ПАТОЛОГИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА
advertisement
Министерство здравоохранения Российской Федерации Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «ИРКУТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» (ГБОУ ВПО ИГМУ Минздравсоцразвития России) Кафедра химии и биохимии Егорова И. Э., Булавинцева О. А. ПАТОЛОГИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА Учебное пособие для студентов Иркутск ИГМУ 2012 УДК 612.015: 616 – 008.9(075.8) ББК 52.57. я73 Е 30 Рекомендовано ФМС фармацевтического факультета в качестве учебного пособия для студентов медицинских Вузов, изучающих дисциплину «Биохимия» (протокол № 6 от 24.02.12) Авторы: И. Э. Егорова – канд. мед.наук, ст. преподаватель кафедры химии и биохимии ГБОУ ВПО ИГМУ Минздравсоцразвития О. А. Булавинцева – канд. мед.наук, ст. преподаватель кафедры химии и биохимии ГБОУ ВПО ИГМУ Минздравсоцразвития Рецензенты: Б. Я. Власов – д-р мед.наук, профессор кафедры неорганической, органической и биологической химии ИГСХА Л. О. Гуцол – доцент кафедры патологии с курсом клинической иммунологии и аллергологии ИГМУ Егорова, И. Э., Булавинцева О. А. Е 30 Патология липидного обмена : учебное пособие / И.Э. Егорова, О. А. Булавинцева : ГБОУ ВПО ИГМУ Минздравсоцразвития.– Иркутск : ИГМУ , 2012. – 53с. Учебное пособие рассматривает ожирение, атеросклероз и другие нарушения липидного обмена. Оно может быть использовано студентами 2-3 курсов медицинского Вуза, изучающих дисциплину «Биохимия» УДК 612.015:616 – 008.9(075.8) ББК 52.57.я73 © Егорова И. Э., Булавинцева О. А., 2012 © ГБОУ ВПО ИГМУ Минздравсоцразвития, 2012 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ – артериальная гипертония ЛПОНП – липопротеины очень низкой плотности АД – артериальное давление ЛПНП – липопротены низкой плотности АтС – атеросклероз ЛППП–липопротениы промежуточной плотности БГ – болезнь Гоше М – мужчины БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина БТС – болезнь Тея-Сакса НАДН – икотинамидадениндинуклеотид восстановленный НТГ – нарушение толерантности к глюкозе ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения НЭЖК – неэстерифицированные жирные кислоты ГИ – гиперинсулинемия ОБ – объем бедер ГЛП - гиперлипопротеинемии ДЛП – дислипопротеинемии ОТ – объем талии Ж – женщины СД – сахарный диабет ЖКБ – желчно-каменная болезнь СДТ – сагиттальный диаметр тела ИБС – ишемическая болезнь сердца ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания ИМТ – индекс массы тела ТГ – триглицериды ИН - инсулин ФНО – фактор некроза опухолей ИР – инсулинорезистентность ХМ – хиломикроны ЙТ–йодтиронины ХС – холестерин ЛП – липопротеины ХЦК – холецистокинин ЛПВП – липопротеины высокой плотности ЛПЛ – липопротенинлипаза ЦНС – центральная нервная система ПНЖК – полиненасыщенные жирные кислоты ОГЛАВЛЕНИЕ 1. Введение............................................................................................ 5 2. Ожирение........................................................................................... 6 3. Ожирение печени.................................................................................... 16 4. Лизосомальные болезни накопления липидов .............................................. 19 4.1 Болезнь Гоше.................................................................................... 19 4.2 Болезнь Тея-Сакса............................................................................. 22 4.3 Болезнь Нимана-Пика........................................................................ 24 5. Дислипопротеинемии............................................................................... 25 6. Атеросклероз........................................................................................... 31 6.1. Теории, объясняющие патогенез атеросклероза....................................... 31 6.2. Факторы риска и защиты при атеросклерозе............................................ 32 6.3.Диагностика атеросклероза................................................................... 34 6.4. Терапия атеросклероза и дислипопротеинемий........................................ 35 7. Желчно-каменная болезнь......................................................................... 40 8. Тестовые задания................................................................................. 44 9. Эталоны ответов к тестовым заданиям .................................................... 50 10. Рекомендуемая литература................................................................... 51 4 1.ВВЕДЕНИЕ Начиная с 70-х годов ХХ века, эпицентр активности в исследованиях патологии обмена веществ переместился в область нарушений липидного обмена. Причина этого проста. Наследственные и приобретенные нарушения липидного обмена – самые частые метаболические расстройствау населения тех стран мира, где уровень медицины довольно высок. По данным ВОЗ, не менее 10% населения Земли (а в Европе и Северной Америке – более 20%) страдают какой-либо дислипопротеинемией. В Европе до 50% женщин и 20% мужчин имеют ту или иную степень ожирения. Высока смертность от сердечнососудистых заболеваний. Патогенетической основой для ишемической болезни сердца, инсультов, ряда форм артериальной гипертензии служит атеросклероз, ключевым звеном патогенеза и фактором риска которого является именно нарушение липидного обмена. В 60-х годах не было современных знаний по механизмам нарушений липидного обмена и, как следствие, научно обоснованной системы профилактики атеросклероза не существовало нив одной стране мира. В результате к 1968 г. развитые страны оказались перед лицом пандемии атеросклероза. Но когда стали известны сведения о механизмах нарушения обмена липидов, это в корне изменило ситуацию в тех странах, где общество сумело использовать данные теоретические достижения. К концу 80-х годов в Северной Америке было достигнуто почти 60% снижение смертности отИБС и уменьшение частоты инфаркта миокарда на 1/3. Таким образом, именно на основе использования данных по патохимии липидного обмена был получен самый впечатляющий за всю историю успех профилактической медицины в борьбе с неинфекционной патологией. Патология липидного обмена находится в фокусе постоянного внимания не только терапевтов, геронтологов,но и педиатров. Не менее 10% детей в экономически благополучных странах имеют избыточный вес и их число нарастает. Если учесть, что существует не менее десятка наследственных 5 сфинголипидозов, нарушающих раннее психомоторное развитие детей, то станет совершенно понятно, что детальное освещение патологии липидного обмена требуется будущему врачу любой специальности. 2. ОЖИРЕНИЕ Избыточное отложение жира в организме принято называть ожирением. В норме у здорового мужчины жировая ткань должна составлять 15-20%, у женщин – 20–25% от общей массы тела. С возрастом у лиц обоего пола жировая масса увеличивается при одновременном уменьшении костной и мышечной массы, что в ряде случаев обеспечивает стабильность веса на протяжении всей взрослой жизни. Ожирением считают состояние, при котором масса тела превышает на 15% и более нормальную (теоретическую) для данного индивидуума. В последнее время для определения нормальной массы тела предпочтение отдают такому показателю как индекс массы тела (ИМТ). ИМТ = масса тела в килограммах, деленная на квадрат роста в метрах. В норме этот показатель равен 18,5–24,9.В настоящее время выделяют 4 степени ожирения: 1-я степень – превышение реальной массытела над теоретическойна 15–29%, 2-я степень – 30–49%, 3-я степень – на 50 –99%, 4-я степень – на 100% и более (табл. 1). В настоящее время в мире насчитывается около 250 миллионов больных, страдающих ожирением, что составляет 7% всего взрослого населения планеты, и эта цифра неуклонно растет, в связи с чем ожирение классифицировано, как эпидемия XXI века. Особую тревогу вызывает тот факт, что ожирение все чаще регистрируется в детском возрасте. До сих пор среди определенной части населения бытует ошибочное мнение, что ожирение всего лишь косметическая проблема. На самом деле ожирение – многофакторное биохимическими, хроническое физиологическими и 6 заболевание, поведенческими обусловленное изменениями, в результате которых происходит повышенное отложение жира и, соответственно, увеличение веса. Таблица 1. Классификация ожирения и степени риска развития сопутствующих заболеваний (по докладу Комитета по ожирению ВОЗ, 1997) Масса тела ИМТ кг/м2 Степень Риск развития ожирения сопутствующих заболеваний ОТ у мужчин < 102см > 102 см ОТ у женщин < 88 см > 88 см Недостаточная < 18,5 – – – Норма 18,5 –24,9 – – Повышен Избыточная 25,0 –29,9 – Повышен Высокий Ожирение 30,0 –34,9 1-я Высокий Очень высокий 35,0 –39,9 2-я Очень Очень высокий высокий Тяжелое > 40 3- я Крайне ожирение Крайне высокий высокий В настоящее время не вызывает сомнение тот факт, что ожирение – это заболеванием с высоким риском для здоровья (табл. 2). Ожирение способствует развитию и прогрессированию многих заболеваний, прежде всего сахарного диабета (СД) 2-го типа, артериальной гипертонии (АГ), атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС), камней желчного пузыря. Ожирение уменьшает продолжительность жизни в среднем на 3–5 лет при небольшом избытке массы тела, до 15 лет – при выраженном ожирении. Кроме того, ожирение коррелирует с развитием рака толстой кишки, эндометрия, молочных 7 желез. Абсолютно доказанным является тот факт, что риск смертности от любых причин, включая сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и рак, повышается у мужчин и женщин всех возрастных групп по мере нарастания веса, у мужчин с абдоминальным ожирением также повышается смертность от аппендицита. Ожирение является основной причиной снижения подвижности и трудоспособности людей. Это обусловлено увеличением нагрузки на опорнодвигательный аппарат, поражением суставов позвоночника и нижних конечностей. У мужчин с ожирением нарушается продукция половых стероидов, что может сопровождаться относительным гипогонадизмом. Полагают, что причиной этого является излишнее превращение в жировой ткани андрогенов в эстрогены, которые подавляют секрецию как гонадотропного гормона, так и гормона, стимулирующего интерстициальные клетки, что в конечном счете проявляется снижением уровня тестостерона в крови, т.е. вторичным гипогонадизмом. Наиболее частым нарушением половой функции у мужчин с ожирением является эректильная дисфункция. Кроме перечисленных медицинских аспектов, следует упомянуть и об индивидуальных аспектах, которые резко снижают качество жизни людей. Это потливость, одышка, запоры, предубеждение об изоляции в обществе. Доказано, что риск развития сопутствующих заболеваний связан не только со степенью ожирения, столько с особенностями распределения жира в организме. Различают ожирение андроидного (яблочного) (грушевидного) и смешанного типов. Андроидный типа, гиноидного тип ожирения характеризуется отложением жира на животе и в верхней части туловища, а также в абдоминальных внутренностях (висцеральный жир). При гиноидном типе жир откладывается на бедрах, ягодицах и в нижней части туловища. Первый тип ожирения более характерен для мужчин, а второй – для женщин. Андроидное и гиноидное ожирение дифференцируют на основе измерения объема талии (ОТ) и объема бедер (ОБ). В норме это соотношение равно 0,7–0,8. При абдоминальном типе этот показатель превышает 0,95 у мужчин и 0,85 – у 8 женщин. Считается, отношение ОТ/ОБ является более сильным показателем риска развития осложнений при ожирении, чем ИМТ или толщина подкожной складки. Будучи простым антропометрическимпоказателем отношение ОТ/ОБ отражает регионарное распределение жировой ткани, которое не зависит от степени ожирения, и, как выяснилось, слабо взаимосвязано с количеством абдоминальной висцеральной жировой метаболических нарушений связывают ткани. с Развитие большинства избыточным накоплением висцерального жира. Таблица 2. Заболевания и состояния, связанные с ожирением Группы заболеваний Сердечно-сосудистые Респираторные Желудочно-кишечные Нозологические формы АГ, ИБС, цереброваскулярная болезнь, варикозное расширение вен, тромбоз глубоких вен Одышка, гиповентиляционный синдром, апноэ во сне Диафрагмальные грыжа, ЖКБ, жировой гепатоз, цирроз печени, рак прямой кишки Метаболические Дислипидемия, ИР, ГИ, гипергликемия, подагра Неврологические Радикулит, остеохондроз Заболевания молочных желез Заболевания почек Рак, мастопатия Протеинурия, мочекаменная болезнь Нарушение менструального цикла, бесплодие, синдром Гинекологические поликистозных яичников, рак яичников, рак шейки матки Эндокринные СД 2-го типа, гиперандрогения Акушерские Крупный плод, невынашивание, преждевременные роды 9 В последнее время для оценки выраженности абдоминально- висцерального ожирения используются показатели ОТ и сагиттального диаметра тела (СДТ). Об избытке висцерального жира свидетельствует ОТ более 102 см у мужчин и более 88 см у женщин. СДТ измеряют следующим образом: в положении обследуемого лежа на спине с помощью линейки измеряют условный перпендикуляр от верхнего края туловища на уровне подвздошного гребня до поверхности, на которой лежит обследуемый. Уровень СДТ 21 см и более является критическим, свидетельствующим об избыточном накоплении висцеральной жировой ткани. В ряде исследований показано, что показатели ОТ и СДТ более четко коррелируют с уровнем висцеральной жировой ткани и метаболическими изменениями, чем отношение ОТ/ОБ у лиц обоего пола. Показатели ОТ и СДТ (но не отношение ОТ/ОБ) более четко коррелируют с показателями липидного обмена, уровнем глюкозы и ИН в крови, а также выраженностью процессов перекисного окисления липидов. Подкожно-жировая клетчатка в области живота и висцеральный жир брюшной полости составляют абдоминальный жир. Его особенность в том, что в нем более активно протекают процессы метаболизма. Это обусловлено высокой плотностью рецепторов к андрогенам и тиреоидным гормонам, а также к соматотропному гормону и β-адренорецепторам. абдоминальном жире мало рецепторов Одновременно в к инсулину иα2-адренорецепторов. В связи с этим повышенное накопление именно абдоминального жира является большим фактором риска для развития инсулинорезистентности (ИР), нарушения толерантности к глюкозе (НТГ), а также СД 2-го типа. Жировая ткань – это не инертный складской отек организма, а метаболически активное образование, где постоянно протекают балансовые процессы липолиза и синтеза жира, контролируемые нейроэндокринной системой. Правильное взаимодействие жировой ткани обеспечивает эффект липостата, то есть гомеостаз массы тела. 10 и гипоталамуса В последние годы обнаружено, что сама жировая ткань, обладая эндокринной,ауто- и паракринной функциями, секретирует вещества, влияющие на адипозогенез (нейронально-апоптозингибирующий протеин, Всl-2), фибринолитическую активность крови (ингибитор активности плазминогена-1) и чувствительность тканей к ИН (лептин, ФНО-альфа) и другие. Лептин вырабатывается клетками белой жировой ткани. Он является ключевым посредником между жировой тканью и гипоталамо-гипофизарной системой и его называют «голосом жировой ткани». Чем больше лептина, тем меньше потребление пищи. Гормон участвует в регуляции веса тела и после его открытия в 1995 году казалось, что назначение лептина поможет нормализовать вес больных. Но оказалось, что абсолютный дефицит лептина – довольно редкая патология. У большинства тучных людей уровень лептина повышен, то есть у них имеет место резистентность к лептину – неспособность связываться с рецепторами в гипоталамусе, отвечающими за снижение аппетита. Уровень лептина коррелирует не только с индексом массы тела (ИМТ), но и с уровнем АД, концентрацией атерогенных липопротеидов и ИР. Резистин делает ткани резистентными к ИН. Показано повышение этого гормона у тучных мышей. Считается, что применение антагонистов резистина может использоваться для лечения СД 2-го типа и ожирения. RBP4 - транспортная форма витамина А, играет ключевую роль в развитии ИР, ослабляет чувствительность тканей к ИН. Повышение RBP4 в сыворотке приводит к системной ИР, тогда как его снижение усиливает действие ИН. ФНОα помимо жировой ткани синтезируется в активированных макрофагах и мышечной ткани. Этот цитокин рассматривают как один из маркеров ИР. Механизм развития ИР под воздействием ФНОαвыглядит следующим образом: – снижение тирозинкиназной активности инсулинового рецептора, что сопровождается ослаблением проведения инсулинового сигнала – торможение экспрессии внутриклеточных переносчиков глюкозы ГЛЮТ4 в мышечной и жировой ткани 11 – усиление ИР путем стимулирования липолиза и повышения концентрации НЭЖК. У больных с ожирением выявляют повышение уровня ФНОα в сыворотке крови. Его способность подавлять экспрессию гена адипонектина, возможно, является причиной снижения этого гормона при ожирении. Адипонектин – секрецию этого гормона адипоцитами стимулирует ИН. Отмечено значительное снижение его у больных СД 2-го типа. Концентрация адипонектина в коэффициентом плазме имеет атерогенности, четкую уровнем отрицательную корреляцию ТГ, положительную а также с корреляцию с уровнем ЛПВП. При ожирении уровень адипонектина снижается в отличие от других гормонов, вырабатываемых адипоцитами. Показано, что введение рекомбинантного адипонектина угнетает синтез глюкозы печенью. Полагают, что адипонектин выполняет защитную функцию против гипергликемии, ИР и атеросклероза (АтС). Ожирение принято делить на первичное и вторичное. Традиционно вторичным считают ожирение, наступающее как синдром, при развитии какихто первичных нейроэндокринных нарушений: патологии гипоталамуса, гипотиреозе, СД 2-го типа, синдроме Иценко-Кушинга. При этом синдроме ожирение поражает более 90% пациентов и имеет очень типичную клиническую картину: характерным является отложение жира на лице (лунообразное лицо), на затылке («бычий затылок»), верхней половине туловища, на животе. Конечности, наоборот, истончаются. Первичное ожирение является следствием алиментарного дисбаланса – избыточной калорийности рациона по сравнению с энерготратами. Теоретически, достаточно превышения калорийности рациона на 100 ккал в день, чтобы к концу года прибавить 4,5 кг. Причинами первичного ожирения являются: 1. Переедание 2. Гиподинамия 3. Генетические нарушения 12 Избыточное питание может носить характер не только абсолютного, но и относительного (непропорционального энерготратам) переедания. Вместе с тем известно, что во многих странах среднее потребление пищи, в сравнении с 60-ми годами прошлого века, не увеличилось, но тем не менее, среди населения отмечается неуклонный рост ожирения. Это объясняется резким снижением физической активности, отказом от традиционного для конкретного народа режима питания, а также «социализацией» питания с гедонистическими составляющими еды (воспитанием детей с награждением сладостями в качестве поощрения). Немаловажное значение имеет алиментарный дисбаланс, в частности увеличение квоты животных жиров и рафинированных углеводов. Роль жиров в возникновении избыточной массы тела определяется следующими их свойствами: - высокой калорийностью и более медленным (чем углеводов и белков) окислением - инициацией переедания (придают пище более приятный вкус и вызывают более слабое чувствонасыщения) - скрытым присутствием в некоторых продуктах, блюдах и кулинарных изделиях (в мясе,некоторых сортах сыра и колбас, тортах и т.д.) - формированием в процессе эволюции «сберегающего» генотипа. Большое значение в развитии ожирения имеет нарушение режима питания, в частности редкие приемы пищи обильными порциями. Очевидно, при таком режиме питания дольше удерживается высокая концентрация инсулина. Ожирению способствует смещение максимальной калорийности на вечерние часы («вечерний» или «ночной» тип питания), в которые наиболее интенсивно происходит синтез жира и отложение его в жировых депо. Возрастной фактор (учащениеслучаев ожирения после 45 лет) опосредуется возрастным снижением интенсивности метаболических процессов и непропорционально высоким потреблением пищи. 13 Генетические причины. У человека и животных имеется ген ob. Продуктом экспрессии этого гена служит гормон белково-пептидной природы – лептин. Он взаимодействует с рецепторами гипоталамуса, в ответ на что гипоталамусом снижается выработка нейропептидаY. НейропептидY стимулирует пищевое поведение, поиск и потребление пищи у животных. Около 20% больных ожирением имеют изменения в первичной структуре лептина, т.е. абсолютную лептиновую недостаточность. К настоящему времени описано 5 одиночных мутаций в гене лептина, которые приводят к развитию ожирения. У этих больных наблюдают повышенное отложение жира в жировой ткани, чрезмерное потребление пищи, низкую физическую активность и развитие СД 2-го типа. Патогенез ожирения при дефекте гена ob может быть следующим: низкий уровень лептина служит сигналом недостаточного количества запасов жира в организме; этот сигнал включает механизмы, приводящие к увеличению аппетита и в результате к увеличению массы тела. Абсолютный дефицит лептина – редкая патология, характеризуется тяжелым ожирением с раннего детства. Уровень лептина низкий при голодании и физической нагрузке. 80% пациентов, страдающих первичным ожирением, характеризуется выраженной гиперлептинемией, у них уровень гормона в 4 раза выше, чем у людей с нормальной массой тела. Таким образом, у них можно предположить наличие относительной недостаточности лептина, т.е. дефект рецепторов лептина в гипоталамусе, поэтому, несмотря на продукцию лептина, центр голода в гипоталамусе продолжает секрецию нейропептидаY. Лептин не единственный гормон, участвующий в деятельности центров голода и насыщения. Масса тела человека находится под сложным контролем нервно-гуморальных влияний, которые в конечном счете определяют выраженность пищевой мотивации и основного обмена. Центры голода и насыщения, а также регуляции основного обмена находятся в срединной области гипоталамуса. Однако, процессы насыщения, голода, интенсивности обмена веществ также находятся под 14 контролем вышестоящих структур головного мозга: таламуса, лимбической системы и коры (табл. 3). Таблица 3 . Гипоталамические регуляторы пищевого поведения Стимулирующие Угнетающие β-эндорфин Бомбезин Галанин Кальцитонин Соматолиберин (низкие дозы) ХЦК НейропептидY Кортиколиберин Соматостатин (низкие дозы) Глюкагон α-меланостимулирующий гормон Нейротензин Окситоцин Тиреолиберин Вазопрессин Таким образом, можно сделать вывод о том, что первичное ожирение не просто следствие переедания, а результат действия многих факторов – т.е. ожирение – это полигенное заболевание. Ожирение – это хроническое, склонное к рецидивированию заболевание, поэтому лечение его должно быть длительным и постепенным. Основным методом лечения является диетотерапия. Ее основные принципы: – рацион с пониженной калорийностью с ограничением количества животных жиров и легко рафинированных углеводов – источником углеводов должны стать богатые пищевыми волокнами, витаминами и микроэлементами продукты (крупы из цельного зерна, бобовые, овощи, мало сладкие фрукты) – ограничение поваренной соли 15 – исключение возбуждающих аппетит продуктов (пряности, копчености, соленья) – исключение алкогольных напитков, которые ослабляют контроль за количеством съеденной пищи и сами являются высококалорийными – соблюдение дробного питания с достаточным объемом пищи для чувства насыщения. Для фармакотерапии ожирения в нашей стране в основном используются два препарата – сибутрамин (меридиа) и орлистат (ксеникал). Сибутрамин действует как ингибитор обратного захвата норадреналина и серотонина, он уменьшает аппетит и потребность в пище, стимулируя активность симпатико-адреналовой системы, повышает расход энергии. Орлистат действует не системно,а только в желудочно-кишечном тракте. Он ингибирует активность панкреатической липазы, предотвращая всасывание примерно 30% жиров, поступающих с пищей. При тяжелом ожирении (ИМТ>40), сопровождающемся тяжелыми осложнениями, прибегают к хирургическому лечению, которое сводится к уменьшению емкости желудка и сужению желудочно-пищеводного отверстия, что резко ограничивает объем и частоту приема пищи. В последнее время используют лапароскопические операции, например, бандажирование желудка с использованием внутрижелудочковых баллонов. 3. Ожирение печени В здоровой печени до 10% от еѐ массы составляют липиды, причем 5% из них приходится на триглицериды (ТГ). Если содержание ТГ превышает 10%, а гистологически жировые капли выявляются более чем в половине гепатоцитов, то говорят об ожирении (стеатозе) печени. Любое ожирение печени – это проблема баланса, создаваемого на путях поступления липидов в орган и их утилизации и секреции. Лимитирующим фактором в достижении такого баланса 16 служит доступность энергоресурсов, метильных донаторов, ПНЖК и аминокислот, необходимых для синтеза ЛПОНП в гепатоцитах. Наиболее частыми причинами ожирения печени являются сахарный диабет, ожирение, злоупотребление алкоголем и другие отравления, голодание, гиповитаминозы. Патогенез ожирения печени может быть связан преимущественно с увеличением поступления липидов в гепатоциты, торможением гепатоцитарногоβ-окисления, снижением темпов сборки ЛПОНП, а чаще всего – комбинацией этих факторов. При преобладании ретенционных механизмов ожирения печени содержание ЛПОНП в крови невысокое или пониженное, тогда как при доминировании механизмов усиленного образования жира оно повышается. Увеличение поступления липидов в печень имеет место при быстрой утрате жировых запасов, например, при голодании, ожирении. При СД 1-го типа липолиз в жировой ткани превышает липогенез в силу отсутствия инсулина, в результате чего поток неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) в печень возрастает. Снижение утилизации липидов в печени происходит как результат торможения окисления жирных кислот, нарушения сборки частиц ЛПОНП. Этот механизм ожирения печени является ведущим при разнообразных интоксикациях. Гепатотропные яды и их метаболиты могут необратимо связывать карнитин и нарушать работу карнитинового челнока, необходимого для окисления жирных кислот в митохондриях печени. Именно так действует токсин гипоглицин А. Ряд гепатотропных ядов усиливает образование активных форм кислорода, вызывающих пероксидацию, это мешает нормальной сборке частиц ЛПОНП. В связи со своим прооксидантнымдействием стеатоз печени вызывают хлороформ, дихлорэтан, четыреххлористый углерод, желтый фосфор, мышьяк – что следует учитывать в профпатологии. Многие лекарства, дающие в печени при своей биотрансформации эпоксидные метаболиты, также способны 17 провоцировать ожирение печени. В последние годы большое внимание привлекает синдром Рейе – острое ожирение печени, почек и миокарда с печеночной недостаточностью и энцефалопатией. Синдром развивается у детей на почве приема салицилатов и парацетамола, особенно при вирусных инфекциях – гриппе и ветряной оспе. Угнетение синтеза белка в печени токсинами может привести к дефициту апопротеинов, необходимых для сборки ЛПОНП. Например, токсин бледной поганки – α-аманитин, блокируя синтез мРНК и белка, приводит к развитию стеатоза печени. Острое ожирение печени в недавнем прошлом было характерным осложнением терапии большими дозами тетрациклина, нарушающего биосинтез белка. Также опасными по стеатозу лекарствами являются витамин РР, метатрексат и другие цитостатики. К числу веществ, вызывающих токсический стеатоз, относят и алкоголь. Помимо понижения утилизации ацетил-КоА в цикле Кребса, этому способствует еще ряд других механизмов: – массированная мобилизация жира из депо – «экономия» жирных кислот как источника энергии из-за высокой калорийности самого алкоголя (7,1 ккал/г) –поражение цитоскелета и последующее нарушение внутриклеточного транспорта и секреции ЛПОНП – увеличение вязкости мембран, что затрудняет сборку частиц ЛПОНП – накопление в гепатоците восстановленных эквивалентов НАДН в связи с активной работой алкоголь- и альдегиддегидрогеназы, что сдвигает редокссостояние клетки в сторону, благоприятствующую синтезу липидов – провокация аутоиммунных процессов, поражающих гепатоциты – генерация активных перекисных метаболитов, повреждающих ЛПОНП и гепатоцит. По вышеназванным причинам, прием в день более 80 г этанола опасно с точки зрения развития ожирения печени. Так как повседневный прием алкоголя 18 очень распространен, он является главным токсическим агентом, вызывающим ожирение печени. Для утилизации жирных кислот при участии карнитина, содержащего три метильные группы, а также для сборки ЛПОНП, фосфолипиды которых содержат холин, требуется достаточное обеспечение метильными группами. Все вещества, являющиеся донаторами метильных групп способствуют синтезу ЛПОНП и окислению НЭЖК. Их объединяют под названием «липотропные вещества». Наоборот, акцепторы метильных групп понижают скорость этих процессов и являются антилипотропными веществами (никотиновая кислота в больших дозах, гуанидинацетат). Главный липотропный фактор – холин сам входит в состав фосфолипидов. Все агенты, способствующие прямо или косвенно синтезу холина, тоже являются липотропными (метионин, бетаин, в меньшей степени – карнитин, витамин В12, фолиевая кислота, витамин В6). Липотропные вещества применяют в терапии и профилактикеразличных форм ожирения печени, а антилипотропные – для купирования гиперхолестеринемии по ЛПОНП. 4. Лизосомальные болезни накопления липидов В отличие от триглицеридов, другие липиды не выполняют резервноэнергетических функций, поэтому их накопление всегда отражает замедление катаболизма и связано с дефектами лизосомальных ферментов. Известно более дюжины наследственных лизосомальных болезней накопления сфинголипидов и гликолипидов. Большинство болезней аутосомно-рецессивны, поражение практически всегда затрагивает органы с наиболее интенсивным обменом сфинголипидов и гликолипидов (мозг, а также богатые макрофагами печень и селезенку). 4.1 Болезнь Гоше 19 Болезнь Гоше (БГ) – заболевание, обусловленное дефектом лизосомального фермента β-глюкоцереброзидазы, что ведет к накоплению глюкоцереброзида в клетках ретикулоэндотелиальной системы, особенно в печени, селезенке и костном мозге. Частота БГ в общей популяции 1: 40000. Среди евреев-ашкенази (выходцев из Восточной Европы) частота встречаемости данного заболевания гораздо выше: 1 на 450 человек, что очевидно связано с большим количеством кровесмесительных браков, имевших место при жизни евреев в гетто. Наследуется БГ по аутосомно-рецессивному типу. Фермент β-глюкоцереброзидаза находится внутри лизосом и обеспечивает расщепление сложного липида – глюкоцереброзида на глюкозу и церамид. В результате недостаточной активности фермента его субстрат накапливается в макрофагах и моноцитах. Эти «нагруженные» липидами клетки называют клетками Гоше. Классификация БГ В зависимости от клинического течения выделяют 3 типа БГ. Тип 1 – не нейропатический (самый частый). При БГ 2 и 3 типа в патологический процесс вовлекается нервная система: тип 2 – инфантильный или острый нейропатический, тип 3 – подострый нейропатический. Клинические проявления БГ типа 1 разнообразны. Возраст манифестации заболевания варьирует от 0 до 60 лет, болезнь имеет хроническое течение. Клиническая картина характеризуется прогрессирующим увеличением паренхиматозных органов (печении селезенки), патологией трубчатых костей скелета,панцитопенией. Основными клиническими симптомами являются: гепетоспленомегалия, геморрагический синдром, костные боли (костные «кризы»), нарушение подвижности в суставах, обусловленное асептическим некрозом, патологические переломы, деформация головки бедренной кости, укорочение нижней конечности, нарушение походки. Причины возникновения костных нарушений связаны с обширными разрастаниями клеток в костях. При этом отмечают 20 тяжелые патологических деформации скелета, обусловленные истончением развитием остеопороза, кортикального слоя остеосклероза, трубчатых костей, остеонекроза, патологическими переломами. Остеонекроз является наиболее изнуряющим проявлением болезни и протекает с сильнейшими болями в костях, причиняя наибольшее беспокойство больным. Дети, больные БГ типа 1, отстают в физическом и половом развитии. Спленомегалия является постоянным и наиболее ранним признаком БГ всех типов. В редких случаях масса селезенки может составлять до 20% от массы тела ребенка. Она занимает весь живот, давит на желудок, снижая аппетит. Инфильтрация селезенки клетками Гоше и развитие в ней инфарктов приводят к фиброзу органа, образованию рубцов и болям в животе. Гепатомегалия при БГ выражена в меньшей степени, чем спленомегалия и развивается, как правило, в более поздние сроки.Со стороны системы кроветворения отмечаются анемия, тромбоцитопения, в связи с которой отмечаются кровотечения. Гематологические проявления связаны в основном с инфильтрацией клетками Гоше костного мозга и вытеснением нормальных гемопоэтических элементов. Основные симптомы БГ типа2 Клиническийсимптомокомплекс возникают в первые 6 месяцев жизни. включает признаки поражения нервной системы и внутренних органов. На ранних стадиях отмечается гипотония мышц, регресс психомоторного развития. По мере прогрессирования БГ появляется спастичность с глазодвигательные характерной нарушения ретракцией с шеи, развитием сгибанием сходящегося конечностей, косоглазия, ларингоспазм и дисфагия. Характерны бульбарные нарушения с частыми аспирациями, приводящие к смерти больного от апноэ, дисфункции дыхательного центра. Заболевание прогрессирует быстро, летальный исход отмечается на 1–2 году жизни. Главной особенностью БГ типа 3 является то, что наряду с поражением паренхиматозных органов (сплено- и гепатомегалия) наблюдаются и неврологические проявления. Единственным неврологическим проявлением долгое время может быть парез мышц, иннервируемых глазодвигательным 21 нервом. Постепенно нарастает экстрапирамидная ригидность, снижение интеллекта, тризм, лицевые гримасы, дисфагия, ларингоспазм. Изменения интеллекта могут быть от незначительных до тяжелой деменции. Отмечаются расстройства речи, письма, изменения поведения. Течение заболевания – медленно прогрессирующее. Летальный исход наступает при тяжелых поражениях печени и легких. Продолжительность жизни больных составляет 12– 17 лет. Лечение: заместительная терапия препаратом Церизим, полученным технологией рекомбинантных ДНК. Препарат показан для лечения БГ типа 1 и 3. Методы эффективной терапии БГ типа 2 не описаны. 4.2. Болезнь Тея-Сакса Болезнь Тея-Сакса (БТС) – заболевание, причиной которого является дефицитгексозаминидазы А, что ведет к накоплениюганглиозидовGM2 в мозге, сетчатке. БТС обусловлена мутациями в гене НЕХА, который находится в 15 хромосоме, особенно болезнь распространена среди евреев-ашкенази, среди них носителем является каждый 25, заболевание носит аутосомно-рециссивный характер. Это означает, что в том случае, если оба родителя являются носителями дефектного гена, то риск рождения больного ребенка составляет 25%. Классификация БТС БТС классифицируется по разным формам в зависимости от времени возникновения неврологических симптомов. Форма заболевания отражает вариант мутации. Детская (инфальтильная) форма БТС возникает, когда ребенок унаследовалот обоих родителей одинаково мутировавшие копии гена, при этом полностью нарушается процеесс расщепления ганглиозидов. Дети на протяжении первых шести месяцев после рождения развиваются нормально, но после того, как нервные клетки накапливают ганглиозиды и растягиваются, 22 наблюдается непрерывное ухудшение умственных и физических способностей ребенка. Он становится слепым, глухим, неможет глотать. Характерным является появление вишневых пятен на сетчатке. Мышцы начинают атрофироваться, вследствие чего наступает паралич. Смерть обычно наступает до 4 лет. Подростковая форма БТС: встречается крайне редко, проявляет себя в возрасте от 2 до 10 лет. У детей развиваются когнитивно-моторные проблемы, проблемы с речью (дизартрия), глотанием (дисфагия), шаткость походки (атаксия). Смерть наступает в возрасте 5–15 лет. Взрослая (поздняя) форма БТС (LOTS): редкая форма, возникающая в возрасте 20–30 лет, как правило, не имеет летального исхода. Возникает при наследовании различных мутаций в гене НЕХА. Несмотря на то, что человек может быть гетерозиготным, он может унаследовать две различные мутации гена НЕХА, совместное действие которых приводит к инактивации, изменению или уменьшению активности нужного фермента. Если у пациента хотя бы одна копия гена НЕХА позволяет гексозаминидазе выполнять свои функции, то возникает взрослая форма БТС. нарушение походки Характерным для этой формы является (неуклюжесть) и прогрессирующее ухудшение неврологических функций, перепады настроения. Следует также обратить внимание на такие симптомы как изменение личности, судорожные сокращения и слабость мышц, невнятная речь, ухудшение способности мыслить и принимать решения, потеря чувства реальности или депрессия. В отличие от других лизосомальных болезней накопления, гепатоспленомегалия не является характерным для БТС симптомом. На сегодняшний день нет эффективного лечения БТС. При разработке ферментзаместительной терапии НЕХА, оказался слишком гематоэнцефалический оказалось,что фермент, кодируемый геном большим барьер. и неспособным Исследователи, пройти через работающие над генотерапией,считают,что годы, когда транспортировка гена в нейрон станет реальностью, наступят еще не скоро. 23 4.3. Болезнь Нимана-Пика Болезнь Нимана-Пика сфингомиелолипидозов, (БНП) – объединяет группу причиной которых является дефицит фермента сфингомиелиназы, который катализирует гидролиз сфингомиелина. При этом происходит накопление и отложение сфингомиелина и холестерина в клетках ретикуло-эндотелиальной системы и мозга. Впервые данное заболевание описано Ниманом в 1914 г. В 1922 г. Пик подробно описал все проявления болезни. Предполагается, что болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Выделяют три основных типа БНП – А, В и С, которые различаются временем начала, тяжестью неврологических и висцеральных проявлений. Заболевание встречается во всех этнических группах, однако частота типа А выше среди евреев-ашкенази и составляет 1 :100. Тип А (классическая, инфантильная, острая нейропатическая форма) наблюдается наиболее часто. Заболевание проявляется поражением внутренних органов и ЦНС. Уже в 3 месяца наблюдается отказ ребенка от пищи, гипотрофия. Очень рано (уже в 6 месяцев) выявляется гепатоспленомегалия, печень обычно увеличивается раньше, чем селезенка. Из неврологических нарушений отмечается гипотония мышц, остановка моторного развития, отсутствие реакции на окружающее, затем утрата уже приобретенных навыков. Рано снижается слух, кожа приобретает коричнево-желтую окраску из-за нарушения обмена сфингомиелина. Примерно в 50% случаев выявляется вишнево-красное пятно в области сетчатки. Больные дети обычно умирают на третьем году жизни. Тип В (висцеральная, хроническая форма без вовлечения нервной системы). Клинические проявления развиваются позже, чем при типе А. Спленомегалия появляется в возрасте 2–6 лет, поражаются печень и легкие 24 (больные подвержены частым инфекциям дыхательных путей). Симптоматика поражения ЦНС отсутствует, напротив, в ряде случаев отмечены высокие интеллектуальные способности. Продолжительность жизни не снижена. Тип С (подострая, юношеская, хроническая нейропатическая форма) проявляется в 1–2 годаи характеризуется нейровисцеральными нарушениями. Сначала проявляется гепатоспленомегалия (менее выражена по сравнению с типами А и В). Неврологические симптомы развиваются на фоне поражения внутренних органов: отмечается гипотония мышц, повышение глубоких сухожильных рефлексов, которые сменяются спастическим параличом, могут быть судороги, атаксия. Больные погибают в возрасте 5–15 лет. Лечение БНП симптоматическое. Профилактика заключается в проведении медико-генетического консультирования с целью выявления гетерозогот по аутосомно-рецессивному гену. Проводится также пренатальная диагностика – определение активности сфингомиелиназы в культуре амниотических клеток. 5. Представляют Дислипопротеинемии(ДЛП) собой группу заболеваний, в основе которых лежат количественные и качественные нарушения состава липопротеинов (ЛП) плазмы. Основными ДЛП являются гипер-, гипо- и алипопротеинемии – отсутствие одного из классовЛП в плазме крови. Чаще встречаются гиперлипопротеинемии (ГЛП). Количественные и качественные нарушения состава ЛП могут быть связаны с изменением скорости образования их в печени и катаболизма в организме или скорости превращения одного класса ЛП в другой, а также с образованием аномальных или патологических ЛП. Стабильные изменения одного или нескольких показателей обмена ЛП при отсутствии каких-либо заболеваний и факторов, приводящих к его нарушению, считают первичными 25 ДЛП. Вторичные ДЛП развиваются после рождения вследствие различных заболеваний и воздействия неблагоприятных факторов. ГЛП классифицированы на 5 основных типов (6 подтипов) Д.С. Фридериксоном в конце 60-х годов. Эта классификация, дополненная Ж. Бомоном, была в начале 70-х годовпринята ВОЗ (табл. 4). Таблица 4. Классификация гиперлипопротеидемий (по данным ВОЗ) Фенотип Общий ХС ХС ЛПНП и Триглицериды Изменения ЛП Атерогенность Повышены ХМ Не атерогенен Снижены 1 Повышен или в Повышены норме 2А Повышен Повышены В норме Повышены Высокая ЛПНП Повышены 2Б Повышен Повышены Повышены ЛПНП и Высокая ЛПОНП Снижены 3 Повышен или в Повышены норме 4 5 Чаще норме Повышен в В норме Повышены В норме Повышены Повышены ЛППП Повышены ЛПОНП Повышены ХМ и ЛПОНП Высокая Умеренная Низкая Приведѐнная классификация позволяет судить о характере нарушений липидного обмена и степени атерогенности. Так у больных ИБС, атеросклерозом мозговых и периферических артерий чаще всего преобладают фенотипы 2А и 2Б, то есть общий ХС умеренно повышен, ХС ЛПНП повышен значительно, ТГ чаще в норме или умеренно повышены, ХС ЛПВП на нижней границе нормы или снижен. У больных сахарным диабетом второго типа преобладают фенотипы 2Б и/или 4 (то есть повышены общий ХС, ХС ЛПНП,ТГ, снижен ХС 26 ЛПВП). Перечисленные фенотипы 2А, 2Б, 4 являются атерогенными и требуют незамедлительного начала медикаментозной коррекции. Первичная ГЛП 1 типа связана с аутосомно-рециссивным дефектом липопротеинлипазы (ЛПЛ). В крови накапливается большое количество ХМ изза нарушения их катаболизма. ХМ провоцируют тромбоз и ишемические микронекрозы, особенно характерные для поджелудочной железы. Формируется хронический рецидивирующий панкреатит. С раннего детства больных беспокоят абдоминальные колики. На коже появляются эруптивные ксантомы – желтовато-розовые папулы на плечах, спине, ягодицах, которые являются результатом фагоцитоза ХМ гистиоцитами дермы. Макрофаги тоже перегружаются ХМ, что приводит к гепатоспленомегалии. В плазме повышен уровень ТГ. Так как ХМ не проникают через слой эндотелия, АтС не ускоряется. Приобретенная форма ГЛП I типа формируется у больных с аутоиммунными заболеваниями соединительной ткани, особенно часто при системной красной волчанке. Антитела противгликозаминогликанов при этих болезнях нарушают процесс активации ЛПЛ гепарином. Первичная ГЛП 5 типа развивается при аутосомно-рецессивном отсутствии апопротеинаСII. В крови накапливаются оба субстрата ЛПЛ – ХМ и ЛПОНП. Основные симптомы сходны с ГЛП I. Однако, клиника заболевания развивается гораздо позже, во взрослом состоянии, панкреатит бывает менее выраженным. Вторичная ГЛП этого типа бывает при алкоголизме, использовании пероральных контрацептивов, гликогенозеГирке. Первичная ГЛП 2 А типа – семейная гиперхолестеринемия –смертельно опасное заболевание, поражает 0,2% населения, является аутосомно- доминантной. В основе этого наследственного заболевания – дефицит рецепторов к ЛПНП вследствие нерецепторный, мутации в гене нерегулируемый рецептора захват (то есть ХС преобладает клетками). Семейнаягиперхолестеринемияхарактеризуется триадой выраженных признаков: 1. Высокое содержание ЛПНП и (или) ХС 27 2. Ксантоматоз кожи и сухожилий, связанный с отложением в макрофагах эфиров ХС (в области ахилловых сухожилий, на разгибателях кисти, на ягодицах, коленях, локтях, межпальцевых перепонках; нередко возникают ксантелазмы – скопления ксантом в веках глаз). 3. Раннее развитие атеросклероза и ишемической болезни сердца. Наиболее неблагоприятным является гомозиготный вариант (частота 1 : 1000000 с концентрацией ХС в крови до 20 ммоль/л) с быстро прогрессирующим атеросклерозом (в течение первых 10 лет жизни) и ранним наступлением (в среднем в возрасте 21 года) смерти от инфаркта миокарда. При гетерозиготном варианте (частота 1:500, а у некоторых народностей Африки – даже 1:100 чел.) концентрация ХС в крови повышается до 10 ммоль/л, а проявления атеросклероза, ИБС и смертельные исходы наблюдаются в среднем у мужчин к 30-40 годам, у женщин к 40-50 годам. При ГЛП II А типа отсутствует ожирение и СД. Вторичные гиперкортицизме формы ГЛП (известно, глюкокортикостероиды и 2А что типа встречаются синтез рецепторов стимумулируюттиреоидные при гипотиреозе, ЛПНП гормоны), угнетают пищевой перегрузке ХС и ТГ, а также при СД. Лечение заболевания проводят путѐм регулярного удаления ЛПНП из крови с помощью плазмафереза и иммуносорбции ЛПНП в комбинации с приѐмом статинов, но наиболее радикальный метод – трасплантация печени донора с нормальным количеством рецепторов ЛПНП, что существенно понижает концентрацию ХС в крови и предотвращает раннюю смерть от осложнений атеросклероза. Первичная ГЛП 2 Б типа – семейная смешанная гиперлипидемия – наследуется аутосомно-доминантно. У пациентов повышена выработка апо-В и секреция печенью ЛПОНП. У больных повышен не только уровень ХС, но и ТГ. Эта ГЛП является атерогенной. Ксантоматоз менее выражен, а сухожильные ксантомы вообще отсутствуют, встречаются ксантелазмы. У больных имеется 28 избыточный вес, часто – гипертензия, стеатоз печени, гиперурикемия, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ). Приобретенные формы ГЛП этого типа встречаются при гиперкортицизме, гипотиреозе, СД, у больных с гипофизарной карликовстью, при пищевой перегрузке ХС и ТГ. ГЛП 3 типа – дислипопротеинемия, или индуцированная углеводами липемия; предположительно наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ключевым звеном патогенеза является наличие аномального апо-Е. Экспрессия аномального гена зависит от экзогенных факторов, прежде всего диеты. Болезнь проявляется в третьем десятилетии. В крови повышено содержание ЛППП, это остатки ЛПОНП, обогащенные эфирами ХС. Реже нарушен катаболизм остаточных частиц ХМ. В крови повышен уровень ХС и ТГ.Характерны ладонные, подошвенные и туберозные ксантомы, следы от колец оранжевожелтого цвета. Характерен ускоренный, тяжелый АтС не только коронарной, но и церебральной, а также абдоминальной локализации. Заболевание нередко сопровождается тучностью, СД, стеатозом печени. Приобретенные ГЛП этого типа зарегистрированы при гипотиреозе, холестазе. ГЛП 4 типа – семейная триглицеридемия – самая распространенная форма ДЛП, наследуется по аутосомно-доминантному типу. У больных повышен синтез печенью ТГ и ЛПОНП. В крови повышен уровень ТГ (хотя не столь значительно, как при ГЛП 1 и 5 типов), уровень ХС чаще в норме. Характерным является отложение жира на лице и шее. Также характерным является метаболический синдром (ожирение абдоминального типа, ИР, гиперурикемия, гипертензия). Развитие АтС несколько ускоряется. Вторичные ГЛП этого типа описаны при алкоголизме, стеатозе печени, СД, гликогенозеIтипа,применении пероральных контрацептивов. Абеталипопртеинемия (акантоцитоз) – аутосомно-доминантный дефект продукции апопротеина В, входящего в состав ЛПНП, ЛПОНП и ХМ, в результате чего их количество в крови снижается. У больных нарушается 29 всасывание пищевых жиров, отмечается стеаторея, гипотрофия, задержка психомоторного развития, атаксия. Типична пигментная ретинопатия, в крови выявляют акантоциты (эритроциты, имеющие длинные шипообразные выросты). Все это связывают со снижением уровня ХС в плазматических мембранах и полигиповитаминозов по жирорастворимым витаминам. Анальфалипопротеинемия – аутосмно-рецессивная патология, связанная с отсутствием синтеза апопротеина А и продукции ЛПВП. Известна также как тэнжирская болезнь. У больных нарушен транспорт эфиров ХС. Уровень общего ХС и фосфолипидов снижен, а ТГ натощак повышен. Эфиры ХС захватываются макрофагами, селезенке, формируется ксантоматоз, они лимфоидных накапливаются органах. в печени, Отмечается гепатоспленомегалия,лимфоаденопатия. Патогномоничным признаком является оранжево-желтый цвет увеличенных миндалин.АтС не ускоряется. Гиперальфапротеинемия – представляет собой повышение уровня ЛПВП в крови. Первичная наследственная форма обусловлена усилением продукции апопротеина А-I. Липиды ЛПВП у таких больных богаче ПНЖК. Большой интерес представляет возможность развития приобретенных гиперальфапротеинемий, так как носители этой особенности ЛП спектра реже болеют ИБС и имеют большую на 5–7 лет продолжительность жизни. Выявлено немало факторов, коррелирующих с более высоким уровнем ЛПВП. В частности, уровень ЛПВП повышают ПНЖК, содержащиеся в большом количестве в морепродуктах. Уровень ЛПВП более высок у марафонцев, футболистов, альпинистов и других спортсменов, а вот гиподинамия, наоборот, способствует снижению уровня ЛПВП. Ряд токсинов, стимулирующих гиперплазию эндоплазматическогоретикулума в печени, как это ни пародоксально, тоже увеличивают содержание ЛПВП. алкоголь, хлорорганические пестициды, К ним относят метилмеркаптаны и ряд эстрогенсодержащих веществ. Бельгийские эпидемиологи зарегистрировали повышение уровня ЛПВП и понижение риска ИБС при употреблении малых доз алкоголя по сравнению с совершенно непьющими испытуемыми. Они же 30 установили, что эффект утрачивается, а затем переходит и в противоположный, если суточная доза превышает 50 г этанола и возрастает далее. При хроническом алкоголизме, наоборот, развивается ГЛП 4 типа, при которой риск АтС становится умеренным. 6. Атеросклероз АтС - это заболевание аорты и крупных сосудов, являющееся результатом двух процессов: а) отложения в сосудистой стенке липидов и в первую очередь ХС; б) разрастания соединительной ткани, отложения фибрина и кальция. Все вместе это приводит к формированию бляшек, выступающих в просвет сосудов, в результате чего затрудняется вазодилятация, появляется тенденция к спазмам, следствием чего являются ишемические поражения сердца, острые нарушения мозгового кровообращения (инсульты), ишемические заболевания конечностей (перемежающая приводящая к хромота, гангрена), ишемическая болезнь кишечника, его атонии у пожилых людей, хроническая почечная недостаточность вследствие атеросклероза почечных артерий. 6.1. Теории, объясняющие патогенез атеросклероза Теорий много, но в настоящее время придерживаются липопротеидной теории. Пусковым моментом в развитии АтС является гиперхолестеринемия, к которой приводит увеличение биосинтеза ХС и атерогенных ЛП (ЛПНП и ЛПОНП); уменьшение количества рецепторов к ЛПНП, в результате чего снижается рецепторный захват и много атерогенных ЛПНП остается в крови; снижение активности ЛП-липазы и уменьшение в крови ЛПВП. Атерогенность ЛП усиливается при их модификации: пероксидации, гликозилировании (ковалентном неферментативном присоединении глюкозы), присоединении к ЛП антител. Модифицированные ЛП хуже взаимодействуют с рецепторами к ЛПНП, медленнее катаболизируются, 31 что приводит к гиперхолестеринемии. Кроме того, модифицированные ЛП способны повреждать эндотелий (развитие холестериновой бляшки). Хотя гиперхолестеринемия – главная причина отложения ХС, но существенное значение имеет и альтернативная гипотеза повреждения сосудистой стенки, которое может возникнуть воздействии некоторых токсических вследствие гипертонии, при веществ (например, никотина). Повреждение сосудистой стенки приводит к нарушению барьера проницаемости вследствие увеличения промежутков между клетками эндотелия. Через расширенные межщелевые контакты в субэндотелиальное пространство проникают ЛПНП. Как чужеродные для межклеточного вещества соединения, ЛПНП захватываются макрофагами. Кроме того, из медии в интиму мигрируют гладкомышечные клетки (ГМК), где под влиянием факторов роста клеток происходит их пролиферация и они тоже начинают захватывать ЛПНП (причем, как и в макрофагах, этот захват нерегулируемый). Лизосомальные ферменты клеток разрушают ЛПНП с освобождением ХС. Постепенно ХС, накапливаясь в этих клетках, занимает всю гиалоплазму, при этом клетки перерождаются в пенистые. Пенистые клетки подвергаются резорбции (погибают), и ХС оказывается в межклеточном пространстве, вокруг него разрастается соединительная ткань, формируется бляшка. Таким образом, бляшка состоит вначале из пролиферирующих гладкомышечных клеток и макрофагов, ХС и других липидов, форменных элементов крови, а затем и элементов соединительной ткани с уплотнением бляшки. Она суживает просвет сосуда, чему также способствует усиление выработки тромбоксанов (ТХ). На бляшке происходит адгезия и агрегация тромбоцитов, развивается тромбоз и осложнения АтС; кроме того, в бляшку откладывается кальций, что приводит к нарушению моторики сосудов. Бляшка нередко разрушается, что опасно развитием эмболии. 6.2. Факторы риска и защиты при АтС 32 В настоящее время установлена связь АтС с большим числом факторов риска. Некоторые из них невозможно подвергнуть профилактической коррекции (неуправляемые), например, отягощенная наследственность, возраст, принадлежность к мужскому полу. Однако, многие факторы риска являются управляемыми и поддаются превентивным воздействиям, например, гиперхолестеринемия, повышенное артериальное давление, курение. Факторами риска (а) и защиты (б) являются: 1. а) переедание, особенно углеводов и животных жиров, приводящее к ожирению. б) если ограничивать калорийность рациона, включать в него растительные масла, морскую рыбу (как источники незаменимыхцис-ПНЖК) и пищевые волокна – это будет защищать от развития АтС. 2. а) гиподинамия способствует тому, что избыток ацетил-КоА пойдет не в ЦТК, а на биосинтез ХС. б) препятствует этому физическая активность (спорт, работа, активный отдых). 3. а) стресс (ярость, страх, отрицательные эмоции) способствует АтС (жители больших городов более подвержены стрессу и чаще болеют АтС, чем сельские). б) эмоциональная уравновешенность, отсутствие стрессов предупреждает развитие АтС. 4. а) мужчины болеют АтС чаще, чем женщины доклимактерического возраста, так как андрогены увеличивают продукцию атерогенных ЛПНП. б) в отличие от эстрогенов, повышающих продукцию антиатерогенных ЛПВП и количество рецепторов к ЛПНП в печени. 5. а) курение (в первую очередь сигарет), климакс (у женщин), гипертония, а также наследственная предрасположенность способствуют развитию АтС, а сахарный диабет и гипотиреоз–- факторы риска раннего АтС. 6. а) способствуют развитию АтС эффекты катехоламинов, ангиотензинаII, глюкокотрикостероидов, соматотропного гормона, тромбоксана А2, кининов 33 б) препятствуют - эффекты ИН, эстрогенов, ЙТ, простагландиновJ2, J3. 7. а) к факторам риска относят «мягкую» воду, в которой мало Са, V, Сr, Мg, Мn, а также дефицит Se на некоторых территориях, в том числе в Восточной Сибири, включая Иркутскую область. 6.3 Диагностика АтС В доклиническом периоде развитие АтС происходит незаметно, бессимптомно. Когда же степень стенозирования атеросклеротической бляшкой доходит до 50% и более возникают симптомы заболевания, проявляющиеся нарушением коронарного и/или мозгового кровообращения, и атеросклероз переходит в клинический период. Критериями возрастающая фазы прогрессирования атеросклероза являются гиперлипидемия, в первую очередь гиперхолестеринемия, обострение ИБС. Физиологический оптимум содержания ХС в сыворотке крови <5,2 ммоль/л (у молодых людей 18-20 лет – 4,1–4,4 ммоль/л, у новорожденных – 1,8 ммоль/л). С учетом этого можно выделить 3 группы риска: 1) благополучная группа, где уровень ХС не превышает 5,2 ммоль/л и риск минимален; 2) группа умеренного риска, где содержание ХС колеблется в пределах 5,2-6,5 ммоль/л; 3) группа высокого риска с содержанием ХС более 6,5 ммоль/л (табл.5). Более точно нарушение обменных процессов при АтС отражает комплексная оценка липидного обмена, которая включает определение не только общего ХС, но и всех его фракций: ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП и ХС ЛПВП. Первые два - атерогенные ЛП, чем их уровень выше, тем больше риск прогрессирования АтС и развития ИБС. Концентрацию ЛПНП рассчитывают по формуле: общий ХС – ХС ЛПВП - ТГ/2,2. ЛПВП - антиатерогенные ЛП, чем ниже их уровень и содержание в них ХС, тем выше риск и меньше шансов обратного развития бляшки. Риск развития АтС увеличен при уровне ХС в ЛПНП > 4 ммоль/л, а в ЛПВП < 1,0 ммоль/л у мужчин и < 1,2 ммоль/л у 34 женщин. Используется также холестериновый коэффициент атерогенности (КАт), который можно рассчитать по упрощенной формуле: Общий ХС – ХС ЛПВП КАт= -----------------------ХС ЛПВП В норме КАт- 3-4, а при АтС он возрастает. С дополнительными критериями диагностики и факторов риска Атс и ИБС (по данным Европейских рекомендаций) можно ознакомиться в нижеуказанных таблицах (табл.6, 7): Таблица5. Оптимальные значения липидных параметров плазмы. Липидные Ммоль/л Мг/дл Общий ХС <5,0 <190 ХС ЛПНП <3,0 <115 ХС ЛПВП ≥1,0 у М, ≥1,2 у Ж ≥40 у М, ≥46 у Ж Триглицериды <1,7 <150 параметры Эти значения оптимальны для лиц взрослой популяции стран Европы, однако для больных ИБС, атеросклерозом периферических и сонных артерий, аневризмой брюшного отдела аорты, а также с СД – уровни общего ХС и ХС ЛПНП должны быть <4,5 ммоль/л (175 мг/дл), <2,5 ммоль/л (100 мг/дл) соответственно 6.4. Терапия атеросклероза и дислипопротеинемий Немедикаментозные меры профилактики АтС, направленные на ведение здорового образа жизни, что снижает смертность от ССЗ на 30%: а) назначение диеты с таким количеством калорий, которое необходимо для поддержания идеального для конкретного больного веса тела 35 Таблица6. Факторы риска, развития и прогрессирования ИБС (Европейские рекомендации 1998 года) М >45 лет, Ж>55лет или с ранней Возраст менопаузой Раннее начало ИБС у ближайших Инфаркт миокарда или внезапная родственников смерть у М <55 лет, у Ж<65 лет Курение сигарет Вне зависимости от количества Артериальная гипертония Гиперхолестеринемия АД >140/90 мм рт. ст. или приѐм антигипертензивных препаратов.. Общий ХС >5 ммоль/л (150 мг/дл) ХС ЛПНП ≥3 ммоль/л (115 мг/дл) Гипертриглицеридемия (ГТГ), низкий ТГ ≥1,7 ммоль/л (150 мг/дл) уровень ХС ЛПВП Сахарный диабет Абдоминальное ожирение ХС ЛПВП <1 ммоль/л (40 мг/дл) Глюкоза натощак >6,5 ммоль/л (125мг/дл) Окружность талии у М >102 см, у Ж>88 см. Рекомендуется употреблять больше свежих овощей и фруктов, хлеб грубого помола, злаки, молочные продукты с низким содержанием жира, нежирные сорта мяса, рыбу. Предпочтение следует отдавать рыбе северных морей, содержащей большое количество ω –3 ПНЖК, которые играют важную роль в профилактике АтС и инфаркта миокарда; Количество потребляемого жира, включая растительные жиры, не должно превышать 30% от общего калоража, причѐм на долю насыщенных жирных кислот должно приходиться не более 10% от этого количества. б) коррекция веса с помощью низкокалорийной диеты с малым содержанием жира (не >30% от общего калоража) и регулярным выполнением физических упражнений. Для оценки оптимального веса можно пользоваться 36 показателем ИМТ, а для оценки абдоминального ожирения использовать ОТ. У многих лиц достижение оптимального ИМТ невозможно, в таких случаях рекомендуют снизить общий вес на 10% от исходного и поддерживать вес на достигнутом уровне; в) физическая активность должна повышаться с учѐтом возраста, состояния сердечно-сосудистой системы, опорно-двигательного аппарата и других органов и систем. Лицам без клинических проявлений ИБС можно рекомендовать удобный и привычный вид физической активности – ходьбу по 30–45 минут 4–5 раз в неделю с частотой сердечных сокращений, равной 65– 70% от максимальной для данного возраста. Больным ИБС и другими заболеваниями режим тренировочных нагрузок подбирается индивидуально. г) прекращение курения; д) ограничение употребления алкоголя (коньяк, виски – до 45-50 мл в день, вино столовое красное или белое – до 150 мл в день). Медикаментозная терапия нарушений липидного обмена показана лицам с высоким и очень высоким риском развития фатальных осложнений одновременно с немедикаментозными мероприятиями по профилактике. К средствам, нормализующим липидный обмен, относятся: а) ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы – ключевого фермента синтеза ХС. К ним относятся статины (симва-, аторва-, флува-, розува-, ловастатин). Они снижают ХС ЛПНП на 20-60%, ТГ – на 10-40%, повышают ХС ЛПВП на 5-15%. Длительное применение статинов, не менее 5 лет, снижает частоту смертельных исходов при ССЗ на 25–40%, поэтому статины являются препаратами первой линии, так как снижают частоту сердечно-сосудистых осложнений. Осложнения терапии статинами – редко миопатия и миалгия вплоть до распада мышечной ткани с возможным повреждением почечных канальцев. б) секвестранты желчных кислот (холестирамин, колестипол), которые действуют как анионообменные смолы, на них происходит адсорбция и выведение желчных кислот, что приводит к снижению ХС. 37 в) фибраты (производные фиброевой кислоты) – клофибрат, гемфиброзил, безафибрат, ципрофибрат, фенофибрат – снижают уровень ХМ, ЛПОНП, ЛППП, повышают ЛПВП, увеличивают активность ЛПЛ плазмы и печени. Таблица 7. Категории риска развития фатальных осложнений атеросклероза Первая категория - высокого риска Больные с любыми клиническими проявлениями ИБС, периферического атеросклероза и атеросклероза мозговых артерий; Лица без клинических проявлений перечисленных выше заболеваний, но имеющие несколько факторов риска (≥ 5%) Больные, страдающие СД 1, 2 типов в особенности в комбинации с микроальбуминурией Вторая категория - умеренного риска Лица, у которых отсутствуют клинические проявленияССЗ, но у которых существует риск развития атеросклероза сосудов вследствие: А) наличия нескольких факторов риска (≥2) Б) выраженного повышения одного из факторов риска, например, общий ХС ≥8ммоль/л (320 мг/дл), или ХС ЛПНП ≥6 ммоль/л (240 мг/дл) или АД≥180/110мм рт.ст. Третья категория – низкого риска Лица без клинических проявлений ССЗ с одним умеренно выраженным фактором риска, например – общий ХС >5ммоль/л (190мг/дл), но < (320мг/дл) или ХС ЛПНП ≥ 3ммоль/л (115 мг/дл), но <6 ммоль/л (240 мг/дл), или АД в пределах 140/90 – 160/100 мм рт.ст; Лица с отягощѐнным семейным анамнезом; начало ИБС или другого сосудистого заболевания у ближайших родственников больного по мужской линии <55 лет, по женской < 65 лет 38 Фибраты снижают уровень ТГ на 30–50%, ХС ЛПНП – на 10–15%, повышают ХС ЛПВП на 10–20%. Их целесообразно назначать больным с фенотипами 2Б, 3,4, то есть в случаях с выраженной гипертриглицеридемией и гипо-α-липопротеидемией; г) никотиновая кислота (ниацин) относится к витаминам группы В (витамин РР), однако в более высоких дозах (2–4 г/сутки) она обладает гиполипидемическим действием, снижая содержание ХС ЛПНП на 10–20%, ТГ– на 20–40% и повышая при этом ХС ЛПВП на 15–30% (так как сокращает синтез ЛПОНП в печени и частично блокирует высвобождение жирных кислот из жировой ткани, создавая их дефицит в плазме). В России есть пролонгированная форма никотиновой кислоты – эндурацин, с минимальными побочными эффектами его назначают в дозе 1,5 г/сутки (по 0,5 г три раза в сутки во время еды) – при фенотипе 2Б, а также при гипертриглицеридемии в сочетании с низким содержанием ХС ЛПВП. д) ингибитор абсорбции ХС в эпителии тонкого кишечника – эзетимиб (эзетрол) – недавно зарегистрирован в России и относится к новому классу гиполипидемических средств. Используется в качестве средства дополнительной терапии к статинам для снижения общего ХС, ХС ЛПНП у больных с 2А и 2Б фенотипами. е) ω – 3 ПНЖК (омакор) в больших дозах (2–4 г/сутки) применяют для лечения гипертриглицеридемий (снижает уровень ТГ в крови на 45%), или при 2Б, 4, 5 фенотипах гиперлипидемий. Назначать другие ω – 3 ПНЖК как пищевые добавки не рекомендуется из-за невозможности точной дозировки, малоизученного взаимодействия с другими препаратами, в особенности с дезагрегантами и пероральными антикоагулянтами. 39 7. Желчно-каменная болезнь (ЖКБ) ЖКБ или холелитиаз (от греч. chole – желчь и lithos – камень) – это обменное заболевание гепатобилиарной системы, обусловленное нарушением обмена ХС и / или билирубина (БР) и характеризующееся образованием желчных камней в желчном пузыре (холецистолитиаз), в общем желчном протоке (холедохолитаз) или в печеночных желчных протоках (внутрипеченочный холелитиаз). Этиологию ЖКБнельзя считать достаточно изученной. Известны лишь факторы, увеличивающие вероятность ее возникновения: Демографические – женский пол, пожилой возраст Генетические – семейная предрасположенность, аномалии развития билиарного тракта Диетические – гиперкалорийная пища, бедная клетчаткой с избытком животных жиров и ХС, легкоусвояемых углеводов и животных белков, Медицинские – ожирение (при этом усиливается экскреция ХС с желчью), гиперлипопротеинемия 4 типа, СД, гипотиреоз, подагра, стаз желчи в желчном пузыре, инфекция с поражением слизистой билиарного дерева, цирроз печени, длительный прием лекарственных препаратов с гипохолестеринемическим действием (они ингибируют биосинтез ХС и увеличивают его экскрецию в желчь за счет мобилизации из тканей) Механизм развития (патогенез) ЖКБ связывают с сочетанным воздействием трех факторов: Нарушениями обмена веществ Воспалением Застоем желчи Среди нарушений обмена веществ основное значение имеет нарушение холестеринового обмена с повышенным содержанием ХС в крови и желчи. 40 Подтверждает это и тот факт, что ЖКБ часто сочетается с АтС, СД, ожирением, которые сопровождаются повышением уровня ХС в крови. Нормальная желчь выделяется гепатоцитами в количестве 500–1000 мл в сутки и представляет собой сложный коллоидный раствор с удельной массой 1,01 г/см3, содержащий 97% воды. Основные компоненты желчи, входящие в сухой остаток – это фосфолипиды, соли желчных кислот, которые обеспечивают стабильность коллоидного состояния желчи, играют регулирующую роль в секреции других ее элементов, в частности ХС и почти полностью всасываются в кишечнике в процессе энтерогепатической циркуляции, а также желчные пигменты (БР) и вода. Нарушения обмена веществ приводят к качественному и количественному изменению состава желчи, могут нарушать ее коллоидную устойчивость, создавая тем самым предпосылки для выпадения в осадок ее компонентов. Данные изменения в составе желчи возникают при нарушении обмена липидов (ХС и желчных кислот) и пигментов (БР). Свободный ХС гидрофобен, в желчи удерживается во взвешенном (мицеллярном) состоянии желчными кислотами и фосфолипидами. Выпадение ХС в осадок происходит при снижении соотношения холаты/ ХС и лецитин/ХС, поэтому образованию камней способствует увеличение в желчи ХС и снижение содержания холатов и лецитина. Такая желчь называется литогенной. Причин, приводящих к изменению соотношения желчных кислот и ХС в желчи много – это вышеуказанные демографические, генетические, диетические, медицинские. Значение инфекционного фактора состоит в том, что при воспалении желчного пузыря нарушается коллоидный и химический состав желчи (изменение рН в кислую сторону, снижение количества желчных кислот фосфолипидов). и Кроме того, при инфекциях желчных путей (холецистит, холангит) возбудители воспаления и прежде всего, кишечная палочка, синтезируют фермент Р-глюкуронидазу, который превращает конъюгированный БР в неконъюгированный, который не растворим в воде и способен выпадать в 41 осадок и формировать пигментные камни. Факторами риска для образования пигментных камней являются: цирроз печени, хронические гемолитические анемии, при которых желчь перенасыщается нерастворимым в воде неконъюгиронанным БР, бактериальная инфекция желчных путей. Застой желчи может быть предпосылкой к образованию камней, так как в этих случаях в ней увеличивается содержание ХС и БР в 10–20 раз, а постепенное всасывание желчных кислот приводит к уменьшению их содержания в желчи. Кроме того, застой желчи может быть благоприятной средой для вспышки инфекции. К застою желчи приводят нарушения нейрогуморальной регуляции сократительной функции желчного пузыря и протоков (дискинезии желчевыводящих путей), анатомические изменения желчных ходов (рубцы, спайки, перегибы), а также другие различные причины, нарушающие опорожнение желчного пузыря: повышение внутрибрюшного давления во время беременности, упорные запоры, гиподинамия, редкие приемы пищи и др. Различают 3 типа камней: холестериновые – не тонут в воде, белого или желтого цвета, хорошо горят, пигментные (билирубиновые) – черного цвета с зеленоватым оттенком и смешанные – тонут в воде, плохо горят. Конкременты, состоящие из одного компонента, редки. Подавляющее число камней имеют смешанный характер с преобладанием ХС, причем БР обычно находится в виде небольшого ядра в центре конкремента. При наличии в желчном пузыре камней может возникнуть его воспаление – холецистит. Длительное нахождение камней при отсутствии воспаления может вызвать атрофию и склероз стенки желчного пузыря, а в очень редких случаях – пролежни и перфорацию его стенки. Начальным процессом образования желчных камней является появление замазкообразной желчи – билиарногосладжа, а в последующем и желчных конкрементов. Это происходит вследствие а) пресыщения желчи ХС в результате повышения активности ГМГ-КоАредуктазы, б) нарушения баланса между пронуклеирующими (ХС) и антинуклеирующими (желчные кислоты, 42 лецитин) факторами в пользу ХС, в) снижения эвакуаторной функции желчного пузыря. При ее восстановлении сладж и мелкие конкременты удаляются из желчного пузыря по желчным протокам. Причиной появления билиарногосладжа может быть беременность, прием гормональных препаратов, резкое снижение массы тела и др. Известно, что в 30% случаев, например, после родов, мелкие камни спонтанно исчезают, а билиарныйсладж самостоятельно исчезает у 70 % больных. При сохранении условий для холелитиаза со временем формируются желчные камни. Темпы роста их составляют 3–5 мм в год. Различают 2 типа камнеобразования. Первичное – когда формирование конкрементов идет в неизмененных желчных путях в результате нарушения состава и коллоидных свойств желчи и является началом патологического процесса, который на протяжении длительного времени может не вызывать значительных функциональных расстройств и клинических проявлений. Вторичное камнеобразование происходит в результате холестаза и связанной с ним восходящей инфекцией желчной системы из просвета желудочнокишечного тракта. ЖКБ проявляется приступами печеночной колики и риском холестаза, иногда с развитием механической (подпеченочной) желтухи. Лечение ЖКБ подразделяют на оперативное (удаление желчного пузыря – холецистэктомия), дробление камней ультразвуком и консервативное, при котором назначают препараты желчных кислот (хено- и урсофальк), которые ингибируют синтез ХС и повышают его растворимость, что может привести к растворению холестериновых камней, однако это медленный процесс, требующий нескольких месяцев. Холецистэктомия не останавливает процесс камнеобразования, то есть камни могут образовываться снова, но уже внутри желчных протоков. Кроме того, холецистэктомия может привести к бурному развитию АтС, так как в организме есть только два места, где может выпадать избыточный ХС – этопросвет желчного пузыря и стенки кровеносных сосудов. 43 8. Тестовые задания Выбрать один правильный ответ 1.При ожирении в рационе необходимо увеличить количество 1) насыщенных жиров 2) пищевых волокон 3) соли 4) пряностей и копченостей 2. Причинами первичного ожирения не являются 1) переедание 2) гиподинамия 3)генетические нарушения в гене оb или его рецепторах 4)эндокринные заболевания 3. Ксеникал (орлистат), используемый для лечения ожирения 1)уменьшает аппетит 2) тормозит переваривание и всасывание жиров 3) усиливает распад жиров 4) тормозит синтез жиров 4. Сибутрамин, используемый для лечения ожирения 1) уменьшает аппетит 2) тормозит переваривание и всасывание жиров 3) усиливает распад жиров 4) тормозит синтез жиров 5. При ожирении печени нарушение синтеза ЛПОНП может быть обусловлено 1) дефицитом липотропных веществ 2) усиленным освобождением НЭЖК из жирового депо 3) сахарным диабетом 4)усилением β-окисления жирных кислот 6. Гормон лептин 1) уменьшает потребление пищи 44 2) увеличивает потребление пищи 3)уменьшает липолиз 4)увеличивает запасы жира 7. Для абдоминального жира характерно 1) большое количество рецепторов к ИН 2) малое количество рецепторов к ИН 3) малое количество рецепторов к ЙТ 4) малое количество рецепторов к андрогенам 8. Назовите факторы защиты от атеросклероза 1) переедание 2) гиподинамия 3) эстрогены 4) катехоламины 9. Назовите факторы риска атеросклероза: 1) эстрогены 2)йодтиронины 3) андрогены 4) инсулин 10. Какое эндокринное заболевание предрасполагает к развитию атеросклероза? 1) сахарный диабет 2) несахарный диабет 3) гипертиреоз 4)гиперкортицизм 11.Антиатерогенные липопротеины – это: 1) ХМ 2) ЛПОНП 3) ЛПНП 4) ЛПВП 12. Какой класс липопротеинов образуется в крови: 1) ХМ 45 2) ЛПОНП 3) ЛПНП 4) ЛПВП 13. Для атеросклероза не характерно: 1) увеличение синтеза холестерина и атерогенных липопротеинов 2) снижение в крови антиатерогенных липопротеинов 3) уменьшение количества рецепторов ЛПНП 4) увеличение количества рецепторов ЛПНП 14. Нормальное содержание общего холестерина в плазме крови человека (в ммоль/л): 1)<5,2 2) >5,2 3) 8,0 4) 10,0 15. К основным группам лекарственных препаратов для лечения атеросклероза не относятся: 1) ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы 2)секвестранты 3)фибраты 4) желчные кислоты 16. В основе семейной гиперхолестеринемии лежит: 1) дефицит рецепторов ЛПНП 2) избыток рецепторов ЛПНП 3) повышение в крови ЛПВП 4) снижение в крови ЛПОНП и ЛПНП 17. Для первой степени ожирения ИМТ соответствует диапазону 1) 35,0 –39,9 2) >40,0 3) 30,0 – 34,9 4) 25,0 –29,9 46 18. Ожирение коррелирует с развитием 1) рака легких 2) рака прямой кишки 3) рака мочевого пузыря 4) туберкулеза 19.Для андроидного типа ожирения характерно отложение жира на 1) животе 2) ягодицах 3) бедрах 4) лице 20. Нормальное отношение ОТ/ОБ должно быть равно 1) 0,5 –0,6 2) 0,6 – 0,7 3) 0,7 – 0,8 4) 0,8 – 0,9 21. Какие гормоны не синтезируются жировой тканью 1) соматостатин 2) лептин 3) резистин 4) адипонектин 22.Причинами первичного ожирения являются 1) гипотиреоз 2) СД 3) патология гипоталамуса 4) дефицит лептина 23.Пищевое поведение тормозят гормоны 1) нейропептидY 2) β-эндорфин 3) ХЦК 4) галанин 47 24. Для какой лизосомальной болезни накопления липидов характерен остеонекроз 1) болезнь Нимана-Пика 2) болезнь Гоше 3) болезнь Тея-Сакса 25. Причиной какой лизосомальной болезни накопления является дефицит фермента гексозоаминидазы 1) болезнь Нимана-Пика 2) болезнь Гоше 3) болезнь Тея-Сакса 26. При каком типе болезни Гоше в патологический процесс не вовлекается нервная система 1) 1 тип 2) 2 тип 3) 3 тип 27. Причиной какой лизосомальной болезни накопления является дефицит фермента сфингомиелиназы 1) болезнь Нимана-Пика 2) болезнь Гоше 3) болезнь Тея-Сакса 28. При каком типе ДЛП возникает ранняя смерть (особенно у гомозигот) от инфаркта миокарда 1) 1 типа 2) 2 А типа 3) 2 Б типа 4) 3 типа 29. Выбрать факторы, коррелирующие с высоким уровнем ЛПВП в крови 1) гиподинамия 2) животные жиры 3) малые дозы алкоголя 48 4) андрогены 30. При атеросклерозе перегруженными холестерином оказываются 1) гладкомышечные клетки 2) кардиомиоциты 3) нейроны 4) фибробласты 49 9. Эталоны ответов к тестовым заданиям 1–2 2–4 3–2 4–1 5–1 6 –1 7 –2 8–3 9–3 10 – 1 11 – 4 12 – 3 13 – 4 14 – 1 15 – 4 16 – 1 17 – 3 18 – 2 19 – 1 20 – 3 21 – 4 22 – 4 23 – 3 24 – 1 25 – 4 26 – 1 27 – 4 28 – 2 29 – 3 30 – 1 50 10. Рекомендуемая литература Основная литература 1. Зайчик, А. Ш. Основы патохимии / А. Ш. Зайчик, Л. П.Чурилов–ЭЛБИСПб Санкт-Петербург : ЭЛБИ–СПб, 2001. – 687 с. 2. Березов Т. Г. Биологическая химия : учебник. / Т. Г.Березов, В. Ф. Коровкин. – М.: Медицина. 2007.– 704 с. 3. Биохимия : учебник. / Т.Л. Алейникова, Л.В. Авдеева, Л.Е Андрианова [и др.] под ред. Е.С. Северина – М.:, ГЭОТАР – Медиа. 2009. – 768 с. 4. Клиническая биохимия (ред. В.А. Ткачук).– М.: ГЭОТАР-МЕД., 2002.– 358 с. 5. Николаев А.Я. Биологическая химия : учебник / А.Я. Николаев. – Москва, 2004.–565 с. 6. Марри, Р. Биохимия человека / Р. Марри – М.: Мир. 1993.–413 с. Дополнительная литература 1. Холестериноз : монография / Ю. М. Лопухин, А. И. Арчаков, Ю. А. Владимиров [ и др.] – М.: Медицина, 1983. – 352 с. 2. Мусил, Я. Основы биохимии патологических процессов / Я.Мусил – М.: Медицина, 1985. – 430 с. 3. Меньщикова, Е. Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты : монография / Е. Б. Меньщикова, В. З. Лапкин, Н. К. Зенков [ и др.] – М, 2006. –553 с. 4. Мельниченко, Г. А. Ожирение в практике эндокринолога / Г. А. Мельниченко // Русский медицинский журнал. – М., 2001, Т.9, № . С.61–74. 51 5. Мкртумян, А. М. Ожирение – проблема ХХ1 века. Пути решения / А. М. Мкртумян // Русский медицинский журнал – 20 Т.13, № 7. – С. 448–450. 6. Потемкин, В. В. Лечение ожирения / В. В. Потемкин, С. Ю. Троицкая // Российский медицинский журнал – 2008. – № 3. – С.53–56 7. Эллиот, В. Биологическая химия и молекулярная биология / В. Эллиот, Д. Эллиот – М., 2000. – 366с. 52 Учебное пособие Егорова Ирина Эдуардовна Булавинцева Ольга Алексеевна Патология липидного обмена 53 54