ТКП/РП_1 Производство лекарственных средств

ТЕХНИЧЕСКИЙ КОДЕКС
УСТАНОВИВШЕЙСЯ ПРАКТИКИ
ТКП/РП_1
Производство лекарственных средств
ИСПЫТАНИЯ СТАБИЛЬНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
СРЕДСТВ И СУБСТАНЦИЙ, ПОЛУЧЕННЫХ
БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИМИ СПОСОБАМИ
Вытворчасць лекавых сродкаў
ВЫПРАБАВАННI СТАБIЛЬНАСЦI ЛЕКАВЫХ СРОДКАЎ
І СУБСТАНЦЫЙ, АТРЫМАНЫХ БІЯТЭХНАЛАГІЧНЫМІ
СПОСАБАМІ
Настоящий проект технического кодекса установившейся практики не
подлежит применению до его утверждения
Департамент фармацевтической
промышленности Министерства
здравоохранения Республики Беларусь
Минск
ТКП/РП_1
УДК
МКС 11.120.99
КП 01
Ключевые слова: испытания стабильности, биотехнологическое лекарственное средство,
активный фармацевтический ингредиент, срок хранения, условия хранения
Предисловие
Цели, основные принципы, положения по государственному регулированию и управлению в
области технического нормирования и стандартизации установлены Законом Республики Беларусь «О
техническом нормировании и стандартизации».
1 РАЗРАБОТАН Научно-производственным республиканским унитарным предприятием
«ЛОТИОС»
ВНЕСЕН Департаментом фармацевтической промышленности Министерства здравоохранения
Республики Беларусь
2 УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Департаментом фармацевтической промышленности
Министерства здравоохранения Республики Беларусь от «____» _______ 2013 г. № __
3 Настоящий технический кодекс установившейся практики является принятым с изменениями
руководством CPMP/ICH/138/95 ICH Q5C Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of
Вiotechnological/Biological Products, 1995 (Качество продукции биотехнологического происхождения:
Испытания стабильности продукции, полученной биотехнологическими/биологическими способами).
4 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ
Настоящий технический кодекс установившейся практики не подлежит применению до его
утверждения
Издан на русском языке
II
ТКП/РП_1
Введение
Общие подходы к изучению стабильности лекарственных средств в целом распространяются и
на биотехнологические лекарственные средства. Однако они обладают целым рядом отличительных
особенностей, что предполагает наличие тщательно разработанной программы исследований,
подтверждающих стабильность в течение предполагаемого срока хранения. Для данных
лекарственных средств, в которых активным ингредиентом обычно являются протеины и/или
полипептиды, сохранение молекулярной структуры и, следовательно, биологической активности
зависит от взаимодействий, обусловленных как нековалентными, так и ковалентными связями. Это
определяет их повышенную чувствительность к таким факторам окружающей среды как изменение
температуры, воздействие окислителей, света, ионного состава и др. С целью сохранения
биологической активности и предотвращения разложения обычно используют строго ограниченные
условия хранения.
В ходе разработки производитель должен получить комплекс данных, адекватно
характеризующих стабильность биотехнологического лекарственного средства (субстанции), при этом
основное внимание должно быть уделено учету воздействия как можно большего числа внешних
факторов, влияющих на активность, чистоту, качество продукции. Предварительные данные,
обосновывающие предполагаемый срок годности как активных фармацевтических ингредиентов, так и
лекарственных средств, получаемых битехнологическими способами, должны быть обязательно
получены в ходе долгосрочных испытаний в реальном времени и в реальных условиях (температура,
влажность и т.д.). В этой связи очевидно, что критическим элементом является составление
надлежащей программы изучения стабильности, чему и посвящен данный документ.
III
ТКП/РП_1
Содержание
1 Область применения
2 Нормативные ссылки
3 Термины и определения, сокращения
4 Требования к выбору серий для изучения стабильности
5 Требования к профилю данных, подтверждающих стабильность
6 Требования к условиям хранения
7 Требования к частоте тестирования
Библиография
IV
ТКП/РП_1
ТЕХНИЧЕСКИЙ КОДЕКС УСТАНОВИВШЕЙСЯ ПРАКТИКИ
Производство лекарственных средств
ИСПЫТАНИЯ СТАБИЛЬНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И СУБСТАНЦИЙ,
ПОЛУЧЕННЫХ БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИМИ СПОСОБАМИ
Вытворчасць лекавых сродкаў
ВЫПРАБАВАННI СТАБIЛЬНАСЦI ЛЕКАВЫХ СРОДКАЎ І СУБСТАНЦЫЙ,
АТРЫМАНЫХ БІЯТЭХНАЛАГІЧНЫМІ СПОСАБАМІ
Manufacture of pharmaceutical products
Stability testing of biotechnological/biological drugs and substances
Дата введения 201х–хх-хх
1 Область применения
Настоящий технический кодекс установившейся практики (далее – технический кодекс)
устанавливает требования к изучению стабильности лекарственных средств и субстанций, полученных
биотехнологическими способами. К ним относятся хорошо охарактеризованные протеины,
полипептиды и их производные, выделенные из тканей, жидкостей организма, клеточных культур или
получаемые по рекомбинантной ДНК технологии (цитокины, колониестимулирующие факторы,
эритропоэтины, активаторы плазминогена, факторы плазмы крови, гормоны роста и факторы роста,
инсулины, моноклональные антитела и др.). Данный технический кодекс не распространяется на
антибиотики, аллергенные экстракты, гепарины, витамины, цельную кровь и лекарственные средства
на их основе.
Требования технического кодекса распространяются на все научно-исследовательские
учреждения и фармацевтические предприятия, производящие биотехнологические лекарственные
средства на территории Республики Беларусь.
2 Нормативные ссылки
В настоящем техническом кодексе использованы ссылки на следующие технические кодексы:
ТКП 030-2012 (02041) Производство лекарственных средств. Надлежащая производственная
практика
ТКП 431-2012 (02041) Производство лекарственных средств. Испытания стабильности
ТКП 444-2012 (02041) Производство лекарственных средств. Классификация и контроль
изменений
ТКП 428-2012 (02041) Производство лекарственных средств. Контроль качества
Примечание – При пользовании настоящим техническим кодексом целесообразно проверить действие
технических нормативных правовых актов в области технического нормирования и стандартизации (далее –
ТНПА) по каталогу, составленному по состоянию на 1 января текущего года, и по соответствующим
информационным указателям, опубликованным в текущем году.
Если ссылочные ТНПА заменены (изменены), то при пользовании настоящим техническим кодексом,
следует руководствоваться замененными (измененными) ТНПА. Если ссылочные ТНПА отменены без замены, то
положение, в котором дана ссылка на них, применяется в части, не затрагивающей эту ссылку.
3 Термины и определения, сокращения
В настоящем техническом кодексе применяют термины и определения, установленные в ТКП
030, ТКП 431, а также следующие термины с соответствующими определениями:
3.1 активный фармацевтический ингредиент; АФИ (active pharmaceutical ingredient (API)):
Вещество (смесь веществ) природного, синтетического или биотехнологического происхождения,
обладающее фармакологической активностью или другим прямым действием, изменяющим состояние
и функции организма, и используемое для производства готовых лекарственных средств.
3.2 готовое лекарственное средство; ГЛС (drug product, finished pharmaceutical product, finished
product): Лекарственное средство, которое прошло все стадии производства, включая окончательную
упаковку и наклейку этикетки
Примечание: – Готовое лекарственное средство может состоять из одного или более активного
фармацевтического ингредиента
5
ТКП/РП_1
3.3 группирование (bracketing): Составление плана исследования стабильности таким образом,
что в любой момент времени испытывают образцы только с крайними значениями показателей в ряду,
например, размера упаковки и/или силы действия.
Примечание – План предполагает, что стабильность образцов с промежуточными значениями показателей
в ряду отождествляется со стабильностью образцов с крайними значениями. Если испытание должно быть
проведено для лекарственных средств с различной силой действия, то группирование может быть, в частности,
применимо, если изменение силы действия не связано с изменением состава (например, для ряда таблеток
различной массы, изготовленных из одного и того же основного гранулята, или для ряда капсул с оболочками
разных размеров, содержимое которых имеет один и тот же состав, но разную массу). Группирование может быть
применимо к контейнерам разных размеров и с разным наполнением при одинаковой контейнер/укупорочной
системе.
3.4
данные, дополнительно подтверждающие стабильность (supporting stability data):
Данные, которые не являются основными данными по стабильности (например, данные для малых или
лабораторных серий, для сходных составов, для лекарственного средства в контейнерах, возможно
отличающихся от предложенных для реализации).
Примечание – Эти данные дополнительно подтверждают аналитические методики, предложенный период
переконтроля или срок и условия хранения.
3.5
долгосрочные испытания (long term testing): Испытания стабильности физических,
химических, биологических, биофармацевтических и микробиологических характеристик активного
фармацевтического ингредиента или готового лекарственного средства.
Примечание – Результаты долгосрочных испытаний используются для установления периода переконтроля
или срока хранения, для подтверждения предложенного периода переконтроля и срока хранения, и для
рекомендаций условий хранения.
3.6
заявитель: Юридическое лицо (индивидуальный предприниматель), производящее
лекарственное средство либо размещающее заказ на промышленное производство лекарственного
средства в иной организации, либо входящее в состав объединения, в которое также входит
производитель.
3.7
значительное изменение (significant change): Это изменение следующих показателей:

изменение содержания действующего вещества на 5 % и больше по сравнению с
количественным содержанием в начале испытания серии, или несоответствие критерия приемлемости
для активности при использовании биологических или иммунобиологических методов;

превышение содержания любого продукта разложения свыше критерия приемлемости;

несоответствие критерия приемлемости по внешнему виду, физическим свойствам и
функциональным
характеристикам
(например,
цвет,
разделение
фаз,
способность
к
ресуспендированию, комкование, прочность, доставка одной дозы при использовании аэрозоля). Тем
не менее, некоторые изменения физических свойств могут предполагаться в ускоренных условиях
хранения (например, размягчение суппозиториев, плавление кремов, частичная потеря адгезии для
трансдермальных лекарственных средств).
Также, в зависимости от лекарственной формы:

несоответствие критерию приемлемости по параметру рН;

несоответствие критерию приемлемости для растворения 12 единиц дозированного
лекарственно средства.
Примечание – Для АФИ «значительное изменение» определяется как изменение, после которого
субстанция перестает соответствовать спецификации.
3.8
критическое изменение: Изменение, влияющее на эффективность, безопасность
и/или качество определенного лекарственного средства.
3.9
лекарственная форма (dosage form): Придаваемый лекарственному средству вид,
определяющий его состояние, дозировку, упаковку и способ применения.
Пример – таблетка, капсула, суппозитории.
3.10
серия (batch): Определенное количество продукции, произведенной в одном или
нескольких технологических процессах таким образом, что можно рассчитывать на ее однородность в
рамках установленных пределов.
Примечание – При непрерывном производстве серии соответствует определенная часть продукции,
характеризующаяся однородностью показателей. Размер серии может быть установлен по фиксированному
количеству продукции либо по количеству продукции, производимой за установленный период времени.
3.11
промышленная серия (production batch): Серия активного фармацевтического
ингредиента или готового лекарственного средства промышленного масштаба, произведенная с
использованием такого производственного оборудования и в таких условиях, как указано в
регистрационном досье.
6
ТКП/РП_1
3.12 опытно-промышленная серия (pilot-plant scale): Серия активного фармацевтического
ингредиента или готового лекарственного средства, произведенная использованием такого
производственного оборудования и в таких условиях, как указано в регистрационном досье, с учетом
масштабирования.
3.13
система контейнер/укупорка (container closure system): Совокупность упаковочных
компонентов, которые содержат лекарственное средство и обеспечивают его защиту.
Примечание – Система включает первичную упаковку и компоненты вторичной, если эта упаковка
предназначена для обеспечения дополнительной защиты ГЛС. Термин «система контейнер/укупорка»
эквивалентен «система упаковки».
3.14
срок хранения/срок годности (shelf life/expiration dating period): Временной интервал, в
течение которого, как ожидается, активный фармацевтический ингредиент или готовое лекарственное
средство, соответствует спецификации, если правильно хранится, и установленный на основании
испытания стабильности на необходимом количестве серий.
Примечание – Срок хранения необходим для установления даты истечения срока годности каждой серии.
3.15
ускоренные испытания (accelerated testing): Исследования, спланированные таким
образом, чтобы увеличить скорость химического разложения или физического изменения активного
фармацевтического ингредиента либо готового лекарственного средства посредством создания особо
неблагоприятных условий хранения, и являющиеся частью программы испытания стабильности.
Примечание – Такие данные дополнительно к результатам долгосрочных испытаний стабильности могут
быть использованы для оценки более отдаленных химических эффектов при условиях неускоренных испытаний, а
также для оценки влияния кратковременных отклонений от условий хранения, указанных на этикетке, которые
могут возникнуть при транспортировании. Результаты исследования при ускоренных испытаниях не всегда
позволяют прогнозировать физические изменения.
3.16
коньюгированный продукт (conjugated product): Продукт, полученный из активного
фармацевтического ингредиента (например, пептида, углевода), связанного ковалентными или
нековалентными связями с носителем (например, белок, пептид, неорганический минерал) с целью
повышения эффективности или стабильности.
3.17
продукт распада (degradation product): вещество, получающееся в результате
изменения активного фармацевтического ингредиента в течение времени. Подобные изменения
происходят как в процессе производства, так и хранения, вследствие окисления, агрегации,
протеолиза и др. Для биотехнологических лекарственных средств некоторые продукты распада могут
обладать активностью.
3.18
промежуточный продукт (intermediate): для биотехнологических лекарственных
средств – вещество, получаемое в ходе производственного процесса, которое не является АФИ или
ГЛС, но наличие которого имеет важное значение для их успешного производства. В целом, все
промежуточные продукты должны быть идентифицированы, необходима разработка спецификаций,
позволяющих вести их количественный учет, для точного установления полноты завершения
процесса.
3.19
примесь (impurity): любой компонент АФИ или ГЛС, который химически отличается от
активного фармацевтического ингредиента и вспомогательных веществ.
4. Требования к выбору серий для изучения стабильности
4.1. Активный фармацевтический ингредиент.
При условии хранения АФИ в течение некоторого времени до производства ГЛС необходимо
провести изучение стабильности как минимум на трех промышленных сериях на протяжении 6
месяцев. Для АФИ с меньшими предполагаемыми сроками хранения длительность периода, за
который предоставляются данные по изучению стабильности, определяется индивидуально в каждом
конкретном случае. При подаче регистрационного досье могут быть использованы данные,
полученные в ходе изучения стабильности опытно-промышленных серий АФИ, при условии
предоставления обязательства включения трех промышленных серий в программу долгосрочного
изучения стабильности после регистрации.
Качество серий АФИ, включенных в программу изучения стабильности, должно соответствовать
качеству серий, используемых в доклинических исследованиях и клинических испытаниях, а также
требованиям, предъявляемым к промышленным сериям. Субстанции, производимые по опытнопромышленной технологии, получают с помощью технологического процесса, используемого в
полномасштабном производстве, и хранят в аналогичных условиях. В процессе изучения стабильности
7
ТКП/РП_1
АФИ должны храниться в контейнерах, которые полностью соответствуют таре, используемой в
производстве. Использование контейнеров меньших размеров допускается, если они сделаны из того
же материала и используют ту же систему контейнер/упаковка, что и предназначенные для
полномасштабного промышленного производства.
4.2 Промежуточные продукты.
При производстве биотехнологических лекарственных средств (субстанций) важное значение
имеет контроль качества промежуточных продуктов. Производитель должен их идентифицировать и
установить собственные критические параметры технологического процесса, которые должны
соблюдаться и гарантировать стабильность набора получаемых промежуточных продуктов. Обычно
это осуществляется при масштабировании производства. Заявитель должен оценить применимость
полученных данных к промышленным сериям.
4.3 Готовое лекарственное средство.
Необходимо предоставление данных по стабильности как минимум трех промышленных серий
на протяжении 6 месяцев. Если это возможно, серии ГЛС, включенные в программу изучения
стабильности, должны быть получены из разных серий АФИ. Для ГЛС с предполагаемым сроком
хранения менее 6 месяцев длительность периода, за который предоставляются данные по изучению
стабильности, определяется индивидуально в каждом конкретном случае. Дата истечения срока
годности лекарственного средства должна определяться на основании результатов, реально
полученных к моменту подачи заявки на регистрацию. В ходе рассмотрения заявки эта информация
может дополняться актуализированными данными. Качество серий ГЛС, включенных в программу
изучения стабильности, должно соответствовать качеству серий, используемых в доклинических
исследованиях и клинических испытаниях. При подаче регистрационного досье могут быть
использованы результаты, полученные в ходе изучения стабильности опытно-промышленных серий
ГЛС, при условии предоставления обязательства включения трех промышленных серий в программу
долгосрочного изучения стабильности после регистрации. В случае, если для установления срока
годности использовались данные, полученные для опытно-промышленных серий, а впоследствии
было обнаружено, что при изучении промышленных серий информация по стабильности не
подтвердилась или они не аналогичны сериям, использовавшимся при доклинических исследованиях и
клинических испытаниях, производитель обязан уведомить соответствующий регуляторный орган и
определить программу дальнейших действий по устранению несоответствий.
4.4 Критерии отбора образцов.
В случае, когда одно и тоже лекарственное средство выпущено сериями, различающимся по
объему (1 мл, 2 мл, 10 мл), единицам активности (10 ед., 20 ед., 50 ед.), или массе (1 мг, 2 мг, 5 мг),
образцы, включаемые в программу изучения стабильности, могут отбираться на основе матриксной
системы, или путем группирования.
Матриксная система, представляющая собой статистический подход к исследованию
стабильности, при котором различные фракции образцов тестируются в отдельных точках, может
применяться только при условии предоставления соответствующей документации, подтверждающей,
что данные по стабильности, полученные на отдельных образцах, распространяются на все образцы.
Различия между образцами одного и того же лекарственного средства, такие, например, как отнесение
к разным сериям, различный объем выборки, использование различных систем контейнер/упаковка,
должны быть идентифицированы. Матриксная система не должна применяться в случаях, когда между
образцами установлены различия, влияющие на стабильность, такие как различная активность,
разные системы укупорки, что не позволяет гарантировать их одинаковую чувствительность к
условиям хранения.
При использовании образцов с одинаковой активностью и аналогичными системами контейнерупаковка в составе трех и более серий лекарственного средства, различающихся между собой только
по объему или массе, производитель может включать в программу изучения стабильности только
образцы в упаковках наименьшего и наибольшего размеров (группирование). Дизайн протокола с
использованием группирования предполагает, что данные, полученные для крайних точек
(экстремумов), распространяются и на промежуточные размеры упаковки. В определенных случаях
может понадобиться предоставление данных, что все образцы полностью соответствуют экстремумам.
5 Требования к профилю данных, подтверждающих стабильность
В целом не существует единого профиля (набора) данных, которые необходимо получить для
подтверждения стабильности свойств биотехнологического лекарственного средства (субстанции). В
связи с этим, каждый производитель должен разработать свою программу исследования,
учитывающую возможность установления всех изменений в подлинности, чистоте и активности
продукции.
8
ТКП/РП_1
На момент подачи регистрационного досье, производитель должен провести валидацию
аналитических методик, на основании которых получены результаты изучения стабильности.
Необходимость включения тех или иных тестов зависит от конкретного лекарственного средства. Ниже
перечислены
наиболее
типичные
показатели,
характеристики
которых
должны
быть
задокументированы.
5.1 Протокол.
В регистрационном досье на биотехнологическое лекарственное средство должен быть
представлен подробный протокол изучения стабильности как АФИ, так и ГЛС. Протокол должен
включать всю необходимую информацию, которая подтверждает стабильность продукции в течение
предполагаемого срока хранения, включая спецификации и данные о периодичности испытаний.
5.2 Активность.
Когда целевое использование лекарственного средства (субстанции) напрямую связано с
определенной биологической активностью, которая может быть измерена, подобные тесты в
обязательном порядке должны быть частью программы изучения стабильности. В общем случае,
значения активности биотехнологических АФИ И ГЛС, полученные различными лабораториями,
сопоставимы только при условии наличия и использования соответствующих референсных
материалов. С этой целью применяют образцы, откалиброванные напрямую или косвенными
методами относительно национальных или международных стандартов (эталонов). Изучение
активности проводится с определенной периодичностью, установленной протоколом исследования
стабильности, полученные результаты выражаются, как правило, в единицах биологической
активности относительно международных или национальных эталонов. При условии их отсутствия
возможно предоставление данных в собственных единицах заявителя, полученных относительно
охарактеризованных образцов.
Для некоторых биотехнологических продуктов активность зависит от коньюгации АФИ с
носителем или связывания с адьювантом. Высвобождение активных субстанций из используемого в
коньюгате носителя или адьюванта необходимо исследовать в реальном времени/температуре
(учитывая условия, которые наблюдаются при транспортировке). Практически это может быть
трудноосуществимо, поскольку тестирование биологической активности и физико-химических свойств
in vitro не всегда возможно, а получаемые результаты зачастую неточны. Соответствующие подходы
(например, тестирование продукции перед коньюгированием, оценка высвобождения активных
субстанций, использование in vivo методов и др.) или применение адекватных суррогатных тестов
должны быть рассмотрены для преодоления недостатков in vitro методик.
5.3 Чистота и молекулярные характеристики.
При исследовании стабильности биотехнологических АФИ и ГЛС понятие «чистота»
достаточно условно. Из-за эффектов гликосилирования, деамидирования и др. установить
абсолютную чистоту таких продуктов чрезвычайно сложно. Поэтому необходимо, чтобы показатели
чистоты определялись более чем одним методом, с учетом того, что для каждого из них получаемые
характеристики будут различаться. С целью оценки стабильности тесты на чистоту должны быть
направлены на оценку продуктов разложения, индивидуальное и общее содержание которых должно,
по возможности, документироваться. Пределы приемлемого содержания таких продуктов
определяются аналитическим профилем серий АФИ и ГЛС, использовавшихся в доклинических
исследованиях и клинических испытаниях.
Необходимо
использование
адекватных
физико-химических,
биохимических
и
иммунохимических аналитических методов, позволяющих подробно охарактеризовать АФИ или ГЛС
(их молекулярный размер, заряд, гидрофобность и т.п.) и точно установить изменения, связанные с
разложением, обусловленным деамидацией, окислением, сульфоокислением, агрегированием или
фрагментацией в процессе хранения. Примерами подобных методов могут быть электрофорез (SDSPAGE, иммуноэлектрофорез, Western blot, изоэлектрофокусирование), ВЭЖХ (обращено-фазовая
хроматография, гель фильтрация, ионообменная и аффинная хроматография) и пептидное
картирование.
При обнаружении в течение долгосрочного, ускоренного или стресс-изучения стабильности
значительных количественных и качественных изменений, свидетельствующих об образовании
продуктов разложения, должна быть дана оценка потенциальных рисков, связанных с ними, а также
принято решение о необходимости нормирования данных продуктов в ходе программы долгосрочного
изучения стабильности. Приемлемые пределы должны быть предложены и обоснованны с учетом
уровней содержания, наблюдавшихся в сериях для доклинических исследований и клинических
испытаний.
Для АФИ, которые не могут быть подробно охарактеризованы, или продуктов, для которых
чистота не может быть установлена рутинными аналитическими методами, заявитель должен
предложить и обосновать альтернативные тесты.
9
ТКП/РП_1
5.4 Другие характеристики продукции.
Хотя нижеследующие показатели не являются специфичными для биотехнологической
продукции, они подлежат мониторингу и должны включаться в итоговые данные по исследованию ГЛС:
- внешний вид (цвет, мутность для растворов/суспензий; цвет, текстура и время растворения
для порошков), видимые частицы в растворе или после растворения порошков/лиофилизатов, рН,
содержание влаги в порошках и лиофилизованных продуктах;
- тестирование на стерильность или альтернативные методы (например, определение
целостности системы контейнер/укупорка) должны быть проведены в начале и в конце
предполагаемого срока годности;
- добавки (например, стабилизаторы, консерванты) или вспомогательные вещества могут
распадаться в течение периода хранения ГЛС. Если в ходе предварительного изучения получены
данные, свидетельствующие о том, что реактогенность или разложение таких веществ отрицательно
влияют на качество готового лекарственного средства, эти показатели подлежат мониторингу в
составе программы исследования стабильности;
система
контейнер/упаковка
оказывает
существенное
влияние
на
качество
биотехнологической продукции и подлежит тщательному мониторингу.
6 Требования к условиям хранения
6.1 Температура.
Так как большинство биотехнологических продуктов требуют точно установленных температур
хранения, условия для изучения стабильности в режиме реального времени/реальной температуры
могут ограничиваться предложенными пределами.
6.2 Влажность.
Биотехнологическая продукция как правило распространяется в контейнерах, предохраняющих
от повышенной влажности. Следовательно, там, где может быть показано, что предлагаемые
контейнеры (и условия хранения) обеспечивают достаточную защиту от высокой и низкой влажности,
тесты на стабильность при различных промежуточных значениях влажности могут быть опущены. Если
контейнеры, защищающие от влаги, не используются, соответствующие данные по стабильности
должны быть представлены.
6.3 Ускоренные и стресс- испытания.
Настоятельно рекомендуется проводить изучение стабильности АФИ и ГЛС в ходе ускоренных
и стресс-испытаний. Ускоренные исследования могут быть полезны для получения информации для
установления срока годности продукции, а также дальнейшей разработки (например, предварительной
оценки предполагаемых изменений в технологический процесс, таких как способ получения,
масштабирование), проведения валидации аналитических методик, установления профиля
разложения АФИ или ГЛС. Стресс-испытания позволяют обнаружить, происходят ли значительные
изменения продукции, если она случайно подвергнута экстремальным условиям хранения (например,
при транспортировке), обосновать, какие тесты могут быть высокоспецифичными для доказательства
стабильности, а также определить стандартный набор продуктов разложения. Условия хранения для
таких испытаний могут значительно отличаться от рекомендуемых для обычных лекарственных
средств и должны устанавливаться в каждом случае индивидуально.
6.4 Воздействие света.
Заявитель должен проконсультироваться с уполномоченным регуляторным органом о
необходимости предоставления данных по фотостабильности.
6.5 Система контейнер/упаковка.
Изменения в продукции могут наблюдаться вследствие взаимодействия с системой
контейнер/упаковка. В случае, если такие взаимодействия не могут быть исключены в жидких
продуктах (кроме запаянных ампул), в исследование стабильности включаются образцы, хранящиеся
как в перевернутом или горизонтальном положении (т.е. в контакте с пробкой), так и в обычных
условиях, для оценки влияния упаковки на качество. Данные предоставляются для всех видов
упаковки, заявляемых на регистрацию.
В дополнение к стандартным данным, предоставляемым для одноразовых флаконов,
заявитель должен продемонстрировать, что укупорка многодозовых флаконов обеспечивает
сохранность активности, чистоты и качества продукции в течение максимального периода
использования в соответствии с инструкцией по применению и сведениями на упаковке, пачке,
вкладыше
в
упаковку.
Соответствующая
маркировка
наносится
в
соответствии
с
национальными/региональными требованиями.
6.6 Стабильность после растворения лиофилизованного продукта.
Стабильность лиофилизованного продукта после его растворения должна быть установлена
для соответствующих условий, максимальный срок хранения должен быть указан на упаковке, пачке,
10
ТКП/РП_1
вкладыше
в
упаковку.
Соответствующая
национальными/региональными требованиями.
маркировка
наносится
в
соответствии
с
7 Требования к частоте тестирования
Срок годности биотехнологической продукции может варьировать от дней до нескольких лет.
Поэтому сложно дать единые рекомендации относительно продолжительности экспериментов по
изучению стабильности и периодичности таких тестов для всего многообразия подобных АФИ и ГЛС.
Тем не менее, за исключением небольшого количества примеров, срок годности существующих и
потенциальных биотехнологических продуктов находится в диапазоне 0,5-5 лет, и ниже приведены
рекомендации исходя из этих данных.
При сроке годности до одного года включительно, исследования в режиме реального времени
должны проводиться ежемесячно для первых трех месяцев и с интервалом в три месяца в
последующем.
При предполагаемом сроке годности более одного года, исследование стабильности проводят
каждые три месяца в первый год, каждые шесть месяцев во второй, далее – один раз в год.
Указанные выше интервалы тестирования подходят для предрегистрационного этапа,
сокращенное тестирование может быть более уместным на пострегистрационной стадии, когда
накоплены данные, подтверждающие стабильность. В случае наличия результатов исследований,
подтверждающих что продукция стабильна, заявитель может представить протокол, в котором
опущены специфические интервалы (например, тестирование через 9 месяцев) для
пострегистрационных долгосрочных испытаний.
11
ТКП/РП_1
Библиография
CPMP/ICH/2736/99 (Q1A R2) Step 5 August
2003
Note for guidance on stability testing: stability
testing of new drug substances and products
(Руководящие указания по испытаниям
стабильности: испытания стабильности новых
фармацевтических
субстанций
и
готовых
лекарственных средств)
Неофициальный перевод УП «ЛОТИОС»
Перевод с английского языка (en)
МУ09140.07-2004 Методические указания. Изучение стабильности и установление сроков
годности новых субстанций и готовых лекарственных средств, Минск 2004.
12
ТКП/РП_1
Директор научно-производственного республиканского
унитарного предприятия «ЛОТИОС» (УП «ЛОТИОС»),
д.м.н., профессор
Гапанович В.Н.
Зав. отделом экспериментальной медицины и фармации
УП «ЛОТИОС», к.б.н., доцент
Мельнова Н.И.
Заместитель директора по научной работе УП «ЛОТИОС»,
к.б.н.
Заведующий отделом промышленной биотехнологии УП
«ЛОТИОС», к.б.н.
Андреев С.В.
Белявский К.М.
Старший научный сотрудник отдела экспериментальной
медицины и фармации УП «ЛОТИОС»
Кизино Т.Ф.
Младший научный сотрудник отдела экспериментальной
медицины и фармации УП «ЛОТИОС»
Рожкова У.В.
13