PDF (6,56 Мб)

Нейрогуморальные предикторы
развития сердечной
недостаточности у больных,
перенесших инфаркт миокарда,
и современные возможности их
коррекции
Кокорин В.А., к.м.н.
Кафедра госпитальной терапии №1
ГОУ ВПО РГМУ РЗ
Курск, 08 сентября, 2010
Инфаркт миокарда и его последствия
Более 15 млн. новых случаев ИМ в мире
ежегодно
В последующие 6 лет после ИМ:
18% мужчин и 35% женщин переносят
повторный ИМ
7% мужчин и 6% женщин внезапно умирают
22% мужчин и 46% женщин становятся
инвалидами из-за развития тяжелой
сердечной недостаточности
У 30%–40% развивается дисфункция левого
желудочка (ЛЖ)
Нейрогуморальная активация после ИМ
Отдаленные последствия
Аритмии
Инфаркт
миокарда
Дисфункция
ЛЖ
↓ФВ
Ремоделирование
ЛЖ
Смерть
↓ насосной
функции
• Нейрогуморальная
активация
• Эндотелиальная
дисфункция
• Вазоконстрикция
• Задержка натрия
почками
Внесердечные
факторы
Симптомы:
Одышка
Отеки
Слабость
СН
Adapted from Cohn J. N Engl J Med. 1996;335:490-498
Нейрогуморальная активация после
перенесенного инфаркта миокарда
 «Классические» системы:  «Новые» системы:
• симпатоадреналовая
система
• ренин-ангиотензинальдостероновая
система
• вазопрессин (V1/V2)
• натрийуретические
пептиды (ANP и BNP)
• эндотелины
(EtA and EtB)
• цитокины (ФНОα)
• простагландины
• адреномедуллин
Adapted from Dargie H., 2000
Нейрогуморальная активация после ИМ
Норадреналин (нмоль/л)
Ангиотензин II (пмоль/л)
140
***
120
100
80
***
***
60
40
20
При
1
поступлении
***
2
3
Дни
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
ЛЖ СН
*
Без СН
Без ИМ
***
***
***
**
**
При
1
поступлении
*
2
3
10
Дни
*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001
McAlpine et al (1988)
Натрийуретические пептиды
Натрийуретический пептид A типа
(ANP, ПНУФ) продуцируется в
предсердиях при их растяжении
Натрийуретический пептид В типа
(BNP) продуцируется миокардом
желудочков при их перегрузке
Натрийуретический пептид С
типа (CNP) продуцируется
эндотелием сосудов
Выживаемость после ИМ и уровень
BNP
Выживаемость, %
100
Q1
90
Q3
80
Q2
70
Q4
60
Log rank=0.0001
50
0
400
800
1200
Дни после ИМ
1600
Квартили BNP, пг/мл
Q1
0.0–47.5
Q2
47.5–81.0
Q3
81.0–149.0
Q4
149.0–891.0
Выживаемость после ИМ и уровень
NT-BNP
Выживаемость
1.0
NT-BNP<86 пг/мл
0.9
NT-BNP>86 пг/мл
0.8
0
400
800
1200
Дни после ИМ
p<0.00001, log rank statistic=75.8
1600
Система вазопрессина
Копептин - C-терминальный фрагмент
провазопрессина
Leicester Acute Myocardial Infarction
Peptide (LAMP) Study
• 980 пациентов с ОИМ (718 мужчин, средний
возраст 66 лет), срок наблюдения 342 дня.
• Уровень копептина (определялся на 3-5 дни
ОИМ) был повышен у пациентов, в
последствие, умерших (n=101) или
госпитализированных по поводу СН (n=49),
по сравнению с остальными (P<0.0005)
Вывод: копептин может служить новым
прогностическим маркером смерти или
развития СН у больных ОИМ, независимым от
других известных факторов риска.
Khan S.Q. et al. Circulation. April 24, 2007;115:2103-2110
Прогностическая значимость повышения
уровня отдельных нейрогормонов
Норадреналин
ПНУФ
Ренин
Смертность
2.59
(p<0.002)
0.8
(н.д.)
1.5
(н.д.)
Госпитализации
или смерть от СН
2.55
(p<0.0001)
0.93
(н.д.)
1.3
(н.д.)
Развитие СН
1.88
(p<0.002)
1.63
(н.д.)
1.0
(н.д.)
121 / 120
276 / 235
Выше/ниже среднего 254 / 255
Benedict CR et al (1996)
Прогностическая значимость повышения
уровня отдельных нейрогормонов в ранние
сроки ИМ на развитие ХСН через 6 месяцев
Больные с симптомами СН
80%
Нормальный
уровень в 1 сут.
Повышенный
уровень в 1 сут.
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
АР П
AT-I
Алд
B NP
АРП – активность ренина плазмы, AT-I – ангиотензин I, Алд - альдостерон
Кокорин В.А., Люсов В.А. и соавт., 2009
Прогностическая значимость повышения уровня
отдельных нейрогормонов спустя 2 недели после ИМ
на развитие ХСН через 6 месяцев
Больные с симптомами СН
80%
70%
60%
50%
Нормальный уровень
через 2 нед. после ИМ
40%
30%
Повышенный уровень
через 2 нед. после ИМ
20%
10%
0%
АР П
AT-I
Алд
НА
Адр
АРП – активность ренина плазмы, AT-I – ангиотензин I, Алд – альдостерон,
НА – норадреналин, Адр - адреналин
Кокорин В.А., Люсов В.А. и соавт., 2009
Неужели никто
не может их
угомонить?!
Adapted from Opie L.H. (1999)
Применение -блокаторов у больных,
перенесших инфаркт миокарда
Название
исследования
Группы лечения
Norwegian
Timolol Study
Средний
срок
Общая смертность
P value
наблюдения
Плацебо
блокатор
Плацебо (n=939)
Тимолол (n=945)
17
месяцев
16%
10%
< 0.001
-Blocker Heart
Attack Trial
Плацебо(n=1921)
Пропранолол
(n=1916)
25
месяцев
10%
7%
< 0.01
Göteborg
Metoprolol
Trial
Плацебо (n=697)
Метопролол
(n=698)
3
месяца
9%
6%
= 0.03
Lopressor
Intervention
Trial
Плацебо(n=1200)
Метопролол
(n=1195)
18
месяцев
8%
7%
н.д.
CAPRICORN
Trial
Плацебо (n=984)
Карведилол
(n=975)
15
месяцев
15%
12%
= 0.03
CAPRICORN investigators, 2001
Применение блокаторов
в различные сроки ИМ
Анализ рандомизированных исследований
• Длительное применение блокаторов, у больных,
перенесших ОИМ, было изучено более чем в 25
рандомизированных исследованиях (n>25,000)
• Снижение общей смертности на 23%
• Снижение внезапной смертности на 26%
• Снижение количества повторных нефатальных ИМ на 41%
• Снижение количества случаев фибрилляции/трепетания
предсердий на 59%
• Снижение количества ЖТ или ФЖ на 70%.
Dargie H., 2001
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система и
возможные пути коррекции ее активности
Атеросклероз
Ангиотензиноген
Ренин
Ингибиторы
ренина
АПФ
Ингибиторы
АПФ
Гипертрофия,
фиброз, апоптоз,
Ангиотензин-I
ремоделирование
Блокаторы
АТ-рецепторов
Гипертрофия,
Ангиотензин-II
АТ1- R
 фильтрации,
АТ2- R
Антипролиферативный эффект,
↓ апоптоза, синтеза брадикинина
вазоконстрикция
протеинурия,
альдостерона
Антагонисты
альдостерона
Применение ингибиторов АПФ у больных,
перенесших инфаркт миокарда
Исследование
Препарат
Группы
больных ИМ
Срок,
месяцы
Смертность Тяжелая
СН
GISSI-3
Лизиноприл
Неселективное
1,5
- 11 %
-
ISIS-4
Каптоприл
Неселективное
1,5
-7%
-
SMILE
Зофеноприл
Передний ИМ
без ТЛТ
1,5
- 25 %
- 46 %*
FAMIS
Фозиноприл
Передний ИМ
после ТЛТ
24
- 36 %
- 36 %
SAVE
Каптоприл
ФВ  40%
42
- 21 %*
- 22 %
PREAMI
Периндоприл
ФВ ≥ 40%
12
0%
- 27 %
TRACE
Трандолаприл
ФВ  35%
26
- 22 %
- 25 %
НЕДОСТАТКИ ИНГИБИТОРОВ АПФ:
• ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ
сухой кашель (1-48%)
ангионевротический отек (0,1-1,2%)
дисфункция почек
гиперкалиемия
•
НЕИЗБИРАТЕЛЬНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ
влияют на все подтипы ангиотензиновых
рецепторов
• НАЛИЧИЕ ЭФФЕКТА «УСКОЛЬЗАНИЯ»
связан с активацией альтернативных путей
синтеза ангиотензина II
Исследование OPTIMAAL
5466 больных старше 50 лет с передним ИМ и признаками сердечной
недостаточности или дисфункции ЛЖ (ФВ<35%).
Конечные точки
Группа лозартана Группа каптоприла
(n=2744)
(n=2744)
р
Общая смертность
499 (18%)
447 (16%)
0,07
Внезапная смерть
233 (9%)
203 (7%)
0,07
Повторные ИМ
384 (14%)
379 (14%)
0,72
Госпитализации
1806 (66%)
1774 (65%)
0,37
Прекращение
приема
458 (17%)
624 (23%)
<0,0001
Заключение: Ингибиторы АПФ остаются препаратами выбора у
пациентов с осложненным ИМ. Тем не менее, при лечении лозартаном
отмечается меньшее число побочных эффектов и случаев прекращения
приема препарата. Лозартан может быть альтернативой ингибиторам
АПФ при их непереносимости.
Lancet 2002;360:752-760
Исследование VALIANT
14703 больных ОИМ с признаками сердечной недостаточности или
дисфункции ЛЖ (ФВ ЛЖ <35%)
Заключение: валсартан настолько же эффективен у больных ИМ
высокого риска, как и каптоприл. Комбинированная терапия валсартаном
и каптоприлом увеличивает частоту побочных эффектов без
дополнительного влияния на смертность.
N Eng J Med 2003 vol.349:1893-1906
Исследование EPHESUS
6,632 больных ОИМ, осложненным СН и систолической дисфункцией ЛЖ
Общая
смертность
20%
15%
С/с смертность или
госпитализации
RR 0.85
p=0.008
p=0.005
16,7%
30,0%
14,4%
30%
10%
20%
5%
10%
0%
0%
Эплеренон
RR 0.83
40%
Плацебо
26,7%
Эплеренон
Плацебо
N Engl J Med 2003;348:1309-21
Применение ингибиторов нейрогуморальных
систем у больных ИМ с подъемом сегмента ST
 β-блокаторы должны быть назначены всем больным ИМ с подъемом
сегмента ST при отсутствии противопоказаний (Класс I, уровень A).
Ингибиторы АПФ необходимо назначать больным с фракцией выброса ЛЖ
<40% или признаками сердечной недостаточности в первые 24 ч после ИМ при
отсутствии противопоказаний (Класс I, уровень А).
 Мнения расходятся – назначать ли ингибиторы АПФ всем больным или
только высокого риска. Длительный прием ингибиторов АПФ не является
обязательным у больных перенесших ИМ, без артериальной гипертензии,
признаков СН с сохранной систолической функцией ЛЖ (Класс IIa, уровень А).
 Пациентам с непереносимостью ингибиторов АПФ необходимо назначать
блокаторы ангиотензиновых рецепторов (Класс IIa, уровень C).
 Антагонисты альдостерона должны назначаться больным, перенесшим
ИМ, с ФВ ЛЖ <40% и признаками СН или страдающим сахарным диабетом, при
условии, что уровень креатинина <2.5 мг/дл у мужчин и <2.0 мг/дл у женщин, и
калия <5.0 мЭкв/л (Класс I и IIа, уровень А).
Management of Acute Myocardial Infarction in patients presenting with ST-segment elevation
(ESC Guidelines, 2008)
Отдаленные последствия перенесенного ИМ
высокого риска: опыт исследования VALIANT
Частота возникновения
50%
Все сердечнососудистые
осложнения
40%
30%
Общая смертность
Застойная СН
20%
Повторный ИМ
Внезапная
сердечная
смерть
10%
0%
0
Год 1
Год 2
Год 3
Год 4
N Eng J Med 2003 vol.349:1893-1906
Влияние проводимой терапии на активность РААС у
больных инфарктом миокарда
3,3
Активность ренина, нг/мл/ч
3,3
2,8
2,8
2,3
2,3
1,8
1,8
Ангиотензин I, нг/мл
1,3
1,3
0,8
0,8
Day 1
Day 30
Day 1
Day 180
Реперфузия
Без ТЛТ / ТЛАП
β-блокаторы + ИАПФ/БАР (n=48)
280
Day 30
Day 180
Альдостерон, пг/мл
260
240
220
200
Без β-блокаторов и/или ИАПФ (n=23)
β-блокаторы+ИАПФ+спиронолактон
(n=7)
Кокорин В.А., Люсов В.А. и соавт., 2009
180
160
140
Day 1
Day 30
Day 180
Блокада нейрогуморальных систем после ИМ
Перспективы
• Прямые ингибиторы ренина (алискирен)
• Ингибиторы АПФ/НЭП (омапатрилат, фазидотрил)
• Антагонисты эндотелина (EtAB - босентан,
тезосентан, EtA - дарусентан)
• Натрийуретические пептиды (несиритид, ПНУФ)
• Антагонисты V2 рецепторов вазопрессина
(селективные – толваптан, неселективные - кониваптан)
Натрийуретические пептиды при ИМ
• Низкие дозы несиритида при переднем инфаркте
миокарда подавляют секрецию альдостерона и
предохраняют структуру и функцию ЛЖ
H H Chen et al. Heart 2009;95:1315-1319
• Инфузия натрийуретического пептида B-типа при
остром инфаркте миокарда
R J Hillock et al. Heart 2008;94:617-622
• Человеческий предсердный натрийуретический пептид
и никорандил как дополнение к реперфузионной
терапии при остром инфаркте миокарда (J-WIND): два
рандомизированных исследования
M Kitakaze et al. Lancet 2007; 370:1483-1493
• Профилактика развития дисфункции ЛЖ после
инфаркта миокарда несиритидом (Believe II) –
продолжается…
Спасибо за внимание!