ПО МЕНЕДЖМЕНТУ ЛЕКАРСТВЕННО

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ КЫРГЫЗСКОЙ РЕСПУБЛИКИ
РЕСПУБЛИКАНСКИЙ ЦЕНТР РАЗВИТИЯ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
И ИНФОРМАЦИОННЫХ ТЕХНОЛОГИЙ
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ФТИЗИАТРИИ
КЫРГЫЗСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
КЛИНИЧЕСКОЕ РУКОВОДСТВО
ПО МЕНЕДЖМЕНТУ ЛЕКАРСТВЕННОУСТОЙЧИВОГО ТУБЕРКУЛЕЗА
БИШКЕК-2013
Клиническое руководство
по
менеджменту лекарственно-устойчивого
туберкулеза
принято Экспертным советом по оценке качества клинических руководств/протоколов
и утверждено Приказом МЗ КР № 675 от 13.12.2012 года (приложение 2).
Клиническая проблема
Лекарственно-устойчивый туберкулез.
Название документа
Клиническое руководство по менеджменту лекарственно-устойчивого туберкулеза.
Этапы оказания помощи
Первичный, вторичный и третичный уровни оказания медицинской помощи.
Целевые группы
Данное клиническое руководство разработано для врачей ПМСП, практических
врачей-фтизиатров, занимающихся выявлением и лечением лекарственно-устойчивого
туберкулеза на всех уровнях медицинской помощи и/или проблемами, связанными с
лекарственно-устойчивым туберкулезом, менеджеров здравоохранения.
Дата создания
Создано в 2012году
Планируемая дата обновления
Проведение следующего пересмотра планируется в январе 2016 г. или по мере появления
новых ключевых доказательств. Все поправки к представленным рекомендациям будут
опубликованы в соответствующих изданиях.
Любые комментарии и пожелания по содержанию приветствуются.
Данное клиническое руководство может использоваться и воспроизводиться только с
разрешения авторов и с соответствующей ссылкой.
Адрес для переписки с рабочей группой:
а
Кыргызстан, г. Бишкек, ул. Ахунбаева, № 90 , Национальный центр фтизиатрии
тел. 0312 51 03 31, 0312 51 03 30, e-mail: saint-77@mail.ru, Atyrkul7@gmail.com ; fedorovas.v@mail.ru ; Bermet Baryktabasova (b_baryktabasova@chsd.med.kg')
Издано в рамках реализации Национальных программ по реформированию системы
здравоохранения при содействии Группы управления грантами для борьбы со
СПИДом,Туберкулезом и Малярией в Кыргызской Республике
(GFATM Grants Implementation Unit In Kyrgyzstan)
СОДЕРЖАНИЕ
1. Список сокращений
4
2. Состав рабочей группы по созданию клинического руководства, апробация,
рецензирование и экспертиза
6
3. Введение
8
4. Цели и задачи создания клинического руководства
10
5. Шкала уровней доказательности и градации рекомендаций
11
5.1. Стратегия поиска доказательств
12
5.2. Ключевые слова и методика проведения поиска
13
5.3. Критерии отбора доказательств
13
5.4. Методы, использованные для составления рекомендаций
13
5.5. Эффективность и безопасность предлагаемых подходов
13
6. Основные термины и понятия
14
7. Предпосылки и механизмы развития лекарственной устойчивости
16
8. Выявление ЛУ-ТБ
21
9. Лечение ЛУ-ТБ
26
9.1. Классификация ПТП
26
9.2. Характеристика и дозы ПТП
27
9.3. Принципы лечения моно- и ПЛУ-ТБ
29
9.4. Принципы лечения МЛУ-ТБ
31
9.5. Классификация случаев МЛУ-ТБ
33
9.6. Исходы лечения
34
10. Обследование пациентов и мониторинг лечения
35
11. Наблюдение и коррекция побочных эффектов
38
12. Хирургическое лечение
48
13. Лечение в специальных ситуациях
50
14. Диспансерное наблюдение
53
15. Приложение. Индикаторы внедрения руководства по ведению
лекарственно-устойчивого туберкулеза
54
16. Список использованной литературы
59
3
1. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
AG
- аминогликозиды
Am
- амикацин
Amx/Clv
- амоксициллин/клавулановая кислота
Cm
- капреомицин
Cs
- циклосерин
Cfx
- ципрофлоксацин
Cfz
- клофазимин
Clr
- кларитромицин
DOTS-plus
- стратегия борьбы с лекарственно-устойчивым туберкулезом
E
- этамбутол
Eto
- этионамид
Fq
- фторхинолоны
Gfx
- гатифлоксацин
H
- изониазид
Imp/Cln
- имипенем/циластетин
Lfx
- левофлоксацин
Lzd
- линезолид
Mfx
- моксифлоксацин
Ofx
- офлоксацин
PAS
- парааминосалициловая кислота
Pto
- протионамид
R
- рифампицин
Sm
- стрептомицин
Th
- тиоацетазон
Trd
- теризидон
Km
- канамицин
Z
- пиразинамид
АД
- артериальное давление
БЦЖ
- бациллы Кальметта-Герена
ВИЧ
- вирус иммунодефицита человека
ВОЗ
- Всемирная организация здравоохранения
ВСВИС
- воспалительный синдром восстановления иммунной системы
ГСВ
- группа семейных врачей
ГЦБТ
- Городской Центр борьбы с туберкулезом
ГЭБ
- гематоэнцефалический барьер
4
ЖКТ
- желудочно-кишечный тракт
ИППП
- инфекции, передающиеся половым путем
ИФ
— при лекарственно-чувствительном туберкулезе - интенсивная фаза, при туберкулезе
с множественной лекарственной устойчивостью - инъекционная фаза лечения
ККХТ
- контролируемый курс химиотерапии
КУБ (БК)
- кислотоустойчивые бактерии (бацилла Коха)
ЛУ-ТБ
- лекарственно-устойчивый туберкулез
ЛЧ-ТБ
- лекарственно-чувствительный туберкулез
МБТ
- микобактерии туберкулеза
МЗ
- Министерство Здравоохранения
МЛУ-ТБ
- туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью
МСЭК
- медико-социальная экспертиза
НЦФ
- Национальный центр фтизиатрии
ОЦБТ
- областной центр борьбы с туберкулезом
ПВР
- препараты второго ряда
ПЛУ-ТБ
- поли-резистентный туберкулез
ПМСП
- первичная медико-санитарная помощь
ППР
- препараты первого ряда
ПТП
- противотуберкулезные препараты
ПФ
- поддерживающая фаза лечения
РКИ
- рандомизированные клинические исследования
РП
- резервные препараты
РЦРЗиИТ
КР
- Республиканский центр развития здравоохранения и информационных
технологий Кыргызской Республики
СД
- сахарный диабет
ТБ/ВИЧ
- ко-инфекция вирус иммунодефицита человека и туберкулеза
ТЛЧ
- тест на лекарственную чувствительность
ТТГ
- тиреотропный гормон
ХП
- химиопрофилактика
ЦНС
- центральная нервная система
ЦСМ
- центр семейной медицины
ШЛУ-ТБ
- туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью
5
2. СОСТАВ РАБОЧЕЙ ГРУППЫ ПО РАЗРАБОТКЕ КЛИНИЧЕСКИХ
ПРОТОКОЛОВ, АПРОБАЦИЯ, РЕЦЕНЗИРОВАНИЕ И ЭКСПЕРТИЗА
Руководитель группы
Токтогонова А.А. - главный внештатный фтизиатр Министерства здравоохранения,
к.м.н., заведующая отделением МЛУ-ТБ №1 НЦФ
Ответственные исполнители
Жданова Е.В.
Врач отделения МЛУ-ТБ №1 НЦФ
Федорова С В .
К.м.н., доцент кафедры фтизиатрии КГМА
Внутренние и внешние рецензенты
Чубаков Т.Ч.
Д.м.н., профессор, Ректор КГМИПиПК
Асамбаев А.А.
к.м.н., доцент, заведующий кафедры фтизиатрии КГМА
Бартон Смит
Специалист по семейной медицине, заместитель директора проекта
по качественному здравоохранению ЮСАИД (Quality Health Care
Project, USAID)
Кай Блондал
Международный консультант по туберкулезу, эксперт по
лекарственно-устойчивому туберкулезу, Департамент
здравоохранения по контролю инфекционных заболеваний,
Рейкьявик, Исландия, (Проекта USAID ТВ CARE I)
Камбаралиева Б.
Клинический
фармаколог,
консультант
по
рациональному
использованию лекарственных средств ОДМ РЦРЗиИТ, директор
медицинских программ проекта «СитиХоуп Интернешнл»
Чичинадзе Давид
медицинский делегат программ по туберкулезу Международного
Комитета Красного Креста в Кыргызстане (МРН Medical Delegate,
ICRC Bishkek Delegation)
Коробицын Алексей
координатор по вопросам ТБ, Проект Качественное здравоохранение
(ЮСАИД)
Жамиль Факирзай
Координатор программ «Врачи без границ» (MSFADoctors Without
Borders OCG Programme in Kyrgyzstan)
Щелокова Ирина
Координатор программ по туберкулезу Группы управления грантами
для борьбы со СПИДом, Туберкулезом и Малярией в Кыргызской
Республике
Барыктабасова Б.К.
Методологическая поддержка
консультант Министерства здравоохранения по вопросам
доказательной медицины и методологии разработки клинических
руководств и протоколов, и.о. заведующая отделом доказательной
медицины Республиканского центра развития здравоохранения и
информационных технологий, к.м.н.
6
Для создания клинического руководства по ведению лекарственно-устойчивого
туберкулеза в Кыргызской Республике была создана мультидисциплинарная группа
разработчиков, координируемая Министерством здравоохранения и Республиканским
Центром развития здравоохранения и информационных технологий (Приказ МЗ КР № 37 от
27.01.2012). В состав мультидисциплинарной команды вошли группы исполнителей,
включая руководителей и сотрудников Научного центра фтизиатрии, кафедр фтизиатрии
медицинских ВУЗов додипломного и последипломного образования, врачей ведущих
противотуберкулезных медицинских ЛПО в стране, экспертов по созданию клинических
практических
рекомендаций,
группу
консультативно-методической
и
технической
поддержки партнеров по развитию большинства неправительственных и международных
организаций, занятых решением вопросов по борьбе с туберкулезом в Кыргызской
Республике {WHO.USAID Quality Health Care Project & ТВ CARE I, GFATM Grants
Implementation Unit In Kyrgyzstan UNDP/GF, Health Programmes ICRC Delegation in
Kyrgyzstan, Medecins Sans Frontieres in Kyrgyzstan (MSF), и мн. др.).
Был организован
процесс разработки параллельно нескольких клинических руководств по ведению
туберкулеза по актуальным смежным направлениям (Ведение ТБ на первичном уровне
здравоохранения, Ведение ТБ у детей, Инфекционный контроль в противотурберкулезных
ЛПО). Специалисты мультидисциплинарной рабочей группы прошли серию обучающих
семинаров основам доказательной медицины, методологии разработки клинических
руководств и протоколов, разработке индикаторов внедрения и улучшения качества, что
позволило им провести исчерпывающее изучение международной научно-обоснованной
практики ведения туберкулеза в странах с ограниченными ресурсами. Планомерно и
систематично проводились рабочие встречи мультидисциплинарной рабочей группы,
объединившей усилия всех экспертов и мнения всех заинтересованных сторон в процессе
обсуждения и формирования рекомендаций руководств. Все вышеуказанные руководства
прошли внешнюю и внутреннюю экспертизу, а также перекрестно оценивались
разработчиками смежных руководств.
Комментарии и рекомендации, полученные в
процессе апробации (на базе кафедр фтизиопульмонологии КГМИПиПК и КГМА, НЦФ,
ГЦБТ и др.) и рецензирования клинического руководства, были учтены при его доработке. В
итоге руководство получило положительную оценку на соответствие международным
требованиям и стандартам, адекватность рекомендаций к местным условиям и одобрение на
применение в практике здравоохранения в Кыргызской Республике. На стадии планиро­
вания и разработки находятся клинические руководства: по ШЛУ ТБ, ведению случаев
ко-инфекции ВИЧ/ТБ, по паллиативному лечению МЛУ, внелегочному туберкулезу и др.
Декларация конфликта интересов
Перед началом работы по созданию данного клинического руководства все члены
рабочей группы дали согласие сообщить в письменной форме о наличии финансовых
взаимоотношений с фармацевтическими компаниями. Никто из членов авторского
коллектива не имел коммерческой заинтересованности или другого конфликта интересов с
фармацевтическими компаниями или другими организациями, производящими продукцию
для диагностики, лечения и профилактики туберкулеза.
После апробирования и получения комментариев и рецензий данное клиническое
руководство было оценено и утверждено Экспертным советом по оценке качества
Министерства здравоохранения Кыргызской Республики.
Председатель Экспертного совета МЗ КР по оценке качества клинических руководств и
протоколов - Енгходжаева А.С., начальник УЛПП и Л МЗ КР, к.м.н.
Ответственный руководитель процесса разработки клинических руководств и протоколов
- Китарова Г.С., директор РЦРЗ и ИТ, д.м.н.
Ответственный эксперт- методолог разработки и внедрения КР/КП и секретарь
Экспертного совета МЗКР по оценке качества - Барыктабасова Б.К., консультант
Министерства здравоохранения по вопросам доказательной медицины и методологии
разработки клинических руководств и протоколов, к.м.н.
7
3. ВВЕДЕНИЕ
Концепция Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) о возможности
искоренения туберкулеза в мире, сформулированная в 1969 году, оказалась несостоятельной.
Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в мировом сообществе по-прежнему вызывает
тревогу за сохранность здоровья мирового населения. Показатели, характеризующие уровень
распространения этой инфекции, показывают тенденцию снижения, но при этом
увеличиваться пропорция трудно излечимого туберкулеза с множественной лекарственной
устойчивостью (МЛУ-ТБ). По данным ВОЗ, ежегодно в мире регистрируется 8,8 млн. новых
случаев 1,6 млн. смертей от туберкулеза, в основном по причине отсутствия действенной
помощи [1]. Ситуация по туберкулезу в Кыргызстане также остается напряженной.
Кыргызская Республика (КР) одна из первых стран Содружества Независимых Государств
(СНГ)
приступила к реализации
стратегии DOTS
в рамках
Национальной
противотуберкулезной
программы,
что
способствовало
появлению
тенденции
к
стабилизации и снижению показателей заболеваемости и смертности от туберкулеза среди
населения, что, безусловно, привело к уменьшению распространения туберкулезной
инфекции в стране. Однако, в течение последних пяти лет наблюдается тенденция к
возрастанию числа случаев туберкулеза с МЛУ-ТБ и ко-инфекции вируса иммунодефицита
человека и туберкулеза (ТБ/ВИЧ). Количество пациентов с МЛУ-ТБ неуклонно растет
ежегодно как в гражданском, так и в пенитенциарном секторе. Особенно тревожна
тенденция распространения резистентных форм туберкулеза среди впервые выявленных
больных. По данным Национальной референс-лаборатории
Национального центра
фтизиатрии (НЦФ), выявление мультирезистентных штаммов микобактерий туберкулеза у
больных с впервые выявленным туберкулезом с 1997 по 2005 годы возросло с 8,8% до
20,2%, а у ранее леченных больных - с 30,9% до 63,2%.
Таким образом, Кыргызстан входит в число первых девяти стран в мире с
показателями МЛУ-ТБ, превышающими 12% среди новых случаев туберкулеза, и первых
шести стран с показателями, превышающими 50% среди ранее леченых случаев туберкулеза,
расположенных в Европейском регионе ВОЗ. МЛУ-ТБ с 2000 по 2009 годы явился причиной
около 1 500 000 смертей, годовой уровень смертности в 10 раз больший, чем вируса HiNi.
Предполагается, что в мире из расчетных 440 000 больных МЛУ-ТБ 81 000 случаев
приходится на Европейский регион Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (20%
мирового бремени). Высокая корреляция с МЛУ-ТБ среди пациентов с положительным
ВИЧ-статусом уже получила документальное подтверждение в нескольких государствахчленах Европейского региона ВОЗ. Кроме этого сообщалось о том, что МЛУ-ТБ в регионе
связан с большим количеством первичных и вторичных детерминантов здоровья, таких как
нахождение в местах лишения свободы, миграция и низкий социально-экономический
статус. Показатели МЛУ-ТБ по всему региону остаются весьма тревожными. Доля МЛУ
среди новых случаев ТБ и ранее леченных больных туберкулеза в 2009 году составила 11,1%
и 36,7% соответственно. Многие страны в регионе сообщают о появлении случаев
туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ).
Выше изложенные причины явились основанием для разработки данного
клинического руководства по лекарственно устойчивому туберкулезу (ЛУ-ТБ) и определили
его цель и задачи.
Клиническое руководство подготовлено для менеджеров здравоохранения и врачей
первичного, вторичного и третичного уровня с целью выработки единой тактики выявления,
лечения и мониторинга случаев ЛУ-ТБ, т.к. правильная тактика ведения каждого
индивидуального случая ЛУ-ТБ не только определяет исход заболевания у конкретного
пациента, но и оказывает влияние на эпидемиологическую ситуацию по туберкулезу в
республике.
Данное клиническое руководство рекомендуется использовать и для больных,
страдающих ЛУ-ТБ.
8
В клиническом руководстве представлены современные данные по вопросам
классификации, диагностики, лечения и мониторинга ЛУ-ТБ, основанные на рекомендациях
ВОЗ 2011 года. Использованный материал основан на принципах доказательной медицины и
всемирной стратегии «Остановить туберкулез» (Международное сотрудничество более чем
1000 международных и технических организаций, государственных программ, научноисследовательских и финансовых агенств, фондов, НПО, гражданского общества и
общественных групп и частного сектора, который действует через секретариат,
организованный
Всемирной
организацией
здравоохранения
(ВОЗ)).
На
основе
представленного клинического руководства будут разработаны клинические протоколы по
диагностике и лечению ЛУ-ТБ.
9
4. ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ СОЗДАНИЯ КЛИНИЧЕСКОГО РУКОВОДСТВА
Цель создания клинического руководства
Целью этого руководства является создание единого подхода к раннему выявлению,
рациональному ведению случаев ЛУ-ТБ, своевременному выявлению и эффективному
лечению побочных реакций противотуберкулезных препаратов, применяемых при лечении
ЛУ-ТБ. Внедрение данного руководства в практику повысит качество выявления и лечения
лекарственно-устойчивого
туберкулеза
с
последующим
улучшением
прогноза
индивидуальных случаев и снижением общей распространенности ЛУ-ТБ в Кыргызской
Республике.
Задачи
•
•
•
Создание единого подхода к выявлению и лечению ЛУ-ТБ.
Улучшение качества оказания медицинской помощи больным с ЛУ-ТБ.
Эффективное лечение побочных реакций противотуберкулезных препаратов
больных ЛУ-ТБ.
у
Ожидаемые результаты
•
•
•
10
Снижение основных эпидемиологических показателей (заболеваемости, смертности,
распространенности) по ЛУ-ТБ в Кыргызской Республике.
Снижение заболеваемости туберкулезом и смертности от туберкулеза в Кыргызской
Республике.
Профилактика развития ШЛУ-ТБ.
5. ШКАЛА УРОВНЕЙ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ И ГРАДАЦИИ РЕКОМЕНДАЦИЙ
В системе доказательной медицины все клинические рекомендации по диагностике и
лечению различных заболеваний имеют свой рейтинг - степень убедительности
рекомендаций и обозначаются латинскими буквами (А, В, С, D).
Степень убедительности рекомендаций
Степень
убедительности
рекомендаций
Определения
А
Рекомендации вполне убедительны, т.к. опираются на веские
доказательства:
высококачественный
мета-анализ,
систематический
обзор
рандомизированные клинические исследования (РКИ) или крупное
РКИ с очень низкой вероятностью
систематической ошибки,
результаты
которых
могут
быть
распространены
на
соответствующую популяцию.
В
Убедительность
рекомендаций
относительная,
рекомендации
основываются на:
РКИ с невысоким риском систематической ошибки, результаты
которых
могут
быть
распространены
на
соответствующую
популяцию,
высококачественный
систематический
обзор
когортных
исследовании или исследований случай-контроль,
высококачественное когортное исследование или исследование
случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки.
С
Рекомендации могут использоваться с учетом определенных
обстоятельств, т.к. имеющихся доказательств недостаточно:
когортное исследование или исследование случай-контроль или
контролируемое исследование без рандомизации с невысоким
риском систематической ошибки, результаты которых могут быть
распространены на соответствующую популяцию,
РКИ с очень низким или невысоким риском систематической
ошибки, результаты которых не могут быть непосредственно
распространены на соответствующую популяцию.
D
Рекомендации доказаны недостаточно, т.к. опираются на:
описания серии случаев или неконтролируемое исследование или
мнение экспертов.
Классификация рекомендаций
Классы
рекомендаций
Определения
Класс I
Существуют фактические данные и/или общее согласие, что данное
лечение (процедура) целесообразно, полезно, эффективно.
11
Класс II
Противоречивые данные и/или расхождение мнений о полезности,
эффективности данного лечения (процедуры).
Класс Па
Перевешивают данные/мнения за полезность/эффективность.
Класс ПЬ
Полезность/эффективность в меньшей степени поддерживаются
данными/мнениями.
Класс Ш
Фактические данные или общее согласие, что данное лечение
(процедура) не полезно/не эффективно, а в некоторых случаях
может быть вредным.
Методологическая
оценка
клинических
рекомендаций,
представленных
в
клиническом руководстве, проводилась на основании систематизированного поиска в
специальной литературе и оценки степени убедительности доказательств по стандартной
шкале с указанием представленных выше критериев.
5.1. Стратегия поиска доказательств
Несмотря на высокую распространенность и актуальность, проблема ЛУ-ТБ в мире
является сравнительно новой, в связи с чем в настоящее время не имеется достаточного
количества клинических руководств и других документов, содержащих рекомендации,
основанные на строгой научной базе и имеющие высокую степень убедительности. В то же
время в мире активно ведутся исследования, направленные на поиск новых методов
диагностики, лечения и профилактики ЛУ-ТБ, в результате чего в ближайшее время
возможно появление убедительных доказательств
эффективности новых медицинских
вмешательств.
Поиск источников информации, содержащей клинические рекомендации и
доказательства по диагностике, лечению и профилактике ЛУ-ТБ осуществлялся с
использованием
электронных
баз
данных
в
сети
Интернет
(Medline
Pubmed
http://www.ncbi.nim.nih.gov/pubmed; Embase, в базе данных The Cochrane Library).
Также проводился ручной поиск по диагностике, лечению и профилактике ЛУ-ТБ по
ссылкам литературы оригинальных статей (через каталог медицинских журналов в hinary
http://www.healthinternetwork.org.).
В результате было найдено 5 полнотекстовых документов, которые явились основой
для дальнейшего пересмотра и адаптации к местным условиям [2-7]:
•
World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant
tuberculosis, 1st ed. Geneva. WHO/HTM/TB/2006.361. Geneva, Switzerland. WHO, 2006.
•
World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant
tuberculosis, Emergency update 2008. WHO/HTM/TB/2008.402. Geneva, Switzerland.
WHO, 2008.
•
World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant
tuberculosis - 2011 update. WHO/HTM/TB/2011.6. Geneva, Switzerland. WHO, 2011.
World Health Organization. Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) indicators. A
minimum set of indicators for the programmatic management of MDR-TB in national
tuberculosis control programmers, 2010. WHO/HTM/TB/2010.11. Geneva, Switzerland.
WHO, 2010.
Francis, J. Curry National Tuberculosis Center and California Department of Health. Drugresistant tuberculosis: a survival guide for clinicians. San Francisco: Francis J. Curry
National Tuberculosis Center; 2008.
Партнеры во имя здоровья. Руководство по лечению туберкулеза с множественной
лекарственной устойчивостью. Международное издание: Партнеры во имя здоровья.
2003.
•
•
•
12
5.2. Ключевые слова и методика проведения поиска
Для построения запроса использовались следующие ключевые слова: лекарственноустойчивый
туберкулез
(drug-resistant
tuberculosis),
монорезистентный
туберкулез
(monodrug-resistant
tuberculosis),
полирезистентный
туберкулез
(polydrug-resistant
tuberculosis), туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (multidrug-resistant
tuberculosis), туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (extensively-drug-resistant
tuberculosis), случаи лекарственно-устойчивого туберкулеза (MDR-TB cases), диагностика
(diagnosis), тест на лекарственную чувствительность (drug susceptibility test), лечение
(treatment), химиотерапия (chemotherapy), противотуберкулезные препараты второго ряда
(second line anti-tuberculosis drugs), побочные реакции (adverse reactions), регистрация
(enrolment).
Целью поиска явилось найти как можно более источников информации, содержащих
убедительные клинические рекомендации и доказательства по диагностике, лечению и
предупреждению лекарственно-устойчивого туберкулеза.
5.3. Критерии отбора доказательств
В представленное клиническое руководство были включены рекомендации,
почерпнутые из научных источников со следующим дизайном исследования: РКИ, метаанализ, когортные исследования. Язык: английский, русский
Глубина поиска: 2003 - 2011 годы. Исключались публикации, затрагивающие другие
проблемы.
5.4. Методы, использованные для составления рекомендаций
Действующие руководящие принципы ВОЗ 2010 г. для ведения случаев ЛУ ТБ
потребовали пересмотра и адаптации к условиям Кыргызской Республики. Данный процесс
начался в 2011 г. с учетом урегулирования множества рекомендаций, почерпнутых из
литературных источников, созданных на хорошей методологической базе, основанной на
принципах доказательной медицины. Для формулировки доказательств была использована
ШКАЛА УРОВНЕЙ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ И ГРАДАЦИИ РЕКОМЕНДАЦИЙ. Процесс
пересмотра и формулировки рекомендаций осуществлялся 3 группами экспертов: основной
рабочей группой, представленной персоналом с практическим опытом и специальными
знаниями в различных областях фтизиатрии, и мультидисциплинарными рабочими группами
национальных и внешних экспертов, включая клиницистов. Рекомендации также
подверглись внешней экспертизе представителей Комитета Зеленого Света ВОЗ.
5.5. Эффективность и безопасность предлагаемых подходов
Всесторонний
обзор
самой
последней
доступной
литературы
высокого
методологического качества с высокой степенью доказательности и использование ШКАЛЫ
УРОВНЕЙ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ И ГРАДАЦИИ РЕКОМЕНДАЦИЙ для формулировки
рекомендаций гарантирует их наивысшую доступность, эффективность и безопасность для
пациентов.
13
6. ОСНОВНЫЕ ТЕРМИНЫ И ПОНЯТИЯ
Амплификация - расширение спектра лекарственной устойчивости микобактерии
туберкулеза (МБТ).
Вылечен - больной МЛУ-ТБ, завершивший полный курс лечения в соответствии с
Национальным протоколом при наличии, как минимум, пяти отрицательных посевов,
проведенных с промежутком не менее 30 дней в течение последних двенадцати месяцев
лечения. Если в течение указанного периода был зарегистрирован один положительный
результат посева при отсутствии клинических и рентгенологических признаков ухудшения,
необходимо далее получить не менее трех последовательных отрицательных результатов
посевов мокроты, собранных с интервалом 30 дней.
Лечение завершено больной МЛУ-ТБ, завершивший полный курс лечения в
соответствии с Национальным протоколом, не соответствующий определению «вылечен» изза отсутствия достаточного количества бактериологических исследований мокроты (сделано
менее пяти посевов в течение последних двенадцати месяцев лечения).
Доказательная медицина - сознательное и последовательное применение в
клинической практике вмешательств, в отношении полезности которых есть убедительные
доказательства.
Клиническое руководство - это систематически разрабатываемые по определенной
методологии положения, содействующие практикующему врачу и пациенту в принятии
решений о рациональной помощи в конкретных клинических ситуациях.
ЛУ-ТБ
феномен,
резвившейся
в
результате
человеческих
действий,
характеризующийся нечувствительностью микобактерии туберкулеза, как минимум, к
одному противотуберкулезному препарату.
Мальабсорбция - сниженное всасывание ПТП в кишечнике (связанное с
выраженной иммуносупрессией CD4+ при инфекции вирусом иммунодефицита человека
(ВИЧ), хронической диареей, генетическими факторами и др.).
МЛУ-ТБ (MDR-TB) - устойчивость, как минимум, к изониазиду и рифампицину.
Монорезистентный туберкулез - устойчивость к одному противотуберкулезному
препарату.
Монотерапия - лечение туберкулеза одним ПТП.
Нарушение режима лечения - больной МЛУ-ТБ, который самостоятельно прервал
лечение на 2 и более месяца (то есть прерванное
лечение) или часто допускает
множественные короткие (менее 2-х месяцев) перерывы в лечении.
Неэффективное лечение - больной МЛУ-ТБ, у которого в течение последних
двенадцати месяцев химиотерапии из пяти посевов мокроты два или более положительны,
или при обнаружении роста возбудителя в любом из трех последних посевов, проведенных
на финальном этапе лечения; либо лечащий врач, независимо от срока, принимает решение
о прекращении лечения вследствие постоянных положительных результатов посевов
мокроты или тяжелой непереносимости ПТП.
Общая лекарственная устойчивость - распространенность лекарственной
устойчивости среди всех больных туберкулезом, независимо от предшествующего лечения, в
данной стране (местности) в данном году.
Паллиативная помощь - это подход, позволяющий улучшить качество жизни
пациентов и членов их семей, столкнувшихся с проблемами, связанными с опасными для
жизни заболеваниями, путем предотвращения и облегчения страданий посредством раннего
выявления, точной оценки и лечения боли и других физических, психосоциальных и
духовных проблем.
Партнерство STOP-ТВ - это международное сотрудничество более чем 1000
международных и технических организаций,
государственных программ,
научноисследовательских и финансовых агентств, фондов, НПО, гражданского общества и
14
общественных групп и частного сектора, который действует через секретариат,
организованный Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ)
Первичная лекарственная устойчивость - выявление устойчивых штаммов МВТ у
больного, который ранее от туберкулеза не лечился, либо получал препараты не более
месяца.
Перевод пациента - больной МЛУ-ТБ, который переведен в другое лечебное
учреждение. К данной категории относятся также пациенты, результаты лечения, которых
остались неизвестными.
Переведенный
(в КР) - пациент МЛУ-ТБ, переведенный из пенитенциарного
сектора в гражданский, или наоборот; также больной который покинул страну во время
лечения.
Прерванное лечение - Пациенты категории IV, прервавшие химиотерапию по
любым причинам на срок два последовательных месяца или более.
ПЛУ-ТБ (PDR-TB) - устойчивость к двум и более противотуберкулезным
препаратам, за исключением случаев одновременной устойчивости к изониазиду и
рифампицину.
Полихимиотерапия - применение комбинации ПТП для лечения туберкулеза.
Приобретенная лекарственная устойчивость - устойчивость, выявленная у
больного, получавшего до этого противотуберкулезное лечение в течение, по меньшей мере,
одного месяца.
Рецидив - больной туберкулезом, который выздоровел или закончил лечение после
полного курса химиотерапии, и у которого вновь появилось бактериовыделение (и другие
признаки активного туберкулеза).
Туберкулез - инфекционно-аллергическое заболевание, вызываемое микобактерией
туберкулеза, характеризующееся развитием в пораженных органах и тканях специфической
гранулематозной реакции и полиморфной клинической картиной.
Умер - больной МЛУ-ТБ, который умер во время проведения курса лечения по
любой причине.
Хронический случай - больной туберкулезом, у которого после проведенного
контролируемого
повторного
курса
химиотерапии отмечается неэффективный исход
лечения.
ШЛУ-ТБ (XDR-TB) - случай туберкулеза с бактериологически подтвержденной
устойчивостью, как минимум, к изониазиду и рифампицину (среди противотуберкулезных
препаратов первого ряда) и устойчивостью к любому фторхинолону и, как минимум, к
одному инъекционному противотуберкулезному препарату второго ряда (амикацин,
капреомицин или канамицин).
15
7.
ПРЕДПОСЫЛКИ И МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ
УСТОЙЧИВОСТИ
Предпосылки развития лекарственной устойчивости:
•
микробиологические,
•
программные,
•
клинические.
Микробиологические предпосылки
С микробиологических позиций причиной лекарственной устойчивости МБТ к ПТП
является генетическая мутация, в результате которой бактерия-мутант становится
нечувствительной к какому-либо препарату. В любой популяции с большим количеством
туберкулезных палочек есть мутанты, устойчивые к лекарствам, которые появляются сами
по себе. Спонтанные мутации происходят в предсказуемых интервалах среди нелеченой
популяции туберкулезных бацилл (табл.1).
Таблица 1
Некоторые спонтанные мутации микобактерии туберкулеза (МБТ)
Лекарство
Частота
Изониазид
1:10
Пиразинамид
Рифампицин
1:10
1:10*
5
1:10
ь
1:10
Ген
й
InhA
katG
рпсА
гроВ
ь
Этамбутол
Стрептомицин
етЬА,В,С
strA
rrs
14
Частота мутаций с устойчивостью к (H+R) = 1:10
7
1:100 ООО ООО ООО ООО
9
Туберкулезная каверна с 10 -10 бациллами может содержать немного (10-1000)
мутантов, устойчивых к изониазиду (Н), немного (более 10) - резистентных к рифампицину
(R), немного (10-1000) - резистентных к этамбутолу (Е), немного (10-1000) - резистентных к
стрептомицину (S) и так далее. Это не означает, что при культуральном исследовании этого
образца выявится устойчивость бацилл к этим препаратам.
Вероятность спонтанного развития устойчивости к двум различным препаратам,
б
е
14
таким как Н и R, равна (1:10 х 1:10 ) 1:10 . Но общее количество бацилл в организме, даже в
случаях запущенной формы заболевания с образованием полостей, редко доходит до этой
1
цифры (10 ). Поэтому спонтанное появление бацилл, устойчивых к Н и R, очень редко.
Развитие лекарственной устойчивости происходит из-за селекции предсуществующих
мутантов в первоначальной популяции бактерий под воздействием ПТП.
Следовательно, развитие устойчивости МБТ к ПТП является одним из грозных
последствий неадекватного лечения больных туберкулезом.
Механизмы развития ЛУ
Неадекватный или ошибочно выбранный режим химиотерапии приводит к тому, что
лекарственно-устойчивый мутантный штамм становится доминирующим в бактериальной
16
популяции больного туберкулезом. С клинических позиций непосредственной причиной
развития лекарственной устойчивости является монотерапия.
Так как генетические мутации не взаимосвязаны, одновременное использование
нескольких препаратов предотвращает развитие устойчивости. Микобактерий, устойчивые к
Н, будут уничтожены другим препаратом, например, R, а штаммы, устойчивые к
R,
окажутся уничтоженными Н.
В результате последовательных режимов монотерапии появляется дополнительная
лекарственная резистентность МБТ к двум и более ПТП, чего никогда не бывает у диких
штаммов. Данное явление получило название амплификации.
В организме больного туберкулезом имеется популяция микобактерий, в состав
которой в разных соотношениях могут входить как лекарственно-чувствительные, так и
лекарственно-устойчивые штаммы. При неадекватном лечении (например, без учета теста на
лекарственную
чувствительность
ТЛЧ)
погибают
лекарственно-чувствительные
микобактерий, а устойчивые мутанты сохраняют свою жизнеспособность и размножаются. В
результате после кратковременного клинико-рентгенологического улучшения и наступления
конверсии мазка и/или посева мокроты, у больного вновь начинают нарастать клинические
симптомы,
и возобновляется бактериовыделение. При этом все бактерий в популяции становятся
лекарственно-устойчивыми.
Причины лекарственной устойчивости при полихимиотерапии связаны с нарушением
режима лечения (перерывы химиотерапии, незавершение лечения, низкие дозы и др.) в
период бактерицидного действия ПТП или во время возобновления роста МБТ:
• преимущественная эффективность ПТП по отношению к специальным популяциям
МБТ (быстро размножающиеся внеклеточные МБТ, внутриклеточные МБТ,
семидормантные МБТ, дормантные МБТ);
• короткие перерывы в приеме ПТП, наиболее опасные в первые дни лечения, когда
количество микобактерий в популяция высокое и из-за этого возможность
возникновения или выбор устойчивых мутантов наивысшая;
• субингибиторные концентрации лекарств в период возобновления роста МБТ,
связанные с неадекватным дозированием ПТП;
• лаг-фаза (lag-period), то есть эффект периода задержки в размножении МБТ или
медленная начальная фаза роста МБТ, возможный например при интермиттирующем
режиме приема ПТП. После приёма, каждый ПТП имеет специфический период
воздействия на МБТ. В продолжение этого периода активность препарата постепенно
снижается всё ещё воздействуя на рост МБТ с сохранённой чувствительностью
(замедляя), в тоже время рост устойчивых МБТ остаётся без изменений.
Факторы риска развития МЛУ-ТБ:
•
предыдущее лечение туберкулеза,
• проживание в местности с высокой распространенностью МЛУ-ТБ,
• экспозиция с источником МЛУ-ТБ,
• мальабсорбция,
• ВИЧ.
Факторы, способствующие развитию эпидемии МЛУ-ТБ:
• нозокомиальная (то есть внутрибольничная) трансмиссия устойчивых штаммов,
• высокая распространенность ВИЧ-инфекции,
• программные аспекты (табл.2).
17
Таблица 2
Программные предпосылки развития лекарственной устойчивости
Предпосылки
18
Меры по устранению
Недостаточная политическая
поддержка.
Усилия
МЗ,
РЦРЗ
МЗ
КР,
медицинских,
общественных
организаций,
направленные
на
повышение приоритетности проблемы борьбы с
туберкулезом в политике государства.
Слабое внедрение
программы, плохая
организация или
финансирование.
Изучение «слабых» звеньев программы, рекомендации
специалистов-консультантов по их усилению, работа
МЗ,
Республиканского
центра
развития
здравоохранения (РЦРЗ МЗ КР), организаторов
здравоохранения.
Отсутствие инструкций,
несоответствующие
инструкции и руководства.
Привлечение лучших специалистов к созданию
инструкций и руководств, основанных на принципах
доказательной медицины и международном опыте.
Несоблюдение инструкций,
неправильное ведение
индивидуальных случаев,
отсутствие мониторинга
химиотерапии.
Проведение
инспекторских
персонала,
проведение
мероприятий.
Невыясненные факторы
риска развития ЛУ-ТБ.
Изучение и выявление факторов риска и предпосылок
развития ЛУ-ТБ в стране.
Отсутствие
стандартизованных режимов
лечения.
Разработка единых стандартных подходов к ведению
случаев ЛУ-ТБ.
Использование ПТП низкого
качества, частая или
продолжительная нехватка
лекарств.
Тендер на закупку ПТП, усиление менеджмента ПТП тщательный расчет потребности в ПТП, работа МЗ,
неправительственных
организаций
(НПО),
организаторов здравоохранения.
Свободный доступ к ПТП в
аптеках и на черном рынке.
Изъять ПТП из свободной продажи усилиями МЗ,
РЦРЗ МЗ КР, организаторов здравоохранения.
Плохое обучение.
Проведение
инспекторских
визитов,
выявление
недостатков в работе, требующих дополнительного
обучения
медработников,
направленного
на
устранение выявленных недостатков. Составление
тематического
плана
тренингов,
обучающих
семинаров
в
соответствии
с
практическими
потребностями. Привлекать лучшие кадры из сферы
медицинского
образования
и
практического
здравоохранения
к
обучению
медицинских
работников, усилиями МЗ, НПО, организаторов
здравоохранения.
визитов,
обучение
административных
Таблица 3
Клинические предпосылки развития лекарственной устойчивости
Предпосылки
Меры по устранению
Медицинские учреждения и
персонал
Не выяснена первичная
устойчивость, не обеспечено
быстрое обследование.
Обеспечение доступности, внедрение экспрессметодов
определения
лекарственной
чувствительности в практическое здравоохранение,
их применение в соответствии с утвержденными
клиническими протоколами и диагностическими
алгоритмами, обучение медицинских работников.
Несоответствующие режимы
лечения и дозировки.
Обучение медработников.
Добавление только одного
нового медикамента, если у
больного состояние без
динамики или ухудшается, тем
самым предоставляя
возможность амплификации
устойчивости при возможной
монотерапии
Обучение медработников.
Проведение
профилактического лечения
больному с симптомами
болезни.
Обучение медработников.
Лекарства
Неадекватное обеспечение,
плохое качество,
Тендер на закупку ПТП, усиление менеджмента
ПТП - тщательный расчет потребности в ПТП,
работа МЗ, НПО, организаторов здравоохранения.
недоступность определенных
лекарств (исчерпан запас или
нарушены поставки).
Не используются
комбинированные
медикаменты.
Тендер на закупку ПТП, усиление менеджмента
ПТП - тщательный расчет потребности в ПТП,
работа
организаторов
здравоохранения,
направленная на адекватное снабжение ПТП,
обучение медицинских работников.
Плохие условия хранения,
недостатки транспортировки.
Работа
МЗ,
организаторов
здравоохранения,
направленная на создания адекватных условий для
хранения и транспортировки медикаментов.
Пациенты
Недостаток финансов
(недоступность бесплатного
лечения)
Усилия
МЗ,
РЦРЗ
МЗ
КР,
медицинских,
общественных
организаций,
направленные
на
повышение приоритетности проблемы борьбы с
19
туберкулезом
в
политике
государства,
работа
организаторов здравоохранения по адекватному
финансированию противотуберкулезной программы.
20
Неадекватный режим приема
препаратов.
Обучение пациентов.
Тяжелые побочные реакции
химиотерапии.
Своевременное выявление и лечение побочных
реакций химиотерапии, обучение пациентов.
Социальные барьеры
низкая приверженность к
лечению.
Оказание социальной помощи, обучение пациентов,
направленное на повышение приверженности к
лечению.
Нарушения, связанные с
сопутствующими
заболеваниями (наркотическая
зависимость, мальабсорбция).
Своевременное выявление и лечение сопутствующих
заболеваний, соответствующая коррекция лечения
ЛУ-ТБ в зависимости от характера сопутствующей
патологии.
Недостаток информации.
Обучение пациентов.
8.
ВЫЯВЛЕНИЕ ЛУ-ТБ
Единственным способом подтверждения лекарственной устойчивости является
бактериологическое исследование культуры микобактерий, выделенных от больного, и
проведение тест на лекарственную чувствительность (ТЛЧ). Это обеспечит выявление МЛУТБ у всех больных выделяющих микобактерий ТБ.
У всех больных туберкулезом перед началом лечения рекомендуется исследовать
чувствительность МБТ к R используя экспресс-метод Xpert-MTB/RIF для того чтобы начать
лечение препаратами второго ряда (ПВР). Использование экспресс-методов определяющих
чувствительность МБТ к R и Н даёт возможность добиться лучших результатов лечения, но
может быть тяжело доступна при ограниченных ресурсах исследование мокроты на ТЛЧ
(уровень доказательности D) [4].
Все программы должны внедрить методы определения чувствительности к Н и R и добиться
высокого качества этих тестов [3].
При ограниченных ресурсах исследование мокроты на ТЛЧ к ПТП при обнаружении МЛУТБ, в условиях высокого качества результатов определения чувствительности к Н и R,
рекомендуется исследование чувствительности к препаратом второго ряда (ПВР) в группах
риска ШЛУ-ТБ. Рекомендуется как минимум исследование мокроты на ТЛЧ к Н и R,
любому фторхинолону и, к одному инъекционному противотуберкулезному препарату
второго ряда (амикацин, капреомицин или канамицин, т.е. ТЛЧ, определять к HRES (Z), Km
(AM), СМ„ фторхинолону и, если достаточно ресурсов, к Pto [4].
В Кыргызской Республике внедрены следующие методы диагностики ЛУ-ТБ:
• посев на твердую питательную среду Левенштейна-Иенсена (идентификация культуры и
определение лекарственной чувствительности (ЛЧ) МБТ - «золотой стандарт»),
автоматизированный анализ Bactec с индикаторной системой MGIT - посев на жидкую
питательную среду,
• Hain-test - молекулярно-генетический тест, экспресс-метод определения устойчивости МБТ
к Н и R, возможно к ПВР,
• Xpert-MTB/RIF - молекулярно-генетический тест, экспресс-метод диагностики туберкулеза и
определения устойчивости МБТ к рифампицину.
Существуют группы риска, в которых необходимо применение экспресс-методов
определения лекарственной чувствительности к R(H) с целью своевременного выявления
лекарственной устойчивости (по приоритетности):
•
пациенты, повторно получающие лечение по поводу туберкулеза, мигранты
•
•
•
•
лица, контактные с МЛУ-ТБ, в том числе дети,
лица с ВИЧ и ВИЧ/ТБ,
пациенты, находящиеся в заключении, и бывшие заключенные,
пациенты, у которых по окончанию интенсивной фазы лечения под наблюдением
сохраняется бактериовыделение (по результатам микроскопии или посева),
пациенты, у которых во время интенсивной фазы лечения под наблюдением
отмечается отрицательная клинико-рентгенологическая динамика,
работники
противотуберкулезных
учреждений
при
наличии
симптомов,
подозрительных на туберкулез,
•
•
•
пациенты, с неблагоприятными исходами Н-резистентных ПЛУ-ТБ.
21
Рис. 1. Алгоритм выявления МЛУ-ТБ методом Xpert-MTB/Rif
22
Рис. 2. Алгоритм выявления МЛУ-ТБ методом Хайн-тест
23
Рис. 3. Алгоритм выявления МЛУ-ТБ методом Bactec-MGIT-960
24
Рис. 4. Алгоритм выявления МЛУ-ТБ методом Левенштейна-Йенсена
25
9. ЛЕЧЕНИЕ ЛУ-ТБ
9.1. Классификация противотуберкулезных лекарств
Существует несколько классификаций противотуберкулезных лекарств.
В этом
руководстве приведены две классификации. По одной классификации ПТП разделяют в 3
группы, исходя из их использования (табл.4), а по другой разделяют ПТП в 5 групп, исходя
из иерархии активности (табл.5) .
Таблица 4
Классификация ПТП [8, 9]
Препараты первого ряда
Изониазид (Н)
Рифампицин (R)
Этамбутол (Е)
Пиразинамид (Z)
Стрептомицин (S)
Препараты второго ряда
Аминогликозиды
Канамицин (Km)
Амикацин (Am)
Полипептид
Капреомицин (Cm)
Фторхинолоны
Офлоксацин (Ofx)
Моксифлоксацин (Mfx)
Левофлоксацин (Lfx)
Резервные препараты
Амоксициллин/Клавулановая
кислота (Amx/Clv)
Кларитромицин ( O r )
Клофазимин (Cfz)
Тиоацетазон (Th)
Линезолид (Lzd)
Имипенем/Циластатин
(Imp/Cln)
Изониазид (высокие дозы)
Карботионамиды
Протионамид (Pto)
Этионамид (Eto)
Циклосерин (Cs),
Теризидон (Trd)
Парааминосалициловая
кислота (PAS)
Таблица 5
Классификация противотуберкулезных препаратов по иерархии активности
I группа
Изониазид (Н)
Рифампицин (R)
Этамбутол (Е)
Пиразинамид
(Z)
Стрептомицин
(S)
26
II группа
Аминогликозиды
Амикацин (Am)
Канамицин (Km)
Полипептид
Капреомицин
(Cm)
Ш группа
Фторхинолоны
Офлоксацин
(Ofx)
Гатифлоксацин
(Gfx),
Левофлоксацин
(Lfx)
Моксифлоксацин
(Mfx)
IV группа
Тиамины
Протионамид
(Pto)
Этионамид
(Eto)
Аналоги Dаланина
Циклосерин
(Cs)
Теризидон
(Trd)
Параамино
салициловая
кислота (PAS)
V группа
Амоксициллин/
Клавулановая
кислота (Amx/Clv)
Кларитромицин
(С1г)
Клофазимин (Cfz)
Тиоацетазон (Th)
Линезолид (Lzd)
Имипенем/
Циластатин
(Ьпр/С1п)
Изониазид
(высокие дозы)
I группа - препараты первого ряда (ППР) характеризуются преимущественно
бактерицидным действием на МБТ, умеренной токсичностью и хорошей переносимостью,
невысокой стоимостью (вследствие чего - доступностью). Поэтому лечение новых случаев
туберкулеза, как правило, рекомендуется начинать с использования ППР. Применяются
также для лечения ЛУ-ТБ при сохраненной чувствительности и наличии лабораторноподтвержденной эффективности.
II группа - аминогликозиды и капреомицин - инъекционные препараты, обладают
бактерицидным действием на МБТ, неполной перекрестной резистентностью. Рекомендуется
обязательно включать в схему лечения ЛУ-ТБ, если имеется или предполагается
чувствительность к ним.
III группа - фторхинолоны - единственные пероральные ПВР, обладающие
бактерицидным действием на МБТ и неполной перекрестной резистентностью.
Рекомендуется включать в схему лечения ЛУ-ТБ всегда, если есть чувствительность.
IV группа - пероральные ПВР, обладают преимущественно бактериостатическим
действием на МБТ, выраженной токсичностью и плохой переносимостью. ПВР, как правило,
применяются для лечения ЛУ-ТБ, когда ППР неэффективны в результате развившейся к ним
лекарственной устойчивости.
V группа - резервные препараты (РП) при ЛУ-ТБ эффективны in vitro, однако данные
об их эффективности in vivo отсутствуют. Препараты данной группы характеризуются
значительной токсичностью, многие из них - чрезвычайно высокой стоимостью и малой
доступностью. Применение РП оправдано для лечения случаев ШЛУ-ТБ, когда резервы ПВР
исчерпаны, и адекватное лечение препаратами других групп не представляется возможным.
9.2. Характеристика и дозы ПТП (табл.6).
Характеристика противотуберкулёзных препаратов, используемых при лечении ЛУТБ
1. Аминогликозиды (AG): амикацин (Am), канамицин (Km). Препараты обладают
бактерицидным действием, подавляет синтез протеинов, нарушая функции рибосом. Не
метаболизируются в печени, выделяются с мочой в неизменном виде. Проникает через
гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) при воспалении мозговых оболочек. Обладают полной
перекрёстной устойчивостью.
2. Капреомицин (Са, Cm). Относится к классу циклических полипептидов.
Отличается от
аминогликозидов по своей химической структуре, но обладает схожим бактерицидным
эффектом. Подавляет транслокацию пептидом т-рибонуклеиновой кислоты (т-РНК) и начало
синтеза протеинов. До 60% препарата экскретируется при клубочковой фильтрации,
остальное количество - с желчью. Проникает через ГЭБ при воспалении мозговых оболочек.
У препарата отсутствует полная перекрёстная устойчивость с аминогликозидами.
3. Фторхинолоны (Fq): офлоксацин (Ofx), левофлоксацин (Lfx), гатифлоксацин (Gfx),
моксифлоксацин (Mfx). Препараты обладают бактерицидным действием путём подавления
А-субъединицы ДНК-гиразы, необходимой для репродукции бактериальной ДНК. По
степени активности распределяются следующим образом: Mfx>Grx=Lfx>Ofx. При приёме
внутрь всасываются до 90-98% пероральной дозы. Выделяются в течение 24-48 часов,
преимущественно почками, от 65-80% препарата в неизменном виде. Хорошо проникают
через ГЭБ. Препараты обладают полной перекрёстной устойчивостью. Однако имеются
сведения о положительном эффекте моксифлоксацина
даже при наличии к нему
устойчивости МБТ.
27
Gfx обладает весьма высокой активностью, но его не советуют применять, так как при его
применении документированы тяжёлые случаи гипогликемии и гипергликемии. Также не
советуют применять Ofx из-за его низкой активности.
4. Группа карботионамида, производные изоникотиновой кислоты: этионамид (Eto),
протионамид (Pto). Обладают бактериостатическим эффектом, который, вероятнее всего,
связан с угнетением синтеза миколовой кислоты. Подвергаются интенсивному метаболизму
в печени, с мочой выделяется не более 1% препарата. Хорошо распределяются по тканям
организма, создаётся значительная концентрация в ликворе. Быстро развивается
устойчивость при монотерапии. Полная перекрёстная устойчивость между этионамидом и
протионамидом, частичная перекрёстная устойчивость с тиоацетозоном.
5. Аналоги Д-аланина: циклосерин (Cs), теризидон (Trd), содержит 2 молекулы
циклосерина. Обладают бактериостатическим действием, заместительно блокирует энзимы,
включающие
аланин,
аланин-аланиновые
дипептиды,
являющиеся
обязательным
компонентом микобактериальной стенки. От 60% до 80% препарата фильтруется
клубочками и выводится с мочой в неизменном виде, небольшая часть подвергается
метаболизму. Широко распределяются в тканях и жидкостях организма. Отлично проникает
через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Отсутствует перекрёстная устойчивость с
другими противотуберкулёзными препаратами.
6. Производное салициловой кислоты: парааминосалициловая кислота, ПАСК (PAS).
Обладает
бактериостатическим
действием,
нарушает
синтез
фолиевой
кислоты.
Ацетилируется в печени, конечные продукты выделяются при клубочковой фильтрации и
канальцевой экскреции. Всасывается не полностью, плохо проникает в ликвор. Гранулы
ПАСК с кислотоупорной оболочкой внешней оболочкой хорошо растворяются в
нейтральной среде, поэтому препарат запивается кислым напитком (например,
кисломолочным).
7. Амоксициллин-клавулановая
кислота
(Amx/Clv),
фиксированная
комбинация
амоксициллина, полусинтетического пенициллина широкого спектра
действия с
ингибитором бета-лактамаз - клавулановой кислотой. Препарат обладает бактерицидным
эффектом in vitro. Данные о действии на МБТ противоречивы.
Препарат хорошо
всасывается при приёме внутрь и распределяется по органам и тканям.
8. Группа макролидов: кларитромицин ( O r ) - полусинтетическое производное
эритромицина. Хорошо распределяется в тканях организма за исключением центральной
нервной системы (ЦНС). Выводится с калом до 52%, с мочой - 36%. Данные о действии на
МБТ противоречивы.
9. Клофазимин (Cfz) - противолепрозный препарат. Угнетает рост микобактерии лепры.
Обладает слабым бактериостатическим эффектом на МБТ.
10.Группа оксазолидинов: линезолид (Lzd). Механизм действия заключается в
ингибировании синтеза белка в рибосомах бактериальной клетки. Воздействует на ранних
стадиях трансляции, в результате чего нарушается процесс образования 70-S комплекса. В
результате этого уникального механизма нет перекрёстной устойчивости с другими
антибиотиками, действующими на рибосомы (макролиды, аминогликозиды). Препарат
быстро и полностью всасывается при приёме внутрь, биодоступность составляет 100%.
Накапливается в большой концентрации в бронхолёгочной ткани, проникает в ликвор при
воспалении. Метаболизируется в печени, выводится с желчью и мочой. Обычно плохо
переносится пациентами. На настоящий момент очень дорогостоящий препарат.
Рекомендуется к назначению в первые 4-6 месяцев лечения.
28
11.
Имипенем-циластатин
(Imp/On).
Антибиотик-карбапенем
+
ингибитор
дегидропептидазы. Бета-лактамный антибиотик широкого спектра действия. Подавляет
синтез клеточной стенки бактерий и оказывает бактерицидное действие. Обладает большим
спектром серьёзных побочных эффектов, что существенно ограничивает его использование.
12. Тиоацетазон. Строго противопоказан при ВИЧ-коинфекции.
Таблица 6
Дозы противотуберкулезных препаратов* (мг) при ежедневном приеме в зависимости
от веса [10,3]
Препараты*
мг/кг веса
пациента
< 3 3 кг
4-6
33-50 кг
51-70 кг
200-300
300
400
Рифампицин
10-20
450-600
600
600
Пиразинамид
30-40
1000-1750
1750-2000
2000-2500
25
800-1200
1600
1600-2000
Стрептомицин
15-20
500-750
1000
1000
Канамицин
15-20
500-750
1000
1000
Амикацин
15-20
500-750
1000
1000
Капреомицин
15-20
500-750
1000
1000
Офлоксацин
15-20
800
800
1000
Левофлоксацин
7,5-10
750
750
750-1000
Моксифлоксацин
7,5-10
400
400
400
-
400
400
400
15-20
500
750
1000
15-20
150
500
8000
750
8000
1000
8000-12000
3-5
25-45 (на
амоксациллин)
15
100-200
1650
200-300
1650
200-300
2000
1000
400
1000
400-600
1000
600
100мг
150мг
200мг
Изониазид
Этамбутол
Гатифлоксацин
Протионамид,
этионамид
Циклосерин
Парааминосалициловая
кислота
Клофазимин
Амоксиклав
Кларитромицин
Линезолид
Вит В6 (пиридоксин)
по 50мг на каждый
0,25 Cs
>70 кг
Примечание: * - в таблице 6 препараты приведены по приоритетности назначения
9.3. Принципы лечения моно- и ПЛУ-ТБ (табл.7)
Назначение правильного лечения моно- и ПЛУ-ТБ очень трудоемкий и серьезный процесс,
поэтому индивидуально планируемое лечение при моно- и ПЛУ-ТБ назначается группой
специалистов (консилиумом).
Неправильно назначенное лечение ПЛУ-ТБ увеличивает риск нарастания МЛУ-ТБ и риск
неудачи лечения.
29
•
В режим лечения нужно включить не менее 3 эффективных медикаментов.
•
Режим лечения моно- и полирезистентного туберкулеза (ПЛУ-ТБ) зависит от
анамнеза и клинических данных (ранее проведенной противотуберкулезной терапии,
распространенности туберкулезного процесса),
Режим лечения моно- и полирезистентного туберкулеза (ПЛУ-ТБ) зависит от
лабораторных данных (ТЛЧ, результатов мазка и посева мокроты).
Если в процессе лечения (через 3 мес. и позже) наблюдается отрицательная динамика
и/или не наступает абациллирование - регистрировать «неблагоприятный исход».
Повторить ТЛЧ экспресс методами и посевом, представить на консилиум и
скорректировать схему лечения и начать лечение как МЛУ-ТБ.
Если по результатам ТЛЧ при лечении ПЛУ-ТБ произошло нарастание лекарственной
устойчивости,
также
регистрируется
неблагоприятный
исход»
ПЛУ-ТБ
и
назначается лечение как МЛУ-ТБ.
•
•
•
•
•
Ежемесячное обследование - мазок и посев мокроты.
Рентгенологическое обследование - ежеквартально.
Планирование схем лечения больных с моно- и ПЛУ-ТБ требует опыта, который необходим
при выполнении программ, предназначенных для лечения ЛУ-ТБ.
Таблица 7
Основные принципы лечения моно и ПЛУ-ТБ [3,11]
Устойчивость
КУБ
Н, HS (1)
Н, HS (2)
Н, HS (3)
НЕ(1)
НЕ, HES (2)
R, RS (1)
Тип пациента
Схема ПТП
Новый случай без риска нарастания
резистентности
Новый случай, ограниченный процесс
9REZ
Распространенный процесс или ранее
получал ППР
6 REZKm (Cm) Fq /6 R E Z Fq - если
Новый случай, ограниченный процесс
Распространенный процесс или ранее
получал лечение
Новый случай без риска нарастания
резистентности
3 REZKm (Cm) Fq /9 R Е Z Fq
процесс распространенный
9-12RZFq
T
3-6 R Z Km(Cm) Fq Pto Cs (Pas)
/6 R Z Fq Pto Cs (Pas)
18 HZE Fq, можно добавить
инъекционный препарат на
интенсивной фазе лечения, чтобы
усилить схему - Km или С т .
RE, RES (1)
Новый случай, ограниченный процесс
6 К т ( С т ) Н Z Fq / 12 Н Z Fq
R, RS RE,RES
Распространенный процесс, при
наличии риска амплификации (если
получал ППР>1-2 м е с ) , или при
наличии информации на устойчивость
только к R используя экспресс-методы
(возможность МЛУ-ТБ)
Использовать стандартную схему
МЛУ-ТБ
8 Km(Cm) Lfx Pto Cs Z (Pas) /12-16
Lfx Pto Cs Z (Pas)
Ограниченный процесс
6 R Km(Cm) FqPto/ 12 R FqPto
Pto может быть заменён другими
бактериостатическими пероральными
ПВР (Cs или PAS)
(2)
HEZ(S)
Распространенный процесс
30
9.4. Принципы лечения М Л У - Т Б (уровень доказательности D) [4]:
Лечение включает 2 фазы: инъекционную или интенсивную и не инъекционную или
поддерживающую. Лечение назначается группой специалистов на уровне центрального или
областного консилиума. Выбор препаратов для лечения МЛУ-ТБ производится в
зависимости от чувствительности и иерархии активности (в соответствии с 5 группами
ПТП).
•
Схемы лечения МЛУ-ТБ включают не менее 4-х ПВР с подтвержденной или
наиболее вероятной чувствительностью и также Z на протяжении интенсивной
фазы лечения.
•
Режим лечения пациентов МЛУ-ТБ включает, как минимум, Z, Fq, парентеральный
ПТП группы AG Km (или Cm или Am), Eto (или Pto) и Cs (или PAS, если
применение
Cs
невозможно).
Нет
очевидных
данных,
обосновано
аргументирующих применение более 4-х ПВР у пациентов МЛУ-ТБ. Применение
более 4-х ПВР допустимо, если эффективность каких-либо из них не выяснена.
В интенсивной фазе лечения в схему лечения необходимо включать инъекционный
препарат с подтвержденной или наиболее вероятной чувствительностью. Sm не
рекомендуется. Возможно использование Km, Am, Cm. Нет данных, что
эффективность какого-либо из указанных препаратов превосходит другие.
Применение Km предпочтительно из-за низкой стоимости. Cm может быть
эффективен при наличии резистентности к Km. В схему лечения рекомендуется
всегда включать ПТП из группы Fq.
Предпочтение отдается Fq высшей генерации, с учетом возможностей. Cfx не
рекомендуется даже в случаях сохраненной чувствительности, по возможности
использование Lfx или Mfx.
В лечении пациентов МЛУ-ТБ необходимо использовать Eto (или Pto), независимо
от результатов ТЛЧ. Если раньше пациент получал Eto (или Pto), и имеется к нему
устойчивость- не назначать.
Минимальная длительность инъекционной фазы составляет 8 месяцев. Отмена
инъекционного препарата происходит, как минимум, через 4 месяца после
наступления конверсии мокроты методом посева.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Общая продолжительность лечения МЛУ-ТБ составляет, как минимум, 20 месяцев
у пациентов без предшествующего лечения МЛУ-ТБ. Препараты принимаются 6-7
раз в неделю.
Кратность приема препаратов - 1 раз в день. При возникших побочных явлениях
предпочтителен прием Z, Е, Fq, и инъекционного препарата одной дозой,
остальных - по переносимости, возможен прием 2-3 раза в день.
Используются максимально переносимые дозы препаратов.
При ухудшении состояния пациента никогда не добавлять ПТП по одному. При
пересмотре лечения для усиления схемы необходимо добавить минимум 3 ПТП с
сохраненной чувствительностью.
Прием каждой дозы препаратов проводится под непосредственным наблюдением
(DOT). В карте ТБ01 больного МЛУ-ТБ делается пометка после приема каждой
дозы ПТП.
Перед началом лечения больной должен подписать документ о своем согласии на
проведение лечения.
Информация о режимах химиотерапии, результатах лабораторных анализов,
рентгенологических
исследований
каждого
больного
МЛУ-ТБ
должна
регистрироваться в электронной базе данных.
31
Вероятность благоприятного исхода лечения МЛУ-ТБ наиболее высока при
применении высшей генерации фторхинолонов, особенно когда имеется бактериологическое
подтверждение чувствительности МБТ. Среди пероральных препаратов имеется более явная
корреляция между благоприятным исходом лечения и включением в режим лечения МЛУТБ Eto, чем Cs; и в большей степени Cs, чем PAS. Применение Z имеет слабое преимущество
по сравнению с другими параллельно используемыми препаратами. Применение Е
ассоциируется с минимальной, но статистически достоверной возможностью излечения у
пациентов, ранее не получавших лечения МЛУ-ТБ. Е может использоваться, но не является
препаратом, составляющим стандартный режим лечения, он добавляется в схему лечения как
шестой или седьмой препарат.
Соблюдение данных принципов повышает вероятность излечения МЛУ-ТБ и снижает
потенциальный риск расширения спектра лекарственной устойчивости в процессе лечения,
неудачи лечения, рецидива и смертельного исхода. Однако отмечается тенденция к
нарастанию числа случаев серьезных побочных реакций химиотерапии, если количество
ПТП в поддерживающей фазе увеличивается до 5-ти. Корреляции между количеством ПТП в
интенсивной фазе лечения и уровнем тяжелых побочных эффектов ПВР нет.
В зависимости от доступности ТЛЧ различают следующие режимы лечения:
•
•
•
эмпирический,
стандартный,
индивидуальный.
Эмпирический режим лечения
Больной с подозрением на МЛУ-ТБ или при неэффективности стандартного лечения
по I, II категории в ожидании результатов ТЛЧ может быть переведен на эмпирический
режим лечения (табл.8). При выборе лечения следует учитывать, какие ПТП принимал
больной ранее, ТЛЧ контактных с ним лиц, результаты репрезентативных выборок культур
МБТ, выделенных у других больных, для которых планируется лечение МЛУ-ТБ, и
доступность ПВР. Лечение нужно стремиться начинать как можно раньше, до развития
обширного поражения легочной ткани. Обычно включает 5-6 ПВР. При таких случаях схема
должна желательно покрыть до 9 5 % всех возможных узоров лекарственной устойчивости.
Коррекция схемы лечения производится после получения результатов ТЛЧ.
Таблица 8
Основные принципы подбора эмпирического режима лечения для ранее леченных
больных [11]
ТЛЧ доступны
32
р и с к МЛУ-ТБ в ы с о к и й
р и с к МЛУ-ТБ средний или
низкий
молекулярные
тесты
ТЛЧ за 1-2 дня подтверждают МЛУ-ТБ и помогают выбрать режим
лечения
посев на среду
ЛевенштейнаЙенсена (Л-Й)
или ВАСТЕСMGIT
до получения ТЛЧ на Л-Й или
MGIT
эмпирический режим МЛУ-ТБ,
модификация после получения
ТЛЧ
до получения ТЛЧ на Л-Й или
MGIT
2HRZES /1HRZE/ 5HRE
модификация после получения
ТЛЧ
Стандартный режим лечения
Назначается при невозможности определения полного спектра лекарственной
чувствительности
выделенных у больного МБТ. Базируется на данных ТЛЧ
репрезентативных выборок в той группе пациентов, где планируется применение данного
режима. Должен быть адекватным при всех возможных вариантах лекарственной
устойчивости. При таких случаях схема должна желательно покрыть до 9 5 % всех возможных
узоров лекарственной устойчивости. Например, в Кыргызстане, возможно, использовать
схему: 8 Km(Cm) Lfx Pto Cs Z Pas /16 Lfx Pto Cs Z Pas. Лечение нужно стремиться начинать
как можно раньше, до развития обширного поражения легочной ткани. Если стандартный
режим лечения МЛУ-ТБ оказывается неэффективным, следует изучать лекарственную
чувствительность МБТ и перевести больного на индивидуальный режим.
Индивидуальный режим лечения
Индивидуальный режим лечения представляет собой «золотой» стандарт, к которому
следует стремиться. Имеет место индивидуальный подход к каждому пациенту, так как
определяется лекарственная чувствительность выделенных у конкретного пациента МБТ.
Наименьший риск нарастания лекарственной устойчивости в процессе лечения. При
назначении индивидуального режима лечения используются самые эффективные препараты,
к
которым
сохранена
чувствительность.
Учитывается
лечение
до
назначения
индивидуального режима, нельзя полностью полагаться на препараты, которые применялись
ранее (несмотря на чувствительность к ним). Для внедрения индивидуальных режимов
лечения
необходима
высококачественная
лаборатория,
обученный
высококвалифицированный медицинский персонал, имеющий опыт работы по лечению
пациентов МЛУ-ТБ.
9.5. Классификация случаев МЛУ-ТБ
Имеется две рабочих классификации случаев МЛУ-ТБ: в зависимости
пациентов и от истории предыдущего лечения.
от типов
Классификация случаев МЛУ-ТБ (по типам):
•
Новый случай МЛУ-ТБ - больной МЛУ-ТБ, который никогда не получал лечения по
поводу туберкулеза или получал противотуберкулезные препараты в течение не более
4-х недель;
•
Рецидив - больной МЛУ-ТБ, который выздоровел или окончил
химиотерапии, и у которого вновь появилось бактериовыделение;
•
Лечение после перерыва - больной МЛУ-ТБ, который прервал лечение не менее
чем на 2 месяца и затем вновь обратился в медицинское учреждение для продолжения
лечения;
полный курс
•
Неэффективное лечение после курса лечения категорией I - больной МЛУ-ТБ, у
которого во время лечения туберкулеза категорией I результаты исследований
мокроты остались или вновь стали положительными через 5 месяцев или позже после
начала химиотерапии;
• Неэффективное лечение после курса лечения категории II - больной МЛУ-ТБ, у
которого во время лечения туберкулеза категорией II результаты исследований
мокроты остались или вновь стали положительными через 5 месяцев или позже после
начала химиотерапии;
33
•
Переведенные
регистра.
больные -
•
Другие - все случаи, несоответствующие предыдущим определениям (например,
предыдущее лечение неизвестно).
пациенты
категории
IV,
переведенные из другого
Классификация случаев МЛУ-ТБ (в зависимости от ранее предпринятого лечения):
•
Новый случай МЛУ-ТБ - больной МЛУ-ТБ, который никогда не получал лечения по
поводу туберкулеза, или получал противотуберкулезные препараты в течение не
более 4-х недель (примечание: пациенты, первоначально включенные в лечение по
схеме ВОЗ для категории I, но с выявленной в последующем лекарственной
устойчивостью, должны быть переведены на схему лечения по категории IV, даже
если химиотерапия по категории I продолжалась у них более 1 м е с ) ;
• Случай МЛУ-ТБ, ранее леченный только ППР - пациент МЛУ-ТБ, ранее
получавший лечение только противотуберкулезными ППР на протяжении 1 мес. или
более;
•
Случай МЛУ-ТБ, ранее леченный
ППР и ПВР - пациент МЛУ-ТБ, ранее
получавший лечение противотуберкулезными ППР и ПВР на протяжении 1 мес. или
более.
9.6. Исходы лечения
Окончательный результат лечения должен быть зарегистрирован в журнале
регистрации больных МЛУ-ТБ. Возможны следующие формулировки исходов лечения:
•
Вылечен - пациент МЛУ-ТБ, полностью завершивший химиотерапию в соответствии
с протоколом и имеющий не менее пяти отрицательных результатов посевов мокроты,
проведенных с промежутком не менее 30 дней в течение последних 12 месяцев
лечения. Пациент также считается излеченным, если в одном из таких посевов будет
обнаружен рост возбудителя, но не будет отмечено клинических признаков
ухудшения. В подобных ситуациях излечение должно быть подтверждено не менее,
чем тремя отрицательными результатами посевов мокроты, произведенными в
последующем с промежутком не менее 30 дней.
•
Лечение завершено - пациент МЛУ-ТБ, полностью завершивший химиотерапию в
соответствии с протоколом, но не соответствующий определению «вылечен»
вследствие недостаточных бактериологических сведений (менее пяти отрицательных
результатов посевов мокроты в течение последних 12 месяцев лечения).
Умер - пациент МЛУ-ТБ, умерший по любой из причин в процессе химиотерапии.
•
•
Неэффективное лечение - больной МЛУ-ТБ, у которого в течение последних
двенадцати месяцев химиотерапии из пяти посевов мокроты два или более
положительны, или при обнаружении роста возбудителя в любом из трех последних
посевов, проведенных на финальном этапе лечения (лечение можно считать
неэффективным, если лечащий врач, независимо от срока, принимает решение о
прекращении лечения вследствие отрицательной радиологической и клинической
динамики или тяжелой непереносимости ПТП).
•
Прерванное лечение - пациент МЛУ-ТБ, прервавший химиотерапию по любым
причинам на срок два последовательных месяца и более.
Переведенный
(в КР) - пациент МЛУ-ТБ, переведенный из пенитенциарного
сектора в гражданский, или наоборот; также больной, который покинул страну во
время лечения.
•
34
10. ОБСЛЕДОВАНИЕ ПАЦИЕНТОВ И МОНИТОРИНГ ЛЕЧЕНИЯ
Первичное обследование позволяет оценить клиническое состояние пациента и
своевременно выявить все случаи, требующие дополнительных назначений и специального
наблюдения во время лечения (внелегочный туберкулез, сахарный диабет, заболевания почек
и т.д.). Далее наблюдение за эффективностью лечения проводится на протяжении всего
курса, что позволяет также одновременно выявлять и корригировать возможные побочные
эффекты ПТП (табл.9).
Перед началом и на протяжении лечения необходимо заполнять карту ТБ01 больного
МЛУ-ТБ, которая содержит все необходимые данные.
Таблица 9
Тактика обследования пациентов МЛУ-ТБ и мониторинг лечения [3,12,11]
Исследования
Первичное
обследование
Кратность
исследований
Примечание
Паспортные данные: ФИО,
возраст, пол, адрес.
V
-
-
Anamnesis morbi: начало
заболевания, сведения о
предыдущем лечении и
результатах исследований,
результаты ТЛЧ, сведения о
переносимости препаратов,
хирургическом лечении,
осложнениях и т.д.
V
Anamnesis vitae: социальный
статус, род занятий, сведения
о контакте, сопутствующие
заболевания и их лечение,
аллергологический анамнез,
вредные привычки (курение,
употребление алкоголя,
наркотиков), пребывание в
заключении, дата последней
менструации и метод
контрацепции (для женщин
детородного возраста) и т.д.
V
Стандартное определение
типа пациента
V
-
-
Жалобы
V
На протяжении всего
курса лечения
Мониторинг
побочных реакций
на ПТП
Физикальные исследования
V
На протяжении всего
курса лечения
Мониторинг
побочных реакций
на ПТП
35
Общий анализ крови с
подсчетом лейкоцитарной
формулы, общий анализ мочи
V
Ежемесячно до
наступления
конверсии мазка,
затем ежеквартально
Показатели функции печени
V
каждые 1-3 мес
Для больных с
заболеваниями
печени ежемесячно*
Креатинин крови
V
Ежемесячно на
протяжении
инъекционной фазы
Наиболее
актуально для
пациентов,
получающих AG,
Cm.
При повышенных
показателях
креатинина
определить
фильтрационную
функцию почек.*
Анализ крови на антитела к
ВИЧ иммуноферментным
методом
V
Анализ крови на HbsAg,
HbcAg
V
-
Анализ мокроты методом
простой микроскопии
Анализ мокроты методом
посева
V
Ежемесячно (уровень
доказательности D)
[12]
ТЛЧ к ПВР
V
Назначить при
отсутствии
абацилирования в
течение 4-х месяцев
Обзорная рентгенограмма
грудной клетки
V
Раз в 3 месяца
Калий сыворотки крови
V
Ежемесячно на
протяжении
инъекционной фазы
лечения
Уровень тиреотропного
гормона (ТТГ)
V
Раз в 6 месяцев
36
Предтестовое
консультирование,
согласие больного
на исследование
При наличии
факторов риска
-
Актуально для
больных,
получающих PAS,
Eto, Pto
При отсутствии
ресурсов
ориентироваться на
клиническую
симптоматику
Оценка психического
состояния
Аудиометрия
Анализ мочи на беременность
(тест на беременность)
V
Ориентироваться на
клиническую
симптоматику
Желательна
V
-
Актуальна для
пациентов,
получающих AG,
Cm, Clr
При отсутствии
ресурсов
ориентироваться на
клиническую
симптоматику
Повторить при
подозрении на
беременность
Для женщин
детородного
возраста
Примечание: * - при развитии побочных реакций - чаще (по необходимости)
37
13. Н А Б Л Ю Д Е Н И Е И К О Р Р Е К Ц И Я П О Б О Ч Н Ы Х Э Ф Ф Е К Т О В
Таблица 10
Побочные р е а к ц и и П Т П и м е р ы по их устранению [1,3,7,11,12,13,14,15,16,17,18]
Побочная реакция
Виновный
препарат
Клиника
Мониторинг
Методы устранения
1. PAS - через 1 час после других препаратов, запивая кефиром,
йогуртом, кислым соком
Тошнота, рвота
Eto
Pto
PAS
Н
Е
Z
Cfz
Тошнота, рвота.
Возможны
симптомы
дегидратации:
сухость во рту,
снижение АД,
слабость,
ортостаз.
При симптомах
дегидратации контроль
электролитов крови.
2.Обильное питье воды, сока и чая
3. Суточную дозу Eth/Pth делить на 2 приема или приём на ночь
4. Медикаментозная терапия:
Стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта (ж.к.т.):
Метоклопрамид по 10 мг 3-4 раза в день за 30' до приема
препаратов per os или в/м по 2.0 мл 1-2 раза в сутки, в тяжелых
случаях в/в.
Блокаторы H t гистаминовых рецепторов:
Прометазин 12,5-25 мг 2-3 раза в день per os, в/м, интраректально
или хлорпромазин 25-50 мг каждые 3 часа в/м или дифенгидрамин
26 мг каждые 4-6 часов, пока рвота не прекратится
При рвоте, возникающей до приема препаратов, применение
бензодиазепинов - 10 мг за 30' до приема препаратов per os
Ондансетрон (Зофран) 8 мг per os за 30 ' до приема препаратов,
затем каждые 8 часов, при упорной рвоте 24 mg 30 мг per os за 30 '
до приема препаратов [6]
Препараты для проведения регидратации:
Регидрон (NaCl 3,5 г, КС1 2,5 г, Na цитрат 2,0 г, глюкоза 10,0 г) 1
пакетик в 1 л воды per os, физ. р-р, р-р Рингера в/в.
5. Снижение суточной дозы на 1 весовую категорию.
6.Отмена ПТП при неэффективности проводимых мероприятий.
1. Диета, исключить курение, газированные напитки, напитки,
содержащие кофеин.
Гастрит
PAS
Eto
Pto
H
E
Z
Cfz
Боли в
эпигастральной
области
(уменьшаются
после еды),
изжога, горечь во
рту.
2. Противотуберкулезные препараты принимать после еды.
3. Медикаментозная терапия:
Блокаторы Н 2 гистаминовых рецепторов:
Ранитидин 150 мг х 2 раза в день за 30' до еды per os или
фамотидин по 20 мг х 1-2 раза в день, в тяжёлых случаях - по 5,0
мл в/в кап. на физ растворе.
Рентгеноскопия
желудка,
фиброгастроскопия.
Ингибиторы протонного насоса:
Омепразол 20 мг х 2 раза в сутки или 40 мг однократно за 30' до
еды per os.
При неэффективности лечения вышеперечисленными препаратами:
Препараты висмута: Висмута трикалия дицитрат 120 мг х 4
раза в сутки или 240 мг х 2 раза в сутки per os за 30' до еды
4. При отсутствии эффекта - снижение дозы виновного ПТП.
5.Отмена ПТП на 1-7 дней с последующим подключением
сниженной дозы на 1 весовую категорию.
6. Отмена виновного препарата. Консультация гастроэнтеролога.
Жидкий
водянистый стул
Диарея
PAS
и другие
препараты
более 4 раз в
сутки.
Возможны
симптомы
дегидратации:
сухость во рту,
снижение АД,
слабость,
ортостаз.
1. Диета с ограничением продуктов, усиливающих моторику ж.к.т.
2. Медикаментозная терапия:
Исключить инфекцию,
другие причины,
контроль уровня
электролитов
Препараты, уменьшающие моторику кишечника:
Лоперамид сначала 4 мг, затем по 2 мг после каждого
неоформленного стула внутрь, max 16 мг/сут.
Препараты для проведения регидратации: (см. рвота).
3. При неэффективности мероприятий, снижении массы тела отмена препарата, вызвавшего диарею.
Z
Н
R
Токсический
гепатит
PAS
Eto
Pto
Е
Fq
Тошнота, рвота,
желтуха, темная
моча, светлый кал,
боли в правом
подреберье,
повышение
уровня
печеночных
трансаминаз и
билирубина в 3
раз и более
Головная боль,
Головная боль
Cs
Fq
возможна
сопутствующая
депрессия,
нарушение
сна, тревожные
расстройства.
Контроль уровня
печеночных
трансаминаз и
билирубина
1. При высоком уровне печеночных трансаминаз (более, чем в 3
раза) отменить все ПТП.
2. Если комбинация препаратов содержат минимум три
негепатотоксичных препарата (этамбутол, фторхинолон, циклосерин
и аминогликозид), то химиотерапию следует продолжить. Если
менее, чем три препарата, следует временно прекратить лечение до
нормализации энзимов
[6]
Сбор анамнеза,
физикальное
обследование,
специальные
обследования
по показаниям.
Исключить
нарушения мозгового
кровообращения,
менингит,
гипертониче ский
криз, мигрень и т.д.
др. причины.
1. Медикаментозная терапия:
Пиридоксина гидрохлорид - убедиться, что препарат назначен из
расчета 50 мг на 250 мг циклосерина без превышения дозы.
Нестероидные противовоспалительные препараты:
Ибупрофен 400-800 мг per os при головной боли или
Парацетомол 500мг per os при головной боли или
Диклофенак 50-100 мг per os при головной боли.
Анальгетики, комбинированные с кофеином:
Ацетилсалициловая кислота 250 мг + парацетамол 250 мг +
кофеин 50 мг 1 таб. per os при головной боли
Трициклические антидепрессанты:
Амитриптилин от 25 до 150 мг однократно per os на ночь.
2. Возможна замена препарата при отсутствии эффекта.
Периферическая
нейропатия
Cs
Н
Sm
Km
Amk
Cm
Eto
Pto
Fq
Чувство жжения
кистей и стоп,
боли в области
стоп, особенно
по ночам,
слабость в ногах,
особенно по
ночам, судороги
в икроножных
мышцах
Сбор анамнеза.
1. Медикаментозная терапия:
Пиридоксина гидрохлорид до 300 мг/сут peros, в/м, в/в
кратковременно (3-5 дней) для купирования побочного действия.
Предпочтение отдается ежедневному таблетированному приему
пиридоксина до 150мг при наличии ресурсов.
Трициклические антидепрессанты:
Амитриптилин от 25-50 мг однократно per os на ночь, постепенно
повышать дозу до эффективной 50-300 мг/сут
Противосудорожные средства:
Карбамазепин 200 мг * 2-3 раза в день per os [13]
Нестероидные противовоспалительные препараты:
Ибупрофен 200 мг х 3-4 раза в день [6]
1. Медикаментозная терапия для купирования приступа:
Препараты витаминов группы «В»:
Судороги
Cs
H
Fq
Потеря сознания,
непроизврльные
движения
или вялость,
недержание мочи
и кала, состояние
после судорог
сопровождается
спутанностью
сознания или
сонливостью
Исключить
эпилепсию,
менингит, энцефалит,
нарушения мозгового
кровообращения,
объемные образования
головного мозга и др.
причины
Пиридоксина гидрохлорид от 100 до 300 мг/сут кратковременно
для купирования приступа (3-5 дней). Транквилизаторы:
Диазепам 10 мг в/в струйно медленно на р-ре глюкозы 5%-20 мл,
можно повторить через 10-15', до 70 мг/сут.
2. Медикаментозная терапия после купирования приступа:
прием пиридоксина гидрохлорида и противосудорожных
препаратов возможен на протяжении всего курса химиотерапии:
Пиридоксина гидрохлорид из расчета 50 мг на 250 мг Cs
Карбамазепин 200-400 мг х 2-4 раза в день per os.
Барбитураты:
Фенобарбитал 15-20 мг/кг до 300-800 мг в/в медленно со скоростью
25-50 мг в Г, поддерживающая доза 60 мг х 2-3 раза в день per os.
1. Прием аминогликозида
Потеря слуха и
Вестибулярные
нарушения
Депрессия
Sm
Km
Amk
Cm
Sm
Km
Amk
Cm
Cs
Fq
H
Eto
Pto
Снижение и
потеря слуха
Консультация
сурдолога,
аудиометр ия
2. Снизить дозу инъекционного препарата на 1 весовую категорию
до 0,75-0,5
3.Снижение кратности приема препарата приём в полной дозировке
(5 раз в неделю или 3 раза в неделю).
4. Отмена виновного препарата.
ВОЗ предлагет следующее медикаментозное лечение: меклицин,
дименгидринат, прохлорперазин, прометазин [13, 14]. При
отсутствии ресурсов
Be стибулярные
нарушения
Раздражитель­
ность, чувство по­
давленности, бес­
покойство, нару­
шения сна, потеря
аппетита, изме­
нения поведения,
чувство вины,
психомоторная
заторможе нно сть,
агрессия, суици­
дальные попытки
заменить капреомицином
1 .Проведение интенсивной психотерапии, консультирование
пациентов и родственников, групповая психотерапия,
Консультация
психиатра.
Наблюдение,
при тяжелой
депрессии - срочная
психологическая
помощь
2. Возможно снижение дозы Cs на 1 весовую категорию
3. Консультация психиатра.
4. Медикаментозная терапия:
Препараты витаминов группы «В»:
Пиридоксина гидрохлорид из расчета 50 мг на 250 мг Cs до 300
мг/сут.
Трициклические антидепрессанты:
Амитриптилин от 25-50 мг 1 раз per os или в/м на ночь, постепенно
повышать дозу до эффективной 50-300 мг/сут или
Флуоксетин по 20 мг утром в течении 30 дней
4. Дальнейшее медикаментозное лечение в соответствии с
назначениями психиатра.
1. Если возможно, снижение дозы или отмена виновного препарата,
чаще Cs.
2. Консультация психиатра.
3. Госпитализация в специализированное учреждение.
4. Медикаментозное лечение:
Препараты витаминов группы «В»:
Психоз
Cs
Fq
Н
Eto
Pto
Зрительные
или слуховые
галлюцинации,
параноидальные
состояния,
мания, изменения
поведения
Наблюдение, срочная
психологическая
помощь
Пиридоксина гидрохлорид 100 мг в/в струйно на физ. р-ре до 300
мг/сут вместе с ПТП кратковременно (3-5 дней) или до полного
купирования побочной реакции.
Нейролептики:
Галоперидол 0,5-5 мг х 2-3 раза в день per os или 0,5%- 0,5-2 мл в/в
струйно медленно, интервал между следующим введением не менее
10'. При психозах, вызванных Cs, обычно эффективна доза 2-10 мг/
сут или Рисперидон 0,5-5 мг х 2-3 раза в день per os. При психозах,
вызванных Cs, обычно эффективна доза 2-10 мг/сут. Можно сочетать
с введением Аминазина 2,5%-2-4 мл в/в струйно медленно (под
контролем АД)
5. Дальнейшее медикаментозное лечение в соответствии с
назначениями психиатра.
Бессонница
Артралгии
Cs
Fq
H
Eto
Pto
Z
Fq
Нарушение сна
Мышечные и
суставные боли
Сбор анамнеза.
1. Медикаментозное лечение:
Золпидем, дименгидринат
Сбор жалоб
и анамнеза,
физикальное
обследование
1. Медикаментозное лечение:
Нестероидные противовоспалительные препараты:
Ибупрофен 200-800 мг х 3-4 раза в день per os или
Диклофенак 3 мл х 1 раз в день в/м № 5-10 или
Диклофенак-ретард 100 мг х 1-2 раза в день per os
2.При отсутствии эффекта снижение дозы на 1 весовую категорию,
возможна замена препарата.
Гипотиреоз
PAS
Eto
Pto
Увеличение
щитовидной
железы,
усталость,
недостаток
энергии,
депрессия,
непереносимость
холода, запоры,
судороги,
потеря аппетита,
увеличение
веса, сухая кожа,
грубые, сухие
волосы, уровень
ТТГ выше 10
Ш/т
Наблюдение, контроль
ТТГ ежемесячно или
чаще
1. Медикаментозное лечение:
Тиреозамещающие гормоны:
Левотироксин 50-100 мкг (для пожилых пациентов - 25-50 мкг) в
сутки per os с последующим повышением суточной дозы на 12,5-25
мкг эпизодически в течение 3-8 недель под контролем ТТГ до 100200 мкг/сут.
После окончания лечения левотироксин дают 2-3 месяца и
наблюдают до нормализации ТТГ.
2. При отсутствии эффекта, если возможно, снизить дозу или
отменить виновный препарат
+
1. Диета, обогащенная К и M g ^ .
Cm
Снижение уровня
+
++
К , Mg
AG
PAS
рвота
диарея
Общее
недомогание,
слабость,
головокружение,
головная боль,
тошнота, запоры,
тахикардия,
изменения ЭКГ,
+
К <3,3 ммоль/л,
M g ^ < l , 5 ммоль/л
Контроль
электролитов крови
2. Медикаментозное лечение:
Препараты для замещения электролитов:
Калий нормин 1 г до 6 таб. в день per os или
Аспаркам по 1 таб. х 2-3 раза в день per os или
Панангин по 1 таб. х 2-3 раза в день per os. Калийсберегающие
диуретики:
Спиринолактон 25-50 мг х 1 раз в день per os или
Амилорид 5-10 мг в день per os.
Регидрон (NaCl 3,5 г, КС1 2,5 г, Na цитрат 2,0 г, глюкоза 10,0 г) 1
пакетик на 1 л воды, в тяжелых случаях КС1 4% на физ р-ре в/в кап
медленно (начиная с 4 капель в Г ) .
Магния сульфат 25%- 2,0 -10 мл в/м или в/в.
Лечение проводится под контролем уровня электролитов.
Почечная
недостаточность
AG
Cm
Часто
бессимптомно,
повышение
мочевины,
креатинина,
клиренс
креатинина
меньше 0,5 мл/
кг/ч или 30 мл/ч.
Олигурия, анурия,
отеки, тошнота,
недомогание,
одышка
Контроль остаточного
азота, мочевины,
креатинина
1. В легких случаях - продолжать лечение.
2. Снизить дозу нефротоксичных препаратов, назначить в
интермиттирующем режиме (через день).
3. Заменить AG на Cm, скорректировать прием всех остальных
противотуберкулезных препаратов в соответствии с клиренсом
креатинина.
4. При отсутствии эффекта - отменить нефротоксичный препарат.
1. Медикаментозное лечение:
Антигистаминные препараты:
Д и ф е н г и д р а м и н 25-50 мг per os до приема ПТП и затем каждые
4-8 часов, во время приема препарата пациенту необходимо
воздержаться от управления транспортным средством или
Х л о р ф е н и р а м и н 4 мг per os до приема ПТП, затем каждые 4-6 часов
по необходимости
Аллергический
дерматит
Любой
препарат
Сыпь, зуд
Исключить другие
причины, чесотку
Гиоксизин 25-50 мг per os или в/м [6] или
Лоратадин 10 мг per os до приема ПТП.
Гидрокортизоновая мазь может применяться местно.
Преднизолон в низких дозах 10-20 мг/сут.
2. При выраженном дерматите прекратить лечение, отменить
виновный препарат.
3. В тяжёлых случаях кортикостероиды:
Преднизолон 1 мг/кг per os с остепенным снижением дозы иди
Дексаметазон 4 мг в/в каждые 4-6 часов.
Синдром СтивенаДжонса
Любой
препарат,
Т
Лихорадка,
воспалительное
поражение кожи
и слизистых с
симптомами
общей
1. Срочная госпитализация в стационар.
2. Немедленно остановить лечение ПТП.
3. Замещение жидкости и электролитов.
4. Кортикостероиды.
5. Антибиотики широкого спектра действия.
интоксикации
Анемия
AG
Н
ТЪ
Исключить
заболевания крови,
другие лекарства
1. Медикаментозное лечение:
Препараты железа
Фолиевая кислота
1. Отмена виновного препарата.
2. Медикаментозное лечение:
Бета-агонисты:
Бронхоспазм
Любой
препарат
Одышка,
свистящее
дыхание
Сальбутамол 45 мкг по 2 ингаляционные дозы каждые 4-6 часов
или
М-холинолитики:
Ипратропиум бромид по 2 ингаляционные дозы х 4 раза в день
Ингаляционные кортикостероиды:
Беклометазон по 250 мкг по 1-2 ингаляционные дозы х 4 раза в
день
В тяжелых случаях системные кортикостероиды:
Преднизолон 1 мг/кг per os с постепенным снижением дозы или
Дексаметазон 4 мг в/в каждые 4-6 часов
Анафилаксия
Неврит
зрительного нерва
Любой пре­
парат, чаще
инъекцион­
ный
Е,
Eto/Pto
Крапивница,
сыпь, ангионевротический отек,
тошнота, боли в
животе, понос,
артралгии, миалгии, одышка, сви­
стящее дыхание,
понижение АД,
шок
Нарушение
цветоощущения,
скотомы, яркие
вспышки перед
глазами
1. Исключить препарат, вызвавший реакцию
Исключить другие
причины: укусы
насекомых, другие
лекарства, пищевые
продукты
Исключить
другие причины,
консультация окулиста
2. Медикаментозное лечение:
Антигистаминные препараты:
Дифенгидрамин - димедрол 25-50 мг/сут в/в или в/м.
Кортикостероиды:
Преднизолон 1 мг/кг per os с постепенным снижением дозы
Дексаметазон 4 мг в/в каждые 4-6 часов
3. В случаях тяжелых реакций, при шоке:
Адреналин (эпинефрин) 0,1%-0,1-0,5 мг строго п/к, можно
повторять каждые 20'
1. Отмена «виновного» ПТП
12. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ [15, 2, 11].
При
лечении
МЛУ-ТБ,
а
особенно
ШЛУ-ТБ,
хирургическое
лечение
может
существенно повысить его эффективность. Операция является дополнением химиотерапии и
может принести пользу пациенту, если проведена высоко-опытным хирургом и завершена
отличным послеоперационным уходом. Лекарственная устойчивость является фактором,
усиливающим показания к хирургическому лечению.
Для снижения риска трансмиссии особое внимание уделяется самым строгим мерам
по предотвращению распространения туберкулёзной инфекции, поскольку инфекционный
материал и аэрозоли генерируются в значительных количествах во время операции, при
механической вентиляции и при гигиенических манипуляциях.
Для успешного
хирургического лечения необходима хорошая предоперационная
подготовка и послеоперационный уход.
Химиотерапия перед проведением оперативного вмешательства должна проводиться не
менее
2-х месяцев,
что
позволяет снизить численность
бактериальной популяции
в
организме больного. Оптимальным сроком считается 4-8 месяцев.
Режим лечения должен оставаться непрерывным,
за исключением
1-2 дней раннего
послеоперационного периода. Даже после эффективной резекции обязательным остаётся
продолжение
противотуберкулёзной химиотерапии
на протяжении последующих
12-24
месяцев.
Сроки послеоперационного лечения зависят от последних анализов посевов мокроты и от
роста патологического материала, взятого в момент операции. При положительных анализах
лечение продолжается не менее 18 месяцев.
К факторам, обеспечивающим положительные результаты хирургического лечения,
относятся:
•
адекватная противотуберкулёзная терапия и достижение абацилирования перед
операцией,
•
перед оперативным вмешательством нужно усилить терапию 1-2-3 новыми ПТП,
которые раннее не применялись,
•
необходимо
избежать
эндобронхиального
распространения
туберкулезной
инфекции во время операции,
•
желательна раздельная интубация с двухпросветной интубационной трубкой,
особенно в случаях ШЛУ-ТБ,
•
при окончании операции проведение санирующей бронхоскопии.
Предпочтение
отдаётся
радикальным
источника инфекции (резекция,
лобэктомия,
операциям,
направленным
на
удаление
пневмонэктомия, плевропневмоэктомия).
Паллиативные оперативные вмешательства (торакомиопластика, остеоторакомиопластика),
как правило, представляют собой компромиссные решения, особенно при распространенных
процессах.
Источник
инфекции сохраняется и может стать
резервуаром МБТ с ещё
большей степенью устойчивости, что обязательно приведёт к неблагоприятному исходу
лечения. В то же время, выполнение резекционных операций считается противопоказанным
48
при недостаточности хирургических возможностей и отсутствии торакального хирурга
высокой квалификации, поскольку в подобных случаях это может привести к неудачам.
Хирургическое вмешательство не показано больным с распространённым двухсторонним
поражением лёгочной ткани.
Показания для хирургического лечения:
1. Продолжительное
бактериовыделение,
более
8
месяцев,
несмотря
на
адекватное
противотуберкулёзное лечение.
2. Наличие деструктивных изменений в легочной ткани, не поддающихся заживлению на
фоне консервативного лечения.
3.
Ликвидация
осложнений
туберкулёза:
лёгочное
кровотечение,
продолжительное
кровохарканье, пневмоторакс, эмпиема.
Условия для хирургического лечения ЛУ-ТБ:
•
Больной получает
противотуберкулёзную терапию с учётом данных устойчивости
МБТ.
•
Поражение лёгкого достаточно локализовано, чтобы можно было резецировать весь
объём поражённой лёгочной ткани с помощью лобэктомии или пневмонэктомии.
•
Остающиеся лёгочные ткани относительно полноценны.
•
Функциональные показатели допускают планируемую потерю лёгочного объёма.
•
Риск хирургического лечения и наркоза приемлемый.
•
Больной
соглашается
на
продолжительное
противотуберкулёзное
лечение
в
послеоперационном периоде.
49
13. ЛЕЧЕНИЕ В СПЕЦИАЛЬНЫХ СИТУАЦИЯХ
(беременность,
грудное
вскармливание,
сахарный
диабет,
почечная
недостаточность, заболевания печени, судорожные состояния, психические
нарушения) [3,7,11].
Беременность
Все пациентки, женщины репродуктивного возраста, перед началом лечения
обязательно проходят тест на беременность. Беременность не является противопоказанием
для лечения активного туберкулёза. Прерывание беременности, особенно в поздние сроки,
несёт серьёзную угрозу для жизни женщины. Лечение лучше начинать во 2 триместре
беременности, чтобы избежать возможных тератогенных эффектов ПТП. Решение о
задержке начала химиотерапии основывается на оценке клинического состояния женщины и
тяжести, агрессивности процесса. Если все-таки необходимо начинать лечение,
химиотерапия может включать в себя 3-4 эффективных ПТП. После родов схема лечения
обязательно усиливается назначением инъекционных и других препаратов.
Существует 5
классов безопасности противотуберкулёзных препаратов для
беременных женщин:
1. Безопасность класса А - препарат безопасен.
2. Безопасность класса В - препарат предположительно безопасен (Е, Rib,
Amx/Clv).
3. Безопасность класса С - ожидаемая польза от препарата оправдывает
возможный риск для плода (Н, R, Z, Cm, Fq, Cs, PAS, Cfz, O r , Lzd).
4. Безопасность класса D - препарат небезопасен, есть риск для плода (S,
Km, Amk, Et, Pt).
5. Безопасность класса X - риск от препарата превышает любую
возможную пользу.
Во время лечения беременной следует избегать назначения AG, которые обладают
особенно выраженным токсическим действием на плод. Cm - препарат выбора. Может быть
назначен при угрозе для жизни женщины, но при отсутствии достаточных показаний
добавляется в послеродовом периоде.
Следует избегать назначения тиоамидов. Они усиливают побочные эффекты и
обладают выраженным тератогенным свойством.
На протяжении всей беременности рекомендуется приём пиридоксина.
Грудное вскармливание
Грудное молоко - лучшее питание для ребёнка. В молоке матери обнаруживается
небольшая концентрация ПТП. Все препараты совместимы с грудным молоком. Поэтому
кормящая мать на протяжении всего курса
лечения должна получать полноценную
химиотерапию.
При соответствующих ресурсах
возможны альтернативные источники
питания младенца. Мать и ребёнок не должны быть полностью изолированы друг от друга.
Но если мать является бактериовыделителем, уход за ребёнком поручается другим членам
семьи, вплоть до получения отрицательных результатов мокроты. При кормлении мать
может пользоваться специальным респиратором.
50
Сахарный диабет
При лечении МЛУ-ТБ у больных, страдающих сахарным диабетом (СД), необходимо
контролировать уровень глюкозы крови. В противном случае больные подвержены
высокому риску неблагоприятного исхода заболевания. Кроме этого, СД способен усиливать
побочные эффекты ПТП, прежде всего у пациентов с почечной дисфункцией и
периферической полинейропатией.
Назначение тиоамидов, фторхинолонов влияет на
уровень сахара в крови, затрудняет диагностику.
В связи с этим необходимо:
• Поддерживать тесный контакт с эндокринологом.
•
Обучать пациентов основам диеты, контролю над массой тела, распознаванию
симптомов гипо- и гипергликемии.
•
Следить за уровнем глюкозы. Целью должно быть сохранение уровня глюкозы в
капиллярной крови на уровне 3,3-6,3 ммоль/л натощак и 5,6-7,8 ммоль/л перед
сном.
•
Контролировать уровень калия и креатинина в крови 1 раз/месяц. При повышенном
уровне креатинина проверить его клиренс и скорректировать дозы ПТП
соответственно полученным данным. После корректировки проверять уровень
креатинина каждую неделю до стабилизации.
При
повышении
артериального
давления
(АД)
необходимо
назначить
соответствующее лечение.
Определять дозу инъекционных препаратов согласно протоколу для лечения больных
с почечными осложнениями.
•
•
П о ч е ч н а я недостаточность
Пациенты с явлениями почечной недостаточности требуют особенного внимания при
назначении ПТП. Для них обычно используются более низкие дозировки ПТП или
увеличиваются промежутки между их приёмами.
Для пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин или находящихся на
гемодиализе назначение ПТП проводится соответственно предлагаемой таблице 11.
Таблица 11
Рекомендуемые дозы и частота приема ПТП при почечной недостаточности
Препарат
изониазид
Изменять ли
частоту
приёма?
нет
рифампицин
нет
пиразинамид
этамбутол
офлоксацин
левофлоксацин
моксифлоксацин
гатифлоксацин
циклосерин
протионамид
этионамид
да
да
да
да
нет
да
да
нет
нет
Рекомендуемые дозы и частота приёма для
больных с клиренс креатинина менее 30 мл/мин.
или на гемодиализе
300 мг однократно ежедневно или 900 мг 3 раза в
неделю
600 мг однократно ежедневно или 600 мг 3 раза в
неделю
25-35 мг 3 раза в неделю
15-25 мг/кг 3 раза в неделю
600-800 мг 3 раза в неделю
750-1000 мг 3 раза в неделю
400 мг 1 раз день.
400 мг 3 раза в неделю
250 мг 1 раз в день или 500 мг Зраза в неделю
250-500 мг ежедневно
250-500 мг ежедневно
51
ПАСК
нет
4 г 2 раза в день
стрептомицин
капреомицин
канамицин
амикацин
клофазимин
амоксиклав
да
да
да
да
нет
12-15 мг/кг 2-3 раза в неделю
12-15 мг/кг2-3 раза в неделю
12-15 мг/кг 2-3 раза в неделю
12-15 мг/кг 2-3 раза в неделю
200-300 мг ежедневно
1 г ежедневно из расчета на амоксициллин
да
Заболевания печени
Препараты первого ряда Н, R, Z обладают самыми сильными гепатотоксическими
свойствами. Среди препаратов второго ряда гепатотоксическими являются Eto, Pto и PAS.
Их действие гораздо слабее. Самым сильным гепатотоксическим эффектом обладает Z.
Пациенты, перенесшие заболевание печени, при отсутствии соответствующих
клинических проявлений, могут получать лечение по обычным схемам. Однако за этими
пациентами необходимо тщательно наблюдать из-за высокого риска развития гепатита.
Больным с хроническими заболеваниями печени не рекомендуется назначение Z,
только в случае острой необходимости. Мониторинг печёночных тестов (билирубин,
трансаминазы) проводится ежемесячно. При повышении их уровня более чем в 3 раза,
необходимо остановить лечение до нормализации показателей, а после - его возобновить.
Если клиническая картина гепатита мало выражена или нет возможности приостановить
лечение, то химиотерапия
продолжается
комбинацией из 4-х
негепатотоксичных
препаратов.
Судорожные состояния
Перед началом лечения необходимо обязательно
выяснить у пациента наличие
судорожных состояний. У пациента с судорогами выясняют, какие лекарственные средства
он использует для контроля подобных состояний и удаётся ли сдерживать судороги.
Больному с активными судорожными состояниями не назначается Cs. Однако, если Cs
является решающим в схеме лечения,
его назначают совместно с адекватной
противосудорожной терапией.
Назначение Н и R у больных ПЛУ-ТБ может препятствовать действию
противосудорожных
препаратов.
Здесь
необходимо
учитывать
фармакологические
взаимодействия препаратов.
Психические заболевания
Перед началом лечения ЛУ ТБ необходимо выяснить наличие психических
заболеваний у пациента, при необходимости провести консультацию психиатра.
Использование Cs не является абсолютно противопоказанным у этой категории пациентов.
Однако побочные эффекты этого препарата встречаются у них гораздо чаще. Необходим
жёсткий мониторинг при назначении Cs больным с психическими заболеваниями.
Консультации психиатра, применение психотропных средств и групповая психотерапия
необходимы для облегчения страданий пациента с психическими расстройствами.
52
Алкогольная и наркотическая зависимость
Зависимость от алкоголя и наркотиков не является противопоказанием для лечения
туберкулёза. Пациенты, страдающие алкоголизмом и наркоманией, нуждаются в лечении по
поводу их пагубной привычки. Лучше, если одновременно с лечением туберкулеза
проводится и лечение зависимости. Лечение туберкулеза у таких пациентов должно
проводиться под строгим наблюдением. Необходимо использовать все доступные меры для
привлечения таких больных к лечению.
У пациентов, злоупотребляющих алкоголем и наркотиками, Cs может вызвать
серьёзные побочные явления.
Однако состояние алкогольного опьянения не является
препятствием для приёма очередной дозы ПТП. Если же химиотерапия регулярно
прерывается из-за поведения больного, то лечение приостанавливают до успешного
преодоления зависимости. Затем лечение туберкулёза продолжается.
14. ДИСПАНСЕРНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
В КР через 1 год лечения пациент представляется на консилиум для решения вопроса
о возможности посещении трудовых и учебных коллективов. Если больному проведен
радикальный вид операции в легком, при этом отсутствуют признаки активности
туберкулеза на рентгенограммах легких, после инъекционной фазы (или после 12 месяцев
химиотерапии) представить случай на консилиум врачей по ЛУ-ТБ для решения вопроса о
допуске к работе/учебе.
Если пациент остаётся бактериовыделителем, он представляется на врачебнотрудовую экспертную комиссию (ВТЭК) (в Кыргызстане МСЭК-медикосоциальная
экспертиза) для решения вопроса об инвалидности.
После успешного завершения лечения лицо, перенесшее ЛУ-ТБ, на диспансерном
наблюдении будет находиться в течение 2-3-х лет: в случаях первичной лекарственной
устойчивости наблюдение продолжается 2 года, в случаях приобретенной лекарственной
устойчивости - 3 года.
Кратность обследования: через месяц после завершения лечения, затем через 3
месяца, 6 месяцев и через 12 месяцев. В течение 2-3 года диспансерного наблюдения каждые 6 месяцев.
Объем исследований: опрос, физикальное обследование, простая микроскопия
мокроты, посев мокроты, обзорная рентгенограмма грудной клетки, дополнительные
исследования - по показаниям.
53
15. П Р И Л О Ж Е Н И Е 1
И Н Д И К А Т О Р Ы В Н Е Д Р Е Н И Я РУКОВОДСТВА
П О В Е Д Е Н И Ю Л Е К А Р С Т В Е Н Н О - У С Т О Й Ч И В О Г О ТУБЕРКУЛЕЗА
Индикатор
№
Числитель хЮО
Знаменатель
Данные
Место сбора
данных
1.
Выявление диагностика/...
процесс
% больных ТБ, которым до
начала лечения назначен ТЛЧ к
ППР
Количество больных
с КУБ+ результатом
мокроты, у которых
проведены ТЛЧ к ППР
Общее количество
больных с КУБ+,
взятых на лечение
ППР
ТБ01
Все ПТБ
стационары
2.
Выявление диагностика/...
процесс
% больных ЛУ-ТБ, которым
при продолжающемся КУБ+
более 4-х месяцев назначен
ТЛЧ к ПВР
Количество больных, у
которых проведены ТЛЧ к
ПВР
Количество больных,
у которых посев
на КУБ остается
положительным в
конце 4-го месяца
ТБ01у, И/Б,
амбулаторные
карты б-х,
журнал
анализов
мокроты
Все ПТБ
стационары и
3.
Выявление диагностика/...
процесс
% больных с подтвержденной
лекарственной устойчивостью
любым методом, направленных
на консилиум врачей по ЛУ-ТБ
для решения вопроса лечения
Количество больных
с подтвержденной
лекарственной
устойчивостью любым
методом, направленных на
консилиум врачей по ЛУТБ
Общее количество
больных с
подтвержденной
лекарственной
устойчивостью
любым методом
Регистр
по ТБ, и/б,
амбулаторные
карты б-х,
журнал
анализов
мокроты
4.
Выявление диагностика /процесс
Средняя продолжительность
времени между первой
постановкой диагноза ТБ до
постановки диагноза МЛУ-ТБ
Все ТБ
учреждения
5.
Выявление диагностика /процесс
Средняя продолжительность
времени между поставкой
диагноза МЛУ-ТБ
и началом терапии
противотуберкулезными
препаратами второго ряда
Все ТБ
учреждения
цсм
Все ТБ
учреждения
6.
Выявление диагностика процесс
% больных ЛУ-ТБ, выявленные
методом Xpert-MTB/Rif
Количество больных ТБ,
выявленные методом
Xpert-MTB/Rif
Общее количество
больных с ЛУ-ТБ
Решения
консилиума,
ТБ01у,
амбулаторные
карты ТБ
больных, и/б
ЦСМ, ЦБТ,
где имеется
Xpert-MTB/
Rif
7.
Лечение /Ресурсы
% покрытия ПВР больных
МЛУ-ТБ, выявленных в данном
отчетном году
Количество больных МЛУТБ, получавших лечение
ПВР
Общее количество
больных МЛУТБ, выявленных в
данном отчетном
году
Журналы аптеки
по учета и
расхода ПТП
Аптека
НЦФ и туб.
Учреждений
8.
Лечение /Ресурсы
% ЛПО, имеющих в наличии
препараты для купирования
побочных реакций на ПВР у
больных МЛУ-ТБ
Количество ЛПО,
которые имеют в
наличии препараты для
купирования побочных
реакций на ПВР у больных
МЛУ-ТБ в момент аудита
Общее количество
проверенных ЛПО на
наличие препаратов
для купирования
побочных реакций
на ПВР у больных
МЛУ-ТБ
Журналы аптеки
по учета и
расхода ПТП и
других лекарств,
КР по ЛУ-ТБ,
чек лист/список
препаратов
лечения
побочных
эффектов
Аптека
НЦФ и ПТБ
стационары
9.
Лечение /Ресурсы
% ЛПО, имеющих в наличии
реактивы для выявления
побочных реакций ПВР
Количество ЛПО,
которые имеют в наличии
реактивы, необходимые
для определения уровня
креатинина, мочевины,
печеночных тестов, ТТГ и
К+ в момент аудита
Общее количество
проверенных ЛПО на
наличие реактивов
для выявления
побочных реакций
ПВР
Журнал в б/х
лаборатории о
реактивах, чеклист или список
реактивов
Все ПТБ
стационары и
ЦСМ
10.
Лечение /Ресурсы
% больных, получающих
лечение МЛУ-ТБ, которым
ежемесячно проводился анализ
на печеночные тесты
Количество больных,
получающих лечение
МЛУ-ТБ, которым
ежемесячно проводился
анализ на печеночные
тесты
Общее количество
больных,
получающих лечение
МЛУ-ТБ
Медицинские
карточки или
и/б больных
ТБ, журнал
анализов
Все ПТБ
стационары и
ЦСМ
11.
Лечение /Ресурсы
% больных МЛУ-ТБ,
получающих в составе
стандартного режима лечения
AG, Cm, которым ежемесячно
проводился анализ мочевины и
креатинина крови
Количество больных МЛУТБ, получающих в составе
стандартного режима
лечения AG, Cm, которым
ежемесячно проводился
анализ мочевины и
креатинина крови
Общее количество
больных МЛУТБ, получающих в
составе стандартного
режима лечения AG,
Cm
Медицинские
карточки или
и/б больных
ТБ, журнал
анализов
Все ПТБ
стационары и
цсм
12.
Лечение /Ресурсы
% больных, МЛУ-ТБ,
получающих в составе
стандартного режима лечения
AG, Cm, которым ежемесячно
на протяжении инъекционной
фазы лечения проводился
анализ определения уровня К+
в крови
Количество больных,
МЛУ-ТБ, получающих
в составе стандартного
режима лечения AG, Cm,
которым ежемесячно на
протяжении инъекционной
фазы лечения проводился
анализ определения
уровня К+ в крови
Общее количество
больных МЛУТБ, получающих в
составе стандартного
режима лечения AG,
Cm
Медицинские
карточки или
и/б больных
ТБ, журнал
анализов
Все ПТБ
стационары и
ЦСМ
13.
Лечение /Ресурсы
% больных МЛУ-ТБ,
получающих в составе
стандартного режима
лечения одномоментно PAS и
Pto, которым проводился анализ
на ТТГ каждые 4 месяца
Количество больных
МЛУ-ТБ, получающих
в составе стандартного
режима лечения
одномоментно PAS и
Pto, которым проводился
анализ на ТТГ каждые 4
месяца
Общее количество
больных МЛУ-ТБ,
получающих в соста­
ве стандартного ре­
жима лечения одно­
моментно PAS и Pto
Медицинские
карточки или
и/б больных
ТБ, журнал
анализов
Все ПТБ
стационары и
ЦСМ
14.
Лечение/процесс
% больных с МЛУ ТБ,
начавших лечение ПВР
Количество больных,
начавших лечение ПВР
Общее количество
больных, кото­
рым рекомендовано
лечение ПВР на кон­
силиуме врачей по
ЛУ-ТБ ПВР
Решение
консилиума,
ТБ02 (регистр),
ТБ01у
Все ТБ
учреждения,
ЦСМ
15.
Лечение/процесс
% больных, которым назначено
лечение ПВР без решения
консилиума врачей по ЛУ-ТБ
Количество больных,
которым назначено
лечение ПВР без решения
консилиума врачей по ЛУТБ
Общее количество
больных, которым
назначено лечение
ПВР
Медицинские
карточки или
и/б больных ТБ,
ТБ01у, ТБ02
(регистр)
Все ТБ
учреждения
кроме
ОМЛУ-ТБ
16.
Лечение
(приверженность) /
Процесс
% от общего числа доз приема
медикаментов, принятых
под непосредственным
наблюдением
Количество доз, принятых
под непосредственным
наблюдением
Количество доз ПТП,
запланированных
на прием всем ТБ пациентам за период
аудита (предыдущий
месяц)
ТБ01у
Все ПТБ
стационары и
ЦСМ
17.
Лечение
(приверженность) /
Процесс
% больных, у которых
количество ПТП соответствует
адекватному режиму лечения
Количество больных, у
которых количество ПТП
соответствует адекватному
режиму лечения
Количество доз ПТП,
запланированных
на прием всем ТБ пациентам за период
аудита (предыдущий
месяц)
ТБ01у и подсчет
таблеток в
мензурках, в
журнале по
приему ПТП
Все ПТБ
стационары и
ЦСМ
18.
Лечение /эффект
% больных МЛУ-ТБ, успешно
завершивших курс лечения
(это лучшие исходы, которые
включают больных с исходом
«вылечен» и «лечение
завершено»), которые
наблюдались фтизиатром в
течение 2-3 лет (в зависимости
от типа ЛУ: при первичной
устойчивости 2 года, при
вторичной устойчивости 3
года).
Количество больных МЛУТБ, успешно завершивших
курс лечения, которые
наблюдались фтизиатром
в течение 2-3 лет (в
зависимости от типа
ЛУ: при первичной
устойчивости 2 года, при
вторичной устойчивости 3
года).
Общее количество
больных МЛУТБ, успешно
завершивших курс
лечения
Амбулаторные
карточки
ЦБТ и ЦСМ,
ГСВ
19.
Лечение /эффект
% больных моно- и ПЛУТБ, которым назначены
режимы химиотерапии на
основе результатов ТЛЧ в
соответствии КР по ЛУ-ТБ.
Количество больных
моно- и ПЛУ-ТБ, которым
назначены режимы
химиотерапии на основе
результатов ТЛЧ в
соответствии КР по ЛУ-ТБ.
Общее количество
больных моно- и
ПЛУ-ТБ
Медицинские
карточки или
и/б больных ТБ,
ТБ01у, ТБ02
(регистр)
Все ТБ
учреждения
20.
Лечение /эффект
% заполнения побочных
реакций на ПВР у больных
МЛУ-ТБ в ТБ01у (лист
побочных реакций)
Количество заполненных
побочных реакций на
ПВР у больных МЛУ-ТБ
в ТБ01у (лист побочных
реакций)
Общее количество
больных МЛУ-ТБ
ТБ01у(лист
побочных
реакций)
ОМЛУ-ТБ,
ЦБТ, ЦСМ
21.
Лечение /эффект
% больных, получающих
лечение МЛУ-ТБ, которым
ежемесячно назначен анализ
мокроты на КУБ методом
простой микроскопии и посева
Количество больных,
получающих лечение
МЛУ-ТБ, которым
ежемесячно назначен
анализ мокроты на
КУБ методом простой
микроскопии и посева
Общее количество
проверенных
карт больных,
получающих лечение
МЛУ-ТБ
ТБ01у, И/Б,
амбулаторные
карточки
Все ПТБ
стационары и
ЦСМ
22.
Лечение/исходы
% больных с МЛУ ТБ с
нарушением режима лечения
(прервавших лечение)
Количество больных с
МЛУ ТБ с нарушением
режима лечения
Общее количество
больных с МЛУ ТБ,
взятых на лечение в
данной когорте
ТБ01у, ТБ02у,
амбулаторные
карточки
Все ЦСМ, ТБ
учреждения
16. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
1. World Health Organization. Implementing the WHO STOP ТВ strategy. A hand book for
national
tubertculosis
control
programmes,
WHO/HTM/TB/2008.401.
Geneva,
Switzerland. WHO, 2008.
2. World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant
tuberculosis, 1st ed. Geneva. WHO/HTMVTB/2006.361. 2006.
3. World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant
tuberculosis, Emergency update 2008. WHO/HTM/TB/2008.402. Geneva, Switzerland.
WHO, 2008.
4. World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant
tuberculosis - 2011 update. WHOATTM/TB/2011.6. Geneva, Switzerland. WHO, 2011.
5. World Health Organization. Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) indicators. A
minimum set of indicators for the programmatic management of MDR-TB in national
tuberculosis control programmers, 2010. WHO/HTM/TB/2010.11. Geneva, Switzerland.
WHO, 2010.
6. Francis, J. Curry National Tuberculosis Center and California Department of Health. Drugresistant tuberculosis: a survival guide for clinicians. San Francisco: Francis J. Curry
National Tuberculosis Center; 2008.
7. Партнеры во имя здоровья. Руководство по лечению туберкулеза с множественной
лекарственной устойчивостью. Международное издание: Партнеры во имя здоровья.
2003.
8. World Health Organization. Treatment of tuberculosis: guidelines - 4th ed.
WHO/HTM/TB/2009.420. Geneva, Switzerland. WHO, 2009.
9. Janin, Yves L. Antituberculosis drugs: Ten years of research. 60676 OI-LS-372; EMBASEOI-4/19/2007.
Bioorganic
&
Medicinal
Chemistry 2007.
15(7):
2479-2513.
http://www.sciencedirect.com/science/article/B6TF8-4MVN0XPC/2/3b23fec7ab8ef0780e9edea90ef4563c
10. Rivers EC, Mancera RL. New anti-tuberculosis drugs in clinical trials with novel
mechanisms of action. Drug Discov Today, 2008, 13: 1090-1098
l l . F u r i n J.J., et al. Occurrence of serious adverse in patients receiving community-based
therapy for Multi-drug resistant tuberculosis/ Int. J Tuberc. Lung Dis. 2001; 5(7): 648-655.
12. Bastian I, Portael F. Multi-drug Resistant Tuberculosis. Kluwer Academic Publishers. 2000
13. http://www.rmj.ru/articles_6833.htm Абдулкеримов X.T., Марков И.С., Усачев В.И.
Эффективность Бетасерка при вестибулярных нарушениях // Журн. неврол. и
психиат. 2002; 6 : 50-52.
14. Лавров А.Ю. Применение Бетасерка в неврологической практике // Неврологический
журнал №2, 2002., т. 6.
15. Pomerantz В J, Cleveland JC, Olson HK, Pomerantz M. Pulmonary Resection for MultiDrug Resistant Tuberculosis. J Thotac Cardiovasc Surg. 2001; 121(3): 448-453.
16. Halle, Martyn (20 February 2007). "Vertigo pill is new obesity wonderdrug". London.
Retrieved 2007-06-20.
17. "New drug makes weight loss safer". Retrieved 2007-09-27.
18. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00585585
59
Отпечатано в типографии «Из-Басма»
г. Бишкек, ул. Интергельпо, 1а
60