Руководство по контрацепции
advertisement
Руководство по контрацепции Под ред. проф. В.Н.Прилепской Москва «МЕДпресс-информ» 2006 УДК 613.888 ББК 57.12 Р85 Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в любой форме и любыми средствами без письменного разрешения владельцев авторских прав. Авторы и издательство приложили все усилия, чтобы обеспечить точность приведенных в данной книге показаний, побочных реакций, рекомендуемых доз лекарств. Однако эти сведения могут изменяться. Внимательно изучайте сопроводительные инструкции изготовителя по применению лекарственных средств. Руководство по контрацепции / Под ред. проф. В.Н.Прилеп-Р85 ской. - М.: МЕДпресс-информ, 2006. - 400 с. : ил. ISBN 5-98322192-2 В настоящем руководстве по контрацепции представлены все аспекты современных методов предохранения от беременности. Авторы обобщили новейшие достижения в этой области на основе зарубежных и отечественных исследований. В разделе о гормональных методах контрацепции особое внимание уделено рилизинг-системам, которые для некоторых категорий женщин могут стать альтернативными методами предохранения от беременности, а также применению контрацептивных гормонов для лечения и профилактики гинекологических заболеваний. В руководстве также представлены особенности контрацепции в различные периоды жизни женщины и при некоторых эндокринных заболеваниях. Отдельная глава посвящена вопросам мужской контрацепции. Внимание читателей обращено на особенности обследования и наблюдения до и в процессе контрацепции, а также на методику и организацию консультирования пациенток. В книге приводятся последние рекомендации ВОЗ (2004) медицинских критериев приемлемости методов контрацепции. Руководство предназначено для акушеров-гинекологов, эндокринологов, а также для врачей других специальностей, интересующихся данной проблемой. УДК 613.888 ББК 57.12 ISBN 5-98322-192-2 © Оформление, оригинал-макет. Издательство «МЕДпресс-информ», 2006 ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН Российское общество по контрацепции АВТОРСКИЙ КОЛЛЕКТИВ В.Н.Прилепская - руководитель отделения, д.м.н., проф., засл. деятель науки РФ, президент Российского общества по контрацепции, член правления Европейского общества по контрацепции В.Н.Серов — зам. директора по научной работе ГУ НЦ АГиП РАМН, акад. РАМН, засл. деятель науки РФ, вице-президент Российского общества акушеров-гинекологов Н.М.Назарова — к.м.н., отв. секретарь проекта Е.А.Межевитинова — д.м.н. С.И.Роговская — д.м.н. П.Р.Абакарова — к.м.н. Л.И.Острейкова — к.м.н. Ф.С.Ревазова — к.м.н. А.В Лагиева - к.м.н. Т.Т.Тагиева — к.м.н. Е.В.Цаллагова — к.м.н. В.В.Яглов — к.м.н. Т.Н.Бебнева — к.м.н. Е.С.Чернышева - врач Посвящается Женщинам, забота о здоровье которых легла в основу этой книги ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ ................................................................................................ 9 Глава 1. ИСТОРИЯ КОНТРАЦЕПЦИИ .............................................. 12 Глава 2. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ КОНТРАЦЕПЦИИ .................. 30 2.1. Гормональная контрацепция .................................................. 33 Комбинированные гормональные пероральные контрацептивы (КОК) .............................................................. 34 Пролонгированная контрацепция .............................................. 96 Пероральные гормональные контрацептивы, содержащие только прогестаген (чисто прогестиновые таблетки, или мини-пили) .............................. 110 Гормональные рилизинг-системы .............................................. 120 Контрацептивные гормоны в лечении и профилактике гинекологических заболеваний .................... 160 2.2. Негормональные методы контрацепции .............................. 181 Внутриматочная контрацепция .................................................. 181 Барьерные методы контрацепции ............................................... 191 Физиологические (естественные) методы контрацепции ............................................................................. 210 Женская хирургическая контрацепция (добровольная хирургическая стерилизация) ................................................ 218 2.3. Экстренная контрацепция ..................................................... 227 Глава 3. ОСОБЕННОСТИ КОНТРАЦЕПЦИИ В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ЖИЗНИ ЖЕНЩИНЫ ... 236 Контрацепция у подростков ........................................................ 238 Контрацепция в репродуктивном возрасте ................................... 243 Контрацепция в период перименопаузы ....................................... 245 Контрацепция после родов .......................................................... 249 Контрацепция после аборта ............................................................ 257 Глава 4. КОНТРАЦЕПЦИЯ У ЖЕНЩИН С ЭНДОКРИННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ...................... 270 Контрацепция у женшин с сахарным диабетом ............................ 271 Контрацепция у женщин с ожирением ......................................... 286 Контрацепция у женщин с гиперандрогенией .............................. 295 Оглавление 7 Контрацепция у женщин с патологией щитовидной железы ........................................................................................... 305 Глава 5. МУЖСКАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ ............................................. 312 Глава 6. ОБСЛЕДОВАНИЕ И НАБЛЮДЕНИЕ ДО И В ПРОЦЕССЕ КОНТРАЦЕПЦИИ ............................ 322 Глава 7. МЕТОДИКА И ОРГАНИЗАЦИЯ КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ .............................. 330 ПРИЛОЖЕНИЯ ..................................................................................... 340 Приложение 1. Характеристика современных гормональных пероральных контрацептивов ............................. 341 Приложение 2. Медицинские критерии приемлемости методов контрацепции (ВОЗ, 2004) ............................................ 370 ЛИТЕРАТУРА ........................................................................................ 382 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АД БК ВИЧ ВЗОМТ ВМК ВМС ВОЗ ВПЧ ГГЯ Гн-РГ ГСПГ ДМК ДМ ПА ДХС ИМТ ИППП И ПФР КА КОК ЛГ ЛНГ-ВМС ЛПВП ЛПНП ЛПОНП МЛА НЭТ ОК. ПВИ СПИД СПКЯ СТГ ССЗ СТШ ТЭЛА ФСГ ХС ЦИН ЧПТ ЧСС ЭК ЭПРФ ЭЭ артериальное давление барьерная контрацепция вирус иммунодефицита человека воспалительные заболевания органов малого таза внутриматочная контрацепция внутриматочное средство Всемирная организация здравоохранения вирус папилломы человека гипоталамус—гипофиз—яичники гонадотропин-рилизинг-гормон глобулин, связывающий половые гормоны дисфункциональное маточное кровотечение депо медроксипрогестерона ацетата добровольная хирургическая стерилизация индекс массы тела инфекции, передающиеся половым путем инсулиноподобный фактор роста коэффициент атерогенности комбинированные оральные контрацептивы лютеинизирующий гормон левоноргестрел-рилизинг ВМС липопротеины высокой плотности липопротеины низкой плотности липопротеины очень низкой плотности метод лактационной аменореи норэтистерон оральные (пероральные) контрацептивы папилломавирусная инфекция синдром приобретенного иммунодефицита синдром поликистозных яичников соматотропный гормон сердечно-сосудистые заболевания синдром токсического шока тромбоэмболия легочной артерии фолликулостимулирующий гормон холестерин цервикальная интраэпителиальная неоплазия чисто прогестиновые таблетки частота сердечных сокращений экстренная контрацепция эндотелий-продуцирующий релаксирующий фактор этинилэстрадиол ВВЕДЕНИЕ Сохранение репродуктивного здоровья женщин и обеспечение безопасного материнства — приоритетная задача современной медицины во всем мире. Безусловно, она должна решаться комплексно с учетом социальных, экономических, демографических и медицинских проблем, стоящих перед обществом в целом и перед каждой страной в частности. Россия на протяжении многих лет занимает одно из ведущих мест по числу абортов, пагубные последствия которых приводят к материнской смертности, нарушению репродуктивного здоровья, бесплодию, невынашиванию беременности, осложнениям беременности и родов, формированию целого ряда гинекологических заболеваний. В связи с этим предотвращение абортов и их осложнений — одна из главных задач в сохранении репродуктивного здоровья женщины и залог рождения здорового потомства. Неоценимую роль в этом отношении играет рациональная контрацепция, значение которой для профилактики нежелательной на определенном этапе беременности, а следовательно и абортов, трудно переоценить. Контрацепция существует в мире столько, сколько и само человечество, и на протяжении столетий совершенствовались ее методы. С того периода, когда была образована Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), собравшая под своей эгидой известнейших ученых мира различных специальностей, проблеме контрацепции уделяется особое внимание. Научные разработки и клинические исследования в этой области знаний подтверждены большим и тщательно анализируемым клиническим опытом мирового сообщества. Созданы и апробированы различные методы, направленные не только на предупреждение нежелательной беременности и абортов, но и на лечение целого ряда заболеваний репродуктивной системы женщин: дисфункциональных маточных кровотечений, гиперпластических процессов эндометрия, эндометриоза, миомы матки, предменструального синдрома, дисменореи. В клинической практике широко применяются гормональные, внутриматочные, барьерные, естественные методы конт- рацепции, арсенал которых ежегодно расширяется. Новейшие достижения последних лет позволяют осуществлять дифференцированный индивидуальный подход к назначению контрацепции в зависимости от состояния здоровья женщины, наличия сопутствующих гинекологических и экстрагенитальных заболеваний, предпочтения женщиной того или иного метода, переносимости лекарственного средства. Только подготовленный клиницист, владеющий знаниями в этой области медицины, может правильно обосновать выбор метода предохранения от беременности, осуществить наблюдение за пациенткой, определить кратковременную и долгосрочную тактику ее наблюдения в процессе контрацепции. В Научном центре акушерства, гинекологии и перинатоло-гии РАМН в течение многих лет разрабытываются и внедряются во врачебную практику научные и клинические основы контрацепции в рамках отечественных и международных программ, в тесном сотрудничестве с ведущими учеными смежных специальностей из научно-исследовательских институтов, кафедр, университетов. На базе НЦ АГиП РАМН созданы постоянно действующие информационные центры по проблемам контрацепции, в которых ежегодно проходят обучение акушеры-гинекологи, терапевты и врачи других специальностей из различных регионов России, изданы монографии, методические рекомендации по различным методам предупреждения нежелательной беременности. В настоящее время в связи с быстрым прогрессом в области контрацепции появилась необходимость в обобщении отечественного и зарубежного опыта в рамках руководства, которое охватывает все аспекты этого сложного и актуального раздела медицины. В этой книге мы попытались объединить новейшие достижения в области контрацепции с собственным клиническим опытом, что, с нашей точки зрения, будет способствовать как выбору оптимального для пациентки метода, так и его последующей оценки. Особое внимание уделено новейшим достижениям и новым возможностям в лечении гинекологических заболеваний с помощью контрацептивных гормонов и профилактике ряда заболеваний репродуктивной системы. В то же время в руководстве отражены возможные, в том числе нежелательные, системные эффекты преимущественно гормональной контрацепции. В книге приводятся последние рекомендации ВОЗ (2004) по критериям приемлемости различных методов контрацепции, которые стандартизированы для использования во всем мире. В клинической практике с проблемой контрацепции сталкиваются врачи самых различных специальностей, поэтому мы полагаем, что книга будет полезна не только акушерам-гинекологам, но и другим специалистам. Авторы ждут Ваших откликов и замечаний и примут их с благодарностью. Глава 1 ИСТОРИЯ КОНТРАЦЕПЦИИ Человек пользовался методами контрацепции, предупреждая развитие беременности, с самого начала своего существования. Необходимость контроля за рождаемостью привела к созданию разнообразных методов контрацепции, которые применялись в первобытном обществе и существуют в настоящее время. Уже в древней Африке были известны различные вещества растительного происхождения в форме кокона, который вводился глубоко во влагалище. В древней Африке был описан и coitus interruptus (прерванный половой акт). В Америке индейцы, еще до появления выходцев из Европы, применяли после полового сношения промывание влагалища отваром из коры красного дерева и лимона. Они знали также, что после жевания петрушки у женщины в течение 4 дней возникает кровотечение. Подобные способы применялись во всем мире. В Австралии, например, готовили противозачаточные смеси из экстракта пруда и фукуса. На Суматре и соседних островах, кроме того, применяли опий. В Древнем Египте пользовались влагалищным тампоном, пропитанным отваром акации и медом (Ebers papiras). По сведениям из «Berlin papirus», для предупреждения беременности весьма эффективным было прогревание паром. По устным преданиям, женщины в контрацептивных целях использовали введение во влагалище помета крокодила. В третьем разделе книги Бытия (Genesis) указано, что в древней Палестине естественным способом предупреждения беременности считалось «прерванное совокупление». Примерно в то же время Диаскоридес рекомендовал применение мандрагоры. Сведения о применении отвара мандрагоры в целях предупреждения беременности встречаются в сочинениях Древних авторов многократно. Особо следует отметить, что на территории древней Палестины для предупреждения беременности существовали следу- ющие рекомендации раввина Йоханана: «...Возьми древесный клей египетского шипа, квасцы и садовый шафран...». В то время уже получили широкое распространение разнообразные тампоны и губки, которые после пропитывания их различными веществами вводили во влагалище и предупреждали развитие беременности или вызывали преждевременное ее прерывание. В I веке до нашей эры Диаскоридес рекомендовал промывание влагалища экстрактом или отваром ивового листа, считая, что «положение ивового листа перед зевом матки дает хороший эффект во многих отношениях». Позже Соранус отмечал значение введения во влагалище смеси из кедра, смолы, квасцов и гранатового яблока. Во времена Римской империи считалось, что введение слоновьего помета во влагалище предупреждает наступление беременности. Отношение к этим методам, например к помету слона или крокодила, должно учитывать условия и уровень развития данной эпохи. Тем не менее, не возникает сомнений, что помет слона и крокодила может изменять кислотность содержимого влагалища и таким образом оказывать противозачаточное действие. Контрацепция с древних времен была в центре внимания на Дальнем Востоке. В Китае, например, для предупреждения беременности применяли различные вещества, помещенные в полость матки, главным же образом использовали ртуть, вводя ее во влагалище. В Японии использовали так называемый «ки-отаи», изготовленный из тонкой кожи, который при расположении в области наружного зева шейки матки предупреждал проникновение в нее сперматозоидов. Общеизвестен в Японии был и пропитанный маслом бамбуковый листок, который применялся аналогичным способом. В Европе сохранились письменные указания о методах контрацепции, относящиеся к XII—XVIII вв. По Спалазани, раствор уксуса делает сперматозоиды неподвижными, неспособными попадать в полость матки и оплодотворять яйцеклетку. Использовались прежде всего тампоны из ваты и бумаги, пропитанные уксусной кислотой. Великий покоритель женщин того времени Казанова говорил, что отлично предупреждает беременность лимонная корка, помещенная во влагалище. Хотя сегодня это вызывает улыбку, тем не менее рекомендация не лишена здравого смысла, учитывая, что кислая среда неблагоприятно действует на подвижность сперматозоидов. В соответствии с «кодексом Pray», предупредить беременность может промывание влагалища отваром можжевельника, если его применяют сразу после полового акта. В Венгрии применяли спринцевание влагалища экстрактами и отварами алоэ, можжевельника, лаванды, петрушки и майорана. В XX веке методы и способы контрацепции прогрессивно развивались. В 1933 г. была издана книга Ноке, в которой описаны уже 180 различных спермицидных веществ. В ходе последующих контролируемых исследований были разработаны определенные спермицидные противозачаточные средства, которые можно было использовать в виде порошков, таблеток или влагалищных шариков. Мужские презервативы из кожи животных применялись еще в древнем мире, но широкое распространение получили главным образом в первой половине XX века. Несколько позже появились резиновые презервативы, совершенствование надежности которых продолжалось вплоть до конца нашего столетия. Презервативы, обладая контрацептивным эффектом (к сожалению, не стопроцентным), имеют важное значение для предупреждения СПИДа. Следует особо отметить важную дату в первой половине XX века — 1908 год, когда был изобретен шеечный колпачок. Сведения об экстрактах из растений, которые применялись с контрацептивной и абортивной целью, приведены таблице 1.1. Таблица 1.1 Растительные контрацептивы и абортивные средства народной медицины (ШерегейД,, 1973 г.) Наименование растения Место применения (страна и регион) Способ и цель применения Ананас (Ananas fructus) Малайя Женщины пили сок незрелого фрукта в течение нескольких дней, вызывая бесплодие. Можжевельник (Juniperus sabina) Средняя Европа Для предупреждения зачатия женщины пили отвар или масло. Корень имбиря (Gei urbani radix) Северная Америка Корень растения измельчали, варили и пили ежедневно для предупреждения зачатия. Молочай (Taraxacum officinale) - одуванчик Северная Америка Для предупреждения зачатия женщины еженедельно пили отвар растения. Asparagus Южная Европа Для предупреждения зачатия в течение длительного времени отваривали и пили ежедневно. Arum maculatum Южная Америка Индейцы пили отвар растения для подавления выработки сперматозоидов. Таблица 1.1 (окончание) Наименование растения Место применения (страна и регион) Способ и цель применения Пастушья сумка (Capsella bursa pastoris) Северная Европа Для предупреждения зачатия незаметно подсыпали порошок в пищу женщины. Лопух (Arctium lappa) Северная Америка Для предупреждения зачатия индианки пили отвар растения как чай. Зеленый кокос Острова Тихого океана и Ява Для уменьшения плодовитости женщины пили молоко незрелого кокоса. Ланцетный подорожник (Plantago lanceolata) Средняя Европа Добавляли порошок растения в еду в целях уменьшения либидо и предупреждения зачатия. Омела (Viscu album) Северная Америка Индианки ежедневно пили чай из листьев растения для предупреждения зачатия. Майоран (Majoraima hortensis) Германия, Венгрия Женщины пили чай во время менструации для обеспечения бесплодия в течение месяца (порошок растения также смешивали с медом и вводили во влагалище с помощью шерстяного тампона). Горох (Plsum sativum) Англия, Европа Женщины использовали масло в качестве контрацептивного средства. Asa foetisa + banan Малайя Женщины в целях предупреждения зачатия три раза в месяц ели эту смесь. ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ ВНУТРИМАТОЧНОИ КОНТРАЦЕПЦИИ Достаточно полные и достоверные исторические сведения о том, когда, где и при каких обстоятельствах начали применять внутриматочную контрацепцию, отсутствуют. Известно лишь, что еще в глубокой древности в некоторых африканских племенах кочевники вводили мелкие камешки в полость матки верблюдиц с целью предупреждения беременности во время длительных и трудных караванных переходов (Speroff L., 1996). Аналогичные средства использовались врачами Древней Греции. В частности, Гиппократ работал с полой свинцовой трубкой — зондом, с помощью которой он, возможно, проводил осмотры или устанавливал какие-то контрацептивы. Предшественник современных внутриматочных средств — небольшое растение, служившее контрацептивом с начала XIX века. Его цветком прикрывали внутренний зев, а стебель помещали в цервикальный канал. К концу XIX века стали использовать специальные кнопки или шеечные колпачки в форме луковицы с боковыми ответвлениями, которые иногда вводили в полость матки. Они также применялись для фиксации матки в случае ее выпадения (Southern, 1975). Такие контрацептивы изготавливались из слоновой кости, обычного и черного дерева, стекла, оловянных сплавов, золота и платины с алмазами (Tatum H.J. et al., 1975). В 1902 г. Karl Hollweg из Германии изобрел цервико-внутриматочный пессарий в виде металлической пружины (Speroff L., 1996; Thiery M., 1997). Karl Pust в 1923 г. сделал пессарий из шелка, скрученного в кольцо (вводилось в полость матки), которое крепилось к стеклянной ножке. Ножка с другого конца соединялась со стеклянной пластинкой, находящейся за пределами наружного зева шейки матки. Контрацептивы такой конструкции служили как бы мостиком между наружными половыми органами, влагалищем и верхними отделами полового тракта и создавали благоприятные условия для возникновения воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ). Поскольку в то время была широко распространена и плохо лечилась гонорея, медики отрицательно отнеслись к подобным ВМС. Считают, что основательно занялись внутриматочной контрацепцией с 1909 г., когда доктор Рихтер из Валденбурга опубликовал статью «Новый метод профилактики возникновения беременности» в популярном немецком медицинском журнале. Автор предлагал использовать контрацептив из двух шелковых и соединявшей их бронзовой нитей, скрученных в кольцо, которое вводилось в полость матки через металлический катетер (Richter R., 1909). Однако изобретение Рихтера не получило широкого распространения. Следующим гинекологом, внесшим большой вклад в создание и совершенствование ВМС, считают Графенберга, известного как автора первого исследования по определению времени овуляции (Thiery M., 1997). С 1920 г. он стал работать над созданием нового внутриматочного средства. Вначале он экспериментировал с различными конструкциями из нитей шелкопряда (1924), но от них пришлось отказаться из-за частых экспульсий, меноррагии и болевого синдрома. В результате последующих творческих поисков появилось знаменитое кольцо Графенберга из шелковых нитей, оплетенных проволокой из немецкого серебра (сплав меди, никеля и цинка). Публикации 1928—1930 гг. сделали изобретение известным за пределами Германии. В 1929 г. Лондонская комиссия по контролю за безопасностью лекарственных средств признала серебряное кольцо Графенберга приемлемым для контрацепции у женщин с Рис. 1.1. Кольца Графенберга и Ота. психосексуальными нарушениями. После введения такого контрацептива снимался стресс из-за боязни беременности. По мере распространения подобных ВМС увеличивалось количество сопутствующих воспалительных заболеваний органов малого таза. По этой причине в 1931 г. на Конгрессе акушеровгинекологов во Франкфурте ВМС объявили опасными для здоровья женщин. После установления нацистского режима и репрессий еврейских врачей внутриматочную контрацепцию запретили как «угрозу умственному и психическому здоровью арийских женщин». Графенберг, преследуемый властями, был вынужден в 1940 г. эмигрировать в США, где он скончался, так и не получив при жизни того признания, которого, несомненно, был достоин. Серьезный недостаток кольца Графенберга — высокий процент экспульсий — был устранен японцем Ота в 1934 г. Он усовершенствовал конструкцию Графенберга (добавил центральный диск и назвал новое средство кольцом Ргесеа, что в переводе с японского языка означает кольцо давления), которое получило известность и его втайне продолжали использовать (рис. 1.1). Мало кому известно, что именно Ота впервые применил пластмассу при изготовлении ВМС, но она была еще очень низкого качества и не использовалась в производстве. Кольца Графенберга и Ота были забыты в период второй мировой войны. Однако в первое десятилетие после нее численность населения во многих странах быстро росла, и это дало стимул к продолжению научных разработок в области контрацепции. В 1959 г. доктор Огатенгеймер из Иерусалима опубликовал данные об успешном использовании колец Графенберга 1500 женщинами (Oppenheimer W., 1959), а японский гинеколог Ишигама - результаты исследования с участием 20 000 пациенток с кольцами Ота (Ishihama A., 1959). В 1962 г. Christopher Tietze — медицинский статистик, поклонник Графенберга — организовал первый Международный симпозиум по внутриматочной контрацепции в Нью-Йорке, где Маргулис и Липпс демонстрировали свои ВМС и результаты их клинического применения. Доктор Маргулис — автор первого средства, изготовленного из термопластика и известного как «Perma-спираль», или спираль Маргулиса. Именно он ввел в пластмассу ВМС сульфат бария для придания рентгеноконтрастных свойств. В дальнейшем к спирали автор добавил стержень с семью небольшими утолщениями для облегчения удаления ее из полости матки (TatumH.J., 1983). В 1961 г. после многочисленных экспериментов Липпс создает ВМС змеевидной конфигурации в виде двойной буквы S. Контрацептив обычно называют петлей Липпса, хотя она больше напоминает зигзаг. Изготавливается из сополимера этилена с винилацетатом, который инертен к тканям организма, нетоксичен, достаточно эластичен и упруг, сохраняет форму при температуре 35—40°С, не вызывает реактивного воспаления и может находиться в организме достаточно длительный период времени. Благодаря эластичности и гибкости петля Липпса легко вводилась в шприц-проводник, а затем и в полость матки без расширения цервикального канала. Липпс считал, что его конструкция больше соответствует полости матки, чем спираль или кольцо. Это было первое устройство, снабженное нейлоновой нитью, прикрепленной к нижней части средства, чтобы облегчить удаление ВМС, а также упростить контроль за его наличием в полости матки. Закругленный и утолщенный верхний наконечник петли уменьшил риск перфорации (рис. 1.2). Рис. 1.2. Петля Липпса. На основе исследований сравнительной эффективности и приемлемости различных ВМС, выполненных в 1962-1970 гг., было разрешено использовать петли Липпса и некоторые другие подобные средства, названные инертными, или немедикаментозными, с целью предотвращения нежелательной беременности у здоровых женщин репродуктивного возраста. В последующие годы изобретено еще несколько ВМС, отличающихся размерами, формой, материалом и т.д. Одно из них — Dalkon Shield (автор — Davis X.J., 1970 г.) - оказалось неудачным и в какой-то мере скомпрометировало внутриматоч-ную контрацепцию в целом. Так, при его использовании частота трубного бесплодия увеличилась в 2 раза, а воспалительных заболеваний органов малого таза — в 5 раз по сравнению с применением других видов ВМС. Причиной осложнений были, как предполагают, прорезиненные нити, по которым микроорганизмы проникали из влагалища в полость матки (Tatum H.J., 1983). Немедикаментозные пластмассовые ВМС относят к первому поколению. Их эффективность оценивается показателем 5,3 беременности в год на 100 женщин. Второе поколение ВМС — медьсодержащие внутриматоч-ные средства — появилось в 1969 г. (авторы — Zipper J. и Tatum Н.). Первый обнаружил антинидационный эффект меди в ходе экспериментов на кроликах, а второй добавил медь в пластмассовые ВМС. В настоящее время имеется большое количество различных медьсодержащих ВМС, и разработки новых продолжаются. С целью повышения эффективности и длительности использования, уменьшения осложнений и побочных реакций ведется поиск оптимальных форм, размеров и площадей поверхности меди. Наиболее распространены следующие контрацептивы: Т Си-200, Си-200 В, Т Си-200 С, Т Cu-200 Ag. Цифры обозначают величину площади медной поверхности в мм2. Медьсодержащие средства можно условно разделить на две группы: 1) С относительно низким содержанием меди: Си-7 Gravigard (США) — рис. 1.3, Copper Т-200 (Финляндия), Т Си200, Т Си-200 В, Т Си-220 С (США), Multiload-250 (Нидерлан ды), Nova-T (Финляндия) и др. 2) С большим количеством меди: Т Си-380 А (Германия), Multiload-375 (Нидерланды) и др. Ниже приводятся основные характеристики перечисленных ВМС. Т Си-200, Т Си-200 В, Т Си-220 С и Т Cu-200 Ag изготавливаются из полиэтилена с добавлением сульфата бария, имеют Тобразную форму. Ножка контрацептива обмотана медной Рис. 1.4. Multiload Cu-375. Рис. 1.3. Cu-7 Gravigard (Searl, США). проволокой общей площадью 200 мм2. Размер горизонтальных ветвей — 32 мм, вертикальных — 36 мм. Диаметр проводника — 4,4 мм. У Т Cu-200 Ag — медная проволока с серебряной сердцевиной. У Т Cu-200 В на конце стержня есть шарик для исключения ретроградной перфорации матки. У Т Cu-200 С вместо медной нити медные «воротнички». Такая конструкция замедляет потерю меди, и, соответственно, увеличиваются эффективность и срок службы ВМС. Разработчики данных средств — Howard Tatum (США), Jaime Zipper (Чили). На мировом рынке контрацептивы — с 1972 г. Их нормативный срок службы в США — 4 года, в европейских странах — 3 года. Выполнен в виде цифры 7, содержит 89 мг меди с общей поверхностью 200 мм2. Выпускался двух размеров: Gravigard стандартный (с горизонтальным размером — 26 мм, вертикальным 36 мм) и Mini-Gravigard (22x28 мм). Nova-TCuAg (Финляндия). На рынке с 1979 г. Срок службы в европейских странах — 5 лет. Изготавливается из полиэтилена с добавкой сульфата бария, содержит серебро, которое замедляет коррозию медной проволоки, тем самым увеличивая длительность использования контрацептива. Диаметр медной проволоки — 0,2 мм, площадь медной поверхности — 200 мм2. На нижнем конце ножки есть петля, чтобы предотвратить возможную ретроградную перфорацию шейки матки. Максимальные размеры Nova-T: 32x32 мм. Диаметр проводника — 3,6 мм. Multiload Си-250 (Нидерланды). На рынке — с 1979 г. Срок службы в европейских странах — 5 лет. Поверхность меди — 250 мм2. Горизонтальный размер меньше, чем у других ВМС, обладает повышенной гибкостью, не оказывает раздражающего действия на маточные углы. Шиловидные выступы умень- шают процент экспульсий, фиксируют контрацептив в максимально высоком положении, упираясь в дно матки и не растягивая ее. Multiload Cu-250 выпускается трех типов: стандартный — для матки длиной по зонду 6—9 см; короткий — для матки длиной 5—7 см; мини-тип — для матки длиной менее 5 см. Вертикальный размер указанных средств соответственно 35, 29 и 24 мм. Диаметр беспоршневого проводника — 12 мм (плечики остаются снаружи трубки). Третье поколение медьсодержащих ВМС — контрацептивы с площадью медной поверхности более 300 мм2 и сроком службы от 5 до 8 лет. К ним относят Multiload Cu-375 (Нидерланды), Т Си-380 А (Германия), Т Cu-380 Ag (Финляндия), Т Cu-380 S идрMultiload Cu-375 (см. рис. 1.4). Выпускается двух типов: стандартный — для матки длиной по зонду 6—9 см и мини-тип — для матки длиной 5—8 см. Длина первого ВМС — 35 мм, второго — 29 мм. Т Си-380 А (США, Германия), Т Cu-380 Ag (Финляндая), ТCu-380 S (Канада). На рынке — с 1982 г. Сроки службы: Т Си380 А в США и Европе - 10 лет, в России и СНГ — 6 лет; Т Си380 Ag в ФИНЛЯНДИИ — 5 лет; Т Си-380 S в Канаде — 2,5 года, в Европе — 5 лет. Эти ВМС представляют собой Т-образные контрацептивы (36x32 мм) с высоким содержанием меди, изготавливаются из полиэтилена с добавлением сульфата бария. Медная проволока толщиной 0,4 мм с площадью поверхности 314 мм 2 укреплена на вертикальном стержне, а две дополнительные медные оплетки (площадью 2x33 мм2) - на горизонтальных рукавах. У Т Cu-380 Ag проволока имеет серебряную сердцевину. В модели 380 S медные пластинки более тонкие, прикреплены снаружи к каждому плечику ВМС и утоплены в пластик. Такая конструкция облегчает установку средства в проводник и введение его в полость матки с помощью проводника диаметром 4,4 мм. Т Cu-380 A — это «золотой стандарт», с которым сравнивают все существующие ВМС при оценке их эффективности и приемлемости (см. рис. 1.5). По опубликованным данным, вероятность беременности при использовании Т Cu-380 A — менее одного случая на 100 женщин в первый год и только 1,8 — через 8 лет. Следующий этап в разработке внутриматочных контрацептивов — создание гормонвысвобождающих средств — ВМС третьего поколения. Они появились в результате попыток объединить преимущества гормональной и внутриматочной контрацепции. Рис. 1.5. Си Т 380 A. РИС. 1.6. Прогестасерт. В 1970 г. доктор Antonio Scommegna (Michael Reese Hospital, Чикаго) сообщил о результатах наблюдения 34 женщин с петлей Липпса, содержащей силастиковую капсулу с прогестероном (30 мг), постепенно выделяющимся (300 мкг в сутки) в полость матки. Овуляция не подавлялась, характер менструаций не изменился, но были отмечены изменения эндометрия, препятствовавшие имплантации. Действие на эндометрий отмечалось уже через 18 ч. При введении подобного средства в один из рогов матки кролика на аутопсии в нем не нашли ни одного участка имплантации. Позднее Pandya и Scommegna заменили петлю Липпса на Т-образную конструкцию Татума. Seemmegna при изготовлении нового контрацептива исключил медь, а в вертикальном стержне разместил резервуар (корпус из сополимера этилен-винилового ацетата) с 38 мг смеси прогестерона и сульфата бария. В итоге в 1976 г. на рынок поступил Прогестасерт (фирма Alza Corporation, США). Срок службы — не менее года при скорости высвобождения гормона 65 мкг в сутки. Длина ВМС — 36 мм, ширина — 32 мм. Диаметр проводника — 8 мм (рис. 1.6). Его преимущество в том, что после введения ВМС кровопотеря во время менструации оказалась гораздо меньше, чем при использовании других типов спиралей. Однако Прогестасерт не стал популярным из-за кратковременности действия гормона. Утвержденный срок службы в США - 1 год, во Франции - 18 мес. (SperoffL. et al, 1996). В последующем научный поиск и совершенствование различных ВМС активно продолжались. Среди них особо следует выделить наиболее перспективные гормонвысвобождающие ВМС типа Мирена и медьсодержащие Gine-frx. Доктор T.Luukkainen — автор NOVA-T — убрал из него медь и закрепил на вертикальный стержень резервуар с левоноргестрелом. В результате длительных испытаний и доработок была создана левоноргестрелвысвобождаюшая внутриматочная система (ЛНГ-ВМС) Мирена (Leiras - Schering). На рынке Мирена с 1990 г., нормативный срок ее службы — 5 лет. Размеры — 32x32 мм. Длина гормонсодержащего цилиндра - 19 мм, внешний диаметр - 2,8 мм, внутренний — 1,2 мм, диаметр проводника 4,75 мм. Левоноргестрел, входящий в состав Мирены, оказывает такое же влияние на организм женщины, как и левоноргестрел в таблетках. Этот гестаген воздействует на эндометрий и сгущает цервикальную слизь, в результате чего затрудняется проникновение сперматозоидов из влагалища в полость матки. Гормонвысвобождающее средство Мирена (другое название Левонова) в настоящее время признано одним из лучших контрацептивов и поэтому подробно рассматривается в отдельной главе. ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ ГОРМОНАЛЬНОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ Создание гормональной контрацепции явилось новой вехой в предупреждении беременности. Еще во второй половине прошлого столетия было отмечено, что во время беременности прекращается созревание фолликулов, то есть в этот период становится невозможной повторная беременность. Исходя из этого, Людвиг Хабербладт еще в первые годы нашего столетия доказал в эксперименте, что экстракт желтого тела содержит прогестерон, который блокирует овуляцию, и рекомендовал в качестве метода «гормональной стерилизации» применение экстракта яичников. Он установил, что имплантация ткани яичника и плацентарной ткани от беременных животных приводит к бесплодию. Шмидт в 1929 г. при помощи экстракта желтого тела сумел предупредить овуляцию у крыс, тем самым подтвердив, что при наличии желтого тела овуляция не происходит. Открытие половых гормонов (в 1929 г. — эстрогена, а затем — прогестерона, синтезированного в 1934 г. Гутенахтом) было новым этапом в развитии контрацепции. Гутенахт доказал блокирующее действие прогестерона на разрыв фолликулов. Вслед за этим появилось большое количество сообщений о физиологических действиях этих гормонов. В 1944 г. Бикен-бах и Павлович индуцировали в эксперименте ановуляторные циклы у людей парентеральным введением прогестерона. Результаты этих экспериментальных исследований были использованы в клинической практике после того, как в 1955 г. Пин- кусом было показано, что наступление беременности можно предотвратить ежедневным введением здоровым женщинам прогестерона в дозе 300 мг. Однако этот вид контрацепции в то время не получил распространения в связи с необходимостью назначения больших доз прогестерона из-за высокой скорости метаболизма и клиренса препарата. В последующем усилия ученых были направлены на синтез гестагенов, которые бы обладали способностью более медленно, по сравнению с естественными стероидами, подвергаться метаболическим превращениям и превосходить последние по биологическому действию, что дало бы возможность назначать их перорально в небольших дозах и с хорошим эффектом. В качестве основного вещества для синтеза половых стероидов начали использовать экстракт мексиканского солодкового корня. Первым получил полусинтетическое производное прогестерона норэтистерон — Джерасси. Одновременно с Джерас-си, но независимо от него, Колтон синтезировал норэтинод-рел. Эти два препарата, обладающие прогестероноподобным эффектом, получили название «гестаген» (гестаген, прогес-тин). В середине 50-х годов был проведен ряд экспериментов на животных, результаты которых позволили установить биологические свойства прогестинов. В 1956 г. в Пуэрто-Рико начались первые клинические исследования норстероидов. Они подтвердили антиовуляторное действие прогестинов. Результаты были сообщены Рок и соавторами. Пинкус и сотрудники доказали наличие у норэтинод-рела и местранола стопроцентного эффекта в отношении предупреждения беременности. Первым препаратом, предложенным для повседневной врачебной практики в виде таблеток, стал эновид (1960). Он содержал 15 мг норэтинодрела и 0,15 мг местранола. С этого времени началась история развития комбинированных контрацептивных средств, которая может быть разделена на несколько этапов. На первом этапе были созданы так называемые препараты I поколения с высоким содержанием гормонов. ПРЕПАРАТЫ I ПОКОЛЕНИЯ Комбинированные противозачаточные таблетки I поколения характеризовались низким индексом Перля, высоким содержанием гормонов (препараты Эновид и Инфекундин), а также нередко возникающими опасными для жизни осложнениями, такими как тромбоэмболии. Развитие тромбозов и тромбоэмболии связывалось с высоким содержанием эстрогенов. Это объясняется тем, что эстрогены, в зависимости от дозы, увели- чивают концентрацию и активность I, II, VII, X и XII факторов свертывания крови. Вместе с тем они понижают уровень антитромбина III. Эстрогены в больших дозах стимулируют синтез ангиотензиногена, что может вызвать повышение артериального давления. Среди других серьезных побочных действий следует отметить задержку жидкости, отеки, тошноту, возникновение чувства напряжения молочных желез и хлоазмы. Целью совершенствования комбинированных оральных контрацептивных препаратов на первом этапе было максимальное снижение частоты развития этих серьезных осложнений. Затем были разработаны препараты с низким содержанием эстрогенов. Эти препараты содержали гестагены в том же количестве, но содержание эстрогенов в них уменьшилось в 5 раз и составляло 30—35 мкг/день. В результате этого в 4 раза уменьшился риск возникновения тромбозов. Следует отметить, что у курящих женщин тромбогенный эффект эстрогенов усиливается за счет повышенного выделения тромбоксана. Поэтому курение, особенно у женщин старше 35 лет, являлось противопоказанием к приему любого контрацептивного препарата. Хотя побочные явления, вызываемые эстрогенами, у этих препаратов стали менее частыми, менее выраженными и, как правило, обратимыми, было признано целесообразным дальнейшее совершенствование оральных гормональных контрацептивов в целях еще большего снижения свойственных им] побочных действий. С этой целью необходимо было создать препараты II поколения, содержащие эстрогены и гестагены в еще меньшем количестве. В настоящее время различают две основные группы гестагенов, использующихся в пероральных контрацептивных препаратах: эстраны (например, норэтинодрел, норэтиндрон, диаце-тат этинодиола) и гонаны (например, левоноргестрел, дезогес-трел, норгестимат и гестоден). Основными побочными действиями гестагенов являются следующие: уменьшение толерантности к глюкозе (что имеет особое значение при использовании данных препаратов у больных сахарным диабетом), повышение артериального давления, повышение массы тела, нежелательные изменения в составе липидов, усиление роста волос и депрессия. Возникновение некоторых из этих побочных явлений объясняется также андрогенным и минералокортикоид-ным действием прогестинов. ПРЕПАРАТЫ II ПОКОЛЕНИЯ К группе препаратов II поколения относятся контрацептивы, содержащие левоноргестрел (ЛНГ). Левоноргестрел был первым прогестагеном, созданным синтетическим путем. Он, в отличие от так называемых прогормонов, не требует для проявления своего действия дополнительных метаболических превращений. Биологическая доступность левоноргестрела (часть принятой внутрь дозы, которая достигла системного кровотока) составляет 100%. Левоноргестрел обладает наиболее сильным андрогенным, минералокортикоидным и глюкокортикоидным эффектами при применении в больших дозах. Малые его дозы вышеперечисленными эффектами не обладают. Левоноргестрел в минимальной эффективной дозе был включен в состав фазовых контрацептивных препаратов, разработанных впервые в США в начале 80-х годов с целью приблизить состав этих препаратов к уровню гормонов во время физиологического менструального цикла. Эти препараты, содержащие наименьшую дозу левоноргестрела, не оказывают действия на артериальное давление и толерантность к глюкозе, не вызывают изменений в спектре липидов. ПРЕПАРАТЫ III ПОКОЛЕНИЯ К препаратам III поколения относятся препараты, содержащие прогестагены (гестагены) нового типа, синтезированные в целях уменьшения свойственных этим гормонам побочных действий. Их испытания проводились в Швейцарии, Голландии и США. Эти препараты получили название гестагенов 111 поколения. Норгестимат, содержащийся в силесте. В кишечнике и печени он быстро и полностью превращается в левоноргестрел и его производные. По сравнению с левоноргестрелом норгестимат обладает менее выраженным гестагенным действием, в связи с чем менее значительно и его влияние на липидныи спектр крови. Дезогестрел, содержащийся в Мерсилоне, Марвелоне, Регулоне, Новинете, Три-Мерси так же, как и норгестимат, является прогормоном. В печени и желудочно-кишечном тракте дезогестрел быстро и полностью превращается в активное производное — 3-кето-дезогестрел. Биологическая доступность дезогестрела составляет 76%. Достоинствами оральных гормональных контрацептивов, содержащих дезогестрел, является слабо выраженное андрогенное действие и отсутствие способности изменять толерантность к глюкозе. Наконец, гестагенным препаратом III поколения является гестоден, содержащий активный гестаген. Его биодоступность составляет почти 100%. Количество гормонов в контрацептивных препаратах, содержащих этот гестаген, самое низкое. К| этим препаратам относятся фемоден, логест, линдинет. Андро-генный эффект у данных препаратов выражен незначительно. В последнее время появились комбинированные гормональные контрацептивы, содержащие диеногест (Жанин) и| дроспиренон (Ярина), обладающие антиандрогенным действи-1 ем. Кроме того, Ярина, обладая антиминералокортикоидным! эффектом, нашла применение при лечении предменструаль-1 ного синдрома. Кроме того, появились гормональные контрацептивы с альтернативным путем введения, что предполагает осутствие первичного прохождения стероидов через печень. К ним относится влагалищное кольцо НоваРинг, накожный пластырь Otto Evra,внутриматочная гормональная рилизинг-система Мирена. ИСТОРИЯ ИНЪЕКЦИОННОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ Депо медроксипрогестерона ацетата (ДМПА) на первых этапах применялось в медицине как средство для лечения онкологических заболеваний, угрожающего выкидыша, эндометриоза. Первые клинические испытания препарата в качестве контрацептива начались в 1963 г. Впервые сообщение о контрацептивной эффективности было опубликовано в 1966 г. На основании результатов исследования ученые пришли к выводу, что подавление репродуктивной функции на несколько месяцев производными прогестерона является вполне обоснованным. Вначале для инъекционной контрацепции использовались 3 прогестероновых стероида, эффективность которых сохранялась в течение 3 мес: ДМПА в дозе 150 мг, норэтистерона энантат — 200 мг и хлорма-динона ацетат — 250 мг. Впоследствие было установлено, что в противоположность другим длительно действующим препаратам Депо-Провера 150 (медроксипрогестерона ацетат) получил наиболее широкое применение в клинической практике; была установлена стандартная контрацептивная схема введения: 150 мг ДМПА каждые 3 месяца. В дальнейшем инъекционные контрацептивы вызывали много дискуссий. Несмотря на доказанную высокую контрацептивную эффективность ДМПА, решение FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) о внедрении препарата откладывалось в связи со случаями развития рака молочных желез у собак гончей породы в эксперименте. Позднее эксперты ВОЗ пересмотрели данные, полученные при испытании на собаках, и пришли к заключению, что вызванные прогестагеном опухоли молочных желез не дают никаких оснований для прогнозирования возможных изменений в молочных железах женщин, использующих стероидные контрацептивы. В 1981 г. после повторного совещания экспертов ВОЗ было подтверждено, что в эффективной дозе (150 мг) ДМПА не обладает для человека тератогенными свойствами. История развития контрацепции показывает, что оральные противозачаточные гормональные препараты, созданные в течение последних четырех десятилетий, позволили отказаться от большинства других средств и методов предупреждения беременности. Эти препараты повсеместно получили широкое распространение. Сегодня во всем мире пероральные контрацептивные препараты принимают более 150 млн женщин. Изменился состав этих препаратов, что привело к повышению их приемлемости и безопасности. С созданием гормональных противозачаточных препаратов гинекологи получили в свое распоряжение контрацептивные средства, обеспечивающие эффективное предупреждение беременности. Глава 2 СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ КОНТРАЦЕПЦИИ Выбор метода контрацепции зависит от его эффективности, которая, в свою очередь, зависит от того, насколько постоянно и корректно он применяется. В таблице 2.1 (Hatcher R. et al., 2004) приводится сравнение частоты (в %) возникновения нежелательной беременности в течение первого года применения различных методов контрацепции при правильном их применении (постоянно и корректно) и при типичном применении. В исполнительном отчете ВОЗ (2004) данная таблица адаптирована - изменены торговые марки (приведены международные названия методов контрацепции) - и дополнена сносками. Таблица 2.1 Процент нежелательных беременностей в течение первого года применения метода контрацепции Метод % незапланир ованных береме нностей в течении первого года контрацепции применения Практическая эффективность1 Теоретическая эффективность2 Отсутствие контрацепции 85 85 Спермициды 29 18 Прерванный половой акт 27 4 Периодическое воздержание 25 ' календарный метод 9 • овуляторный метод 3 2 ' симтотермальный метод ■ постовуляторный метод 1 32 16 26 9 Губка 32 ' Рожавшие женщины 16 20 9 Колпачок3 ' рожавшие женщины " нерожавшие женщины ' нерожавшие женщины Таблица 2.1 (окончание) Метод % незапланир менностей в тече применения мете ованных берение первого года ща контрацепции Практическая эффективность' Теоретическая эффективность' Диафрагма3 16 6 Презерватив' 21 5 • женский (Reality) • мужской 15 2 КОК и чисто прогестиновые таблетки (мини-пили) 8 0,3 Комбинированный гормональный пластырь (Evra) 8 0,3 Комбинированное гормональное кольцо (NovaRing) 8 0,3 ДМПА (Депо-Провера) 3 0,3 Комбинированные инъекции (Lunelle) 3 0,05 0,8 0,6 ВМС • ParaGard (медная Т) • Mirena (ЛНГ-ВМС) 0,1 0,1 ЛНГ-имплантаты (Norplant и Norplant-2) 0,05 0,05 Женская стерилизация 0,5 0,5 Мужская стерилизация 0,15 0,1 Таблетки для экстренной контрацепции Прием препарата в течение 72 ч после незащищенного полового акта уменьшает риск беременности как минимум на 75% Метод лактационной аменореи Обладает высокой эффективностью, но является временным методом контрацепции5 Процент случайных беременностей за первый год среди среднестатистических пар, начавших применение метода контрацепции (необязательно впервые) и не прерывавших его ни разу в силу каких-либо причин. Данные по методам контрацепции приведены на основании оригинального источника (Trussell J., 2004). 2 Процент случайных беременностей за первый год среди пар, начавших применение метода (необязательно впервые) с соблюдением всех инструкций (постоянно и правильно) и не прерывавших его ни разу в силу каких-либо причин. Данные по методам контрацепции приведены на основании оригинального источника (Trussell J., 2004). 3 Со спермицидным кремом или желе. 4 Без спермицидов. 5 Для достижения эффективной защиты от нежелательной беременности необходим переход на иной метод контрацепции при возобновлении менструаций, а также в случае, если частота или длительность кормлений грудью была уменьшена или ребенок достиг возраста 6 мес. 1 Постоянность и корректность применения метода контрацепции могут значительно отличаться в зависимости от возраста, доходов, желания предотвратить или отложить беременность, а также культуры населения. Поэтому и эффективность методов также неодинакова у различных групп населения, у большинства мужчин и женщин эффективность метода возрастает с опытом его применения. . ГОРМОНАЛЬНАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ В настоящее время наиболее эффективным методом предупреждения нежелательной беременности является гормональная контрацепция (ГК), основанная на использовании синтетических аналогов женских половых гормонов. В зависимости от состава и способа введения современные гормональные контрацептивы подразделяются на группы, представленные в таблице 2.2. Гормональная контрацепция относится к высокоэффективным методам предохранения от беременности. Как зарубежный, так и наш опыт, в частности, свидетельствует о том, что использование высокоэффективных методов контрацепции приводит к снижению числа абортов. Эффективность контрацепции обычно оценивается путем подсчета числа незапланированных беременностей, которые наступают в течение определенного времени ее использования. При этом принято различать теоретическую эффективность, которая предусматривает использование метода без ошибок и пропусков приема таблеток, и клиническую эффективность, которую вычисляют на основании числа наступивших беременностей в реальных условиях, учитывая погрешности, допускаемые женщинами. Наиболее объективным показателем клинической эффективности является индекс Перля, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение 1 года. КОМБИНИРОВАННЫЕ ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ (КОК) Комбинированные пероральные контрацептивы (КОК) относятся к наиболее распространенным методам регуляции рождаемости и содержат в своем составе эстроген ный и гестагенный компоненты. В качестве эстрогенного компонента КОК используется синтетический эстроген этинилэстрадиол (ЕЕ), в качестве прогестагенного — различные синтетические прогестагены. В настоящее время КОК пользуются большой популярностью во всем мире, обеспечивая: • высокую контрацептивную надежность; • хорошую переносимость; • доступность и простоту применения; • отсутствие связи с половым актом; • адекватный контроль менструального цикла; • обратимость (полное восстановление фертильности в течение 1-12 мес. после прекращения приема); • безопасность для большинства соматически здоровых женщин; • лечебные эффекты: —регуляцию менструального цикла, —устранение или уменьшение симптомов дисменореи, —уменьшение менструальной кровопотери и вследствие этого лечение и профилактику железодефицитной анемии, —устранение овуляторных болей, —уменьшение частоты воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ), —лечебное действие при предменструальном синдроме, — лечебное действие при гиперандрогенных состоя ниях; • профилактические эффекты: —снижение риска развития рака эндометрия и яични-j ков, а также колоректального рака, —снижение риска возникновения доброкачественных новообразований молочной железы, —снижение риска развития железодефицитной анемии, —снижение риска внематочной беременности; • снятие «страха нежелательной беременности»; • возможность «отсрочки» очередной менструации, например во время экзаменов, соревнований, отдыха и по медицинским показаниям. Виды и состав современных КОК, механизм действия Все существующие комбинированные оральные контрацептивы для удобства определения их свойств классифицируется по типу прогестагенного компонента, по дозе входящего Б каждую таблетку этинилэстрадиола и по составу. Наличие различных классификационных признаков явилось результатом длительной, почти полувековой истории создания КОК. По количеству эстрогенного компонента в составе таблетки КОК подразделяются на: • высокодозированные — 50 мкг ЕЕ/сут. (Овидон); • низкодозированные — не более 30-35 мкг ЕЕ/сут. (Диане-35, Жанин, Фемоден, Ярина, Силест, Марвелон, Регулон, Триквилар, Три-Регол, Три-Мерси и т.д.); • микродозированные - 15—20 мкг ЕЕ/сут. (Логест, Мирелль, Новинет, Мерсилон, Линдинет и т.д.). Синтезированные в настоящее время КОК в зависимости от схемы комбинации эстрогена и гестагена подразделяются на два основных типа: • монофазные: с постоянной на протяжении приема ежедневной дозой эстрогена и гестагена; • многофазные: трехфазные, с переменной дозой эстрогена и гестагена, имитирующие колебания содержания естественных яичниковых гормонов в течение нормального менструального цикла (3 вида таблеток с разным соотношением эстроген/прогестаген). Качественный и количественный состав гормональных контрацептивов продолжает совершенствоваться и расширяться. В настоящее время по рекомендациям ВОЗ доза эстрогенного компонента в КОК, использующихся с целью плановой контрацепции, не должна превышать 35 мкг этинилэстрадиола (низкодозированные контрацептивы). Следует подчеркнуть, что с целью плановой контрацепции следует использовать низко- и микродозированные препараты (см. табл. 2.3). Высокодозированные КОК применяются в основном для экстренной контрацепции и иногда в лечебных целях. Внедрение трехфазных комбинированных эстроген-гестагенных препаратов в клиническую практику явилось следующим этапом развития контрацепции. Переменное содержание стероидов в этих препаратах позволило почти на 40% снизить общую курсовую дозу гестагенного компонента по сравнению с дозой, получаемой при применении аналогичных монофазных препаратов. Ступенчатый режим применения трехфазных препаратов обеспечивает хорошую переносимость препаратов. В этой связи многофазные оральные контрацептивы возможно назначать не только женщинам репродуктивного возраста, но Таблица 2.3 Комбинированные оральные контрацептивы, зарегистрированные в РФ Препарат Этинилэстрадиол Состав Гестаген Изготовитель Монофазные Высокодозированные Овидон 50 мкг Микрогинон ЗОмкг Низкодозированные левоноргестрел 0,15 мг Schering, Германия Ригевидон 30 мкг левоноргестрел 0,15 мг Gedeon Richter, Венгрия Минизистон 30 мкг левоноргестрел 0,125 мг Jenapharm, Германия Фемоден 30 мкг гестоден 0,075 мг Schering, Германия Марвелон 30 мкг дезогестрел 0,15 Organon, Нидерланды Регулон 30 мкг дезогестрел 0,15 Gedeon Richter, Венгрия Силест 35 мкг норгестимат 0,25 мг Janssen-Cilag, Швейцария Диане-35 35 мкг ципротерона ацетат 2 мг Schering, Германия Жанин 30 мкг диеногест 2 мг Jenapharm, Германия Ярина 30 мкг дроспиренон 3 мг Schering, Германия Белара 30 мкг Мерсилон 20 мкг Микродозированные дезогестрел 0,15 мг Organon, Нидерланды Новинет 20 мкг дезогестрел 0,15 мг Gedeon Richter, Венгрия Логест 20 мкг гестоден 0,075 мг Schering, Германия Линдинет 20 мкг гестоден 0,075 мг Gedeon Richter, Венгрия Мирелль 15 мкг гестоден 0,060 мг Многофазные Schering, Германия Триквилар 30 мкг - 6 др. 40 мкг - 5 др. 30 мкг - 10 др левоноргестрел 0,05 мг левоноргестрел 0,075 мг левоноргестрел 0,125 мг Schering, Германия Три-Регол 30 мкг - 6 др. 40 мкг - 5 др. 30 мкг- 10 др левоноргестрел 0,05 мг Gedeon Richter, Венгрия Тризистон 30 мкг - 6 др. 40 мкг - 6 др. 30 мкг - 9 др. левоноргестрел 0,05 мг левоноргестрел 0,075 мг левоноргестрел 0,125 мг Jenapharm, Германия Три-Мерси 35 мкг - 7 др. 30 дезогестрел 0,05 мг Organon, Нидерланды мкг -7 др. 30 мкг дезогестрел 0,1 мг - 7 др. дезогестрел 0,15 мг левоноргестрел 0,25 мг хлормадинона ацетат 2 мг Gedeon Richter, Венгрия Grunenthal, Германия левоноргестрел 0,075 мг левоноргестрел 0,125 мг девушкам и подросткам, у которых гормональные параметры менструального цикла еще недостаточно стабильны. С учетом прогестагенного компонента КОК подразделяются по поколениям, считая от времени их первого синтеза. В начале 60-х годов из С-19-нортестостерона растительного происхождения, обладающего хорошим контрацептивным свойством, были синтезированы прогестагены первого поколения (норэтинодрел, этинодиола диацетат и норэтиндрона ацетат). Эти вешества прогестагенной природы обладали определенными андрогенными свойствами. Исследования показали, что прогестагены первого поколения в организме человека трансформируются в норэтистерон. Это позволило к 1970 г. наладить его синтез, а затем синтез новых С19-норстероидов (норгестрел и левоноргестрел) — второе поколение. Причем прогестероновая активность левонор-гестрела, содержащегося в большинстве современных КОК второго поколения, оказалась в 10 раз выше по сравнению с норэтинодрелом и этинодиолом ацетатом, а андрогенная — во столько же раз ниже. Появление в 80-х годах XX века дериватов, химически близких к левоноргестрелу, но имеющих лишь минимальное остаточное сродство к рецепторам андрогенов, ознаменовало начало производства КОК последнего, третьего поколения (дезогестрел, гестоден, норгестимат, диеногест, дроспиренон). Эти вещества обладают более выраженными прогестероноподобными свойствами, что позволило существенно снизить дозу прогестагена, необходимую для подавления овуляции. Прогестероновый эффект С-19-норстероидов в органахмишенях зависит от степени их сродства с прогестероновыми и андрогенными рецепторами. Наибольшим сродством к рецепторам прогестерона обладают гестоден и дезогестрел. Кроме того, у активного метаболита дезогестрела (3-кетодезогестре-ла) более низкое сродство к рецепторам андрогенов, что обеспечивает его выраженную селективность, т.е. выборочность взаимодействия с прогестероновыми рецепторами. Норгестимат достаточно быстро в организме превращается в левоноргестрел, и его дериваты приобретают в процессе метаболизма свойства прогестагена второго поколения. Преимущества КОК, содержащих прогестагены третьего Поколения, заключаются в минимизации их влияния на углеводный обмен и резистентность к инсулину, на холестеринолипопротеиновый профиль крови, а также на систему гемостаза. Комбинированные оральные контрацептивы — самый популярный метод контрацепции. Так, в Германии эти препараты и используют более 30% женщин в возрасте от 15 до 45 лет, а в Нидерландах — более 40% женщин этой возрастной группы, и Бельгии и Франции — 50%. В России число пользователей данного метода составляет 8%, по данным Госкомстата России (2004). Помимо высокой эффективности и низкой частоты побочных эффектов, оральные контрацептивы удобны в применении (в отличие от многих методов контрацепции), не создают неудобств в интимной сфере. Эти препараты повсеместно получили широкое распространение. Сегодня во всем мире оральные контрацептивные препараты принимают более 150 млн женщин. Изменился со]став этих препаратов, что привело к повышению их приемле!мости и безопасности. Механизм действия КОК (рис. 2.1) одинаков для всех препаратов, он не зависит от состава препарата, дозы его компонентов и фазности. Контрацептивное действие ОК осуществляется на различных уровнях системы гипоталамус—гипофиз—яичники—матка—маточные трубы. Этот механизм включает в себя подавление гонадотропной функции гипофиза посредством торможения выработки синтезируемых гипоталамусом рилизинг-гормонов, что приводит к торможению овуляции и временной стерильности. Доказано и непосредственное тормозящее действие оральных контрацептивов на функцию яичников. Яичники при применении КОК уменьшаются в размерах, содержат много атретических фолликулов, секреция эстрогенов яичниками сни- жается почти в два раза. Эндометрий также претерпевает изме-нения: подвергается быстрой регрессии в пролиферативной фазе цикла и преждевременной секреторной трансформации, иногда наблюдаются атрофические изменения, которые оказывают антиимплантационный эффект. Также под влиянием гормональных контрацептивов замедляется перистальтика маточных труб и прохождение по ним яйцеклетки. КОК способствуют изменению биохимического состава цервикальной слизи, а отсутствие в ней циклических изменений, свойственных нормальному менструальному циклу, делает ее вязкой, что значительно ухудшает пенетрацию сперматозоидов. Таким образом, КОК при правильном применении обладают практически стопроцентной контрацептивной эффектовностью. Как уже было сказано, в настоящее время наиболее объективным показателем контрацептивной эффективности является индекс Перля, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение 1 года применения препа- Рис. 2.1. Механизм действия КОК.. ратов. При использовании КОК индекс Перля колеблется от 0,05 до 0,4. Большим преимуществом таблетированных препаратов является их хорошая переносимость и обратимость дейн ствия; помимо высокой надежности они отвечают повышенным требованиям безопасности. В целях повышения безопасности назначения средств и методов контрацепции ВОЗ в 1996 г. впервые были опубликованы критерии приемлемости использования методов контрацепции. Согласно этим критериям, всех пользователей контрацепции в соответствии с их состоянием можно разделить на 4 категории. Причем под состоянием предложено понимать как биологические особенности пользователя, в том числе возраст и репродуктивный анамнез, так и различные патологические процессы и заболевания. С тех пор критерии неоднократно пересматривались и дополнялись новыми рекомендациями, и последний пересмотр состоялся в 2004 г. (см. Приложение 2). К категории I должны относиться лица, состояние которых позволяет пользоваться методом контрацепции без ограничений при любых обстоятельствах. К категории II - пользователи, у которых преимущества метода превышают теоретический или реальный риск его ис| пользования. К категории III следует относить пользователей, которым метод, как правило, не рекомендуется, так как риск его использования обычно превышает преимущество. Исключение составляют случаи, когда более подходящий метод или средство недоступны или неприемлемы. Назначение метода контрацепции женщине, отнесенной к категории III, требует тща| тельной клинической оценки и доступности клинического на-| блюдения. Категорию IV составляют лица, которым из-за высокого риска расстройства здоровья противопоказано использование метода контрацепции. Важно отметить, что вступление в силу этих рекомендаций, с одной стороны, дало возможность более гибко и четко выбирать потребителя и метод защиты от нежелательного зачатия, с другой — позволило существенно сократить список абсолютных противопоказаний к гормональной контрацепции. Абсолютными противопоказаниями к применению комбинированных оральных контрацептивов (ВОЗ, 2004, категория IV) являются: • наличие множественных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний; • артериальная гипертония (АД сист. >160 мм рт.ст. и АД диаст. > 100 мм рт.ст.); . тромбофлебит, тромбоэмболические заболевания, нарушение мозгового кровообращения, церебро-васкулярные инсульты, инфаркт миокарда (в анамнезе); • хирургические операции с длительной иммобилизацией; • тромбогенные мутации (фактор V Лейдена, недостаточность протеина S и др.); • заболевания клапанов сердца с осложнениями; • мигрень с неврологической симптоматикой; • сахарный диабет с сосудистыми осложнениями, или в сочетании с другими сосудистыми заболеваниями, или длительностью более 20 лет; • острое заболевание печени (гепатит), цирроз печени в стадии декомпенсации; • доброкачественные или злокачественные опухоли печени; • маточные кровотечения неясной этиологии; • рак молочной железы в настоящее время; • кормление грудью до 6 нед. после родов; • беременность; • курение (15 сигарет в день и более) в возрасте старше 35 лет. Особое внимание исследователи уделяют влиянию эстро-генгестагенных препаратов на сердечно-сосудистую систему. Обобщая результаты эпидемиологических исследований, можно сделать вывод, что для некурящих женщин моложе 40 лет прием ОК не является фактором риска и статистически достоверно не связан с повышением частоты сердечно-сосудистых заболеваний, если не присутствуют дополнительные факторы (наследственная предрасположенность, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, курение) (см. раздел «Системные эффекты КОК»). Сравнительная характеристика прогестагенов, входящих в состав современных КОК Прогестагены относятся к стероидным гормонам. Механизм их действия связан с воздействием на стероидные рецепторы. Первой структурой, с которой взаимодействуют прогестагены в процессе реализации биологической активности на клеточном уровне, является плазматическая мембрана клеток-мишеней. На ней расположены специфические рецепторы, которые выполняют очень важные функции. Во-первых — это этап узнавания, идентификации соответствующего гормона; вовторых, при связывании с гормоном происходит изменение Функционального состояния клетки за счет изменения проницаемости мембран для различных ионов, изменения активное- ти ферментов, образования вторичных посредников внутри клетки. Это опосредует негеномные эффекты прогестагенов, которые развиваются быстро, в течение нескольких минут или часов. Проникая внутрь клетки, прогестагены связываются с цитозольными рецепторами, представляющими собой ядерные белки. В результате изменяется транскрипция специфических генов, что обуславливает физиологические и морфологические изменения в органах мишенях. Это геномные, медленные эффекты прогестагенов. Они развиваются в течение нескольких часов и даже суток. Существует 5 типов стероидных рецепторов: для глюкокортикоидов, минералокортикоидов, эстрогенов, гестагенов и андрогенов. Прогестерон и прогестагены специфически связываются с гестагенными рецепторами, но могут в той или иной мере связываться и с другими типами стероидных рецепторов, что определяет особенности их действия. Так, прогестерон и дроспиренон помимо гестагеных рецепторов связывается с минералокортикоидными рецепторами, что обуславливает их антиминералокортикоидное действие, медроксипрогестерона ацетат — с глюкокортикоидными рецепторами, поэтому он обладает небольшой глюкокортикоидной активностью, ряд гестагенов (ципротерона ацетат, хлормадинон, диеногест, дроспиренон) связываются с андрогенными рецепторами. Следует подчеркнуть, что контрацептивное действие гормональных препаратов обусловлено в основном действием прогестагенов. Эстрогены лишь потенциируют тормозящий эффект прогестагенов на овуляцию на уровне гипоталамо-гипофизарной системы и яичниковом уровне. Кроме этого, прогестагены замедляют перистальтику маточных труб, в связи с чем затрудняется прохождение яйцеклетки в полость матки; оказывают антиимплантационный эффект, обусловленный ранней секреторной трансформацией эндометрия и, наконец, повышают вязкость цервикальной слизи, что затрудняет продвижение сперматозоидов в полость матки. Каждый из перечисленных механизмов в отдельности способен обеспечить контрацептивный эффект, сочетание же их в гормональных препаратах обеспечивает высокую надежность метода. В настоящее время синтезировано большое количество разнообразных прогестагенов, что открывает большие возможности для индивидуального выбора гормонального препарата. Это особенно важно в виду того, что на сегодняшний день мы имеем фактически один синтетический эстроген — этинилэстрадиол, входящий в состав КОК; его основная функция — контроль менструального цикла, т.е. предупреждение межменструальных кровянистых выделений, обусловленных действием прогестерона на эндометрий. Прогестагены подразделяются на две группы: производные прогестерона и 19-нортестостерона (рис. 2.2). Химическая структура последних близка к натуральному прогестерону. Производные прогестерона при приеме внутрь не обладают контрацептивным действием. К ним относятся: дидрогестерон, хлормадинона ацетат, мегестрола ацетат, медроксипрогестерона ацетат, ципротерона ацетат. Дальнейшие интенсивные исследования и разработки в области гормональной контрацепции в течение последних лет, казалось бы, сделали невозможным дальнейшее улучшение гормональных контрацептивов. Однако, сосредоточив внимание, в первую очередь, на дополнительных эффектах гестаге-нов, ученые в 1980 г. разработали прогестаген диеногест, не содержащий этинильной группы в положении 17а, который сочетает преимущества производных прогестерона и 19-норстероидов. В последние годы синтезирован новый прогестаген — производный спиролактона — дроспиренон. Производные 19-нортестостерона используются в клинической практике наиболее часто. Они подразделяются на 2 группы: производные норэтистерона и производные левоноргестрела. Рис. 2.2. Классификация прогестагенов. К норэтистероновой группе относятся норэтистерон, норэтинодрел, этинодиола диацетат, линестренол. Все они в организме метаболизируются до норэтистерона и только тогда становятся биологически активными, так как только норэтистерон связывается с рецепторами прогестерона. Обмен веществ в печени уменьшает их биологическую активность на 40%, поэтому для получения контрацептивного эффекта необходимы высокие дозы. Дидрогестерон Дидрогестерон — это ретропрогестерон, стереоизомер прогестерона с добавочной двойной связью между атомами угле- ' рода в положениях 6 и 7. Молекула ретропрогестерона отличается от молекулы прогестерона переходом метиловой группы углерода 10 с позиции р в позицию а и гидрогена С19 с позиции а в позицию р. Дидрогестерон - высокоселективный про-гестаген, который почти полностью связывается с рецептором прогестерона. Хотя эта связывающая способность менее выражена, чем у прогестерона, его биодоступность лучше и доза для достижения пролиферации эндометрия меньше в 10-20 раз, чем у других прогестагенов. В результате этой селективности эффекты, обусловленные связыванием с другими рецепторами, минимальны. Производные прогестерона (17а-гидроксипрогестерона) Позиция 17 является главным фактором, определяющим активность прогестагенов. Присоединение гидроксильной группы к прогестерону в позиции 17 приводит к потере прогес-тагенной активности. Хотя 17сх-гидроксипрогестерон гормонально неактивен, образование сложных эфиров с ацетатом вызывает слабую прогестагенную активность, а с капроатом — высокую активность; 17-оксипрогестерона капроат (17-ОПК) используется в клинике в виде внутримышечных инъекций для лечения гиперпластических процессов эндометрия. Хлормадинона ацетат После перорального применения хлормадинона ацетат быстро всасывается и почти не подвергается первому этапу метаболизма в печени. Поэтому его биодоступность равна приблизительно 100%. Хлормадинона ацетат накапливается в жировой ткани и медленно выводится из организма: за 7 дней только 34% дозы препарата. Наиболее важный метаболит — 3гидроксихлормадинона ацетат, который определяет 70% антиандрогенной активности хлормадинона ацетата. Ципротерона ацетат Биодоступность ципротерона ацетата около 100%. Он не связывается с глобулинами, связывающими половые гормоны (ГСПГ), и глобулинами, связывающими кортикостероиды (ГСК), но 93% связывается с сывороточным альбумином. Препарат накапливается в жировой ткани и медленно выводится. Ежедневное введение высоких доз ципротерона ацетата приводит к накоплению и созданию депо препарата. Основные метаболические функции ципротерона ацетата — гидроксилирова-ние и деацетилирование. Ципротерона ацетат, содержащийся в Диане-35, обладает выраженной антиандрогенной активностью (рис. 2.3). После приема Диане-35 ципротерона ацетат полностью абсорбируется из ЖКТ. После приема внутрь 1 драже Диане-35 Стах достигается через 1,6 ч и составляет 15 нг/мл. Ципротерона ацетат практически полностью связывается с альбумином плазмы крови, приблизительно 3,5—4,0% находится в свободном состоянии. Поскольку связывание с белками неспецифично, изменения уровня ГСПГ не влияют на фармакокинетику ципротерона ацетата. Фармакокинетика препарата двухфазна с периодом полувыведения (Т1/2) 0,8 ч и 2,3 сут. соответственно для первой и второй фазы. Общий плазменный клиренс составляет 3,6 мл/мин/кг. Ципротерона ацетат биотрансформируется путем гидроксилирования и конъюгирования. Выводится преимущественно в виде метаболитов с мочой и желчью в соотношении 1:2, небольшая часть — в неизмененном виде с желчью. Т[/2 для метаболитов ципротерона ацетата составляет 1,8 сут. Рис. 2.3. Химическая структура ципротерона ацетата. Ципротерона ацетат нашел применение при всех формах гиперандрогении, в том числе при надпочечниковой и яичниковой. Производные 19-нортестостерона Левоноргестрел Левоноргестрел (ЛНГ) является одним из наиболее сильнодействующих прогестагенов. Это синтетическое соединение, родственное норэтистерону, обладает наиболее выраженным сродством к рецепторам прогестерона, прочно связывается с ними. Левоноргестрел быстро всасывается после перорального применения. Его биодоступность составляет 100%, и пик концентрации в плазме — между 1 и 3 ч после введения. 47,5% левоноргестрела связывается с ГСП Г, 50% — с альбумином сыворотки и 2,5% циркулируют в свободном состоянии. Левоноргестрел вызывает 50% снижение уровня ГСП Г. Левоноргестрел прочно и избирательно связывается с рецепторами прогестерона и проявляет биологическую активность без каких бы то ни было предварительных превращений. Левоноргестрел уже более 20 лет используется в составе оральных контрацептивов, обладая хорошей приемлемостью. ЛНГ метаболизируется в эндометрии не так быстро, как прогестерон, и оказывает выраженное влияние на эндометрий. К производным левоноргестрела относятся дезогестрел, норгестимат, гестоден — прогестагены третьего поколения (рис. 2.4). Левоноргестрел не связывается с рецепторами эстрогенов, а следовательно, не оказывает эстрогенного эффекта, но обладает незначительным андрогенным действием (см. табл. 2.4). Однако следует отметить, что дозы левоноргестрела, применяющиеся для контрацепции, настолько малы, что они не вызывают симптомов гиперандрогении, за исключением акне. Дезогестрел Дезогестрел — пропре парат. Его активность основана на трансформации в 3-кето-дезогестрел, главный метаболит, образующийся in vivo. Биодоступность составляет 62—81 %, пик концентрации в плазме — через 1,0—1,15 ч после введения. Связывание с белками плазмы высокое: 32% связывается с ГСПГ, 66% — с сывороточным глобулином и альбумином и 2% остается в свободном состоянии. Дезогестрел быстро и почти полностью абсорбируется из ЖКТ; при этом он метаболизируется до этоногестрела. Дезогестрел биотрансформируется в печени с Дезогестрел Рис. 2.4. Химическая структура 19-норгестагенов. Таблица 2.4 Биологическая активность прогестагенов Прогестаген Прог Агт Аэ Прогестерон + + + Дидрогестерон + - + Медрогестон + + + Произ водные 17а-гидроксипр Хлормадинона ацетат + + + Ципротерона ацетат + + + Мегестрола ацетат + + + Медроксипрогестерона ацетат + + + п роизвод + + + Промегестон + + + Тримегестон + + + Произво Анд - - огестер она + + + Э - дные спиронола + ПРОИЗВОД Норэтистерон нось Аанд Гк Амк + + + - + + + - • - - + + ++ + + + + + - + - + - - — + — + + - - '- + + + - - ные 19- норпрогес терона Номегестрола ацетат Дроспиренон Актив ныe19 нортесто + + ± + стона _ терона + Линестрол + + + + + Норзтинодрел ± + + + ± Левоноргестрел + + + Норгестамат + + + Дезогестрел + + + Гестоден + + + - Диеногест + + + + + + - + активная; ± слабоактивная; - неактивная Прог - прогестагенная; Агт - антигонадотропная; Аэ -антиэстрогенная; Э — эстрогенная; Анд — андрогенная; Аанд — антиандрогенная; Гк — глюкокортикоидная; Амк — антиминералежортикоидная образованием активного метаболита 3-кето-дезогестрела. Т1\2 для дезогестрела составляет в среднем 31 ч. В исследованиях было установлено, что 3-кето-дезогестрел обладает высоким сродством к рецепторам прогестерона и низким — к рецепторам аНдрогенов, низким сродством к ГСПГ и даже в высоких концентрациях не вытесняет из связи с ним андрогены. В дозе 60 мкг дезогестрел надежно подавляет овуляцию. Для полной трансформации эндометрия достаточно 2 мкг дезогестрела. Гестоден Гестоден не относится к категории пропрепаратов и всасыватеся без трансформации, поэтому его биодоступность составляет практически 100%. После приема внутрь гестоден быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Стах гестодена достигается через 1 ч и составляет 3,5 нг/мл. Гестоден в основном (около 69%) связывается с ГСПГ. При ежедневном приеме (например, 1 драже Логеста) наблюдается накопление гестодена в сыворотке крови, при этом средний уровень гестодена во второй половине цикла (после 2 нед. приема) приблизительно в 4 раза выше, чем в начале приема препарата. Благодаря специфическому связыванию гестодена с ГСПГ повышение уровня последнего сопровождается практически параллельным повышением уровня гестодена в сыворотке крови. После 3 циклов приема препарата степень индукции ГСПГ в цикле больше не меняется. Гестоден выводится из организма только в виде метаболитов. Скорость метаболического клиренса из сыворотки составляет 0,8 мл/мин/кг. Метаболиты выводятся почками и через кишечник в соотношении 6:4. Т 1/2 метаболитов гестодена составляет 24 ч. Норгестимат Норгестимат является гестагеном, производным 19-нортестостерона с оксимной группой в положении СЗ. Норгестимат сроден с норэтиндроном в том плане, что оба они являются 19норстероидами, образующимися в результате отщепления С19метильной группы от основной стероидной молекулы (см. рис. 2.4). В норгестимате, однако, с С13 связана этиловая группа (СН2-СН3), в то время как в молекуле норэтинодрона на С13 обнаружена метиловая группа (-СН3). Кроме того, норгестимат является ацетатом, в котором ацетильная группа (О-СО-СН3) связана с С17. Ключевое различие состоит в том, что молекула норгестимата имеет оксимную группу (C=N-OH) в положении 3, тогда как в молекуле норэтиндрона в этом положении находится кетогруппа (С=0)5. Норгестимат является полностью биологически активной левовращающей формой. Поскольку кетогруппа, связанная с СЗ, является типичной для соединений, обладающих андрогенной активностью, ее замена оксимной группой может способствовать снижению андрогенной активности норгестимата по сравнению с норгестрелом. Через 5 ч после применения в сыворотке крови женщины обнаруживаются лишь небольшие уровни норгестимата. Он быстро всасывается, метаболизируется и превращается в свой основной метаболит, 17-деацетата норгестимат (норэльгестромин), который реализует его гестагенные эффекты. Прогестагенная активность норгестимата и его основного метаболита сходна с таковой у прогестерона. Норгестимат обладает слабой андрогенной активностью и не влияет на позитивные метаболические эффекты эстрогенов, в особенности на эстрогензависимое увеличение уровней липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Диеногест Особенность «гибридных» гестагенов, к которым относится диеногест, заключается в том, что они объединили преимущества 19-НС и производных прогестерона (рис. 2.5). Фармакологический профиль диеногеста отличается высокой специфичностью в отношении гестагенных рецепторов (связывается только с данным типом рецепторов). Обладая сильным и избирательным действием на эндометрий, диеногест не имеет эстрогенной, антиэстрогенной и андрогенной активности. В то же время препарат имеет клинически значимую антиандрогенную активность (рис. 2.6). Антигонадотропное действие, т.е. способность ингибировать секрецию фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, выражено у диеногеста слабо. Антиовуляторный эффект у женщин достигается в основном за счет периферических механизмов, таких как подавление преовуляторного пика 17-(3-эстрадиола. Важной особенностью диеногеста является его благоприятное действие на ЦНС. Клинические исследования показали, что при применении диеногеста улучшается сон, повышается Рис. 2.5. Химическая структура диеногеста. Рис. 2.6. Антиандрогенное действие диеногеста. концентрация внимания и способность к запоминанию, уменьшается раздражительность и депрессия (Bocker R., НоЬегН., 1994). Диеногест полностью всасывается в ЖКТ, не подвергается пресистемному метаболизму и имеет высокую биодоступность (более 90%). Для диеногеста характерна высокая Стах (23,4 нг/мл), которая в 1,5 раза выше, чем у норэтистерона, и практически в 10 раз выше, чем у других производных 19-НС. Наличие андрогенной активности - это дополнительные показания к назначению диеногеста при лечении акне, гирсутизма, андрогенетической алопеции и себореи. На российском рынке имеется низкодозированный монофазный комбинированный оральный контрацептив Жанин, который содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста. Дроспиренон Дроспиренон является производным спиронолактона и с фармакологической, клинической и физиологической точек зрения тесно связан с прогестероном (см. рис. 2.7). На основе дроспиренона был создан комбинированный монофазный контрацептив Ярина, каждая таблетка которого содержит 3 мг дроспиренона и 30 мкг этинилэстрадиола, который обладает антиминералокортикоидной активностью, что обуславливает умеренный диуретический эффект дроспирено- Спиронолактон антагонист альдостерона Дроспиренон Рис. 2.7. Химическая структура дроспиренона. на, без изменения электролитного баланса. Дроспиренон обладает умеренно выраженным антиандрогенным эффектом, хотя он менее выражен, чем у ципротерона ацетата. В основном этот эффект проявляется благоприятным косметическим действием контрацептива на кожу. Подобно прогестерону, дроспиренон имеет высокое сродство к рецепторам прогестерона и минералокортикоидов и низкое сродство к рецепторам андрогенов. Но в отличие от прогестерона, дроспиренон не связывается ни с глюкокортикоидными, ни с эстрогеновыми рецепторами (см. табл. 2.4). Биологическая активность прогестагенов Прогестагены различаются по своим свойствам, и каждый тип прогестагенов имеет свои преимущества и свои недостатки. Как известно, все прогестагены, поступая в кровь, могут связываться с различными рецепторами (к прогестерону, тестостерону, эстрогену, минералокортикоидам и т.д.), с чем связаны особенности их биологического действия, но все они обладают в первую очередь гестагенным действием различной степени выраженности, однако могут обладать и другими свойствами (см. табл. 2.4). Производные прогестерона обладают гестагенным действием и не оказывают ни эстрогенного, ни андрогенного влияния на организм. Производные тестостерона, относящиеся к норэтинодроновой группе, обладают гестагенным действием, незначительным эстрогенным и не оказывают андрогенного эффекта. Выраженность гестагенного эффекта прогестагенов обусловлена различным их сродством к рецепторам прогестерона. Рецепторы к прогестерону имеются во многих тканях организ- ма женщины. В частности, в головном мозге, костной системе, сосудистой стенке, в матке, в клетках цервикального канала, мочевого пузыря, в тканях молочной железы, стенках сосудов и т.д. И именно с этим связано как контрацептивное действие прогестагенов, так и их возможное системное влияние на организм женщины. Все прогестагены индуцируют характерные изменения эндометрия. Конечный результат прогестагенной активности зависит от метода и времени введения препарата. Эта активность широко варьирует и часто зависит от дозы, необходимой для трансформации эндометрия, называемой «дозой трансформации». Синтетические половые гормоны проникают в клетки-мишени путем пассивной диффузии. Способность половых гормонов проникать в клетки-мишени регулируется глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и другими белками, например альбуминами. Глобулины связывают природные половые стероиды и большинство синтетических прогестагенов в большей степени, чем альбумины; поэтому ГСПГ является главным регулятором скорости распределения в плазме и метаболического клиренса большинства половых гормонов. Пока половой стероид связан с ГСПГ, он не может выполнять свою биологическую функцию, которая осуществляется свободной или не связанной с ГСПГ фракцией стероида. Чем выше в крови концентрация ГСПГ, тем ниже концентрация свободной фракции используемого полового стероида. Норгестрел и гестоден обладают относительно высоким аффинитетом к ГСПГ. Степень связывания с ГСПГ дезогестрела намного ниже и в высоких концентрациях не вытесняет из связи с ним андрогены, а норгестимат и его основной метаболит норэльгестромин обладают практически нулевым аффинитетом к ГСПГ. Действительно, 98% циркулирующих в крови норгестимата и норэльгестромина связано с альбумином, и поэтому они легче проникают в клетки-мишени, обеспечивая быстрый фармакологический эффект. С клинической точки зрения важно, что ГСПГ связывает тестостерон. При достаточно высоких концентрациях ГСПГ способен снижать уровни тестостерона и уменьшать его превращение в дегидротестостерон в некоторых тканях. Эстрогены стимулируют гепатоциты к выработке ГСПГ и Других глобулинов, тогда как некоторые гестагены уменьшают этот эффект, отчасти вследствие присущего им андрогенного эффекта. У женщин, использующих оральные контрацептивы, содержащие в качестве прогестинового компонента левоноргестрел и норэтиндрон, циркулирующий в крови ГСПГ не дос- тигает уровней, достаточных для клинически значимого связывания свободного тестостерона. В отличие от левоноргест-рела и норэтиндрона, норгестимат не уменьшает стимулированную эстрогенами выработку ГСПГ. ОК, содержащие норгестимат, в 3 раза повышают концентрацию ГСПГ в крови, что в свою очередь приводит к снижению на 50% уровня свободного тестостерона. Эти изменения трансформируются в клинически благоприятные эффекты при некоторых гиперандроген-ных состояниях. Способность дезогестрелсодержащих КОК повышать уровень ГСПГ и снижать содержание свободного тестостерона объясняет их лечебное действие в отношении кожных проявлений акне и себореи. Более подробное описание возможного системного действия прогестагенов на организм женщины представлено в разделе «Пероральные гормональные контрацептивы, содержащие только прогестаген». Антиминералокортикоидный эффект прогестагенов Не очень широко известно, что эстрогены, особенно слабо метаболизируюшийся этинилэстрадиол, так же как прогестерон, частично обладают антагонистическим действием на ре-нинангиотензин-альдостероновую систему (РААС), которая регулирует солевой баланс и артериальное давление. Ренинангиотензин-альдостероновая система — это функциональная система, очень важная для жизни (рис. 2.8), которая регулирует содержание в организме натрия и калия, а также кровяное давление. Рис. 2.8. Схематическое изображение циклического контроля РААС. Ренин — это энзим, который образуется в почках и секретируется в повышенном количестве, если падает кровяное давление или имеется дефицит натрия. Ренин расщепляет ангиотен-зин I в плазме путем гидролиза ангиотензина (субстрат ренина), образующегося в печени; затем происходит дегидратация ангиотензина I, что превращает его с помощью ангиотензинконвертирующего энзима в ангиотензин II и дипептид. Ангиотензин П является мощным вазоконстриктором, кроме того, он — главный стимулятор секреции альдостерона корой надпочечников. Альдостерон связывается с внутриклеточными рецепторами дистальных отделов нефронов и увеличивает резорбцию натрия и жидкости; экскреция калия также увеличивается. Если дефицит натрия вызывает активацию РААС, то возвращение системы в состояние равновесия происходит за счет увеличения уровня альдостерона в плазме, в результате чего увеличивается канальцевая резорбция натрия. Если причиной активации РААС было падение кровяного давления, нарушение корректируется за счет вазоконстрикторного действия ангиотензина II и повышения чувствительности кровеносных сосудов в результате натрийсохраняющего эффекта альдостерон. Физиологический 17|3-эстрадиол и синтетический этинилэстрадиол вызывают увеличение уровня ангиотензина в печени в 3,5 раза в течение нескольких дней. Индуцированный эстрогенами ангиотензиноген, как показано выше, превращается в ангиотензин I с помощью ренина и в ангиотензин II с помощью ангиотензин-конвертирующего энзима. В то время как эстрогены увеличивают задержку жидкости за счет влияния на ангиотензиноген, прогестерон противодействует этому эффекту: он связывается с альдостероновыми рецепторами и препятствует минералокортикоидному эффекту адренокортикальных гормонов. Прогестагены в составе КОК не обладают этой диуретической способностью прогестерона, поэтому они не могут противодействовать задержке жидкости, вызванной эстрогенами. Половые гормоны не только оказывают влияние на ренинангиотензин-альдостероновую систему, но также и на задержку натрия и жидкости в интерстициальных пространствах организма. Это свидетельствует о том, что некоторые стероидные гормоны яичников играют важную роль в балансе жидкости в организме и, следовательно, в развитии отеков. Дроспиренон — первый прогестаген, включенный в состав КОК, который обладает антиминералокортикоидной активностью и может противодействовать возникновению отеков, вызванных действием эстрогенов. Этим объясняется умерен- ный диуретический эффект дроспиренона, при этом он не вызывает изменений электролитного баланса при назначении его] в комбинации с этинилэстрадиолом. Успешное применение прогестагенов, как и любых других гормональных контрацептивов, зависит от тщательного учета противопоказаний к применению, знания основ клинической фармакологии, прогнозирования и учета возможных осложнений и побочных реакций, индивидуального подхода в зависимости от возраста, состояния здоровья и переносимости препарата. Биологическое действие различных прогестагенов пред-1 ставлено на рисунке 2.9. Таким образом, в настоящее время синтез новых прогестинов, и в том числе прогестинов с антиминералокортикоидны-ми свойствами, позволяет дифференцированно подойти к назначению контрацепции и вносит еще один серьезный вклад в эволюцию контрацепции. Рис. 2.9. Прогестероновое дерево (Gynaecology Forum Vol.9, №2, 2004). СИСТЕМНЫЕ ЭФФЕКТЫ КОК Уже спустя несколько лет после появления комбинированных пероральных контрацептивов на мировом рынке лекарственных препаратов стали накапливаться данные о негативном их воздействии на различные органы и системы. Наиболее серьезными осложнениями при приеме КОК принято считать возможное развитие нарушений циркуляторной и коагуляционной систем организма, а также влияние на функциональную активность печени. Влияние КОК на сердечно-сосудистую систему В литературе широко обсуждается вопрос о связи гормональной контрацепции с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Актуальность изучения влияния ОК на развитие сердечно-сосудистой патологии обусловлена имеющимися данными о ее ведущей роли среди причин смертности. Эпидемиологическая связь между КОК, особенно ранних поколений, и сосудистой патологией доказана многими исследователями. Однако следует помнить, что любое эпидемиологическое исследование в состоянии установить лишь связь между двумя событиями, но не прямую причинную зависимость. Одним из основных возможных побочных эффектов ОК является развитие сердечно-сосудистых заболеваний, а именно: венозного тромбоза, осложненного легочной тромбоэмболией или без таковой; цереброваскулярных поражений (инсульт или субарахноидальные кровоизлияния); острого инфаркта миокарда и ишемической болезни сердца. В 1970 г. были опубликованы результаты двух больших проспективных исследований (Королевский колледж практикующих врачей и Оксфордская организация планирования семьи), посвященных оценке влияния дозировки эстрогенного компонента в КОК на развитие ССЗ. Было выявлено наличие повышенного риска венозных тромбозов (см. рис. 2.10), инфаркта миокарда и инсультов при использовании КОК, содержащих более 50 мкг эстрогена. В дальнейшем были проведены другие исследования, основанные на использовании низкодозированных КОК (менее 50 мкг эстрогенного компонента). Повышения риска развития инфаркта миокарда в этих исследованиях отмечено не было. Авторы высказали предположение, что различия в результатах исследований могут быть обусловлены как применением КОК с низкой дозировкой, так и изменениями в практике их назначения, связанными с лучшим обследованием женщин с целью выявления противопоказаний. Риск возникновения инфаркта Рис. 2.10. Зависимость межцу дозой эстрогена КОК и венозным тромбозом. миокарда увеличивается у женщин с семейной предрасположенностью, у курящих женщин старше 35 лет (рис. 2.11), у пациенток с гипертензией, гиперлипидемией, ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом (Hubert L.A. et al., 1983;| Castelli W.P., 1988; Hodger J.K., Hearn J.P., 1989; Johansson E.J 1998). Рис. 2.11. Риск кардиоваскулярных заболеваний у курящих женщин. • Группа 1: принимавшие КОК в прошлом • Группа 2: принимающие КОК в настоящем Рис. 2.12. Относительный риск развития инсульта при использовании КОК. Что касается риска цереброваскулярньгх заболеваний (инсультов), то в настоящее время у женщин, использующих гормональные контрацептивы, он крайне невелик (рис. 2.12). Повышение его отмечается лишь у курящих женщин старше 35 лет (Vessey M.P. et al., 1984; Frussetti F. et al., 1994; Hanna-ford P.C. et al., 1994). Исследование в Дании показало, что риск тромбоэмболического инсульта при более низкой дозе ОК составляет только 1/3 от этого показателя при приеме высокодозированных контрацептивов. (Bloemenkammp К., Rosen-daal F.R., Helmerhost F, 1995). Предварительный анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний среди женщин старше 40 лет показал, что после использования низкодозированных препаратов риск развития инфарктов и инсультов значительно снижается по сравнению с женщинами, использующими высокодозированные препараты (Speroff L., Glass R.H., Kase N.G., 1994). Число лиц, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, и смертность от них среди женщин активного репродуктивного возраста крайне низка, и употребление современных низкодози-рованных КОК практически не создает дополнительной угрозы для некурящих женщин и пациенток, не имеющих других факторов риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. Среди курящих женщин, страдающих гипертонией, относительный риск возникновения ишемии и инсульта на фоне использования КОК в 1,5 раза выше. Кроме того, отмечено, что с прогрессивным снижением дозы эстрогена в таблетке частота венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, использующих О К, также снижается. В США было обследовано 65 000 женщин в течение 1977 г. и 1982 г. — это периоды времени, когда многие женщины перешли от высокодозированных препаратов к низкодозирован-ным КОК. Было отмечено уменьшение числа случаев тромбоза на 75%, причем снижение содержания эстрогенов в ОК отражало почти параллельное снижение количества случаев тромбоэмболии (Beck J.G., Davies D.K., 1987). Обобщение результатов нескольких сравнительных исследований позволило определить абсолютную частоту венозных тромбоэмболии у женщин, использующих различные КОК. Диагноз венозной тромбоэмболии был поставлен 8 пациенткам на 10 000 женщин в год среди принимающих препараты, содержащие 50 мкг эстрогена; 4,1 - на 10 000 женщин в год среди принимающих препараты, содержащие 30—35 мкг эстрогена, и 2,3 - на 10 000 женщин в год среди популяции молодых женщин, не принимающих КОК (Beller F.K., Ebert С, 1990; Brascen M.B., 1990; Throgood M., 1992). В 1995 г. профессор Richard Farmer (Великобритания) проанализировал данные, полученные при обследовании 697 000 женщин, получавших КОК Выяснилось, что частота развития венозных тромбозов составляет: 1,1 на 10 000 женщин в год среди не принимающих КОК; 3,0 на 10 000 женщин в год среди принимающих низкодозированные препараты. В то же время при беременности частота венозных тромбозов составила 5,9 на 10 000 женщин в год (World Health Organization, 1995). В 1988 г. появились данные о том, что доза эстрогенов не является единственным фактором, определяющим повышенный риск развития венозного тромбоза и сердечно-сосудистых осложнений; определенную роль может играть и гестагенный компонент (Meade T.W., 1988). Эти исследования показали, что] эстрогены вызывают повышение коагуляционной способности крови, а гестагены неблагоприятно влияют на метаболизм липидов. Согласно результатам многоцентровых исследований, средняя частота эпизодов нефатального тромбоза у женщин, использующих различные виды КОК, составляет: для препаратов, содержащих левоноргестрел, - 16,1 случая на 100 000 женщин в год; дезогестрел — 29,3; гестоден - 28,1. У женщин, ис-| пользовавших КОК в прошлом, но не использующих в настоящее время, этот показатель составляет 3,8 случая на 100 000 женщин в год (Jick H., Jick S.S., Gurewich V. et al., 1995). Повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений при использовании препаратов третьего поколения исследователи связывают с тем, что 86—90% врачей, рекомендовавших эти КОК, назначали их пациенткам с факторами риска имеющим противопоказания к их применению. Подобный подход был связан со снижением настороженности врачей и недоучетом противопоказаний. Большой интерес также представляет влияние КОК на уровень артериального давления крови. Известно, что у части женшин при приеме ОК отмечается очень незначительное его повышение. При использовании высокодозированных КОК наблюдается повышение систолического АД на 5—6 мм рт.ст, диастолического — на 2—3 мм рт.ст. Вероятно, это связано как с эстрогенным компонентом КОК, так и с гестагенным. После прекращения использования гормональных контрацептивов кровяное давление нормализуется. У женщин с нормальным ДД использование низкодозированных КОК не приводит к развитию гипертензии (Qifang S. et al., 1994). JJJJH Влияние КОК на гемостаз Считается, что прием КОК повышает активность свертывающей системы крови, но это повышение зависит от дозы гормонов, особенно эстрогенньгх, и изначального состояния гемостаза женщины. Как известно, система гемостаза состоит из двух взаимоуравновешивающих друг друга компонентов — это свертывающая система, состоящая из коагулянтов и антикоагулянтов и способствующая образованию фибрина и тромбина, и фибринолитическая система, которая предупреждает избыточное образование тромботических масс, обеспечивает элиминацию остатков тромба, его рост и распространение по сосудистой системе. Свертывающая система крови в основном функционирует по пути активации перехода протромбина в тромбин с одновременным превращением фибриногена в фибрин. Активаторами подобного превращения служат проэнзимы протромбин и прекалликреин, факторы свертывания X, IX, VII, XI и XII, а также кофакторы, регулирующие ферментную специфичность (факторы V, VII, тканевой фактор свертываемости, высокомолекулярный кининоген). В противовес этим изменениям одновременно включаются два ингибирующих свертывание фактора — ингибитор тромбина антитромбин III и активаторы плазминогена — белки С и S. Нарушение этого механизма на каком-либо этапе ведет к развитию про- или коагуляционного патологического состояния. У пациенток с врожденным дефицитом факторов фибринолиза вероятность развития тромбоза увеличивается даже без использования гормональных контрацептивов. Еще в начале 70-х годов было описано снижение уровня антитромбина III у женщин, принимавших КОК, которое связы- валось с воздействием эстрогенного компонента. Однако а дальнейшем было доказано, что его уровень, даже при длительном приеме половых стероидов, редко достигал 60% нормы (Mammen E.F., 1982). Установлено также, что под воздействием комбинированных гормональных контрацептивов может увеличиваться содержание фибриногена, протромбина, плазминогена, VII, IX, X и XII факторов свертывания (Мануилова И.А., 1993; Алипов В.И., Корхов В.В., 1985; Серов В.Н., Пауков СВ., 1998). В большинстве исследований, посвященных влиянию половых стероидов на гемостаз, рассматриваются тромбоцитар-ньге реакции, при этом отмечаются признаки гиперагрегации тромбоцитов, прямо зависящей от длительности применения контрацепции (Умурзакова М.Ш., 1990). В последнее время многие исследователи отводят большое внимание наследственным факторам, предрасполагающим K возникновению нарушений в системе гемостаза и тромботическим осложнениям на фоне приема стероидных гормонов. Например, установлено, что у женщин с семейным дефицитом антитромбина III, протеинов С и S чаще могут возникать тромбоэмболические осложнения на фоне приема КОК (СаидоваР.А., МакацарияА.Д., 2005). Интересны также результаты исследований ВОЗ влияния различных гестагенов в составе оральных контрацептивов на] риск венозного тромбоза. Оказалось, что использование левоноргестрела в составе ОК в 2 раза снижает риск развития венозного тромбоза по сравнению с гестагенами так называемого третьего поколения (гестоден и дезогестрел) (WHO, 1995; Jick H., Jick S.S., Gurewich V. et al., 1995). Однако минимальные изменения уровней антитромбина III и свободного протеина Si (до 10 и 20% соответственно) у женщин без наследственной предрасположенности, а также отсутствие значимых изменений фибринопептида А (наиболее информативного маркера коагуляционной активности) позволило сделать вывод об отсутствии увеличения риска тромбоза у здоровых женщин (Jespersen J. et al., 1990). Кроме того, вышесказанное подтверждается тем, что в этом исследовании не обнаружено различий в воздействии на свертывающую систему крови разных типов гестагенов. Значительная роль в поддержании физиологического равновесия в системе гемостаза отводится системе фибринолиза. Одним из основных активаторов этого процесса является энзим клеток эндотелия — активатор тканевого плазминогена. Многие авторы сообщают о снижении этого показателя и повышении концентрации ингибитора активатора плазминогена в крови при приеме КОК, что и обуславливает повышение риска развития тромбоэмболических осложнений (Дубниц-кая Л.В., 1988; Серов В.Н., Пауков СВ., 1998). Такая активность может быть проконтролирована путем измерения количества конечного субстрата гемостатического процесса - продуктов деградации фибрина (ПДФ). Имеются работы, где указывается, что при использовании высокодозированных КОК, содержащих более 50 мкг этинилэстрадиола, уровень ПДФ увеличивается более чем на 100%, чего не наблюдается при использовании низкодозированных препаратов. Это подтверждает зависимость риска развития тромбоэмболических состояний от дозы эстрогенов в контрацептиве (Winkler U.H., 1994). Изменять гемостаз и фибринолитические свойства крови могут также циркулирующие антитела. Наиболее значимый из них - волчаночный антикоагулянт (ВА). Наличие его в кровотоке в 5—12% случаев осложняется тромбозом, в 26% — ухудшает прогноз при использовании ОК. Степень риска тромбоэмболических осложнений при ВА изучена недостаточно (Макацария Л.Д. и соавт., 2001; Саидова Р.А., Макацария А.Д., 2005). Таким образом, исследования последних лет не дают основания предположить, что прием КОК обусловливает активацию свертывающей системы, которая имеет место лишь при использовании препаратов с высоким содержанием эстрогенов (в настоящий момент с целью контрацепции не используются) и практически не наблюдается при использовании низкодозированных КОК. Не имеется и достаточных объяснений эпидемиологической связи между их приемом и увеличением числа тромбоэмболических поражений. Одним из примеров может служить нераспознанный врачом дефект системы гемостаза, например врожденный дефицит антитромбина III и протеинов С и S, который можно было предположить при тщательном сборе анамнеза, особенно семейного. В критериях ВОЗ по приемлемости контрацепции даны рекомендации для минимизации риска тромботических осложнений при использовании КОК (см. табл. 2.5). При наличии указанных в таблице факторов риска КОК, как правило, не назначаются или проводится дополнительное Детальное обследование пациентки для решения вопроса о возможности использования того или иного средства. Влияние КОК на стенку сосудов Дискуссия о патогенетической роли половых стероидов в развитии тромбоза продолжается. В литературе имеются указания на дополнительные факторы, определяющие гиперкоагуляцию, которые могут участвовать в развитии как венозного, Таблица 2.5 Факторы риска тромбозов, которые необходимо активно выявлять при сборе анамнеза перед назначением КОК Фактор риска Наличие миелопролиферативных заболеваний, злокачественных опухолей - абсолютное противопоказание к назначению КОК Рецидивирующие тромботические процессы, впервые возникшие в возрасте до 40 лет Тромбозы у родственников в возрасте до 40 лет Тромбозы во время беременности или в начале приема КОК в анамнезе Необычная локализация тромбоза: мезентериальный, почечный, мозговой Тромбоз после травмы и малых операций в анамнезе Тромбоз глубоких вен голени в анамнезе Эмболия легочной артерии в анамнезе Острый инфаркт миокарда в анамнезе Синдромы потери плода, антифосфолипидный синдром так и артериального тромбоза. Такими факторами тромбообразования являются повреждение сосудистой стенки и замедление скорости кровотока. Стенка сосудов состоит из 3 слоев: внутренней оболочки, которая представляет собой тонкий непрерывный пласт клетои эндотелия; средней оболочки, которая состоит из гладкомышечных клеток, окруженных небольшим количеством колла-j гена, эластических волокон и соединительной ткани, и наружной оболочки, состоящей из рыхлой смеси коллагеновых пуч| ков, эластических волокон, гладких мышечных клеток, фиб-робластов. Кроме того, в наружном слое расположены питающие сосудистую стенку сосуды и нервы. Сосудистая стенка -I это метаболически активный орган, а наличие в нем рецепторов к эстрогенам и гестагенам (особенно в ее эндотелиальных' и гладкомышечных клетках) доказывает то, что половые гор-| моны играют роль в регуляции функций сосудов. Проведенные исследования дали возможность предположить, что именно гестагенный компонент оральных контрацептивов может играть этиологическую роль в развитии некоторых сосудистых заболеваний, таких как артериальная гипер-тензия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, ин| сульт. Однако эта гипотеза не совсем верна. На сегодняшний день известно, что поверхность неповрежденного сосудистого] эпителия обладает антикоагуляционным потенциалом, обусловленным наличием тромбомодулина или гепариноподобных молекул. Анализ данных большого количества экспериментальных и клинических исследований позволил сделать вывод, что причиной спазма сосудов является вазоконстрикторный эффект гестагенов в месте нарушения повреждения эпителия и нарушения целостности стенки сосуда (рис. 2.13). При ее повреждении антикоагуляционный потенциал меняется на прокоагуляционный с высвобождением ряда тканевых факторов, что ведет к развитию артериального тромбоза (Colburn P., Вио-nassisi, V. 1978; Kay C.R., 1982; Horwitz K.B., Horwitz L.D., 1982; Lantta M. et al., 1983; Lin A.L. et al., 1986; Ingegno M.D. et al., 1988; Bergqvist A. et al., 1993; ВОЗ, 1995; Perrot-Applanat M. et al., 1995). Эндотелий — это ткань с высокоактивным метаболизмом, который участвует в регулировании коагулянтной, агрегационной, фибринолитической способности крови и влияет на рост гладкомышечной клетки. Клетки эндотелия продуцируют простациклин и эндотелий-продуцирующий релаксирующий фактор (ЭПРФ), которые расширяют, расслабляют сосуды и снижают агрегацию тромбоцитов, и тромбоксан А2 и эндотелии1 (Э-1), которые обладают сосудосуживающим эффектом и повышают агрегационные свойства крови. Действие ЭПРФ и Э-1 разнится не только на уровне артерий и вен, но и на различных их участках (Oscher T.F. et al., 1993). На участках поврежденного атеросклеротическими бляшками эндотелия происходит местное скопление тромбоцитов, синтезируется и накапливается тромбоксан, что приводит к спазму артерий и снижению скорости кровотока (Willerson J.Т. et al., 1989). Кроме того, в поврежденных клетках эндотелия местная концентрация ЭПРФ и простациклина крайне низка, а учитывая, что ЭПРФ имеет период полувыведения несколько секунд и быстро инактивируется, то его влияние определяется только в непосредственной близости того участка, где он синтезируется. Неповрежденным зндотелий Гиперагрегация тромбоцитов в месте повреждения сосуда Рис. 2.13. Механизм образования тромба. Гиперкоагуляция. Формирование тромба В отличие от этого, Э-1 имеет период полувыведения приблизительно 1 мин, в результате чего это биологически активное вещество, выделившись в необходимом количестве из неповрежденного эндотелия, успевает вызвать эффект и на участке повреждения, что приводит к локальному диссонансу между факторами вазодилатации и вазоконстрикции и усугубляет спазм сосуда. В исследованиях, посвященных действию стероидов на уровень ЭПРФ в крови, было выявлено антагонистическое влияние эстрогенов и гестагенов на его синтез в клетках. Так, у женщин в постменопаузе, которым был назначен трансдермально эстрадиол (50 мкг), уровень ЭПРФ увеличивался на 40%, а при дополнительном назначении 1 мг норэтистерона концентрация этого вещества уменьшалась и была только незначительно выше, чем перед лечением (Kuhl H., 1996). Назначение же только гестагенов не выявило изменений концентрации ЭПРФ в крови. Что касается исследований, посвященных влиянию стероидов на концентрацию простациклина и тромбоксана, то изолированное введение дезогестрела и левоноргестрела не оказывало влияния на их уровни, в то время как введение КОК, содержащих те же гестагены, приводило к уменьшению синтеза простациклина и не оказывало влияния на уровень тромбоксана (Kuhl H., 1996). В исследованиях in vitro на изолированных коронарных артериях кроликов различных полов было также показано, что гестагены оказывают релаксирующий эффект на неповрежденные сосуды, предварительно обработанные К+ или PGF2a. Доказано, что они ингибируют проникновение кальция в глад-комышечную клетку и предотвращают кальцийзависимое сужение артериального сосуда. Такой же эффект обнаружен и при воздействии эстрогенов на артерии. Воздействие же КОК на гладкомышечные клетки недостаточно ясно и требует дальнейшего изучения. Соотношение коллагена и эластина в соединительной ткан ни артериальных сосудов считается гестагензависимым. Введение прогестерона повышает синтез эластина, а введение анд-рогенов — коллагена. Кроме того, в исследованиях, проведенных на крысах, выявлено уплотнение интимы сосудов при введение этинилэстрадиола и уменьшение ее плотности при введении хлормадинона ацетата (Kuhl H., 1996). Введение стероидов может оказывать влияние и на реологические свойства артериальной крови. Различные эксперименты на животных, где использовали прямые измерения скорости тока крови, продемонстрировали антагонистическое влияние эстрогена и прогестерона на этот параметр. В исследованиях на женщинах было отмечено усиление скорости кровообращения в маточных артериях в период овуляции и менструации, в то время как в лютеиновой фазе отмечалось его снижение. Было обнаружено, что введение 50 или 100 мг эстрадиола трансдермально или 0,5 мг 2 раза в день per os женщинам, находящимся в периоде постменопаузы и не имеющим тех или иных сердечно-сосудистых заболеваний, приводит к увеличению скорости тока крови на 50%, а последующее дополнительное введение 10 мг медроксипрогестерона ацетата приводит к ее снижению до исходных значений (Kuhl H., 1996). Таким образом, введение эстрогенов в этом периоде является профилактикой сердечно-сосудистой патологии, гестагены же могут нивелировать этот эффект. Роль гестагенного компонента КОК также является определяющей в воздействии на кровяное давление, но только в случае одновременного приема с эстрогеном. Введение гестагена у женщин, уже имеющих ту или иную сердечно-сосудистую патологию, показало снижение скорости кровотока и повышение вероятности развития и прогрессирования кардиоваскулярной и цереброваскулярной патологий. Были также проведены исследования по влиянию стероидов на состояние вен. Экспериментально и клинически было показано, что эстрогены, гестагены и андрогены способствуют релаксации вен, увеличению их эластичности и объема в течение лютеиновой фазы цикла и беременности, однако снижают скорость тока крови. Причем этот эффект дозозависим (Jick H. etal, 1995). Использование КОК также может вызывать увеличение растяжимости и емкости вен и приводить к уменьшению скорости тока венозной крови. Этот эффект зависит от активности эстрогенного и гестагенного компонентов в препарате. Усиление венозного тока крови коррелировало с увеличением уровня ЭПРФ и Э-1, который ингибирует агрегацию тромбоцитов. Поэтому снижение скорости венозного тока крови при неблагоприятных обстоятельствах может способствовать тромбозу. Риск может быть выше в течение лечения препаратами, содержащими гестагены с высокой активностью. Таким образом, воздействие КОК на сосуды может быть как эстрогензависимым, так и гестагензависимым. Эстрогены приводят к расширению артериальных и венозных сосудов, гестагены оказывают сосудосуживающий эффект на артерии, на вены же действуют только в присутствии эстрогенов, усиливая эластичность венозной стенки, чем могут повысить риск тромбофилических осложнений. Эти эффекты основаны на эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых механизмах. Однако до настоящего времени вопрос, каково влияние эстрогенов или гестагенов (в том числе и третьего поколения) на данный механизм регуляции гемостаза, остается недостаточно выясненным и требует дальнейшего изучения. Таким образом, тщательный учет противопоказаний к применению КОК и учет факторов риска определяют приемле мость данного метода и сводят к минимуму риск возникновения возможных изменений со стороны свертывающей системьл крови. Риск развития тромбоэмболических осложнений как на фоне использования КОК, так и до их назначения появляется лишь тогда, когда отмечаются одновременно гиперкоагуляция, гиперлипидемия, гипергликемия и нарушение состояния сосудиетой стенки. Такое сочетание может определяться у женщин группы повышенного риска с ожирением, СД, гипертензией, табакокурением, с отягощенной наследственностью по сердечнососудистой патологии, наличием злокачественных образований и ССЗ в настоящее время. Согласно критериям ВОЗ 2004 г., женщинам, страдающим атеросклерозом, ИБС, перенесшим инфаркт или инсульт, гестагенсодержащие контрацептивы не показаны. Женщинам с артериальной гипертонией необходим мониторинг АД. При АД 160/100 и более использование КОК противопоказано. При АД от 140/90 использование низкодозированных контрацептивов возможно при условии хорошего контроля АД, отсутствии других факторов риска (курение, ожирение, отягощенная наследственность по сердечно-сосудистой патологии и др.), возможности коррекции и стабилизации состояния гипотензивными препаратами и тщательного динамического наблюдения за пациенткой в процессе контрацепции. Кроме того, при измерении АД следует обращать внимание не только на абсолютные цифры систолического и диастолического давления, но и на их соотношение до и на фоне приема КОК. Сочетание двух и более факторов риска является абсолютным противопоказанием для назначения гормональной контрацепции. Влияние гормональной контрацепции на липидный спектр крови Влиянию КОК на липидный спектр крови посвящено огромное количество исследований. Основные липиды крови - холестерин, триглицериды И фосфолипиды — не растворимы в воде и циркулируют в крови в виде комплексов с белками, образуя липопротеины. Таблица 2.6 Состав липопротеинов Состав липопротеинов Белок Хиломикроны лпонп лпнп лпвп 2% 10% 20% 45% Липиды 98% 90% 80% 55% Триглицериды (ТГ) 85% 50% 10% 10% Холестерин (ХС) 7% 20% 45% 20% фосфолипиды 6% 20% 25% 25% В различных липопротеинах содержание липидов различно. ЛПНП содержат главным образом холестерин, ЛПОНП — триглицериды (табл. 2.6). Органом, ответственным за метаболизм и экскрецию липопротеинов, является печень. Метаболизм липопротеинов — это постоянный динамический обмен частицами между их фракциями. ЛПОНП являются основной транспортной формой триглицеридов (ТГ). Они образуются в печени в результате комплексирования свободного холестерина, триглицеридов, фосфолипидов с белками — апопротеинами. При распаде ЛПОНП в плазме крови образуются ЛПНП, содержащие в основном холестерин. Это самый богатый свободным ХС класс липопротеинов, являющийся его транспортной формой. Некоторые из ЛПНП возвращаются из плазмы в печень, другие циркулируют. Большая часть ТГ разрушается, и молекула уменьшается почти до чистого холестерина. ЛПНП соединяются с рецепторами клеток. Холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПНП) служит источником для синтеза стероидных гормонов. Его избыток перемещается обратно в печень под видом ЛПНП или их метаболитов благодаря альтернативному рецепторонезависимому механизму. В результате эстерификации и обогащения фосфолипидами свободного ХС с участием фермента липопротеинлипазы в клетках печени и тонкого кишечника происходит образование ЛПВП. Если транспорт ХС в клетку по современным представлениям осуществляют липопротеины низкой и очень низкой плотности, то лишь один класс — ЛПВП — способны акцептировать ХС с клеточных мембран и транспортировать его в печень. Кроме того, ЛПВП могут, в известной степени, регулировать поступление ХС в клетки, конкурентно ингибируя связывание ЛПНП со специфическими рецепторами плазматических мембран, т.е. ЛПВП являются ключевым звеном, контролирующим Рис. 2.14. Роль ЛПНП и ЛПВП в метаболизме ХС. количество внутриклеточного холестерина (рис. 2.14). В условиях дислипопротеинемии богатый холестерином первичный субстрат, проникнув в артериальную стенку, приводит к развитию атеросклеротических поражений вследствие изменения структуры мембраны гладкомышечных клеток, которые в первую очередь вовлекаются в процессы отложения липидов, пролиферации и некроза. К неблагоприятным изменениям в липидном спектре крови приводит увеличение ХС-ЛПНП, общего ХС и снижение ХСЛПВП. Применительно к КОК выраженность этих изменений зависит от дозы и андрогенной активности (селективности) гестагенов (Siri L., Kjos M.D., 1996). Показано, что гиперлипидемия, а именно увеличение ХСЛПНП и ТГ-ЛПОНП и снижение ХС-ЛПВП, ведет к увеличению риска развития атеросклероза и атеросклеротических осложнений, что может наблюдаться при использовании различных типов КОК (Wynn V. et al., 1969; Bradley P., 1978). Проспективное исследование (Lipson S.F., 1996) показало,! что именно гестагенный компонент О К играет важную роль в нарушениях липидного обмена. Гестагенный компонент КОК подавляет синтез триглицеридов в гепатоцитах и клетках тонкого кишечника. Повышая активность липопротеинлипазы, он ускоряет расщепление ЛПВП, снижая их содержание в плазме крови и способствуя повышению ЛПНП (Kuusi N. etal., 1985). Этот процесс дозозаБисим. Активность печеночной липопротеинлипазы на фоне приема КОК еще более угнетается при снижении концентрации инсулина у женщин групп повышенного риска, страдающих ожирением, СД II типа, декомпенсированым СД I типа и др. (Tikkanen M.J. et al., 1982). Особое значение придается коэффициенту атерогенности (КА) - отношению ЛПНП и ЛПОНП к ЛПВП. Большие дозы гестагенного компонента могут привести к его повышению, что является прогностически неблагоприятным признаком и предрасполагает к повышению относительного риска развития сердечно-сосудистой патологии (Куземин А.А., 1998). Имеются также доказательства, что риск развития ССЗ на фоне КОК кореллирует с эстроген-гестагенным коэффициентом (Kay C.R., 1985). Более того, отмечена позитивная корреляция между уровнем глобулина, связывающего половые стероиды, и ХС-ЛПВП (Larsson-Cohc U. et al., 1982), которая, вероятно, свидетельствует о том, что антиэстрогенные и андро-генные эффекты гестагенов имеют большое значение в снижении ХСЛПВП при использовании ОК. Так, в исследованиях, изучавших влияние на липидный спектр крови трехфазных ОК, клинически значимых изменений обнаружено не было. Однако имелись сообщения о том, что они увеличивают уровень триглицеридов в крови в большей степени, чем монофазные ОК у здоровых женщин. Это объяснялось увеличением эс-трогенпрогестагенного коэффициента в трехфазных КОК (Larsson-Cohc U. et al., 1982). Кроме того, в исследованиях, проведенных Skouby в 1982 г., обнаружено, что использование трехфазных КОК оказывало благоприятное влияние на липидный спектр крови путем повышения уровня ХС-ЛПВП. В работах, посвященных препаратам третьего поколения, отмечалось, что они не влияют на содержание общего холестерина крови, но повышают концентрацию триглицеридов и Уровень ЛПВП. Указывалось также, что после 6-месячного их приема уровень общего ХС снижался у 95% пациенток, в то время как в аналогичные сроки при приеме КОК второго поколения (норгестрел, левоноргестрел) этот показатель был ниже исходных величин лишь в 25% случаев, а в 75% — отмечалось его превышение. Подобные изменения отмечались и в Уровнях триглицеридов (Lippman J. et al., 1992). В таблице 2.6 представлены данные о влиянии ряда современных низкодозированных КОК. Таблица 2.6 Влияние препаратов третьего поколения на уровни липопротеинов после 12 мес. применения КОК (Teichman A., 1994) Общий ХС ЛПВП лпнп ЛПНП/ЛПВП (КА) Норгестиматсодержащие КОК - монофазные Состав КОК - увел. - увел. Норгестиматсодержащие КОК - трехфазные увел. увел. увел. сниж. Дезогестрелсодержащие КОК - 20 увел. увел. увел. Дезогестрелсодержащие КОК - 30 увел. увел. - увел. - - Гестоденсодержащие КОК - монофазные Гестоденсодержащие КОК - трехфазные - (—) — уровень не изменяется. Таким образом, доказано, что эстрогены обладают защитным действием в отношении атеросклеротических изменений сосудов. При введении эстрогенов существенно увеличивается уровень ЛПВП, что также является защитным фактором против ССЗ. Положительное действие эстрогенов на метаболизм липидов может нейтрализовать неблагоприятное действие гес-тагенов, особенно обладающих высокой степенью андроген-ности. Поэтому современные низкодозированные препараты последнего поколения, в которых хорошо сбалансирован состав компонентов, не влияют на развитие сердечно-сосудистой патологии у здоровых женщин. Влияние гормональных контрацептивов на углеводный обмен Данные о механизмах метаболического действия (Ж на углеводный обмен противоречивы. Некоторые авторы считают, что ОК снижают толерантность I к углеводам и приводят к гипергликемии. Вследствие этого рекомендуется проводить натощак исследования уровня глюко- I зы в крови и при его повышении — соответствующую коррекцию (Diamond P., 1991). Другие исследователи полагают, что КОК не обладают таким эффектом (Harvengt С, 1992). Вопрос об эстрогенной или гестагенной зависимости угле- I водного обмена обсуждался с самого начала использования ОК. Первоначально считалось, что гестагены не оказывают влияния на изменение толерантности к глюкозе, в то время как эстрогены оказывают двойной эффект: сначала происходит снижение толерантности к глюкозе и, как результат, диагностируется гипергликемия, затем следует повышение толерантности с после- дующей нормализацией углеводного обмена. Кроме того, эстрогены и КОК могут вызывать снижение периферической активности инсулина, т.е. инсулинорезистентность, влекущую за собой компенсаторную гиперинсулинемию. При большой прибавке массы тела до или на фоне приема КОК также наблюдается резкое усиление периферической инсулинорезистентности, поскольку именно жировая ткань снижает периферическую активность инсулина. А у женщин групп повышенного риска (к ним относятся женщины с диагностированным метаболическим синдромом, диабетом и др.), ввиду недостаточности адаптационных механизмов функции поджелудочной железы, толерантность к углеводам еще более снижается. Имеются также сведения о том, что эстрогены могут действовать прямо или косвенно в качестве периферического антагониста инсулина. Ряд авторов считает, что гипергликемия при использовании КОК реализуется через переднюю долю гипофиза посредством гиперсекреции соматотропного гормона (СТГ). Другие ученые не разделяют этого мнения, хотя и отмечают слабое повышение СТГ на фоне приема ОК, при этом увеличение концентрации инсулина в крови на этом фоне не зависит от роста уровня СТГ. Возможен и третий вариант: действие эстрогенов в качестве косвенного антагониста инсулина — увеличение в крови белка, связывающего инсулин (Махарадзе Т.Г., 1985; БердыклычеваАА., 1995). Некоторые исследователи полагают, что эстрогены повышают в крови количество белка, связывающего кортикостеро-иды, усиливают активность энзимов печени, отвечающих за распад гликогена, и ингибируют ферменты, благодаря которым происходит утилизация глюкозы тканями (Начинки-наЮ.О., 1994). Имеется большое количество доказательств того, что КОК первого поколения, содержащие 50 мкг эстрогенного компонента и большое количество гестагенного, тоже снижают толерантность тканей к глюкозе и повышают уровень инсулина в плазме (Wine et al., 1989). В последующих исследованиях было продемонстрировано, что именно гестагенный компонент отвечает за это снижение. В результате снижения дозы и активности гестагенов отмечалось уменьшение выраженности нарушений толерантности тканей к углеводам. Каждое увеличение количества норэтистерона, норэтистерона ацетата или диэтинодиола диацетата на 1 мг при проведении перорального двухчасового теста на толерантность тканей к глюкозе (ТТГ) сопровождалось увеличением уровня глюкозы в крови на 5-10 мг/%. Увеличение дозы норгестрела и левоноргестрела на 1 мг сопровождалось увеличением уровня глюкозы на 18—35 мг/%. Авторами был сделан вывод, что гестагены оказывают антиинсулиновый эффект на мышечные и жировые клетки, увеличивая периферическую инсулинорезистентность. Кроме того, они увеличивают количество находящегося в печени гликогена, т.е оказывают подобный инсулину эффект. Эстрогены, в свою очередь, оказывают противоположный прогестерону эффект, увеличивая чувствительность мышечной и жировой ткани к инсулину. То, что левоноргестрел вызывает более значимые изменения со стороны углеводного обмена при проведении ТТГ, чем норэтистерон, подтверждается далеко не всеми исследователями. При изучении влияния на метаболизм углеводов низкодозированных ОК, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела, у женщин через 2 и 6 мес. их использования статистически значимых изменений выявлено не было. У женщин с нормальной массой тела в течение 6 мес. использования ОК уровень иммунореактивного инсулина в ходе проведения ТТГ значительно увеличился, но изменений толе-' рантности к глюкозе выявлено не было (Radberg Т. et al., 1982; GibbD. etal., 1994). Результаты некоторых исследований показывают, что нарушения толерантности к глюкозе, отмечающиеся во время приема микродоз гестагенов, менее выражены и отмечаются лишь в течение первых 3—6 месяцев приема препарата. В последующие же 6—10 месяцев эти изменения сглаживаются. Авторы связывают это с развитием резистентности к инсулину и снижением скорости утилизации глюкозы периферическими тканями на фоне приема чисто прогестиновых таблеток (Spe-roff L., Glass R.H., N.G. Kase., 1994). Di Paola (1970) считает, что организм, очевидно, обладает пока еще не известными механизмами адаптации к данным препаратам. Поэтому первую фазу после начала приема ОК, во время которой у определенных лиц наблюдаются заметные сдвиги толерантности к глюкозе, автор назвал адаптационной, а вторую, когда толерантность к углеводам возвращается к норме, — постадаптационной. Этим же объясняется отсутствие изменений толерантности к глюкозе у женщин, длительно (да 25 мес.) принимающих КОК и мини-пили. При использовании КОК влияние на углеводный обмен зависит от отношения концентрации эстро генного и гестагенного компонентов в препарате. Использование прогестагенов третьего поколения или низких доз прогестагенов второго поколения оказывает минимальный эффект на уровень глюкозы, иммунореактивного инсулина и глюкогона в крови у здоровых женщин (Sir! L., 1996). Таким образом, как эстрогены, так и гестагены, входящие в состав КОК, в некоторых ситуациях могут вызывать снижение толерантности к глюкозе и влиять на уровень инсулина в крови. Транзиторная гипергликемия на фоне использования КОК встречается очень редко, приблизительно у 3% женщин. Эти изменения обратимы и быстро возвращаются к нормативным значениям после отмены препаратов. Особое внимание необходимо уделять женщинам группы риска по возникновению гипергликемии на фоне использования гормональной контрацепции. К этой группе относятся пациентки с нарушением толерантности к глюкозе, ожирением, сахарным диабетом, имеющие в анамнезе роды крупным плодом и гестационный диабет. Это определяет целесообразность определения уровня гликемии до и в процессе гормональной контрацепции у пациенток группы риска. У женщин, не страдающих сахарным диабетом, длительный прием КОК не приводит к его возникновению. Гепатобилиарная система и КОК Гепатобилиарная система (ГБС) принимает активное участие в метаболизме КОК. Выделяют 2 фазы метаболизма лекарственных препаратов в печени. Первая — это связанные с цитохромом Р450 окислительно-восстановительные реакции, которые модифицируют лекарственные средства, вторая — конъюгация лекарственных препаратов водорастворимыми веществами, такими как глюкуроновая кислота, сульфаты и глутатион. Лекарственные препараты могут метаболизироваться последовательно в первой и второй фазах или только во второй фазе. При патологии печени реакции первой фазы почти целиком вытесняются реакциями второй фазы. Подавляющее большинство лекарственных средств, в том числе и КОК, характеризуется высоким печеночным клиренсом, т.е. при пероральном применении подвергается активному метаболизму в печени и лишь затем поступает в систему кровообращения для реализации биологической активности (Бороян Р.Г., 1999). После приема внутрь все компоненты КОК быстро и почти полностью всасываются в ЖКТ. 40% этинилэстрадиола при первичном прохождении через печень подвергается быстрому метаболизму и конъюгации. Этинилэстрадиол в виде сульфатов и глюкуронидов вновь поступает в просвет кишечника, где под воздействием микрофлоры кишечника происходит отщепление глюкуроновых и сульфатных групп, высвобождение свободного этинилэстрадиола и повторное его всасывание (энергогепатическая циркуляция). После связыва- ния со специфическими глобулинами, связывающими половые гормоны, он поступает к органам и тканям. Согласно данным литературы, длительное бесконтрольное применение КОК без учета противопоказаний может вызывать изменения функции печени (ухудшение исходно нормальных печеночных биохимических показателей и проб) и способствовать формированию функциональных и структурных изменений ГБС (Караченцев А.Н., 2004). Женщинам, имеющим в анамнезе заболевания ГБС, перед началом использования КОК необходимо провести исследования биохимических показателей крови для определения противопоказаний. Известно, что гепатоцеллюлярная недостаточность снижает скорость метаболизма липидорастворимых лекарственных средств (в том числе стероидов, содержащихся в составе КОК) и нарушает их связывание, а патология желчеотделения уменьшает их всасывание и выведение с желчью. При приеме КОК крайне редко может повыситься содержание связанного билирубина и появиться холестатическая желтуха, являющаяся показанием для прекращения приема КОК. У небольшого числа' женщин может наблюдаться повышение уровня щелочной фосфатазы и трансаминазы. При наличии камней в желчном пузыре в анамнезе или в настоящее время использование КОК является относительным противопоказанием (категория 3, ВОЗ 2004), при этом КОК могут быть назначены женщинам после холецистэктомии (категория 2, ВОЗ 2004). Тяжелый цирроз печени и острый гепатит являются абсолютным противопоказанием к применению КОК (категория 4, ВОЗ 2004). В литературе имеются единичные сообщения о связи развития опухолевой патологии печени (аденома, нодулярная гиперплазия) с длительным бесконтрольным применением КОК (Буеверов А.О., 2001; Никитин И.Г., Сторожаков Г.П., 2002; Шерлок Ш., Дули Д., 2002). Это свидетельствует о необходимости динамического контроля за состоянием печени в период длительного использования гормональной терапии без врачебного наблюдения. Эстрогенный компонент КОК может индуцировать развитие холелитиаза путем снижения синтеза желчных кислот и повышения коэффициента насыщенности желчи со снижением растворимости желчных кислот. Эстрогены и производные 19-нортестостерона оказывают более выраженное влияние на гепатоцеллюлярную систему по сравнению с натуральным прогестероном и его производными. Следует отметить, что гестагены последнего поколения (дезогестрел, гестоден, норгес- химат, диеногест) практически лишены гепатоцеллюлярной активности и соответственно гепатотоксичности (Арзамасцев А.П., Садчикова Н.О., 2001; Межевитинова Е.А., 2001). Биохимические показатели крови позволяют распознать характер повреждения гепатоцеллюлярной системы при использованиии эстроген-гестагенных препаратов. Так, синдром холестаза проявляется повышением в сыворотке уровня щелочной фосфатазы, общего билирубина, общего холестерина, синдром нарушения целостности гепатоцитов — повышением активности АЛТ, ACT, ЛДГ, уровня общего билирубина, ГГТ (Спасова А.А., 1995). Значительный рост содержания общего билирубина при снижении уровня общего холестерина, альбумина, протромбина и других синтезируемых в печени факторов коагуляции является признаком развития гепатоцеллюлярной недостаточности. Важными клиническими проявлениями холестатического гепатоза и гепатотоксичности являются: диспептические явления, дискомфорт (боль) в правом подреберье, нарушения липидного обмена, упорные дерматиты и дерматозы, кожный зуд, желтуха, коагулопатии, нервно-психический синдром, лихорадка. В системе печеночного микросомального метаболизма женских половых гормонов и их аналогов центральную роль играют изоферменты цитохрома Р-450 (CYP-450) (Michalets E.L., 1998). Ингибирование активности изоферментов CYP-450 может существенным образом нарушить печеночный метаболизм эстрогенов и гестагенов, приводя к резкому возрастанию их концентрации в крови и усилению неблагоприятных эффектов, направленных на органы-мишени. При этом также повышается риск гепатотоксичности и холестаза. Различные гестагены неодинаково изменяют активность системы CYP-450. Так, диеногест не вызывает ингибирования указанной системы, в то время как гестоден индуцирует прямую инактивацию изофермента CYP-450 (Michalets E.L., 1998). Профилактика неблагоприятных эффектов при использовании КОК должна основываться на выявлении у пациенток индивидуальных противопоказаний к контрацептивам, прогнозировании вероятных нежелательных эффектов, лабораторно-инструментальном обследовании пациенток в случаях сомнений. Влияние гормональных контрацептивов на молочные железы Известно, что нет практически ни одного органа в женском организме, который бы не подвергался действию половых стероидов. Это относится и к молочным железам. Молочная железа начинает интенсивно развиваться в возрасте 12—16 лет, когда усиливается функциональная активность коры надпочечников и половых желез. В репродуктивном периоде все процессы, связанные с ростом и развитием молочных желез (маммогенез), являются гормонально обусловленными (Ли Л. А., МартынюкВ.А., 1998). Основными гор-1 монами, оказывающими действие на молочную железу, являются стероидные гормоны яичников (эстрогены и прогестерон). В маммогенезе участвуют также гормоны гипофиза, щи-] товидной железы, надпочечников и другие биологически активные соединения (рис. 2.15). Функционирование молочных Рис. 2.15. Примерная схема маммогенеза (по Л.М. Бурдиной, 1993). желез тесно связано с менструальной функцией и во многом обусловлено ее особенностями (Бурдина Л.М., 1998). Большое влияние на рост молочной железы в пубертатном периоде оказывают эстрогены. Первый ответ на повышение уровня эстрогенов - это увеличение размеров молочной железы и пигментация ареолы соска. Развитие эстрогеновых рецепторов невозможно без участия пролактина. Известно, что для полной дифференцировки молочной железы требуется синергизм в действии инсулина, кортизола, тироксина, пролактина и гормона роста. По мере становления менструальной функции под влиянием циклически выделяемых гормонов (эстрогенов, прогестерона) изменяется морфологическая структура молочной железы. В лютеиновую фазу, главным образом под влиянием прогестерона, происходит разрастание протоков и эпителия, в клетках накапливается секрет (Бурдина Л.М., 1985). Безусловно, большое значение имеет состояние рецепторного аппарата молочной железы, что особенно интенсивно изучается последние годы (Batrat J. et al., 1996). В развитии молочных желез большую роль играет пролактин. Совместно с эстрогенами и прогестероном пролактин контролирует не только формирование, но и функциональную активность молочных желез, стимулируя лактацию. В опытах in vitro было показано, что пролактин способствует активному росту эпителиальных клеток, особенно в синергизме с прогестероном. Во время беременности эти гормоны потенцируют пролиферативную активность и дифференцировку тканей. Пролактин стимулирует синтез протеинов, липидов и углеводов молока. На фоне физиологического снижения уровня эстрогенов и прогестерона после родов резко усиливается лакто-генный эффект пролактина. Вне беременности функциональная гиперпролактинемия обуславливает возникновение галак-тореи и ановуляции. Патологическое повышение уровня пролактина может явиться причиной напряжения, болезненности, увеличения объема молочных желез. Важное влияние на секрецию пролактина оказывают эстрогены. Они активно связываются на мембранах нейронов аркуатного ядра гипоталамуса и ингибируют активность тирозингидроксилазы, что приводит к уменьшению продукции эндогенного дофамина. Снижение дофаминергического тонуса способствует увеличению секреции пролактина. Кроме того, эстрогены можно считать непосредственными стимуляторами секреции пролактина, так как они активизируют экспрессию гена, отвечающего за синтез пролактина. Эстрогены сенсибилизируют лактотрофы к стимулирующим влияниям других к^,«^1ип-рилизинг-факторов, например к гонадотропин-рилизинг-гормону Пролактинстимулирующими свойствами обладают не только натуральные эстрогены, но и их синтетические аналоги (Иловайская И.А., Марова Е.И., 2000). В настоящее время определено большое количество факторов, способствующих возникновению и развитию патологии молочных желез. К ним относятся: • наследственный фактор (наличие доброкачественных и злокачественных новообразований у родственниц по материнской линии); • нейроэндокринные нарушения (нарушение нейрогуморальной составляющей репродуктивного цикла ведет к активации пролиферативных процессов в гормональнозависимых органах, в том числе в тканях молочных желез); • возраст старше 40 лет; • искусственное прерывание беременности." на самых ранних сроках беременности гормональное влияние вызывает выраженную перестройку железы, гиперплазию железистого компонента; искусственное прерывание беременности прерывает пролиферативные процессы в молочных железах, в связи с чем гиперплазированная ткань подвергается обратному развитию. Эти регрессивные изменения происходят неравномерно, развитие желез может приобрести патологический характер и явиться пусковым механизмом для формирования диффузных и узловых мастопатии; • ожирение: известно, что при сочетании ожирения с диабетом и артериальной гипертензией риск рака молочных желез повышается втрое; • длительный психический стресс, который, как известно, приводит к изменению секреторной функции эндокринных желез; • поздняя первая беременность; • отсутствие, короткий или продолжительный период грудного вскармливания; • возраст женщины к моменту первых родов (женщины, родившие двоих детей до 25 лет, имеют втрое меньший риск развития заболеваний молочных желез по сравнению с имевшими только одного ребенка); • раннее менархе и поздняя менопауза. Следует отметить, что решающая роль в развитии заболеваний молочных желез в настоящее время отводится прогестерондефицитным состояниям, при которых избыток эстрогенов вызывает пролиферацию тканей молочной железы и нарушение функции рецепторного аппарата. Наиболее интересные дискуссии в течение последних десятилетий ведутся вокруг вопроса о связи между риском возникновения рака молочной железы (РМЖ) и приемом пероральных контрацептивов. Эта проблема является безусловно важной ввиду того, что РМЖ является наиболее часто встречающимся злокачественным заболеванием среди женщин и составляет основную причину смертности. Изучение взаимосвязи между раком молочной железы и пероральными контрацептивами крайне затруднено. Длительное время считалось, что наследственные формы РМЖ встречаются в 5% всех случаев и женщины, в семейном анамнезе которых имелась указанная патология, не могли принимать ОК. Накопленные на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что женщины с семейным анамнезом РМЖ, использующие ОК, не имеют достоверного увеличения случаев этого заболевания по сравнению с теми, кто не использовал этот метод контрацепции. Это дало основание не ограничивать использование ОК у женщин с семейным анамнезом РМЖ. При этом препаратами первого выбора считаются низкодозированные О К, обладающие малой андрогенной активностью (ВОЗ, категория 2). К сожалению, в отличие от защитного эффекта от рака эндометрия и яичников, ОК не оказывают столь выраженного эффекта против РМЖ. Однако последние исследования показали, что общая частота РМЖ у женщин в возрасте 60 лет, использовавших и не использовавших ранее КОК, абсолютно одинакова. Проведенное в 1991 г. многоцентровое исследование обнаружило, что относительный риск развития РМЖ уменьшается с возрастом: с 1,4 в 25-летнем возрасте до 1,0 и 0,9 в возрасте 35-44 и 45—54 лет. Также было показано, что длительность использования ОК не влияет на увеличение этого риска. Женщины в возрасте 45—54 лет имели четырехкратное снижение риска развития РМЖ в зависимости от времени, прошедшего с начала использования этого метода: с 1,9 через 8—9 лет после начала использования ОК до 0,5 — после 25 лет приема. Такие же результаты были получены в возрастной группе 35—44 лет, где относительный риск развития РМЖ снижался соответственно с 1,5 до 0,4 (SchJesselman J.J., 1997). Длительное время дискуссионным являлся вопрос о возможном влиянии использования ОК женщинами до первой беременности на развитие в последующем РМЖ. В более ранних исследованиях отмечалось, что прием ОК молодыми нерожавшими женщинами до 25 лет приводит к увеличению риска РМЖдо 1,4. Исследования последних лет не подтвердили этих Данных. Если проанализировать результаты всех исследований в отношении возможной зависимости риска развития РМЖ от возраста и продолжительности использования ОК, то окажется, что никакой зависимости не существует. Защитный эффект КОК, связанный с подавлением овуля! пии, очень важен в возрастной группе старше 35 лет. Известно, что рак органов-мишеней чаще встречается в позднем репродуктивном возрасте, и их пик приходится на возрастную группу старше 50 лет. Учитывая, что защитный эффект КОК длит-1 ся в течение 10 лет после окончания их использования, применение этих препаратов до наступления менопаузы может cnoJ собствовать снижению риска развития рака эндометрия и яичч ников. Результаты проведенных клинических исследований, в которых участвовали женщины, принимавшие Депо-Прове-ру 150, также подтвердили отсутствие риска развития РМЖ у этой группы женщин. Таким образом, результаты проведенных многочисленных исследований свидетельствуют о том, что использование КОК не увеличивает риска развития РМЖ и других органов репродуктивной системы вне зависимости от времени начала и длительности использования метода. На основании имеющихся в настоящее время данных, касающихся применения ОК и риска развития РМЖ, ВОЗ не рекомендовала вносить изменения в принятую ныне практику на-1 значения ОК. Женщины, имеющие в анамнезе РМЖ, но без признаков заболевания в настоящее время, не должны использовать КОК или чисто прогестиновые контрацептивы, за исключением тех| случаев, когда более подходящие методы недоступны или неприемлемы (ВОЗ, категория 3). Женщины, страдающие РМЖ, не должны использовать КОК или чисто прогестиновые контрацептивы (ВОЗ, категория 4). Среди женщин и врачей бытует мнение, что женщинам с доброкачественными заболеваниями молочных желез не рекомендуется гормональная контрацепция, так как эта группа является угрожаемой по развитию РМЖ. Результаты ряда исследований выявили, что прием КОК хотя бы в течение одного года уменьшает риск развития доброкачественных заболеваний молочных желез на 50-75%, причем защитные свойства увеличиваются по мере увеличения длительности приема. Это может быть связано как с прямым антипролиферативным действием на гиперпластические процессы в молочных железах, так и с восстановлением нарушений в репродуктивной системе. Считается, что правильно подобранная низкодозированная гормональная контрацепция обладает профилактическим действием в отношении диффузных доброкачественных заболеваний молочных желез. Механизм действия комбинированных оральных контрацептивов включает в себя подавление гонадотропной функции гипофиза посредством торможения выработки синтезируемых гипоталамусом рилизинг-гормонов, что приводит к торможению овуляции. Доказано и непосредственно тормозящее действие КОК на функцию яичников: секреция эстрогенов снижается почти в 2 раза. Симптомы мастопатии нередко уменьшаются или даже полностью исчезают уже в течение первых 2 месяцев приема КОК, при этом наблюдается прогрессивное снижение частоты (на 40%) фиброзно-кистоз-ной мастопатии. В США, например, применение гормональных контрацептивов ежегодно предупреждает госпитализацию по поводу мастопатии 20 000 женщин. Считается установленным, что, снижая частоту доброкачественных заболеваний молочных желез, гормональные контрацептивы опосредованно уменьшают риск развития рака молочной железы в 2 раза (Савельева И.С., 1999). При выборе контрацептивного средства важное значение имеют свойства и дозы его составных компонентов. Предпочтительны низкодозированные и микродозированные КОК, такие как Марвелон, Мерсилон, Логест, Фемоден, Силест, Регу-лон, Новинет, Линдинет. Основными задачами гинекологов в профилактике заболеваний молочных желез, безусловно, являются: 1) профилактика аборта и, особенно, повторных абортов; 2) своевременное лечение гинекологических заболеваний; 3) рациональная контрацепция; 4) раннее выявление патологии молочных желез; 5) правильное ведение беременности, родов и послеродового периода. В ведении пациенток большую роль играет динамическое наблюдение за состоянием молочных желез в процессе контрацепции. Гормональная контрацепция и шейка матки Как известно, шейка матки состоит из соединительной ткани и сосудов; влагалищная часть ее (экзоцервикс) покрыта многослойным плоским эпителием (МПЭ) — высокодифференцированной тканью, состоящей из четырех слоев. Цервикальный канал — эндоцервикс — выстлан однорядным цилиндрическим эпителием. Между цилиндрическим эпителием слизистой оболочки цервикального канала и многослойным плоским эпителием имеется переходная зона, которая называется зоной трансформации. Под цилиндрическим эпителием! располагаются резервные клетки, которые обладают бипотентными свойствами, т.е. могут дифференцироваться как в МПЭ, так и в цилиндрический эпителий. Вероятно, этим можно объяснить гистоструктуру опухолей шейки матки (плоскоклеточный, железисто-плоскоклеточный рак, аденокарпинома, недифференцированный рак и др.) и их гистогенез (Петров СВ., Райхман Н.Г., 2000). По-видимому, соседство дву)| биологически различных видов эпителия создает предпосылку для всех процессов, происходящих в экзоцервиксе на протяжении всей жизни. Эпителиальные клетки МПЭ содержат рецепторы к эстрогенам и прогестерону. Концентрация рецепторов прогрессивно уменьшается от тела к шейке матки (Железное Б.И., 1993; Хмельницкий O.K., 2000). Количество эстрогеновых рецепторов в первой фазе менструального цикла значительно больше, чем во второй. С помощью иммуногистохимических исследований выявлены рецепторы к эстрогенам в ядрах клеток ба-зального и парабазального слоев МПЭ шейки матки. Гормональные рецепторы — это белки, регулирующие транскрипцию генов. Известно, что гормональная стимуляция усиливает транскрипцию определенного числа генов. Причем ответ одних генов в разных тканях и разных генов в одной ткани может быть различным, что создает необходимую специфичность реакции на гормональное воздействие (Берш-тейнЛ.М.,2000). Особенностью гормональных рецепторов является то, что для каждого типа стероидов имеется свой рецептор, и в одной и той же клетке могут одновременно находиться рецепторы для разных типов стероидов (Jungblut P.W., 2000). Необходимым элементом передачи сигнала стероидных гормонов внутрь клетки является связывание стероида со своим рецептором, ц котором происходят конформационные изменения (активация или трансформация) и образование комплекса, обладающего повышенным сродством к ДНК. В настоящее время из-| вестно, что стероидные рецепторы локализуются преимущественно в клеточном ядре и обладают возможностью в определенных ситуациях проникать в цитоплазму и возвращаться обратно. Исследования показали, что стероидные рецепторы являются членами большого суперсемейства ядерных рецепторов (MangelsdorfDJ., 1995). Представляют интерес немногочисленные иммуногистохимические исследования локализации и количества рецепторов в нормальном и патологически измененном экзоцервиксе. Ре- зультаты исследования J.L.Gonzalez Sanchez и соавт. (2001) свидетельствуют о том, что количество эстрогеновых рецепторов у здоровых женщин выше, чем у пациенток с дисплазией. Кроме того, в той же работе выявлено достоверное снижение концентрации рецепторов к эстрогенам в тканях, содержащих вйрус папилломы человека. Результаты иммуногистохимического исследования рецепторов к эстрогенам и прогестерону при тяжелей дисплазии и микроинвазивной карциноме (Fonseca-Moutinho J.EM. et al., 2002) свидетельствуют об отсутствии эстрогеновых рецепторов при тяжелой дисплазии в 80% случаев и во всех случаях — при микроинвазивной карциноме. Подобные результаты получены И.И.Фроловой и соавт. (2002): иммуногистохимическое исследование распределения рецепторов к эстрогенам в экзоцервиксе показало, что по мере нарастания диспластического процесса количество эстрогеновых рецепторов прогрессивно уменьшается. Таким образом, большинство исследователей приходит к выводу о том, что нарастание диспластических процессов связано с постепенной утратой чувствительности клеток к гормонам в результате исчезновения их рецепторов на клеточной мембране. Нарушения чувствительности тканей к гормональным рецепторам могут быть разделены на изменения количественного и качественного характера, а также на их сочетания. Известно, что при длительной эстрогенной стимуляции клеток рецепторы меняются количественно, становясь менее чувствительными к эстрогенам (Jeng M.-H. et al., 1998). Исследования показали, что при активации рецепторов данной ткани к гормонам последние могут играть роль факторов роста опухоли (Israels L., Israels E., 1999). Следует отметить, что гормонозависим не только МПЭ шейки матки, но также и строма (Хмельницкий O.K., 2000). Специфичность воздействия гормонов-регуляторов на зависимую ткань проявляется в генетически закрепленных универсальных реакциях адаптивного типа. Эти реакции проявляются и в развитии морфогенетических процессов — гиперплазии, гипертрофии, гипотрофии, атрофии и апоптозе гормонозависимых клеточных структур. Развивающиеся под влиянием неадекватной гормональной стимуляции в зависимых тканях процессы могут Приводить к появлению в тканях новых биологических свойств и нередко являются причиной патологического процесса. Существуют большие разногласия относительно влияния гормональной контрацепции на шейку матки. По мнению экспертов ВОЗ (2002), женщин, принимающих КОК, можно условно отнести в группу риска по развитию рака шейки матки (РШМ), так как они раньше начинают половую жизнь, чаще! меняют сексуальных партнеров. Показано незначительное! увеличение частоты выявления дисплазии у женщин, пользующихся КОК, по сравнению с общей популяцией. Показано, что у женщин, которые используют КОК, чаще выявлялись эк-1 топии, чем у тех, которые не пользовались ими (Walsh T.L. et al. J 1994). В нескольких проспективных исследованиях было показа-1 но, что в процессе применения гормональной терапии у больных увеличивается количество клеток с паракератозом при цитологическом исследовании мазков с шейки матки. Однако многие авторы не подтверждают этих данных и не выявили негативного влияния КОК на шейку матки (Veein G.I. et al.; Kirkman R. et al.; Geissler U., 1993), другие - отмечают их про-тективный эффект. Так, Н.М.Назарова с соавт. (1993) наблюдали молодых женщин с эктопией, использующих трех- и монофазные гормональные оральные контрацептивы. Было выявлено, что оба вида препаратов не вызывают негативного влияния на состояние эпителия, при этом трехфазные препараты способствовали формированию плоскоклеточной метаплазии в участках эктопии. Идентичные результаты получены А.Ф.Ку-пертом (2000) при исследовании влияния трехфазного гормонального контрацептива Три-регол у женщин с неосложнен-ной эктопией шейки матки: препарат обеспечивал не только контрацептивный, но и лечебный эффект. Другое исследование, в задачу которого входило изучение морфофункциональных и ультраструктурных особенностей слизистой оболочки канала шейки матки у женщин репродуктивного возраста в процессе применения КОК, а также определения частоты возникновения у них гиперплазии эндоцервик-са, показало, что прием трехфазных контрацептивов сопровождался возрастанием частоты плоскоклеточной метаплазии и резервноклеточной гиперплазии, отмечено также появление различных видов гиперплазии эндоцервикса, однако частота] их невелика- 14% (Шахламова М.Н., 1988). Как считают многие исследователи, взаимосвязь между цервикальной неоплазией и КОК может зависеть от сексуального поведения (Swan В., Brown J., 1989). 51 исследование, проведенное A.Deglado-Rodriguez и соавт. (1988), свидетель-1 ствует об относительном риске, равном 1,5 (1,3—1,8), для цервикальной дисплазии и карциномы in situ и относительном риске в 1,2 (1,1 -1,4) — для инвазивного рака шейки матки. Исследование оксфордской Ассоциации по планированию семьи обнаружило, что частота возникновения цервикальной неоплазии возрастает с 0,9 на 1000 женщин, использовавших таблетки 2 года или менее, до 2,2 на 1000 женщин после 8 лет их приема (VesseyM. etal., 1993). F.Parazzini и соавт. (1990) установили, что относительный риск во время оральной контрацепции выше у женщин, имеющих много сексуальных партнеров, другие исследования выявили большую роль генитальных инфекций (Brinton С. et al., 1991). В настоящее время с развитием молекулярно-биологичес-1сих технологий доказана роль инфекционных агентов в развитии предраковых состояний и рака шейки матки. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что основной причиной развития патологических состояний шейки матки является вирус папилломы человека (ВПЧ) 16-го и 18-го типов (Munoz В. et al., 1989). ДНК папилломавируса присутствует в 93100% образцов цервикального рака и предраковых заболеваний. Исследования продемонстрировали тот факт, что гены папилломавируса Е6 и Е7 способны интегрироваться в геном хозяина и что трансформирующие протеины делают их способными к пролиферативным процессам и развитию опухолей. На сегодняшний день идентифицировано более 100 типов ВПЧ. Только 23 из них являются причиной патологических процессов на шейке матки, и лишь половина из них строго ассоциируется с предраковыми состояниями и инвазивным раком шейки матки. Вирусы папилломы классифицируются на низкоонкогенные, такие как ВПЧ 6 и 11, и высокоонкоген-ные — 16, 18, 31 и 45-й типы, которые определяются в большинстве образцов инвазивного рака шейки матки. К кофакторам, которые способствуют развитию папилломавирусной инфекции (ПВИ), относятся раннее начало половой жизни, беспорядочные половые связи, курение, использование гормональных контрацептивов, иммунодефицитные состояния, различные вирусные и бактериально-протозойные ИППП (вирус простого герпеса, хламидиоз, гонорея, трихомо-ниаз, кандидоз, сифилис и др.). Поскольку вопрос о возможной взаимосвязи гормональных контрацептивов и ВПЧ продолжает оставаться противоречивым, в настоящее время во многих странах проводятся исследования, направленные на изучение данной проблемы. В последние годы накоплен значительный экспериментальный материал по изучению взаимодействия гормонов и папилломави-Русов человека. Исследование L.Knebel-Doeberitz (1997) показало, что стероидные гормоны влияют на течение папиллома-вирусной инфекции. Считается, что гормоны могут усиливать экспрессию вирусных онкопротеинов Е6 и Е7, которые обеспечивают онкогенную активность папилломавирусов, влияют на апоптоз (программированную клеточную гибель), в част ности за счет ингибирования белка р53, транскрипционную трансактивацию генов, вовлеченную в процесс апоитоза. Свидетельства активации ВГТЧ в ответ на введение прогестерона и эстрогенов у мышей in vivo были получены американскими исследователями (Michelin D. et al., 1996). Существует несколько гипотез, согласно которым эстрогенгестагенные препараты могут изменять восприимчивость к вирусной инфекции. Некоторые исследователи обнаружили увеличение риска развития НИН в связи с длительностью использования ОК, объясняя это тем, что гормоны могут стимулировать активность онкопротеинов вируса. Другие авторы считают, что эстрадиол увеличивает транскрипцию ВПЧ. Представляет интерес исследование J.Monsonego и соавт. (1993), которые определяли концентрацию гормональных ре цепторов в тканях здоровой шейки матки, а также при различной патологии - ЦИН, плоскоклеточном РШМ, папиллома-вирусной инфекции (ПВИ), остроконечных кондиломах. Было обнаружено, что при РШМ имеется очень мало рецепторов, при высоких степенях ЦИН, ПВИ - очень высокий уровень прогестероновых рецепторов, а при кондиломах, вызванных ВПЧ 6-го и 11-го типов, определялось много эстрогеновых рецепторов. Полученные данные позволили авторам предположить, что прогестерон является кофактором ЦИН. Таким образом, влияние оральных контрацептивов на эпителий шейки матки недостаточно изучено, а мнения по этому поводу противоречивы. Однако несомненно, что женщинам, использующим гормональную контрацепцию, один раз в год необходимо исследование мазков по Папаниколау (ВОЗ, 2004). ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ КОК Побочными эффектами принято считать вредные или нежелательные реакции, которые возникают при применении нормальных (терапевтических) доз лекарственных средств, используемых для профилактики, диагностики и терапии заболеваний или для изменения физиологических функций. Побочный эффект может быть как следствием механизма действия препарата, так и следствием индивидуальной чувствительности; он может быть опасен или неопасен для организма, независимо от причины его возникновения. Побочные эффекты могут исчезать самостоятельно на фоне применения препарата, или после его отмены, или под действием какого-либо лечения. Важно отметить, что побочные эффекты при использовании КОК чаще возникают в первые месяцы приема препарата (у 10— 40% женщин), в последующем их частота снижается до 5-10%. Согласно данным современной литературы, риск для здоровья женщин от приема КОК в 10 раз ниже такового во время беременности, родов и аборта (Guillebaud J., 2004). Побочные эффекты КОК принято разделять на клинические и зависящие от механизма действия. Клинические побочные эффекты КОК, в свою очередь, подразделяются на общие нарушения и нарушения менструального цикла. Общие клинические побочные эффекты КОК: ° головная боль; • головокружение; • нервозность, раздражительность; • депрессия; • дискомфорт в желудочно-кишечном тракте; • тошнота, рвота; метеоризм; • дискинезия желчевыводящих протоков, обострение желчекаменной болезни; • напряжение в молочных железах (мастодиния); • артериальная гипертензия; • изменение либидо; • тромбофлебит; • лейкорея; • хлоазма; • судороги ног; • прибавка массы тела; • ухудшение переносимости контактных линз; • сухость слизистой оболочки влагалища; • повышение общего коагуляционного потенциала крови; • увеличение перехода жидкости из сосудов в межклеточ ное пространство с компенсаторной задержкой в организме натрия и воды; • изменение толерантности к глюкозе; • гипернатриемия, повышение осмотического давления плазмы крови и, как следствие, увеличение ударного объ ема сердца и сердечного выброса. Нарушения менструального цикла вследствие приема КОК: • межменструальные «мажущие» кровянистые выделения; • «прорывные» кровотечения; • аменорея во время или после приема КОК. Сходные симптомы могут развиваться вследствие разных механизмов действия эстрогенов и прогестагенов (табл. 2.7). Как правило, побочные реакции не являются показанием для прекращения гормональной контрацепции и в большинстве случаев самостоятельно исчезают в процессе адаптации, при которой увеличиваются энергетические затраты организма. Выраженность побочных реакций, а следовательно, и индивидуальная приемлемость гормонального контрацептива обусТаблица 2.7 Классификация побочных эффектов КОК Эстрогензависимые Прогестагензависимые Головная боль Повышение АД Раздражительность Тошнота, рвота Головная боль Депрессия Утомляемость Угревая сыпь Головокружение Мастодиния Хлоазма Ухудшение состояния варикозных вен Ухудшение переносимости контактных линз Увеличение массы тела Снижение либидо Сухость слизистой оболочки влагалища Ухудшение состояния варикозных вен Увеличение массы тела Недостаточный эстрогенный эффект (малые дозы эстрогенов) Головная боль Депрессия Раздражительность Уменьшение размера молочных желез Снижение либидо Сухость слизистой оболочки влагалища Межменструальные кровотечения в начале и середине цикла Скудные менструации Недостаточный прогестагенный эффект (малые дозы прогестагенов) Обильные менструации Межменструальные кровотечения во второй половине цикла Задержка менструации повлены не только типом и дозой стероидных компонентов в контрацептиве, но также и исходным состоянием здоровья женщины, использующей этот метод предупреждения беременности. Поэтому чрезвычайно актуальным является поиск способов, повышающих адаптивные ретуляторные возможности организма, для профилактики побочных реакций, возникающих на фоне применения оральных контрацептивов. Нами (Прилепская В.Н. и др., 2003) изучено действие препарата Магне-В6 на адаптационные эффекты, возникающие у пациенток во время применения низкодозированных КОК. Частота побочных эффектов в первый месяц применения КОК составила 28%. При одновременном применении препарата Магне-В6 побочные эффекты наблюдались лишь у 13% женщин. Таким образом, использование современных низкодозированных эстроген-гестагенных контрацептивов с одновременным кратковременным применением препарата Магне-В6 (по 2 табл. 3 раза в день в течение 1—2 мес.) может способствовать снижению числа побочных эффектов, возникающих в первые 3 месяца применения гормональных контрацептивов, тем самым повышая приемлемость КОК. Если побочные эффекты сохраняются дольше, чем в течение 3—4 мес. после начала приема и/или усиливаются, то следует сменить или отменить контрацептивный препарат. Серьезные осложнения при приеме КОК крайне редки. К ним относятся: • односторонние болевые ощущения и отек икроножной области; • острые болевые ощущения в области грудины; • боли в мезогастральной области; • сильные длительные головные боли по типу мигрени; • затруднение дыхания; • коллаптоидные состояния; • выпадение полей зрения; • обильные высыпания на коже; • затруднение речи; • желтуха; • повышение артериального давления. Женщинам, у которых в анамнезе имеются мигрени, должны назначаться КОК с наименьшей дозой эстрогенного компонента. Врача должно настораживать появление первого приступа мигрени на фоне приема КОК, которое обусловлено сужением мозговых сосудов и является фактором риска развития нарушения мозгового кровообращения и геморрагического инсульта (Luscombe N.C. et al., 1992). К другим серьезным осложнениям относятся тромбозы и тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легоч-1 ной артерии). Для здоровья женщин риск этих осложнений при приеме КОК с дозой этинилэстрадиола 20—30 мкг/сут. значительно ниже, чем при беременности. Тем не менее, наличие хотя бы одного фактора риска развития тромбозов (курение, сахарный диабет, высокая степень ожирения, артериальная гипертензия и т.д.) является относительным противопоказанием к приему КОК. Сочетание 2 перечисленных факторов риска (например, курение в возрасте старше 35 лет и экстрагенитальная патология) и более исключает применение КОК. Тромбозы и тромбоэмболии как при приеме КОК, так и при беременности могут быть проявлениями скрытых генетических форм тромбофилии (резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина 3, протеинов С и S, антифосфолипидный синдром). В связи с этим следует подчеркнуть, что рутинное определение протромбина в крови не дает представления о системе гемостаза и не может быть критерием назначения или отмены КОК. При по-| дозрении на наличие латентных форм тромбофилии следует проводить специальное исследование системы гемостаза (см! раздел «Системные эффекты КОК»). Гепатотоксический эффект при приеме КОК, как правило, проявляется желтухой, кожным зудом, а также изменением лабораторных показателей печеночных трансаминаз. Однако это побочное действие КОК возникает довольно редко и встречается в одном из 4000 случаев обычно в первые 3—4 месяца приема препарата. Предполагают, что причиной этих осложнений может быть недиагностированная патология печени (идиопатическая желтуха, кожный зуд при беременности, наличие хронического персистирующего гепатита), которую необходимо учитывать в процессе консультирования по вопросам назначения КОК. Следует помнить, что появление даже одного осложнения требует немедленного прекращения приема КОК и тщательного обследования пациентки. Даже минимальный риск можно еще в большей степени снизить при соблюдении определенных правил: правильном подборе КОК, назначении низкои микродозированных КОК, обеспечении адекватного наблюдения (выявлении факторов риска), измерении АД, цитологическом исследовании мазков с шейки матки и т.д. (см. раздел «Обследование и наблюдение в процессе контрацепции»). Восстановление фертильности после приема КОК Важным достоинством КОК является быстрое восстановление фертильности после их отмены. После прекращения при- ема КОК функционирование системы гипоталамус—гипофиз— яичники (ГГЯ) быстро восстанавливается, и более чем у 90% женщин фертильность восстанавливается через 2—6 мес. после отмены КОК. Крайне редко после отмены КОК может наблюдаться аменорея в результате гиперторможения гонадотропной функции гипофиза. Она встречается у 2% женщин репродуктивного возраста преимущественно при применении высокодозирован-ных препаратов и продолжительности приема более 6 мес. Аменорея может быть также следствием атрофических, но обратимых изменений эндометрия, развивающихся при приеме КОК. Менструация появляется при восстановлении функционального слоя эндометрия самостоятельно или под влиянием терапии эстрогенами. Схемы применения КОК Достижения последних лет позволяют осуществлять подбор гормональной контрацепции строго индивидуально с учетом особенностей соматического и гинекологического статуса, данных индивидуального и семейного анамнеза женщины. Проводится сбор анамнеза, оценка соматического и гинекологического статуса и определение категории приемлемости метода КОК для конкретной женщины в соответствии с критериями приемлемости ВОЗ (см. Приложение 2). При выборе КОК учитываются его свойства и лечебные эффекты, консультирование должно проводиться квалифицированным специалистом. В течение 3—4 мес. осуществляется наблюдение за состоянием пациентки для оценки переносимости и приемлемости конкретного препарата. При необходимости принимается решение о смене или отмене контрацептива. В дальнейшем следует осуществлять диспансерное наблюдение. Схемы применения КОК при регулярном менструальном цикле 1. Прием КОК следует начинать в первые пять дней после начала менструации. Обычно рекомендуют начать прием с 1 -го дня цикла, в этом случае контрацептивный эффект обеспечивается в первом же цикле, дополнительных мер предохранения от беременности не требуется. Монофазные КОК начинают принимать с таблетки, соответствующей дню недели, многофазные — с таблетки с маркировкой «начало приема». Если 1-я таблетка принята позднее чем через 5 дней от начала менструации, то в первом цикле приема КОК требуется Дополнительный метод контрацепции (барьерные методы) сроком на 14 дней. 2. КОК следует принимать ежедневно, в одно и то же время суток в течение 21 дня. 3. После приема 21 табл., как правило, при традиционной схеме следует сделать 7-дневный перерыв, во время которого наступает менструальноподобная реакция. Прием следующей упаковки КОК следует начать с 8-го дня перерыва. Для надежной контрацепции перерыв между циклами не должен превышать 7 дней. В последнее время появились публикации о необходимости сокращения интервала между приемом до 5 дней и приема таблеток без перерыва (пролонгированная контрацепция — см. далее). Существуют также упаковки КОК с 28 табл., в этом случае последние 7 таблеток не содержат гормонов (плацебо). В таком случае прием КОК производится без перерыва. Если женщина забыла принять 1 табл.: 1. Опоздание в приеме таблетки менее 12 ч- принять прея пущенную таблетку и продолжить прием препарата до конца цикла по прежней схеме. 2. Опоздание в приеме таблетки более 12 ч — принять пропущенную таблетку и продолжить прием препарата. При пропуске таблетки в течение первой недели использования следу-; ет дополнительно предохраняться с помощью барьерных методов контрацепции в течение последующих 7 дней. При пропуске таблетки на второй неделе необходимости в дополнительных средствах контрацепции нет. Если женщина забыла принять 2 табл. и более: Принимать по 2 табл. в день и использовать дополнительные методы контрацепции в течение 7 дней. Если начнутся кровянистые выделения, следует увеличить количество таблеток до из| прекращения с последующим ежедневным уменьшением и довести до одной. Общее число дней приема остается прежним. Правила назначения КОК в особых случаях После аборта. Аборт в I и II триместрах, а также септический аборт относятся к состояниям категории 1 (ограничения в использовании метода нет) для назначения КОК (см. раздел «Контрацепция после аборта»). После родов. При отсутствии лактации не ранее 6 нед. после родов (см. раздел «Контрацепция после родов»). Переход с одного КОК на другой и/или влагалищное кольцо, накожный пластырь — после 7-дневного перерыва. Переход с мини-пили на КОК — в первый день менструальноподобной реакции. Переход с инъекционного препарата на КОК — в день очередной инъекции. Женщинам, принимающим КОК, следует: 1. Строго соблюдать режим приема препарата — не пропускать прием таблеток. 2. КОК принимать ежедневно в одно и то же время (лучше перед сном). 3. Знать о возможных побочных эффектах и соответствующих правилах поведения в таких ситуациях, т.е. любые жалобы, возникающие при приеме КОК, следует обязательно обсудить с врачом. 4. При отсутствии менструальноподобной реакции следует продолжить прием таблеток по обычной схеме и обратиться к врачу для исключения беременности. При подтверждении беременности следует немедленно прекратить прием КОК. 5. Вопросы одновременного применения КОК с другими лекарственными средствами (антибиотики, противосудорожные препараты и т.д.) обсудить с врачом. 6. При внезапной локализованной сильной головной боли, приступах мигрени, болях за грудиной, остром нарушении зрения, затрудненном дыхании, желтухе, повышении АД более 160/100 мм. рт.ст. — сразу же прекратить прием препарата и обратиться к врачу. 7. Уменьшить количество выкуриваемых сигарет или лучше всего отказаться от курения. 8. Знать о том, что после прекращения приема КОК беременность может наступить в первом цикле отмены. ПРОЛОНГИРОВАННАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ Современные эффективные методы контрацепции стал применять лишь в XX в., причем особый прогресс в планировании рождаемости наметился с началом использования болей 30 лет назад комбинированных эстроген-гестагенных перо-ральных контрацептивов (КОК). По данным ВОЗ, в настоящее время пероральная контрацепция является наиболее популярным методом планирования семьи во всем мире (Прилепская В.Н., 2005). Большое разнообразие современных методов регулирования рождаемости позволяет снизить материнскую смертность и сохранить peпродуктивное здоровье, в первую очередь — за счет отказа oт искусственного аборта как основного и даже единственного способа планирования семьи в прошлом. Однако это не озна чает, что контрацепция достигла совершенства и не нуждается в развитии. Во второй половине прошлого столетия произошел значительный пересмотр роли женщины в современном обществе и семье. Связанные с этим изменения образа жизни женщины требуют нового подхода к некоторым физиологическим особенностям организма, ранее считавшимся нормальными и естественными. До конца ХТХ века было принято считать, что peryлярное кровотечение очищает организм от накопленных в нем «ядов» и «служит средством выведения болезнетворных и в ряде случаев злокачественных соков, сохранение которых казалось бы чрезвычайно вредным» (Vercellini P. et al., 1999). Антрополог B.Strassman, в 1986 г. посетившая Африку для изучения репродуктивных биологических характеристик племен, живущих в условиях, приближенных к первобытнообщинному строю, опубликовала данные о том, что женщины, живущие в этих племенах, имеют около 100 менструальных кровотечений за всю жизнь, в то время как для жительниц современного индустриального общества этот показатель близок к 400. На основе эти наблюдений автор делает выводы о том, что такая увеличенная «менструальная нагрузка» и связанные с этим проблемы не являются эволюционно необходимыми (Strassman B.I., 1996). В настоящее время в известной мере можно рассматривать современную женщину с позиции «вчера» и ту же женщину - с позиции «сегодня». С точки зрения акушера-гинеколога «женщина вчера» - это, прежде всего, 160 овуляций в течение жизни, раннее вступление в брак и при этом практически отсутст-] вие абортов, более высокая частота беременностей и родов и, как следствие, - длительная, до 3 лет, лактационная аменорея. В то же время «женщине вчера» почти не отводилась роль ни Ш обществе, ни в политике, ни в бизнесе. Рассматривая «женщину сегодня», можно остановиться на нескольких аспектах ее жизни, и в первую очередь на репродуктивном анамнезе. У современных женщин имеет место длительный менструальный и овуляторный период — до 450 овуляций в течение жизни, и даже введен новый термин — «хроническая овуляция». Предполагается, что такое повышение частоты менструаций, сопровождающееся значительными изменениями уровней гормонов, позволяет частично объяснить повышение частоты развития ряда заболеваний, например эндо-метриоза, анемии, миомы тела матки, рака яичников и эндометрия (Wiegratz I., Kuhl H., 2004). Общеизвестно, что нарушения менструального цикла являются одной из лидирующих причин гинекологической заболеваемости в мире (Andrist L.C. et al., 2004). При этом основное лечение на сегодняшний день является симптоматическим и почти никак не влияет на менструальный цикл и его гормональные составляющие. С целью регуляции и лечения нарушений менструального цикла, снижения числа побочных эффектов, наблюдающихся при традиционном режиме приема пероральных контрацептивов, были предложены схемы пролонгированного режима приема комбинированных пероральных контрацептивов. Побочные эффекты являются самой распространенной причиной прекращения приема пероральных контрацептивов и наиболее часто встречаются в первые месяцы их применения. К наиболее частым побочным эффектам относятся: тошнота и рвота, нагрубание молочных желез, отеки, головная боль, кровотечения «прорыва», «мажущие» кровянистые выделения и колебания настроения. В последние годы установлено, что в большинстве случаев эти побочные реакции проявляются в свободный от приема таблеток семидневный интервал, независимо от состава пероральных контрацептивов (Sulak P. et al., 2002). Классическая схема применения комбинированных пероральных контрацептивов «21/7» была разработана с целью имитации обычного менструального цикла. У женщин, принимающих КОК, кровотечения отмены происходят в течение одной недели каждые 28 дней. Даже основываясь на позиции, что ежемесячные менструации благоприятны для здоровья, у пациенток, принимающих контрацептивы в стандартном «21/7» Режиме, с медицинской точки зрения менструация отсутствует, но сохраняются симптомы дискомфорта, возможность раз-вития железодефицитной анемии и других состояний, проявляющихся каждый месяц. Одним из распространенных убеждений, как среди женщин, так и среди медицинских работников, является необхо- димость ежемесячных кровотечений для профилактики злокачественных заболеваний эндометрия. Однако оно не имеет] достаточно оснований в связи с тем, что при менструальном кровотечении удаляется только верхний — функциональный слой эндометрия, тогда как опухоли в большинстве случаев развиваются из более глубокого, базального слоя. Начиная с 1950-х годов стало известно, что комбинация относительно больших доз пероральных эстрогенов и прогестинов инициирует аменорею и изменения эндометрия, имитирующие ранние стадии беременности. В 1958 г. Kistner пришел к выводу, что подавление менструальных кровотечений и индукция псевдобеременности в эндометрии может быть терапевтически полезной для женщин с эндометриозом. Однако автор использовал дозировки, воспринимающиеся сегодня как очень высокие: вплоть до 0,6 мг/сут. этинилэстрадиола и 40 мг/сут. норэтинодрела. Первыми исследованиями схем длительного дозирования стали работы с применением депо-формы медроксипрогесте-рона ацетата. В начале 1960-х годов Csapro выявил, что у беременных женщин, получавших высокие дозы медроксипрогес-терона ацетата перед родами, в течение нескольких месяцев после родов отсутствовали овуляция и менструальные кровотечения (Diamond М.Р. et al., 1985). На основе этих данных E.M.Coutinho с соавт. разработал противозачаточную схему, включающую инъекции Депо-Проверы 1 раз в 3 мес. (WHO, 1979; WHO, 1983). Опыт использования такой схемы позволил E.M.Coutinho написать философское эссе о том, что сложившееся с древности представление о необходимости и полезности ежемесячных менструаций не подходит для современной эпохи (Coutinho E.M., Segal S J., 1999). Изучение приемлемости подавления менструаций было начато в 1975 г. группой врачей-психиатров Стэнфордского университета, показавших, что искусственное подавление менструаций необходимо включить в список контрацептивных возможностей, выбираемых женщинами (Hencel M.R., Poulan M.L., 2004). Эта работа явилась стимулом для разработки методов пролонгированной контрацепции и показала, что понятия «peгулярные» и «нормальные» менструации неоднозначны. Следующая очень важная работа появилась в 1977 г. Еруппа специалистов Эдинбургского университета изучала новую cxeму пероральной противозачаточной терапии, состоящей из cyточных доз 0,25 мг линестрола и 0,05 мг этинилэстрадиола. Таблетки принимались в течение 84 дней, а после этого в тече-1 ние 6 дней, свободных от приема препарата, наблюдалось кровотечение отмены (Loudon N.B., 1997). Эта схема была названа «эдинбургской трехцикловой» — по названию университета, в котором она была впервые апробирована (Goldzieher J., 2003). Большинство женщин, участвующих в исследовании, отметило благоприятное влияние на организм уменьшения количества менструальных кровотечений. Интересно, что врачебный персонал, участвующий в этом исследовании, менее позитивно отозвался об этом испытании по сравнению с женщинами, принимавшими препарат. В настоящее время в мире активно изучается и уже применяется в клинической практике режим с большим числом активных таблеток, используемый для отсрочки менструальноподобной реакции и устранения симптомов отмены пероральных контрацептивов. С этой целью было разработано несколько схем пролонгированного использования пероральных контрацептивов: 1. Схемы короткого дозирования позволяют увеличить интервал между менструациями и задержать наступление менструаций на 1—4 нед. 2. Схемы длительного дозирования разработаны для отсроченного наступления менструаций от 7 нед. до нескольких месяцев, что уменьшает частоту менструальных кровотечений в течение года. Применение схем короткого дозирования было предложено с целью отсрочки ожидаемых спонтанных менструаций или задержки кровотечения отмены у женщин, использующих пероральные комбинированные контрацептивы. Краткосрочные изменения гормонального профиля проводятся по медицинским показаниям, например при необходимости хирургического лечения, а также могут быть связаны с образом жизни женщины: спортивные соревнования, командировки, поездки на курорт. Группой британских исследователей была выявлена тенденция к сезонному увеличению потребления контрацептивов в летние месяцы и периоды Рождества и Нового года, что, по их мнению, связано с желанием женщин задержать наступление менструаций во время отпуска (Shakespeare J. et al., 2000). Таким образом, контрацептивные препараты используются не только с целью предупреждения нежелательной беременности или лечения заболеваний, связанных с менструальным циклом, но также как средство выбора образа жизни самими женщинами. Медицинские показания для применения схем длительного дозирования включают в себя: различные предменструальные и связанные с менструацией патологические нарушения, эндометриоз, необходимость уменьшения кровотечений при анемии и др. Потребность в надежной контрацепции, длительные спортивные тренировки, особенности профессиональной деятельности (актрисы, балерины) составляют группу показаний Для пролонгированной контрацепции, основанных на образе жизни. Очень часто у одной пациентки наблюдается сочетание различных причин для применения такой схемы. Для использования в схемах длительного дозирования FDA (Комитет по контролю за качеством пищевых и лекарственных продуктов США) осенью 2003 г. зарегистрировал и рекомендовал к применению новый комбинированный пероральный контрацептивный препарат «Seasonale», рассчитанный на применение в течение 91 дня, из которых в течение 84 дней в непрерывном режиме осуществляется прием таблеток, содержащих активные вещества (30 мкт этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела), а в последующие 7 дней — таблеток плацебо. При использовании такой схемы количество менструальноподобных кровотечений составляет 4 (а не 13 стандартных) в течение года. Однако появление нового препарата было воспринято медицинской общественностью и женщинами неоднозначно (National womens health, 2004). С целью изучения отношения женщин к приему низкодозированных пероральных контрацептивных препаратов в пролонгированном режиме в течение 9 нед. с последующим недельным перерывом, в сравнении с традиционным «21/7-дневным» режимом, в трех различных клиниках Швеции было проведено рандомизированное исследование с использованием комбинированного перорального контрацептива, в состав которого входили 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела. В результате проведенного исследования были получены следующие данные: уровни артериального давления и гемоглобина в обеих группах оставались прежними. Значимых различий в изменении массы тела в обеих группах не наблюдалось. В группе женщин с пролонгированным режимом приема КОК наблюдалась большая частота кровотечений «прорыва» и «мажущих» кровянистых выделений» по сравнению с группой стандартного режима, однако co временем их число значительно уменьшилось: с 24 % в первый цикл приема до 4% к концу исследования. Наиболее частой жалобой при приеме комбинированных пероральных контрацептивов в группе стандартного режима явилась головная боль, особенно в перерыве между приемом «активных таблеток»; большее число женщин группы сравнения выбыло из исследования из-за головных болей. Частота возникновения головной боли была такой же, как и в других исследованиях (Ramos R. et al., 1989). Следовательно, для женщин, страдающих головной болью в период недельного перерыва в приеме комбинированных пероральных контрацептивов, пролонгированный режим может стать достойной альтернативой. Пролонгированный режим может также усовершенствовать схему приема комбинированных пероральных контрацепти- так как уменьшение числа перерывов снижает риск пропуска таблеток, что в конечном итоге повышает контрацептивную эффективность метода. У женщин с сопутствующими заболеваниями, например с сахарным диабетом, пролонгированный режим способствует снижению колебаний уровня глюкозы в крови (Klein B.E.K. et al., 1990). При использовании лекарственных средств, взаимодействующих с комбинированными пероральными контрацептивами (например, фенитоин), пролонгированный режим может обеспечить более стабильный уровень препарата в крови (Fotherby K., 1990). Доказано также, что при пролонгированном режиме уменьшаются нежелательные колебания уровней липидов в сыворотке крови (Percival-Smith R.K.L. et al., 1989). У женщин со склонностью к анемии пролонгированная контрацепция может также оказать положительное действие. В результате проведенных исследований авторами были получены данные о том, что большинство женщин считают пролонгированный режим контрацепции интересным и важным. Подавляющее число пациенток, ранее использовавших комбинированные пероральные контрацептивы по обычной схеме, предпочли пролонгированный режим контрацепции. В исследовании, проведенном N.B.Loundon и соавт. (1997), около 80% женщин одобрили возможность уменьшения числа менструальноподобных реакций и облегчение предменструальных и менструальных симптомов. W.Rutter и соавт. (1988), изучавшие «отношение женщин к менструальноподобной реакции и их знания и мнения по поводу комбинированных пероральных контрацептивов», пришли к выводу, что если развеять мифы по поводу негативного влияния комбинированных пероральных контрацептивов, многие женщины предпочли бы их пролонгированный прием. В 1999 г. в Голландии было проведено исследование, в котором женщин опрашивали на предмет их отношения к частоте менструаций и изменениям, которые они хотели бы внести в их характер (более короткие, менее обильные, менее болезненные или вообще отсутствие менструаций). Исследователи выяснили, что более скудные и менее продолжительные менструации предпочли преимущественно девушки в возрасте от 15 до 19 лети 71,5% из 1300 участниц опроса хотели бы внести минимум одно изменение в характер менструации. Женщины, предпочитающие ежемесячную менструацию, составили менее трети опрошенных, 9% хотели бы вообще не менструировать (Sulak P. et al.,2002). BOB, В 2002 г. Ассоциацией специалистов по репродукции США (ARHP) и Национальной ассоциацией акушерок и гинекологических сестер был проведен опрос среди участников ежегодных встреч, который показал, что 77% уже рекомендовали пaциенткам пролонгированный режим приема комбинированных пероральных контрацептивов в следующих случаях: эндометриоз (83%), просьба пациенток (79%), образ жизни пациенток (78%), меноррагия (73%) и дисменорея (73%) (Association of Reproductive Health Professionals, 2003). Кроме того, Ассоциация специалистов по репродукции США (ARHP) провела опрос женщин по поводу их менструаций. 44% опрошенных заявили, что они предпочитают отсутствие менструаций. В возрасте 40—49 лет процент таких женщин увеличился до 59. 15% опрошенных уже использовали комбинированные пероральные контрацептивы, чтобы отложить или подавить менструацию (Association of Reproductive Health Professionals, 2004). Имеются данные о том, что у большинства женщин, предпочитающих иметь регулярные кровотечения отмены на фоне приема комбинированных пероральных контрацептивов, основной причиной такого решения был страх развития беременности, бесплодия и побочных эффектов, а также мнение, что менструация — это естественный процесс (Tonkelarr I., Od-dens В., 1999). Кроме того, регулярные менструальноподобные реакции во время приема пероральных контрацептивов позволяют женщине убедиться, что беременность у нее не наступила. Несмотря на то что эти кровотечения индуцированные, некоторые женщины считают их естественным процессом, свидетельствующим о сохранении фертильности и здоровья. Однако показано, что риск наступления беременности максимальный при пропуске приема препарата, перед началом приема или после семидневного интервала отмены гормонов (Guillebaud J., 1987). Если интервал отмены пероральных контрацептивов составляет более 7 дней, риск развития беременности также увеличивается, а при уменьшении интервала отмены гормонов — снижается. Подавляющее действие гормонов, входящих в состав пероральных контрацептивов, зависит от сроков их действия и достигает максимума в конце цикла лечения. В течение семидневного интервала система отрицательной обратной связи перестает действовать и уровень естественных гонадотропинов повышается, вызывая рост фолликулов в яичниках, о котором свидетельствует повышение уровня эстрадиола. Показано, что при использовании низкодозированных схем приема пероральных контрацептивов укорочение интервала отмены гормонов до 5 дней увеличивает степень по- давления гонадотропинов и снижает вероятность активации яичников (WHO, 1983; Eraser I.S. et al., 1983; Kuhl H. et al., 1988). Чем меньше количество дней отмены гормонов, тем более выраженным оказывается это действие. Его наблюдали даже при использовании ультранизких доз пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола 15 мкг и гестодена 60 мкг) после уменьшения продолжительности интервала отмены гормонов до 4 дней (Sullivan H. et al., 1999). Таким образом, представляется весьма вероятным, что при полном отказе от интервала отмены гормонов между приемом 2 упаковок пероральных контрацептивов эффективность контрацепции увеличится. Хорошо известно, что одновременный прием КОК и некоторых препаратов может снижать эффективность контрацептивного действия пероральных контрацептивов. Нарушение активности контрацептивных стероидов может происходить по двум механизмам. Некоторые препараты, например барбитураты или рифампицин, могут индуцировать цитохром Р450 (CYR)зависимые ферменты, участвующие в метаболизме этинилэстрадиола и прогестагенов. При этом скорость инактивации стероидов может усиливаться, а их уровень в сыворотке крови снижаться. Ряд антибиотиков может влиять на кишеч-нопеченочный обмен этинилэстрадиола, разрушая флору кишечника, гидролизующую конъюгаты этинилэстрадиола, что способствует реабсорбции свободного этинилэстрадиола (BackDJ.etal., 1981; D'Arcy RE, 1986; Back D.J., Orme M.L.E., 1990; Diamond M.P. et al., 1985). Поскольку сокращение интервала отмены до 4 дней вызывает значительное подавление созревания фолликулов при приеме даже ультранизких доз пероральных контрацептивов, содержащих всего 15 мкг этинилэстрадиола (Sullivan H. et al., 1999), больным, получающим терапию препаратами, влияющими на эффективность стероидов, можно рекомендовать полное исключение интервалов отмены гормональных контрацептивов. Уровни этинилэстрадиола во время лечения ультранизкими дозами пероральных контрацептивов составляют половину от уровней, наблюдаемых при приеме пероральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола. Как и в случае индукции ферментов (например, рифампицином, фентаином), средняя степень снижения Уровня этинилэстрадиола и прогестагенов в сыворотке не превышает 50% (Park В.К. et al., 1996), и схема приема пероральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола, с продленным циклом обеспечивает достаточное контрацептивное действие, вероятно более значительное, чем при обычной схеме приема высокодозированных пероральных контрацептивов. Следовательно, этой группе пациенток следует реко- мендовать непрерывный режим приема пероральных контрацептивов, без интервала отмены гормонов, а не повышение ежедневной дозы в рамках обычных циклов приема пероральных контрацептивов (Birkhauser M. et al., 2000). Применение схем пролонгированной контрацепции с лечебной целью Эндометриоз Эндометриоз проявляется болями в области малого таза, менометроррагией, дисменореей, диспареунией, бесплодием. Клинические проявления при эндометриозе во многом зависят от уровня эстрогенов, поэтому подавление выработки сте-роидов яичниками приводит к уменьшению выраженности симптомов. В эндометриоидной ткани снижена экспрессия, 17ргидроксистероиддегидрогеназы 2-го типа, преобразующей эстрадиол в эстрон, но не участвующей в метаболизме этинилэстрадиола (Guillebaud J., 1987). Подавление синтеза эстрогенов в яичниках под действием пероральных контрацептивов может снижать в тканях эстрогенное влияние, поскольку этинилэстрадиол стимулирует пролиферацию слабее, чем эстрадиол (Wiegratz L., Kuhl H., 2004). Непрерывное лечение комбинированным препаратом, содержащим 20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела, при рецидивирующих болях в области таза, после хирургического лечения эндометриоза, сопровождавшегося клиническими проявлениями, приводило к значительному снижению выраженности дисменореи (Wiegratz L. et al., 2004), диспареунии, а также к повышению качества жизни и степени сексуальной удовлетворенности пациенток. Предполагают, что прогрессирование эндометриоза на фоне терапии пероральными контрацептивами пoдавляется, но после прекращения лечения его клинические проявления могут рецидивировать (Park В.К. et al., 1996). Поэтому непрерывные схемы с продленным циклом приема пероральных контрацептивов при эндометриозе представляются весьма перспективными и интересными для дальнейшего изучения. Лейомиома матки У многих больных лейомиома матки не сопровождается клиническими симптомами, но в части случаев она может сот провождаться болями и меннорагиями. Показано, что во время приема пероральных контрацептивов риск развития лейо-миом матки снижается; эти данные были подтверждены pe-зультатами ультразвукового исследования и результатами гистерэктомии (Marshall L.M. et al., 1997). При лейомиомах матки лечение пероральными контрацептивами не оказывало статистически значимого влияния на размер или объем полости матки, но снижало продолжительность менструальных кровотечений и повышало показатель гематокрита (Friedman A.J., Thomas P.P., 1995). Однако для оценки эффективности и безопасности непрерывного приема пероральных контрацептивов при лейомиомах матки необходимо проведение проспективных рандомизированных клинических исследований. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) При СПКЯ непрерывное лечение монофазными пероральными контрацептивами вызывает более выраженное подавление выработки андрогенов в яичниках, чем стандартные схемы лечения, и благодаря этому может оказывать при заболеваниях, связанных с гиперпродукцией андрогенов, более выраженный терапевтический эффект (Ruchhoft E. et al., 1996). Во время приема пероральных контрацептивов по обычным схемам синтез андрогенов во время интервалов отмены может вновь повышаться (Kuhl H. et al., 1985; Kistner R.W., 1956). В небольшом исследовании больных с СПКЯ было показано, что обычная схема комбинированного лечения этинилэстрадиолом по 30 мкг и дезогестрелом по 150 мкг приводила к статистически значимому снижению уровней Л Г и тестостерона, исчезавшему во время интервалов отмены гормонов. В отличие от этого, непрерывный прием в течение 3 мес. без 7-дневных перерывов вызывал выраженное и стойкое снижение ЛГ и тестостерона. Это влияние было сопоставлено с результатами ежемесячного введения депонированных агонис-тов ГнРГ (Ruchhoft E. et al., 1996). Хотя пероральные контрацептивы считают традиционным методом длительной терапии СПКЯ, данных об индуцируемых ими опасностях для здоровья пациенток все еще недостаточно. Требуется проведение дополнительных исследований для оценки длительного влияния пероральных контрацептивов на обмен веществ, учитывая возможность сочетания СПКЯ с различными факторами риска заболеваний сердечно-сосудистой системы. Недостаток железа и железодефицитная анемия Недостаток железа выявляется почти у 10% молодых женщин, а железодефицитная анемия у 2,2%, причем доля женщин с недостатком железа коррелирует с выраженностью и продолжительностью менструаций (Milman N. et al., 1998). Как при недостатке железа, так и при железодефицитной анемии, снижение частоты и интенсивности менструаций или кровотечений «отмены» может улучшить общее клиническое состояние пациенток. Поэтому при патологических маточных кровотечениях после исключения органических причин заболевания могут быть рекомендованы схемы с продленным циклом применения пероральных контрацептивов (Chuong C.J., Brenner P.F. et al., 1996). Предменструальный синдром и дисменорея Почти 30% фертильных женщин предъявляют жалобы на боли внизу живота и в молочных железах, отечность, депрессивные состояния, повышенную раздражительность, проявляющиеся в полной мере во вторую фазу менструального цикла и исчезающих в течение менструации (Svemdottir H., Backstrom T.J 2000). Во время применения пероральных контрацептивов в соответствии со стандартной схемой «21/7» клинические проявления развиваются чаще во время 7-дневных интервалов отмены гормонов, чем в течение 21-дневных циклов приема гормональных препаратов (Oinonen K.A., Mazmanian D., 2002). В ряде исследований показано, что непрерывное и равномерное влияние половых стероидов приводит к уменьшению клинических проявлений, вызванных отменой КОК: 74% женщин отметили уменьшение симптомов, связанных с отменой гормонов. Расширенную схему приема пероральных контрацептивов продолжила в течение 5 лет почти половина женщин, и большинство из них отмечали снижение исходно существовавших клинических проявлений менструального цикла, а также значительное улуч-; шение качества жизни (Sulak P. et al., 1996; Sulak P. et al., 1997). Влияние на эндометрий В большом количестве исследований было показано, что правильное применение комбинированных пероральных контрацептивов снижает частоту развития гиперплазии и рака эндометрия на 50—60% и что защитное влияние коррелирует с продолжительностью лечения (Stanford J.L. et al., 1993). Непрерывное лечение пероральными контрацептивами, вызывающее постоянное и значительное подавление выработки эстрогенов яичниками, усиливает подавляющее действие прогеста-генного компонента на эндометрий. При непрерывной терапии этинилэстрадиолом по 20 мкг и левоноргестрелом по 100 мкг, проводимой в течение 336 дней, при гистологическом исследовании биоптатов эндометрия 8 женщин у 7 из них выявили отсутствие пролиферативной активности или атрофию эндометрия (Miller L., Hughes J.P., 2003). Влияние на фертильность Хотя значительное подавление активности яичников, вызываемое пероральными контрацептивами, может во многих слу-| чаях приводить к аменорее, гипоэстрогения не развивается, поскольку снижение уровня эстрадиола компенсируется наличием экзогенного эстрадиола. Существующие к настоящему моменту данные позволяют утверждать, что длительное применение пероральных контрацептивов по его завершении не оказывает неблагоприятного влияния на фертильность (Farrow A. et al, 2002). Риск, связанный с длительным применением препарата Несмотря на то что врачи уже много лет эмпирически применяют циклы продленной терапии пероральными контрацептивами для отсрочки менструации, данные по отдаленному риску этой схемы лечения отсутствуют. Риск развития рака или сердечно-сосудистых заболеваний у молодых женщин можно оценить только после проведения курсов лечения у большого количества пацинток в течение достаточно длительного периода времени. Однако в исследовании «Million Women Study» различия между схемами с последовательным и непрерывным назначением эстрогенов и прогестерона в отношении риска развития рака молочной железы выявлено не было (Million Women Study Collaborators, 2003). С другой стороны, защитное действие пероральных контрацептивов в отношении доброкачественных заболеваний молочной железы коррелирует с продолжительностью лечения и активностью прогестагена (Bunion L.A. et al., 1981). Остается также нерешенным вопрос о вероятности развития тромбоэмболических заболеваний, которая при приеме пероральных контрацептивов увеличивается 3—5 раз (Bloemenkamp K.W.M. et al., 2000). Этот риск оказывается наиболее высоким в течение первых шести циклов терапии, что обусловлено влиянием предрасположенности к этому заболеванию, а продолжительность лечения играет менее значимую роль (Bloemenkamp K.W.M. et al., 1999). Учитывая, что абсолютное количество женщин, страдающих венозной тромбоэмболической болезнью в молодом возрасте, очень невелико (по данным Rosendaal E, 1997 — 1—2 женщины на 10 000 женщин в год), для выявления различий в повышении риска между традиционными и продленными схемами назначения пероральных контрацептивов потребуется значительное время. Известно, что метаболические влияния пероральных контрацептивов в значительной мере зависят от состава препарата и что различные показатели формулы крови могут при этом как повышаться, так и снижаться. При традиционной схеме лечения эти изменения оказываются в значительной степени обратимыми в течение интервала отмены гормонов, продолжающегося в течение 7 дней (Kuhl H. et al., 1988; Jung-Hoff- mann C. et al., 1998). В перспективе необходимо будет оценить, достигается ли стабильный уровень этих показателей при непрерывной терапии или при схемах с продленным циклом и через какой период времени это происходит. Основные побочные эффекты, обусловленные пролонгированным режимом приема пероральных контрацептивов В некоторых исследованиях схем с продленным циклом выявлена высокая частота отказа от лечения в связи с наличием нерегулярных маточных кровотечений и «мажущих» кровянистых выделений (Parazzini F. et al., 1994); поэтому необходимо оценить влияние на эти симптомы различных составов пероральных гормональных контрацептивов. В то же время в некоторых исследованиях показано, что многие женщины согласны на возникновение этих побочных реакций при условии исчезновения проблем, связанных с менструацией и/или эндометриозом, а также уменьшения количества менструальных кровотечений в год. (Vercellini P. et al, 1999; Back D J., Orme M.L.E., 1990). Данные клинических испытаний по сопоставлению побочных эффектов традиционно применяемых схем приема пероральных контрацептивов и пролонгированного режима, в которых использовали одни и те же препараты, не выявили различий по частоте и характеру развивающихся побочных эффектов, например болезненности в молочных железах, тошноты, тревожности, изменения массы тела. Таким образом, в последние десятилетия наблюдаются несколько основных тенденций в развитии контрацепции: совершенствование химического состава комбинированных контрацептивов, направленное на создание новых прогестагенных компонентов; разработка и внедрение новых путей поступления компонентов препарата в организм женщины (таких как внутриматочная рилизинг-система, влагалищное контрацептивное кольцо и трансдермальная рилизинг-система), а также модернизация схем применения уже существующих комбинированных пероральных контрацептивов. Применение схем с продленным режимом приема пероральных контрацептивов значительно подавляет функцию яичников, что позволяет увеличить эффективность контрацепции, снижая вероятность наступления нежелательной беременности при случайном пропуске таблеток. Кроме того, схемы пролонгированного применения могут явиться терапией выбора при одновременном назначении с препаратами, влияющими на эффективность пероральных контрацептивов. Частота и обильность менструаций при данном способе применения КОК значительно снижают- ся, появляется возможность предотвратить развитие клинических симптомов, связанных как с самим менструальным циклом, так и с периодами отмены препаратов. Изменения, произошедшие за последние десятилетия XX века в репродуктивном анамнезе, заболеваемости и соци альном статусе женщины, диктуют врачам необходимость вы являть желания пациенток в отношении частоты менструаль ных кровотечений, а также наличия кровотечений отмены и/или мажущих кровянистых выделений. Способность регули ровать эти процессы является еще одним шагом к автономии женщин. Некоторые авторы называют медикаментозную аме норею «менструальной нирваной» (Edelman A., 2002). Существующие данные свидетельствуют, что большинство женщин предпочитают схемы с продленным циклом, несмотря на увеличивающуюся частоту нерегулярных кровянистых выделений, поскольку снижение частоты менструаций и клинических проявлений предменструального синдрома позволяют повысить качество жизни. «Месячные циклы должны быть выбором женщины, а не бедствием» (Blanchard К., 2003). Активное изучение и применение схем пролонгированного применения пероральных контрацептивов позволит врачам XXI века использовать контрацептивные препараты не только с целью контрацепции или лечения ряда гинекологических за болеваний, но также уделять большее внимание субъективным ощущениям женщин в отношении своего здоровья и улучше нию качества жизни. Таким образом, на сегодняшний день тенденция к применению лекарственных препаратов не только с лечебной целью, но и с позиций выбора образа жизни вызвана совместным решением пациента и врача. Однако для широкого внедрения в клиническую практику схем пролонгированного применения пероральных контрацептивов требуется дальнейшее проведение исследований относительно влияния схем приема пероральных контрацептивов в пролонгированном режиме на общее состояние пациенток, менструальный цикл и его нарушения (дисмено-рея, гиперполименорея), изменения в системе гемостаза, липид-ного спектра крови, на последующее восстановление фертиль-ности после прекращения использования препарата. Существенную роль во внедрении схем пролонгированного применения пероральных контрацептивов в клиническую практику будет играть изучение отношения самих женщин и медицинских работников к данному вопросу. В то же время необходимо помнить, что пролонгированная контрацепция показана не всем женщинам, а перед ее назначением и в процессе ее применения требуется тщательный контроль и динамическое наблюдение. ПЕРОРАЛЬНЫЕ ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ТОЛЬКО ПРОГЕСТАГЕН (ЧИСТО ПРОГЕСТИНОВЫЕ ТАБЛЕТКИ, ИЛИ МИНИ-ПИЛИ) Чисто прогестиновые контрацептивы — один из видов гормональной контрацепции, который был создан в связи с необходимостью исключить эстрогеннный компонент, обусловливающий большинство метаболических нарушений: гипертен-зию и, особенно, тромбоэмболические состояния. К чисто прогестиновым методам контрацепции относятся: • пероральные контрацептивы, содержащие только прогестаген (чисто прогестиновые таблетки, или мини-пили); • инъекционные гестагены (Депо-Провера); • подкожные имплантаты (Норплант, Импланон); • внутриматочная гормональная система (Мирена). Все эти контрацептивы различаются по способу введения препарата в организм женщины. В этой главе будут представлены сведения только о пероральных гестагенных контрацептивах — чисто прогестиновых таблетках (ЧПТ). Современные ЧПТ содержат 0,03—0,5 мг (30— 500 мкг) прогестина, что составляет 1/10—1/2 (15—30%) его доли, входящей в состав комбинированных оральных контрацептивов. К ним относятся: • Эксклютон — 500 мкг линестренола; • Микролют — 30 мкг левоноргестрела; • Чарозетта — 75 мкг дезогестрела. Механизм действия прогестагенов 1. Повышение вязкости цервикальной слизи. Прогестагены уменьшают объем крипт, сгущают цервикальную слизь, снижают содержание сиаловой кислоты в слизи, снижают активность сперматозоидов, сужают цервикаль-ный канал, препятствуя тем самым проникновению сперматозоидов и некоторых микроорганизмов в цервикальный канал, матку и трубы. Это объясняет как контрацептивный, так и лечебный эффект прогестагенов при воспалительных заболеваниях органов малого таза. 2. Снижение сократительной активности маточных труб за счет снижения сократительной активности и порога возбудимости мышечной клетки. 3. Специфическое действие на эндометрий. Прогестагены подавляют митотическую активность эндометрия, вызывая его преждевременную секреторную трансформацию, а при длительном использовании в условиях ановуляции — гипотрофию и атрофию эндометрия, что препятствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Механизм действия на эндометрий обуславливает как контрацептивную эффективность, так и лечебный эффект и зависит от дозы прогестагена, его вида и сродства к рецепторам прогестерона. 4. Ингибирующее влияние на секрецию гонадотропных гормонов гипофиза (особенно лютеинизирующего) и, как следствие, торможение овуляции (зависит от дозы гестагенов в таблетке). Схема применения ЧПТ принимаются в постоянном режиме, начиная с 1-го дня менструального цикла ежедневно без перерыва на менструацию. Время приема не играет роли, однако последующий прием препарата следует производить в один и тот же выбранный час, так как период полувыведения препарата составляет 22-24 ч. Контрацептивный эффект в полном объеме проявляется через 48 ч. Поэтому необходимо применять дополнительные меры защиты в этот период. В случае пропуска препарата или приеме таблетки позже чем через 24 ч забытую таблетку следует принять как можно скорее и в дальнейшем придерживаться схемы приема таблеток, в то же время используя другие виды контрацепции первые 48 часов. Исключение составляет Чарозетта. В состав этих чисто прогестиновых таблеток входит 75 мкг дезогестрела, что позволяет у 97% женщин подавить овуляцию, а период полувыведения составляет 36 ч, как у КОК. При переходе с КОК на ЧПТ прием последних должен начинаться на следующий же день после окончания использования КОК. Никаких дополнительных мер предосторожности не требуется. После аборта прием таблеток необходимо начинать сразу же, желательно в день аборта. Чисто прогестиновые таблетки, как и любой другой метод контрацепции, имеют показания и противопоказания, преимущества и недостатки. Гестагенные методы контрацепции, так же как и комбинированные эстроген-гестагенные контрацептивы, имеют противопоказания для использования. Существует мнение, что абсолютные противопоказания для использования чисто прогестиновых и комбинированных гормональных контрацептивов одинаковы. Однако гестагенные контрацептивы не влияют на АД, показатели свертываемости крови, следовательно, не вызывают развития тромбоза, незначительно влияют на обмен липидов и функцию печени. Поэтому медицинские противопоказания к применению контрацептивов, содержащих только гестагены, следует рассматривать отдельно от противопоказаний к применению КОК. Противопоказания к использованию гестагенсодержащих контрацептивов 1. Подтвержденная и предполагаемая беременность. Гестагенные контрацептивы не должны использоваться во время беременности. Современные данные доказывают, что низкая доза прогестина в инъекциях, имплантатах, таблетках и прогестиновых ВМС не способствует значительному увеличению риска врожденных пороков развития, самопроизвольного выкидыша или мертворождений. Однако, несмотря на низкую дозу прогестина, лучше избегать приема этих препаратов на ранних сроках беременности. 2. Заболевания печени с нарушением ее функции. Не существует доказательств, что гестагенные контрацептивы вызывают заболевания печени и желчевыводящих пy-тей. Однако нарушение печеночных функций может затруднить метаболизм ЧПТ. Поэтому не рекомендуется использовать ЧПТ при активном вирусном гепатите, доброкачественных и злокачественных опухолях печени, тяжелом некомпенсированном циррозе и одновременном приеме препаратов, оказывающих влияние на ее ферментативную функцию (ри-фампицин, фенитоин, карбамазепин, барбитураты, топира-мат и др). 3. Поражения мозговых и коронарных артерий. Теоретически ЧПТ могут оказывать влияние на липидный спектр крови, тем самым способствовать возникновению и. прогрессированию атеросклероза, а значит, и возникновению инфарктов миокарда и инсультов. Также не показано их применение при ишемической болезни сердца в анамнезе или в настоящий момент. Не рекомендуется использование ЧПТ женщинам с тромбофлебитом в настоящий момент. 4. Злокачественные опухоли репродуктивной системы (по ловых органов, молочной железы и др.). Не существует доказательств, что низкие дозы прогестина могут вызвать рак молочной железы. Тем не менее, рак молочной железы является гормональнозависимой опухолью. Пациенткам с уплотнениями в молочной железе необходимо предварительное обследование у маммолога или онколога. Для женщин с раком молочной железы в настоящем или прошлом (в течение последних 5 лет) чисто прогестиновые контрацептивы использовать не рекомендуется. Использование данного метода контрацепции у женщин с доброкачественными забо- даваниями молочных желез или с семейным анамнезом рака молочной железы не противопоказано. 5. Кровотечения из половых путей неясной этиологии. Использование чисто прогестиновых контрацептивов не только не вызывает ухудшения заболеваний, симптомом которых являются кровянистые выделения из половых путей (угроза преждевременного прерывания маточной беременности, эктопическая беременность, цервицит, онкологические заболевания половых органов и др.), а часто предотвращает их развитие. Однако ЧПТ могут вызывать нарушение менструального цикла в виде межменструальных кровянистых выделений и ациклических кровотечений, что может привести к запоздалой диагностике заболеваний, имеющих такую же симптоматику. В связи с вышесказанным, данный метод контрацепции при кровотечениях неясной этиологии использовать не рекомендуется. К относительным противопоказаниям относятся функциональные кисты яичников, так как при применении гестаген-ных контрацептивов отмечена высокая частота их возникновения. Это же относится и к внематочной беременности в анамнезе, так как гестагены замедляют транспорт яйцеклетки по трубам и возникновение повторной внематочной беременности не исключается. Преимущества 1. Отсутствие эстрогензависимых побочных реакций. 2. Лучшая переносимость. 3. Возможность применения во время лактации. ЧПТ могут быть использованы при грудном вскармливании, так как не влияют на количество и качество материнского молока и на продолжительность лактации. Имеются данные, что препараты, содержащие только гестаген, даже увеличивают количество материнского молока и удлиняют период лактации. Данный вид контрацепции может применяться через 6 нед. после родов (ВОЗ, 2004). 4. Меньшее, по сравнению с комбинированными эстрогенгестагенными контрацептивами, системное влияние на организм. 5. Прогестагены оказывают незначительное влияние на углеводный, жировой и белковый обмен, артериальное давление. 6. Выраженный лечебный и защитный эффект при альгодисменорее, овуляторных болях, воспалительных заболеваниях органов малого таза, анемии, фиброзно-кистозной мастопатии, генитальном эндометриозе. 7. Прогестагены могут применяться у женщин с экстрагенитальной патологией (пороки сердца, сахарный диабет бея сосудистых осложнений, варикозное расширение вен, гипертензия, мигрень), а также у курящих женщин старше 35 лет. 8. Возможность немедленной отмены препарата. Недостатки 1. ЧПТ, за исключением Чарозетты, имеют менее выраженную эффективность по сравнению с КОК. 2. Высокая частота нарушений менструального цикла. 3. Ежегодный контроль за приемом таблеток. Побочные эффекты Наиболее частым побочным эффектом гестагенных контрацептивов является нарушение менструального цикла: межменструальные кровянистые выделения, укорочение менструального цикла, олигоменорея, менометроррагия. Возможно возникновение нескольких типов таких нарушений одновременно. По мере увеличения длительности применения гестагенных контрацептивов частота межменструальных кровянистых выделений уменьшается, и через 3—6 мес. они обычно прекращаются. Случаи тяжелых маточных кровотечений, требующих терапевтического вмешательства, чрезвычайно редки (встречаются приблизительно у 0,5% женщин). Необходимость проведения эстрогенной терапии или кюретажа полости матки возникает редко. При применении гестагенов может также развиваться аменорея. Женщины, использующие гестагенные методы контрацепции, должны быть готовы к тому, что в первые 6 месяцев применения препарата у них могут наблюдаться нерегулярные кровянистые выделения, а затем, в последующие 6 месяцев и далее, редкие кровотечения или аменорея. Нарушения менструального цикла в виде мажущего характера межменструальных кровянистых выделений и ациклических кровотечений у женщин, использующих чисто прогестиновые таблетки, наблюдаются в 15—20% случаев. Аменорея наблюдается крайне редко. Некоторые женщины, принимающие контрацептивы, содержащие только гестаген, не могут привыкнуть к нарушениям менструального цикла, несмотря на разъяснения, даваемые им при консультировании. В связи с этим можно использовать различные подходы для уменьшения кровотечений. При отсутствии противопоказаний к применению эстрогенов назначаются комбинированные пероральные контрацептивы или эстрогены в малой дозе в течение 1—3 нед., что в большинстве слу- чаев временно уменьшает или вообще прекращает кровотечение. Не рекомендуется назначать КОК для того, чтобы вызвать кровотечение в случае аменореи, возникшей в результате использования чисто прогестиновых контрацептивов. Эффективность гестагенной контрацепции повышает правильное консультирование. Редко могут отмечаться такие побочные эффекты как: • повышение аппетита; • изменение массы тела; • снижение либидо; • депрессия; • тошнота; • рвота; • головные боли; • нагрубание молочных желез; • акне. Большинство побочных эффектов, включая и появление нерегулярных маточных кровотечений, не представляют никакой угрозы для здоровья женщины, хотя и могут причинять беспокойство. Чем меньше доза гестагена, тем реже встречаются вышеперечисленные реакции. Однако чем меньше доза гестагена, тем меньше и эффективность данного метода контрацепции. Контрацептивная эффективность Гестагены блокируют овуляцию, если они применяются в больших дозах. Противозачаточное действие в таком случае обусловлено прежде всего подавлением овуляции, вследствие чего происходят изменения со стороны эндометрия, цервикальной слизи, что ведет к снижению фертильности. Микродозы гестагенов также обеспечивают контрацепцию у большинства женщин, но без подавления овуляции, а благодаря способности гестагенов повышать вязкость цервикальной слизи и тормозить секреторные изменения эндометрия. Ановуля-Ция наблюдается только у 25—40% женщин при использовании Микролюта и Эксклютона, а при использовании Чарозетты — У 97%. Этим объясняется невысокий эффект малых доз прогес-тагенов. Контрацептивная эффективность мини-пилей составляет от 0,14 до 10 беременностей на 100 женщин в течение 1 года. Причинами низкой эффективности ЧПТ, кроме того, являются нерегулярный их прием, развитие рвоты и диареи в течение 2—4 ч после приема таблетки, одновременный прием других лекарственных средств (антибиотиков, транквилизаторов, снотворных, активированного угля, противосудорожных и пртивотуберкулезных) и переход на различные низкокалорийные и вегетарианские диеты. Возможное системное влияние на организм Рецепторы к прогестерону имеются во многих тканях организма женщины, в частности, в головном мозге, костной системе, сосудистой стенке, матке, клетках цервикального канала, мочевого пузыря, тканях молочной железы и др. Именно с этим связано как контрацептивное действие про-гестагенов, так и их возможное системное влияние на организм. Прогестагены обладают способностью влиять на нейрогормоны и нейропептиды, содержащиеся в мозге, путем связывания с рецепторами прогестерона в ЦНС. Нормальное функционирование гипоталамической области и других отделов головного мозга характеризуется определенным соотношением дофамина, серотонина и ацетилхоли-на. Именно в гипоталамической области мозга сосредоточены центральные стероидочувствительные системы (рецепторы), участвующие в механизме обратной связи. Настроение, сексуальное поведение, питание, болевые ощущения и состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы регулируются Р-эндорфинами, вырабатываемыми гипоталамусом. Применение прогестерона, ципротерона, норэтистерона и норгестимата увеличивает уровень Р-эндорфинов. Медроксипрогестерон и дезогестрел этой способностью не обладают. Андрогены снижают уровень р-эндорфинов (Genazzani A.R. el al., 1992). Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) играет важную роль в активности дофаминергических систем. В гипоталамической области, в частности в аденогипофизе, изменение концентрации одного медиатора влечет за собой сдвиги в концентрации других медиаторов. ГАМК — естественный медиатор мозговой ткани. Наибольшее ее количество отмечается в сером веществе мозга, в гипоталамической области, наименьшее — в спинном мозге, только следы - в других органах и тканях. Снижение уровня ГАМК в мозговой ткани у животных ведет к появлению феномена манежного бега и судорог. Повышение уровня ГАМК сопровождается атаксией, понижением двигательной активности, повышением судорожного порога. Прогестерон и его метаболиты связываются с рецепторами ГАМК и оказывают психотропное действие на организм женщины, поэтому их применяют для лечения некоторых форм депрессии, агрессии, мигрени, эмоциональной возбудимос- ти Прогестерон может оказывать гипнотический эффект, который используется для лечения предменструального синдрома и психологического стресса. При значительном увеличении концентрации прогестерона может наблюдаться сонливость. В последнее время исследователей всего мира интересует вопрос о влиянии стероидов на ткань молочной железы. Маммарный цикл существенно отличается от эндометриального. Хотя изменения в молочных железах происходят в течение цикла, однако пролиферативная и секреторная фазы не соответствуют эстрогенной и гестагенной активности, как в эндометрии. Наоборот, пик пролиферации тканей молочной железы наблюдается тогда, когда пролиферативный эффект в эндометрии минимален — когда имеется максимальная концентрация эндогенного прогестерона. Эффект прогестагенов в отношении развития рака молочных желез до сих пор неясен; in vivo прогестагены в физиологических концентрациях одновременно оказывают как инги-бирующий, так и активирующий эффект на пролиферацию клеток молочной железы. Прогестагены снижают концентрацию рецепторов к эстрогенам в тканях молочной железы, активность 17роксистероиддегидрогеназы, которая способствует превращению неактивного эстрогена в активный, и концентрацию эстрадиола в тканях молочной железы. Прогестагены вызывают пролиферацию эпителиальных клеток и стимулируют как апоптоз, так и митоз. Во II фазе цикла объем ядер эпителиальных клеток больше, чем в пролиферативной фазе, и усиление митотической активности наблюдается только в секреторной фазе. Индекс апоптоза увеличивается во II фазу цикла и компенсируется увеличением индекса митоза в эту же фазу. В случае отсутствия этого балансирующего механизма молочная железа была бы увеличена в объеме вплоть до менопаузы. Прогестагены оказывают наиболее выраженное пролиферативное действие на молочные железы нерожавших женщин. Весьма важным является влияние прогестагенов на костную систему женщины. Они стимулируют специфические рецепторы остеобластов, блокируют рецепторы к глюкокортикоидам, снижают ингибирующий эффект глюкокортикоидов на остеосинтез, оказывают антирезорбтивное действие. Как и все стероиды, прогестагены влияют на метаболические процессы. Однако это влияние минимально. В частности, прогестагены в больших дозах могут оказывать влияние на углеводный обмен, снижая толерантность к глюкозе и повышая Концентрацию инсулина в крови. Имеется зависимость между химической структурой прогестагена и влиянием на обмен глюкозы и инсулина. Следует отметить, что влияние прогестагенов на углеводный обмен зависит не только от их химической структуры, но и от вида животных, на которых проводится исследование. В опы-тах на обезьянах показано, что применение прогестерона и нeкоторых синтетических прогестинов приводит к повышению уровня инсулина в ответ на внутривенное введение глюкозы, причем толерантность к глюкозе не нарушается. По мнению исследователей, прогестерон вызывает образование метаболически неактивных форм инсулина. При введении экзогенного инсулина снижение содержания глюкозы в крови происходит медленнее на фоне приема прогестерона. Это свидетельствует об уменьшении скорости утилизации глюкозы на периферии. Минидозы прогестагенов не оказывают влияния на метаболизм углеводов у здоровых женщин. Как и любые активные соединения, прогестагены могут оказывать влияние на липидный спектр крови. Прогестагены подавляют синтез триглицеридов в гепатоцитах и клетках тонн кого кишечника, повышая активность липопротеинлипазы, ускоряют расщепление ЛПВП, тем самым снижая их содержание в плазме крови, и способствуют повышению ЛПНП. В больших дозах прогестагены могут привести к повышению коэффициента атерогенности (КА) — отношения суммы ЛПНП и ЛПОНП к ЛПВП. Повышение КА во время использования гормональной контрацепции является прогностически неблагоприятным, так как предрасполагает к повышению относительного риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Выраженность влияния гестагенов на концентрацию ЛПВП обусловлена степенью андрогенной активности стероидов (см. раздел «Сравнительная характеристика прогестагенов, входящих в состав современных КОК»). Прогестагены не вызывают существенных изменений в свертывающей системе крови и не ведут к увеличению риска возникновения тромбоэмболических осложнений у здоровых женщин. Если параметры гемостаза уже нарушены до начала приема гормональной контрацепции и имеются другие факторы риска, то риск возникновения тромбоэмболических заболеваний может быть повышен. Присутствие рецепторов к эстрогенам и прогестагенам в эндотелиальной и гладкомышечной стенке сосудов свидетельствует о вовлечении половых гормонов в контроль за метаболизмом и вазоактивной функцией сосудистой стенки вен и артерий. Показано, что половые гормоны влияют на активность нейротрансмиттеров и вазоактивных пептидов в сосудистой стенке, способствуя синтезу и высвобождению факторов вазодилатации и вазоконстрикции из эндотелия, и оказывают прямое влияние на расслабление гладко мышечной клетки. На артерии прогестагены в больших дозах могут оказать сосудосуживающее действие. Сосудосуживающий эффект прогестаге-нов проявляется только в месте нарушения целостности стенки сосуда и повреждения эпителия, что и может привести к гиперагрегации тромбоцитов, гиперкоагуляции и развитию артериального тромбоза. Поэтому женщины, имеющие в анамнезе ишемическую болезнь сердца, нарушение мозгового кровообращения, атеросклероз, должны наблюдаться более тщательно. Влияния прогестагенов на вены не отмечено. Поэтому варикозное расширение вен не является противопоказанием для использования прогестагенов. Мини-дозы прогестагенов не оказывают влияния на сосудистую стенку. Восстановление фертильности После окончания применения ЧПТ сразу или в течение 3 мес. происходит нормализация менструального цикла и восстановление регенеративной функции. Каких-либо отклонений в течении беременности и родов не наблюдается, тератогенного эффекта не установлено. Таким образом, ЧПТ по сравнению с эстрогенсодержащи-ми контрацептивами оказывают меньшее системное влияние на организм женщины, не вызывают эстрогензависимых эффектов, могут использоваться во время лактации и у женщин с экстрагенитальной патологией и при непереносимости эстрогенсодержащих препаратов. Они обладают выраженным лечебным и протективным эффектом при многих эстрогензависимых заболеваниях. Побочные реакции, возникающие при их использовании, как правило, не требуют какой-либо терапии. Однако эффективность ЧПТ, за исключением Чаро-зетты, уступает эффективности КОК, часто возникающие межменструальные кровянистые выделения снижают их приемлемость. Безопасность применения ЧПТ, как и любых других гормональных контрацептивов, зависит от тщательного учета противопоказаний, знания основ клинической фармакологии, прогнозирования и учета возможных осложнений и побочных реакций, индивидуального подхода, а также от возраста, состояния здоровья, особенностей интимной жизни, переносимости препарата, отношения половых партнеров к их назначению. ГОРМОНАЛЬНЫЕ РИЛИЗИНГ-СИСТЕМЫ Инъекционная контрацепция Возможность применения контрацептивов длительного действия продолжает привлекать внимание ученых всего мира. Наиболее изученным, распространенным и хорошо зарекомендовавшим себя инъекционным средством является депо мед-] роксипрогестерона ацетата (ДМПА, препарат Депо-Провера). Описание метода Депо-Провера представляет собой водную суспензию с активным ингредиентом — медроксипрогестерона ацетатом (17гидроксипрогестерон с метиловой группой в положении 6, рис. 2.16) в дозе 150 мг. Прогестагенная активность ДМПА превышает активность 17а-гидроксипрогестерона в 6—10 раз ДМПА лишен эстрогенной и андрогенной активности, свойственной некоторым стероидам, используемым с целью предупреждения беременности. Абсолютные противопоказания (согласно медицинским «Критериям приемлемости использования методов контрацепции», ВОЗ, 2004): • тромбоз глубоких вен, тромбоэмболии, в том числе в анамнезе; • длительная иммобилизация после хирургических операций; • тромбогенетические мутации (фактор Лейдена, протромбиновые мутации и т.д); • инсульт, ИБС (в том числе в анамнезе); • заболевания клапанов сердца (осложненных легочной гипертензией, мерцанием предсердий и т.д.); • множественные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний; • гипертония (АД сист. > 160 мм рт.ст. или АД диаст. >100 мм рт.ст.); • вирусный гепатит; • злокачественные опухоли печени; • беременность; • кровотечения из половых путей неясного генеза; • рак молочных желез (имеющийся в настоящее время). Механизм контрацептивного действия Контрацептивное действие ДМПА обусловлено различными механизмами, важнейшими из которых являются подавление овуляции и изменение эндометрия, при котором имплантация яйцеклетки невозможна. Контрацептивный эффект осуществля- Рис. 2.16. Химическая структура медроксипрогестерона ацетата. ется на различных уровнях системы гипоталамус—гипофиз—яичники—матка (более подробно о контрацептивном эффекте прогестагенов см. в соответствующих разделах Руководства). Преимущества: • • • • • • • • • длительная пролонгированная контрацепция; стойкий защитный эффект в отношении рака эндометрия; отсутствие эстрогензависимых побочных эффектов; отсутствие необходимости ежедневного самоконтроля за использованием; уменьшение объема менструальной кровопотери; повышение уровня гемоглобина; снижение риска воспалительных заболеваний; снижение частоты кандидозного вульвовагинита; отсутствие выраженных изменений со стороны факторов свертывания крови и липидного обмена. Недостатки 1. Нарушения менструального цикла. Возникают у большинства женщин на фоне приема препарата и чаще характеризуются ациклическими необильными кровянистыми выделениями продолжительностью 15 дней и более, которые наблюдаются в течение первых месяцев использования препарата. Согласно данным большинства исследователей, при обильных кровянистых выделениях эффективным лечением является повторная инъекция ДМПА, произведенная на их фоне. Третья и последующие инъекции должны производиться в обычные сроки, т.е. с интервалом в 90 дней (Прилепская В.Н., Тагиева Т.Т., 1996; Gertig D. et al., 2004). С увеличением длительности применения ДМПА частота и продолжительность кровянистых выделений сокращаются, может возникнуть олигоменорея, затем аменорея, что связано с изменениями в эндометрии, прекращением в нем циклических процессов в результате продолжающейся контрацепции. При аменорее рекомендуется исключить беременность с помощью известных методик. Лечения аменореи не требуется, так как после отмены контрацепции цикл восстанавливается са| мостоятельно (Bescrovniy S., Kira E., 2003; Gertig D., 2004). 2. Отсроченное восстановление фертильности. 3 Резорбция костной ткани при длительном применении. 4. Невозможность быстрой отмены данного метода контрацепции. Возможные побочные эффекты и осложнения Иногда могут возникнуть такие побочные реакции, как головная боль, снижение либидо, отеки, прибавка в весе. Как правило, побочные реакции не носят выраженного характера и ис-J чезают самостоятельно в первые месяцы контрацепции. Учитывая, что ДМПА — гестагенный контрацептив, его применение может сопровождаться появлением кровянистых выделений (различной интенсивности), возникающих, как правило, на протяжении первых месяцев применения и имеющих тенденцию к уменьшению при дальнейшем использовании препарата. По данным исследования, проведенного в ГУ НЦ АГиП РАМН, на фоне применения ДМПА у 96,6% женщин наблюдались нарушение менструального цикла в виде ациклических кровянистых выделений (различной интенсивности и длительности) и аменорея. Продолжительность кровянистых выделении не превышала 8 дней в месяц. У большинства пациенток по| истечении первых 3 месяцев контрацепции частота, продолжительность и интенсивность кровянистых выделений уменьшались с последующим развитием аменореи. Так, к 6-му месяцу контрацепции аменорея наблюдалась у 20% женщин, через 12 мес. — у каждой третьей (Прилепская В.Н., Тагиева ТТ., 1996). При необильных кровянистых выделениях не требуется назначения какой-либо терапии, так как они имеют тенденцию к уменьшению при дальнейшем применении препарата. Обильное кровотечение на фоне приема ДМПА возникает крайне редко, менее чем у 1 из 1000 женщин. В случае обильного и/или длительного кровотечения прежде всего необходимо исключить нераспознанную ранее органическую патологию репродуктивной системы. Обязательным является определение уровня гемоглобина. При обнаружении железодефицитной анемии следует рекомендовать соответствующие препараты (Lamarque J.M., 2003). При более обильных и длительных кровянистых выделениях, что встречается крайне редко, рекомендуется применение эстрогенов (Микрофолин) в суточной дозе, эквивалентной 0,05— 0,1 мг этинилэстрадиола в течение 7-15 дней на протяжении 1—2 циклов. Однако до сих пор не проведены работы по изучению эффективности эстрогенной терапии при лечении менструальных нарушений, связанных с применением инъекционных контрацептивов. У некоторых женщин, применяющих ДМПА, отмечается небольшая прибавка в весе. В большинстве исследований сообщается об увеличении массы тела от 0,5 до 2 кг к концу первого года применения (Lamarque J., 2003; Truael J., 2004). Согласно исследованию ВОЗ (1991), среднее увеличение массы тела у 607 женщин, применявших ДМПА, составило 1,5 г (Shirley S., 2001; Bescrovniy S. et al, 2003). При увеличении массы тела рекомендуется в первые 1—3 месяца соблюдать субкалорийную диету с ограничением жидкости, жиров и углеводов, особенно это относится к женщинам, склонным к ожирению. При появлении отеков рекомендуется ограничивать количество жидкости. Поданным Т.Т. Тагиевой (1996), у 48% женщин применение ДМПА сопровождалось быстро проходящими побочными реакциями в виде повышения массы тела, тошноты, незначительных отеков. Возникновение и исчезновение побочных реакций в первые 3 месяца контрацепции подтверждают концепцию о существовании адаптационного периода, по истечении которого приемлемость гормонального средства повышается. Результаты проведенных исследований показали, что осложнения и побочные реакции, как правило, связаны с бесконтрольным и длительным применением препарата без учета особенностей женского организма и противопоказаний к применению, что наблюдается в тех случаях, когда женщина принимает препарат без должного врачебного наблюдения или он назначается врачом, недостаточно знакомым с вопросами контрацепции, фармакологическими особенностями препарата, показаниями и противопоказаниями к их назначению. Схема применения ДМПА в качестве контрацептивного средства вводят 1 раз в 90 дней в дозе 150 мг внутримышечно. Первую инъекцию не- обходимо произвести в течение первых 7 дней менструального цикла. Соблюдение этого правила чрезвычайно важно, поскольку при этом исключается введение гормонального контрацептива на раннем сроке еще не диагностированной беременности, а также для получения максимального контрацептивного эффекта в течение первого месяца. Последующие инъекции ДМПА проводят с 3-месячными интервалами. При введении препарата во избежание неправильной дозировки микрокристаллического соединения необходимо тщательно встряхнуть флакон перед наполнением шприца суспензией. Раствор вводят глубоко внутримышечно в ягодичную или дельтовидную мышцу. Первоначальный уровень ДМПА в плазме крови высок, а затем постепенно снижается. Однако высокий контрацептивный эффект одной инъекции сохраняется в течение 3 мес. и дольше. Процедура введения проста, не связана с половым актом и в отличие от большинства пероральных контрацептивов не требует ежедневного самоконтроля. Наблюдение за пациентками осуществляется в соответствии с рекомендациями ВОЗ (см. гл. 6). Эффективность Одна внутримышечная инъекция препарата обеспечивает надежный контрацептивный эффект на 3 мес. (99,7%). Высокая контрацептивная эффективность ДМПА подтверждена более чем в 90 странах мира, включая Великобританию, Германию, Бельгию, Францию, США, и около 3,5 млн женщин всего мира пользуются данным видом предохранения от непланируемой беременности. В результате многоцентрового исследования по применению ДМПА в дозе 150 мг с интервалом в 90 дней у 3856 женщин показано, что частота наступления беременности составила 0,25 на 100 женщин за 1 год (Selim A.G., 2002). Как показали исследования, предупреждение беременности с помощью внутримышечного введения ДМПА в дозе 150 мг каждые 3 месяца по эффективности не уступает другим методам контрацепции и даже превосходит многие из них. Так, число беременностей в течение 1 года при применении ДМПА составляет 0,3-1%, пероральных контрацептивов -1 -7%, баьерных методов - до 22% и больше (Yasasever V. et al., 2003). Таким образом, ДМПА является надежным контрацептивным препаратом, по эффективности сопоставимым с хирургической стерилизацией. Влияние на метаболические процессы Установлено, что препарат не оказывает отрицательного влияния на состояние желудочно-кишечного тракта и функцию печени, тем самым предотвращая возможность возникновения метаболических изменений. Он также не вызывает высаженных изменений со стороны факторов свертывания крови и липидного обмена, которые могут возникнуть при приеме некоторых пероральных контрацептивов, что определяет его преимущества перед ними в отношении риска возникновения сердечнососудистых нарушений. Многие исследователи, анализируя данные эпидемиологических исследований, не обнаружили связи между повышением риска ИБС и применением ДМПА. Установлено, что ДМПА не повышает частоту тромбозов, поскольку изменения свертывающей системы происходят в основном под влиянием эстрогенного компонента гормональных контрацептивов (Selim A.,2001). Большинство исследователей считает, что ДМПА не влияет на ферментативную и экскреторную функции печени, не оказывает влияния на показатели активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и уровня билирубина в крови. По данным литературы, даже длительное применение ДМПА не оказывает существенного влияния на уровни альбумина и глобулинов плазмы крови. Также не выявлено существенных изменений в плазменных концентрациях таких микроэлементов, как натрий, калий, кальций, магний, цинк, фосфор и медь (Sotanie-mi E.A., 2003; Parkin D.M., 2004). Восстановление фертильности после отмены ДМПА После прекращения применения ДМПА у большинства женщин отмечается отсроченное восстановление фертильности. Средняя длительность периода от последней инъекции до восстановления овуляторных циклов составляет 5,5 мес. У части женщин этот период составляет 1—2 года, при этом фертильность быстрее восстанавливается у более молодых женщин. Наличие беременностей в анамнезе и общая продолжительность применения ДМПА не влияют на скорость восстановления фертильности. Имеются данные о том, что через 1 год после отмены ДМПА число беременностей составило от 5 до 10%. В последующем, к 15-му месяцу отмены препарата, частота наступления беременности возрастает до 75%, а через 2 года — до 95% (Ferguson D., 2003). По данным другого крупномасштабного исследования, в течение первых 12 месяцев после прекращения применения ДМПА запланированная беременность наступила у 70% женщин(Тгиае1.,2004). Таким образом, клинические исследования, проведенные в нескольких странах, показывают, что задержка в восстановлении фертильности после применения ДМПА не ведет к последующему бесплодию и фертильность восстанавливается, но, как правило, она отсрочена по времени. Неконтрацептивные лечебные эффекты Использование ДМПА снижает риск развития воспалительных заболеваний органов малого таза и частоты кандидозного вульвовагинита. В связи с тем что применение ДМПА способствует уменьшению объема менструальной кровопотери, у женщин, применяющих данный препарат, повышаются уровень гемоглобина и продолжительность жизни эритроцитов. С нашей точки зрения, целесообразно назначать ДМПА в тех случаях, когда препарат будет оказывать не только контрацептивное, но и лечебное действие. Речь идет о таких заболеваниях, как гиперпластические процессы эндометрия, внутренний эндометриоз, миома матки небольших размеров, в связи с чем применение ДМПА представляется особенно перспективным у женщин в возрасте старше 35 лет (Кулаков В.И. и др., 1998; Кулаков В.И., Прилепская В.Н., 2002). В ГУ НЦ АГиП РАМН на протяжении 3 лет проводилось изучение влияния препарата на нормальную ткань молочных желез (35 женщин) и на гиперпластические процессы в молочных железах (35 пациенток). Состояние молочных желез оценивали на основании жалоб пациенток, осмотра, пальпации через каждые 3, 6, 9, 12 месяцев. Бесконтрастная маммография проводилась на 8—10-й день менструального цикла. Контрольное рентгенологическое исследование — после окончания контрацепции, но не ранее чем через 1—2 года. В результате наблюдения было выявлено, что под влиянием ДМПА регресс диффузных гиперпластических процессов молочных желез наблюдался у большинства женщин через 12 мес. от начала контрацепции. Вместе с тем у трети женщин рентгенологическая картина оставалась такой же, что и до начала контрацепции. Таким образом, ДМПА является одним из эффективных контрацептивных средств. Кроме того, при ряде заболеваний применение ДМПА может оказывать и лечебный эффект. ИМПЛАНТАЦИОННАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ В 80-е годы XX века большую популярность приобрела имплантационная контрацепция. Этот метод продолжает совершенствоваться и по сей день. Наиболее известным из имплантационных препаратов является Норплант. Разработка Норпланта началась в 1965 г. Для клинического применения Норплант впервые был одобрен в 1983 г. В настоящее время Норплант зарегистрирован и разрешен к применению более чем в 60 странах мира. Описание метода Система Норплант состоит из шести цилиндрических полиметилсилоксановых (силастиковых) капсул, содержащих гестаген — левоноргестрел. Капсулы Норпланта устанавливаются подкожно, на внутренней поверхности левого плеча в форме веера (рис. 2.17) с помощью простого троакара. Каждая капсула имеет длину 34 мм, диаметр около 2,5 мм и содержит 36 мг левоноргестрела. Гормон диффундирует сквозь силастиковую стенку с постоянной скоростью. Следует отметить, что в первые несколько месяцев после введения Норпланта скорость диффузии левоноргестрела в окружающие ткани и кровь составляет 80 мкг/сут., но затем постепенно снижается и к концу первого года использования достигает 30—34 мкг/сут. Рис. 2.17. Схема установки капсул Норпланта. Противопоказания (в соответствии с «Критериями приемлемости использования методов контрацепции», ВОЗ, 2004). Абсолютные противопоказания: • известная или подозреваемая беременность; • маточные кровотечения неясной этиологии; • нарушения свертывающей системы крови, в том числе тромбозы, тромбофлебиты; • частые головные боли; • острые заболевания печени; • рак молочной железы, эндометрия, яичников. Относительные противопоказания: • прием рифампицина или противосудорожных препаратов; • стенокардия; • инсульт; • циркуляторные нарушения; • доброкачественные или злокачественные опухоли печени. Механизм контрацептивного действия Контрацептивное действие Норпланта определяется несколькими механизмами. Подавление овуляции является одним из основных механизмов контрацептивного действия левоноргестрела. Оно происходит в результате ингибирующего воздействия на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему и, как следствие этого, подавления секреции гонадотропи-нов ЛГ и ФСГ. Снижение или подавление секреции гонадот-ропинов препятствует созреваниию фолликулов в яичнике, ингибирует овуляцию и предовуляторный пик ЛГ. Воздействие на эндометрий характеризуется торможением пролифера-тивных процессов и развитием атрофических изменений в слизистой оболочке матки, что препятствует имплантации. Цервикальная слизь под воздействием левоноргестрела становится более густой и вязкой, что затрудняет и нарушает пенет-рацию сперматозоидов. Под воздействием левоноргестрела изменяются процессы созревания клеток многослойного плоского эпителия влагалища — увеличивается количество промежуточных клеток. Предполагается также возможность воздействия левоноргестрела на активность ферментов, участвующих в процессе проникновения сперматозоидов в яйцеклетку. Таким образом, механизм контрацептивного действия левоноргестрела в основном идентичен всем рилизинг-сите-мам, основан на блокаде овуляции, нарушении процесса имплантации и изменении транспорта гамет и функции желтого тела. Схема применения Имплантация проводится в первые 5-7 дней от начала менструации или сразу после произведенного аборта. Норплант рекомендуется прежде всего тем, кто не желает иметь детей в течение ближайших нескольких лет, и тем, кто вообще не планирует беременность и роды либо закончил свою репродуктивную функцию, но и не хочет прибегнуть к необратимым методам контрацепции, например стерилизации. Помимо этого, Норплант может быть предложен женщинам, которые лишены постоянного источника получения контрацептивов, и пациенткам сразу после произведенного аборта. Неконтрацептивные лечебные эффекты Исследования последних лет показали, что гормональные контрацептивы, в том числе и Норплант, не только предотвращают нежелательную беременность, но и способствуют снижению риска опухолевых заболеваний, к которым относятся рак яичников и рак эндометрия. В связи с тем что гормональные контрацептивы способны блокировать овуляцию, они оказывают протективное действие в отношении рака яичников, уменьшая потребность в репарации эпителия после повторных овуляций. Предотвращая пролиферативные процессы, повторяющееся отторжение и репарацию эндометрия, гормональные контрацептивы уменьшают частоту возникновения рака эндометрия. Эффективность Согласно данным I.Sivin (1980), в течение первого года после имплантации Норпланта беременность наступает лишь у одной женщины из 500, что составляет 0,2%. Данные Совета по народонаселению, основанные на исследовании 12 333 женщин, свидетельствуют о том, что процентный показатель неудач составляет 1,2, 1,6 и 0,4% беременностей в год соответственно для второго, третьего, четвертого-пятого года использования Норпланта. Основываясь на результатах исследования 10 710 женщин, использующих Норплант, I.Sivin (1988) отметил, что большинство случаев беременности (индекс Перля — 0,94) в первый год использования Норпланта наступило еще до имплантации. Поэтому ВОЗ с 1995 г. рекомендует производить имплантацию Норпланта в течение первых 7 дней менструального цикла или сразу после произведенного аборта. Капсулы Норпланта подлежат обязательному удалению в конце пятого года использования препарата. Таким образом, Норплант, при соблюдении рекомендаций о сроках введения имплантата и его удаления или замены, находится в ряду эффективных форм обратимой контрацепции. Восстановление фертильности после удаления Норпланта Восстановление фертильности, вне зависимости от причины удаления имплантированного препарата, происходит дос таточно быстро. Исследования, проведенные J.C.Konje и соавт. (1992), показали, что после удаления Норпланта овуляция восстанавливалась постепенно, но в течение 7 нед. восстановление овуляции произошло у всех женщин, а уже в первом цикле после удаления Норпланта у некоторых женщин наступила беременность. Возможные побочные эффекты и осложнения Одним из побочных действий Норпланта являются нарушения менструального цикла. Эти нарушения могут проявляться в виде длительных менструальноподобных кровотечений, кро-вянистых выделений, нерегулярных менструаций, аменореи. Вместе с тем, следует отметить, что нарушения менструального цикла значительно чаще наблюдаются в первый год применения Норпланта, в то время как вероятность возникновения аменореи возрастает по мере увеличения продолжительности использования препарата. Несмотря на отсутствие данных о неблагоприятном влиянии нерегулярных менструаций и аменореи на здоровье женщин, непредсказуемые эпизоды кровотечений или кровянистых выделений мажущего характера могут причинять женщине неудобства, а длительная аменорея заставляет подозревать незапланированную беременность. К сожалению, нет эффективного способа диагностики, на основании которого можно было бы заранее предсказать, в ка-ких случаях следует ожидать нарушения менструальной функции. Некоторые авторы высказывают предположение, что чаще кровотечения возникают у тех женщин, которые в прошлом, еще до применения Норпланта, имели различные нарушения менструального цикла. Кроме того, у части женщин наблюдаются головные боли, тошнота, нервозность, масталгия, акне, увеличение массы те-ла. Крайне редко введение и удаление Норпланта может сопровождаться воспалительным процессом кожи и подкожной клетчатки в месте имплантации. Обычно это связано с нарушениями правил асептики. Влияние на метаболические процессы На основании исследований A.Benenson и соавт. (1995), J.Barbosa и соавт. (1995), Z.Haler и соавт. (1996) можно сделать вывод о том, что использование Норпланта не связано с нару- щением функции печени, почек, надпочечников, щитовидной железы. Однако J.Veigas и соавт. (1988) выявили снижение содержания липопротеинов высокой плотности у женщин, применяющих Норплант. Норплант оказывает лишь незначительное влияние на углеводный обмен. Не имеет клинического значения выявленное очень слабое действие левоноргестрела на толерантность к глюкозе. Согласно данным литературы, препарат изменяет усвоение кальция костной тканью и снижает его почечную экскрецию. Применение гестагенов пролонгированного действия, таких как инъекционные контрацептивы и подкожные имплан-таты, является эффективным и приемлемым средством контрацепции для кормящих грудью матерей. Норплант не оказывает неблагоприятного влияния на лактацию, состав грудного молока и развитие ребенка. Анализ наблюдения за 100 женщинами (50 - в раннем репродуктивном возрасте, 50 — в позднем репродуктивном возрасте), которым был имплантирован Норплант, показал его высокую эффективность (не зарегистрировано ни одного случая наступления беременности), хорошую переносимость — 3% удалений имплантата до окончания срока действия (Гогаева Е.В., 2000). Норплант, как уже было сказано, состоит из шести капсул, что создает дополнительные трудности при введении и удалении. Именно для решения таких проблем в начале 90-х годов прошлого века был предложен однокапсульный имплантационный контрацептив Импланон, содержащий этоногестрел — высокоселективный гестаген последнего поколения, биологически активный метаболит дезогестрела. Описание метода Этоногестрел является производным 19-нортестостерона и имеет высокую аффинность к прогестероновым рецепторам в тканях-мишенях. Контрацептивный эффект Импланона обусловлен подавлением овуляции. Овуляция отсутствует в течение первых двух лет и очень редко отмечается на третьем году использования Импланона. Кроме ингибирования овуляции Импланон также вызывает изменение вязкости цервикальной слизи, препятствующее проникновению сперматозоидов. Противопоказания к применению Импланона такие же, как и для Норпланта. Схема применения Импланон вводится под кожу на 1—5-й день менструального цикла, сразу после аборта или на 21—28-й день после родов. Импланон представляет собой одну силастиковую (эватановую) капсулу длиной 40 мм, диаметром 2 мм, не имеющую полости и состоящую из системы мембран и действующего вещества этоногестрела, выделяющегося с постоянной скоростью по биологическому градиенту. Толщина наружной мембраны 0,06 мм. Оболочка капсулы состоит из 100% этиленвинил-ацетата, сердцевина — из 28% этиленвинилацетата (46 мг) и 72% этоногестрела. В каждой капсуле Импланона содержится 68 мг этоногестрела. После введения Импланона этоногестрел быстро попадает в системный кровоток. Концентрация, достаточная для ингибирования овуляции, достигается в течение 1 дня. Эффективность В клинических исследованиях не зарегистрировано беременностей у женщин, использующих Импланон, в общей сложности в течение 73 429 циклов. Индекс Перля для трехлетнего наблюдения равен 0,95 (доверительный интервал 0,00-0,07) (Affandi В., 1998). Восстановление фертильности Контрацептивный эффект Импланона обратим, что подтверждается быстрым восстановлением нормального менструального цикла после удаления имплантата. Хотя Импланон ингибирует овуляцию, все же полной супрессии функции яичников не происходит. Средняя концентрация эстрадиола сохраняется на уровне, выше того, что обычно выявляется в ранней фолликулиновой фазе. Влияние на метаболические процессы В двухлетнем исследовании проводилось определение минеральной плотности костной ткани у 44 пациенток, использующих Импланон, и сравнивалось с таковой в контрольной группе из 29 женщин, использующих внутриматочные средства. Не было отмечено негативного влияния препарата на костную массу (Beerthuizen R. et al, 2000). При использовании Импланона не выявлено клинически значимых отклонений в ли-пидном обмене. Однако ациклические кровянистые выделения и аменорея возникают при его применении достаточно часто. С увеличением времени использования накапливаются данные ретроспективных и проспективных исследований по применению имплантационной контрацепции. Следует отметить, что в настоящее время Норплант не поставляется в Россию. Проводятся клинические испытания по применению Импланона, но пока он в России не зарегистрирован. ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ РИЛИЗИНГ-СИСТЕМА Введение лекарственных средств посредством трансдермального пластыря является современным и неинвазивным методом, который прост в применении и обладает обратимым действием. Трансдермальные системы используются в различных областях медицины с 90-х годов прошлого столетия, в частности в кардиологии (с целью купирования стенокардии, антигипертензивные), в онкологии (обезболивание при онкологических заболеваниях), в гинекологии (заместительная гормонотерапия) и т.д. Прогресс в усовершенствовании трансдермальных систем с использованием новых технологий привел к созданию полимеров не только для улучшения адгезивных и функциональных свойств пластырей, но и улучшения возможности их более длительного применения, что, безусловно, явилось толчком для их использования с целью контрацепции. Трансдермальный метод «доставки» действующего вещества исключает эффект первичного прохождения через печень, обеспечивает равномерную концентрацию препарата в плазме крови в течение суток, дает дополнительную уверенность в контрацептивном эффекте: нет необходимости в дополнительном применении контрацепции при диарее, рвоте, а также в тех случаях, когда женщина забыла заменить пластырь на новый (в течение 48 ч контрацептивный эффект сохраняется). Присутствующая на российском рынке трансдермальная контрацептивная система ЕВРА представляет собой тонкий пластырь, площадь контакта которого с кожей равна 20 см2. Каждый пластырь содержит 600 мкг этинилэстрадиола (ЕЕ) и 6 мг норэлгестромина (НГ). В течение 24 ч система выделяет в кровь 150 мкг НГ и 20 мкг ЕЕ, что обеспечивает контрацептивный эффект. По суточному выделению гормонов ЕВРА соответствует комбинированным микродозированным оральным контрацептивам. Концентрация в сыворотке крови норэлгестромина и этинилэстрадиола, которые выделяются из трансдермального пластыря, остаются в соответствующих пределах в течение 7 дней использования независимо от места его расположения (живот, ягодицы, рука, торс). Норэлгестромин — это высокоселективный гестаген последнего поколения, является биологически активным метаболитом норгестимата. Доказано, что норэлгестромин обладает высокой гестагенной активностью, эффективно подавляет овуляцию, повышает вязкость шеечной слизи (Abrams L.S. et al., 2002). Химические формулы ЕЕ и НГ представлены на рисунке 2.18. Структура накожного пластыря представлена четырьмя слоями: Рис. 2.18. Химические формулы норэлгестромина и этинилэстрадиола. 1. Содержит активные ингредиенты: ЕЕ и НЕ 2. Защитный слой, формирующий внешнюю поверхность пластыря и защищающий ингредиенты от повреждения. 3. Проницаемая мембрана, контролирующая высвобожде- i ние ЕЕ и НЕ через кожу. 4. Прилипающая внутренняя поверхность, с помощью которой пластырь удерживается на коже. Противопоказания к применению накожной контрацепции: • беременность или подозрение на нее; • кровотечения из половых путей неясной этиологии; • венозный или артериальный тромбоз/тромбоэмболия (в том числе и в анамнезе), а также наличие множественных факторов риска артериального тромбоза: тяжелая артериальная гипертензия (АД 160/100 мм рт.ст. и выше), диабетическая ангиопатия, наследственная дислипопротеинемия, наследственная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу; • тяжелые заболевания и опухоли печени; • гормонозависимые опухоли репродуктивной системы; • мигрень с очаговой неврологической симптоматикой; • период лактации; • заболевания кожи; • повышенная чувствительность к компонентам препарата. Недопустимо применение пластыря на область молочных желез, а также на гиперемированные или поврежденные участки кожи. Механизм контрацептивного действия накожного пластыря обусловлен подавлением овуляции и повышением вязкости шеечной слизи. Установлено, что ЕВРА подавляет овуляцию так же эффективно, как и комбинированные оральные контрацептивы. О высокой приемлемости трансдермальной системы ЕВРА свидетельствует целый ряд последних исследований. Хорошие фармакокинетические свойства трансдермального пластыря позволяют поддерживать эффективный уровень гормонов в различных условиях жизни женщины. Преимущества: • длительная неежедневная контрацепция; • выделение гормонов по биологическому градиенту и, следовательно, отсутствие колебаний уровня гормонов на протяжении суток; • отсутствие необходимости ежедневного самоконтроля за использованием контрацептивного средства; • непероральный путь введения; • отсутствие эффекта первичного прохождения через желудочно-кишечный тракт и печень; • быстрое восстановление фертильности после отмены. Трансдермальная контрацептивная система обеспечивает постоянную и равномерную доставку гормонов в течение недели. Когда пластырь наклеивается на кожу, активные ингредиенты начинают диффундировать непосредственно через кожу в кровоток со скоростью, регулируемой мембраной. Этот важный фактор, который помогает избежать или снизить ряд неблагоприятных эффектов, возникающих при других способах применения контрацепции. Накожная система обеспечивает устойчивое, продолжительное высвобождение активных веществ и служит реальной альтернативой для женщин, которым сложно ежедневно помнить о приеме таблеток. Активные гормоны, содержащиеся в пластыре ЕВРА, проникают через кожу в капилляры и затем в системный кровоток (см. рис. 2.19). Большим преимуществом пластыря является то, что заболевания ЖКТ (рвота, диарея) не препятствуют введению препарата и не влияют на его эффективность. Рис. 2.19. Трансдермальная абсорбция из пластыря ЕВРА. Недостатки В редких случаях пластырь может отклеиваться или вызывать раздражение кожи на месте аппликации. Он не рекомендуется женщинам с массой тела 90 кг и более. Накожный пластырь не защищает от ИППП и ВИЧ. Адгезивные свойства трансдермального пластыря изучены в трех клинических исследованиях: 3319 женщин использовали его на протяжении 13 мес. Частота преждевременной замены пластыря составила 4,7%: по причине полного отторжения — 1,8, частичного — 2,9%. Заменить 1,7% пластырей пришлось в связи с отклеиванием из-за воздействия повышенной температуры окружающей среды и 2,6% — из-за повышенной влажности. Только 1 из 87 пластырей полностью отторгся при воздействии интенсивных физических нагрузок. Таким образом, исследования выявили хорошие адгезивные свойства контрацептивных трансдермальных пластырей. При отклеивании пластыря рекомендуется его заново приклеить, в случае неудачи — использовать новый пластырь. Важно знать, что при полном отклеивании пластыря сохраняется в полной мере защита от беременности в течение 24 ч без использования каких-либо методов контрацепции. При раздражении кожи рекомендуется снять пластырь и приклеить новый на другое место. Женщинам с массой тела 90 кг и более следует рекомендовать другие методы контрацепции, так как наличие большого жирового слоя препятствует диффузии компонентов. Следует отметить, что использование пластырей не защищает от инфекций, передающихся половым путем и ВИЧ-инфекции, поэтому при повышенном риске заражения необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции. Возможные побочные эффекты и осложнения. Побочные эффекты, типичные для гормональной контрацепции (головная боль, межменструальные кровянистые выделения), при использовании ЕВРА в большинстве случаев были выражены в легкой и умеренной степени, носили транзиторный характер и не ограничивали возможности использования пластыря в последующем (Smallwood G et al., 2001). Только 6% женщин отказались от дальнейшего использования ЕВРА по причинам побочных реакций. В сравнительном исследовании пластыря ЕВРА с трехфазным пероральным контрацептивом частота возникновения побочных эффектов (тошнота, головная боль, межменструальные кровянистые выделения) была сходной в обеих группах. Кожные реакции отмечались у 20,2% женщин, использовавших пластырь ЕВРА, однако эти реакции были в основном выражены в легкой и умеренной степени, самостоятельно исчезали в течение первых месяцев использования пластыря и привели к прекращению использования контрацепции только у 2,6% женщин (Audet М.-С. et al., 2001). Схема применения В течение месяца используются три контрацептивных пластыря. Каждый пластырь используется в течение 1 нед. (7 дней), а затем в тот же день недели заменяется на другой. В дальнейшем следует сделать 7-дневный перерыв, в течение которого наступает менструальноподобная реакция (см. рис. 2.20). ЕВРА следует наклеивать на чистую, сухую, здоровую кожу области ягодиц, живота, плеча или верхней части туловища, за исключением области молочных желез. Каждый следующий пластырь необходимо наклеивать на другой участок кожи, возможно в пределах одной анатомической области. Пластырь при наклеивании необходимо плотно прижать к телу, чтобы его края хорошо соприкасались с кожей. Следует Рис. 2.20. Схема использования ЕВРА. подчеркнуть, что нельзя наносить кремы, лосьоны, пудры и другие местные парфюмерные средства на те участки кожи, где будет прикреплен пластырь. Если женщина начинает применение пластыря не с первого дня цикла, то следует одновременно использовать барьерные методы контрацепции в течение первых 7 дней контрацепции. Если женщина переходит с использования комбинированного перорального контрацептива на использование пластыря ЕВРА, то пластырь следует наклеить на кожу в первый день менструальноподобной реакции, начавшейся после прекращения приема КОК. Если применение ЕВРА начинается позже первого дня менструации, то в течение 7 дней следует использовать дополнительные (барьерные) методы контрацепции. Если женщина переходит от использования рилизинг-систем, содержащих только прогестаген, к использованию ЕВРА, то это следует сделать в день удаления имплантата или в день, когда должна быть сделана очередная инъекция, но в течение первых 7 дней применения ЕВРА следует использовать барьерные методы контрацепции. Пластырь хорошо прилипает к коже и сохраняет свою эффективность при плавании, различных водных процедурах, выполнении физических упражнений, а также в условиях повышенной влажности (при купании, в сауне и др.). Эффективность Накожный пластырь является высокоэффективным методом предупреждения беременности (индекс Перля 0,6). Эффективность пластыря не зависит от места аппликации (живот, ягодицы, верхняя часть руки или торс) и таких факторов, как повышение температуры окружающей среды, влажности, физических нагрузок, погружения в холодную воду (Abrama L.S. et al., 2002). Неэффективность метода составляет от 0,4 до 0,6%, что является очень низким показателем (Zieman M. et al., 2002). Влияние на метаболические процессы Результаты клинических исследований, проведенных с 2000 по 2004 г., подтвердили отсутствие отрицательного влияния на показатели АД, массу тела, гемостаз. Анализ данных трех клинических исследований показал отсутствие изменений средних значений общего холестерина и триглиперидов в динамике контрацепции по сравнению с исходными данными. Среди 3300 женщин, применявших пластырь ЕВРА, не наблюдалось ни одного случая возникновения гиперлипидемии (Sibai В. et al., 2002). В открытом исследовании, проведенном в 71 центре с участием 1672 женщин, не наблюдалось увеличения массы тела при использовании пластыря ЕВРА в течение 1 года (Smallwood G. et al., 2001). Восстановление фертильности после отмены ЕВРА На основании ряда исследований был сделан вывод, что детородная функция после отмены использования накожного пластыря восстанавливается в течение 1—3 мес. более чем у 90% женщин, что соответствует биологическому уровню фертильности. За этот временной интервал происходит быстрый подъем уровней ЛГ и ФСГ. Неконтрацептивные лечебные эффекты ЕВРА Лечебный эффект отмечен при: дисменорее, симптомах предменструального синдрома, железодефицитных анемиях (за счет уменьшения менструальной кровопотери), воспалительных заболеваниях органов малого таза, внематочной беременности и др. Снижается риск развития функциональных кист яичников, рака эндометрия, яичников. Использование пластыря также оказывает положительное влияние на кожу при акне и гирсутизме. 90% женщин, принимавших участие в многоцентровых исследованиях, оценили трансдермальную контрацептивную систему ЕВРА как «очень удобное средство по сравнению с методом, использующимся ранее», 86% остались «удовлетворенными в высокой степени» (Zieman M. et al., 2002). Клинические исследования, проведенные в США (1785 женщин в 76 центрах), показали, что возраст женщины не влияет на приемлемость трансдермальных пластырей. Все пациентки, которые использовали пластыри, применяли их правильно. По данным некоторых исследователей, приемлемость трансдермальных пластырей по сравнению с ОК значительно выше, так как частота правильного использования ОК зависела от целого ряда факторов, в частности от возраста (Archer D.F. et al., 2002). ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатоло гии РАМН был участником многоцентрового европейского исследования по изучению эффективности и приемлемости трансдермальной накожной системы ЕВРА у женщин репро дуктивного возраста. Анализ результатов наблюдения за 325 женщинами, которы использовали трансдермальную систему ЕВРА, позволил вы явить ее высокую контрацептивную эффективность (индекс Перля 0,76). Ни у одной пациентки беременность не наступила Было проанализировано 1700 циклов использования накожно го пластыря. Частота побочных реакций была невысока: у 6% пациенток наблюдалась мастодиния, у 2% - головная боль, 2% — межменструальные кровянистые выделения, у 2% — аллергические реакции в виде кожной сыпи, у 1% — прибавка массы тела (+3 кг). Побочные реакции носили кратковремен ный характер и не потребовали лечения и отмены метода. Таким образом, результаты исследований свидетельствуют о высокой контрацептивной эффективности и приемлемости трансдермальной рилизинг-системы ЕВРА у женщин репродуктивного возраста. Обобщая данные литературы, можно говорить о том, что наиболее важными положительными качествами накожного пластыря ЕВРА являются: • относительно низкая частота побочных реакций; • снижение вероятности пропуска или ошибки в приеме препарата; • удобство при использовании. Женщины, использующие накожный пластырь ЕВРА, согласно рекомендациям ВОЗ, должны посещать гинеколога ежегодно или в том случае, если возникают какие-либо жалобы или побочные эффекты. Рекомендуемые методы наблюдения при контрацепции с применением ЕВРА: ежегодное гинекологическое обследование (кольпоскопия, Pap-тест), клиническое исследование молочных желез, регулярное измерение артериального давления, массы тела, анализ крови. Расширение спектра обследования определяется врачом применительно к конкретной пациентке. Таким образом, трансдермальная контрацептивная система представляет собой качественно новый метод контрацепции, сочетающий высокую контрацептивную эффективность, длительность и удобство применения, приемлемость, лечебные свойства. Этот метод контрацепции соответствует образу жизни современной женщины и открывает новые пути и новые возможности для индивидуальной дифференцированной контрацепции. ВЛАГАЛИЩНАЯ РИЛИЗИНГ-СИСТЕМА Анатомо-физиологические особенности влагалища определяют благоприятные условия для введения различных лекарственных средств, в том числе и гормонов. В первую очередь имеются определенные особенности кровоснабжения влагалища и иннервации. Артерии и вены образуют плотное сплетение вокруг влагалища, а кровь, оттекающая от влагалища, не поступает сразу в печень, и тем самым исключается первичный метаболизм гормонов, поступивших в системный кровоток. Так как нижняя треть влагалища имеет периферическую иннервацию, тактильная и температурная чуствительность в этих участках повышена, а ввиду автономной иннервации чуствительность верхней трети влагалища значительно снижена, и если кольцо введено правильно, женщина его не ошушает. Влагалище располагается в малом тазу, верхняя треть влагалища проходит через урогенитальную и тазовую диафрагмы, образованные мышцами и связками тазового дна. Последние образуют функциональные сфинктеры, суживающие вход во влагалище, за счет чего верхняя часть влагалища более объемна, чем нижняя, и в связи с этим эластичное кольцо надежно фиксируется во влагалище. Первое контрацептивное влагалищное кольцо, содержащее только гестагенный компонент, было синтезировано в начале 70х годов. Ввиду выраженных андрогензависимых эффектов и отрицательного влияния на липидный спектр крови, обусловленных высокой дозой гормонального компонента, кольцо не было внедрено в клиническую практику. Впоследствии были смоделированы кольца с меньшим содержанием прогестаге-нов, однако и они не нашли клинического применения по причине частых нарушений менструального цикла (Mishell D. et al., 1978;Ahren T., 1983). В дальнейшем были начаты разработки по созданию комбинированных эстроген-гестагенных влагалищных колец. Влагалищное кольцо, содержащее этинилэстрадиол и норэтистерона ацетат, обладало высокой контрацептивной эффективностью, однако имелись и побочные эффекты — частые нарушения менструального цикла и диспептические расстройства, которые также не позволили внедрить влагалищное кольцо в практику (Ballagh A. et al., 1994). В начале 90-х годов путем многочисленных клинических исследований было апробировано и впоследствии внедрено в клиническую практику контрацептивное влагалищное кольцо НоваРинг (см. рис. 2.21) (Jackson R. et al., 1989; Timmer С. et al., 1990). Рис. 2.21. НоваРинг. После создания НоваРинга было проведено более 10 крупномасштабных многоцентровых исследований в Европе и Северной Америке при участии более чем 2,5 тыс. женщин, обобщены данные по результатам применения НоваРинга в течение 20 тыс. циклов. Исследования предусматривали изучение в первую очередь контрацептивной эффективности, приемлемости и безопасности НоваРинга, изучение фармакокинетики и фармакодинамики препарата, влияния на гемостаз, углеводный и липидный обмен, функцию яичников, микробиоценоз влагалища и шейку матки (Novak A. et al., 2001; Magnusdottir S. et al.,2002). Состав НоваРинга НоваРинг представляет собой эластичное прозрачное кольцо, изготовленное из синтетического гипоаллергенного материала эватана. Диаметр кольца 54 мм, толщина в сечении 4 мм. Каждое кольцо содержит 2,7 мг этинилэстрадиола и 11,7 мг этоногестрела. Этинилэстрадиол является полусинтетическим эстрогеном и входит в состав всех современных комбинированных оральных контрацептивов. Этоногестрел — высокоселективный гестаген последнего поколения, является биологически активным метаболитом дезогестрела. За счет градиента концентрации НоваРинг начинает действовать только во влагалище, и необходимым условием для начала выделения гормонов из мембраны кольца является температура тела. Сложная система мембран позволяет выделяться строго определенному количеству гормонов — ежедневно в непрерывном режиме выделяется 15 мкг этинилэстрадиола и 120 мкг этоногестрела. Механизм действия и контрацептивная эффективность НоваРинга Сочетание этинилэстрадиола и этоногестрела обеспечивает оптимальный для достижения контрацептивного эффекта уровень гормонов в плазме крови. Максимальная концентрация достигается уже через 3—5 дней после введения НоваРинга, и на протяжении последующего периода контрацепции их уровень остается стабильным (Timmer G. et al., 2000). Механизм контрацептивного действия НоваРинга обусловлен подавлением овуляции и повышением вязкости церви-кальной слизи. Стойкое подавление овуляции подтверждается отсутствием доминантных фолликулов при ультразвуковом исследовании, подавлением роста и функциональной активности эндометрия, а также низкой концентрацией прогестерона (ниже 2,9 нмоль/л) в процессе контрацепции (Mulders Т. et al., 2001). По итогам многоцентровых исследований установлено, что по контрацептивной эффективности влагалищное кольцо Но-ваРинг не уступает современным комбинированным оральным контрацептивам и индекс Перля при его применении равен 0,4— 0,7 (Ferguson H. et al., 2000). По результатам клинического исследования, включившего 1145 женщин, применявших НоваРинг в течение 13 мес, индекс Перля составил 0,65 (Rou-men F. et al., 2001). В аналогичном многоцентровом исследовании, проведенном в Европе и Северной Америке и включившем 2322 женщины, индекс Перля составил 0,7 (Dieben van BeekA. et al.,2002). Немаловажным является тот факт, что после прекращения контрацепции наблюдается быстрое восстановление фертильности (в отличие от внутриматочных гормональных систем и подкожных имплантатов). Результаты клинических исследований показали, что уже через 3 дня после извлечения кольца наблюдаются пиковые концентрации ФСГ, в среднем через 17 дней отмечается подъем ЛГ, а по данным ультразвукового исследования максимальные размеры фолликула в этот период достигают 18 мм, и у большинства женщин овуляция наблюдается уже в первом цикле после отмены НоваРинга (Mulders Т., 2002). Приемлемость, переносимость, возможные побочные реакции и осложнения Общая приемлемость любого контрацептива определяется несколькими факторами, включающими регулярность менструальноподобных кровотечений, частоту развития побочных реакций, влияние на массу тела и, что немаловажно, степень удовлетворенности пользователя. Равномерное высвобождение гормонов из мембраны кольца определяет хороший фармакокинетический профиль. Не-смотря на небольшую суточную дозу выделяемых гормонов, НоваРинг обеспечивает хороший контроль цикла: у большинства женщин (98,5%) в процессе контрацепции наблюдаются регулярные менструальноподобные кровотечения, средняя продолжительность которых составляет от 4,5 до 5 дней. Межменструальные кровянистые выделения отмечаются не более чем у 4—5,5% женщин, протекают по типу «мазни», как правило, наблюдаются на протяжении первых месяцев контрацепции и не требуют специальной терапии (Novak A. et al., 2001; Dieben van Beek A. et al., 2002). Проведен ряд сравнительных исследований, в которых контроль цикла и частота межменструальных кровянистых выделений оценивались в группах женщин, применявших НоваРинг и комбинированные оральные контрацептивы, содержащие 15, 20 и 30 мкг этинилэстрадиола. Было установлено что частота межменструальных кровянистых выделений при использовании НоваРинга была значительно ниже, чем в группах пациенток, применявших КОК. По мнению большинства исследователей, низкая частота межменструальных кровянистых выделений, а также «прорывных» кровотечений обусловлена не только низким содержанием этинилэстрадиола (15 мкг/сут.), но и отсутствием суточных колебаний экскреции гормонов (Roumen F. et al., 2001; Bjarnadottir R. et al., 2001). Наиболее часто наблюдаемые побочные реакции при использовании комбинированных оральных контрацептивов общеизвестны: тошнота, рвота, боли в молочных железах, головная боль и др. Как правило, они обусловлены эстрогенным компонентом и в первую очередь — его дозой. Влагалищное введение позволило снизить дозу этинилэстрадиола (по сравнению с пероральными препаратами) и, соответственно, уменьшить частоту и степень выраженности эстрогензависи-мых побочных реакций. Этоногестрел, входящий в состав НоваРинга, является гестагеном последнего поколения, имеет высокое сродство к рецепторам прогестерона и низкое - к ан-дрогеновым рецепторам. В связи с этим вероятность развития и частота андрогензависимых побочных реакций при использовании кольца ниже, чем при применении КОК. Согласно обобщенным данным клинических исследований, тошнота и легкие диспептические расстройства в процессе контрацепции НоваРингом наблюдаются у 2,8—3,5% женщин, головные боли отмечаются не более чем у 3—6% женщин, боли и чувство нагрубания молочных желез - у 1,9—2,6%, что значительно ниже по сравнению с оральными контрацептивами. Причиной этого являются не только низкие дозы и постоянные уровни контрацептивных гормонов в периферическом кровотоке, но и отсутствие эффекта первичного прохождения через печень. Следует подчеркнуть, что в большинстве случаев побочные реакции носят транзиторный характер, наблюдаются в первые месяцы контрацепции и не требуют специальной терапии. Возможная прибавка массы тела при приеме гормональных контрацептивов более всего волнует пациенток, и зачастую именно это является единственным аргументом отказа от гормональной контрацепции. НоваРинг не оказывает какого-либо значимого влияния на изменение массы тела. Например, средняя прибавка массы тела на фоне использования Но-ваРинга в течение 1 года составила 0,84+0,38 кг, т.е. менее 1 кг за год, что соответствует обшепопуляционным показателям для женщин, не использующих гормональную контрацепцию (Bjarnadottir R. et al., 2001; Dieben van Beek A. et al., 2002). Результаты клинических исследований позволяют заключить, что НоваРинг не оказывает какого-либо отрицательного влияния на углеводный обмен, колебания показателей липид-ного спектра крови, и гемостазиограммы минимальны и соответствуют общепопуляционным показателям для женщин, применяющих современные комбинированные оральные контрацептивы (Magnusdottir S. et al., 2002). В проводимых раннее исследованиях особое внимание уделялось влиянию НоваРинга на влагалищный и цервикальный эпителий, а также микробиоценоз влагалища (Roumen F. et al, 1996; Magnusdottir S. et al., 2002). Результаты кольпоскопических, цитологических и микробиологических исследований, проведенных у 2322 женщин, применявших НоваРинг в течение 1 года, свидетельствовали об отсутствии патологических изменений в мазках с шейки матки и нарушений микробиоценоза влагалища у большинства пациенток (97,2%) также, как и кольпоскопических изменений и результатов Pap-теста (WHO study, 2001). Обобщая данные проведенных исследований, можно выделить следующие преимущества НоваРинга: • стабильное выделение малых доз гормонов и отсутствие суточных колебаний экскреции гормонов; • отсутствие эффекта первичного прохождения через печень и желудочно-кишечный тракт; • минимальное системное влияние; • отсутствие необходимости контроля за ежедневным применением контрацептивного средства; • возможность самостоятельного использования НоваРинга без участия медицинского персонала, неинвазивность метода; • быстрое восстановление фертильности после извлечения кольца. Недостатки В редких случаях может наблюдаться выпадение кольца. В случае выпадения рекомендуется промыть его теплой водой и сразу же ввести во влагалище. Противопоказания к применению НоваРинга Так же как и для любого другого метода контрацепции, имеются абсолютные противопоказания к применению НоваРинга: • беременность или подозрение на нее; • кровотечения из половых путей неясной этиологии; • венозный или артериальный тромбоз/тромбоэмболия (в том числе и в анамнезе); • тяжелые заболевания и опухоли печени; • диабетическая ангиопатия; • гормонозависимые опухоли репродуктивной системы; • мигрень с очаговой неврологической симптоматикой; • состояния, затрудняющие использование вагинального кольца (цисто- и ректоцеле, опущение матки, грыжа мочевого пузыря, грыжа прямой кишки, тяжелые хронические запоры); • вагиниты. Режим дозирования и способ применения НоваРинга Каждое кольцо предназначено для контрацепции в течение одного менструального цикла, включающего 21 день его применения и 7-дневный перерыв, в течение которого наблюдается менструальноподобная реакция (рис. 2.22). Например, если НоваРинг введен в среду в 22.00, то кольцо необходимо удалить через 3 нед. в среду около 22.00. Новое кольцо следует ввести через 7 дней. Если в цикле, предшествующем началу использования НоваРинга, контрацепция не применялась или применялись негормональные методы контрацепции, кольцо следует ввести с 1го по 5-й день менструального цикла. При этом в первом цикле контрацепции в течение первых 7 дней следует дополнительно использовать презерватив. В последующих циклах барьерные методы контрацепции можно не применять. В остальных случаях перед назначением контрацепции НоваРингом следует ориентироваться по указанной ниже таблице 2.8. НоваРинг легко вводится и извлекается самой женщиной. Для введения кольца женщина принимает положение, обеспечивающее легкое его введение (как при введении тампонов). Рис. 2.22. Схема применения НоваРинга. Таблица 2.8 Начало использования НоваРинга Предыдущий метод контрацепции Негормональная контрацепция КОК Когда вводить НоваРинг 1 -5-й дни менструального Необходимость барьерной контрацепции в первые 7 дней использования НоваРинга Да цикла 8-й день интервала, свободного от Нет приема таблеток или на последней таблетке плацебо Любой день Да Контрацептивный имплантат День удаления имплантата Да инъекционная контрацепция Предполагаемый день следующей инъекции Да Гормонсодержащая ВМС День удаления ВМС Да Гестагенсодержащие контрацептивы (мини-пили) Для наступления контрацептивного эффекта не требуется какоголибо специального положения НоваРинга во влагалище однако кольцо должно быть введено достаточно глубоко, тогда женщина не будет ощущать его. В отличие от диафрагмы кольцо не нужно устанавливать вокруг шейки матки, эластичность и мягкость кольца позволяют расположить его во влагалище соответственно индивидуальным контурам тела женщины. Учитывая оригинальность дизайна НоваРинга, немаловажно знать мнение самих женщин и их партнеров о данном методе контрацепции. За последнее время было проведено несколько исследований, целью которых было выяснить степень удовлетворенности партнеров НоваРингом, а также оценить возможное влияние на сексуальный комфорт. В рамках Всероссийского исследовательского проекта было проанализировано 1008 карт женщин, применявших НоваРинг. Основными преимуществами использования этого метода контрацепции большинство женщин считали отсутствие ежедневного контроля за применением (44,5%), простоту использования (34%), эффективность метода (22%), естественность (11,9%) и хороший контроль цикла (8,7%). Женщинам, участвующим в проекте, также было предложено ответить на вопросы модифицированной женской сексуальной формулы, и 78,5% женщин отметили, что НоваРинг положительно влияет на сексуальную жизнь, а по признанию 13,3% женщин, применение кольца доставляет дополнительные положительные сексуальные ощущения. По результатам опроса, большинство мужчин (71%) не ощущали кольцо во время половых контактов, а 23% партнеров ощущали НоваРинг, но крайне редко, при этом описывали свои ощущения как нейтральные (53%) или даже приятные (40%). Важно отметить, что более 88% женщин были довольны или очень довольны использованием НоваРинга, а большинство партнеров (94%) не возражали против его применения. Таким образом, накопленный клинический опыт показывает, что НоваРинг является приемлемой и высокоэффективной альтернативой современным КОК, отвечает всем медицинским и социальным требованиям, предъявляемым к средствам гормональной контрацепции, и позволяет значительно увеличить число женщин, использующих современную гормональную контрацепцию. ГОРМОНАЛЬНАЯ ВНУТРИМАТОЧНАЯ РИЛИЗИНГ-СИСТЕМА Внутриматочные средства контрацепции являются одним из наиболее эффективных и приемлемых обратимых методов предупреждения нежелательной беременности. Очередным этапом в разработке ВМС стало создание гормонвысвобождаюших ВМС. A.Scommenga (Чикаго) в I960 г. изучил влияние прогестерона на матку и показал, что он вызывает атрофию эндометрия, снижает менструальную кровопотерю и препятствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки. В 1976 г. в США было разработано первое гормон высвобождающее гормональное внутриматочное средство Т-образной формы Прогестасерт, изготовленное из этиленвинилацетатного полимера, содержащего диоксид титана. В вертикальном стержне контрацептива располагался резервуар, содержащий 38 мг прогестерона с хлоридом бария, распыленным в силиконе. Скорость выделения прогестерона — 65 мкг в сутки. Основной недостаток Прогестасерта — короткая продолжительность контрацептивного и терапевтического действия (12—18 мес.) из-за небольшого количества гормона в резервуаре. По этой причине, а также из-за повышенного риска развития внематочной беременности Прогестасерт не получил широкого распространения. По мнению многих специалистов, наиболее эффективным и перспективным из подобных средств является левоноргестрелсодержащая внутриматочная система (ЛНГ-ВМС), разработанная в 1975 г. фирмой «Лейрас Фармасьютикалс» в Финляндии, коммерческое название — Левонова. В настоящее время она широко известна во многих странах мира, а в Сингапуре, Великобритании и России зарегистрирована под названием Мирена. Описание метода Мирена представляет собой пластиковое Т-образное внутриматочное средство, с резервуаром диаметром 2,8 мм, содержащим 52 мг левоноргестрела, который расположен вокруг вертикального стержня в виде муфты длиной 19 мм. Резервуар покрыт полидиметилсилоксановои мембраной, регулирующей и поддерживающей скорость выделения левоноргестрела до 20 мкг в сутки. Общая длина ЛНГ-ВМС составляет 32 мм (см. рис. 2.23). Левоноргестрел, выделяющийся из резервуара Мирены, попадает в полость матки, откуда через сеть капилляров в базальном слое эндометрия мигрирует в системный кровоток и органы-мишени, но доза его настолько мала, что вероятность сис- Рис. 2.23. Левоноргестрелсодержащая внутриматочная система Мирена. темных побочных реакций минимальна. Для сравнения эта доза составляет 2/3 и даже менее от суточной дозы левоноргест-рела при приеме мини-пили (30 мкг в сутки) или при использовании Норпланта (30—60 мкг в сутки). Уже через 15 мин после введения Мирены левоноргестрел можно определить в плазме крови, где он главным образом реагирует с белком, связывающим половые стероиды, сродство которого к левонор-гестрелу выше, чем к эндогенным стероидам. Рекомендуемый срок использования составляет 5 лет, после чего Мирена должна быть удалена и заменена новой. По данным J.Sivin и соавт. (1991), ЛНГ-ВМС можно использовать в течение 7 лет, так как эффективность и безопасность системы сохраняется в течение этого периода. Противопоказания к применению Мирены Как любой метод контрацепции, Мирена наряду с явными преимуществами имеет ряд абсолютных противопоказаний к ее применению. Таковыми являются: • беременность или подозрение на нее; • подтвержденные или подозреваемые злокачественные новообразования органов малого таза; • острые или обострение хронических воспалительных заболеваний половых органов, в том числе инфекции, передающиеся половым путем (ИППП) в настоящем или за последние 3 месяца; • аномальные маточные кровотечения из половых путей неясной этиологии; • деформации полости матки (врожденные или приобретенные); • острый гепатит; • геморрагические проявления, тромбофлебит или тромбоэмболические нарушения, в том числе положительный тест на волчаночный антикоагулянт. Механизм контрацептивного действия Мирены Высокий контрацептивный эффект Мирены достигается несколькими механизмами: • влиянием на цервикальную слизь; • специфическим влиянием на эндометрий; • влиянием на гипоталамо-гипофизарную систему: торможение секреции ЛГ в середине менструального цикла. В настоящее время все еще дискутируется роль изменений цервикальной слизи в контрацептивном эффекте ЛНГ-ВМС. Так, ряд авторов отмечают, что на фоне применения Мирены снижается продукция слизи в цервикальном канале. Другие авторы (Ortiz M.E. et al., 1987) отметили увеличение вязкости шеечной слизи за счет повышения ее плотности, что затрудняет прохождение в полость матки не только сперматозоидов, но и патогенных микроорганизмов. У женщин, применявших Мирену более 7 лет, обнаружено сохранение фертильной шеечной слизи в 69% овуляторных циклов. Предполагают, что воздействие левоноргестрела на цервикальную слизь не является основным контрацептивным механизмом ЛНГ-ВМС, хотя уменьшение ее количества и изменение структуры вполне могут затруднять прохождение сперматозоидов в полость матки. Большинство исследователей считает изменения эндометрия наиболее важным механизмом контрацептивного и лечебного действия Мирены. При применении ЛНГ-ВМС наблюдается атрофия эндоментрия, строма становится отечной и подвергается децидуальной трансформации, слизистая оболочка истончается, а эпителий становится однослойным, митозы в нем отсутствуют. В морфологическом исследовании эндометрия, проведенном S.G.Silverberg и соавт., показано, что атрофия эн-дометриальных желез и децидуальная трансформация стромы сохраняются в течение 7 лет после введения ЛНГ-ВМС. На фоне высокой концентрации левоноргестрела в эндометрии происходит торможение пролиферативных процессов, снижение его чувствительности к эстрадиолу, в чем и заключаются антиэстрогенный и антимитотический эффекты Мирены. Полагают, что последние реализуются через прямое влияние высоких концентраций левоноргестрела на эстрогеновые рецепторы, расположенные в эндометрии. Одним из факторов, опосредующим митотический эффект эстрогенов на эндометрий, является инсулиноподобный фактор роста-1 (ИПФР-1). В экспериментальном исследовании F. Pekonen и соавт. (1992) показано, что на фоне применения Мирены в эндометрии повышается продукция протеина, связывающего ИПФР-1, что также способствует подавлению стимулирующего влияния эстрогенов на митотическую активность эндометрия. Эти данные получены при изучении образцов эндометрия у 35 женщин постменопаузального возраста на фоне заместительной гормонотерапии с использованием ЛНГ-ВМС в качестве гестагенного компонента. Левоноргестрел не подвергается такому быстрому превращению в эндометрии, как прогестерон, поэтому оказывает более выраженное местное действие. Так, C.S.Nilsson и соавт. (1984) показали, что внутриматочное высвобождение левонор-гестрела приводит к атрофическим процессам эндометрия независимо от наличия или отсутствия овуляции. При использовании Мирены изменения в гипоталамо-гипофизарной системе незначительны: слабо выраженное торможение секреции ЛГ в середине менструального цикла и нарушение процессов овуляции и регрессии желтого тела. I.Barbosa и соавт. (1990) приводят данные о снижении пиковой концентрации ЛГ через 4 года использования Мирены как у женщин с нормальной овуляцией, так и у пациенток с недостаточностью лютеиновой фазы цикла. Влияние левоноргестрела на функцию яичников зависит от уровней гормона в плазме крови, которые различны у каждой пациентки. Описывая функцию яичников на фоне применения ЛНГ-ВМС, одни авторы указывают на то, что после первого года использования Мирены 85% менструальных циклов остаются овуляторными, а по данным других авторов — у 55% женщин в течение первого года контрацепции менструальные циклы были ановуляторными. Имеются сообщения о том, что циклическая функция яичников на фоне применения Мирены сохраняется и лишь при использовании контрацептива более семи лет выявлены нарушения процессов роста и созревания фолликулов. Таким образом, аменорея, возникающая на фоне применения Мирены, в первую очередь обусловлена локальным влиянием левоноргестрела на эндометрий, а не торможением функции гипоталамо-гипофизарной системы и яичников. В литературе имеются сведения о том, что левоноргестрел и его производные могут оказывать и прямое воздействие на сперматозоиды путем подавления их функциональной активности. Значительное подавление функции эндометрия также может способствовать нарушению миграции сперматозоидов в маточные трубы. Таким образом, диапазон механизма контрацептивного действия Мирены достаточно широк и осуществляется различными путями: за счет морфологических и биохимических изменений эндометрия, изменений физико-химических свойств цервикальной слизи, невыраженных изменений в гипоталамогипофизарной системе и функции яичников. Преимущества метода: • надежный контрацептивный эффект, который сравним с хирургической стерилизацией; • низкие дозы гестагенов в кровотоке; • отсутствие эффекта первичного прохождения через желудочно-кишечный тракт и печень; • обратимость контрацептивного действия (фертильность восстанавливается через 6—24 мес. после окончания действия средства); • отсутствие связи с половым актом и необходимости ежедневного самоконтроля за использованием; • способствует уменьшению объема и длительности менструальной кровопотери (у 82—96% пациенток); • лечебный эффект при идиопатической меноррагии, при дисфункциональных маточных кровотечениях, миоме матки небольших размеров, аденомиозе, гиперплазии эндометрия, дисменорее, предменструальном синдроме; • возможность применения в качестве гестагенного компонента в составе заместительной гормонотерапии; • низкая частота воспалительных процессов половых органов и внематочной беременности. Недостатки: • нарушения менструального цикла в виде ациклических кровянистых выделений и нерегулярный менструальный цикл; • возможность развития аменореи, причиной которой служит локальное влияние левоноргестрела на эндометрий, а не торможение функции гипоталамо-гипофизарно-яич-никовой системы. Вместе с тем для женщин с обильными менструациями и железодефицитной анемией развитие этого состояния может быть преимуществом. Возможные побочные реакции и осложнения Наиболее вероятны такие осложнения, как нарушение менструального цикла и ациклические скудные кровянистые вы- деления, а также тошнота, головная боль, нагрубание молочных желез, акне, которые исчезают без дополнительного лечения и не считаются показаниями для удаления контрацептива. Самый распространенный побочный эффект Мирены в первые 3 месяца — ациклические кровянистые выделения и нерегулярный менструальный цикл. По данным F.Sturridge и соавт. (1997), более чем у 10% женщин через 5 мес. после введения Мирены наступает аменорея, обусловленная атрофией эндометрия вследствие местного воздействия левоноргестрела, но не нарушения функции яичников. Многие авторы считают неприемлемым использование термина «аменорея» для обозначения отсутствия менструаций на фоне использования ЛНГ-ВМС ввиду того, что аменорея в данном случае является симптомом, а не заболеванием, и может расцениваться как терапевтический эффект данного метода контрацепции. C.S.Nilsson и соавт. (1984) выявили значительное уменьшение объема менструальной кровопотери на фоне применения Мирены по сравнению с характером менструации до введения ВМС или в сравнении с менструациями на фоне медьсодержащих средств. Средняя кровопотеря в течение 3 циклов использования Мирены составила в данном исследовании 72 мл, а для медьсодержащих — 112 мл. По итогам ретроспективного исследования, объем менструальной кровопотери уменьшался на 62—75% в течение первых 3 месяцев у всех женщин (у пациенток с меноррагией — на 86%) и на 96% — через 1 год применения ЛНГ-ВМС. Иногда у пациенток возникают симптомы депрессии в течение первых месяцев после введения Мирены, что специалисты объясняют низкой концентрацией эстрадиола в плазме крови. Головная боль на фоне применения ЛНГ-ВМС наблюдается у 5-10% женщин. Как правило, она исчезает через 2—3 мес. и не требует специального лечения. Иногда наблюдается на-, грубание молочных желез, преимущественно у пациенток с высокой концентрацией эстрадиола в плазме крови или при наличии неовулировавшего фолликула. На фоне применения Мирены могут возникать функциональные кисты яичников, однако обычно они подвергаются обратному развитию без лечения и не являются показанием для удаления ВМС. Частота возникновения воспалительных заболеваний органов малого таза при использовании ЛНГ-ВМС невелика. Общий показатель составил 0,5 по сравнению с 2,0 при использовании Т Cu-200 Ag (Toivonen J., 1991), что позволило сделать вывод о защитном действии ЛНГ-ВМС против воспалительных заболеваний половых органов. По мнению A. Kubba (1998), возникновение инфекционных осложнений возможно на 20-й день после введения любого ВМС, чаще в результате инфицирования половых путей хламидиями и другими микроорганизмами перед введением внутриматочного средства. Поэтому для профилактики этого осложнения необходимо предварительное обследование на инфекции, передающиеся половым путем, особенно женщин моложе 25 лет и тех, кто недавно сменил партнера. Выраженность побочных эффектов ослабляется с увеличением продолжительности использования ЛНГ-ВМС. По нашим данным, наиболее часто встречающимися побочными реакциями при применении Мирены являются ациклические межменструальные кровянистые выделения (50,8%), нагрубание молочных желез (15,4%) и акне (15,4%), которые появляются в первые 2—3 месяца контрацепции и в последующем исчезают без назначения какой-либо терапии. У 38,5% женщин к концу первого года наблюдения возникает аменорея. Способ применения Мирены Техника введения Мирены несколько отличается от таковой при введении обычных ВМС в связи с большим диаметром устройства из-за наличия резервуара с гормональным препаратом. Поэтому иногда при введении требуется расширение цервикального канала и местная анестезия. Мирену можно вводить в любое время менструального цикла (при условии, что беременность исключена), после искусственного аборта, произведенного в 1 триместре (сразу после операции) при отсутствии инфицирования. После родов Мирену рекомендуют вводить не ранее чем через 6 нед. Перед введением Мирены необходимо провести общеклиническое обследование пациентки (общий осмотр, измерение АД), влагалищное исследование, УЗИ органов малого таза, расширенную кольпоскопию и бактериоскопическое исследование отделяемого из влагалища. Наблюдение за пациентками, использующими Мирену 1. Через 1 мес. после введения Мирены необходимо провес ти первый контрольный осмотр, для того чтобы проверить на личие нитей и убедиться, что ВМС установлена правильно. 2. Повторные осмотры следует проводить через 3 мес. в дальнейшем достаточно не реже 1 раза в 6 мес. и затем ежегод но. 3. Следует обучить пациентку осуществлять после каждой менструации самообследование — пальпаторно проверять положение нитей ВМС, чтобы не пропустить экспульсию Мирены. Если нити не обнаружены, необходимо провести трансвагинальное УЗИ. 4. Следует объяснить пациентке, что при повышении температуры, появлении болей внизу живота, патологических выделениях из половых путей, изменении характера или за-! держке менструации следует как можно быстрее обратиться к врачу. 5. При отсутствии менструального кровотечения в течение 6 нед. после последней менструации необходимо исключить беременность (определить в-ХГ в крови и моче) и экспульсию Мирены (ультразвуковое исследование органов малого таза). Эффективность ЛНГ-ВМС Мирена является одним высокоэффективных методов контрацепции (индекс Перля 0—0,3). Так, результаты трех международных и одного национального исследования, в которых участвовали 7323 женщины из 17 стран мира, показали, что Мирена обладает длительным контрацептивным эффектом: частота беременности — 0,2 на 100 женщин/лет. В исследовании, проведенном в Финляндии в течение 5 лет, индекс Перля составил 0,1 для Мирены и 1,6 для ВМС Nova-T. По данным В.Н.Прилепской и соавт. (2000), при использовании этого метода контрацепции в течение 1 года ни у одной из 65 женщин беременность не наступила. Эффективность Мирены сравнима с хирургической стерилизацией, но в отличие от нее это полностью обратимый метод контрацепции. Восстановление фертильности после отмены контрацепции На основании многочисленных исследований можно сделать вывод, что после удаления Мирены фертильность женщины восстанавливается достаточно быстро: в течение 1 года частота запланированных беременностей достигает 79,1—96,4%. Состояние эндометрия восстанавливается через 1—3 мес. после удаления ЛНГ-ВМС, менструальный цикл нормализуется в течение 30 дней, фертильность восстанавливается в среднем через 12 мес. Влияние на метаболические процессы По данным крупномасштабных исследований с пятилетними контрольными периодами, Мирена не оказывает отрицательного влияния на показатели свертывающей системы крови. По данным А.В.Тагиевой и соавт. (2000), содержание фибриногена, факторов протромбинового комплекса, тромбоцитов и их агрегационной активности остаются стабильными на фоне использования Мирены. Применение Мирены не приводит к гипер- или дислипидемии. Колебания показателей липидного спектра крови (содержание общего ХС, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, ТГ, КА) не превышали нормативных значений, т.е. не обнаружено ее атерогенного воздействия на параметры липидного спектра крови, а также активности печеночных ферментов. Кроме того, результаты клинических исследований, продолжавшихся в течение 5 лет, свидетельствовали о том, что Мирена не оказывает отрицательного влияния на показатели артериального давления, массу тела. По нашим данным, применение Мирены не ухудшает метаболический контроль и не вызывает инсулинорезистентности. Неконтрацептивные лечебные эффекты Мирены Гормональная внутриматочная рилизинг-система была разработана как метод контрацепции. Однако результаты некоторых клинических исследований показали, что эта система обладает целым рядом лечебных свойств, которые связаны в основном со специфическим влиянием ЛИГ на эндометрий, в результате чего уменьшается менструальная кровопотеря. По данным K Andersson и G.Rybo (1990), менструальная кровопотеря уменьшается на 86% через 3 мес. после введения Мирены и на 97% - через 1 год. Влияние ЛНГ-ВМС на эндометрий может быть использовано для лечения некоторых гинекологических заболеваний, и в первую очередь дисфункциональных маточных кровотечений и меноррагии. Известно, что уменьшение объема и длительности менструального кровотечения на фоне использования ЛНГ-ВМС приводит к увеличению уровня гемоглобина и ферритина. По мнению ряда исследователей, Мирена может быть хорошей альтернативой хирургическому лечению в связи с выраженным влиянием на эндометрий и значительным уменьшением кровопотери, а также отсутствием побочных эффектов. В публикациях, посвященных лечению меноррагии с помощью ЛНГ-ВМС, большое внимание уделяется возможности избежать оперативного вмешательства, которому подвергаются 60% женщин с кровотечениями. Несмотря на эффективность хирургического лечения, имеется опасность послеоперационных осложнений. P.Crosignani и соавт. (1997) провели сравнительное изучение результатов лечения ДМК у 70 женщин в возрасте 38-53 лет с помощью ЛНГ-ВМС (1-я группа) и резекции эндометрия (2-я группа). Через 1 год результаты лечения были следующие: аменорея наблюдалась у 18% (1-я группа) и 26% (2-я группа), гипоменорея - у 47 и 46%, меноррагия — у 12 и 8% соответственно. Таким образом, результаты использования ЛНГ-ВМС были менее удовлетворительные, но достаточно хорошие, чтобы считать этот консервативный метод лечения альтернативой оперативному. Положительный эффект использования Мирены при гиперплазии эндометрия был получен у 85,2% женщин уже после 2 мес. (полная регрессия гиперплазии). После удаления ЛНГ-ВМС не возникало рецидивов (Scarselli G. et al., 1988). Авторы этого исследования считают, что наиболее целесообразно применение ЛНГ-ВМС для местного лечения гиперплазии эндометрия у женщин репродуктивного возраста, нуждающихся в контрацепции, а также тем, кому противопоказана системная гормональная терапия и не показана гистерэктомия. Однако результаты этих работ должны быть подтверждены более длительными углубленными исследованиями. Результаты многоцентрового исследования в течение 7 лет (Sivin I. и соавт., 1994) показали уменьшение частоты миомы матки у женщин, использующих ЛНГ-ВМС по сравнению с медьсодержащими ВМС. Уменьшение величины миомы матки после 6—18 мес. использования ЛНГ-ВМС отмечено в работах других авторов. Хотя точные механизмы этого процесса неясны, можно согласиться с предположением F.Pekkonen и соавт. (1992), что ЛНГ влияет на продукцию инсулиноподобного фактора роста в эндометрии. Уменьшение симптомов дисменореи при использовании Мирены показано в работах I.Sivin и соавт. (1994) и J.Barrington и соавт. (1997). Положительный эффект отмечен у большинства пациенток. Хорошие результаты лечения дисменореи, связанной с аденомиозом, получили P.Vercellini и соавт. (1997). Механизм положительного действия ЛНГ-ВМС авторы объяснили его прямым влиянием на очаги аденомиоза: гипотрофия эктопического эндометрия. Для лечения предменструального синдрома (ПМС) используются различные медикаментозные средства. J.Barrington и соавт. (1989) для лечения ПМС применили подкожную имплантацию эстрадиола в сочетании с ЛНГ-ВМС. Эстрадиол подавлял функцию яичников и купировал симптомы ПМС, а ЛНГ-ВМС предупреждала развитие гиперпластических процессов эндометрия. Другие авторы применяли ЛНГ-ВМС для лечения меноррагии в сочетании с ПМС: у 56% женщин были купированы симптомы ПМС. По данным А.В.Тагиевой (2001), клинические проявления предменструального синдрома (раздражительность, снижение трудоспособности, слабость, вздутие живота, отеки нижних конечностей и др.) исчезли у 21,5% женщин к 6-му месяцу контрацепции, у 36,9% — к 12-му месяцу применения Мирены. Исчезновение или значительное ослабление болевых ощущений отмечено у 20% пациенток с первичной дисменореей к 6-му месяцу контрацепции и у 35,4% - к 12-му месяцу. Анализ данных литературы свидетельствует о том, что ЛНГВМС является эффективным методом предупреждения нежелательной беременности у женщин репродуктивного возраста и фертильных женщин с овуляторным менструальным циклом в период пременопаузы. Возможно также применение ЛНГ-ВМС как микродозированного гормонального гестагенного компонента заместительной гормональной терапии совместно с эстрогенами. Критериями выбора показаний для применения ЛНГ-ВМС у женщин в пременопаузе в качестве гестагенного компонента заместительной гормональной терапии является наличие симптомов климактерического синдрома, анову-ляция и олигоменорея. Наиболее целесообразно применение ЛНГ-ВМС у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия и молочных желез, а также при дисменорее, предменструальном синдроме, меноррагии, анемии. Одной из перспектив использования Мирены является ее применение для защиты эндометрия при проведении заместительной гормонотерапии эстрогенами. Преимуществом этого средства является отсутствие системных побочных явлений. Таким образом, Мирена является одним из высокоэффективных методов контрацепции. Как и любое контрацептивное средство, она должна применяться в соответствии с показаниями и противопоказаниями, с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, состояния репродуктивной системы и других особенностей женского организма. КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ ГОРМОНЫ В ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Гормональные контрацептивы обладают способностью оказывать влияние на различные звенья репродуктивной системы женщины, в связи с чем они нашли широкое применение для лечения различной гинекологической патологии. С этой целью наиболее часто используются монофазные комбинированные оральные контрацептивы, в которых сочетается эффект малых доз эстрогенов и относительно больших доз геста-генов. При применении КОК важным механизмом их лечебного действия является не только торможение секреции гонадот-ропинрилизинг-гормонов (Гн-РГ), гонадотропных и яичниковых гормонов, временное подавление овуляции, но и периферическое действие, выражающееся в подавлении пролиферации эндометрия и митотической активности миометрия, снижении пролиферативных процессов в молочных железах. Лечебный эффект контрацептивных гормонов Дисфункциональные маточные кровотечения В том случае, если маточное кровотечение возникает в результате нарушения циклической продукции гормонов яичниками при отсутствии какой-либо органической патологии, его называют дисфункциональным маточным кровотечением (ДМК). По определению ряда авторов, ДМК — это «диагноз исключения», который можно поставить только в том случае, если после тщательного обследования не обнаружены такие возможные причины маточных кровотечений, как беременность, доброкачественные и злокачественные заболевания половых органов, системные заболевания, ятрогенные факторы. В структуре общей гинекологической заболеваемости ДМК составляют от 4 до 19%. По данным статистики, около половины пациенток с ДМК — это женщины позднего репродуктивного возраста или находящиеся в перименопаузальном периоде; 20% в структуре ДМК составляют кровотечения у подростков. Значительно реже ДМК наблюдаются в репродуктивном периоде, что объясняется стабильностью гипоталамо-гипофи-зарнояичниковой системы в этом возрасте (Вихляева Е.М., 1998; Уварова Е.В., Гайнова И.Г., 2004). ДМК — полиэтиологическое заболевание. Различные факторы могут оказывать неблагоприятное воздействие на репродуктивную систему на этапах становления, формирования, развития или угасания функций женского организма, но чаше всего в те периоды, когда репродуктивная система наиболее уязвима, т.е. в периоде полового созревания и климактеричес- ком периоде. Это связано с недостаточной зрелостью репродуктивной системы у подростков и инволютивными изменениями у женщин старшего возраста. Патогенез ДМК сложен и до настоящего времени недостаточно изучен. ДМК обусловлены функциональными нарушениями в репродуктивной системе и связаны с изменениями цикличности процессов в различных звеньях системы гипоталамус-гипофиз—яичники—матка. Во всех возрастных периодах в основе их лежит ановуляция. Очень редко менструальный цикл у пациенток с ДМК овуляторный, и в этом случае кровотечение связано с неполноценной лютеиновой фазой (НЛФ). Ановуляция обусловлена нарушением цикличности функционирования гипоталамо-гипофизарной системы, изменением уровня и ритма секреции ЛГ и ФСГ, нарушением соотношения ЛГ/ФСГ на фоне дезинтеграции функции репродуктивной системы, что делает невозможным осуществление процесса овуляции (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2000; Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В., 2004; Абакарова П.Р., Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., 2005). Длительная продукция эстрадиола без образования желтого тела и секреции прогестерона приводит к продолжительной пролиферации эндометрия с асинхронным развитием его стромы, эндометриальных желез и кровеносных сосудов, застойным полнокровием, нарушением кровообращения, изменением проницаемости сосудов, дистрофическими и некротическими процессами в нем. В результате эндометрий отторгается неравномерно, отторжение функционального слоя затруднено и происходит в виде кровотечений различной степени выраженности и продолжительности. Повышение фибринолитической активности и уменьшение агрегации тромбоцитов поддерживает кровотечение, тормозя процессы тромбообразования на локальном уровне (Chomczyk L, Sipowicz M., Sipowicz I., 1999). На фоне ановуляции в яичниках происходит персистенция или атрезия фолликулов при относительной или абсолютной гиперэстрогении. Персистенция может быть кратковременной или длительной, при этом фолликулы нередко достигают больших размеров. При атрезии фолликулов секреция эстрогенов может быть снижена, но она носит длительный волнообразный характер и так же, как при персистенции, вызывает пролиферацию эндометрия. Основной причиной ДМК в ювенильном (пубертатном) возрасте является незрелость гипофизотропных структур гипоталамуса и отсутствие еще несформировавшегося цирхорального ритма выделения ЛГ-рилизинг-гормона. Это, в свою очередь, вызывает нарушение циклического образования и выделения гонадотропинов, а также процессов фолликулогенеза в яичниках, что приводит к ановуляции, при которой развивается ат-резня фолликулов, не достигших овуляторной зрелости (что характерно для подросткового периода). Следствием этих нарушений является прогестерондефицитное состояние на фоне длительной монотонной секреции эстрогенов (относительная гиперэстрогения). Стимулирующее влияние эстрогенов приводит к пролиферации эндометрия без последующих секреторных изменений и как следствие - к гиперплазии эндометрия и развитию маточного кровотечения. В репродуктивном возрасте основной причиной развития ДМК является персистенция фолликулов с избыточной продукцией эстрогенов. Поскольку овуляция не происходит и желтое тело не образуется, создается прогестерондефицитное состояние на фоне абсолютной гиперэстрогении и как следствие — формирование гиперпластических процессов в эндометрии. ДМК также могут возникнуть у женщин с гипофункцией яичников, характеризующейся НЛФ. При данной патологии процесс созревания фолликулов затягивается, и если овуляция и происходит, то образуется неполноценное желтое тело, которое секретирует прогестерон в количествах, недостаточных для секреторной трансформации эндометрия (Хохлова И.Д., Кудрина Е.А., 1996). Очень редко менструальный цикл у пациенток с ДМК овуляторный, и в этом случае кровотечение связано с неполноценной лютеиновой фазой цикла. Диагностическими критериями НЛФ являются укорочение 2-й фазы цикла по данным ректальной температуры (менее 10 дней), низкий уровень прогестерона во 2-й фазе цикла, неполноценное желтое тело по данным УЗИ. Причиной ДМК у женщин в периоде пременопаузы являются инволютивные изменения в гипоталамо-гипофизарнояичниковой системе, и в данной возрастной группе ДМК — наиболее частая гинекологическая патология. В климактерическом периоде нарушается цикличность выделения гонадотропинов, снижается способность фолликулов к секреции эстрадиола, продукция прогестерона снижается и лютеиновая фаза цикла укорачивается. Формируется неполноценное желтое тело, что приводит к ановуляции. При ановуляции наблюдаются задержки очередных менструаций от нескольких дней до нескольких месяцев. Диагностические критерии ановуляции — монофазная ректальная температура, низкий уровень прогестерона во 2-ю фазу цикла (менее 15 нмоль/л), отсутствие динамических изменений фолликулярного аппарата и секреторной трансформации эндометрия по данным УЗИ. В настоящее время выделяют следующие ти- пы ановуляции: гипо- и гиперэстрогенная, гипопрогестероно-вая, гиперандрогенная. Клиническая картина ДМК характеризуется длительными (более 7 дней) обильными ациклическими кровотечениями. Наиболее типичны кровотечения после задержки менструаций на 1,5—6 мес, однако интервал между кровотечениями может составлять и 14—16 дней. Интенсивность и продолжительность кровотечений весьма вариабельна: от обильных, анемизирующих, обуславливающих тяжелое состояние больной, до необильных, длительных, продолжающихся до 1—2 мес. Терапия и профилактика ДМК должна быть комплексной и подбирается индивидуально в зависимости от тяжести кровотечения, возраста женщины, репродуктивного анамнеза и др. В настоящее время наиболее эффективной и патогенетически обоснованной является гормональная терапия. В большинстве случаев лечение гормональными препаратами начинают после раздельного диагностического выскабливания и гистологического исследования эндометрия. В пубертатном и раннем репродуктивном возрасте при впервые возникшем кровотечении лечение, как правило, начинают с гормонального гемостаза. Цель гормональной терапии в пубертатном возрасте — восстановление овуляторных менструальных циклов и профилактика нарушений репродуктивной функции в будущем. Основной задачей гормонотерапии в репродуктивном возрасте является восстановление менструальной и репродуктивной функций, а в климактерическом периоде лечение должно быть направлено на остановку кровотечения, лечение и последующую профилактику гиперпластических процессов эндометрия. Лечение дисфункциональных маточных кровотечений предусматривает 2 этапа: 1-й этап — остановка кровотечения (гемостаз), 2-й этап — профилактика рецидивов кровотечения. С гемостатической целью контрацептивные гормоны применяют по различным схемам; как правило, используются препараты, содержащие относительно большие дозы эстрогенов (5030 мкг) и гестагенов: Овидон, Ригевидон, Микрогинон, Диане-35, Фемоден, Марвелон, Регулон, Силест. Максимальная суточная доза препаратов не должна превышать 6 табл. В первые 2—3 дня назначают по 4 табл. через равные интервалы времени с постепенным снижением дозы до 1 табл. в день с общей продолжительностью приема в 21 день. В последующем для регуляции менструального цикла, профилактики кровотечений, нормализации менструальной кровопотери выбранный (как правило, тот же, что и для гемостаза) препарат назначают с 5-го по 25-й день цикла по 1 табл. в день. Продолжительность профилактического курса лечения — от 3 до 6 мес. в зависимости от реакции организма больной на проводимое лечение. Как правило, о ней судят по характеру менструальноподобной реакции, которая должна быть умеренной, и по переносимости препарата. Используя большие дозы комбинированных ОК, следует особенно тщательно учитывать противопоказания к их назначению. Чрезвычайно важным при лечении ДМК является то, что гормональные контрацептивы подавляют пролиферативные процессы эндометрия, включая предраковые изменения, к которым принято относить очаговый аденоматоз, аденоматозные полипы, атипическую гиперплазию эндометрия. В таких случаях необходима строгая онкологическая настороженность при ведении больных и проведение обязательного контрольного диагностического выскабливания после завершения курса лечения с тщательным морфологическим исследованием соскоба эндометрия для решения вопроса о дальнейшей тактике ведения больных. С торможением процесса овуляции, подавлением циклической продукции гонадотропинов, антипролиферативным действием и снижением митотической активности миометрия при применении контрацептивных гормонов связывают их протективное (защитное) действие. Доказано, что у женщин, когда-либо использующих гормональную контрацепцию, риск развития рака эндометрия и яичников снижается в 2—3 раза. Эндокринное бесплодие Частота этой формы бесплодия колеблется от 4 до 40% (Саидова Р.А., Макацария А.Д., 2005). Для лечения эндокринного, т.е. связанного с нарушением процесса овуляции, бесплодия контрацептивные гормоны успешно используются в связи с так называемым ребаунд-эффектом, или эффектом восстановления, возникающим после отмены препаратов. Этот эффект заключается в кратковременном торможении функции гипотоламо-гипофизарно-яичниковой системы на фоне приема препаратов с последующей активацией ее функции и восстановлением нарушенного процесса овуляции. Т.Я.Пшеничникова (1991) в серии работ показала, что применение контрацептивных гормонов следует рассматривать как первый этап лечения больных с эндокринным бесплодием, связанным с гипофункцией яичников (ановуляция, неполноценная лютеиновая фаза цикла). Применение прямых стимуляторов овуляции типа Кломида, Клостилбегита и др. более целесообразно на втором этапе лечения, когда ребаунд-эффект не был получен. Имеются данные о том, что после применения синтетических прогестинов, т.е. предоставления «отдыха» репродуктивной системе, эффективность кломифена и его аналогов выше. Как правило, комбинированные пероральные контрацептивы назначаются в течение 3—4 циклов. После их отмены оценивают «эффект восстановления» по появлению овуляторных спонтанных менструальных циклов (данные тестов функциональной диагностики, уровень прогестерона во II фазе менструального цикла) или наступлению беременности. Самая высокая частота наступления беременности без применения дополнительной терапии — в первых 2-3 циклах после отмены препаратов у пациенток с неполноценной лютеиновой фазой цикла, при постпонирующих циклах и олигоменорее. Предменструальный синдром Термином «предменструальный синдром» (ПМС) принято обозначать комплекс патологических симптомов, возникающих во 2-ю фазу менструального цикла и исчезающих после наступления менструации или в первые ее дни. Учитывая цикличность появления всех симптомов за несколько дней до менструации, некоторые авторы предлагали для обозначения этого комплекса термин «циклический синдром», считая его более точно определяющим сущность процессов, происходящих в женском организме. Несмотря на многочисленные исследования в данном направлении, патогенез ПМС до настоящего времени изучен недостаточно. Данные о частоте ПМС также колеблются в широких пределах в зависимости от контингента обследованных больных. В среднем частота его составляет от 15 до 30%. Предложено много теорий патогенеза ПМС. Одной из наиболее распространенных в последние годы является гормональная, которая объясняет его возникновение нарушением соотношения эстрогенных и гестагенных гормонов в результате изменения функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. В результате абсолютной или относительной гиперэстрогении, дефицита прогестерона возникают задержка выделения натрия, отек тканей, гипогликемия, снижение диуреза, отеки и другие изменения в организме женщины. В патогенезе ПМС большая роль отводится простагландинам, изменению функции центральной нервной системы, биохимическими нарушениями, в частности на клеточном уровне. Сочетание вегетососудистых, психо-эмоциональных, эндокринных, обменных нарушений определяют клиническую картину ПМС. Раздражительность и депрессия, слабость, агрессивность, отеки, боли, напряжение в молочных железах, метеоризм, гипергидроз, головные боли, колебания артериального давления, нарушение ритма сна — вот неполный перечень симптомов и жалоб больных, появляющихся в предменструальном периоде и значительно снижающих качество жизни женщины. Диагноз ПМС основан, как правило, на цикличности появления тех или иных симптомов и жалоб больных. Следует особо отметить, что в предменструальный период часто обостряются экстрагенитальные заболевания, что следует помнить при ведении данного контингента больных. Учитывая то, что в основе патогенеза ПМС в первую очередь лежат нарушения функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, а следовательно, и сопряженных систем, лечение должно быть комплексным, включающим воздействие на ЦНС, регуляцию водно-солевого обмена, витаминотерапию и др. Наиболее патогенетически обоснованным является гормонотерапия гестагенами или эстроген-гестагенными препаратами. С начала 60-х годов, когда в клиническую практику стали внедряться контрацептивные гормоны, было установлено, что они оказывают лечебное действие при наличии у женщины ПМС. Выключение «непрерывной» овуляции, торможение циклической секреции рилизинг-гормонов гипоталамуса, гонадотропных гормонов гипофиза и яичниковых гормонов приводило к временной потере цикличности процессов, а следовательно, у большинства женщин исчезали или купировались симптомы «циклического синдрома». Кроме того, преобладание в любом гормональном контрацептиве гестагенного компонента компенсировало дефицит гестагенного воздействия при ПМС. Однако препараты первого поколения содержали относительно большую дозу эстрогена, что могло приводить к нежелательным побочным реакциям. В препаратах последнего поколения, как уже было сказано, доза эстрогенного компонента (этинилэстрадиола) значительно снижена. Это позволило избежать таких побочных реакций, как масталгия, головные боли, диспептические расстройства, которые могли усугубить некоторые симптомы ПМС. Применение современных низко- и микродозированных препаратов позволяет снизить в 2—3 раза число случаев предменструального синдрома и эффективно лечить его. Целый ряд клинических исследований доказал возможность применения низко- и микродозированных КОК (Новинет, Регулон, Линдинет, Марвелон, Мерсилон, Жанин, Логест, Талиен, Ярина и т.д.) с целью контрацепции, в том числе и у женщин, страдающих ПМС. Как правило, симптомы ПМС исчезают уже в первые 2—3 месяца применения современных КОК. Так, например, в российских и зарубежных исследованиях было показано, что Марвелон эффективен в лечении ПМС. Снижение частоты развития большинства симптомов ПМС наблюдалось уже на 3-м месяце применения препарата, а эффективность лечения ПМС составила от 33,3 до 90% в зависимости от выраженности симптомов (Межевитинова Е.А., 2003). Исследования и разработки последних лет, направленные на повышение лечебных эффектов КОК, привели к созданию комбинированного монофазного контрацептива Ярина, который обладает антиминералокортикоидным и антиандроген-ным эффектом. Гестаген дроспиренон, входящий в состав Ярины, блокирует рецепторы к альдостерону в почках, тем самым препятствует задержке натрия и воды, повышению АД и вызывает натрийурез. Клиническое значение антиминералокортикоидного эффекта Ярины заключается в меньшем количестве побочных эффектов, обусловленных задержкой жидкости (нагрубание молочных желез, отеки, прибавки веса, риск гипертензии, головные боли) и лечебном действии при предменструальном синдроме (ПМС). Изучены терапевтические эффекты Ярины у женщин с симптомами предменструального синдрома в целом ряде исследований. Так, в проведенном В.Н. Прилепской и со-авт. исследовании (2004) через 4 цикла приема Ярины отмечено статистически достоверное уменьшение задержки жидкости, психоневрологических нарушений, повышенного аппетита, снижение веса в среднем на 1,6+0,7 кг у пациенток с предменструальным синдромом. Через 6 циклов использования Ярины у 326 женщин отмечено статистически достоверное снижение веса, уменьшение задержки жидкости и повышенного аппетита у 75% из них (Freeman E. et al., 2001). Уменьшение выраженности симптомов ПМС при использовании Ярины в течение 3—6 циклов отмечены и в других исследованиях. Таким образом, КОК продолжают оставаться одним из эффективных методов лечения ПМС. Дисменорея Одним из распространенных гинекологических заболеваний и наиболее часто встречающихся у молодых женщин является дисменорея. Частота дисменореи колеблется в широких пределах и по данным различных исследователей составляет от 8 до 92% среди менструирующих женщин, при этом зачастую статистически учитываются только те случаи дисменореи, которые сопровождаются ухудшением общего состояния женщины и снижают нормальный уровень ее активности или требуют медицинского вмешательства. Согласно классификации, выделяют первичную (спазматическую, или функциональную) и вторичную (органическую) дисменорею. При вторичной дисменорее появление боли внизу живота во время менструации связано с различными, в основном гинекологическими, заболеваниями. Вторичная дисменорея возникает чаще всего у женщин после 30 лет и является симптомом ряда заболеваний. Наиболее частыми причинами развития вторичной дисменореи являются: эндометриоз, воспалительные заболевания органов малого таза, аномалии развития внутренних половых органов, спаечный процесс в малом тазу, варикозное расширение тазовых вен и др. Вторичная дисменорея может быть вызвана также использованием внутриматочных средств. Первичная дисменорея не обусловлена органической патологией и обычно появляется у женщин в подростковом возрасте через 1—3 года после менархе, с началом овуляции. Дисменорея представляет собой циклический патологический процесс, проявляющийся выраженными болями внизу живота в дни менструации с комплексом вегетативных, обмен-ноэндокринных, эмоционально-психических симптомов. Боль может сопровождаться резкой общей слабостью, тошнотой, рвотой, головной болью, головокружением, отсутствием аппетита, сухостью во рту, слюнотечением, вздутием живота, диареей, ощущением «ватных» ног, усилением потоотделения, обмороками и другими эмоциональными и вегетативными расстройствами. Иногда ведущим симптомом может быть одна из вышеперечисленных жалоб, которая больную беспокоит больше, чем боль. Сильная боль истощает нервную систему, способствует развитию астенического состояния, снижает память и работоспособность. В первые годы заболевания боли во время менструации бывают обычно терпимыми, кратковременными и не влияют на работоспособность. С течением времени может наблюдаться усиление болей, увеличение их продолжительности, появление новых симптомов, сопровождающих боль. Боли, как правило, начинаются за 12 ч до менструации или в первый день менструального цикла и продолжаются на протяжении первых 2-42 ч или в течение всей менструации. Боли часто бывают схваткообразного характера, но могут носить ноющий, дергающий, распирающий характер, иррадиировать в прямую кишку, область придатков, мочевой пузырь. Этиология первичной дисменореи до настоящего времени неясна, хотя прогресс в ее изучении значителен. Полагают, что она обусловлена дисфункцией гипоталамо-гипофизарно-яич-никовой системы, корково-подкорковых взаимоотношений и сопровождается нарушением синтеза эстрогенов, прогестерона, нейротрансмиттеров и других биологически активных соединений. Существует несколько теорий возникновения первичной дисменореи, но как бы ни объясняли ее развитие, всегда в патологический процесс оказываются вовлеченными женские половые гормоны — эстрогены и прогестерон. Повышение секреции и выброс в полость матки простагландинов в течение менструации — наиболее убедительное объяснение повышения патологической маточной активности, ее сокращений во время менструации, приводящих к ишемии ее ткани, раздражению нервных окончаний, повышению их чувствительности и усиленному восприятию боли. Секреция простагландинов F2альфа и Е2 находится под контролем фермента циклооксигеназы, активный синтез которой происходит преимущественно во 2-ю (лютеиновую) фазу цикла при участии определенного уровня как прогестерона, так и эстрогенов, в результате чего контролируется нормальное (пороговое) ее количество. При относительном снижении концентрации прогестерона и повышении концентрации эстрогенов увеличивается секреция циклооксигеназы и выброс простагландинов. Ионы К и Са, в норме находящиеся внутриклеточно, попадают в межклеточное пространство, раздражая нервные окончания, приводя к спазму, ишемии, повышению внутриматочного давления и афферентной импульсации боли в гипоталамус. Повышение концентрации простагландинов может приводить к ишемии в других органах и тканях, обуславливая такие клинические симптомы, как головная боль, рвота, тахикардия, обмороки и др. Необходимо учитывать что боль — это интегративная функция, состоящая из таких компонентов, как ощущение, сознание, память, эмоции, вегетативные, поведенческие и другие реакции, в реализации которых участвуют сложные системы женского организма: кора головного мозга, ретикулярная формация, лимбическая система и многие другие. Ввиду этого само восприятие боли у различных женщин может быть различным. Следует подчеркнуть, что дифференциальная диагностика дисменореи должна предусматривать исключение и экстрагенитальной патологии, которая может сопровождаться острыми болями, в том числе возникающими и в период менструации. Таким образом, при ведении больных с дисменореей огромное значение имеет точная диагностика ее причин. Для диагностики дисменореи могут быть использованы следующие методы исследования: клинический, гинекологическое исследование, УЗИ гениталий и органов брюшной полости анализ крови, мочи, биохимическое исследование крови, обследование по тестам функциональной диагностики, консультации смежных специалистов, гистероскопия и лапароскопия (по показаниям), ЭЭГ, обследование на туберкулез и др. Основным принципом лечения первичной дисменореи является фармакотерапия, направленная на нормализацию менструального цикла и снижение уровня простагландинов. С этой целью используются прогестагены, контрацептивные гормоны, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Комбинированные оральные контрацептивы и прогестагены при дисменорее нормализуют функцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, снижают концентрацию эстрогенов и митотическую активность клеток, препятствуют пролиферации эндометрия, вызывают его секреторную трансформацию, тем самым снижают локальный уровень простагландинов в эндометрии и сократительную активность миометрия. В настоящее время существуют 2 большие группы прогестагенов, используемых в гинекологии: прогестерон и его производные — микронизированный прогестерон (Утрожестан), дидрогестерон (Дюфастон), медроксипрогестерона ацетат щ др. и производные тестостерона — норэтистерон (Норколут, Примолют-нор), линэстренол и др. Прогестагены назначаются во 2-ю фазу менструального цикла (с 16-го по 25-й день) по 1-2 табл. в сутки. С целью лечения первичной дисменореи широкое распространение получили гормональные контрацептивы, которые особенно предпочтительны для пациенток с дисменореей, нуждающихся в контрацепции. Комбинированные эстроген-гестагенные контрацептивы для лечения первичной дисменореи назначают с 5-го по 25-й день цикла по 1 табл. в течение 3—6 мес. и более. КОК уменьшают объем менструальных кровотечений за счет торможения пролиферации эндометрия и подавления овуляции. В условиях ановуляции секреция эстрогенов и простагландинов снижается, в результате чего снижается порог возбудимости гладкомышечной мускулатуры и ее сократительная активность, уменьшается внутриматочное давление, частота и амплитуда сокращений, что приводит к исчезновению или снижению выраженности симптомов дисменореи. Девушкам и молодым женщинам целесообразно назначение низкодозированных (не более 35 мкг этинилэстрадиола) и микродозированных (20 мкг этинилэстрадиола) препаратов с высокоселективными гестагенами нового поколения (гесто- ден, дезогестрел, норгестимат). Эффект от лечения может наступить уже в 1-й месяц приема препаратов, но для получения стойкого эффекта продолжительность лечения должна составлять не менее 6 мес. Применение препаратов Фемоден, Регулон, Марвелон, Логест, Новинет, Линдинет у молодых женшин выявил высокую их эффективность (85%) уже в первые 3 месяца применения. Эффективно также назначение препаратов Жанин и Ярина, влагалищного кольца НоваРинг и накожного пластыря ЕВРА. Так, применение Марвелона у женщин, страдающих дисменореей, изучалось в ряде исследований. Было показано, что Марвелон уменьшает болезненность менструаций у 8 женщин из 10, а к 6—му циклу приема препарата наблюдалось уменьшение длительности и обильности менструаций у 50 и 25% женщин соответственно (Nabrik et al, 1990, Межевитинова Е.А., 2002). Весьма важно отметить, что число побочных реакций при использовании низко- и микродозированных КОК было минимальным и не имело клинической значимости. Весьма эффективны, по нашим данным, препараты Логест и Линдинет. Так, препарат Линдинет применяли у 30 женщин в возрасте от 1бдо 39 лет (средний возраст составил 24,6 + 1,8 лет) с жалобами на болезненные менструации. Длительность дисменореи составила от 6 до 12 мес. Органическая причина дисменореи была исключена путем применения комплексного обследования. У 4 (13,3%) женщин, отметивших выраженность боли на 2,53 балла, дисменорея расценена как тяжелая. У 17 (56,6%) пациенток была выявлена дисменорея средней тяжести — выраженность боли колебалась от 2 до 2,5 баллов, у 9 (30,1%) женщин — 1—2 балла, что соответствовало легкой степени тяжести болевого приступа. Через 3 мес. приема микродозированного КОК Линдинет отмечен положительный терапевтический эффект, который проявлялся в уменьшении болевых ощущений при менструации у 17 (56,7%) пациенток. Обращало на себя внимание то, что ни у одной женщины после лечения не отмечалось дисменореи тяжелой степени. К концу 6-го месяца применения Линдинета не отмечалось симптомов дисменореи у 28 (93,3%) пациенток; у 2 (6,7%) — дисменорея легкой степени тяжести (Абакарова П.Р. и др., 2004). При динамическом наблюдении пациенток с дисменореей всегда следует помнить о том, что отсутствие эффекта от лечения, в частности и контрацептивными гормонами, является показанием для дополнительного детального обследования с целью выявления нераспознанной ранее органической патологии репродуктивной системы или экстрагенитальной патологии. Эндометриоз Эндометриоз — это патологическое состояние, характеризующееся доброкачественным разрастанием ткани, которая по своим свойствам сходна с тканью эндометрия. Частота эндометриоза колеблется от 7 до 59% у женщин репродуктивного возраста (25—40 лет). Как правило, его клиническими проявлениями являются боли в области тазовых органов, нарушения менструального цикла по типу мено- и метроррагий, дисменорея, гиперполи-менорея, бесплодие, выявление эндометриоидных гетерото-пий при том или ином методе исследования и др. Патогенетической основой гормональной терапии наружного генитального эндометриоза является временное угнетение циклической функции яичников, уменьшение секреции эстрадиола, что приводит к регрессу очагов эндометриоза (Кулаков В.И., Адамян Л.В., 1999). С этой целью применяются различные методы гормональной терапии, включающие терапию контрацептивными гормонами, антигонадотропинами и агонистами гонадотропин-рилизинг-гормонов. Антигонадотропины (даназол и его аналоги) и агонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов (нафарелин, бусерелин, гозерелин [Золадекс] и др.) считаются наиболее эффективными для лечения данного заболевания. Вместе с тем они достаточно дороги, обладают рядом побочных реакций, снижающих их приемлемость, и мало влияют на число рецидивов после их отмены. Контрацептивные гормоны стали использоваться с этой целью раньше других препаратов и не потеряли своего значения до настоящего времени. Применяются как комбинированные препараты с высоким содержанием активных гестагенов (левоноргестрел, дезогестрел), так и инъекционные типа Депо-Проверы 150 по контрацептивной схеме (150 мг 1 раз в 3 мес.) на протяжении 12 мес. В 1958 г. R.Kistner впервые применил КОК для терапии эндометриоза. Автор полагал, что уменьшение проявлений эндометриоза при беременности связано с децидуализацией эндометриоидной ткани под действием высокого уровня эстрогенов и прогестерона. КОК (Микрогинон, Ригевидон, Регулон, Марвелон, Фемо-ден и др.) для достижения эффекта следует применять с 5-го по 25-й день цикла по 1—2 табл. в день на протяжении не менее 12 мес. Доказано, что синтетические прогестины оказывают клинический эффект не только через гипоталамо-гипофизар-но-яичниковую систему, тормозя в ней циклические процессы и подавляя гонадотропную и яичниковую активность, но и оказывают непосредственное действие на эндометриоидные гетеротопии, вызывая их регресс, гипотрофию и атрофию. Контрацептивные гормоны применяются как самостоятельный метод лечения эндометриоза у девочек и женщин репродуктивного возраста. Длительность терапии должна составлять не менее 12 мес. Они нашли также широкое применение для предоперационной подготовки больных курсами 3—6 мес, а также для послеоперационного, противорецидивного лечения (длительность терапии индивидуальна). В качестве нового терапевтического средства для лечения эндометриоза применяется диеногест в составе препарата Жанин. С.Moore и соавт. (1999) показали, что эффективность лечения эндометриоза диеногестом сравнима с эффективностью применения даназола и агонистов Гн-РГ. Диеногест является терапевтической альтернативой аналогам Гн-РГ при лечении эндометриоза. Эффективность 2 мг диеногеста, принимаемого ежедневно в течение 24 нед., сравнима с традиционным терапевтическим режимом даназола или агонистов гонадотропинрилизинг-гормона. Однако в отношении безопасности и переносимости терапия диеногестом имеет явные преимущества: хорошую переносимость и меньшее количество побочных эффектов (Moore С. et al., 1999). В НЦ АГиП РАМН Жанин применен у 59 пациенток с эндометриозом. У 32 как самостоятельный метод лечения (у больных с эндометриозом шейки матки и ретроцервикальным эндометриозом), у 27 женщин после хирургического лечения (коагуляция очагов эндометриоза во время лапароскопии) на протяжении от 6 до 12 мес. Выявлена его высокая эффективность и в качестве самостоятельного монометода, и в качестве послеоперационной противорецидивной терапии. Эффективность лечения составила 94,6 и 89,7% соответственно. Исследование H.Okada и T.Nakajima (2001) свидетельствует о том, что диеногест непосредственно воздействует на очаги эндометриоза — оказывает ингибирующее влияние на пролиферацию эктопических эндометриоидных очагов in vivo. Хотелось бы обратить особое внимание клиницистов на необходимость целенаправленного обследования больных эндометриозом для выявления его конкретных форм, локализации, возможных осложнений, чтобы определить возможность консервативного или необходимость оперативного лечения. Детальное гинекологическое, ультразвуковое исследования, гистероскопия (по показаниям), лапароскопическое исследование, определение в крови опухолевых маркеров и других информативных методов исследования в процессе ведения больных позволяют избежать ошибок в процессе курации этого сложного контингента больных. Гиперандрогения В последние десятилетия особую значимость приобрела проблема гиперандрогении (ГА) и связанных с ней патологических состояний. В цивилизованных странах отмечается рост кожных проявлений гиперандрогении при отсутствии выраженных изменений со стороны яичников и надпочечников. В таких случаях при ненарушенном менструальном цикле и сохраненном процессе овуляции гиперандрогения сопровождается изменениями функции кожи, волосяных фолликулов, сальных желез, приводя к формированию acne vulgaris, выпадению волос на голове, повышенному росту волос на лице, голенях, вокруг сосков. Известно, что наиболее активным андрогеном, ответственным за процессы гиперандрогении, является тестостерон, который циркулирует в крови в связанном состоянии, преимущественно с ГСПГ. Под влиянием фермента 5а-редуктазы тестостерон превращается в дегидротестостерон, образование которого у женщин особенно интенсивно в коже и ее дериватах. Важно подчеркнуть, что при тех или иных патологических состояниях, приводящих к андрогенизации, обнаруживаются не только количественные сдвиги в синтезе гормонов, но и меняется их качественный характер с преобладанием тех или иных метаболитов, обладающих различными свойствами (Чернуха ГЕ., 2004). Суммируя вышеизложенное, можно определить основные звенья в генезе ГА: • повышение продукции андрогенов в яичниках, надпочечниках и других органах; • увеличение в крови концентрации свободных андрогенов; • усиление конверсии менее активных андрогенов (например, ДГАС) в более активные (например, тестостерона в дегидротестостерон); • стимуляция выброса гонадотропинов (ЛГ, ФСГ, АКТГ); • снижение выработки ГСПГ в печени; • повышение чувствительности рецепторов органов-мишеней к андрогенам. Клинические проявления андрогенизации и последующее лечение определяются ее исходными причинами. Ими могут служить наследственные факторы (расовые, семейные формы), физиологические (у спортсменов), ятрогенные (у новорожденных после приема матерью средств с андрогенным действием во время беременности), надпочечниковые (дефекты 20—22десмолазы, Зв-ол-дегидрогеназы, 21-гидроксилазы, 11гидроксилазы, 17-гидроксилазы), яичниковые (наиболее распространенной патологией яичников является их поликис- тоз), гипоталамо-гипофизарные (нейроэндокринные синдромы), генетические хромосомные аномалии, симптоматические (ГА при других заболеванниях: гипотиреоз, сахарный диабет). Единой классификации ГА до сих пор не существует. Многие авторы выделяют 2 формы ГА: опухолевую и неоопухолевую (функциональную). Опухолевая форма характеризуется повышенной продукцией андрогенов опухолями яичников (арренобластома, текома, опухоль хилюсных клеток, вирилизуюшая липоидоклеточная опухоль), надпочечников (карцинома, глюкостерома, глюкоандростерома). Если опухоль исключена, можно говорить о функциональной форме ГА. Чаще всего симптомы гиперандрогении в виде кожных изменений возникают у подростков и проявляются в виде разнообразных изменений на коже, и особенно на лице, вызывая их крайнее беспокойство, вплоть до глубокой депрессии или эмоциональной лабильности. Основная задача контрацепции у женщин с явлениями гиперандрогении — выбор препаратов, гестагенный компонент которых, во-первых, не приводит к усугублению проявлений гиперандрогении и, во-вторых, ликвидирует признаки гиперандрогении. Ожидаемыми эффектами при использовании КОК являются снижение синтеза гонадотропинов, торможение пролиферативного действия эстрогенов на эндометрий, нормализация менструального цикла и снижение андрогеннои стимуляции в кожных дериватах. В зависимости от гестагенного компонента КОК могут иметь место как усиление, так и регресс признаков андрогенизации. Так, гестагены второго поколения, содержащие производные нортестостерона левоноргестрел и норгестрел, обладают достаточно выраженной андрогеннои активностью и не должны быть контрацептивными средствами первого выбора при ГА. При гиперандрогении предпочтительно использовать комбинированные контрацептивы, в состав которых входят гестагены с антиандрогенной активностью, доказанной как в эксперименте, так и в клинической практике (диеногест, ципротеро-на ацетат, дроспиренон, хлормадинона ацетат). При умеренных формах адрогенизации можно использовать препарат Жанин, который оказывает положительное влияние на липидный состав крови, повышая уровень ЛПВП, нормализует менструальный цикл, уменьшает частоту болезненных менструаций, интенсивность кровотечения и риск развития железодефицитной анемии. Диеногест, входящий в состав Жанина, клинически эффективен у пациенток с угревой сыпью, себореей, гирсутизмом и андрогеннои алопецией, нуждающихся в контрацепции. Хорошим антиандрогенным эффектом обладает КОК Ярина. Входящий в его состав дроспиренон блокирует андрогенные рецепторы и подавляет продукцию кожного сала, тем самым уменьшает микробную колонизацию протоков и воспаление через 3 цикла использования препарата (Muhn P., Krattenmacher R. 1995). Хорошо зарекомендовал себя и контрацептив с антиан дрогенным эффектом Белара, содержащий хлормадинона аце тат, при применении у пациенток с кожными проявлениями ГА. К препаратам из группы контрацептивных гормонов с хорошо изученным лечебным антиандрогенным эффектом относится Диане-35, содержащий в качестве гестагенного компонента ципротерона ацетат. Последний способен блокировать рецепторы андрогенов в органах-мишенях наряду с подавлением секреции гонадотропинов и, как следствие этого, снижать синтез половых гормонов, в том числе и андрогенов в яичниках. Ципротерона ацетат нашел свое применение при всех формах гиперандрогении. Длительность использования зависит от цели применения (контрацепция, лечение) и переносимости препарата. Препарат весьма эффективен при acne vulgaris, себорее, алопеции, он способствует профилактике прогрессирования гирсутизма и оказывает при его наличии лечебный эффект. Эффективность комбинированных контрацептивов последнего поколения при легкой степени гиперандрогении яичникового происхождения является также доказанной. Механизм их действия заключается в подавлении овуляции, торможении секреции гонадотропинов и эндогенных яичниковых гормонов, в том числе и андрогенов. За счет содержания в К.ОК эстрогенного компонента стимулируется продукция ГСПГ и снижается активность эндогенных андрогенов. При «физиологической гиперандрогении», характерной для подросткового возраста и сопровождающейся акне и себореей, назначение трехфазного дезогестрелсодержащего препарата Три-мерси приводит к трехкратному увеличению уровня сывороточного ГСПГ и соответствующему значительному уменьшению уровня свободного тестостерона в сыворотке крови (Katz et al., 2000). Антиандрогенный эффект КОК последнего поколения проявляется не ранее чем через 3 мес. их применения; иногда требуется индивидуальный подбор препарата. Протективный (защитный) эффект контрацептивных гормонов Защитный эффект контрацептивных гормонов проявляется при целом ряде патологических состояний репродуктивной системы. Воспалительные процессы половых органов Многочисленными исследованиями доказано, что вероятность развития воспалительных процессов половых органов, особенно восходящей инфекции, значительно снижается при использовании гормональной контрацепции. Однако необходимо помнить, что они не защищают от инфекций, передаваемых половым путем, которые вызываются чрезвычайно вирулентными возбудителями. В этом отношении первостепенное значение имеет использование барьерных методов (презерватив, спермициды), нередко в сочетании с контрацептивными гормонами, обеспечивающими надежный контрацептивный эффект. Гормональные контрацептивы обладают способностью влиять на физико-химические свойства шеечной слизи, сгущая ее, делая плотной и малопроницаемой для микроорганизмов. Кроме того, изменения эндометрия под их влиянием (снижение пролиферативной активности) и уменьшение менструальной кровопотери препятствуют колонизации микроорганизмов наряду со снижением сократительной способности миометрия. Поэтому у пациенток, использующих гормональные контрацептивы, в 2 раза реже возникают сальпингиты, сальпингоофориты и другие воспалительные процессы в полости малого таза. В комплексе лечения воспалительных процессов органов малого таза целесообразно использование монофазных комбинированных препаратов на время лечения в контрацептивном режиме с целью предоставления «отдыха» репродуктивной системе (временное выключение овуляции) и образования «защитной» слизистой пробки. Функциональные кисты яичников К функциональным кистам яичников, которые обусловлены постоянными ежемесячными циклическими процессами, относятся фолликулярные кисты и кисты желтого тела, хорошо диагностируемые квалифицированными специалистами при ультразвуковом исследовании. По данным американских авторов, со времени внедрения в клиническую практику ГК число госпитализаций и оперативных вмешательств по поводу функциональных кист яичников уменьшилось в 3—4 раза. Следует помнить, что при наличии так называемых поликистозных, или кистозноизмененных, яичников следует избегать применения трехфазных препаратов, так как интермиттирующее, переменное содержание гормонов в них не обеспечивает достаточного и постоянного подавления функции яичников и может усиливать имеющиеся изменения. Миома матки и эндометриоз Давно доказано, что миома матки и эндометриоз являются в известной мере гормонально обусловленными заболеваниями, связаными с относительной или абсолютной гиперэстрогенией. Хотя, безусловно, в их патогенезе большую роль играет множество других факторов. В возникновении эндометриоза определенную роль играют внутриматочные вмешательства, в частности, аборты, диагностические выскабливания, диатермокоагуляция шейки матки и др. Применение после аборта (начиная с 1 -го дня на протяжении до 6 мес. и более) оральных контрацептивов способствует профилактике развития миомы матки и эндометриоза. Использование КОК в течение 5 лет снижает риск развития миомы матки на 17%, при длительности использования более 7 лет риск возникновения миомы матки снижается в 2,5 раза, в течение 10 лет — на 31% (Ross R.K., 1986). Высокоселективные гестагены, входящие в состав микродозированных КОК, обладают способностью блокировать этиологические «пусковые» факторы развития миомы матки. А.Л.Тихомиров и соавт. (2003) рекомендуют использовать микродозированный КОК (Новинет) на 2-м этапе консервативного лечения миомы матки с целью профилактики рецидива роста узлов и/или для стабилизации достигнутых положительных результатов 1-го этапа лечения (агонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов и антигонадотропины в течение 6 мес.) либо до планируемой беременности, либо до менопаузы. Рак яичников и эндометрия Многочисленными исследованиями доказано, что контрацептивные гормоны способствуют снижению частоты возникновения рака яичников и эндометрия. В 1971 г. было сделано предположение, что фактором риска возникновения рака яичников и эндометрия является «непрерывная овуляция», которая отличает человека от других млекопитающих. При этом социальные условия делают большинство овуляций бесполезными. Небольшая повторная травматизация поверхностного эпителия яичников в результате овуляций на протяжении всего репродуктивного периода может стать фактором, предрасполагающим к развитию опухоли. В связи с тем, что при применении оральных контрацептивов происходит блокада овуляций, кажется вполне логичным сообщение об их профилактическом действии в отношении развития рака яичников. Уменьшая потребность в репарации эпи- хелия после повторных овуляции, гормональные контрацептивы снижают риск развития опухоли. Предотвращая процессы пролиферации и повторяющееся отторжение поверхностного слоя эндометрия, гормональные контрацептивы тем самым способствуют уменьшению частоты возникновения рака тела матки, механизмы развития которого в известной мере аналогичны механизму развития рака яичников. Ряд зарубежных исследователей сообщает о двукратном снижении заболеваемости раком эндометрия среди женщин с длительностью контрацепции более 2 лет, что приводит к ежегодному снижению на 2000 госпитализаций по поводу этого заболевания в США (Gyilvers С, 1994). При этом протективное воздействие ГК. прямо пропорционально длительности приема препаратов и сохраняется в течение не менее 5 лет после прекращения их приема. Экстрагенитальная патология и контрацептивные гормоны Внедрение в клиническую практику различных гормональных контрацептивов значительно расширило их терапевтические возможности при лечении не только различной гинекологической патологии, но и ряда экстрагенитальных заболеваний, таких как железодефицитные анемии, ревматоидный артрит, остеопороз. Основным патогенетическим механизмом развития железодефицитной анемии является недостаток в организме железа — основного строительного материала для построения молекул гемоглобина. Наиболее частыми причинами развития железодефицитной анемии являются хронические кровопотери, связанные с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, гинекологической патологией (миомой матки, эндометриозом, дисфункциональными маточными кровотечениями) и др. Гормональные контрацептивы способствуют профилактике и лечению железодефицитной анемии. Влияние гормональных контрацептивов на уровень железа в организме является опосредованным и обусловлено уменьшением потери крови во время менструальноподобных реакций, которые, как правило, значительно короче по длительности и менее обильны, чем истинные менструации, а также стимуляцией продукции трансферринов. Предрасположенность женщин к ревматоидному артриту связана с нарушениями в репродуктивной системе, обусловленными дисбалансом ряда половых гормонов: снижением эстрадиола в фолликулярной фазе и прогестерона в лютеиновой фазе менструального цикла (Шахраманова Е.Л., 2000). Выявле- на цикличность обострения процесса у больных с ревматоидным артритом, страдающих предменструальным синдромом. По данным T.D.Spector и соавт. (1989), частота ревматоидного артрита у молодых женщин, принимающих пероральные контрацептивы, снижается на 50%. При применении монофазных контрацептивов у пациенток с ревматоидным артритом уже через 3 мес. выявлена положительная динамика суставного синдрома: уменьшение боли и ощущения скованности, снижение частоты воспаления суставов и индекса активности болезни. Пероральные контрацептивы рекомендуется применять в качестве базисной терапии у больных с невысокой активностью и небольшой длительностью ревматоидного артрита в течение 3—6 мес. в сочетании с нестероидными противовоспалительными препаратами (Шахраманова Е.Л., 2000). Таким образом, результаты исследований свидетельствуют о перспективности использования оральных контрацептивов у определенной категории больных с ревматоидным артритом. Эстрогены, содержащиеся в оральных контрацептивах, повышают концентрацию кальция в плазме крови и способствуют отложению его в костной ткани. Доказано, что женщины, использующие гормональные контрацептивы, имеют большую пиковую массу костной ткани по сравнению с женщинами, не использующими гормональные контрацептивы, что следует рассматривать как профилактику постменопаузалъного остеопороза. Таким образом, можно сделать вывод о том, что многогранность действия гормональных контрацептивов на репродуктивную систему женщин имеет большое значение не только для надежной и приемлемой контрацепции, но и для лечения целого ряда гинекологических заболеваний и профилактики экстрагенитальной патологии. Представляется перспективным расширение терапевтического применения гормональных контрацептивов в связи с созданием новых препаратов с избирательным действием на те или иные звенья репродуктивной системы и организма в целом. 2.2. НЕГОРМОНАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ КОНТРАЦЕПЦИИ ВНУТРИМАТОЧНАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ Внутри маточная контрацепция (ВМК) является одним из наиболее распространенных эффективных методов предупреждения нежелательной беременности. По данным ВОЗ, в настоящее время более 60 млн женщин используют различные виды внутри маточных средств (ВМС), которые по популярности уступают только пероральным гормональным контрацептивам. В России, согласно статистическим данным, данный метод контрацепции по популярности занимает первое место (по данным Минздрава РФ, в 2002 г. 14,56% женщин репродуктивного возраста использовали различные виды ВМС). Применяющиеся в настоящее время ВМС делятся на две группы: 1) немедикаментозные (инертные, или нейтральные), изготовленные из полиэтилена с добавлением сульфата бария; 2) медикаментозные, содержащие в своем составе медь или гестагены. Контрацептивы второй группы выделяют в полость матки с постоянной скоростью химические вещества (ионы меди или гестаген). Они более эффективны, реже вызывают осложнения и побочные реакции. По данным многих исследований, эффективность инертных средств в среднем составляет 91—93%, медьсодержащих — 98,3%, гормонпродуцирующих — 99,8%. К наиболее эффективным и современным медьсодержащим ВМС относятся Т Си-380 А и Multiload Cu-375. Т Си-380 А — «золотой стандарт», с которым сравнивают все имеющиеся виды ВМС при оценке их эффективности и приемлемости. Данное средство Т-образной формы с высоким содержанием меди изготовлено из полиэтилена с добавлением сульфата бария. Длина спирали — 36 мм, ширина — 32 мм. Медная проволока толщиной 0,4 мм с площадью поверхности 314 мм2 укреплена на вертикальном стержне, а две дополнительные медные оплетки площадью 33 мм2 — на горизонтальных рукавах. Общая поверхность медной обметки — 380 мм2. Т Си-380 А обладает высокой контрацептивной эффективностью. Срок его использования составляет 6—8 лет. Multiload Cu-375 имеет медную поверхность площадью 375 мм2. Multiload Cu-375 отличается от Т-образных спиралей уникальным анатомичным дизайном: наличием округлых боковых элементов (плечиков), в результате чего отсутствует раздражение углов матки и снижается риск экспульсий. В связи с тем что используется монофиламентная нейлоновая нить, снижен риск воспалительных заболеваний органов малого таза. Multiload Cu-375 обладает высокой контрацептивной эффективностью, индекс Перля составляет 0,5. Противопоказания к введению ВМС, в соответствии с рекомендациями ВОЗ, подразделены на абсолютные и относительные. Абсолютные противопоказания к применению ВМС: • острые и подострые воспалительные заболевания органов малого таза; • злокачественные образования тела матки или шейки матки; • кровотечения из половых путей неясной этиологии; • предполагаемая или существующая беременность; • часто рецидивирующий хронический воспалительный процесс половых органов. Относительные противопоказания к применению ВМС: • воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) в анамнезе, эндоцервицит, вагинит на момент осмотра; • гиперполименорея, менометроррагия, гиперплазия и полипоз эндометрия; • множественная миома матки с наличием узлов, деформирующих полость матки, мешающая введению ВМС; • эндометриоз шейки матки, матки и яичников; • дисменорея; • врожденные пороки развития матки - двурогая или седловидная матка; • гипоплазия матки; • деформация шейки матки и стеноз цервикального канала; • наличие в анамнезе внематочной беременности; • анемия, коагулопатии или прием антикоагулянтов в настоящее время; • хронические экстрагенитальные заболевания воспалительной этиологии с частыми обострениями, в том числе туберкулез; • ревматические заболевания сердца, подострый эндокардит, пороки клапанного аппарата; • тяжелые формы аллергии, особенно к меди, болезнь Уилсона; • повторные экспульсии ВМС; • инфицированный аборт в течение последних 3 месяцев; • перенесенные инфекции половых путей в течение последних 12 месяцев, в том числе венерические заболевания; • наличие нескольких половых партнеров; • лечение иммунодепрессивными средствами. Механизм контрацептивного действия ВМС Согласно многочисленным исследованиям, в эндометрии на фоне внутриматочного контрацептива развивается так на- зываемое асептическое воспаление вследствие реакции на инородное тело, характеризующееся лимфоцитарной и лейкоцитарной инфильтрацией эндометрия, наличием плазматических клеток, повышением проницаемости сосудистой стенки и застойными явлениями, наиболее выраженными в местах прилегания ВМС к участкам эндометрия. Кроме того, в процессе внутриматочной контрацепции наблюдается несоответствие морфофункциональных изменений эндометрия фазе менструального цикла, что характерно для недостаточности лютеино-вой фазы. Несмотря на достаточно большую историю внутриматочной контрацепции, до настоящего времени нет единой точки зрения на механизм действия ВМС. Существует несколько теорий, объясняющих его: теория абортивного действия, теория асептического воспаления, теория энзимных нарушений и подавления функциональной активности эндометрия, что делает невозможным имплантацию оплодотворенной яйцеклетки, а также теория ускоренной перистальтики маточных труб и сперматотоксического действия ионов меди. По-видимому, нельзя рассматривать ту или иную теорию как превалирующую, так как в осуществлении контрацептивного действия ВМС играют роль несколько механизмов. Преимущества ВМК: • высокая эффективность; • отсутствие системных метаболических эффектов на организм женщины; • быстрое восстановление фертильности после извлечения ВМС; • отсутствие связи с половым актом; • не влияет на грудное вскармливание; • экономическая выгода: — вводится однократно на длительный срок, - низкая стоимость; • нет необходимости в регулярном приеме таблеток; • отсутствие необходимости ежедневного контроля за применением, что необходимо при регулярном приеме пероральных контрацептивных средств. Недостатки ВМК: • боли внизу живота, особенно в течение первого года применения ВМС; • обильные менструации, которые могут привести к возникновению железодефицитной анемии; • относительно высокий риск развития воспалительных заболеваний органов малого таза в первые недели после введения ВМС; • необходимость проверки контрольных нитей ВМС после каждой менструации, так как может произойти экспуль-сия внутриматочного средства; • ограниченная возможность применения у молодых нерожавших женщин. Возможные побочные реакции и осложнения Осложнения, связанные с введением ВМС, чаще наблюдаются у пациенток с нарушением менструального цикла в анамнезе, хроническими воспалительными заболеваниями органов малого маза в стадии ремиссии и при недоучете противопоказаний к введению ВМС. Осложнения, связанные с ВМС, принято делить на 3 группы. 1-я группа: осложнения, возникшие в момент введения ВМС, — разрыв шейки матки, кровотечения, перфорация матки, вазовагусный рефлекс. 2-я группа: осложнения, возникшие в процессе контрацепции, — болевой синдром, менометроррагии, экспульсии ВМС, воспалительные заболевания органов малого таза, наступление беременности. 3-я группа: осложнения, возникшие после извлечения ВМС, — хронические эндометриты и сальпингоофориты, бесплодие, внематочная беременность. Наиболее частыми из возможных осложнений являются болевой синдром, кровотечения, экспульсии и воспалительные заболевания органов малого таза. Незначительные боли могут появляться сразу после введения ВМС, но они прекращаются через несколько часов или после лечения. Боли в межменструальном периоде и во время менструации наблюдаются в 9,6— 11% случаев, чаще у нерожавших. Экспульсии и болевой синдром чаще наблюдаются у молодых нерожавших женщин, что обусловлено повышенной сократительной активностью матки вследствие гиперпростагландинемии, а также на фоне гипофункции яичников. Частота экспульсии зависит от типа ВМС и, по данным ряда авторов, колеблется от 5,8 до 16,2% случаев при использовании медьсодержащих ВМС, а на фоне применения ЛНГ-ВМС Мирены этот показатель составляет 2,9—6,5%. Установлено также, что с возрастом и увеличением числа родов и абортов количество экспульсии снижается. Экспульсия ВМС чаще происходит в течение первых дней или 1-3 мес. после введения ВМС. При этом боли обычно не купируются применением анальгетиков и спазмолитиков. Если же боли носят интенсивный и постоянный характер, то следует думать о значительном растяжении полости матки при несоответствии ее размеру спирали либо о таком грозном осложнении, как перфорация стенки матки (частичной и полной). В дифференциальной диагностике причин болевого синдрома основная роль отводится ультразвуковому исследованию и гистероскопии, позволяющим точно определить положение ВМС в полости матки или за ее пределами. С целью профилактики экспульсии спирали и болевого синдрома рекомендуется использовать нестероидные противовоспалительные средства (индометацин, диклофенак [Вольтарен], кетопрофен [Кето-нал]) в течение 5 дней после введения ВМС в дозе 250 мг 3 раза или по 1 свече ректально 1-2 раза в сутки. Воспалительные заболевания органов малого таза на фоне медьсодержащих ВМС, проявляющиеся в виде эндо- и экзоцервицитов, эндометритов, пельвиоперитонита, тазовых абсцессов, встречаются редко, а в целом в 3,8—14,3% случаев. Следует учитывать, что чаще воспалительный процесс связан с обострением ранее имевшегося заболевания половых органов, т.е. с недоучетом противопоказаний при введении ВМС. Если воспалительный процесс возникает в течение 20 дней после введения ВМС, его можно связать с введением средства, если через 3 мес. после введения ВМС — его следует рассматривать как вновь возникшее заболевание. За последние годы установлено, что воспалительные заболевания органов малого таза на фоне применения ВМС имеют полимикробную этиологию. По результатам большого проспективного исследования, включающего пациенток с диагностированным ВЗОМТ, в 65% наблюдений обнаружены возбудители инфекции, передающиеся половым путем, и в 30% — неспецифическая бактериальная флора. С целью профилактики воспалительных осложнений рекомендуются антибиотики с широким спектром антимикробного действия, например доксициклин, назначаемый в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 5—7 дней после введения ВМС (Роговская СИ., 1993). Вопрос об удалении спирали и проведении антибактериальной терапии на фоне воспалительного процесса половых органов решается для каждой женщины индивидуально. Необходимо рекомендовать бактериологическое исследование содержимого цервикального канала в динамике (Farley T. et al., 1992). После введения ВМС в первые 5—10 дней у женщин появляются, как правило, незначительные или умеренные кровянистые или серозные выделения, не требующие специального лечения; только в некоторых случаях (2,1—3,8%) возникает необходимость в лечении. Возможно также появление межменструальных кровянистых выделений, которые чаще возникают у женщин с нарушением менструального цикла, а также при наличии искусственных абортов а анамнезе. По данным многочисленных исследователей, частота данных осложнений колеблется от 1,5 до 24%. Вопрос о назначении терапии в таких случаях решается индивидуально. Если обильное длительное кровотечение во время менструации, сопровождающееся болью, не поддается медикаментозной терапии, ВМС следует досрочно удалить. Несмотря на то что внутриматочные контрацептивные средства признаны высокоэффективными, однако в 0,5—2% случаев может наступить беременность, при этом частота самопроизвольных абортов значительно увеличивается, даже если женщина желает сохранить беременность. Приблизительно в 1/3 случаев причина - полная или частичная экспульсия ВМС. Вопрос о необходимости удаления ВМС из полости матки в I триместре беременности является спорным. Некоторые исследователи рекомендуют прервать данную беременность ввиду того, что расположение ВМС в полости матки может способствовать воспалению плодных оболочек и септическому аборту. Однако, по данным H.J.Tatum (1986), нахождение ВМС в полости матки во время беременности не приводит к увеличению таких осложнений, как врожденные пороки развития или какиелибо повреждения плода, генетические аномалии, хориоамниониты, так как ВМС обычно располагается экстраамниально, между оболочками, или покрыто плацентой. Очень редко возникает такое осложнение, как перфорация матки. Данное осложнение возникает, как правило, из-за неправильной техники введения ВМС и недоучете противопоказаний к его введению. Перфорация матки может быть частичной и полной. При подозрении на перфорацию следует, по возможности, незамедлительно произвести гистероскопию. При отсутствии такой возможности рекомендуется УЗИ и рентгенография органов малого таза. После этого решается вопрос о тактике ведения пациентки. При частичной перфорации возможно удаление ВМС влагалищным путем, при полной перфорации показано оперативное лечение — ушивание перфорационного отверстия, а иногда и ампутация матки преимущественно с помощью лапароскопического доступа. Информации о возможном негативном влиянии внутриматочных контрацептивов на состояние слизистой оболочки шейки матки не обнаружено. По данным Ю.А. Петрова и соавт. (1986), изучавших кольпоцитограммы 638 женщин, длительно использовавших петлю Липпса, у 9,9% отсутствовали изменения в структуре клеток с эндо- и экзоцервикса, однако у части женщин было отмечено увеличение числа лейкоцитов, лимфоцитов и гистиоцитов, несмотря на отсутствие патогенной флоры. Данные изменения авторы предложили расценивать как реакцию на инородное тело и считать их типичными на фоне ВМС. Аналогичные результаты получены E.Martinez (1988), который описал такие же изменения у 95,3% с медьсодержащими ВМС. Большинство исследователей придерживаются мнения, что на фоне ВМС при цитологическом исследовании мазков с шейки матки не наблюдается признаков атипии или их частота не отличается от таковой в группах женщин, не использующих ВМС (Kosiec Т., 1992). В результате проведенного исследования Ю.А.Петров и соавт. (1986) обратили внимание на то, что у 1,8% пациенток с ВМС и у 1,6% в контрольной группе была выявлена дисплазия легкой степени. При динамическом цитологическом обследовании не было выявлено прогрессирования процесса, а у части пациенток после удаления контрацептива она подверглась регрессу. B.Kaplan и соавт. (1992) подтверждают доброкачественный характер атипических мазков-отпечатков с шейки матки, но указывают на необходимость повторного цитологического обследования после противовоспалительной терапии. Особое место в контрацепции занимает ЛНГ-ВМС Мирена, которая оказывает действие не только на эндометрий, но и на шейку матки. Левоноргестрел, содержащийся в Мирене, повышает вязкость и уменьшает количество цервикальной слизи, уменьшает объем крипт, сужает цервикальный канал. Согласно результатам рандомизированных многоцентровых исследований, проведенных среди женщин, использующих медь- и левоноргестрелсодержащие ВМС в течение 5—6 лет, не было выявлено различий в результатах цитологического исследования мазков с шейки матки (Luikkainen Т., 1992; и др). Результаты исследований, проведенных среди женщин, использующих Мирену в течение 5 лет, также свидетельствуют об отсутствии признаков атипии при цитологическом исследовании в процессе контрацепции. Аналогичные данные получены в результате исследования состояния шейки матки на фоне медьсодержащей ВМС и ЛНГ-ВМС Мирена, которые подтверждают отсутствие атипических изменений в Pap-мазках (Прилепская В.Н., Ревазова Ф.С., 2003). J.S.Misra и соавт. (1996) изучали мазки с шейки матки у 686 пациенток с подкожными имплантатами левоноргестрела (Норплант) и с ЛНГ-ВМС Мирена. По их данным, за период контрацепции было диагностировано 18 случаев легкой и средней степени дисплазии. В процессе контрацепции ни у одной пациентки не наблюдалось перехода процесса в тяжелую дисплазию, наоборот, во всех наблюдениях произошел регресс Тем не менее, по мнению B.Runnenbaum (1995), синтетические прогестины могут вызывать микрожелезистую гиперплазию слизистой цервикального канала. Таким образом, результаты большинства исследований, посвященных данному вопросу, свидетельствуют об отсутствии признаков атипии клеток шейки матки на фоне внутриматоч-ной контрацепции. Способ применения Перед введением ВМС необходимо провести соответствующее медицинское обследование, которое включает: 1) тщательный сбор анамнеза с целью исключения возможных противопоказаний к введению ВМС; 2) бактериологическое исследование мазков из влагалища и шейки матки; 3) клинические анализы крови и мочи; 4) детальное обследование на инфекции, передающиеся половым путем (ИППП), из цервикального канала; 5) кровь на RW, ВИЧ, HBS-антиген вируса гепатита В и С; 6) расширенную кольпоскопию; 7) УЗИ органов малого таза. Введение ВМС допустимо при I и II степени чистоты влагалища. Женщины, у которых диагностированы воспалительные заболевания половых органов, III и IV степени чистоты влагалища, показаны детальное обследование с целью выявления инфекций, передающихся половым путем, и этиотропное лечение с обязательным последующим контрольным обследованием. Рекомендовать введение ВМС женщинам, прошедшим лечение по поводу воспалительных заболеваний органов малого таза, можно только спустя 6—10 мес. при отсутствии симптомов воспалительного процесса. Имеется много различных мнений о времени введения ВМС. По данным экспертов ВОЗ, внутриматочное средство можно вводить в любой день менструального цикла. Однако общепринятым временем для введения ВМС считается 4—8-й день менструального цикла, когда слизистая оболочка матки менее ранима, а цервикальный канал шейки матки приоткрыт, что облегчает введение ВМС. Менструация является надежным признаком отсутствия беременности. Кровянистые выделения, возникающие сразу после проведения процедуры, не вызывают дискомфорта у пациентки, так как менструация еще продолжается. Кроме того, ВМС может быть введено сразу или в течение 4 дней после искусственного или самопроизвольного прерыва- Рис. 2.24. Введение ВМС Multiload-375. ния беременности, при отсутствии признаков воспаления или кровотечения (Tagy A. et al., 2003). Если в данные сроки это не осуществлено, то введение ВМС рекомендуется отложить до наступления очередной менструации. Возможно также одновременное прерывание нежелательной беременности и введение ВМС в полость матки. ВМС также может быть введена после родов или в послеродовом периоде (в течение 48 ч после родов), однако риск экспульсии при этом повышается. Если в указанное время ВМС не введено, то это следует произвести через 4—6 нед. после родов. Введению ВМС в полость матки должны предшествовать влагалищное исследование и обязательное зондирование полости матки. Выбранный контрацептив в асептических условиях при помощи проводника вводят в полость матки, оставляя контрольные нити во влагалище (рис. 2.24). Нити помогают контролировать ВМС в полости матки и своевременно диагностировать его экспульсию. Введение ВМС не вызывает, как правило, болевых ощущений, не нуждается в обезболивании и хорошо переносится женщинами. Наблюдение за пациентками, использующими ВМС 1. В течение первой недели после введения ВМС не рекомендуется половая жизнь и интенсивная физическая нагрузка. Первый контрольный осмотр врача производится через 7—10 дней, чтобы проверить наличие нитей, убедиться, что ВМС установлена правильно и разрешить половую жизнь без использования дополнительного метода контрацепции. Также проводится УЗИ с Целью уточнения расположения ВМС в полости матки. 2. Последующие осмотры следует проводить через 1 мес, в Дальнейшем достаточно не реже 1 раза в 6 мес, а затем ежегодно с проведением бактериоскопического исследования отделяемого шейки матки. УЗИ рекомендуют производить по показаниям. 3. Следует обучить пациентку после каждой менструации пальпаторно проверять наличие нитей, чтобы не пропустить «экспульсию» ВМС. При их отсутствии необходимо провести УЗИ. Удаление ВМС производят по следующим показаниям: • по желанию женщины; • по истечении срока использования; • менопауза (год спустя после последней менструации); • в ряде случаев по медицинским показаниям: —беременность, —боли, —кровотечение, угрожающее жизни женщины, —острые воспалительные заболевания органов малого таза, —рак тела матки или шейки матки, —перфорация или частичная экспульсия. Эффективность Добавление меди и серебра в стержень внутриматочных контрацептивов позволило снизить частоту возможных осложнений в 2—9 раз. В то же время повысилась контрацептивная эффективность медьсодержащих ВМС: по данным ВОЗ, она составляет 93,8%. Эффективность различных медьсодержащих ВМС в зависимости от длительности использования (обобщение длительных рандомизированных клиничских исследований) представлена в таблице 2.9. На основании многочисленных научных и клинических исследований можно сделать вывод, что в настоящее время из ВМС наиболее эффективными и приемлемыми внутриматоч-ными средствами являются медьсодержащие — Т Си-380 А («золотой стандарт»), Multiload Си -375, а также гормональная рили-зингсистема Мирена, данные о которой подробно изложены в разделе «Гормональная внутриматочная рилизинг-система». Восстановление фертильности после отмены ВМК По результатам многочисленных исследований установлено, что фертильность у большинства женщин после удаления ВМС восстанавливается в течение 1 года: частота запланированных беременностей в течение 12 мес. достигает 72—96%. Внутриматочная контрацепция не влияет на последующую фертильность и является одним из эффективных и приемлемых методов регуляции рождаемости. Таким образом, внутриматочная контрацепция является высокоэффективным методом предупреждения нежелательной бе- Таблица 2.9 Эффективность различных видов ВМС в зависимости от длительности их использования Вид ВМС Индекс Перля Длительность использования TCu-200 2,3 3 года Nova-T 3,3 5 лет Multiload Cu-375 1,4 5 лет T Си-380 A 0,3 10 лет ременности. Эффективность ВМК достигает 99,8% (т.е. индекс Перля равен 0,2), она не оказывает системного отрицательного влияния на организм, проста в применении, может использоваться длительно, а фертильность восстанавливается достаточно быстро после удаления контрацептива. Появление принципиально новых видов ВМС расширяет возможности надежной контрацепции с минимальными побочными реакциями. БАРЬЕРНЫЕ МЕТОДЫ КОНТРАЦЕПЦИИ Под барьерными методами контрацепции (БМК) подразумеваются все способы предупреждения беременности, которые механически препятствуют попаданию спермы в церви-кальный канал и/или способствующие химической инактивации спермы во влагалище. Различают: • мужской барьерный метод — презерватив (Innotex, Durex, Contex, Vizit, Life Styles, Sico, Trojan и др); • женские барьерные методы — диафрагма (Ortho), шеечный колпачок (Femcap, Prentif и др.), женский презерватив Reality, а также применяемые в сочетании с ними или отдельно спермицидные средства в различных формах (влагалищные таблетки, капсулы, свечи, пасты, пены Фарматекс, Патентекс-овал, Ноноксинол и др.). По другой классификации, все БМК подразделяются на: • механические — мужской и женский презервативы, диафрагма, шеечный колпачок; • химические — спермицидные средства, вводимые во влагалище в различных формах (влагалищные таблетки, капсулы, свечи, пасты, пены); • БМК, сочетающие в себе механические и химические методы, — презервативы, импрегнированные спермицида- ми; влагалищные тампоны и губки, пропитанные спермицидной субстанцией. Барьерные методы контрацепции издавна использовались для предохранения от беременности и вплоть до середины прошлого века считались основными способами контрацепции Согласно результатам исследований, проведенных в 90-е годы XX века, индекс Перля (число беременностей у 100 женщин в течение года применения метода) при использовании БМК в среднем составляет 5—28. С появлением высокоэффективной гормональной контрацепции и усовершенствованием технологии производства внутриматочных средств их использование уменьшилось, однако в последние десятилетия, в связи с ростом распространения инфекций, передающихся половым путем (ИППП), интерес к БМК и частота их использования снова возросли. Кроме контрацептивного эффекта использование барьерных методов контрацепции позволяет, в известной степени, не только предотвратить передачу трансмиссивных инфекций, но и снизить риск их последствий: бесплодия, невынашивания беременности, заболеваний шейки матки, опухолей, обусловленных ВИЧинфекцией (лимфома, саркома Капоши), и др. Согласно данным многоцентровых исследований, проведенных в Европе, риск инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) при использовании презерватива среди постоянных пользователей не превышает 0,9 у 100 пар в течение года использования (Davis K.R., Weller S.C., 1999), ариек передачи ИППП в среднем уменьшается более чем на 40% (Siboulet A., 1993). Бензалкония хлорид (БХ), который входит в состав препарата Фарматекс, обладает спермицидным, а также выраженным бактерицидным и вирусоцидным эффектами (Серов В.Н., 2001). Многочисленные исследования БХ in vitro показали его активность в отношении Nesseria gonorrhoeae, Chlamydia spp., Trichomonas vaginalis, Staphylococcus aureus, вируса простого герпеса 2-го типа. В ходе проведения научной работы в институте Пастера (Chermann J.С, 1986) доказано общее инактивирую-щее действие БХ на ВИЧ-инфекцию. Также опубликованы работы, в которых показана способность БХ восстанавливать местный иммунитет после перенесенных инфекций, передающихся половым путем, продемонстрировано успешное применение препарата при лечении бактериального вагиноза (Ломоносов К.М., Иванов О.Л., 2005). Цитологические исследования шейки матки и влагалища, проводимые через 6 мес, затем после 30-месячного использования Фарматекса показали, что препарат не оказывает влияния на индекс созревания поверхностных, промежуточных и| базальных слоев многослойного плоского эпителия. Кроме того, препарат оказывает выраженное регенерирующее действие на эпителий шейки матки после диатермокоагуляции, что позволяет использовать его на этапе реабилитации больных после физических методов лечения. Регенерация ткани наступает как правило, в среднем через 3 мес. (Леврие М., 1980). Показано, что у женщин, которые используют барьерные методы контрацепции, риск возникновения рака шейки матки в 2 раза ниже (Прилепская В.Н., Роговская СИ., 2003). Механические методы В течение многих веков использовались самые различные механические средства с целью предотвращения нежелательной беременности. Мужской презерватив Во времена существования Римской Империи большое распространение получили презервативы, изготовленные из слепой кишки ягненка, мочевого пузыря коз и т.п. Прототипом мужского презерватива явился предложенный Фаллопием в XVI в. холщовый мешочек, пропитанный настоем трав и непроницаемый для сперматозоидов. В XV11 веке придворный лейб-медик шведского короля граф Кондом предложил использовать такие изделия в шведской армии, которые затем были названы его именем (condom). Новым толчком в развитии метода явилось изобретение вулканизированной резины в 40-х годах XIX века, что привело к массовому промышленному производству презервативов. Подавляющее большинство современных презервативов изготовлено из резины (латекса), начато производство полиуретановых изделий. Наиболее распространены покрытые специальной смазкой презервативы длиной около 16 см и диаметром около 3,5 см, различающиеся по форме, цвету, смазке, толщине. По данным литературы, при регулярном использовании презервативов (не менее 6 мес.) риск возникновения трансмиссивных инфекций снижается более чем в 6 раз (Steiner M.J. et al., 2003). Индекс Перля в среднем близок к 15, однако при регулярном и правильном применении равен 2. Преимущества метода: • защита от ИППП (размеры пор в презервативах не превышают 3—4 нм, в то время как ВИЧ имеет размеры около 80 нм); • простота применения; • возможность его применения как дополнительного метода; • отсутствие системного воздействия на организм партнеров; • доступность, безрецептурная продажа; • низкая стоимость. Недостатки презервативов: • недостаточно высокая контрацептивная эффективность; • необходимость мотивации обоих партнеров к использованию метода; • связь с половым актом; • возможность появления местной аллергической реакции на латекс или любрикант; • возможность снижения сексуальных ощущений при coitus; • вероятность разрыва («сползания») презерватива. Рекомендации по применению: • не открывать упаковку презерватива при помощи острых предметов; • не хранить презервативы в теплом месте, вблизи обогревателей, источников света, повышенной влажности и давления в связи с разрушением изделий в этих условиях; • не использовать презерватив при нарушении герметичности упаковки; • начинать использование презерватива с самого начала полового акта; • использовать презерватив однократно; • не использовать жиросодержащие составы и кремы (пищевые жиры, детский крем, вазелин) для смазки презерватива, поскольку это разрушает целостность изделия; • для предупреждения соскальзывания презерватива и с целью повышения эффективности метода извлекать половой член из влагалища сразу после эякуляции в состоянии эрекции; • при соскальзывании презерватива или его разрыве во время полового акта необходимо использовать метод экстренной контрацепции. Эффективность презервативов определяется правильностью их использования и зависит от качества презервативов, которое может резко снижаться при несоблюдении правил хранения и срока годности. Презервативы могут обеспечить защиту от беременности и инфекций, передающихся половым путем, только при условии их правильного применения. Факторы, влияющие на прочность презервативов: • срок хранения; • качество упаковки; • условия хранения. При длительном хранении (превышающем срок годности) презервативы постепенно теряют прочность и, следовательно, возрастает вероятность нарушения его целости, что снижает эффективность и повышает вероятность возможного развития ИГШП. Не следует использовать презервативы, срок хранения которых превышает 5 лет, даже если они хранились в идеальных условиях. Недопустимо пользоваться презервативом, если упаковка нарушена, смазка высохла, цвет и консистенция материала изменились. Женский презерватив В последние годы стали производиться, поступать в продажу и использоваться презервативы для женщин. Такие презервативы имеют также другое название - фемидоны. Фемидон длиннее и шире мужского, изготавливается из эластичного полиуретанового пластика, представляет собой цилиндр длиной 15 см и диаметром 7 см, один из концов которого закрыт и содержит фиксирующее кольцо. Женский презерватив вводится во влагалище до полового акта. Следует отметить, что из-за недостаточной информированности населения и несовершенства конструкции фемидоны пока не получили широкого распространения в России. В то же время надо полагать, что дальнейшие разработки с целью их усовершенствования будут продолжены. Используя фемидон, женщина в меньшей степени зависит от партнера, при этом значительно уменьшается вероятность заражения партнеров ИППП. Эффективность женских презервативов в ряде случаев даже превосходит таковую при использовании мужских презервативов. Индекс Перля (число беременностей у 100 женщин, использующих метод в течение 1 года) в среднем равен 9—12 (Beksinska M.E., 2001). В то же время при правильном и регулярном применении эффективность метода возрастает до 95% (French P.P. et al, 2003). Диафрагма Диафрагма — куполообразная полусфера, изготовленная из латекса, диаметром от 50 до 105 мм с пружинящим ободком. Диафрагма вводится самой женщиной во влагалище до начала полового акта таким образом, чтобы ободок находился в сводах влагалища, а купол покрывал шейку матки (см. рис. 2.25). Диафрагму рекомендуется применять в сочетании со спермицидами, что значительно повышает эффективность метода в связи с уменьшением вероятности контакта шейки матки со спермой, а также благодаря спермицидному действию на сперматозоиды, если они проникли через ободок диафрагмы. Контрацептивная эффективность диафрагмы при сочетании со спермицидными средствами составляет в среднем от 6 до 15 Рис. 2.25. Установка диафрагмы. беременностей на 100 женщин в год. Без сочетания со спермицидными средствами эффективность несколько ниже (Mauck С. et al., 2004). При правильном и регулярном применении эффективность метода достигает 94% (Kuyoh M.A. et al., 2003). Преимущества: • отсутствие связи с половым актом (диафрагму можно вводить за 6 ч до полового акта); • возможность многократного использования одной и той же диафрагмы при постоянном половом партнере; • отсутствие системного воздействия на организм женщины; • отсутствие влияния на грудное вскармливание. Недостатки: • относительно невысокая контрацептивная эффективность; • необходимость мотивации к использованию метода; • необходимость подбора размера диафрагмы врачом в зависимости от объема влагалища и величины шейки матки; • при неправильно подобранном размере диафрагмы возможно сдавливание ее ободком мочевыводящих протоков, что нарушает пассаж мочи и повышает вероятность воспалительных процессов; • вероятность местных аллергических реакций на латекс и/или спермициды; • диафрагма не предупреждает заражения инфекциями, передающимися половым путем. Рекомендации по применению: • опорожнить мочевой пузырь и вымыть руки; • проверить, нет ли в диафрагме или колпачке отверстий, растянув ее, посмотрев ее на свет или наполнив водой; • перед введением выдавить небольшое количество спермицидного крема в полусферу диафрагмы; • ввести диафрагму или колпачок можно в одной из следу ющих позиций: —одна нога поднята на стул или сиденье туалета, —лежа на спине, —на корточках; • при правильном введении диафрагма помещается между задней поверхностью лобкового сочленения и задним сводом влагалища, таким образом она покрывает переднюю стенку влагалища и шейку матки; • диафрагму нужно вводить во влагалище не ранее чем за 6 ч до полового акта; • если половой акт состоялся более чем через 6 ч, необходимо ввести дополнительную дозу спермицида во влагалище. Перед каждым повторным половым актом требуется введение дополнительной дозы крема; • диафрагма остается во влагалище как минимум на 6 ч после последнего полового контакта, но не более чем на 24 ч. Не рекомендуется проводить спринцевание; • удаляется диафрагма потягиванием пальцем за передний край ободка; • после использования диафрагму следует вымыть водой с мылом и тщательно высушить. Использовать диафрагму можно: • при нежелании или невозможности применения других методов контрацепции и мотивации к использованию диафрагмы; • при невысоком риске наступления беременности (редкие половые контакты, поздний репродуктивный период и перименопауза, послеродовой период — не ранее 6 нед. после родов); • как дополнительное средство в сочетании с ритмическим методом контрацепции. Не должны использовать диафрагму женщины: • имеющие воспалительные заболевания мочевыводящих путей; • испытывающие затруднения при введении диафрагмы, в том числе при Рубцовых изменениях и стриктурах влагалища, рубцовых послеродовых изменениях шейки матки; • при опущении матки и стенок влагалища, ректо-, цистоцеле; • ранее 2 нед. после аборта и 6 нед. после родов. Шеечные колпачки Шеечные колпачки (ШК) предназначены для предотвращения попадания сперматозоидов в цервикальный канал шей- Рис. 2.26. Установка шеечного колпачка. ки матки, изготовляются из мягкой резины и имеют форму широкого наперстка с максимальным размером в самой широкой части до 31 мм. ШК надеваются на шейку матки и удерживаются на месте за счет присасывающего эффекта, закрывая тем самым доступ сперматозоидов в полость матки (рис. 2.26). Шеечный колпачок, заполненный на 1/3 спермицидом, вводится самой женщиной или врачом на 36—48 ч. Контрацептивная эффективность - невысока. Индекс Пер-ля колеблется в пределах 16-32. Важно отметить, что у рожавших женщин, в силу изменения объема и возможной деформации шейки матки, эффективность метода ниже, чем у нерожавших: при правильном и регулярном использовании средства его эффективность составляет 74 и 91% соответственно (Hatcher R., Trussell J., 2004). Преимущества: • отсутствие связи с половым актом (колпачок можно вводить за несколько часов до полового акта); • возможность многократного использования; • отсутствие системного воздействия на организм женщины; • отсутствие влияния на грудное вскармливание. Недостатки: • относительно невысокая контрацептивная эффективность по сравнению с КОК; • необходимость мотивации к использованию метода; • необходимость подбора размера колпачка врачом в зависимости от длины шейки матки; • колпачок не предупреждает заражения инфекциями, пе редающимися половым путем. Рекомендации по применению: • шеечный колпачок на 1/3 наполняется спермицидным средством, вводится во влагалище в сложенном состоянии и прижимается к шейке матки. Необходимо добиться создания вакуумного пространства между шейкой матки и колпачком для достижения присасывающего эффекта; • ШК вводится до полового акта и остается на шейке матки как минимум на 6—8 ч, но не более 36—48 ч; • извлечение колпачка проводят следующим образом: необходимо надавить на ободок колпачка и нарушить герметичность его прилегания, после чего извлечь пальцем; • после извлечения колпачок моется с мылом, промывается и вытирается. Использовать ШК можно: • при нежелании и/или невозможности применения других методов контрацепции и мотивации к использованию ШК; • при невысоком риске наступления беременности (редкие половые контакты, поздний репродуктивный период и перименопауза, послеродовой период — не ранее 6 нед. после родов); • как дополнительное средство в сочетании с ритмическим методом контрацепции при мотивации к использованию метода. Не должны использовать ШК женщины: • испытывающие затруднения при их введении, в том числе при Рубцовых изменениях и стриктурах влагалища, Рубцовых послеродовых изменениях шейки матки; • воспалительных заболеваниях влагалища, шейки матки, эндометритах; • ранее 2 нед. после аборта и 6 нед. после родов. Контрацептивные губки Контрацептивные губки (КГ) препятствуют проникновению сперматозоидов в канал шейки матки, механически задерживая сперму и одновременно выделяя спермицидное вещество. Наиболее часто губки изготовлены из полиуретана, пропитанного спермипидом (бензалкония хлорид, ноноксинол-9). Индекс Перля в среднем составляет 12—32 (Kuyoh M.A. et al., 2003; Trussell J., 2004), при этом при регулярном и правильном использовании метода его эффективность возрастает у рожавших женщин до 80, а у нерожавших — до 91%. Преимущество: • простота применения. Недостатки: • относительно низкая контрацептивная эффективность; • КГ не предупреждают заражения заболеваниями, переда ющимися половым путем, по сравнению с КОК. Рекомендации по применению: • ввести контрацептивную губку непосредственно перед половым актом; • при правильном введении губка полностью перекрывает шейку матки; • КГ необходимо оставить во влагалище на 6—8 ч после полового акта, но не более 24 ч, после чего она извлекается. Использовать КГ можно: • при нежелании и/или невозможности применения других методов контрацепции; • при невысоком риске наступления беременности (редкие половые контакты, поздний репродуктивный период и перименопауза, послеродовой период — не ранее 6 нед. после родов); • как дополнительное средство в сочетании с ритмическим методом контрацепции при мотивации к использованию метода. Не должны использовать КГ женщины: • при наличии аллергических реакций на компоненты губки; • при синдроме инфекционно-токсического шока в анамнезе; • раннее 2 нед. после аборта и 6 нед. после родов. Химические методы барьерной контрацепции (спермициды) Спермициды — это химические агенты, инактивирующие сперму во влагалище и препятствующие прохождению ее в матку. Современные спермициды состоят из двух компонентов: химического вещества, инактивирующего сперматозоиды, и основы, способствующей распространению спермицидов во I влагалище. Одним из наиболее распространенных в настоящее время активных ингредиентов спермицидов является бензалкония хлорид. Вместе с тем существуют химические контрацептивы, в которых в качестве активного компонента используются ноноксинол-9, октоксинол, менфегол и другие компоненты. Наиболее известные в России препараты: Фарматекс, Патен-текс Овал, Ноноксинол, Контрацептин Т, Стерилин. Эффек- тивность препаратов при правильном и регулярном использовании достигает 82% (Marinov В., 2004). В последние годы появились работы, свидетельствующие о возможности повреждения эпителия влагалища (прямой кишки) при длительном и частом применении ноноксинола-9, в связи с чем он не рекомендуется для профилактики ИППП (Raymond E. et al., 2004; Wilkinson D. et al., 2002). Спермицидные вещества выпускаются в различных формах: кремы, желе, пены, капсулы, таблетки, пенные и непенные свечи, губки, растворимые пленки, тампоны для интра-вагинального введения, содержащие активный компонент, обладающий спермицидным действием. В зависимости от формы способы использования спермицидов могут различаться . Кремы и желе применяются как отдельно, так и вместе с механическими женскими контрацептивными средствами (диафрагмой или цервикальным колпачком). Такое сочетание позволяет обеспечивать контрацептивный эффект до 6 ч от начала использования. Пены (аэрозоли) используются отдельно. Действие пены начинается немедленно после введения, и эффект продолжается около часа. Спермицидные свечи и таблетки начинают действовать примерно через 10 мин, так как необходимо время для растворения или вспенивания суппозитория или таблетки. Эффект таких спермицидов продолжается не более 1 ч. Контрацептивная губка обладает сочетанным действием (механическим и химическим), предохраняет от миграции спермы в цервикальный канал, задерживает сперму в губке и выделяет спермицидное вещество, содержащееся в губке. При использовании КГ нет необходимости дополнительно вводить спермицид при повторных половых контактах. Основными преимуществами спермицидов перед хорошо зарекомендовавшими себя гормональными и внутриматочны-ми средствами являются (в известной степени) предохранение от ИППП и отсутствие системного воздействия на организм женщины. Кроме того, спермициды можно: • использовать в любой период жизни сексуально активной женщины: в подростковом, репродуктивном, во время кормления после рождения ребенка, в позднем репродуктивном возрасте и в период перименопаузы; • применять в течение продолжительного времени; • сочетать с другими методами контрацепции, в том числе и барьерными механическими средствами (колпачки, диафрагмы, презервативы); • использовать в качестве любриканта. Основные недостатки: • необходимость соблюдения 10-15-минутного интервала перед каждым половым актом при использовании свечей таблеток и пленок; • отсроченное проведение гигиенических процедур (туалет наружных половых органов и влагалища). Ограничения к использованию спермицидов: • анатомические особенности, затрудняющие введение препарата (стеноз, стриктуры влагалища и др.); • острые воспалительные заболевания наружных половых органов. Возможные побочные эффекты: • раздражение слизистых оболочек влагалища и шейки матки; • аллергия на спермицид. При использовании свечей или таблеток препарат вводится во влагалище вдоль задней стенки как можно дальше, так, чтобы свеча (таблетка) разместилась на шейке матки или очень близко к ней. Экспозиция: 10—15 мин перед половым актом, необходимых для растворения свечи (таблетки). При использовании пены необходимо сильно встряхнуть флакон, затем заполнить аппликатор пеной и ввести его как можно глубже во влагалище. Контрацептивный эффект развивается сразу. При повторных половых актах использование спермицидов возобновляется. Общие рекомендации: • эффективность метода определяется активностью действующего вещества и тщательным соблюдением правил, указанных в инструкции; • спермициды можно сочетать с другими методами контрацепции, в том числе с механическими барьерными; • при выборе определенной лекарственной формы спермицида следует учитывать начало контрацептивного действия (сразу после введения, через 5, через 10 мин), длительность сохранения контрацептивного действия (от 1 до 24 ч), характер влагалищной секреции, поскольку некоторые формы обладают выраженным увлажняющим действием (крем) и наиболее приемлемы для женщин с недостаточной секрецией; другие, например таблетки вагинальные, следует использовать лишь при нормальной или избыточной секреции; капсулы и тампоны могут использоваться при любом типе влагалищной секреции; • следует повторно вводить спермицид при каждом половом акте (за исключением тампона Фарматекс, который можно использовать в течение 24 ч независимо от количества половых актов). Описание наиболее распространенных в России спермицидов и рекомндации по их применению Фарматекс (Pharmatex) Производитель: лаборатория Иннотек Интернасиональ, произведено Иннотера Шузи (Франция). Состав и форма выпуска: • капсулы вагинальные: в упаковке 6 шт., 1 капсула содержит бензалкония хлорида 18,9 мг; • таблетки вагинальные: в упаковке 12 шт., 1 таб. содержит бензалкония хлорида 20 мг; • суппозитории вагинальные: в упаковке 10 шт., 1 суппозиторий содержит бензалкония хлорида 18,9 мг; • крем вагинальный 1,2%: 72 г в тубе с дозатором, 100 г крема содержит бензалкония хлорида 50% водный раствор 2,4 г; • тампоны вагинальные: в упаковке 2 шт., 1 тампон содержит бензалкония хлорида 1,2 г. Фармакологическое действие Фарматекс — вагинальный контрацептив. Бензалкония хлорид является одновременно спермицидом и антисептиком. Действующее вещество разрушает мембраны сперматозоидов. Разрушение сперматозоидов происходит в два этапа: вначале разрушение жгутика, затем разрыв головки, что обусловливает невозможность оплодотворения. Применение Фарматекса значительно уменьшает риск возникновения беременности, однако не устраняет его полностью. Клиническая эффективность определяется корректированным индексом Перля, который составляет менее 1 в том случае, если препарат правильно использован. In vitro препарат активен в отношении многих возбудителей, вызывающих заболевания, передающиеся половым путем, особенно против Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia spp., Trichomonas vaginalis, Staphylococcus aureus, Herpes simplex тип 2, ВИЧ. Препарат неактивен в отношении Mycoplasma spp. и слабо активен в отношении Gardnerella vaginalis, Candida albicans, Haemophilus ducreyi и Treponema pallidum. In vivo компоненты препарата проявляют некоторую активность в предупреждении заболеваний, передающихся половым путем. Препарат не влияет на сапрофитную влагалищную микрофлору, в том числе на палочку Додерляйна. Рис. 2.27. Препараты семейства Фарматекс. Фармакокинетика Бензалкония хлорид не всасывается слизистой оболочкой влагалища; абсорбируется лишь на поверхности стенок влагалища и затем выводится с нормальными физиологическими выделениями или устраняется простым промыванием водой. Показания к применению Местная контрацепция для любой женщины репродуктивного возраста, не имеющей к этому противопоказаний, а также: • в период после родов и во время кормления грудью; • после прерывания беременности; • в период, предшествующий менопаузе; • при необходимости эпизодического предохранения от беременности; • при постоянном использовании пероральных контрацептивов в случае пропуска или опоздания в приеме таблетки; • при наличии временных или абсолютных противопоказаний к применению пероральных контрацептивов или ВМС; • в качестве дополнительной местной контрацепции при использовании вагинальной диафрагмы или внутриматочной спирали (особенно если в это же время принимаются некоторые препараты, такие как НПВС). Режим дозирования Таблетки вагинальные. Лежа на спине, таблетку вводят глубоко во влагалище не позднее чем за 10 мин до полового акта. Длительность действия препарата - 3 ч. Обязательно следует вводить новую таблетку перед каждым повторным половым актом. Капсулы вагинальные. Лежа на спине, капсулу вводят глубоко во влагалище не позднее чем за 10 мин до полового акта. Длительность действия препарата — 4 ч. Обязательно следует вводить новую капсулу перед каждым повторным половым актом. Суппозитории вагинальные. Лежа на спине, суппозиторий вводят глубоко во влагалище не позднее чем за 5 мин до полового акта. Длительность действия препарата — 4 ч. Обязательно следует вводить новый суппозиторий перед каждым повторным половым актом. Перед введением тампона вагинального следует достать его из защитной упаковки. Поставить средний палец одной руки в центр плоской поверхности тампона. Раздвинув губы вульвы другой рукой, ввести тампон в глубь влагалища, вплоть до контакта с шейкой матки. Защитный эффект наступает немедленно и продолжается 24 ч. В течение этого периода нет необходимости менять тампон, даже если одно за другим следуют несколько половых актов. Удалить тампон можно через 2 ч после последнего полового акта. В любом случае тампон следует удалить через 24 ч после введения во влагалище. Перед введением крема вагинального следует установить дозирующее устройство на конце тюбика. Наполнить его полностью (до кольцевидной метки или до упора поршня) так, чтобы не образовывались воздушные пузырьки. Отсоединить дозирующее устройство от тюбика. До полового акта ввести крем глубоко во влагалище с помощью дозирующего устройства, медленно нажимая на поршень. Извлечь дозирующее устройство. Введение легче производить лежа. Защитное действие начинается немедленно и продолжается минимум 10 ч. Обязательно вводить новую порцию крема перед каждым повторным половым актом. Кратность использования препарата ограничена индивидуальной переносимостью действующего вещества и частотой половых актов. Возможно применение Фарматекса совместно с влагалищной диафрагмой или ВМС. Побочное действие: при использовании препарата по показаниям в рекомендуемой дозировке риск развития побочных эффектов минимален. Противопоказания: невозможность правильного применения Фарматекса у лиц с нарушениями психики или лиц, не допуска- ющих любые вмешательства на половых органах и которые препятствуют использованию контрацептива; любому лицу, не способному понять или согласиться с этим видом контрацепциикольпит; изъязвление и раздражение слизистой оболочки влагалища и шейки матки; анатомические особенности, затрудняющие введение препарата (стеноз, стриктуры влагалища и др.)повышенная чувствительность к компонентам препарата. Беременность и лактация Какого-либо вредного воздействия, связанного с использованием препарата при беременности, обнаружено не было. Экспертиза тератогенных свойств конечного продукта дала отрицательные результаты, так же как и экспертиза тератогенных свойств самого действующего вещества. Кроме того, исследования показали, что бензалкония хлорид не всасывается в кровь. Так как было доказано отсутствие проникновения действующего вещества в кровь и материнское молоко, использование этого спермицида в период кормления грудью не представляет никакой опасности. Особые указания Эффективность контрацепции связана исключительно со строгим соблюдением правил его использования: • запрещается использование мыла для туалета половых органов за 2 ч до полового акта и в течение 2 ч после полового акта, так как мыло, даже в остаточных количествах, разрушает действующее вещество Фарматекса; • сразу после полового акта возможен только наружный туалет половых органов только чистой водой или при помощи пенящегося средства Фарматекс, не содержащего мыла, в состав которого входит бензалкония хлорид. Влагалищное орошение можно сделать только через 2 ч после полового акта; • с Фарматексом, введенным во влагалище, нельзя принимать ванны, купаться в море, бассейне и водоемах из-за опасности снижения последующего контрацептивного действия; в случае если возникает необходимость лечения заболеваний влагалища и/или назначения какого-либо другого лекарственного средства вагинально, необходимо дождаться окончания лечения, прежде чем возобновлять (начинать) контрацепцию с помощью Фарматекса. Лекарственное взаимодействие Любое лекарственное средство, введенное интравагиналь-но, а также мыло (при орошении влагалища) могут инактиви-ровать местное спермицидное действие Фарматекса. Контрацептин Т (Contraceptinum T) Производитель: ОАО Нижфарм (Россия). Состав и форма выпуска: 1 вагинальная свеча содержит хинозола 0,03 г, борной кислоты 0,3 г, танина 0,06 г, а также жировую основу. фармакологическое действие: контрацептивное, сперматоцидное, антисептическое. Показания: контрацепция. Противопоказания: не выявлены. Способ применения За 10 мин до полового акта свечу, освободив от обертки, необходимо ввести во влагалище указательным пальцем. После введения свеча быстро разжижается и покрывает ровным слоем стенки влагалища. Свечу нужно ввести не ранее чем за 1 ч и не позднее чем за 10 мин до полового акта. Возможно последовательное введение нескольких свечей (при нескольких половых актах) с интервалом 1 ч. После полового акта с использованием Контрацептина Т нет необходимости в спринцевании, но если это по каким-либо причинам необходимо сделать, надо подождать не менее 6 ч. Применение Контрацептина Т оптимально в сочетании с механическими барьерными методами контрацепции. При беременности применять Контрацептин Т не рекомендуют. Патентекс Овал (Patentex Oval) Производитель: Merz (Германия). Состав и форма выпуска: свечи вагинальные пенообразующие: в упаковке 6 и 12 шт., 1 свеча содержит 75 мг ноноксинола. Фармакологическое действие: средство для контрацепции. Оказывает выраженное сперматоцидное действие. Вызывает фрагментацию, снижение подвижности и гибель сперматозоидов. Препарат обладает также противомикробным, противогрибковым, противовирусным и противопаразитарным действием в отношении ряда возбудителей, вызывающих заболевания, передающиеся половым путем. Показания к применению: местная контрацепция. Режим дозирования: свеча вводится глубоко во влагалище за 10 мин до начала полового акта для обеспечения полного ее растворения. Контрацептивный эффект развивается с 10-й минуты после введения. При повторном половом акте используют новую свечу. Побочное действие: крайне редко возможна индивидуальная Реакция на препарат в виде раздражения слизистой влагалища и/или полового члена. Рис. 2.28. Патентекс Овал. Противопоказания к применению: анатомические особенности влагалища, затрудняющие применение препарата; острые воспалительные заболевания наружных половых органов и шейки матки; повышенная чувствительность к компонентам препарата. Особые указания: возможно использование препарата как отдельно, так и в сочетании с презервативом. Ноноксинол (Nonoxinol) Производитель: Амкафарм Фармасьютикал (Германия). Состав и форма выпуска: свечи вагинальные. В 1 свече 120 мг ноноксинола, 12 мг молочной кислоты. Фармакологическое действие Средство для контрацепции. Оказывает выраженное сперматоцидное действие. Вызывает фрагментацию, снижение подвижности и гибель сперматозоидов. Препарат обладает также противомикробным, противогрибковым, противовирусным и противопаразитарным действием в отношении ряда возбудителей, вызывающих заболевания, передающиеся половым путем. Компоненты свечей не влияют на флору влагалища. Показания к применению: местная контрацепция. Режим дозирования Свеча вводится глубоко во влагалище за 10 мин до начала полового акта для обеспечения полного ее растворения. Контрацептивный эффект развивается с 10-й минуты после введе- ния и сохраняется не более 6 ч. При повторном половом акте необходимо использовать новую свечу. Побочное действие Крайне редко возможна индивидуальная реакция на препарат в виде раздражения слизистой влагалища и/или полового члена. Противопоказания: анатомические особенности, затрудняющие применение препарата; острые воспалительные заболевания наружных половых органов и шейки матки; повышенная чувствительность к компонентам препарата. Особые указания Возможно использование препарата как отдельно, так и в сочетании с презервативом. Не рекомендуется производить туалет влагалища в течение 6 ч после коитуса во избежание потери контрацептивного эффекта. Мыло и растворы, его содержащие, снижают спермицидное действие препарата. Стерилин (Sterilin) Производитель: Pharmaceutical Industry Jakarta (Индонезия). Состав и форма выпуска: свечи вагинальные. Одна свеча содержит 100 мг ноноксинола-9 на полиэтиленгликолевой основе; в упаковке 5 шт. Фармакологическое действие Контрацептивное, спермицидное средство. Не содержит гормонов, не всасывается, не вызывает раздражения, обладает смазывающим действием, лишен неприятного запаха. Показания к применению: местная контрацепция. Режим дозирования Ввести свечу после удаления обертки с помощью указательного пальца глубоко в отверстие влагалища не позже чем за 15 мин и не более чем за 1 ч до полового акта. Если половое сношение отложено на срок более чем 1 ч после того, как введена свеча, необходимо ввести новую; частота применения не ограничена. В спринцевании нет необходимости, но оно возможно не ранее чем через 6 ч после полового акта. Побочное действие: крайне редко возможна индивидуальная реакция на препарат в виде раздражения слизистой влагалища и/или полового члена. Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата. Анатомические особенности, затрудняющие применение препарата, острые воспалительные заболева- ния наружных половых органов и шейки матки. Беременность и подозрение на беременность. Особые указания Возможно использование препарата как отдельно, так и в сочетании с презервативом. В случае нарушения менструального цикла необходимо обратиться к врачу. Следует прекратить использование при раздражении кожных покровов у одного из партнеров. Не рекомендуется производить туалет влагалища ранее чем через 6 ч после полового акта в связи с возможной потерей контрацептивного эффекта препарата. Таким образом, несмотря на меньшую контрацептивную эффективность в сравнении с другими современными контрацептивными средствами, барьерные методы могут с успехом применяться мотивированными к их использованию парами как самостоятельно, так и в сочетании с другими контрацептивами. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ (ЕСТЕСТВЕННЫЕ) МЕТОДЫ КОНТРАЦЕПЦИИ Программы планирования семьи предусматривают использование методов контрацепции, которые основаны на физиологических особенностях фертильной (когда может наступить беременность) и нефертильной (когда беременность крайне маловероятна) фаз менструального цикла, а также метод прерванного полового акта. Достаточная информированность и осведомленность женщины о наиболее вероятном времени овуляции (а значит, и наступлении беременности) в течение всего менструального цикла (в период от первого дня менструального кровотечения до начала следующей менструации) позволяет избежать непланируемой беременности. Для этого необходимы последовательное ежедневное наблюдение и анализ самой женщиной следующих показателей циклически протекающих физиологических изменений в ее организме: • ректальной (базальной) температуры тела; • количества и свойств цервикальной слизи; • продолжительности менструальных циклов. Анализ степени изменения исследуемых параметров позволяет идентифицировать период наибольшей фертильности. Следует подчеркнуть, что для успешного применения физиологических (естественных) методов контрацепции (ФЕМК) требуются самодисциплина и тщательный учет и запись вышеперечисленных показателей. ФЕМК можно использовать, если женщины имеют регулярный менструальный цикл, не могут или не хотят использовать другие методы контрацепции, в том числе по религиозным или этическим убеждениям. Такие методы могут использовать пары, имеющие к ним стойкую мотивацию, готовые избегать половых сношений более недели в течение каждого цикла и тщательно наблюдать, записывать и интерпретировать признаки фертильной фазы. Кроме того, при наличии всех вышеперечисленных условий эти способы могут применять половые партнеры в ситуациях, когда современные контрацептивные методы им недоступны. Физиологические методы контрацепции обладают как преимуществами, так и недостатками (Blumenthal P. et al., 1995; Mikolajczyk R.T. et al., 2003). Преимущества: • возможность использования как с целью контрацепции, так и при заинтересованности женщины в наступлении беременности; • отсутствие побочных эффектов; • методы контрацепции бесплатны; • в реализации методов принимает участие партнер; • повышение уровня самопознания женщины (супругов); • большее удовлетворение от сексуального контакта после воздержания в «опасный период» (у некоторых пар). Недостатки: ' необходимость постоянного и ежедневного ведения наблюдений (не менее 3—4 менструальных циклов); • трудности в определении фертильной фазы для женщины/пары в первые месяцы использования методов, например в интерпретации состояния цервикальной слизи; • определенные обязательства обоих партнеров, необходимость воздержания или применения прерванного полового акта, использование барьерных методов контрацепции на протяжении фертильной фазы; • зависимость от условий жизни, графика работы (ночные смены), сопутствующих состояний и заболеваний, сопровождающихся изменением температуры тела, и т.д.; • отсутствие защиты от ИППП; • нередко неуверенность в эффективности применяемых методов. Существует несколько основных общеизвестных способов вычислить «безопасные дни» (Gnoth С. et al., 1995): • календарный (ритмический) метод; • метод измерения ректальной (базальной) температуры тела; • метод оценки состояния цервикальнои слизи; • симптомотермальный метод (наиболее точный). Календарный (ритмический) метод - это метод определения фертильной фазы на основании ежедневных наблюдений за! менструальным циклом. Использовать этот способ можно при регулярном менструальном цикле. При нерегулярном цикле не следует использовать ритмический метод, поскольку крайне сложно определить время наступления овуляции, а значит, и период фертильности. Правила расчета фертильного периода («опасных дней») 1. Проследить за продолжительностью как минимум 3—4, а иногда и 6 менструальных циклов в зависимости от регулярности менструаций. 2. От количества дней в самом длинном из циклов необходимо отнять 11 (для большей уверенности можно вычитать 8—10 дней). Так определяется последний фертильный день цикла. Цифра 11 получена следующим образом: после овуляции до наступления менструации в фертильном цикле проходит 12—16 дней (в среднем 14) и в целях большей безопасности и повышения эффективности метода к среднему числу добавляется еще несколько дней. 3. От количества дней в самом коротком цикле отнимается 18 (для повышения эффективности можно вычитать 19—21 день). Так вычисляют первый фертильный день цикла. Эта цифра определяется продолжительностью жизнеспособности сперматозоидов в половых путях женщины (до 4—6, в среднем 5 сух). Очевидно, что в фертильные дни необходимо избегать половых сношений или пользоваться дополнительными метода-ми контрацепции (прерванный половой акт, барьерные методы). Согласно данным различных исследований, эффективность метода составляет 85—90%. По данным проведенного в США в 2003 г. исследования, индекс Перля при использовании метода составил 9 (Hatcher R.A., Trussell J., 2004). Температурный метод - это метод определения фертильной фазы по изменениям базальной (ректальной) температуры. В течение менструального цикла, в связи с изменением концентрации в крови женских половых гормонов, меняется и температура тела. Так, в первой (фолликулярной) фазе цикла вплоть до овуляции температура невысокая, она не превышает 36,4—36,8°С. Перед овуляцией температура снижается, а сразу после овуляции повышается на 0,3-0,7°С (до 37,1—37,5°С). Такая температура держится до начала менструации. Если ежедневно измерять температуру и записывать ее в виде графика, то можно с определенной точностью определить день овуляции (рис. 2.29). Можно использовать следующие рекомендации для измерения температуры: 1. Измерять температуру можно не только в прямой кишке, но также во рту или во влагалище. Можно выбрать любой из этих способов, но при этом всегда использовать именно его с экспозицией не менее 5 мин. 2. Измерять температуру в одно и то же время каждое утро, не вставая с постели, и сразу записывать показатели. Во время менструации продолжать измерения температуры. 3. Измерять температуру после непрерывного сна продолжительностью не менее 3 ч. 4. Измерять температуру всегда одним и тем же градусником. 5. Измерять температуру необходимо как минимум 3—4 мес. Необходимо подчеркнуть, что базальная температура понижается за 12—24 ч до овуляции, а после овуляции она повышается в среднем на 0,3—0,7°С. Фертильным можно считать период от начала менструального цикла до тех пор, пока базальная температура не повысится и будет повышена в течение 3 последовательных дней (так как яйцеклетка через 3 дня после овуляции теряет способность к оплодотворению и наступление беременности невозможно). Рис. 2.29. График базальной температуры при овуляторном менструальном цикле. Поскольку базальная температура реагирует на различные факторы, интерпретация показателей базальной температуры требует особого внимания. Поэтому необходимо делать особые пометки об этих факторах. К ним относятся: заболевание с повышением температуры, употребление спиртного накануне, стрессы, бессонная ночь. Для определения дня овуляции следует внимательно изучить график базальной температуры: • найти тот день, когда произошло повышение температуры на 0,3—0,7°С. Для удобства предыдущие 6 дней следует отметить другим цветом; • выбрать самую высокую температуру за эти 6 дней и провести горизонтальную линию на 0,ГС выше нее. Если температура в один из следующих дней опустится ниже горизонтальной линии, возможно, овуляция еще не произошла; • в случае стойкого повышения температуры в течение как минимум трех последующих дней беременность не может наступить вплоть до начала следующего менструального цикла; • если однократно на графике регистрируются высокие или очень низкие показатели, необходимо проанализировать сопутствующие обстоятельства, а по истечении 6 последующих дней с обычной температурой эти отклонения можно не учитывать. Женщина не способна к зачатию в первые 5 дней менструального цикла, если за неделю до этого был заметный подъем температуры. При этом не важно, когда закончилась менструация (это имеет значение для циклов, превышающих 25 дней). При более коротких циклах неспособность к оплодотворению будет только в первые 3 дня. При нерегулярных менструальных* циклах это правило нельзя принимать во внимание. В такой ситуации необходимо пользоваться дополнительными методами контрацепции. При регулярном и правильном применении метода измерения базальной темпратуры индекс Перля снижается до 3,5 (Jennings V.et al., 2004). Оценка состояния цервикальной слизи Цервикальная слизь — специфический секрет, вырабатываемый в шейке матки женщины и изменяющий свои свойства в течение менструального цикла, в частности под воздействием женских половых гормонов (эстрогенов). Чем ближе к овуляции, тем большее количество слизи секретируется, при этом вязкость секрета уменьшается. Сразу после менструации слизи совсем нет или ее очень мало. Во влагалище ощущается сухость или ощущение небольшой влаги. Эти дни называют «сухими», и зачатие в течение этого времени невозможно. Через несколько дней характер слизи меняется: она становится более вязкой, напоминающей клей. В такой слизи сперматозоиды не могут существовать. Далее слизь продолжает разжижаться и становится похожей на густой крем. Такая слизь может быть мутная, белая или желтоватая. В этот период во влагалище появляется ощущение влажности, появляются следы на нижнем белье. Такая слизь уже пригодна для жизни сперматозоидов и их продвижения. В эти дни следует воздерживаться от половой жизни. В период, сопутствующий овуляции, слизь становится более водянистой, прозрачной, похожей на яичный белок, тягучей. Во влагалище появляется ощущение очень сильной влаги, «скользкие» ощущения, на нижнем белье остаются сильно заметные мокрые пятна. Этот вид слизи наиболее благоприятен для жизни сперматозоидов, их передвижения и, следовательно, для оплодотворения. Это период наибольшей фертильности. После овуляции количество эстрогенов резко снижается и цервикальная слизь начинает изменяться: она становится гуще и довольно быстро становится «сухой». Наблюдения за изменениями цервикальной слизи полезны еще и потому, что, зная, какая слизь бывает в норме, женщина может быстро заметить отклонения, вызванные воспалительным процессом. При использовании метода следует соблюдать следующие правила: • по окончании менструации ежедневно до 3 раз в день необходимо определять характер цервикальной слизи: тщательно вымыть с мылом руки и взять пробу слизи из влагалища. Возможно взятие пробы пальцем прямо с шейки матки; • определить качество слизи (жидкая, клейкая, «сухая»); • проверить консистенцию и тягучесть слизи, для чего можно просто развести пальцы; • определить количество и цвет слизи; • подробно записывать результаты исследования: отметить консистенцию слизи (сухая, клейкая, похожая на крем, похожая на яичный белок), ее тягучесть, наличие пятен на белье, ощущения во влагалище (сухо, влажно, скользко); • при отсутствии цервикальной слизи («сухие дни») зачатие невозможно. Эффективность метода составляет в среднем 85—95%, а при правильном и регулярном применении достигает 98% (Bige-low J.L. et al., 2004; Fehring R.J. et al., 2004). Симптотермальныи метод контрацепции - это один из наиболее эффективных методов естественного планирования семьи так как в отличие от других он учитывает не какой-то один показатель фертильности, а их совокупность. При пользовании симптотермальным методом необходимо ежедневно отмечать следующие показатели, связанные с: • измерением базальной температуры; • исследованием цервикальной слизи; • изменением положения шейки матки и ее консистенции; • физиологическими показателями овуляции. Метод основан на изменении этих показателей на протяжении всего менструального цикла. При использовании симптотермального метода определяют положение шейки матки и ее консистенцию. Этот признак позволяет более точно расшифровать температурные графики и изменения цервикальной слизи, он является дополнительным показателем овуляции. Для точности определения необходимо проводить наблюдения в течение нескольких менструальных циклов. Сложность заключается в правильной интерпретации состояния шейки матки. Положение шейки матки зависит от уровня половых гормонов. Чем ближе к овуляции, тем выше положение шейки матки. После овуляции шейка снова опускается. Кроме того, при приближении овуляции шейка становится более мягкой консистенции. При определении состояния шейки матки необходимо придерживаться следующих правил. • проводить исследование ежедневно, 1 раз в день в тече-ние всего цикла за исключением менструации, тщательно вымыв руки с мылом; • проводить исследование в одной и той же позе (самый простой вариант — на корточках) в одно и то же время; • обратить внимание на положение и консистенцию шейки матки, состояние цервикальной слизи; • обязательно записывать все показатели; • не проводить исследование при воспалительных и инфекционных заболеваниях половых органов. Кроме этих признаков имеются еще так называемые физиологические показатели овуляции. Необходимо также отмечать эти симптомы, если они появляются. Дополнительные физиологические показатели овуляции: • повышение чувствительности молочных желез и кожи; • появление боли, связанной с овуляцией, которая может быть острой, тупой, спастической. Причиной болевых ощущений может быть разрыв фолликула и, как следствие, раздражение брюшины; • чувство тяжести внизу живота; • кровянистые выделения из влагалища; • вздутие живота и задержка воды в организме; • повышение либидо; • повышение работоспособности. Таким образом, при использовании симптотермального метода необходимо ежедневно измерять базальную температуру, определять состояние цервикальной слизи, положение и состояние шейки матки и дополнительные физиологические показатели овуляции. Эффективность метода при правильном выполнении достигает 93-98 % (Mikolajczyk R.T. et al., 2003). Метод прерванного полового акта Это традиционный естественный метод планирования семьи, основным принципом которого является то, что мужчина во время полового акта извлекает половой член из влагалища женщины до того, как у него произойдет эякуляция, в результате чего сперма не попадает во влагалище и оплодотворения не происходит. Метод прерванного полового акта (МППА) могут использовать: • высокомотивированные к его использованию пары, не желающие применять другие способы предохранения от беременности; • пары, религиозные убеждения которых не позволяют им использовать другие методы контрацепции; • половые партнеры, нуждающиеся в немедленной доступной контрацепции; • пары, использующие МППА как временный и непродолжительный способ перед использованием другого метода контрацепции; • пары, нуждающиеся в повышении контрацептивной эффективности при использовании естественных методов контрацепции, спермицидов; • половые партнеры, имеющие редкие половые сношения. Преимущества метода: ' возможность использования в любое время; • отсутствие необходимости какой-либо особой подготовки; • отсутствие системного воздействия на организм партнеров; • возможность его сочетания с другими, недостаточно эффективным методами контрацепции, например естественными методами; • отсутствие влияния на лактацию при грудном вскармливании; • отсутствие материальных затрат при использовании метода. Кроме того, этот метод подразумевает вовлечение мужчины в планирование семьи, что приводит к установлению более близких отношений между партнерами и взаимопониманию. Недостатки метода: • необходимость высокой мотивации обоих партнеров к его использованию; • возможность попадания спермы во влагалище до эякуляции (особенно при повторных половых актах); • вероятность снижения остроты и незавершенности сек| суальных ощущений; • незащищенность от инфекций, передающихся половым путем. Существенным недостатком метода является его невысокая эффективность, которая в среднем не превышает 70—75%. В то] же время при правильном и регулярном использовании МППА его эффективность значительно возрастает - индекс Перля уменьшается до 4 (Ortayli N. et al., 2005). Не следует пользоваться МППА следующим категориям половых партнеров: • парам, нуждающимся в высокоэффективной контрацепции и, в частности, в случаях, когда беременность представляет угрозу для здоровья женщины; • партнерам с высоким риском заражения инфекциями, передающимися половым путем; • парам, желающим использовать методы, не связанные с половым актом; • мужчинам, страдающим преждевременной эякуляцией и не способным ее контролировать; • мужчинам с какими-либо физическими или психическими расстройствами, при которых невозможно использовать этот метод. Таким образом, несмотря не недостаточно высокую эффективность метода прерванного полового акта, этот способ может использоваться парами высокомотивированными и способными к его выполнению, при отсутствии риска заражения инфекциями, передающимися половым путем, редких половых контактах, как самостоятельно, так и в сочетании с другими (естественными, барьерными) методами контрацепции. ЖЕНСКАЯ ХИРУРГИЧЕСКАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ (ДОБРОВОЛЬНАЯ ХИРУРГИЧЕСКАЯ СТЕРИЛИЗАЦИЯ) Женская хирургическая контрацепция, или добровольная хирургическая стерилизация (ДХС), представляет собой хи- рургическую операцию, приводящую к невозможности оплодотворения яйцеклетки и транспорта ее из фолликула в матку. Женская ДХС является одним из наиболее распространенных в мире методов контрацепции. В настоящее время этим методом пользуются более 166 млн женщин. Принудительную стерилизацию большинство стран рассматривает как недопустимое вмешательство, нарушающее права человека. Документы по деонтологии, как международных медицинских организаций, так и большинства национальных, запрещают врачу участвовать в подобных деяниях. Хирургическая стерилизация является одной из составных частей программ по планированию семьи. Этот способ контрацепции отличается быстрым ростом популярности. Несмотря на то что стерилизация обычно является дорогостоящей процедурой, в отличие от временных методов контрацепции она не требует повторных затрат ни от пациентки, ни от медицинской службы. Следовательно, распределяя затраты на стерилизацию на оставшиеся репродуктивные годы по стоимости предохранения от беременности из расчета на 1 год, ДХС выгодно отличается от других методов контрацепции. ДХС рассматривается не только как метод контрацепции, но и как метод сокращения рождаемости. Особенно актуальной она становится для такого государства, как Китай, в котором начиная с 70-х годов прошлого столетия действует принцип «одна семья — один ребенок». Впервые двустороннее иссечение маточных труб у женщин с абсолютно узким тазом предложил J.Blundel в 1834 г. В 1880 г. S.Lungren усовершенствовал метод стерилизации, но широкое распространение он получил только в 30-х годах XX столетия. В 70-е годы внедрение более простых, безопасных и эффективных оперативных подходов позволило хирургической стерилизации занять одно из лидирующих мест среди методов контрацепции. В СССР в период запрещения абортов распоряжением по Народному комиссариату здравоохранения от 07.07.1939 г. была запрещена стерилизация женщин. Стерилизация по желанию пациента была разрешена в России с 1993 г. До этого хирургическое вмешательство с целью стерилизации проводилось исключительно по медицинским показаниям. В РФ операция проводится в соответствии со статьей «Медицинская стерилизация» Основ законодательства Российской Федерации по охране здоровья граждан. Приказом №303 от 28.12.93 г. Минздрава РФ «О применении медицинской стерилизации граждан» утверждена инструкция о порядке разрешения операции медицинской стерилизации на основании ста- тьи 37 Основ об охране здоровья граждан, из которой следует что «медицинская стерилизация как специальное вмешательство с целью лишения человека способности к воспроизводству потомства или как метод контрацепции может быть проведена только по письменному заявлению гражданина не моложе 35 лет или имеющего не менее двух детей, а при наличии медицинских показаний и согласия гражданина — независимо от возраста и наличия детей». В соответствии с этой инструкцией при наличии медицинских показаний гражданину выдается заключение с полным клиническим диагнозом, заверенное подписями специалистов и печатью учреждения. Специальной гарантией недопущения злоупотреблений в отношении лиц, страдающих психическими заболеваниями, является то, что медицинская стерилизация осуществляется только на основании судебного решения и при условии, что гражданин должен быть признан недееспособным. При установлении медицинских показаний к стерилизации в условиях акушерско-гинекологического стационара в историю болезни (родов) заносится соответствующая запись, заверенная подписями врача той специальности, к области которой относится заболевание, лечащего врача и руководителя учреждения здравоохранения. Указанным выше приказом Минздрава РФ утвержден также Перечень медицинских показаний для проведения стерилизации женщин. К таковым относятся: сахарный диабет (тяжелая форма), лейкоз, все пороки сердца, сопровождающиеся недостаточностью кровообращения II—III стадии или легочной гипертензией, хроническая пневмония III стадии, хронический активный гепатит с признаками печеночной недостаточности, повторное кесарево сечение при наличии детей и др. Перечень достаточно обширный, причем он не носит закрытый характер. Специально оговаривается: «При наличии у женщин показаний, не предусмотренных настоящим перечнем, вопрос о стерилизации решается комиссией в индивидуальном порядке». В соответствии со статьей 37 Основ об охране здоровья граждан, медицинская стерилизация проводится в учреждениях государственной или муниципальной системы здравоохранения, получивших лицензию на указанный вид деятельности. Можно присоединиться к мнению, что отказ от деторождения затрагивает права не только лица, давшего согласие на оперативное вмешательство, но и супруга (супруги), близких родственников. Однако российское законодательство указывает, что для проведения стерилизации необходимо только согла- сие лица, идущего на операцию. Врач, разглашающий эту информацию, будет нести ответственность за несоблюдение врачебной тайны (Романовский Р.Б., 2002). Консультирование Учитывая фактор добровольности и необходимость правильного проведения стерилизации, особое внимание уделяется проведению консультирования, при котором женщину ставят в известность о следующем: • пациентка и ее партнер могут воспользоваться другими доступными методами контрацепции; • женская стерилизация осуществляется путем хирургического вмешательства; • метод имеет преимущества и недостатки, включая небольшой риск неудачной операции; • в случае успешного проведения процедуры женщина уже не сможет иметь детей; • процедура необратима, и восстановление способности к деторождению, как правило, невозможно; • женщина имеет право изменить свое решение в любой момент до проведения операции. Цель консультирования заключается в том, чтобы женщина приняла обдуманное решение, основанное на свободном выборе. Необходимо предоставлять объективную информацию и помогать пациентам в принятии собственного решения. Общие принципы хирургической стерилизации Хирургическая стерилизация относится к необратимым методам контрацепции. После нее исключается возможность наступления беременности. В ряде случаев можно восстановить фертильность после проведения микрохирургических операций. Согласно требованию ВОЗ, современный метод контрацепции должен максимально отвечать следующим основным условиям: • быть высокоэффективным; • не оказывать системного влияния на организм; • оказывать по возможности обратимое действие; • быть простым в применении; • быть доступным для любых социальных групп населения; • быть экономически выгодным. В связи с поиском способов хирургической стерилизации Женщин, максимально отвечающим перечисленным требованиям, применяются различные доступы к маточным трубам: лапароскопия, лапаротомия, мини-лапаротомия, кольпотомия, гистероскопия. Несмотря на множество способов, ни один из них не соответствует таким критериям, как почти стопроцентная эффективность и одновременно простота, позволяющая проводить операцию амбулаторно. Показания и противопоказания Показания к стерилизации - желание полного предотвращения оплодотворения. Медицинские показания вторичны, они включают все противопоказания для наступления беременности, наряду с непереносимостью других методов контрацепции. В связи с возможностью выбора метода стерилизации, а также оптимальных сроков ее проведения, противопоказаний к ней немного. Стерилизацию не следует проводить пациенткам, не уверенным или сомневающимся в необходимости процедуры. Выделяют целый ряд состояний, при которых просьба о проведении стерилизации должна быть отклонена: • карцинома половых органов; • выраженное ожирение; • спаечная болезнь; • перитониты, сальпингиты и другие воспалительные заболевания тазовых органов; • опухоли кишечника и другие опухоли брюшной полости; • заболевания сердца и легких. Методы стерилизации Маточные трубы могут быть удалены хирургическим путем (частично или полностью) либо могут быть подвержены окклюзии путем коагуляции или наложения механических клипс, фиксаторов, пробок. Метод стерилизации и хирургический доступ влияют на эффективность процедуры, тип и частоту осложнений. Доступ к маточным трубам может быть обеспечен лапаротомиеи, минилапаротомией, лапароскопией, задней кольпоцелиотомиеи и гистероскопией. Хирургические доступы Лапароскопическая перевязка маточных труб В настоящее время лапароскопический метод стерилизации наиболее широко применяется во многих странах мира. Процедура малоинвазивна (необходимость в проведении лапаротомии отсутствует), практически не оставляет рубцов на коже, возможно проведение операции в амбулаторных условиях с ис- пользованием местной анестезии. Процедура хорошо переносится пациентками, период реабилитации короткий. Мини-лапаротомия В последнее десятилетие у специалистов абдоминальной хирургии повысился интерес к разработкам малоинвазивных вмешательств на органах брюшной полости с использованием так называемой мини-лапаротомии — небольшого разреза передней брюшной стенки длиной 3—6 см (рис. 2.31). Судя по быстро нарастающему числу публикаций, наиболее интенсивно новая технология начинает использоваться в оперативной гинекологии. К настоящему времени в оперативной гинекологии появилось несколько направлений использования мини-лапаротомии, которая применяется в качестве: • основного, самостоятельного оперативного вмешательства с помощью традиционной техники и инструментария; • вспомогательной операции, позволяющей облегчить выполнение основного оперативного вмешательства, производимого из влагалищного доступа; • способа создания новой лапароскопической технологии — открытой «безгазовой» лапароскопии, не требующей применения дорогостоящей инсуффлирующей аппаратуры; • основного оперативного вмешательства в сочетании с лапароскопией. Рис. 2.31. Окклюзия маточных труб. Большинство публикаций, освещающих применение ми-нилапаротомии как самостоятельного основного оперативного вмешательства, посвящено трубной стерилизации. Уже накоплен значительный опыт трубной стерилизации под местной анестезией непосредственно после нормальных родов и вне беременности. Операцию можно производить в амбулаторных условиях, ее эффективность, число интраоперацион-ных и послеоперационных осложнений, темпы реабилитации аналогичны этим показателям при использовании лапароскопической технологии. Простота исполнения, отсутствие потребности в сложном оборудовании и инструментарии сделали трубную стерилизацию при мини-лапаротомии альтернативой лапароскопической (Хирш X. и др., 1999; Кулаков В.И., Ада-мян Л.В., 2000; Савицкий Г.А., Волков Н.Н., 2000). Хирургическая стерилизация с использованием кольпотомического доступа Сущность метода состоит в следующем: прямокишечно-маточное пространство вскрывают ножницами. Выводят в рану одну из маточных труб, пока не будут выведены бахромки трубы, после чего накладывают шов почти посередине трубы, чуть ближе к бахромкам. Трубу перевязывают нитью из неабсорбирующего материала и вытягивают наружу. После этого трубу раздавливают и перевязывают способом Мадленера. То же самое производят с другой трубой. Концы всех швов обрезают только после того, как хирург перевязал обе трубы и увидел их ампулярные отделы. Разрезы зашивают непрерывным матрасным швом. При хирургической стерилизации кольпотомическим доступом имеются определенные преимущества: • отсутствие косметических дефектов на передней брюшной стенке; • экономическая выгода (нет необходимости в применении дорогостоящего оборудования); • общедоступность (может быть выполнена в условиях любого гинекологического отделения). Другие методы стерилизации Метод трансцервикальной внутритрубной стерилизации не нашел широкого применения. Предприняты попытки трансцервикальной стерилизации, выполняемые с помощью гистероскопа. Электрокоагуляция, коагуляция трубы различными химическими веществами и тканевыми клеями оказались неэффективными по причине частого развития осложнений й| высокой частоты неудач. Описаны различные способы искусственной окклюзии маточных труб. Наиболее распространен метод Помероя, при котором каждую маточную трубу складывают с образованием петли, затем перевязывают рассасывающим шовным материалом, а дупликатуру трубы над лигатурой отсекают. Часто используют и метод Паркланда, при котором каждую маточную трубу перевязывают в двух местах и удаляют небольшой участок трубы между лигатурами. Гистерэктомия Гистерэктомию (необратимый метод) применяют с целью стерилизации только при наличии других серьезных гинекологических заболеваний, требующих экстирпации матки (Sernm К., 1977; Filshie G., 1983; Hulka J. et al., 1994). Хирургическая контрацепция после родов Кесарево сечение в настоящее время является самой распространенной операцией в акушерстве. Женщина после этой операции нуждается в надежной и безопасной контрацепции. Несмотря на изменения законодательства, ДХС, особенно в послеродовом периоде, не получила распространения. Очевидно, это обусловлено следующими факторами; • традиционным отношением к оперативному вмешательству как сложной процедуре; • отсутствием обоснованных критериев отбора пациенток для контрацепции данным методом; • отсутствием разработанной методики информирования и консультирования различных групп населения по этому методу контрацепции. Абсолютные противопоказания к ДХС в послеродовом периоде: ' продолжительность безводного промежутка 24 ч и более; • острая инфекция во время родов и после них. Относительные противопоказания: • артериальная гипертензия (АД более 160/100 мм рт.ст.); " кровотечения в родах и в послеродовом периоде, сопровождающиеся анемией (НЬ менее 80 г/л); • ожирение III—IVстепени. Послеродовая стерилизация может быть выполнена во время кесарева сечения или сразу после выделения последа, а также в течение 48 ч после родов. Имеются исследования, которые не выявили повышения риска осложнений при проведении операции в течение первых 5 дней послеродового периода. При послеродовой стерилизации предпочтительным абдоминальным Доступом является мини-лапаротомия. Лапароскопическая стерилизация в послеродовом периоде считается недопустимой. ДХС после родов методом мини-лапаротомии является высокоэффективным, безопасным и доступным способом контрацепции и может быть рекомендована для применения. Она может быть использована в любом акушерском стационаре так как не требует дополнительного и специального обследования. Хирургическая стерилизация не оказывает отрицательного влияния на течение послеродового периода, лактацию, менструальную функцию, сексуальное поведение и соматическое здоровье (Богатова И.К. и др., 2000; Щекин В.А., 2001; Газа-зян М.Г., 2001; Габидулина Р.И., 2002). Анестезия В развитых странах, в том числе и в России, стерилизацию, как правило, проводят под общей анестезией. Не исключают использование аксиальной и эпидуральной анестезии. Но наилучшим способом обезболивания считают все же местную анестезию по причине ее безопасности, дешевизны, отсутствия поздних осложнений. Осложнения Осложнения возникают либо в результате создания доступа в брюшную полость, либо в результате самой стерилизации. Частота выраженных осложнений после проведения всех типов стерилизации составляет менее 2%. Следует различать ранние и поздние осложнения. Ранние осложнения Кровотечения, повреждение кишечника и развитие послеоперационной инфекции возникают в 1 случае на 2000 стерилизаций. Общая летальность после трубной стерилизации составляет 319 на 100 000 процедур (Liskin L. et al., 1985; Filshie G., 1989). Поздние осложнения К ним относятся нарушения менструального цикла, обильные кровотечения, психические расстройства. Частота наступления беременности (как неудача стерилизации) приблизительно одинакова для всех методов. Ежегодно беременность наступает у 3—10% стерилизованных женщин. 2.3. ЭКСТРЕННАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ По мнению специалистов, демографическая ситуация, сложившаяся в Российской Федерации на данный момент, неблагоприятна. Происходит снижение рождаемости, но не за счет использования высокоэффективной контрацепции, а по причине все еще высокого числа абортов. Несмотря на то что в последние годы отмечено снижение числа абортов в стране, уровень их достаточно высок (по данным Минздравсоцразвития РФ, в 2004 г. этот показатель составил 40,6 на 1000 женщин фертильного возраста). Одним из методов, позволяющих уменьшить число непланируемых беременностей, является экстренная контрацепция (ЭК). В некоторых случаях (изнасилование, принуждение к половому контакту) экстренная контрацепция является единственным методом контрацепции и используется как чрезвычайная мера защиты не только от нежелательной беременности, но и от психической травмы, связанной с ней. Эксперты ВОЗ считают, что многие женщины в мире не знают о существовании достаточно эффективных методов ЭК, в связи с чем своевременно не обращаются к врачу за помощью. Отсутствие информации о методах ЭК является одной из причин высокой частоты возникновения нежелательных беременностей и в последующем искусственных абортов. В последние годы интерес к данному методу контрацепции существенно возрос, разработаны эффективные схемы ее применения. Экстренной, или посткоитальной, контрацепцией принято считать те средства, которые женщина может использовать в течение нескольких дней после незащищенного полового акта для предупреждения беременности. В литературе данный метод контрацепции имеет множество названий, в частности «аварийная», «неотложная», «срочная», «пожарная» и даже «на следующее утро после...», но, пожалуй, самое удачное название — «экстренная», которое свидетельствует о том, что этот метод должен применяться в экстренных, крайних случаях. Цель ЭК - предотвратить нежелательную беременность после незащищенного полового акта на этапах овуляции, процесса оплодотворения и имплантации. Показания Экстренную контрацепцию следует рекомендовать как чрезвычайную меру предохранения от нежелательной беременности женщинам, подвергшимся изнасилованию; при наличии сомнений в целостности использованного презервати-ва; в тех ситуациях, когда при половом контакте смещается противозачаточная внутривлагалищная диафрагма; при экспульсии ВМС; пропуске приема оральных контрацептивов или в тех случаях, когда планируемые методы контрацепции по какимто причинам не могут быть использованы. В назначении посткоитальной контрацепции нуждаются также пациентки, редко живущие половой жизнью, и молодые женщины, у которых может возникнуть нежелательная беременность после полового контакта без применения контрацептивных средств. Известно, что вероятность зачатия неодинакова в течение менструального цикла. Так, J.Barret и соавт. (1969) подсчитали, что риск наступления беременности после полового контакта без предохранения в среднем составляет 20% в течение всех дней менструального цикла и повышается до 30% и более в периовуляторный период. Исследование, проведенное в Великобритании, показало, что при половом контакте в период овуляции беременность наступает примерно у 50% женщин уже в течение первого цикла. Известно, что жизнеспособность сперматозоидов в половом тракте женщины сохраняется от 3 до 7 сут, а неоплодотворенной яйцеклетки — 12—24 ч. В этой связи, согласно мнению большинства исследователей, назначать ЭК целесообразно в первые 24—72 ч после полового контакта. Абсолютные противопоказания для гормонального метода ЭК такие же, как и для гормональных контрацептивов: тромбоэмболии в анамнезе, тромбофлебит, тяжелые заболевания печени, кровотечения неясной этиологии, рак молочных желез и эндометрия. Также нежелательно его использование интенсивно курящими женщинами старше 35 лет. Наиболее эффективными являются два метода ЭК: использование гормональных препаратов и введение внутриматочно-го контрацептива. Гормональная экстренная контрацепция Для экстренной контрацепции могут быть использованы следующие гормональные средства: эстрогены, эстроген-гeстагенные препараты, гестагены, антигонадотропины, антипрогестины. Механизм действия гормональной ЭК, по данным разных авторов, заключается в нарушении менструальной функции, подавлении или отдалении процесса овуляции, нарушении процессов оплодотворения, транспорта оплодотворенной яйцеклетки и ее имплантации. Несмотря на то что мнения о механизме действия гормональной ЭК противоречивы, большинство авторов считает, что основное влияние она оказывает на эндометрий, нарушая процесс имплантации эмбриона. Эстрогены Эстрогены были одними из первых средств, которые использовались для экстренной контрацепции. Данный метод был предложен A.Haspels в 60-х годах. Однако первые публикации автора об использовании высоких доз эстрогенов относятся к 1972-му и 1976 годам. В литературе имеются сведения об использовании диэтилстильбэстрола, конъюгированных эстрогенов, этинилэстрадиола на протяжении 5 дней после полового акта. Метод экстренной контрацепции эстрогенами признан высокоэффективным, однако в последние годы его применяют редко, так как при его использовании отмечается довольно высокая частота побочных реакций в виде тошноты и рвоты и не исключены осложнения, связанные с нарушениями факторов свертывающей системы крови. Кроме того, большинство исследователей считает, что при неэффективности метода возникшая беременность должна быть прервана, так как эстрогены могут оказать тератогенное действие на плод. Комбинированные эстроген-гестагенные препараты Комбинированные эстроген-гестагенные препараты являются одними из распространенных средств экстренной контрацепции. Данный метод называют методом Альберта Юзпе, по имени канадского врача, который впервые его применил и начал широко пропагандировать. Метод заключается в двукратном назначении 200 мкг этинилэстрадиола и 1 мг левонор-гестрела в течение 72 ч после полового контакта с перерывом в 12 ч. Одним из преимуществ этого метода является то, что с целью ЭК можно использовать практически любой имеющийся в продаже комбинированный гормональный препарат, в том числе и низкодозированный, при этом число таблеток будет варьировать в зависимости от их состава и дозировки. Эффективность метода Юзпе изучалась разными авторами. По данным A.Yuzpe и соавт. (1974), она составляет 96—98%. Эффективность метода Юзпе зависит от длительности интервала между половым контактом и применением ЭК (чем меньше интервал, тем выше эффективность), а также от дня менструального цикла, в который произошел половой акт. Анализ данных литературы показал, что эффективность данного метода снижается, если незащищенный половой акт произошел непосредственно перед овуляцией. Побочные эффекты в виде тошноты, рвоты, головокружения наблюдаются, по данным разных авторов, с различной частотой. Так, Р.Но и M.Kwan (1993) отметили тошноту у 40,5% женщин, рвоту — у 22,4%, головокружение — у 23,1%, болезненность молочных желез - у 22,8%. Таким образом, метод Юзпе является эффективным средством гормональной ЭК, однако у 1/3 женщин отмечаются побочные явления. Левоноргестрел Об использовании левоноргестрела с целью экстренной контрацепции впервые сообщили Р.Но и M.Kwan (1993). Левоноргестрел — синтетическое соединение, структурно родственное норэтистерону, прочно и избирательно связывающееся с рецепторами прогестерона и проявляющее биологическую активность без каких бы то ни было предварительных превращений. Это наиболее активный гестаген, который является производным 19-норстероидов. У него более длительный период полураспада, так как он не обладает эффектом первичного прохождения через печень, что обеспечивает 100% биологическую активность. Левоноргестрел не имеет эстрогенного эффекта и обладает незначительным андрогенным действием, а также выраженным сродством к рецепторам прогестерона. Это и объясняет его наиболее выраженный гестагенный эффект, в частности на эндометрий. Гестагены подавляют митотическую активность клеток эндометрия, вызывают раннюю секреторную его трансформацию, что препятствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Кроме того, гестагены способствуют снижению сократительной активности маточных труб за счет снижения сократительной активности и порога возбудимости мышечных клеток, чем объясняется один из механизмов ЭК — нарушение транспорта яйцеклетки. Гестагены оказывают ингибирующее влияние на секрецию гонадотропных гормонов и, как следствие этого, предотвращают овуляцию. В 1998 г. закончилось рандомизированное контролируемое исследование по изучению применения левоноргестрела я сравнении с методом Юзпе с целью ЭК, которое было одобрено ВОЗ. Результаты исследования показали, что эффективность левоноргестрела выше таковой метода Юзпе — соответственно 98,9 и 96,8%. Переносимость левоноргестрела также была лучше, чем метода Юзпе: тошнота отмечалась соответственно у 23,4 и 50,5% женщин, рвота - у 5,6 и 18,8%, головокружение - у 11,2 и 16,7%, утомляемость - у 16,9 и 28,5%. Таким образом, эффективность левоноргестрела выше, а переносимость лучше, чем метода Юзпе. Как считают авторы исследования, это связано с особенностями взаимодействия эстрогенов и гестагенов, а также с меньшей дозой левоноргестрела при использовании метода Юзпе. Был сделан следующий вывод: метод Юзпе можно заменить применением левоноргестрела, который более эффективен и характеризуется меньшей частотой побочных явлений. В России для экстренной контрацепции зарегистрировано два препарата, содержащих левоноргестрел: Постинор и Эска-пел. Постинор, содержащий в одной таблетке 0,75 мг левоноргестрела, рекомендуется применять по следующей схеме: одну таблетку не позднее 72 ч после полового контакта, еще одну таблетку следует принять через 12 ч. Эскапел содержит 1,5 мг левоноргестрела и применяется однократно не позднее 96 ч после незащищенного полового акта. Эффективность и безопасность одномоментного приема 1,5 мг левоноргестрела — дозы, содержащейся в Эскапеле, подтверждена результатами исследования ВОЗ, в котором приняли участие более 4000 женщин из 14 стран. Консорциумом по экстренной контрацепции такой режим рекомендуется как метод первого выбора. При соблюдении рекомендуемого режима дозирования левоноргестрел существенно не влияет на факторы свертывания крови, обмен жиров и углеводов. На базе Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии в 2000 г. был создан Центр экстренной контрацепции (ЦЭК). Было проанализировано 910 случаев применения левоноргестрела (препарат Постинор, содержащий 750 мкг левоноргестрела в одной таблетке) в качестве препарата для экстренной контрацепции. Эффективность левоноргестрела составила 98,6%. Побочные реакции в виде тошноты отмечались у 17,9% женщин, рвоты - у 5,3%, масталгии — у 15,9%, головной боли — у 13,3%. Среди женщин, обратившихся в Центр экстренной контрацепции, у 38 пациенток (в возрасте от 16 до 25 лет) незащищенный половой контакт был результатом сексуального насилия. Всем женщинам был рекомендован Постинор по общепринятой схеме. Анализ полученных результатов показал, что ни у одной пациентки не наступила беременность. Побочные реакции в виде головной боли отмечены у 7,9% пациенток, тошноты - у 13,2% (Прилепская В.Н., Бебнева Т.Н., 2002). Даназол Даназол является полусинтетическим стероидом, производным 17а-этинилтестостерона, который обладает способностью подавлять продукцию гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) ги- пофизом, в результате чего происходит торможение овуляции и атрофия эндометрия. Впервые об использовании даназола с целью экстренной контрацепции сообщили S.Rowland и соавт. (1983). Частота наступления беременности составила 6%, однако побочные эффекты (тошнота, рвота) наблюдались намного реже, чем при использовании метода Юзпе. С целью экстренной контрацепции даназол рекомендуется принимать дважды по 600 мг с интервалом в 12 ч в течение 72 ч после незащищенного полового акта. По данным G.Zuliani и соавт. (1982), частота наступления беременности при использовании даназола в качестве экстренной контрацепции составила: при дозе 800 мг — 1,7%, при дозе 1200 мг — 0,8%. В настоящее время даназол с целью экстренной контрацепции применяется редко ввиду малого числа исследований по данной проблеме. Мифепристон Это синтетический антипрогестин, специфически блокирующий рецепторы прогестерона, является стероидным производным норэтистерона. Препарат известен как средство для производства медикаментозного аборта на ранних сроках. Мифепристон может также использоваться с целью ЭК, особенно в тех случаях, когда женщине противопоказаны другие гормональные методы контрацепции. В зависимости от фазы цикла мифепристон блокирует или задерживает овуляцию или же нарушает трансформацию эндометрия. До недавнего времени для ЭК мифепристон применяли в дозе 600 мг однократно в течение 72 ч или по 200 мг с 23-го по 27-й день менструального цикла. Под руководством ВОЗ (1999) было проведено многоцентровое рандомизированное исследование по сравнению эффективности и побочных эффектов однократной дозы 600, 50 и 10 мг мифепристона с целью экстренной контрацепции. Результаты этого исследования показали, что доза мифепристона может быть уменьшена до 10 мг без снижения эффективности. Частота наступления беременности при дозах препарата 10, 50, 600 мг составила соответственно 1,2; 1,1 и 1,3%. После приема мифепристона наблюдались следующие побочные эффекты: тошнота, рвота, головная боль, напряжение в молочных железах, боли в животе. Наиболее часто отмечалась задержка менструации: в 36% случаев при дозе мифепристона 600 мг, в 23% - при дозе 50 мг и в 18% - при дозе 10 мг. Результаты этого же исследования показали, что эффективность мифепристона не уменьшается с увеличением интервала между половым Рис. 2.32. Мифепристон. сношением и приемом препарата до 120 ч, что является преимуществом перед методом Юзпе и левоноргестрелом. В России зарегистрированы препараты Мифепристон-72 (10 мг) и Мифепристон в дозе 10 мг («МИР-ФАРМ») для экстренной контрацепции. В Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН было проведено клиническое исследование по изучению эффективности и безопасности препарата Мифепристон (10 мг) компании «МИР-ФАРМ» (рис. 2.32). Обследовано 30 женщин в возрасте от 18 до 33 лет (средний возраст 23,8+1,7 года), обратившихся для подбора экстренной контрацепции и не имевших противопоказаний для использования гормональных методов контрацепции. Мифепристон назначался по схеме: 10 мг однократно не позднее 72 ч после незащищенного полового акта. Результаты исследования показали, что эффективность Мифепристона составила 100%: беременность не наступила ни у одной из 30 пациенток. Побочные реакции отмечались у 16% пациенток в виде более длительных (в среднем до 46 дней) или постпонирующих циклов (34-36 дней). Через 3 мес. после применения мифепристона цикл был регулярным у всех обследуемых пациенток. Внутриматочная экстренная контрацепция Введение ВМС может быть произведено в течение 5—7 дней после незащищенного полового контакта. Имеются данные о том, что эффективность данного метода выше, чем при использовании метода Юзпе. При назначении внутриматочной контрацепции в качестве ЭК следует учитывать индивидуаль-ные особенности женщины, противопоказания к введению ВМС и желание пациентки в дальнейшем длительно использовать именно этот метод. Учитывая риск воспалительных заболеваний матки и придатков в течение первых 10—14 дней после введения ВМС, его нецелесообразно применять в качестве ЭК молодым нерожавшим пациенткам при наличии большого числа половых партнеров, при случайных половых связях. Важным преимуществом внутриматочной контрацепции является то, что ВМС можно применять женщинам, которые обратились к врачу позже 72 ч после незащищенного полового акта, когда гормональный метод использовать уже поздно. Абсолютные противопоказания к применению ВМС с целью ЭК такие же, как и при других видах внутриматочной контрацепции (беременность, ИППП или воспалительные заболевания органов малого таза в настоящем или в последние 3 месяца перед введением ВМС, предшествующий септический аборт или сепсис после родов, кровотечения из половых путей неясной этиологии, рак шейки матки). Эффективность, отсутствие гормонально зависимых побочных явлений, возможность применения позже 72 ч после незащищенного полового акта и дальнейшего длительного применения позволяют использовать этот метод в тех случаях, когда гормональный метод ЭК использовать уже поздно. Основы консультирования пациенток до и после назначения экстренной контрацепции Перед применением ЭК необходимо индивидуальное консультирование о правильном применении метода, о его преимуществах и недостатках. В Центре экстренной контрацепции на базе НЦ АГиП РАМН предложен алгоритм консультирования и ведения пациенток до и после назначения ЭК: 1. Уточнение даты последней менструации и исключение возможной беременности. Если у пациентки не было менструации в ожидаемый срок по другим причинам (применение инъекционного контрацептива, послеродовой период, кормление грудью, нерегулярный менструальный цикл) или пациентка не помнит дату последней менструации, до тех пор пока не будет проведен тест на беременность, ЭК рекомендовать нельзя. 2. Уточнение интервала времени, прошедшего с момента незащищенного полового акта. Если с момента незащищенного полового акта прошло более 72 ч, гормональные методы ЭК рекомендовать не следует, так как их эффективность в данном случае значительно снижается. Следует проконсультировать пациентку о возможности применения ВМС с целью ЭК (до 5 дней после незащищенного полового акта). После применения ЭК до наступления следующей менструации следует регулярно пользоваться каким-либо дополнительным методом контрацепции. 3. Информирование пациентки о возможных побочных эффектах после применения ЭК. Если у пациентки отмечается рвота в течение 2 ч после приема гормональной таблетки, то дозу необходимо повторить. Если менструация наступает на неделю позже предполагаемого срока, то необходимо рекомендовать пациентке проведение тестов на беременность. 4. Медицинское наблюдение за пациентками после применения ЭК предусматривает исключение возможной беременности, консультирование относительно выбора метода плановой контрацепции и обучения навыкам правильного применения современных контрацептивов. Результаты исследований свидетельствуют о том, что любой метод экстренной контрацепции значительно безопаснее, чем аборт, но плановая контрацепция предпочтительнее, чем экстренная. Глава 3 ОСОБЕННОСТИ КОНТРАЦЕПЦИИ В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ЖИЗНИ ЖЕНЩИНЫ В настоящее время при таком большом арсенале контрацептивных средств выбор метода контрацепции для каждой конкретной женщины не должен базироваться только на медицинских критериях (т.е. надежности, приемлемости, обратимости того или иного метода, состоянии здоровья). Не вызывает сомнения, что выбор метода контрацепции зависит от целого ряда факторов: желания иметь детей, возраста женщины, кормления грудью, наличия или отсутствия какихлибо сопутствующих заболеваний, приемлемости метода для партнера, особенностей характера и образа жизни женщины (таких как мотивация к использованию контрацепции, наличие одного или нескольких половых партнеров, регулярная или редкая половая жизнь и т.д.). Женщинам с низкой самодисциплиной и недостаточной мотивацией не рекомендуются методы, контрацептивная надежность которых зависит от соблюдения правил использования (ритмические методы, КОК, химические спермициды). В такой ситуации показаны длительно действующие методы: гормональные рилизинг-системы, ВМС, инъекционная и имплантационная контрацепция. Женщинам, имеющим нескольких половых партнеров, а также при частой смене партнеров следует предохраняться не только от беременности, но и от ИППП, в том числе и ВИЧ-инфекции. Важное значение имеет возраст женщины, особенно для врача, осуществляющего подбор того или иного метода контрацепции. Необходимо отметить, что возраст женщины сам по себе не является ограничением или, наоборот, показанием для использования того или иного метода контрацепции. Тем не менее, результаты проведенных многолетних исследований в НЦ АГиП РАМН показали, что некоторые методы имеют различную эффективность в различных возрастных группах женщин, о чем будет сказано ниже. Приемлемость и частота побочных эффектов КОК и ВМС также могут зависеть от возраста женщины. Фертильный период жизни жещины подразделяется на: • подростковый — с 10 до 18 лет; • ранний репродуктивный - с 19 до 35 лет; • поздний репродуктивный — с 36 до 45 лет; • перименопаузальный - от появления первых симптомов климактерического синдрома и до 1-2 лет после последней самостоятельной менструации. В каждом из этих периодов контрацепция имеет особенности и различия. КОНТРАЦЕПЦИЯ У ПОДРОСТКОВ Подростковоый период характеризуется биологической и психической перестройкой организма, ведущей к зрелости. В пубертатном периоде происходит очень быстрое биологическое созревание. Активизация и сложное взаимодействие гормонов роста и половых гормонов вызывают интенсивное физическое и физиологическое развитие. Внешне это проявляется, в первую очередь, скачком роста, изменением фигуры, появлением вторичных половых признаков. Подростковый возраст - очень ответственный и нелегкий этап жизни каждого человека. В этот период меняются представления о себе и окружающей действительности. Переходя из детского во взрослый мир, подросток еще не принадлежит полностью ни тому и ни другому, поэтому поведение его часто бывает непредсказуемым и неадекватным. Эмоциональная неустойчивость психики проявляется повышенной застенчивостью и одновременно агрессивностью; склонность принимать крайние позиции и точки зрения довольно часто ставит его в крайне затруднительные положения. Этот этап нередко определяет всю дальнейшую жизнь человека. Первая менструация (менархе) — главный признак полового созревания женского организма, указывающий на способность к зачатию. У большинства девочек менархе наступает в 11—13 лет. I В России традиционно беременность и рождение детей были связаны с замужеством, половая жизнь до брака практически никогда не обсуждалась обществом. Однако в реальности около 60% молодых людей имеют опыт половой жизни до 18 лет. Некоторые подростки начинают половую жизнь с 12—13 лет. В последние десятилетия во всем мире отмечены снижение возраста начала полового созревания и увеличение возраста вступления в брак и рождения первого ребенка. Таким образом, «период опасности» (нежелательной подростковой беременности, возможности заразиться ИППП) в юношеском возрасте значительно увеличивается. По данным мировой статистики, частота беременности среди подростков продолжает расти. На долю юных женщин России приходится около 6% абортов. Этот показатель остается одним из самых высоких среди экономически развитых стран. В возрастной группе до 20 лет наблюдается самая высокая частота абортов, произведенных при сроке беременности более 12 нед. Следует отметить, что частота осложнений после абортов у подростков в 2-2,5 раза выше, а материнская смертность в 5-8 раз выше, чем у женщин репродуктивного возраста (Захаров С.В. и др., 2000). По данным ВОЗ, самый высокий уровень заболеваемости ИППП отмечается у молодежи - в возрастной группе 15-24 лет, а 2/3 из тех, кто заболевает СПИДом, инфицируются в возрасте до 25 лет. Очень важно помочь подросткам пройти этот этап их жизни с наименьшими потерями. Чрезвычайно важно, чтобы каждый молодой человек осознал, что, соблюдая правила безопасного сексуального поведения, он защищает себя от ИППП, включая ВИЧ-инфицирование. Молодые люди в подростковом возрасте должны быть информированы о том, как сохранить свое репродуктивное здоровье. В то же время некоторые подростки нуждаются в индивидуальной работе с ними несколько раньше. Главная задача контрацепции у подростков — профилактика первого аборта, ИППП и СПИДа. Основные требования к контрацепции: • высокая эффективность; • хорошая переносимость; • безопасность; • обратимость; • защита от ИППП и СПИДа. Очень важным условием контрацепции является быстрое восстановление способности к зачатию после прекращения ее применения. Определенное значение имеет доступность, конфиденциальность, экономическая выгода от приобретения контрацептивов и некоторые другие критерии социального и личного характера. По заключению ВОЗ, «подростковый возраст как таковой не является основанием для отказа от какого либо метода контрацепции...». Наиболее приемлемыми для сексуально активных подростков ВОЗ и Международной ассоциацией детских и подростковых гинекологов признаны комбинированные оральные контрацептивы (КОК), содержащие малые дозы этинилэстрадиола (20-30 мкг) и прогестагены третьего поколения Следует отметить, что гормональные противозачаточные таблетки назначаются только врачом, который учитывает все особенности организма девушки, перенесенные заболевания противопоказания к данному методу контрацепции и т.д. Особенностями организма подростков являются, как правило, умеренная эстрогенная насыщенность, высокая чувствительность рецепторного аппарата органов-мишеней и относительный дефицит прогестерона. Поэтому сексуально активным подросткам подходят чаще всего препараты с низким содержанием эстрадиола и прогестагенами с выраженными гecтагенными свойствами (Логест, Мерсилон, Новинет, Линди-нет, Белара и др.). Эти препараты хорошо переносятся, дают мало побочных эффектов, не влияют на вес тела и поэтому формируют положительное отношение к контрацептивам в целом. При гиперандрогении следует отдавать предпочтение КОК с антиандрогенными прогестагенами — Жанину, Ярине, Диа-не35. Девушкам-подросткам, страдающим себореей (увеличение сальности кожи) и акне, можно рекомендовать препарат с доказанным положительным влиянием на кожу Три-мерси. Эффективность КОК при правильном приеме приближается к 100%. Преимуществами использования низко- и микродозированных КОК у подростков и молодых женщин являются: • высокая контрацептивная эффективность; • снижение риска эстрогензависимых побочных эффектов; • отсутствие клинически значимого влияния на свертываемость крови; • регулирующее влияние на менструальный цикл; • лечебный эффект при дисменорее, овуляторных болях, дисфункциональных маточных кровотечениях, эндометриозе, акне, гирсутизме. Недостатки. КОК необходимо принимать регулярно и ежедневно, что требует высокой мотивации поведения и вызывает проблемы у некоторых молодых женщин. Несмотря на то что КОК снижают риск воспалительных заболеваний органов малого таза, они не защищают от ИППП. В настоящее время в связи с распространением ИППП и СПИДа отношение к методам контрацепции во многих странах пересматривается. При беспорядочных половых связях с разными партнерами наиболее предпочтительным является «двойной» метод («метод пояса и подтяжек», «голландский метод»), т.е. сочетание КОК с презервативом. Этот метод позволяет сочетать высокую контрацептивную эффективность с зашитой подростков от ИППП. Как долго можно применять гормональную контрацепцию? Прием КОК возможен на протяжении всего времени, пока существует необходимость в контрацепции. Благотворное действие КОК на репродуктивную систему усиливается по мере увеличения продолжительности их применения. Доказано, что частота последующего бесплодия у женщин, принимающих КОК, оказалась в сотни раз меньше, чем у сверстниц, имевших роды и аборты без использования контрацепции. В настоящее время накапливается опыт использования альтернативных таблеткам методов гормональной контрацепции (влагалищное кольцо НоваРинг, накожный пластырь ЕВРА). Эффективность этих средств контрацепции не уступает КОК, для ряда женщин они являются более предпочтительными, особенно для молодых женщин, для которых сложно ежедневно помнить о приеме таблеток. Использование барьерных методов контрацепции подростками имеет большое значние, и в первую очередь благодаря тому, что с их помощью можно предупредить или значительно снизить риск заражения ИППП. Доказано, что использование барьерных методов контрацепции снижает риск возникновения ИППП более чем в 2—3 раза. В последние годы использование этих контрацептивов, особенно презерватива, возросло в связи с опасностью СПИДа. Эффективность презерватива из-за неправильного использования непосредственно в момент полового акта невысока и составляет от 46 до 72%. Сочетанное использование барьерных методов контрацепции (презерватива, особенно вместе со спермицидом) повышает эффективность контрацепции до 95—99% и способствует защите от ИППП, включая ВИЧ/СПИД. Преимущества барьерных методов. Презерватив прост в употреблении. Кроме того, барьерные методы контрацепции оказались эффективной мерой профилактики рака шейки матки, в развитии которого доказана роль вирусов, например папилломы человека. Недостатки: более низкая эффективность по сравнению с КОК. Возможны аллергические реакции на латексную резину или смазку. Малоприемлемые и малоэффективные методы контрацепции У подростков: мини-пили, инъекционные препараты, ВМС, Диафрагма, ритмические методы. Что касается применения пероральной гестагенной контрацепции, то высокая частота случаев неэффективности и появления межменструальных кровянистых выделений не позволяют рассматривать этот метод как метод первого выбора для девочекподростков и молодых женщин. Однако гестагенные контрацептивы могут быть с успехом использованы юными кормящими матерями. У инъекционных прогестагенов и имплантатов дополнительным недостатком, ограничивающим их применение молодыми женщинами, является задержка восстановления фер-тильности (до 9—10 мес. для инъекционных и до 12—18 мес. для имплантатов). Пролонгированные препараты, несмотря на описанные выше недостатки, имеет смысл рекомендовать социально неблагополучным девочкам-подросткам, в том числе злоупотребляющим алкоголем, наркотиками, находящимся в заключении. Несмотря на то что в соответствии с критериями приемлемости ВОЗ возраст до 20 лет отнесен ко 2-му классу приемлемости, использование внутриматочных средств девушкамиподростками не рекомендуется. Анатомо-физиологические особенности репродуктивной системы в подростковом периоде предрасполагают к развитию осложнений, связанных с использованием ВМС (экспульсия, кровотечение, болевой синдром). Кроме этого, при нерегулярной половой жизни с частой сменой половых партнеров значительно возрастает риск ИППП и воспалительных заболеваний органов малого таза, которые впоследствии могут привести к развитию бесплодия и/или внематочной беременности. Использование диафрагм подростками ограничено, главным образом из-за неудобств их использования и хранения. Ритмический метод контрацепции нецелесообразен из-за неустановившегося у многих девушек менструального цикла. Посткоитальная (экстренная, срочная) контрацепция имеет большое значение для подростков, поскольку именно подростки достаточно часто имеют «незапланированный секс», не обладая никакими средствами контрацепции. Экстренная контрацепция применяется в ситуациях, когда имело место изнасилованием или когда использование того или иного метода контрацепции было неудачным (например, разорвался презерватив). В настоящее время применяется метод «прогестагенной атаки» высокими дозами гестагенов и метод Юзпе с использованием КОК. Оба метода рекомендуется применять не позднее 72 ч после «незащищенного» полового акта с интервалом между приемами в 12 ч. Эффективность метода с учетом соблюдения всех описанных выше правил составляет 96-98%. При этом предпочтительнее применять препарат Постинор (750 мкг левоноргестрела) или Эскапел (750 мкг левонорге-стрела) ввиду лучшей переносимости и более высокой эффективности (см. гл. «Экстренная контрацепция»). Подростки должны знать о важности последующего визита к врачу для подтверждения того, что беременность не наступила. Следует подчеркнуть, что срочная контрацепция — это разовая контрацепция, которая не должна применяться постоянно. Поэтому метод абсолютно неприемлем для регулярного использования, так как при одномоментном приеме больших доз гормональных противозачаточных таблеток эндокринная система молодой женщины подвергается большим нагрузкам. В связи с этим после применения экстренных средств должен быть назначен какойлибо другой метод контрацепции. Тем не менее мы полагаем, что все подростки должны иметь информацию о методе экстренной контрацепции, при этом следует предостеречь от частого его использования. В заключение хотелось бы подчеркнуть, что многогранность клинического действия КОК позволяет считать их препаратами первого выбора для защиты подростков от нежелательной беременности. При одновременном применении КОК и презервативов повышается защита от ИППП и ВИЧ-инфекции. КОНТРАЦЕПЦИЯ В РЕПРОДУКТИВНОМ ВОЗРАСТЕ Как правило, значительная часть женщин в этом возрасте состоит в браке, имеет детей и/или беременности в прошлом, завершившиеся искусственным или самопроизвольным абортом. Большинство женщин учатся или работают, имеют определенный жизненный опыт, могут контролировать свое поведение или половые контакты. В этом возрасте возможность использования различных контрацептивных средств значительно расширяется. Практически могут быть использованы все имеющиеся средства. Основными требованиями к контрацепции являются: надежность, обратимость, лечебный эффект, возможность отмены в любое время, защита от ИППП и СПИДа. Гормональная контрацепция представляет собой один из эффективных и приемлемых методов контрацепции для женщин репродуктивного возраста. Гормональные контрацептивы не только высокоэффективны, они также играют важную роль в профилактике эндометриоза, гиперпластических процессов эндометрия, нарушений менструальной функции, бесплодия и др. При выборе метода контрацепции к каждой пациентке следует подходить индивидуально. С учетом особенностей организма можно рекомендовать либо комбинированные низко- и микродозированные пероральные контрацептивы, либо влагалищную или накожную гормональную рилизинг-систему. Преимущества влагалищной и накожной систем в этом возрасте являются отсутствие необходимости ежедневного самоконтроля за использованием, непероральный путь введения, отсутствие эффекта первичного прохождения через ЖКТ и печень быстрое восстановление фертильности после отмены. В нашей стране наиболее популярным методом контрацепции в этой возрастной группе является внутриматочная контрацепция (ВМК). По данным 2004 г., ее используют 23% женщин России. ВМК экономически выгодна, не требует постоянного самоконтроля, который необходим при приеме таблеток, не оказывает системных влияний на организм женщины, фертильность восстанавливается быстро (в течение 1—2 мес. после удаления ВМС). ВМК более приемлема для женщин, которые живут регулярной половой жизнью с одним партнером и не имеют противопоказаний к данному методу контрацепции. В настоящее время наибольшее распространение получили ВМС с различными медикаментозными добавками в виде меди, серебра и гормональных средств, что позволило повысить эффективность и снизить число осложнений и побочных реакций. Это такие ВМС, как Copper-T, Multiload-375, Nova-T, Т Cu-380 А, Мирена и др. ЛНГ-ВМС Мирена обеспечивает не только низкую частоту наступления беременности (индекс Перля — 0,1), но также способствует снижению менструальной кровопотери, уменьшению продолжительности менструаций, устранению дисменореи и профилактике воспалительных заболеваний органов малого таза. Барьерные методы контрацепции рекомендуются при повышенном риске ИППП, наличии противопоказаний к применению гормональных контрацептивов, ВМС, при нерегулярной половой жизни, кормящим грудью. За рубежом большое значение в этот возрастной период имеет добровольная хирургическая стерилизация. В нашей стране этот метод контрацепции менее популярен, но о нем следует помнить и рекомендовать прежде всего женщинам и супружеским парам, которые больше не желают иметь детей или имеют противопоказания к другим методам контрацепции, а также тем женщинам, которым по состоянию здоровья противопоказана беременность. Эффективность данного метода достаточно высока (индекс Перля 0,1), однако он должен применяться весьма обоснованно с тщательным учетом противопоказаний. В этом периоде жизни естественные методы контрацепции (вычисление опасных дней по базальной температуре, измерение качества шеечной слизи и т.д.) ввиду их низкой эффективности (10—30 беременностей на 100 пользователей в год) в случае применения в качестве единственного средства лучше со- четать с другими методами, так как в настоящее время в нашем арсенале имеется множество новых, современных и надежных средств, которые к тому же оказывают благоприятное влияние на женский организм. КОНТРАЦЕПЦИЯ В ПЕРИОД ПЕРИМЕНОПАУЗЫ Выбор контрацепции в возрасте после 45 лет, то есть в так называемом «переходном» периоде, представляет нередко весьма сложную задачу в связи с особенностями этого возрастного периода, связанного с неизбежными процессами постепенного угасания функции яичников, наличием ряда гинекологических и экстрагенитальных заболеваний, появлением ве-гетососудистых и других ранних симптомов климактерия. Несмотря на то что в этом возрастном периоде фертиль-ность снижается, случаи рождения детей у женщин старше 45 лет не так уж и редки. По статистике стран Западной Европы, до 30% женщин в возрасте 45—54 лет имеют регулярный менструальный цикл и способны к зачатию. При этом на фоне регулярного ритма менструаций частота овуляторных циклов достигает 70—95%, а при олигоменорее - до 34%. К данному возрасту большинство женщин уже решило вопрос о числе детей в семье; такие ситуации, как повторное замужество, несчастные случаи с детьми и необходимость родов, возникают достаточно редко. В большинстве случаев при наступлении беременности возникает вопрос об искусственном аборте. Аборты у женщин в перименопаузе значительно чаще сопровождаются различными осложнениями; частота осложнений в 2—3 раза превышает таковую у женщин репродуктивного возраста. Нередко после аборта возникают воспалительные заболевания половых органов, осложнения, связанные с наличием миомы матки, эндометриоза, обострения экстрагенитальной патологии. Доказано, что аборт, произведенный в «переходном» периоде, нередко влечет за собой тяжелое течение климактерического синдрома и является фоном для развития гиперпластических процессов в органах-мишенях — матке и молочных железах. Для данного возрастного периода характерны: • относительно высокая фертильность; • снижение сексуальной активности, преимущественно один половой партнер; • снижение риска заражения ИППП и СПИДом; • реализованные репродуктивные планы; • увеличение количества экстрагенитальной патологии, ограничивающей выбор метода контрацепции; • увеличение количества гинекологических заболеваний. При выборе метода контрацепции в этом возрастном периоде, помимо надежной профилактики аборта, встает вопрос о том, чтобы избежать влияния на метаболические процессы которые претерпели (или претерпевают) возрастные изменения на фоне высокой чувствительности женского организма к экзогенным воздействиям. Профилактика и лечение начальных симптомов климактерического синдрома и по возможности замедление процессов старения — это еще одна из основных задач применения тех или иных средств контрацепции в данном возрастном периоде. Основными требованиями к контрацепции являются: надежность, лечебный эффект, минимальный риск метаболических нарушений, профилактика и лечение начальных симптомов климактерического синдрома. Безусловно, наиболее перспективны в этом отношении гормональные контрацептивы, но до появления современных гормональных средств (микродозированных препаратов и рилизинг-систем) это было малоосуществимым. Недавние исследования показали, что современные микродозированные КОК последнего поколения не оказывают или оказывают минимальный метаболический эффект на женский организм. Ввиду этого они могут быть использованы некурящими женщинами после 40 лет при отсутствии факторов риска, связанных с гиперкоагуляцией (ВОЗ, 1998). К таким факторам риска при применении любых видов гормональной контрацепции относятся в первую очередь сердечно-сосудистые заболевания, болезни печени, интенсивное курение в сочетании с использованием КОК. При отсутствии противопоказаний микродозированные препараты (Мерсилон, Логест, Новинет, Линдинет, накожный пластырь, влагалищное кольцо НоваРинг и др.) можно использовать достаточно широко. Преимуществом микродозированных препаратов является протективный эффект при симптомах климактерического синдрома, которые быстро купируются. Эстроген-гестагенные контрацептивы весьма положительно влияют на костную ткань: стимулируют специфические рецепторы остеобластов, блокируют рецепторы к глюкокортикоидам, оказывая антирезорбтивное действие. По данным различных авторов, частота развития остеопороза у женщин, которые в периоде перименопаузы пользовались гормональной контрацепцией, в 3 раза ниже, чем у не применявших ее, а следовательно, ниже и частота переломов. Перед назначением КОК следует индивидуально рассмотреть факторы риска и оценить приемлемость метода (см. Приложение 2). Гестагенные препараты (мини-пили, Чарозетта, Депо-Провера, система Мирена) не содержат эстрогенного компонента и поэтому мало влияют на свертывающую систему крови, липидный обмен и функцию печени. Их использование весьма обосновано при гиперпластических процессах эндометрия, миоме матки. Недостатком гестагенных контрацептивов является то, что менопауза и атрофические изменения могут наступить раньше, а вегетососудистые изменения не купируются. Что касается возможности использования внутриматочной контрацепции, то при отсутствии всех указанных противопоказаний она может применяться вплоть до менопаузы. При этом предпочтение следует отдавать ВМС с большой площадью меди (Т Cu-380, Multiload-375 и др.) и гормонопродуцирующей системе Мирена, которая с успехом используется и в постменопаузе как гестагенный компонент заместительной гормонотерапии. Болевые ощущения и инфицирование при применении ВМС у женщин в перименопаузе наблюдаются реже, чем у более молодых. Однако использование ВМС ограничено дисфункциональными маточными кровотечениями, часто возникающими в перименопаузе. Мирена подходит женщинам данной возрастной группы, поскольку является длительно действующим и удобным методом контрацепции и обеспечивает лечебный эффект при гиперпластических процессах в эндометрии, меноррагиях и эндометриозе. Результаты проведенного в НЦ АГиП РАМН исследования, помимо высокой контрацептивной эффективности, выявили терапевтический эффект Мирены у пациенток с симптомами первичной дисменореи и предменструального синдрома. У 20% женщин с первичной дисменореей через 5—6 мес. использования Мирены отмечено исчезновение или значительное ослабление болевых ощущений. Кроме того, у 21,5% женщин с предменструальным синдромом наблюдалось значительное улучшение общего состояния уже на 5—6 мес. применения Мирены, которое выражалось в исчезновении таких симптомов, как раздражительность, слабость, вздутие живота, снижение трудоспособности и отеки нижних конечностей (Прилепская В.Н., ТагиеваА.В., 2000). Многие женщины в этом возрастном периоде используют барьерные методы контрацепции. С учетом возрастного снижения фертильности и более редких половых контактов они могут быть с успехом использованы супружескими парами, считающими их подходящими для себя, особенно при наличии гинекологической и экстрагенитальной патологии у женщин, не позволяющих применять другие методы контрацепции. Барьерные методы контрацепции требуют правильного применения, высокой мотивации поведения, которая обычно есть у женщин данного возраста. Эти методы защищают от ИППП, а некоторые химические спермициды, например кремы с ноноксинолом, способствуют устранению сухости влагалища, которая нередко наблюдается у женщин в менопаузе. Большой популярностью у женщин старше 45 лет пользуются и естественные методы контрацепции. На первом месте среди них находится метод прерванного полового акта, так как он не требует использования других противозачаточных средств, планирования половых сношений. Однако его эффективность невысока, а для некоторых мужчин он совершено неприемлем. При периодическом воздержании применяют несколько методов определения так называемой «фертильной» фазы цикла: измерение базальной температуры, исследование шеечной слизи, календарный метод, симптотермальный метод. Преимуществом периодического воздержания является его безопасность и отсутствие побочных эффектов. Однако следует помнить, что в период пременопаузы трудно определить время овуляции в связи с высокой частотой ановуляторных циклов, поэтому периодическое воздержание следует предлагать в качестве альтернативного метода тем супружеским парам, которые не хотять пользоваться другими, более эффективными методами контрацепции по каким-либо причинам (страх побочных эффектов, религиозные ограничения и т.д.). Согласно положению ВОЗ (1994), контрацепция рекомендуется женщинам и после наступления менопаузы. Если менопауза наступила в возрасте до 50 лет, контрацепция необходима в течение двух лет после последней менструации; если менопауза наступила в возрасте после 50 лет — то в течение одного года. Женщинам с преждевременной менопаузой (наступившей в возрасте до 40 лет) показаны низкодозированные КОК, применение которых возможно до возраста естественной менопаузы (если нет медицинских противопоказаний). Особую группу пациенток представляют женщины 40—50 лет, принимающие гормональные контрацептивы. У таких пациенток бывают ежемесячные регулярные менструальноподобные кровотечения на отмену препарата. Поэтому представляется сложным оценить функцию яичников и период, в котором находится женщина (пременопауза, менопауза). В таких случаях следует отменить горомональный контрацептив и через 6—8 нед. после отмены дважды с интервалом в 4—6 нед. определить уровень ФС Г и Л Г. Дальнейшая тактика определяется соответственно уровню гормонов: 1. Если уровень ФСГ более 30 МЕ/л, и у женщины в течение этого периода не возникнет менструации, то это свидетельствует о том, что женщина находится в менопаузе. 2. Если уровень ФСГ в норме, независимо от наличия или отсутствия спонтанных кровотечений, то пациентка находится в перименопаузе и является потенциально фертильной и нужается в дальнейшей контрацепции. Таким образом, в настоящее время имеются возможности применения различных методов контрацепции от подросткового возраста до менопаузы и в течение 1 года после нее не только для предупреждения непланируемой беременности, но и для сохранения репродуктивного здоровья. КОНТРАЦЕПЦИЯ ПОСЛЕ РОДОВ Наступление нежелательной беременности в ближайшее время после родов является крайне неблагоприятным фактором, влияющим на репродуктивное здоровье женщины. Согласно проведенным в 90-х годах исследованиям Е.М.Вихляевой и Е.И.Николаевой (2001), только 35,9% женщин имеют четкую установку на повторное деторождение, а каждая десятая женщина в течение года после рождения ребенка обращается в медицинские учреждения для прерывания беременности. В связи с этим целесообразно рассматривать послеродовой период как «критический» в жизни женщины, а применение контрацепции — как важнейшее направление в сохранении ее репродуктивного здоровья. В настоящее время имеется большой выбор контрацептивов для применения в послеродовом периоде, однако их использование среди различных контингентов женщин не может быть одинаковым. В послеродовом периоде в репродуктивной системе женщины происходят значительные изменения. Так, уже к 10-му дню после родов полностью формируется цервикальный канал, на 3-4-й неделе происходит закрытие наружного зева. Эпителизация внутренней поверхности матки заканчивается к 9—10-му дню, восстановление слизистой оболочки матки на 6—7-й неделе, а в области плацентарной площадки - на 8-й неделе после родов. В связи с инволюцией внутренних половых органов в первые 6—8 недель после рождения ребенка рекомендуется половое воздержание, а вопрос о контрацепции становится актуальным по окончании 1,5—2 мес. после родов. Восстановление Менструальной функции у кормящих грудью женщин происходит в среднем через 5,17+4,3 мес, а у нелактирующих женщин - через 2,57±2,3 мес, при этом примерно в 40% случаев Первый цикл бывает ановуляторным. В естественной регуляции фертильности аменорея, связанная с длительным грудным вскармливанием ребенка, играет главную роль. В 1988 г. на Международном совещании в Беллад-жио (Италия) были признаны и количественно оценены достоинства и условия применения метода лактационной аменореи (МЛА) в качестве эффективного контрацептивного метода. В резолюции этого совещания указано, что после родов при условии аменореи и полного или почти полного грудного вскармливания женщина, по крайней мере, на 98% остается бесплодной в течение 6 мес. Основной принцип действия МЛА — это поддержание высокого уровня пролактина и снижение уровня гонадотропинов гипофиза, что замедляет циклические процессы в яичниках и, как следствие, созревание яйцеклетки — за счет постоянной секреции молока, усиливаемой регулярным раздражением сосков при грудном вскармливании ребенка (Peterson A. et al., 2000). К преимуществам МЛА относятся: • высокая эффективность (до 98%) в первые 6 месяцев после рождения ребенка; • отсутствие связи с половым актом; • отсутствие побочных эффектов; • доступность метода для кормящих грудью женщин и отсутствие капитальных затрат при разработке программ по планированию семьи в этом направлении. На популяционном уровне кормление грудью может внести значительный вклад в регулирование промежутков между рождениями детей. Кроме того, известно, что метод лактационной аменореи способствует: • долговременной пассивной иммунизации ребенка (за счет иммуноглобулинов, содержащихся в молоке матери); • уменьшению сенсибилизации и вероятности развития аллергических процессов у ребенка (за счет исключительно грудного вскармливания); • более быстрой инволюции послеродовой матки. Однако для сохранения высокой эффективности метода женщине следует помнить о необходимости соблюдения 3 основных условий (Labbok M. et al., 2000): 1. Частое, постоянное исключительно грудное вскармливание из обеих молочных желез не реже 6—10 раз в сутки, по любому требованию ребенка, но не реже чем через 4 ч днем и 6 ч ночью. Снижение частоты кормления и искусственное докармливание считается фактором риска, повышающим вероятность беременности. 2. Отсутствие менструаций. 3. Период после рождения ребенка не должен превышать 6 мес. После 6 мес, даже если женщина кормит грудью, эффективность метода достоверно снижается, увеличивается риск наступления беременности. В то же время хорошо известно о значительных различиях в продолжительности грудного вскармливания, послеродовой аменореи и периода «лактационного бесплодия» среди различных контингентов женщин. Необходимо помнить о следующих недостатках МЛА: • необходимость постоянного нахождения с ребенком и точное соблюдение всех требований к применению МЛА; • кратковременность защиты от непланируемой беременности (высокая эффективность отмечается только до возобновления менструаций и не более 6 мес. после родов); • исключительно или почти исключительно грудное кормление может представлять сложность для некоторых женщин в силу социальных обстоятельств (учеба, работа и т.д.); • отсутствие защиты от инфекций, передающихся половым путем (в том числе вирус гепатита В, ВИЧ и др.). Известно, что в развитых странах существует тенденция к уменьшению продолжительности периода вскармливания грудью. В частности, этому способствуют урбанизация и изменения образа жизни женщины, включая работу, учебу, социальную активность, что приводит к изменению частоты ежедневных кормлений и более раннему введению дополнительного вскармливания. В связи с этим должно практиковаться более раннее применение контрацептивов. В первую очередь это касается матерей, применяющих дополнительное вкармливание и кормящих своих детей грудью непостоянно (Diaz S., 1997). В случае пребывания женщины в родовспомогательном учреждении имеются хорошие условия для проведения послеродовой стерилизации. В принятых Верховным Советом РФ 22 июля 1993 г. Основах законодательства Российской Федерации по охране здоровья граждан говорится о том, что «медицинская стерилизация как специальное вмешательство с целью лишения человека способности к воспроизводству потомства, при соблюдении ряда условий, может рассматриваться и как метод контрацепции». Существует позитивный опыт ряда стран (Великобритания, Нидерланды, Швейцария) по использованию хирургической стерилизации мужчин и женщин как метода контрацепции. В США, например, из 400—500 тыс. операций женской стерилизации, проводимых ежегодно, до 50% приходится на послеродовой период (Ва111 I. et al., 2003). Предпочтение этой операции отдают супруги в возрасте старше 40 лет и при наличии трех и более детей. С целью контрацепции могут быть также использованы гес. тагенсодержащие препараты (мини-пили, Чарозетта, имплантаты, препараты для инъекций типа Депо-Проверы). В России зарегистрированы и имеются в аптечной сети мини-пили (гормональные контрацептивы, содержащие микродозы синтетических гестагенов без эстрогенного компонента)Микролют, содержащий 0,03 мг левоноргестрела; Экслютон содержащий 0,5 мг линэстренола; прогестагенсодержащий оральный контрацептив Чарозетта, в состав которого входит 0,075 мг дезогестрела. На основании результатов большинства исследований, посвященных использованию гестагенсодержащих контрацептивов после родов, сделаны следующие выводы. 1. Не обнаружено воздействия гестагенсодержащих контрацептивов на грудное вскармливание в отличие от комбинированных оральных контрацептивов, уменьшающих продукцию молока. Более того, имеются наблюдения, что гестагены способствуют усилению лактации, повышая освобождение пролактина. 2. Концентрация прогестинов в грудном молоке составляет не более 10% от уровня в крови матери из-за их высокого сродства к ГСПГ в крови. Более высокие уровни обнаруживаются при использовании прогестинов с низкой протеинс-вязывающей способностью — таких как ДМПА (Депо-Про-вера). Левоноргестрел (ЛНГ) и норэтистерон (НЭТ) проникают из грудного молока в кровь ребенка на более высоком уровне, чем из крови в грудное молоко матери; их уровень в плазме ребенка составляет примерно 40% от их концентрации в молоке матери. Конечный результат составляет примерно 1—6% от уровня в материнской плазме. Из расчета соотношения веса ребенка к весу матери (1:20) следует, что ребенок потребляет около 1% материнской дозы прогестинов на килограмм веса. 3. При сравнении вскармливаемых грудью детей, матери которых получали мини-пили (левоноргестрел 0,03 мг) и использовали имплантаты (Норплант), и детей, вскармливаемых матерями, не получавшими гормонов, не найдено достоверных отличий уровней ЛГ и тестостерона в их крови. В Таиланде и Чили под наблюдением находились дети матерей, применявших после родов инъекционную контрацепцию (Депо-Провера) — до 17 и 4,5 лет соответственно. Ни в одном из этих исследований не было выявлено воздействия на здоровье, рост и психическое развитие детей. При исследовании Норпланта, используемого с 4-6-й недели после родов, также не найдено негативного воздействия на здоровье и развитие детей (Diaz S.et al., 1997). Международные организации здравоохранения и планирования семьи (ВОЗ, МФПС и др.) рекомендуют применение гестагенов с 6—8-й недели после родов в непрерывном режиме. Из негормональных обратимых методов особое место занимают внутриматочная контрацепция и барьерные методы предохранения от беременности. Метод внутриматочной контрацепции достаточно полно отвечает требованиям, предъявляемым к средствам предупреждения беременности: • обратимость; • отсутствие системного влияния на организм женщины; • отсутствие отрицательного влияния на лактацию; • конфиденциальность (не требует согласия мужа /партнера); • удобство в применении; • доступность; • высокая эффективность. Частота наступления беременности при правильном и своевременном применении медь- и гестагенсодержащих внутриматочных средств у женщин после родов, в частности Соррег-Т 380 А и внутриматочной системы Мирена, составляет не более 0,6 и 0,1% соответственно, в то время как при использовании инертных ВМС те же показатели достигают 2—4% (Mohamed S. et al., 2003). ВМС Multiload Cu-375 обладает высокой контрацептивной эффективностью, индекс Перля составляет 0,5. Основными недостатками метода являются: • относительно большая (в 1,8—3,3 раза) вероятность возникновения воспалительных заболеваний органов малого таза. Однако, за исключением первых недель после введения ВМС, этот риск заметно ниже среди женщин, которые состоят в стабильной половой связи, характеризующейся взаимной верностью партнеров. Наличие монофиламентной нейлоновой нити в спирали Multiload Cu-375 снижает риск развития воспалительных заболеваний органов малого таза; • экспульсии; коэффициент экспульсии оказывается ниже, если ВМС вводится в матку не позднее чем через 10 мин после рождения последа, когда ВМС размещается ближе к своду матки. Риск экспульсии возрастает по мере увеличения срока, прошедшего после родов, при этом наивысшая частота приходится на первые несколько недель после родов. Если же ВМС не было введено сразу после родов, рекомендуется сделать это через 6—8 нед. Благодаря боковым плечикам и анатомичному дизайну ВМС Multiload Cu-375 снижен риск экспульсии спирали; • важно подчеркнуть, что введение ВМС сразу после выделения плаценты следует проводить женщинам, которые хотели бы использовать контрацепцию сразу после родов и только при отсутствии риска инфицирования и развития воспалительных процессов; • вследствие того что установка внутриматочного контрацептива в течение 1—6 нед. после родов может вызвать перфорацию матки, рекомендуется проявлять в этих случаях особую осторожность, а иногда вообще не производить установку ВМС в течение этого периода. В случаях, когда установка медьсодержащего Т-образного ВМС осуществляется не позднее 48 ч после родов опытным врачом, коэффициент экспульсии в течение последующих 6 месяцев варьирует от 6 до 15 случаев на 100 женщин. Результаты обобщенных данных показывают, что кормление грудью не приводит к возрастанию риска экспульсии. Более того, у лактирующих женщин введение ВМС протекает менее болезненно, реже наблюдаются боли и кровотечения после введения по сравнению с некормящими; отмечается более низкая частота удалений ВМС из-за кровотечений или болей (Hatcher R. et al., 2004). Исследования, проведенные в Китае, Бельгии и Мексике, показали, что введение ВМС во время операции кесарева сечения с размещением его у дна матки под непосредственным зрительным контролем также является безопасным и эффективным, а случаи экспульсии, инфекционных осложнений и кровотечений при этом достаточно редки, а иногда даже и ниже, чем при непосредственном послеродовом введении. При грудном вскармливании удаление ВМС из-за болевых ощущений и/или кровотечения в течение первых 12 месяцев приходится производить реже на 40% по сравнению с некормящими женщинами. Уместно также отметить, что уменьшение случаев экспульсии ВМС и снижение вероятности других осложнений в большой степени зависит от умения и опыта врача, который производит введение внутриматочного контрацептива, а не только от типа вводимого ВМС. В послеродовом периоде нет противопоказаний к применению барьерных методов предохранения от беременности, которые являются одним из видов негормональной контрацепции и включают в себя: • мужские и женские презервативы; • спермициды в разных формах (гели, кремы, пасты, пены, губки, диафрагмы, цервикальные колпачки). Несмотря на меньшую эффективность (75—90%) по сравнению с ВМС и гормональными контрацетивами (92—99%), их применение обосновано в связи: • с поздним восстановлением менструаций; • с большим количеством ановуляторных циклов; • с более поздним восстановлением фертильности (особенно у лактирующих женщин) (O'Hanley et al., 1999). Положительным и в значительной части определяющим для применения барьерных методов в послеродовом периоде является тот факт, что не обнаружено влияния барьерных методов на грудное вскармливание и, соответственно, на развитие вскармливаемых грудью детей. Кроме того, эти методы можно использовать как профилактику распространения и передачи инфекций, передающихся половым путем. Одним из преимуществ барьерных методов является их доступность и относительно низкая стоимость. В частности, женские и мужские презервативы и спермициды можно приобрести без рецепта. Применение презервативов поощряет мужчин на активное участие в планировании семьи; может практиковаться для поддержания эрекции (при наличии проблем), а также использоваться при редких случаях появления у женщины аллергических реакций на сперму (в виде отека, зуда и т.д.). Нередко использование кремов и презервативов, обработанных любрикантом, является методом выбора для кормящих женщин, испытывающих сухость во влагалище после родов. Важным условием эффективности применения барьерных методов после родов как у кормящих, так и не кормящих грудью женщин является соответствие их размеров анатомическим размерам матки и влагалища после родов. Поэтому диафрагма, шеечный колпачок или губка не должны использоваться до тех пор, пока шейка матки и влагалище не примут стабильную форму и соотношения, а матка примет свои исходные размеры. Этот процесс может продлиться до 6—8 нед. и более. Как правило, использование влагалищных барьерных средств подразумевает использование спермицидов. Контрацептивная губка предохраняет от попадания спермы в канал шейки матки, задерживая сперму в губке, а также выделяя содержащуюся в ней спермицидную субстанцию. Диафрагма и цервикальный колпачок, изготавливаемые из латекса, снижают вероятность контакта шейки матки со спермой и поддерживают спермицидное желе или крем перед шейкой, способствуя тем самым уничтожению спермицидов, проникших через барьер. Поскольку латекс также препятствует распространению вируса папилломы человека, в том числе и штаммов, предрасполагающих к развитию неопластических заболеваний шейки матки, применение диафрагмы (презерватива) способствует профилактике диспластических процессов и рака шейки матки (Davis К. et al., 1999). Некоторые авторы рекомендуют использовать спермициды как средства резерва (при истощении запасов таблетирован-ных оральных контрацептивов, разрыве презерватива, также в качестве смазочного вещества). Согласно данным многоцентровых исследований, риск наступления беременности при использовании только спермицидов (крем, пена, таблетки, пленки) среди типичных потребителей составляет от 3 до 21% (Raymond E. et al., 2004). Основным недостатком применения губки (тампона), цервикального колпачка и диафрагмы является то, что они непригодны для длительного ношения после введения. Спустя 24 ч и: более после начала употребления существует риск развития синдрома токсического шока, вызываемого токсином, вырабатываемым некоторыми штаммами Stafdococcus aureus. Особенно это актуально у женщин после родов в период восстановления репродуктивного тракта, когда крайне неблагоприятна задержка отделяемого из полости матки. Рядом исследователей показано, что неправильное, отличное от рекомендаций, применение контрацептивной губки, увеличивает риск развития интоксикации в несколько раз. Имеются данные о значительном увеличении риска развития инфекции мочевыводящих путей среди женщин, использующих диафрагму. По данным этих исследований, относительный риск инфекций мочевого тракта увеличивается в 2—2,5 раза. Развитию острых воспалительных процессов, возможно, способствуют и уродинамические эффекты, вызванные давлением ободка диафрагмы на уретру. Применение губки может привести к повышению вероятности развития кандидоза влагалища. Возможно появление побочных реакций в виде крапивницы и аллергии. Эффективность барьерных методов контрацепции составляет от 2 до 36 беременностей на 100 женщин/лет и зависит от правильности и постоянства их применения. Необходимо объяснять пациенткам, что барьерные методы должны использоваться во время каждого полового акта, согласно рекомендациям производителей и медицинских работников. Нельзя использовать спермициды и презервативы с просроченным сроком годности, ис-1 пользовать один и тот же презерватив по нескольку раз, применять при половом акте вместе с презервативом масла и жиры. Таким образом, своевременный и обоснованный подбор методов контрацепции после родов, кроме предотвращения нежелательной беременности, сохраняет репродуктивное здоровье женщины и не оказывает влияния на состав грудного молока и развитие ребенка. КОНТРАЦЕПЦИЯ ПОСЛЕ АБОРТА Планирование семьи имеет огромное значение для сохранения здоровья женщины и ребенка, в связи с чем актуальность проблемы искусственного аборта и контрацепции не вызывает сомнения. Искусственный аборт, удельный вес которого как метода регулирования рождаемости в нашей стране очень высок, часто является причиной различных заболеваний. Число абортов, производимых в мире, колеблется от 36 до 53 млн и около 1/3 из них составляют нелегальные, которые являются одной из важнейших причин материнской смертности. Женщина решается на прерывание беременности чаще всего исходя из личных мотивов: семейные конфликты, трудности ухода за ребенком, неудовлетворительные жилищные условия, нежелание иметь более двух детей, болезни одного из супругов, а в настоящее время в нашей стране на первый план выходят экономические проблемы (Куземин А.А., 2000). Противопоказаниями к искусственному прерыванию беременности являются: острая и подострая гонорея, острые и подострые воспалительные процессы женских половых органов любой локализации, острые инфекционные заболевания. После излечения этих заболеваний можно проводить прерывание беременности. В течение длительного времени оптимальным сроком для проведения искусственного аборта считали 6—8 нед. беременности. В литературе неоднократно обсуждался вопрос искусственного прерывания беременности при сроке 4—5 нед., после которого беременность продолжала прогрессировать, так как кюреткой не был проверен тот небольшой участок матки, где произошла имплантация плодного яйца. В связи с этим проводить аборт путем выскабливания матки при беременности менее 6 нед. нецелесообразно. Прерывание беременности в ранние сроки стало возможным после разработки советскими акушерами нового метода — вакуум-аспирации, а также в связи с разработкой методов ранней диагностики беременности. Для диагностики беременности ранних сроков обычно используют следующие данные: сведения о менструации, наличие субъективных ощущений (тошнота, ощущение дискомфорта и т.д.), результаты иммунологического и ультразвукового обследований. В настоящее время существует несколько методов удаления плодного яйца: выскабливание матки, вакуум-аспирация, введение мифепристона и простагландинов. Представления о безобидности операции искусственного прерывания беременности далеки от истины. Так, во время проведения операции искусственного прервывания беременности при удалении плодного яйца происходит травматизация сосудов матки, вследствие чего возникает кровотечение Обычно это кровотечение бывает небольшим, так как в первые недели беременности еще нет плотной связи плодного яйца со слизистой оболочкой матки и при удалении его не травмируются сосуды большого диаметра. Средняя кровопотеря при беременности 6-9 нед. составляет 151+31 мл, а при проведении операции методом вакуум-аспирации кровопотеря несколько ниже. Патоморфологическое исследование материала, полученного при операции прерывания беременности, показало, что при использовании кюретки происходит удаление не только плодного яйца, но и одновременно травматизация базального слоя эндометрия, а также мышечного слоя матки. При гистологическом исследовании содержимого матки, полученного при аспирации, пласты базального слоя и элементы миомет-рия встречались несколько реже. Искусственный аборт является одной из частых причин гинекологических заболеваний и нарушения детородной функции. Более чем у 10—15%, а по данным Г.П.Парафейник и со-авт. и И.Б.Фроловой (1999) — у 21,7% женщин после операции аборта возникают гинекологические заболевания, почти у половины, перенесших эту операцию, обостряются хронические воспалительные заболевания половых органов. Наибольшую опасность, несомненно, представляет инфицированный аборт. При распространении септической инфекции могут развиться сальпингоофорит, частота которого, по данным различных авторов, колеблется от 3,5 до 5,7%, метро-эндометрит — 1,7—3%, параметрит — 1,34%, а также метрит, тазовый перитонит, тромбофлебит вен матки и многие другие послеабортные инфекционные заболевания (общая частота воспалительных осложнений составляет 8,5%). Кроме того, довольно частыми осложнениями являются задержка плодного яйца — 1,27—5,7%, истмико-цервикальная недостаточность — 0,13%, нарушения менструального цикла — 11,4% и другая патология. Согласно наблюдениям некоторых авторов, эндометрит осложняет течение послеабортного периода почти у 2% женщин. По данным О.В.Осадчей и соавт. (1999), частота этих осложнений достигает 7%. В литературе имеются многочисленные данные о значении степени чистоты влагалища в возникновении послеабортных осложнений. Так, при III степени чистоты воспалительный процесс женских половых органов возникает в 6 раз чаще, чем при II степени. Поэтому перед операцией искусственного аборта необходимы тщательное обследование и санация очагов инфекции. Наиболее тяжелое осложнение — перфорация матки — встречается, по данным разных авторов, с частотой от 0,01 до 1%. Перфорация матки связана с опасностью повреждения крупных сосудов матки, ранения сальника, петель кишечника, мочевого пузыря. В настоящее время в связи с внедрением в широкую акушерскую практику вакуум-аспирации опасность перфорации матки во время аборта снизилась. Изучение отдаленных последствий искусственного аборта показало его отрицательное влияние на детородную функцию: возможность возникновения вторичного бесплодия, трубной беременности, самопроизвольных абортов, привычного невынашивания. Возможные последствия искусственного аборта хорошо известны и достаточно серьезны: травмы шейки и тела матки, кровотечения, воспалительные заболевания матки и придатков, нарушения менструального цикла, внематочная беременность, бесплодие, гипофункция яичников, синдром поликис-тозных яичников, заболевания шейки матки, невынашивание беременности, повышение риска развития рака эндометрия и молочных желез. Таким образом, являясь самой частой акушерской операцией, искусственный аборт может нанести здоровью женщины труднопоправимые последствия. Поэтому эта операция должна производиться в оптимальные сроки, обязательно в медицинском учреждении высококвалифицированным врачом при адекватном обезболивании. Альтернативой хирургическому прерыванию беременности является медикаментозный аборт. Медицинская наука предлагает различные схемы применения тех или иных препаратов Для прерывания беременности без хирургического вмешательства или облегчающих его производство, а следовательно, и снижающих риск осложнений. Одним из наиболее эффективных препаратов, используемых для осуществления медикаментозного аборта как альтернативы хирургическому вмешательству является мифепристон. Исследовательским центром Романвиля во Франции в 70-е годы была начата программа исследования стероидов с антигормональным действием. В 1980 г. исследования компании Roussel Uclaf привели к созданию мифепристона (RU 486, Ми-фегин), который представляет собой синтетический стероидный препарат для перорального применения, являющийся антагонистом прогестерона и глюкокортикоидов. Из-за уникальной способности связываться с внутриклеточными рецепторами прогестерона, антипрогестиьы являются его ингибитором и проявляют сильные антипрогестагенные свойства. Обнаружено также, что мифепристон в больших дозах обладает антиглюкокортикоидной активностью; есть данные о его антиэстрогенной (Серов В.Н. и др., 1995; Матвеевский Н.А, 2004) и антиандрогенной активности (Кулаков В.И. Прилепская В.Н., 1996). Блокада рецепторов прогестерона приводит к разрушению материнских капилляров в отпадающей оболочке, синтезу простагландинов в эпителии децидуальных желез и угнетению простагландиндегидрогеназы. Возросшие в результате этого концентрации простагландинов индуцируют сокращения матки. Изменения, происходящие в отторгающейся ткани эндометрия, напоминают те, что имеются при воспалении, и сопровождаются дополнительным высвобождением простагландинов. Подобные изменения происходят и в шейке матки, но концентрация простагландина Е2 не увеличивается в тканях шейки матки, а ее созревание не блокируется нестероидными противовоспалительными средствами. Это объясняется увеличением количества рецепторов простагландина под влиянием мифепристона в цервикальных тканях. Началу сокращений матки предшествует размягчение и расширение шейки матки (ВОЗ, 1990). Вышеперечисленные изменения имеют сложный характер и до конца не выяснены. Благодаря своему действию на эндометрий, миометрий и| шейку матки мифепристон нашел применение для прерывания беременности сроком до 6 нед. в сочетании с аналогом простагландина. В настоящее время накоплен клинический опыт медикаментозного прерывания беременности с применением мифепристона во многих странах: Франции, Австрии, Бельгии, Китае, Дании, Финляндии и в нашей стране. После искусственного аборта женщины нуждаются в эффективной контрацепции, так как происходит достаточно быстрое восстановление овуляции и повышается вероятность наступления непланируемой беременности. Так, по некоторым данным зарубежной литературы, после прерывания беременности в Т триместре овуляция может произойти даже на 11-и день после произведенного аборта. Подавляющее большинство женщин после аборта остаются сексуально активными, однако им не рекомендуется вступать в половые контакты до прекращения кровянистых выделений. При отсутствии медицинских противопоказаний женщина после аборта может выбирать любой метод контрацепции. Критерии приемлемости использования эффективных методов контрацепции в послеабортном периоде (пересмотренные ВОЗ в 2004 г.). Любое состояние, влияющее на выбор контрацепции, можно отнести к одной из четырех категорий. Категория 1 — состояния, при которых нет ограничения к использованию метода (метод можно использовать без ограничений). Категория 2 — состояния, при которых преимущества от использования данного метода обычно превышают теоретический или подтвержденный риск (чаще всего метод может использоваться). Категория 3 — состояния, при которых теоретический или подтвержденный риск обычно превышает преимущества от использования данного метода (использование метода не рекомендуется за исключением случаев, когда более подходящий метод недоступен или неприемлем). Категория 4 — состояния, представляющие неприемлемо высокий риск для пациентки при использовании данного метода (метод не должен использоваться). Для женщин, перенесших процедуру аборта, возможности применения эффективных обратимых методов контрацепции определены в таблице 3.1. Таблица 3.1 Критерии приемлемости по использованию методов контрацепции после аборта, разработанные ВОЗ (2004) кок Влагалищное кольцо Чисто ко минипили прогестин о нтрацепти вДепоПровера вые ы Норплант В МС Си-ВМС лнг-вмс 1* 1* 1 триместр 1 1 1 1 1 II триместр 1 1 1 1 1 2" 2** Недавний постсеп- 1 1 1 1 1 4*" 4*** тический аборт Примечания: КОК - комбинированные оральные контрацептивы; Си-ВМС - медьсодержащие ВМС; ЛНГ-ВМС - левоноргестрелсодержащие ВМС (Мирена). * ВМС может быть введено сразу же после спонтанного или искусственного аборта. * Существуют некоторые опасения по поводу повышенного риска экспульсии при введении ВМС сразу после аборта во II триместре. Местное действие LNG-BMC на инволюцию матки изучено недостаточно. '** Введение ВМС немедленно после септического аборта может значительно ухудшить состояние женщины. С этой целью может быть использована гормональная контрацепция, которая обладает высокой эффективностью, приемлемостью и является обратимой. Комбинированные оральные контрацептивы являются лучшим методом контрацепции после искусственного аборта, так как помимо высокой контрацептивной эффективности эти препараты обладают целым рядом лечебных свойств: регулируют менструальный цикл, уменьшают интенсивность и продолжительность менструальных кровотечений, способствуют профилактике эндометриоза и воспалительных заболеваний половых органов. Прием таблеток необходимо начать в день аборта. Эффективность данного метода зависит от регулярности и последовательности приема. В течение первого года приема контрацептива беременность наступает у 1-3 женщин из 100 (Гатина Т. А., 2001). Комбинированные эстроген-гестагенные оральные контрацептивы различаются по составу и режиму приема. Эстроген-ный компонент современных КОК представлен, как правило, этинилэстрадиолом в дозе, не превышающей 35 мкг (Марве-лон, Мерсилон, Три-Мерси, Регулон, Новинет, Фемоден, Ло-гест, Диане-35, Жанин, Ярина, Силест, Белара и др.). Современные КОК разделяются преимущественно по гестагенному компоненту. В зависимости от режима приема различают однофазные, двуфазные и трехфазные препараты. Индекс Перля КОК 0,05-5,0 (Саидова Р.А., 2000). К гестагенным препаратам (мини-пили), содержащим только прогестаген в минимальной концентрации, относятся Эксклютон, Чарозетта, Микролют. Механизм действия мини-пи-лей заключается в способности прогестагенов блокировать овуляцию. По сравнению с КОК мини-пили обладают более низкой эффективностью (индекс Перля составляет 0,3—5,0), однако они являются препаратами выбора в период лактации. Мини-пили по сравнению с КОК вызвают меньшие изменения в метаболических процессах. Большинство ученых считает обоснованным назначение гормональной контрацепции уже в первый день после аборта (Гатина Т.А., 2001; Rosenberg M. et al., 1992). Первая таблетка КОК должна быть принята не позднее 1 дня после операции, ее контрацептивная защита наступает сразу же, и тогда никаких дополнительных средств защиты не требуется. Начинать использование КОК с 5-го дня после аборта нецелесообразно. В такой ситуации можно рекомендовать барьерные методы в сочетании со спермицидами и отложить начало приема первой таблетки до следующей менструации. Первый день менструации - лучшее время начала использования КОК. Однако, несмотря на то что на протяжении последних десятилетий оральные контрацептивы значительно усовершенствовались, у них есть ряд недостатков. Так как КОК метаболи- зируются в желудочно-кишечном тракте и подвергаются эффекту первичного прохождения через печень, их эффективность может быть снижена при рвоте и других расстройствах пищеварения, при одновременном приеме других препаратов или при сочетании с некоторыми пищевыми продуктами. Помимо этого, комбинированные КОК необходимо принимать ежедневно, желательно в одно и то же время, при этом уровень стероидных гормонов в крови меняется на протяжении суток, а непостоянный уровень в плазме крови может способствовать возникновению соответствующих побочных реакций. Достаточно много работ свидетельствуют об эффективности гормональных контрацептивов как средств профилактики и лечения осложнений абортов. Использование КОК способствует более быстрому восстановлению менструального цикла. Кроме того, на фоне регулярного менструального цикла уменьшаются объем и продолжительность менструальных кровотечений. Около 90% женщин, принимающих КОК, имеют регулярный цикл и меньший объем кровопотери во время менструации (в среднем на 50%). Благодаря этому снижается риск развития железодефицитной анемии. Этот аспект является очень важным в настоящее время, особенно у женщин, прибегающих к аборту повторно или сразу после родов. Многочисленные исследования также подтвердили положительное влияние КОК на функцию мозга и эмоциональное состояние женщины, улучшение памяти и настроения. Было установлено, что эстрогенный компонент таблетки снижает концентрацию моноаминооксидазы, что способствует повышению уровня серотонина, повышает возбудимость мозга и способствует тем самым улучшению настроения. Длительное без перерывов применение КОК приводит к более выраженному положительному результату, что является важным в процессе реабилитации женщин после аборта (Gullebaud J., 1991; Muntendam P., 1992; Genazzani A., 1997). Недостатки КОК явились предпосылками к созданию альтернативных методов гормональной контрацепции, которые позволили значительно расширить возможности индивидуального выбора врачом и пациенткой приемлемого для нее контрацептивного средства. До последнего времени такими альтернативными методами являлись инъекционные (Депо-Прове-ра) и имплантационные (Норплант) контрацептивы, гормоносодержащие внутриматочные системы (Мирена), а в последние годы были разработаны контрацептивные пластыри и влагалищные кольца. Контрацептивный пластырь ЕВРА — это легкая для применения форма современной микродозированной гормональной контрацепции: благодаря новой лекарственной форме — пластырю (трансдермальная терапевтическая система) — каждый пластырь выделяет 150 мкг норэлгестромина и 20 мкг этинилэстрадиола в течение 24 ч, который наклеивается 1 раз в неделю и обеспечивает надежный эффект. После аборта применение пластыря можно начать сразу, или на 21-й день после аборта, или в 1-й день менструации. Влагалищное кольцо НоваРинг представляет собой гибкое прозрачное кольцо, которое содержит 2,7 мг этинилэстрадиола и 11,78 мг этоногестрела. Каждое кольцо предначначено для применения в течение 1 менструального цикла, включающего 3 нед. его применения и 1 нед. перерыва. Весьма важным является то, что кольцо легко вводится и извлекается самой женщиной, при этом эластичность и мягкость кольца позволяют и женщине, и партнеру не испытывать никаких неприятных ощущений. Благодаря равномерному высвобождению гормонов из кольца создается стабильный гормональный фон, что обеспечивает хороший контроль цикла. Кроме того, НоваРинг не требует ежедневного использования, что является удобным для женщин. После аборта применение кольца можно начать сразу или в 1 -й день после первой самостоятельной менструации. После искусственного аборта можно использовать инъекционные контрацептивы пролонгированного действия, такие как Депо-Провера. Они обладают высокой эффективностью, удобны в применении, оказывают лечебное действие при гиперпластических процессах эндометрия. Недостатками инъекционных контрацептивов являются нарушения менструального цикла (ациклические кровянистые выделения, аменорея), прибавка в весе, отсроченное восстановление фертильности. Первую инъекцию делают сразу же после аборта и повторяют каждые 3 месяца. Учитывая то, что у большинства пациенток на фоне применения инъекционных контрацептивов изменяется характер менструального цикла, необходимо перед началом контрацепции провести соответствующую консультацию, предупредить о возможных побочных реакциях и отсроченном восстановлении фертильности. После аборта можно также применять имплантационную контрацепцию: Норплант, содержащий левоноргестрел, и Импланон, содержащий дезогестрел. Преимуществами импланта-тов у женщин после аборта являются высокая эффективность (близка к эффекту женской стерилизации), длительное действие, отсутствие необходимости контроля за приемом препарата, лечебный эффект. Недостатками данного вида контрацепции являются нарушения менструального цикла, хирургичес- кий метод введения препарата, необходимость в специально обученном персонале, риск возникновения послеоперационных осложнений. Норплант вводится в условиях операционной через небольшой разрез кожи плеча сразу же после произведенного аборта. Эффективность данного метода контрацепции составляет от 0,2 до 1 беременности на 100 женщин в течение 1 года применения препарата. Использование внутриматочных средств после аборта связано с риском развития побочных реакций и осложнений чаще, чем при обычном использовали ВМС. Это болевой синдром, экспульсии, воспалительные заболевания органов малого таза, нарушения менструального цикла, перфорация матки. В некоторых странах введение внутриматочного контрацептива производится сразу же после произведенного аборта в I триместре беременности, при отсутствии инфицирования матки. При введении ВМС после аборта необходима особая осторожность во избежание перфорации матки, поэтому ВМС должно вводиться опытным специалистом. В исследованиях P.Fylling и F.Lerve (1999) была выявлена корреляционная зависимость между видом контрацепции и возрастом женщины, числом родов и абортов. Согласно наблюдениям авторов, рожавшие и замужние женщины используют после аборта внутриматочные контрацептивы в 2 раза чаще, чем нерожавшие молодые женщины, которые отдают предпочтение гормональной контрацепции, в частности оральным эстрогенгестагенным препаратам (35%) и гестаген-ным препаратам типа мини-пили (7%). До сих пор нет единого мнения о времени введения ВМС — непосредственно в конце аборта или в отдаленные сроки после операции. Некоторые авторы рекомендуют вводить контрацептив в полость матки непосредственно после неосложнен-ного аборта (Прилепская В.Н. и др., 1991; Перминова С.Г., 1991;Хэтчер Р., 1994). Полагают, что при введении ВМС сразу после аборта, произведенного в сроки 6-7 нед., осложнения крайне редки. Однако если аборт был произведен в более поздние сроки, риск возникновения воспалительных заболеваний гениталий значительно возрастает. По нашему мнению, внутриматочный контрацептив лучше ввести через 4—6 нед. после произведенного аборта (после 1—2 самостоятельных менструаций). Эту точку зрения разделяют многие исследователи и клиницисты, так как такой подход является более физиологичным. По мнению P.Lahteenmaki (1996), введение ВМС непосредственно после аборта также является обоснованным, посколь- ку у 50% женщин в первом менструальном цикле отмечается овуляция и возможно наступление нежелательной беременности. ЛНГ-ВМС (левоноргестрелсодержащие внутриматочные системы) создавались с целью совместить контрацептивные и терапевтические свойства гормональных средств с достоинствами немедикаментозных внутриматочных: длительный срок применения (до 5 лет), обратимость противозачаточного действия, лечебные свойства. По эффективности ЛНГ-ВМС приравнивают к необратимой трубной стерилизации (Luukkainen T. et al., 1986). ЛНГ-ВМС можно вводить в любое время цикла (при условии, что беременность исключена), сразу после аборта в 1 триместре и при отсутствии инфекции, после родов — не ранее чем через 6 нед. (Прилепская В.Н., Тагиева А.В., 1998). Применение ВМС после аборта снижает число повторных абортов на 10—15%. Достаточно надежными и эффективными средствами контрацепции у женщин после аборта являются барьерные методы (мужские и женские презервативы, цервикальные колпачки, губки, диафрагмы). Применение их в сочетании со спермицидами повышает их эффективность. Преимуществами барьерных методов контрацепции являются: профилактика заболеваний, передающихся половым путем, отсутствие системных влияний на организм женщины, минимальное число противопоказаний, доступность. Эффективность данного метода контрацепции зависит от правильности и постоянства применения. Хирургическая стерилизация может быть произведена сразу после аборта, если хирург уверен в отсутствии инфицирования половых путей. Это соответствует закону о стерилизации (см. раздел «Добровольная хирургическая стерилизация»). Поскольку процедура стерилизации необратима, необходимо, чтобы пациентки, остановившие свой выбор на стерилизации, принимали добровольное и сознательное решение об этом виде контрацепции. Осложнения аборта являются противопоказанием к хирургической стерилизации сразу после операции прерывания беременности. После хирургической стерилизации на 100 женщин приходится от 0,2 до 1 беременности в течение 1 года после операции. Неэффективность метода может быть следствием восстановления проходимости маточных труб. Естественные (физиологические) методы контрацепии (периодическое воздержание от половой жизни, температурный, календарный, симптотермальный) обладают более низкой эффективностью, а также требуют высокой мотивации поведе- ния. Эти методы не рекомендуется использовать сразу после произведенного аборта, поскольку трудно определить время овуляции, методы ненадежны до наступления первой после аборта менструации. Преимуществом данных методов является их безопасность и отсутствие побочных эффектов, недостатком — низкая эффективность по сравнению с другими методами контрацепции. При применении естественных методов контрацепции на каждые 100 женщин приходится от 10 до 30 беременностей, что ограничивает их применение у женщин после аборта ввиду малой эффективности. Таким образом, женщины после аборта нуждаются в эффективной и длительной контрацепции. В каждом конкретном случае необходим индивидуальный подход в подборе контрацептива, который бы помог женщине восстановить и сохранить свое репродуктивное здоровье. Методы контрацепции после аборта представлены в таблице 3.2. В НЦ АГиП РАМН накоплен большой опыт применения контрацептивов после аборта. Использовались 3 метода контрацепции: гормональный, внутриматочный и барьерный. Таблица 3.2 Методы контрацепции после аборта Состояние Низкодозир 1 триместр Категория II триместр 1 После септического аборта 1 Чисто прогестиновые 1 триместр Комментарии ованные К и влагалищная рилизинг-система КО КОК и НоваРинг можно начинать применять сразу 1 после проведения аборта контрацеп тивы (мини-пили, депо-провера, норплант) 1 Применение прогестагенов сразу после аборта II триместр 1 безопасно после септического аборта 1 Внутримат очные контрацептивы 1 триместр 1 II триместр 2 После септического аборта 4 ВМС можно вводить сразу после искусственного аборта Существуют опасения в связи с риском экспульсии ВМС Существует значительный риск инфекции Примечание: данные представлены в соответствии с «Критериями приемлемости по использованию методов контрацепции после аборта», разработанными ВОЗ (2004). В качестве гормональных контрацептивов весьма эффективны комбинированные оральные контрацептивы Марвелон, который содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела, и Логест, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена. Результаты исследования свидетельствуют о высокой эффективности и приемлемости этих препаратов. Ни у одной пациентки при длительности контрацепции 12 мес. не наступила беременность. Побочные реакции, как правило, носили транзиторный характер и самостоятельно исчезали в течение первых 3 месяцев приема контрацептивов. Марвелон и Логест не оказывали влияния на артериальное давление, состояние шейки матки, липидный обмен и систему гемостаза, практически не влияли на углеводный обмен у большинства пациенток. Помимо этого, препараты оказывали положительный эффект при дисменорее. В качестве внутриматочного контрацептива использовали различные внутриматочные средства: Copper Т-380 А и ЛНГВМС Мирена. Эффективность внутриматочной контрацепции составила 100%. Таким образом, эффективность внутриматочной контрацепции у женщин после аборта достаточно высока. Необходимо отметить, что основным осложнением при использовании ВМС было нарушение менструального цикла, которое встречалось практически у всех наблюдаемых пациенток. Клинически нарушения менструального цикла проявлялись в виде необильных межменструальных кровянистых выделений в течение 3—6 менструальных циклов. Воспалительных заболеваний за период наблюдения не диагностировано. Возможно, такая высокая приемлемость внутриматочной контрацепции связана с тщательным отбором женщин для данного метода предохранения от беременности и прфилактическим назначением доксициклина на протяжении 7 дней после аборта. В качестве барьерного контрацептива использовался Фарматекс («Иннотек Интернсиональ», Франция). Это губка, пропитанная спермицидом (хлорид бензалкония), которая вводится непосредственно перед коитусом и размещается на шейке матки. Губку можно оставлять во влагалище до 30 ч. Фарма-текс обладает двойным действием: 1) обеспечивает защиту от непланируемой беременности У большинства женщин; 2) обладает антисептическим и дезинфицирующим действием, что обеспечивает некоторую защиту от проникновения инфекции в шейку матки, снижает риск заболеваний органов малого таза и развития патологии шейки матки. Использование Фарматекса является достаточно эффективным методом контрацепции, хотя и уступает по надежности гормональному и внутриматочному методам. У части женщин вызывает дискомфорт и чувство жжения и требует высокой мотивации поведения, что является негативным моментом его использования. Таким образом, проблема аборта и его осложнений у женщин является очень актуальной. Именно этот контингент пациенток должен обладать высокой мотивацией поведения для использования современных контрацептивных средств. Вовремя рекомендованный и правильно подобранный метод контрацепции в этих ситуациях может значительно снизить число повторных нежелательных беременностей и абортов. Глава 4 КОНТРАЦЕПЦИЯ У ЖЕНЩИН С ЭНДОКРИННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ КОНТРАЦЕПЦИЯ У ЖЕНЩИН С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ В большинстве случаев назначение контрацепции женщинам с экстрагенитальной патологией, и в частности с сахарным диабетом (СД), не отличается от назначения ее здоровым женщинам. Сложность возникает в консультировании до и в течение ее использования. У данной категории женщин могут быть использованы любые методы контрацепции. Однако наличие СД требует от врача понимания проблемы, владения навыками специального консультирования по поводу возможности использования того или иного метода; необходимо учитывать возможность возникновения побочных эффектов. Выбор метода контрацепции должен быть основан на взаимопонимании врача и клиента и базироваться на индивидуальном, информированном и обоснованном подходе к каждой пациентке. Эпидемиология По данным многочисленных отчетов Всемирной организации здравоохранения, в структуре хронических болезней сахарный диабет занимает стабильное третье место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Распространенность СД увеличивается во всех промышленно-развитых странах мира. Ожидается, что к 2010 г. в мире им будут болеть около 220 млн человек. В настоящее время больных с СД насчитывается более 150 млн, из них 80 млн - это женщины репродуктивного возраста, и у 50% из них диабет имеет скрытое течение и еще не диагностирован (данные американской Ассоциации по изучению диабета, 2001). В настоящее время под сахарным диабетом принято понимать группу метаболических нарушений различной этиологии, характеризующихся развитием хронической гипергликемии, изменениями углеводного, жирового и белкового обмена и приводящих к острым или поздним микро- и макрососудистым осложнениям, полиневропатии и другим изменениям в Различных органах и системах. Согласно последней этиологической классификации, сахарный диабет подразделяется на СД 1-го типа, СД 2-го типа, гестационный диабет и другие типы СД (генетический, лекарственный, инфекционный). Сахарный диабет 1-го типа обусловлен абсолютной недостаточностью инсулина в результате повреждения р-клеток поджелудочной железы. Критериями, согласно которым больных можно отнести к этому типу СД, являются гипергликемия (уровень глюкозы в крови более 6,1 ммоль/л), молодой возраст в дебюте СД, острое начало заболевания, снижение массы те-ла, низкий уровень С-пептида в крови, склонность к кетоаци-дозу и возможность достижения компенсации гликемии исключительно введением многократных инъекций инсулина в течение суток (интенсифицированная инсулинотерапия). СД 1-го типа — это диабет молодых и диагностируется у 5—10% всех больных диабетом. Он встречается с одинаковой частотой как у мужчин, так и у женщин. Манифестация СД 1 -го типа чаще всего приходится на возраст от 5 до 15 лет. Сахарный диабет 2-го типа развивается в результате возникновения относительной недостаточности инсулина, инсулинорезистентности или/и дефекта его секреции. При его возникновении необходимы рациональное питание и пероральные препараты, снижающие уровень сахара в крови. Распространенность СД этого типа выше, чем СД 1-го типа. Он чаше диагностируется у женщин, чем у мужчин. Его половые различия особенно ощутимы в возрасте старше 40—45 лет. 80% этих пациенток страдают ожирением. Приблизительно в 50% случаев именно СД 2-го типа протекает бессимптомно и диагностируется поздно (обычно случайно при диспансеризации), т.е. тогда, когда уже имеются поздние осложнения, вызванные хроническим нарушением углеводного обмена. Гестационный диабет диагностируется во время беременности. Его частота увеличивается с возрастом. Обычно у этих пациенток отмечается нарушение толерантности к углеводам, которая возвращается к норме после завершения беременности. Нарушение толерантности к углеводам определяют у 10% женщин в возрасте от 20 до 40 лет. Однако необходимо иметь в виду, что у 70% этих женщин в дальнейшем, спустя 3—5 лет и более, развиваются СД (приблизительно 3% случаев в год) и его осложнения (сердечно-сосудистые заболевания, ретинопатия, нефропатия и невропатия). У пациенток с нарушением толерантности к углеводам зачастую диагностируется метаболический синдром (ожирение, гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, артериальная гипертензия, снижение концентрации липопротеинов высо- кой плотности (ЛПВП), повышение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглициридов (ТГ). Соблюдение правил рационального питания и снижение веса приводят к нормализации этих параметров и помогают предотвратить или снизить риск развития этого серьезного заболевания (Si-ri L. et al., 1998). Таким образом, гестационный СД - это первый индикатор нарушения метаболизма углеводов, уникальная возможность для врачей обратить внимание на факторы риска и прибегнуть к ранней профилактике возникновения СД и его осложнений. Диагностика СД и нарушений толерантности к углеводам Нормальный уровень глюкозы натощак в капиллярной или венозной крови колеблется от 3,3 до 5,5 ммоль/л. Диагноз СД может быть поставлен при неоднократном повышении уровня глюкозы натощак в цельной крови более 6,1 ммоль/л; в плазме крови — более 7 ммоль/л. Уровень глюкозы натощак в пределах 5,5—6,1 ммоль/л требует проведения теста толерантности к глюкозе (ТТГ). Уровень гликемии в капиллярной крови через 2 ч после нагрузки глюкозой менее 7,8 ммоль/л указывает на нормальный ТТГ, более 7,8 и менее 11,1 ммоль/л свидетельствует о нарушенной толерантности к углеводам, а при гликемии в венозной крови более 11,1 ммоль/л устанавливается диагноз сахарного диабета. При нарушении толерантности к углеводам необходимо иметь в виду, что эта категория женщин является группой повышенного риска по возможному возникновению СД в дальнейшем. Критерии диагностики СД приведены в таблице 4.1. Осложнения сахарного диабета СД давно стал медико-социальной проблемой, так как приводит к ранней инвалидности и смертности. Высокая смертность у женщин с СД — это результат их основного заболевания и связанных с ним осложнений. Наиболее часто встречаются острые осложнения СД — это диабетический кетоацидоз у женщин с СД 1-го типа и некетоацидотический гиперосмолярный синдром у женщин с СД 2-го типа. Гипогликемия — одно из общих осложнений лечения СД. Имеются данные, что она в 1,5 раза чаще встречается именно у женщин. Гипогликемия и кетоацидоз — это наиболее часто встречающиеся причины смерти молодых людей с СД 1-го типа. Острых осложнений можно избежать при условии надлежащего обучения навыкам самоконтроля за своим состоянием и свободного доступа к учреждениями здравоохранения. Таблица 4.1 Критерии диагностики сахарного диабета (Дедов И.И. и др., 2003) Концентрация глюкозы в моль/л (мг%) Цель венозная ная кровь капиллярная Плазма венозная Норма Натощак 3,3-5,5 (59-99 3,3-5,5 (59-99) 4,0-6,1 (72-110 Через 2 ч после нагрузки глюкозой <6,7(<120) <7,8(<140) <7,8 (<140) Сахарный диабет Натощак >6,1 (>110) >6,1 (>110) >7,0(>126) Через 2 ч после нагрузки глюкозой или приема пищи >10,0(>180) >11,1 (>200) >11,1 (>200) >10,0(>180) Случайное определение гликемии в любое время дня вне зависимости от приема пищи >11,1 (>200) >11,1 (>200) Нарушен ие толерантности к глюкозе Натощак <6,1 (<1Ю) <6,1 (<110) <7,0(<126) Через 2 ч после нагрузки глюкозой >6,7<10,0 (>120 < 180) >7,8<11,1 (>140<200) >7,8<11,1 (>140<200) Нару шенная гликемия натощак Натощак >5,6<6,1 (>100<110) >5,6<6,1 (>100<110) >6,1 <7,0 (>110<12б) Через 2 ч после нагрузки глюкозой <6,7(<120) <7,8 (<140) <7,8(<140) Некоторые авторы к острым осложнениям СД относят также острые инфекционные заболевания, которые диагностируются значительно чаще у женщин с СД, чем в общей популяции. Наиболее часто встречаются инфекции мочеполового тракта, кандидозные вульвовагиниты и бактериальный вагиноз. Женщин с СД следует относить к группе риска по возникновению генитальных инфекций и патологии шейки матки, в том числе и предраковых процессов. Это имеет существенное значение для женщин с СД не только потому, что клинические симптомы этих заболеваний ухудшают самочувствие и снижают качество жизни, но и потому, что данная патология может привести к кетоацидозу, карбункулу почек, папиллярному некрозу, а у беременных женщин — к увеличению материнской и перинатальной смертности. Хронические осложнения СД включают в себя специфическую диабетическую микрососудистую болезнь. Триада микрососу- дистых осложнений — это ретинопатия, нефропатия и невропатия. Макрососудистые осложнения, включающие гипертоническую болезнь, атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, инфаркт, цереброваскулярные нарушения, инсульт и болезнь переферических сосудов, объясняют многие причины повышения риска потери трудоспособности и смертности у жен-шин с СД. Появление и прогрессирование этой патологии увеличивается с возрастом, длительностью течения СД и степенью его компенсации. Хронические осложнения СД наблюдаются и могут прогрессировать как при СД 1 -го типа, так и при СД 2-го типа (Дедов И.И., Фадеев В.В., 1998). До применения инсулина считали, что беременность у женщин с СД может возникнуть только в 5% случаев, а уровень материнской и перинатальной смертности достигал 30 и 60% соответственно. Современные достижения в области диагностики и профилактики СД позволили максимально отдалить появление и прогрессирование сосудистых осложнений и тем самым увеличить продолжительность репродуктивного периода у данной категории женщин. В настоящее время принято считать, что способность к зачатию у женщин с СД такая же, как и у здоровых (Дедов И.И. и др., 2003; Межевитинова Е.А., 2004; Прилепская В.Н., 2005). Так, по данным Е.А.Межевитиновой (2004), к моменту анкетирования 68,4% женщин с СД имели в анамнезе беременность, причем 77,1% из них — 2 беременности и более. Во время беременности у женщин с СД (как и у здоровых) отмечается появление физиологической резистентности тканей к инсулину, в результате чего развивается гипергликемия, увеличивается потребность в инсулине, снижается порог развития кетоацидоза и гипогликемии. Кроме того, наблюдаются изменения метаболических процессов, что приводит в свою очередь к увеличению риска возникновения врожденных пороков развития плода. У женщин с уже диагностированным СД риск пороков развития у плода существенно возрастает, если на ранних сроках беременности определяется повышенный уровень гликозилированного гемоглобина (НЬ А), который отражает степень компенсации углеводного обмена за последние 3 месяца, и в норме он должен быть не более 6,2%. В недавних исследованиях было обращено внимание на важность эугликемии в процессе всего эмбриогенеза. Эти же исследования показали, что достижение и поддержание эугликемии до беременности и в течение первых 8 недель приводит к 4-5-кратному снижению риска возникновения врожденных пороков развития плода. Таблица 4.2 Риск для матери и плода при сочетании сахарного диабета и беременности Риск для матери Невынашивание беременности Гестоз II половины беременности Многоводие Ухудшение течения основного заболевания Почечная инфекция Вульвовагиниты Внутриутробная инфекция Преждевременные роды Повышенная частота кесарева сечения Травма родовых путей в связи с рождением крупного плода Операционные и послеоперационные осложнения Риск для плода Крупный плод (макросомия) Болезнь гиалиновых мембран Гипогликемия, гипербилирубинемия, гипокальциемия Тромбоз почечных вен Гипертрофическая кардиомиопатия Асфиксия новорожденных Врожденные пороки развития плода Мертворождение Перинатальная смертность У женщин с сахарным диабетом при непланируемой беременности высок процент осложнений беременности и родов: многоводие, преэклампсия, преждевременные роды, травмы родовых путей, крупный плод, мертворождение и др. (табл. 4.2). Кроме того, беременность может быть пусковым моментом к появлению и прогрессированию сосудистых осложнений СД, таких как артериальная гипертензия или диабетическая нефропатия. Беременность может также спровоцировать переход простой ретинопатии в пролиферативную (Petersen К. et al., 1994). При адекватном гликемическом контроле частота осложнений беременности и родов снижается. Поэтому любые мероприятия, в том числе и контрацепция, направленные на предупреждение возникновения осложнений, как у женщины с СД, так и у ее будущего потомства, должны проводиться заблаговременно и в соответствии со стандартами ВОЗ. Идеальная компенсация заболевания должна быть достигнута за 3—6 мес. до зачатия. По данным Е.А.Межевитиновой (2006), женщины с СД — это группа женщин, которые не хотят иметь детей из-за состояния здоровья или имеют одного ребенка. Отмечается крайне низкий процент использования тех или иных методов контрацепции. Большинство женщин контрацептивы не используют, а численность семьи планируют путем абортов. Так, у 69,4% пациенток в анамнезе отмечаются аборты, которые в 55,6% случаях осложняются кровотечением, в 16,7% — воспалительными заболеваниями органов малого таза. Более того, аборт до 12 нед. беременности оказывает неблагоприятное влияние на течение СД, приводит к декомпенсации основного заболевания и усугубляет его тяжесть у каждой второй пациентки. Гипергликемия, недостаток инсулина и аутоиммунные нарушения приводят к изменению всех видов обмена веществ, нарушают функции организма на клеточном уровне, приводя к патологическим изменениям практически во всех органах и системах. Так, у женщин репродуктивного возраста с СД отмечена высокая частота экстрагенитальных и гинекологических заболеваний. Среди экстрагенитальной патологии наиболее часто наблюдаются сердечно-сосудистые заболевания (82%), патология ЖКТ и гепатобилиарной системы (58,7%) и мочевы-делительной системы (36,4%). Хронические сосудистые осложнения основного заболевания в виде микро- и макроан-гиопатий наблюдаются у 34,3% женщин. Среди гинекологической патологии наиболее часто встречаются: генитальные инфекции (вульвовагиниты различной этиологии) — 90,9%, доброкачественная патология молочных желез — 68,2%, предменструальный синдром и дисменорея — 65,5 и 63,6% соответственно. У 61,1 % женщин с СД на фоне хронических часто рецидивирующих вульвовагинитов отмечается та или иная патология шейки матки, причем у каждой 3-й из них диагностируется лейкоплакия, которая в ряде случаев (18%) сочетается с ЦИН различной степени выраженности; у 63,6% женщин отмечаются ВЗОМТ в анамнезе, у 44% — доброкачественные опухолевидные образования яичников, у 36,3% — нарушения менструального цикла (олигоменорея, мено- и метроррагии), у 30% пациенток диагностируется СПКЯ (Межевитинова Е.А., 2006). Исходя из вышесказанного, не вызывает сомнений то, что женщины с СД должны планировать беременность заблаговременно и начинать с нормализации уровня глюкозы в крови, стабилизации и лечения экстрагенитальной и гинекологической патологий, что без использования современных методов контрацепции не представляется возможным. Кроме того, больные СД — это группа пациенток, которая, по критериям ВОЗ 2004 г., относится к категории женщин, у которых непланируемая беременность, даже если она желанна, может привести к неблагоприятным последствиям: появлению и прогрессированию сосудистых осложнений основного заболевания, усугублению экстрагенитальной и гинекологической патологий, инвалидизации молодых женщин, ухудшению качества жизни и повышению смертности. Подбор и назначение контрацепции женщинам с сахарным диабетом — это нелегкая задача. С одной стороны, им необхо- дима эффективная контрацепция, так как использование неэффективной может привести к возникновению незапланированной беременности и ее последствиям, с другой — имеется опасность увеличения риска возникновения различных осложнений, вызванных контрацепцией, таких как воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) при использовании внутриматочного средства, метаболические и сосудистые осложнения при использовании гормональной контрацепции, проявление состояний, связанных с анестезией и хроническим повреждением тканей при длительно существующем диабете, послеоперационная гиперагрегация и повышение риска тромбоэмболических осложнений, особенно у пациенток с ретинопатией, нефропатией, невропатией, атеросклерозом, ИБС и другими сердечно-сосудистыми осложнениями при проведении стерилизации. Хотя исследования, посвященные данному вопросу, малочисленны и противоречивы, как ни парадоксально, беременность для таких женщин представляет гораздо больший риск, чем контрацепция. Еще раз хотелось бы подчеркнуть, что у данной категории женщин могут быть рекомендованы различные методы контрацепции только после специального консультирования. В некоторых случаях могут быть использованы барьерные методы контрацепции при учете общих показаний и противопоказаний. Они не оказывают системного влияния на организм и могут использоваться женщинами с сосудистыми осложнениями основного заболевания, с нарушениями в системе гемостаза и липидном спектре крови, находящимися в стадии неадекватного контроля при длительно существующем диабете. Кроме того, барьерные методы являются единственным средством контрацепции, который защищает от ИППП, что особенно актуально для сексуально активных подростков (Григорян О.Р. и др., 2005). Однако барьерные методы требуют серьезного обучения, чтобы быть эффективными, и не всегда приемлемы для пары. Презервативы имеют достаточно высокий процент отказа от их использования (5—10%). Процент неудач составляет 16 беременностей на 100 женщин в течение 1 года использования, а при использовании спермицидов он составляет 29. Необходимо учитывать возможность развития аллергических реакций, а также более частое возникновение вульвовагинитов у данной категории пациенток. Ритмический (естественный) метод контрацепции также не оказывает влияния на углеводный, липидный обмен и параметры системы гемостаза у женщин с СД, однако он предполагает половое воздержание или использование презервативов в наиболее опасный для возникновения беременности период. Эффективность этого метода также низка — 25 беременностей в течение 1 года использования. Этот метод может оказаться неприемлемым для женщин с олигоменореей или для тех, у которых время овуляции трудно предсказать. Для некоторых женщин с СД, закончивших планирование семьи, и/или для тех, кому беременность противопоказана, методом выбора может стать стерилизация. Это эффективный метод контрацепции, однако в России используется крайне редко (около 1%) и имеет свои недостатки: необратимость и повышенный риск возникновения тромбоэмболии, инфекций и других осложнений, связанных с оперативным вмешательством и анестезией, особенно у женщин с неадекватным контролем углеводного обмена и сосудистыми осложнениями. У женщин с тяжелым декомпенсированным диабетом использование этого метода не рекомендуется. Необходимо учитывать, что проведение инвазивных операций в целом и хирургической стерилизации в частности у больных с СД 1-го и 2-го типов требует госпитализации пациентки за 2—3 дня до начала процедуры, тщательного наблюдения за уровнем гликемии и ее оптимизации. Кроме того, если у женщины диагностирован СД 2го типа и она находится на лечении таблетированными препаратами длительного действия, то такую пациентку необходимо перевести на лечение инсулином, так как существует высокий риск развития гипогликемии в момент проведения оперативного вмешательства. Основные проблемы, возникающие у пациенток с сахарным диабетом при инвазивных процедурах (в частности, при хирургической стерилизации), представлены в таблице 4.3. Таблица 4.3 Основные проблемы, возникающие при инвазивных процедурах у пациенток с сахарным диабетом Терапевтические Связанные с неудовлетворительным метаболическим контролем Инсулинотерапия при голодании Всасывание инсулина при подкожном введении Гипогликемия, вызванная сахароснижающими препаратами Лактацидоз, вызванный бигуанидами Низкая сопротивляемость к инфекциям Плохое заживление ран Повышенная склонность к тромбозам Связанные с хроническим повреждением тканей Высокая частота поражений артерий атеросклерозом Пролиферативная ретинопатия Повреждение периферических нервов Автономная нейропатия (кардиореспираторные нарушения) Почечная недостаточность Одним из надежных методов контрацепции для женщин с СД являются внутриматочные средства, так как они не оказывают системного влияния на организм и обеспечивают длительную защиту от нежелательной беременности. Однако следует учитывать, что снижение иммунологической реактивности при СД способствует развитию любой инфекции, в том числе и ВЗОМТ у этих пациенток. Причинами воспалительных процессов могут быть экстрагенитальные заболевания и искусственные аборты, а также глюкозурия, создающая благоприятные условия для размножения микроорганизмов. Глюкозурия и изменение нормальной кислотности отделяемого влагалища при СД провоцируют возникновение вульвовагинитов. Последние чаще вызываются грибами рода Candida. У больных СД нередко наблюдается сочетанная инфекция, вызванная ассоциацией микроорганизмов (Абакарова П.Р., 2000; Fidel P. et al., 1996). Вначале исследователи относились настороженно к введению ВМС у женщин с СД. В дальнейшем опасение, что при этом наблюдается более частое возникновение инфекции, не оправдалось. В настоящее время считается, что повышенный риск возникновения ВЗОМТ существует только в момент введения и в течение последующих 20 дней после введения ВМС. При сахарном диабете риск не выше, чем у здоровых женщин. Единственным противопоказанием к введению ВМС у данной категории женщин является наличие ИППП, случайных половых связей и более 2 половых партнеров. Внутриматочную контрацепцию можно назначать рожавшим женщинам с СД, имеющим моногамные устойчивые половые связи и не страдавшим ранее ВЗОМТ. Для профилактики воспалительных процессов назначают доксициклин — 200 мг за 1 ч до введения ВМС и 100 мг через 12 ч, или эритромицин — 500 мг за 1 ч до введения ВМС и такую же дозу спустя 6 ч, или азитромицин — 500 мг за 1—2 ч до введения ВМС однократно (Межевитинова Е.А., 2006). Заслуживают внимания результаты ретроспективного исследования, опубликованные в 1980 г. J.Steel и U.Duncan, согласно которым беременность у женщин с СД на фоне ВМС наступает гораздо чаще, чем у здоровых (36 и 4% соответственно). При исследовании с помощью электронного микроскопа контрацептивов, удаленных из-за беременности, C.Gosden и соавт. (1982) обнаружили более выраженную коррозию медной оплетки ВМС у женщин с СД по сравнению с контрацептивами, удаленными у здоровых женщин. Соответственно в первом случае, по данным химического анализа, было обнаружено по- вышенное содержание хлоридов и сульфатов в медной проволоке (40% ВМС). Авторы предположили, что изменение углеводного обмена при СД изменяет свойства меди и ведет к снижению эффективности ВМС. Однако последующие исследования эти данные не подтвердили. Таким образом, внутриматочные средства достаточно эффективны для женщин с СД. Наиболее приемлемы для них длительно действующие медьсодержащие, например ВМС T Cи380A. ВМС — лучшее средство для женщин старшего возраста, с большой длительностью заболевания СД, уже имеющих детей и не планирующих беременность в ближайшем будущем. Кроме того, это лучший метод контрацепции для женщин с различными сосудистыми осложнениями (гипертоническая болезнь, ретинопатия, нефропатия и др.). Необходимо учитывать, что у женщин с СД 1-го типа часто наблюдаются меноррагии и дисменорея и использование медьсодержащих ВМС может усугубить данные состояния. В этой ситуации одним из перспективных методов контрацепции является использование ЛНГ-ВМС Мирена. Данное средство сочетает в себе положительные свойства оральных контрацептивов и ВМС, нивелирует их отрицательные эффекты. Мирена уменьшает процент женщин, страдающих дисменоре-ей, способствует уменьшению объема кровопотери и профилактике анемии, снижает частоту развития восходящей инфекции, уменьшает риск развития гиперплазии и рака эндометрия. По контрацептивной эффективности Мирена сравнима с хирургической стерилизацией. Ее теоретическая и практическая эффективность составляет 0,1 в пересчете на индекс Пер-ля. Кроме того, в отличие от стерилизации, ее эффект полностью обратим. Исследования, проведенные в НЦ АГиП РАМН (Прилеп-ская В.Н., Межевитинова Е.А., Роговская СИ., Абакаро-ва П.Р., 2000—2005 гг.), показали, что Мирена не оказывает отрицательного влияния на углеводный, липидный обмен и параметры системы гемостаза, не увеличивает потребность в введении инсулина и не приводит к появлению и прогрессированию сосудистых осложнений у женщин с СД, находящихся в условиях адекватного метаболического контроля, не имеющих диабетических ангиопатий и других противопоказаний к использованию гормонального и внутриматочного метода контрацепции. Хотя гормональная контрацепция является высокоэффективным методом, однако ее использование у женщин с СД ранее не рекомендовалось, так как на фоне использования КОК могут возникнуть трудности в контроле за уровнем гликемии и может увеличиться риск развития серьезных тромбоэмболических нарушений. Кроме того, сосудистые осложнения, характеризующие СД, могут быть отражением изменений в липидном спектре крови, системе гемостаза, фибринолиза и эндотелиальной функции сосудов и назначение КОК в таких ситуациях может усугубить эти изменения. Комбинированное действие КОК и СД на метаболизм ассоциируется с развитием кардиоваскулярных изменений (Айламазян Э.К. и др., 2001). Прогресс в контрацептивной технологии и появление низко- и микродозированных препаратов последнего поколения привели к значительному снижению риска возникновения тромбоэмболии, метаболических нарушений и дало возможность использовать их женщинам с СД. Низкодозированные КОК или чисто прогестиновые контрацептивы (ЧПК) могут применяться у молодых женщин с СД в состоянии адекватного контроля, небольшой длительностью заболевания, не страдающих ССЗ, при условии тщательного наблюдении за ними в процессе контрацепции. Наиболее приемлемым методом контрацепции у таких женщин являются низкодозированные КОК, с высоким индексом селективности, особенно у тех пациенток, у которых выявляются в анамнезе ретенционные кисты яичников. Консультация эндокринолога необходима в первую очередь для исключения сосудистых осложнений и правильного подбора дозы инсулина. Женщины с ангиопатиями не должны использовать КОК из-за возможного влияния ОК на метаболические процессы организма и прогрессирования ССЗ (Межевитинова Е.А., 1998). Перед использованием КОК целесообразно обучение пациенток основным правилам приема препаратов и необходимому самоконтролю за своим состоянием. Обучение должно быть основано на взимодействии пациентки и врача. Цель обучения состоит в том, чтобы больные: • грамотно и активно проводили самоконтроль заболевания, не допуская осложнений; • в различных ситуациях (в процессе лечения, беременности и планирования семьи) имели полную информацию по диабету, его осложнениям и возможности их профилактики или минимизации; • были полностью информированы о положительных и отрицательных качествах КОК, ВМС и альтернативных методов контрацепции. Одновременно с обучением необходимо обследование пациентки. Оно должно быть мультидисциплинарным, включая консультацию диабетолога, диетолога, терапевта, кардиолога, нефролога, невропатолога, офтальмолога, акушера-гинеколога, умеющего вести женщин группы высокого риска, психолога, социального работника и других специалистов по необходимости. Обследование должно начинаться с тщательного изучения истории болезни: жалобы, наследственность, возраст, при котором был диагностирован СД, степень контроля и особенности течения СД, наличие сердечно-сосудистых заболеваний и вредных привычек (употребление алкоголя, курение и т.д.), наличие живых детей, уровень информированности о своем заболевании и его осложнениях и степени и возможности обучения. Необходима оценка массы тела и артериального давления, так как гипертоническая болезнь у данной группы пациенток наблюдается значительно чаще. Считается, что верхним пределом нормальных величин для женщин с СД является АД 130/80 мм рт.ст. Пациентки должны тщательно обследоваться и получать необходимую терапию. При неконтролируемом АД или невозможности его контроля назначение КОК у женщин с СД противопоказано. Необходима оценка углеводного обмена. Неадекватный контроль СД увеличивает риск развития осложнений при использовании современных гормональных методов контрацепции. В таблицах 4.4 и 4.5 представлены показатели контроля углеводного обмена у женщин с СД 1-го и 2-го типов. При консультировании также должны учитываться: • влияние беременности на течение СД; • факторы риска для здоровья, связанные с контрацепцией и беременностью; Таблица 4.4 Основные показатели контроля углеводного обмена у пациенток с СД 1 -го типа вне беременности Показатель Здоровые женщины Глюкоза (цельная Адекватный контроль Неадекватный контроль капиллярная кровь): натощак (перед едой) 4,0-5,0 ммоль/л (70-90 мг/дл) 5,1-6,5 ммоль/л (91-120 мг/дл) >6,5 ммоль/л (>120 мг/дл) после еды 4,0-7,5 ммоль/л (70-135 мг/дл) 7,6-9,9 ммоль/л (136-160 мг/дл) >9,5 ммоль/л (>160 мг/дл) перед сном 4,0-5,0 ммоль/л (70-90 мг/дл) 6,0-7,5 ммоль/л (110-135 мг/дл) >7,5 ммоль/л (>135 мг/дл) НЬА1с <6,2% 6,2-7,0% >7,5% Таблица 4.5 Критерии компенсации СД 2-го типа Показатель Компенсация Субкомпенсация (адекватный контроль) Глюкоза (цельная капиллярная кровь, самоконтрол Декомпенсация (неадекватный контроль) ь): Натощак (перед едой) 5,0-5,5 ммоль/л 5,6-6,5 ммоль/л >6,5 ммоль/л После еды <7,5 ммоль/л 7,5-9,0 ммоль/л >9,0 ммоль/л НЬА1с 6,0-6,5% > 6,5% > 7,5% Общий ХС < 4,8 ммоль/л 4,8-6,0 ммоль/л >6,0 ммоль/л ХС-ЛПНП < 3,0 ммоль/л 3,0-4,0 ммоль/л >4,0 ммоль/л Хс-ЛПВП > 1,2 ммоль/л 1,0-1,2 ммоль/л < 1,0 ммоль/л ТГ < 1,7 ммоль/л 1,7-2,2 ммоль/л >2,2 ммоль/л • стадия течения диабета; • выбор женщины и возможность использования того или иного желаемого ею метода контрацепции; • оценка мотивации поведения конкретной пациентки. Для профилактики сосудистых осложнений в процессе контрацепции необходима динамическая оценка состояния липидного спектра крови и основных параметров гемостаза с индивидуальным динамическим наблюдением за пациентками на фоне ее использования. Лабораторные исследования должны включать определение липидного спектра крови, гликозилированного гемоглобина, микроальбуминурии, креатинина, параметров системы гемостаза. Должны быть исследованы функция печени, щитовидной железы, состояние яичников, молочных желез, шейки матки, сердечно-сосудистой системы, исключены гениталь-ные инфекции и инфекции, передающиеся половым путем. Выбор гормонального метода контрацепции у женщин, страдающих СД, должен осуществляться совместно гинекологом и эндокринологом (диабетологом). Это обусловлено тем, что в течение первых месяцев может потребоваться изменение в терапии СД. Кроме того необходима оценка женщиной и врачом принимаемых препаратов, так как многие из них могут снизить эффективность КОК. Если уровень глюкозы в крови и кровяное давление контролируются, то при приеме ОК не отмечается прогрессирования клинических проявлений сосудистых осложнений, ухудшения метаболических показателей (липидного спектра крови), значи- мых изменений коагулограммы. Если на фоне ОК наблюдаются ухудшение гликемического контроля, гиперкоагуляция или нарушения липидного спектра крови, необходима консультация эндокринолога с целью коррекции дозы вводимого инсулина. Гормональная контрацепция (КОК и ЧПТ) и ВМК могут с успехом применяться у женщин репродуктивного возраста, страдающих СД, находящихся в стадии удовлетворительного контроля углеводного обмена, не имеющих сосудистых осложнений СД. КОК могут быть назначены женщинам с СД и уровенем гликозилированного гемоглобина не выше 7%, уровенем ХС не более 6,5 ммоль/л только в том случае, если нет семейной предрасположенности к ССЗ и других факторов риска. Если таковые имеются, необходимо предложить альтернативный метод контрацепции. У женщин с СД необходим мониторинг углеводного, липидного обмена и системы гемостаза в процессе контрацепции каждые 3 месяца. Пациентки с СД обладают высокой мотивацией поведения, что обеспечивает, как правило, соблюдение режима приема гормональных контрацептивов, их надежность и приемлемость. Одной из проблем, с которой сталкиваются акушеры-гинекологи, является подбор контрацепции женщинам с гестационным СД в анамнезе и нарушением толерантности к глюкозе. По критериям ВОЗ (2004), гестационный СД не является противопоказанием к назначению гормональных методов контрацепции при условии сохранения нормальной толерантности к углеводам в течение 1 года до назначения препаратов. Эти пациентки должны контролировать гликемию, АД, массу тела, проводить ТТГ не реже 1 раза в 6 мес. Беременность допустима при уровне гликемии натощак не более 5,3 ммоль/л, перед приемом пищи — не более 5,8 ммоль/л, через 1 ч после еды - не более 6,7 ммоль/л, уровне гликозилированного гемоглобина - не более 7%, отсутствии частых (более 3 раз в неделю) состояний гипогликемии, отсутствии или стабилизации гинекологической и экстрагенитальной патологий. Беременность абсолютно противопоказана при наличии ишемической болезни сердца, почечной недостаточности (клиренс эндогенного креатинина более 50 мл/мин, креатинин сыворотки крови более 2 мг/дл, протеинурия более 2 г/сут., неконтролируемая артериальная гипертензия более 130/80 мм рт.ст. на фоне гипотензивной терапии), тяжелая гастроэнтеропатия (гастропарез, диарея). Медицинские показания для прерывания беременности пациенткам с сахарным диабетом (Приказ МЗ РФ №302 от 28.12.93): • СД у обоих родителей; • СД инсулинорезистентный с наклонностью к кетоацидозу; • СД + ангиопатия, ретинопатия, нефросклероз с гипертензией и азотемией; • СД + туберкулез в активной форме; • СД + резус-отрицательная кровь; • повторная гибель детей с пороками развития. Таким образом, по критериям использования контрацептивов ВОЗ 2004 г., женщины с СД — это группа пациенток, которая должна применять те или иные методы предохранения от беременности с целью сохранения здоровья. Они имеют право на принятие решения относительно контрацепции. При этом риск беременности у таких пациенток должен сопоставляться с риском, связанным с использованием того или иного контрацептива. Женщины с сахарным диабетом относятся к 1-й категории по использованию барьерных, естественных методов контрацепции и ВМС. Гормональной контрацепцией могут пользоваться женщины с СД как 1-го, так и 2-го типа, с длительностью основного заболевания не более 20 лет, не имеющие сосудистых и других осложнений основного заболевания и владеющие навыками самоконтроля. Отсутствие контрацепции у такого сложного контингента больных может явиться причиной тяжелых осложнений-аборта, родов и, в целом, непланируемой и нежеланной беременности, значительно ухудшить течение основного заболевания и состояния здоровья женщины. Обученные пациентки с СД обладают высокой мотивацией поведения, что обеспечивает соблюдение режима приема ОК, их контрацептивную надежность и относительную безопасность. Только такой подход может способствовать безопасному применению различных контрацептивов у больных СД женщин, обеспечивать стабильно хорошее состояние и полноценную жизнь. КОНТРАЦЕПЦИЯ У ЖЕНЩИН С ОЖИРЕНИЕМ Ожирение — серьезная медико-социальная и экономическая проблема современного общества. Актуальность ее определяется в первую очередь высокой распространенностью, так как 1/4 населения экономически развитых стран мира имеет массу тела, на 15% превышающую норму (табл. 4.6). По прогнозам экспертов ВОЗ, при сохранении существующих темпов роста заболеваемости его уровень к 2010 г. возрастет в среднем еще на 8%, а к 2025 г. в мире будет насчитываться более 300 млн человек с диагнозом «ожирение» (Bray G., 1998). Ожирение — не просто избыток жира в организме, это сложная патология, которую в настоящее время расценивают как хроническое рецидивирующее заболевание, способствующее проявлению и развитию многих сопутствующих болезней, сокращающих продолжительность жизни человека и ухудшающих ее качество. Факторы развития ожирения многообразны и могут воздействовать как совместно, так и обособленно. Наиболее распространенными из них являются: особенности поведения (гиподинамия, переедание), генетическая предрасположенность, нарушения функции эндокринной системы, влияние окружающей среды. Существует зависимость распространенности ожирения и от пола (табл. 4.7). Таблица 4.6 Распространенность ожирения в некоторых странах мира (ВОЗ, 1997) Страна Год Возраст, лет Великобритания 1995 6-64 Финляндия 1991 20-75 14 11 Объединенная Германия 1992 22-65 20,5 26,8 Нидерланды 1995 20-59 8,4 8,5 США 1991 20-74 19,7 24,7 Канада 1991 18-74 15,0 15,0 Австралия 1991 20-65 7,8 8,9 Иран 1994 20-74 2,5 7,7 Япония 1993 20+ 1,7 2,7 Китай 1992 20-45 1,2 1,6 Распространенность, % мужчины женщины 16,5 15 Таблица 4.7 Зависимость избытка веса и ожирения от пола пациента (ВОЗ, 2003) Страна Изб ыток веса, % мужчины Ож ирение, % женщины мужчины женщины Великобритания 37 25 8 12 Шотландия 39 45 12 21 Финляндия 63 49 19 18 США 42 51 31 35 В соответствии с имеющимися на сегодняшний день данными, ожирение представляет собой гетерогенную группу расстройств, имеющих в большинстве своем невыясненную этиологию. Хотя предложено несколько классификаций ожирения ни одна из них не является универсальной. В прошлом ожирение было принято относить к эндогенному или экзогенному. Однако в дальнейшем было показано, что уровень наших знаний недостаточен для применения такой классификации. В недавно проведенных исследованиях было предложено деление ожирения на гиперпластически-гипертрофический и гипертрофический типы в зависимости от особенностей распределения адипоцитов (жировых клеток) в организме. Как правило, у лиц с гиперплазией и гипертрофией адипоцитов ожирение начинается в детстве, и прогноз в отношении снижения массы тела хуже. Ожирение, развивающееся в более старшем возрасте, обычно характеризуется гипертрофией адипоцитов без их гиперплазии. Если рассматривать важность определения типа ожирения в отношении женского населения, то некоторые исследования, в которых была обнаружена склонность к прибавке веса после беременности (гипертрофическое ожирение), позволили предположить, что у женщин с гипертрофическим типом ожирения вероятность доказанной фертильности более высока, чем у женщин с гиперпластически-гипертрофическим ожирением. Риск развития сопутствующих ожирению заболеваний в значительной степени определяется особенностями отложения жировой ткани в организме. Наиболее неблагоприятным является абдоминальный тип ожирения, сочетающийся, как правило, с комплексом гормональных и метаболических факторов риска. В настоящее время абдоминальное ожирение рассматривается как один из основных компонентов метаболического синдрома. В 1988 г. G.Reven ввел термин «синдром X», или метаболический синдром, под которым подразумевался следующий симптомокомплекс: • инсулинорезистентность; • нарушение толерантности к глюкозе (вплоть до клинических проявлений сахарного диабета); • гиперинсулинемия; • повышение уровня триглицеридов и ЛПНГТ; • снижение уровня ЛПВП; • артериальная гипертензия; • «верхний» тип ожирения. У лиц с «синдромом X» повышен риск развития ИБС, а смертность от сердечно-сосудистых заболеваний такая же, как у больных сахарным диабетом 2-го типа. Характер распределения жира определяется особенностями секреции гормонов половых желез и коры надпочечников, а центральную роль играет конверсия андростендиона в эстрон в жировой ткани. Фактором риска сердечно-сосудистых и других сопутствующих ожирению заболеваний является висцеральное ожирение, что обусловлено специфическими анатомофизиологическими свойствами такой жировой ткани. Она лучше кровоснабжается, метаболически наиболее активна, а ади-поциты имеют высокую плотность R-адренорецепторов (стимуляция которых ведет к липолизу) при относительно низкой плотности а-адренорецепторов и инсулиновых рецепторов (их стимуляция подавляет липолиз). Образование жировой ткани в области бедер и ягодиц регулируется главным образом ферментом липопротеинлипазой. В этих областях в основном происходят процессы липогенеза, а активность липолиза низкая, в связи с чем гипоидное ожирение, как правило, не влияет на здоровье и сказывается лишь на внешнем облике женщины. Интенсивный липолиз в жировой ткани абдоминальновисцеральной области приводит к увеличению содержания свободных жирных кислот в системном кровотоке, из-за чего возникают характерные для абдоминального ожирения нарушения метаболизма: инсулинорезистентность, повышение уровня глюкозы, инсулина, ЛПОНП и триглицеридов крови. Жировые клетки (адипоциты) продуцируют лептин, являющийся интегратором нейроэндокринных функций и способствующий использованию и утилизации энергоресурсов. Нарушение процессов метаболизма может быть связано с отсутствием лептина, нарушением регуляции его секреции или резистентностью к его действию. Однако на практике был всего один или два случая из тысяч обследованных индивидуумов, когда дефицит лептина являлся доказанной причиной ожирения людей. Более того, многие исследователи полагают, что уровень лептина у тучных людей повышен в сравнении с худыми; это свидетельствует о том, что ожирение у человека связано скорее с резистентностью лептина, чем с его дефицитом. Уровень лептина снижается при продолжительном голодании, но состав питательных компонентов в рационе на него не влияет. Уровень лептина ниже у ВИЧ-положительных пациентов и больных анорексией; он снижается у тучных пациентов по мере снижения жировой массы. Считается, что лептин — надежный маркер общего ожирения и четко коррелирует с другими маркерами жировой ткани (Flegal K.M. et al., 1999). Большие трудности в лечении ожирения создает тот факт, что жировая ткань не является метаболически гомогенной. В адипоцитах имеются а2- и В-адренорецепторы, способству- ющие липолизу, количество и активность которых неодинаковы в адипоцитах разных участков тела, что и создает гетерогенность жировой ткани (Seidell J., Flegal К., 1997).—. Найдены различия в действии инсулина и катехоламинов на жировые депо различной локализации (Albu J. et al., 1999-) Паратгормон вызывает липолиз лишь в жировых депо женщин и интактен у мужчин (Katan M., 2002). Чувствительность жира в депо разной локализации к липолитическим влияниям неоднородна. Распад жира активнее происходит в жировой ткани расположенной в области подбородка, шеи, над- и подключичных ямок. Наиболее стабильным и трудно поддающимся распаду является жир, находящийся на передней брюшной стенке и, особенно, в области ягодиц. Абдоминальные депо легче подвергаются липолизу, чем подкожные. Разные свойства жировых отложений обусловлены тем, что количество катехоламиновых рецепторов на мембранах адипоцитов, расположенных в области подбородка, шеи, верхней половины грудной клетки, значительно превосходит количество рецепторов в жировых клетках в области живота, ягодиц, бедер. Ясно, что любые способы воздействия на жировую ткань вызывают липолиз в основном в тех отложениях жира, в которых много катехоламиновых рецепторов, в то время как жировой «фартук» и «галифе» практически не поддаются терапии. Помимо адренорецепторов, на скорость липолиза в жировых депо влияет разная активность липопротеинлипазы: она максимальна у женщин в области бедер, минимальна как у женщин, так и у мужчин в сальнике. Вопрос о повышении активности липазы не изучен. Вещества, выделяемые жировой тканью, обладают биологическим действием и влияют на метаболические процессы в тканях различных систем организма или непосредственно, или опосредованно через нейроэндокринную систему (ЦНС-гипоталамус—жировая ткань). Избыток жировой ткани приводит к накоплению в ней стероидов и активных, циркулирующих в крови эстрогенов, изменяется секреция гонадотропин-рили-зинггормонов, гормонов аденогипофиза и яичников. Развитие женского организма от рождения до созревания и угасания репродуктивной функции принято разделять на отдельные периоды, которые характеризуются определенными морфологическими и функциональными особенностями. В любом из этих периодов фактор возникновения ожирения может оказать неблагоприятное влияние на формирование, становление и функцию репродуктивной системы. Данные об особенностях функции репродуктивной системы при ожирении достаточно разноречивы. Так, более длительную репродуктивную жизнь при ожирении связывают с более ранним менархе и плейотропическим действием мутации (33-АР-гена на ряд физиологических систем, включая индекс массы тела и репродуктивный статус. Некоторые авторы ранний возраст менархе считают не только фактором, влияющим на репродуктивную систему, но и независимым прогнози-руюшим фактором нарастания индекса массы тела и других осложнений ожирения (Macdiarmid J. et al., 1999). Влияние различных факторов на анаболические процессы в организме реализуется через нервную и эндокринную системы. Установлено, что гипоталамус — центр энергетического баланса, куда поступают сигналы с периферии. Сложные нейрогуморальные связи позволяют считать гипоталамус основным регулятором и в системе репродукции. Гипоталамус управляет расходом энергии через вегетативную нервную систему, гормоны гипофиза, широко вовлекая в этот процесс всю эндокринную систему. Доказано, что активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси сочетается с ожирением. Наличие ожирения приводит к нарушениям репродуктивной функции женщин или отягощает уже имеющиеся нарушения (Macdiarmid J. et al., 1999). Для клиницистов больные с ожирением сложны и для диагностики, и для проведения лечения. У женщин с избыточной массой тела часто наблюдается неадекватная реакция на назначение того или иного лечения. В случае наступления беременности врач также встречается с различными осложнениями: угроза прерывания беременности, нередко гипотрофия плода, развитие гестозов, вплоть до тяжелой формы — эклампсии и гибели плода. В связи с этим пациенток с ожирением следует относить к группе риска по возникновению самых различных осложнений репродуктивного процесса. Это осложнения в родах и послеродовом периоде: нарушения родовой деятельности, преждевременное или запоздалое излитие околоплодных вод, а следовательно, и высокая частота оперативных вмешательств. Нередко приходится проводить родоразреше-ние путем операции кесарева сечения, при этом очень высока частота репродуктивных потерь. В гинекологической практике часто не учитывается то, что при лечении практически всех заболеваний, сопровождающихся ожирением, основным или первым этапом ведения Женщин должно быть снижение веса. Учитывая, что большинство женщин, страдающих гипертрофическим ожирением, сохраняют фертильность, на этапе снижения массы тела для улучшения общего здоровья, качества жизни и получения здоровой желанной беременности, а также для более успешной потери массы тела таким пациент-кам необходима эффективная и приемлемая контрацепция. Несмотря на разнообразие методов контрацепции, подобрать адекватный способ для пациентки с ожирением весьма сложно, ввиду многообразия сопутствующей патологии. В последние годы все большую популярность приобретает гормональная контрацепция благодаря высокой эффективности, превосходящей другие методы контрацепции. Кроме того гормональная контрацепция помимо основного эффекта обладает терапевтическими возможностями при различной гинекологической патологии, что весьма актуально для женщин с ожирением. Вместе с тем, существуют общепринятые абсолютные противопоказания к использованию гормональной контрацепции, независимо от массы тела пациентки. Так как значительный избыток массы тела (ИМТ>30) специалистами интерпретируется по-разному, а ожирение как таковое является относительным противопоказанием к применению гормональной контрацепции, то при ее назначении больным с ожирением врач должен подходить в каждом случае индивидуально, учитывая возможные системные эффекты, которые подробно описаны в соответствующем разделе руководства (см. гл. «Гормональная контрацепция»). Следует помнить, что у большинства пациентов, страдающих ожирением, изменена функция печени, а стероиды-вызы-вают изменение функции печени и степени холестаза. ОК противопоказаны или должны применяться у больных с ожирением с большой степенью осторожности при любых активных заболеваниях печени, особенно при наличии желтухи. При инфекционном гепатите прием ОК может быть возобновлен по-сле восстановления функции печени. Оральные контрацептивы, ожирение и гепатобилиарная система При выборе метода контрацепции необходимо помнить, что беременность может быть более серьезной нагрузкой для печени, чем прием ОК. При наличии в анамнезе указаний на холестатическую желтуху в период беременности или хроническую идиопатическую желтуху, при возникновении желтухи, связанной с приемом ОК, применение гормональных контрацептивов не показано. При болезнях желчного пузыря ОК не способствуют образованию камней. Оральные контрацептивы, ожирение и эндокринные железы Прием ОК не оказывает существенного влияния на функцию коры надпочечников и щитовидной железы. Не выявлена причинная взаимосвязь между использованием комбиниро- ванных ОК и гипофизарными аденомами. Однако проявление галактореи у женщин с ожирением при приеме ОК является показанием для углубленного обследования и отмены ОК. Оральные контрацептивы, ожирение и возраст Важное значение имеет возраст, в котором женщина может начать принимать гормональные контрацептивы для предупреждения непланированной беременности. Ранее существовало предубеждение по отношению к назначению оральной контрацепции девушкам-подросткам. В настоящее время такие представления отвергнуты. В любом случае прием противозачаточных таблеток представляет собой лучшую альтернативу беременности и тем более аборту в подростковом возрасте. Было доказано, что ОК не оказывают влияния на рост тела и не увеличивают риск возникновения аменореи. Потребность в эффективной контрацепции очевидна и в период, предшествующий менопаузе. В особенности для женщин с избыточной массой тела и ожирением, так как последствия прерывания непланированной беременности и донашивание беременности на фоне ожирения и сопутствующей ему патологии повышают риск репродуктивных потерь многократно. В тех случаях, когда для женщины и ее партнера неприемлемы другие методы контрацепции, когда исключены факторы риска сердечно-сосудистых и метаболических осложнений, таких как гипертония, сахарный диабет, гиперлипидемия, возможен прием ОК до наступления менопаузы. Возраст женщины не так важен при отсутствии тяжелых факторов риска. Создание современных ОК с низкими дозами гормонов позволяет использовать их некурящими женщинами старше 35 лет. Препаратом выбора в этом возрасте могут быть препараты, содержащие только гестагены. Продолжительность применения гормональной контрацепции При постоянном врачебном контроле, отсутствии абсолютных противопоказаний женщины могут продолжать прием ОК в течение многих лет даже на фоне избыточной массы тела при условии отсутствия набора веса и хорошей приемлемости. Не существует достаточно оправданных причин для периодического воздержания от приема гормональных контрацептивов. Взаимодействие ОК с лекарственными препаратами, в том числе применяемыми при лечении ожирения В случае назначения гормональных контрацептивов женщинам с ожирением необходимо учитывать возможность их лекарственного взаимодействия с целым рядом препаратов проявляющееся в ослаблении контрацептивного эффекта в случае их одновременного применения. К таким препаратам относятся: • анальгетики; • антибиотики и сульфаниламиды; • противоэпилептические средства; • снотворные и транквилизаторы; • нейролептики; • противодиабетические средства; • гиполипидемические средства; • цитостатики; • миорелаксанты. В настоящее время выбор гормональных контрацептивов в России достаточно широк и в зависимости от вида и дозы эстрогенного и гестагенного компонентов возможности индивидуального подбора препарата значительно возросли. Но несмотря на изобилие контрацептивов, в частности комбинированной оральной контрацепции, и исходя из вышеизложенного, для пациенток с избыточной массой тела и ожирением наиболее подходят препараты, содержащие гестагены: чисто прогестиновые оральные контрацептивы, подкожные имплантаты, внутриматочные рилизинг-системы, инъекционные контрацептивы. Данное положение полностью подтверждают «Критерии приемлемости использования методов контрацепции ВОЗ» (2004), в которых чисто прогестиновым контрацептивам присвоена первая категория приемлемости, т.е. ожирение считается состоянием, при котором нет ограничений для использования данных методов контрацепции. Что касается комбинированных контрацептивов (КОК, накожный пластырь ЕВРА, влагалищное кольцо НоваРинг), то, согласно критериям приемлемости использования методов контрацепции ВОЗ от 2004 г., при ИМТ>30 им присвоена третья категория приемлемости, т.е. ожирение 2—4-й степени считается состоянием, при котором рекомендовано использование более приемлемых в данной ситуации методов контрацепции. О схемах применения различных контрацептивов, содержащих только гестагены, можно прочитать в соответствующих главах. Подбор контрацепции для фертильных женщин, страдающих ожирением, особенно при ИМТ>30 - задача сложная, и при ведении таких пациенток следует неуклонно руководствоваться критериями ВОЗ и учитывать индивидуальное состояние здоровья каждой женщины на момент подбора контрацепции. К контрацептивным средствам, не оказывающие системного влияния, относятся ВМС, барьерные методы, естественные методы контрацепции. КОНТРАЦЕПЦИЯ У ЖЕНЩИН С ГИПЕРАНДРОГЕНИЕЙ Характеристика патологии Гиперандрогения (ГА) — это состояние, обусловленное избыточной продукцией или нарушением различных звеньев метаболизма андрогенов («мужских» гормонов). Они являются основной причиной гирсутизма — избыточного роста волос на теле женщины, который встречается у 5—10% населения земного шара, себореи — избыточной жирности кожи и волос, встречающейся в различные периоды жизни у 60—70% женщин, а также acne vulgaris — угрей, которые беспокоят от 20 до 50% молодых женщин, а также встречаются и в более зрелом возрасте. ГА вызывает различные нарушения функции репродуктивной системы, может быть причиной бесплодия, а также психоэмоциональных рассройств в связи с косметическими проблемами. Известно, что состояние кожных покровов нередко связано с репродуктивной функцией. При выраженных косметических дефектах кожи у многих женщин развиваются невротические состояния, которые опосредованно отражаются на состоянии репродуктивной системы. Так, исследованием И.В.Кондратенко (2001) было показано, что длительное существование acne vulgaris и их нерациональное лечение у молодых женщин вызывало выраженные психоличностные изменения, что, в свою очередь, усугубляло течение других заболеваний. У большинства обследованных женщин невротизация выражалась в тревожности, напряжении, беспокойстве, растерянности, раздражительности, безынициативности и ряде других переживаний, связанных с неудовлетворенностью и социальной недооценкой. Ранее такие женщины не могли рассчитывать на полноценную медицинскую помощь, которая, как правило, сводилась к редким визитам к косметологу и назначению малоэффективных наружных средств. В настоящее время известно, что многие аспекты состояния кожных покровов связаны с метаболизмом гормонов, в частности недостатком выработки эстрогенов и повышенной продукцией андрогенов, поэтому возможности терапии заболеваний кожи значительно расширились, и первое место в терапии занимают гормональные контрацептивы. Выявлено, что не только акне, но и некоторые другие дефекты со стороны кожи, которые могут беспокоить женщину, являются андрогензависимыми. Так, повышение роста волос, сальность кожи и волос наряду с развитием акне, алопеция или характерное выпадение волос на голове также напрямую связаны с повышением продукции или активности отдельных фракций андрогенов. Достижения последних лет в различных областях науки позволили расширить понимание метаболизма андрогенов в женском организме. Стало известно, что половые стероиды андрогены не только определяют мужскую половую дифференциацию у мужчин, но и активно участвуют в функционировании женского организма, поскольку рецепторы к андроге-нам имеются во многих органах: в коже и мышцах, головном мозге и почках, яичниках и др. Андрогены играют важную роль не только в состоянии репродуктивной системы женщины (участвуют в механизме регрессии фолликула в яичниках, стимулируют синтез лептина и др.), но также участвуют в созревании костной ткани, синтезе липидов различной плотности, выработке факторов роста, обмене инсулина, напрямую связаны с состоянием иммунной системы и т.д. В физиологических концентрациях андрогены стимулируют функцию сальных и потовых желез, а также волосяных фолликулов, поскольку в данных дериватах кожи имеются андрогензависимые рецепторы. Как известно, к волосяному фолликулу примыкают следующие структуры кожи: сальная железа (их обычно 2—3), потовая железа и мышца, поднимающая волос. Волосяной фолликул хорошо иннервируется на всем протяжении от луковицы до эпидермиса и обильно кровоснабжа-ется, будучи окруженным капиллярами. Считается, что реакция волосяных фолликулов на андрогены зависит от их локализации, а наиболее чувствительными к повышенной активности данных гормонов являются сальные железы. Известно, что общее количество сальных желез у человека достигает 200 000, а суммарное количество вырабатываемого сала за сутки достигает 50 г. В результате этого на коже образуется защитная водно-липидная пленка, которая имеет слабокислую среду (рН = 4,5—6,5) и способна препятствовать размножению микробов на поверхности кожи. Частое употребление мыльных средств с щелочной реакцией разрушает защитную пленку, поэтому предпочтительным является применение жидких сортов мыла с нейтральной средой. Активность сальных желез определяется рядом факторов: половой принадлежностью, возрастом, окружающей средой, состоянием эндокринной, нервной, репродуктивной систем и др. Важную роль в повышении салообразования играет гиперандрогения, одним из симптомов которой может быть себорея. Себорея рассматривается как заболевание кожи, при котором имеется избыточное салообразование и изменение состава сального секрета вследствие накопления большого количества свободных жирных кислот. Кроме гиперандрогении на развитие себореи влияют стресс, желудочно-кишечная патология, недостаток витаминов, другие соматические заболевания, которые влияют на качество и количество кожного сала. При себорее подавляются бактерицидные свойства водно-липидной пленки, кожное сало скапливается в протоках желез и на поверхности кожи, создавая условия для развития пиококковой и другой инфекции. Вслед за этим развиваются acne vulgaris. Acne vulgaris в настоящее время считаются полиморфным мультифакторным заболеванием волосяных фолликулов и сальных желез, которое встречается чаще у женщин молодого возраста. Акне наблюдаются у лиц и мужского (35%), и женского (23%) пола. В этиологии акне кроме гиперандрогении важную роль играют также дисбаланс липидов, возрастание патогенности таких возбудителей, как Propionibacterium acne (P. acne), Staphylococcus epidermidis и других кокков, липофиль-ных дрожжей типа Pitirospporum (P. ovale et orbiculare), и нарушение процессов кератинизации. Кожное сало у больных с акне нередко содержит меньше линолевой кислоты, чем у здоровых людей, что способствует десквамации эпителиальных клеток и образованию ретенцио иного гиперкератоза акроворонки сального фолликула. В результате активизируются указанные выше возбудители, которые продуцируют липазу, усиливают десквамацию кератинизированных клеток устья фолликула, приводя его к закупорке и воспалительной реакции. Выделяют невоспалительные и воспалительные акне. Невоспалительные можно подразделить на закрытые (белые) и открытые (черные) комедоны. Воспалительные бывают поверхностные (папуло-пустулезные), глубокие (конглобатные, индуративные) и осложненные (абсцедирующие, флегмоноз-ные, келлоидные и т.п.). Конглобатные акне характеризуются появлением на спине, груди, лице крупных узлов, располагающихся глубоко в дерме, иногда захватывающих верхние отделы подкожно-жировой клетчатки. Такие узлы очень болезненны, остро выражено перифокальное воспаление. Образования со временем разрешаются, оставляя пигментированные пятна и РУбцы. Характеристика волос определяется расовой принадлежностью и индивидуальными особенностями человека. Обновление волоса происходит каждые 5—6 лет. Удлиняется волос в среднем на 1 см в месяц. В сутки выпадает от 40 до 80 волос. Толщина волоса зависит от возраста. Так, в младенчестве их толщина составляет 20—40 мкм, у взрослого человека — 70—100 мкм, в старости — 50—70 мкм. Самые толстые волосы наблюдаются у рыжих (до 100 мкм), самые тонкие — у блондинов (50 мкм). Кроме этого, здоровый волос эластичен, способен удлиняться на 30% своей длины и вернуться в исходное состояние. Его пористость способствует возможности задерживать влагу и увеличиваться в диаметре на 20%. Если эти параметры изменяются, в комплекс лечения включают увлажняющую терапию. Волосяной фолликул и сам волос претерпевают несколько стадий в своем развитии: анаген, телоген и катаген. Анагеном принято считать фазу роста волоса, телогеном — период покоя катагеном — фазу перехода от одного состояния к другому. Эффективность эпиляции зависит от той фазы, во время которой производится удаление волоса. Выпадающие в течение дня волосы, как правило, находятся в стадии телогена. У взрослых людей примерно 79% волос находятся в стадии анагена, около 20% — катагена и около 1% — стадии телогена. По-видимому, взаимосвязи между фазами роста волоса также находятся в прямой зависимости от активности андрогенов в организме и чувствительности их рецепторов. Жирность кожи, как правило, соответствует типу волос: на жирной коже растут жирные волосы, на сухой — сухие. Жирные волосы требуют более частого мытья, выглядят неопрятно и так же, как и акне, вызывают психологический дискомфорт, особенно у молодых женщин и девушек-подростков. При изменении жирности кожи и волос развивается себорея, на фоне которой создаются условия для активизации условно патогенного гриба Pityrosporum ovale или Malassezia furfur. Результатом этого процесса является изменение цикла развития эпидермальных клеток, который укорачивается от положенного месяца до одной недели, поэтому накапливается большое количество жирных белесовато-желтых чешуек, которые становятся видны невооруженным глазом, т.е. появляется перхоть. Волосы подразделяются на 3 вида: пушковые, щетинистые и длинные. Имеются также некоторые виды переходных волос, свойственные конкретному возрасту человека. Пушковые волосы мягкие, короткие, непигментирован-ные, не имеют мозгового вещества и покрывают кожу рук, ног, туловища. Щетинистые волосы, как правило, пигментированы, короткие, образуют брови, ресницы, растут в ноздрях. Длинные, или стержневые, волосы растут на голове, лице в виде бороды и усов, наружных половых органах, подмышечных впадинах. Форма волоса определяется локализацией, композицией кератина волосяного стержня и другими индивидуальными особенностями. Для определения избыточного роста волос в литературе применяются термины «гирсутизм» и «гипертрихоз». Гирсутизмом принято считать избыточный рост андрогензарисимых волос у женщин по мужскому типу, а именно: на гру-ди, липе в виде бакенбард, бороды, усов, на белой линии живота на крестце, ягодицах, внутренней поверхности бедер и наружных половых органах по мужскому типу. При этом другие признаки андрогенизации (акне, андрогенетическая алопеция, низкий тембр голоса, увеличение мышечной массы, увеличение клитора, повышение либидо, нарушения менструального цикла) могут быть слабовыраженными или отсутствовать. Причиной гирсутизма считается не только повышенная продукция андрогенов или изменение соотношения между метаболитами андрогенов (больше тестостерона, чем других метаболитов), но и повышение активности фермента 5а-редукта-зы, который катализирует в коже переход тестостерона в более активный для кожи дегидротестостерон, а также повышение чувствительности андрогеновых рецепторов. Облысение (алопеция) на голове также может явиться следствием андрогенизации. Андрогенетическое облысение составляет 95% всех типов облысения, как у мужчин, так и у женщин. Механизм развития андрогенетичсекой алопеции не совсем понятен. Объясняют его повышенной продукцией в фолликуле дегидротестостерона, который вызывает атрофию фолликула, спазм сосудов. В связи с укорочением анагеновой фазы длина волоса становится короче, теряется пигмент. В результате стержневой волос переходит в пушковый, фолликул уменьшается в размерах и полностью атрофируется. У женщин андрогенетическая алопеция развивается в большинстве случаев к 30 годам. Причем выпадение волос нередко сочетается с повышением продукции кожного сала, что заставляет женщин чаще мыть голову и еще больше усиливает выпадение волос. Кроме кожных проявлений ГА проявляется нарушениями функции репродуктивной системы (ановуляция, нарушение менструального цикла, бесплодие, невынашивание беременности), а также симптомами вирилизации и дефиминизации (низкий голос, высокий рост). Нередко ГА сопутствует метаболическому синдрому. В данном разделе мы не рассматриваем тяжелые формы ГА, которые требуют специального лечения и не требуют контрацепции ввиду выраженной патологии репродуктивной системы. Гиперандрогенные состояния могут возникать не только при повышении продукции андрогенов. Важными факторами являются также увеличение числа андрогеновых рецепторов или повышение их чувствительности к андрогенам, изменение баланса между различными их фракциями, повышение или снижение их связывания белками, а также изменение ферментативной активности на различных этапах их превращений в организме и ряд других причин. Основными задачами контрацепции при АГ являются: • отсутствие негативного влияния на имеющиеся симптомы; • торможение повышенной продукции андрогенов; • уменьшение гонадотропной стимуляции (снижение ЛГ ФСГ, АКТГ); • снижение эффектов андрогенной стимуляции на органымишени (блокада рецепторов); • повышение продукции ГСПГ и снижение активных свободных фракций тестостерона; • снижение активности 5а-редуктазы и за счет этого уменьшение кожных проявлений андрогенизации. Методы контрацепции Барьерные методы контрацепции, спермициды и медьсодержащие ВМС могут быть использованы женщинами с ГА, поскольку перечисленные средства не оказывают отрицательного влияния на уровень андрогенов. Однако наиболее приемлемыми контрацептивными перапаратами при ГА, которые помимо предупреждения беременности обеспечивают лечебный эффект при данной патологии, являются комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Основными ожидаемыми эффектами при использовании КОК являются снижение синтеза гонадотропинов, торможение пролиферативного эффекта эстрогенов на эндометрий, нормализация менструального цикла и снижение андрогенной стимуляции в кожных дериватах. В зависимости от гестагенного компонента при использовании КОК могут иметь место как интенсификация, так и регресс признаков андрогенизации. Так, известно, что гестагены второго поколения, содержащие производные нортестостеро-на левоноргестрел и норгестрел, обладают андрогенной активностью и не должны быть контрацептивными средствами первого выбора при ГА. Гестагены последнего поколения, содержащие гестоден, дезогестрел, норгестимат, обладают минимальным андроген-ным эффектом и за счет хорошей сбалансированности эстро-генного и гестагенного компонентов не оказывают отрицательного влияния на имеющиеся симптомы ГА. Поэтому низкодозированные КОК последнего поколения, такие, как ТриМерси, Логест, Фемоден, Марвелон, Мерсилон, Регулон, Новинет, Линдинет и др., целесообразно рекомендовать для применения женщинами при слабых проявлениях андрогенизации. Наиболее эффективны комбинированные контрацептивы последнего поколения при гиперандрогении яичникового происхождения. Механизм их действия заключается в подавлении овуляции, торможении секреции гонадотропинов и эндогенных яичниковых гормонов, в том числе и андрогенов. днтиандрогенный эффект КОК последнего поколения проявляется, как правило, не сразу, иногда требуется индивидуальный подбор длительности приема препарата. В клинических исследованиях было показано, что применение трехфазного дезогестрелсодержащего контрацептива (Три- Мерси) приводит к трехкратному повышению уровня сывороточного ГСПГ и соответствующему значительному уменьшению уровня свободного тестостерона в сыворотке крови (Katz et al., 2000). По сравнению с плацебо выработка кожного сала при использовании Три-Мерси на щеках снижается на 61%, на коже лба — на 30% (Katz et al., 2000). Также прием ТриМерси уменьшает количество активных сальных желез (Kranzlin H.T et al., 2004). В наших исследованиях с участием 60 женщин 18-30 лет выявлено статистически значимое уменьшение количества элементов угревой сыпи у женщин уже после 1 и 3 циклов лечения Три-Мерси. При «физиологической гиперандрогении», характерной для подросткового возраста и сопровождающейся акне и себореей, Три-Мерси может быть препаратом выбора. На трех уникальных прогестагенах, обладающих выраженным антиандрогенным действием, следует остановиться подробнее. Так как препараты, содержащие эти гестагены, сочетают в себе все необходимые лечебные свойства, применимые ко всем звеньям в генезе ГА, они на сегодняшний день расцениваются как наиболее эффективные, безопасные и доступные в клинической практике. Одним из наиболее активных и давно применяемых гестагенов-антиандрогенов является ципротерона ацетат (ЦПА) — синтетический гидроксипрогестерон с выраженной антиандрогенной и антигонадотропной активностью. В виде монопрепарата ЦПА выпускается под названием Андрокур-10 и Андрокур-50. Механизм действия ЦПА объясняется прежде всего его способностью замещать андрогеновые рецепторы, снижать активность 5а-редуктазы и подавлять выброс гонадотропинов, за счет чего снижается синтез половых гормонов в яичнике. По данным Ю.Б.Белоусова и соавт. (1993), ЦПА обладает и некоторой глюкокортикоидной активностью, подавляя секре- цию гипофизом АКТГ, уменьшая секрецию андрогенов не только яичниками, но и надпочечниками. Поэтому в комплексной терапии патологии надпочечников для уменьшения симптомов андрогенизации и регуляции менструального цикла ЦПА используется также широко. Кроме того, ЦПА повышает уровень эндорфинов, что благотворно сказывается на сексуальной функции, болевых рефлексах, эмоциональном состоянии больных. Назначают ЦПА по 10-50 мг с 5-го по 14-й день цикла как монотерапевтическое средство или в сочетании с эстрогенами. Наиболее известным в гинекологической практике является препарат Диане-35 — комбинированный гормональный контрацептив, каждая таблетка которого содержит 35 мкг этинилэстрадиола и 250 мг ципротерона ацетата. При выраженной андрогенизации или недостаточном эффекте от монотерапии Диане-35 рекомендуют включить в терапию дополнительно к Андрокуру в 1-ю фазу цикла по 1 табл. или больше с 1-го по 15-й день цикла в течение 3—6 мес. Такая комбинированная терапия является более эффективной и оказывает более быстрый эффект. Рекомендуемая продолжительность приема Диане-35 для снижения выраженности симптомов гирсутизма — 12 мес. и более, при акне и себорее эффект наступает быстрее — в среднем через 3—6 мес. Опыт показывает, что к концу 1-го года использования препарата 57% женщин отмечают, что волосы стали более тонкими и тепм их роста значительно замедлился, особенно при сочетании приема Диане-35 с эпиляцией. Таким образом, ЦПА является единственным антиандрогеном, охватывающим практически все звенья патогенеза гиперандрогении, как правило, хорошо переносится пациентками и опыт его применения при различных заболеваниях, в том числе и при идиопатических формах гирсутизма, достаточно широк. В настоящее время появился новый прогестаген — диеногест, который сочетает в себе свойства прогестерона и норстероидов и обладает выраженным гестагенным эффектом и антиандрогенным действием. Диеногест относят к новому классу гибридных гестагенов за счет отсутствия в химической структуре 17а-этинильной группы (см. рис. 2.5), типичной для других производных нортестостерона. Интересно, что подавление овуляции диеногестом связано в основном с его влиянием на яичники и в меньшей мере — на гипоталамо-гипофизарную систему. Однако в сочетании с этинилэстрадиолом диеногест в значительной мере подавляет секрецию гонадотропинов. Механизм антиандрогенного действия диеногеста разносторонний, включает в себя подавление активности 5а-редуктазы, снижение биосинтеза андрогенов, отсутствие эффекта связи с ГСПГ, за счет чего снижается концентрация активного эндогенного тестостерона. Диеногест является компонентом комбинированного орального контрацептива Жанин. В одном из рандомизированных исследований, посвященньгх изучению эффекта Жанина на акне, сальность кожи и волос, С.Moore и соавт. (1999) показали, что, помимо выраженного клинического эффекта, препарат уменьшал площадь сечения сальных желез кожи головы и снижал уровень андрогенов периферической крови. Через 6 мес. приема препарата Жанин уровень тестостерона снижался на 43%, дегидроэпиандростерона сульфата (ДГА-С) - на 32%, дегидротестостерона (ДГТ) — на 26%, а уровень ГСПГ повышался на 282%. В другом крупном исследовании 11 000 циклов помимо всех других позитивных эффектов Жанина как современного гормонального контрацептива оценивался эффект препарата на состояние кожи. Важно отметить, что на полное излечение или значительное улучшение состояния кожи указали более чем 80% пациенток уже через 6 мес. приема данного контрацептива. Большинство женщин, принимающих Жанин, указали также еще на один важный аспект препарата: снижение частоты мытья волос. По своему благотворному действию на кожу и на уровни эндогенных андрогенов Жанин приближается к препарату Диане35. По данным В.Н.Прилепской и соавт. (2004), дерматотропный эффект этих препаратов при акне и себорее одинаково высок. Дроспиренон — это новый прогестаген, активно входящий в практику, который наряду с уникальными антиминералокортикоидными свойствами также имеет антиандрогенную активность. Дроспиренон является аналогом спиронолактона и в дозе 3 мг обладает антиминералокортикоидной и антиандроген-ной активностью, аналогичной 20-25 мг спиронолактона. Механизм его антиандрогенного действия многогранен: он способен блокировать рецепторы, препятствуя накоплению андрогенов в органах-мишенях, снижает уровень тестостерона в плазме крови, увеличивает уровень синтеза ГСПГ, снижает активность ферментов, которые катализируют превращение тестостерона в дегидротестостерон, в комплексе с этинилэстрадиолом блокирует гонадотропую функцию гипофиза. В результате наблюдается положительный эффект при гиперандрогенных состояниях. Дроспиренон обладает биологическими свойствами, близкими к таковым эндогенного прогестерона, при этом по способности блокировать андрогенные рецепторы он несколько Уступает диеногесту и ЦПА. Дроспиренон в комбинации с 30 мкг этинилэстрадиола содержится в низкодозированном монофазном препарате Ярина. Препарат Ярина обладает достаточно выраженными антиандрогенными свойствами, которые уменьшают проявления угревой сыпи и других кожных заболеваний. Антиандроген-ный и, в частности, дерматотропный эффект Ярины изучался в нескольких крупных исследованиях. Так, рандомизированные сравнительные исследования, в которых сравнивали клинический эффект данного контрацептива на акне и себорею с Диане-35, отметили соизмеримый клинический эффект у обоих препаратов. По данным M.Sillem (2005), опрос 10 947 европейских женщин, принимавших Ярину, показал, что 74% из них отметили улучшение состояния кожи через 6 мес. его регулярного приема. Опыт использования Ярины в качестве лечебного средства при более выраженных гиперандрогениях различного генеза продолжает накапливаться. С.И.Роговская и Н.Н.Шулятьева (2005) отметили снижение числа акне у 40% женщин на фоне контрацепции препаратом Ярина уже к концу 2-го месяца его приема. Помимо перечисленных КОК одним из современных и перспективных препаратов последнего поколения является Белара, в составе которого кроме этинилэстрадиола содержится гестагенный компонент хлормадинона ацетат. Хлормадинона ацетат является производным 17а-ацетокси-6-хлор-6,7-дигидропрогестерона (см. рис. 4.1), обладающим выраженной прогестагенной активностью и некоторыми антиандрогенными свойствами без антиминералокортикоидного воздействия. Препарат обладает свойствами конкурентного ингибирования андрогенных рецепторов, снижая их количество, блокирует 5а-редуктазу, снижает секрецию андрогенов (Куземин А.А., Яглов В.В., 2005). Таким образом, в настоящее время имеется достаточно широкий спектр контрацептивов-антиандрогенов, которые можно с успехом использовать у женщин с признаками гидрогенизации. В соответствии с показаниями целесообразно комбинировать препараты различной направленности действия. Для достижения эффекта следует придерживаться определенных принципов консультирования и диагностики. Следует также учитывать возможные побочные реакции. Большую роль играет предварительная консультация пациенток, во время которой им следует объяснить, что лечебный эффект может проявиться не сразу, не всегда достигается желаемый эффект и что после прекращения контрацепции некоторые признаки вирилизации могут рецидивировать. При выраженных кожных проявлениях ГА целесообразно рекомендовать сочетание медикаментозного лечения с косметическими процедурами. Адекватное консультирование и совместное с дерматологом и косметологом ведение позволяет повысить эффективность и приемлемость гормональной контрацепции у женшин с симптомами гиперандрогении. КОНТРАЦЕПЦИЯ У ЖЕНЩИН С ПАТОЛОГИЕЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Щитовидная железа располагается в передней области шеи, кпереди от трахеи и пищевода. Наряду с нервной и иммунной системами она координирует и регулирует деятельность других систем организма, позволяя адекватно реагировать на постоянно меняющиеся условия внутренней и окружающей среды. Основные гормоны щитовидной железы - тироксин и трийодтиронин, обозначаемые обычно как Т4 и ТЗ (цифра указывает на количество атомов йода в молекуле этого вещества). Для синтеза этих гормонов необходим йод, поступающий в организм из внешней среды (с пищей и водой, а при необходимости — и в виде специальных препаратов). Активность синтеза этих гормонов регулируется гипофизом, который выделяет тиреотропный гормон, стимулирующий железу. Этот гормон имеет важное практическое значение. В частности, при уменьшении синтеза гормонов щитовидной железой (например, при частичном разрушении ее ткани) гипофиз усиливает ее стимуляцию, повышая выработку тиреотропного гормона, на время возвращая уровень ТЗ и Т4 к норме. Поэтому повышение уровня тиреотропного гормона — более ранний признак разрушения ткани щитовидной железы, чем снижение уровня гормонов собственно щитовидной железы. Обратная картина наблюдается при избыточном синтезе гормонов щитовидной железой. В последние десятилетия в структуре эндокринной патологии неуклонно прогрессируют заболевания щитовидной железы, и в ближайшие годы следует ожидать дальнейшего увеличения числа таких пациентов в связи с ухудшающейся экологической обстановкой (Дедов И.И. и др., 2003). Болезни щитовидной железы могут проявляться в двух основных формах. Первая форма характеризуется нарушением синтеза ее гормонов: гипотиреоз (недостаток) и гипертиреоз (избыток, или тиреотоксикоз). Вторая форма нарушений сводится к изменению структуры органа: диффузное увеличение в Размерах и формирование в железе уплотнений, ограниченных капсулой (узлов). Увеличение щитовидной железы называют зобом. Однако, согласно современным рекомендациям, такой диагноз можно Поставить лишь при истинном увеличении железы, когда пра- Рис. 4.1. Химическая структура хлормадинона ацетата. вильно сделанное ультразвуковое исследование позволяет рассчитать ее объем. Нормальный объем щитовидной железы составляет 18 см3 для женщин и 25 см3 для мужчин. Аномалии структуры железы и изменение функции часто не совпадают. Поэтому в диагнозе обычно указывают как изменения структуры (размеров) железы, так и состояние ее функции. Наиболее частые заболевания щитовидной железы в России — узловые образования на фоне нормального уровня гормонов. Одной из частых причин поражения щитовидной железы является недостаток йода, который вызывает йоддефицит-ные заболевания. Проблемы, связанные с патологией щитовидной железы и состоянием репродуктивной системы женщин, представляют большой теоретический и практический интерес для гинекологической эндокринологии. Функция щитовидной железы находится в тесном взаимодействии с системой гипоталамус— гипофиз—яичники, прежде всего благодаря наличию общих центральных механизмов регуляции. В свою очередь, состояние репродуктивной системы оказывает выраженное влияние на функцию щитовидной железы. Подтверждением указанных взаимоотношений является изменение функции щитовидной железы во время беременности и лактации, у пациенток с дисфункциональными маточными кровотечениями, а также у девочек в период полового созревания и у женщин в течение менструального цикла. На тесную взаимосвязь шито-видной железы и репродуктивной системы указывает и возникновение тиреоидной патологии после родов. Несмотря на противоречивый характер сведений о влиянии половых гормонов на функцию щитовидной железы, большин- ство исследователей полагает, что эстрогены оказывают на щитовидную железу стимулирующее действие. Так, кастрация приводит к значительному снижению секреции тироксина, а заместительная терапия эстрогенами способствует ее нормализации. Что касается влияния на функцию щитовидной железы прогестерона, то исследователями признается его угнетающее действие. В настоящее время установлена тесная взаимосвязь между патологией щитовидной железы и нарушениями генеративной функции женщин. Существует мнение, что первичный гипотиреоз сопровождается нарушениями менструального цикла по типу гипоменструального синдрома на фоне снижения продукции как эстрогенов, так и прогестерона. Редкой формой нарушений менструального цикла при гипотиреозе является аменорея, частота которой при данном виде патологии щитовидной железы колеблется от 1,5 до 6% (Соснова Е.А., 1989; Прилепская В.Н. и др., 1990; Варламова Т.М., 2005). Необходимо отметить, что у пациенток с гипотиреозом нарушения репродуктивной функции выявляются и при регулярном менструальном цикле. При этом недостаточность лютеиновой фазы цикла и ановуляторные менструальные циклы встречаются у больных гипотиреозом приблизительно с одинаковой частотой (Doufas A. et al., 2000). Важным симптомом, наблюдающимся при нарушениях функции щитовидной железы, является галакторея, частота которой варьирует. Полагают, что передняя доля гипофиза представляет собой основное звено, посредством которого осуществляется взаимодействие между яичниками и щитовидной железой. Показано, что как эстрогены, так и тиреоидные гормоны могут изменять секрецию тиреотропного гормона и пролактина (ПРЛ) посредством влияния на различные уровни регуляции синтеза и секреции тиреотропного рилизинг-гор-мона (ТРГ) и на специфические гормональные реакции передней доли гипофиза. Уровни ТРГ и ПРЛ также изменяются в результате стимулирующего влияния эстрогенов и ингибирую-Щего действия тиреоидных гормонов. Кроме того, установлено, что дисбаланс тиреоидных гормонов может изменять концентрацию активных стероидов внутри клеток-мишеней гипоталамуса и гипофиза, нарушая тем самым механизм положительных и отрицательных обратных связей. Взаимосвязь тиреоидной и половой систем осуществляется не только через гипоталамо-гипофизарные механизмы, но и на Уровне периферических гормонов. Рассматривая механизмы влияния гипотиреоза на репродуктивную систему, функциональное состояние гонад можно объяснить снижением обменных процессов в организме при указанной патологии. Выявлено уменьшение чувствительности яичников к гонадотропинам в условиях сниженного метаболизма; также возможно, что дефицит тиреоидных гормонов может прямо влиять на метаболизм эстрогенов, нарушая процессы перехода эстрадиола в эстрон (Bongers-Schokking J. et al., 2000). При диффузном токсическом зобе констатировано изменение секреции половых гормонов, в частности наблюдается увеличение концентрации эстрадиола. Хотя уровень связывания половых гормонов с транспортными белками крови также возрастает, уровень свободного эстрадиола остается высоким на фоне сниженной продукции прогестерона. Содержание тестостерона при тиреотоксикозе увеличивается, однако уровень свободного тестостерона снижается, так как при этом становится выше уровень глобулина, связывающего половые гормоны, который больше связывается с тестостероном, чем с эстрадиолом. Отмечено усиление метаболизма андрогенов в эстрогены. Возможно, это объясняет наличие мягкой бархатистой кожи при гипертиреозе, а также возможность лечения гирсутизма препаратами щитовидной железы. Некоторые авторы считают, что для больных с диффузным токсическим зобом характерно изменение уровня эстрадиола, прогестерона и в меньшей степени уровня гонадотропинов. Заболевания щитовидной железы относятся к числу наиболее распространенных заболеваний эндокринной системы у женщин старше 45 лет. При этом часто их манифестация приходится на перименопаузальный период. При назначении ЗГТ пациенткам с гипотиреозом необходимо учитывать, что терапия эстрогенами способствует увеличению содержания тироксинсвязывающего глобулина и уменьшению содержания свободных фракций тиреоидных гормонов, что может привести к декомпенсации гипотиреоза и потребовать коррекции дозы Lтироксина (Кахтурия Ю.Б. и др., 2004). Завуалированные симптомы недостаточности щитовидной железы часто вовремя не распознаются врачами, а жалобы на прекращение менструаций, нарушения менструального цикла и бесплодие делают таких женщин пациентками врачей-гинекологов. В то же время возникающие отклонения в репродуктивной системе носят функциональный характер и обусловлены именно недостаточностью тиреоидных гормонов в организме (Лобова Т.А., 1990). При выявлении недостаточности функции щитовидной железы необходимо патогенетическое лечение (коррекция тиреоидного статуса) тиреоидными гормонами (L-тироксин) и препаратами йода (йодид калия). Ранняя диагностика и адекватное лечение гипотиреоза обуславливают улучшение общего состояния, исчезновение жалоб и клинических проявлений тиреоидной недостаточности, а также нарушений со стороны ре- Продуктивной системы. При этом ряд авторов указывает, что лечение проблем щитовидной железы приводит к нормализации функции репродуктивной системы без дополнительной коррекции половыми гормонами. Следует подчеркнуть, что большинство женщин с патологией щитовидной железы на фоне коррекции тиреоидного статуса являются фертильными, у них имеется овуляторный цикл и, следовательно, они нуждаются в контрацепции так же, как и другие женщины. Гормональная контрацепция и ее влияние на функцию щитовидной железы Возможности контрацепции у женщин с патологией щитовидной железы достаточно широки, однако нередко врач находится в затруднении и не представляет, какой гормональный контрацептив следует предпочесть и какие противопоказания следует учитывать. Известно, что у женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, подавляется эндогенная активность яичников, поскольку синтетические гормоны формируют новую гормональную среду. В литературе имеются указания на то, что эстрогены, входящие в состав гормональных контрацептивов, усиливают в печени секрецию различных белков, таких как кортизолсвязывающий глобулин, тестостеронсвязываюший глобулин и тироксинсвязывающий глобулин, однако биологически активные свободные фракции гормонов остаются неизменными, при этом уровень инсулина, гормона роста, адреналовых стероидов, гормонов щитовидной железы и пролактина в ряде случаев могут возрастать (Olsson S. et al., 1986). Отмечают, что на фоне гормональной контрацепции изменения функции щитовидной железы напоминают ситуацию при беременности с увеличением тироксинсвязывающего глобулина и связанного с белками йода. До введения новых методов измерения уровня свободного тироксина оценка функции щитовидной железы была затруднена. В настоящее время измерение уровня тиреотропного гормона и свободного Т4 у женщин, использующих оральную контрацепцию, позволяет проводить точную оценку их тиреоидного статуса. (Goldzieher J., 2000). Влияние различных эндогенных и экзогенных гормонов на функцию щитовидной железы изучалось многими исследователями. Имеющиеся данные разноречивы и, безусловно, требуют дальнейших подробных исследований в этом направлении. В ряде работ отмечено незначительное влияние или его отсутствие на уровень тиреотропного гормона при использовании низкодозированных комбинированных пероральных кон- трацептивов, в то время как при применении высокодозированных оральных контрацептивов наблюдалось значительное подавление тиреоидной функции. При этом восстановление уровня тиреотропного гормона до нормативных значений наблюдалось через 2-3 дня после отмены высокодозированньгх OK (Barsivala V. et al., 1974; Penttilla I. et al., 1983). R. Knopp и соавт. (1985) отметили повышение уровня Т4 на 30% при приеме высокодозированньгх пероральных контрацептивов, содержащих 50 мкг этинилэстрадиола. В то же время изменение функции щитовидной железы во время беременности более значительно: уровень Т4 повышается более чем на 100% и к исходным показателям возвращается после родов. Роль гормональной контрацепции в программе предгравидарной подготовки женщин с нарушениями репродуктивной функции, обусловленной заболеваниями щитовидной железы, изучали узбекские ученые Д.А.Алиева и М.Ш.Садыкова (2002). Территориальные особенности популяции Узбекистана, как известно, характеризуются недостатком потребления йода и высокой частотой нарушения функции щитовидной железы. Авторами отмечено положительное влияние гормональной контрацепции при назначении КОК типа Три-регол и Регулон на состояние щитовидной железы. Ими и другими авторами было обнаружено уменьшение объема железы и размягчение ее консистенции при зобе в связи с блокадой гипоталамо-гипофизарной системы (Зигизмунд В.А. и др., 2001). При этом изменения гемостаза были аналогичными таковым у здоровых женщин (Файзиева Ф. Т. и др., 1988). При приеме трехфазных КОК, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола, отмечено повышение уровня тиреотропного гормона на 20% с последующим повышением Т4 на 40%, при этом уровень ТЗ оставался в пределах нормативных значений (Kuhl H. et al., 1985). S. Olsson и соавт. (1986) изучали влияние чисто прогестиновых оральных контрацептивов и имплантатов на функцию щитовидной железы. Авторами было доказано, что в большинстве случаев чисто прогестиновые оральные контрацептивы не оказывают влияния на выработку гормонов щитовидной железы или незначительно повышают их уровень, что считается клинически незначимым. ЛНГ-ВМС Мирена, выделяющая ежедневно 20 мкг левоноргестрела в полость матки, является приемлемым методом контрацепции у женщин с патологией щитовидной железы, что связано с отсутствием клинически значимого влияния левоноргестрела на функцию щитовидной железы (ВОЗ, 2004). Очень интересное исследование было проведено M.Vessey и соавт. (1987). Авторы провели тщательный анализ числа госпитализаций по поводу заболеваний щитовидной железы и не обнаружили статистически достоверной разницы у женщин, использующих гормональную контрацепцию и у не использующих ее. Ведущий специалист по контрацепции J.Guilleband в последнем своем руководстве (2005) отмечает, что гормональные контрацептивы способны оказывать лечебное действие при патологии щитовидной железы. Таким образом, на основании имеющихся данных можно сделать вывод об отсутствии негативного влияния гормональной контрацепции на состояние щитовидной железы. То незначительное влияние, которое отмечается в некоторых исследованиях, принято сегодня считать клинически не значимым. Согласно рекомендациям ВОЗ (2004), группу женщин с патологией щитовидной железы по типу простого зоба, гипотиреоза и гипертиреоза следует относить к категории 1. Это означает, что такие контрацептивные средства, как КОК (низкодозированные препараты), чисто прогестиновые таблетки, имплантаты, внутривлагалищные кольца, пластыри, медьсодержащие и гормоносодержащие внутриматочные средства признаны сегодня безопасными и могут быть назначены данной группе женщин без ограничений так же, как и здоровым женщинам. Тем не менее, наблюдение за состоянием щитовидной железы у женщин, использующих гормональную контрацепцию, следует проводить с привлечением эндокринолога, поскольку в редких ситуациях может потребоваться коррекция дозы лекарственных препаратов, назначаемых данным специалистом. Приемлемыми методами являются внутриматочная контрацепция, применение барьерных методов и других негормональных методик. Глава 5 МУЖСКАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ В последнее время интерес к мужской контрацепции значительно возрос. Становится очевидным, что мужчина должен делить с женщиной не только преимущества, но и все риски, связанные с планированием семьи. Разделение ответственности за предохранение от нежелательной беременности между мужчиной и женщиной могло бы способствовать повышению эффективности любого используемого метода контрацепции. Конференции в Мехико (1993) и Каире (1994) настойчиво призвали к разработке новых методов мужской контрацепции, которые должны отвечать следующим требованиям: • быть не менее эффективными, чем соответствующие средства для женщин; • быть приемлемыми для обоих партнеров; • действовать быстро; • не давать побочных эффектов (и, в частности, не влиять на мужской облик и либидо); • не влиять на потомство; • не вызывать необратимого нарушения фертильности; • быть легко доступными и недорогими. Все мужские методы контрацепции можно разделить на три основные группы: 1) препятствующие созреванию сперматозоидов; 2) угнетающие сперматогенез; 3) препятствующие попаданию сперматозоидов в женские половые пути. Существующие методы принадлежат к последней группе. В последние годы основная работа направлена на поиск и развитие средств, влияющих на развитие и созревание зародышевых клеток. Возможностями высокоэффективной и обратимой контрацепции обладают сегодня лишь женские методы предохранения от беременности. Для мужчин методом выбора по-прежне-му остаются такие малонадежные способы, как периодическое воздержание, презерватив, прерванный половой акт, а также вазэктомия (Brady В., Anderson R., 2002). ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ МУЖСКОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ Человечество использует мужскую контрацепцию с давних времен. Древнегреческие историки, в частности, упоминают об использовании презерватива легендарным Миносом, царем Крита жившим за 3000 лет до нашей эры. Согласно легенде, не заинтересованный в рождении незаконнорожденных наследников и для сокрытия свих супружеских измен, Минос начал использовать козьи мочевые пузыри и ввел их в регулярное применение. Дошедшие до нас ссылки на использование презервативов в Древнем Египте относятся к временам XIX Династии (1350— 1200 гг. до нашей эры). Упоминания об этом встречаются в древних летописях и найденных рисунках. Возможно, предшественники презервативов в те времена имели не только сексуальное, но и ритуальное (религиозное) предназначение. Во всяком случае, они также служили предметом украшения для мужчин и представляли собой небольшие колпачки из кишок или мочевых пузырей животных, украшенных драгоценными камнями, которые после смерти помещали в захоронение вместе с умершим мужчиной. Согласно другим источникам, первый презерватив был кожаным и носил его не кто иной, как фараон Тутанхамон. В античном Риме прототипы презервативов использовались как для контрацепции и защиты от заболеваний, так и для украшения. По сравнению с Египтом, применялись они более широко. Известно, что римские легионеры использовали для изготовления презервативов кожу и слизистые убитых вражеских воинов. А полководцы древнего Рима следили за заготовкой и выдачей солдатам на время длительных походов высушенных кишок домашнего скота для использования их в качестве презервативов. Новый толчок к еще более широкому использованию презервативов произошел в средние века во времена великих морских открытий. Вскоре после прибытия Колумба со своим экипажем из Вест-Индии в Барселоне появилась таинственная болезнь -1 сифилис, которая распространялась моряками и солдатами. К концу XV века сифилисом уже были охвачены Франция, Германия, Швейцария, Англия и Шотландия. Экспедиция Васко де Гамы «доставила» сифилис в Индию в| 1498 г., откуда болезнь дошла до Китая. К XVI веку сифилис стал самой распространенной болезнью в мире. Одним из первых в эпоху Возрождения в Европе, кто принял меры по защите от этой болезни, был итальянский врач и анатом Габриэль Фаллопио (Фалопиус). Он советовал исполь- зовать при половом контакте льняной мешочек, пропитанный антисептическим раствором из трав и неорганическими солями. По его мнению, это должно было защищать мужчин и женщин от венерических заболеваний. В XVIII веке придворный врач, полковник Его Величества королевской армии граф Кондом, служивший при дворе Карла II, стал пропагандировать презерватив, сделанный из бараньих кишок, как средство защиты от беременности. В дальнейшем мужские презервативы были названы его именем («condom»). К концу XVIII века производство презервативов уже было поставлено на поток. Переломным в истории презервативов оказался 1843 г., когда был открыт процесс вулканизации резины и стало возможным производить в массовом масштабе эффективные и дешевые кондомы. В СССР настоящим прорывом в использовании презервативов стало строительство и пуск в 1936 г. Ваковского завода резинотехнических изделий (Московская обл.). Ваковский завод сразу же прославился на всю страну выпуском так называемых изделий №2 (презервативов). В 60-е годы произошел некоторый спад в использовании презервативов. Широкое распространение получили антибиотики, позволившие эффективно лечить многие венерические заболевания. Появились первые гормональные контрацептивы и внутриматочные средства. Интерес к презервативам снова заметно вырос в конце 80-х годов прошлого столетия с появлением ВИЧ-инфекции. Появились презервативы с новыми качествами: прочные, очень прочные, тонкие, сверхтонкие, рельефные, гладкие, импрегнированные спермицидами и т. д. В начале 90-х годов освоены технология и производство так называемых пластиковых презервативов, выполненных из полиуретана и отличающихся от латексных меньшей себестоимостью и большей устойчивостью к различным факторам внешней среды (Handelsman D., 1995). По данным литературы, при регулярном использовании презервативов (не менее 6 мес.) риск возникновения трансмиссивных инфекций снижается в 2 раза (Hatcher R., Trussell J., 2004). Преимущества и недостатки презервативов, а также более подробные сведения об их применении представлены в разделе «Барьерные методы контрацепции». МУЖСКАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ В последние годы обсуждается возможность более широкого участия мужчин в планировании семьи. Кроме использования презервативов, периодического воздержания и метода прерванного полового акта предполагается, что в самое ближайшее время будет применяться и мужская гормональная контрацепция (МГК). Основные принципы использования гормональной мужской контрацепции сводятся к следующему: • подавление синтеза ЛГ и ФСГ; • элиминация внутритестикулярного тестостерона; • введение тестостерона для поддержания андрогенных эффектов. При поддержке Всемирной организации здравоохранения в 90-х годах прошлого столетия проведены первые успешные клинические испытания среди 600 пар в 10 различных странах (World Health Organization, 1996). Тестостерон Как правило, во всех предлагаемых проектах по использованию гормональной контрацепции у мужчин речь идет об использовании тестостерона, который способствует значительному снижению уровня гонадотропинов (ФСГ и ЛГ), уменьшает содержание эндогенного тестостерона и приводит к обратимому прекращению сперматогенеза. После прекращения введения тестостерона сперматогенез восстанавливается до исходных параметров в среднем через 4—6 мес. В проведенных клинических испытаниях почти в 70% случаев наступает азооспермия, у остальных мужчин количество сперматозоидов не превышает 1 • Ю''/мл, в то время как нормальное число сперматозоидов превышает 20 • 106/мл. Исследованиями ВОЗ обнаружен феномен, имеющий значение для будущих разработок, — существующие этнические различия в чувствительности сперматогенеза к ингибирующему действию тестостерона. Азооспермия развивается всего у 2/3 лиц белой расы и у 90% китайских добровольцев. Этот феномен до сих пор не имеет объяснений, но позволяет надеяться на более быстрое внедрение мужской контрацепции в Азии. Ключевыми факторами, способствующими внедрению и широкому применению мужских гормональных противозачаточных средств в будущем, являются их контрацептивная эффективность, приемлемость и безопасность. Противозачаточная эффективность В проведенном в 90-е годы исследовании ВОЗ установлено, что индекс Перля при азооспермии равен 0,8. В то же время, несмотря на то что азооспермия по-прежнему является основной целью МГК, имеются данные, также представленные ВОЗ, свидетельствующие, что снижение сперматогенеза до очень низкого уровня (менее 1 млн/мл) может также обеспечивать высокую контрацептивную эффективность, сопоставимую с женскими гормональными контрацептивами и превышающую эффективность других методов мужской контрацепции (прерванный половой акт, презервативы). К сожалению, сегодня ни один диагностический признак не может предсказать, наступит азооспермия при использовании МГК или нет. Нет достоверных различий в показателях гонадотропинов сыворотки и уровнях тестостерона между мужчинами, у которых возникла или не возникла азооспермия. Некоторые авторы полагают, что мужчины, у которых сперматогенез полностью не подавляется, имеют более высокую функциональную активность фермента 5а-редуктазы, способствующий преобразованию тестостерона в мощный метаболит андрогена — дегидротестостерон (ДГА) и, таким образом, поддерживающий сперматогенез. В этой связи сегодня по-прежнему актуальны разработка и аргументация режимов, при помощи которых достигается азооспермия. Приемлемость Готовность мужчин использовать гормональную контрацепцию зависит от эффективности, приемлемости и удобства метода. Понятно, что те методы, которые являются дорогостоящими, неудобными или которые оказывают влияние на сексуальную функцию или общее здоровье, будут применяться крайне редко или не будут использоваться вообще. Предлагаемые схемы МГК подразумевают частые инъекции тестостерона (каждые 1—2 недели) или использование имплантатов с заменой их через каждые 4—6 месяцев. Кроме того, согласно результатам уже имеющихся исследований, при избытке тестостерона, вводимого при помощи внутримышечных инъекцией, нередко (у 21% мужчин) наблюдаются андрогензависимые побочные эффекты (угри, изменение настроения), в то время как при использовании имплантатов такие побочные эффекты наблюдаются значительно реже (Noe G., Suvisaari J., Martin С. et al., 1999). Безопасность Эффект воздействия мужских гормональных противозачаточных средств на предстательную железу и сердечно-сосудистую систему является основным критерием в оценке безопасности МГК. До сих пор не обнаружено воздействия на предстательную железу при продолжительности гормональной контрацепции до 18 мес. Кроме того, нет никаких свидетельств в отношении индуцирования доброкачественных или злокачес- твенных опухолей простаты у мужчин с гипогонадией, получающих терапию андрогенами. При использовании тестостерона для внутримышечных инъекций было обнаружено уменьшение примерно на 15% содержания липопротеинов низкой плотности, однако при использовании имплантатов такая динамика не отмечена. В то же время при использовании имплантатов значительно реже проявляются побочные эффекты, характерные для сверхфизиологических дозировок андрогенов, не изменяется либидо, не нарушается сексуальная функция (Amory J., Bremner W., 2000). Однако все вышеперечисленное находится в стадии изучения. Комбинированные гормональные препараты В связи с необходимостью применения достаточно больших концентраций тестостерона для достижения азооспермии и, соответственно, повышения эффективности МГК в последние годы разрабатываются различные комбинации гормональных компонентов (Meriggiola M., Bremner W, Paulsen С. et all 1996). Гормональная мужская контрацепция предполагает подавление секреции гонадотропинов; для этой цели можно использовать агонисты Гн-РГ. При длительном их введении секреция ЛГ и ФСГ вначале возрастает, но через некоторое время прекращается. В отличие от агонистов Гн-РГ, антагонисты этого рилизинг-гормона уже сразу обратимо блокируют рецепторы ГнРГ, эффективно подавляя секрецию ЛГ и ФСГ и тем самым сперматогенез. Несмотря на эффективность сочетания тестостерона с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормонов, высокая стоимость такой контрацепции тормозит исследования в этом направлении. Считают, что более перспективно сочетание тестостерона и прогестина. Такая комбинация позволяет значительно быстрее добиваться стойкого снижения уровней сывороточных гонадотропинов и азооспермии. Другими словами, поиск идеального состава и режима комбинации «тестостерон+прогестин», отвечающей основным требованиям эффективности, приемлемости и безопасности, является сегодня наиболее приоритетным в реализации программ мужской гормональной контрацепции. Имеются данные о применении в качестве ингредиентов левоноргестрела, дезогестрела, медроксипрогестерона ацетата (МсГасп-lan R., 2000). Полагают, что ежедневный прием 0,5 мг левоноргестрела в сочетании с еженедельными инъекциями тестостерона энанта-та приводит к более быстрому и более выраженному подавлению сперматогенеза, чем одни только инъекции тестостерона. Очень быстрый эффект азооспермии получен при использовании ципротерона ацетата (ЦГТА), прогестина с выраженными антиандрогенными свойствами. Такая высокая активность ЦПА обусловлена его выраженным селективным воздействием на яички и очень незначительным влиянием на функцию других органов-мишеней. Однако следует признать, что, исходя из перспективы долговременного использования прогестинов, их влияние на организм мужчины требует дополнительного изучения (Handelsman D. et al., 1996). Пути введения препаратов Весьма важными при МГК являются дозировки и пути введения гормональных компонентов. Возможен как пероральный путь введения, так и инъекционный, а также с помощью имплантатов (что более соответствует принципу приемлемости). Так, тестостерона ундеканоат или бусиклат — это сложные эфиры, медленно абсорбирующиеся после внутримышечных инъекций и обеспечивающие необходимую снижающую число сперматозоидов концентрацию на протяжении 2—3 мес. Метилнортестостерон, более сильный по сравнению с тестостероном андроген, уменьшает синтез эндогенных стероидов. Как следствие снижается концентрация 5а-редуцированного метаболита тестостерона, что в дальнейшем позволит избежать стимулирующего воздействия на предстательную железу. В перспективе дальнейшее изучение взаимодействия лиганда/рецептора может привести к синтезу стероида, обладающего избирательным воздействием на андрогенчувствительные и прогестерончувствительные рецепторы в организме мужчины, обеспечивая подавление действия гонадотропинов на уровне яичек и поддерживая деятельность андрогенов в других органах и системах. Предполагается также, что МГК, основанная на комбинации тестостерона и прогестина, будет осуществляется путем инъекций длительного действия (Wu E, Farley Т., 1996). ВАЗЭКТОМИЯ Вазэктомия в качестве способа контрацепции приобрела популярность в 60-е годы XX века вначале в США, а затем в Европе. Стерилизация мужчин может служить альтернативой соответствующим операциям у женщин. Внедрение минимально инвазивных методик придает вазэктомии особые преимущества. Такие методики основаны на чрескожной электрокоагуляции или химическом прижигании протока, а также Применении специальные инструментов. Ответственное решение подвергнуться перевязке или окклюзии семявыносящего протока с целью стерилизации может принять любой мужчина, способный дать формальное согласие на операцию. Цель операции заключается в создании непроходимости протоков, надежно предотвращающей миграцию сперматозоидов либо навсегда, либо на желательный для пациента срок Для этого производят следующие процедуры. В амбулаторных условиях анестезирующими средствами инфильтрируют оба семенных канатика. Их расположение устанавливают пальпаторно через кожу мошонки и при необходимости проводят более глубокую местную анестезию. Убедившись в эффективности анестезии, небольшими щипцами через кожу зажимают эякуляторный канал и производят разрез мошонки длиной 0,5—1 см. Семявыносящий проток отделяют от оболочки и удерживают двумя зажимами. Затем из него вырезают участок длиной около 1 см и фиксируют его в формалине. Концы протока перевязывают и прижигают электрокоагулятором. Разрез мошонки ушивают непрерывным швом (рис. 5.1). Точно такую операцию производят с другой стороны. Ранки прикрывают двумя маленькими наклейками. Через 1 ч область операции осматривают и пациента отпускают домой. Правильно произведенная вазэктомия — один из самых надежных методов контрацепции. По данным большинства масштабных исследований, эффективность — более 99%. Неудачи могут быть связаны с реканализацией протока, его исходным удвоением и неполным пресечением. Как метод контрацепции для отдельных лиц вазэктомия представляет собой достаточно безопасную процедуру, сопря- Рис. 5.1. Вазэктомия. женную лишь с небольшими неудобствами для пациента. Ее можно проводить быстро и без особых затрат. Эта операция, несомненно, предпочтительнее аналогичных методов женской контрацепции. Понимание ответственности мужчин и большая осведомленность, особенно в отношении возможности восстановления фертильности, должны изменить отношение к вазэктомии (Brady В., Anderson R., 2002). ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ МУЖСКОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ (HATCHER R., TRUSSELL J., 2004) Физические методы Блокады сперматогенеза можно добиться с помощью ультразвука. Однако возникающие при этом изменения необратимы, в силу чего ультразвук нельзя использовать в целях контрацепции. На сперматогенез и созревание сперматозоидов отрицательно влияет и тепло. Нагревание яичек всего лишь до температуры тела приводит к снижению количества и функции сперматозоидов. Растительные продукты и лекарственные растения ВОЗ создала специальную комиссию для изучения средств народной медицины в Южной Америке и Азии. Были исследованы многие вещества, которые могли бы обладать контрацептивным эффектом и были бы лишены побочного действия. Пока таких соединений обнаружить не удается. Иммунологические методы контрацепции Принцип иммунологического подхода к регуляции фертильности заключается в мобилизации эндогенных способностей организма на критических этапах репродуктивного процесса. Исследования направлены на создание антифертильной вакцины, которая была бы эффективна, не вызывала бы побочных явлений при кратковременном и длительном применении и действие ее было бы обратимо. В заключение необходимо отметить, что среди изучаемых методов мужской контрацепции наиболее перспективным с точки зрения эффективности, практичности и приемлемости являются гормональные. «Веймаровский манифест» ведущих Исследователей в области мужской контрацепции, принятый в '997 г., призвал фармацевтические фирмы к активной поддержке работы в этом направлении. Реализации таких программ Можно ожидать в ближайшем будущем. Глава 6 ОБСЛЕДОВАНИЕ И НАБЛЮДЕНИЕ ДО И В ПРОЦЕССЕ КОНТРАЦЕПЦИИ Правильный индивидуальный подбор контрацептивного средства и грамотное консультирование женщины являются залогом эффективной контрацепции. Индивидуальный выбор метода предупреждения нежелательной беременности в первую очередь включает учет абсолютных и относительных противопоказаний, а также оценку репродуктивного и соматического анамнеза женщины. Профессиональное консультирование должно, несомненно, базироваться на взаимном доверии и уважении врача и пациентки. В обязанности консультанта входит предоставление полной информации о преимуществах и недостатках того или иного метода контрацепции, и в зависимости от репродуктивных целей женщины или пары, количества половых партнеров, финансовых возможностей и, естественно, противопоказаний консультант должен предложить наиболее приемлемый для каждой конкретной женщины метод контрацепции. Абсолютные и относительные противопоказания к применению всех современных методов контрацепции указаны в соответствующих главах книги. При выборе контрацептивного средства следует руководствоваться «Критериями использования методов контрацепции», разработанными ВОЗ (3-е издание, 2004 г. — Приложение 2). Согласно этим критериям, состояния, влияющие на приемлемость использования каждого метода контрацепции, разделены на 4 категории: 1) состояния, при которых нет ограничений для использования контрацептивного метода; 2) состояния, при которых преимущества использования Метода перевешивают теоретический или реальный риск; 3) состояния, при которых теоретический или реальный риск перевешивает преимущества использования метода; 4) состояния, при которых применение контрацептивного метода ведет к риску для здоровья. Индивидуальный подбор метода контрацепции и последующее наблюдение (вне зависимости от рекомендованного контрацептивного средства) следует проводить по следующей схеме1. Целенаправленный опрос, оценка соматического и гине кологического анамнеза женщины: • возраст, росто-весовой показатель, индекс масс тела (ИМТ), артериальное давление (АД), наличие хронических или острых заболеваний печени, почек, сердечно-сосудистой системы, наличие сахарного диабета, курение сопутствующий прием лекарственных препаратов; • семейный анамнез: наследственные тромбофилии, венозный тромбоз в молодом возрасте, наличие онкологических заболеваний; • характер становления менструальной функции, регулярность менструального цикла, его продолжительность, характер менструального кровотечения, дата последней менструации; • наличие гинекологических заболеваний; • репродуктивный анамнез — количество беременностей, родов, абортов, самопроизвольных выкидышей, их течение и исходы; • контрацептивный анамнез, наличие побочных реакций или осложнений в процессе контрацепции, количество половых партнеров. 2. Определение категории приемлемости метода контрацепции для данной женщины в соответствии с критериями приемлемости ВОЗ. 3. Выбор конкретного контрацептивного средства с учетом его особенностей, противопоказаний, возможных лечебных эффектов, консультирование женщины по поводу выбранного метода, проведение необходимого клинического обследования. 4. Диспансерное наблюдение за женщиной в процессе контрацепции, оценка переносимости и приемлемости контрацептивного средства, при необходимости — решение об отмене или смене метода контрацепции. Общие принципы обследования женщин перед назначением гормональных методов контрацепции 1. Целенаправленный опрос, оценка соматического и гинекологического анамнеза женщины согласно указанной выше схеме. 2. Гинекологическое обследование. 3. Осмотр молочных желез. 4. Расширенная кольпоскопия. 5. Цитологическое исследование мазков-отпечатков с шейки матки (Pap-smear-test). 6. Ультразвуковое исследование органов малого таза. 7. Обследование на ИППП. 8. Общий анализ крови. 9. Общий анализ мочи. 10. Анализ крови на наличие антител к ВИЧ, HbS-антигена вируса гепатита В, реакция Вассермана (RW). 11. Ультразвуковое или рентгенологическое исследование молочных желез (по показаниям). Необходимо подчеркнуть, что все женщины, принимающие гормональные контрацептивы, должны находиться под наблюдением гинеколога. Согласно рекомендациям ВОЗ, женщины должны посещать врача ежегодно. Следует обратить внимание женщины на то, что она может обратиться к врачу в любое время, если у нее возникли какие-либо жалобы или побочные эффекты, а также если она хочет сменить метод контрацепции. Основные принципы наблюдения за женщинами, применяющими гормональные методы контрацепции Первые месяцы после начала использования ГК являются периодом адаптации организма к экзогенно вводимым стероидам. В этот период возможно появление побочных реакций (см. раздел «Побочные эффекты КОК»), поэтому через 1 мес. использования гормонального контрацептива женщине следует посетить врача с целью оценки приемлемости метода контрацепции. 1. Каждые 6—12 мес. проводится гинекологическое обследование, включающее расширенную кольпоскопию и цитологическое исследование мазков с шейки матки (1 раз в год). 2. Ежегодно — осмотр молочных желез. У женщин с отягощенным анамнезом (доброкачественные опухоли молочных желез), в том числе и семейным (рак молочной железы) — каждые 6 месяцев. Консультация маммолога, УЗИ молочных желез или маммография — по показаниям 1 раз в год. 3. Регулярное измерение показателей артериального давления. 4. Гемостазиограмма и специальные обследования — по показаниям (при развитии побочных эффектов, при появлении жалоб на головную боль, боли в икроножных мышцах, за грудиной и т.д.). 5. Ультразвуковое исследование матки и ее придатков 1 раз в 12 мес. Особенности наблюдения за пациентками, принимающими ЧПТ (мини-пили): • при задержке менструации на 45 дней и более — исключить беременность (при желании пациентки сохранить беременность необходимо прекратить прием мини-пи-лей — низкая доза прогестагена в препаратах данной груд, пы не приводит к увеличению риска врожденных пороков развития плода); • пациенткам с высоким риском наступления беременности (сохраняется двуфазный характер кривой базальной температуры) следует рекомендовать использование дополнительного метода контрацепции (например, презервативов) с 10-го по 16-й день цикла (при регулярном менструальном цикле) или перейти на применение КОК (при отсутствии противопоказаний); • при появлении межменструальных кровянистых выделений в первые месяцы применения мини-пилей следует продолжить обычный прием препарата (как правило, через 6—12 мес. менструальный цикл нормализуется) либо перейти к другому методу контрацепции, если этот неприемлем; • при появлении болей в животе и/или длительных кровянистых выделений из половых путей необходимо исключить функциональные кисты яичников (разрыв, перекрут «ножки» кисты), внематочную беременность, гиперпластические процессы эндометрия, миому матки, эндометриоз. Рекомендации для пациенток, принимающих мини-пили 1. В течение первых 7 дней приема препарата следует использовать дополнительный метод контрацепции. 2. Необходимо строго соблюдать режим приема препарата. При опоздании приема таблетки более чем на 3 ч необходимо в течение 7 дней использовать дополнительный метод контрацепции. 3. Если была пропущена 1 табл., ее необходимо принять как можно быстрее, а следующую - в обычное время. В случае пропуска 2 табл. следует прибегнуть к методу экстренной контрацепции. 4. При задержке менструации на фоне приема мини-пилей свыше 45 дней следует обратиться к врачу для исключения беременности. 5. В первые месяцы приема мини-пилей возможны межменструальные мажущие кровянистые выделения из половых путей. В случае их усиления необходимо обратиться к врачу. 6. При диарее рекомендуется помимо ее лечения в это время пользоваться дополнительными методами контрацепции. 7. При планировании беременности прием мини-пилей прекращается непосредственно перед возможным зачатием. Рекомендации для пациенток, принимающих КОК 1. Соблюдать режим приема препарата — по рекомендуемой схеме. Препарат принимать в одно и то же время (например, вечером перед сном), запивая небольшим количеством воды. 2. При нарушении режима приема таблеток следовать «правилам забытых таблеток» (см. раздел «Схемы назначения КОК»). 3. В первые месяцы приема препаратов, особенно микродозированных, возможны межменструальные кровянистые выделения различной интенсивности, как правило, исчезающие после 3-го цикла. При продолжающихся межменструальных кровянистых выделениях в более поздние сроки следует обратиться к врачу для выявления причины их возникновения. 4. Беременность при правильном применении КОК практически исключена, но при отсутствии менструальноподобной реакции следует обратиться к врачу для исключения беременности; при подтверждении беременности следует прекратить прием КОК. Желательно уменьшить количество выкуриваемых сигарет или вообще отказаться от курения. 5. После прекращения приема препарата беременность может наступить уже в 1-м цикле отмены. 6. Одновременное применение антибиотиков (ампицил лин, тетрациклины, хлорамфеникол, неомицин и др.), а также противосудорожных препаратов (амитриптилин, производные фенотиазина и др.) может приводить к снижению контрацеп тивного эффекта КОК. 7. При появлении рвоты (в течение 3 ч после приема препарата) необходимо дополнительно принять еще 1 табл. Диарея, продолжающаяся в течение нескольких дней, требует использования дополнительного метода контрацепции до очередной менструальноподобной реакции. 8. При внезапной локализованной сильной головной боли, приступе мигрени, боли за грудиной, остром нарушении зрения, затрудненном дыхании, желтухе, повышении артериального давления свыше 160/100 мм рт.ст. — незамедлительно прекратить прием препарата и обратиться к врачу. Обследование пациенток перед введением ВМС 1. Целенаправленный опрос, оценка соматического и гинекологического анамнеза женщины согласно указанной выше схеме. 2. Гинекологическое обследование для определения размеров и положения матки. 3. Расширенная кольпоскопия, цитологическое исследование мазков-отмечатков с шейки матки. 4. Бактериоскопия влагалищных мазков. 5. Обследование на ИППП. 6. Клинический анализ крови и мочи. 7. Анализ крови на наличие антител к ВИЧ, HbS-антигена вируса гепатита В, реакция Вассермана (RW). 8. Ультразвуковое исследование органов малого таза. 9. Специальные методы исследования (по показаниям для ЛНГ-ВМС Мирена) (см. раздел «Гормональная внутриматочная рилизинг-система»). Основные принципы наблюдения за пациентками, применяющими ВМС 1. Контрольное УЗ И органов малого таза через 7 дней после введения ВМС. 2. Динамический контроль через 1,3,6 мес. и далее ежегодно, включающий: • гинекологический осмотр; • бактериоскопическое исследование влагалищных мазков; • обследование на ИППП; • цитологическое исследование мазков-отпечатков с шейки матки 1 раз в 1-2 года. Глава 7 МЕТОДИКА И ОРГАНИЗАЦИЯ КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ* * Из «Пособия по консультированию «ПОМОГИ», авторами которого являются сотрудники факультета охраны здоровья Университета им. Дж. Гопкинса, L998 г.; опубликовано в журнале «Планирование семьи» № 1, 2000; приводится с согласия редакции журнала с сокращениями. Информация о планировании семьи и других вопросах, относящихся к охране репродуктивного здоровья, попадает к людям различными путями, в том числе во время личной беседы специалиста и клиента. В процессе консультирования клиентам оказывается помощь в принятии приемлемых для них решений. Некоторые клиенты обращаются, чтобы выбрать метод контрацепции, другие — найти способ защитить себя от инфекций, передающихся половым путем. Молодые люди могут обратиться с вопросами, когда начать сексуальную жизнь или лучше отложить сексуальный дебют. Специалист поможет всем клиентам принять наилучшие решения. Научиться компетентно консультировать может каждый специалист. Хороший консультант должен: • демонстрировать понимание проблем клиентов и то, что они ему не безразличны; • предоставлять клиентам полезную, правдивую информацию, подчеркивать, что именно эта информация важна для них; • помогать клиентам сделать информированный выбор, учитывающий их личные чувства, обстоятельства и потребности; • помогать клиентам усвоить и запомнить самое важное для них. Если вы хороший консультант, то: • многие ваши клиенты сделают правильный выбор; • будут дольше и эффективнее использовать методы планирования семьи; • большее число клиентов останутся довольны обслуживанием; • вновь придут к вам, когда им понадобится помощь; • они расскажут о вас другим и посоветуют, куда им обратиться по вопросам планирования семьи. Хороший консультант всегда понимает чувства и потребности своего клиента. Элементы консультирования Взаимоотношения консультанта и клиента — это партнерство с целью помочь принять решение по проблеме планирования семьи, а также по другим вопросам, связанным с охраной репродуктивного здоровья. Пациенты лучше всего выполняют решения, принятые ими самими. Именно поэтому хорошие консультанты не принимают решений за своих клиентов, а только лишь помогают им в принятии их собственных решений. Консультанты также должны дать советы в случае, если у клиента имеются медицинские проблемы, например если тот или иной метод контрацепции ему противопоказан. В консультировании по планированию семьи и охране репродуктивного здоровья можно выделить 6 последовательных элементов. Каждая буква в слове ПОМОГИ обозначает один из них: П — Приветливость — прежде всего О —О чем надо расспросить клиента М — Методы контрацепции О - О выборе метода Г — Главное - объяснить, как пользоваться методом И —Информация о повторном визите. Не всех клиентов следует консультировать именно в таком порядке и не всем необходимы все 6 элементов ПОМОГИ. Консультирование — процесс творческий, и оно должно быть гибким, чтобы соответствовать потребностям каждого клиента. Более подробная информация об элементах консультирования изложена на с. 336-337. Объясняйте так, чтобы клиенты запомнили информацию Как помочь клиентам запомнить информацию, которую предоставляет ему консультант? Ниже приведены некоторые советы, которые помогут консультанту решить эту проблему. 12 советов, как помочь клиенту запомнить информацию 1. Информация/инструкция должна быть краткой. Выберите несколько важнейших моментов, которые клиент должен запомнить. 2. Информация/инструкция должна быть простой. Используйте короткие предложения и общеупотребительные слова, понятные клиенту. 3. Важные моменты должны быть особо выделены. Важные инструкции и рекомендации должны даваться отдельно от информации, не обязательной для запоминания. 4. Указывайте на то, что необходимо запомнить. Например, скажите: «Эти три пункта необходимо запомнить...». И только после этого назовите указанные пункты. Для клиента важнее всего запомнить, что и когда следует делать. 5. Соблюдайте приоритетность. Сначала давайте самую важную информацию. Тогда она лучше запомнится. 6. Сгруппируйте информацию. Соберите воедино информацию по одному и тому же вопросу, например: «Для обращения в поликлинику есть три медицинские причины», — и четко назовите эти причины. 7. Повторяйте информацию. В заключние вы должны повторить клиенту самые важные инструкции. 8. Не только говорите, но и показывайте. Подкрепите ваши слова показом образцов противозачаточных средств, муляжей, таблиц и другого иллюстративного материала. 9. Будьте конкретны. Все инструкции и рекомендации должны быть четкими и конкретными. Например, инструкция «Регулярно проверяйте нити ВМС» не очень ясна, и ей трудно следовать. Более четкой будет такая инструкция: «Сразу после окончания менструации помойте руки. Затем вставьте палец как можно выше во влагалище, пощупайте нити ВМС. Если нить покажется вам длиннее, короче или вы вообще ее не обнаружите, снова приходите к нам». 10. Создавайте ассоциативные связи. Помогите клиенту найти ассоциации из повседневной жизни, которые напомнят ему о нужных действиях. Например, скажите: «Когда вы будете завтракать, вспомните о том, что необходимо принять таблетку» или «Пожалуйста, придите для следующей инъекции в течение недели после окончания летнего фестиваля». 11. Проверяйте, хорошо ли вас поняли. Попросите клиента повторить важные инструкции. Ему это поможет лучше запомнить инструкции, а вам даст возможность мягко исправить ошибки, если они будут допущены. 12. Дайте клиенту с собой печатные материалы. На приеме просмотрите с клиентом печатные материалы, которые вы хотите дать ему с собой, и объясните, как ими пользоваться. Должны ли консультанты объяснять клиентам побочные эффекты при приеме контрацептивов? Да, должны! Может ли клиентов отпугнуть информация о побочных эффектах методов контрацепции? Может ли эта информация вызвать у них необоснованные сомнения? Возможно, такая информация, наоборот, поможет клиентам справиться с побочными эффектами при их проявлении. Исследования доказали, что когда клиентам заранее объясняют возможные побочные эффекты, они дольше пользуются выбранным методом контрацепции. О возможных побочных эффектах следует говорить, не проявляя беспокойства. Важно донести до клиента следующие моменты: • У многих людей не возникает никаких побочных эффектов. • Побочные эффекты не являются признаками опасности. Разъяснения должны быть четкими и понятными клиенту. Например, скажите ему, что при употреблении комбинированных оральных контрацептивов (таблеток) возможно появление тошноты. Женщине, решившей применять инъекционные контрацептивы, следует сказать, что у нее может возникнуть аменорея (отсутствие менструальных кровотечений). • Многие побочные эффекты исчезают без лечения. Некоторые побочные эффекты поддаются излечению. • Редко могут возникать конкретные медицинские причины для посещения врача или медицинской сестры. Разъясните эти причины, отделив их от побочных эффектов не представляющих опасности. • Клиенты всегда могут прийти в медицинские учреждения, если захотят поменять метод контрацепции. Клиент, пришедший повторно, также заслуживает внимания Всем клиентам нужно предлагать повторно обращаться в учреждения, занимающиеся охраной репродуктивного здоровья, если по какой-либо причине у них возникает необходимость это сделать или же просто желание. С другой стороны если нет необходимости, не надо принуждать клиентов приходить повторно. Медицинские работники должны предоставить клиентам контрацептивы и/или лекарства в достаточном количестве, чтобы избежать ненужных повторных посещений. Оказание услуг клиентам при повторных посещениях: • Все клиенты, приходящие повторно, заслуживают внимания, независимо от причины повторного визита. Они заслуживают такого же внимания, как и посетители, пришедшие в первый раз. • Консультации, предоставляемые клиентам при повторных посещениях, должны быть гибкими и учитывать причину, по которой клиент повторно обратился за консультацией. Такого клиента не надо подвергать обычной процедуре выбора метода. Причины повторных посещений • У клиента появились вопросы и/или проблемы, либо ему понадобился совет. • Клиенту понадобились противозачаточные средства, инъекция, замена ВМС или имплантатов. • Клиент нуждается в срочной контрацепции. • Клиент нуждается в осмотре после введения ВМС, после стерилизации или вазэктомии. • Клиент по какой-либо причине хочет поменять метод. • Клиенту нужно удалить ВМС или имплантат. • Клиенту необходима помощь в связи с возникновением побочных эффектов. • У клиента появились клинические симптомы, заставившие его прийти повторно. • Клиент привел жену (мужа), друга или родственника для оказания услуг или получения информации. • Клиент хочет проверить слухи, дошедшие до него. • Клиенту нужны презервативы для защиты от ИППП. • Клиент считает, что он (она) заразился ИППП. • Клиентка подозревает, что беременна. Обоснованный выбор - право каждого клиента Клиенты имеют право на информированный и обоснованный выбор Это основополагающий принцип программ планирования семьи, которым должны руководствоваться все, кто оказывает подобные услуги. Информированный и обоснованный выбор — это обдуманное решение клиента, основанное на знании и понимании всех возможных вариантов и их особенностей. Консультирование помогает клиентам делать собственный обоснованный выбор. Выбор - дело клиента Работники сферы охраны репродуктивного здоровья предоставляют клиенту объективную полноценную информацию и активно помогают ему использовать эту информацию применительно к конкретным условиям и особенностям. Клиенты лучше, чем кто-либо другой, знают собственную жизнь и поэтому способны принять наилучшие решения. Консультанты не должны оказывать давление на клиентов с целью заставить последних сделать определенный выбор или пользоваться определенным методом планирования семьи. Приветливость - прежде всего ■ Как только вы увидели клиента, сосредоточьте на нем ваше внимание. • Будьте вежливы, добры, отнеситесь к клиенту с уважением; представьтесь и предложите ему сесть. • Спросите, чем вы можете помочь. • Объясните клиенту, что вы никому не передадите информацию, которую он вам сообщит. • Расскажите, как будет проходить консультация. • Проведите консультацию так, чтобы никто другой вас не услышал. О чем надо расспросить клиента • Спросите клиента о причинах, по которым он к вам пришел. • Помогите клиенту выразить свои чувства, потребности, любые сомнения, заботы, а также задать вопросы. • Спросите клиента, что он знает в отношении волнующей его проблемы репродуктивного здоровья. • Спросите клиента, что он хочет предпринять. • Активно слушайте ответы. • Направляйте обсуждение в сторону, интересующую клиента. • Все время демонстрируйте заинтересованность и понимание. • Проявляйте сочувствие. Избегайте оценочных суждений и мыслей. • Интересуйтесь любой информацией, необходимой для заполнения карточки клиента. Методы контрацепции Чтобы сделать обоснованный выбор и принять верное решение, клиенту нужна четкая, точная, конкретная информация обо всех имеющихся методах контрацепции. • Помогите клиенту оценить варианты, подходящие для него. • Информация должна учитывать потребности клиента, что важно для принятия решения. • Информация должна учитывать особенности клиента, то есть условия его жизни, состояние здоровья. Когда клиент выбирает метод контрацепции: • Спросите, какие методы его интересуют. Если нет медицинских противопоказаний, то клиент должен пользоваться тем методом, который он выбрал. • Спросите, что ему известно об этих методах (если клиент имеет неверную информацию, мягко исправьте ошибку). • Кратко охарактеризуйте выбранный клиентом метод. Обязательно осветите следующие вопросы: 1) эффективность при обычном (типичном) использовании; 2) правила использования метода; 3) достоинства и недостатки метода; 4) возможные побочные эффекты и осложнения. • Перечислите другие методы контрацепции, которые могут заинтересовать клиента сейчас или позднее. Спросите, хочет ли он узнать о них подробнее. • Пользуйтесь образцами контрацептивов и другими аудиовизуальными средствами. • Объясните, что презерватив - это единственный контрацептив, который надежно защищает и от ИППП. О выборе метода • Скажите клиенту, что выбор - это его личное дело. Как специалист предложите свой совет, но избегайте принимать решения за клиента. • Чтобы помочь клиенту сделать правильный выбор, попросите его обдумать и взвесить свои планы и семейные обстоятельства. • Помогите клиенту оценить последствия каждого возможного варианта. • Чтобы облегчить клиенту выбор метода контрацеп ции, задайте ему несколько ключевых вопросов. Это могут быть такие вопросы: 1) «Вы кормите ребенка грудью?» 2) «Вы и ваш партнер хотите иметь еще детей?» 3) «Есть ли у вас или у вашего партнера другие сексуальные партнеры (чтобы оценить степень риска заражения ИП! )?» • Сгросите, какой метод хотел бы использовать партнер клиента. • Спросите, нужно ли что-то повторно объяснить клиенту. В случае необходимости перефразируйте информацию и повторите ее. • Объясните, что некоторые методы контрацепции небезопасны для клиентов с определенными медицинскими проблемами. Если клиент захочет, расскажите ему об этих медицинских проблемах. Если выбранный клиентом метод окажется небезопасным для него, объясните, почему клиенту не следует его использовать. После этого помогите выбрать другой метод. • Проверьте, принял ли клиент определенное решение. Спросите: «Что вы решили?» Подождите, пока клиент ответит. Главное - объяснить, как пользоваться методом После того как клиент сделал свой выбор: • Если возможно, предоставьте выбранный контрацептив. • Если средство контрацепции или услуги нельзя предоставить сразу, сообщите клиенту, как, где и когда он сможет их получить или приобрести. • В случае добровольной хирургической стерилизации клиент должен оформить согласие в письменной форме, где должно быть указано, что клиент добровольно желает воспользоваться этим методом, получил о нем информацию и понимает эту информацию. Помогите клиенту понять содержание письменного согласия до его подписания. • Объясните, как применять метод. При этом как можно шире используйте наглядные пособия (муляжи, таблицы и др.). ■ Расскажите о возможных побочных эффектах и действиях клиента в случае, если они возникнут. • Объясните, при появлении каких клинических симптомов следует обратиться в клинику. • Попросите клиента повторить инструкции. Убедитесь в том, что клиент их понял и запомнил. • Если возможно, дайте клиенту с собой печатные материалы, • Сообщите ему о методе срочной оральной контрацепции. • Объясните, когда нужно прийти для очередного осмотра или - при необходимости - для получения медикаментов. Пригласите клиента прийти, когда он захочет или если его будут беспокоить побочные эффекты, возникнут какие-либо клинические симптомы. Информация о повторном визите Во время повторного посещения: • Спросите, есть ли у клиента какие-либо вопросы, темы для обсуждения. Серьезно отнеситесь к любым вопросам, беспокоящим клиента. • Спросите, доволен ли клиент методом контрацепции, возникали ли у него проблемы при использовании метода. • Помогите клиенту разобраться с любыми проблемами при использовании метода. • Спросите, не возникло ли у него каких-либо проблем со здоровьем со времени последнего посещения. Оцените, являются ли эти проблемы основанием для замены метода или назначения лечения. Если клиент нуждается в лечении, назначьте его сами или направьте к соответствующему специалисту. • Проверьте, правильно ли клиент использует метод или проводит лечение. • Проверьте, не нуждается ли клиент на данном этапе в защите от ИППП. • Если клиент недоволен временным методом контрацепции, спросите, не хочет ли он/она попробовать другой метод. Помогите клиенту выбрать его и объясните, как им пользоваться. Помните: смена метода - нормальное явление. Ни один клиент не может решить, подходит ли ему тот или иной метод, не испробовав его. Кроме того, у людей меняются обстоятельства, и тогда другой метод может оказаться более приемлемым для клиента. • Если женщина хочет, чтобы ей удалили ВМС или имплантаты, необходимо это сделать. Если она собирается забеременеть, объясните, куда ей надо обратиться за консультацией и для наблюдения. Информация для клиентов об инфекциях, передающихся половым путем, и СПИДе СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) - это смертельная болезнь. Возбудитель СПИДа — вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). ВИЧ часто передается половым путем поэтому СПИД относят к инфекциям, передающимся половым путем. К ИППП относятся и такие инфекции, как сифилис, гепатит В и С, трихомониаз, хламидиоз, гонорея, уреаплазмоз остроконечные кондиломы (всего в группу ИППП входят более 20 инфекций). Клиенты должны знать, как распространяются ИППП и как избежать заражения этими инфекциями. Как передаются ВИЧ-инфекция и другие ИППП Объясните клиентам эти пункты: ВИЧ-инфекция и другие ИППП передаются при половых контактах с зараженным партнером. Возбудители ВИЧ-инфекции и некоторых ИППП, например гепатита В и С, передаются при внутривенном введении лекарств и наркотиков, если ранее этими иглами пользовался зараженный человек, а также при переливании крови от зараженного. Люди, заразившиеся ВИЧ-инфекцией или другими ИППП, какое-то время могут чувствовать себя практически здоровыми и не знать, что они больны; однако, будучи носителями ВИЧ или другой инфекции, они могут заражать тех, с кем контактируют. Мужчины и женщины, имеющие ранки (язвочки) или инфекции половых органов, больше предрасположены к ВИЧинфекции. Ранки (или язвочки) в области половых органов могут быть симптомами других ИППП. ВИЧ-инфицированная женщина может передать вирус своему ребенку до его рождения или при кормлении грудью. Разъясните всем клиентам основные рекомендации по защите от ВИЧинфекции и ИППП (см. ниже). Как избежать заражения ВИЧ-инфекцией и другими ИППП Запомните основные правила. Воздерживайтесь. Самый надежный способ избежать заражения ВИЧ-инфекцией — это воздерживаться от половых связей. Если это невозможно, тогда... Будьте верны друг другу. Старайтесь иметь половые связи только с одним неинфицированным партнером, также не имеющим других партнеров. Если партнеры не верны друг другу или не уверены в этом, тогда... Используйте презервативы. Всегда пользуйтесь презервативами, так как только они при правильном и регулярном ис- пользовании обеспечивают достаточно надежную защиту от ВИЧ/СПИДа, других ИППП, а также от нежелательной беременности. Если вы используете иные методы контрацепции, необходимые для более надежной защиты от беременности, тогда для защиты от ИППП и ВИЧ/СПИДа пользуйтесь презервативами. • Посоветуйте клиентам обсуждать проблемы ИППП и ВИЧинфекции с их сексуальными партнерами, чтобы защитить друг друга. И прежде всего такое обсуждение необходимо тем женщинам, чьи партнеры имеют контакты с другими лицами. Именно им следует требовать от своих партнеров постоянного использования презерватива. • Предложите клиентам презервативы. В случае отказа попросите их все-таки взять презервативы с собой, чтобы раздать друзьям, знакомым. Опыт показывает, что клиенты, забрав презервативы, начинают сами их использовать. Призывайте клиентов к безотлагательному лечению ИППП Настаивайте на том, что при обнаружении у себя хотя бы одного из нижеперечисленных симптомов клиент должен незамедлительно обратиться за помощью к врачу или медсестре: • Язвочки или ранки в области половых органов. • Для мужчин — выделения («капание») из полового члена и боли при мочеиспускании. • Для женщин — необычные выделения и/или необычный запах из влагалища. " Для женщин — боли внизу живота наряду с ранками (язвочками) или выделениями, которые могут быть симптомами воспаления органов малого таза. Если у сексуального партнера вашего клиента имеются эти симптомы, он может быть болен ИППП, даже если у вашего клиента никаких признаков заболевания нет. Поскольку у женщин ИППП часто протекают бессимптомно, им надо сдать анализы при малейшем подозрении на заражение ИППП. Примечание: Инфицирование здорового человека ВИЧ не всегда сопровождается клиническими симптомами, и, как правило, человек, будучи вирусоносителем, некоторое время чувствует себя здоровым. Консультанты могут провести анализы на наличие у клиентов антител к ВИЧ. Клиенты нуждаются в консультациях как До, так и после анализа. Для того чтобы проводить такие консультации, медицинские работники должны пройти специальное обучение. ПРИЛОЖЕНИЯ Приложение 1 ХАРАКТЕРИСТИКА СОВРЕМЕННЫХ ГОРМОНАЛЬНЫХ ПЕРОРАЛЬНЫХ КОНТРАЦЕПТИВОВ КОМБИНИРОВАННЫЕ ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ Микродозированные эстроген-гестагенные препараты Название Примечания Состав Логест Этинилэстрадиол 20 мкг; гестоден 75 мкг Монофазный поколения препарат последнего Линдинет 20 Этинилэстрадиол 20 мкг; Монофазный препарат последнего гестоден 75 мкг поколения Этинилэстрадиол 20 мкг; дезогестрел 150 мкг Монофазный препарат последнего Этинилэстрадиол 20 мкг; дезогестрел 150 мкг Монофазный препарат последнего Мерсилон Новинет поколения поколения Низкодозированные эстроген-гестагенные препараты Название Белара Диане-35 Жанин Состав Примечания хлормадинона ацетат 2 мг Монофазный препарат с антиандрогенным эффектом Этинилэстрадиол 35 мкг; Монофазный препарат с ципротерона ацетат 2 мг антиандрогенным эффектом Этинилэстрадиол 30 мкг; Этинилэстрадиол 30 мкг; Монофазный препарат с диеногест 2 мг антиандрогенным эффектом Линдинет 30 Этинилэстрадиол 30 мкг; гестоден 75 мкг Монофазный препарат последнего поколения Марвелон Этинилэстрадиол 30 мкг; Монофазный препарат последнего дезогестрел 150 мкг поколения Этинилэстрадиол 30 мкг; Монофазный препарат II поколения Микрогинон левоноргестрел 150 мкг Название Минизистон Регулон Состав Примечания Этинилэстрадиол 30 мкг; левоноргестрел 125 мкг Монофазный препарат II поколения Этинилэстрадиол 30 мкг; Монофазный препарат последнего поколения дезогестрел 150 мкг Ригевидон Этинилэстрадиол 30 мкг; левоноргестрел 150 мкг Монофазный препарат II поколения Силест Этинилэстрадиол 30 мкг; норгестимат 250 мкг Монофазный препарат последнего поколения Этинилэстрадиол 30-40-30 мкг; Трехфазный препарат Тризистон левоноргестрел 50-75-125 мкг Триквилар Этинилэстрадиол 30-40-30 мкг; Трехфазный препарат левоноргестрел 50-75-125 мкг Три-Мерси Три-Регол Этинилэстрадиол 35-30-30 мкг; дезогестрел 50-100-150 мкг Трехфазный препарат Этинилэстрадиол 30-40-30 мкг; Трехфазный препарат левоноргестрел 50-75-125 мкг Фемоден Монофазный препарат последнего поколения Этинилэстрадиол 30 мкг; гестоден 75 мкг Ярина Этинилэстрадиол 30 мкг; Монофазный препарат с антиандрогенным и антиминералокортикоидным эффектом дроспиренон 3 мг Высокодозированные эстроген-гестагенные препараты Название Овидон COCT.'IE Примечания Монофазный препарат Этинилэстрадиол 50 мкг; левоноргестрел 250 мкг ПЕРОРАЛЬНЫЕ ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ТОЛЬКО ПРОГЕСТАГЕН (ЧПТ) Название Состав Примечания Микролют Левоноргестрел 30 мкг Монофазный препарат. Постинор Левоноргестрел 750 мкг Экстренная контрацепция Чарозетта Дезогестрел 75 мкг Монофазный препарат Экслютон Линестренол 500 мкг Монофазный препарат Эскапел Левоноргестрел 1,5 мг Экстренная контрацепция ОПИСАНИЕ СОВРЕМЕННЫХ ПЕРОРАЛЬНЫХ ГОРМОНАЛЬНЫХ КОНТРАЦЕПТИВОВ И РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИХ ПРИМЕНЕНИЮ Белара Производитель: Грюненталь (Германия). Состав: 1 табл. содержит 2 мг хлормадинона ацетата, 30 мкг этинилэстрадиола. Фармакологическое действие: монофазный комбинированный пероральныи эстроген-гестагенныи контрацептивный препарат. Угнетает секрецию гонадотропных гормонов, тормозит созревание фолликулов и препятствует процессу овуляции; повышает вязкость цервикальной слизи, препятствуя проникновению сперматозоидов в матку. Обладает антиандрогенны-ми свойствами. Показания: контрацепция. Рекомендуется использовать пациенткам с проявлениями гиперандрогении (угревой сыпью, себореей, гирсутизмом и андрогенной алопецией. Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата, тромбозы венозные и артериальные (в том числе в анамнезе), тяжелые или множественные факторы риска возникновения тромбозов, сахарный диабет с ангиопатия-ми, тяжелые заболевания печени (в том числе в анамнезе) до нормализации показателей печеночных тестов, синдром Дуби- на-Джонсона, синдром Ротора, доброкачественные или злокачественные опухоли печени (в том числе в анамнезе), серповидно-клеточная анемия, порфирия, выраженные нарушения липидного обмена, тяжелая артериальная гипертензия, атеросклероз, мигрень, эпилепсия, гормонозависимые злокачественные заболевания половых органов или молочных желез (в том числе при подозрении), воспалительные заболевания женских половых органов, вагинальное кровотечение неясной этиологии, идиопатическая желтуха или зуд, отосклероз со снижением слуха во время предшествующей беременности, беременность (в том числе подозреваемая), грудное вскармливание. Применение при беременности и кормлении грудью: противопоказано. При диагностировании беременности прием препарата следует немедленно прекратить. Препарат уменьшает количество вырабатываемого молока и изменяет его консистенцию, поэтому при его применении грудное вскармливание следует прекратить. Способ применения и дозы: таблетки следует проглатывать целиком, выбирая ту, которая маркирована соответствующим днем недели. Выбор определяется направлением стрелки на упаковке. Прием начинают в 1-й день менструального цикла и продолжают ежедневно (предпочтительно в одно и то же время) в течение 21 дня. Затем следует 7-дневный перерыв, во время которого должно начаться менструальноподобное кровотечение. После 7-дневного перерыва следует возобновить прием из следующего блистера, независимо от того, прекратилось менструальноподобное кровотечение или нет. Диане-35 Производитель: Шеринг АГ (Германия). Состав: в 1 драже содержится 35 мкг этинилэстрадиола, 2 мг ципротерона ацетата. Фармакологическое действие: комбинированный низкодозированный монофазный пероральный контрацептив с антиандрогенным эффектом. Показания: контрацепция у женщин с явлениями андрогенизации, андрогензависимые заболевания у женщин: утри, особенно их выраженные формы, сопровождающиеся себореей, воспалительными явлениями с образованием узлов (папулезнопустулезные угри, узелково-кистозные угри), андроген-ная алопеция и легкие формы гирсутизма. Противопоказания: тромбозы и тромбоэмболии, в том числе в анамнезе (тромбозы глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения), состояния, предшествующие тромбозу (в том числе транзиторные ишемические атаки, стенокардия), сахарный диабет, осложненный микроангиопатиями, наличие тяжелых или множественных факторов риска венозного или артериального тромбоза, заболевания или выраженные нарушения функции печени, опухоли печени (в том числе в анамнезе), гормонозависимые злокачественные опухоли, в том числе опухоли молочной железы или половых органов (в том числе в анамнезе), маточные кровотечения неясной этиологии, панкреатит (в том числе в анамнезе), если он сопровождался тяжелой гипертриглицеридемией, наличие в анамнезе мигрени, которая сопровождалась очаговой неврологической симптоматикой, повышенная чувствительность к компонентам препарата. Применение при беременности и кормлении грудью: Диане-35 противопоказан к применению при беременности и в период лактации. Способ применения и дозы: Диане-35 принимают внутрь по 1 драже/сут. Драже принимают не разжевывая и запивают небольшим количеством жидкости. Время приема препарата не играет роли, однако последующий прием следует производить в один и тот же выбранный час, предпочтительнее после завтрака или ужина. Прием Диане-35 начинают в 1-й день цикла, Используя драже соответствующего дня недели из календарной упаковки. Ежедневный прием препарата осуществляют, используя драже из календарной упаковки последовательно по направлению нанесенной на фольгу стрелки, пока не будут приняты все драже. После окончания приема всех 21 драже из календарной упаковки делается перерыв в приеме препарата продолжительностью 7 дней, во время которого наступает менструальноподобное кровотечение. Через 28 дней от начала приема препарата (21 день приема и 7 дней перерыва), т.е. в тот же день недели, что и в начале курса, продолжают прием препарата из следующей упаковки. Жанин Производитель: Шеринг АГ (Германия). Состав: в 1 драже содержится 0,03 мг этинилэстрадиола, 2 мг диеногеста. Фармакологическое действие: монофазный комбинированный пероральныи эстроген-гестатенныи контрацептивный препарат. Угнетает секрецию гонадотропных гормонов, тормозит созревание фолликулов и препятствует процессу овуляции; повышает вязкость цервикальной слизи, препятствуя проникновению сперматозоидов в матку. Обладает антиандрогенным действием. Показания: контрацепция. Рекомендуется использовать пациенткам с проявлениями гиперандрогении (угревой сыпью, себореей, гирсутизмом и андрогенной алопецией), при эндометриозе, дисменорее. Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата, тромбоз (венозный и артериальный), в том числе в анамнезе, состояния, предшествующие тромбозу (например, транзиторная ишемическая атака, стенокардия), а также наличие тяжелых или множественных факторов риска развития тромбоза; сахарный диабет с сосудистыми осложнениями, тяжелые заболевания и опухоли печени (в том числе в анамнезе), гормонозависимые злокачественные опухоли половых органов или молочных желез (наличие или подозрение), вагинальное кровотечение неясного генеза, беременность (наличие или подозрение). Применение при беременности и кормлении грудью: противопоказано при беременности. Не рекомендуется при кормлении грудью. Способ применения и дозы: внутрь, с небольшим количеством воды, примерно в одно и то же время суток, по 1 драже в сутки, начиная с 1 -го дня цикла (допускается прием со 2—5-го дня цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней) по схеме, указанной на упаковке. Через 21 день делается перерыв на 7 дней, во время которого наступает менструальноподобное кровотечение (обычно на 2-3-й день после приема последнего драже, и может продолжаться до начала приема препарата из новой упаковки). Линдинет 20 Линдинет 30 Производитель: Гедеон Рихтер (Венгрия). Состав: таблетки, покрытые оболочкой. В 1 табл. Линдинета 20 содержится 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена, Линдинета 30 - 30 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена. Фармакологическое действие: монофазньгй эстроген-гестагенный пероральный контрацептивный препарат. Угнетает секрецию гонадотропных гормонов гипофиза, тормозит созревание фолликулов и препятствует овуляции. Повышает вязкость цервикальной слизи, препятствует миграции сперматозоидов. Показания: контрацепция, нарушения менструального цикла, дисменорея. Противопоказания: заболевания, сопровождающиеся выраженными нарушениями функции печени; опухоли печени (в том числе в анамнезе), тромбозы и тромбоэмболии (в том числе в анамнезе), инфаркт миокарда (в том числе в анамнезе), сердечная недостаточность, переброваскулярные нарушения (в том числе в анамнезе), состояния, предшествующие тромбозу (в том числе транзиторные ишемические атаки, стенокардия), коагулопатия, серповидно-клеточная анемия, эстрогензависи-мые опухоли, в том числе опухоли молочной железы (в тон-числе в анамнезе), сахарный диабет, осложненный микроанги-опатиями, маточное кровотечение неясной этиологии (до выяснения причины); идиопатическая желтуха и зуд во время беременности, наличие в анамнезе герпеса гениталий, отосклероз с ухудшением состояния во время предыдущей беременности. Применение при беременности и кормлении грудью: препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации. Способ применения и дозы: препарат следует принимать с 1—5-го дня менструации по 1 табл./сут. (по возможности в одно и то же время суток) в течение 21 дня, после чего следует 7дневный перерыв. Во время 7-дневного перерыва появляется менструальноподобное кровотечение. После 7-дневного перерыва независимо от того, закончилось кровотечение или только начинается, продолжают прием препарата из следующей упаковки. Таким образом: 3 нед. — прием таблеток, 1 нед. - перерыв. Прием препарата из каждой новой упаковки начинают в один и тот же день недели. Таблетки следует принимать внутрь, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды, независимо от приема пищи. Логест Производитель: Шеринг АГ (Германия). Состав: в 1 драже содержится 20 мкг этинилэстрадиола, 75 мкг гестодена. Фармакологическое действие: монофазный комбинированный пероральный эстроген-гестагенный контрацептив. Угнетает секрецию гонадотропных гормонов, тормозит созревание фолликулов и препятствует процессу овуляции; повышает вязкость цервикальной слизи, препятствуя проникновению сперматозоидов в матку. Показания: контрацепция, дисменорея. Противопоказания: наличие тромбозов (венозных и артериальных) в настоящее время или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легких, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения), наличие в настоящее время или в анамнезе состояний, предшествующих тромбозу (например, транзиторные ишемические атаки, стенокардия), сахарный диабет с сосудистыми осложнениями; наличие тяжелых или множественных факторов риска венозного или артериального тромбоза; наличие в настоящее время или в анамнезе желтухи или тяжелых форм заболеваний печени (до тех пор, пока печеночные тесты не нормализуются), наличие в настоящее время или в анамнезе опухолей печени (доброкачественных или злокачественных), выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания половых органов или молочных желез или подозрение на них, вагинальное кровотечение неясного генеза, беременность или подозрение на нее, лактация повышенная чувствительность к компонентам препарата. Применение при беременности и кормлении грудью: Логест противопоказан к применению при беременности. Не рекомендуется при кормлении грудью. Способ применения и дозы: препарат принимают по 1 драже в сутки в течение 21 дня в одно и то же время. Прием Логеста начинают в 1-й день цикла, используя драже из ячейки, помеченной соответствующим днем недели. После окончания приема всех 21 драже из календарной упаковки следует 7-дневный перерыв, во время которого происходит менструальноподоб-ное кровотечение. Прием каждой следующей упаковки следует начинать по истечении 7-дневного перерыва в приеме препарата (вне зависимости от того, прекратилось к этому времени менструальноподобное кровотечение или нет). Марвелон Производитель: Органон (Нидерланды). Состав: в 1 табл. содержится. 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела. Фармакологическое действие: монофазный эстроген-гестагенный пероральный контрацептивный препарат. Угнетает секрецию гонадотропных гормонов, тормозит созревание фолликулов и препятствует процессу овуляции; повышает вязкость цервикальной слизи, препятствуя проникновению сперматозоидов в матку. Показания: контрацепция, нарушения менструального цикла, эндометриоз. Противопоказания: беременность, ИБС, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, поражения клапанов сердца, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, рак молочной железы в настоящее время, сахарный диабет с сосудистыми осложнениями, вагинальное кровотечение неясной этиологии, острый вирусный гепатит, декомпенсированныи цирроз печени, опухоль печени, мигрень с очаговой неврологической симптоматикой, повышенная чувствительность к компонентам препарата. Применение при беременности и кормлении грудью: Марвелон противопоказан к применению при беременности и в период кормления грудью. Способ применения и дозы: начинать прием Марвелона следует в 1-й день менструации. Принимают по 1 табл. в одно и то же время в течение 21 дня, затем следует 7-дневный перерыв, во время которого препарат не принимают. В это время долж- но произойти менструальноподобное кровотечение. Прием каждой следующей упаковки следует начинать по истечении 7дневного перерыва в приеме таблеток. После аборта прием препарата рекомендуется начать в тот же день. После родов препарат можно начать принимать через 21 день, если женщина не кормит грудью. Если женщина начинает принимать препарат позже 28-го дня после родов, необходимо исключить беременность и использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение 7 дней. Мерсилон Производитель: Органон (Нидерланды). Состав: в 1 табл. содержится. 20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела. Фармакологическое действие: монофазный комбинированный пероральный эстроген-гестагенный контрацептивный препарат. Угнетает секрецию гонадотропных гормонов, тормозит созревание фолликулов и препятствует процессу овуляции; повышает вязкость цервикальной слизи, препятствуя проникновению сперматозоидов в матку. Показания: контрацепция, предменструальный синдром. Доказано отсутствие клинически значимого влияния на массу тела. Противопоказания: беременность, ИБС, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, поражения клапанов сердца, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, рак молочной железы в настоящее время, сахарный диабет с сосудистыми осложнениями, вагинальное кровотечение неясной этиологии, острый вирусный гепатит, декомпенсированный цирроз печени, опухоль печени, мигрень с очаговой неврологической симптоматикой, повышенная чувствительность к компонентам препарата. Применение при беременности и кормлении грудью: Мерсилон противопоказан к применению при беременности и в период кормления грудью. Способ применения и дозы: назначают препарат с 1 -го дня менструации по 1 табл. в одно и то же время в течение 21 дня, затем следует 7-дневный перерыв, во время которого препарат не принимают. В это время должно произойти менструальноподобное кровотечение. Прием каждой следующей упаковки следует начинать по истечении 7-дневного перерыва в приеме таблеток. После аборта прием препарата рекомендуется начать в тот же день. После родов препарат можно начать принимать через 21 день, если женщина не кормит грудью. Если нелактируюшая женщина начинает принимать препарат позже 28-го дня после родов, необходимо исключить беременность и использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение 7 дней. Микролют Производитель: Шеринг АГ (Германия). Состав: 1 драже содержит 30 мкг левоноргестрела. В одной упаковке 35 драже. Фармакологическое действие: пероральный контрацептив, содержащий только гестаген в низкой дозировке. Под влиянием препарата изменятся вязкость шеечной слизи, что затрудняет миграцию сперматозоидов. Кроме того, он тормозит пролиферацию эндометрия, что затрудняет имплантацию яйцеклетки. Показания: контрацепция. Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, гормонозависимые опухоли, склонность к тромбоэмболиям, отосклероз, острые заболевания или опухоли печени, инфекционные заболевания мочеполовой системы, беременность. Применение при беременности и кормлении грудью: противопоказан при беременности. В период кормления грудью можно применять только через 6 нед. после родов. Способ применения и дозы: Внутрь, вечером после еды — по 1 табл. ежедневно в непрерывном режиме. Новинет Производитель: Гедеон Рихтер (Венгрия). Состав: в 1 табл. содержится 20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела. Фармакологическое действие: монофазный гормональный пероральный контрацептивный препарат для приема внутрь, содержащий комбинацию эстрогена (этинилэстрадиол) и гестагена (дезогестрел). Угнетает гонадотропную функцию гипофиза, снижая выделение ФСГ и ЛГ, подавляет развитие фолликула и препятствует процессу овуляции. Контрацептивное действие усиливается за счет повышения вязкости цервикальной слизи и торможения имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Показания: контрацепция, функциональные расстройства менструального цикла, предменструальный синдром. Противопоказания: беременность, лактация (грудное вскармливание), тяжелые заболевания печени, синдром ДубинаДжонсона, синдром Ротора, тяжелые заболевания сердечнососудистой системы (в том числе тяжелая артериальная гипертензия), расстройства мозгового кровообращения (в том числе в анамнезе), тромбозы и тромбоэмболии (в том числе в анамнезе), опухоли печени, рак молочной железы, рак эндометрия нарушения липидного обмена, тяжелые формы сахарного диабета, порфирия, кровотечение из влагалища неясной этиологии, отосклероз, идиопатическая желтуха, острый вирусный гепатит, постоянный зуд во время беременности в анамнезе повышенная чувствительность к компонентам препарата. Применение при беременности и кормлении грудью: Новинет противопоказан к применению при беременности и в период лактации. Способ применения и дозы: с целью контрацепции Новинет назначают по 1 табл./сут. (по возможности в одно и то же время), начиная с 1—5-го дня менструации в течение 21 дня. Затем следует 7-дневный перерыв, во время которого происходит менструальноподобное кровотечение. На 8-й день возобновляется прием таблеток из следующей упаковки (даже если кровотечение еще не прекратилось). При переходе к Новинету после приема другого гормонального контрацептива применяется аналогичная схема. Постинор Производитель: Гедеон Рихтер (Венгрия). Состав: 1 табл. содержит 750 мкг левоноргестрела. Фармакологическое действие: посткоитальный гормональный контрацептив для приема внутрь с выраженными гестагенными и антиэстрогенными свойствами. Предупреждает развитие беременности. Показания: экстренная контрацепция после полового акта (в том числе при незащищенном половом акте, при нарушении целостности мужского презерватива) у женщин с регулярным менструальным циклом. Не допускается использование препарата в качестве постоянной непрерывной контрацепции. Противопоказания: заболевания печени и желчевыводяших путей; желтуха в анамнезе; беременность; период полового созревания. Беременность и лактация: Постинор противопоказан к применению при беременности и в период лактации. Способ применения и дозы: Постинор назначают в дозе 750 мкг (1 табл.) в течение первых 72 часов после полового акта. Через 12 ч после приема первой дозы принимают еще 750 мкг (1 табл.) препарата. Регулон Производитель: Гедеон Рихтер (Венгрия). Состав: в 1 табл. содержится. 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела. Фармакологическое действие: монофазный комбинированный пероральныи эстроген-гестагенныи контрацептивный препарат. Угнетает секрецию гонадотропных гормонов, тормозит созревание фолликулов и препятствует процессу овуляции; повышает вязкость цервикальной слизи, препятствуя проникновению сперматозоидов в матку. Показания: контрацепция, функциональные нарушения менструального цикла, эндометриоз. Противопоказания: беременность, лактация (грудное вскармливание), тяжелые заболевания печени, синдром Дубина— Джонсона, синдром Ротора, тяжелые заболевания сердечнососудистой системы (в том числе тяжелая артериальная гипертензия), расстройства мозгового кровообращения (в том числе в анамнезе), тромбозы и тромбоэмболии (в том числе в анамнезе), опухоли печени, рак молочной железы в настоящее время, рак эндометрия, нарушения липидного обмена, тяжелые формы сахарного диабета, порфирия, кровотечение из влагалища неясной этиологии, отосклероз, идиопатическая желтуха, острый вирусный гепатит, кожный зуд беременных в анамнезе, повышенная чувствительность к компонентам препарата. Применение при беременности и кормлении грудью: Регулон противопоказан к применению при беременности и в период лактации. Способ применения и дозы: для контрацепции Регулон назначают по 1 табл./сут. (по возможности в одно и то же время суток), начиная с 1—5-го дня менструации в течение 21 дня. Затем следует 7-дневный перерыв, во время которого происходит менструальноподобное кровотечение. На 8-й день возобновляется прием таблеток из следующей упаковки (даже если кровотечение еще не прекратилось). При переходе к Регулону после другого гормонального контрацептива для приема внутрь применяется аналогичная схема. После родов женщинам, которые не кормят грудью, препарат можно назначить через 21 день; у женщин, продолжающих грудное вскармливание, возможно назначение препарата начиная с 6-го месяца. Ригевидон Производитель: Гедеон Рихтер (Венгрия). Состав: в 1 табл. содержится. 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела. Фармакологическое действие: монофазный комбинированный пероральный эстроген-гестагенный контрацептивный препарат. Угнетает секрецию гонадотропных гормонов, тормозит созревание фолликулов и препятствует процессу овуляции; повышает вязкость цервикальной слизи, препятствуя проникновению сперматозоидов в матку. Показания: контрацепция, функциональные расстройства менструального цикла, эндометриоз. Противопоказания: тяжелые заболевания печени, врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина— Джонсона и Ротора), желчнокаменная болезнь, холецистит, хронический колит, наличие или указание в анамнезе на тяжелую сердечно-сосудистую и тяжелую цереброваскулярную патологию, тромбоэмболии и предрасположенность к ним, опухоли печени, злокачественные опухоли (особенно рак молочных желез или эндометрия), нарушения липидного обмена, тяжелые формы артериальной гипертензии, тяжелые формы сахарного диабета, эндокринные заболевания, серповидноклеточная анемия, хроническая гемолитическая анемия, влагалищное кровотечение неясной этиологии, мигрень, беременность, лактация (грудное вскармливание), отосклероз (усугубленный в процессе предыдущих беременностей), идиопатическая желтуха беременных в анамнезе, тяжелый кожный зуд беременных, герпес беременных, повышенная чувствительность к компонентам препарата. Применение при беременности и кормлении грудью: препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации. Способ применения и дозы: с целью контрацепции Ригевидон назначают по 1 табл./сут., начиная с 1-го или 5-го дня менструального цикла, в одно и то же время, по возможности вечером. Препарат принимают ежедневно, в течение 21 дня, затем делают 7-дневный перерыв, во время которого наступает менструальноподобное кровотечение. Прием следующей упаковки, содержащей 21 табл., необходимо начинать на 8-й день после 7дневного перерыва. При переходе к Ригевидону от другого перорального контрацептива применяется аналогичная схема. Силест Производитель: Янссен Силаг (Швейцария). Состав: в 1 табл. — 35 мкг этинилэстрадиола, 250 мкг норгестимата. Фармакологическое действие: монофазный комбинированный пероральныи эстроген-гестагенныи контрацептивный препарат. Угнетает секрецию гонадотропных гормонов, тормозит созревание фолликулов и препятствует процессу овуляции; повышает вязкость цервикальной слизи, препятствуя проникновению сперматозоидов в матку. Показания: контрацепция, нарушения менструального цикла. Противопоказания: тромбофлебит или тромботические нарушения, патология сосудов головного мозга, коронароскле-роз, серповидно-клеточная анемия, карцинома молочных желез или эндометрия, другие эстрогензависимые новообразования, кровотечения из половых путей неясной этиологии, беременность, период лактации, хорея, отосклероз, заболевания печени, при которых имеется снижение ее функции, герпес при беременности в анамнезе, курение в возрасте старше 35 лет, гипертоническая болезнь, инсулинозависимый сахарный диабет, длительная иммобилизация, повышенная чувствительность к компонентам препарата. Применение при беременности и кормлении грудью: противопоказано при беременности и кормлении грудью. Способ применения и дозы: 1-я таблетка принимается в первый день менструального кровотечения. Затем в течение последующих 20 дней необходимо принимать по 1 табл. в одно и то же время. По окончании приема следует 7-дневный перерыв. Обычно через несколько дней после окончания приема таблеток наступает менструальноподобное кровотечение. 1-я таблетка из новой упаковки принимается на 8-й день после прекращения приема таблеток из предыдущей. Триквилар Производитель: Шеринг АГ (Германия). Состав: драже светло-коричневого цвета (6 шт. в упаковке) — 1 драже содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 50 мкг левоноргестрела; драже белого цвета (5 шт. в упаковке) — 1 драже содержит 40 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг левоноргестрела; драже цвета охры (10 шт. в упаковке) — 1 драже содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 125 мкг левоноргестрела. Фармакологическое действие: трехфазный низкодозированный пероральный контрацептив, содержащий в качестве гестагена производное 19-нортестостерона левоноргестрел и в качестве эстрогена этинилэстрадиол — синтетический аналог фолликулярного гормона эстрадиола. Последовательный прием драже, содержащих разное количество активных компонентов, имитирует физиологические колебания уровня половых гормонов в крови в течение менструального цикла. Показания: контрацепция, нарушения менструального Цикла. Противопоказания: тяжелые нарушения функции печени, синдромы Дубина—Джонсона и Ротора (наследственные доброкачественные гипербилирубинемии), опухоли печени (в том числе в анамнезе), тромбоэмболические процессы, (в том числе при нарушениях мозгового кровообращения и заболеваниях сердечно-сосудистой системы), тяжелый сахарный диабет, осложненный микроангиопатиями, серповидно-клеточная анемия, эстрогензависимые опухоли, в том числе опухоли молочной железы и эндометрия (в том числе в анамнезе), нарушения жирового обмена, идиопатическая желтуха или зуд во время предыдущей беременности, герпес (в том числе в анамнезе), отосклероз с ухудшением состояния во время предыдущей беременности, беременность, повышенная чувствительность к препарату. Применение при беременности и кормлении грудью: Триквилар противопоказан к применению при беременности и в период лактации. Способ применения и дозы: Триквилар принимают внутрь по 1 драже/сут. Прием препарата начинают в 1 -й день цикла, используя драже соответствующего дня недели из красного поля календарной упаковки, с маркировкой «начало». Ежедневный прием препарата осуществляют, используя драже из календарной упаковки последовательно по направлению нанесенной на фольгу стрелки до тех пор, пока не будут приняты все драже. После завершения приема Триквилара из первой календарной упаковки делают 7-дневный перерыв, во время которого начинается менструальноподобное кровотечение (обычно через 2-4 дня после приема последнего драже). После перерыва (на 8-й день) начинают прием из следующей упаковки, независимо от того, завершилось кровотечение или еще продолжается. После родов или аборта (в том числе самопроизвольного) Триквилар рекомендуют принимать не ранее, чем пройдет первая нормальная менструация. Три-Мерси Производитель: Органон (Нидерланды). Состав: 1 красных таблеток — 35 мкг этинилэстрадиола и 50 мкг дезогестрела, 7 желтых таблеток - 30 мкг этинилэстрадиола и 100 мкг дезогестрела, 7 белых таблеток — 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела. Фармакологическое действие: низкодозированный трехфазный эстроген-гестагенныи пероральныи контрацептивный препарат. Угнетает секрецию гонадотропных гормонов, тормозит созревание фолликулов и препятствует процессу овуляции; повышает вязкость цервикальной слизи, препятствуя проникновению сперматозоидов в матку. Показания: контрацепция. Имеются данные об уменьшении себореи и акне у женщин, принимающих Три-Мерси. Данный эффект наиболее выражен у женщин в возрасте до 25 лет. Противопоказания: беременность, ИБС, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровооб- ращения в анамнезе, поражения клапанов сердца, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, рак молочной железы в настоящее время, сахарный диабет с сосудистыми осложнениями, вагинальное кровотечение неясной этиологии, острый вирусный гепатит, декомпенсированный цирроз печени, опухоль печени, мигрень с очаговой неврологической симптоматикой, повышенная чувствительность к компонентам препарата. Применение при беременности и кормлении грудью: Три-Мерси противопоказан к применению при беременности и в период кормления грудью. Способ применения и дозы: начинать прием Три-Мерси следует в 1 -й день менструации. Принимают по 1 табл. в одно и то же время в течение 21 дня (начинают прием с таблеток красного цвета, затем желтого цвета и затем белого), после чего следует 7дневный перерыв, во время которого препарат не принимают. В это время должно произойти менструальнопо-добное кровотечение. Прием каждой следующей упаковки следует начинать по истечении 7-дневного перерыва в приеме таблеток. После аборта прием препарата рекомендуется начать в тот же день. После родов препарат можно начать принимать через 21 день, если женщина не кормит грудью. Если женщина начинает принимать препарат позже 28-го дня после родов, необходимо исключить беременность и использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение 7 дней. Три-Регол Производитель: Гедеон Рихтер (Венгрия). Состав: таблетки охрово-желтого цвета (6 шт. в упаковке) — 1 табл. содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 50 мкг левоноргестрела; таблетки абрикосово-розового цвета (5 шт. в упаковке) — I табл. содержит 40 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг левоноргестрела; таблетки белого цвета (10 шт. в упаковке) — 1 табл. содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 125 мкг левоноргестрела. Фармакологическое действие: комбинированный трехфазный гормональный контрацептив для приема внутрь. Показания: предупреждение беременности, нарушения менструального цикла, предменструальный синдром. Противопоказания: беременность, лактация, тяжелые заболевания печени, синдром Дубина—Джонсона, синдром Ротора, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (в том числе в анамнезе), цереброваскулярные заболевания (в том числе в анамнезе), опухоль печени, рак молочной железы или эндометрия, нарушения липидного обмена, тяжелая артериальная гипертензия, тяжелый сахарный диабет, порфирия, кровотечение из влагалища неясной этиологии, отосклероз, нарушения гемостаза, тяжелая идиопатическая желтуха при беременности в анамнезе, кожный зуд при беременности в анамнезе, повышенная чувствительность к компонентам препарата. Беременность и лактация: Три-Регол противопоказан к применению при беременности и в период лактации. Способ применения и дозы: с целью контрацепции прием препарата начинают в один из первых 5 дней менструального цикла и продолжают в течение 21 дня. Рекомендуют принимать препарат в одно и то же время суток, предпочтительно перед сном. Состав таблеток разного цвета, входящих в Три-Регол, неодинаков. Курс следует начинать с приема таблеток охровожелтого цвета (6 дней), затем в течение 5 дней принимают таблетки абрикосово-розового цвета и после этого в течение 10 дней — таблетки белого цвета. Очередность приема таблеток разного цвета указана цифрами на оборотной стороне упаковки. По окончании 21-дневного курса делают перерыв на 7 дней, во время которого обычно возникает менструальнопо-добное кровотечение. Вне зависимости от того, наступило кровотечение или нет, и от его длительности, на 8-й день перерыва, при необходимости продолжения предохранения от беременности, возобновляют прием Три-Регола по указанной схеме. В случае пропуска приема таблетки необходимо по возмож- ности быстро ее принять. В лечебных целях режим дозирования Три-Регола определяют индивидуально. Фемоден Производитель: Шеринг АГ (Германия). Состав: в 1 драже содержится 30 мкг этинилэстрадиола 75 мкг гестодена. Фармакологическое действие: Монофазный комбинированный пероральный эстроген-гестагенный контрацептивный препарат. Угнетает секрецию гонадотропных гормонов, тормозит созревание фолликулов и препятствует процессу овуляции; повышает вязкость цервикальной слизи, препятствуя проникновению сперматозоидов в матку. Показания: контрацепция, дисменорея. Противопоказания: тромбозы и тромбоэмболии, в том числе в анамнезе (тромбозы глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения), состояния, предшествующие тромбозу (в том числе транзиторные ишемические атаки, стенокардия), сахарный диабет, осложненный микроангиопатиями, наличие тяжелых или множественных факторов риска венозного или артериального тромбоза, заболевания или выраженные нарушения функции печени, опухоли печени (в том числе в анамнезе), гормонозависимые опухоли, в том числе опухоли молочной железы или эндометрия (в том числе в анамнезе), маточные кровотечения неясной этиологии, лактация, повышенная чувствительность к компонентам препарата. Применение при беременности и кормлении грудью: препарат противопоказан при беременности. Не рекомендуется при кормлении грудью. Способ применения и дозы: препарат принимают по 1 драже в сутки в течение 21 дня в одно и то же время, предпочтительно вечером. При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивов в предыдущем месяце прием Фемодена начинается в 1-й день менструального цикла (т.е. в 1-й день менструального кровотечения). Допускается начало приема на 2-5-й день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема драже из первой упаковки. Чарозетта Производитель: Органон (Нидерланды). Состав: дезогестрел 75 мкг. Фармакологическое действие: Чарозетта — контрацептивный препарат, содержащий только прогестаген. В отличие от традиционных мини-пили контрацептивный эффект Чарозетты достигается прежде всего подавлением овуляции, что наблюдается в 97% циклов. В сравнительных исследованиях при применении Чарозетты индекс Перля составил 0,14. Частота наступления беременности при приеме Чарозетты сопоставима с таковой у КОК. Показания: контрацепция. В отличие от комбинированных таблеток, Чарозетта может приниматься женщинами, которые не переносят эстрогены, а также в период лактации. Во время приема препарата Чарозетта возможно появление нерегулярных кровянистых выделений, а также аменорея. Противопоказания: не следует принимать препарат Чарозетта, если имеются: тромбоэмболия (в настоящий момент или в анамнезе), желтуха или тяжелое заболевание печени, протеста гензависимые опухоли, вагинальное кровотечение неясной этиологии, беременность или подозрение на нее, аллергия к любому из компонентов препарата. Беременность и лактация: противопоказан при беременности. Способ применения и дозы: упаковка препарата Чарозетта содержит 28 табл. На блистере рядом с таблетками отмечены дни недели и последовательность их приема. Принимать таблетки надо примерно в одно и то же время суток. Начинать прием новой упаковки с верхнего ряда таблеток. После использования 1 -й упаковки Чарозетты следует начать прием новой на следующий день без какого либо перерыва и без ожидания менструации. В случае появления кровянистых выделений при приеме препарата следует продолжить прием таблеток. Прекратить прием препарата можно в любой момент. Контрацептивное действие заканчивается в день прекращения его приема. Экслютон Производитель: Органон (Нидерланды). Состав: линестренол 0,5 мг. Фармакологическое действие: Экслютон — противозачаточные таблетки, содержащие только прогестаген — мини-пили. Контрацептивный эффект Экслютона достигается в основном за счет увеличения вязкости цервикальнои слизи, что снижает проникновение сперматозоидов в матку. Другие эффекты включают торможение пролиферации эндометрия, нарушение транспорта ооцитов по маточным трубам. Кроме того, почти у 70% женщин отсутствует овуляция, что подтверждается отсутствием пика ЛГ в середине цикла. Показания: контрацепция. Подобно другим противозачаточным препаратам, содержащим только прогестаген, Экслютон лучше всего подходит для применения во время кормления грудью и женщинам, которым противопоказаны или которые не хотят принимать эстрогены. Противопоказания: тромбоэмболия в настоящий момент, желтуха или тяжелое заболевание печени, прогестагензависи- мые опухоли, вагинальное кровотечение неясной этиологии, беременность или подозрение на нее, аллергия к любому из компонентов препарата. Способ применения и дозы: одна упаковка препарата Экслютон содержит 28 табл. Таблетки необходимо принимать в порядке, указанном на упаковке, каждый день приблизительно в одно и то же время, при необходимости запивая водой. Ежедневно в течение 28 последовательных дней следует принимать по 1 табл. Каждую следующую упаковку следует начинать сразу после окончания предыдущей упаковки. В случае появления кровянистых выделений при приеме препарата следует продолжить прием таблеток. Прекратить прием препарата можно в любой момент. Контрацептивное действие заканчивается в день прекращения его приема. Эскапел Производитель: Гедеон Рихтер (Венгрия). Состав: 1 табл. содержит 1,5 мг левоноргестрела. Фармакологическое действие: посткоитальный гормональный контрацептив для приема внутрь с выраженными гестагенными и антиэстрогенными свойствами. Предупреждает развитие беременности. Показания: экстренная контрацепция. Противопоказания: гиперчувствительность, гормонозависимые опухоли, склонность к тромбоэмболиям, отосклероз, острые заболевания или опухоли печени. Применение при беременности и кормлении грудью: противопоказан при беременности и в период кормления грудью. Способ применения и дозы: Эскапел назначают в дозе 1,5 мг (1 табл.) в течение первых 72 часов после полового акта. Ярина Производитель: Шеринг АГ (Германия). Состав: 1 табл. содержит 3 мг дроспиренона, 0,03 мг этинилэстрадиола и вспомогательные вещества. Фармакологическое действие: низкодозированное монофазное пероральное контрацептивное средство с антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием. Показания: контрацепция, гормонозависимая задержка жидкости, угревая сыпь (акне) и себорея у женщин, предменструальный синдром,дисменорея. Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата, тромбозы (венозные и артериальные) в настоящее время или в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбо- эмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения) и состояния, им предшествующие (транзиторные ишемические атаки, стенокардия), тяжелые или множественные факторы риска венозного или артериального тромбоза, сахарный диабет с сосудистыми осложнениями, тяжелые формы заболеваний печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации печеночных тестов), тяжелая или острая почечная недостаточность, доброкачественные или злокачественные опухоли печени (в настоящее время или в анамнезе), гормонозависимые злокачественные заболевания половых органов или молочных желез или подозрение на них, загинальное кровотечение неясного генеза, беременность (или подозрение на нее), период грудного вскармливания. Способ применения и дозы: внутрь, по порядку, указанному на упаковке, ежедневно примерно в одно и то же время, с небольшим количеством воды по 1 табл. в сутки в течение 21 дня. Прием каждой следующей упаковки — после 7-дневного перерыва, во время которого наблюдается менструальноподобное кровотечение; начинать прием таблеток вне зависимости от того, закончилось менструальноподобное кровотечение или нет. Приложение 2 МЕДИЦИНСКИЕ КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ МЕТОДОВ КОНТРАЦЕПЦИИ (ВОЗ, 2004) ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ТАБЛИЦ Рабочая группа разработала медицинские критерии как для начала использования всех методов контрацепции, так и для продолжения их использования. Выделение критериев для продолжения использования метода контрацепции является клинически значимым всякий раз в случае, если у женщины развивается какое-либо состояние (или заболевание) во время использования метода. Категории для начала применения метода контрацепции или продолжения его использования обозначены в колонках «I» (начало) и «С» (продолжение). Там, гда I и С не обозначены, категория для начала и продолжения применения одна и та же. На основании вышеизложенной классификационной системы необходимые критерии для начала и продолжения использования определенного контрацептивного метода представлены в виде суммарной таблицы, охватывающей необходимые медицинские критерии состояний для использования всех гормональных методов и ВМС. В первой колонке указано состояние (или заболевание). Некоторые состояния были подразделены для проведения различий между разными их степенями. В других колонках состояние для начала и/или продолжения применения метода контрацепции классифицируется в одну из четырех категорий, описанных ниже в зависимости от метода контрацепции. NA в таблице обозначает состояние, которое не было классифицировано разработчиками данного документа; ПОК — прогестагенсодержащие оральные контрацептивы. КЛАССИФИКАЦИЯ КАТЕГОРИЙ Необходимые медицинские критерии в этом документе основаны на методе работы, описанном выше, и имеют своей целью обеспечить адекватную степень безопасности при применении методов контрацепции. Каждое состояние отражает или характеристику человека (например, возраст, состояние беременности) или имеющееся в анамнезе клиническое/патологическое состояние (например, диабет, гипертензия). Все состояния, которые могут оказывать влияние на возможность использования каждого метода контрацепции, были классифицированы по одной из следующих четырех категорий: 1. Состояние, при котором нет ограничений для использования метода контрацепции. 2. Состояние, при котором преимущества от использования метода в целом превосходят теоретический или доказанный риск. 3. Состояние, при котором теоретический или доказанный риск в целом превосходит преимущества от использования метода. 4. Состояние, которое представляет неприемлемый риск для здоровья во время использования данного метода контра цепции. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ КАТЕГОРИЙ НА ПРАКТИКЕ Категории 1 и 4 говорят сами за себя. Состояния, отнесенные ко 2-й категории, указывают, что метод контрацепции в целом может использоваться, но при этом может потребоваться тщательное наблюдение. Назначение метода контрацепции женщине с состоянием, классифицированным как категория 3, требует тщательной клинической оценки и доступности клинического наблюдения; у такой женщины следует принимать во внимание тяжесть состояния и возможность, практичность и приемлемость альтернативных методов. Для состояния, классифицированного как категория 3, использование такого метода обычно не рекомендуется, за исключением случаев, когда другие, более подходящие методы недоступны или неприемлемы. Необходимо тщательное наблюдение. Там, где возможности клинического контроля ограничены, классификационная форма из четырех категорий может быть упрощена до двух категорий. Благодаря этому упрощению категория 3 классификации указывает на то, что женщина по медицинским показаниям не может использовать данный метод контрацепции (табл. 1). Таблица 1 Использование классификационных категорий в зависимости от возможности клинического наблюдения Категория Ограничение клинического наблюдения (контроля) Есть возможность клинического наблюдения (контроля) 1 Использование метода без ограничений Да (использовать метод) 2 В целом возможно использование метода 3 Использовать метод обычно не рекомендуется за исключением случаев, когда другие, более подходящие методы недоступны и неприемлемы 4 Метод не может быть использован Нет (не использовать метод) СУММАРНЫЕ ТАБЛИЦЫ I = Начало, С = Продолжение ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ И АКУШЕРСКО-ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАМНЕЗ БЕРЕМЕННОСТЬ ВОЗРАСТ NA* От менархе до <40=1 >40 = 2 NA* NA* От менархе до <40 = 1 >40 = 2 NA NA *От менархе * ДО 18 <18=1 -45 = 1 >45=1 4* 4* Отмен архе <20=2 до >20=1 РЕПРОДУКТИВНЫЙ АНАМНЕЗ а) нерожавшая 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 КОРМЛЕНИЕ а) <6 нед. после родов 4 4 4 3 ГРУДЬЮ Ь) от 6 нед. до <6 мес. (в основном кормление грудью) с) >6 мес. после родов ПОСЛЕРОДОВЫЙ ПЕРИОД (женщины, не кормящие 3 3 3 1 3 1 2 2 2 1 1 грудью) а) <21 дня Ь)>21 дня 3 1 3 1 3 1 1 1 1 1 Ь) рожавшая 2 1 2 1 1 2 3 4 5 6 7 ПОСЛЕРОДОВЫЙ ПЕРИОД (женщины после кесарева сечения, как кормящие, так и не кормящие грудью) а)<48 ч 2 8 3 Ь) >48 ч до <4 нед. с) >4 нед. d) Послеродовый сепсис 3 1 4 3 1 4 ПОСЛЕ АБОРТА а) I триместр Ь) II триместр 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 4 2 4 ЭКТОПИЧЕСКАЯ БЕРЕМЕННОСТЬ В АНАМНЕЗЕ 1 1 1 2 1 1 1 НАЛИЧИЕ В АНАМНЕЗЕ ОПЕРАЦИЙ В ОБЛАСТИ МАЛОГО ТАЗА (включая кесарево сечение) (см. также вмешательства после родов) 1 1 1 1 1 1 1 с) Недавний постсептический аборт КУРЕНИЕ а) Возраст <35 лет 2 2 2 1 1 1 1 Ь) Возраст >35 лет (i) < 15сигарет/сут. (ii) > 15 сигарет/сут. 3 2 3 1 1 1 1 4 3 4 1 1 1 1 ОЖИРЕНИЕ индекс массы тела (ИМТ) > 30кг/мг 2 2 2 1 1 1 1 ИЗМЕРЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ НЕВОЗМОЖНО NA* NA* NA* NA* NA* NA* NA* СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ ПАТ МНОЖЕСТВЕННЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ АРТЕРИАЛЬНЫХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (таких, как пожилой возраст, курение, диабет и гипертен-зия) 0ЛОГИ Я 3/4 3/4 2 2 1 2 3/4 3 2 2 1 2 ГИПЕРТОНИЯ а) Наличие в анамнезе гипертонии и когда артериальное давление НЕЛЬЗЯ измерить (включая гипертонию во время беременности) 3 3 1 2 3 4 5 6 7 8 b) Адекватно контролируемая гипертония, когда артериальное давление МОЖНО измерить 3 3 3 1 1 1 1 с) Повышенный уровень артериального давления (тщательно сделанные измерения) (i) систолическое 140-159 или диастолическое 90-99 3 3 3 1 1 1 1 4 4 4 2 2 1 2 d) Сосудистые заболевания 4 4 4 2 2 1 2 НАЛИЧИЕ В АНАМНЕЗЕ ПОВЫШЕНИЯ ДАВЛЕНИЯ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ (если при текущих измерениях артериальное давление является нормальным) 2 2 2 1 1 1 ТРОМБОЗ ГЛУБОКИХ ВЕН (ТГВ)ДРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ (ТЭЛА) а) Наличие в анамнезе ТГВДЭЛА 4 Ь) ТГВДЭЛА в настоящее время с) Семейный анамнез (первая степень родства) d) Большие операции (i) с продолжительной иммобилизацией (ii) без продолжительной иммобилизации е) Малые операции без иммобилизации 4 4 4 3 3 1 3 2 2 2 1 1 1 1 4 4 4 2 2 1 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 НАЛИЧИЕ ТРОМБОГЕНЕТИЧЕСКИХ МУТАЦИЙ (например, фактор V Лейдена; протромбиновые мутации; недостаточность протеина S, протеина С и антитромбина) 4 4 4 2 2 1 2 ТРОМБОЗ ПОВЕРХНОСТНЫХ ВЕН a) Варикозное расширение вен b) Поверхностный 1 1 1 1 1 1 1 тромбофлебит 2 2 2 1 1 1 1 (й) систолическое >160 или диастолическое >100 1 4 4 2 2 2 1 1 НАЛИЧИЕ В АНАМНЕЗЕ ИЛИ В НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА ИНСУЛЬТ 2 3 4 4 4 4 4 4 5 (наличие инсульта в анамнезе) 7 1 С I С 2 3 2 3 I С I С 2 3 2 3 I 4 6 8 I С 2 3 1 2 НАЛИЧИЕ ГИПЕРЛИПИДЕМИИ (для безопасного использования контрацептивных методов необходимости в скрининге нет) 2/3 2/3 2/3 2 2 1 2 ЗАБОЛЕВАНИЕ КЛАПАНОВ СЕ а) Неосложненное 'ДЦА 2 2 2 1 1 1 1 Ь) Осложненное (легочная гипертензия, мерцание предсердий, наличие в анамнезе под-острого инфекционного эндокардита) 4 4 4 1 1 2 2 НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ СОСТОЯН ГОЛОВНЫЕ БОЛИ ИЯ 1 С I С I С I С I С а) Немигренозные (легкие или средней тяжести) 1 2 1 2 1 2 1 1 1 1 2 3 2 3 2 3 1 2 2 2 3 4 4 4 3 4 4 4 3 4 4 4 1 2 2 3 2 2 2 3 1 1 2 2 2 3 ЭПИЛЕПСИЯ 1 1 1 1 1 1 1 ДЕПРЕССИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА 1 1 1 1 1 1 1 ЭЙСИ С ТЕМЫ Ь) Мигрень (i) без ауры Возраст <35 Возраст >35 (ii) с аурой (в любом возрасте) ЗАБОЛЕВАНИЯ И ИНФЕКЦИИ НАРУШЕНИЯ МЕНСТРУАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ 1 I С 1 1 2 2 1 ПОЛО В а) Нерегулярные менструации без обильных кровотечений Ь) Обильные или продолжительные кровотечения (включая регулярные и нерегулярные) 1 1 1 2 2 1 I С 1 1 1 1 1 2 2 2 1 МАТОЧНЫЕ КРОВОТЕЧЕНИЯ НЕЯСНОЙ ЭТИОЛОГИИ (подозрение на серьезное заболевание) до оценки 2 2 2 2 3 I С4 2 I 2 С4 2 1 ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА (ВЗОМТ) а) ВЗОМТ в анамнезе (если в настоящее время отсутствуют факторы риска ИППП) (i) с последующей беременностью (и) без последующей беременности Ь) ВЗОМТ в настоящее время 2 3 4 5 6 8 I С I С 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 1 1 1 1 1 4 2 4 2 ИППП а) Гнойный цервицит, или хламидийная инфекция, или гонорея в настоящее время Ь) Другие ИППП (за исключением ВИЧ и гепатитов) с) Вагинит (включая трихомониаз и бактериальный вагиноз) d) Повышенный риск ИППП 7 I С I С 1 1 1 1 1 4 2 4 2 1 1 1 1 1 2 2 2 2 1 1 1 1 1 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2/3 2 2/3 2 I С I С ИНФЕКЦИИ ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫЕ 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 спид 1 1 1 1 1 3 2 3 2 2 2 2 2 1 1 ВИЧ/СПИД ВЫСОКИЙ РИСК ВИЧ- В стадии клинической ремиссии на фоне противовирусной терапии ДРУГИЕ ИНФЕКЦИИ шистозомоз 1 1 1 1 1 а) Неосложненный Ь) Фиброз печени 1 1 1 1 1 ТУБЕРКУЛЕЗ а) Без поражения органов малого таза b) C поражением органов малого таза МАЛЯРИЯ 1 1 I С I С 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 4 3 4 3 1 1 1 1 1 1 1 ЭНДОКРИННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИ Я ДИАБЕТ а) Гестационный диабет в анамнезе 1 1 1 1 1 1 1 Ь) Без сосудистых поражений (i) инсулинонезависимый (ii) инсулинозависимый 2 2 2 2 2 1 2 2 2 2 2 2 1 2 1 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМ0ДЕЙC 2 3 4 5 6 7 8 3 3 2 2 3 3 3 3 3 3 1 1 1 1 2 1 2 1 1 2 2 1 2 2 1 2 2 1 2 1 1 1 1 I С 2/3 2 I С 2/3 2 тви я ПРЕПАРАТЫ, ОКАЗЫВАЮЩИЕ ВЛИЯНИЕ НА ФЕРМЕНТЫ ПЕЧЕНИ а) Рифампицин Ь) Некоторые противосудорожные препараты (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, примидон, топирамат, окскарбазепин) АНТИБИОТИКИ (за исключением рифампицина) а)Гризеофульвин Ь) Другие антибиотики ПРОТИВОРЕТРОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ КАТЕГОРИЯ 1 КОК показаны без ограничений Общие заболевания • Возраст от менархе до 40 лет • Головные боли, но не мигрени • Эпилепсия • Депрессия • Варикозное заболевание вен • Сахарный диабет беременных в анамнезе . Заболевания щитовидной железы • Высокий риск ВИЧ, ВИЧ-инфекция и СПИД • Шистозоматоз • Туберкулез • Малярия . Вирусные гепатиты (носители) • Талассемия • Железодефицитная анемия Гинекологические заболевания . >21 дня после родов (для не кормящих грудью) • После аборта • Внематочная беременность в анамнезе • Влагалишные кровянистые выделения (после обследования) • Эндометриоз • Миомы матки • Эктропион, эрозия шейки матки • Доброкачественные заболевания молочных желез и рак молочных желез в семейном анамнезе • Доброкачественные опухоли яичников (включая кисты) • Выраженная дисменорея • Гестационная трофобластическая болезнь • Рак эндометрия и яичников • ВЗОМТ, ИППП КАТЕГОРИЯ 2 КОК: польза перевешивает риск Общие заболевания ' Курение у женщин моложе 35 лет • Ожирение с ИМТ >30 кг/м2 • Повышение АД во время беременности • Глубокие венозные тромбозы и тромбоэмболии в семейном анамнезе • Хирургические вмешательства без длительной иммобилизации • Поверхностные тромбофлебиты • Заболевания клапанов сердца без осложнения • Мигрень без неврологической симптоматики у женщин моложе 35 лет • Сахарный диабет без поражения сосудов • Заболевания желчного пузыря асимптоматические или после холецистэктомии • Холестаз во время беременности в анамнезе • Серповидно-клеточная анемия • Применение антибиотиков Гинекологические заболевания • Кормление грудью (>6 мес. после родов) • Влагалищные кровотечения неясной этиологии • Дисплазия шейки матки • Рак шейки матки (в ожидании лечения) • Недиагностированные заболевания молочных желез КАТЕГОРИЯ 3 КОК: риск больше пользы Общие заболевания • Курение менее 15 сигарет в возрасте >35 лет • Гипертония в анамнезе или в настоящем, если в настоящее время АД не измерялось • Артериальная гипертония (АД сист.=140—159 мм рт.ст. и АД диаст.= 90—99 мм рт.ст.) • Гиперлипидемии • Мигрени без неврологической симптоматики у женщин >35 лет • Заболевание желчного пузыря в настоящем или вылеченное терапевтическими методами • Холестаз, связанный с приемом КОК • Цирроз печени в стадии компенсации • Сопутствующее применение препаратов, влияющих на печеночный метаболизм Гинекологические заболевания • Кормление грудью (6 нед.—6 мес. после родов) • <21 дня после родов (для не кормящих грудью) • Рак молочной железы в анамнезе и менее 5 лет после лечения КАТЕГОРИЯ 4 КОК: применять нельзя Общие заболевания • Курение 15 сигарет и более в возрасте >=35 лет • Наличие множественных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний • Артериальная гипертония (АД сист. > 140—159 мм рт.ст. и АД диаст. >90—99 мм рт.ст.) • Заболевания сосудов • Тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия в настоящий момент и в анамнезе • Хирургические операции с длительной иммобилизацией • Известные тромбогенные мутации • ИБС, инсульты или нарушения мозгового кровообращения • Заболевания клапанов сердца с осложнениями • Мигрени с неврологической симптоматикой • Сахарный диабет с сосудистыми осложнениями, или в сочетании с другими сосудистыми заболеваниями, или длительностью более 20 лет • Вирусные гепатиты (активные) и цирроз печени в стадии декомпенсации • Доброкачественные и злокачественные опухоли печени Гинекологические заболевания • Кормление грудью до 6 нед. после родов • Рак молочной железы в настоящий момент ЛИТЕРАТУРА Абакарова П.Р. Возможности применения внутриматочной гормональной системы «Мирена» у женщин с сахарным диабетом // Гинекология. - 2001. - Т. 3. - №5. - С. 156-160. Абакарова П.Р., Прилежная В.Н., Межевитжова Е.А. // Русский медицинский журнал. - 2005. — Т. 13. - № 17. — С. 2—3. Абрамченко В.В., Гусева Е.Н. Медикаментозный аборт. — 2005. С. 17-33. Агаджанян Н.А., Радыш КВ., Каюшкин СИ. Хроноструктура репродуктивной фукции. — М.: Крук, 1998. — 244 с. Адамян Л.В., Кулаков В.И. Эндометриозы. - М., 1998. Айлмазян Э.К., Никитин СИ., Потин В.В. — Гормональная контрацепция у женщин с СД 1 типа // Журнал акушерства и женских болезней. — 2001. - №4. — С. 8 — 13. Алиева Д.А., Садыкова М.Ш. Гормональная контрацепция в программе прегравидарной подготовки женщин с нарушением репродуктивной функции, обусловленной заболеваниями щитовидной железы // Проблемы репродукции. -2002. - №5. С. 65-68. Алипов В.И., Корхов В.В. Противозачаточные средства. — Л.: Медицина, 1985. - 229 с. Асецкая И.Л., Белоусов Ю.Б. Место Диане-35 и других оральных контрацептивов в лечении акне и себореи у женщин // Фарматека. - 2001. - №6. - С. 22-25. Безопасный аборт: Рекомендации для систем здравоохранения по вопросам политики и практики. — 2004. — С. 31. Бердыклычева А.А. Репродуктивная функция у женщин, больных сахарным диабетом // Дис. ... канд. мед. наук. — М. 1995.- 145 с. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. — СПб.: Наука., 2000. - С. 199. Блюменталъ П. Краткое руководство по репродуктивному здоровью и контрацепции. - Baltimore JHPIPGO, 1999. -С. 85-98. Богатова И.К., Посисеева Л.В., Моторина Л.Л. Хирургическая контрацепция после родов // Акушерство и гинекология. — 2000. - №2. - С. 7-8. Бороян Р.Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов. — М.: Медицинское информационное агентство, 1999. Бурдина Л.М. Клинико-рентгенологические особенности заболеваний молочных желез у гинекологических больных репродуктивного возраста с нейроэндокринной патологией: Дис. ... докт. мед. наук. — М., 1993. Варламова Т.М. Состояние гипоталамо-гипофизарно-гонад-ной системы у девочек пре- и пубертатного возраста с диффузным токсическим зобом: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 1986.-25 с. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. — М., 2000. Влияние лекарственных средств на результаты лабораторных методов исследования / Под ред. Спасова А.А. — М., 1995. Внутриматочная контрацепция (руководство) / Под ред. Прилепской В.Н. - М.: МЕДпресс, 2000. - 190 с. Габидулина Р. И. и др. Оптимизация контрацепции после кесарева сечения // Проблемы репродукции. — 2002. — Т. 8. — №6. - С. 48. Газазян М.Г. и др. Опыт применения добровольной хирургической стерилизации после родов // Акушерство и гинекология. 2001. - №1. - С. 26. Гатина Т.А. Современные подходы к проведению искусственного прерывания беременности в первом триместре и профилактике осложнений аборта: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. -М., 2001. ~ С. 25. Гепатотоксичные лекарственные средства. Обзор лекарственных средств, гепатотоксические воздействия которых доказаны (рефераты) // Топ-медицина. — 2001. — №5. - С. 16. Гогаева Е.В. — Контрацепция с применением гормональной системы Норплант у женщин раннего и позднего репродуктивного возраста: Дис. ... канд. мед. наук. — М., 2000. Гормональная контрацепция / Под ред. Прилепской В.Н. — М.: МЕДпресс, 1998. - 216 с. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Бердыклычева А.А. Фертильность женщин с инсулинозависимым сахарным диабетом // Пробл. эндокринологии. — 1995. — №2. - С. 8-10. Дедов И.И., Шеспгакова М.В., Максимова М.А. Алгоритмы диагностики и лечения сахарного диабета. — М., 2003. — 96 с. Дильман В.Н. Эндокринологическая онкология. — Л.: Медицина, 1983.-С. 408. Дубницкая Д.В. Артериальное давление и липидный обмен при применении эстроген-гестагенных контрацептивов: Дис. ... канд. мед. наук. - М., 1988. — 155 с. Железное Б.И. Опухоли женского полового тракта. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. — М.: Медицина, 1993. - С. 198-263. Захаренко Н.Ф. Сравнительная клинико-параклиническая оценка различных видов ВМС: Автореф. дис. ... кан. мед. наук. -М., 1991.-24 с. Зигизмунд В.А., Садыкова М.Ш., Самойлова О.И., Моисеева О.М. Влияние комбинированных оральных контрацептивов на гипофизарно-тиреоидную и гипофизарно-надпочечнико-вую системы женщин с различным анатомическим состоянием щитовидной железы // Акушерство и гинекология. — 1988.№11.-С. 50-53. Информационное письмо // Планирование семьи. — 2000. — №1.-С. 18-19. Караченцев AM. Гепатобилиарная система как мишень нежелательных эффектов лекарственных эстрогенов и гестаге-нов// Российский вестн. акушерства и гинекол. — 2004. — №6. - С. 20-25. Клинико-организационное руководство по оказанию медицинской помощи женщинам после аборта / Под ред. Кулакова В.И., Савельевой И.С. -М., 2003. - С. 21-24. КоломиецВ.В., Боброва Е.В. Физиологические механизмы регуляции метаболизма магния // Укр. кардиол. журн. — 1998. — №4. - С. 54-58. Кондратенко И.В. Психоличностные особенности девочекподростков и молодых женщин с acne // Медико-социальные проблемы семьи. — 2001. — №3. — С. 35—37. Критерии приемлемости использования методов контрацепции, ВОЗ, 2004. - 157 с. КуземинА.А. Аборт и его осложнения. Контрацепция после аборта // Контрацепция и здоровье женщины. - 2000. — №2. — С. 31-39. Куземин А.А. Гормональные контрацептивы нового поколения // Контрацепция и здоровье женщины. - 1998. — №11 2.-С. 11. Куземин А.А., Яглов В.В. Белара — низкодозированный гормональный контрацептив с антиандрогенными свойствами // Контрацепция и здоровье женщины. - 2005. - №1. — С. 14-17. Кулаков В.И., Прилепская В.Н., Гудкова М.А. Контрацепция после аборта // Акушерство и гинекология. — 1996. — №6. -С. 6-7. Кулаков В.И., Прилепская В.Н., Оганезова М.В. Экстренная контрацепция // Гинекология. - 2000. - №2. - С. 36-41. Кулаков В.И., Прилепская В.Н. Практическая гинекология: Клинические лекции. — М.: МЕДпресс-информ, 2002. — 717с. Кулаков В.И., Серов В.Н., Ваганов Н.Н., Прилепская В.Н. Руководство по планированию семьи. — М., 1997. — 297 с. КулаковВ.И., Адамян Л.В. Эндоскопия в гинекологии. — М., 2000. - С. 252-268. КулаковВ.И., Адамян Л.В., Мынбаев О.А. Оперативная гинекология — хирургические энергии. - М., 2000. — С. 613—637. Леврие М. Применение влагалищных шариков хлористого бензалкония в целях контрацепции // Гинекология. - 1988. — Т. 31.- №6. -С. 633-638. Макацария Л.Д., Джангидзе М.А., Бицадзе В.О. и др. Гормональная контрацепция и тромбофилические состояния // Проблемы репродукции. — 2001. — №5. - С. 39—43. Мануйлова И.А. Современные методы контрацепции. — М., 1993.- 195 с. Матвеевский Н.А. Гормональная контрацепция после медикаментозного и хирургического аборта// Контрацепция и здоровье женщины. — 2004. — №1. — С. 56—57. Межевитинова Е.А. Барьерные методы контрацепции как профилактика развития инфекций, передающихся половым путем, и патологии шейки матки // Гинекология. — 2001. — Т. 3. - №4. - С. 37-39. Межевитинова Е.А. Возможности гормональной контрацепции у женщин с сахарным диабетом // Контрацепция и здоровье женщины. - 1998. - №1. - С. 11-17. Межевитинова Е.А. Репродуктивное здоровье и контрацепция у женщин с сахарным диабетом 1-го типа: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. — М., 2006. Менопаузальный синдром (клиника, диагностика, профилактика и заместительная гормональная терапия) / Под ред. Кулакова В.И., Вихляевой Е.М. - М., 1996. - 64 с. Научно-практическая программа. Современные методы профилактики абортов // Минздрав РФ. — 2004. — С. 46—49. Перминова СЕ. Репродуктивное поведение и приемлемость современных видов гормональной контрацепции у подростков: Дис. ... канд. мед. наук. — М., 1991. — 154 с. Поликлиническая гинекология / Под ред. Прилепской В.Н. — М.: МЕДпресс-информ, 2005. - 624 с. Прилепская В.Н. Гормональная контрацепция // Акушерство и гинекология. — 1991. — №12. — С. 63. Прилепская В.Н. Пролонгированная контрацепция — новый подход к решению женских проблем // Гинекология. — 2005. Т. 7. - №4. - С. 224-226. Прилепская В.Н. Современные методы экстренной контрацепции // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1999. - № 3. - С. 1-4. Прилепская В.Н., Назарова Н.М. Новые технологии в контрацепции: гормональные рилизинг-системы // Гинекология 2005. -Т. 7.- №1. Прилепская В.Н, Острейкова Л.И. Эволюция прогестагенов и прогресс современной контрацепции // Гинекология. — 2004. - Т. 6. - №3. - С. 111-113. Прилепская В.Н., Ревазова Ф.С. Внутриматочная контрацепция // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2001. — №2. - С. 60-64. Прилепская В.Н., Цаллагова Е.В. Ожирение и репродуктивная система женщин / В кн.: «Гинекологическая эндокринология». - М., 2004. - С. 283-320. Прилепская В.Н, Яглов В.В. Барьерные методы контрацепции// Акуш. игин. - 1999. -№!. - С. 12-14. Ревазова Ф.С. Клинико-морфолологические особенности внутриматочной контрацепции: Автореф. дис... канд. мед. наук. — 2003. — 26 с. Репродуктивное здоровье женщины и гормоны // Материалы симпозиума, VI Всероссийский форум «Мать и дитя». — М., 2004. Рецепторы в клинической фармакологии // Под ред. Кукеса В.Г., Фисенко В.П. - М.: Палея-М., - 2001. - С. 165. Роговская СИ. Профилактика осложнений внутриматочной контрацепции у молодых нерожавших женщин: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — 1993. — 25 с. Романовский Р.Б. Правовое регилирование медицинской стерилизации // Проблемы репродукции. — 2002. — №6. — С. 26-29. Руководство по контрацепции / Под ред. Хэтчер Р.А. Пер. с англ. -1994. -С. 251-295. Руководство по эндокринной гинекологии / Под ред. Вихляе -вой Е.М. - М.: МИА, 1998. - 765 с. Савицкий Г.А., Волков Н.Н. Минилапаротомия в современной гинекологической практике // Акушерство и гинекология. 2000. - №2. - С. 6. Саидова Р.А., Макацария А.Д. Гормональная контрацепция / В кн.: «Избранные лекции по гинекологии». — М., 2005. -С. 185-223. Серов В.Н. Местная (барьерная) контрацепция спермицидами в системе профилактики абортов // Вестник российской ассоциации акушеров-гинекологов. - 2001. — №2. — С. 62-65. Серов В.Я., Кожин А.А., Прилепская В.Н. Клинико-физиологические основы гинекологической эндокринологии. — Ростовна-Дону: Эверест, 1998. - С. 232-239. Серое В.Н., Пауков СВ. Оральная гормональная контрацепция. М., 1998.-С. 97-113. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. — М.: МЕДпресс, 2004. — 520 с. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Пшеничникова Т.Я. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии. — М., 1995.-426 с. Серов В.П., Краснопольский В.П., Шаповаленко С,А., Пауков СВ. Применение оральной гормональной контрацепции для профилактики нежеланной беременности у подростков // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. — 1996.-№1. -С. 88-91. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. -М.: Мед. информ., 2000. - 292 с. Современные методы контрацепции // Справочное пособие для врачей / Под ред. проф. Прилепской В.Н. — 1998. — С. 80-98. Соснова Е.А. Роль щитовидной железы в системе репродукции женщин // Акушерство и гинекология. - 1989. — №4. -С. 6-11. Стекольщикова О.Д., Григорян О.Р. Структура гинекологических заболеваний у женщин, страдающих сахарным диабетом // Акуш. и гинекол. - 1998. - №3. - С. 41-45. Стрижова Н.В., Мельниченко Г.А. Функциональное состояние щитовидной железы у больных с патологией эндометрия в пременопаузе //Акушерство и гинекология. — 2002. — №5. — С. 24-28. Тагиева А, В. Эффективность и приемлемость левоноргестрелсодержащего внутриматочного средства «Мирена» у женщин репродуктивного возраста: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. 2001. - 26 с. Умурзакова М.Ш. Приемлемость современной гормональной контрацепции у женщин старше 35 лет // Дис. ... канд. мед. наук. - М., 1990. - 162 с. Фадеева Е.Г. Прогнозирование и лечение осложнений при использовании медьсодержащих ВМС: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Иваново, 1995. — 25 с. Файзиева Ф.Т., Арипов Д.А., Султанов СП. и др. Применение оральных контрацептивов и система гемостаза при различных состояниях щитовидной железы // Медицинский журнал Узбекистана. - 1988. - №1. - С. 51-53. Фролова О.Г., Волгина В.Ф., Пугачева Т.Н. Дискуссионные вопросы контрацепции у женщин после родов // Акушерство и гинекология. — 1995. - №7. — С. 43. Цаллагова Е.В., Прилежная В.Н. Роль снижения массы тела в восстановлении функции репродуктивной системы женщины // Гинекология. — 2005. — №1. Чернуха Г.Е. Гиперандрогении и принципы их терапии у женщин репродуктивного возраста. — М.: Медицина, 2004. -С. 17-20. Шахламова М.Н Морфофункциональные и цитологические особенности эндоцервикса при применении оральной контрацепции // Акушерство и гинекология. —1988. — №8. -С. 50-54. Шекин В.А. Хирургическая стерилизация с использованием кольпотомического доступа // Российский вестник акушерагинеколога. - 2001. - №3(5). - С. 50-51. Эндоскопия в гинекологии / Под ред. Кулакова В.И., Ада-мян Л.В. - М., 1999. - С. 350-356. Abrams L., Skee D., Natarajan J. etal. Pharmacokinetics of a contraceptive patch (Evra/Ortho Evra) containing norelgestromin and ethinylestradiol at four application sites // Br. J. Clin. Pharmacol., 2002, 53, 141-146. Aden U., Jung-Hoffmann C, Kuhl H. A randomized cross-over study on various hormonal parameters of two triphasic oral contraceptives. Contraception, 1998, 58, 75-81. Ahren Т., Victor A., Lithell H. et al. Ovarion function, bleeding control and serum lipoproteins in women using contraceptive vaginal rings releasing five different progestins // Contraception, 1983, 28,315327. American Diabetes Association: Clinical Practice Recommendations 2001. Preconception Care of Women with Diabetes // Diabetes Care, 2001, 24 Suppl.l, 23-28. Amory J.K., Bremner W.J. Newer agents for hormonal contraception in the male // Trends in Endocrinology and Metabolism, 2000, 11(2), 61-66. Andersson K., Odlind V., Rybo G, Levonorgestrel-releasing and copper-releasing (Nova T) IUDs during five years of use: a randomisod comparative trial // Contraception, 1994, 49, 1, 56-72. Andersson K.,Rybo G Levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatment of menorrhagia // Brit. J. Obstet. Gynecol., 1990. 97, 690-694. Andrist L.C. et al. Women's and providers attitudes toward menstrual suppression with extended use of oral contraceptives // Contraception, 2004, 70, 359-363. Andrist L.C., Hoyt J., Weinstein D., McGibbon С The need to bleed: women's attitudes and beliefs about menstrual suppression // J. Am. Acad. Nurse Pract., 2004, 16(1), 31-7. Antoniou G., Kalogirou D., Karakitsos P. et al. Transdermal estrogen with a levonorgestrel-releasing intrauterine device for climacteric complaints versus estradiol-releasing vaginal ring with a vaginal progesterone suppository: clinical and endometrial responses // Maturitas, 1997, 26, 2, 103-111. Archer D., BigriggA., Smallwood G. et al. Assessment of compliance with a weekly contraceptive patch (Ortho Evra/Evra) among North American Women// Fertil Steril., 2002, 77(2), 27-31. ARHP/NPWH. Obstacles to using extended contraceptive regimens // Clin. Proa, 2003, (April), 1 1-2. Audet M.-C, Moreau M., Koltun W. et al. For the ORTHO EVRA/ EVRA 004 Study Group. Evaluation of contraceptive efficacy and cycle control of a transdermal contraceptive patch vs an oral contraceptive //JAMA, 2001, 285, 2347-2354. Back D.J., Orme M. L.E. Pharmacokinetic drag interactions with oral contraceptives//Clin. Pharmacokinetic, 1990, 18, 472—84. BaksuA., Gunes G., Aki G. et al. Change in contraceptive choices and the effect of education on use of contraception at the family planning clinic of Sisli Etfal Training and Research Hospital, Istanbul, Turkey // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care, 2005 Jun, 10(2), 98-104. Ballagh A., Mishell D., Lacarra M. et al. A contraceptive vaginal ring releasing norethindrone acetate and etinyl estradiol // Contraception, 1994, 50, 517-533. Barbosa I., Bakos O., Olsson S. et al. Ovarian function during use of levonorgestrel-releasing IUD // Contraception, 1990, 42, 51-66. Barbosa J., Olsson S.E., Odlend V. et al. Ovarian function after seven years use of a levonorgestrel IUD // Adv. Contraception, 1995, 11,2,85-95. Barentsen R., Van de Weijer P. Progestogens: Pharmacological characteristics and clinically relevant differences // European Menopause J., 1996, 3, 4, 266-271. Barrington J., Bowen-Simpkins P., The levonorgestrel intrauterine system in the management of menorrhagia // Brit. J . Obstet. Gynecol., 1997, 104, 5, 614-616. Barrington J.W., Leary A.O., Bowen-Sinpkins P. Management of refractory pre-menstrual syndrome using subcutaneous oestradi-ol implants and levonorgestrel intrauterine systems // J. Obstet. Gynecol., 1997, 17,4,416-417. Bebb R., Anawalt В., Christensen R. et al. A promising male contraceptive approach: combined administration of testosterone and levonorgestrel//J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996, 81, 757-762. Benenson A.B., Wiemann CM. Use of levonorgestrel implants versus oral contraceptives in adolescence. A case-control study // Amer. J. Obstet. Gynecol., 1995, 172, 41, 1128-1137. Bigelow J., Dunson D., Stanford J. et al. Mucus observations in the fertile window: a better predictor of conception than timing of intercourse // Hum. Reprod., 2004 Apr, 19(4), 889-92. Birkhauser M., Braendle W., Breckwoldt M. et al. 24th Workshop of the «Zurcher Gesprachskreis» May 2000: recommendations on oral contraception, Frauenarzt, 2000, 41, 1053—8. Blanchard K. Life without menstruation // The Obstetrician Gynecologist, 2003, 5, 34-37. Bloemenkammp K., Rosendaal F.R., Helmerhost F. Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of deep-vein thrombosis associated with oral contraceptives containing a third-generation progestagen//Lancet., 1995, 348, 1593. Bloemenkamp K.W.M, Rosendaal F.R., Helmerhorst F.M. et al. Higher risk of venous thrombosis during early use of oral contraceptives in women with inherited clotting defects // Arch. Intern. Med., 2000, 160, 49-52. Brady B.M., Anderson R.A. Advances in male contraception // Expert Opinion on Investigational Drugs, 2002, 11(3), 333—344. Brascen M.B. Oral contraception and congenital malformation in offspring: a rewiew and meta-analis of the prospective studies // Obstet. Gynecol., 1990, 53, 21. Cachrimanidou A.A. et al. Hemostasis profile and lipid metabolism with long-interval use of a desogestrel- containing oral contraceptive//Contraception, 1994, 50, 153-165. Caliskan E., Ozturk N., Dilbaz B. et al. Analysis of risk factors associated with uterine perforation by intrauterine devices // Eur. J. Contracept Reprod. Health Care, 2003 Sep, 8, 3, 150-5. Chomczyk I., Sipowicz M., Sipowicz I. Dydrogesteron in the regulation of cycle disturbances in adolescence // Gin. Pol., 1999, 70, 343347. Chuong C.J., Brenner P.F. Management of abnormal uterine bleeding//Am. J. Obstet. Gynecol., 1996, 175, 787-92, 59. Colburn P., Buonassisi V. Estrogen-binding sites in endothelial cell cultures// Science, 1978, 201, 817-9. Coleman M., Cowan L., Farquhar С The levonorgestrel-releasing intrauterine device: a wider role than contraception // Aust. NZ Obstet. Gynecol., 1997, 37, 2, 195-201. Coutinho E.M., de Souza J.C., CsapoA.I. Reversible sterility induced by medroxyprogesterone injections // Fertil. Steril., 1966, 17, 261266. Coutinho E.M., Segal S.J. Is menstruation obsolete? How suppressing menstruation can help women who suffer from anemia, endometriosis or PMS. New York, Oxford University Press, 1999, 11. Critchley H., WangH., Kelly R. etal. Progestin receptor isoforms and prostaglandin dehydrogenase in the endometrium of women using a levonorgestrel-releasing intrauterine system // Hum. Reprod., 1998, 13,5, 1210. Crosignani P., Vercellini P., Mosconi P. etal. Levonorgestrel-releasing intrauterine device versus hysteroscopic endometrial resection in the treatment of dysfunctional uterine bleeding // Obstet. Gynecol., 1997, 90, 257-263. Cwiak C, Gellasch Т., Zieman M. Peripartum contraceptive attitudes and practices// Contraception, 2004 Nov., 70(5), 383—6. Davis K.R., Weller S.C. The effectiveness of condoms in reducing heterosexual transmission of НГУ // Family Planning Perspectives, 1999, 31,6, 272-279. Diamond P. Contraception in diabetic women // Clin. Obstet. Gynecol., 1991, 34, 3, 565-571. Edelman A. Menstrual nirvana: amenorrhea through the use of continuous oral contraceptives // Curr Womens Health Rep., 2002, 2, 434-438. Emergency contraception Pills: Medical and service delivery guidelines. Second Edition, 2004. International Consortium for Emergency contraception, Washington DC, USA. Eraser I.S., Jansen R.P.S. Why do inadvertent pregnancies occur in oral contraceptive users? Effectiveness of oral contraceptive regimens and interfering factors // Contraception, 1983, 27, 53151. Farrow A., Hull M.G.R., Northstone K. et al. Prolonged use of oral contraception before a planned pregnancy is associated with a decreased risk of delayed conception // Hum. Reprod., 2002, 10, 2754-61. Fedele L. et al. Use of the levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatment of rectovaginal endometriosis // Fert. Steril., 2001, 75, 485-488. Ferguson Ft., Vree M., Willlshaar J. Multicenter study of the efficacy, cycle control and tolerability of a phasic desogestrel-containing oral contaceptive// Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care, 2000, 5, 35-45. Filshie G.M. Laparoscopic female sterilization // Baillieres Clin. Obstet. Gynecol., 1989, 3, 609. Fonseca-Montinho J, Lacerda M., Prazeres H.P. et al. Expression of estrogen and progesterone receptors in CTN III and cervical sguamous cell microinvasive carcinoma. An immunohistochemical study // Int. J. Cancer 18th UICC Internacional Cancer Congress, 2002, Suppl. 13, 763. Foster R.H., Wilde M.I. Dienogest // Drugs, 1998, 56, 825-833. Fotherby K. Interactions with oral contraceptives // Am. J. Obstet Gynecol., 1990, 163,2153-9. Friedman A.J., Thomas P.P. Does low-dose combination oral contraceptive use affect uterine size of menstrual flow in premenopausal women with leiomyomata//Obstet. Gynecol., 1995, 85, 631—5. Fuhrmann U., Krattenmacher R., Slater E. et al. The novel progestin drospirenone and its natural counterpart progesterone: biochemical profile and antiandrogenic potential // Contraception, 1996, 54, 243-251. Gallo M. et al. Nonlatex vs. latex male condoms for contraception: a systematic review of randomized controlled trials // Contraception, 2003 (November), 68, 5, 319-326. Graham J., Clarke C. Physiological action of progesterone in target tissues//Endocr. Rev., 1997 Aug, 18, 4, 502-519. Gu Z., Zhu P., Luo H. et al. Morphometric study on the endometrial activity of women before and after one year with LNG-IUD in situ//Contraception, 1995, 52, 57-61. Handelsman D.J. Contraception in the male. In: DeGroot LJ, editor. Endocrinology. 3rd edition. Philadelphia: WB Saunders, 1995: 2449-2458. Harvengt C. Effect of oral contraceptive use on the incidence of impaired glucose tolerance and diabetes mellitus // Diabete Metabolisme, 1992, 18, 71-77. Hatcher R.A., Trussed J., Stewart F. et al. Contraceptive Technology. Eighteenth Revised Edition. NY, Ardent Media, 2004. Ho P., Kwan M. A prospective randomized comparison of levonorgestrel wits the Yuspe regimen in post-coital contraception//Hum. Reprod., 1993, 8, 389-92. Hubacher D. et al. Use of copper intrauterine devises and the risk tubal infertility among nulligravid women // New England Journal of Medicine, 2001, 345, 561-567. Hurk P., O'Brien S. Non-contraceptive use of the levonorgestrelreleasing intrauterine system // Obstet. Gynecol., 1999, 1, 1, 13-19. Ingegno M., Money S., Theimo W. etal. Progesterone receptors in the human heart and great vessels // Lab. Invest., 1988, 59, 353—6. Irvine G., Campbell-Brown M., Lumsden M.et al. Randomised comparative trial of the levonorgestrel intrauterine system and norethisterone for treatment of idiopathic menorrhagia // Brit. J. Obstet. Gynecol., 1998, 105, 6, 592-598. Jarvela I., TekayA., Jouppila P. The effect of a levonorgestrel-releasing intrauterine system on uterine artery bloodflow, hormone concentrations and ovarian cyst formation in fertile women // Hum. Reprod., 1998, 13, 12, 3379-3383. Jespersen J., Petersen K.R. et al. Effect of new oral contraceptives on the inhibition of coagulation and fibrinolisis in relation with dosage and type Steroid // Am. J. Obst. Gynecol., 1990, 136, 396403. Jick H., Jick S., Gurewich V. et al. Risk of idiopathic cardiovascular death and nonfatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives with differing progestagen components // Lancet, 1995,346, 1589-1593. Johansson E. Future aspects of the levonorgestrel-releasing intrauterine system // Gynecol. Forum, 1998, 3, 3, 311-32. Jung-Hoffmann С, Kuhl H. interaction with the pharmacokinetics of ethinylestradiol and progestins contained in oral contraceptives Contraception, 1989, 40, 299-312. Jung-Hoffmann C, Heidt F., Kuhl H. Effect of two oral contraceptives containing 30 mkg ethinylestradiol and 75 mkg gestodene or 150 (mkg desogestrel upon various hormonal parameters // Contraception, 1998, 38, 593-603. Kelsey J. Hormonal contraception and lactation // J. Hum. Lact., 1996 Dec, 12, 4, 315-8. Killick S.R., Bancroft K, Oelbaum S. etal. Extending the duration of the pill-free interval during combined oral contraception // Adv. Contracept, 1990, 6, 33-40. Klein B.E.K., Moss S.E., Klein R. Oral contraceptives in women with diabetes//Diab. Care, 1990, 13, 895-8. Konje J., Otolorin E., Odukoya O. Return of ovulation after removal Norplant subdermal implants // Brit. J. Family Planning, 1995, 18, 2, 44-46. Kuhl H., Gahn G., Romberg G. el al. A randomized cross-over comparison of two low-dose oral contraceptives upon hormonal and metabolic parameters. 1: effects on sexual hormone levels // Contraception, 1985, 31, 583-93. Lahteenmaki P., Bardin C, Eloma K. et al. Selection and performance of the levonorgestrel-releasing intrauterine system // Obstet. Gynecol. Scand., 1997, 164, 69-74. Loudon N.B., Potta D.M. et al. Acceptability of an oral contraceptive that reduces the frequency of menstruation, fhe tri-cucle regimen // BMJ, 1997, 2, 487-490. Marions L., Hultenby K. et at. Emergency contraception with mifepristone and levonorgestrel: mechanism of action // Obstet. Gynecol., 2002, 100,65-71. Marshall L.M., Spiegelman D., Goldman M.B. et al. A prospective study of reproductive factors and oral contraceptive use in relation on the risk of uterine leiomyomata // Fertil. Steril., 1998; 70: 4329. Mauck C, Lai J., Schwartz J. et al. Diaphragms in clinical trials: Is clinician fitting necessary? // Contraception, 2004, 24, 4, 263-266. Meckstroth K, Barney P. Implantable contraception // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am., 2000 Dec, 27, 4, 781-815. Meriggiola M., Bremner W., Paulsen C. et al. Cyproterone acetate and testosterone enanthate as a potentially highly effective male contraceptive//J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996, 81, 3018-3023. Mikolajczyk R., Stanford J., Rauchfuss M. Factors influencing the choice to use modern natural family planning // Contraception, 2003 Apr, 67, 4, 253-8. Miller L., Hughes J.P. Continuous combination oral contraceptive pills to eliminate withdrawal bleeding: a randomized trial // Obstet. Gynecol., 2003, 101, 653-670. Million Women Study Collaborators Breast cancer and hormonereplacement therapy in the Million Women Study // Lancet, 2003, 362, 419, 27, 52. Milman N.. Clausen J., Byg K.E. Iron status in 268 Danish women aged 18—30 years influence of menstruation, contraceptive method, and iron supplementation // Ann. Hematol., 1998, 77, 139. Moore C, Feichtinger W., Klinger G. et al. Clinical findings with the dienogest-containing oral contraceptive Valette // Drugs of Today, 1999, 35 (Suppl. C), 53-68. Moore C, Kohler G, MullerA. The treatment of endometriosis with dienogest// Drug of Today, 1999, 35 (Suppl. C), 69-79. Moore C, Luderschmidt C, Moltz. L. et al. Antiandrogenic properties of the dienogest-containing oral contraceptive Valette // Drugs of Today, 1999, 35 (Suppl. C), 69-79. Mulders Т., Dieben T. Use of the novel combined contraceptive vaginal ring NuvaRing for ovulation inhibition // Fertil. Steril., 2001, 75, 865-870. National womens health network statement on using an extended cycle of oral contraceptives for menstrual suppressions. [Seasonale]. Retrieved January 14, 2004. Newton J. Classification and comparison of oral contraceptives containing new generation progestogens // Hum. Reprod. Update, 1995, 1,231-263. Nilsson C, Lahteenmaki P., Luukkainen T. Ovarian function in amenorrheic and menstruating users of a levonorgestrel-releasing intrauterine device // Fertil. Steril., 1984, 41, 1, 52-55. Oelkers W. Effects of estrogens and progestogens on the renin-aldosterone system and blood pressure // Steroids, 1996, 61, 166—71. Oelkers W., FoidartJ., Dombrovicz N. etal. Effects of a new oral contraceptive containing an antimineralocorticoid progestogen, drospirenon, on the renin — aldosterone systems, body weight, blood pressure, glucose tolerance and lipid metabolism // J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995, 80, 1816-21. Oettel M., Carol W., Elger W. et al. A 19-nonprogestin without a 17aethinyl group. 11: Dienogest from a pharmacodynamic point of view// Drugs of Today, 1995, 31 (Suppl), 517-536. Oettel M., Graser Т., Hoffmann H. et al. The preclinical and clinical profile of dienogest. A short overview // Drugs of Today, 1999, 35 (Suppl. C), 3-12. Oinonen K.A., Mazmanian D. To what extent do oral contraceptives influence mood and affect? // J. Affect. Disord., 2002, 70, 229-40, 65. Olsson S.E., Wide L., Odlind V. Aspects of thyroid function during use Norplant implants // Contraception, 1986, 34, 583—587. Ortayli N, Bulut A., Ozugurlu M., Cokar M. Why withdrawal? Why not withdrawal? Men's perspectives // Reprod. Health Matters, 2005 May, 13,25, 164-73. Pakarinen P., Toivonen J., Luukkainen T. Randomized comprasion of a levonorgestrel- and copper-releasing intrauterine system immediately after abortion, with 5 years follow up // Contraception, 2003, 68,31-34. Penttilla L, Makkonen M., Castren O. Thyroid function during treatment with a new oral contraceptive combination containing desogestrel // Europ. J. Obstetr. Gynecol. Reprod. Biol., 1983, 16, 269-274. Perheentupa A., Critchley H., Illingworth P. et al. Effect of progestinonly pill on pituitary-ovarian axis activity during lactation // Contraception, 2003 Jun, 67, 6, 467-71. Peterson A., Perez-Escamilla R., Labbok M. et al. Multicenter study of the lactational amenorrhea method (LAM) 111: effectiveness, duration, and satisfaction with reduced client-provider contact // Contraception, 2000 Nov, 62, 5, 221-30. Raymond E.G., Chen P.L., Luoto J. Spermicide Trial Group. Contraceptive effectiveness and safety of five nonoxynol-9 spermicides: a randomized trial // Obstetrics & Gynecology, 2004, 103,3,430-439. Resenbaum P., Schmidt W., Helmerhorst F. etal. Inhibition of ovulation by a novel progestogen (drospirenone) alone or in combina- tion with ethinylestradiol // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care, 2000, 5, 16-24. Rogovskaya S.L, Rivera R., Grimes D.A. et al. Effect of a levonorgestrel intrauterine system on women with type 1 diabetes: a randomized trial // Report. Research Group. The American college of Obstetricians and Ginecologists, 2005, 105, 4, 811—815. Rosenberg M., Long S. Oral contraceptives and cycle control: A critical review of the literature // Advances in Contraception, 1992, Suppl 1, 35-45. Rosendaal F. R. Thrombosis in the young epidemiology and risk factors A focus on venous thrombosis. Thrombos Haemost., 1997, 78, 1-6. Roumen F., Apter D., Mulders T. et al. Efficacy, tolerability and! acceptability of a novel contraceptive vaginal ring releasing etonogestrel and ethinylestradiol // Hum. Reprod., 2001, 16, 469475. Roumen F., Boon M., van Velzen D. etal. The cervico-vaginalepithelium during 20 cycles use of a combined contraceptive vaginal ring// Hum. Reprod., 1996, 11, 2443-2448. Ruchhoft E., Elkind-Hirsch K.E., Malinak R. Pituitary function is altered during the same cycle in women with polycystic oyary syndrome treated with continuous of cyclic oral contraceptives of a gonadotropin-releasing hormone agonist//Fertil. Steril., 1996, 66, 54-60. Rutanen E. Endometrial response to intrauterine release of levonorgestrel//Gynecology Forum, 1998, 3, 3, 11—13. Rutter W., Knight C, Vizzard J., Mira M., Abraham S. Womens attitude to withdrawal bleeding and theirt knowledge and beliefs about oral contraceptive pill // Med. J. Austr., 1988, 149, 417-9. Rybo G. Tretment of menorrhagia using intrauterine administration oflevonorgestrel//Gynecology Forum, 1998, 3, 3, 20-22. SchindlerA., Campagnoli С et al. Aspects of progestin activity on the brest // Maturitas, 1998, 29, 61-65. Senanayake P., Potts M. An Atlas of Contraception. New York, London, 1995,77-82. Sibai В., Odlind V., Meador M. et al. A comparative and pooled analysis of the safety and tolerability of the contraceptive patch (Ortho Evra/Evra) // Fertil. Steril., 2002, 77(Suppl 2), 19-26. Sivin L, Stern J. Health during prolonged use levonorgestrel 20 micrograms/ d and the copper TCu 380A intrauterine contraceptive devises: a multicenter study // Fertility Sterility, 1994, 61, 70-77. SmallwoodG, Meador M., Lenihan J. etal. For the ORTHO EVRA/ EVRA 002 Study Group. Efficacy and safety of a transdermal contraceptive system // Obstet. Gynecol., 2001, 98, 799-805. Sotaniemi E. Contraceptive failure in the United State// J. Med., 2003,9, 117-128. Spona J., Elstein M., Feichtinger W. et al. Shorter pill-free itnterval in combined oral contraceptives decreases follicular development // Contraception, 1996, 54, 71-7. Stanczyk F. Structure-function relationships, metabolism, phamacokinetics and potency of progestins // Drugs of Today, 1996, 32 (Suppl. H), 1-14. Stanford J.L., Brinton L.A., Berman M.L. et al. Oral contraceptives and endometrial cancer, do other risk factors modify the association? // Int. J. Cancer, 1993, 54, 243-8. StanwoodN., Grimes D., SchulzK. Insertion of an intrauterine devise after induced spontaneous abortion: a review of the evidence// International Journal of Obstetrics & Gynecology, 2001, 108, 1168-1173. Steiner M. et al. Contraceptive effectiveness of a polyurethane condom and a latex condom: a randomized controlled trial // Obstetrics & Gynecology, 2003 (March), 101(3), 539-547. Stewart A. et. al. The effectiveness of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in menorrhagia: a systematic review // BJOG: an International Journal of Obstetrics & Gynecology, 2001, 108,74-86. Sturridge F., Guillebaund /., Gynecological aspects of the levonorgestrel-releasing intrauterine system // Brit. J. Obstet. Gynecol., 1997, 104, 3, 285-289. Suhonen S., Alonen H., Lahteenmaki P. Sustained-release estradiol implants and levonorgestrel-releasing intrauterine device in hormone replacement therapy // Am. J. Obstet. Gynecol., 1995, 172, 562-567. Suhonen S., Holmstrom Т., Allonen H. et al. Intrauterine and subdermal progestin administration in postmenopausal hormone replacement therapy//Fertil. Steril., 1995, 63, 336—342. Sulak P., Scow R.D., Precce С et al. Hormone withdrawal symptoms in oral contraceptive users // Obstet. Gynecol., 2000, 95, 261—6, 64. Sulak P.J., Kuehl T.J., Ortiz M. et al. Acceptance of altering the standart 21-day/7-day oral contraceprive regimen to delay menses and reduce hormone withdrawal symptoms // Am. J. Obstet., 2002, 186, 1142. Sulak P.J., Cressman B.E., Waldrop E. et al. Extending the duration of active oral contraceptive pills to manage hormone withdrawal symptoms// Obstet. Gynecol., 1997, 89, 179-83, 38. Sullivan H., Furniss H., Spona J. et al. Effect of 21-day and 24-day oral contraceptive regimens containing gestodene (60 mkg) and ethinylestradiol (15mkg) on ovarian activity // Fertil. Steril., 1999,72, 115-20. Svemdottir H., Backstrom T. Prevalence of menstrual cycle symptom cyclicity and premenstrual dysphoric disorder in a random sample of women using and not using oral contraceptives // Acta Obstet. Gynecol. Scand., 2000, 79, 405-13. TimmerC, Apter D., Voortman G. Pharmacokinetics of 3 keto-desogestrel and ethinylestradiol released from different types of contraceptive vaginal rings // Contraception, 1990, 42, 629-642. TimmerC, Mulders T. Pharmacokinetics of etonogestrel and ethinylestradiol released from a combined contraceptive vaginal ring // Clin. Pharmacokinet., 2000, 39, 233-242. Toivonen J., Luukkainen Т., Allonen H. Protective effect of intrauterine release of levonorgestrel on pelvic infection: three years' comparative experience of levonorgestrel and copper-releasing intrauterine devices // Obstet. Gynecol., 1991, 77, 2, 261—264. Truitt S., FraserA., Grimes D. et al. Hormonal contraception during lactation. Systematic review of randomized controlled trials // Contraception, 2003 Oct, 68, 4, 233-238. Vercellini P. et al. A levonorgestrel-releasing intrauterine system for the treatment of dysmenorrhea associated with endometriosis: a pilot study //Fertil. Steril., 1999, 72, 505-508. Vercellini P., De Giorgi O., Mosconi P. et al. Cyproterone acetate versus a continuous monophasic oral contraceptive in the treatment of recurrent! pelvic pain after conservative surgery for symptomatic endometriosis // Fertil. Steril., 2002, 77, 52-61. WHO. Effectiveness of male latex condoms in protecting against pregnancy and sexually transmitted infections. World Health Organization Fact Sheet No. 243. Geneva: WHO (June 2000). WHO. Medical eligibility criteria for contraceptive use. Third edition. Geneva, 2004. WHO. Selected practice recommendations for contraceptive use. Second edition. Geneva, 2005. Wiegratz L., Hummel H.H., Zimmermann T. et al. Attitudes of German women and gynecologists towards long-cycle treatment with oral contraceptives // Contraception, 2004, 69, 37—42. Wilkinson D. et al. Nonoxynol-9 for preventing vaginal acquisition of sexually transmitted infections by women from men (Cochrane Review). In: Cochrane Library, Issue 4. Oxford: Update Software (2002). Winkler U.H. Haemostatic activite indused by gestoden and norgestimat containing low-dose oral contraceptives. Hightlights of XIV FIGO wolrd congress. Montreal, 1994, 10-16. World Health Organisation Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Effect of different progestogens in low oestrogen oral contraceptives on venous throm-boembolic disease // Lancet, 1995, 346, 1582-1588. World Health Organization Task Force on long-acting systemic agents for fertility regulation: a multicenter phase HI comparative clinical trial of depot-medroxyprogesterone acetate given three monthly at doses of 100 mg or 150 mg. Contraceptive efficacy and side effects // Contraception, 1986, 34, 223—235. World Health Organization Task Force on Methods for the Regulation of Male Fertility. Contraceptive efficacy of testosterone-induced azoospermia and oligozoospermia in normal men//Fertil. Steril., 1996, 65, 821-829. World Health Organization. Multinational comparative clinical evaluation of two long-acting injectable contraceptive steroids. Norethindrone enanthate and medroxyprogesterone acetate. Final, report // Contraception, 1983, 28, 1—20. Wii F.C.W., Farley T.M.M., Peregoudov A. et al. Effects of testosterone enanthate in normal men: experience from a multicentre contraceptive efficacy study// Fertil. Steril., 1996, 65, 626-636. Yuspe A., Thurlow H., Ramzy I. et al. Postcoital contraception — a pilot study//J. Reprod. Med., 1974, 13, 53-58. Zieman M., Guillebaud J., Weisberg E. et al. Contraceptive efficacy and cycle control with the Ortho Evra/Evra transdermal system: the analysis of pooled data // Fertil. Steril., 2002, 77 (2), 13-18. Zimmermann H., Duvauchelle Т., Gualano V. etal. Pharmacokinetics of dienogest as a single drag or in combination with estradiol valerate or ethinylestradiol // Drugs of Today, 1999, 35 (Suppl. C), 27-39. Zimmermann Т., Dietrich В., Wisser K. et al. Efficacy and tolerabili-ty of the dienogest-containing oral contraceptive Valette. Results of a postmarketing surveillance study // Drugs of Today, 1999, 35 (Suppl. C), 79-87. РУКОВОДСТВО ПО КОНТРАЦЕПЦИИ Под ред. проф. В.Н.Прилежной Ответственный редактор: Е.Г. Чернышева Выпускающий редактор: В.Ю.Кульбакин Редактор: Н.Л.Пиганова Корректор: Л.Ю.Шанина Компьютерный набор и верстка: Д.В.Давыдов Лицензия ИД №04317 от 20.04.01 г. Подписано в печать 14.03.06. Формат 84x108/32. Бумага мелованная. Печать офсетная. Объем 12,5 п. Гарнитура Тайме. Тираж 3000 экз. Заказ № 613 И здательство «М ЕДпресс-информ». 107140, Москва, ул. Краснопрудная, д.1, стр. 1 Для корреспонденции: 105062, Москва, а/я 63 E-mail: office@med-press.ru www.med-press.ru Отпечатано с готовых диапозитивов в ОАО «Типография «Новости» 105005, Москва, ул. Фр. Энгельса, 46
