) [16, 92]. При допплерометрическом исследовании обращали внимание на степень и симметричность васкуляризации миометрия; визуализацию всех последовательных ветвей сосудистого дерева матки (маточные, аркуатные, радиальные, базальные, 98 спиральные артерии); наличие систолической и диастолической составляющей кровотока в исследуемых сосудах; величину показателей уголнезависимых индексов пульсационного (РI), систолодиастолического кривых скоростей индекса отношения кровотока (КСК): резистентности (S/D), Ps — (IR), максимальную систолическую скорость, Ed — конечную диастолическую скорость. Уголнезависимые индексы рассчитывали автоматически по предустановленным формулам: индекс резистентности (ИР), (С-Д)/С; пульсационный индекс (ПИ), (С-Д)/средн.; систолодиастолическое отношение (СДО), С/Д, где С – максимальная систолическая скорость кровотока; Д – конечная диастолическая скорость кровотока. 2.3.4. Эндоскопические методы исследования [6, 26, 60, 119] Гистероскопическое исследование, биопсия эндометрия и цервикального канала Гистероскопия и раздельное диагностическое выскабливание полости матки и цервикального канала проводилось в гинекологическом отделении КГБУЗ ГКБ № 10 г. Хабаровска. Учитывая возраст пациенток, наличие высокого уровня экстрагенитальных и гинекологических заболеваний, основным методом диагностики патологического состояния эндометрия выбран метод гистологического исследования полного его соскоба, полученного во время диагностического выскабливания полости матки и позволяющий определить характер морфоструктурных изменений. Раздельное диагностическое выскабливание полости матки и цервикального канала проводилось под контролем гистероскопии с помощью эндоскопической аппаратуры «Karl Storz» (Германия), при этом использовалась видеокамерная электроника, которая позволяет вести одновременно как видеопередачу, так и непосредственное наблюдение. При исследовании использовался жесткий гистероскоп, состоящий из оптической системы и тубуса с каналом для введения инструментов и канала для 99 орошения и аспирации жидкости. Исследование проводилось под внутривенным наркозом с расширением канала шейки матки до № 10 расширителя Гегара. В качестве контрастной среды использовался стерильный раствор 0,9% NaCl или 0,02% водный раствор хлоргексидина. При эндоскопическом исследовании оценивалось состояние эндометрия, учитывались эндоскопические признаки его патологической трансформации. Аспирационная биопсия эндометрия С целью оценки эффективности проведенного лечения и диагностики рецидива гиперплазии эндометрия в амбулаторных условиях проводился вакуум-кюретаж под контролем трансабдоминального эхосканирования. Аспирационная биопсия эндометрия проводилась в амбулаторных условиях на базе женской консультации Центрального района и гинекологического отделения КГБУЗ «Родильного дома №1» г. Хабаровска. Исследование проводилось на 18-22 день менструального цикла при сохраненном ритме менструаций, при наличии I-II степени чистоты мазка на флору. Техника аспирационной биопсии эндометрия состояла в следующем: пациентка размещалась в гинекологическом кресле в операционной женской консультации. Наружные и внутренние половые органы обрабатывались дезинфицирующим раствором по общепринятой методике. Шейку матки фиксировали однозубыми щипцами. Переднюю брюшную стенку пациентки смазывали гелем и прикладывали к ней датчик ультразвукового аппарата, продвигая его в различных направлениях для получения необходимого изображения. Все остальные манипуляции в полости матки, включая зондирование, проводились под контролем эхоскопии. В наружное отверстие цервикального канала, без его расширения, вводился гинекологический одноразовый пластиковый аспирационный наконечник малого наружного диаметра (6 мм), соединенный через гибкий шланг с электрическим отсосом, посредством которого эндометрий отделялся и отсасывался. Отделенный материал через полость наконечника 100 удалялся. Контроль за удалением гиперплазированной слизистой оболочки матки осуществлялся в пределах разрешающей способности УЗ-аппарата. Данный метод дает возможность в амбулаторных условиях с диагностической и лечебной целью удалять всю гиперплазированную слизистую оболочку полости матки, что позволяет избежать повторного диагностического выскабливания полости матки. Кроме того, этот метод имеет ряд преимуществ: способ легко доступен, экономически выгоден, проводится в амбулаторных условиях; используется отечественный стерильный одноразовый инструмент, что исключает возможность возникновения воспалительных заболеваний, заражения ВИЧинфекцией, гепатитами и др.; проводится без расширения канала шейки матки, что позволяет произвести биопсию эндометрия и получить материал для цитологического и гистологического исследования. Техника забора материала из полости матки Материал для исследования брали в асептических условиях из полости матки непосредственно перед зондированием и аспирационной биопсией с помощью одноразового инструмента – эндобраш, позволяющего исключить контакт с микрофлорой цервикального канала. Инструмент состоит из двух частей: внешнего прозрачного полипропиленового контура и внутренней части инструмента, представляющей собой подключичный катетер, соединенный с электрическим отсосом. Инструмент легко и безболезненно позволяет брать материал для исследования при отсутствии расширения цервикального канала. После введения зеркал и обработки шейки матки антисептическим раствором эндобраш в собранном состоянии под контролем УЗИ вводится до внутреннего зева. Перед взятием материала из полости матки наружная часть инструмента остается у внутреннего зева, а внутренняя смещается до дна полости матки. Включая электрический отсос, аспирируется необходимое количество эндометрия для комплексного исследования. После этого смещается внутренняя часть инструмента в исходное положение с целью сохранения полученного материала и 101 исключения контакта с микрофлорой цервикального канала, затем инструмент извлекается из полости матки. Полученный материал исследовали на наличие возбудителей ИППП. Для этой цели пользовались следующими методами: бактериологическим, ИФА и методом ПЦР. Лапароскопический доступ для выполнения диагностических и лечебных мероприятий Лапароскопические операции осуществлялись с помощью комплекта оборудования фирмы «Karl Storz» (Германия). Кроме того, оборудование для гемостаза включало в себя высокочастотный комбинированный хирургический аппарат ЭХВЧ 300-02 фирмы «Азимут» (Санкт-Петербург), а также электрохирургический генератор «Liga Sure»(«Valleylab», США). Операции выполнялись под эндотрахеальным наркозом. Для создания пневмоперитонеума применяли углекислый газ. В объем эндовидеохирургических вмешательств, при осуществлении которых использовался монополярное лишь один воздействие, из способов биполярная гемостаза вошли: коагуляция или электрохирургическое лигирование сосудов с помощью аппарата «Liga Sure». Из оперативных вмешательств на придатках матки в исследование были включены односторонние резекции яичников и аднексэктомии. Из лапароскопических операций на матке проведен анализ выполнения субтотальной и тотальной гистерэктомии. 2.3.5. Морфологические методы исследования [113, 168, 180] Морфологическое исследование соскобов эндометрия Морфологическое исследование ткани эндометрия, полученной во время диагностического выскабливания полости матки или во время аспирационной биопсии эндометрия, проводилось на базе паталогоанатомических отделений КГБУЗ «ДКБ» и КБГУЗ ГКБ №10 г. Хабаровска. 102 Макроскопическое исследование ткани эндометрия Для проведения гистологического исследования полученный из матки материал помещался на марлю и осторожно ополаскивался водой для удаления жидкой крови. Затем кусочки ткани эндометрия, для которых характерна бледно-розовая окраска в отличие от кровяных сгустков, собирались анатомическим пинцетом и помещались в небольшую марлевую салфетку, концы которой плотно связывались и погружались для фиксации в 10% раствор формалина. При направлении на патологоанатомическое исследование с полученным материалом направлялся сопроводительный документ, в котором четко и подробно указывались паспортные данные пациентки, клинический диагноз, метод получения материала и результаты предшествующих исследований (если таковые имелись). При осмотре оценивался объем присланного материала (обильный, умеренный, скудный), размеры кусочков и их форма. В лаборатории фиксированный материал заливался в парафин, при этом использовался ускоренный способ заливки по Меркулову. Кусочки, залитые в парафин, помещались на блок их узкой поверхностью. В этих условиях при резке препаратов срез проходил через всю толщину слизистой оболочки матки, при этом толщина срезов составляла 5-7 мкм, затем проводилось окрашивание гематоксилин-эозином. Для диагностики выбирались такие срезы, которые проходили перпендикулярно через слизистую оболочку, при этом железы рассекались в основном продольно, что было видно уже при малом увеличении микроскопа. Микроскопическое исследование ткани эндометрия Первоначально все срезы изучались при малом увеличении микроскопа (окуляр – 7х, объектив – 8х). При этом определялось преобладание кусочков ткани или крови, структура ткани (однородная или различная), относятся ли рассматриваемые кусочки ткани к слизистой оболочке полости матки или канала шейки матки. В дальнейшем оценивалось состояние покровного эпителия и всей ткани слизистой оболочки. Изучение ткани эндометрия 103 проводилось по определенной схеме: начиная с оценки толщины функционального слоя и наличия деления функционального слоя на компактный и менструального спонгиозный, цикла. соответствия Характеристика определенной структуры желез фазе включала следующие параметры: их количество, форма (округлые, овальные, слегка извитые, извитые, штопорообразные, фестончатые или звездчатой и необычной формы), расположение относительно друг друга, четкость отграничения от окружающей стромы и наличие инвазии эпителиальных структур в эндометриальную строму. В дальнейшем детальное изучение препаратов проводилось при большом увеличении микроскопа (окуляр – 10х, объектив – 40х). При этом исследовании изучались эпителиальные структуры эндометрия – поверхностный эпителий и эпителий желез. Определялись формы и размеры клеток (кубическая, уплощенная, пузырьковидная); проводилось описание апикального полюса (ровный, неровный); оценивалось отсутствие или наличие многорядности; наличие атипических эпителиальных структур и плоскоклеточной метаплазии; проводилась характеристика цитоплазмы эпителиальных клеток, описание ядер эпителиальных клеток (расположение, размеры, окраска, форма); наличие митозов, их характер (типичные, атипичные), полиморфизм, ядерно-цитоплазматическое соотношение. Затем исследовалась строма эндометрия: оценивались количество, вид, размеры стромальных клеток, наличие и характер митозов, выраженность отека; волокнистые структуры, степень выраженности фиброза, гиалиноза; дистрофия, наличие и характер клеточной инфильтрации (очаговая, диффузная) и форменные элементы, кровоизлияния, их размеры; сосуды эндометрия (калибр, толщина стенки, фибриноид, явления плазморрагии, эритроррагии, периваскулярные и некробиотические изменения в стенках). Окончательное заключение о состоянии ткани эндометрия делалось после исследования всех перечисленных выше параметров при изучении срезов, полученных из нескольких кусочков. 104 Морфологические методы исследования удаленных препаратов Морфологические методы исследования плацентарной ткани Исследование плацентарной ткани производили после её удаления при самопроизвольных абортах. Для микроскопии вырезали по 6-8 кусочков размером 1,0*0,2*0,5 см из центральной, парацентральной и краевой зон, а также делали срезы пуповины на высоте 8-10 см от плаценты и плодных оболочек. Фиксация осуществлялась в 10% растворе нейтрального формалина. Далее материал исследовался по общепринятым методикам с последующей заливкой в парафин. Срезы толщиной 5-7 мкм окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксином и фукселином и азокармином по Маллори. Гистостереометрическое исследование проводилось с помощью 20-точечной сетки, вмонтированной в окуляр микроскопа при рабочем увеличении х200. Учёт точек в стереометричеких полях зрения проводился по следующим структурным элементам плаценты: 1 – хориальная пластинка (ХП); 2 – базальная пластинка (БП); 3 – межворсинчатое пространство (МВП); 4 – фибриноид МВП; 5 – строма ворсин; 6 – сосуды; 7 – эпителий ворсин хориона; 8 – периферические трофобластичекие элементы (ПТЭ); 9 – синцитиальные почки; 10 – плодовый фибриноид; 11 – «склееные» ворсины; 12 – инфаркты; 13 – кальцификаты. Гистологическое исследование последа проводилось по выраженности патологических реакций от + до +++. Оценке подвергались следующие параметры: соответствие плаценты гестационному сроку; нарушение созревания ворсин (задержка или ускорение); инволютивно-дистрофичекие изменения (отёк, фибриноид, фибрин, псевдоинфаркты, кальцификаты, тромбоз межворсинчатого пространства, дистрофические изменения в строме ворсин, фибробластическая реакция, склероз ворсин); наличие инфильтратов в оболочках, в плаценте, в стенке сосудов (из лимфоцитов, макрофагов, лейкоцитов); компенсаторные реакции (васкуляризация, гиперемия, клетки Лангханса, синцитиокапилярные мембраны, узлы); расстройства кровообращения (кровоизлияния, парез сосудов); восходящая инфекция 105 (нейтрофильная инфильтрация хориальной пластинки, экстраплацентарных оболочек, краевой части базальной пластинки, субхориального интервиллёзного пространства, пуповинных сосудов, вартонова студня); гематогенная инфекция (наличие нейтрофилов в базальной пластинке, интервиллёзном пространстве, мелких ворсинах, сосудах; вызванные возбудителями с внутриклеточным размножением поражения плаценты и экстраплацентарных оболочек по специфическим признакам. Морфофункциональное компенсированое состояние состояние, острая последа расценивалось недостаточность, как хроническая субкомпенсированная недостаточность, хроническая декомпенсированная недостаточность, хроническая недостаточность с острой декомпенсацией. 2.3.6. Статистические методы [38, 68, 115] Анализ клинико-лабораторных данных, полученных в ходе исследования, произведен на ПЭВМ с использованием пакета прикладных программ для распределение статистической признака в обработки статистических «Statistiсa 6.0». совокупностях, Изучалось в случае нормального распределения применялся попарный критерий Стьюдента, в остальных случаях рассчитывался непараметрический критерий хи-квадрат. Для сопоставления данных, полученных из выборки с альтернативны варьирование признаков, применяли формулу, вытекающую их закона биномиального распределения: где m –ошибка относительного показателя средней арифметической; p – доля изучаемого признака; g = 100 p – доля противоположного признака; n – общее число исследований, если величина n была меньше 30, то общее число исследований обозначалось как n-1. В тех случаях, когда показатель был равен 0% или 100% использовали формулу расчета: m= достоверности Стьюдента. t2 х 100 n + t2 ,, , , ,где n – число наблюдений, t – критерий 106 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ РЕТРОСПЕКТИВНОГО АНАЛИЗА ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОК С ВЗОМТ НА СТАЦИОНАРНОМ И АМБУЛАТОРНОМ ЭТАПАХ 3.1. Результаты ретроспективного анализа ведения пациенток с ВЗОМТ в стационаре ВЗОМТ обычно являются результатом восходящей инфекции из эндоцервикса, которая может привести к развитию эндометрита, сальпингита, оофорита, тубоовариальных абсцессов, пельвиоперитонита. 3.1.1. Структура ВЗОМТ у пациенток, находившихся на стационарном лечении На основании выполненной верификации диагноза нозологическая структура ВЗОМТ у 884 пациенток выглядела следующим образом: сальпингит и оофорит – 487 (55,09±1,67%); эндометрит – 101 (11,43±1,07%); сальпингит и оофорит, осложненный пельвиоперитонитом – 296 (33,48±1,59%) случаев (табл. 13). Результаты ретроспективного анализа данных пациенток с ВЗОМТ свидетельствуют о том, что наличие родов было отмечено у 351 (39,71±1,61%) женщины, что свидетельствует о низкой реализации репродуктивного потенциала (р<0,001). Одним из значимых факторов риска можно рассматривать наличие полового дебюта до 17 лет у 492 (55,66±1,67%) женщин и артифициальных абортов – у 379 (42,87±1,66%), которые имели место практически у каждой 2-й женщины. Анализ данных клинического, диагностического и лабораторного обследования свидетельствуют о том, что верификации диагноза не всегда была достаточно точной, хотя в определенной мере отражала наличие ВЗОМТ. Более детальное изучение, представленных в табл. 13-14 данных, свидетельствует о том, что во всех случаях сальпингита/оофорита (487 чел.) и сальпингита/оофорита, осложненного пельвиоперитонитом (296 чел) имело место сочетание вышеуказанной патологии с эндометритом. На наличие 107 эндометрита указывают выделения из цервикального канала (кровянистые, сукровично-кровянистые, гнойные), которые были выявлены при осмотре у всех женщин с сальпингитами и оофоритами (при осложненной и не осложненной форме). Таблица 13 Сравнительная характеристика клинической симптоматики ВЗОМТ у пациенток группы обследования (Р±m) Параметры Сальпингит/ оофорит (n = 487) Сальпингит/ оофорит, осложненный пельвиоперитонитом (n=296) Эндометрит (n = 101) 487 (100,0-0,81%) 296 (100,0-1,33%) 101 (100,0-3,81%) 0 (0,0+0,81%) 296 (100,0-1,33%) 0 (0,0+0,81%) 0 (0,0+0,81%) 231 (47,43±2,26%) 256 (52,57±2,26 %) 244 (50,10±2,27%) 243 (49,90±2,27%) 296 (100,0-1,33%) 65 (21,96±2,41%) 231 (78,04±2,41%) 296 (100,0-1,33%) 0 (0,0+0,81%) 0 (0,0+0,81%) 57 (56,44±4,93%) 44 (43,56±4,93%) 49 (48,51±4,97%) 52 (51,49±4,97%) 296 (100,0-1,33%) 296 (100,0-1,33%) 296 (100,0-1,33%) 65 (7,35±0,88%) 231 (78,04±2,41%) 57 (56,44±4,93%) 77 (76,24±4,24%) 52 (51,49±4,97%) 57 (56,44±4,93%) 44 (43,56±4,93%) 296 (100,0-1,33%) 296 (100,0-1,33%) 296 (100,0-1,33%) 296 (100,0-1,33%) 296 (100,0-1,33%) 296 (100,0-1,33%) 296 (100,0-1,33%) 101 (100,0-3,8%) 101 (100,0-3,8%) 44 (43,56±4,93%) 44 (43,56±4,93%) 44 (43,56±4,93%) 101 (100,0-3,8%) 44 (43,56±4,93%) I. Жалобы 1.боли внизу живота 2.боли внизу живота и с иррадиацией в прямую кишку, промежность 3.наличие симптомов раздражения брюшины 3.кровянистые, сукровичнокровянистые выделения 4.гнойные выделения 5.температурная реакция >38º 6. субфебрильная температура II. Осмотр влагалища и шейки матки в зеркалах: 1.состояние слизистой влагалища и шейки матки: 186 отек (38,19±2,20%) 282 гиперемия (57,91±2,10%) 239 кровоточивость (49,08±2,27%) 2.выделения кровянистые, 229 сукровично-кровянистые (47,02±2,26%) 3.гнойные выделения 253 (51,95±2,26 %) III. Данные бимануального исследования: 1.увеличенная матка 2.болезненная матка 3.ограничение подвижности матки 4.ограничение подвижности придатков 5.болезненность при смещении в области придатков 6.болезненность при тракциях за шейку матки 7.увеличение придатков 282 (57,91±2,10%) 487 (100,0-0,81%) 186 (38,19±2,20%) 253 (51,95±2,26 %) 487 (100,0-0,81%) 487 (100,0-0,81%) 487 (100,0-0,81%) 108 При проведении бимануального исследования во всех случаях (осложненный и не осложненный сальпингит и оофорит) отмечена болезненность матки, а у 445 (76,99±1,75%) пациенток (были исключены 133 случая миомы матки) – увеличение матки (табл. 13). Кроме этого, согласно результатам УЗИ (табл. 14), нами были получены данные, подтверждающие результаты бимануального исследования и свидетельствующие о наличии у пациенток группы обследования эндометрита. Таблица 14 Результаты ультразвукового исследования у пациенток с ВЗОМТ (Р±m) Параметры Сальпингит/ оофорит (n = 487) 1 увеличение размеров яичников 2 487 (100,0-0,81%) 199 (40,86±2,23%) **54 (11,09±1,42%) 282 (57,91±2,10%) ***282 (57,91±2,10%) 487 (100,0-0,81%) 487 (100,0-0,81%) 487 (100,0-0,81%) 58 (11,99±1,47%) наличие сактосальпинкса наличие тубоовариального образования наличие жидкости в позади маточном пространстве увеличение размеров матки повышение эхогенности эндометрия утолщение эндометрия неравномерное расширение полости матки синехии в полости матки неоднородная структура миометрия 49 (субэндометриальный слой) (10,06±1,36%) остатки хориальной/плацентарной 0 (0,0+0,81%) ткани (хориальный/ плацентарный полип) Сальпингит/ оофорит, осложненный пельвиопери тонитом (n=296) 3 296 (100,0-1,33%) 296 (100,0-1,33%) 85 (28,72±2,63%) 296 (100,0-1,33%) 296 (100,0-1,33%) 296 (100,0-1,33%) 296 (100,0-1,33%) 296 (100,0-1,33%) 44 (14,86±2,07%) 62 (23,05±2,45%) 0 (0,0+1,33%) Эндометрит (n = 101) 4 *12 (11,88±3,22%) *12 (11,88±3,22%) *0 (0,0=3,81%) *7 (6,94±2,53%) *101 (100,0-3,81%) 101 (100,0-3,81%) 101 (100,0-3,81%) 101 (100,0-3,81%) **0 (0,0+3,81%) *41 (40,60±4,87%) *57 (56,44±4,93%) Примечание: степень статистической значимости – *р <0,001 между 2 и 4, 3 и 4; **р <0,01 между 2 и 4, 3 и 4; ***р <0,001 между 2 и 3 109 В равной степени при наличии эндометрита у 44 (43,56±4,93%) пациенток отмечено увеличение придатков матки (табл. 13), а у 12 (11,88±3,22%) определено наличие сактосальпинкса и увеличение яичников (табл. 14). Из данных, представленных в табл. 13 и результатов бактериоскопии влагалищных мазков (лейкорея) следует, что у всех пациенток (884 чел.) было выявлено наличие цервицита/эндоцервицита, вагинита. Частота эндометрита, после проведения ретроспективного анализа, была достоверно выше по сравнению с первоначальными данными, и была выявлена в 100% случаев у 783 пациенток с ведущим диагнозом сальпингит/оофорит (р<0,001). В общей сложности сочетание сальпингита/оофорита и эндометрита имело место в 795 случаях. Детальный анализ в группе пациенток с эндометритом показал, что частота сальпингита/оофорита встречалась у них на 12 случаев чаще. Таким образом, результаты ретроспективного анализа, проведенного в группе пациенток, госпитализированных в гинекологические стационары с ВЗОМТ, свидетельствуют о том, что эндометрит имел место во всех случаях острого (или обострения хронического) сальпингита и оофорита. Оценку степени тяжести заболевания мы проводили на основании общего состояния больных, характера жалоб, данным температурной реакции, осмотра шейки матки в зеркалах, бимануального исследования, лабораторных и диагностических данных. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что течение сальпингита, оофорита, эндометрита легкой степени имело место у 246 (27,83±1,51%) больных, у которых общее состояние было удовлетворительным; температурная реакция находилась в пределах более 37º С, но менее 38º С; пациентки предъявляли жалобы на наличие болей внизу живота; объективно определялись болезненные тракции за шейку матки, болезненность при пальпации матки и области придатков; при микроскопии влагалищных мазков был выявлен воспалительный тип; при 110 изучении анализов крови имел место незначительный сдвиг формулы влево; по данным УЗИ были выявлены изменения со стороны эндометрия (табл. 13). У 211 (23,87±1,43%) пациенток степень тяжести заболевания была расценена, как средняя. Общее состояние больных при поступлении было зафиксировано как средней степени тяжести. Температурная реакция была более 38º С в течении 1-2-х суток. Данные бимануального исследования свидетельствовали об увеличении и болезненности матки и придатков. По результатам анализов крови был выявлен явный сдвиг лейкоцитарной формулы влево, а по данным УЗИ отмечено наличие изменений со стороны эндометрия и придатков матки (табл. 14). У 427 (48,30±1,68%) больных состояние при поступлении было расценено как тяжелое, о чем свидетельствовали результаты объективного осмотра (температурная реакция более 38ºС в течении 3-х суток, наличие симптомов раздражения брюшины), данные бимануального исследования (определение тубоовариальных образований), результаты лабораторных (общий анализ крови, СРБ и т.д.), диагностических (УЗИ) методов (табл. 14), а также результаты лапароскопии. 3.1.2. Структура микробного пейзажа у пациенток с ВЗОМТ на стационарном этапе Согласно данным табл. 14, непосредственной причиной ВЗОМТ были как отдельные микроорганизмы, так и их ассоциации, которые были выявлены при поступлении пациенток в гинекологический стационар. По данным микроскопии влагалищных мазков (табл. 15) у пациенток с ВЗОМТ были выявлены T. vaginalis, N. gonorrhoeae, C. albicans. Достоверно чаще (р<0,001) при бактериоскопии выявлялась T. vaginalis. Кроме этого, наличие микробной флоры (стафилококк, стрептококк и т.д.) было выявлено во время оперативного вмешательства на органах репродуктивной системы малого таза у 199 (22,51±1,41%) пациенток с ВЗОМТ (табл. 15). 111 Как следует из данных табл. 15, частота выявления грамотрицательных бактерий (E.coli) при посевах из брюшной полости была ниже, чем грамположительных кокков (р<0,001). Таблица 15 Характеристика микробного пейзажа из цервикального канала и влагалища, брюшной полости (при оперативном вмешательстве) у пациенток с ВЗОМТ (Р±m) Вид микробного Сальпингит/ возбудителя оофорит (n = 487) Сальпингит/ оофорит, осложненный пельвиоперитонитом (n=296) Эндометрит (n = 101) Микроскопия влагалищных мазков Trichomonas vaginalis 253 (51,95±2,26 %) 231 (78,04±2,41%) 11 (10,89±1,10%) Neisseria gonorrhoeae 2 (0,41±0,23%) 3 (1,01±0,58%) 0 (0,0+3,81%) Candida albicans 73 (14,99±1,62%) 28 (9,46±1,70%) 9 (8,91±2,83%) Характеристика микробного пейзажа при оперативном вмешательстве Staphylococcus spp. 51 (10,47±1,39%) 63 (21,28±2,38%) 0 (0,0+3,81%) Streptococcus spp. 33 (6,78±1,14%) 28 (9,46±1,70%) 0 (0,0+3,81%) E. coli 23 (4,72±0,96%) 29 (9,79±1,73%) 0 (0,0+3,81%) Enterococcus 0 (0,0+0,81%) 7 (3,03±1,13%) 0 (0,0+3,81%) faecalis Анализ структуры микробных агентов (цервикальный канал, брюшная полость) показал (табл.15), что достоверно чаще у пациенток с ВЗОМТ, поступивших в стационар, встречалась T. vaginalis (р<0,001). Наличие микробных ассоциаций было отмечено нами у 420 (47,51±1,68%) пациенток с ВЗОМТ. Однако полученные результаты не полностью отражают истинную картину микробного пейзажа, поскольку диагностические возможности стационаров являются ограниченными (микроскопия влагалищных мазков, бактериологический посев из брюшной полости). Восходящее распространение микроорганизмов через влагалище по эндоцервиксу, эндометрию, эндосальпинксу и брюшине – наиболее распространенный вариант воспалительной патологии органов малого таза, не связанной с родами, при которой бактерии заселяют слизистую оболочку 112 просвета маточных труб, приводя к гнойному воспалению с выходом гноя через трубу в брюшную полость. Эти инфекционные патологии проявляются как эндометрит, инфекционный аднексит и перитонит. По нашему мнению, важным является верификация всех нозологических форм ВЗОМТ, в том числе эндометрита, поскольку это имеет первостепенное значение для последующих реабилитационных мероприятий, направленных на восстановление репродуктивной функции. При этом нам представляется единственно верным диагностический подход к воспалительным заболеваниям эндометрия, маточных труб, яичников и тазовой брюшины как звеньям одной патогенетической цепи. Ведь изолированное воспаление вышеперечисленных органов, являющихся функциональным целым, встречается редко. 3.1.3. Объем и характеристика оперативных вмешательств у пациенток с ВЗОМТ в стационаре От начала заболевания в течение 1-х суток поступило 356 (40,27±1,65%) женщин; свыше 1-х до 3-х суток – 369 (41,74±1,66%) и свыше 3-х суток – 159 (17,99±1,29%) пациенток. Оперативное лечение было проведено 296 (33,48±1,59%) женщинам (лапароскопическим и лапаротомическим доступом). Лапароскопическим доступом было выполнено 246 (83,11±2,18) операций. Объем оперативного лечения включал проведение дренирования брюшной полости - 296 (100%); сальпинголизиса – 109 (36,82±2,80%); сальпингоэктомиии – 77 (26,01±2,55%); сальпингоофорэктомии - 85 (28,72±2,63%); гистерэктомии – 25 (8,45±1,62%) случаев (рис. 7-8). Удаление маточных труб, яичников, матки было обусловлено наличием пиосальпинкса, тубоовариального абсцесса, панметрита. С диагностической целью были прооперированы 162 (54,73±2,89%), а с лечебной – 134 (45,27±2,89%) пациентки. Результаты гистологического исследования удаленных препаратов (187 случаев) свидетельствовали о том, что хронический воспалительный процесс 113 был зафиксирован в 116 (62,03±3,55%) случаях, а острый воспалительный процесс - в 71 (37,97±3,55%) случае. Таким образом, у 187 (21,15±1,37%) пациенток частично или полностью были удалены репродуктивные органы, что свидетельствует о снижении (отсутствии) возможности деторождения. Рис. 7. Этап лапароскопической операции. Больная Н., 23 года. Диагноз: хронический сальпингоофорит с образованием гидросальпинкса слева. Сальпингонеостомия. Рис. 8. Этап лапароскопической операции. Больная В., 35 лет. Диагноз: обострение хронического сальпингоофорита с образованием пиосальпинкса справа. Этап выделения маточной трубы. 114 Длительность пребывания пациенток в стационаре составила: менее 7-и суток – 221 (25,00±1,46%); от 8-и до 14-и суток – 504 (57,01±1,67%); свыше 15 суток – 159 (18,00±1,29%) пациенток. Средний срок пребывания в стационаре больных, степень тяжести заболевания у которых была определена как легкая, составил 6,59 дня; средней степени тяжести – 10,17 дня; тяжелой степени – 13,73 дня. 3.1.4. Оценка эффективности антимикробной терапии у пациенток с ВЗОМТ в стационаре Всем 884 пациенткам была назначена консервативная терапия, включающая использование инфузионных, антимикробных и противовоспалительных препаратов. Системная антимикробная терапия первоначально назначалась эмпирически, а затем корригировалась в зависимости от клинического состояния пациентки и вида определяемого микробного агента (табл. 16). в течение 6 суток от 7 до 10 суток более 10 суток Рис. 9. Продолжительность антимикробной терапии, проводимой пациенткам с ВЗОМТ Анализ продолжительности использования антимикробной терапии показал, что 80 (9,05±0,96%) пациенток принимали антимикробную терапию в течение 6 суток; 339 (38,35±1,69%) – от 7 до 10 суток; 465 (52,60±1,68%) – более 10 суток, т.е. достоверно чаще антимикробная терапия назначалась на протяжении 7-10 суток и более 10 суток (р<0,001) (рис. 10). 115 Результаты ретроспективного анализа используемой антимикробной терапии у пациенток с ВЗОМТ свидетельствуют о том, что в лечебных мероприятиях использовались различные группы антибиотиков. Как следует из данных, представленных в табл.16, достоверно чаще (р<0,001) других антимикробных препаратов использовались производные нитроимидазола, которые применялись у 762 (86,20±1,16%) пациенток, всегда в комбинации с другими антимикробными препаратами. На втором месте по частоте использования были цефалоспорины, которые назначались 464 (52,49±1,68%) пациенткам, в комбинации с другими антимикробными препаратами. У 215 (24,32±1,44%) пациенток в комплекс антимикробных препаратов были включены тетрациклины, которые назначались в сочетании с цефалоспоринами + производными нитроимидазола (15,61±1,22%), а также – с производными нитроимидазола (8,71±0,95%). По частоте использования тетрациклины занимали третье место (рис. 10). 173 (19,57±1,33%) пациенткам были назначены фторхинолоны. Фторхинолоны в сочетании с цефалоспоринами - (8,14±0,92%) и в сочетании с производными нитроимидазола - (11,43±1,07%). По частоте применения фторхинолоны занимали четвертое место. На пятом месте по частоте назначения были макролиды (8,14±0,92%). Далее, по частоте убывания, применялись аминогликозиды (7,24±0,94%); полусинтетические пенициллины (6,33±0,82%) и ингибиторозащищенные пенициллины (5,66±0,78%). Макролиды, аминогликозиды и полусинтетические пенициллины применялись в сочетании с производными нитроимидазола. Таким образом, в общей сложности, (цефалоспорины, антимикробные препараты полусинтетические пенициллинового пенициллины), которые ряда были использованы у 570 (64,48±1,61%) пациенток, и препараты группы нитроимидазолов (77,83±1,40%) применялись достоверно чаще (р<0,001; р<0,001) ВЗОМТ. других антимикробных средств у пациенток с 116 производные нитроимидазола 100 86,2 90 80 аминогликозиды цефалоспорины 70 60 50 52,49 40 30 20 7,24 8,14 5,66 6,33 10 макролиды тетрациклины 24,32 0 19,57 ингибиторозащищенные пенилиллины фторхинолоны полусинтетические пенициллины Рис. 10 Структура антимикробной терапии, назначаемой пациенткам с ВЗОМТ В соответствии с результатами исследования, представленными в табл. 16, достоверно чаще (р<0,05) использовалась комбинация, сочетающая применение цефалоспоринов+производных нитроимидазола (20,36±1,35%). Далее, по частоте использования, следовали комбинации антимикробных препаратов, включающих применение нитроимидазола+тетрациклинов цефалоспоринов+производных (15,61±1,22%), а также производных нитроимидазола+фторхинолоны (11,43±1,07%). Проведение различных комбинаций антимикробных препаратов привело (первоначально внутримышечное – внутривенное использование назначение, или прием затем per os) – переход к на клинически положительной динамике в лечении пациенток с ВЗОМТ в стационаре. Сравнительный анализ возможностей различных комбинаций антимикробных препаратов (табл. 16) на микробный спектр показал, что наиболее распространенным было сочетание антибиотиков пенициллинового ряда (цефалоспорины, полусинтетические пенициллины, 117 ингибиторозащищенные антибиотики), аминогликозидов с производными нитроимидазола, которые были назначены, в общей сложности, 360 (40,72±1,65%) пациенткам с ВЗОМТ. Назначение антимикробной терапии, сочетающей антибиотики пенициллинового ряда с производными нитроимидазола и аминогликозидов с производными нитроимидазола, оказало непосредственное влияние на внеклеточных микробных агентов (аэробы, анаэробы), но, при этом, не был затронут спектр внутриклеточных возбудителей (Ch. trachomatis; M. genitalium; M. hominis; U. urealуticum и т.д.). Использование только одних ингибиторозащищенных пенициллинов влияет на широкий спектр аэробных Грам (+) кокков и Грам (-) палочек, а также на анаэробы (спорообразующие и неспорообразующие, включая B.fragilis), но не оказывает воздействия на атипичных возбудителей. Сочетание цефалоспоринов III поколения и фторхинолонов (8,14±0,92%) воздействовало на аэробный и анаэробный (преимущественно на анаэробные кокки, но не влияло на B. fragilis). При применении цефалоспоринов II поколения влияние на анаэробный спектр отсутствовало вообще. Назначение в комплексе антимикробной терапии фторхинолонов III поколения оказывало влияние на атипичных возбудителей (хламидии, микоплазмы), а при сочетании с фторхинолонами IV поколения – воздействовало на неспорообразующие анаэробы (B. fragilis и др.), но во всех схемах, сочетающих цефалоспорины и фторхинолоны, отсутствовало их влияние на трихомонады. Следовательно, наиболее эффективной схемой назначения было использование цефалоспоринов III поколения в сочетании с фторхинолонами IV поколения (2,49±0,52%), но даже при таком сочетании отсутствовало их влияние на трихомонады. При назначении цефалоспоринов II- III поколения в сочетании с фторхинолонами III поколения отсутствовало их влияние не только на трихомонады, но и на неспорообразующие анаэробы. 118 Таблица 16 Сравнительный анализ использования антимикробных препаратов у пациенток с ВЗОМТ в гинекологическом стационаре (Р±m) Схемы назначения терапии антимикробной Кол-во пациенток (n=884) Цефалоспорины + производные 190 чел. нитроимидазола 20,36±1,35% Цефалоспорины + фторхинолоны 72 чел. 8,14±0,92% Производные 101 чел. нитроимидазола+фторхинолоны 11,43±1,07% Производные 77 чел. нитроимидазола+тетрациклины 8,71±0,95% Цефалоспорины+ производные 64 чел. нитроимидазола+фторхинолоны 7,24±0,94% Цефалоспорины+ производные 138 чел. нитроимидазола+тетрациклины 15,61±1,22% Полусинтетические пенициллины+ 56 чел. производные нитроимидазола 6,33±0,82% Ингибиторозащищенные пенициллины 50 чел. 5,66±0,78% Аминогликозиды+производные 64 чел. нитроимидазола 7,24±0,94% Макролиды + производные 72 чел. нитроимидазола 8,14±0,92% Длительность Длительность приема - до 6 приема - 7-10 суток суток (n=80) (n=339) 41 чел. 46 чел. 4,64±0,71% 5,20±0,75% 72 чел. 8,14±0,92% 6 чел. 0,68±0,28% 77 чел. 8,71±0,95% 13 чел. 1,47±04,0% 8 чел. 0,90±0,32% 2 чел. 0,23% 33 17 3,73±0,64% 1,92±0,46% 32 3,62±0,63% 72 чел. 8,14±0,92% Длительность приема – более 10 суток (n=465) 103 чел. 11,65±1,08% 95 чел. 10,75±1,04% 51 чел 3,51±0,62% 130 чел. 14,71±1,19% 54 чел. 6,11±0,81% 32 3,62±0,63% - 119 Поэтому применение схемы цефалоспорины+производные нитроимидазола+фторхинолоны (7,24±0,94%) позволило охватить более широкий спектр аэробных, анаэробных, атипичных и простейших возбудителей. Схема, включающая назначение производных нитроимидазола+тетрациклинов (8,71±0,95%), оказывала положительное влияние на аэробы, анаэробы, атипичных возбудителей. При этом следует отметить, что уязвимым местом данной схемы являлось наличие устойчивости к препаратам тетрациклинового ряда многих штаммам E.coli. Поэтому сочетание цефалоспоринов + производных нитроимидазола + тетрациклинов (15,61±1,22%) позволило более полно охватить воздействием аэробных, анаэробных, атипичных и простейших возбудителей. Схема с применением макролидов и производных нитроимидазола была использована у 8,14±0,92% пациенток. Данная схема оказывала положительное влияние на основной спектр аэробов, анаэробов, атипичных и простейших возбудителей. Длительность приема антимикробных препаратов более 10 суток была зарегистрирована у 465 (52,60±1,68%)пациенток и по частоте назначения являлась самой распространенной (р<0,001). Следовательно, схемами, воздействующими на основной спектр микробных возбудителей, были схемы: цефалоспорины+производные (15,61±1,22%) и цефалоспорины + нитроимидазола+тетрациклины производные нитроимидазола + фторхинолоны (7,24±0,94%). В общей сложности данные схемы были использованы у 202 (22,85±1,41%). Таким образом, назначение антимикробных препаратов в гинекологических стационарах зачастую проводится эмпирически, т.к. определение микробных возбудителей, вызвавших воспалительный процесс, является длительной и многозатратной процедурой. Только в 22,85±1,41% случаев (р<0,001), по данным собственного исследования, такое применение было рациональным. В остальных случаях (77,15±1,41%), несмотря на 120 клиническое улучшение (выздоровление), антимикробная терапия не была активна против основных возбудителей ВЗОМТ. При неадекватном лечении пациенток с ВЗОМТ в последующем у них нельзя будет исключить хронизацию воспалительного процесса и возникновение осложнений, поскольку используемые схемы антимикробных препаратов не полностью воздействуют на возможный спектр микробных агентов (аэробных, анаэробных, атипичных и простейших возбудителей). Длительность использования антимикробных препаратов более 10 суток (р<0,001), при отсутствии положительной динамики, в определенной степени также связана с тем что подобранная лекарственная схема антимикробных препаратов не была активна против возбудителей ВЗОМТ. Сопоставление длительности пребывания больных в стационаре и продолжительности приема антибиотиков показало, что у 246 (27,83±1,51%) пациенток с легкой степенью заболевания прием антибиотиков был в 2,12 раза; а у 211 (23,87±1,43%) пациенток со средней степенью тяжести заболевания – в 1,4 раза меньше, чем этого требуют современные рекомендации (14 дней). Таким образом, полученные результаты следует учитывать при эмпирическом назначении антибактериальных препаратов, особенно в гинекологических стационарах, у пациенток с острым течением или обострениями ВЗОМТ. 3.2. Характеристика микробного пейзажа и результаты анализа чувствительности микробной флоры цервикального канала к антибактериальным препаратам у пациенток с ВЗОМТ (амбулаторный этап) Амбулаторный этап является ответственным этапом в наблюдении пациенток диспансерной группы. Особенно важным моментом является ведение пациенток с воспалительными заболеваниями репродуктивных органов, поскольку данная патология оказывает непосредственное влияние на основные качественные показатели - перинатальная, материнская заболеваемость и смертность. 121 3.2.1. Характеристика микробного пейзажа цервикального канала у пациенток с ВЗОМТ Полученные результаты свидетельствуют о том, что у всех пациенток (501 чел.) с хроническими формами ВЗОМТ были диагностированы также цервицит, вагинит. Изучение результатов бактериологического исследования [91] из цервикального канала (табл. 17) показало, что только у пациенток ОГ (501 чел.) в цервикальном канале были выявлены E. coli; Staphylococcus sрp.; C. albicans и другие микроорганизмы (р<0,001). Таблица 17 Характеристика микробного пейзажа шейки матки (цервикальный канал, бактериологическое исследование) у пациенток с ВЗОМТ (Р±m) Микроорганизмы ОГ (n=501) ГС (n=84) Степень статистиче ской значимости (р) Грамотрицательные бактерии 106 (21,16±3,33%) 49 (9,78±1,33%) 0 (0,0+4,55%) 10 (2,0±0,63%) 0 (0,0+4,55%) 10 (2,0±0,63%) 0 (0,0+4,55%) Грамположительные кокки 4. Staphylococcus spp.: 105 (20,96±1,82%) 0 (0,0+4,55%) - Staphylococcus intermedius 6 (1,20±0,49%) 0 (0,0+4,55%) - Staphylococcus haemoliticus 57 (11,38±1,42%) 0 (0,0+4,55%) - Staphylococcus epidermidis 4 (0,8±0,4%) 0 (0,0+4,55%) - Staphylococcus aureus 34 (6,79±1,12%) 0 (0,0+4,55%) - Staphilococcus hyicus 4 (0,8±0,4%) 0 (0,0+4,55%) 5. Streptococcus spp.: 34 (6,79±1,12%) 0 (0,0+4,55%) - Streptococcus mitis 13 (2,60±0,71%) 0 (0,0+4,55%) - Streptococcus pyogenes 4 (0,8±0,4%) 0 (0,0+4,55%) - Streptоcоccus agalactiae 17 (3,39±0,81%) 0 (0,0+4,55%) 6. Enterococcus faecalis 23 (4,59±0,93%) 0 (0,0+4,55%) Представители класса Mollicutes 7. Ureaplasma urealуticum 125 (24,95±1,93%) 12 (14,63±3,90%) 8. Mycoplasma hominis 16 (3,19±0,79%) 8 (9,76±3,28 %) Грибы 9. Candida albicans 72 (14,37±1,57%) 0 (0,0+4,55%) 1. E.coli - E.coli haemolуticus 2. Klebsiella 3. Proteus mirabilis <0,05 >0,05 >0,05 <0,001 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,001 <0,01 <0,05 <0,001 122 U. urealуticum и M. hominis были выявлены как у пациенток ОГ, так и ГС, но достоверно чаще они встречались у пациенток ОГ (р<0,01; р<0,05, соответственно). Как следует из данных табл. 17, частота грамотрицательных бактерий (E. coli; Klebsiella; Proteus mirabilis) составляла 25,15±1,94%, из них E. сoli 21,16±3,33%; грамположительных кокков – 32,34±2,09%, из них Staphylococcus spp. - 20,96±1,82%, Streptococcus spp. - 6,79±1,12%, Enterococcus faecalis - 4,59±0,93%; представителей класса Mollicutes 28,14±2,00%, из них U. urealуticum - 24,95±1,93%. Следовательно, в структуре микробного пейзажа у пациенток с хроническими формами ВЗОМТ преобладали Е. соli (р<0,05) и представители класса Mollicutes (р<0,05, р<0,01). Уровень КОЕ/мл для U. urealiticum и M. hominis у пациенток ОГ был диагностически значимым и свидетельствовал о наличии цервицита и необходимости проведения антимикробной терапии. M. genitalium (р<0,001) была выявлена только у пациенток ОГ, что также подчеркивало необходимость проведения антимикробной терапии по поводу цервицита. У пациенток ГС уровень КОЕ/мл (<104) для U. urealуticum и M. hominis соответствовал варианту нормы. Из грамотрицательных бактерий (табл. 18) в посевах у пациенток ОГ чаще встречался умеренный и обильный рост E. coli (р<0,001); Klebsiella; Proteus mirabilis. У пациенток ГС представители данной микрофлоры не были обнаружены. Аналогичная картина была характерна и для грамположительных кокков (табл. 18), которые у пациенток ОГ выявлялись в умеренном и обильном росте: Staphylococcus sрp. (р<0,001); Streptococcus sрp. (р<0,001); Enterococcus faecalis. В КГ наличия грамположительных кокков выявлено не было. 123 Таблица 18 Общая обсеменённость микроорганизмами цервикального канала у пациенток с ВЗОМТ (Р±m) Микроорганизмы 1. E.coli - рост обильный - рост умеренный - единичные колонии 2. Klebsiella - рост обильный - рост умеренный - единичные колонии 3. Proteus mirabilis - рост обильный - рост умеренный - единичные колонии 4. Staphylococcus spp. - рост обильный - рост умеренный - единичные колонии 5. Streptococcus spp. - рост обильный - рост умеренный - единичные колонии 6. Enterococcus faecalis - рост обильный - рост умеренный - единичные колонии ОГ (n=501) ГС (n=84) Грамотрицательные бактерии 106 (21,16±3,33%) 0 (0,0+4,55%) 59 (55,66±4,83%) 0 (0,0+4,55%) 35 (33,02±4,57%) 0 (0,0+4,55%) 12 (11,32±3,08%) 0 (0,0+4,55%) 10 (2,0±0,63%) 0 (0,0+4,55%) 8 (80,00±12,65%) 0 (0,0+4,55%) 0 (0,0+0,79%) 0 (0,0+4,55%) 2 (20,00±12,65%) 0 (0,0+4,55%) 10 (2,0±0,63%) 0 (0,0+4,55%) 10 (2,0±0,63%) 0 (0,0+4,55%) 0 (0,0+0,79%) 0 (0,0+4,55%) 0 (0,0+0,79%) 0 (0,0+4,55%) Грамположительные кокки 105 (20,96±1,82%) 0 (0,0+4,55%) 59 (56,19±4,84%) 0 (0,0+4,55%) 34 (32,38±4,57%) 0 (0,0+4,55%) 12 (11,43±3,15%) 0 (0,0+4,55%) 34 (6,79±1,12%) 0 (0,0+4,55%) 17 (50,00±8,57%) 0 (0,0+4,55%) 13 (38,24±8,33%) 0 (0,0+4,55%) 4 (11,76±5,52%) 0 (0,0+4,55%) Степень статистической значимости (р) <0,001 <0,001 <0,001 <0,05 >0,05 <0,001 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,001 <0,001 <0,001 >0,05 >0,05 <0,001 <0,001 >0,05 23 (4,59±0,93%) 0 (0,0+4,55%) 22 (95,65±4,25%) 0 (0,0+4,55%) 1 (4,35±4,25%) 0 (0,0+4,55%) 0 (0,0+0,79%) 0 (0,0+4,55%) Микоплазмы >0,05 <0,001 >0,05 >0,05 7.Ureaplasma urealуticum -≥104 КОЕ/мл - <104 КОЕ/мл 8. Mycoplasma hominis -≥104 КОЕ/мл - <104 КОЕ/мл 125 (24,95±1,93%) 105 (84,00±3,28%) 20 (16,00±3,28%) 16 (3,19±0,79%) 10 (62,50±12,10%) 6 (37,50±12,10%)- <0,05 <0,001 <0,001 <0,05 <0,001 <0,001 9. Candida albicans - рост обильный - рост умеренный -единичные колонии 72 (14,37±1,57%) 36 (50,00±5,89%) 34 (47,22±5,88%) 2 (2,78±1,93%) 12 (14,63±3,90%) 0 (0,0+4,55%) 12 (100,0-4,55%) 8 (9,76±3,28 %) 0 (0,0+4,55%) 8 (100,0-4,55%) Грибы 0 (0,0+4,55%) 0 (0,0+4,55%) 0 (0,0+4,55%) 0 (0,0+4,55%) >0,05 <0,001 <0,001 >0,05 124 Представители класса Mollicutes (U. urealуticum, M. hominis) в цервикальном канале были выявлены в 141 (28,14±2,01%) случае у пациенток ОГ, в диагностически значимых величинах (≥104 КОЕ/мл) в 81,56±3,27% случаях. В ассоциации друг с другом представители класса Mollicutes были отмечены у 29 (5,79±1,04%) пациенток ОГ. В ГС представители класса Mollicutes были выделены в КОЕ/мл <104 , что соответствовало варианту нормы (табл. 18). Изучение факторов патогенности (табл. 19) показало, что наличие последних было отмечено у Staphylococcus sрp., Streptococcus sрp. (РПК, летициназа, α и ß-гемолиз) E. coli haemolуticus; Klebsiella; Proteus mirabilis; Enterococcus faecalis (α и ß-гемолиз). Частота микробных ассоциаций (бактериально-бактериальных и бактериально-грибковых), при обследовании бактериологическим методом пациенток ОГ, составила 29,94±2,05% (150 случаев). Таблица 19 Факторы патогенности микроорганизмов в цервикальном канале у пациенток с ВЗОМТ (ОГ, n=501) Возбудитель Staphylococcus aureus (n=34) Staphylococcus intermedius (n=6) Staphilococcus hyicus (n=4) Staphylococcus haemoliticus (n=57) Staphylococcus epidermidis (n=4) Streptococcus mitis (n=13) Streptococcus pyogenes (n=4) Streptоcоccus agalactiae (n=17) E.coli haemolуticus Klebsiella Proteus mirabilis Enterococcus faecalis Факторы патогенности гемолиз РПК + + +(-) + + + + + + + + + - лецитиназа + + - В микробные ассоциации входили U. urealiticum – 42 (8,38±1,24%); E.coli - 36 (7,19±1,15%); C. albicans – 32 (6,39±1,09%); Staphylococcus haemolуticus – 17 (3,39±0,81%). Частота T. vaginalis составляла 6,79±1,12%. 125 При проведении ПЦР-диагностики у пациенток ОГ были выявлены: Ch. trachomatis – у 57 (11,38±1,42%); вирус папилломы человека (ВПЧ, тип 16;18) – у 106 (21,16±3,33%); цитомегаловирус (ЦМВ) – у 132 (26,35±1,97%); вирус генитального герпеса – у 61 (12,18±1,46%); M. genitalium – у 55 (10,98±1,40%) пациенток. У пациенток ГС вышеперечисленные микробные возбудители обнаружены не были. В результате сопоставления данных бактериологического метода и метода ПЦР количество микробных ассоциаций (бактериально - вирусно грибковых) возросло до 63,47±2,15% (318 случаев). Таким образом, пациенткам, которым ранее проводилось лечение ВЗОМТ, необходимо на амбулаторном этапе проводить изучение состояния микрофлоры цервикального цервикального канала, канала. степень ее Характеристика контаминации микрофлоры и/или истинной колонизации позволяет, в определенной степени, оценить не только эффективность проведенных лечебных мероприятий, но и определить риск возможного рецидивирования ВЗОМТ. 3.2.1.1. Микробная флора кишечника как причина ВЗОМТ Анализ данных бактериологического исследования из цервикального канала у 501 женщины с ВЗОМТ показал, что у 126 (25,15±1,94%) пациенток в цервикальном канале были выявлены энтеробактерии (E. coli; Klebsiella; Proteus mirabilis) (табл.17). E.coli haemolуticus была диагностирована у 49 (9,78±1,33%), Klebsiella – у 10 (2,0±0,63%) и Proteus mirabilis - у 10 (2,0±0,63%) пациенток. У 23 (4,59±0,93%) пациенток в цервикальном канале был выявлен Enterococcus faecalis. У 94 (88,68±3,08%) пациенток был отмечен обильный и умеренный рост E. coli (р<0,001). Klebsiella и Proteus mirabilis были выявлены только в обильном росте. Обильный рост достоверно чаще встречался у Enterococcus faecalis (р<0,001) (табл. 18). 126 Изучение факторов патогенности свидетельствовало о том, что a и bгемолиз был отмечен у 69 (13,77±1,54%) пациенток, у которых в цервикальном канале были выявлены E. coli haemoliticus; Klebsiella; Proteus mirabilis и у 23 (4,59±0,93%) пациенток, у которых был выявлен Enterococcus faecalis (табл.19). Следовательно, у каждой четвертой женщины с хроническими формами ВЗОМТ в цервикальном канале шейки матки определялась кишечная микрофлора. Таким образом, пациенткам с хроническими ВЗОМТ необходимо на амбулаторном этапе проводить изучение состояния микробной флоры цервикального канала. Характеристика микробной флоры цервикального канала, степень ее контаминации и/или истинной колонизации позволяет, в определенной степени, оценить не только эффективность проведенных лечебных мероприятий, но и определить риск возможного рецидивирования воспалительного процесса. 3.2.2. Чувствительность микробной флоры цервикального канала к антибактериальным препаратам у пациенток с ВЗОМТ Изучение результатов бактериологического исследования из цервикального канала показало, что у пациенток ОГ, по сравнению с аналогичными данными КГ, достоверно чаще преобладали E. coli (р<0,01); Staphylococcus sрp. (р<0,05); U. urealуticum (р<0,05); M. genitalium (р<0,001). C. albicans была выявлена только у пациенток ОГ. Частота микробных ассоциаций (бактериально-бактериальных и бактериально-грибковых) при обследовании бактериологическим методом пациенток ОГ, составила 29,94±2,05% (150 случаев). В микробные ассоциации входили: U. urealуticum – 42 (8,38±1,24%); E. coli - 36 (7,19±1,15%); C. albicans – 32 (6,39±1,09%); Staphylococcus haemoliticus – 17 (3,39±0,81%). Определение чувствительности микробной флоры цервикального канала к антимикробным препаратам у пациенток с хроническими формами ВЗОМТ 127 представлены в табл. 20. Полученные результаты (табл. 20) показали, что у E. coli haemoliticus (грамотрацательные бактерии) выявлена высокая степень чувствительности фторхинолонам к макролидам (норфлоксацин, (азитромицин офлоксацин), и джозамицин) и по сравнению с ингибиторозащищенными пенициллинами (амоксициллин-клавуланат) и цефалоспоринами (цефотаксим, цефофлоксацин, цефоперазон). Полученная разница была достоверно значимой: 1. азитромицин / амоксициллинклавуланат (р<0,001); азитромицин / цефотаксим (р<0,001); азитромицин / цефофлоксацин (р<0,001); азитромицин / цефоперазон (р<0,001); 2. джозамицин / амоксициллин-клавуланат (р<0,001); джозамицин / цефотаксим (р<0,001); джозамицин цефоперазон (р<0,001); (р<0,001); / цефофлоксацин 3. норфлоксацин норфлоксацин / цефотаксим (р<0,001); / джозамицин / амоксициллин-клавуланат (р<0,001); норфлоксацин / цефофлоксацин (р<0,001); норфлоксацин / цефоперазон (р<0,001); 4. офлоксацин / амоксициллин-клавуланат (р<0,001); офлоксацин / цефотаксим (р<0,001); офлоксацин / цефофлоксацин (р<0,001); офлоксацин / цефоперазон (р<0,001). Из цефалоспоринов высокая чувствительность E.coli haemoliticus была выявлена к цефтазидиму (р<0,001). У других представителей грамотрицательной флоры (Klebsiella; Proteus Mirabilis) высокая степень чувствительности была выявлена к норфлоксацину (р<0,001) и цефтазидиму (р<0,001). Кроме этого, высокая чувствительность у E. coli haemoliticus (р<0,01) и у Klebsiella (р<0,001) была отмечена к гентамицину. Анализ чувствительности грамположительных кокков показал (табл. 20), что высокая чувствительность (более 50,0%), по сравнению с другими макролидами, к азитромицину отмечена у Staphylococcus spp. (азитромицин/кларитромицин р<0,05; азитромицин / рокситромицин - р<0,001; азитромицин / спирамицин - р<0,001) и Streptococcus spp. (азитромицин / джозамицин - р<0,001; азитромицин / кларитромицин - р<0,001; азитромицин / рокситромицин р<0,001); к джозамицину – у Staphylococcus spp. (джозамицин/ 128 кларитромицин - р<0,05; джозамицин / рокситромицин - р<0,001; джозамицин / спирамицин - р<0,001) и Enterococcus faecalis (джозамицин / азитромицин - р<0,001; джозамицин / рокситромицин - р<0,001). Из грамположительных кокков наиболее высокая чувствительность (табл. 20) к фторхинолонам была отмечена у Enterococcus faecalis к моксифлоксацину: достоверно выше, чем у других фторхинолонов (р<0,001), а также у азитромицина (р<0,001) и джозамицина (Р<0,05). Чувствительность Staphylococcus spp. (р<0,001) к офлоксацину была аналогичной, как у азитромицина и джозамицина, но наиболее высокой, по сравнению с моксифлоксацином (р<0,01); спарфлоксацином (р<0,001), ципрофлоксацином (р<0,001). Наиболее высокая чувствительность Streptococcus spp. к препаратам из группы фторхинолонов была зафиксирована к офлоксацину, но, тем не менее, данный показатель был достоверно ниже, чем у азитромицина (р<0,05). Высокая чувствительность Staphylococcus spp. и Streptococcus spp. была отмечена к амоксициллин/клавуланату. Данный показатель для Staphylococcus spp. был достоверно выше, чем у азитромицина (р<0,001;); джозамицина (р<0,001); офлоксацина (р<0,001). Чувствительность Streptococcus spp. к амоксициллин/клавуланату была такой же высокой, как и к азитромицину, но достоверно превышала аналогичный показатель для джозамицина и других макролидов (р<0,001); а также для офлоксацина и других фторхинолонов (р<0,001). По данным наших исследований чувствительность грамположительных кокков (табл. 20) к цефалоспоринам была достоверно низкой по сравнению с макролидами (р<0,001); фторхинолонами (р<0,001); ингибиторозащищенными пенициллинами (р<0,001). Представители класса Mollicutes (U. urealуticum; M. genitalium; M. hominis) в цервикальном канале были выявлены у 141 (28,14±2,01%) пациенток при обильном и умеренном росте. В ассоциации друг с другом представители класса Mollicutes были отмечены у 29 (5,79±1,04%) пациенток. 129 Таблица 20 Чувствительность микробной флоры цервикального канала к антимикробным препаратам у пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза (Р±m) Возбудители/ препарат Грамотрицательные бактерии E.coli E.coli Klebsiella (n=57) haemolуticus pneumoniae (n=49) (n=10) Proteus mirabilis (n=10) Грамположительные кокки StaphyStreptolococcus spp. coccus spp. (n=105) (n=34) Азитромицин Джозамицин Кларитромицин Макропен Рокситромицин Спирамицин 50 87,72±4,35% 3 5,26±2,96% 3 5,26±2,96% 0 0,0+6,5% 0 0,0+6,5% 0 0,0+6,5% 38 77,55±5,96% 34 69,39±6,58% 0 (0,0+7,55%) 0 0,0+7,55% 1 2,04±2,02% 0 0,0+7,55% 2 20,00±12,05% 2 20,00±12,05% 0 0,0+28,57% 0 (0,0+28,57%) 0 0,0+28,57% 0 0,0+28,57% Макролиды 2 66 20,00±12,05% 62,86±4,72% 0 70 0,0+28,57% 66,67±4,60% 0 16 0,0+28,57% 15,24±3,51% 0 0 0,0+28,57% (0,0+367%) 0 20 0,0+28,57% 19,05±3,83% 0 3 0,0+28,57% 2,86±1,63% 27 79,41±6,93% 13 38,24±8,33% 17 50,00±8,57% 0 0,0+10,53% 4 11,76±5,52% 0 0,0+10,53% 2 8,70±5,88% 15 65,22±9,93% 0 0,0+14,81% 0 0,0+14,81% 1 4,35±4,25% 0 0,0+14,81% 72 57,60±4,42% 98 78,40±3,68% 0 0,0+3,10% 21 16,80±3,34% 0 0,0+3,10% 96 76,80±3,78% 6 37,50±12.10% 13 81,25±9,76% 0 0,0+20,0% 3 18,75±9,76% 0 0,0+20,0% 2 12,50±8,27% Моксифлоксацин Норфлоксацин Офлоксацин Спарфлоксацин Ципрофлоксацин 19 33,33±6,24% 40 70,18±6.06% 8 14,04±4,60% 12 21,05±5,40% 15 26,32±5,83% 15 30,61±6,58% 39 79,59±5,76% 38 77,55±5,96% 13 26,53±6,31% 21 42,86±7,075 4 40,00±15,49% 7 70,0±14,49% 0 0,0+28,57% 2 20,00±12,05% 2 20,00±12,05% Фторхинолоны 2 16 20,00±12,05% 46,67±4,87% 10 6 100,0-28,57% 5,71±2,26% 3 70 30,00±14,49% 66,67±4,60% 2 8 20,00±12,05% 7,62±2,59% 5 35 50,00±15,81% 33,33±4,60% 15 44,12±8,52% 4 11,76±5,52% 19 55,88±8,52% 4 11,76±5,52% 9 26,47±7,57% 21 91,30±5,86% 2 8,70±5,88% 3 13,04±7,02% 4 17,39±7,90% 6 26,09±9,16% 0 0,0+3,10% 0 0,0+3,10% 61 48,80±4,47% 0 0,0+3,10% 0 0,0+3,10% 2 12,50±827% 0 0,0+20,0% 0 0,0+20,0% 0 0,0+20,0% 0 0,0+20,0% Enterococcus faecalis (n=23) Класс Mollicutes Ureaplasma Mycoplasma urealуticum hominis (n=125) (n=16) 130 Продолжение таблицы 20 Возбудители / препараты Грамотрицательные бактерии E.coli E.coli Klebsiella (n=57) haemolуticus pneumoniae (n=49) (n=10) Proteus mirabilis (n=10) Грамположительные кокки StaphyStreptolococcus spp. coccus spp. (n=105) (n=34) Класс Mollicutes Enterococcus faecalis (n=23) Ureaplasma urealуticum (n=125) Mycoplasma hominis (n=16) Ингибиторозащищенные пенициллины Амоксициллин/ клавуланат 27 47,37±6,61% 10 20,41±5,76% 4 40,00±15,49% Цефотаксим 14 24,56±5,70% 10 20,41±5,76% 0 0,0+28,52% Цефофлоксацин 0 0,0+6,56% 3 5,26±2,96% 17 29,82±6,06% 0 0,0+6,56% 0 0,0+7,55 3 6,12±3,42% 31 63,27±6,89% 0 0,0+7,55 0 0,0+28,52% 0 0,0+28,52% 8 80,00±12,65% 0 0,0+28,52% 3 30,00±14,49% 90 85,71±3,41% 32 94,12±4,03% 2 8,70±5,88% 0 0,0+3,10% 0 0,0+20,0% 0 0,0+28,52% 3 2,86±1,63% 2 5,88±4,03% 0 0,0+14,81% 0 0,0+3,10% 0 0,0+20,0% 0 0,0+28,52% 0 0,0+28,52% 2 20,00±12,65% 0 0,0+28,52% 3 2,86±1,63% 0 0,0+3,67% 3 2,86±1,63% 0 0,0+3,67% 0 0,0+10,53% 0 0,0+10,53% 2 5,88±4,07% 2 5,88±4,07% 2 8,70±5,88% 0 0,0+14,81% 2 8,70±5,88% 0 0,0+14,81% 0 0,0+3,10% 0 0,0+3,10% 0 0,0+3,10% 0 0,0+3,10% 0 0,0+20,0% 0 0,0+20,0% 0 0,0+20,0% 0 0,0+20,0% Цефалоспорины Цефоперазон Цефтазидим Цефтриаксон Полусинтетические пенициллины Ампициллин Оксациллин Тетрациклины Доксициклин 0 0,0+6,56% 3 5,26±2,96% 3 6,12±3,42% 0 0,0+7,55 0 0,0+28,52% 0 0,0+28,52% 0 0,0+28,52% 0 0,0+28,52% 0 0,0+3,67% 0 0,0+3,67% 0 0,0+10,53% 0 0,0+10,53% 0 0,0+14,81% 0 0,0+14,81% 0 0,0+3,10% 0 0,0+3,10% 0 0,0+20,0% 0 0,0+20,0% 13 22,81±5,56% 3 6,12±3,42% 1 10,00±9,49% 0 0,0+28,52% 30 28,57±4,41% 0 0,0+10,53% 1 4,35±4,25% 90 72,00±4,02% 1 6,25±6,05% 0 0,0+3,67% 23 21,90±4,04% 0 0,0+10,53% 4 11,76±5,52% 0 0,0+14,81% 2 8,70±5,88% 0 0,0+3,10% 0 0,0+3,10% 0 0,0+20,0% 0 0,0+20,0% Аминогликозиды Амикацин Гентамицин 6 10,52±4,06% 29 50,88±6,62% 1 2,04±2,02% 23 46,93±7,13% 1 10,00±9,49% 6 60,00±15,49% 1 10,00±9,49% 0 0,0+28,52% 131 Изучая чувствительность представителей класса Mollicutes (табл. 21), мы получили данные, свидетельствующие о том, что чувствительность U. urealуticum была достоверно высокой к джозамицину (р<0,001), спирамицину (р<0,001), доксициклину (р<0,001). Чувствительность M. hominis (табл. 21) была достоверно высокой к джозамицину (р<0,001). Полученные нами данные свидетельствуют о том, что наиболее высокая чувствительность у представителей класса Mollicutes была отмечена к джозамицину и доксициклину. Полученные нами данные свидетельствуют о низкой чувствительности представителей класса Mollicutes к фторхинолонам. Таблица 21 Чувствительность представителей класса Mollicutes (цервикальный канал) к антибактериальным препаратам у пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза (Р±m) Препараты Класс Mollicutes Ureaplasma urealуticum Mycoplasma hominis (n=125) (n=16) Макролиды Азитромицин 72 (57,60±4,42%) 6 (37,50±12,10%) Джозамицин 98 (78,40±3,68%) 13 (81,25±9,76%) Макропен 21 (16,80±3,34%) 3 (18,75±9,76%) Спирамицин 96 (76,80±3,78%) 2 (12,50±8,27%) Фторхинолоны Моксифлоксацин 0 (0,0+3,10%) 2 (12,50±8,27%) Офлоксацин 3 (13,04±7,02%) 22 (40,00±6,61%) Спарфлоксацин 4 (17,39±7,90%) 0 (0,0+20,0%) Ципрофлоксацин 6 (26,09±9,16%) 0 (0,0+20,0%) Тетрациклины Доксициклин 90 (72,00±4,016%) 1 (6,25±6,05%) Примечание: чувствительность у представителей класса Mollicutes к кларитромицину, рокситромицину (макролиды) и норфлоксацину (фторхинолоны) не была выявлена. Анализируя результаты антимикробной терапии пациенток с ВЗОМТ в стационаре, мы пришли к выводу, что наиболее рациональными схемами эмпирической терапии являются схемы, в состав которых входили макролиды (джозамицин) и тетрациклины (доксициклин). Данные схемы были использованы у 287 (32,47±1,57%) пациенток с ВЗОМТ (из 884 пациенток), госпитализированных в стационар. Так как назначение антибактериальных 132 препаратов при лечении ВЗОМТ происходит эмпирически, мы не можем достоверно утверждать у каких пациенток на момент лечения в микробные ассоциации входили представители класса Mollicutes, Сh. trachomatis, то эффективность проводимой терапии вызывает ряд вопросов. Таким образом, полученные нами результаты по мониторированию тактики ведения пациенток с ВЗОМТ (острые, хронические формы) свидетельствуют о наличии ряда дефектов, которые допускаются медицинским персоналом гинекологических стационаров. По нашему мнению, единственно верным является диагностический подход к воспалительным заболеваниям эндометрия (миометрия), маточных труб, яичников, тазовой брюшины как звеньям одной функционально целой патогенетической цепи. Верификация диагноза ВЗОМТ должна отражать все составляющие воспалительного процесса (эндометрит, сальпингит, оофорит). Характеристика микробного спектра у пациенток с ВЗОМТ свидетельствует о многообразии микробных возбудителей (Грам + и Грам -; вне- и внутриклеточные микробные агенты, вирусы, грибы, простейшие, а также патогенные и условно-патогенные микроорганизмы) и их количественном соотношении в зависимости от клинического течения (острый, хронический процесс) заболевания. Указанные выше микробные возбудители были выявлены в обильном и умеренном росте, с признаками патогенности у пациенток с хроническими формами ВЗОМТ, после лечения в стационаре, на этапе амбулаторного наблюдения. Поэтому терапия ВЗОМТ должна быть основанной, преимущественно, на назначении эмпирической антимикробной терапии препаратами с широким спектром действия. Обязательным условием терапии является эффективность антибиотиков в отношении N. gonorrhoeae и C. trachomatis, представителей класса Mollicutes. К такой категории микробных препаратов относятся, по данным нашего исследования, антибиотики группы макролидов. В группе макролидов следует выделить препараты азитромицин и джозамицин, к которым отмечена высокая чувствительностью микробных агентов по сравнению с другими препаратами данной группы. 133 ГЛАВА ВЕДЕНИЯ 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ПАЦИЕНТОК С ПРОСПЕКТИВНОГО ВЗОМТ НА АНАЛИЗА СТАЦИОНАРНОМ И АМБУЛАТОРНОМ ЭТАПАХ Эмпирическое назначение схем антимикробных препаратов не всегда полностью воздействует на возможный спектр микробных агентов (внутриклеточные возбудители) при лечении пациенток с ВЗОМТ в стационаре. Поэтому, по нашему мнению, нельзя исключить у пациенток с ВЗОМТ хронизацию воспалительного процесса и возникновение в последующем осложнений, несмотря на клиническое улучшение. 4.1. Сравнительный анализ эффективности антимикробной терапии в послеоперационном периоде у женщин с осложненными формами ВЗОМТ Основываясь на данных ретроспективного исследования, мы включили в одну из задач исследования изучение эффективности антимикробной терапии в послеоперационном периоде у 118 женщин с осложненными формами ВЗОМТ. В связи с постановкой диагноза ВЗОМТ (осложненная форма) всем пациенткам до проведения оперативного лечения была назначена антимикробная терапия (цефазолин до 4,0 г в сутки; метронидазол до 1,0 г в сутки) и дезинтоксикационная терапия. В первые сутки, от момента поступления, были прооперированы 40 (33,90±4,36%) пациенток; во вторые сутки – 60 (50,85±4,60%) женщин; на третьи сутки – 18 (15,25±3,31%) поступивших (рис. 11). В 81,36±3,59% (96 чел.) случаев оперативное вмешательство было осуществлено лапароскопическим доступом. Лапароскопическое вмешательство выполнялось по общепринятой методике под эндотрахеальным наркозом с применением миорелаксантов, видеолапароскопической установки фирмы «VOLF» (США) и набора эндоскопических электрохирургических STORZ» (Германия). инструментов фирмы «KARL 134 15,25% 33,90% в 1 сутки 50,85% во 2 сутки на 3 сутки Рис. 11. Временной аспект от момента поступления пациенток с ВЗОМТ в стационар до начала операции В процессе операции использовали монополярную электрокоагуляцию в режиме "резания" и "коагуляции", и биполярную коагуляцию. После ревизии органов брюшной полости и малого таза, тщательного осмотра гнойного очага, производилось его выделение из спаек тупым и острым путем с применением аквадиссекции и постоянной аспирацией жидкости. По возможности проводили максимальное удаление налета фибрина с петель кишечника с целью уменьшения последующего образования спаечного процесса и ускорения восстановления моторики кишечника. В процессе операции производили забор отделяемого из очага для бактериального посева с целью верификации микроорганизмов и определения чувствительности к антибиотикам. Лапароскопическую санацию проводили 0,02 % водным дренированием раствором брюшной хлоргексидина. полости одним или Операцию двумя заканчивали силиконовыми дренажами. Интраоперационных осложнений у пациенток ОГ и ГС не было. В зависимости от особенностей ведения послеоперационного периода нами были сформированы две группы: группа А и группа сравнения В. По характеристике клинической симптоматики на момент поступления в стационар у женщин группы А и группы В достоверной разницы отмечено не было (табл. 22). Аналогичными у женщин группы А и группы В были нозологические формы ВЗОМТ после верификации диагноза (табл. 23). 135 Таблица 22 Клиническая симптоматика ВЗОМТ у пациенток обследуемых групп на момент поступления в стационар (Р±m) Клиническая симтоматика 1. Боль внизу живота: - умеренная - резкая 2. Общая слабость, утомляемость 3. Выделения из половых путей: - бели - гноевидные - сукровичные и/или кровянистые 4. Нарушение водного обмена (жажда, сухость во рту, сухой язык) 5. Дизурические расстройства 6. Симптомы раздражения брюшины 7. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта 8. Гипертермия (выше 380С) 9. Субфебрильная температура Пациентки группы А (n=57) Пациентки группы В (n=61) 38 (66,67±4,27%) 19 (33,33±6,24%) 57 (100,0-6,56%) 40 (65,57±6,08%) 21 (34,43±6,08%) 61 (100,0-6,15%) 18 (31,58±6,57%) 29 (50,88±6,62%) 10 (17,54±5,04%) 23 (37,70±6,20%) 29 (47,54±6,39%) 9 (14,75±4,54%) 19 (33,33±6,24%) 21 (34,43±6,08%) 15 (26,32±5,83%) 19 (33,33±6,24%) 21 (34,43±6,08%) 21 (34,43±6,08%) 19 (33,33±6,24%) 21 (34,43±6,08%) 29 (50,88±6,62%) 28 (49,12±6,62%) 32 (52,46±6,39%) 29 (47,54±6,39%) Таблица 23 Нозологические формы ВЗОМТ у пациенток обследуемых групп (Р±m) Нозологическая форма заболевания Сальпингоофорит в сочетании с пельвиоперитонитом и осложненными формами: - пиовар - тубоовариальный абсцесс - пиосальпинкс - сальпингоофорит - абсцесс Дугласова кармана Группа А (n=57) Группа В (n=61) 7 (12,28±4,35%) 13 (22,81±5,56%) 8 (14,04±4,60%) 29 (50,88±6,62%) 7 (12,28±4,35%) 9 (14,75±4,54%) 16 (26,23±5,63%) 10 (16,39±4,74%) 26 (42,62±6,33%) 7 (11,48±4,08%) Объем оперативного вмешательства между группой А и группой В также не имел достоверной разницы (табл. 24). Различие между между группой А и группой В заключалось в особенностях назначения антимикробной терапии. В группу А были включены 57 женщин, которые после операции в качестве антимикробной терапии получали азитромицин по 500,0 мг однократно в сутки, в течение двух дней, с последующим переходом 136 на пероральный прием препарата. Общая продолжительность лечения составляла 7 дней. Одновременно с азитромицином пациенткам продолжалось введение раствора метронидазола (2 дня). Группу В составили 61 женщина, которым в качестве антимикробной терапии была назначена комбинация цефазолина и метронидазола, с последующим добавлением доксициклина (по 100,0 мг 2 раза в сутки, 14 дней), лечение было продолжено амбулаторно. Таблица 24 Объем оперативного лечения ВЗОМТ у пациенток обследуемых групп (Р±m) Вид оперативного вмешательства Устранение спаечного процесса Резекция яичника Сальпингоэктомия с одной стороны Двухсторонняя альпингоэктомия Сальпинготомия с одной стороны Двухсторонняя сальпинготомия Овариэктомия с одной стороны Овариэктомия с двух сторон Сальпингоофорэктомия с одной стороны Двухсторонняя альпингоэктомия Экстирпация/ампутация матки, дренирование брюшной полости Группа А (n=57) 57 (100,0-6,56%) 4 (7,02±3,38%) Группа В (n=61) 61 (100,0-6,56%) 4 (6,56±3,17%) 19 (33,33±6,24%) 7 (12,28±4,35%) 6 (10,53±4,07%) 5 (8,77±3,75%) 2 (3,51±2,44%) 1 (1,75±1,74%) 19 (31,15±5,93%) 5 (8,20±3,51%) 7 (11,48±4,08%) 5 (8,20±3,51%) 4 (6,56±3,17%) 1 (1,64±1,63%) 9 (15,79±4,83%) 3 (5,26±2,96%) 9 (14,75±4,54%) 5 (8,20±3,51%) 1 (1,75±1,74%) 2 (3,28±2,28%) Помимо антимикробной терапии, пациенткам группы А и группы В был назначен рекомбинантный интерферон α-2 (ИФН- α-2) (свечи по 1 млн. ЕД во влагалище, 2 раза в сутки, 10 дней). После выписки всем пациенткам прием антимикробных препаратов и ИФН- α-2 было рекомендовано продолжить амбулаторно. Анализ результатов исследования микробного пейзажа на этапе обращения пациенток в женскую консультацию (табл. 25) показал, что у 40 (70,17±6,06%) женщин группы А и у 44 (72,13±5,74%) женщин группы В ранее были выявлены микробы, относящиеся к категории внутриклеточных бактерий как патогенных, так и условно патогенных. При этом не все пациентки (по различным причинам) получили адекватную антимикробную терапию с последующим проведением контроля излеченности. 137 Таблица 25 Характеристика микробного пейзажа у пациенток с ВЗОМТ (Р±m) Вид микробного возбудителя Группа А (n=57) Группа В (n=61) 1. По данным амбулаторного наблюдения Mycoplasma genitalis 9 (15,79±4,83%) 10 (16,39±4,74%) 4 Ureaplasma urealyticum (КОЕ>10 в 29 (50,88±6,62%) 29 (47,54±6,39%) мл) Mycoplasma hominis (КОЕ>104 в мл) 7 (12,28±4,35%) 10 (16,39±4,74%) Chlamydia trachomatis 11 (19,30±5,23%) 10 (16,39±4,74%) Trichomonas vaginalis 5 (8,77±3,75%) 7 (11,48±4,08%) Candida albicans 27 (47,37±6,61%) 27 (44,26±6,36%) Staphylococcus spp. 8 (14,04±4,60%) 11 (18,03±4,92%) Streptococcus spp. 3 (5,26±2,96%) 2 (3,28±2,28%) Neisseria gonorrhoeae 2 (3,51±2,44%) 2 (3,28±2,28%) Нerpes simplex virus I, II 39 (68,42±6,16%) 37 (60,65±6,25%) Papillomavirus (тип 6,11,16,18) 12 (21,05±5,40%) 14 (22,95±5,38%) Cytomegalovirus 30 (52,63±6,61%) 35 (57,38±6,33%) 2. Вид микробного возбудителя по данным бактериоскопического и бактериологического исследований (на момент поступления в стационар) Trichomonas vaginalis 5 (8,77±3,75%) 5 (8,20±3,51%) Neisseria gonorrhoeae 2 (3,51%) 3 (4,92±2,77%) Esherichia coli 8 (14,04±4,60%) 12 (19,67±5,09%) Staphylococcus spp. 10 (17,54±5,04%) 12 (19,67±5,09%) Candida albicans 17 (29,82±6,06%) 15 (24,59±5,51%) Streptococcus spp. 3 (5,26±2,96%) 2 (3,28±2,28%) 3. Вид микробного возбудителя по результатам исследований операционного материала Рост не обнаружен 38 (66,67±6,24%) 40 (65,57±6,08%) Рост обнаружен: Staphylococcus spp. 19 (33,33±6,24%) 21 (34,34±6,08%) Streptococcus spp. 11 (19,30±5,23%) 7 (11,48±4,08%) Esherichia coli 10 (17,54±5,04%) 12 (19,67±5,09%) Klebsiella spp. 3 (5,26±2,96%) 1 (1,64±1,63%) Enterococcus spp. 2 (3,51±2,44%) 5 (8,20±3,51%) Высоким был процент определения вирусной инфекции у женщин группа А и группа В (табл. 25). Зачастую микробные агенты были выявлены в ассоциациях, имеющих различные вариации (бактерии-вирусы-простейшие-грибы). Определение микробной флоры в стационаре (бактериоскопическое и бактериологическое исследования оперативного материала) было направлено на выявление патогенной флоры внеклеточными микробными агентами. (табл. 25), которая представлена 138 Учитывая результаты исследования микробного пейзажа, назначение антимикробной терапии должно было направлено на подавление внутри- и внеклеточных микробных агентов, простейших. Таблица 26 Клинико-лабораторная характеристика комплексной терапии ВЗОМТ у пациенток обследуемых групп (Р±m) Параметры Продолжительность постельного режима Продолжительность температурной реакции (выше 370С) Продолжительность изменений клинического анализа крови (лейкоцитоз, сдвиг формулы влево) - 1-й день после операции - 5-й день после операции Наличие ВК Продолжительность пребывания пациенток в стационаре после операции Группа А (n=57) Группа В (n=61) Степень статистической значимости (р) 1,44±0,3 дня 2,24±0,44 дня <0,05 1,29±0,23 дня 2,31±0,34 дня <0,05 57 (100%) 45 (78,95±5,40%) 10 (17,54±5,04%) 61 (100%) 30 (49,18±6,40%) 21 (34,43±6,08%) >0,05 <0,001 <0,05 6,68±0,53 дня 7,13±0,74 дня >0,05 Мы придерживались данного принципа при назначении антимикробной терапии пациенткам группы А и группы В. Поэтому, как у женщин группы А, так и у женщин группы В продолжительность постельного режима и пребывание в стационаре достоверно не отличались (табл. 26). Послеоперационных осложнений у женщин обследуемых групп не было. Однако у пациенток группы А, принимавших азитромицин, воздействие на вне- и внутриклеточную флору осуществлялось сразу после оперативного вмешательства, тогда как у пациенток группы В воздействие на внутриклеточную флору осуществлялось только с третьих суток. Именно с этим эффектом (табл. 26) мы связываем наличие достоверной разницы в продолжительности температурной реакции (р<0,05) и продолжительности воспалительной реакции крови (р<0,001), которые 139 свидетельствовали о том, что у женщин группы А адаптационные реакции в послеоперационном периоде были более совершенными. Кроме этого, большее количество антимикробных препаратов (3-м - у женщин группы В, по сравнению с 2-мя - у женщин группы А) мы можем объяснить достоверным преобладанием у пациенток группы В ВК. Таким образом, назначение в послеоперационном периоде пациенткам с осложненными формами ВЗОМТ терапии, включающей использование азитромицина, является рациональным и достоверно оправданным по сравнению с другими схемами антимикробного лечения (рис.24). 4.2. Рациональные методы диагностики и терапии пациенток с хроническими формами воспалительных заболеваний органов репродуктивной системы после преждевременного прерывания беременности Хронические формы ВЗОМТ являются наиболее частой причиной нарушения репродуктивного здоровья женщины и неблагоприятно отражаются на течении гестационного периода, здоровье новорожденных. На основании вышеизложенного, в задачи нашего исследования входило изучение рациональных методов диагностики и терапии пациенток с хроническими формами ВЗОМТ после преждевременного прерывания беременности (13-21 недели). В исследование были включены 97 пациенток, гестационный период у которых завершился самопроизвольным прерыванием беременности в сроки гестации 13-21 неделя. В связи с прерыванием беременности пациентки были госпитализированы в гинекологический стационар. Гестационный период у женщин обследуемой группы протекал со следующими особенностями: угроза прерывания беременности (до 12 недель) – 49 (50,52±5,08%) пациенток (лечение осуществлялось в стационаре); наличие истмико-цервикальной недостаточности – 6 (6,19±2,45%) женщин (наложен шов по методике Макдональди); 140 наличие ОРВИ, ангины, герпеса – 5 (5,15±2,24%) женщин; наличие гестационного пиелонефрита – 3 (3,09±1,76%) женщины; наличие хламидийного цервицита – 6 (6,619±2,45) пациенток (рис. 12). хламидийный цервицит гестационный пиелонефрит 6,16% 3,09% ОРВИ, ангина, герпес 5,15% 7,22% замершая беременность ИЦН (шов по МакДональди) 6,19% 50,52% угроза прерывания беременности 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% Рис. 12. Осложнения гестационного периода у пациенток с хроническими формами ВЗОМТ Характеристика микробного пейзажа цервикального канала во время беременности представлена в табл. 27. Таблица 27 Характеристика микробного пейзажа из цервикального канала и влагалища у пациенток группы обследования (Р±m) Вид возбудителя микробного Результаты до лечения (n = 97) Mуcoplasma genitalium Ureaplasma urealуticum (КОЕ>104 в мл) Mуcoplasma hominis Chlamydia trachomatis Candida albicans Staphylococcus spp. Streptococcus spp. Herpes simplex virus I, II Papillomavirus (тип 6, 11, 16, 18) Cytomegalovirus Результаты после лечения (n = 97) 10 (10,31±3,09%) 29 (29,90±4,65%) 0 (0,0+3,96%) 7 (7,22±2,63%) Степень статистической значимости (р) <0,05 <0,001 8 (8,25±2,79%) 4 (4,12±2,02%) 31 (31,96±4,73%) 14 (14,43±3,57%) 8 (8,25±2,79%) 26 (26,80±4,05%) 21 (21,65±4,18%) 0 (0,0+3,96%) 0 (0,0+3,96%) 0 (0,0+3,96%) 0 (0,0+3,96%) 0 (0,0+3,96%) 10 (10,31±3,09%) 16 (16,49±3,77%) >0,05 >0,05 <0,001 <0,05 >0,05 <0,001 >0,05 30 (30,93±4,69%) 15 (15,46±3,67%) <0,05 Антимикробная терапия во время беременности была проведена 87 (89,70±3,09%) женщинам: из них системную антимикробную терапию 141 получили 11 (11,34±3,22%) женщин (гестационный пиелонефрит, ангина, хламидийная инфекция). Локальная антимикробная терапия была назначена 76 (78,35±4,18%) пациенткам, у которых был выявлен цервицит, вагинит, в том числе вагинит кандидозный (ВК), бактериальный вагиноз (БВ). После самопроизвольного преждевременного прерывания беременности (в послеабортном периоде) всем женщинам (97 чел.) на этапе стационара была проведена антимикробная терапия (цефалоспорины, метронидазол) и противовоспалительная терапия. Анализ результатов морфологического исследования плацентарной ткани показал, что наличие декомпенсированной формы хронической плацентарной недостаточности (ХПН) было выявлено в 27 (27,84±4,55%) случаях; острой плацентарной недостаточности (ОПН) – в 54 (55,67±5,04%) случаях; сочетания ХПН и ОПН – в 16 (16,49±3,77%) случаях. При ХПН было отмечено наличие гипоплазии плацент, мезенхимальных и незрелых промежуточных обширных ворсин; отложений межворсинчатых межворсинчатого кровоизлияний, а также фибриноида; выраженных инволютивно-дистрофических изменений с кальцификацией. Для ХПН отмечено преобладание ворсин с двухслойной выстилкой и рыхлой сетчатой стромой. ОПН характеризовалась выраженными гематомами, тромбозом вен пуповины. Во всех 97 (100%) случаях морфологического исследования плацентарной ткани были отмечены воспалительные изменения. Для плацентита, виллузита, децидуита, мембранита, хориоамнионита было характерно наличие лимфо-лейкоцитарной инфильтрации, периваскулярного отека, резкого увеличения клеток, двойных ядер, некроза децидуа. В 29 (29,90±4,65) случаях отмечено наличие гнойных процессов: очаговый некроз децидуа с обсеменением микробами; перихориальные межворсинчатые абсцессы. В 62 (63,92±4,88%) случаях имел место вирусно-бактериальный процесс; в 32 (32,99±4,77%) случаях – бактериальный; в 3 (3,09±1,76%) случаях – бактериально-грибковый процесс (рис. 13). 142 Наличие плотного прикрепления плаценты было отмечено в 26 (26,80±4,50%) случаях; инфицированных остатков плодного яйца – в 9 (9,28±2,95%) случаях; плацентарного полипа – в 3 (3,09±1,76%) случаях. Таким образом, результаты морфологического исследования плацентарной ткани свидетельствуют о том, что во всех 97 (100%) случаях были выявлены воспалительные изменения, которые могут быть отражением наличия у пациенток эндометрита. Полученные результаты согласуются с данными ряда исследователей, которые считают, что инфицирование последа может осуществляться из очага воспаления эндометрия. 63,92% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 32,99% 29,90% 30,00% 20,00% 3,09% 10,00% 0,00% очаговый некроз децидуа с обсеменением микробами вируснобактериальные микроорганизмы бактериальные микроорганизмы бактериальногрибковые микроорганизмы Рис. 13. Структура этиологического фактора воспалительных изменений в плацентарной ткани (по данным морфологического исследования) На ХVIII конгрессе FIGO было предложено считать неразвивающуюся беременность сочетанной с хроническим эндометритом в 100% случаях [113]. Кроме этого плотное прикрепление плаценты, инфицированные остатки плодного яйца и плацентарные полипы также свидетельствуют о наличии воспалительного процесса в эндометрии. Следовательно, фактором риска развития эндометрита у женщин группы обследования было осложненное течение гестационного периода, завершившегося абортом. Вполне вероятно, что наличие воспалительного процесса в эндометрии имело место во время беременности, поскольку 143 гестационный период был осложнен угрозой прерывания беременности, развившейся на фоне ХПН, ОПН и сочетания ХПН и ОПН. Таблица 28 Сравнительная характеристика клинической симптоматики пациенток группы обследования до и после назначения антимикробной терапии (Р±m) Параметры I. Жалобы: 1. тянущие боли внизу живота 2. наличие обильных белей 3. сукровично- кровянистые, мажущие выделения 4. субфебрильная температура II. Осмотр влагалища и шейки матки в зеркалах: 1. тип влагалищных выделений обильные умеренные минимальные 2. цвет белый беловатый желтый кровянисто-сукровичный 3. состояние слизистой влагалища отек гиперемия кровоточивость III. Данные бимануального исследования: 1. плотная округлая матка 2. увеличенная матка 3. ограничение подвижности матки 4. ограничение подвижности придатков 5. уплотнение в области придатков 6.болезненность при смещении в области придатков Результаты до лечения (n = 97) Результаты после лечения (n = 97) Степень статистиче ской значимости (р) 20 (20,62±4,11%) 0 (0,0+3,96%) 0 (0,0+3,96%) <0,001 <0,001 <0,001 0 (0,0+3,96%) >0,05 44 (45,36±5,05%) 53 (54,64±5,05%) 0 (0,0+3,96%) 0 (0,0+3,96%) 39 (40,25±4,98%) 58(59,79±4,98%) <0,001 <0,05 <0,001 31 (31,96±4,73%) 16 (16,49±3,77%) 31 (31,96±4,73%) 0 (0,0+3,96%) 82 (84,54±3,67%) 15 (15,46±3,67%) <0,01 <0,001 <0,01 19 (19,58±4,03%) 0 (0,0+3,96%) <0,001 28 (28,87±4,60%) 31 (31,96±4,73%) 9 (9,28±2,95%) 0 (0,0+3,96%) 0 (0,0+3,96%) 0 (0,0+3,96%) <0,001 <0,001 <0,05 97 (100,0-3,96%) 44 (45,36±5,05%) 36 (37,11±4,90%) 72 (74,23±4,44%) 7 (7,22±2,63%) 20 (20,62±4,11%) <0,001 <0,001 <0,05 36 (37,11±4,90%) 36 (37,11±4,90%) 20 (20,62±4,11%) 20 (20,62±4,11%) <0,05 <0,05 45 (46,39±5,06%) 7 (7,22±2,63%) <0,001 90 (92,78±2,63%) 44 (45,36±5,05%) 19 (19,58±4,03%) 7 (7,22±2,63%) Дальнейшее обследование в женской консультации проводилось через 1 месяц после выписки из стационара. Верификация диагноза основывалась на 144 данных анамнеза, жалобах, результатах клинического и лабораторного обследования, данных морфологического исследования плацент. На основании данных клинико-диагностического (табл. 28-29) и лабораторного (табл. 29-30) методов обследования пациенткам был выставлен диагноз: ХЭ (97 чел. – 100,0%); ВК (31 чел. – 31,96±4,73%); БВ (29 чел. – 29,90±4,65%); ГГ (26 чел. – 26,80±4,50%); хронический сальпингоофорит (22 чел. – 22,68±4,25%). Таблица 29 Сравнительная характеристика данных УЗИ органов малого таза у женщин группы обследования до и после назначения антимикробной терапии (Р±m) Параметры Результаты до лечения (n = 97) Результаты после лечения (n = 97) Утолщение эндометрия Повышение эхогенности эндометрия Неровный контур эндометрия Неоднородная эхоструктура эндометрия Неровность линий смыкания эндометрия (передней и задней стенок матки) Неравномерное расширение полости матки в I фазу менструального цикла Синехии в полости матки Увеличение размеров яичников Увеличение размеров маточной трубы Наличие спаечного процесса в малом тазу 81 (83,51±3,77%) 79 (81,44±3,95%) 27 (27,84±4,55%) 25 (25,77±4,44%) Степень статистической значимости (р) <0,001 <0,001 87 (89,69±3,09%) 30 (30,93±4,69%) <0,001 97 (100,0-3,96%) 28 (28,87±4,60%) <0,001 75 (77,32±4,25%) 20 (20,62±4,11%) <0,001 87 (86,69±3,09%) 18 (18,56±3,95%) <0,001 8 (8,25±2,79%) 22 (22,68±3,57%) 8 (8,25±2,79%) 5 (5,15±2,24%) >0,05 <0,001 10 (10,31±3,09%) 8 (8,25±2,79%) >0,05 14 (14,43±3,57%) 14 (14,43±3,57%) >0,05 Лечебные мероприятия проводились комплексно и последовательно с учетом всех звеньев патогенеза заболевания. Первый этап терапии заключался в элиминации микробного возбудителя. При наличии ВК в первую очередь проводили лечение патологического состояния пациентки. С этой целью использовали комбинированную терапию: системный антибиотик флюконазол применялся 145 однократно по 150 мг per os в сочетании с однократным использованием вагинального крема, содержащего 20 мг бутоконазола нитрата в первый день лечения. Таблица 30 Характеристика микробного пейзажа из полости матки у пациенток группы обследования (Р±m) Вид микробного возбудителя Результаты до лечения (n = 97) Результаты после лечения (n = 97) Mуcoplasma genitalium Ureaplasma urealyticum (КОЕ>104 в мл) Chlamydia trachomatis Trichomonas vaginalis Candida albicans Staphylococcus spp. Streptococcus spp. Neisseria gonorrhoeae Herpes simplex virus I, II Papillomavirus (тип 6, 11, 16, 18) Cytomegalovirus 9 (9,28±2,95%) 21 (21,65±4,18%) 0 (0,0+3,96%) 4 (4,12±2,02%) Степень статистической значимости (р) <0,05 <0,001 5 (5,15±2,24%) 5 (5,15±2,24%) 41 (42,27±5,02%) 6 (6,18±2,44%) 4 (4,12±2,02%) 1 (1,03±1,03%) 19 (19,59±4,03%) 6 (6,19±2,45%) 7 (7,22±2,63%) 0 (0,0+3,96%) 0 (0,0+3,96%) 0 (0,0+3,96%) 0 (0,0+3,96%) 0 (0,0+3,96%) 0 (0,0+3,96%) 0 (0,0+3,96%) 0 (0,0+3,96%) 0 (0,0+3,96%) >0,05 >0,05 <0,001 >0,05 >0,05 >0,05 <0,001 >0,05 >0,05 С 5-го дня лечебных мероприятий повторяли назначение флюконазола в дозе 150 мг, с последующим проведением терапии бактериальных инфекций с использованием антибиотиков широкого спектра действия и высокой способностью проникновения в клетку: джозамицин по 500,0 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней. На 10-е сутки проведения антимикробной терапии повторяли назначение дифлюкана однократно (150 мг per os). С 11-х суток использовали инозин пренобекс по 2-3 табл. (1 табл. – 500 мг инозин пранобекса) 3 раза в течение 5 дней. Инозин пранобекс усиливает продукцию интерферонов, инициирует активацию механизмов естественной защиты иммунной системы. При наличии БВ лечебные мероприятия начинали с назначения метронидазол-содержащих препаратов (метронидазол – по 250,0 мг 2 раза в день, курсом 10 дней). По данным ряда исследований, факторы риска развития послеабортного эндометрита не определены и не разработаны адекватные методы 146 профилактической антибиотикотерапии. Другие считают, что у 29% пациенток в послеабортном периоде отмечается БВ, что является фактором риска для развития послеабортного ВЗОМТ [142, 183]. При клиническом эпизоде генитального герпеса (ГГ) назначали валацикловир – по 500,0 мг 2 раза в сутки в течение 5-7 дней с последующим назначением инозин пранобекса. Контроль за эффективностью антимикробной терапии осуществляли через 1 месяц после окончания лечения. Вторым этапом лечения было назначение физиотерапии (магнитотерапия, лазеротерапия). На третьем этапе лечебных мероприятий 22 (22,68±4,25%) пациенткам было проведено хирургическое лечение: в 8 (8,25±2,79%) случаях была выполнена гистероскопия (рассечение синехий в полости матки); в 14 (14,43±3,57%) случаях проводилось лапароскопическое вмешательство по поводу наличия сактосальпинкса, перитубарных спаек. По данным нашего исследования, у 25 (25,77±4,44%) пациенток в биоптате из полости матки выявить возбудителя не удалось. Во всех остальных случаях (74,23±4,44%) были выявлены ассоциации возбудителей (табл. 30). Именно смешанный характер микробной флоры (вирусыбактерии-грибы-простейшие) затрудняет проведение лечебных мероприятий и способствует хроническому течению процесса. В этой связи считаем целесообразным начинать терапию с коррекции ВК (дифлюкан, бутоконазол) и БВ (метронидазол) и использования препаратов, усиливающих продукцию интерферонов (инозин пранобекс), с последующим применением антибактериальных препаратов широкого спектра действия, влияющих как на вне-, так и на внутриклеточных микробных агентов (джозамицин). Полученные результаты свидетельствуют о достоверной положительной динамике лечения пациенток на основе клинических (табл. 28); диагностических (табл. 29) и лабораторных (табл. 30) методов обследования для представителей класса Molltcutes, C.albicans и Herpes simplex virus. Таким образом, рациональная антимикробная терапия хронических форм ВЗОМТ, способствующая элиминации инфекционных возбудителей, 147 является важным фактором предгравидарной подготовки пациенток с преждевременным прерыванием беременности. 4.3. Выбор рациональной тактики лечения хронических форм ВЗОМТ с использованием иммуностимулирующей терапии В результате выполненных на ретроспективном этапе исследований нами было получены данные, свидетельствующие о том, что у каждой третьей женщины с хроническими формами ВЗОМТ в цервикальном канале шейки матки определяется кишечная микрофлора (E. coli, Klebsiella и Proteus mirabilis, Enterococcus faecalis). Нами были обследованы 49 женщин с хроническими формами ВЗОМТ, у которых в цервикальном канале была выявлена E. coli в обильном росте. Верификация ВЗОМТ была основана на жалобах пациенток (боли внизу живота, диспареуния, выделения из влагалища); данных бимануального исследования (болезненность при пальпации матки, придатков; «шарообразная» форма матки), а также по результатам УЗИ органов малого таза. Так, по данным УЗИ нами были выявлены следующие признаки ХЭ: неоднородная структура матки - у 34 (69,39±6,58%); мелкие эхогенные включения в проекции базального слоя – у 23 (46,94±7,13%); неравномерность толщины базального слоя – у 32 (65,31±6,80%); неоднородная структура миомерия (субэндометриального слоя) – 13 (26,53±6,31%) пациенток. По результатам УЗИ было отмечено наличие увеличенных размеров яичников: левый яичник - 22,61±0,27 см³; правый яичник - 24,98±0,32 см³. Наличие мелкодисперсной структуры внутрикистозных включений в яичниках было отмечено у 30 (61,22±6,96%) пациенток. УЗ признаками сальпингита были: эхогенные линейные образования (внутритубарные спайки) – у 11(22,45±5,96%) пациенток; 148 наличие сактосальпинкса – у 7 (14,29±5,00%) пациенток. После окончательной верификации диагноза, определения уровня патогенности, микробной обсемененности и чувствительности к антибиотикам, лечебные мероприятия в группах I и II были проведены согласно намеченной цели исследования. Для оптимизации лечебных мероприятий нами был проведен анализ результатов лечения с использованием иммуностимулирующего препарата, содержащего лиофилизат бактериального лизата 18 штаммов E. сoli. У 36 (73,47±6,31%) пациенток E. coli встречалась в микробных ассоциациях (р<0,05), в состав которых также входили U. urealiticum, Staphylococcus spp. и др. Изучение факторов патогенности E. coli свидетельствовало о том, что a и b-гемолиз был отмечен у всех пациенток группы I и группы II. Определение чувствительности микробной флоры цервикального канала к антимикробным препаратам у пациенток с хроническими формами ВЗОМТ показали, что у E. coli выявлена высокая степень чувствительности (69,49±5,99%) к макролидам (джозамицин) по сравнению с амоксициллинклавуланатом (20,34±5,42%), р<0,001; цефотаксимом (20,34±5,42%), р<0,001); цефофлоксацином (42,37±6,43%), р<0,01. В зависимости от схемы лечения, 49 пациенток были распределены нами на 2 идентичные по клиническому течению и результатам лабораторного исследования группы. Различие было обусловлено проводимой лечебной тактикой. Группу I составили 25 пациенток, схема лечебных мероприятий у которых включала назначение антимикробных препаратов (джозамицин по 500 мг 3 раза в день, 10 дней) и иммуностимулирующего препарата, содержащего лиофилизат бактериального лизата 18 штаммов E. сoli (по 6 мг в 1 капсуле 1 раз в день, утром, 30 дней). В группу II вошли 24 пациентки, которым в схеме лечения использовались только антимикробные препараты (джозамицин по 500 мг 3 раза в день, 10 дней). 149 Динамику лечебных мероприятий мы отслеживали до начала лечения, на 5-й и 10-й дни лечения (табл. 31). На 5-й день проведения лечебных мероприятий нами была получена положительная динамика как у пациенток группы I, так и в группе II, обусловленная в первую очередь антимикробным действием джозамицина. Достоверных различий между группами получено не было. На 10-й день динамического наблюдения у пациенток группы I мы не отметили наличия жалоб и объективных изменений со стороны органов репродуктивной системы по намеченным параметрам исследования, тогда как 4 (16,67±7,61%) пациентки группы II предъявляли жалобы на наличие болей в поясничной области, дискомфорт при пальпации нижних отделов живота. Дальнейшее клиническое и лабораторное обследования (по представленным выше параметрам) мы провели через 6 недель после окончания курса антимикробной терапии. Полученные результаты свидетельствовали о том, что у пациенток группы I данных за обострение воспалительного процесса не было. Результаты бактериологического исследования свидетельствовали об отсутствии в цервикальном канале шейки матки E. coli (100,0-13,79%). Дальнейшее диспансерное наблюдение в течение года свидетельствовало об отсутствии у пациенток группы I рецидивов заболевания. Динамическое наблюдение за пациентками группы II показало, что через 6 недель после окончания курса антимикробной терапии 4 (16,67±7,61%) пациентки предъявляли жалобы на наличие болей в поясничной области, дискомфорт при пальпации нижних отделов живота. Кроме этого, 8 (33,33±9,62%) пациенткам была проведена локальная антимикробная терапия, поскольку у них имел место swab test, а при проведении микроскопии отделяемого из цервикального канала (по Граму) было отмечено наличие ≥ 10 полиморфноядерных лейкоцитов. 150 Таблица 31 Динамика эффективности антимикробной терапии в сочетании с иммуностимулирующий препаратом у пациенток с хроническими формами ВЗОМТ (Р±m) Параметры 1. Характер жалоб: - ноющие боли внизу живота и поясничной области; - выделения из влагалища; - дизурия 2. Данные объективного осмотра: - swab test - кровоточивость, отек и эритема в области наружного зева цервикального канала - болезненные тракции шейки матки - болезненность при пальпации в нижних отделах живота - болезненность в области придатков 3. Данные микроскопии: - ≥ 10 полиморфноядерных лейкоцитов в мазке из цервикального канала (по Граму) До лечения 25 (100%) 14 (56,0±9,93%) 12 (48,0±10,0%) 25 (100,0-13,79%) 25 (100,0-13,79%) Группа I (n=25) 5-й день лечения Группа II (n=24) 5-й день лечения 10-й день лечения До лечения 5 (20,0±8,0%) 0 (0,0+13,79%) 24 (100,0-14,28%) 6 (25,0±8,84%) 4 (16,67±7,61%) 0 (0,0+13,79%) 0 (0,0+13,79%) 14 (58,33±11,06%) 14 (58,33±11,06%) 0 (0,0+14,28%) 0 (0,0+14,28%) 0 (0,0+13,79%) 0 (0,0+13,79%) 0 (0,0+14,28%) 0 (0,0+14,28%) 0 (0,0+13,79%) 0 (0,0+13,79%) 0 (0,0+13,79%) 0 (0,0+13,79%) 0 (0,0+14,28%) 0 (0,0+14,28%) 0 (0,0+14,28%) 0 (0,0+14,28%) 4 (16,67±7,61%) 4 (16,67±7,61%) 24 (100,0-14,28%) 10-й день лечения 24 (100,0-14,28%) 25 (100,0-13,79%) 5 (20,0±8,0%) 0 (0,0+13,79%) 24 (100,0-14,28%) 4 (16,67±7,61%) 4 (16,67±7,61%) 25 (100,0-13,79%) 5 (20,0±8,0%) 0 (0,0+13,79%) 24 (100,0-14,28%) 4 (16,67±7,61%) 25 (100,0-13,79%) 5 (20,0±8,0%) 0 (0,0+13,79%) 24 (100,0-14,28%) 25 (100,0-13,79%) 0 (0,0+13,79%) 0 (0,0+13,79%) 24 (100,0-14,28%) 4 (16,67±7,61%) 0 (0,0+14,28%) 0 (0,0+14,28%) 151 При бактериологическом исследовании содержимого цервикального канала у этих пациенток был отмечен скудный рост E. coli. В течение года у 3 (12,5%) пациенток группы II был рецидив ВЗОМТ, что потребовало проведения системной антимикробной терапии. Следовательно, эффективность лечебных мероприятий у пациенток группы I было достоверно выше, чем в группе II (р<0,01). Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о том, что лечение пациенток с хроническими формами ВЗОМТ, у которых был высеян обильный рост E. coli, обладающей признаками патогенности, наряду с антибиотиками, требует использования в схеме иммуностимулирующих препаратов. Нами был использован иммуностимулирующий препарат, содержащий лиофилизат бактериального лизата 18 штаммов E. сoli. Назначение иммуностимулирующего препарата, содержащего лиофилизат бактериального лизата 18 штаммов E. сoli, не только препятствует развитию рецидивов ВЗОМТ, но и уменьшает количество курсов антимикробной терапии, т.к. происходит 100% элиминация E. сoli. Данный универсальный иммуностимулирующий препарат активирует механизм иммунной защиты организма через слизистую оболочку основных систем (МАLТ, GALT, UALT) и поддерживает действие этих механизмов на высоком уровне. Сюда входит гуморальный и клеточный иммунный ответ, в результате чего укрепляется естественная защита организма от инфекций, в том числе E. coli. Данный препарат стимулирует выделение специфического иммуноглобулина к тем штаммам E. coli, которые используются при производстве препарата. Препарат сокращает число рецидивирующих инфекций, уменьшает количество и выраженность сопутствующих симптомов, а также сокращает необходимость применения антибиотиков. Поскольку большинство возбудителей инфекционного процесса (вирусы, бактерии) обладают тропностью к клеткам сосудистой стенки, это повреждает их мембраны, что способствует формированию тромбов. 152 Таблица 32 Характеристика параметров сосудисто-тромбоцитарного и плазменно-коагуляционного звеньев гемостаза у пациенток группы I и группы II до и после лечения антиагрегантной терапией (М±m) Параметры 1 1. Число тромбоцитов крови (109/л) 2. Агрескин-тест (сек.) Пациентки группы I (n=25) до лечения после лечения (3 мес.) 2 3 Сосудисто-тромбоцитарное звено Пациентки группы II (n=24) до лечения после лечения (3 мес.) 4 5 179,67±15,42 **238,00±12,99 180,10±11,32 165,70±14,00 15,13±0,20 ***18,85±0,17 15,46±0,35 15,13±0,22 Плазменно-коагуляционного звено 1. Фибриноген (г/л) 6,73±0,52 *4,56±0,71 5,79±0,82 5,82±0,32 2. ПВ (сек.) 3. АЧТВ (сек.) 9,4±0,13 31,20±0,55 10,6±0,16 *33,98±0,99 9,2±0,23 30,79±0,62 9,3±0,19 29,80±0,59 4. РМФК (мг/100 мл) 7,11±0,71 *5,29±0,46 7,65±0,92 5. ВСК (мин.) 4,89±0,41 5,94±0,48 4,81±0,53 6. D-димер 0,28±0,005 *0,26±0,008 0,29±0,007 Примечание: * р <0,05; ** р <0,01; *** р <0,001- разность показателей статистически значима между данными 2 и 3 7,79±0,53 4,98±0,56 0,29±0,005 Таблица 33 Характеристика показателей противосвертывающей и фибринолитической систем гемостаза у пациенток группы I и группы II до и после лечения антиагрегантной терапией (М±m) Параметры 1 Пациентки группы I (n=25) до лечения после лечения (3 мес.) 2 3 Пациентки группы II (n=24) до лечения после лечения (3 мес.) 4 5 82,19±1,34 81,59±0,87 10,67±0,82 10,62±0,75 Противосвертывающая система 1. Антитромбин III (АТ III) (%) 81,43±1,29 *84,95±0,79 Фибринолитическое звено 2. XIIа-зависимый лизис (мин.) 10,89±0,43 9,45±0,87 Примечание: * р <0,05- разность показателей статистически значима между данными 2 и 3 153 Кроме этого, микробные агенты способны снижать эластичность и растяжимость стенок мелких артерий малого таза, что приводит к застою крови вследствие затруднения ее оттока из артерий в вены. Замедление кровотока в малом тазу вызывает изменения стенок вен из-за разрастания в них соединительной ткани и потери эластичности, то есть к формированию варикозного расширения выносящих вен. Такое нарушение микроциркуляции крови в целом приводит к повышению свертывающей способности крови (табл. 32-33). На основании вышеизложенного, нами в комплекс лечебных мероприятий пациенток с ВЗОМТ (группа I), помимо антимикробной терапии, был включен препарат дипиридамол (по 50 мг 3 раза в сутки, 21 день), в течение 3-6-ти менструальных циклов (после проведения антимикробной терапии). Применение препарата дипиридамола пациенткам группы II не проводилось. Назначение вазоактивных препаратов (дипиридамол) было обусловлено также наличием данных допплерометрии (исследования выполнялись на 18-20 дни менструального цикла), свидетельствующих о снижении показателей гемодинамики в сосудах матки (табл. 34). Как следует из данных, представленных в табл. 32-33, показатели сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза, хотя и находились на пограничных данных референсных значений, но, тем не менее, свидетельствовали о том, что имеется определенная тенденция к повышению свертывающего потенциала крови у пациенток с ВЗОМТ. В результате проведенного лечения дипиридамолом (табл. 32) у пациенток группы I нами были получены результаты, свидетельствующие о достоверной нормализации числа тромбоцитов (р<0,01); агрескин-теста (р<0,001); фибриногена (р<0,05); АЧТВ (р<0,05); РМФК (р<0,05); D-димера (р<0,05). Кроме этого, была обнаружена положительная динамика в 154 показателях противосвертывающей системы (р<0,05) крови и фибринолитического звена (р<0,05) у пациенток группы I (табл. 33). Таблица 34 Показатели кровотока в сосудах матки у пациенток группы I до лечения и на фоне проводимого лечения (3;6 месяцев) (М±m) Параметры 1 Данные до Данные через 3 лечения месяца лечения 2 3 Показатели кровотока в маточных артериях Данные через 6 месяцев лечения 4 Систоло-диастолическое отношение (S/D) Индекс резистентности (IR) 6,48±1,08 3,92±0,91 ***2,59±0,21 0,96±0,10 0,87±0,05 0,81±0,07 Пульсационный индекс (PI) 2,86±0,73 2,31±0,48 1,90±0,15 Показатели кровотока в аркуатных артериях матки Систоло-диастолическое отношение S/D Индекс резистентности (IR) 5,32±1,29 3,21±0,76 ***2,28±0,49 0,85±0,09 0,76±0,04 0,69±0,05 Пульсационный индекс (PI) 2,10±0,09 1,98±0,12 *1,86±0,07 Показатели кровотока в радиальных артериях матки Систоло-диастолическое отношение S/D Индекс резистентности (IR) 3,69±0,89 2,48±0,81 2,00±0,61 0,80±0,07 0,74±0,03 0,63±0,03 Пульсационный индекс (PI) 1,47±0,53 1,40±0,41 1,39±0,33 Примечание:*р <0,05; ***р <0,001- разность показателей статистически значима между 2 и 4 У пациенток группы II показатели сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза (табл. 32), а также противосвертывающей системы и фибринолитического звена не имели тенденции к нормализации, а напротив свидетельствовали о наличии повышенной активности свертывающего потенциала крови. Изучение показателей гемодинамики в процессе проводимого нами лечения показало, что у пациенток группы I (табл. 34) была намечена тенденция к снижению по сравнению с исходными данными, средних значений величин кривых скоростей кровотока на всех уровнях сосудистой системы матки, что свидетельствовало о восстановлении кровотока в матке. 155 Таблица 35 Показатели кровотока в сосудах матки у пациенток группы II до лечения и через 3;6 месяцев от начала лечения ВЗОМТ (М±m) Параметры Данные до Данные через 3 лечения месяца лечения Показатели кровотока в маточных артериях Данные через 6 месяцев лечения Систоло-диастолическое отношение (S/D) Индекс резистентности (IR) 6,53±1,108 6,12±0,94 5,41±0,45 0,94±0,14 0,90±0,09 0,88±0,08 Пульсационный индекс (PI) 2,79±0,81 2,65±0,37 2,58±0,21 Показатели кровотока в аркуатных артериях матки Систоло-диастолическое отношение S/D Индекс резистентности (IR) 5,15±1,49 5,21±0,58 4,98±0,47 0,89±0,10 0,86±0,12 0,77±0,10 Пульсационный индекс (PI) 2,11±0,23 2,08±0,39 2,02±0,20 Показатели кровотока в радиальных артериях матки Систоло-диастолическое отношение S/D Индекс резистентности (IR) 3,71±0,77 3,54±0,51 3,00±0,64 0,82±0,10 0,79±0,09 0,74±0,09 Пульсационный индекс (PI) 1,43±0,42 1,40±0,45 1,39±0,29 Так, нами были получены достоверные данные, свидетельствующие о снижении (через 6 месяцев) S/D в маточных артериях (р<0,001) и в аркуатных артериях матки (р<0,001), а также снижение PI в аркуатных артериях матки (р<0,001). Как следует из данных, представленных в табл. 35, у пациенток группы II не было выявлено наличия достоверных изменений, свидетельствующих об улучшении параметров кровотока в сосудах матки. Таким образом, проведенное исследование позволило нам определить два важных момента: УЗИ и допплерометрия сосудов матки могут быть использованы как дополнительный метод с целью диагностики исходных гемодинамических нарушений и оценки эффективности терапии у пациенток с ВЗОМТ; 156 включение в комплексную терапию лечения препарата дипиридамол позволяет достоверно улучшить состояние гемодинамики в сосудах матки у пациенток с ВЗОМТ. Получение положительной динамики в параметрах свертывающей системы крови и в показателях гемодинамики сосудов матки связано, по нашему мнению, с тем, что дипиридамол является антиагрегантом, то есть он препятствует склеиванию (агрегации) тромбоцитов и образованию тромбов. Кроме того, дипиридамол является ангиопротектором, поскольку улучшает работу кровеносной системы, главным образом, в области мелких кровеносных сосудов. Происходит это за счет расширения мелких артериол и снижения сопротивления их стенок кровотоку. Улучшение кровообращения позволяет удалить из очага воспаления у пациенток с ВЗОМТ токсические вещества, что, в определенной степени, нормализует обмен веществ в тканях. Помимо этого, дипиридамол обладает и еще одним действием: он стимулирует синтез в организме противовирусного белка интерферона и тем самым повышает сопротивляемость организма любым вирусным инфекциям (иммуномодулирующее действие), что также оказывает положительное влияние на лечение пациенток с ВЗОМТ. Кроме того, с током крови увеличивается поступление стимулируется в очаг воспаления дипиридамолом. иммунных Все вместе клеток, работа способствует которых ликвидации воспалительного процесса и избавлению от инфекции. Таким образом, препарат дипиридамол может быть использован как один из компонентов комплексной терапии при лечении пациенток с ВЗОМТ. 157 ГЛАВА 5. ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ХРОНИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА У ПОДХОД ЖЕНЩИН К ТЕРАПИИ НА ЭТАПЕ ПРЕДГРАВИДАРНОЙ ПОДГОТОВКИ Вопросы лечения и реабилитации пациенток с воспалительными заболеваниями репродуктивных органов до настоящего времени остаются весьма актуальными, так как рецидивы и хронизация воспалительных процессов ухудшают прогноз в отношении генеративной функции, что является важной социальной и экономической проблемой. 5.1. Результаты ретроспективного анализа реализации репродуктивного потенциала у пациенток с ВЗОМТ Проведенная нами ретроспективная оценка реализации репродуктивного потенциала у 136 пациенток с ВЗОМТ, в возрасте 20-35 лет, (СГсравнительная группа), наблюдавшихся в женских консультациях показала, что алгоритм предгравидарной подготовки включал проведение рутинных методов обследования: клинический осмотр, лабораторные (бактериоскопия влагалищных цервикального мазков, канала, бактериологическое ПЦР), исследование диагностические (УЗИ, содержимого гистероскопия, диагностическое выскабливание матки с морфологическим исследованием ткани эндометрия, лапароскопия) методы обследования. Патология маточных труб была исключена. Патология эндометрия была обусловлена наличием полипов эндометрия (28 чел. – 20,59±3,47%); гиперпластический процесс эндометрия (40 чел. – 29,41±3,91%);); атрофия эндометрия (46 чел. – 33,82±4,06%); ХЭ (22 чел. – 16,18±3,16%). Коррекция патологии эндометрия и функции яичников проводилась назначением эстрогенов и гестагенов, стимуляция овуляции осуществлялась с помощью кломифен цитрата. На фоне проводимой терапии беременность наступила у 64 (47,06±4,28%) пациенток СГ. Роды произошли у 51 (37,5±4,15%) женщины, из них роды в срок были у 32 (23,53±3,64%) пациенток. ПР были у 19 (13,97±2,97%) женщин. Самопроизвольные выкидышы произошли у 13 158 (9,56±2,52%) пациенток. ВРТ (одна попытка) были использованы у 14 (10,29±2,61%) женщин, из них срочные роды были у 6 (4,41±1,76%) женщин и у 8 (5,88±2,02%) были ПР. Беременность не наступила у 58 (42,65±4,24%) человек СГ. В задачи нашего исследования входило проведение комплексной оценки и усовершенствование алгоритма дифференцированного подхода к проведению реабилитационных мероприятий у пациенток с хроническими формами ВЗОМТ на этапе предгравидарной подготовки. 5.2. Характеристика менструальной и репродуктивной функций у пациенток ОГ-1 и ГС-1 На основании изложенного выше, нами был разработан алгоритм дифференцированного подхода к тактике ведении пациенток с ВЗОМТ, одним из основных элементов которого, по нашему мнению, является исследование биоптатов эндометрия на наличие микробных агентов и проведение антимикробное лечение ХЭ (рис.25). Поэтому, нами было обследовано 110 пациенток, которые обратились в женскую консультацию с жалобами на отсутствие беременности, из них была сформирована основная группа (ОГ-1); и 50 здоровых пациенток, которые обратились в женскую консультацию для подбора методов контрацепции (ВМС), из них была сформирована группа сравнения (ГС-1). В алгоритм обследования пациенток с патологией эндометрия для верификации диагноза и выбора рациональной тактики ведения нами, помимо результатов морфологического обследования, было включено изучение биоптатов эндометрия на наличие микробной флоры и характеристики микробного пейзажа. 5.2.1. Характеристика менструальной функции у пациенток ОГ-1 и ГС-1 Изучение характера менструальной функции у пациенток ОГ-1 и ГС-1 показало, что менархе с 12 лет были у 33 (30,00±4,37%) женщин ОГ-1 и у 12 (24,00±6,04%) чел. ГС-1; с 13 лет – у 42 (38,18±4,63%) ОГ-1 и у 15 (30,00±6,48%) чел. ГС-1; с 14 лет – у 35 (31,82±4,44%) чел. ОГ-1 и у 23 159 (46,00±7,05%) чел. ГС-1. Менструации установились сразу у 78 (70,91±4,33%) пациенток ОГ-1 и у 32 (64,00±6,79%) чел. ГС-1. В течение года менструации установились у 20 (18,18±3,68%) чел. ОГ и у 18 (36,00±4,58%) чел. ГС-1 (р<0,01). Менструации были нерегулярными только у 12 (10,91±2,97%) чел. ОГ-1. Следовательно, достоверных различий в характере становления менструальной функции у пациенток ОГ-1 и ГС-1, за исключением наличия нерегулярных менструаций у пациенток ОГ-1, получено не было. На момент обследования у пациенток ОГ-1 антепонирующий цикл был у 35 (31,82±4,44%) чел.; нормопонирующий – у 25 (22,73±4,00%) чел.; постпонирующий – у 17 (15,45±3,45%) чел.; у 33 (30,00±4,37) чел. цикл был нерегулярным (рис. 14). 18% постпонирующий цикл 15,45% 64% нормопонирующий цикл 22,73% 18% антепонирующий цикл 0,00% 31,82% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 70,00% Рис. 14. Продолжительность менструального цикла у пациенток ОГ-1 и ГС-1 У пациенток ГС-1 антепонирующий цикл был у 9 (18,00±3,75%) чел.; нормопонирующий – у 32 (64,00±6,79%) чел.; постпонирующий – у 9 (18,00±3,75%) чел. Полученные результаты свидетельствуют о том, что у пациенток ОГ-1 достоверно чаще, по сравнению с ГС-1, преобладал антепонирующий менструальный цикл (р<0,001). Кроме этого, у 33 (30,00±4,37) пациенток ОГ1 цикл был нерегулярным. 160 На момент обследования пациенток ОГ-1 и ГС-1 характер менструаций был следующим (табл. 36): обильные менструации и дисменорея достоверно чаще встречались у пациенток ОГ (р<0,001; р<0,05). Скудные менструации и наличие мажущих кровянистых выделений до и после менструации были отмечены только у женщин ОГ-1. Таблица 36 Характеристика менструаций у пациенток ОГ-1 и ГС-1 на момент обследования Параметры ОГ-1 (n =110) Р±m ГС-1 (n =50) Р±m Степень статистической значимости (р) <0,001 Обильные менструации 42 (38,18±4,63%) 5 (10,00±4,24%) Умеренные менструации 15 (13,64±3,27%) 45 (90,00±4,24%) <0,001 Скудные менструации Дисменорея Пред – и постменструальные кровянистые выделения 53 (48,18±4,76%) 25 (22,73±4,00%) 39 (35,45±4,56%) 0 (0,0+7,41%) 5 (10,00±4,24%) 0 (0,0+7,41%) <0,001 <0,05 <0,001 Начало половой жизни с 15-16 лет отмечали 25 (22,73±4,00%) пациенток ОГ-1; с 17-18 лет – 40 (36,36±4,59%) пациенток ОГ-1 и 3 (6,00%) пациентки ГС-1; с 19-20 лет – 35 (31,82±4,44%) пациенток ОГ-1 и 47 (94,00±3,36%) пациенток ГС-1. Следовательно, начало половой жизни раннее 19 лет было зафиксировано достоверно чаще (р<0,001) у пациенток ОГ-1. 5.2.2.Характер репродуктивной функции у пациенток ОГ-1 и ГС-1 Характеристика репродуктивной функции у женщин ОГ-1 и ГС-1 представлена в табл. 37. Как следует из данных табл. 37, наличие в анамнезе родов было достоверно выше у пациенток ГС-1 (р<0,001), тогда как наличие артифициальных и самопроизвольных абортов было достоверно выше у пациенток ОГ (р<0,05; р<0,001). Родоразрешений посредством операции кесарева сечения (р<0,01) и осложнений в послеабортном и послеродовом периодах (р<0,01) также было достоверно больше у пациенток ОГ-1. Только у пациенток ОГ-1 был верифицирован диагноз бесплодие I и II. 161 Таблица 37 Характеристика репродуктивной функции у пациенток обследуемых групп Показатели репродуктивной функции ОГ-1 (n =110) Р±m ГС-1 (n =50) Р±m Женщины, имевшие в анамнезе роды Женщины, имевшие в анамнезе артифициальные аборты Внутриматочная контрацепция 28 (25,45±4,15%) 50 (100,0-7,41%) Степень статистической значимости (р) <0,001 67 (60,91±4,65%) 22 (44,00±7,02%) <0,05 12 (10,91±6,15%) 5 (10,00±4,24%) <0,001 Самопроизвольные аборты 52 (47,27±4,76%) 9 (18,00±3,75%) <0,001 Родоразрешение путем операции кесарева сечения Осложнения после родов и абортов (эндометрит) Бесплодие I 28 (25,45±4,15%) 4 (8,00±3,84%) <0,01 29 (26,36±4,20%) 4 (8,00±3,84%) <0,01 10 (9,09±2,74%) 0 (0,0+7,41%) >0,05 Бесплодие II 15 (13,64±3,27%) 0 (0,0+7,41%) >0,05 5.3. Характеристика экстрагенитальной и гинекологической патологии у пациенток ОГ-1 и ГС-1 5.3.1. Cтруктура экстрагенитальной патологии у пациенток обследуемых групп Cтруктура экстрагенитальной патологии у пациенток обследуемых групп представлена в табл. 38. Наиболее распространенной соматической патологией у пациенток с ХЭ были ЖДА, патология молочных желез и заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Как следует из данных, представленных в табл. 38, мы получили достоверное различие по преобладанию у пациенток ОГ-1, по сравнению с данными ГС-1, такой патологии как заболевания сердечно сосудистой системы (р<0,05); заболевания мочевыделительной системы (р<0,01); заболевания ЖКТ (р<0,05); патология молочных желез (р<0,001); ЖДА (р<0,01). 162 Таблица 38 Структура экстрагенитальной патологии у пациенток обследуемых групп Нозологические формы ОГ-1 (n =110) Р±m ГС-1 (n =50) Р±m Степень статистической значимости (р) <0,05 Заболевания сердечно- 22 (20,00±3,81%) сосудистой системы Заболевания ЛОР органов 49 (44,55±4,74%) 4 (8,00±3,84%) Заболевания мочевыделительной системы Заболевания ЖКТ Патология щитовидной железы Избыточная масса тела, ожирение I- II степени Патология молочной железы ЖДА 29 (26,36±4,20%) 5 (10,00±4,24%) 52 (47,27±4,76%) 30 (27,27±4,25%) 14 (28,00±6,35%) <0,05 9 (18,00±3,75%) >0,05 15 (13,64±3,27%) 5 (10,00±4,24%) 78 (70,91±4,33%) 81 (73,64±4,20%) 14 (28,00±6,35%) <0,001 10 (20,0±5,66%) <0,001 15 (30,00±6,48%) >0,05 <0,01 >0,05 5.3.2. Cтруктура гинекологической патологии у пациенток ОГ-1 и ГС-1 (по данным анамнеза) Изучение структуры гинекологической заболеваемости (по данным анамнеза) у женщин ОГ-1 показало, что у 76 (69,09±4,41%) пациенток данной группы был цервицит; у 52 (47,27±4,76%) – вагинит; у 49 (44,55±4,74%) эрозия шейки матки. У 31 (28,18±4,29) женщины ОГ-1 в анамнезе были сальпингиты и оофориты; у 29 (26,36±4,20%) - полипы цервикального канала; у 29 (26,36±4,20%) - эндометрит (после родов, абортов); у 74 (67,27±4,47%) женщин имели место нарушения менструального цикла. Аналогичное изучение гинекологического анамнеза у женщин ГС-1 показало, что наличие патологии репродуктивной системы встречалось достоверно реже: цервицит отмечен у 15 (30,00±6,48%) пациенток (р<0,001); вагинит – у 9 (18,00±3,75) женщин (р<0,001); эрозия шейки матки – у 9 (18,00±3,75%) женщин (р<0,001). Наличие полипов цервикального канала и эндометрита у пациенток ГС-1 вообще не встречалось. Нарушения менструального цикла были зафиксированы у 14 (28,00±6,35%) пациенток (р<0,001) (рис. 15). Таким образом, в общей сложности у 60 (54,55±4,75%) 163 пациенток были документальные подтверждения наличия у них ранее эндометрита, сальпингита, оофорита. 69,09% 70,00% 67,27% 60,00% 47,27% 50,00% 44,55% 40,00% 30,00% 28,18% 30,00% 18,00% 20,00% 26,36% 26,36% 28,00% 18,00% 10,00% 0,00% 0,00% цервицит вагинит эрозия шейки матки сальпингоофориты 0,00% полипы цервикального канала ОГ-1 ГС-1 0,00% эндометрит нарушения менструального цикла Рис. 15. Осложнения гестационного периода у обследуемых женщин У остальных пациенток наличие патологии органов репродуктивной системы воспалительного генеза следует рассматривать как фактор риска в развитии ВЗОМТ. 5.4. Данные диагностических методов обследования пациенток ОГ-1 и ГС-1 5.4.1. Данные ультразвукового сканирования и допплерометрии у пациенток обследуемых групп Для точной верификации диагноза у пациенток ОГ-1 и ГС-1 в алгоритм обследования было включено проведение УЗ-диагностики органов малого таза. В результате обследования, которое проводилось с использованием трансабдоминального и трансвагинального датчиков, нами были получены результаты УЗИ (табл. 39). 164 Как следует из данных, представленных в табл. 39, у пациенток ОГ-1, по сравнению с аналогичными данными ГС-1, размеры матки (ширина, переднезадний размер) были достоверно большими (р<0,001; р<0,001). Таблица 39 Результаты УЗИ органов малого таза у пациенток обследуемых групп Параметры УЗдиагностики ОГ-1 (n =110) М±m Р±m Параметры матки (мм) - длина 60,55 ± 4,56 - ширина 58,61 ± 2,34 - передне-задний размер 50,40 ± 1,10 УЗ-диагностические признаки ХЭ Шаровидная форма матки 110 (100,0-3,51%) Неоднородная структура 61 (55,45±4,74%) эндометрия Мелкие эхогенные включения в проекции 52 (47,27±4,76%) базального слоя Атрофия эндометрия 49 (44,55±4,74%) Неравномерность 78 (70,91±4,33%) толщины базального слоя Неоднородная структура миомерия субэндо27 (24,56±4,10%) метриального слоя) Параметры левого яичника Длина (см) 3,70±0,10 Ширина (см) 2,20±0,20 Толщина (см) 1,90±0,10 Объем (см³) 22,49±0,17 Мелкодисперсная структура внутри49 (44,55±4,74%) кистозных включений Параметры правого яичника Длина (см) 3,80±0,20 Ширина (см) 3,30±0,10 Толщина (см) 2,00±0,20 Объем (см³) 25,08±0,49 Мелкодисперсная структура внутри69 (62,73±4,61%) кистозных включений УЗ-диагностические признаки сальпингита Наличие эхогенных линейных образований 22 (20,00±3,81%) (внутритубарные спайки) Наличие сактосальпинкса 15 (13,64±3,27%) ГС-1 (n =50) М±m Р±m Степень статистической значимости (р) 56,70 ± 4,71 40,92 ± 1,08 29,46 ± 0,76 >0,05 <0,001 <0,001 0 (0,0+7,41%) 0 (0,0+7,41%) <0,001 <0,001 <0,001 0 (0,0+7,41%) 0 (0,0+7,41%) 0 (0,0+7,41%) <0,001 <0,001 0 (0,0+7,41%) <0,01 2,70±0,20 2,00±0,50 1,50±0,30 7,90±0,42 <0,001 >0,05 >0,05 <0,001 0 (0,0+7,41%) <0,001 2,75±0,30 2,70±0,40 1,90±0,30 8,21±0,50 <0,01 >0,05 >0,05 <0,001 0 (0,0+7,41%) <0,001 0 (0,0+7,41%) <0,05 0 (0,0+7,41%) >0,05 165 Признаки ХЭ, по данным УЗ-диагностики, были отмечены только у пациенток ОГ-1. Так, шаровидная матка была диагностирована у всех (100%) пациенток группы ОГ-1. Мелкие эхогенные включения в проекции базального слоя и атрофия эндометрия были зафиксированы практически у каждой второй пациентки ОГ-1. Неравномерность толщины базального слоя была выявлена у 78 (70,91±4,33%) пациенток, а неоднородная структура миометрия встречалась у каждой четвертой женщины из ОГ-1. Ни один из вышеперечисленных УЗ-признаков не был отмечен в ходе обследования у пациенток ГС-1. Увеличение длины и объема яичников (р<0,001) было также отмечено у пациенток ОГ-1. Кроме этого, у пациенток ОГ-1 при проведении УЗ-диагностики было отмечено наличие в яичниках внутрикистозных включений. У 22 (20,00±3,81%) пациенток ОГ-1 было диагностировано (УЗИ) наличие внутритубарных спаек, а у 15 (13,64±3,27%) пациенток – сактосальпинкса. Подобных изменений в маточных трубах не было зафиксировано ни в одном случае у пациенток ГС-1. 5.5. Структура микробного пейзажа эпителия цервикального канала и эндометрия у пациенток групп обследования Для более точной верификации диагноза и выбора рациональной тактики ведения, нами, помимо результатов морфологического обследования, в алгоритм обследования было включено изучение биоптатов из цервикального канала и эндометрия на наличие микробной флоры и характеристики микробного пейзажа. 5.5.1. Структура микробного пейзажа эпителия цервикального канала и влагалища у пациенток ОГ-1 и ГС-1 Наличие воспалительных заболеваний у пациенток ОГ-1 дало нам основание для изучения микробного пейзажа эпителия цервикального канала. ,II 35,00% 16,36% 16,36% CMV 6,18 irus I ,11,1 plex v 12,73% HPV 6 Herp es sim 5,45% ginali s s 3,64% Trich omo nas v a vagin ali icans 15,00% Gard nere lla a alb Cand id atis ydia trach om 4,55% Chla m a ge nitali um 2,73% 2,73% Myco plasm a ho minis alytic um 25,00% Myco plasm a ure Urea plasm calis 5,00% Ente roco ccus fae pp. spp. abilis 20,91% Strep tococ cus s Stap hyloc occu s Prote us m ir Kleb siella E.co li 166 40,00% 35,45% 30,00% 24,55% 20,91% 20,00% 16,36% 10,00% 12,73% 6,36% 5,45% 0,00% показатель Рис. 16. Структура микробного пейзажа эпителия цервикального канала и влагалища у пациенток ОГ-1 167 Изучение проводилось с помощью бактериоскопического и бак- териологического методов исследований, а также методов ПЦР и ИФА (рис. 16). Как следует из данных, представленных на рис. 16, удельный вес грамотрицательных бактерий в цервикальном канале у пациенток ОГ-1 составил 26,36±4,20% (29 чел.): E. coli – 20,91±3,88% (23 чел.); Klebsiella и Proteus mirabilis - по 2,73% (по 3 чел.). Частота грамположительных кокков составила 31,82±4,44% (35 чел.): Staphylococcus spp. – 20,91±3,88% (23 чел.); Streptococcus spp. – 6,36±2,33% (7 чел.); Enterococcus faecalis – 4,55±1,99% (5 чел.). Представители класса Mollicutes встречались в 35,45±4,56% (39 чел.): U. urealyticum – 24,55±4,10% (27 чел.); M. hominis – 3,64± 1,79% (4 чел.); M. genitalium – 5,45±2,16% (6 чел.). Частота C. albicans составила 16,36±3,53% (18 чел.). Ch. trachomatis была выявлена в 12,73±3,18% (14 чел.); G. vaginalis 16,36±3,53% (18 чел.); T. vaginalis - 5,45±2,16% (6 чел.); Herpes simplex virus I, II - 12,73±3,18% (14 чел.); HPV 6,11,16,18 - 16,36±3,53% (18 чел.); CMV 35,45±4,56% (39 чел.). В общей сложности частота вирусной инфекции в цервикальном канале была выявлена у 71 (64,55±4,56%) пациентки. Изучение факторов патогенности показало, что наличие последних было отмечено у Staphylococcus sрp., Streptococcus sрp. (РПК, летициназа, α и bгемолиз), E. coli haemolуticus; Klebsiella; Proteus mirabilis; Enterococcus faecalis (α и b-гемолиз). Обильный рост грамотрицательных бактерий в цервикальном канале был выявлен у 27 (24,55±4,10%) пациенток (из 29 чел.); грамположительных кокков – у 23 (20,91±3,88%) пациенток (от общего количества 35 чел.). Представители класса Mollicutes (U. urealiticum; M. hominis) в цервикальном канале были выявлены у 33 (30,00±4,37%) пациенток ОГ-1 в диагностически значимых величинах (≥104 КОЕ/мл). Изучение структуры микробной флоры из цервикального канала показало, что условно-патогенная и патогенная микрофлора была выявлена у всех пациенток ОГ-1. Чаще других встречались представители класса Mollicutes (35,45±4,56%) и CMV (35,45±4,56%). На втором месте по частоте были выявлены грамположительные кокки (31,82±4,44%). У каждой 168 четвертой пациентки определялись грамотрицательные бактерии (26,36±4,20%). Моноинфекция была выявлена у 28 (25,45±4,15%) пациенток, а ассоциации возбудителей из двух и более видов обнаружены у 82 (74,54±4,15%) пациенток (р<0,001). В цервикальном канале у пациенток ГС-1 патогенной и условно-патогенной флоры выявлено не было. 5.5.2. Структура микробного пейзажа эндометрия у пациенток с ОГ-1 и ГС-1 Наличие микробных агентов в эндометрии выявлено у 100 (90,91±2,74%) пациенток ОГ-1 (рис. 17). Наличие одного микробного агента в эндометрии было отмечено в 26,36±4,20% (29 чел.). Сочетания нескольких микробных агентов (бактериально-вирусно-грибковые ассоциации) в эндометрии выявлены достоверно чаще – в 64,55±4,56% (71 чел.) случаев (р<0,001). Микробная флора была представлена следующими микробными агентами: E.coli – 10,00± 2,86% (11 чел.); Ch. trachomаtis - 5,45±2,16% (6 чел.); Staphylococcus ssp. - 16,36±3,53% (18 чел.); Streptococcus ssp. 12,73±3,18% (14 чел.); N. gonorrhoeae – 1,82% (2 чел.); U. urealyticum 20,91±3,88% (23 чел); M. hominis - 2,73% (3 чел.); M. genitalium – 4,55±1,99% (5 чел.); G. vaginalis - 16,36±3,53% (18 чел.); T. vaginalis – 5,45±2,16% (6 чел.); C. albicans – 11,82±3,08% (13 чел.); Herpes simplex virus I, II – 20,91±3,88% (23 чел.); HPV 16; 18 - 11,82±3,08% (13 чел.); CMV – 32,73± 4,47% (36 чел.). В общей сложности частота вирусной инфекции в эндометрии была выявлена у 72 (65,45±4,53%) пациенток. Таким образом, наиболее часто в эндометрии у пациенток ОГ-1 определялась вирусная инфекция (р<0,001). Исследование аспиратов из матки (перед введением ВМС) у женщин ГС-1 показало отсутствие у них в эндометрии патогенной и условнопатогенной микрофлоры. Рис. 17. Структура микробного пейзажа эндометрия у пациенток ОГ-1 CMV 11,82% 6,18 ,II 20,91% ,11,1 irus I 20,00% HPV 6 plex v 4,55% Herp es sim s 2,73% ginali s vagin ali 16,36% Trich omo nas v a Gard nere lla icans 5,00% a alb 10,00% Cand id a ge nitali um 1,82% Myco plasm alytic um a ho minis Myco plasm a ure Urea plasm pp. spp. oeae Strep tococ cus s Stap hyloc occu s Neis seria gono rrh E.co li 169 35,00% 32,73% 30,00% 25,00% 20,91% 15,00% 16,36% 12,73% 10,00% 11,82% 5,45% 0,00% показатель 170 5.5.3. Результаты проведения гистероскопии и гистологического исследования соскобов эндометрия у пациенток ОГ-1 Гистероскопия у пациенток ОГ-1 проводилась при подозрении на ХЭ и бесплодие. Сразу после менструации (на 6 - 9 день менструального цикла), в плановом порядке гистероскопия проводилась при подозрении на ХЭ (рис. 18-19). Рис. 18. Гистероскопическое исследование. Больная С., 29 лет. Диагноз: хронический эндометрит. Гистероскопическая картина: слизистая гиперимирована, сосудистый рисунок усилен Рис. 19. Гистероскопическое исследование. Больная А., 30 лет. Диагноз: хронический эндометрит. Гистероскопическая картина: слизистая гиперимирована, с наличием протоков желез белесоватого цвета; симптом "земляничного поля" 171 С целью уточнения причин бесплодия гистероскопию и диагностическое выскабливание проводили в конце второй фазы, так как морфологическая картина позволяет судить о выраженности секреторных преобразований в лютеиновую фазу. Результаты гистологического исследования соскобов эндометрия у пациенток ОГ-1 свидетельствовали о наличии у них ХЭ в сочетании с полипами эндометрия и простой гиперплазией эндометрия (рис. 20). 6,36% 19,09% 74,55% полипы эндометрия простая ГПЭ + ХЭ атрофия эндометрия Рис. 20. Результаты морфологического исследования соскобов эндометрия у пациенток ОГ-1 По данным морфологического исследования, у 21 (19,09±3,75%) женщин ОГ-1 отмечено наличие полипов эндометрия. Простая гиперплазии эндометрия без атипии в сочетании с ХЭ была отмечена у 82 (74,55±4,15%) женщин ОГ-1; атрофия эндометрия – у 7 (6,36±2,33%) Диагноз ХЭ был подтвержден морфологически наличием ультраменструальной гипертрофии эндометрия по инфильтрацией. стромальному Для ХЭ типу было в сочетании характерно с наличие воспалительной инфильтратов лимфоидных клеток, плазматических клеток и склеротических изменений стенок спиральных артерий. 5.5.4. Объем и характеристика оперативных вмешательств у пациенток ОГ-1 в стационаре Для оценки характера репродуктивной функции у пациенток ОГ-1, им всем было выполнено лапароскопическое исследование, целью которого было уточнение проходимости маточных труб и состояние яичников. 172 Объем оперативного лечения включал проведение сальпинголизиса в 26 (23,64±4,05%) случаях; сальпингоэктомиии – в 7 (6,36±2,33%); односторонней сальпингоофорэктомии – в 5 (4,55±1,99%); резекция яичников (кистозная дегенерация) – у 8 (7,27±2,48%) женщин. Удаление маточных труб, яичников было обусловлено наличием сактосальпинкса, тубоовариальных образований. Рис. 21. Этап лапароскопической операции. Больная Г., 31 год. Диагноз: хронический сальпингоофорит, спаечный процесс органов малого таза Рис. 22. Этап лапароскопической операции. Больная Г., 31 год. Диагноз: хронический сальпингоофорит, спаечный процесс органов малого таза. Синдром Фитса-Хью Куртиса 173 Рис. 23. Этап лапароскопической операции. Больная Г., 31 год. Диагноз: хронический сальпингоофорит, спаечный процесс органов Лапароскопический доступ: этап устранения спаечного процесса малого таза. На рис. 20-23 представлены этапы устранения спаечного процесса у больной 31 года, с хронической формой ВЗОМТ, перенесшей ранее хламидийную инфекцию. Результаты гистологического исследования удаленных препаратов (20 случаев) свидетельствовали о наличии хронического воспалительного процесса. Таким образом, у 20 (18,18±3,68%) пациенток были частично удалены репродуктивные органы (одностороннее удаление маточных труб, яичников, резекция яичников), что свидетельствует о снижении овариального резерва и возможности обязательного предгравидарной деторождения, проведения подготовки что в дальнейшем реабилитационных и/или выполнению мероприятий требует для вспомогательных репродуктивных технологий. 5.6. Характеристика системы гемостаза у пациенток с ХЭ/сальпингитом и оофоритом Система гемостаза имеет многообразные функции в организме, помимо купирования геморрагий и предотвращения кровотечений, профилактики тромбообразования, и нарушения микроциркуляции в сосудах, система 174 обеспечивает репарацию эндотелия сосудов при повреждениях, участвует в процессах неоангиогенеза. 5.6.1. Характеристика гемостазиологических параметров первичного, вторичного звеньев гемостаза, противосвертывающей и фибринолитической систем у пациенток ОГ-1 и ГС-1 В соответствии с целью и задачами нашего исследования, мы провели анализ отдельных параметров системы гемостаза у пациенток ОГ-1 и ГС-1 (табл. 40-41). Как следует из данных табл. 40, у пациенток ОГ-1 отмечены достоверные изменения параметров сосудисто-тромбоцитарного и прокоагулянтного звеньев гемостаза по сравнению с аналогичными данными у пациенток ГС-1, свидетельствующие о наличии гиперкоагуляции у пациенток ОГ-1. Таблица 40 Характеристика гемостазиологических параметров сосудистотромбоцитарного и прокоагулянтного звеньев у пациенток ОГ-1 и ГС-1 Параметры гемостаза системы ОГ-1 (n =110) М±m 1. Количество тромбоцитов (109/л) 2.Агрескрин-тест (сек.) 1. Фибриноген (г/л) 2. ПВ (сек.) 3. АЧТВ (сек.) 4. РФМК (мг/100 мл) 5. ВСК(мин.) 6. D-димер ГС-1 (n =50) М±m Сосудисто-тромбоцитарное звено 182,98±10,00 253,45±8,35 15,22±0,19 18,09±0,41 Прокоагулянтное звено гемостаза 5,93±0,62 3,82±0,81 9,2±0,05 12,8±0,28 30,29±0,75 43,00±0,29 7,11±0,71 3,00±0,39 5,00±0,39 7,80±0,47 0,29±0,004 0,26±0,005 Степень статистической значимости (р) <0,001 <0,001 <0,05 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 Данные табл. 41 свидетельствуют о наличии достоверных изменений у пациенток ОГ-1 по сравнению с аналогичными данными пациенток ГС-1, в противосвертывающей системе и фибринолитическом звене гемостаза, 175 которые подтверждают данные табл. 40 об имеющихся нарушениях гемостазиологических параметров в сторону гиперкоагуляции. Таблица 41 Характеристика гемостазиологических параметров антикоагулянтной системы и фибринолитического звена ОГ-1 и ГС-1 Параметры гемостаза системы ОГ-1 (n =110) М±m АТ III (%) XIIа-зависимый (мин.) ГС-1 (n =50) М±m Степень статистической значимости (р) Противосвертывающая система 82,53±1,40 98,00±0,67 Фибринолитическое звено лизис 10,92±0,47 6,00±1,00 <0,001 <0,001 Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о том, что у пациенток, имеющих ВЗОМТ, имеют место нарушения в системе гемостаза (сосудисто-тромбоцитарное и прокоагулянтное звенья; противо- свертывающая система и фибринолитическое звено), требующие проведения коррекции данных нарушений на предгравидарном этапе лечебных мероприятий. 5.6.2 Характеристика отдельных маркеров тромбофилий у пациенток ОГ-1 и ГС-1 Учитывая наличие достоверных данных, подтверждающих наличие у пациенток ОГ гиперкоагуляции, мы провели определение трех наиболее распространнных маркеров врожденных тромбофилий - мутации Лейдена (резистентность фактора Vа к активированному протеину С), протромбина (G 20210A) и метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). Полученные нами результаты исследования свидетельствуют о том, что ни у пациенток ОГ-1, ни у пациенток ГС-1 не было установлено наличие гетерозиготного носительства мутации гена протромбина или мутации Лейдена. Вместе с тем гетерозиготная мутация в гене MTHFR, отвечающая за метаболизм гомоцистеина, была выявлена у 55 (50,00±4,77%) пациенток ОГ, что было достоверно выше (р<0,001), чем у 8 (16,00±5,18%) женщин ГС- 176 1. Гомозиготная мутация по данному гену также не была определена ни у пациенток ОГ, ни у пациенток ГС-1. Установлено, что ген MTHFR кодирует аминокислотную последовательность фермента MTHFR, играющего ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты. Дефицит данного фермента вследствие точечной мутации способствует избыточному накоплению гомоцистеина, что во время беременности может усиливать влияние тератогенных и мутагенных факторов внешней среды. Наиболее опасен генотип Т/Т, который может приводить к дефектам развития плода. Следовательно, полученные нами результаты, подтверждающие нарушения системы гемостаза у пациенток ОГ-1, могут быть причиной различных осложнений гестационного периода. При определении уровня антифосфолипидных антител (IgM) нами были получены данные, свидетельствующие о том, что у женщин ОГ-1 и ГС-1 антифосфолипидных антител обнаружено не было. Таким образом, хронические формы ВЗОМТ следует рассматривать как фактор риска не только по развитию гиперкоагуляции, но и тромбофилических состояний. 5.7. Лечение пациенток с ХЭ/сальпингитом и оофоритом (ОГ-1) На основании полученных результатов, I этапом лечебных мероприятий пациенткам ОГ было проведение антимикробной (с учетом характера микробных агентов неспецифической и их чувствительности иммуномодулирующей к терапии, антибиотикам) с и последующим назначением гормональной и антиагрегантной терапии (II этап). При наличии у полового партнера проявлений воспалительного генеза (воспалительный характер спермограммы, хронический уретрит, простатит, эпидидимит и т.д.) им также проводилась антимикробная терапия. Таким образом, на основании полученных нами результатов на I-м этапе лечения всем пациенткам проводилась антимикробная и неспецифическая 177 иммуномодулирующая терапия. При назначении антимикробной терапии использовались препараты широкого спектра действия - макролиды: джозамицин по 500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней; азитромицин по 500 мг в 1-е; сутки, затем по 250 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней. Одновременно с антибиотиками был рекомендован прием лиофилизата бактериального лизата 18 штаммов E. сoli (при наличие E. сoli) в течение 30 дней (по 1-й капсуле- 6 мг), при наличии ВК/ВВК использовали антимикотические препараты локально (бутоконазол, сертоконазол), а при наличии трихомониаза и БК – метронидазол-содержащие препараты. В качестве иммуномодулирующей терапии применяли свечи рекомбинантного ИФН α-2b (по 1000000 МЕ – 2 раза в сутки, 10 дней). На фоне антимикробной терапии был рекомендован прием гепатопротекторов. В конце курса дисбактериоза: антимикробной пероральными терапии проводилась препаратами профилактика (хилак-форте, бифидум- бактерин, лактобактерин) и в виде вагинальных свечей (ацилакт, вагилакт). Второй (восстановительный) этап лечения (6 месяцев) ХЭ направлен на восстановление морфофункционального потенциала ткани и устранение последствий вторичных повреждений: коррекция метаболических нарушений и последствий ишемии, восстановление гемодинамики и активности рецепторного аппарата эндометрия. Данный этап лечения крайне важен, особенно при нарушениях репродуктивной функции. Он должен быть достаточно продолжительным и включать в себя метаболическую терапию и физические факторы. На этом этапе всем пациенткам ОГ была проведена гормональная, антикоагулянтная и антиагрегантная терапия. Назначение вазоактивных препаратов (дипиридамол) было обусловлено наличием данных допплерометрии (исследования выполнялись на 18-20 дни менструального цикла), свидетельствующих о снижении показателей гемодинамики в сосудах матки. 178 21 (19,09±3,75%) пациентке с наличием полипов эндометрия, после проведения антимикробной терапии, был назначен дипиридамол (по 50 мг 3 раза в сутки, 21 день), в течение 3-6-ти менструальных циклов. 82 (74,55±4,15%) пациенткам, имеющим сочетание простой гиперплазии эндометрия с ХЭ, была назначена терапия, включающая использование дипирадамола (по 50 мг 3 раза в сутки) и гестагенов с 14-го по 25-й день менструального цикла по 200 мг 2 раза в сутки, в течение 6 циклов. 7 (6,36±2,33%) пациенткам, с атрофией эндометрия, был также назначен дипиридамол в сочетании с комбинацией препаратов: эстрадиол валериата (2 мг) и вагинальные формы микронизированного прогестерона (400 мг), на протяжении 6 циклов. При наличии у пациенток ОГ нарушений в прокоагулянтной системе гемостаза, им проводилась терапия надропарином кальция в дозировке 0,3 мл (2850 МЕ) или 0,6 мл (при массе тела более 70 кг) подкожно в область пупка 1 раз в день на протяжении 10 дней и более. Повторное гемостазиологическое исследование проводилось после окончания II-го этапа лечебных мероприятий. Контроль за эффективностью проведенного лечения осуществлялся в процессе клинического наблюдения и через 3-6 месяцев, методом ультразвукового сканирования срединного М-эхо. Обследование проводилось на 5-7 день менструального цикла при сохраненном ритме менструаций и в любой день при нарушении менструального цикла. При подозрении на рецидив гиперплазии эндометрия, по данным изучения срединного М-эхо, проводилась аспирационная биопсия эндометрия под контролем ультразвукового исследования, а при наличии ациклических кровотечений – гистероскопия и диагностическое выскабливание матки. 5.7.1. Оценка эффективности лечебных мероприятий при проведении антимикробной терапии (I-й этап) у пациенток ОГ-1 При проведении лечебных мероприятий пациентки ОГ-1 были распределены нами на две подгруппы (подгруппа I и подгруппа II) по 55 человек в каждой, достоверной разницы по микробному составу между 179 подгруппами не было (табл.42-43). Пациентки подгруппы I получали антимикробную и иммуномодулирующую терапию. Таблица 42 Сравнительный анализ результатов лечения пациенток ОГ-1 в зависимости от характера лечебных мероприятий (аспират из цервикального канала) (Р±m) Пациентки ОГ-1 (n=110) Вид микробного Подгруппа I (n=55) Подгруппа II (n=55) агента До лечения После лечения До лечения После лечения Грамотрицательные бактерии E.coli 12 (10,91±2,97%) 3 (2,73±1,55%) 11 5 (4,55±1,99%) (10,0±2,86%) Klebsiella 2 (1,82±1,27%) 0 (0,0+6,78%) 1 (0,91±0,90%) 0 (0,0+6,78%) Proteus mirabilis 1 (0,91±0,91%) 0 (0,0+6,78%) 2 (1,82±1,27%) 0 (0,0+6,78%) Грамположительные кокки Staphylococcus 12 (10,91±2,97%) 3 (2,73±1,55%) 11 2 (1,82±1,27%) spp. (10,0±2,86%) Streptococcus spp. 3 (2,73±1,55%) 0 (0,0+6,78%) 4 (3,64±1,79%) 0 (0,0+6,78%) Enterococcus 3 (2,73±1,55%) 0 (0,0+6,78%) 2 (1,82±1,27%) 0 (0,0+6,78%) faecalis Представители класса Mollicutes Ureaplasma 14 (12,73±3,18%) 0 (0,0+6,78%) 13 3 (2,73±1,55%) urealiticum (11,82±3,08%) Mycoplasma 3 (2,73±1,55%) 0 (0,0+6,78%) 1 (0,91±0,90%) 0 (0,0+6,78%) hominis Micoplasma 2 (1,82±1,27%) 1 (0,91±0,91%) 4 (3,64±1,79%) 1 (0,91±0,90%) genitalium Вирусы Herpes simplex 8 (7,27±2,48%) 0 (0,0+6,78%) 6 (5,45±2,16%) 7 virus I (6,36±2,33%) HPV 6;11;16; 18 8 (7,27±2,48%) 4 10 6 (3,64±1,79%) (9,09±2,74%) (5,45±2,16%) CMV 20 (18,18±3,68%) 4 19 14 (3,64±1,79%) (17,27±3,60%) (12,73±3,18%) Простейшие Trichomonas 2 (1,82±1,27%) 0 (0,0+6,78%) 4 (3,64±1,79%) 0 (0,0+6,78%) vaginalis Грибы Candida аbicans 10 (9,09±2,74%) 0 (0,0+6,78%) 8 (7,27±2,48%) 2 (1,82±1,27%) Внутриклеточные микроорганизмы Chlamidia 6 (5,45±2,16%) 0 (0,0+6,78%) 9 (8,18±2,61%) 0 (0,0+6,78%) trachomаtis Другие микроорганизмы Gardnerella 10 (9,09±2,74%) 0 (0,0+6,78%) 8 (7,27±2,48%) 0 (0,0+6,78%) vaginalis Пациенткам подгруппы II была назначена только аналогичная антимикробная терапии, без применения иммуномодулирующих препаратов. 180 Контрольные исследования микробной флоры цервикального канала и эндометрия выполнялись через 6-8 недель после окончания приема курса антибиотиков. Таблица 43 Сравнительный анализ результатов лечения пациенток ОГ-1 в зависимости от характера лечебных мероприятий (биоптат ндометрия) (Р±m) Пациентки ОГ-1 (n=110) Вид микробного агента Подгруппа I (n=55) Подгруппа II (n=55) До лечения После До лечения После лечения лечения Грамотрицательные бактерии E. coli 6 (5,45±2,16%) 0 (0,0+6,78%) 5(4,55±1,99%) 1 (0,91±0,91%) Грамположительные кокки 10 (9,09±2,74%) 0 (0,0+6,78%) 8 (7,27±2,48%) 1 (0,91±0,91%) Staphylococcus spp. Streptococcus spp. 8 (7,27±2,48%) 0 (0,0+6,78%) 6 (5,45±2,16%) 2 (1,82±1,27%) Представители класса Mollicutes Ureaplasma urealiti-cum 13 (11,82±3,08%) 0 (0,0+6,78%) 10 (9,09±2,74%) 3 (2,73±1,55%) Mycoplasma hominis 0 (0,0+6,78%) 0 (0,0+6,78%) 3 (2,73±1,55%) 0 (0,0+6,78%) Micoplasma genitalium 2 (1,82±1,27%) 0 (0,0+6,78%) 3 (2,73±1,55%) 0 (0,0+6,78%) Вирусы 13 (11,82±3,08%) 0 (0,0+6,78%) 10 (9,09±2,74%) 2 (1,82±1,27%) Herpes simplex virus I HPV 6;11;16; 18 5 (4,55±1,99%) 2 (1,82%) 8 (7,27±2,48%) 3 (2,73±1,55%) 16 (14,55±3,36%) 6 (5,45±2,16%) CMV 20 (18,18±3,68) 2 (1,82%) Простейшие Trichomonas vaginalis 3 (2,73±1,55%) 0 (0,0+6,78%) 3 (2,73±1,55%) 0 (0,0+6,78%) Грибы Candida albicans 7 (6,36±2,33%) 0 (0,0+6,78%) 6 (5,45±2,16%) 2 (1,82±1,27%) Внутриклеточные микроорганизмы Chlamidia trachomtis 2 (1,82±1,27%) 0 (0,0+6,78%) 4 (3,64±1,79%) 0 (0,0+6,78%) Neisseria gonorrhоeae 2 (1,82±1,27%) 0 (0,0+6,78%) 0 (0,0+6,78%) 0 (0,0+6,78%) Другие микроорганизмы Gardnerella vaginalis 8 (7,27±2,48%) 0 (0,0+6,78%) 10 (9,09±2,74%) 0 (0,0+6,78%) Проведение контрольного исследования микробной флоры цервикального канала и эндометрия, выполненного через 6-8 недель после окончания приема курса антибиотиков, показало, что у 15 (13,64±3,27%) пациенток подгруппы I в цервикальном канале и эндометрии была выявлена патогенная и условно-патогенная микрофлора (табл. 42-43). Наличие микробных ассоциаций в цервикальном канале и эндометрии имели место у 3,64± 1,79% (4 чел.) пациенток подгруппы I. В подгруппе II у 30,91±4,41% (34 чел.) пациенток в цервикальном канале и в эндометрии была выявлена патогенная и условно-патогенная микрофлора 181 (табл.33-34). Наличие вирусно-бактериальных ассоциаций (цервикальный канал, эндометрий) имело место у 12 (10,91±2,97%) пациенток. Таким образом, удельный вес патогенной и условно-патогенной микрофлоры в цервикальном канале и в эндометрии у пациенток подгруппы I был достоверно ниже, после проведенного комбинированного лечения (антимикробные и иммуномодулирующие препараты), чем у пациенток подгруппы II (р<0,01). Также у пациенток подгруппы I достоверно ниже было число вирусно-бактериальных ассоциаций (цервикальный канал, эндометрий), чем у пациенток подгруппы II (р<0,05). Повторный курс антимикробной терапии был назначен 5,45±2,16% (6 чел.) пациенткам подгруппы I и 12,73±3,18% (14 чел.) пациенткам подгруппы II. Прием препаратов интерферонового ряда был продолжен 9,09±2,74% (10 чел.) пациенток подгруппы I и 30,91±4,41% (34 чел.) пациенток подгруппы II. Исследование биоптатов из цервикального канала и эндометрия у пациенток подгруппы I через 6-8 недель после окончания курса антимикробной терапии (на фоне приема препаратов интерферонового ряда) показало отсутствие у них патогенной и условно-патогенной микрофлоры, тогда как 8 (7,27±2,48%) пациенткам подгруппы II было продолжено назначение препаратов интерферонового ряда, поскольку у них были выявлены HPV и CMV. Согласно общепринятым стандартам терапии и национальным руководством по ВЗОМТ, основными схемами лечения данной патологии в амбулаторных условиях является назначение этиотропной, антимикробной терапии препаратами широкого спектра действия. При этом в лечении ХЭ имеются определенные трудности. При ХЭ воспаление потенцирует пролиферативную активность стромальных клеток эндометрия, что при определенных условиях может способствовать опухолевой трансформации, поэтому важным моментом лечебных мероприятий является достижение полной элиминации микробных агентов. Противовирусный эффект ИФН α-2b основан на прекращении размножения широкого спектра вирусов в инфицированных клетках 182 человека, а также препятствует инфицированию не пораженных клеток. Кроме этого, ИФН α-2b регулирует взаимоотношение иммунокомпетентных клеток, усиливая их эффекты. Антипролиферирующий эффект ИФН α-2b обусловлен тормозящим влиянием на размножение малодифференцированных клеток. Использование препарата генферон позволяет не только воздействовать на элиминацию вирусных агентов, но и препятствует гипоксии ткани за счет антиоксидантного и мембраностабилизирующего эффекта. 5.7.2. Оценка эффективности лечебных мероприятий при проведении гормональной и антиагрегантной терапии (II-й этап) пациенток ОГ-1 Лечебные мероприятия II-го этапа проводились после завершения антимикробной и иммуномодулирующей терапии и зависели от характера гистологических результатов, полученных в процессе обследования пациенток ОГ-1. Купирование клинических симптомов заболевания было одним из критериев эффективности проводимой нами двухэтапной терапии. Нами был проведен анализ изменения менструальной функции у пациенток ОГ-1 в процессе лечения (табл. 44). Как следует из данных, представленных в табл. 44, у пациенток ОГ-1, на фоне проводимых достоверная лечебных (р<0,001) мероприятий, динамика в получена характеристике положительная менструаций и исчезновение такой симптоматики, как дисменорея, пред – и постменструальные кровянистые выделения. Кроме динамики клинической симптоматики, на фоне проводимой терапии, пациенткам ОГ-1 проводилось УЗИ органов малого таза с использованием трансабдоминального и трансвагинального датчиков. Результаты УЗИ органов малого таза у пациенток ОГ-1 представлены в табл. 45. Как следует из данных, представленных в табл. 45 в результате проведенного хирургического лечения и консервативной двухэтапной 183 комбинированной терапии у пациенток ОГ-1 получена положительная динамика в лечении ВЗОМТ. Так, достоверно произошло уменьшение передне-заднего размера матки (р<0,001), уменьшение размеров яичников и их объема (р<0,001), ликвидация признаков внутритубарных спаек и сактосальпинкса. Таблица 44 Характеристика менструаций у пациенток ОГ-1 до и после лечения (II-й этап) (Р±m) Параметры ОГ-1 (n =110) до лечения 1 Обильные менструации 2 42 (38,18±4,63%) Умеренные менструации Скудные менструации 15 (13,64±3,27%) Дисменорея 53 (48,18±4,76%) 25 (22,73±4,00%) ОГ-1 (n =110) ОГ-1 (n =110) через 3 мес. на фоне через 6 мес. лечения лечения 3 4 20 (18,18±3,68%) 3 (2,73±1,55%) р<0,001 р<0,001 44 (40,00±4,67%) р<0,001 46 (41,82±4,70%) 16 (14,55±3,36%) Пред – и постменст39 20 (18,18±3,68%) руальные кровянистые (35,45±4,56%) р<0,001 выделения Результаты статистически значимы (р<0,001) между 2 и 3; 2 и 4; 3 и 4 100 (90,91±2,74%) Р<0,001 7 (6,36±2,33%) р<0,001 0 (0,0+3,51%) р<0,001 0 (0,0+3,51%) р<0,001 Получена положительная динамика в лечении ХЭ (р<0,001). При проведении УЗИ органов малого таза у пациенток ОГ через 3 и 6 месяцев (на фоне проводимой терапии) нами были получены следующие результаты. У 21 (19,09±3,75%) пациенток, у которых по результатам гистологического исследования были диагностированы полипы эндометрия, в дальнейшем наличие полипов эндометрия выявлено не было, а величина М-эхо составила 4,90±0,52 мм и 4,89±0,49 мм (на 5-7 дни менструального цикла); 12,41±2,00 мм и 12,98±1,65 мм (на 19-21 дни цикла). Величина М-эхо, в динамике, у 40 (36,36±4,59%) пациенток с наличием простой гиперплазии эндометрия без атипии в сочетании с ХЭ была на 5-7 дни цикла - 5,00±0,80 мм и 4,9±0,38 мм (до лечения величина М-эхо составила 15,98±1,23 мм). На 19-21 дни цикла величина М-эхо соответствовала 11,94±1,89 мм и 13,09±2,39 мм. 184 Таблица 45 Результаты УЗИ органов малого таза у пациенток ОГ-1 на фоне проведенной терапии ((II-й этап) (М±m) (Р±m) Параметры УЗ-диагностики 1 Параметры матки (мм) - длина - ширина - передне-задний размер ОГ-1 (n =110) до лечения 2 60,55 ± 4,56 58,61 ± 2,34 50,40 ± 1,10 ОГ-1 (n =110) ОГ-1 (n =110) через 3 мес. на через 6 мес. фоне лечения лечения 3 4 59,70 ± 4,71 56,40 ± 1,07 45,12 ± 0,89 р<0,001 59,70 ± 4,00 54,02 ± 0,33 39,41 ± 0,19 р<0,001 72 (65,45±4,53%) р<0,001 38 (34,55±4,53%) р<0,001 29 (26,36±4,20%) Р<0,001 38 (34,55±4,53%) 57 (51,82±4,76%) р<0,001 7 (6,36±2,33%) р<0,001 3 (2,73±1,55%) 3,00±0,25 2,20±0,20 1,70±0,50 11,90±0,80 р<0,001 0 (0,0+3,51%) р<0,001 2,80±0,28 2,00±0,61 1,50±0,30 8,30±0,42 р<0,001 0 (0,0+3,51%) р<0,001 3,40±0,10 2,90±0,40 2,00±0,10 19,78±0,50 р<0,001 0 (0,0+3,51%) р<0,001 2,9±0,40 2,60±0,50 1,80±0,70 13,52±0,50 р<0,001 0 (0,0+3,51%) р<0,001 0 (0,0+3,51%) р<0,001 0 (0,0+3,51%) р<0,001 0 (0,0+3,51%) р>0,05 Результаты статистически значимы (р<0,001) между 2 и 3; 2 и 4 0 (0,0+3,51%) р>0,05 УЗ-диагностические признаки ХЭ Шаровидная форма матки 110 (100,0-3,52%) Неоднородная структура 78 эндометрия (70,91±4,33%) Мелкие эхогенные включения в 52 проекции базального слоя (47,27±4,76%) Атрофия эндометрия 49 (44,55±4,74%) Неравномерность толщины 78 базального слоя (70,91±4,33%) Неоднородная структура миомет- 27 (24,56±4,10%) рия (субэндометриального слоя) Параметры левого яичника Длина (см) 3,70±0,10 Ширина (см) 2,20±0,20 Толщина (см) 1,90±0,10 Объем (см³) 22,49±0,17 Мелкодисперсная структура внутрикистозных включений Параметры правого яичника Длина (см) Ширина (см) Толщина (см) Объем (см³) 49 (44,55±4,74%) 3,80±0,20 3,30±0,10 2,00±0,20 25,08±0,49 Мелкодисперсная структура 69 внутрикистозных включений (62,73±4,61%) УЗ-диагностические признаки сальпингита Наличие эхогенных линейных образований (внутритубарные 22 спайки) (20,00±3,81%) Наличие сактосальпинкса 15 (3,64±3,27%) 7 (6,36±2,33%) р<0,001 25 (22,73±4,00%) 10 (9,09±2,74%) р<0,001 р<0,001 10 (9,09±2,74%) 3 (2,73±1,55%) р<0,001 185 Величина М-эхо, в динамике, у 49 (44,55±4,74%) пациенток с наличием атрофии эндометрия была следующей: 2,90±0,85 мм и 3,9±0,66 мм (до лечения величина М-эхо составила 1,38±0,23 мм) на 5-7 дни цикла. На 19-21 дни цикла величина М-эхо соответствовала 10,06±2,85 мм и 11,00±2,69 мм. Данные допплерометрических показателей кровотока в маточных артериях у пациенток ГС отличались от аналогичных данных женщин с ВЗОМТ (до лечения) и были следующими: систоло-диастолическое отношение S/D – 2,58±0,41 (р<0,001); IR – 0,79±0,01; PI - 1,86±0,09. Нами были получены различия в показателях кровотока в аркуатных артериях матки у пациенток с ВЗОМТ (до лечения) от аналогичных данных у пациенток ГС-1: систоло-диастолическое отношение S/D – 2,19±0,31(р<0,001); IR – 0,69±0,10; PI - 1,90±0,22. Данные кровотока в радиальных артериях матки у женщин ГС-1 отличались от аналогичных данных пациенток с ВЗОМТ (до лечения) и были следующими: систоло-диастолическое отношение S/D – 2,49±0,21; IR – 0,60±0,02 (р/<0,05); PI - 1,41±0,25. Данные допплерометрических показателей кровотока в маточных, аркуатных и радиальных артериях у пациенток с ВЗОМТ представлены в табл. 46. Визуализация мелких спиральных артерий была затруднена у 62 (56,36±4,73%) пациенток с ВЗОМТ, а определялась лишь у 48 (43,64±4,73%). Морфологически при ХЭ сосудов в строме мало, а капилляры артериального типа сужены или облитерированы за счет пролиферации эндотелиальных элементов, склероза, гиалиновой дистрофии. Как следует из данных, представленных в табл. 46, у пациенток с ВЗОМТ было выявлено изменение количественных показателей кровотока в маточных, аркуатных и радиальных артериях, по сравнению с аналогичными данными женщин ГС-1, что подтверждает снижение тканевой перфузии в матке. Проведение патогенетической (гормональные, антиагрегатные средства и т.д.) терапии (табл. 46) свидетельствует о том, что только через 6 месяцев была получена 186 достоверная динамика в восстановлении кровотока в матке. Улучшилась визуализация спиральных артерий эндометрия до 92 (83,64±3,53%) случаев. Таблица 46 Показатели кровотока в сосудах матки у пациенток с ВЗОМТ до лечения и на фоне проводимого лечения (через 3 и 6 месяцев) у пациенток ОГ-1 (М±m) Параметры ОГ-1 (n =110) до лечения ОГ-1 (n =110) ОГ-1 (n =110) через 3 мес. на через 6 мес. фоне лечения лечения 3 4 1 2 Показатели кровотока в маточных артериях Систоло-диастолическое 6,48±1,08 3,92±0,91 ***2,59±0,21 отношение S/D Индекс резистентности (IR) 0,96±0,10 0,87±0,05 0,81±0,07 Пульсационный индекс (PI) 2,86±0,73 2,31±0,48 1,90±0,15 Показатели кровотока в аркуатных артериях матки Систоло-диастолическое 5,32±1,29 3,21±0,76 ***2,28±0,49 отношение S/D Индекс резистентности (IR) 0,85±0,09 0,76±0,04 0,69±0,05 Пульсационный индекс (PI) 2,07±0,09 1,90±0,122 *1,85±0,07 Показатели кровотока в радиальных артериях матки Систоло-диастолическое 3,69±0,89 2,48±0,81 2,00±0,61 отношение S/D Индекс резистентности (IR) 0,80±0,07 0,74±0,03 0,69±0,03 Пульсационный индекс (PI) 1,47±0,53 1,44±0,41 1,41±0,33 Примечание:р-уровень статистической значимости различий-*р<0,05; ***р<0,001 между 2 и 4 Одним из маркеров ХЭ является нарушение кровотока в сосудах матки с преобладанием повреждений преимущественно на уровне базальных и спиральных артерий, а также, встречающиеся сложности при визуализации концевых артерий свидетельствуют о значительном нарушении перфузии ткани на фоне хронического воспалительного процесса. 5.7.2.1. Оценка эффективности лечебных мероприятий при проведении антикоагулянтной и антиагрегантной терапии (II-й этап) у пациенток ОГ-1 Полученные нами результаты (табл. 40-41) свидетельствуют о наличии определенных нарушений в сосудисто-тромбоцитарном и плазменнокоагуляционном звеньях гемостаза, а также противосвертывающей и фибринолитической системе гемостаза у пациенток ОГ-1. 187 Кроме этого, у пациенток у 55 (50,00±4,77%) пациенток ОГ-1 (р <0,001) выявлено наличие гетерозиготной мутации в гене MTHFR, отвечающем за метаболизм гомоцистеина. На основании полученных данных, свидетельствующих о наличии нарушений в системе гемостаза (гиперкоагуляция) у пациенток ОГ-1, им был назначен курс лечения надропарина кальция и дипиридамола. Сравнительные результаты (до и после лечения) представлены в табл. 47-48. Таблица 47 Характеристика параметров сосудисто-тромбоцитарного и плазменнокоагуляционного звеньев гемостаза у пациенток ОГ-1 до и после лечения антиагрегантной и антикоагулянтной терапией (М±m) Параметры гемостаза Пациентки ОГ-1(n = 110) до лечения после лечения Сосудисто-тромбоцитарное звено 1. Количество тромбоцитов 182,98±10,00 ***229,86±5,23 9 (10 /л) 2. Агрескрин-тест (сек.) 15,22±0,19 ***18,78±0,26 Плазменно-коагуляционного звено 1. Фибриноген (г/л) 5,93±0,62 ***3,26±0,21 3. ПВ (сек.) 9,2±0,05 ***13,2±0,3 4. АЧТВ (сек.) 30,29±0,75 ***44,49±0,10 5. РФМК (мг/100 мл) 7,11±0,71 ***3,59±0,46 6. ВСК (мин.) 5,00±0,39 ***6,91±0,48 7. D-димер 0,29±0,004 ***0,24±0,007 Примечание: р - уровень статистической значимости различий ***р<0,001 Таблица 48 Характеристика показателей противосвертывающей и фибринолитической систем гемостаза у пациенток ОГ-1 до и после лечения антиагрегантной и антикоагулянтной терапией Параметры гемостаза 1. АТ III (%) Пациентки ОГ-1(n = 110) до лечения после лечения Противосвертывающая система 82,53±1,40 ***98,00±0,20 Фибринолитическое звено 10,92±0,47 ***7,78±1,45 2. XIIа-зависимый лизис (мин.) Примечание: р - уровень статистической значимости различий ***р<0,001 Как следует из данных, представленных в табл. 47-48, полученные результаты свидетельствуют о положительной динамике в показателях 188 сосудисто-тромбоцитарного, плазменно-коагуляционного звеньях гемостаза, а также в противосвертывающей и фибринолитической системах гемостаза у пациенток ОГ-1 после приема препаратов надропарина кальция и дипиридамола. В связи с этим, комплексное лечение пациенток с ХЭ должно включать фармакологическую коррекцию, направленную на улучшение процесса микроциркуляции, реологических и коагуляционных свойств крови, перфузии тканей, снабжение их кислородом и питательными веществами, репарацию и нормализацию механизмов иммунного контроля, максимальное восстановление структуры и функции поврежденного эндометрия. 5.7.3. Оценка эффективности двухэтапной комбинированной терапии у пациенток с ВЗОМТ (ОГ-1) Анализ результатов проведенного хирургического лечения и консервативной двухэтапной комбинированной терапии у пациенток ОГ-1 показало положительную динамику в лечении ВЗОМТ. Одновременно с обследованием и лечением пациенток с ВЗОМТ, были проведены диагностические и лечебные мероприятия их половым партнерам. 5.7.3.1. Оценка овариального резерва и индукция овуляции у пациенток с ВЗОМТ (ОГ-1) Дальнейшая тактика ведения предусматривала проведение всем 110 пациенткам с ВЗОМТ (ОГ-1) оценки овариального резерва. У 25 (22,73±4,0%) пациенток овариальный резерв был нормальным. Критериями нормального овариального резерва были: возраст до 35 лет; уровень ФСГ на 2-3 дни менструального цикла не менее 8,0 МЕ/л; число базальных фолликулов диаметром менее 10 мм на 2-3 дни менструального цикла не менее 5 в каждом яичнике; объем яичников – не менее 8 см3; 189 уровень АМГ в пределах 1,0-2,5 нг/мл; уровень ингибина В – от 40,0 до 100,0 пг/мл. У 15 (13,64±3,27%) пациенток овариальный резерв был высоким. К критериям высокого овариального резерва были отнесены следующие параметры: возраст до 30 лет; уровень ФСГ на 2-3 дни менструального цикла был менее 8,0 МЕ/л; число базальных фолликулов диаметром менее 10 мм на 2-3 дни менструального цикла было более 10 в каждом яичнике; объем яичников – более 12 см3; уровень АМГ в пределах более 2,5 нг/мл; уровень ингибина В – более 40,0 пг/мл. У 70 (63,64±4,59%) пациентки овариальный резерв был низким. Критериями низкого овариального резерва были: уровень ФСГ на 2-3 дни менструального цикла был более 10,0 МЕ/л; число базальных фолликулов диаметром менее 10 мм на 2-3 дни менструального цикла было менее 5 в каждом яичнике; объем яичников – менее 8 см3; уровень АМГ менее 1,0 нг/мл; уровень ингибина В – менее 40,0 пг/мл. Оценка овариального резерва у 110 пациенток с ВЗОМТ (ОГ-1) показала, что пациенток с нормальным овариальным резервом было 25 (22,73±4,0%) чел.; с высоким – 15 (13,64±3,27%); с низким – 70 (63,64±4,59%) чел. Следовательно, пациенток с ВЗОМТ (ОГ-1), имеющих низкий овариальный резерв, было достоверно больше, чем пациенток с нормальным (р<0,001) и высоким (р<0,001) овариальным резервом. У пациенток с нормальным и высоким овариальным резервом и предполагаемым «хорошим ответом» Follitropini alfa (Гонал Ф) применяли в стартовой дозе 37,5-75 МЕ (с шагом 37,5 МЕ). У пациенток с низким овариальным резервом и потенциально «бедным ответом» требовались более 190 высокие дозы гонадотропинов для индукции роста фолликулов: стартовая доза препарата составляла 112,5 – 150,0 МЕ (с шагом 37,5 МЕ). Мы использовали характеризующийся повышающий максимальной протокол безопасностью. минимальных Суть доз, протокола заключалась в том, что стратегия безопасности обоснована назначением меньших доз с последующим повышением дозы у тех пациенток, у которых не было получено ответа на стартовую дозу. Курс индукции овуляции начинали со 2-3 дня менструального цикла. Накануне проводилось УЗИ, подтверждающее отсутствие беременности и наличии патологии органов малого таза, являющейся противопоказанием для проведения индукции. Затем проводили подкожное введение рекомбинантного ФСГ в дозе 37,5-75,0 МЕ в течение 4-5 дней. По исходу 5 дней происходит селекция фолликулов и их дальнейший рост. Их диаметр изменяется достаточно, чтобы увидеть динамику роста при проведении контрольного УЗИ. Если фиксируется рост фолликулов в диаметре 10 мм и более, а их число не превышает 4, то тогда продолжалось введение гонадотропинов в прежней дозе. При этом УЗИ выполнялось каждые 1-2 дня, с целью мониторирования диаметра фолликулов и их количества, а также для определения толщины эндометрия. Как только диаметр лидирующего фолликула достигал 18 мм, а толщина эндометрия – не менее 8 мм, такое состояние оценивалось как «зрелый» фолликул и «зрелый» эндометрий. В этот же день использовался триггер овуляции Сhoriogonadotropini alfa (Ovitrel) в дозе 0,25 мл. Через 36 часов после введения триггера овуляции проводилось УЗИ для подтверждения овуляции. Половой контакт рекомендовали через 1,5 суток после введения триггера овуляции. Через 44 часа после введения триггера овуляции, с целью обеспечения полноценной гравидарной трансформации эндометрия в ЛФ мы использовали препараты прогестеронового ряда (вагинальные формы микронизированного прогестерона). Вагинальный путь введения микронизированного прогестерона (по 200 мг 2 раза в сутки) обеспечивает 191 максимальные концентрации в полости матки. Если препараты эстрадиола использовались во время индукции для стимуляции роста эндометрия, то их прием целесообразно продолжать в период поддержки ЛФ, до момента наступления беременности. После диагностики беременности при сроке гестации 3 недели (от момента овуляции), дозу препаратов поддержки постепенно снижали в течение недели. Если беременность не наступала (тест на ХГЧ через 2 недели после овуляции - отрицательный), то препараты поддержки ЛФ отменялись. В случаях наличия симптомов угрозы прерывания беременности были использованы препараты прогестеронового ряда, таким образом, переводя поддержку ЛФ в гормональную поддержку беременности. На этапе предгравидарной подготовки и в течении I триместра беременности пациентки с ВЗОМТ получали фолиевую кислоту (800 мкг). Выбор дозы фолиевой кислоты мы учитывали из данных А. Е. Beaudin (2007), О. А. Громовой и соавт. (2014), которые считают, что у пациентов с низкой и умеренной формой гипергомоцистенемии можно добиться снижения уровня гомоцистеина до нормального, назначая фолиевую кислоту в дозе от 0,4 до 5 мг/сут. [34, 206]. 5.7.3.2. Результаты предгравидарной подготовки, индукции овуляции, программ ВРТ и исходы беременности у пациенток с ВЗОМТ (ОГ-1) Анализ результатов эффективности двухэтапной комбинированной терапии у пациенток с ВЗОМТ (ОГ-1) показал, что на фоне проведения предгравидарной подготовки беременность наступила у 27 (24,55±4,10%) пациенток. Индукция овуляции была выполнена 63 (57,27±4,72%) женщинам, из них беременность наступила у 42 (38,18±4,63%). На проведение программ ВРТ изначально были отправлены 20 (18,18±3,68%) пациенток, у которых были выполнены операции на органах репродуктивной системы, а затем еще 21 (19,09±3,75%) пациентка, в результате отсутствия 192 эффекта от индукции овуляции. Следовательно, в проведении программ ВРТ, в общей сложности, нуждалась 41 (37,27±4,61%) пациентка. Результаты предгравидарной подготовки, индукции овуляции, вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) и исходы беременности у пациенток с ВЗОМТ (ОГ-1) представлены в табл. 49. Анализ представленных в табл. 49 данных свидетельствует о том, что у 27 (24,55±4,10%) пациенток с ВЗОМТ (ОГ-1) беременность наступила после проведения двухэтапной комбинированной терапии, на фоне проведения предгравидарной подготовки. На фоне индукции овуляции беременность наступила у 42 (38,18±4,63%) пациенток, но завершилась родами у 39 (35,45±4,56%). В результате проведения ВРТ (одна попытка) беременность наступила у 24 (21,82±3,94%) женщин (ОГ-1), однако роды были у 21 (19,09±3,75%) пациентки. Таблица 49 Исходы беременности у пациенток с ВЗОМТ (ОГ-1 и СГ) после предгравидарной подготовки, индукции овуляции, ВРТ (Р±m) Пациентки ВЗОМТ с Беременность наступила на фоне предгравидарной подготовки Беременность наступила на фоне индукции овуляции Беременность в результате ВРТ (одна попытка) Итого Таким ОГ-1 (n=110 чел.) Срочные ПР Самопророды извольный выкидыш 25 2 0 22,73± 1,82± 0,0+ 4,0% 1,27% 3,51% СГ (n=136 чел.) СрочПР ные роды 11 9 8,09± 6,62± 2,34% 2,13% Самопроизвольный выкидыш 7 5,15± 1,90% 32 29,01± 4,32% 7 6,36± 2,33% 3 2,73± 1,55% 21 15,44± 3,10% 10 7,35± 2,24% 6 4,41± 1,76% 15 13,64± 3,27% 72 65,45± 4,53% 6 5,45± 2,16% 15 13,64± 3,27% 3 2,73± 1,55% 6 5,45± 2,16% 6 4,41± 1,76% 38 27,94± 3,85% 8 5,88± 2,02% 27 19,85± 3,42% 0 0,0+ 2,86% 13 9,56± 2,52% образом, проведение реабилитационных мероприятий у пациенток с ВЗОМТ (ОГ-1) с использованием консервативных методов 193 (предгравидарная подготовка – у 24,55±4,10% пациенток и индукция овуляции – у 35,45±4,56%), позволило реализовать репродуктивный потенциал у 60,00±4,67% (66 чел.) пациенток, беременность у которых завершилась родами (р<0,001). Использование программ ВРТ было необходимо 40,00±4,67% (44 чел.) пациенткам (табл. 49). У 15,45±3,45% (17 чел.) пациенток реализовать репродуктивную функцию не удалось, даже после использования программ ВРТ (ОГ-1). Сравнивая полученные результаты усовершенствованного алгоритма ведения пациенток с ВЗОМТ (ОГ-1) с данными ретроспективного исследования (СГ) было выяснено, что в ОГ-1 частота наступления родов после проведения предгравидарной подготовки и индукции овуляции была статистически значимо выше (р<0,001), а количество ПР в 1,5 раза меньше. Кроме этого, частота наступления беременностей после программ ВРТ, завершившихся родами у пациенток ОГ-1 была в 1,9 раза выше по сравнению с данными у пациенток (СГ), которым не проводился этап антимикробной терапии по поводу ХЭ. Следовательно, лечение пациенток с хроническими формами ВЗОМТ представляет собой сложный многоэтапный процесс, включающий хирургические и консервативные методы лечения, использование программ ВРТ. 5.7.3.3. Сравнительный анализ течения и исходов беременности у пациенток ОГ-1, СГ и ГС-1 Нами проведен сравнительный анализ течения и исходов беременности у 93 пациенток с ВЗОМТ (ОГ-1), беременность у которых наступила вследствие проведения предгравидарной подготовки, индукции овуляции и ВРТ (табл. 50) с аналогичными данными СГ и ГС-1. Результаты, представленные в табл. 50, свидетельствуют о том, что у пациенток СГ достоверно чаще гестационый период был осложнен угрозой прерывания беременности (р<0,001); самопроизвольными абортами (р<0,05), чем у пациенток ОГ-1 и ГС-1. 194 Аномалии родовой деятельности, преждевременные роды (ПР), аномалии прикрепления плаценты, гипотония матки, синдром задержки роста плода (СЗРП) чаще были у пациенток СГ, чем ОГ-1 (р<0,05; р<0,01). Частота операций кесарева сечения была статистически значимо выше у пациенток с ВЗОМТ (ОГ-1 и СГ), чем в ГС-1 (р<0,001). Кроме этого, только у пациенток СГ были акушерские кровотечения (предлежание плаценты, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты - ПОНРП) и послеродовый (послеабортный) эндометрит. Частота плацентарной недостаточности (ПН) была выявлена как у пациенток ГС (р<0,001), так и ОГ1 (р<0,001), по сравнению с женщинами не имевшими в анамнезе ВЗОМТ (ГС-1). Наличие ПН было подтверждено данными морфологического исследования последов. Микроскопическое исследование плацент выявило в ворсинчатом хорионе различные патологические изменения: склерозирование, фибриноидные изменения стромы ворсин, снижение объёма межворсинчатого пространства вследствие гиперплазии терминальных ворсин и увеличения отложения материнского фибриноида. Наличие декомпенсированной формы ХПН в группе пациенток с СГ было выявлено у 28 (35,90±5,43%) пациенток, а в ОГ-1 – у 17 (18,28±4,00%), (р<0,05). ОПН имела место только у пациенток СГ в 16,67±4,22% (13 чел.) случаях. При ХПН, как в СГ, так и в ОГ-1, было отмечено наличие гипоплазии плацент, мезенхимальных и незрелых промежуточных ворсин; отложений межворсинчатого фибриноида; обширных межворсинчатых кровоизлияний, а также выраженных инволютивно-дистрофических изменений с кальцификацией. Для ХПН отмечено преобладание ворсин с двухслойной выстилкой и выраженными рыхлой сетчатой гематомами, патологическими стромой. тромбозом изменениями, вен ОПН характеризовалась пуповины. отмечены Наряду с компенсаторно- приспособительные реакции плаценты, такие как увеличение числа 195 синцитиальных узелков, гиперплазия кровеносных сосудов ворсин, увеличение их количества, смещение капилляров к базальной мембране, что приводит к увеличению обменной поверхности между кровотоком матери и плода. Таблица 50 Сравнительный анализ осложнений гестационного периода и исходов беременности у пациенток ОГ-1, СГ и ГС-1 Осложнения гестационного периода, родов, послеродового периода ОГ-1 (n=93) Р±m СГ (n=78) Р±m ГС-1 (n=50) Р±m 1 2 3 4 Угроза прерывания бере37 (39,73±5,07%) 60 22 (44,00±7,02%) менности в I-м триместре ***(76,92±4,77%) Угроза прерывания бере24 (25,81±4,54%) 55 12 (24,00±6,045) менности во II -м триместре *** (70,51±5,16%) Угроза прерывания бере12 (12,90±3,48%) 11 (14,10±3,94%) 5 (10,00±4,24%) менности в III-м триместре Самопроизвольные аборты 6 (6,45±2,55%) *13 (16,67±4,22%) 0 (0,0+7,41%) Гестоз/преэклампсия 17 (18,28±4,00%) 19 (24,36±4,81%) 9 (18,00±3,75%) Аномалии родовой 14 (15,05±3,71%) 25 8 (16,00±5,18%) деятельности *(32,05±5,28%) ПР 15 (16,12±3,81%) **27 (34,62±5,39%) ***0 (0,0+7,41%) Родоразрешение путем 31 25 4 операции кесарева сечения ˟˟˟ (33,33±4,89%) ***(32,05±5,28%) (8,00±3,84%) Аномалии прикрепления 6 (6,45±2,55%) 13 3 (6,00%) плаценты *(16,67±4,22%) Предлежание плаценты 0 (0,0+4,12%) 4 (5,13±2,50%) 0 (0,0+7,41%) ПОНРП 0 (0,0+4,12%) 6 (7,69±3,02%) 0 (0,0+7,41%) Гипотония матки 5 (5,38±2,34%) * 14 (17,95±4,34%) 3 (6,00±3,36%) Массивные маточные 0 (0,0+4,12%) 4 (5,13±2,50%) 0 (0,0+7,41%) кровотечения СЗРП 17 (18,28±4,00%) *27 (34,62±5,39%) 0 (0,0+7,41%) *** 93 (100,0-4,12%) ПН *** 78 (100,0-4,88%) 10 (20,00±5,66%) Эндометрит после родов и 0 (0,0+4,12%) 6 (7,69±3,02%) 0 (0,0+7,41%) абортов Примечание: р - уровень статистической значимости различий - *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001 между 2 и 3, 3 и 4; р - уровень статистической значимости различий ˟˟˟р<0,001 между 2 и 4 При морфологическом исследовании плацентарной ткани у 60 (76,92±4,77%) женщин СГ (р<0,001) и у 14 (15,05±3,71%) ОГ-1 были отмечены воспалительные изменения. Для плацентита, виллузита, децидуита, мембранита, хориоамнионита было характерно наличие лимфо- 196 лейкоцитарной инфильтрации, периваскулярного отека, резкого увеличения клеток, двойных ядер, некроза децидуа. Следовательно, у пациенток СГ течение беременности и родов имели статистически значимый высокий риск осложнений, чем у пациенток ОГ-1 и ГС-1. Таким образом, предложенный нами алгоритм обследования и лечения пациенток ОГ-1 не только позволил повысить уровень реализации репродуктивного потенциала, но и качественно снизить частоту осложнений гестационного периода, родов и послеродового периода. 5.7.3.4. Клиническая характеристика состояния новорожденных у пациенток ОГ-1, СГ и ГС-1 Мы провели анализ нозологических форм патологии у детей, родившихся у женщин с ВЗОМТ. Результаты анализа представлены в табл. 51. Как следует из данных, представленных в табл. 51, частота СЗРП у детей, рожденных от пациенток СГ, была высокой по сравнению с аналогичными данными, полученными в ОГ-1 (р<0,001) и ГС-1 (р<0,001). Кроме этого, СЗРП II- III степени имели место у детей, рожденных от матерей с СГ. Частота транзиторных неврологических нарушений (синдром гипервозбудимости, угнетения, мышечной дистонии) была выше у детей пациенток СГ, чем ОГ-1 (р<0,001) и ГС-1 (р<0,001). Наличие транзиторных внутричерепных изменений (кисты субэпиндемальные и кисты сосудистых сплетений) было отмечено только у детей СГ. Гипербилирубинемия (р<0,01) чаще была у детей от пациенток СГ, чем ОГ-1 и ГС-1. Такие нозологические формы, как гипоксическигеморрагический синдром, аспирационный синдром, врождённые пороки развития, везикулёз, пиодермия встречались только у детей пациенток СГ. Наличие в анамнезе у пациенток ВЗОМТ (СГ), по поводу которых им проводилось лечение, направленное на восстановление репродуктивного потенциала и его реализацию, тем не менее, отрицательно сказывается на состоянии здоровья их новорожденных. Показатели перинатальной 197 заболеваемости у них оказываются статистически значимо выше по сравнению с детьми, рожденными от женщин ОГ-1 и ГС-1. Следовательно, проведение реабилитационных мероприятий у пациенток с ВЗОМТ должно быть направлено не только на регулирование гормонального баланса (созревание яйцеклетки), но и восстановление функциональной способности эндометрия, а также системы гемостаза. Таким образом, использование предложенного нами алгоритма у пациенток ОГ-1, позволило качественно и статистически значимо улучшить состояние здоровья новорожденных. Таблица 51 Клиническая характеристика состояния новорожденных у пациенток ОГ-1, СГ и ГС-1 Нозологические формы 1 Без признаков гипотрофии СЗРП I степени СЗРП II степени СЗРП III степени Транзиторные неврологические нарушения Транзиторные внутричерепные изменения Гипоксически-ишемическая энцефалопатия Гипоксически-геморрагический синдром Аспирационный синдром Гипербилирубинемия Врождённые пороки развития Конъюнктивит Везикулез, пиодермия ОГ-1 (n=93) Р±m 2 СГ (n=78) Р±m 3 ГС-1 (n=50) Р±m 4 87 (93,55±2,55%) 35 *** (44,82±5,63%) 16 * (20,51±4,57%) ***14 (17,95±4,34%) 5 (6,41±2,77%) 28 *** (35,90±5,43%) **13 (16,67±4,22%) 46 (92,00±3,84%) 6 (6,45±2,55%) 0 (0,0+4,12%) 0 (0,0+4,12%) 5 (5,38±2,34%) 0 (0,0+4,12%) 17 (18,28±4,00%) 0 (0,0+4,12%) 0 (0,0+4,12%) 17 (18,28±4,00%) 0 (0,0+4,12%) 4 (8,00±3,84%) 0 (0,0+7,41%) 0 (0,0+7,41%) 4 (8,00±3,84%) 0 (0,0+7,41%) 36 *** (46,15±5,64%) 6 (12,00±4,60%) 0 (0,0+7,41%) 4 (5,13±2,50%) 4 (5,13±2,50%) 27 ** (34,62±5,39%) 2 (56±1,79%) 0 (0,0+7,41%) 6 (12,00±4,60%) 0 (0,0+7,41%) 0 (0,0+4,12%) **13 (16,67±4,22%) 0 (0,0+7,41%) 0 (0,0+4,12%) 6 (7,69±3,02%) 0 (0,0+7,41%) Примечание: р - уровень статистической значимости различий - *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001 между 2 и 3; 3 и 4 На основании выявленных дефектов (ретро- и проспективное исследование) при ведении пациенток с ВЗОМТ, нами были предложены усовершенствованные алгоритмы дифференцированного стационарном (рис.24) и амбулаторном (рис.25) этапах. подхода на 198 А. Ведение пациенток на этапе стационарного лечения Госпитализация пациенток с ВЗОМТ средней и тяжелой степени тяжести Верификация диагноза с учетом всех нозологических форм ВЗОМТ Методы диагностики: клинические лабораторные диагностические манипуляции Б. Лечение пациенток с ВЗОМТ Оперативное Эмпирическая антимикробная терапия Консервативное Инфузионная терапия Курс антимикробной терапии (14 дней): цефалоспорины II и III поколения + производные нитроимидазола + тетрациклины цефалоспорины II и III поколения + производные нитроимидазола + фторхинолоны Противовоспалительная терапия Курс антимикробной терапии (7 дней): азитромицин + производные нитроимидазола Рис. 24. Алгоритм дифференцированного подхода к тактике ведения пациенток с хроническими формами ВЗОМТ на этапе стационарного лечения 199 А. Обследование на этапе предгравидарной подготовки для полной верификации клинического диагноза УЗИ, допплерометрия сосудов матки, гистероскопия, лапароскопия, биопсия эндометрия с морфологическим исследованием Исследование микробного пейзажа цервикального канала и эндометрия с определением чувствительности к антибиотикам Исследование системы гемостаза Б. Лечение хронического эндометрита на этапе предгравидарной подготовки Антимикробная терапия: азитромицин джозамицин Иммуностимулирующая терапия: лиофилизат бактериального лизата к штаммам E.coli рекомбинантный ИФН 2α Коррекция системы гемостаза: антиагреганты НМГ В. Оценка овариального резерва Индукция овуляции ВРТ Рис. 25. Алгоритм дифференцированного подхода к тактике ведения пациенток с хроническими формами ВЗОМТ на амбулаторном этапе 200 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Понятие ВЗОМТ является собирательным. В него входят различные нозологические формы. Существуют многочисленные противоречия во взглядах на диагностические подходы и лечебную тактику, характер скрининга и контроль за отдаленными результатами лечения, этиологического и патогенетического значения различных микроорганизмов, обнаруживаемых в половых путях с ВЗОМТ и т.д. [183]. В России медицинская помощь пациенткам с ВЗОМТ осуществляется как на амбулаторном, так и на стационарном этапах. По данным собственных исследований, удельный вес пациенток с ВЗОМТ (сальпингиты, оофориты) в гинекологических стационарах достигает 20,6%. В структуре оперативных методов лечения (собственные данные) частота операций, (тубоовариальные связанных образования, с воспалительными острый заболеваниями сальпингит, осложненный перитонитом), составляет 15,8%. Объем оперативного лечения у пациенток с ВЗОМТ (884 чел.), по нашим данным, включал проведение дренирования брюшной полости - 296 (100%); сальпинголизиса – 109 (36,82±2,80%); сальпингоэктомиии – 77 (26,01±2,55%); сальпингоофорэктомии – 85 (28,72±2,63%); гистерэктомии – 25 (8,45±1,62%) случаев. Удаление маточных труб, яичников, матки было обусловлено наличием пиосальпинкса, тубоовариального абсцесса, панметрита. Следовательно, у 187 (21,15±1,37%) пациенток частично или полностью были удалены репродуктивные органы, что свидетельствует о снижении (отсутствии) возможности деторождения. Кроме этого, в гинекологические стационары госпитализируются пациентки с прервавшейся (аборты), замершей и эктопической беременностью, которые являются следствием воспалительных заболеваний репродуктивной системы женщины. Так, по нашим данным, удельный вес абортов (исключение составляют артифициальные аборты), соответствует 13,0%, а замершей беременности – 6,6%. 201 Наличие проблем по восстановлению репродуктивного потенциала после оперативного лечения ВЗОМТ у женщин отмечают ряд авторов [6, 59, 60, 93, 146]. Также подчеркивается значение воспалительных заболеваний органов репродуктивной системы в возникновении преждевременного прерывания беременности [121, 125]. По мнению В.Е. Радзинского (2009), наличие замершей беременности лишь подтверждает имеющийся эндометрит [113]. Так, частота осложнений ВЗОМТ повышается с увеличением числа эпизодов заболевания. После первого эпизода ВЗОМТ бесплодие развивается, примерно у 15% женщин; хроническая тазовая боль и эктопическая беременность – у 10%. У женщин, перенесших два эпизода заболевания, частота хронической тазовой боли повышается до 30%, а перенесших три и более эпизодов – до 67%. Повторные эпизоды ВЗОМТ ассоциируются с 4-6 кратным повышением риска необратимого повреждения маточных труб [107, 155, 328]. Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о том, что каждая пятая пациентка гинекологических стационаров госпитализируется с диагнозом сальпингит и оофорит, а каждая четвертая пациентка – с осложнениями, обусловленными воспалительными заболеваниями репродуктивной системы. При этом в большинстве случаев верификация диагноза ограничивается данными о наличии сальпингита и оофорита, но не учитывается наличие эндометрита, который является неблагоприятным фоном для развития в последующем прерывания беременности, увеличения бесплодия, преждевременного показателей перинатальной и младенческой заболеваемости и смертности. По данным различных авторов, верификация диагноза ВЗОМТ при поступлении пациенток в стационар, основывалась на данных анамнеза, жалобах, результатах обследование требует клинического проведения обследования. Лабораторное бактериоскопического и бактериологического исследования (уретра, цервикальный канал, влагалище, 202 прямая кишка). Целесообразным является выполнение УЗИ органов малого таза, проведение лапароскопического исследования [4, 101, 212, 214]. Согласно Российским национальным рекомендациям по диагностике ВЗОМТ, при бимануальном исследовании важно учитывать наличие болезненности при пальпации матки и тракции за шейку матки, увеличение и уплотнение матки, патологические выделения из полового тракта, наличие признаков спаечного процесса в малом тазу, в том числе фиксации матки в ретрофлексии, невралгические реакции в малом тазу [49, 71, 72, 75]. В Национальном британском руководстве по ведению ВЗОМТ выделены так называемые вероятные симптомы ВЗОМТ: боли внизу живота, диспареуния, аномальные вагинальные кровотечения, патологические выделения из влагалища и шейки матки. К достоверным симптомам ВЗОМТ относятся: чаще билатеральная болезненность в нижних отделах живота, при бимануальном исследовании – чувствительность в области придатков матки, болезненная тракция за шейку матки, повышение температуры тела до 38º С [263, 264, 304]. Проведенный нами, методом сплошной выборки, анализ верификации диагноза у 884 пациенток с ВЗОМТ показал, что первоначально были выставлены следующие диагнозы: сальпингит и оофорит – в 487 (55,09±1,67%) случаях; эндометрит – в 101 (11,43±1,07%) случае; сальпингит и оофорит, осложненный пельвиоперитонитом – в 296 (33,48±1,59%) случаях. Острый сальпингит и оофорит имел место у 405 (52,39±1,80%) пациенток; обострение хронического процесса придатков матки выявлено у 368 (47,61±1,80%) женщин. Проведение детального клинического и лабораторно-диагностического анализа свидетельствует о том, что у всех пациенток (884 чел.) было выявлено наличие цервицита/эндоцервицита, вагинита. Частота эндометрита, после проведения ретроспективного анализа, была достоверно выше по сравнению с первоначальными данными, и была выявлена в 100% случаев у 783 пациенток с ведущим диагнозом 203 сальпингит/оофорит (р<0,001). В общей сложности сочетание сальпингита/оофорита и эндометрита имело место в 795 случаях. Таким образом, клинический спектр ВЗОМТ варьирует от субклинических форм эндометрита до тяжелого сальпингита, пиосальпингса, тубоовариального абсцесса, пельвиоперитонита. Восходящее распространение микроорганизмов через влагалище по эндоцервиксу, эндометрию, эндосальпинксу и брюшине наиболее - распространенный вариант воспалительной патологии органов малого таза, не связанной с родами, при которой бактерии заселяют слизистую оболочку просвета маточных труб, приводя к гнойному воспалению с выходом гноя через трубу в брюшную полость. Эти инфекционные патологии проявляются как эндометрит, инфекционный аднексит и перитонит [16, 200]. Таким образом, результаты проведенного ретроспективного анализа, проведенного в группе пациенток, госпитализированных в гинекологические стационары с ВЗОМТ, свидетельствуют о том, что эндометрит имеет место во всех случаях острого (или обострение хронического) сальпингита и оофорита. Полученные нами результаты совпадают с рядом литературных данных, свидетельствующих о том, что единственно верным является диагностический подход к воспалительным заболеваниям эндометрия (миометрия), маточных труб, яичников, тазовой брюшины как звеньям одной патогенетической цепи. Ведь изолированное вышеперечисленных органов, являющихся воспаление функциональным целым, встречается редко [16, 208, 226]. Понимание этапов возникновения ВЗОМТ как единого процесса является, на наш взгляд, фактом, позволяющим верифицировать острый эндометрит и сальпингит одновременно, что при последующем наблюдении позволит рационально проводить реабилитационные мероприятия, направленные на сохранение репродуктивной функции. ВЗОМТ обычно являются результатом восходящей инфекции из эндоцервикса с развитием эндометрита, сальпингита, параметрита, оофорита, 204 тубоовариальных абсцессов и пельвиоперитонита. Более чем в ½ случаев причиной ВЗОМТ являются инфекции, передаваемые половым путем (ИППП). По данным многочисленных исследований в большинстве случаев возбудителем является Ch. trachomatis (30%) и N. gonorrhoae (50%), в то же время представители нормальной флоры полового тракта (анаэробы, G. vaginalis, Heamophilus грамнегативные influenzae, палочки) играют Streptocоccus важную agalactiae, роль в кишечные поддержании воспалительного процесса [73, 99, 107, 193, 194, 325, 327]. В настоящее время с ВЗОМТ стали ассоциировать ЦМВ, M. hominis, U. genitalium и ВИЧ. Колонизация эндометрия микоплазмами также может служить причиной поддержания воспалительного процесса, инфицирования плодного яйца и прерывания беременности на ранних сроках. По данным разных авторов, М. hominis в 15-30% случаев является причиной ВЗОМТ. Важно отметить, что в 15-20% случаев возбудитель выявить не удается [65, 197, 207, 227]. По мнению ряда исследователей, одной из актуальных проблем является выяснение степени влияния представителей класса Mollicutes на репродуктивную функцию. Бесплодие женщин может явиться следствием воспалительных процессов уреамикоплазменной урогенитального инфекцией (УМИ). тракта, вызванных Морфологические и функциональные изменения в органах репродуктивной системы при ВЗОМТ при УМИ обуславливают патологическую афферентацию в отделах центральной нервной системы, регулирующих гипоталамо-гипофизарнояичниковую систему. В результате этих изменений происходит снижение эндокринной функции яичников, приводящее к нарушению процессов овуляции. Воспалительные процессы в эндометрии приводят к его структурной и функциональной неполноценности, нарушению рецепторного аппарата, что в свою очередь вызывает преждевременное прерывание беременности [27, 140, 252, 253, 326]. 205 Были опубликованы сообщения о способности микоплазм вызывать в клетках хромосомные изменения, затрагивающие и хромосомный аппарат диплоидных клеток эмбриона человека. Изменения в клетках, вызванные M. hominis, были сходны с таковыми при болезни Дауна. Появление хромосомных аббераций отмечено в лейкоцитах человека при заражении U. urealiticum, выделенной от женщин с привычным невынашиванием беременности. Известно, что уреаплазмы адсорбируются на сперматозоидах и обнаруживаются у женщин при спонтанных абортах [65, 159, 277, 281, 283]. В нашем исследовании, по данным микроскопии влагалищных мазков, у пациенток с ВЗОМТ, поступивших в стационар, были выявлены T. vaginalis, N. gonorrhoeae, C. albicans. Кроме этого, наличие патогенной флоры (стафилококк, стрептококк и т.д.) нами было выявлено во время оперативного вмешательства на органах репродуктивной системы малого таза у 199 (22,51±1,41%) пациенток с ВЗОМТ (884 чел.). При бактериологических посевах из брюшной полости (при оперативных вмешательствах у пациенток с ВЗОМТ) чаще были выявлены грамотрицательных бактерий (E. coli), а грамположительные кокки. Анализ структуры микробных агентов (цервикальный канал, брюшная полость) показал, что достоверно чаще у пациенток с ВЗОМТ, поступивших в стационар, встречалась Т. vaginalis (р<0,001). Наличие микробных ассоциаций было отмечено нами у 420 (47,51±1,68%) пациенток с ВЗОМТ (884 чел.). Полученные нами данные соответствуют ряду литературных источников, свидетельствующих о многообразии микробных возбудителей патогенной и условно-патогенной флоры у пациенток с ВЗОМТ. Однако полученные нами результаты не полностью отражают истинную картину микробного пейзажа, поскольку диагностические возможности стационаров являются ограниченными (микроскопия влагалищных мазков, бактериологический посев из брюшной полости), а также отсутствуют данные о наличии внутриклеточных микробных агентов, в первую очередь это касается хламидийной инфекции [33]. 206 Основным компонентом лечения ВЗОМТ являются антибиотики. Решение вопроса адекватности и своевременности антибактериальной терапии стоит наиболее остро и нередко является жизнеобеспечивающим [181, 238, 250]. В настоящее время медицинские сообщества предлагают разные схемы терапии ВЗОМТ, и хотя группы антибактериальных препаратов используются одни и те же, допускаются различия в дозах, режиме и комбинации препаратов. В условиях стационара внутривенное введение препаратов должно продолжаться не менее 24 часов после появления симптомов клинического улучшения, затем пациентку следует переводить на пероральный режим приема препаратов. Отсутствие положительной клинической динамики в течение 72 часов, на фоне приема антимикробной терапии, при тяжелом течении ВЗОМТ является показанием для проведения хирургической ревизии органов брюшной полости [284, 295, 302]. Во всех схемах стационарного и амбулаторного лечения должны обязательно использоваться метронидазол-содержащие препараты [96, 191]. Многообразие современных антибиотиков обеспечивают достаточные возможности их выбора, однако в основе адекватной терапии должны лежать прежде всего доказанные в ходе проведенных контролируемых клинических исследований эффективность и безопасность антибиотиков и, обязательно, данные об их резистентности [108, 265, 278, 293]. Системная антимикробная терапия первоначально назначалась всем 884 пациенткам с ВЗОМТ эмпирически, а затем корригировалась в зависимости от клинического состояния пациентки и вида определяемого микробного агента. Анализ компонентов антимикробной терапии у пациенток с ВЗОМТ показал, что достоверно чаще (р<0,001) других антимикробных препаратов использовались производные нитроимидазола, которые применялись у 762 (86,20±1,16%) пациенток, всегда в комбинации с другими антимикробными препаратами. На втором месте по частоте использования были цефалоспорины, которые назначались 464 (52,49±1,68%) пациенткам, в комбинации с другими антимикробными препаратами. 207 У 215 (24,32±1,44%) пациенток в комплекс антимикробных препаратов были включены тетрациклины, которые назначались в сочетании с цефалоспоринами + производными нитроимидазола (15,61±1,22%), а также – с производными нитроимидазола (8,71±0,95%). По частоте использования тетрациклины занимали третье место. 173 (19,57±1,33%) пациенткам были назначены фторхинолоны. Фторхинолоны были назначены в сочетании с цефалоспоринами (8,14±0,92%) и в сочетании с производными нитроимидазола (11,43±1,07%). По частоте применения фторхинолоны занимали четвертое место. На пятом месте по частоте назначения были макролиды (8,14±0,92%). Далее, по частоте убывания, применялись аминогликозиды (7,24±0,94%); полусинтетические пенициллины (6,33±0,82%) и ингибиторозащищенные пенициллины (5,66±0,78%). Макролиды, аминогликозиды и полусинтетические пенициллины применялись в сочетании с производными нитроимидазола. Таким образом, в общей сложности, бета-лактамные антимикробные препараты (цефалоспорины, полусинтетические пенициллины), которые были использованы у 570 (64,48±1,61%) пациенток, и препараты группы нитроимидазолов (77,83±1,40%) применялись достоверно чаще (р<0,001; р<0,001) других антимикробных средств у пациенток с ВЗОМТ. В соответствии с результатами исследования достоверно чаще (р<0,05) использовалась комбинация, сочетающая применение цефалоспоринов + производных нитроимидазола (20,36±1,35%). Далее, по частоте использования, следовали комбинации антимикробных препаратов, включающих применение цефалоспоринов+производных нитроимидазола + тетрациклинов (15,61±1,22%), а также производных нитроимидазола + фторхинолоны (11,43±1,07%). Проведение различных комбинаций антимикробных препаратов привело (первоначально внутримышечное – внутривенное использование назначение, или прием затем per os) – переход к на клинически положительной динамике в лечении пациенток с ВЗОМТ в стационаре. 208 Сравнительный анализ возможностей различных комбинаций антимикробных препаратов на микробный спектр показал, что наиболее распространенное сочетание бета-лактамных антибиотиков (цефалоспорины, полусинтетические пенициллины), а также аминогликозиды в сочетании с производными нитроимидазола и ингибиторозащищенные пенициллины были назначены, в общей сложности, 360 (40,72±1,65%) пациенткам с ВЗОМТ. При назначении антимикробной терапии, сочетающей бета-лактамные антибиотики с производными нитроимидазола и аминогликозиды с производными нитроимидазола, было получено непосредственное влияние на внеклеточных микробных агентов (аэробы, анаэробы), но не был затронут спектр внутриклеточных возбудителей (Ch. trachomatis; M. genitalium; M. hominis; U. urealiticum и т.д.). Следовательно, схемами, воздействующими на основной спектр микробных возбудителей, были схемы: цефалоспорины+производные нитроимидазола+тетрациклины (15,61±1,22%) и цефалоспорины+ производные нитроимидазола+фторхинолоны (7,24±0,94%). В общей сложности данные схемы были использованы у 202 (22,85±1,41%). Таким образом, назначение антимикробных препаратов в гинекологических стационарах зачастую проводится эмпирически, т.к. определение микробных возбудителей, вызвавших воспалительный процесс, является длительной и многозатратной процедурой. Только в 22,85±1,41% случаев (р<0,001), по данным собственного исследования, такое применение было рациональным. В остальных случаях (77,15±1,41%), несмотря на клиническое улучшение (выздоровление), антимикробная терапия не была активна против основных возбудителей ВЗОМТ. В этой связи, при лечении пациенток, нельзя у них исключить хронизацию воспалительного процесса и возникновение в последующем осложнений, поскольку используемые схемы антимикробных препаратов не полностью воздействуют на возможный спектр микробных агентов (аэробных, анаэробных, атипичных и простейших возбудителей). 209 Сопоставление длительности пребывания больных в стационаре и продолжительности приема антибиотиков показало, что у 246 (27,83±1,51%) пациенток с легкой степенью заболевания прием антибиотиков был в 2,12 раза; а у 211 (23,87±1,43%) пациенток со средней степенью тяжести заболевания – в 1,4 раза меньше, чем это требуют современные рекомендации (14 дней). По мнению ряда исследователей, терапия ВЗОМТ должна быть разумно агрессивной и основанной, преимущественно, на назначении эмпирической антимикробной терапии препаратами с широким спектром действия [48, 106, 165, 184, 303, 306, 307, 310, 311]. Обязательным условием терапии является эффективность антибиотиков в отношении N. gonorrhoeae и Ch. trachomatis, даже в случае отрицательных результатов бактериоскопического, бактериологического исследования, метода полимеразной цепной реакции материала из цервикального канала, поскольку не исключена вероятность присутствия этих микроорганизмов в вышележащих отделах женских половых органов [209, 211, 223, 276]. Большинство авторов считают, что независимо от вида терапии (парентеральная, ступенчатая, пероральная), общая ее продолжительность должна составлять 14 дней [123, 131, 225, 230, 318]. Изучение микробного спектра и чувствительности микрофлоры у пациенток с хроническим течением ВЗОМТ, как правило, происходит на этапе обследования по поводу бесплодия или предгравидарной подготовки (амбулаторный этап) [24, 243, 246, 276]. Полученные результаты свидетельствуют о том, что у всех пациенток (501 чел.) с хроническими формами ВЗОМТ, были диагностированы также цервицит, вагинит. Изучение результатов бактериологического исследования из цервикального канала показало, что у пациенток с хроническими формами ВЗОМТ в цервикальном канале были выявлены в обильном и умеренном росте E. coli; Staphylococcus sрp.; C. albicans и другие микроорганизмы; U. urealiticum и M. hominis. Наличие факторов патогенности (гемолиз, РПК, лецитиназа) были отмечены нами у Staphylococcus sрp., Streptococcus sрp., 210 E.coli haemolуticus; Klebsiella; Proteus mirabilis; Enterococcus faecalis, выделенных из цервикального канала у пациенток с ВЗОМТ. Наиболее важным из разновидностей стафилококков (патогенных микроорганизмов для человека) является Staphylococcus aureus. Вызываемый этим возбудителем воспалительный процесс обычно имеет ограниченный характер, что связано с тем, что эти бактерии вырабатывают коагулазу важный патогенный фактор, ограничивающий развитие абсцесса [99, 319]. E.coli относится к бактериям, чаще всего выявляемым в урогенитальной области. Этот вид состоит из сильно различающихся между собой патогенных штаммов. E. coli может вызывать тяжелые воспалительные процессы, включая перитонит, сепсис и септический шок. Наряду со Staphylococcus aureus, E. coli относится к патогенам, чаще всего высеваемым из крови [48, 187, 260, 264, 308]. В последние годы рядом исследователей отмечена роль условнопатогенной микрофлоры в развитии ВЗОМТ. Энтеробактерии, к которым относится E. coli, являются большой группой грамотрицательных бактерий, основным местом кишечный тракт. жизнедеятельности Для этой группы которых бактерий является желудочно- характерна высокая вариабельность патогенных свойств и чувствительности к антибиотикам, которая обнаруживается не только среди разных родов, но также внутри одного рода или даже вида, в частности вида E. coli [99, 156, 234, 249]. Что касается представителей семейства энтеробактерий, то данные микроорганизмы обладают резистентностью к тетрациклинам, ампициллину, ингибиторозащищенным пенициллинам, цефалоспоринам I-III поколений вследствие продукции ß-лактамаз расширенного спектра при сохранении чувствительности к карбапенемам [57, 66, 70]. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что лечение пациенток с хроническими формами ВЗОМТ (501 чел.), у которых был отмечен обильный рост E. coli, обладающей признаками патогенности, наряду с антибиотиками, требовало использования в схеме иммуностимулирующего 211 препарата, содержащего лиофилизат бактериального лизата 18 штаммов E. сoli. Назначение данного иммуностимулирующего препарата не только препятствовало развитию рецидивов ВЗОМТ, но и уменьшало количество курсов антимикробной терапии. Представители класса Mollicutes (U. urealуticum; M. hominis) в цервикальном канале были выявлены у 141 (28,14±2,01%) пациенток с хроническими формами ВЗОМТ в диагностически значимых величинах (≥104 КОЕ/мл). В ассоциации друг с другом представители класса Mollicutes были отмечены у 29 (5,79±1,04%) пациенток. В настоящее время ряд исследователей подчеркивают этиологическую роль представителей класса Mollicutes (U. urealitуcum; M. genitalium; M. hominis) в развитии ВЗОМТ. Микоплазменная инфекция характеризуется высокой контагиозностью и сравнительно быстрым распространением. Актуальность проблемы урогенитального микоплазмоза обусловлена не только значительным распространением этой инфекции в популяции, но и неоднозначностью ее оценки как эпидемиологами, так и клиницистами [239, 240, 241, 242, 259]. При проведения ПЦР-диагностики у пациенток с хроническими формами ВЗОМТ были выявлены Сh/ trachomatis - 57 (11,38±1,42%); вирус папилломы человека (ВПЧ, тип 16;18) - 106 (21,16±3,33%); цитомегаловирус (ЦМВ) – 132 (26,35±1,97%); вирус генитального герпеса – 61 (12,18±1,46%); M. genitalium - 55 (10,98±1,40%) случаев. Наиболее высокая чувствительность у грамотрицательных бактерий, грамположительных кокков, представителей класса Mollicutes была отмечена у макролидов (азитромицин, джозамицин), по сравнению с другими группами антибактериальных препаратов. Поэтому в качестве антимикробной терапии для пациенток с ВЗОМТ, госпитализированных в стационар, целесообразно использовать схему, включающую азитромицин по 500,0 мг однократно в сутки, в течение двух дней, с последующим переходом на пероральный прием препарата. Общая продолжительность лечения составляла 7 дней. 212 Одновременно с азитромицином пациенткам использовался для внутривенно введения раствор метронидазола (500,0 мг). Воздействием на вне- и внутриклеточную флору, которым обладает азитромицин, мы связываем наличие достоверной разницы в продолжительности температурной реакции (р<0,05) и продолжительности воспалительной реакции крови (р<0,001). Снижением количества антимикробных препаратов в схеме (азитромицин, метронидазол), по сравнению со схемой (цефазолин, метронидазол, доксициклин) мы можем объяснить достоверное снижение у пациенток с ВЗОМТ ВК. Таким образом, назначение в послеоперационном периоде пациенткам с осложненными формами ВЗОМТ терапии, включающей использование азитромицина, является рациональным и достоверно оправданным по сравнению с другими схемами антимикробного лечения. В основе успешного лечения ВЗОМТ лежит рациональная, эмпирическая, антимикробная терапия. В качестве дополнительных методов используются адекватное обезболивание, дезинтоксикация, своевременное хирургическое вмешательство. Традиционно в РФ госпитализируют большинство пациенток с ВЗОМТ. В исследованиях, пpоведенных в США с участием 831 больной с инфекциями малого таза, было показано, что при легкой и средней степени тяжести заболевания эффективность лечения и отдаленные результаты (наступление беременности, повторные эпизоды ВЗОМТ, развитие эктопической беременности, синдрома хронической тазовой боли) не отличались в группах, получавших пероральную терапию амбулаторно и парентеральную терапию в условиях стационара. С учетом этого, в международной практике легкие и среднетяжелые формы ВЗОМТ лечат амбулаторно пероральными формами антибиотиков, а госпитализация и, соответственно, парентеральное введение препаратов производятся при наличии определенных критериев [123, 154, 211, 252, 305]. Обсуждая полученные нами результаты, следует отметить, что шейка матки с ее многочисленными железами и секретом является важным 213 барьером на пути патогенных микроорганизмов. Лишь некоторые из них могут проникать через этот барьер и вызывать воспаление. Для передающихся половым путем вирусов (ВПЧ, ГГ, ЦМВ) шейка матки является единственными входными воротами или промежуточной базой, где осуществляется их бессимптомная элиминация. Прохождению вирусов и возникновению инфекций способствует наличие патологии шейки матки. Помимо этого, молодые женщины более восприимчивы к патогенным микроорганизмам из-за небольшой толщины эпителия генитальной области. Факторами риска, облегчающими восходящее инфицирование, являются ВМС, маточные кровотечения, дефицит эстрогенов и оперативные вмешательства [15, 20, 141, 235]. Следует различать инфекции однослойного цилиндрического эпителия цервикального канала и инфекции наружного, многослойного плоского эпителия влагалищной части шейки матки. Инфекция многослойного плоского эпителия обычно возникает в сочетании с инфекциями вульвы и влагалища. В противоположность этому, инфекции цилиндрического эпителия возникают независимо, к ним относятся гонококк и хламидии [2, 25, 30, 32]. По нашему мнению, наличие микробных ассоциаций в цервикальном канале у пациенток с хроническими формами ВЗОМТ предполагает высокий риск дальнейшего распространения воспалительного процесса на эндометрий, маточные трубы, брюшину. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что во всех случаях, при наличии у пациенток ВЗОМТ, у них диагностируется также цервицит и вагинит, что в определенной степени приводит к нарушению физиологического равновесия экосистемы влагалища. Кроме того, экобаланс системы влагалища также нарушается после курса терапии антибиотиками. Таким образом, из вышеизложенного следует, что существует необходимость проведения мероприятий по восстановлению биосистемы влагалища, поскольку имеющаяся во влагалище условно-патогенная флора может приобрести свойства патогенности воспалительного процесса. и быть причиной возобновления 214 Амбулаторный этап является ответственным этапом в наблюдении пациенток диспансерной группы. Особенно важным моментом является ведение пациенток с воспалительными заболеваниями репродуктивных органов, поскольку данная патология оказывает непосредственное влияние на основные качественные показатели - перинатальная, материнская заболеваемость и смертность. Результаты морфологического исследования плацентарной ткани у пациенток, гестационный период у которых завершился самопроизвольным абортом, свидетельствуют о том, что во всех (100%) случаях были выявлены воспалительные изменения, которые могут быть отражением наличия у пациенток эндометрита. Полученные результаты согласуются с данными ряда исследователей, которые считают, что инфицирование последа может осуществляться из очага воспаления эндометрия. В очаге инфекционного процесса возбудитель, проникающий через сосуды в миометрий, вызывает воспаление в базальной пластинке. Затем, через интервиллезное пространство происходит поражение ворсин [168, 180]. На ХVIII конгрессе FIGO было предложено считать неразвивающуюся беременность сочетанной с хроническим эндометритом в 100% случаях [113]. Кроме этого, плотное прикрепление плаценты, инфицированные остатки плодного яйца и плацентарные полипы, также свидетельствуют о наличии воспалительного процесса в эндометрии. Следовательно, фактором риска развития эндометрита у женщин группы обследования было осложненное течение гестационного периода, завершившегося абортом. Вполне вероятно, что наличие воспалительного процесса в эндометрии имело место во время беременности, поскольку гестационный период был осложнен угрозой прерывания беременности, развившейся на фоне ХПН, ОПН и сочетания ХПН и ОПН [51, 118, 228, 231]. О наличии микробных ассоциаций свидетельствуют результаты морфологических исследований плацент. Полученные нами результаты согласуются с мнением ряда исследователей, свидетельствующие о том, что 215 в большинстве случаев инфицированность носит смешанный характер [98, 168]. Именно смешанный характер микробной флоры (вирусы-бактериигрибы-простейшие) затрудняет проведение лечебных мероприятий и способствует хроническому течению процесса. В этой связи считаем целесообразным начинать терапию с коррекции ВК (дифлюкан, бутоконазол) и БВ (метронидазол) и использования препаратов, усиливающих продукцию интерферонов (инозин пранобекс), с последующим применением антибактериальных препаратов широкого спектра действия, влияющих как на вне-, так и на внутриклеточных микробных агентов (джозамицин). Полученные результаты свидетельствуют о достоверной положительной динамике лечения пациенток. Таким образом, рациональная антимикробная терапия хронических форм ВЗОМТ, способствующая элиминации инфекционных возбудителей, является важным фактором прегравидарной подготовки пациенток с преждевременным прерыванием беременности. По мнению ряда исследователей, терапия ХЭ должна состоять из нескольких этапов. На первом этапе лечения необходимо элиминировать повреждающий этиологический фактор или в случае вирусной инвазии снизить его активность, с этой целью используются этиотропные препараты. Принимая во внимание, что почти в 70% случаев ВЗОМТ применение рутинных методов диагностики не позволяет выявить этиологический фактор, эмпирическая антимикробная терапия при ХЭ всегда оправдана и приводит к достоверному снижению частоты клинических симптомов [173, 216, 217, 218]. Морфологические процессе в изменения эндометрии при аналогичны хроническом изменениям воспалительном при хроническом воспалении в других органах и тканях. Длительная и часто бессимптомная персистенция инфекционных агентов в эндометрии при ХЭ приводит к выраженным изменениям в структуре и функции ткани, вызывают 216 нарушения пролиферации и нормальной циклической трансформации, препятствуя нормальной имплантации и плацентации, формируя патологический ответ [219, 229, 233, 269]. Основными патологическими процессами, сопровождающимися нарушением трофических процессов в эндометрии, являются эндометрит, особенно хронический, гиперплазия эндометрия, полипы эндометрия. Наиболее выраженное изменение трофики ткани с резкой потерей функционального потенциала развиваются при ХЭ. Характерное для воспаления резкое нарушение межклеточных взаимодействий, повреждение экстрацеллюлярного матрикса, преобладания незрелого коллагена, усиление апоптоза клеток, склероз сосудов стромы вокруг сосудов, нарушение ангиоархитектоники ткани, дисфункция стероидных рецепторов, ишемия – все это способствует резкому изменению функциональных параметров и трофики ткани [10, 23, 41, 42, 162, 163, 213]. Терапевтические мероприятия, направленные на коррекцию трофических нарушений, являются обязательным этапом лечения ХЭ и направлены устранение на восстановление последствий метаболических морфологического вторичных нарушений, потенциала повреждений: последствий ишемии, ткани, коррекцию восстановление гемодинамики и активности рецепторного аппарата эндометрия. Тактика терапии на этом этапе лечения определяется рядом факторов: 1) особенностями морфологической картины эндометрия – интенсивностью воспалительных реакций, обширностью склеротических процессов, наличием атрофической формы; 2) длительностью заболевания – более 2-х лет свидетельствуют о большой вероятности нарушения рецептивности эндометрия; 3) наличием сочетанной гинекологической патологии, необходимостью подготовки к беременности и программам вспомогательных репродуктивных технологий [119, 130, 133, 164]. 217 ЗГТ терапия с целью трофического воздействия должна быть строго дифференцированной и показана при атрофической форме ХЭ и тонком эндометрии с учетом сочетанной патологии и противопоказаний. Гормональная терапия приводит к стимуляции сниженной рецепторной функции ткани, стимулирует пролиферацию и циклические процессы в эндометрии, осуществляет гемостатический и заместительные эффекты. Оценка эффективности ЗГТ производится через 3-4 месяца [74, 75, 94, 100, 103, 127, 236, 294]. Имеющиеся ВЗОМТ, распространение инвазивных методов внутриматочного вмешательства (как с целью диагностики, так и лечения) у гинекологических больных, патологические состояния во время беременности нередко приводят к нарушению адаптации организма и способны вызвать «срыв» в функционировании системы гемостаза [5, 8, 19, 36, 40, 221, 245, 309, 320]. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что у пациенток с ВЗОМТ имеют место нарушения в системе гемостаза (сосудисто- тромбоцитарное и прокоагулянтное звенья; противосвертывающая система и фибринолитическое звено), требующие проведения коррекции данных нарушений на предгравидарном этапе лечебных мероприятий. Учитывая наличие достоверных данных, свидетельствующих о том, что у пациенток с ВЗОМТ была выявлена гиперкоагуляции, мы провели определение трех тромбофилий - наиболее мутации активированному распространнных Лейден протеину С), маркеров (резистентность протромбина врожденных фактора (G Vа 20210A) к и метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). Полученные нами результаты исследования показали, что у 50,00±4,77% пациенток с ВЗОМТ (Р<0,001) была выявлена гетерозиготная мутация в гене MTHFR, отвечающая за метаболизм гомоцистеина. Гомоцистеин является составной частью обменных процессов, которые обеспечивают ряд важнейших для организма функций: перенос метильной группы, востребованной в процессе 218 метилирования, образование цистеина, глутатиона, гепарина, гепарансульфата и хондроитинсульфата, а также активных фолатов, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот [210, 275, 280]. Особенно важным является способность гомоцистеина беспрепятственно проникать через плаценту и оказывать токсическое действие на плод. Нарушение плацентации и фетоплацентарного кровообращения может стать причиной репродуктивной недостаточности: невынашивание беременности и гестоза (преэклампсии) в результате дефектов имплантации плодного яйца и инвазии трофобласта [78]. Мутации генов, кодирующих MTHFR и цистатионин бета-синтазу, способствуют развитию врожденной гипергомоцистеинемии (ГГЦ), что связано с влиянием на систему гемостаза: гомоцистеин индуцирует и усиливает коагуляционный каскад за счет активации тканевого фактора, фактора Y, протромбина, протеина С, блокады действия антитромбина, торможения фибринолиза и ряда других факторов [79, 139]. Доказано, что ГГЦ на самых ранних стадиях беременности (3-4 неделе внутриутробного развития) является одной из причин анэнцефалии и незаращения костномозгового канала (spina bifida). Также ГГЦ является причиной развития врожденных пороков сердца и дефектов нижних конечностей. На более поздних стадиях беременности ГГЦ является причиной развития ХПН и хронической внутриутробной гипоксии плода, что приводит к снижению генетически детерминированной массы плода и снижению функциональных резервов всех жизнеобеспечивающих систем новорожденного и развитию целого ряда осложнений периода новорожденности [85, 86, 87, 148, 257]. Дисфункция эндотелия является одним из важнейших патогенетических механизмов как сердечно-сосудистых заболеваний, так и маточно- плацентарной микроциркуляции. Согласно мнения Н.Н. Петрищева, в широком смысле эндотелиальная дисфункция определяется как : 1. уменьшение образования эндотелиальных факторов; 219 2. образование конформационно измененных эндотелиальных факторов; 3. нерегулярное образование эндотелиальных факторов. В физиологических условиях образование атромбогенных субстанций в эндотелии преобладает над образованием тромбогенных. ГГЦ нарушает этот баланс, приводя к формированию дисфункции эндотелия [100, 285]. При ГГЦ имеет место разобщение реакции формирования NO, что уменьшает продукцию этого важнейшего вазодилататора и антиагреганта. По данным ряда авторов, при ГГЦ реализуется системный воспалительный ответ за счет повышения экспрессии противовоспалительных цитокинов, в частности, ряда хемокинов, изменяющих адгезивные и функциональные свойства лейкоцитов интерлейкина (ИЛ)-6 и ИЛ-8. При ГГЦ показано усиление: экспрессии сосудистой, клеточной молекулы адгезии, играющей важную роль в накоплении мононуклеарных клеток на клетках эндотелия при смене фаз воспаления с острой на хроническую; в развитии мононуклеарной инфильтрации сосудистой стенки при атеросклерозе. При увеличении концентрации гомоцистеина происходит нарушение вазомоторной, гемостатической и адгезионной функции эндотелия, поэтому ГГЦ может быть одной из причин развития генерализованной микроангиопатии на любом сроке беременности и, как следствие этой дисфункции, во второй половине беременности может проявляться в виде позднего гестоза: нефропатии, преэклампсии, эклампсии [34, 84, 89, 100, 124, 139, 149]. Среди многочисленных мутаций гена MTHFR наиболее значим гомозиготный вариант С6771, связанный с высокой частотой развития тромбозов, в том числе артериальных, высокой частотой заболеваний коронарных артерий, осложнений беременности и неблагоприятных исходов для плода. Так, у носительниц мутации отмечено увеличение частоты самопроизвольных выкидышей и мертворождений [124, 125]. 220 На основании полученных нами данных, свидетельствующих о наличии нарушений в системе гемостаза (гиперкоагуляция) у пациенток с ВЗОМТ, им был назначен курс лечения дипиридамолом и надропарином кальция. Полученные результаты свидетельствуют о положительной динамике в показателях сосудисто-тромбоцитарного, плазменно-коагуляционного звеньях гемостаза, а также в противосвертывающей и фибринолитической системах гемостаза у пациенток с ВЗОМТ после приема дипиридамола и надропарина кальция. Надропарин кальция является антикоагулянтом прямого действия. Эффективность использования надропарина кальция основана на активации фибринолиза путем высвобождения из эндотелия тканевого активатора плазминогена (t-PA). Соединяясь с АТ-III надропарин кальция инактивирует тромбин. Кроме этого, надропарин кальция характеризуется выраженной активностью в отношении фактора Ха; предотвращает образование фибрина из фибриногена, незначительно что ведет изменяет тромбопластинового к прекращению величину времени. Если частично действие тромбообразования; активированного надропарина кальция обусловлено его влиянием только на звенья системы гемостаза, то эффект дипиридамола основан как на влияние на систему гемостаза, в целом, так и его локальный эффект на эндометрий. Дипиридамол (антиагрегант, ангиопротектор, иммуномодулятор) значительно улучшает микроциркуляцию путем снижения тонуса артериол, уменьшения адгезии и агрегации тромбоцитов, деформированности эритроцитов, способствует развитию коллатералей. Даже 7-8 дневный курс дипиридамола в I триместре беременности оказывает стимулирующее влияние на эритропоэз у эмбриона и ангиогенез в ворсинах хориона, т.к. в патогенезе развития ХЭ значительную роль играет нарушение процессов микроциркуляции, гипоксии, изменения реологических свойств крови и иммунологических нарушений. Следует иметь в виду, что нарушение микроциркуляции в целом приводит к повышению коагуляционного 221 потенциала крови. Эндометрий, как слои сосудистой стенки, клетки крови, относится к периферическим образованиям, регулирующим систему гемостаза [1, 37, 128, 182]. При неполноценности эндометрия гормональная терапия имеет приоритетное значение, но, в настоящее время, подчеркивается роль вазоактивных препаратов, влияющих на кровоток в матке. Одним из таких препаратов является дипиридамол, который допустим при использовании на малых сроках беременности, что позволяет не прерывать его прием при наступлении непланируемой беременности при проведении предгестационной подготовки [7, 37, 188, 221]. Результаты гистологического исследования соскобов эндометрия у пациенток ОГ-1 (перед проведением предгравидарной подготовки) свидетельствовали о наличии у них ХЭ в сочетании с полипами эндометрия и простой гиперплазией эндометрия. По данным морфологического исследования, у 21 (19,09±3,75%) женщин ОГ-1 было отмечено наличие полипов эндометрия. Простая гиперплазии эндометрия без атипии в сочетании с ХЭ была отмечена у 82 (74,55±4,15%) женщин ОГ-1; атрофия эндометрия – у 7 (6,36±2,33%) Диагноз ХЭ был подтвержден морфологически наличием ультраменструальной гипертрофии эндометрия по стромальному типу в сочетании с воспалительной инфильтрацией. Для ХЭ было характерно наличие инфильтратов лимфоидных клеток, плазматических клеток и склеротических изменений стенок спиральных артерий. Оценка овариального резерва, выполненного нами у пациенток с ВЗОМТ показала, что из них число женщин, имеющих низкий овариальный резерв было достоверно больше, чем у пациенток с нормальным (р<0,001) и высоким (Р<0,001) овариальным резервом. На основании выше изложенного, нами, помимо проведения предгравидарной подготовки, пациенткам с ВЗОМТ была использована индукция овуляции. Согласно данным ряда исследователей, поддержку ЛФ в индуцированном цикле используют практически все специалисты. Для 222 поддержки ЛФ используют ХГЧ, прогестерон в различных формах и способах введения, эстрогены, или все названные препараты одновременно [13, 88, 122, 150]. Проведение реабилитационных мероприятий у пациенток с ВЗОМТ (ОГ1) с использованием консервативных методов (предгравидарная подготовка – у 24,55±4,10% пациенток и индукция овуляции – у 35,45±4,56%), позволило реализовать репродуктивный потенциал у 60,00±4,67% (66 чел.) пациенток, беременность у которых завершилась родами. Использование программ ВРТ было необходимо 40,00±4,67% (44 чел.) пациенткам. У 15,45±3,45% (17 чел.) пациенток реализовать репродуктивную функцию не удалось, даже после использования программ ВРТ (ОГ-1). Сравнивая полученные результаты усовершенствованного алгоритма ведения пациенток с ВЗОМТ (ОГ-1) с данными ретроспективного исследования (СГ) было выяснено, что в ОГ-1 частота наступления родов после проведения предгравидарной подготовки и индукции овуляции была выше (р<0,001), а количество ПР в 1,5 раза меньше. Кроме этого, частота наступления беременностей после программ ВРТ, завершившихся родами у пациенток ОГ-1 была в 1,9 раза выше по сравнению с данными у пациенток (СГ), которым не проводился этап антимикробной терапии по поводу ХЭ. Следовательно, лечение пациенток с хроническими формами ВЗОМТ представляет собой сложный многоэтапный процесс, включающий хирургические и консервативные методы лечения, использование программ ВРТ. Бесспорна эффективность методов ВРТ в лечении всех форм бесплодия, как женского, так и мужского. Однако их применение сопровождается возникновением ряда осложнений, таких как синдром гиперстимуляции яичников; оперативного многоплодная вмешательства: беременность; осложнения осложнения, требующие трансвагинальной пункции яичников, эктопическая беременность, апоплексия и перекрут яичника, гнойно-септические осложнения [13, 66, 88, 104, 136]. 223 Оценка особенностей течения гестационного периода и родов у женщин с ВЗОМТ (СГ) показала, что достоверно чаще гестационый период был осложнен угрозой прерывания беременности (р<0,001); самопроизвольными абортами (р<0,05), чем у пациенток ОГ-1 и ГС-1. Аномалии родовой деятельности, преждевременные роды (ПР), аномалии прикрепления плаценты, гипотония матки, синдром задержки роста плода (СЗРП) чаще были у пациенток СГ, чем ОГ-1 (р<0,05; р<0,01). Частота операций кесарева сечения была статистически значимо выше у пациенток с ВЗОМТ (ОГ-1 и СГ), чем в ГС-1 (р<0,001). Кроме этого, только у пациенток СГ были акушерские кровотечения (предлежание плаценты, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты - ПОНРП) и послеродовый (послеабортный) эндометрит. Частота плацентарной недостаточности (ПН) была выявлена как у пациенток ГС (р<0,001), так и ОГ-1 (р<0,001), по сравнению с женщинами не имевшими в анамнезе ВЗОМТ (ГС-1). Следовательно, у пациенток СГ течение беременности и родов имели статистически значимый высокий риск осложнений, чем у пациенток ОГ-1 и ГС-1. Частота СЗРП у детей, рожденных от пациенток СГ, была высокой по сравнению с аналогичными данными, полученными в ОГ-1 (р<0,001) и ГС-1 (р<0,001). Кроме этого, СЗРП II- III степени имели место у детей, рожденных от матерей с СГ. Частота транзиторных неврологических нарушений (синдром гипервозбудимости, угнетения, мышечной дистонии) была выше у детей пациенток СГ, чем ОГ-1 (р<0,001) и ГС-1 (р<0,001). Наличие транзиторных внутричерепных изменений (кисты субэпиндемальные и кисты сосудистых сплетений) было отмечено только у детей СГ. Гипербилирубинемия (р<0,01) чаще была у детей от пациенток СГ, чем ОГ-1 и ГС-1. Такие нозологические формы, как гипоксически-геморрагический синдром, аспирационный синдром, врождённые пороки развития, везикулёз, пиодермия встречались только у детей пациенток СГ. Наличие в анамнезе у пациенток ВЗОМТ (СГ), по поводу которых им проводилось лечение, направленное на восстановление репродуктивного 224 потенциала и его реализацию, тем не менее, отрицательно сказывается на состоянии здоровья их новорожденных. Показатели перинатальной заболеваемости у них оказываются статистически значимо выше по сравнению с детьми, рожденными от женщин ОГ-1 и ГС-1. Следовательно, проведение реабилитационных мероприятий у пациенток с ВЗОМТ должно быть направлено не только на регулирование гормонального баланса (созревание яйцеклетки), но и восстановление функциональной способности эндометрия, а также системы гемостаза. Таким образом, использование предложенного нами алгоритма у пациенток ОГ-1, позволило качественно и статистически значимо улучшить состояние здоровья новорожденных. В основе успешной борьбы с ВЗОМТ лежат своевременная диагностика и ранняя антибактериальная терапия. К сожалению, большая часть этих инфекций (около 60%) протекают бессимптомно или малосимптомно (субклинически), что не мотивирует пациенток обращаться за медицинской помощью и затрудняет их выявление медицинскими специалистами. В ряде исследований было показано, что чем раньше поставлен диагноз и начата адекватная антимикробная терапия, тем реже развиваются осложнения. Так, если лечение начато через 3 и более дней после появления симптомов, частота последующего бесплодия составляет 19,7%, по сравнению с 8,3% если в течение первых 2 дней [123, 160]. Перспективы решения репродуктивных и демографических проблем ХХI века в большинстве своем неподвластны клиницисту и несут на себе бремя нерешенных социальных проблем. В этой связи, важным является решение вопроса о возможности информированности молодежи по вопросам репродуктивного здоровья. Необходимо формирование у каждой будущей матери осознанной самоохранительной концепции репродуктивного поведения, начиная с разработки медицинских критериев готовности женщины к беременности и алгоритмов индивидуализированной предгравидарной подготовки [117]. 225 ВЫВОДЫ 1. Выявлено, что при госпитализации в стационар частота сальпингита, оофорита, эндометрита легкой степени течения имела место у 27,83% больных; средней степени тяжести – у 23,873% пациенток; тяжелой степени – у 48,30% больных. Эндометрит имел место во всех случаях (100%) при верификации диагноза острого (или обострения хронического) сальпингита и оофорита. 2. Требуют проведения оперативного вмешательства 33,48% пациенток с ВЗОМТ: с диагностической (54,73%) и лечебной (45,27%) целью. Объем выполненного оперативного лечения включал проведение дренирования брюшной полости - 100%; сальпинголизиса – 36,82%; сальпингоэктомиии – 26,01%; сальпингоофорэктомии – 28,72%; гистерэктомия – 8,45% случаев. Удаление маточных труб, яичников, матки было обусловлено наличием пиосальпинкса, тубоовариального абсцесса, панметрита и выполнено в 21,15% случаев. 3. При ретроспективном анализе лечения пациенток с ВЗОМТ выявлено, что эмпирически назначенные схемы лечения не соответствовали требованием, предлагаемым специалистами ВОЗ, в связи с чем, имели низкую эффективность в 77,15%. 4. Сопоставление длительности пребывания больных в стационаре и продолжительности приема антибиотиков показало, что у 27,83% пациенток с легкой степенью заболевания продолжительность приема антибиотиков была в 2,12 раза меньше; а у 23,87% пациенток со средней степенью тяжести заболевания – в 1,4 раза меньше, чем это требуют современные рекомендации (14 дней). Полученные результаты можно рассматривать, как нерационально проведенное лечение, следствием которого может быть рецидивирование заболевания и развитие устойчивости микробной флоры к антибиотикам. 226 5. Включение пациенткам с осложненными формами ВЗОМТ в терапию использование азитромицина (парентерально), является рациональным, по сравнению с другими схемами антимикробного лечения, поскольку сокращает длительность курса антимикробной терапии в 2 раза; статистически значимо снижает частоту ВК (р<0,05) на фоне проводимой антимикробной терапии и повышает клиническую эффективность (р<0,001). 6. Изучение структуры микробных ассоциаций (цервикальный канал) у 63,47% пациенток с хроническими формами ВЗОМТ показало, что чаще других микробных агентов были выявлены грамотрицательные бактерии (25,15%), из них E. сoli - 21,16%; грамположительные кокки – 32,34%; представители класса Mollicutes - 28,14%, из них U. urealуticum - 24,95%. Со статистически значимой частотой (р<0,001) в цервикальном канале были выявлены в умеренном (33,02%) и обильном росте (55,66%) E. coli; Staphylococcus sрp. (32,38% и 56,19%, соответственно); Streptococcus sрp. (38,24% и 50,00%, соответственно). Наличие факторов патогенности (гемолиз, РПК, лецитиназа) были отмечены у Staphylococcus sрp., Streptococcus sрp., E. coli haemolуticus; Klebsiella; Proteus mirabilis; Enterococcus faecalis, выделенных из цервикального канала у пациенток с ВЗОМТ. Частота U. urealуticum в титре ≥104 КОЕ/мл составила 84,00% (р<0,001). Вирус папилломы человека (ВПЧ, тип 16;18) был выявлен у 21,16%, а ЦМВ – у 26,35%. 7. Определено, что у E. coli (грамотрацательные бактерии) была выявлена высокая степень чувствительности (р<0,001) к макролидам (азитромицин и джозамицин) и фторхинолонам (норфлоксацин, офлоксацин), по сравнению с ингибиторозащищенными пенициллинами (амоксициллинклавуланат) и цефалоспоринами (цефотаксим, цефофлоксацин, цефоперазон). Высокая чувствительность Staphylococcus spp. и Streptococcus spp. (грамположительные кокки) была отмечена к амоксициллин/клавуланату (р<0,001, азитромицину (р<0,001). Чувствительность Streptococcus spp. к амоксициллин/клавуланату была такой же высокой (р<0,001), как и к 227 азитромицину (р<0,001), по сравнению с другими антибиотиками. Чувствительность U. urealуticum была высокой к джозамицину (р<0,001), спирамицину (р<0,001), доксициклину (р<0,001) по сравнению с другими макролидами, фторхинолонами. 8. Доказано, антибиотиками, что использование в иммуностимулирующего схеме лечения, препарата наряду с (лиофилизата бактериального лизата 18 штаммов E. сoli) приводит к 100% элиминация E. сoli и отсутствию рецидивов заболевания (Р<0,01). 9. Выявлено, что наличие микробных агентов в эндометрии у пациенток с хроническими формами ВЗОМТ имело место в 90,91%. Сочетания нескольких микробных агентов (бактериально-вирусно-грибковые ассоциации) в эндометрии выявлено в 64,55% случаев. Наличие вирусной инфекции (CMV; Herpes simplex virus I, II; HPV 16; 18) в эндометрии было диагностировано у 65,45% пациенток: CMV - 32,73%; Herpes simplex virus I, II – 20,91%. Частота U. urealyticum составила 20,91%, а Staphylococcus ssp. 16,36%. 10. Выявлено, что у пациенток с хроническими формами ВЗОМТ имеют место статистически значимые (р<0,001) изменения в системе гемостаза, свидетельствующие о наличии гиперкоагуляции, а также выявлена (р<0,001) повышенная частота гетерозиготных мутаций в гене MTHFR, отвечающим за метаболизм гомоцистеина. 11. Доказано, что на фоне терапии дипиридамолом и надропарином кальция у пациенток с ВЗОМТ была получена достоверная положительная динамика в отношении нормализации параметров сосудисто- тромбоцитарного (р<0,001); коагуляционного (р<0,05; р<0,001) звеньев, а также антикоагулянтной системы (р<0,001) и фибринолитического звена гемостаза (р<0,001). 12. Выявлено, что на основании усовершенствования алгоритма дифференцированного подхода к проведению реабилитационных мероприятий у пациенток с хроническими формами ВЗОМТ на этапе предгравидарной 228 подготовки позволило реализовать репродуктивный потенциал у 60,00% пациенток, беременность у которых завершилась родами (р<0,001), а также увеличить частоту беременностей, завершившихся родами после программ ВРТ, в 1,9 раза. 13. Доказано, что у пациенток с ВЗОМТ течение беременности, родов и послеродового периода имеет высокий риск осложнений. Использование усовершенствованного алгоритма реабилитационных мероприятий у пациенток с ВЗОМТ позволило снизить частоту угрозы прерывания беременности (р<0,001); самопроизвольных абортов (р<0,05), ПР (р<0,01), аномалий родовой деятельности (р<0,05), аномалий прикрепления плаценты (р<0,05), гипотонии матки (р<0,05), а также полностью исключить возникновение предлежания плаценты, ПОНРП, массивных акушерских кровотечений, гнойно-септических заболеваний. 14. Доказано, что проведение реабилитационных мероприятий у пациенток с ВЗОМТ по предложенному алгоритму позволило снизить у новорожденных неврологических частоту СЗРП нарушений II степени (р<0,001); (р<0,001); транзиторных гипоксически-ишемической энцефалопатии (р<0,001) и гипербилирубинемии (р<0,01), а также полностью исключить развитие у них гипоксически-геморрагический и аспирационного синдромов, гнойно-септических заболеваний. 229 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Рациональным является проведение лечебных мероприятий пациенткам с легкой (стертой формой) степенью ВЗОМТ в амбулаторных условиях, что позволяет более объективно выполнить лечение. 2. Целесообразно более четко учитывать результаты обследования пациенток с ВЗОМТ для более точной верификации диагноза, в том числе диагноза эндометрита для проведения реабилитационных мероприятий, направленных на сохранение возможности реализации репродуктивной функции. 3. Для верификации диагноза эндометрита, помимо данных рутинного обследования, необходимо исследований последов учитывать (хориальной результаты ткани) при морфологических самопроизвольных выкидышах. Наличие плацентита, виллузита, децидуита, мембранита, хориоамнионита, для которых была характерна лимфо-лейкоцитарная инфильтрация, периваскулярный отек, резкое увеличение клеток, двойные ядра, некроз децидуа, гнойные процессы (очаговый некроз децидуа с обсеменением микробами; перихориальные межворсинчатые абсцессы), свидетельствует о воспалительном процессе в эндометрии. 4. Антимикробная терапия ВЗОМТ основывается на понимании их полимикробной этиологии и тесной связи с ИППП. Для оптимального режима лечения необходимо использовать существующие национальные и международные рекомендации, а также вновь появляющиеся данные по резистентности возбудителей и результаты контролируемых клинических исследований. 5. При невозможности (недоступность, использовать непереносимость, стандартные неэффективность) комбинации индивидуальный подбор препаратов целесообразно проводить совместно с клиническим фармакологом и клиническим микробиологом. Следует помнить, что большинство пациентов могут лечиться амбулаторно пероральными 230 режимами, и только при тяжелом течении требуется госпитализация и парентеральное введение препаратов. 6. Терапия ВЗОМТ должна быть начата как можно раньше после появления первых симптомов. Конечными целями лечения ВЗОМТ является купирование не только текущего эпизода, но и предотвращение или снижение количества и выраженности негативных последствий для репродуктивного здоровья женщины. 7. Антимикробная терапия при ВЗОМТ, назначаемая эмпирически, должна быть применена не менее 14 дней. Спектр воздействия должен охватывать влияние на аэробную, анаэробную флору; внеклеточные и внутриклеточные микроорганизмы; простейшие. 8. Необходимо оценивать первые результаты лечебных мероприятий в стационаре через 72 часа от начала назначения эмпирической антимикробной терапии. Если лечебная тактика была верной, то будет иметь место положительная клиническая динамика. Если нет, тогда необходимо решать вопрос о смене антимикробной терапии (совместное решение с клиническим фармакологом) или проведении хирургического лечения. 9. Лечение пациенток с хроническими формами ВЗОМТ, у которых был отмечен обильный рост E. coli, обладающей признаками патогенности, наряду с антибиотиками, иммуностимулирующих требует препаратов, к использования которым в относится схеме препарат, содержащий лиофилизат бактериального лизата 18 штаммов E. сoli. 10. Наличие смешанного характера микробной флоры (вирусыбактерии-грибы-простейшие) затрудняет проведение лечебных мероприятий и способствует хроническому течению процесса. В этой связи считаем целесообразным начинать терапию хронических форм ВЗОМТ с коррекции ВК и БВ и использования препаратов, усиливающих продукцию интерферонов, с последующим применением антибактериальных препаратов широкого спектра действия, влияющих внутриклеточных микробных агентов. как на вне-, так и на 231 11. У пациенток с хроническими формами ВЗОМТ имеют место достоверные изменения в системе гемостаза, свидетельствующие о наличии гиперкоагуляции, а также выявлена достоверно повышенная частота гетерозиготных мутаций в гене MTHFR, отвечающем за метаболизм гомоцистеина. На фоне терапии дипиридамолом и надропарином кальция получена достоверная положительная динамика в отношении нормализации параметров сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного звеньев, а также антикоагулянтной системы и фибринолитического звена гемостаза. 12. Пациенткам с хроническими формами ВЗОМТ, имеющим мутации в гене MTHFR, на этапе предгравидарной подготовки необходимо назначать фолиевую кислоту (800 мкг). 13. Для восстановления репродуктивного потенциала пациенткам с ВЗОМТ необходимо проводить реабилитационный курс с использованием консервативных методов (предгравидарная подготовка), либо осуществлять подготовку к программам ВРТ. 14. Пациенткам с ВЗОМТ необходимо дать письменную информацию о возможных осложнениях при данной нозологической форме. 15. Информация для пациенток должна включать следующие рекомендации: необходимо избегать половых контактов без использования барьерных методов до полного их излечения и излечения половых партнеров; подробно объяснить пациентке проблему, с которой она столкнулась, отмечая возможность развития серьезных осложнений как для самой пациентки, так и для ее полового партнера; если при первом эпизоде ВЗОМТ лечебные мероприятия были проведены в полном объеме и своевременно, то возможность сохранить фертильную функцию остается высокой; чем более выражены клинические проявления, тем больше риск таких осложнений, как невынашивание беременности и бесплодие; 232 половому партнеру необходимо пройти обследование на наличие гонорейной, хламидийной и других инфекций. 16. Повторный визит к гинекологу пациентка должна осуществить через 4 недели после окончания лечения для: оценки клинических результатов лечения; выяснения, выполняла ли пациентка все назначения по приему антимикробной терапии; обследования и лечения полового партнера (предгравидарная подготовка); использования барьерных методов контрацепции для предупреждения рецидивов ВЗОМТ. 233 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Абакарова, П. Р. Урогенитальный хламидиоз: принципы диагностики и лечения [Текст] / П. Р. Абакарова // Гинекология. – 2006. – Т. 8, № 2. – С. 21-23. 2. Аковбян, В. А. Азитромицин (сумамед) как препарат первого выбора при лечении урогенитального хламидиоза [Текст] / В. А. Аковбян // Клин. дерматология и венерология. – 2006. – № 1. – С. 18-23. 3. Актуальные проблемы антимикробной терапии и профилактики инфекций в акушерстве, гинекологии и неонатологии [Текст] / В. И. Кулаков, Б. Л. Гуртовой, А. С. Анкирская [и др.] // Акуш. и гин. – 2004. - № 1. – С. 3-6. 4. Акушерство и гинекология. Клинические рекомендации, 3-е издание [Текст] / под ред. Г. М. Савельевой, В. Н. Серова, Г. Т. Сухих. - М.: ГЭОТАРМедиа, 2009. - 1200 с. 5. Алексеев, Н. А. Геморрагические диатезы и тромбофилии: руководство для врачей [Текст] / Н. А. Алексеев. – СПб.: Гиппократ, 2004. – 608 с. 6. Алиева, Х. Г. Результаты эндоскопических операций при трубноперитонеальном бесплодии [Текст] / Х. Г. Алиева, М. А. Гасанова // Проблемы репродукции. – 2011. – № 1. – С. 50-53. 7. Амбулаторно-поликлиническая помощь в акушерстве и гинекологии: практическое руководство [Текст] / под ред. И. С. Сидоровой, Т. В. Овсянниковой, И. О. Макарова. – М.: МЕДпресс-информ, 2009. – 720 с. 8. Антифосфолипидный синдром – иммунная тромбофилия в акушерстве и гинекологии [Текст] / А. Д. Макацария, В. О. Бицадзе, С. М. Баймурадова, Н. В. Долгушина [и др.]. – М.: «Триада-Х», 2007. – 456 с. 9. Байрамова, Г. Р. Оценка эффективности и приемлемости комбинированной терапии неспецифического вагинита и цервицита [Текст] / Г. Р. Байрамова, М. Н. Костава // Гинекология. – 2011. – Т. 13, № 1. – С. 4-7. 10. Балханов, морфофункциональной Ю. С. способности Возможности эндометрия восстановления у женщин с 234 невынашиванием беременности [Текст]: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Ю. С. Балханов. - Пермь, 2009. - 25 с. 11. Баркаган, З. С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза [Текст] / З. С. Баркаган, А. П. Момот. – М.: ''Ньюдиамед-АО'', 2008. – 292 с. 12. Башмакова, M. А. Генитальные микоплазмы и микоплазменные инфекции [Текст] / М. А. Башмакова, А. М. Савичева // Трудный пациент. – 2006. –№ 4 (2). – С. 1-7. 13. Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению [Текст] / под ред. В. И. Кулакова. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2005. – 616 с. 14. Боровкова, Л. В. Современные методы диагностики и лечения инфекций, передающихся половым путем (обзор) [Текст] / Л. В. Боровкова, Е. В. Челнокова // Медицинский альманах. – 2010. – № 2. – С. 150-156. 15. Буданов, П. В. Нарушения микроценоза влагалища [Текст] / П. В. Буданов, О. П. Баев, В. М. Пашков // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатол. – 2005. – № 4 (2). – С. 78–88. 16. Буланов, М. Н. Ультразвуковая гинекология. Курс лекций в 3-х томах. Том 3 [Текст] / М. Н. Буланов. - М.: Издательский дом Видар, 2011. – 296 с. 17. Бурлев, В. А. Воспалительный стресс: системный ангиогенез, белки острой фазы и продукты деструкции тканей у больных хроническим рецидивирующим сальпингоофоритом [Текст] / В. А. Бурлев // Проблемы репродукции. – 2011. – № 5. – С. 25-32. 18. Бухарин, О. В. От персистенции к симбиозу микроорганизмов [Текст] / О. В. Бухарин // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. – 2012. – № 4. – С. 4-9. 19. Влияние патологии эндометрия и нарушений в системе гемостаза на исходы вспомогательных репродуктивных технологий [Текст] / А. А. Лузин, Е. Б. Рудакова, О. М. Бурова [и др.] // Вестник Российского университета дружбы народов. – 2009. – № 7. – С.101-106. 235 20. Возможности интерферонов в лечении воспалительных заболеваний органов малого таза [Текст] / Л. И. Мальцева, Ф. Ф. Миннуллина, И. К. Церетелли [и др.] // Акуш. и гин. – 2010. – № 1. – С. 62-64. 21.Возможность урогенитального иммунокоррекции тракта, ассоциированных воспалительных заболеваний с у микоплазмами женщин репродуктивного возраста [Текст] / О. И. Летяева, О. А. Гизингер, Т. А. Зиганшина [и др.] // Вестник дерматологии и венерологии. – 2011. – № 2. – С. 86-91. 22. Волков, А. Е. Ультразвуковая диагностика в акушерстве и гинекологии [Текст] / А. Е. Волков. – Ростов н/Д.: Феникс, 2006. – 480 с. 23. Гаджиева, Ф. Р. Морфофункциональные особенности слизистой оболочки матки у женщин с синдромом потери беременности ранних сроков инфекционно-воспалительного генеза [Текст] / Ф. Р. Гаджиева // Проблемы репродукции. – 2010. – № 5. – С. 85-87. 24. Герасимова, Н. М. Урогенитальные инфекции как междисциплинарная проблема. Современные подходы к диагностике и лечению [Текст] / Н. М. Герасимова, Н. П. Евстигнеева, Ю. Н. Кузнецова // Вестник последипломного медицинского образования. – 2009. – № 1. – С. 16-9. 25. Гинекологический анамнез женщин, поступивших для лечения в программы вспомогательных репродуктивных технологий [Текст] / З. З. Токова, И. Е. Корнеева, Е. Н. Медведева [и др.] // Гинекология. – 2013. – Т.15, № 5. – С. 56-58. 26.Гинекология: национальное руководство. Краткое издание [Текст] / под ред. Г. М. Савельевой, Г. Т. Сухих, И. Б. Манухина. – М.:ГЭОТАР-Медиа, 2013. – 704 с. 27. Гомберг, М. А. Ведение больных с микоплазменной инфекцией. [Текст] / М. А. Гомберг // Гинекология. – 2009. – № 11 (4). – С. 48-51. 28. Гомберг, М. А. Ведение пациенток с воспалительными заболеваниями органов малого таза [Текст] / М. А. Гомберг // Гинекология. – 2013. – Т. 15, № 6. – С. 46-49. 236 29. Гомберг, М. А. Место фторхинолонов в современной терапии инфекций, передаваемых половым путем [Текст] / М. А. Гомберг // Consilium medicum. – 2011. – Т. 13. – № 6. - С. 12-14. 30. Гомберг, М. А. Новые Европейские рекомендации по ведению больных с хламидийной инфекцией: основные положения [Текст] / М. А. Гомберг // Рос. вестник акушера-гинеколога. – 2011. – № 5. – С. 102-106. 31. Гомберг, М. А. Репродуктивное здоровье и инфекции, вызванные Chlamydia trachomatis [Текст] / М. А. Гомберг // Гинекология. – 2011. – Т. 13, № 1. – С. 13-16. 32. Гомберг, М. А. Хламидийная инфекция в современной гинекологии: основные аспекты профилактики и лечения воспалительных заболеваний органов малого таза [Текст] / М. А. Гомберг, А. Е. Гущин // Медицинский альманах. – 2012. – № 5. – С. 72-73. 33. Довлетханова, Э. Р. Роль хламидийной инфекции в развитии воспалительных заболеваний органов малого таза (клиническая лекция) [Текст] / Э. Р. Довлетханова, В. Н. Прилепская // Гинекология. – 2013. – Т.15, № 5. – С. 21-24. 34. Дозозависимость защитных эффектов фолиевой кислоты в прегравидарный период, во время беременности и в период лактации [Текст] / О. А. Громова, О. А. Лиманова, И. Ю. Торшин и [и др.] // РМЖ. – 2014. – № 1. – С. 27-34. 35. Долгов, В. В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза [Текст] / В. В. Долгов, П. В. Свирин. – М.: ООО «Издательство «Триада», 2005. – 227 с. 36. Долгушина, В. Ф. Тромбофилические осложнения, ассоциированные с герпес-вирусной инфекцией, у женщин с угрозой прерывания беременности в первом триместре [Текст] / В. Ф. Долгушина, Е. В. Первушина, Д. Н. Гафурова // Матер. VII съезда акушеров-гинекологов России. – М., 2006. – С. 77. 237 37. Заболотских, И. Б. Диагностика и коррекция расстройств системы гемостаза: руководство для врачей [Текст] / И. Б. Заболотских, С. В. Синьков, С. А. Шапошников. – М.: Практическая медицина, 2008. - 333 с. 38. Зайцев, В. М. Прикладная медицинская статистика [Текст] / В. М. Зайцев, В. Г. Лифляндский, В. И. Маринкин. – СПб.: ФОЛИАНТ, 2003. – 432 с. 39. Зароченцева, Н. В. Воспалительные заболевания органов малого таза у женщин (обзор литературы) [Текст] / Н. В. Зароченцева, А. К. Аршакян, Н. С. Меньшикова // Гинекология. – 2013. – Т. 15, № 4. – С. 65-69. 40.Изменения в системе гемостаза при воспалительных заболеваниях органов малого таза [Текст] / А. А. Останин, Л. С. Арсеньева, О. П. Виноградова, Ю. А. Останина // Тромбоз гемостаз и реология. – 2009. – № 2. – С. 64-68. 41. Иммуногистохимическое исследование эндометрия в программах ВРТ [Текст] / Е. В. Дюжева, Е. А. Калинина, Л. Н. Кузьмичев, Е. А. Коган // Вест. Росс. университета дружбы народов. Серия: Медицина. Акушерство и гинекология. – 2009. – № 6. – С. 98–104. 42. Иммунологические особенности эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции (обзор литературы) [Текст] / М. И. Базина, С. А. Сыромятникова, А. Т. Егорова, А. К. Кириченко // Сибирское медицинское обозрение. – 2013. – № 2. – С. 62-66. 43. Инвитро диагностика. Лабораторная диагностика [Текст] / под ред. Е. А. Кондрашовой, А. Ю. Островского – М: Медиздат, 2012. - 840 с. 44. Инфекции, передаваемые половым путем: руководство для врачей [Текст] / Е. В. Соколовский, А. М. Савичева, М. В. Домейка [и др.]. – М.: МЕДпресс-информ, 2006. – 256 с. 45. Инфекции, передающиеся половым путем. Клинические лекции [Текст] / под ред. В. Н. Прилепской. – М.:ГЭОТАР-Медиа, 2014. – 160 с. 46. Каткова, Н. Ю. Дифференцированные подходы к лечению пациенток с разными вариантами хронического эндометрита [Текст] / Н. Ю. Каткова, Е. С. Купцова // Рос. вестник акушера-гинеколога. – 2013. – № 6. –С. 25-28. 238 47. Кизилова, Н. С. Клинико-лабораторная диагностика системы гемостаза, принципы и схемы исследования [Текст] / Н. С. Кизилова.Новосибирск, 2007. – С. 54. 48. Кира, Е. Ф. Комбинированная терапия инфекционных заболеваний женских половых органов [Текст] / Е. Ф. Кира // Гинекология. – 2010. – Т. 12, № 1. – С. 26-29. 49. Кисина, В. И. Урогенитальные инфекции у женщин: Клинка, диагностика, лечение [Текст] / В. И. Кисина, К. И. Забиров. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2005. – 280 с. 50. Кисина, В. И. Урогенитальный хламидиоз: оптимальная программа лечения [Текст] / В. И. Кисина // Consilium medicinum. – 2006. – № 8 – С. 1. 51. Климов, В. А. Эндотелий фетоплацентарного комплекса при физиологическом и патологическом течении беременности [Текст] / В. А. Климов // Акуш. и гин. – 2008. – № 2. – С. 7-12. 52. Клиническая гинекология: Избранные лекции [Текст] / под ред. проф. В. Н. Прилепской. – 2-е изд., М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 480 с. 53. Клинические и гемостазиологические особенности течения беременности у женщин с различным генезом угрозы ее прерывания [Текст] / / О. В. Макаров, С. Б. Керчелаева, М. В. Бурденко, А. А. Тамразян // Росс. вест. акуш.-гин. – 2012. – № 4. – С. 4-7. 54. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология [Текст] / под ред. В. И. Кулакова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. – 512 с. 55. Ковалык, В. П. Хламидийная инфекция в гинекологии: современные тренды патогенеза диагностики и лечения [Текст] / В. П. Ковалык // Гинекология. – 2013. – № 2. – С. 42-47. 56. Коган, Е. А. Молекулярные и морфологические аспекты нарушений рецептивности эндометрия при хроническом эндометрите [Текст] / Е. А. Коган, Т. А. Демура // Архив патол. – 2012. – № 3. – С. 15–17. 57. Козлов, Р. С. Проблема антибиотикорезистентности в акушерстве и гинекологии [Текст] / Р. С. Козлов // РМЖ. – 2014. – № 1. – С. 79-82. 239 58. Козулин, Е. А. Инфекции, передающиеся половым путем: Практическое пособие [Текст] / Е. А. Козулин, С. В. Кириллов, Е. Е. Козулин. – Хабаровск, 2006. – 102 с. 59. Краснопольский, В. И. Гнойные воспалительные заболевания придатков матки [Текст] / В. И. Краснопольский, С. Н. Буянова, Н. А. Щукина. – М.: МЕДпресс-информ, 2006. – 296 с. 60. Краснопольский, В. И. Репродуктивные проблемы оперированной матки [Текст] / В. И. Краснопольский, С. Н. Буянова, Л. С. Логутова. - Издво: Миклош, 2006. – 160 с. 61.Кубанова, А. А. Урогенитальные инфекционные заболевания, вызванные генитальными микоплазмами. Клинические рекомендации [Текст] / А. А. Кубанова, М. Р. Рахматуллина // Consilium medicinum. – 2009. – Т. 11, № 6. – С. 32-36. 62. Кузьмин, В. Н. Инфекции, передаваемые половым путем и охрана репродуктивного здоровья женщин [Текст] / В. Н. Кузьмин, Л. В. Адамян, Д. А. Пустовалов. – М.: «Издательство», 2010. - 123 с. 63. Кузьмин, В. Н. Новые подходы к лечению воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин [Текст] / В. Н. Кузьмин // Фарматека. – 2008. – № 14. – С. 45-48. 64. Кузьмин, В. Н. Современные подходы к лечению воспалительных заболеваний органов малого таза [Текст] / В. Н. Кузьмин // Consilium medicinum. – 2009. – Т. 11, № 6. – С. 21-23. 65. Кузьмин, В. Н. Современные представления о роли микоплазменной инфекции в структуре воспалительных заболеваний органов малого таза [Текст] / В. Н. Кузьмин, М. И. Гусейнзаде // Consilium medicum. – 2011. – Т. 13, № 6. – С. 40-45. 66. Кулаков, В. И. Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии [Текст] / В. И. Кулаков, Б. В. Леонов, Л. Н. Кузьмичев. – М: МИА, 2005. - 592 с. 67. Кулаков, В. И. Хронический эндометрит [Текст] / В. И. Кулаков, В. И. Шуршалина // Гинекология. – 2005. – № 11 (5). – С. 302-304. 240 68.Ланг, Т. А. Как описать статистику в медицине. Аннотированное руководство для авторов, редакторов и рецензентов [Текст] / Т. А. Ланг, М. Сесик; пер. с англ. под ред. В. П. Леонова. – М.: Практическая медицина, 2011. – 480 с. 69. Леваков, С. А. Фармакотерапия неосложненных воспалительных заболеваний органов малого таза [Текст] / С. А. Леваков, А. Г. Кедрова, Н. Н. Челнокова // Акуш. и гин. – 2013. – № 9. – С. 79-83. 70. Лекарственные средства в акушерстве и гинекологии [Текст] / под ред. В. Н. Серова, Г. Т. Сухих. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 320 с. 71. Летяева, О. И. Клинико-микробиологическое обоснование комплексной терапии воспалительных заболеваний урогенитального тракта негонококковой этиологии у женщин репродуктивного возраста [Текст] / О. И. Летяева, И. И.Долгушин // Акуш. и гин. – 2013. – № 6. – С. 60-64. 72. Летяева, О. И. Современные возможности терапии воспалительных заболеваний урогенитального тракта негонококковой этиологии у женщин [Текст] / О. И. Летяева, О. А. Гизингер, О. Р. Зиганшин // Клиническая дерматология и венерология. – 2011. – № 4. – С. 95-100. 73. Лечение хламидийной инфекции в гинекологии и акушерстве: обзор современных зарубежных и российских рекомендаций [Текст] / В. И. Кисина, И. В. Андреева, О. У. Стецюк [и др.] // Акуш. и гин. – 2012. – № 4-1. – С. 91-98. 74. Лечение хронического эндометрита в предгравидарной подготовке женщин с невынашиванием беременности [Текст] / В. И. Краснопольский, Л. С. Логутова, О. Ф. Серова [и др.]. – М., 2008. – 32 с. 75. Линева, О. И. Применение тержинана в комплексной терапии хронических воспалительных заболеваний органов малого таза [Текст] / О. И. Линева, Е. П. Шатунова, Ю. В. Степанова // Рос. вестник акушерагинеколога. – 2010. – № 4. – С. 62-66. 76. Мавров, И. И. Оценка эффективности доксициклина моногидрата при лечении больных мочеполовым хламидиозом [Текст] / И. И. Мавров // Consilium-Medicum. – 2004. – Т. 6, № 7. – С. 11-15. 241 77. Магнитолазерная терапия в комплексном лечении женщин с гнойновоспалительными заболеваниями придатков матки [Текст] / Ю. А. Яловега, А. А. Радионченко, И. Д. Евтушенко, Ж. Ф. Гайфулина // Акуш. и гин. – 2006. – № 1. – С. 41-44. 78. Макацария, А. Д. Профилактика повторных осложнений беременности в условиях тромбофилии [Текст] / А. Д. Макацария, В. О. Бицадзе. – М.: Триада-Х, 2008. – 152 с. 79.Макацария, А. Д. Тромбогеморрагические осложнения в акушерскогинекологической практике [Текст] / А. Д. Макацария. – М.: МИА, 2011. –1056 с. 80. Манухин, И. Б. Гинекологическая эндокринология. Клинические лекции: руководство для врачей. – 3-е изд., перераб. [Текст] / И. Б. Манухин, Л. Г. Тумилович, М. А. Геворкян. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. – 272 с. 81. Медведев, Б. И. Микрофлора органов репродуктивной системы у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием [Текст] / Б. И. Медведев, Л. Ф. Зайнетдинова, С. Н. Теплова // Журн. микробиол., эпидемиологии и иммунобиологии. - 2008. - № 3 . - С. 58-62. 82. Микробиологические и иммунологические критерии оценки эффективности лечения уреаплазмоза у женщин [Текст] / В. А. Воропаева, С. С. Афанасьев, В. А. Алешкин, А. А. Воробьев [и др.] // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. – 2007. – № 2. – С. 65-70. 83. Миронов, А. Ю. Современные подходы к лабораторной диагностике урогенитальной хламидийной инфекции (лекция) [Текст] / А. Ю. Миронов, Н. В. Зур // Клиническая лабораторная диагностика. – 2013. – № 7. – С. 29-38. 84. Момот, А. П. Дефиниция в учении о синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови [Текст] / А. П. Момот, Я. Н. Шойхет // Тромбоз гемостаз и реология. – 2009. – № 3. – С. 4-12. 85.Момот, А. П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клиниколабораторной диагностики [Текст] / А. П. Момот. – СПб.: ФормаТ, 2006. – 208 с. 242 86. Момот, А. П. Современные методы распознавания состояния тромботической готовности [Текст] / А. П. Момот. – Барнаул: Изд-во Алтайского государственного университета, 2011. – 138 с. 87. Момот, А. П. Эволюция представлений о тромбофилии и ее роли в проблемах репродукции человека / А. П. Момот, И. А. Тараненко, Л. П. Цывкина // Акуш. и гин. – 2013. - № 2. – С. 4-9. 88. Назаренко, Т. А. Стимуляция овуляции яичников [Текст] / Т. А. Назаренко. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 272 с. 89. Наследственные и приобретенные тромбофилические состояния в акушерско-гинекологической практике. (Клинические аспекты, диагностика, тактика ведения, подходы к терапии) [Текст]: руководство для врачей / В. Н. Серов, Н. М. Пасман, В. Г. Стуров, А. Н. Дробинская. – Новосибирск: изд-во «СОВА», 2011. – 180 с. 90. Нестеров, И. М. Иммунокорригирующая терапия инфекционно- воспалительных заболеваний женской половой сферы [Текст]: практ. пособие для врачей / И. М. Нестеров, А. А. Тотолян; под ред. Э. К. Айламазяна. – СПб., 2007. – 56 с. 91. Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений [Электронный ресурс] : приказ Минздрава СССР от 22 апреля 1985 г. № 535. – Режим доступа : КонсультантПлюс. 92. Озерская, И. А. Эхография в гинекологии [Текст] / И. А. Озерская. – М.:МЕДИКА, 2005. – 292 с. 93.Оперативная гинекология [Текст] / В. И. Краснопольский, С. Н. Буянова, Н. А. Щукина, А. А.Попов. – 2-е изд., перераб. – М.: МЕДпресс-информ, 2013. – 320 с. 94. Особенности течения беременности ранних сроков после предгравидарной подготовки женщин с репродуктивными нарушениями [Текст] / М. И. Базина, С. А. Сыромятникова, А. Т. Егорова [и др.] // Гинекология. – 2012. – № 5. – С. 47-50. 243 95. Отраслевые стандарты объемов обследования и лечения в акушерстве, гинекологии и неонаталогии [Текст] / под ред. В. И. Кулакова, В. Н. Серова, Ю. И. Барашнева. – М.: Триада-Х, 1999. – 246 с. 96. Пестрикова, Т. Ю. Медикаментозная терапия в практике врача акушера-гинеколога [Текст] / Т. Ю. Пестрикова, Е. А. Юрасова, И. В. Юрасов. – М.: Литтерра, 2011. – 512 с. 97. работы Пестрикова, Т. Ю. Мониторирование основных показателей акушерско-гинекологической службы Дальневосточного Федерального округа в 2012 г. [Текст] / Т. Ю. Пестрикова // Новые технологии в акушерстве и гинекологии: сб. науч. труд. Дальневосточ. регион. науч.-практ. конференции. – Хабаровск, 2013. – С. 8-36. 98. Пестрикова, Т. Ю. Перинатальные потери. Резервы снижения [Текст] / Т. Ю. Пестрикова, Е. А. Юрасова, Т. М. Бутко. – М.: Литера, 2008. – 208 с. 99. Петерсен, Э. Э. Инфекции в акушерстве и гинекологии [Текст] / Э. Э. Петерсен; пер. с англ.; под общей ред. В. Н. Прилепской. – М.: МЕДпресс-информ, 2007. – 352 с. 100. Петрищев, Н. Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция [Текст] / Н. Н. Петрищев. – СПб.: СПбГМУ, 2003. – 184 с. 101. Петров, Ю. А Сонографические аспекты диагностики хронического эндометрита при ранних репродуктивных потерях [Текст] / Ю. А. Петров // Казанский медицинский журнал. – 2011. – № 4. – С. 522-525. 102. Подзолкова, Н. М. Симптом, синдром, диагноз. Дифференциальная диагностика в гинекологии [Текст] / Н. М. Подзолкова, О. Л. Глазкова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. – 736 с. 103. Подзолкова, Н. М. Эндокринное бесплодие: от программируемого зачатия до экстракорпорального оплодотворения: руководство для врачей [Текст] / Н. М. Подзолкова, И. В Кузнецова, Ю. А. Колода. – М.: ГЭОТАРМедиа, 2013. – 112 с. 104. Пономарева, Н. А. Особенности течения первого триместра беременности у женщин с хроническим сальпингоофоритом [Текст] / Н. А. 244 Пономарева, М. Г. Газазян, А. В. Хардиков // Вест. Рос. университета дружбы народов. – 2009. – № 6. – С. 157-161. 105. Послеоперационная реабилитация больных с гнойными воспалительными заболеваниями органов малого таза [Текст] / С. Н. Буянова, Н. А. Щукина, С. Ю. Лукашенко, А. В. Горшилин // Рос. вестник акушерагинеколога. – 2009. – № 5. – С. 85-87. 106. Практика применения антимикробных препаратов у женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза в Российской Федерации [Текст] / А. Н. Рафальский, В. В. Довгань, Е. В. Иванян, А. Н. Саврацкий // Акуш. и гин. – 2011. – № 5. – С. 88-93. 107. Практическая гинекология. Клинические лекции [Текст] / под ред. В. И. Кулакова, В. Н. Прилепской. –М.: МЕДпресс-информ, 2006. –736 с. 108. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии [Текст] / под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козловой. – Смоленск: МАКМАХ, 2007. – 464 с. 109. Преаналитический этап исследования системы гемостаза [Текст] / А. П. Момот, А. Н. Мамаев, Т. В. Вавилова, А. Ж. Гильманов // Клиническая лабораторная диагностика. – 2011. – № 4. – С. 35-38. 110. Предгравидарная подготовка при хроническом эндометрите у женщин с привычной потерей беременности [Текст] / Э. А. Казачкова, Е. Л. Казачков, Е. Е. Воропаева, Л. С. Ищенко // Матер. VII Рос. Форума «Мать и дитя». – М., 2005. – С. 87-88. 111. Прилепская, В. Н. Репродуктивное здоровье и хламидийная инфекция (клиническая лекция) [Текст] / В. Н. Прилепская, Э. Р. Довлетханова // Гинекология. – 2013. – № 1. – С. 4-7. 112. Применение ультразвуковых методов исследования в оценке состояния эндометрия у пациенток с хроническим эндометритом и невынашиванием беременности [Текст] / Ю. П. Титченко, Н. В. Зароченцева, А. К. Аршакян, Н. С. Меньшикова // Рос. вестник акушера-гинеколога. – 2014. – № 1. – С. 55-58. 245 113. Ранние сроки беременности [Текст] / под ред. В. Е. Радзинского, А. А. Оразмурадова. – М.: Status prаеsens, 2009. - 480 с. 114. Рациональная терапия в акушерстве и гинекологии: Руководство для практических врачей [Текст] / В. И Кулаков, В. Н. Серов, П. Р. Абакарова [и др.] ; под общ. ред. В. И. Кулакова, В. Н. Серова. – М.: Литтерра, 2005. – 1152 с. 115. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica [Текст] / О. Ю. Реброва. – М.: Медиа Сфера, 2006. – 312 с. 116. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств [Текст] / под ред. Г. Л. Вышковский. – 2007. – Вып. 15. – 1487 с. 117. Репродуктивный потенциал России: статистика, проблемы, перспективы улучшения [Текст] / М. П. Архипова, М. Б. Хамошина, А. И. Чотчаева, Э. Ш. Пуршаева [и др.] // Доктор Ру. – 2013. – №1 (79). – С. 70-74. 118. Рец, Ю. В. Структурно-гормональные проявления хронической плацентарной недостаточности [Текст] / Ю. В. Рец // Акуш. и гин. – 2008. – № 5. – С. 28-31. 119. Савельева, Г. М. Гистероскопия [Текст] / Г. М. Савельева, В. Г. Бреусенко, Л. М. Каппушева. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 248 с. 120. Светачев, М. М. Комплексное обследование и дифференцированный подход к ведению больных с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза [Текст]: дис. … канд. мед. наук / М. М. Светачев. – Хабаровск, 2005. – 208 с. 121. Серов, В. Н. Воспалительные заболевания органов малого таза: диагностические критерии и принципы лечения [Текст] / В. Н. Серов, Л. В. Дубницкая, В. Л. Тютюник // РМЖ. – 2011. – Т. 19 (395), № 1. – С. 46-50. 122. Серов, В. Н. Гинекологическая эндокринология [Текст] / В. Н. Серов, В. Н. Прилепская, Т. В. Овянникова. – М.: Медпресс-информ, 2004. – 520 с. 123. Сехин, С. В. Антибактериальная терапия воспалительных заболеваний органов малого таза: рациональный выбор в российских условиях [Текст] / С. В. Сехин // РМЖ. – 2014. – № 1. – С. 83-86. 246 124. Сидельникова, В. М. Гемостаз и беременность [Текст] / В. М. Сидельникова, П. А. Кирющенков. – М.: Триада-Х, 2004. – 208 с. 125. Сидельникова, В. М. Невынашивание беременности: Руководство для прктикующих врачей [Текст] / В. М. Сидельникова, Г. Т. Сухих. – М.:ООО «Медицинское информационное агентство», 2010. – 536 с. 126. Сидельникова, В. М. Терапия хронических воспалительных заболеваний органов малого таза у пациенток с привычным невынашиванием беременности [Текст] / В. М. Сидельникова, Н. К. Тетруашвили // Consilium medicum. – 2004. – № 7. – С. 476-479. 127. Сидорова, И. С. Роль антиагрегантной терапии в лечении хронического эндометрита [Текст] / И. С. Сидорова, А. Л. Унанян, Р. С. Власов // Гинекология. – 2009. – Т. 11, № 4. – С. 14-17. 128. Сидорова, И. С. Течение и ведение беременности по триместрам [Текст] / И. С. Сидорова, И. О. Макаров. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2009. – 304 с. 129. Сизякина, Л. П. Место иммунокорригирующей терапии в лечении хронического рецидивирующего эндометрита [Текст] / Л. П. Сизякина, Н. Г. Алубаева // Доктор Ру. – 2011. – № 9 (68), Ч. I. – С. 21-27. 130. Современные возможности этиологической диагностики хронического эндометрита [Текст] / Н. А. Гомболевская, В. В. Муравьева, Л. А. Марченко, А. С. Анкирская // Акуш. и гин. – 2012. – № 8-1. – С. 40-45. 131. Справочник по антимикробной терапии [Текст] / под ред. Р. С. Козлова, А. В. Дехнича. – Смоленск: МАКМАХ, 2010. - Выпуск 2. – 416 с. 132. Сравнительная эффективность орнидазола и метронидазола у пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями органов брюшной полости [Текст] / А. В. Козаченко, И. В. Тесленко, К. А. Губский [и др.] // Медицина неотложных состояний. – 2012. – № 5 (44). – С. 56–62. 133. Структурная характеристика рецептивности эндометрия при хроническом эндометрите [Текст] / Е. Л. Казачков, Э. А. Казачкова, Е. Е. Воропаева [и др.] // Уральский медицинский журнал. – 2013. – № 4. – С. 60-64. 247 134. Сухих, Г. Т. Репродуктивное здоровье [Текст] / Г. Т. Сухих, Л. В. Адамян // Матер. III Междунар. конгр. по репродуктивной медицине. – М., 2009. – С. 5-8. 135. Сухих, Г. Т. Хронический эндометрит: руководство для врачей [Текст] / Г. Т. Сухих, А. В. Шуршалина. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 64 с. 136. Сцинтитиграфия с 199ТI-хлоридом в диагностике воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин [Текст] / Т. В. Иванова, А. М. Дыгай, И. Д. Евтушенко [и др.] // Врач. – 2007. – № 8. – С. 79-80. 137. Таболова, В. К. Влияние хронического эндометрита на исходы программ вспомогательных репродуктивных технологий: морфо- функциональные и молекулярно-генетические особенности [Текст] / В. К. Таболова, И. Е.Корнеева // Акуш. и гин. – 2013. – № 10. – С. 17-22. 138. Тапильская, Н. И. Применение вильпрафена у пациенток с бесплодием и привычным невынашиванием беременности на этапе предгравидарной подготовки [Текст] / Н. И. Тапильская // Медицинский альманах. – 2010. – № 4. – С. 93-95. 139. Тапильская, Н. И. Устранение дефицита фолатов – основная стратегия коррекции гомоцистеинзависимой эндотелиальной дисфункции [Текст] / Н. И. Тапильская, С. Н. Гайдуков // Гинекология. – 2013. – Т. 15, № 3. – С. 70-74. 140. Тихомиров, А. Л. Вариант лечения урогенитального микоплазмоза и его ассоциаций (клиническая лекция) [Текст] / А. Л. Тихомиров, С. И. Сарсания // Гинекология. – 2013. – Т. 15, № 3. – С. 52-57. 141. Тихомиров, А. Л. Лечение воспалительных заболеваний органов малого таза [Текст] / А. Л. Тихомиров, С. И. Сарсания // Врач. – 2005. – № 6. – С. 38-41. 142. Тихомиров, А. Л. Современные подходы к лечению воспалительных заболеваний женских половых органов [Текст]: метод. реком. / А. Л. Тихомиров, С. И. Сарсания. – М.: Медицина, 2005. – 32 с. 143. Тихомиров, А. Л. Тактика выбора антибиотика для терапии воспалительных заболеваний органов малого таза [Текст] / А. Л. Тихомиров, С. И. Сарсания // Гинекология. – 2009. – Т. 11, № 5. – С. 34-37. 248 144. Тихомиров, А. Л. Урогенитальный хламидиоз [Текст] / А. Л. Тихомиров, С. И. Сарсания. – М.: Медицина, 2005. – 52 с. 145. Тихомиров, А. Л. Урогенитальный хламидиоз. Смешанные инфекции урогенитального тракта [Текст] / А. Л. Тихомиров. – М., 2008. – 30 с. 146. Ткаченко, Л. В. Восстановление репродуктивного потенциала у женщин после хирургического снижения овариального резерва [Текст] / Л. В. Ткаченко, И. А. Гриценко // Лечение и профилактика. – 2013. – № 2(6). – С. 43-46. 147. Трехмерное ультразвуковое исследование для функциональной оценки внутриплацентарной сосудистой сети [Текст] / Л. И. Титченко, Ж. Ю. Пырсикова, М. А. Чечнева, И. П. Титченко // SonoAce-Ultrasound. – 2007. –№ 16. – С. 22-27. 148. Тромбофилии в практике врача акушера гинеколога (Клиническое значение, диагностика, тактика, методы терапии): метод. рекомендации [Текст] / В. Н. Серов, Н. М. Пасман, В. Г. Стров, А. Н. Дробинская. – Новосибирск: Сова, 2007. – 88 с. 149. Тромбофилии и пути совершенствования антитромботической профилактики и терапии при беременности [Текст] / З. С. Баркаган, Е. Ф. Котовщикова, Г. В. Сердюк [и др.] // Сибирский мед. журн. – 2004. - № 5. – С. 62-68. 150. Тумилович, Л. Г. Справочник гинеколога-эндокринолога [Текст] / Л. Г. Тумилович, М. А. Геворкян. – М.: Практическая медицина, 2014. – 208 с. 151. Унанян, А. Л. Хронический цервицит: особенности этиологии, патогенеза, диагностики и лечения [Текст] / А. Л. Унанян, Ю. М. Коссович // Рос. вестник акушера-гинеколога. – 2012. – № 6. – С. 40-45. 152. Унанян, А. Л. Хронический эндометрит: этиопатогенез, диагностика, клиника и лечение. Роль антифиброзирующей терапии [Текст] / А. Л. Унанян, Ю. М. Коссович // Лечащий врач. – 2012. – № 11. – С. 35–40. 153. Уткин, Е. В. Клиника, диагностика и терапия воспалительных заболеваний придатков матки неспецифической этиологии [Текст] / Е. В. Уткин. – Кемерово: ИПП «Кузбасс», 2010. – 168 с. 249 154. Уткин, Е. В. Роль и место антибактериальной терапии в профилактике нарушений репродуктивной функции у женщин [Текст] / Е. В. Уткин, Н. М. Подонина, Н. И. Кордубайлова // Антибиотики и химиотерапия. – 2012. – № 7-8. – С. 38-42. 155. Ушкалова, Е. А. Место азитромицина в лечении воспалительных заболеваний органов малого таза [Текст] / Е. А. Ушкалова // Гинекология. – 2011. – Т. 13, № 3. – С. 44-49. 156. Ушкалова, Е. А. Место джозамицина в лечении урогенитальных инфекций, вызываемых внутриклеточными возбудителями [Текст] / Е. А. Ушкалова // Фарматека. – 2006. – №4 (119). – С. 11-26. 157. Федорова, Е. В. Применение цветового допплеровского картирования и допплерометрии в гинекологии [Текст] / Е. В.Федорова, А. Д. Липман. - М.: Видар, 2002. - 104 с. 158. Фофанова, И. Ю. Роль генитальной условно-патогенной микрофлоры в акушерстве и гинекологии [Текст] / И. Ю. Фофанова // Гинекология. – 2008. – № 10 (2). – С. 52-58. 159. Фофанова, И. Ю. Урогенитальные микоплазмы и акушерскогинекологическая патология [Текст] / И. Ю. Фофанова // Акуш. и гин. – 2010. – № 3. – С. 13-16. 160. Хамадьянова, А. У. Предгравидарная подготовка женщин группы высокого инфекционного риска [Текст] / А. У. Хамадьянова, А. Ф. Фазлутдинова // Вест. Рос. университета дружбы народов. – 2009. – № 6. – С. 109-113. 161. Хантер Хансвилд. Заболевания, передающиеся половым путем. Цветной атлас-справочник [Текст] / Хантер Хансвилд. – М.: Бином, 2004. – 293 с. 162. Хронический эндометрит — проблема и решения [Текст] / А. З. Хашукоева, Н. Д. Водяник, С. А. Хлынова, Е. А. Цомаева // Лечащий врач. – 2012. – № 3. – С. 42-45. 163. Хронический эндометрит: современный взгляд на диагностику и лечение [Текст] / И. В. Ярема, А. И. Марченко, М. Н. Фомина [и др.] // Хирург. – 2013. – № 4. – С. 75-86. 250 164. Хронический эндометрит: этиология, клиника, диагностика, лечение [Текст] / Н. В. Зароченцева, А. К. Аршакян, Н. С. Меньшикова, Ю. П. Титченко // Рос. вестник акушера-гинеколога. – 2013. – № 5. – С. 21-27. 165. Хрянин, А. А. Использование макролидов в акушерстве в соответствии с принципами доказательной медицины (рациональной фармакотерапии) [Текст] / А. А. Хрянин, О. В. Решетников // Гинекология. – 2010. – № 12 (5). – С. 4-9. 166. Хрянин, А. А. Лечение хламидийной инфекции при воспалительных заболеваниях органов малого таза: роль азитромицина (Сумамеда) [Текст] / А. А. Хрянин, О. В. Решетников // Consilium medicum. – 2010. – № 4. – С. 44-48. 167. Хрянин, А. А. Хламидийная инфекция в гинекологии и акушерстве: тактика ведения пациенток в соответствии с современными зарубежными и российскими рекомендациями [Текст] / А. А. Хрянин, О. У. Стецюк, И. В. Андреева // Лечащий врач. – 2012. –№ 3. – С. 30-37. 168. Цинзерлинг, В. А. Перинатальные инфекции. (Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений). Практическое руководство [Текст] / В. А. Цинзерлинг, В. Ф. Мельникова. СПБ.: Элби СПБ., 2002. – 352 с. 169. Чиркин, А. А. Клинический анализ лабораторных данных [Текст] / А. А. Чиркин. – М.: «Медицинская литература», 2005. – 384 с. 170. Шатунова, Е. П. Применение гормональных контрацептивов в программе реабилитации после перенесенного хронического сальпингоофорита [Текст] / Е. П. Шатунова, Ю. В. Степанова // Акуш. и гин. – 2011. – № 2. – С. 106-110. 171. Шешукова, Н. А. Гиперпластические процессы эндометрия. Дифференцированный подход к лечению органов малого таза [Текст] / Н. А. Шешукова, И. О. Макаров // Гинекология. – 2012. – Т. 14, № 1. – С. 20-23. 172. Шойхет, Я. Н. О роли и взаимосвязи гемостатических и воспалительных реакций в формировании очагов гнойной деструкции 251 органов и тканей [Текст] / Я. Н. Шойхет, А. П. Момот // Проблемы клинической медицины. – 2008. – № 4 (16). – С. 102-117. 173. Шуршалина А. В. Роль хронического эндометрита в развитии патологии репродуктивной функции [Текст] / А. В. Шуршалина // Рос. мед. журн. – 2007. – № 4. – С. 25-27. 174. Шуршалина, А. В. Возможности трофических воздействий на эндометрий (обзор литературы) [Текст] / А. В. Шуршалина, Е. С. Силантьева // Гинекология. – 2012. – Т. 14, № 3. – С. 50-52. 175. Шуршалина, А. В. Воспалительные заболевания органов малого таза: современная тактика терапии [Текст] / А. В. Шуршалина // Гинекология. – 2011. – Т. 13, № 5. – С. 23-26. 176. Шуршалина, А. В. Хронический эндометрит как причина нарушений репродуктивной функции [Текст] / А. В. Шуршалина // Гинекология. – 2012. – Т. 14, № 4. – С. 16-18. 177. Шуршалина, А. В. Хронический эндометрит: современные взгляды на проблему [Текст] / А. В. Шуршалина // Consilium medicinum. – 2009. – Т. 11, № 6. – С. 36-38. 178. Шуршалина, А. В. Хронический эндометрит: современные подходы к терапии [Текст] / А. В. Шуршалина // Consilium medicinum. – 2011. – Т. 13, № 6. –– С. 36-39. 179. Шуршалина, А. В. Эффективность современных подходов в терапии эндометрита [Текст] / А. В. Шуршалина // Consilium medicinum. – 2013. – Т. 15, № 6. – С. 40-42. 180. Экстраэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности [Текст] / В. Е. Радзинский, А. П. Милованов, И. М. Ордиянц [и др.]; под ред. проф. В. Е. Радзинского и проф. А. П. Милованова. – М.: Медицинское информационное агентство, 2004. – 393 с. 181. Эмпирическая антибиотикотерапия воспалительных заболеваний органов малого таза на стационарном этапе [Текст] / Е. В. Елисеева, И. П. 252 Торговицкая, А. В. Тыртышникова, Ю. В. Феоктистова [и др.] // Гинекология. – 2013. – № 1. – С. 12-17. 182. Эндотелиальная дисфункция в генезе перинатальной патологии [Текст] / Г. Т. Сухих, Е. М. Вихляева, Л. В. Ванько [и др.] // Акуш. и гин. – 2008. – № 5. – С. 3-6. 183. Этиологическая структура и резистентность возбудителей воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин [Текст] / Г. В. Ершов, Д. Н. Бочкарев, И. В. Смоленов [и др.] // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. – 2004. – № 6 (2). – С. 193-199. 184. Эффективность доксициклина при лечении урогенитальных инфекций, ассоциированных с уреаплазмами [Текст] / А. М. Савичева, М. Г. Чхартишвили, Е. А. Золотоверхая, Е. В. Шипицына // Гинекология. – 2009. – Т. 11, № 6. – С. 38-41. 185. Юрасова, Е. А. Перинатальные потери. Резервы снижения [Текст]: автореф. дис. … д-ра. мед. наук. / Е. А. Юрасова.- Челябинск, 2009. – 48 с. 186. Яглов, В. В. Воспалительные заболевания органов малого таза [Текст] / В. В. Яглов // Гинекология. – 2006. – Т. 8 (4). – С. 78-81. 187. Яглов, В. В. Воспалительные заболевания органов малого таза в практике врача-гинеколога [Текст] / В. В. Яглов, В. Н. Прилепская // Гинекология. – 2007. – Т. 9, № 3. – С. 18-21. 188. Яглов, В. В. Состояния гемостаза и применение антиагрегантов в акушерстве и гинекологии [Текст] / В. В. Яглов // Consilium medicinum. – 2012. – № 1. – С. 37-41. 189. Яковлев, В. П. Современная антимикробная терапия в таблицах и схемах [Текст] / В. П. Яковлев // Вестник практического врача. – 2012. – Т. 1, № 2.– С. 99. 190. A public health focus on infertility prevention, detection, and management [Text] / М. Macaluso, T. J. Wright-Schnapp, A. Chandra [et al.] // Fertil. Steril. – 2010. – Vol. 93 (1). – Р. 16. 191. A randomised double-blind comparison of moxyfloxacin and doxycycline/metronidazole/ciprofloxacin in the treatment of acute, uncomplicated 253 pelvic inflammatory disease [Text] / M. J. Heyster, J. D. Ross [et al.] // Int. J. STD AIDS. – 2009. – Vol. 20. – Р. 690-695. 192. Aaron, R. K. Stimulation of Growth Factor Syntesis by Electric and Electromagnetic Filds [Text] / R. K. Aaron // Clin. Orthop. – 2004. - Vol. 419. – P. 3037. 193. Activity of moxifloxacin against the urogenital mycoplasma Ureaplasma urealiticum spp., Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium and Chlamydia trachomatis [Text] / С. М. Bebear, В. De Barbeyrac, S. Pereyre, Н. Renaudin // Clin. Microbiol. Infect. – 2008. – Vol. 14(8). – Р. 801-805. 194. Advances in sampling and screening for Chlamydia [Text] / J. S. Hocking, R. Guy, J. Walker, S. N. Tabrizi // Future Microbiol. – 2013. – № 8 (3). – Р. 367–386. 195. Adverse drug reactions as cause of adminision to hospital: prospective analysis of 18,820 patients [Text] / M. Pirmohamed, S. James, S. Meakin [et al.] // BMJ. – 2004. – Vol. 329. – Р. 15-19. 196. Amoxicillin and amoxicillin plus clavulanate: a safety review [Text] / F. Salvo, A. De Sarro, A. P. Caputi [et al.] // Ecspert. Opin. Drug. Saf. – 2009. – Vol. 8 (1). – Р. 111-118. 197. Antibiotic treatment of simptomatic Mycoplasma genitalium infection in Scandinavia: a controlled clinical trial [Text] / Е. Bjornelius, С. Anagrius, G. Bojs [et al.] // Sex. Transm. Infect. – 2008. – Vol. 84 (1). – Р. 72-76. 198. Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome: pathogenic mechanisms Semin [Text] / S. S. Pierangeli, P. P. Chen, E. Raschi [et al.] // Thromb. Hemost. – 2008. – Vol. 34 (3). – P. 236-250. 199. Antovic, A. Screening haemostasis--looking for global assays: the Overall Haemostasis Potential (OHP) method - a possible tool for laboratory investigation of global haemostasis in both hypo- and hypercoagulable conditions [Text] / A. Antovic // Curr. Vasc. Pharmacol. – 2008. – V. 6 (3). – P. 173-185. 200. Association between stroke and patients with pelvic inflammatory disease [Text] / P. Ch. Chen, T. Сh. Tseng, J. Y. Hsieh, H. W. Lin // Stroke. – 2011. – Vol. 42. – Р. 2074-2076. 201. Association of asymptomatic bacterial vaginosis with endometrial microbial colonization and plasma cell endometritis in nonpregnant women [Text] 254 / W.W. Andrews, J.C. Hauth, S.P. Cliver [et al.] // J. Obstet. Gynecol. – 2006. Vol. 195(6). – Р. 1611–1616. 202. Aster, R. H. Drug-indused immune thrombocytopenia [Text] / R. H. Aster, D. W. Bougie // N. Engl. J. Med. – 2007. – Vol. 357 (6). – Р. 580-587. 203. Augmentin (amoxicillin/clavulanate) in the treatment of communityacquired respiratory tract infection: a reviem of the continuing development of an innovative antimicrobial agent [Text] / A. R. White, С. Kaye, J. Poupard [et al.] // J. Antimicrob. Chemother. // 2004. – Vol. 53 (1). – Р. 13-20. 204. Azithromycin and the risk of cardiovascular death [Text] / W. A. Ray, K.T. Murray, K. Haii [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2012. – Vol. 366 (20). – Р. 1881-1890. 205. Baund, D. Emerging role of Chlamydia and Chlamydia-like organisms in adverse pregnancy outcomes [Text] / D. Baund, L. Regan, G. Greub // Curr. Opin. Infect. Dis. – 2008. – Vol. 21. – P. 70-76. 206. Beaudin, A. E. Folate–mediated one–carbon metabolism and neural tube defects: balancing genome synthesis and gene expression [Text] / А. Е. Beaudin, Р. J. Stover // Birth. Defects Res. C. Embryo Today. – 2007. - Vol. 81. – Р. 183-203. 207. Bjartling, C. The association between Mycoplasma genitalium and pelvic inflammatory disease after termination of pregnancy [Text] / С. Bjartling, S. Osser, К. Person // Bjog. – 2010. – Vol. 117 (3). – Р. 361-364. 208. Boeke, A. J. The risk of pelvic inflammatory disease with urogenital infection with Chlamidia trachomatis [Text] / A. J Boeke // Ned. Tijdschr. Geneeskd. – 2005. – Vol. 16 (149). – Р. 878-884. 209. Bradsbaw, C. S. Persistence of Mycoplasma genitalium following azithromycin therapy [Text] / C. S. Bradsbaw, M. Y. Cben, С. К. Fairley // PLoS One. – 2008. – Vol. 3. – Р.3618. 210. Cattaneo, M. Homocysteine and the Risk of Intrauterine Growth Retardation [Text] / М. Cattaneo // Clin. Chem. – 2003. – V. 49. – P. 1432-1433. 211. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines [Text] // MMWR. – 2010. – Vol. 59 (RR-12). – Р. 1-114. 255 212. Centers of Disease Control and Prevention Sexually TransmittedDiseases Treatment Guidelines [Text] // MMWR. – 2006. – Vol. 55. – Р. 1-93. 213. Chaldacov, G. N. NGF and BDNF: from nerves to adipose tissue from neurokines to metabokines [Text] / G. N. Chaldacov, А. В. Tonchev, L. Aloe // Riv. Psichiatr. – 2009. – Vol. 44 (2). – Р. 79-87. 214. Chappell, C. A. Pathogenesis, diagnosis, and management of severe pelvic inflammatory disease and tuboovarian abscess [Text] / С. А. Chappell, Н. С. Wiesenfeld // Clin. Obstet. Gynecol. – 2012. – Vol. 55 (4). – Р. 893-903. 215. Charnock-Jones, D. S. Aspects of human fetoplacental vasculogenesis and angiogenesis [Text] / D. S. Charnock-Jones, Р. Kaufmann, Т. М. Mayhew // I. Molecular regulation. Placenta. – 2004. – Vol. 25 (2-3). – Р. 103-113. 216. Chronic endometritis is a frequent finding in women with recurrent implantation failure after in vitro fertilization [Text] / Е. В. Johnston-MacAnanny, J. Hartnett, L. L. Engmann, J. C. Nulsen [et al.] // Fertil. Steril. – 2010. – Vol. 93(2). – Р. 437–441. 217. Chronic endometritis: correlation among hysteroscopic, histologic and bacteriologic fundings in a prospective trial with 2190 consecutive office hysteroscopies [Text] / E. Cicinelli, D. De Zeigler, R. Nicolletti [et al.] // Fertil. Steril. – 2008. – Vol. 89 (3). – P. 677-684. 218. Chronic endometritis: correlation among hysteroscopic, histologic and bacteriologic findings in a prospective trial with 2190 consecutive office hysteroscopies [Text] / E. Cicinelli, D. De Ziegler, R. Nicoletti [et al.] // Fertil. Steril. – 2008. – Vol. 89 (3). – Р. 677–684. 219. Chronic endometritis: correlation among hysteroscopic, histologic, and bacteriologic findings in a prospective trial with 2190 consecutive office hysteroscopies [Text] / Е. Cicinelli, D. De Ziegler; R. Nicoletti [et al.] // Fertil. Steril. – 2008. – Vol. 89 (3). – Р. 677-684. 220. Cirulli, F. NGF saga from animal models of psychosocial stress to stress related psychopathology [Text] / F. Cirulli, Е. Alleva // Front. Neuroendocrinol. – 2009. – Vol. 30 (3). – Р. 379-395. 256 221. Clark, P. Maternal venous thrombosis [Text] / P. Clark // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. – 2008. – Vol. 139, № 1. – P. 3-10. 222. Clinical hepatotoxicity. Regulation and treatment with inducers of transport and cofactors [Text] / H. U. Marshall, М. Wagner, G. Zollner [et al.] // Mol. Pharm. – 2007. – Vol. 4. – Р. 895-910. 223. Clinical presentation of Mycoplasma genitalium infection versus Neisseria gonorrhoeae infection among women with pelvic inflammatory disease [Text] / V. L. Short, P. A. Totten, R. B. Ness [et al.] // Clin. Infect. Dis. – 2009. – Vol. 48 (1). – Р. 41–47. 224. Comparative pharmacodynamic analysis of QT interval prolongation indused by the macrolides clarithromycin, roxithromycin, and azithromycin [Text] / Н. Ohtani, С. Taninaka, Е. Hanada [et al.] // Chemotherapy. – 2000. - Vol. 44. – Р. 2630-2637. 225. Comparing ceftriaxone plus azithromycin or doxycycline for pelvic inflammatory disease: a randomized controlled trial [Text] / R. F. Savaris, L. M. Teixeira, T. G. Torres [et al.] // Obstet. Gynecol. – 2007. – Vol. 110 (1). – Р. 53-60. 226. Comparison of acute and subclinical pelvic inflammatory disease [Text] / H. C. Wiesenfield, R. L. Sweet, R. B. Ness [et al.] // Sex Transm. Dis. – 2005. – Vol. 32. – P. 400-405. 227. Comparison of Two Mycoplasma genitalium Real-Time PCR Detection Methodologies [Text] / J. Twin, N. Taylor, S. M. Garland [et al.] // J. Clin. Microbiol. – 2011. – Vol. 49 (3). – Р. 1140-1142. 228. Correlation between factors involved in the local haemostasis and angiogenesis in full term human placenta [Text] / E. Chinni, D. Colaizzo, M. Margaglione [et al.] // Thromb. Res. – 2008. – Vol. 122. – № 3. – P. 376-382. 229. Correspondence between hysteroscopic and histologic findings in women with chronic endometritis [Text] / Е. Cicinelli, R. Tinelli [et al.] // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. – 2010. – Vol. 89 (8). – Р. 1061-1065. 230. Decreased Susceptibility Azithromycin and Doxycycline in Clinical Isolates of Chlamydia trachomatis Oblained from Recurrently Infected Female 257 Patients in India [Text] / A. R. Bhengraj, Н. Vardhan, Р. Srivastava [et al.] // Chemotherapy. – 2010. – Vol. 56 (5). – Р. 371-377. 231. DeMarco, P. Management of the antiphospholipid syndrome [Text] / P. DeMarco, I. Singh, A. Weinstein // Curr. Rheumatol. Rep. – 2006. – Vol. 8(2). – P. 114-120. 232. Describing the progression from Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrhoeae to pelvic inflammatory disease: systematic review of mathematical modeling studies [Text] / S. A. Herzog, J. C. Heijne [et al.] // Althaus. Sex. Transm. Dis. – 2012. – Vol. 39 (8). – Р. 628-637. 233. Diagnosis value of hysteroscopy for chronic endometritis [Text] / G. L. Guo, S. Y. Chen, W. Zhang [et al.] // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. – 2013. – Vol. 40 (2). – Р. 250-252. 234. Difficulties experienced in defining the microbial cause of pelvic inflammatory disease [Text] / D. Taylor-Robinson, J. S. Jensen, Н. Svenstrup [et al.] // Int. J. STD AIDS. – 2012. – Vol. 23 (1). – Р. 18-24. 235. Drug-indused severi adverse reactions enhanced by human herpes virus-6 reactivation [Text] / M. G. Neuman, К. К. McKinney, R. M. Nanau [et al.] // Transl. Res. – 2013. – Vol. 161(5). – Р. 430-440. 236. Effect of actovegin on intestinal mucosa and expression of bcl-2/bax genes in rats with acute radiation enteritis [Text] / X. W. Wang, X. Y. Lin, Y. H. Bi, J. Q. HAN // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. – 2009. – Vol. 31 (10). – Р. 742-745. 237. Efficacy and safety of moxyfloxacin in uncomplicated pelvic inflammatory disease: the MONALISA study [Text] / P. Judlin, Q. Liao, Z. Liu [et al.] // Obstet. Gynaecol. – 2010. – Vol. 117 (12). – Р. 1475-1484. 238. Emergency department visits for antibiotic-associated adverse events [Text] / N. Shehab, P. R. Patel, A. Srinivasan [et al.] // Clin. Infect. Dis. – 2008. – Vol. 47. – Р. 735-743. 239. Epidemiology of Chlamydia trachomatis infection in women and the cost-effectiveness of screening [Text] / J. A. Land, J. E. A. M. Van Bergen, S. A. Morre, M. J. Postma // Hum. Reprod Update. – 2010. – Vol. 16 (2). – Р. 189–204. 240. European guideline for the management of Chlamydia trachomatis infections [Text] / Е. Lanjouw, J. M. Ossewaarde, A. Stary [et al.] // Int. J. STD AIDS. – 2010. – Vol. 21 (11). – Р. 729–737. 258 241. Failure of cefoxitin and doxycycline to eradicate endometrial Mycoplasma genitalium and the consequence for clinical cure pelvic inflammatory disease [Text] / C. L. Haggertу, Р. А. Totten, S. G. Astete [et al.] // Sex. Transm. Infect. – 2008. – Vol. 84 (5). – Р. 338-342. 242. Failure of cefoxitin and doxycycline to eradicate endometrial Mycoplasma genitalium and the consequence for clinical cure of pelvic inflammatory diseasе [Text] / C. L. Haggerty, Р. А. Totten, S. G. Astete [et al.]// Sex. Transm. Infect. – 2008. – Vol. 84 (5). – Р. 338-342. 243. First evaluation of polymerase chin reaction assays used for diagnosis of Mycoplasma genitalium in Russia [Text] / Е. Shipitcyna, Е. Zolotoverkhaya, В. Dohn [et al.] // J. Eur. Asad. Dermatol. Venerol. – 2009. – Vol. 23 (10). – Р. 1164-1172. 244. Fluoroquinolones and the risk of serious arrhythmia: a population-based study [Text] / F. Lapi, М. Wilchesky, А. Kezouh [et al.] // Clin. Infect. Dis. – 2012. – Vol. 55 (11). – Р. 1457-1465. 245. Forastiero, R. Prothrombotic mechanisms based on the impairment of fibrinolysis in the antiphospholipid syndrome [Text] / R. Forastiero, M. Martinuzzo // Lupus. – 2008. – V. 17(10). – P. 872-877. 246. Frequency of detection of Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis in cervical canal and the Douglas pouch of infertile and fertile women [Text] / J. Grześko, М. Elias, В. Maczyńska [et al.] // Med. Dosw. Mikrobiol. – 2007. – Vol. 59 (2). – Р. 169-175. 247. Genital Chlamydia trachomatis: an update [Text] / М. Malhotra, S. Sood, А. Mukherjee [et al.] // Indian. J. Med. Res. – 2013. – Vol. 138 (3). – Р. 303-316. 248. Gottlieb, S. L. The natural history and immunobiology of Chlamydia trachomatis genital infection and implications for Chlamydia control [Text] / S. L. Gottlieb // J. Infect. Dis. – 2010. – Vol. 201. – P. 190-204. 249. Gradison, M. Pelvic inflammatory disease [Text] / М. Gradison // Am. Fam. Physician. – 2012. – Vol. 85 (8). - Р. 791-796. 250. Granowitz, E. V. Antibiotic adverse reactions and drug interactions [Text] / E. V. Granowitz, R. B. Brown // Crit. Care Clin. – 2008. – Vol. 24. – Р. 421-442. 259 251. Haggerty, C. L. Diagnosis and treatmen of pelvic inflammatory disease [Text] / C. L. Haggerty, R. B. Ness // Womens Health (Lond Engl). – 2008. – Vol. 4 (4). – Р. 383-397. 252. Haggerty, C. L. Evidence for a role of Mycoplasma genitalium in pelvic inflammatory diseasе [Text] / C. L. Haggerty // Curr. Opin. Infect. Dis.. – 2008. – Vol. 21 (1). – Р. 65-69. 253. Haggerty, C. L. Mycoplasma genitalium: an emerging cause of pelvic inflammatory disease [Text] / C. L. Haggerty; B. D. Taylor // Infect. Dis. Obstet. Gynecol. – 2011. – Vol. 2011. – Р. 959816. 254. Heyster, M. J. A randomized double-blind comparison of moxifloxacin and doxycycline/metronidazole/ciprofloxacin in the treatment of acute, uncomplicated pelvic inflammatory disease [Text] / M. J. Heyster, J. D. C. Ross PID Srudy Group // Int. J. STD. AIDS. – 2009. – Vol. 20. – P. 690-695. 255. Hsu, M. I. Risk of colorectal cancer in women with pelvic inflammatory disease: a matched cohort study [Text] / M. I. Hsu, H. W. Lin // Int. J. Obstet. Gynaecol. – 2014. – Vol. 121 (3). – Р. 337-342. 256. Hypoglycemia in inpatients after gatifloxacin or levofloxacin therapy: nested case-control study [Text] / J. F. Graumlich, S. Habis, R. R. Avelino [et al.] // Pharmacotherapy. – 2005. – Vol. 25. – Р. 1296-1302. 257. Impact of the MTHFR C677T polymorphism on risk of neural tube defects: case-control study [Text] / P. N. Kirke, J. L. Mills, A. M. Molloy [et al.] // BMJ. - 2004. - Vol. 328 (7455). - P. 1535-1536. 258. Incedence of drug-induced liver injury in medical inpatients [Text] / Y. Meier, М. Cavallaro, М. Roos [et al.] // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 2005. – Vol. 61. – Р. 135-143. 259. Increased intrauterine frequency of Ureaplasma urealiticum in women with prevent labor and preterm premature rupture of the membranes and subsequent cesarean delivery [Text] / А. Witt, А. Berger, C. J. Gruber [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2005. – Vol. 193 (5). – Р. 1663-1669. 260 260. Inflammation, endothelium and coagulation in sepsis [Text] / М. Schouten, W. J. Wiersinga, M. Levi M., T. Van der Poll // J. Leukoc. Biol. – 2008. – Vol. 83(3). – Р. 536-545. 261. International union against sexually transmitted infections. European guideline (IUSTI/WHO) for the management of STI 2010 [Electronic resource]. Mode of access: http://www.iusti.org/. - Date of access: 04.04.2010. 262. Intrauterine growth restriction and pregnancy outcome [Text] / L. Driul, A. P. Londero, M. Della Martina [et al.] // Minerva Ginecol. – 2008. – Vol. 60 (3). – Р. 231-238. 263. Jaiyeoba, O. A practical approach to the diagnosis of pelvic inflammatory disease [Text] / О. Jaiyeoba, D. E. Soper // Infect. Dis. Obstet. Gynecol. – 2011. – Vol. 7 (5). – Р. 30-37. 264. Jaiyeoba, O. Recommendations and rationale for the treatment of pelvic inflammatory disease [Text] / О. Jaiyeoba, G. Lazenby, D. E. Soper // Expert. Rev. Anti. Infect. Ther. – 2011. – Vol. 9 (1). – Р. 61-70. 265. Jernberg, E. Azithromycini and maxifloxacin for microbiological cure of Mycoplasma genitalium infection: an open stady [Text] / Е. Jernberg, А. Mogbaddam, Н. Moi // Int. J. STD AIDS. – 2008. – Vol. 19. – Р. 676-679. 266. Keltz, M. D. Chlamydia Serology screening in infertility patients [Text] / M. D. Keltz, P. S. Gera, М. Moustakis // Fertil. Steril. – 2006. – Vol. 85 (3). – P. 752-754. 267. Kitaya, K. Abberent expression of selectin E, CXCL1, and CXCL13 in chronic endometritis [Text] / К. Kitaya, Т. Yasuo // Mod. Pathol. – 2010. – Vol. 23. – Р. 1136–1146. 268. Kitaya, K. Inter-observer and intra-observer variability in immunohistochemical detection of endometrial stromal plasmacytes in chronic endometritis [Text] / К. Kitaya, Т. Yasuo // Exp. Ther. Med. – 2013. – Vol. 5(2). – Р. 485–488. 269. Kitaya, K. Prevalens of chronic endometritis in recurrent miscarriages [Text] / К. Kitaya // Fertil. Steril. – 2011. – Vol. 95. – Р. 1156–1158. 270. Küçük, T. Chromohysteroscopy for evaluation of endometrium in recurrent miscarriage [Text] / Т. Küçük, S. Deveci // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. – 2008. – Vol. 35 (2). – Р. 133-136. 261 271. Lauper, U. Аdnexitis and pelvic inflammatory disease [Text] / U. Lauper // Gynakol. Geburtshilfliche Rundsch. – 2005. – Vol. 45 (1). – Р. 14-18. 272. Leitner, J. M. Hepatotoxicity of antibacterials: Pathomechanisms and clinical [Text] / J. M. Leitner, W. Graninger, F. Thalhammer // Infection. – 2010. – Vol. 38 (1). – Р. 3-11. 273. Limitations of the criteria used to diagnose histologic endometritis in epidemiologic pelvic inflammatory disease research [Text] / R. D. Vicetti Miguel, M. Chivukula, U. Krishnamurti [et al.] // Pathol. Res. Pract. – 2011. – Vol. 207 (11). – Р. 680–685. 274. Lin, H. W. Risk of ovarian cancer in women with pelvic inflammatory disease: a population-based study [Text] / H. W. Lin, Y. Y. Tu, S. Y. Lin // Lancet Oncol. – 2011. – Vol. 12 (9). – Р. 900-904. 275. Mackman, N. Role of tissue factor in hemostasis, thrombosis, and vascular development [Text] / N. Mackman // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2004. – Vol. 24, № 6. – P. 1015-1022. 276. Mallard, K. Development of real-time PCR for the differential detection and quantification of Ureaplasma urealyticum and Ureaplasma parvum [Text] / K. Mallard, K. Schopfer, T. Bodmer // J. Microbiol. Methods. – 2005. – Vol. 60(1). – P. 13-19. 277. Manbart, L. E. Mycoplasma genitalium: Is It a Sexually Transmitted Pathogen? [Text] / L. E. Manbart, N. Kay // Curr. Infect. Dis. Rep. – 2010. – Vol. 12(4). – Р. 306-313. 278. Marshall, J. S. Mast-gell responses to pathogens [Text] / J. S. Marshall // Nat. Rev. Immunol. – 2004. – Vol. 4. – Р. 787-799. 279. Meziani, F. Microparticles are vectors of paradoxical information in vascular cells including the endothelium: role in health and diseases [Text] / F. Meziani, A. Tesse, R. Andriantsitohaina // Pharmacol. Rep. – 2008. – Vol. 60 (1). – P. 75-84. 280. Misita, C. P. Antiphospholipid antibodies [Text] / C. P. Misita, S. Moll // Circulation. – 2005. – Vol. 19, № 112 (3). – P. 39-44. 262 281. Multiplex PCR for the detection of urogenital pathogens in mothers and newborns [Text] / T. A. Nasution, S. F. Cheong, C. T. Lim [et al.] // Malays J. Pathol. – 2007. – Vol. 29 (1). – P. 19-24. 282. Mycoplasma genitalium in asymptomatic patients: implications for screening [Text] / J. D. Ross, L. Brown, Р. Saunders [et al.] // Sex. Transm. Infect. – 2009. – Vol. 85 (6). – Р. 436-437. 283. Mycoplasmas and Ureaplasvas as Neonatal Pathogens [Text] / K. B. Waites, В. Katz, R. L. Schelonka // Clin. Microbiol. Rev. – 2005. – Vol. 18. – Р. 757-789. 284. National surveillance of emergency department visits for outpatient adverse drug events [Text] / D. S. Budnitz, D. A. Pollock, K. N. Weidenbach [et al.] // JAMA. – 2006. – Vol. 296. – Р. 1858-1866. 285. Nelson, S. M. The potential role of heparin in assisted conception [Text] / S. M. Nelson, I. A. Greer // Hum Reprod Update. – 2008. – Vol. 14 (6). – P. 623-645. 286. Oral fluoroquinolones and the risk of retinal detachment [Text] / М. Etminan, F. Forooghian, J. M. Brophy [et al.] // JAMA. – 2012. – Vol. 307 (13). – Р. 1414-1419. 287. Payne, S. L. Paradoxial roles for lysyl oxidases in cancer – a prospect [Text] / S. L. Payne, M. J. Hendrix, D. A. Kircshmann // J. Cell Biochem. – 2007. – Vol. 101 (6). – Р. 1338-1354. 288. Pelvic inflammatory disease and risk of invasive ovarian cancer and ovarian borderline tumors [Text] / С. В. Rasmussen, М. Т. Faber, А. Jensen [et al.] // Cancer Causes Control. – 2013. – Vol. 24 (7). – Р. 1459-1464. 289. Polson, J. E. Hepatotoxicity due to antibiotics [Text] / J. Е. Polson // Clin. Liver. Dis. – 2007. – Vol. 11. – Р. 549-561. 290. Prevalence of unsuspected uterine cavity abnormatilies diagnosed by office hysteroscopy prior to in vitro fertilization [Text] / H. M. Fatemi, J. C. Kasius, A. Timmermans [et al.] // Hum. Reprod. – 2010. – Vol. 25(8). – Р. 1959–1965. 291. Principles and practice of infectious diseases [Text] / S. Sivapalasingam, N. H. Steigbigel. - Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2010. – Р. 442. 263 292. Ramasamy, I. Inherited bleeding disorders: disorders of platelet adhesion and aggregation [Text] / I. Ramasamy // Crit.Rev.Oncol.Hematol. – 2004. – Vol. 49, №. 1. – P. 1 – 35. 293. Results following an action protocol in patients with severe pelvic inflammatory disease [Text] / D. Abehsera-Davó, М. Panal-Cusati, М. SánchezPastor [et al.] // Ginecol. Obstet. Mex. – 2013. – Vol. 81 (6). – Р. 304-309. 294. Review of the role of the plasminogen activator system and vascular endothelial growth factor in subfertility [Text] / M. W. Inge, M. S. Ebish, M. G. Chris [et al.] // Fertil. Steril. – 2008. – Vol. 90 (6). – Р. 2340-2350. 295. Rhabdomyolysis and acute renal failure secondary to ciprofloxacin therapy [Text] / N. Khammassi, Н. Abdelhedi, D. Mohsen [et al.] // Therapie. – 2012. – Vol. 67 (1). – Р. 67-68. 296. Risk of ovarian cancer in women with pelvic inflammatory disease: a population-based study [Text] / H. W. Lin, Y. Y. Tu, S. Y. Lin [et al.] // Lancet Oncology. – 2011. – Vol. 12 (9). – P. 900-904. 297. Risser, W. L. Pelvic inflammatory disease in adolescents between the time of testing and treatment and after treatment for gonorrhoeal and chlamydial infection [Text] / W. L. Risser, J. M. Risser, L. J. Benjamins // Int. J. STD. AIDS. – 2012. – Vol. 23 (7). – Р. 457-458. 298. Ross, J. 2012 European guideline for the management of pelvic inflammatory disease [Text] / J. Ross, Р. Judlin, J. Jensen // Int. J. STD. AIDS. – 2014. – Vol. 25 (1). – Р. 1-7. 299. Ross, J. European guideline for the management of pelvic inflammatory disease [Text] / J. Ross, P. Judlin, L. Nilas // Int. J STD AIDS. – 2007. – Vol. 18. – P. 662–666. 300. Royal College of Obstetricians & Gynaecologists. RCOG Green Top Guidelines – Management of Pelvic Inflammatory Disease 2003, 2009 [Electronic resource]. - Mode of access : http://www.rcog.org.uk/. - Date of access: 04.04.2014. 301. Salmon, J. E. Pathogenic role of antiphospholipid antibodies [Text] / J. E. Salmon, P. G. de Groot // Lupus. – 2008. – Vol. 17, № 5. – P. 405 – 411. 264 302. Shih, T. Y. Poor Provider Adberence to the Center s for Disease Control and Prevention Treatment Guidelines in US Emergency Department Visits Witb a Diagnosis of Pelvic Inflammatory Disease [Text] / T. Y. Shih, C. A. Gaydos, R. E. / Rothman // Sex. Trans. Dis. – 2011. – Vol. 38 (4). – Р. 299-305. 303. Sloan, B. The use and safety doxycycline hyclate and other secondgeneration tetracyclines [Text] / В. Sloan, N. Shceinfeld // Ecspert. Opin. Drug. Saf. – 2008. – Vol. 7 (5). – Р. 571-577. 304. Soper, D. E. Pelvic inflammatory disease [Text] / D. E Soper // Obstet. Gynecol. – 2010. – Vol. 116 (6). – Р. 1459-1460. 305. Sternak, S. L. Determining antimicrobial resistance to Chlamydia trachomatis and applying present findings in daily practice [Text] / S. L. Sternak, V. Skerk // Med. Glas. ljek komore Zenicko-doboj kantona. – 2010. – Vol. 7 (1). – Р. 26-31. 306. Subclinical pelvic inflammatory disease and infertility [Text] / H. E. Wiesenfeld, S. L. Hiller, L. A. Meyn [et al.] // Obstet. Gynaecol. – 2012. – Vol. 120. – P. 37-43. 307. Svanstrom, H. Use of azithromycin and death from cardiovascular causes [Text] / Н. Svanstrom, В. Pasternak, А. Hviid // N. Engl. J. Med. – 2013. – Vol. 368 (18). – Р. 1704-1712. 308. Sweet, R. L. Pelvic inflammatori diseasi London and New York: TaylorFrancis [Text] / R. L. Sweet, H. S. Weisenfeld. – 2006. – 173 p. 309. Systemic changes in haemostatic balance are not associated with increased levels of circulating microparticles in women with recurrent spontaneous abortion [Text] / B. Toth, R. Nieuwland, M. Kern, N. Rogenhofer // Am J Reprod Immunol. – 2008. – Vol. 59 (2). – P. 159 – 166. 310. Taoufik, E. TNF receptor I sensitizes neurons to erythropoietin-and VEGE-mediated neuroprotection after ischemic excitotoxic injury [Text] / Е. Taoufik, Е. Petit, D. Divoux // Proc. Natl. Asad. Sci. – 2008. – Vol. 105 (16). – Р. 6185-6190. 265 311. Taylor, B. Microbial correlates of delayed care for pelvic inflammatory disease [Text] / В. Taylor, R. Ness, T. Darville // Sex Transm. Dis. – 2011. – Vol. 38 (5). – Р. 434-438. 312. Tetracycline resistance in Ureaplasma spp. and Mycoplasma hominis: prevalence in Bordeaux, France, from 1999 to 2002 and description of two tet (M) – positive isolates of M. hominis susceptible to tetracyclines [Text] / S. Degranges, Н. Renaudin, А. Charron [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. – 2008. – Vol. 52. – Р. 742-744. 313. The cardiotoxicity of macrolides: a systematic reviem [Text] / D. Guo, Y. Cai, D. Chai [et al.] // Pharmazie. – 2010. – Vol. 65 (9). – Р. 631-640. 314. The demographic and behvioural profile of women with cervicitis infected with Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis and Ureaplasma urealyticum and the comparison of two medical regimens [Text] / М. А. Guven, I. Gunyeli, М. Dogan [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. – 2005. – Vol. 272 (3). – Р. 197-200. 315. The impact of chronic endometritis on reproductive outcome [Text] / J. C. Kasius, H. M. Fatemi [et al.] // Fertil. Steril. – 2011. – Vol. 96 (6). – Р. 1451– 1456. 316. The presence Mycoplasma hominis and Ureaplasma urealyticum in the cervical canal of uterus [Text] / V. Elias, J. Grzeko, R. Siejkowski [et al.] // Ginecol. Pol. – 2005. – Vol. 76 (1). – Р. 28-32. 317. The regulation of vascular endothelial growth factor by hypoxia and prostaglandin F2α during human endometrial repair [Text] / J. A. Maybin, N. Hirani, P. Brown [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2011. – Vol. 96 (8). – Р. 2475–2483. 318. The risk of hypotension following co-prescription of macrolide antibiotics and calcium-channel blockers [Text] / A. J. Wright, T. Gomes, M. M. Mamdani [et al] // Can. Med. Assoc. J. – 2011. – Vol. 183 (3). – Р. 303-307. 319. The role of the serum inflammatory markers for predicting the tubo- ovarian abscess in acute pelvic inflammatory disease: a single-center 5-year 266 experience [Text] / О. Demirtas, L. Akman, G. S. Demirtas [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. – 2013. – Vol. 287 (3). – Р. 519-523. 320. The role of tissue factor in thrombosis and hemostasis [Text] / M. A. Malls, P. Tomasov, P. Blasko [et al.] // Physiol. Res. – 2007. – Vol. 56, № 6. – P. 685 – 695. 321. The role of tysyl oxidase in SRC-dependent proliferation and metastasis of colorectal cancer [Text] / A. M. Baker, T. R. Cox, D. Bird [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. – 2011. – Vol. 103 (5). – Р. 407-424. 322. The tysyl oxidase propeptide interacts with the receptor-type protein tyrosine phosphatase kappa and inhibits ß-catenin transcriptional activity in lung cancer cells [Text] / N. Sbuchez-Morgan, K. N. Kirsch, P. G. Trackman, G. E. Sonenshein // Mol. Cell. Biol. – 2011. – Vol. 31 (16). – Р. 3286-3297. 323. The value of hysteroscopy in diagnosis of chronic endometritis in patients with unexplained recurrent spontaneous abortion [Text] / J. Zolghadri, М. Momtahan, К. Aminian [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. – 2011. – Vol. 155 (2). – Р. 217-220. 324. Thong, B. Y. Update on the management of antibiotic allergy [Text] / B. Y. Thong // Allergy Asthma Immunol. – 2010. – Vol. 2 (2). – Р. 77-86. 325. Timing of progression from Chlamydia trachomatis infection to pelvic inflammatory disease: a mathematical modeling study [Text] / A. H. Sereina, L.A. Christian, C. M. Jannere [et al] // BMS Infect. Dis. – 2012. – Vol. 12. – P. 187. 326. Two multiplex real-time TaqMan polymerase chain reaction systems for simultaneous detecting and serotyping of Ureaplasma parvum [Text] / X. Cao, Z. Jiang, Y. Wang [et al] // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. – 2007. – Vol. 59, № 1. – P. 109 – 111. 327. WHO, Prevention and control of sexually transmitted infections: draft global strategy [Electronic resource]. - Mode of access: http://www.who.int/reproductivehealth/docs/stis_strategy.pdf. - Date of access: 04.04.2014. 328. Workowski, K. А. Center for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines [Text] / К. А. Workowski, S. М. Berman // MMWR Recom. Rep. – 2010. – Vol. 59 (RR-12). – Р. 1-110. 267 329. Yener, N. Xanthogranulomatous salpingitis as a rare pathologic aspect of chronic active pelvic inflammatory disease [Text] / N. Yener, Е. Ilter, А. Midi // Indian. J. Pathol. Microbiol. – 2011. – Vol. 54 (1). – Р. 141-143.
