Нежелательные лекарственные реакции

Фармакогенетическая
информация в инструкциях по
медицинскому применению:
руководство к действию?
Д.м.н., проф. Сычев Д.А.,
К.б.н. Игнатьев,
академик РАМН Кукес В.Г.
Кафедра клинической фармакологии Первый МГМУ им. И.М. Сеченова,
Институт клинической фармакологии НЦ ЭСМП Минздрасвоцразвития
(зав. и директор- академик РАМН, профессор Кукес В.Г.),
Москва, Россия
Все люди разные и на лекарства они
отвечают по-разному
Ответ на
лекарства зависит
от многих
факторов…
Генетические
особенности
пациента
50%
«ОТВЕТ» НА
ЛЕКАРСТВЕННОЕ
СРЕДСТВО
Пол
Возраст
Тяжесть течения
основного
заболевания
Сопутствующие
заболевания,
особенно печени и
почек
Совместно
применяемые ЛС и
БАДы
Особенности питания
50%
Вредные привычки:
курение, алкоголь,
наркотики
Фармакогенетикаэто наука, изучающая
роль генетических
факторов в
формировании
фармакологического
ответа организма
человека на
лекарственные
средства
Kolow, 1959
Гены-кандидаты, полиморфизмы в которых влияют
на фармакологический ответ
CYP2D6
CYP2C9
CYP2C19
CYP3A4
CYP3A5
NAT2
ACE I/D
ABR1
ABR2
MDR1
BCRP
SLO1B1
VKORC1
ACE
Roots I, 2003 (с дополнениями)
Рост числа ЛС, для которых имеется ФГ
информация
Felix W. Frueh, 2006
Схема дозирования варфарина согласно инструкции
по медицинскому применению и ТКФС
Фиброзирующий
альвеолит,
индуцированный
амиодароном
(собственное наблюдение)
При поступлении
• полиморфизм гена
OATP-C (1B1)
Перед выпиской
Тромбоэмболия мелких
ветвей легочной артерии у
пациентки 30 лет,
принимавшей в течение 6
месяцев кобинированный
гормональный
контрацептив Линдинет 20.
Выявлено гетрозиготное
носительство мутации
Лейдена (генотип 1691 GA)
(собственное наблюдение)
Сцинтиграфия легких пациентки:
снижение накопления РФП в нижних сегментах
С 2- сторон
Отек Квинке,
развившийся применении
амоксициллина
(собственное
наблюдение)
До лечения
•полиморфные маркеры -1082
G/A, -592 C>A и -819 C/T гена IL10,
•rg130Gln гена IL-13, Met/Val гена
IFNR1,
•18CA гена IFN-gamma, -308G>A
гена TNFA,
•Ile75Val и Q576R гена IL-4Ralpha,
•E237G гена FcepsilonRIbeta
Через 3 дня после начала лечения
Пурпура
ШенлейнаГеноха, вызванная
мидекамицином
Генетика ???
В. Маковский «На приеме у врача»
Как работает
фармакогенетика?
Пациент ответит
на лекарство.
Лекарство не вызовет
НЛР
Пациент не ответит
на лекарство.
Лекарство вызовет
НЛР
Фармакогенетическое
тестирование
Применять
лекарство
Не применять
лекарство
СДАЙТЕ АНАЛИЗ
НА 2 ГЕНА И
ПОЗВОНИТЕ ЗАВТРА
УТРОМ
Требования к фармакогенетическому тесту
для внедрения в клиническую практику
•
•
•
•
•
Наличие выраженной ассоциации между выявляемым аллелем того
или иного гена и неблагоприятным фармакологическим ответом
(развитие НЛР или недостаточная эффективность).
Фармакогенетический тест должен обладать высокой
чувствительностью, специфичностью, предсказательной ценностью
положительного (PPV) и отрицательного (NPV) результатов.
Должен быть хорошо разработан алгоритм применения ЛС в
зависимости от результатов фармакогенетического теста: выбор ЛС,
его режима дозирования, «агрессивная» тактика ведения пациента и
т.д.
Выявляемый (как правило минорный) аллель должен встречаться в
популяции с частотой не менее 1%.
Должны быть доказаны преимущества применения ЛС с
использованием результатов фармакогенетического теста по
сравнению с традиционным подходом: повышение эффективности,
безопасности фармакотерапии, а также экономическая
рентабельность.
Felix W. Frueh, 2006 (в модификации)
Фармакогенетические тесты, рекомендованные FDA к
применению в клинической практике
(отражено в инструкции, 2010) (1)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
оральные антикоагулятны: варфарина, аценокумарола (определение
полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1)
клопидогрел / празугрел (CYP2C19)
антидепрессанты (флуоксетин) и нейролептики (определение
полиморфизмов гена CYP2D6)
изониазид, пиразинамид, рифампицин (определение полиморфизмов гена
NAT2)
оральные контрацевтивы (определение т.н. «мутации Лейдена» в гене V
фактора свертывания)
кодеин (CYP2D6)
целекоксиб (CYP2C9)
аторвастатин (рецепторы LDL)
атомоксетин (определение полиморфизмов гена CYP2D6)
вориконазол (определение полиморфизмов гена CYP2C19)
карбамазепин (определение полиморфного маркера HLA-B*1502)
Фармакогенетические тесты, рекомендованные FDA к
применению в клинической практике
(отражено в инструкции, 2010) (2)
•
•
•
•
•
•
абакавир (определение полиморфного маркера HLA-B*5701)
азатиаприн, 6-меркаптопурин (определение полиморфизмов гена ТРМТ)
разбуриказа, примахин (Г-6-ФДГ)
иринотекан (определение полиморфизма гена UGT1A1)
капецитабин (DPD)
иматиниб,эрлотиниб, цетуксимаб, трастазумаб, маравирок, леналидомид,
ранитумумаб , дазатиниб , нилотиниб, бусулфан (выявление экспрессии
определенных генов в опухолевой ткани)
Фармакогенетические тесты, рекомендованные FDA к
применению в клинической практике (отражено в
инструкции) , а их уже 27!!!
ОБЯЗАТЕЛЬНО
НЕОБХОДИМО
ВЫПОЛНЯТЬ
(карбамазепин)
РЕКОМЕНДУЕТСЯ
ВЫПОЛНЯТЬ, НО НЕ
ОБЯЗАТЕЛЬНО
-С четким алгоритмом
действия (варфарин)
-Без четкого алгоритма
действия (клопидогрел,
изониазид)
«ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ
РАЗМЫШЛЕНИЯ»
(целекоксиб)
Фармакогенетические тесты, рекомендованные FDA к
применению в клинической практике (отражено в
ОБЯЗАТЕЛЬНО
НЕОБХОДИМО
ВЫПОЛНЯТЬ
(карбамазепин)
инструкции)
РЕКОМЕНДУЕТСЯ
ВЫПОЛНЯТЬ, НО НЕ
ОБЯЗАТЕЛЬНО
-С четким алгоритмом
действия (варфарин)
-Без четкого алгоритма
действия (клопидогрел,
изониазид)
«ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ
РАЗМЫШЛЕНИЯ»
(целекоксиб)
Другой примерсиндром СтивенсаДжонсона при
применении
карбамазепина
(собственное
наблюдение)
•у монголоидов синдром
Стивенса-Джонсона на
карбамазепин встречался в
1% случаев
Дальнейшие исследования
показали…
• Синдром
Стивенса- Джонсона при
применении карбамазепина у монголоидов
ассоциирован с полиморфизмом HLA-B*1502
• Если до применения карбамазепина
выявлять полиморфизм HLA-B*1502 и не
включать пациентов с таким
полиморфизмом, то частота этого осложнения
снижается до 0%!
•FDA внесла в инструкцию информацию о
необходимости генотипирования перед
назначением карбамазепина
Фармакогенетические тесты, рекомендованные FDA к
применению в клинической практике (отражено в
ОБЯЗАТЕЛЬНО
НЕОБХОДИМО
ВЫПОЛНЯТЬ
(карбамазепин)
инструкции)
РЕКОМЕНДУЕТСЯ
ВЫПОЛНЯТЬ, НО НЕ
ОБЯЗАТЕЛЬНО
-С четким алгоритмом
действия (варфарин)
-Без четкого алгоритма
действия (клопидогрел,
изониазид)
«ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ
РАЗМЫШЛЕНИЯ»
(целекоксиб)
Гемморагический васкулит, развившийся у пациентки
при применении варфарина. Выявлен генотип
CYP2C9*3/*3 (собственное наблюдение)
Серьезная НПР при применении орального антикоагулянта
варфарина: массивные подкожные кровоизлияния.
Выявлен генотип CYP2C9*2/*3 (собственное наблюдение)
Ткани
Гепатоцит
R-варфарин S-варфарин
Неактивные
метаболиты
витамина К
CYP4F2
Витамин К
(эпоксид)
Активные
Витамин К
(восстановленный)
Ремнант
хиломикрона
Апо Е
ЛПП
«Предшественники»
Апо Е- рецептор
Хиломикрон
Кровь
Энтероцит
Апоптоз
Тромбообразование Метаболизм
в костной ткани
Витамин К
Просвет кишечника
7-гидроксиварфарин
6-гидроксиварфарин
8-гидроксиварфарин
10-гидроксиварфарин
Аценокумарол
(Синкумар)
6-гидроксиварфарин
R-варфарин
S-варфарин
Фенилин
7-гидроксиварфарин
дегидроварфарин
4-гидроксиварфарин
Гепатоцит
Элиминация через почки
Элиминация через желчь
CYP?
Другие отечественные исследования по
изучению генетического полиморфизма CYP2C9
у больных, принимающих варфарин
• Ассоциация с низкими поддерживающими дозами варфарина
у больных с протезированными клапанами (Сироткина О.В.,
2004)
• Ассоциация с низкими поддерживающими дозами варфарина
у больных с антифосфолипидным синдромом (Кондратьева
Л.В., 2006)
• Ассоциация с низкими поддерживающими дозами варфарина
у детей с системной красной волчанкой (Меграбян М.Ф., 2006)
• Ассоциация с низкими поддерживающими дозами варфарина
у больных с тромбофлебитами (Лифшиц Г.И., Новикова Я.,
2008)
• Ассоциация с низкими поддерживающими дозами варфарина
у больных с мерцательной аритмией (Сыркин А.Л. И соавт.
2008)
Полиморфизм CYP2C9
и поддерживающая
доза варфарина
(мета-анализ)
Начальная доза варфарина (мг/сутки) =exp (0.385-0.0083 х возраст (кг) + 0.498 х
ППТ – 0.208 х CYP2C9*2 – 0.350 х CYP2C9*3 – 0.341 x (амиодарон) + 0.378 х
целевое МНО -0.125 х (статин ) – 0.113 х (раса) – 0.075 х (женский пол)
Gage BF, Eby C, Johnson JA, Deych E, Rieder MJ, Ridker PM, Milligan PE, Grice G,
Lenzini P, Rettie AE, Aquilante CL, Grosso L, Marsh S, Langaee T, Farnett LE, Voora D,
Veenstra DL, Glynn RJ, Barrett A, McLeod HL. Use of pharmacogenetic and clinical
factors to predict the therapeutic dose of warfarin. Clin Pharmacol Ther. 2008
Sep;84(3):326-31.
Эпизоды чрезмерной гипокоагуляции при применении
фармакогенетического (n=76) и «традиционного» (n=78)
подходов к дозированию варфарина.
Традиционный подход
Снижение эпизодов гипокоагуляции в группе
исследования более чем в 3 раза. p<0,05
ФГ подход
Кровотечения при применении
фармакогенетического (n=76) и «традиционного»
(n=78) подходов к дозированию варфарина.
Традиционный подход
ФГ подход
Снижение частоты развития кровотечений в группе
исследования более чем 4,5 раза. р=0,009
(Точный критерий Фишера)
Антонов И.М., Игнатьев И.В., Сычев Д.А., 2009
Назначение варфарина
по алгоритму Gage
снижает риск
госпитализации по всем
причинам на 33%...
..из-за кровотечений
тромбозов на 42% в
течение 6 месяцев!
Фармакогенетический модуль программы Pharm Suit 2011
(Цветов В.М., Кетова Г.Г., Челябинск)
Фармакогенетический модуль программы Pharm Suit 2011
(Цветов В.М., Кетова Г.Г., Челябинск)
Фармакогенетический модуль программы Pharm Suit 2011
(Цветов В.М., Кетова Г.Г., Челябинск)
Фармакоэкономическая оценка преимуществ:
метод «затраты / полезность»
•
•
•
оценивались экономические преимущества фармакогенетического
подхода к дозированию варфарина перед традиционным с
использованием анализа «затраты-полезность (утилитарность)»,
рассчитав затраты на 1 сохраненный год качественной жизни (англ.
QALY – quality-adjusted life year);
при стоимости одного фармакогенетического теста 400 долларов
США и длительности его выполнения в течение 5 дней затраты на 1
QALY составили 170 000 долларов США, что неприемлемо дорого;
в таких условиях только у 10% пациентов с высоким риском
развития кровотечения на фоне применения варфарина стоимость
QALY для фармакогенетического тестирования может составить
менее 50 000 долларов США.
Laufs U, Nef H, Möllmann H, Custodis F, Böhm M. Clinical trial updates and hotline
sessions presented at the Scientific Session 2007 of the American Heart
Association Clin Res Cardiol 2008 Jan;97(1):1-11
Для того, чтобы стоимость QALY при
использовании фармакогенетического
тестирования для дозирования варфарина был
меньше 50 000 долларов США, должны
соблюдаться следующие условия:
•
•
•
предотвращение более 32 % «больших» кровотечений,
длительность выполнения фармакогенетического теста
не более 24 часов,
стоимость фармакогенетического теста менее 200
долларов США.
Laufs U, Nef H, Möllmann H, Custodis F, Böhm M. Clinical trial updates and hotline
sessions presented at the Scientific Session 2007 of the American Heart
Association Clin Res Cardiol 2008 Jan;97(1):1-11
Затраты в группах «традиционного» и
фармакогенетического подходов к дозированию
варфарина на 1 чел-мес, руб.
(Герасимова К.В., Авксентьева М.В., Сычев Д.А.)
Показатель
Группа
«традиционного»
подхода
Группа
фармакогенетическо
го подхода
Затраты на варфарин на 1 чел-мес,
руб.
Затраты на МНО на 1 чел-мес, руб.
134,97±67,6
134,46±53,69
10,68±13,25
10,01±3,07
Затраты на визиты к врачу на 1 челмес, руб.
18,73±45,3
3,51±7,74
Общие затраты на 1 чел-мес, руб.
164,38±71,2
147,99±55,09
257
170,4*
Общие затраты на 1 чел-мес, руб. (с
учётом кровотечений)
* - р=0,032
Герасимова К.В., Авксентьева М.В., Сычев Д.А. ОЦЕНКА ЭКОНОМИЧЕСКОГО ПРЕИМУЩЕСТВА ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОДХОДА К
ДОЗИРОВАНИЮ ВАРФАРИНА ПО СРАВНЕНИЮ С ТРАДИЦИОННЫМ. // Биомедицина.- 2010.- №3.- с. 39-41.
В августе 2007 г. FDA были внесены изменения
в инструкцию к применению варфарина, а в
2010 внесены уточнения…
• «Новая генетическая
информация может помочь
улучшить начальное
индивидуальное
дозирование
антикоагулянтов для
каждого отдельного
пациента»
Решение о внесение изменений в инструкцию по
применению варфарина было принято экспертами
FDA: из 10 экспертов, 8 проголосовали за внесение
подобных изменений и 2- против
Диагностический набор «ФармакоГЕН-АКГ»позволяет в условиях ПЦР-лаборатории
быстро и надежно выполнять ФГ тестирование
для персонализации дозирования варфарина
(ООО «Ген» Алкорбио- разработчик и
производитель)
Прибор на основе ДНК-»чиповой» технологии
для персонализации дозирования варфарина
16 лабораторий на территории РФ
Из них: 10 – в Москве
2 – в Санкт‐Петербурге
1 – в Ростове‐на‐Дону
1 – в Пензе
1 – в Нижнем Новгороде
1 – в Волоколамске
10 выполняют тестирование
в полном объеме
Герасимова К.В., Сычев Д.А., Авксеньтьева М.В., 2009
Стоимость фармакогенетического тестирования
для индивидуализации дозирования варфарина
Критерий
среднее
значение
минимум
максимум
Стоимость (руб)
6501
1050
12000
Сроки выполнения
(дни)
19
9
29
Заключение о типе установленного в ходе тестирования
генотипа ‐ 100% лабораторий
Конкретные рекомендации по дозированию варфарина – 8 (50%) лабораторий
За отдельную плату – 1 лаборатория
Герасимова К.В., Сычев Д.А., Авксеньтьева М.В., 2009
• В 1996 Kurt Danysh 18 лет был прописан
флуоксетин без предварительного
психологического тестирования
• На фоне приема поведение стало
агрессивным (разбил грузовик друга о
стену), а на 17 день приема без
видимой причине расстрелял отца
• Под давлением следствия признал себя
виновным и осужден на 60 лет тюрьмы
• В 2003 профессор Donald H. Marks
сообщил суду о том, что флуоксетин
мог быть причиной агрессивного
поведения
• В 2004 FDA признало, что SSRI могут
вызывать «психотические
суицидальные эпизоды», что было
отмечено в инструкции в «черном
боксе»
• В 2008 Kurt Danysh проводится
фармакогенетическое тестирование,
результат- выявление генотипа
CYP2D6*4/*4 («медленный
метаболизатор»)
• Дело в процессе пересмотра
http://healthwyze.org/index.php/kurt‐danysh.html
Изучение влияния полиморфизма гена
CYP2D6 на активность фермента CYP2D6,
оцененную по фармакокинетике амитриптилина
40
С амитриптилина, нг/мл
35
• носители
CYP2D6*4
• «дикий
тип»
30
25
20
15
10
5
0
0
10
20
Время, ч
30
40
Раменская Г.В.,
Игнатьев И.В., 2005
Частота встречаемости аллельных вариантов и генотипов по
CYP2D6*4 и полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 у больных
с депрссиями, получающих антидепрессанты,
в группе (НЛР +) и группе сравнения (НЛР -)
Генотипы CYP2D6*
(n=69)
GG
(CYP2D6*1/1)
Генотипы С3435Т
гена MDR1 (n=76)
GA
AA
(CYP2D6*1/4) (CYP2D6*4/4)
CC
CT
TT
35
4
3
15
28
9
НЛР +
15
9
3
2
12
10
Всего
50
13
6
17
40
19
Критерии
достоверности
НЛР -
Χ2=5,039; р=0,0248;
чувствительность 16%, специфичность 56%,
PPV=36%, NPV=30%, OR=0,25 при 95% CI:
0,08227-0,7597
Савельева М.И., Игнатьев И.В., 2009
Χ2=3,979; р=0,0461;
чувствительность
17%, специфичность
58%, PPV=47%,
NPV=24%, OR=0,293
при 95% CI: 0,099100,8664
CYP2D6
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
PM
Плохая
переносимость, НЛР
IM
EM
N эффект и
переносимость
UM
Недостаточный эффект
на терапию
Для всех ТЦА
+
Венлафаксин
Антидепрессанты, не метаболизирующиеся CYP2D6:
Бупропион, Циталопрам, Эсциталопрам, Миртазапин, Сертралин
Если ТЦА, то использовать ½ дозу.
Если Венлафаксин, то снизить дозу.
Если использовать пароксетин или
флюоксетин, то осторожно и со
снижением дозы.
Если ТЦА, то высокие дозы +
лекарственный мониторинг
Выбор
врача
• В 2003 году компания РОШ
создает ДНК-чип с
помощью которого можно
определить более 40
полиморфизмов гена
CYP2D6 и 2 полиморфизма
гена CYP2C19 для выбора
антидепрессантов и
нейролептиков
Фармакогенетический модуль программы Pharm Suit 2011
(Цветов В.М., Кетова Г.Г., Челябинск)
Фармакогенетические тесты, рекомендованные FDA к
применению в клинической практике (отражено в
ОБЯЗАТЕЛЬНО
НЕОБХОДИМО
ВЫПОЛНЯТЬ
(карбамазепин)
инструкции)
РЕКОМЕНДУЕТСЯ
ВЫПОЛНЯТЬ, НО НЕ
ОБЯЗАТЕЛЬНО
-С четким алгоритмом
действия (варфарин)
-Без четкого алгоритма
действия (клопидогрел,
изониазид)
«ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ
РАЗМЫШЛЕНИЯ»
(целекоксиб)
Стеатоз
Воспаление
Эозинофильная
инфильтрация
Холестаз
Гепатотоксичность
изониазида
ассоциирована с
полиморфизмами
гена NA2
(генотип
«медленного
ацетилирования»)
Острый лекарственный гепатит при применении
изонизида (собственное наблюдение)
при поступлении и перед выпиской
Выявлен генотип «медленного
ацетилирования» (полиморфизм гена NAT2)
КЛОПИДОГРЕЛ: ГЕНЫ-КАНДИДАТЫ
Имеет
клиническое
значение?
Ассоциация
противоречива
Ассоциация
отсутствует
www.pharmgkb.org
Ассоциация полиморфизма CYP2C19 (CYP2C19*2) и «ответ» на
КЛОПИДОГРЕЛ (информация внесена в инструкцию)
Применение клопидогрела
при ОИМ: смерть, ОИМ, ОНМК
Simon et al. 2009
Jinna et al. 2009
Торможение
АДФ-индуцированной
Агрегации тромбоцитов
Другие условия…
•
•
•
•
Частота CYP2C19*2 в России 11,2% (Gaikovitch
EA, Chernov JN, 2003)
Алгоритм: при носительстве CYP2C19*2
«нагрузочная» доза клопидогрела должна
составлять 1200 мг/сутки, а поддерживающая150 мг/сутки (Gladding et al., 2008) или прозугрел?
НО, ДОКАЗАТЕЛЬСТВ ПРЕИМУЩЕСТВ
ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОГО ПОДХОДА К
ДОЗИРОВАНИЮ КЛОПИДОГРЕЛА НА ОСНОВЕ
ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ
ПЕРЕД «ТРАДИЦИОННЫМ» ПОКА НЕТ
Доступность ?
Фармакогенетический модуль программы Pharm Suit 2011
(Цветов В.М., Кетова Г.Г., Челябинск)
Фармакогенетические тесты, рекомендованные FDA к
применению в клинической практике (отражено в
ОБЯЗАТЕЛЬНО
НЕОБХОДИМО
ВЫПОЛНЯТЬ
(карбамазепин)
инструкции)
РЕКОМЕНДУЕТСЯ
ВЫПОЛНЯТЬ, НО НЕ
ОБЯЗАТЕЛЬНО
-С четким алгоритмом
действия (варфарин)
-Без четкого алгоритма
действия (клопидогрел,
изониазид)
«ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ
РАЗМЫШЛЕНИЯ»
(целекоксиб)
Фармакогенетические тесты, рекомендованные FDA к
применению в клинической практике (отражено в
ОБЯЗАТЕЛЬНО
НЕОБХОДИМО
ВЫПОЛНЯТЬ
(карбамазепин)
инструкции)
РЕКОМЕНДУЕТСЯ
ВЫПОЛНЯТЬ, НО НЕ
ОБЯЗАТЕЛЬНО
-С четким алгоритмом
действия (варфарин)
-Без четкого алгоритма
действия (клопидогрел,
изониазид)
КАНДИДАТЫ…
(ИПП)
«ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ
РАЗМЫШЛЕНИЯ»
(целекоксиб)
Метаболизм ИППключевая роль
CYP2C19
Фармакогенетический модуль программы Pharm Suit 2011
(Цветов В.М., Кетова Г.Г., Челябинск)
Фармакогенетическое тестирование особенно
необходимо в следующих клинических
ситуациях
•
•
•
•
•
При применении ЛС с большим
спектром и выраженностью
нежелательных лекарственных
реакций
При длительном применении ЛС
(сердечно-сосудистые,
психотропные ЛС, гормональные
препараты и т.д.)
При применении ЛС с узкой
терапевтической широтой
У пациентов из групп риска развития
нежелательных лекарственных
реакций
При применении дорогостоящих ЛС
Кукес В.Г., 2000
Требования к фармакогенетическому тесту
для внедрения в клиническую практику
•
•
•
•
•
Наличие выраженной ассоциации между выявляемым аллелем того
или иного гена и неблагоприятным фармакологическим ответом
(развитие НЛР или недостаточная эффективность).
Фармакогенетический тест должен обладать высокой
чувствительностью, специфичностью, предсказательной ценностью
положительного (PPV) и отрицательного (NPV) результатов.
Должен быть хорошо разработан алгоритм применения ЛС в
зависимости от результатов фармакогенетического теста: выбор ЛС,
его режима дозирования, «агрессивная» тактика ведения пациента и
т.д.
Выявляемый (как правило минорный) аллель должен встречаться в
популяции с частотой не менее 1%.
Должны быть доказаны преимущества применения ЛС с
использованием результатов фармакогенетического теста по
сравнению с традиционным подходом: повышение эффективности,
безопасности фармакотерапии, а также экономическая
рентабельность.
Felix W. Frueh, 2006 (в модификации)
Результаты
Что изучает фармакогенетика? Ответы студентов:
Герасимова К.В., Сычев Д.А., Авксеньтьева М.В., 2009
Проблема учебной литературы (1)
2004 г.
гриф УМО
для студентов
2007 г.
гриф УМО
для слушателей
2007 г.
гриф УМО
для студентов
Проблема учебной литературы (2)
2010 г.
Гриф ФИРО,
Проблемной комиссии
по КФ МЗ СР,
для студентов
«Лечебное дело»,
«Медикл-профилактическое дело»,
«Педиатрия»
Результаты
Причины затрудняющие внедрение фармакогенетики в
практику
Студенты
Врачи и организаторы
здравоохранения
•49% ‐ высокая стоимость
фармакогенетических тестов
• 73% - отсутствие лабораторий
• 72% - плохая
информированность
медицинских работников
Кого необходимо обучать фармакогенетике
• Врачей всех
специальностей – 77% • Всех студентов и врачей всех
специальностей – 55% Герасимова К.В., Сычев Д.А., Авксеньтьева М.В., 2009
Результаты
Считаете ли Вы применение фармакогенетических
тестов экономически приемлемым для системы
здравоохранения в настоящее время?
50% врачей и организаторов
здравоохранения
50 руб. ≤Стоимость ≤
5000 руб.
Герасимова К.В., Сычев Д.А., Авксеньтьева М.В., 2009
Фармакогенетический модуль программы Pharm Suit 2011
(Цветов В.М., Кетова Г.Г., Челябинск)
Лаборатория клинической фармакогенетики
Института клинической фармакологии
НЦ ЭСМП Минздравсоцразвития
(клиническая база- ГКБ№23 г. Москвы)
Кафедра клинической фармакологии
и пропедевтики внутренних болезней
ММА им. И.М. Сеченова
В представленных фармакогенетических /
фармакоинетических
исследованиях принимали участие
Институт
клинической фармакологии
НЦ ЭСМП Минздрасоцразвития
Акад. РАМН, проф. Кукес В.Г.
Г.н.с., д.м.н. Сычев Д.А.,
С.н.с., к.б.н. Игнатьев И.В.,
Н.с., к.б.н. Казаков Р.С.,
Проф., д.ф.н. Раменская Г.В.,
К.б.н. Красных Л.М.,
Институт
Д.м.н. Савельева М.И.,
клинической кардиологии
К.м.н. Пошукаева Л.Г.
РНПКК Росздрава
К.м.н. Антонов И.М.,
Проф., д.м.н. Панченко Е.П.,
К.м.н. Булытова Ю.М.
Проф., д.б.н. Добровольский А.Б.
К.м.н. Дмитриев В.А.
Н.с., к.м.н. Кропачева Е.С.,
Асп. Аникин Г.С.
М.н.с., к.м.н Михеева Ю.А.