серцева недостатність - Українська Асоціація Фахівців з

ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 3
СЕРЦЕВА
НЕДОСТАТНІСТЬ
СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
HEART FAILURE
Головний редактор
Л.Г. Воронков
Редакційна рада
К.М. Амосова (Київ)
В.М. Коваленко (Київ)
Є.С. Атрощенко (Мінськ, Білорусь)
О.В. Коркушко (Київ)
А.Е. Багрій (Донецьк)
В.Ю. Марєєв (Москва, Росія)
В.А. Візир (Запоріжжя)
О.М. Пархоменко (Київ)
Г.В. Дзяк (Дніпропетровськ)
В.І. Денисюк (Вінниця)
Б.О. Сидоренко (Москва, Росія)
О.І. Дядик (Донецьк)
Б.М. Тодуров (Київ)
О.Й. Жарінов (Київ)
В.Й. Целуйко (Харків)
СЕРЦЕВА НЕДОСТАТНІСТЬ
СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Адреса редакції
03151, м. Київ,
вул. Народного Ополчення, 1, офіс 615
Телефон: (044) 391&54&71
Шеф5редактор
Володимир Савченко
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Видавець
ТОВ «Медпроект «Здоров'я України»
Свідоцтво про реєстрацію серія КВ
№ 15649&4121Р від 03.09.2009 року
Генеральний директор
Людмила Жданова
Український науковопрактичний журнал для лікарів з проблем СН
Адреса видавництва
ТОВ «Аванпост&Прим»
вул. Сурикова, 3/3
Підписано до друку 17.04.2013 р.
Замовлення № 1704/2013
Наклад 5000 примірників
Зі статтями, опублікованими у журналі, можна ознайомитися на Інтернет&сайті www.health&ua.com
Відповідальність за добір та викладення фактів у статтях несуть автори, за зміст рекламних матеріалів – рекламодавці.
Передрук статей можливий за письмової згоди редакції та з посиланням на джерело.
3
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 4
ЗМІСТ
ПРОБЛЕМНА СТАТТЯ
Биологические маркеры при хронической сердечной недостаточности: ожидания,
реальность, перспективы
А.Е. Березин
5
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ДІАГНОСТИКИ
Кардиомегалия: искусство клинического диагноза в эпоху доказательной медицины
К.А. Бобрышев, С.Н. Тюрина, В.В. Коломиец
16
Тривимірна ехокардіографія: оцінка структурно-функціонального стану порожнин серця
В.М. Коваленко, О.Г. Несукай, О.О. Даниленко, Н.С. Поленова, Є.Ю. Тітов
33
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СН
Диуретическая терапия при ХСН: наперстянка, гидрохлортиазид, фуросемид,
торасемид – что дальше?
Л.Г. Воронков
40
Место антитромботической терапии в ведении больных с хронической сердечной
недостаточностью при синусовом ритме
А.И. Дядык, Л.С. Холопов, Е.В. Щукина
46
КЛІНІЧНИЙ СЕМІНАР
Альдостерон и его блокада при сердечно-сосудистой патологии
Л.Г. Воронков
А.Э. Багрий
53
57
НОВИНИ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ
Влияние ивабрадина на повторные госпитализации, обусловленные декомпенсацией
хронической систолической сердечной недостаточности: исследование SHIFT
J.S. Borer, M. Bohm, I. Ford et al.
63
Влияние триметазидина на смертность и частоту кардиоваскулярных осложнений у больных
с хронической сердечной недостаточностью: результаты международного многоцентрового
ретроспективного когортного исследования
G. Fragasso, G. Rosano, S.H. Baek et al.
79
ОГЛЯД
Кардиомиопатия Фидиппида: обзор литературы и описание клинического случая
J. Trivax, P.A. McCullough
ПОДІЇ
89
VII конгресс «Сердечная недостаточность 2012» (6-7 декабря 2012 года, г. Москва, Россия)
94
Новости конгресса Американской коллегии кардиологов (American College of Cardiology),
9-11 марта 2013 г., г. Сан-Франциско, США
Исследования, посвященные сердечной недостаточности
102
КЛІНІЧНИЙ ВИПАДОК
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Регрес структурно-функціональних змін камер серця та клінічної симптоматики серцевої
недостатності на фоні комплексного лікування тяжкої форми тиреотоксикозу
О.М. Червонописька
108
ДИСКУСІЯ
Статини при хронічній серцевій недостатності: сучасні погляди на раціональність,
ефективність та безпеку застосування
О.А. Коваль, С.В. Романенко, А.С. Скоромна
111
РЕКОМЕНДАЦІЇ
4
Натрийуретические пептиды при острых состояниях в кардиологии
Kristian Thygesen, Johannes Mair, Christian Mueller et al.
117
КАЛЕНДАР ПОДІЙ
127
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 5
ПРОБЛЕМНА СТАТТЯ
ПРОБЛЕМНАЯ СТАТЬЯ
Биологические маркеры при хронической
сердечной недостаточности: ожидания,
реальность, перспективы
А.Е. Березин
Запорожский государственный медицинский университет
Х
Дефиниция биологического маркера
В соответствии с мнением экспертов рабочей
группы National Institute of Health, Lung and Blood
(США) биомаркер определен как показатель, который, будучи непосредственно точно измерен, может служить в качестве индикатора физиологических и патологических биологических процессов, а
также используется как критерий ответа на фармакологическое или терапевтическое вмешательство
[8]. В настоящее время под биологическим маркером понимают потенциально детектируемый параметр, измерение которого отличается высокой точностью, надежностью и воспроизводимостью, что
позволяет отражать состояние здоровья, напряженность физиологических процессов, величину риска
или факт развития заболевания, стадию последнего
(клиническая или доклиническая), а также его
прогрессирование или реверсию [19, 55]. В соответствии с рекомендациями и номенклатурой
Biomarkers Definitions Working Group (2001) биомаркеры классифицируются на антецедентные (идентифицирующие риск возникновения заболевания),
скрининговые (использующиеся для верификации
субклинических стадий заболеваний на скрининге), диагностические (позволяющие установить
факт наличия определенного заболевания), так называемые биомаркеры состояния (характеризующие тяжесть заболевания) и прогностические биомаркеры (отражающие эволюцию развития заболевания, в том числе позволяющие предсказывать
ожидаемый ответ на лечение, терапевтическое вмешательство и проводить мониторинг эффективности лечения) [8]. Необходимо отметить, что многие
биологические маркеры, использующиеся в рутинной клинической/лабораторной практике в настоящее время, лишены исключительной принадлежности к каждой из указанных категорий, в связи с
чем описанный классификационный подход носит
несколько упрощенный характер [54]. Биологические маркеры часто используются в качестве суррогатных точек оценки риска, тяжести и прогноза заболевания [97]. При этом не все из них формально
являются потенциально мониторируемыми. Кроме
того, оценка биологического маркера не должна существенно влиять на стоимость обследования пациента или вносить двусмысленность в интерпретацию результатов.
Основные требования, предъявляемые к биологическим
маркерам
Поскольку в настоящее время кардиоваскулярные события оказывают серьезное влияние на клинические исходы и прогноз в различных популяциях пациентов, идентификация индивидуального
риска рассматривается как один из основных компонентов в проведении стратегии профилактики и
лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Биологические маркеры позволяют ограничить расходы
системы здравоохранения, затрачиваемые на оптимизацию процессов скринирования больных, выбора оптимальной стратегии лечения и оценки ее
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
роническая сердечная недостаточность
(ХСН) сохраняет свои позиции как потенциально фатальная стадия эволюции любого
кардиоваскулярного заболевания [47]. Существующие в настоящее время клинические соглашения
отмечают настойчивую необходимость улучшения
клинического статуса больных и прогноза, которые
основаны на наиболее ранней верификации ХСН,
проведения профилактических и лечебных мероприятий [21, 43, 53, 62]. При этом одной из стратегий, позволяющих повысить результативность последней, является биомаркерная идентификация
риска, тяжести заболевания, вероятного исхода и
ответа на лечение (target-to-treat strategy) [5, 12, 84].
Настоящий обзор посвящен обсуждению места и
роли биологических маркеров в лечении ХСН.
5
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 6
ПРОБЛЕМНА СТАТТЯ
ПРОБЛЕМНАЯ СТАТЬЯ
адекватности [19]. Для того чтобы соответствовать
этим требованиям, биологические маркеры должны отличаться не только точностью, надежностью и
воспроизводимостью при последовательных количественных измерениях, демонстрировать высокую
чувствительность и специфичность, но и, желательно, не зависеть от возрастных, расовых и гендерных
различий, а также способствовать однозначности
мнений при интерпретации полученных данных
[99]. Далеко не все рекомендуемые к применению в
рутинной клинической практике биологические
маркеры обладают такими характеристиками, что
создает необходимость в поиске новых перспективных суррогатных маркеров. Количество последних
к настоящему времени уже перевалило за несколько сотен, а интерпретация их клинического значения часто далека от идеальной [46, 55].
В таблице 1 представлены основные требования,
предъявляемые к потенциальным биологическим
маркерам кардиоваскулярных заболеваний. Поскольку последние наиболее широко используются
в диагностических и прогностических моделях, то
в рутинной клинической практике чаще принято
обсуждать показатели валидности биомаркеров
(специфичность, чувствительность, прогностическую
Таблица 1. Основные требования, предъявляемые
к оптимальным биологическим маркерам
кардиоваскулярных заболеваний
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Название типа
биомаркера
Ожидаемые характеристики
антецедентные
Низкая биологическая вариабельность, хорошая
воспроизводимость, доступность, возможность ис
пользования автоматических аналитических сис
тем, низкая стоимость, высокие показатели
предсказующей ценности и правдоподобия поло
жительного результата теста. Высокие значения
чувствительности и специфичности менее важны
скрининговые
Высокие чувствительность, специфичность и
предсказующая ценность, низкая стоимость, воз
можность использования автоматических анали
тических систем, простота выполнения, однознач
ность интерпретации. Желательно отсутствие ген
дерных и возрастных различий, а также влияние
на динамику со стороны других биологических
параметров
диагностические
Высокая тканевая специфичность, быстрая эво
люция в биологических жидкостях, ассоциация
с тяжестью заболевания, доступность, однознач
ность интерпретации
Чувствительность и специфичность менее важны,
биомаркеры
чем низкая индивидуальная вариабельность.
состояния (standing
Потенциальная мониторируемость теста является
biomarkers)
критической характеристикой
прогностические
6
Высокие чувствительность, специфичность и
предсказующая ценность. Стоимость теста
не является критической для внедрения в рутин
ную клиническую практику
ценность, отношение правдоподобия позитивного/негативного результата исследования и т.п.), а не
их надежность (биологическую и индивидуальную
вариабельность, коэффициент вариации) [16, 55,
85]. При этом необходимо помнить о том, что высокие показатели чувствительности, специфичности
и прогностической ценности не являются заведомо
и однозначно облигатными требованиями к любому биологическому маркеру [27].
Так, чувствительный тест часто дает положительный результат при наличии заболевания, однако
информативность его наиболее высока в случае отрицательного результата. Специфичный тест редко
бывает позитивным при отсутствии заболевания,
тогда как его информативность в случае положительного результата измерений наиболее высока.
В то же время последовательное применение тестов
с исключением негативных результатов приводит к
повышению специфичности всего диагностического поиска. И наоборот, параллельное тестирование,
например с помощью мультимаркерных планшетных систем, позволяет повысить чувствительность
теста в целом [24, 85].
Биологические маркеры хронической сердечной
недостаточности
В соответствии с National Academy of Clinical
Biochemistry Laboratory Medicine Practice Guidelines:
Clinical Utilization of Cardiac Biomarker Testing in
Heart Failure (2008) [92] для рутинного клинического использования у пациентов с высоковероятной
или документированной ХСН c диагностической и
прогностической целью может быть рекомендовано
ограниченное количество биологических маркеров
(табл. 2). При этом наиболее изученными являются
натрийуретические пептиды, тропонины, галектин,
нейротрансмиттеры и некоторые маркеры провоспалительной активации [15]. Однако свое отражение в действующих клинических рекомендациях
нашли только натрийуретические пептиды [21, 43,
53, 62].
Система натрийуретических пептидов
Измерение концентрации натрийуретических
пептидов (предсердный натрийуретический пептид –
ПНУП, мозговой натрийуретический пептид
МНУП, их концевые фрагменты: N- или C-промолекулы, среднерегионарный pro-ПНУП) в настоящее время рекомендовано большинством медицинских ассоциаций с высоким уровнем репутации для
диагностики острой и хронической СН, в том числе
асимптомной дисфункцией миокарда (класс I,
уровень доказательности A), мониторирования
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 7
ПРОБЛЕМНА СТАТТЯ
ПРОБЛЕМНАЯ СТАТЬЯ
Таблица 2. Биологические маркеры СН, использование которых возможно с диагностической и
прогностической целью у пациентов с СН в соответствии с требованиями National Academy of Clinical
Biochemistry Laboratory Medicine Practice Guidelines: Clinical Utilization of Cardiac Biomarker Testing in Heart
Failure (2008) [92]
Маркеры провоспалительной
активации
Метаболические
маркеры
Неклассифицируемые маркеры
hs5С5РП
Лептин
Миотрофин
Миелопероксидаза
Адипонектин
Тропонин Т
Вазопрессин/копептин
Остеопонтин
Грелин
Тропонин I
Эндотелин51
ST25протеин
Апелин
микроРНК
Нейрогормоны
Катехоламины (норадреналин)
Компоненты РААС (ренин,
ангиотензин52, альдостерон,
активность АПФ)
НУП (МНУП, ПНУП, NT5pro5МНУП,
NT5pro5ПНУП,
среднерегионарный pro5ПНУП)
Солюбилизированный ST25
рецептор
Адреномедуллин и среднерегио5
нарный pro5адреномедуллин
Галектин53
Кардиотрофин51
Урокортин
Уротензин52
ФНО5альфа и их рецепторы
Киназы, регулирующие активность
G5протеин5ассоциированных
рецепторов
Инсулино5подобный
фактор роста51
ИЛ56
СЖК5связывающий протеин
Ростковый фактор
дифференцировки515
Примечание: НУП – натрийуретический пептид, МНУП – мозговой НУП, ПНУП – предсердный НУП, ИЛ – интерлейкин,
ФНО – фактор некроза опухолей, СЖК – свободная жирная кислота, АПФ – ангиотензин&превращающий фермент,
hs&С&РП – высокочувствительный С&реактивный протеин.
Установлено, что уровень практически всех
представителей семейства НУП существенным образом повышается при формировании и прогрессировании СН и является независимым предиктором
неблагоприятного прогноза заболевания [29, 92].
Ввиду достаточной чувствительности и невысокой
специфичности компонентов системы натрийуретических пептидов (НУП) наибольшей предсказующей ценностью обладает именно отрицательный
результат теста. Кроме того, широкий диапазон точек разделения, использующихся с различными целями (от диагностических до прогностических),
создает условия для формирования так называемой
шкалы серой зоны, в пределах которой весьма
проблематично принять корректное решение при
положительных результатах теста. Так, точка разделения в отношении МНУП для детекции острой
или манифестной хронической СН составляет
100 пг/мл при условии, что возраст пациентов не
превышает 55 лет. Аналогичный показатель для
NT-pro-МНУП для мужской и женской европейской популяции находится в пределах 100 пг/мл и
150 пг/мл соответственно, а для лиц, проживающих
в США – 125 пг/мл без учета гендерных различий.
Предполагается, что значения МНУП и/или
NT-pro-МНУП плазмы/сыворотки менее 100 пг/мл
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
эффективности лечения (класс IIb, уровень доказательности A), а также оценки прогноза СН (класс IIa,
уровень доказательности A) [21, 43, 53, 62].
В организме человека ПНУП и МНУП секретируются исключительно кардиомиоцитами предсердий и желудочков, преимущественно левых отделов
[103]. Основные физиологические эффекты
МНУП, как и ПНУП, сводятся к индукции вазодилатации за счет релаксации гладкой мускулатуры
сосудов, модулированию диуреза и натрийуреза, а
также ингибированию секреции ренина, ангиотензина-2, альдостерона [10]. Кроме того, МНУП способен увеличивать экскрецию электролитов в тубулярном отделе нефрона, повышать клубочковый
кровоток [34], а также модулировать активность автономной нервной системы [68]. Активное высвобождение ПНУП из секреторных гранул кардиомиоцитов модулируется в основном механическими (дилатация и гипертрофия предсердий и желудочков, повышение конечно-диастолического давления в желудочках сердца, формирование легочной гипертензии и т.п.), нейрогуморальными (ренин, норадреналин, ангиотензин-2 и др.) и ишемическими факторами [70, 73]. Для секреции МНУП
необходимо существенное повышение транскрипционного потенциала соответствующей мРНК [52].
7
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 8
ПРОБЛЕМНА СТАТТЯ
ПРОБЛЕМНАЯ СТАТЬЯ
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
и/или 300 пг/мл соответственно практически исключают наличие симптомной СН вне зависимости
от возраста и гендерной принадлежности пациентов. Тем не менее в соответствии с действующими
клиническими рекомендациями при уровне МНУП
в пределах 100-500 пг/мл или NT-pro-МНУП 300450 пг/мл в когорте лиц моложе 50 лет, а также при
значениях последнего в пределах 300-900 пг/мл у
пациентов в возрасте 50-75 лет диагноз СН должен
рассматриваться как вероятный, что, однако, не
исключает наличие таких состояний, как диастолическая дисфункция левого желудочка (ЛЖ), острый
коронарный
синдром/инфаркт
миокарда
(ОКС/ИМ), тромбоэмболия легочной артерии, легочная гипертензия. Для пациентов моложе 50 лет с
плазменной концентрацией МНУП менее 500 пг/мл
и/или NT-pro-МНУП более 450 пг/мл, а также для
лиц в возрасте 50-75 лет и старше 75 лет с уровнем
последнего в пределах 900-1800 пг/мл и более соответственно диагноз СН вполне вероятен [4, 31, 48,
83, 91]. В целом, серийные измерения плазменной
концентрации МНУП и NT-pro-МНУП могут быть
использованы в тех случаях, когда клиническое
состояние пациента с СН и его профиль риска
диктуют необходимость проведения дополнительной стратификации последнего в группы кардиоваскулярного риска (класс ІІА, уровень доказательности В). При этом рутинное измерение иных биомаркеров у пациента с уже верифицированной СН
не гарантирует улучшение качества стратификации
в группы кардиоваскулярного риска (класс ІІI,
уровень доказательности В) [92], хотя существенно
повышает ценность мультивариантной модели в
целом при первичной диагностике заболевания
[24]. Необходимо отметить, что наряду с клиническими признаками хронической СН, показателями
кардиогемодинамики, индексом массы тела и
рядом других параметров, полученных с помощью
неинвазивных/инвазивных дополнительных методов исследования, циркулирующий уровень
NT-pro-МНУП менее 450 пг/мл (125 нг/л) рассматривается как индикатор эффективности лечения [62]. Эта концепция, получившая название
NT-pro-МНУП guided care, основана на допущении, что при всех прочих равных обстоятельствах –
достижении контроля показателей кардиогемодинамики (ЧСС, фракция выброса ЛЖ, уровень АД),
обеспечении эффективного диуреза, снижении
функционального класса хронической СН более
чем на один – дополнительная реверсия уровня
NT-pro-МНУП менее 450 пг/мл обеспечивает пациенту преимущества в выживании [29, 69] и повышении качества жизни [7].
8
Еще одним компонентом, создающим сложности
в интерпретации результатов измерений НУП в биологических жидкостях, являются методологическая гетерогенность исследований, посвященных
этому вопросу, и серьезные различия в их статистической мощности. Все это наряду с высокой гетерогенностью значений предсказующей ценности позитивного результата теста снижает надежность
компонентов системы НУП как биологических
критериев, подтверждающих наличие асимптомной
дисфункции миокарда, и требует расширения поиска новых маркеров.
Одной из попыток минимизировать влияние системных факторов на содержание компонентов
системы НУП в плазме/сыворотке крови является
их измерение в плевральном выпоте или асцитической жидкости [48]. Вместе с тем объем представленных доказательств прогностического и диагностического потенциала указанного метода ограничен, а
их значение дискутируется, хотя само подобное
предложение, бесспорно, выглядит интересно и
требует дальнейшего изучения.
Сердечные тропонины
Тропонины являются высокоспецифичными для
миокарда регуляторными протеинами, ассоциированными с контрактильным элементом миофиламентов кардиомиоцитов, содержащими от 10 до 30
аминокислотных остатков в зависимости от вида
субъединицы [35]. Сердечные тропонины представлены тремя основными субъединицами: тропонином Т (TnT), связанным с тропомиозином и модулирующим контракцию миофибрилл, тропонином I
(TnI) (молекулярная масса 26 кDa), который ассоциирован с актином и ингибирует актин-миозиновое взаимодействие, а также тропонином С (молекулярная масса 18 кDa), основная биологическая
роль которого сводится к связыванию ионов Са2+,
что приводит к ингибированию эффектов тропонина I [38]. Большинство форм TnT и TnI (95-98%)
связаны с миофибриллами в кардиомиоцатах и
только 2-5% всех молекул тропонина представляют
собой свободно циркулирующие формы. Цитоплазменные изоформы тропонина освобождаются из
кардиомиоцитов приблизительно через 4 ч после
возникновения потенциально необратимого повреждения, достигают пиковых значений через 12 ч,
а структурные тропонины – через 24-48 ч и сохраняются на избыточном уровне в течение 10 сут
после манифестации события, а иногда и дольше
[98]. Причем ответом на инициальное повреждение
является высвобождение свободного cTnT, а затем
связанного в ковалентный комплекс T/I/C [60].
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 9
ПРОБЛЕМНА СТАТТЯ
ПРОБЛЕМНАЯ СТАТЬЯ
Использование моноклональных антител против
эпитопов молекул различных тропонинов позволило установить, что основной формой высвобождающегося из кардиомиоцитов cTnI является комплекс cTnI/TnC. Причем максимальное количество
свободного cTnI высвобождается в очень короткое
время непосредственно после повреждения мембраны кардиомиоцита, а паттерн cTnI тесно ассоциирован с продолжительностью периода ишемия/реперфузия [61]. Предполагают, что в плазме крови
комплекс T/I/C диссоциирует на свободный cTnT и
комплекс I/C. Существование большого количества разнообразных форм cTnI и cTnТ в плазме крови
оказывает непосредственное влияние на качество
проведения измерений концентрации последних.
Необходимо иметь в виду, что различные формы
cTnI, такие как свободный cTnI, а также комплексы
T/I/C, I/C и I/T, в плазме крови подвергаются
деградации, фрагментации, окислению и фосфорилированию. При этом только моноклональные антитела в тест-наборах третьего поколения дают возможность эквивалентно детектировать эпитопы
свободного высокочувствительного cTnI и комплексов, содержащих последний [17].
В настоящее время превышение концентрации
cTnI и cTnТ более 1,5 нг/мл и 0,1 нг/мл соответственно положено в основу универсальной дефиниции ИМ [95]. Современные аналитические системы
Таблица 3. Основные причины и возможные механизмы элевации циркулирующих тропонинов у пациентов
без инфаркта миокарда (модифицировано из работы Jeremias A., Gibson C.M., 2005 [35])
Основные причины повышения плазмен5
ного содержания тропонинов
Вероятные патофизиологические механизмы
Сепсис
Прямое супрессивное и повреждающее действие провоспалительных
цитокинов в отношении кардиомиоцитов; катехоламин5индуцированная
цитотоксичность; дисбаланс между поставкой и потребностью в кислороде
и субстратах окисления, связанный со снижением перфузионного давления
в коронарных артериях
Гипотензия
Снижение перфузионного давления в коронарных артериях
Гиповолемия
Снижение давления наполнения ЛЖ, ФВ ЛЖ и перфузионного давления
в коронарных артериях
Гипертрофия ЛЖ
Субэндокардиальная ишемия
Суправентрикулярные формы тахиарит5
мий, включая фибрилляцию/трепетание
предсердий
Субэндокардиальная ишемия; дисбаланс между поставкой и потребностью
в кислороде и субстратах окисления, связанный со снижением перфузионного
давления в коронарных артериях
Интракраниальное кровоизлияние или
инсульт
Нарушения автономной регуляции сердечной деятельности с последующим
развитием дисбаланса между поставкой и потребностью в кислороде и
субстратах окисления
Симпатомиметические средства
Катехоламин5индуцированная цитотоксичность
Вазоспастическая стенокардия
Пролонгирование периода ишемии с формированием зоны некроза
Контузия сердца
Травматическое повреждение миокарда
Электрическая кардиоверсия
Травматическое повреждение миокарда
Хемотерапия
Лекарственная цитотоксичность; прооксидантный стресс
Миокардит
Цитокин5индуцированная цитотоксичность; прооксидантный стресс
Кардиомиопатии
Биомеханический и прооксидантный стресс; цитокин5индуцированная цито5
токсичность; избыточная «жесткость» и напряжение стенки миокарда; дисба5
ланс между поставкой и потребностью в кислороде и субстратах окисления,
связанный со снижением пефузионного давления в коронарных артериях
Перикардит
Цитокин5индуцированная цитотоксичность
Трансплантация сердца
Цитокин5индуцированная цитотоксичность
Сердечная недостаточность
Биомеханический и прооксидантный стресс; цитокин5индуцированная
цитотоксичность; избыточная жесткость и напряжение стенки миокарда
Тромбоэмболия легочной артерии
Избыточная жесткость и напряжение стенки миокарда ПЖ
Легочная артериальная гипертензия
Избыточная жесткость и напряжение стенки миокарда ПЖ
Амилоидоз сердца
Не установлены
Хроническая болезнь почек
Не установлены
Физическое перенапряжение
Напряжение стенки миокарда ПЖ и ЛЖ
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Инфильтративное заболевание перикарда Компрессия миокарда; цитокин5индуцированная цитотоксичность
9
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 10
ПРОБЛЕМНА СТАТТЯ
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
ПРОБЛЕМНАЯ СТАТЬЯ
10
позволяют детектировать небольшую элевацию
плазменного содержания тропонинов при ряде заболеваний, непосредственно не ассоциированных с
атеротромботическими осложнениями в виде
ОКС/ИМ, такими как острая и хроническая СН,
миокардит, кардиомиопатии, чрезкожное коронарное вмешательство, легочная артериальная гипертензия, тромбоэмболия легочной артерии и т.п.
(табл. 3).
Элевация циркулирующих изоформ тропонинов
I и Т у пациентов с манифестной дисфункцией миокарда вне ИМ и ОКС первоначально была описана
только для ХСН [64], а затем доказательства, касающиеся указанной возможности, были представлены
и для острой СН [32]. Первые доказательства элевации cTnI у пациентов с тяжелой ХСН были представлены в работах E. Missov, C. Calzolari (1995) [66] и
E. Missov, C. Calzolari, B. Pau (1997) [67]. Исследователи обнаружили наличие прямой негативной ассоциации между уровнем cTnI в плазме крови и величиной ФВ ЛЖ. Вместе с тем для всех случаев, не касающихся некроза миокарда, элевация плазменного пула тропонинов являлась достаточно скромной,
достигающей для cTnI и cTnT значений менее 0,1
мкг/л и 0,9 мкг/л соответственно [32].
Таким образом, элевация уровня тропонинов для
пациентов с СН, независимо от ее формы и непосредственно не связанная с острым ИМ, находится
в пределах так называемой серой зоны, не позволяющей верифицировать серьезное атеротромботическое коронарное событие. Частота встречаемости
указанного феномена не так редка. Так, минимальная элевация содержания тропонина І в плазме
крови была выявлена у 45% пациентов с острой СН,
госпитализированных ургентно без подтвержденного диагноза ИМ/ОКС [74]. Причем в последующем почти у 60% этих пациентов не было получено
доказательств существования коронарогенного атеротромбоза и некроза миокарда при проведении дополнительных исследований. Большинство ученых
полагают, что прогрессирование ХСН сопровождается интенсификацией процессов кардиоваскулярного ремоделирования, изменением цитоархитектоники и пространственной конфигурацией полостей сердца, гипертрофией и апоптозом кардиомиоцитов, экспансией внеклеточного коллагенового
матрикса, иногда сопряженного с субэндокардиальной ишемией [25, 30]. Все эти процессы могут
оказывать индуцирующее влияние как на активную
секрецию свободной фракции тропонинов I/T, так
и на высвобождение связанной с миофибриллами
фракции после нарушения структуры мембран кардиомиоцитов [79].
Клиническое значение факта повышения плазменного пула тропонинов для пациентов с ХСН без
ИМ или ОКС обычно рассматривалось в фокусе
увеличения риска кардиоваскулярной смерти и
других неблагоприятных событий [80]. Многие исследователи полагают, что наличие коморбидных
состояний, способных оказывать самостоятельное
влияние на твердые клинические конечные точки,
такие как сахарный диабет, нейропатия, тяжелая
почечная недостаточность, могут несколько снижать прогностическую ценность тропонинов для
пациентов с ХСН, повышая таковую для других
маркеров, например цистатина С, при проведении
мультимаркерной диагностики [32, 33, 42]. В последнее время некоторые исследователи предлагают
проводить мониторирование плазменного содержания cTnI и/или cTnТ у пациентов с документированной ХСН с целью дополнительной оценки риска возникновения неблагоприятного прогноза и
риска повторных госпитализаций вследствие декомпенсации ХСН. Причем пул cTnI/cTnТ рассматривается как дополнительный компонент в
составе мультимаркерной диагностики, основанной на измерении плазменной концентрации
МНУП или NT-pro-МНУП [64]. При этом предсказующая ценность элевации тропонинов для пациентов с острой СН несколько выше, чем для ХСН
[86]. Несмотря на некоторые сложности интерпретации, циркулирующие тропонины способны
представлять важную информацию для пациентов с
острой и хронической СН вне непосредственной
связи с ИМ/ОКС, являясь независимыми предикторами наступления неблагоприятных клинических исходов и негативного прогноза.
Галектины
Галектины относятся к семейству лектинов, связывающих β-галактозиды, и широко представлены в
клетках позвоночных животных [18]. К настоящему
времени уже идентифицированы 15 членов этого обширного семейства, играющего важную роль в регуляции внутриклеточного метаболизма [6]. Все представители галектинов состоят из полипептидного
участка, содержащего последовательность из 70-130
аминокислот, связанных с одним или несколькими
углеводными остатками посредством специфического домена (carbohydrate-recognition domain –
CRD). Молекула изоформы 3 (галектин-3) имеет молекулярную массу в пределах 31кДa, включает в свой
состав нелейциновый фрагмент (около 120 аминокислотных остатков), соединенных с доменом CRD,
и не содержит специфической сигнальной последовательности аминокислот [102]. Внутриклеточно
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 11
ПРОБЛЕМНА СТАТТЯ
ПРОБЛЕМНАЯ СТАТЬЯ
возрастает у пациентов с редуцированной ФВ ЛЖ
независимо от этиологии ХСН [11], что послужило
поводом рассматривать плазменное содержание галектина-3 как маркер последней [50]. Вместе с тем
диагностическая ценность элевации NT-proМНУП для острой СН оказалась выше, чем у галектина-3. Напротив, предсказующая ценность краткосрочного прогноза с учетом всех случаев повторной госпитализации вследствие прогрессирования
ХСН, величины общей и кардиоваскулярной смерти для галектина-3 оказалась выше по сравнению с
таковой у NT-pro-МНУП. В результате проведенного исследования R.R. Kimmenade, J.L.Jr. Januzzi,
P.T. Ellinor et al. (2006) идентифицировали точку
разделения для плазменной концентрации галектина-3, свидетельствующей о наличии ХСН [40]. Последняя составила 6,88 нг/мл при чувствительности
80% и специфичности 52%. Авторы пришли к заключению о том, что галектин-3 более мощный
предиктор неблагоприятного прогноза у пациентов
с установленным диагнозом СН по сравнению с
плазменным содержанием NT-pro-МНУП, тогда
как последний превосходит галектин-3 по своей
диагностической ценности. В последующем H. Milting, P. Ellinghaus, M. Seewald et al. (2008) установили, что среди других маркеров миокардиального
фиброза и ремоделирования (тканевой ингибитор
ММП-1, тенасцин, остеопонтин, остеонектин)
именно плазменное содержание галектина-3 в наибольшей мере коррелировало с риском возникновения смертельного исхода в когорте больных с тяжелой ХСН, потребовавшего проведения механической поддержки кровообращения [65]. Вместе с тем
сама процедура проведения механической поддержки практически не оказывала влияния на содержание маркеров миокардиального фиброза и ремоделирования, благоприятно отражаясь лишь на
концентрации NT-pro-МНУП у пациентов с позитивным ответом на лечение. В целом можно заключить, что перспективы использования плазменной
концентрации галектина-3 как биологического
маркера кардиоваскулярного ремоделирования с
высокой предсказующей ценностью наступления
неблагоприятного прогноза выглядят оптимистично. Однако количество накопленных данных о динамике галектина-3 в ходе лечения пациентов с СН
ограничено, что диктует необходимость продолжать исследования в этом направлении.
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
галектины компартментализированы в цитоплазме,
хотя небольшой пул последних содержится и в ядре
[9]. Молекулы практически всех изоформ могут подвергаться активной внешней секреции аппаратом
Гольджи [22]. Кроме того, для галектина-3 описана
способность к транслоцированию из цитоплазмы в
ядро. С последним механизмом, в частности, связывают способность последнего к индукции пролиферации клетки и ее органелл [72].
Биологическая роль галектинов состоит в связывании на поверхности клеток антигенов с их рецепторами путем формирования липополисахаридного
комплекса, а также в трансдукции внеклеточного
сигнала за счет связывания внутриклеточного лиганда [44]. Таким образом, галектин-3 обладает способностью к распознаванию молекул углеводов и
коллаген-подобных доменов, что позволяет взаимодействовать с широким спектром внеклеточных
матриксных протеинов, сахаров, N-ацетиллактозов, а также негликозилированных молекул. Кроме
того, галектин-3 преимущественно связывает матриксные гликозилированные протеины, включая
ламинин, фибронектин и тенасцин [75].
Галектин-3 экспрессируется на поверхности
мембран макрофагов, эозинофилов, нейтрофилов,
мастоцитов, а также идентифицируется в составе
тканей легких, селезенки, желудочно-кишечного
тракта, надпочечников, мочеточников, яичников
[39]. В физиологических условиях содержание последнего в почках, сердце, мозге, поджелудочной
железе и печени минимально [39]. В ряде экспериментальных исследований было установлено, что
галектин-3, вероятно, является интегральным протеином, обеспечивающим взаимодействие различных индукторов кардиоваскулярного ремоделирования, таких как трансформирующий фактор роста-β, интерферон-γ, ангиотензин-2 и альдостерон
[93]. Получены данные о способности галектина-3
регулировать интенсивность апоптоза и накопление внеклеточного матрикса в различных тканях за
счет активации фибробластов, миофибробластов и
макрофагов, а также принимать участие в гликации
внутриклеточных протеинов [14, 93]. Установлено,
что внутриклеточные эффекты галектина-3 опосредуются тетрапептидом N-ацетил-Ser-Asp-Lys-Pro
(N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro – ac-SDKP), который
деградирует при непосредственном участии АПФ
[88]. Предполагают, что позитивное влияние
ИАПФ в отношении реверсии кардиоваскулярного
ремоделирования и гипертрофии ЛЖ в частности
может быть обусловлено снижением экспрессии acSDKP как вторичного мессенджера галектина-3
[51]. При проведении клинических исследований
было установлено, что экспрессия галектина-3
Микрорибонуклеиновая кислота
Микрорибонуклеиновая кислота (микро-РНК)
представляет собой одноцепочечную некодирующуюся молекулу РНК длиной 21-23 нуклеотида,
транскрибируемую с генов микро-РНК. Последние
11
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 12
ПРОБЛЕМНА СТАТТЯ
ПРОБЛЕМНАЯ СТАТЬЯ
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
регулируют экспрессию гена путем модулирования
мессенджера сигналов РНК, что, в свою очередь,
способствует прекращению синтеза белка. В физиологических условиях содержание циркулирующей
микро-РНК может быть чрезвычайно низким или
отсутствовать [87]. Элевация уровня циркулирующей микро-РНК обнаружена при ОКС/ИМ, феномене ишемия/реперфузия, тяжелой АГ, гипертрофии ЛЖ, ЛАГ, ТЭЛА, ТИА, инсульте, кардиомиопатиях, миокардитах, острой и хронической СН, хроническом заболевании почек, сепсисе, ранней и
поздней реакции отторжения трансплантата [36, 56,
58]. Различную экспрессию разных молекул микроРНК (-18, -19, -120, -210) в кардиомиоцитах и на поверхности циркулирующих мононуклеарных клеток
регистрировали при физиологических условиях, тяжелой ХСН и у пациентов с кардиомиопатией дилатационного типа [23]. Кроме того, было установлено, что у больных с тяжелой СН уровень циркулирующей микро-РНК может отражать тяжесть диастолической и систолической дисфункции миокарда
[71]. Поскольку каждая микро-РНК может быть
связана с массивом однонаправленных процессов,
потенциальная возможность управления подобными сигналами рассматривается как многообещающая в отношении перспективы реверсии патологического кардиального ремоделирования [77]. Многие исследователи полагают, что микро-РНК могут
представлять не только потенциальные молекулярные мишени для фармакотерапии, но и, возможно,
индикаторы риска наступления неблагоприятных
клинических исходов при ХСН [96].
12
ST2"протеин
ST2-протеин является интерлейкин(ИЛ)-1-подобным протеином и рассматривается как целевая
молекула для ИЛ-33, который проявляет кардиопротекторный эффект и характеризует напряженность биомеханического миокардиального стресса
[13]. Элевация ST2-протеина в плазме/сыворотке
крови обычно связана с повышением напряжения
стенки миокарда вследствие перегрузки объемом/давлением, жесткостью и гипертрофией желудочков сердца [59]. Кроме того, ST2-протеин вовлекается в процессы регуляции провоспалительной
активации при широком спектре заболеваний, в том
числе при ХСН, инфаркте миокарда, легочной артериальной гипертензии, выступая как маркер напряженности этой системы [3]. Установлено, что
циркулирующий пул ST2-протеина хорошо и позитивно ассоциируется с величиной риска кардиоваскулярной смерти и плазменным содержанием NTpro-МНУП в популяции пациентов с дисфункцией
миокарда [2]. Кроме того, элевация ST2-протеина
в плазме крови больных с ХСН обладает серьезным
прогностическим потенциалом. Так, повышение
уровня ST2-протеина более 36,3 нг/мл (по сравнению с содержанием ST2-протеина менее
22,3 нг/мл) тесно ассоциируется почти с трехкратным увеличением риска наступления неблагоприятных клинических событий (ОР 3,2; 95% ДИ 2,24,7; p<0,0001) [45]. При проведении ROC-анализа
(receiver operating characteristic analyses) значения
площади под кривой (area under the curve – AUC)
для ST2-протеина составили 0,75 (95% ДИ 0,690,79), что оказалось очень близким к показателям,
полученным для NT-pro-МНУП (AUC 0,77; 95%
ДИ 0,72-0,81; p=0,24 по сравнению с ST2-протеином), но достоверно меньше по сравнению с индексом клинических проявлений ХСН Seattle Heart
Failure Model (AUC 0,81; 95% ДИ 0,77-0,85;
p=0,014). Авторы полагают, что наиболее оптимальным подходом для идентификации пациентов с
ХСН и высоким риском наступления неблагоприятного клинического исхода является сочетанное
использование ST2-протеина и NT-pro-МНУП в
комбинации с Seattle Heart Failure Model, что позволяет дополнительно уточнить риск почти у 14,9%
пациентов, ранее скринированных как лица с благоприятным прогнозом. В целом ST2-протеин рассматривается как один из наиболее вероятных кандидатов, позволяющих в мультимаркерных моделях
значительно повысить суммарную диагностическую точность, а также прогностическую чувствительность и специфичность [99].
Фактор некроза опухоли – альфа (ФНО"альфа)
В настоящее время установлено, что изменение
паттерна супопуляций лимфоцитов и их кооперации способствует избыточной продукции цитокинов моноцитами. Среди последних наибольшее
клиническое значение имеют ФНО и семейство интерлейкинов. ФНО-альфа – один из наиболее мощных пролиферативных и провоспалительных медиаторов, модулирующий экспрессию адгезивных молекул, стимулирующий продукцию моноцитами
цитокинов и металлопротеаз, инициирующий процессы апоптоза. Рецепторы к ФНО-альфа верифицируются на мембранах клеток различных типов, в
том числе макрофагах, моноцитах, Т и В лимфоцитах, гранулоцитах и тучных клетках [94]. Предполагается, что ФНО-альфа является непосредственным индуктором продукции ИЛ-6, одного из мощных активаторов межклеточной кооперации и
апоптоза [28]. Установлено, что увеличение ФК
ХСН сопровождается преимущественным повышением плазменного пула циркулирующих ИЛ-6 и
солюбилизированных рецепторов ФНО-альфа,
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 13
ПРОБЛЕМНА СТАТТЯ
ПРОБЛЕМНАЯ СТАТЬЯ
Семейство ФНО"зависимых цитокинов и регуляторы
матриксных металлопротеиназ
Семейство ФНО-зависимых цитокинов достаточно обширно, а его представители активно изучаются как индикаторы кардиоваскулярного ремоделирования, напряженность которого при ХСН
регулируется провоспалительными факторами при
непосредственном участии металлопротеиназ [37].
Наибольший интерес представляют некоторые ИЛ,
такие как ИЛ-33, а также костно-мозговые протеины (остеопонтин, остеонектин, остеопротегерин),
матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы, роль которых в нарушениях пространственной конфигурации внеклеточного матрикса
при различных кардиоваскулярных заболеваниях
считается доказанной. Тем не менее прогностическая и диагностическая ценность этих биологических маркеров при ХСН не в полной мере установлена и требует уточнения [76].
Нейрогормоны и вазоактивные пептиды
Из нейрогормонов и вазоактивных пептидов наибольшее внимание уделялось эндогенным катехоламинам, компонентам ренин-ангиотензиновой
системы, альдостерону, адреномедуллину и эндотелину-1 [81]. К сожалению, исследования последних
лет позволили усилить скепсис в отношении практического применения этих биологических маркеров для оценки риска наступления неблагоприятных клинических событий у пациентов с ХСН при
длительном наблюдении, несмотря на то что взаимосвязь между циркулирующими уровнями нейротрансмиттеров и тяжестью миокардиальной дисфункции была известна давно. В практическом отношении более перспективным является использование копептина, представляющего собой С-концевой фрагмент предшественника аргинин-вазопрессина [101]. Для последнего установлена тесная
линейная позитивная ассоциация с функциональным классом ХСН, потребностью в госпитализации
и трансплантации сердца, выраженностью отечного
синдрома и негативная корреляция с величиной
ФВ ЛЖ [49, 63, 89]. Однако существенные преимущества этого нового маркера перед традиционно
используемым NT-pro-МНУП пока не представлены [57]. Аналогичная тенденция сохраняется для
уротензина-2 и урокортина, интерпретация результатов измерения которых далеко не однозначна, что
рассматривается как серьезный аргумент против их
клинического внедрения [92]. Для многих метаболических маркеров и индикаторов провоспалительной активации пока не существует достаточной доказательной базы, хотя работа, которая ведется в
этом направлении, достаточно интенсивна.
В заключение необходимо отметить, что ни один
из существующих биологических маркеров не способен в полной мере отражать одновременно риск
возникновения и прогрессирования ХСН, стадию
развития заболевания, вероятность манифестации
клинически неблагоприятных исходов. В этой
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
тогда как пул растворимых рецепторов ИЛ-6 у больных с дисфункцией ЛЖ не отличается от уровня
здоровых лиц [20]. При этом этиологическая природа СН не влияет на темпы роста провоспалительных цитокинов в крови пациентов [78]. Концентрация ФНО-альфа и ИЛ-6 в плазме крови больных
ХСН не только тесно коррелирует с тяжестью СН,
но и является независимым фактором неблагоприятного прогноза [82].
В исследованиях in vitro установлена диссоциация между темпом продукции провоспалительных
цитокинов лимфоцитами и моноцитами, что, вероятно, может иметь клиническое значение для пациентов с тяжелой ХСН. Так, уровень спонтанной
продукции ФНО-альфа моноцитами был значительно выше, чем лимфоцитами. При этом избыточная продукция ФНО-альфа моноцитами приводит к выраженной и длительной дилатации мезентериальных вен, что способствует бактериальной
транслокации, высвобождению эндотоксинов и
длительной персистенции солюбилизированных
рецепторов эндотоксинов sCD14 в плазме крови
больных с СН. Полагают, что именно этот механизм является инициальным моментом в формировании иммунологических нарушений при СН [41].
L. Agnoletti, S. Curello, T. Bachetti et al. (1999), изучая
иммунологические механизмы эволюции СН,
пришли к заключению о том, что персистенция солюбилизированных рецепторов эндотоксинов, поступающих из толстого кишечника при активации
венозного стаза в сосудах брызжейки, – не только
наиболее мощный триггер спонтанного апоптоза
лимфоцитов и моноцитов, но и в большей мере, чем
нейрогуморальная активация, ответственна за
прогрессирование заболевания и манифестацию
сердечной кахексии [1]. Полагают, что причиной
элевации содержания провоспалительных цитокинов и адгезивных молекул является системная гипоксия и воспалительный синдром, манифестирующийся в конечных стадиях ХСН при глубоком дефекте микроциркуляции. Однако субнормальная
детекция ФНО-альфа в крови больных с легкой и
умеренной ХСН также не является редкостью [26].
Помимо этого, имеются все основания считать, что
высокий титр ФНО-альфа и ряда других цитокинов
(ИЛ-6 и ИЛ-8) достоверно ухудшает прогноз больных с СН [90].
13
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 14
ПРОБЛЕМНА СТАТТЯ
ПРОБЛЕМНАЯ СТАТЬЯ
связи наиболее перспективным и экономически
целесообразным подходом к решению диагностических и прогностических задач у больных с ХСН
представляется мультимаркерная диагностика,
главным преимуществом которой является повышение суммарной чувствительности при параллельном применении различных тест-систем и увеличении специфичности в случае их последовательного использования. Для решения диагностических задач наиболее приемлемо параллельное
применение оптимального количества тестов,
включающих клинические, гемодинамические и
биологические показатели. С этой целью, как правило, используются планшетные системы, позволяющие сократить время принятия решения и повысить надежность диагностического алгоритма в
целом.
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Литература
14
1. Agnoletti L., Curello S., Bachetti T. et al. Serum from patients with severe heart failure
downregulates eNOS and is proapoptotic: role of tumor necrosis factor-alpha //
Circulation. 1999; 100 (19): 1983-1991.
2. Aldous S.J., Richards A.M., Troughton R., Than M. ST2 has diagnostic and prognostic utility for all-cause mortality and heart failure in patients presenting to the emergency department with chest pain // J. Card Fail. 2012; 18 (4): 304-310.
3. Apple F.S., Steffen L.M., Pearce L.A. et al. Increased cardiac troponin I as measured
by a high-sensitivity assay is associated with high odds of cardiovascular death: the
Minnesota Heart Survey // Clin Chem. 2012; 58 (5): 930-935.
4. Arnold J.M., Liu P., Demers C. et al. Canadian Cardiovascular Society consensus conference recommendations on heart failure 2006: Diagnosis and management // Can.
J. Cardiol. 2006; 22: 23-45.
5. Aronow W.S. ACC/AHA guideline update: treatment of heart failure with reduced left
ventricular ejection fraction // Geriatrics. 2006; 61 (3): 22-29.
6. Barondes S.H., Cooper D.N.W., Gitt M.A., Leffler H. Galectins: structure and function of a large family of animal lectins // J. Biol. Chem. 1994; 269: 20807-20810.
7. Bhardwaj A., Rehman S.U., Mohammed A.A. et al. Quality of life and chronic heart
failure therapy guided by natriuretic peptides: results from the ProBNP Outpatient
Tailored Chronic Heart Failure Therapy (PROTECT) study // Am Heart J. 2012; 164
(5): 793-799.e1.
8. Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework // Clin Pharmacol Ther. 2001; 69: 89-95.
9. Birdsall B., Feeney J., Burdett I.D.J. et al. NMR solution studies of hamster galectin-3 and
electron microscopic visualization of surface-adsorbed complexes: evidence for interactions between the N-and C-terminal domains // Biochemistry. 2001; 40: 4859-4866.
10. Bishu K., Deswal A., Chen H.H. et al. Biomarkers in acutely decompensated heart
failure with preserved or reduced ejection fraction // Am. Heart J. 2012; 164 (5): 763770.e3.
11. Boer R.A., Voors A.A., Muntendam P. et al. Galectin-3: a novel mediator of heart
failure development and progression // Eur J Heart Fail. 2009; 11: 811-817.
12. Braun E., Landsman K., Zuckerman R. et al. American Heart Association; American
College of Cardiology; European Society of Cardiology. Adherence to guidelines
improves the clinical outcome of patients with acutely decompensated heart failure //
Isr. Med. Assoc. J. 2009; 11 (6): 348-53.
13. Broch K., Ueland T., Yndestad A. et al. Heart failure biomarkers: focus on interleukin-1 receptor-like 1-based blood tests // Drugs Today (Barc). 2012; 48 (7): 479491.
14. Cavanagh E.M., Ferder M., Inserra F., Ferder L. Angiotensin II, mitochondria,
cytoskeletal, and extracellular matrix connections: an integrating viewpoint // Am. J.
Physiol. Heart Circ. Physiol. 2009; 296: H550-H558.
15. Chowdhury P., Choudhary R., Maisel A. The appropriate use of biomarkers in heart
failure // Med. Clin. North. Am. 2012; 96 (5): 901-913.
16. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), formerly National Committee
for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Harmonized terminology database:
2005. Available at: http://www.clsi.org/Content/NavigationMenu/Standards
Development/CLSIStandardsDevelopment/StandardsDevelopmentResources/Har
monizedTechnologyDatabase/default.htm. Accessed January 31, 2006.
17. Collinson P.O., Stubbs P.J. Are troponins confusing? // Heart 2003; 89: 1285-1287.
18. Cooper D.N. Galectinomics: finding themes in complexity // Biochim Biophys Acta.
2002; 1572: 209-231.
19. De Gruttola V.G., Clax P., DeMets D.L., Downing G.J., Ellenberg S.S., Friedman L.,
Gail M.H., Prntice R., Wittes J., Zeger S.L. Considerations in the evaluation of surrogate endpoints in clinical trials: summary of a National Institutes of Health workshop // Control Clin. Trials. 2001; 22: 485-502.
20. Dibbs Z., Thornby J., White B.G., Mann D.L. Natural variability of circulating levels of cytokines and cytokine receptors in patients with heart failure: implications for
clinical trials // J. Am. Coll. Cardiol. 1999; 33 (7): 1935-1942.
21. Dickstein K., Vardas P.E., Auricchio A. et al. ESC Committee for Practice
Guidelines. 2010 Focused Update of ESC Guidelines on device therapy in heart failure: an update of the 2008 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute
and chronic heart failure and the 2007 ESC Guidelines for cardiac and resynchronization therapy. Developed with the special contribution of the Heart Failure Association
and the European Heart Rhythm Association // Europace. 2010; 12 (11): 1526-1536.
22. Elola M.T., Wolfenstein-Todel C., Troncoso M.F. et al. Galectins: matricellular glycan-binding proteins linking cell adhesion, migration, and survival // Cell Mol Life
Sci. 2007; 64: 1679-1700.
23. Endo K., Naito Y., Ji X. et al. MicroRNA 210 as a Biomarker for Congestive Heart
Failure // Biol. Pharm. Bull. 2013; 36 (1): 48-54.
24. Eurlings L.W., Sanders-van Wijk S., van Kimmenade R. et al. Multimarker strategy
for short-term risk assessment in patients with dyspnea in the emergency department:
the MARKED (Multi mARKer Emergency Dyspnea)-risk score // J. Am. Coll.
Cardiol. 2012; 60 (17): 1668-77.
25. Feng J., Schaus B.J., Fallavollita J.A., Lee T.C., Canty J.M. Jr. Preload induces troponin I degradation independently of myocardial ischemia // Circulation. 2001; 103:
2035-2037.
26. Fink A.M., Gonzalez R.C., Lisowski T. et al. Fatigue, inflammation, and projected
mortality in heart failure // J. Card. Fail. 2012; 18 (9): 711-716.
27. Freedman L.S., Graubard B.I., Schatzkin A. Statistical validation of intermediate
endpoints for chronic diseases // Stat. Med. 1992; 11: 167-178.
28. Gullestad L., Ueland T., Vinge L.E. et al. Inflammatory cytokines in heart failure:
mediators and markers // Cardiology. 2012; 122 (1): 23-35.
29. Hammerer-Lercher A., Collinson P., van Dieijen-Visser M.P. et al. Do laboratories
follow heart failure recommendations and guidelines and did we improve? The
CARdiac MArker Guideline Uptake in Europe (CARMAGUE) // Clin. Chem. Lab.
Med. 2013: 1-6.
30. Horwich T.B., Patel J., MacLellan W.R., Fonarow G.C. Cardiac troponin I is associated with impaired hemodynamics, progressive left ventricular dysfunction, and
increased mortality rates in advanced heart failure // Circulation. 2003; 108: 833-838.
31. Hunt S.A., Abraham W.T., Chin M.H., Feldman A.M., Francis G.S., Ganiats T.G.,
Jessup M., Konstam M.A., Mancini D.M., Michl K., Oates J.A., Rahko P.S., Silver M.A.,
Stevenson L.W., Yancy C.W. 2009 focused update incorporated into the ACC/AHA
2005 guidelines for the diagnosis and management of heart failure in the adults: a report
of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task
Force on Practice Guidelines // J. Am. Coll. Cardiol 2009; 53: e1-e90.
32. Ilva T., Lassus J., Siirila-Waris K., Melin J., Peuhkurinen K., Pulkki K., Nieminen M.S.,
Mustonen H., Porela P., Harjola V.P. Clinical significance of cardiac troponins I and
T in acute heart failure // Eur. J. Heart Fail. 2008; 10 (8): 772-779.
33. Iwanaga Y., Miyazaki S. Heart failure, chronic kidney disease, and biomarkers – an
integrated viewpoint // Circ. J. 2010; 74 (7): 1274-1282.
34. Jensen K.T., Carstens J., Pedersen E.B. Effect of BNP on renal hemodynamics, tubular function and vasoactive hormones in humans // Am. J. Physiol. 1998; 274: F63F72.
35. Jeremias A., Gibson C.M. Narrative review: alternative causes for elevated cardiac
troponin levels when acute coronary syndromes are excluded // Ann. Intern. Med.
2005; 142: 786-791.
36. Jeyaseelan K., Lim K.Y., Armugam A. MicroRNA expression in the blood and brain
of rats subjected to transient focal ischemia by middle cerebral artery occlusion //
Stroke. 2008; 39 (3): 959-966.
37. Kato T.S., Chokshi A., Singh P. et al. Markers of extracellular matrix turnover and the
development of right ventricular failure after ventricular assist device implantation in
patients with advanced heart failure // J. Heart Lung Transplant. 2012; 31 (1): 37-45.
38. Kemp M., Donovan J., Higham H., Hooper J. Biochemical markers of myocardial
injury // Br. J. Anaesth. 2004; 93: 63-73.
39. Kim H., Lee J., Hyun J.W. et al. Expression and immunohistochemical localization
of galectin-3 in various mouse tissues. Cell. Biol. Int. 2007; 31: 655-662.
40. Kimmenade R.R., Januzzi J.L.Jr., Ellinor P.T. et al. Utility of aminoterminal probrain natriuretic peptide, galectin-3, and apelin for the evaluation of patients with
acute heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. 2006; 48: 1217-1224.
41. Kinugawa T., Kato M., Yamamoto K., Hisatome I., Nohara R. Proinflammatory
cytokine activation is linked to apoptotic mediator, soluble Fas level in patients with
chronic heart failure // Int. Heart J. 2012; 53 (3): 182-186.
42. Kociol R.D., Pang P.S., Gheorghiade M., Fonarow G C., O'Connor C.M.,
Felker G.M. Troponin elevation in heart failure prevalence, mechanisms, and clinical
implications // J. Am. Coll. Cardiol., 2010; 56 (14): 1071-1078.
43. Krum H., Jelinek M.V., Stewart S. et al. CHF Guidelines Core Writers. Guidelines
for the prevention, detection and management of people with chronic heart failure in
Australia 2006 // Med. J. Aust. 2006; 185 (10): 549-557.
44. Krzeslak A., Lipinska A. Galectin-3 as a multifunctional protein // Cell. Mol. Biol.
Lett. 2004; 9: 305-328.
45. Ky B., French B., McCloskey K. et al. High-sensitivity ST2 for prediction of adverse
outcomes in chronic heart failure // Circ. Heart Fail. 2011; 4 (2): 180-187.
46. La Baer J. So, you want to look for biomarkers // J. Proteome Res. 2005; 4: 1053-1059.
47. Laker M.F.; Joint British Societies. Cardiovascular disease prevention: the new Joint
British Societies' guidelines // Ann. Clin. Biochem. 2006; 43 (Pt 5): 335-339.
48. Latour-Perez J., Coves-Orts F.J., Abad-Terrado C., Abraira V., Zamora J. Accuracy
of B-type natriuretic peptide levels in the diagnosis of left ventricular dysfunction and
heart failure: A systematic review // Eur. J. Heart Fail. 2006; 8: 390-399.
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 15
ПРОБЛЕМНА СТАТТЯ
ПРОБЛЕМНАЯ СТАТЬЯ
77. Orenes-Pinero E., Montoro-Garcia S., Patel J.V. et al. Role of microRNAs in cardiac
remodelling: New insights and future perspectives // Int J Cardiol. 2012 Oct 9.
78. Orus J., Roig E., Perez-Villa F. et al. Prognostic value of serum cytokines in patients
with congestive heart failure // J. Heart Lung Transplant. 2000; 19 (5): 419-425.
79. Parmacek M.S., Solaro R.J. Biology of the troponin complex in cardiac myocytes //
Prog. Cardiovasc. Dis. 2004; 47: 159-176.
80. Perna E.R., Macin S.M., Cimbaro Canella J.P. et al. Minor myocardial damage
detected by troponin T is a powerful predictor of long-term prognosis in patients with
acute decompensated heart failure // Int. J. Cardiol. 2005; 99: 253-261.
81. Queisser N., Schupp N. Aldosterone, oxidative stress, and NF-κB activation in
hypertension-related cardiovascular and renal diseases // Free Radic Biol Med. 2012;
53 (2): 314-27.
82. Rauchhaus M., Doehner W., Francis D.P. et al. Plasma cytokine parameters and mortality in patients with chronic heart failure // Circulation. 2000; 102 (25): 3060-3067.
83. Redfield M.M., Rodeheffer R.J., Jacobsen S.J., Mahoney D.W., Bailey K.R., Burnett
J.C.Jr. Plasma brain natriuretic peptide concentration: Impact of age and gender // J.
Am. Coll Cardiol. 2002; 40: 976-982.
84. Rosenkranz S., Bonderman D., Buerke M. et al. German Society of Cardiology
(DGK), the German Society of Respiratory Medicine (DGP) and the German
Society of Pediatric Cardiology (DGPK). Pulmonary hypertension due to left heart
disease: recommendations of the Cologne Consensus Conference 2010 // Dtsch Med
Wochenschr. 2010; 135 Suppl 3: S102-114.
85. Sackett D.L., Straus S.E., Richardson W.S., Rosenberg W., Haynes R.B. Evidencebased Medicine: How to Practice and Teach. EBM. Second Edition. Churchill
Livingstone: Edinburgh, 2000, 261 p.
86. Sakhuja R., Green S., Oestreicher E.M., Sluss P.M., Lee-Lewandrowski E.,
Lewandrowski K. B., Januzzi J.L.Jr. Amino-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide,
Brain Natriuretic Peptide, and Troponin T for Prediction of Mortality in Acute Heart
Failure // Clinical Chemistry. 2007; 53 (3): 412-420.
87. Seeger T., Haffez F., Fischer A. et al. Immunosenescence-associated microRNAs in
age and heart failure // Eur. J. Heart Fail. 2012 Dec 20.
88. Sharma U., Rhaleb N.E., Pokharel S. et al. Novel anti-inflammatory mechanisms of
N-Acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro in hypertension-induced target organ damage // Am J
Physiol. 2008; 294: H1226-H1232.
89. Silva Marques J., Luz-Rodrigues H., David C. et al. Biomarkers of functional class in
systolic heart failure: The relevance of copeptin // Rev Port Cardiol. 2012; 31 (11):
701-710.
90. Sinagra E., Perricone G., Romano C., Cottone M. Heart failure and anti tumor
necrosis factor-alpha in systemic chronic inflammatory diseases // Eur. J. Intern.
Med. 2013 Jan 17.
91. Swedberg K., Cleland J., Dargie H. et al. Task Froce for the Diagnosis and Treatment
of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology Guidelines for the
diagnosis and treatment of chronic heart failure: Executive summary (update 2005):
The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the
European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2005; 26: 1115-1140.
92. Tang W.H., Francis G.S., Morrow D.A. et al. National Academy of Clinical
Biochemistry Laboratory Medicine Practice Guidelines: utilization of cardiac biomarker testing in heart failure // Clin Biochem. 2008; 41 (4-5): 210-221.
93. Thandavarayan R.A., Watanabe K., Ma M. et al. 14-3-3 protein regulates Ask1 signaling and protects against diabetic cardiomyopathy // Biochem Pharmacol. 2008; 75:
1797-1806.
94. Ueland T., Yndestad A., Dahl C.P. et al. TNF revisited: osteoprotegerin and TNFrelated molecules in heart failure // Curr. Heart Fail. Rep. 2012; 9 (2): 92-100.
95. Van der Werf F., Ardissino D., Betriu A. et al., for the Task Force on the Management
of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Management
of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation //
Eur. Heart J. 2003; 24: 28-66.
96. Van Empel V.P., De Windt L.J., da Costa Martins P.A. Circulating miRNAs: reflecting
or affecting cardiovascular disease? // Curr. Hypertens. Rep. 2012; 14 (6): 498-509.
97. Vasan R.S. Biomarkers of cardiovascular disease: molecular basis and practical considerations // Circulation. 2006; 113: 2335-2362.
98. Wallace K.B., Hausner E, Herman E, Holt G.D., MacGregor J.T., Metz A.L.,
Murphy E., Rosenblum I.Y., Sistare F.D., York M.J. Serum troponins as biomarkers
of drug-induced cardiac toxicity // Toxicol. Pathol. 2004; 32: 106-121.
99. Wang J., Balu N., Canton G., Yuan C. Imaging biomarkers of cardiovascular disease //
J. Magn. Reson. Imaging. 2010; 32 (3): 502-15.
100. Wang T.J., Wollert K.C., Larson M.G. et al. Prognostic utility of novel biomarkers of
cardiovascular stress: the Framingham Heart Study // Circulation. 2012; 126 (13):
1596-604.
101. Yalta K., Yalta T., Sivri N., Yetkin E. Copeptin and cardiovascular disease: A review
of a novel neurohormone // Int J Cardiol. 2013 Jan 5.
102. Yang R.Y., Rabinovich G.A., Liu F.T. Galectins: structure, function and therapeutic
potential // Expert. Rev. Mol. Med. 2008; 13: e17-e39.
103. Yasue H., Yoshimura M., Sumidan H. et al. Localisation and mechanism of secretion of B-type natriuretic peptide in comparison with those of A-type natriuretic peptide in normal subjects and patients with heart failure. Circulation. 1994; 90: 195-203.
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
49. Lin Q., Fu F., Chen H., Zhu B. Copeptin in the assessment of acute lung injury and
cardiogenic pulmonary edema // Respir. Med. 2012; 106 (9): 1268-1277.
50. Lin Y.H., Lin L.Y., Wu Y.W. et al. The relationship between serum galectin-3 and
serum markers of cardiac extracellular matrix turnover in heart failure patients // Clin.
Chim. Acta. 2009; 409: 96-99.
51. Liu Y.H., D'Ambrosio M., Liao T.D. et al. N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline prevents cardiac remodeling and dysfunction induced by galectin-3, a mammalian adhesion/growth-regulatory lectin // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2009; 296:
H404-H412.
52. Magga J., Vuolteenaho O., Tokola H. et al. Involvement of transcriptional and posttranscriptional mechanisms in cardiac overload-induced increase of B-type natriuretic peptide gene expression // Circ. Res. 1997; 81: 694-702.
53. Malcom J., Arnold O., Howlett J.G. et al. Canadian Cardiovascular Society
Consensus Conference guidelines on heart failure – 2008 update: best practices for the
transition of care of heart failure patients, and the recognition, investigation and treatment of cardiomyopathies // Can. J. Cardiol. 2008; 24 (1): 21-40.
54. Mancini G.B.J., Dahlof B., Diez J. Surrogate markers for cardiovascular disease:
structural markers // Circulation. 2004; 109: IV-22.
55. Manolio T. Novel risk markers and clinical practice // N. Engl. J. Med. 2003; 349:
1587-1589.
56. Margulies K.B. MicroRNAs as novel myocardial biomarkers // Clin. Chem. 2009; 55
(11): 1897-1899.
57. Mason J.M., Hancock H.C., Close H. et al. Utility of Biomarkers in the Differential
Diagnosis of Heart Failure in Older People: Findings from the Heart Failure in Care
Homes (HFinCH) Diagnostic Accuracy Study. PLoS One. 2013; 8 (1): e53560.
58. Matkovich S.J., Van Booven D.J., Youker K.A. et al. Reciprocal regulation of
myocardial microRNAs and messenger RNA in human cardiomyopathy and reversal
of the microRNA signature by biomechanical support // Circulation. 2009; 119 (9):
1263-1271.
59. May Khan A., Ky B. Defining the Role of ST2: A Multimarker Approach? //J Card
Fail. 2012; 18 (4): 311-312.
60. Maynard S.J., Mentown I.B.A., Adgey A.A. Troponin T or troponin I as cardiac
markers in ischaemic heart disease // Heart. 2000; 83: 371-373.
61. McDonough J.L., Arrell D.K., Van Eyk J.E. Troponin I degradation and covalent
complex formation accompanies myocardial ischaemia/reperfusion injury // Circ Res
1999; 84: 9-20.
62. McMurray J.J., Adamopoulos S., Anker S.D. et al. ESC Committee for Practice
Guidelines. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart
failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic
Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration
with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC // Eur. J. Heart Fail. 2012; 14
(8): 803-869.
63. Miller W.L., Grill D.E., Struck J., Jaffe A.S. Association of Hyponatremia and
Elevated Copeptin With Death and Need for Transplantation in Ambulatory Patients
With Chronic Heart Failure // Am J Cardiol. 2012 Dec 28.
64. Miller W.L., Hartman K.A., Burritt M.F., Grill D.E., Rodeheffer R.J., Burnett J.C.Jr,
Jaffe A.S. Serial Biomarker Measurements in Ambulatory Patients With Chronic Heart
Failure. The Importance of Change Over Time // Circulation. 2007; 116: 249-257.
65. Milting H., Ellinghaus P., Seewald M. et al. Plasma biomarkers of myocardial fibrosis and remodeling in terminal heart failure patients supported by mechanical circulatory support devices // J. Heart Lung Transplant. 2008; 27: 589-596.
66. Missov E., Calzolari C. Elevated cardiac troponin I in some patients with severe congestive heart failure. J. Mol. Cell // Cardiol. 1995; 27: A-405.
67. Missov E., Calzolari C., Pau B. Circulating cardiac troponin I in severe congestive
heart failure // Circulation. 1997; 96: 2953-2958.
68. Morita H., Nishida Y., Motochigawa H. et al. Effects of brain natriuretic peptide on
renal nerve activity in conscious rabbits // Am. J. Physiol. 1989; 256: R792-R796.
69. Motiwala S.R., Januzzi J.L.Jr. The role of natriuretic peptides as biomarkers for guiding the management of chronic heart failure // Clin. Pharmacol. Ther. 2013; 93 (1):
57-67.
70. Nagaya N., Nishikimi T., Okano Y. et al. Plasma brain natriuretic peptide levels
increase in proportion to the extent of right ventricular dysfunction in pulmonary
hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. 1998; 31: 202-208.
71. Nair N., Kumar S., Gongora E., Gupta S. Circulating miRNA as novel markers for
diastolic dysfunction // Mol Cell Biochem. 2012 Dec 18.
72. Nakahara S., Oka N., Wang Y. et al. Characterization of the nuclear import pathways
of galectin-3 // Cancer Res. 2006; 66: 9995-10006.
73. Naruse M., Takeyama Y., Tanabe A. et al. Atrial and brain natriuretic peptides in cardiovascular diseases // Hypertension. 1994; 23: I-231-I-234.
74. Ng S.M., Krishnaswamy P., Morrisey R., Clopton P., Fitzgerald R., Maisel A.S.
Mitigation of the clinical significance of spurious elevations of cardiac troponin I in
settings of coronary ischemia using serial testing of multiple cardiac markers // Am. J.
Cardiol. 2001; 87: 994-9; A4.
75. Ochieng J., Furtak V., Lukyanov P. Extracellular functions of galectin-3 // Glycoconj
J. 2004; 19: 527-535.
76. Okamoto H., Imanaka-Yoshida K. Matricellular proteins: new molecular targets to
prevent heart failure // Cardiovasc Ther. 2012; 30 (4): e198-209.
15
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 16
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ДІАГНОСТИKИ
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ
Кардиомегалия: искусство клинического
диагноза в эпоху доказательной медицины
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
К.А. Бобрышев, С.Н. Тюрина, В.В. Коломиец
Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
16
Часть 1А. Диагностическая гипотеза – данные
непосредственного обследования
Кардиомегалия – увеличение размеров и массы
сердца вследствие дилатации предсердий и желудочков и/или утолщения их стенок.
В практических целях, однако, кардиомегалию
целесообразно рассматривать в более узком смысле: как увеличение левого желудочка (ЛЖ) – изолированное либо сочетающееся с увеличением прочих
камер сердца.
Необходимость «узкой» трактовки объясняется
двумя обстоятельствами.
Во-первых, диагностический поиск при кардиомегалии, вызванной увеличением ЛЖ, существенно
отличается от алгоритмов, используемых в случае
изолированного увеличения правого желудочка
(ПЖ) либо одного из предсердий. В частности, кардиомегалия с вовлечением только ЛЖ является
весьма распространенным синдромом, который
могут вызвать десятки заболеваний. Напротив, изолированное увеличение других камер сердца встречается относительно редко и имеет ограниченный
круг причин.
Во-вторых, даже бессимптомная гипертрофия/
дилатация ЛЖ сама по себе – вне зависимости от вызвавшей ее причины – указывает на неблагоприятный прогноз и требует адекватного лечения, причем
не только этиотропного, но и патогенетического, т.е.
направленного на уменьшение размеров и массы ЛЖ.
Настоящая серия публикаций, которую открывает данная статья, посвящена кардиомегалии в «узком» значении этого термина: основное внимание
здесь уделено состоянию ЛЖ. Увеличение же
остальных камер сердца рассматривается лишь
постольку, поскольку это связано с гипертрофией/
дилатацией ЛЖ.
Распознавание кардиомегалии как клинического
синдрома осуществляют в три этапа:
1. Формирование диагностической гипотезы –
более или менее обоснованного предположения о
наличии у пациента кардиомегалии. Ее возможность врач допускает, опираясь на результаты непосредственного обследования, т.е. благодаря анализу жалоб и физикальных данных.
2. Верификация синдромного диагноза – подтверждение существования кардиомегалии инструментальными методами.
3. Клиническая оценка синдрома – характеристика прогностической значимости кардиомегалии.
***
Непосредственное обследование больного
должно быть краеугольным камнем в распознавании кардиомегалии, поскольку именно на этом
этапе врач решает вопрос о целесообразности
диагностического поиска и определяет его оптимальное направление. Между тем даже в США –
стране с образцовым и крайне дорогим медицинским образованием – врачи терапевтических специальностей не способны выявить ~80% классических признаков сердечно-сосудистой патологии
[1]. Правда, явные огрехи расспроса и физикального обследования часто (но не всегда!) нивелируются возможностями инструментальной визуализации [2]. Судя по всему, и в дальнейшем «западная» медицина будет решать проблему качества
клинического осмотра именно за счет повсеместного внедрения высокотехнологичных методов
диагностики. Эта тенденция хорошо видна на примере использования портативных ультразвуковых
приборов, с помощью которых весьма удобно
контролировать освоение навыков, необходимых
для выявления кардиомегалии [3]. Поскольку лучевая диагностика в целом и портативная сонография в частности обеспечивают гораздо более достоверную информацию, чем непосредственное обследование [4], физикальные методы, применяемые для распознавания кардиомегалии, студенты
и врачи-интерны рассматривают едва ли не как рудимент, чудом дошедший из глубин «доисторического» прошлого [5].
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 17
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ДІАГНОСТИKИ
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ
Однако если богатая «западная» медицина такую
иллюзию себе позволить может, то украинским врачам, особенно практикующим в глубинке, приходится быть большими реалистами [6] и не забывать
о наследии классической медицины. Ее возможности на самом деле не так уж и малы, но для того,
чтобы ими сознательно и профессионально пользоваться, физикальные признаки следует оценить с
позиции доказательной медицины.
***
Гипотеза кардиомегалии допустима, если во время непосредственного обследования врач выявляет
один либо несколько из следующих признаков:
1) дискомфорт в положении лежа на левом боку;
2) изменение свойств верхушечного толчка (ВТ);
3) латеральное смещение левой границы относительной сердечной тупости; 4) систолический шум
относительной митральной регургитации. Проявления сердечной недостаточности (СН) также могут свидетельствовать в пользу кардиомегалии, однако взаимоотношения между этими синдромами
достаточно сложны и требуют отдельного анализа.
Ниже обсуждается диагностическая ценность
каждого симптома.
Дискомфорт в положении лежа на левом боку
Как показали R. Leung и соавт. [7], в отличие от
здоровых лиц (n=75) больные с хронической СН
(n=75) на правом боку спят дольше, чем на левом
(2,5 vs 22,8% времени сна соответственно, p<0,05).
При этом длительность сна на левом боку зависит
от размера ЛЖ. Так, пациенты с конечно-диастолическим диаметром (КДД) ЛЖ <62,5 мм (в среднем
57,2±3,8 мм) проводят в этом положении около 14%
времени. Больные, у которых данный показатель
≥62,5 мм (в среднем 72,5±6,5 мм), не ложатся на левый бок вообще (0%, р<0,05). Аналогичные данные
приводят также M. Fujita и соавт. [8]
Причинами, вынуждающими пациентов с кардиомегалией избегать положения на левом боку, являются трепопноэ и дискомфорт в грудной клетке.
Термином «трепопноэ» (от греч. trepein – поворачивать) обозначают одышку, которая усугубляется,
когда больной ложится на один бок (в данном случае левый), и уменьшается, когда пациент поворачивается на другой бок (в данном случае правый).
Предложено несколько объяснений этому феномену: 1) компрессия паренхимы левого легкого [9]
и/или воздухоносных путей [10] вследствие латерального смещения расширенного ЛЖ; 2) повышение преднагрузки из-за увеличения притока крови
к ПЖ по нижней полой вене, которая в положении
на левом боку «расправляется» [11]. Следует, однако, иметь в виду, что, помимо кардиомегалии, левостороннее трепопноэ может возникать при:
1) поражении левого легкого (такие пациенты, как
правило, предпочитают лежать на «здоровом» боку,
что улучшает перфузию непораженного легкого,
увеличивая тем самым оксигенацию крови) [12];
2) центральном раке легкого либо опухоли средостения (за счет компрессии воздухоносных путей
и/или крупных сосудов) [13, 14] (табл. 1).
Таблица 1. Дифференциальная диагностика кардиомегалии и прочих патологических состояний по
данным непосредственного обследования
Признак
Патологическое состояние
Дифференциально5диагностические ключи
Левосторонний легочный
процесс
Физикальные признаки поражения легочной ткани (зависят от
характера легочного процесса)
Центральный рак легкого или
опухоль средостения
Локальные свистящие хрипы, возникающие одновременно с
трепопноэ
Деформация грудной клетки
Выраженное воронкообразное вдавление в нижней трети грудины
(«грудь сапожника»)
Массивный плевральный
выпот справа
Левостороннее смещение трахеи, «бедренная» тупость и отсутствие
дыхательных шумов над правым легким
Правосторонний пневмоторакс
Левостороннее смещение трахеи, тимпанит и отсутствие
дыхательных шумов над правым легким
Ателектаз левого легкого
Левостороннее смещение трахеи, отсутствие дыхательных шумов
над левым легким
Митральный стеноз
Ритм «перепела», диастолический (пресистолический) шум,
диастолическое дрожание в области верхушки, «митральное лицо»
Латеральное
смещение ВТ
Латеральное
Перикардиальный выпот
смещение левой
границы
относительной
Ателектаз левого легкого
сердечной тупости
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Трепопноэ
Отсутствие параллельного смещения ВТ или исчезновение ВТ
Левостороннее смещение трахеи, отсутствие дыхательных шумов
над левым легким
17
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 18
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ДІАГНОСТИKИ
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Дискомфорт в грудной клетке, очевидно, связан с
усилением ВТ вследствие: 1) увеличения массы ЛЖ
[15]; 2) повышения инотропизма миокарда, так как
положение на левом боку стимулирует нейрогуморальную, в т.ч. симпатоадреналовую, активность
[16, 17].
Хотя дискомфорт в положении на левом боку как
признак кардиомегалии имеет патогенетическое
обоснование, операционные характеристики данного симптома не изучались. Следовательно, самостоятельной диагностической значимостью наделять этот признак пока нельзя: он требует клинического контекста – физикальных проявлений
гипертрофии/дилатации ЛЖ.
18
Изменение свойств ВТ
Изучение свойств ВТ считается важнейшим методом непосредственного обследования, на основании которого допускают возможность кардиомегалии. Однако, по мнению R. Conn и J. O'Keefe [18],
результаты именно этого физикального метода наименее понятны практическому врачу. В результате
даже у пациентов с гемодинамически значимыми
пороками сердца и выраженной систолической
дисфункцией ЛЖ свойства ВТ в истории болезни
не описываются [18], хотя в некоторых случаях они
позволяют констатировать кардиомегалию даже
при отсутствии соответствующих электрокардиографических или рентгенологических проявлений
[19]. Для оценки локализации, размера, длительности и амплитуды ВТ его исследуют путем осмотра и пальпации, при этом чувствительность второго
метода выше.
Локализация ВТ. Основным физикальным признаком кардиомегалии является латеральное смещение ВТ, которое устанавливают по отношению к
нескольким ориентирам [20-22], в частности: 1) левой сосковой линии; 2) передней срединной линии
(ПСЛ); 3) левой срединно-ключичной линии
(ЛСКЛ); 4) середине левой половины грудной клетки.
Однако, как показали еще C. Kurtz и P. White [23],
левая сосковая линия – наименее точный ориентир, поскольку ее расположение относительно
ЛСКЛ и ПСЛ значительно варьирует и не связано
ни с топикой ВТ, ни с размерами сердца.
N. Ranganathan и соавт. [24] в качестве точки разделения между нормальной и смещенной топикой
ВТ называют расстояние, равное 10 см влево от
ПСЛ. Выбор исходной линии авторы обосновывают тем, что ПСЛ легко определяется. Однако предлагаемый критерий основан на результатах исследования всего лишь 18 пациентов, у которых к тому
же не определялся поперечный размер грудной
клетки [25]. Поэтому закономерно, что позже данный критерий стали считать недостаточно специфичным, а показатель нормы (<10 см) – подвергать
ревизии. Например, согласно C. Naylor и соавт. [26]
у здоровых лиц расстояние от ПСЛ до ВТ часто превышает 10 см и составляет 10,5-11,5 см. Главная же
проблема заключается в том, что оценка расстояния
«ПСЛ – ВТ» корректна лишь тогда, когда в расчет
принимают еще и поперечный диаметр грудной
клетки, который весьма вариабелен. В. Йонаш [27],
характеризуя диагностическую ценность этого расстояния (точкой разделения он считает 11 см), указывает еще большее число привходящих факторов:
«Полученные цифровые данные следует расценивать с учетом ширины, длины и глубины грудной
клетки, далее роста, веса тела, а также возраста».
Эти условия, конечно же, делают невозможным использование ПСЛ в реальной практике. Несостоятельность смещения ВТ на >10 см влево от ПСЛ как
критерия кардиомегалии подтверждается результатами работ P. Heckerling и соавт. [28], а также
T. O'Neil и соавт. [29, 30] (табл. 2).
Напротив, ЛСКЛ находится от ВТ гораздо ближе
и потому демонстрирует к нему существенно лучшую «привязку» [31]. Таким образом, ЛСКЛ для локализации ВТ служит вполне надежным ориентиром, хотя, чтобы это было действительно так, врачу
необходимо придерживаться двух простых правил,
которыми на практике почти всегда пренебрегают.
Во-первых, края ключицы нужно определять
пальпаторно, используя контуры левых грудинноключичного и акромиально-ключичного суставов
[32]. В частности, сначала локализуют грудинный
конец ключицы, помечая дермографом его наиболее медиальную часть, расположенную рядом с
I ребром. Затем находят и маркируют акромиальный конец ключицы – непосредственно над акромионом лопатки, между латеральным краем трапециевидной мышцы (сзади) и верхним краем дельтовидной мышцы (спереди).
Во-вторых, середину ключицы следует устанавливать не «на глаз», а с помощью линейки, поскольку C. Naylor и соавт. [26] показали, что приблизительная оценка длины ключицы приводит к ошибочной локализации ЛСКЛ, причем ее смещение
(латеральное или медиальное) относительно истинного положения достигает 4,0-6,5 см. Это, в свою
очередь, способствует гипо- или гипердиагностике
кардиомегалии.
По мнению Дж. Константа [22], иногда латеральный край ключицы локализовать крайне сложно.
На этом основании автор предлагает пользоваться не ЛСКЛ, а серединой левой половины грудной клетки, методику определения которой он
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 19
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ДІАГНОСТИKИ
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ
заимствовал из практики художников. Врач должен
сесть напротив левой половины грудной клетки пациента и взять в руку, вытянутую по направлению к
больному, линейку. Последнюю нужно держать горизонтально на уровне своих глаз таким образом,
чтобы ее левый край совпадал с ПСЛ. Затем необходимо поместить указательный палец на тот участок
линейки, который соответствует средней точке левой половины грудной клетки. Если при смещении
левого края линейки к этой точке указательный палец врача окажется на одном уровне с левым краем
грудной клетки, это значит, что искомая середина
была определена верно. Однако уже из описания
данной методики вполне явственно следует ее
приблизительность. И если художнику, желающему
«определить центр любого удаленного объекта»
[22], она окажет реальную помощь, то врача, ведущего счет каждому сантиметру, скорее, введет в заблуждение.
Как бы то ни было, но предпочтительность ЛСКЛ
как топографического ориентира для оценки расположения ВТ признается подавляющим большинством авторов. В то же время вопрос о нормальной
топике ВТ относительно ЛСКЛ не столь однозначен: его решение во многом определяется приверженностью врача той или иной медицинской традиции – отечественной либо «западной».
Так, по устоявшемуся мнению советских и российских авторов (например, М.В. Черноруцкого и
соавт. [33], А.Л. Мясникова [34], Б.С. Шкляра [35],
В.Х. Василенко и соавт. [36], Н.А. Мухина и
В.С. Моисеева [37], Ю.В. Котовской и соавт. [38]), в
норме ВТ находится на 1-2 см кнутри от ЛСКЛ. Поэтому локализация ВТ на данной линии, согласно
логике этих клиницистов, должна указывать на кардиомегалию. Тем не менее исследования, подтверждающие такую точку зрения, отсутствуют. С другой стороны, как продемонстрировано в работах
T. O'Neill и соавт. [29, 30], E. Mulkerrin и соавт. [39],
N. Gadsboll и соавт. [40], в пользу кардиомегалии
свидетельствует ВТ, расположенный только латерально от ЛСКЛ (на любом расстоянии [32], или на
>1 см [21], или на >2 см [22]) (табл. 2).
В этом ряду особняком стоит работа D. Rovai и
соавт. [7], которые оценивали клиническую значимость латерального смещения ВТ, используя не
стандартные операционные характеристики диагностического теста, а многофакторную модель логистической регрессии. Другой особенностью исследования было применение в качестве референтного наиболее точного метода визуализации сердца – магнитно-резонансной томографии. Было
обследовано 100 лиц, средний возраст которых составил 59 лет (18-83 года). Среди обследованных
Таблица 2. Клиническая значимость латерального смещения ВТ как признака кардиомегалии
Клиническая значимость
На >10 см влево от ПСЛ
(в положении пациента
на спине)
Латерально от ЛСКЛ
(в положении пациента
на спине)
Критерий «золотого
Ссылки
стандарта»
Отношение
правдоподобия
Se, %
Sp, %
LR+
LR5
Увеличение вероятности
истинного результата
позитивного, негативного,
%
%
Кардиоторакальный
индекс >0,5
(обзорная
рентгенография)
28530
61580
28597
НД
0,5
–
–
Кардиоторакальный
индекс >0,5
(обзорная
рентгенография)
29, 30,
39
39560
76593
3,4
0,6
21
–
40
33
96
8,0
0,7
33
–
44
96
63
2,6
0,06
–
–
Индекс КДО ЛЖ
>90 мл/м2
(трансторакальная
эхокардиография)
Латерально от левой
передней подмышечной
Не указан
линии (в полной
латеральной позиции
пациента)
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Локализация ВТ
Примечания. Операционные характеристики латерального смещения ВТ рассчитывались для всей популяции пациентов,
независимо от того, определялся ли у них ВТ или нет.
КДО – конечно&диастолический объем.
19
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 20
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ДІАГНОСТИKИ
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ
20
16 человек были здоровыми, а 84 страдали ишемической болезнью сердца, первичными кардиомиопатиями, артериальной гипертензией с гипертрофией ЛЖ, приобретенными и врожденными пороками сердца. Критерием «золотого стандарта» избрали индекс конечно-диастолического объема
(КДО) ЛЖ, равный ≥110 мл/м2. ВТ считали смещенным, если он располагался латерально от
ЛСКЛ. Этот признак был выявлен у 47 пациентов
(47%), причем если в этой подгруппе обследованных индекс КДО ЛЖ составил 117±40 мл/м2, то в
подгруппе пациентов, у которых данный симптом
обнаружить не удалось (53%), – 98±39 мл/м2
(р=0,017). По данным многофакторного анализа,
латеральное смещение ВТ наряду с тремя другими
клиническими симптомами служит предиктором
дилатации ЛЖ (отношение шансов (ОШ) 3,4; 95%
доверительный интервал (ДИ) 1,2-10,0; р<0,0001),
уступая в этом отношении систолическому шуму
митральной недостаточности и гепатомегалии, но
превосходя ортопноэ.
Основываясь на результатах многочисленных исследований, Е. Burns и соавт. [41] в своем эталонном справочнике прямо говорят о том, что нормальным является ВТ, локализующийся на ЛСКЛ.
Компромисс между отечественными установками,
отказаться от которых, вероятно, психологически
трудно, и доказательными данными, которые игнорировать, очевидно, нельзя, будет достигнут, если
согласиться с обеими точками зрения, а промежуток, расположенный между границами несомненной «нормы» и однозначной «патологии», считать
серой зоной (зоной диагностической неопределенности).
Существует, однако, и другое противоречие, касающееся методики определения ВТ. Из таблицы 2
следует, что в ряде работ ВТ локализовали, укладывая больных на спину, причем голова и туловище
обследованных располагались, как это советуют
R. Walsh и соавт. [43], а также Дж. Констант [22], на
30° выше ног. Причину, по которой выбиралось
именно такое положение, авторы не объясняют – о
ней можно лишь догадываться. Например, в исследовании N. Gadsbоll и соавт. [40] референтным методом служила трансторакальная эхокардиография,
выполняемая на спине. Поэтому, пальпируя ВТ, для
«чистоты эксперимента» вполне естественно было
придать пациентам аналогичное положение [24].
В то же время P. Heckerling и соавт. [28], W. O'Neill
и соавт. [29, 30], E. Mulkerrin и соавт. [38] в качестве
«золотого стандарта» избирали обзорную рентгенографию органов грудной клетки, при выполнении которой больные стоят. Тем не менее пальпацию ВТ эти авторы все равно проводили на спине.
Допустимо предположить, что выбор такой позиции диктовался анатомическими соображениями.
Так, в положении стоя под действием силы тяжести
сердце несколько опускается вниз [22]. Это вряд ли
влияет на рентгенологическую картину, но вполне
реально смещает ВТ. Таким образом, когда пациент
стоит, вероятность определения ВТ зависит от индивидуальных особенностей связочного аппарата,
удерживающего сердце. Для стандартизации же индивидуальные факторы необходимо нивелировать,
чего достигали, укладывая больного на спину.
Нельзя, однако, исключить и третье объяснение –
сугубо психологическое: для «вестернизованного»
врача, склонного к максимальной объективизации
всех клинических признаков, недостатки горизонтального положения вполне окупаются возможностью сделать ВТ гораздо более наглядным. Для
этого один конец тупфера (его можно заменить ушной палочкой) помещают неподалеку от центра
пульсации, а другой слегка придерживают рукой
[20]. В результате тупфер превращается в рычаг, а
грудная клетка – в точку его опоры. Свободный конец тупфера совершает колебательные движения.
Их амплитуда превышает величину ВТ, благодаря
чему последний становится более явным. Вполне
вероятно, что указанные авторы, локализуя ВТ,
прибегали к этому классическому приему, выполнить который в вертикальной позиции больного
невозможно.
Наконец, согласно В. Йонашу [27] у пациентов с
такой распространенной патологией, как сколиоз,
ВТ в положении стоя даже при отсутствии кардиомегалии локализуется латерально от ЛСКЛ. В то же
время, когда этих больных укладывают на спину,
топика ВТ становится нормальной. Данный факт
также может быть истолкован в пользу того, чтобы
при определении ВТ (тем более в исследовательских целях) отдавать предпочтение горизонтальной
позиции.
В то же время отечественные врачи предпочитают
пальпировать ВТ, когда пациент занимает вертикальное положение, т.е. стоит [33], слегка наклонившись вперед, а иногда еще и сделав при этом
глубокий выдох [35]. Ту же рекомендацию приводят
N. Ranganathan и соавт. [24] и M. Swartz [43]. Мнение В. Йонаша [27] гораздо категоричнее: «Для определения ВТ наименее пригодным является положение больного лежа на спине». С практической
точки зрения выбор вертикальной позиции вполне
оправдан, поскольку она не приводит к дорзальному смещению сердца (как это происходит, когда пациент ложится на спину), а наклон вперед обеспечивает верхушке довольно тесный контакт с мягкими тканями грудной стенки.
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 21
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ДІАГНОСТИKИ
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ
того, выраженность данного смещения и его индивидуальная вариабельность при повороте на левый
бок гораздо существеннее, чем в случае, когда пациент стоит. Например, Б.С. Шкляр [35] считает,
что местоположение ВТ при этом меняется на
~2 см, В.Ф. Москаленко и соавт. [46] указывают
расстояние в 3-4 см, а М.В. Черноруцкий и соавт.
[33] допускают смещение ВТ на ≥5 см. По данным
же M. Swartz [42], у пациентов с кардиомегалией локализация ВТ остается без изменений. Авторский
субъективизм в трактовке этого вопроса становится
особенно наглядным, если обратиться к известному
учебнику А.Л. Мясникова, в котором величина соответствующего смещения ВТ принимается равной
2-3 см [34]. Между тем в своих недавно изданных
мемуарах А.Л. Мясников признает, что многие фактические данные заимствовал из книги М.В. Черноруцкого и соавт. [33] («я писал учебник пропедевтики внутренних болезней и, каюсь, немало списывал
… со скучного учебника диагностики Черноруцкого» [47]). Тем не менее данными «от Черноруцкого»
(≥5 см) автор пренебрегает и считает необходимым
предложить «свои» 2-3 см. Несколько оригинальнее
позиция В. Йонаша [27]. По его мнению, нормальное смещение ВТ составляет ~2,5 (!) см. Если же
оно превышает 4 см, то следует констатировать феномен подвижного сердца (cor mobile). Правда, в
чем именно состоит смысл такого подхода, остается
непонятным, поскольку из рассуждений самого
В. Йонаша вытекает полное отсутствие у данного
феномена какой-либо диагностической значимости. Самое же главное заключается в том, что выбор
степени смещения (и нормального, и «патологического») ничем не обоснован. Вероятно, именно из-за
коллизий подобного рода N. Ranganathan и соавт.
[24] вообще отказались локализовывать ВТ на левом боку.
И все же латеральная позиция, обеспечивая исключительно плотное прилегание ЛЖ к грудной
клетке, столь существенно повышает шансы определить ВТ, что клиницисты вот уже несколько десятилетий пытаются так или иначе решить проблему
смещения сердца. Вначале для этого прибегали к
довольно наивным на сегодняшний взгляд рассуждениям вроде: «Так как … сердце смещается при
[повороте на левый бок] влево приблизительно на
2 см, за местоположение толчка принимается точка,
лежащая в том же межреберье на 2 см кнутри от
места определения толчка при положении исследуемого на левом боку» [35]. Впоследствии вопрос
стали рассматривать с позиции доказательной
медицины. Наиболее убедительна в этом отношении работа H. Zobec Logar и соавт. [45], которые
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Еще радикальнее поступает Дж. Констант [22],
который советует локализовать ВТ, усаживая больного с выпрямленными ногами на кровать. Свое
мнение автор обосновывает тем, что в этой позиции: 1) из-за повышения внутрибрюшного давления сердце более тесно соприкасается с грудной
клеткой, вследствие чего ВТ определяется чаще,
чем в положении стоя; 2) латеральное смещение
сердца не превышает 1 см, т.е. ВТ локализуется почти так же, как и на рентгенограмме, выполненной
стоя; 3) появляется возможность пальпировать заднюю поверхность грудной клетки, благодаря чему
можно обнаружить ВТ, смещенный к левой задней
подмышечной линии (признак выраженной кардиомегалии).
Несмотря на логичность этой аргументации, следует еще раз подчеркнуть, что в работах, посвященных оценке клинической значимости ВТ, его пальпировали в положении на спине. При этом, как
указывают R. Conn и J. O'Keefe [18], для определения смещенного ВТ данная позиция хотя и обладает низкой чувствительностью, но в то же время характеризуется весьма высокой специфичностью.
Топика же ВТ в положении больного стоя или сидя
не изучалась, и поэтому какие-либо выводы относительно такой позиции сделать нельзя.
Однако если у здоровых детей и молодых (до 20
лет) людей, лежащих на спине, ВТ определяют примерно в 90% случаев, то у лиц старше 40 лет – всего
лишь в 15-20% [22, 32]. Дж. Констант [22] даже считает, что у людей зрелого возраста (>50 лет [43]),
особенно с широкой грудной клеткой, ВТ, пальпируемый в положении лежа, сам по себе, безотносительно локализации, может служить признаком
кардиомегалии. Такого же мнения придерживаются
В. Йонаш [27], R. Conn и J. O'Keefe [18], B. Phibbs
[цит. по 32].
Правда, в полной латеральной позиции (на левом
боку под углом 90° с левой рукой, поднятой вверх и
расположенной под головой [44]), когда сердце изза действия силы тяжести смещается ближе к подмышечной области, ВТ становится доступен пальпации у 87% здоровых обследуемых в возрасте от 17
до 58 лет (в среднем 35,4±10,0 года) и у всех пациентов с верифицированной кардиомегалией [45]. Следовательно, для локализации ВТ эта позиция могла
бы оказаться более предпочтительной, чем положение на спине. Однако снимается ли тем самым противоречие, существующее между доказательным и
«практически ориентированным» подходами? Ведь
латеральная позиция порождает ту же проблему, которая делает малоприемлемым определение топики
ВТ в положении стоя – смещение сердца. Более
21
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 22
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ДІАГНОСТИKИ
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ
22
сопоставили топику ВТ у здоровых лиц (n=67) и пациентов с кардиомегалией (n=27), занимающих
полную латеральную позицию. Оказалось, что у
обследованных контрольной группы ВТ находится
в промежутке от левой передней подмышечной линии до зоны, располагающейся на 3 см медиальнее.
Кардиомегалия ассоциируется с ВТ, локализующимся от 1 см латеральнее левой передней подмышечной линии до 3,5 см медиальнее нее. Согласно
данным таблицы 2 смещение ВТ влево от данной
линии характеризуется высокой чувствительностью. Таким образом, отсутствие этого признака
сводит вероятность кардиомегалии к минимуму.
В то же время из-за относительно невысокой специфичности латеральное смещение ВТ в положении больного на левом боку далеко не всегда указывает на дилатацию сердца, что, в частности, подтверждает и многофакторная модель логистической
регрессии (ОШ 0,92; 95% ДИ 0,29-4,92; р=0,07).
Большей информативностью обладает латеральное
смещение ВТ, если его констатируют, когда пациент
находится на спине [39]. Поэтому локализовать ВТ
нужно сначала в положении на спине, а затем на левом боку.
Следует учитывать, что латеральный сдвиг ВТ
может не только указывать на дилатацию ЛЖ, но и
быть следствием аномалии развития грудной клетки, смещения органов средостения влево, увеличения других камер сердца – левого предсердия и
ПЖ (табл. 1) [22, 32]. Распознавание деформации
грудной клетки («грудь сапожника») каких-либо
затруднений, естественно, не вызывает. Достаточно легко определить и левостороннее смещение
средостения, при котором вне зависимости от вызвавшей его причины будет видно отклонение трахеи влево от ПСЛ [32]. Изолированная дилатация
левого предсердия характеризуется достаточно
специфической симптоматикой митрального стеноза (или его клинической «фенокопией» – миксомы).
С большими трудностями сопряжен дифференциальный диагноз дилатации ПЖ. Если расширение
этой камеры сердца достигает определенной степени, она оттесняет ЛЖ влево и кзади, имитируя тем
самым его дилатацию. В отдельных же случаях ЛЖ
полностью отходит от грудной стенки, и тогда прекордиальная пульсация имеет только правожелудочковое происхождение [32] («сердечный толчок»,
по терминологии отечественных авторов). Опорные
признаки сердечного толчка представлены в таблице 3.
По общепринятым представлениям [32, 33, 35,
50, 51], в пользу кардиомегалии может свидетельствовать не только латеральное, но и вертикальное
Таблица 3. Физикальные индикаторы дилатации
ПЖ как причины прекордиальной пульсации
• Диффузная локализация в области левой
парастернальной линии, часто с переходом
на эпигастральную (субксифоидную) область
(ВТ расположен «точечно» и воспринимается
как выскакивающий шарик для пинг5понга) [22, 44]
• Преобладание латерального (расположенного ближе
к передней подмышечной линии) втяжения кожи, иногда
весьма выраженного – так называемая систолическая
ретракция, или симптом Бродбента [22, 32] (ВТ
свойственно превалирование медиального втяжения,
находящегося ближе к левой парастернальной линии
[48])
• Наиболее отчетливые ощущения в области гипотенора
пальпирующей ладони, которой плотно надавливают
на нижний отдел левой парастернальной зоны, особенно
при задержке дыхания в конце выдоха [22, 44] (ВТ лучше
осязается подушечками пальцев недоминирующей руки
[22])
• Отсутствие смещения при повороте пациента на левый
бок (ВТ смещается по направлению к подмышечной
области) [48]
• Признаки заболеваний, формирующих хроническую
перегрузку ПЖ [22] давлением (легочная гипертензия –
акцент/пальпация II тона на легочной артерии [49]) или
объемом (трикуспидальная недостаточность –
положительный венный пульс [49])
смещение ВТ, т.е. его локализация в VI-VII межреберьях. Специальное изучение этого вопроса было
предпринято H. Zobec Logar и соавт. [45], которые
установили, что в V межреберье ВТ находится у 85%
здоровых лиц, обследованных в полной латеральной позиции, тогда как в остальных случаях ВТ локализован в VI межреберье. При наличии кардиомегалии ВТ выявляли в V межреберье у 59% больных, в VI межреберье – у 33%, в VII межреберье – у
8%. Вполне ожидаемым оказалось то, что, по данным многофакторной модели логистической регрессии, локализацию ВТ относительно межреберья
нельзя рассматривать как предиктор кардиомегалии (ОШ 3,64; 95% ДИ 0,02-2589,21; р=0,09). Однако необходимо принять во внимание небольшую
численность пациентов, включенных в это исследование (в VII межреберье ВТ пальпировали всего у 2
больных с кардиомегалией). Впрочем, Дж. Констант считает [22] (и это согласуется с данными
H. Zobec Logar и соавт. [45]), что «указывать межреберье, в котором обнаруживается ВТ, не имеет
смысла». Действительно, длинник ребер идет косо,
так что их передние отделы располагаются ниже
задних. Поэтому в пределах одного межреберья ВТ,
локализующийся по ЛСКЛ, окажется ниже ВТ, находящегося на передней подмышечной линии. В то
же время исследования, в которых бы изучалась
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 23
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ДІАГНОСТИKИ
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ
диагностическая ценность локализации ВТ в межреберье с учетом его горизонтальной топографии,
до сих пор не выполнялись. Кроме того, сердце расширяется преимущественно латерально и лишь в
незначительной мере каудально [22]. Следовательно, судить о размерах сердца по расположению ВТ в
том или ином межреберье нельзя, поскольку для такой оценки доказательная база пока отсутствует.
Данный вывод, однако, не распространяется на
старое, хорошо известное правило, согласно которому нормальный ВТ не должен выходить за пределы одного межреберья. Соответственно ВТ, пальпируемый в 2 межреберьях, – признак кардиомегалии
[22, 48]. Справедливость этого утверждения становится очевидной, если проанализировать результаты работ, посвященных клинической значимости
диаметра ВТ (табл. 4).
Размер ВТ. Врачи прошлого, исследуя больных в
положении лежа на левом боку, пришли к следующему эмпирическому обобщению [32, 51]. Размер
ВТ по наиболее длинной оси можно сравнивать с
диаметром монеты. Если ВТ ≤1 цента или 10 копеек
(~1,5 см), это норма. При ВТ ≥5 центов или 25 копеек (2,0 см) кардиомегалия весьма вероятна.
ВТ ≥25 центов или 5 копеек (2,3 см) – достоверный
признак кардиомегалии.
Одними из первых этот постулат решили проверить S. Eilen и соавт. [52], которые обследовали 41
пациента с кардиомегалией. В качестве порогового
они приняли диаметр ВТ, равный 3 см. Выбор
именно такого критерия был продиктован сугубо
утилитарными соображениями. Так, с одной стороны, этот размер соответствует диаметру стандартного «колокольчика» (stethoscope bell – безмембранная головка фонендоскопа) [32]. С другой, ширина
кончиков указательного и среднего пальцев, которыми обычно локализуют ВТ, у среднестатистического человека также равна 3 см [22] (в этой связи
уместно напомнить мнение М.П. Кончаловского,
который считал, что ширину своих пальцев должен
знать не только акушер, но и терапевт [53]). По данным S. Eilen и соавт. [52], диаметр ВТ, превышающий 3 см, может служить чувствительным и специфичным признаком кардиомегалии (кстати, исследователи не выявили связи между размерами ЛЖ и
локализацией ВТ, которую «привязывали» как к
ПСЛ, так и к ЛСКЛ).
P. Heckerling и соавт. [54] обследовали 103 пациента, среди которых ВТ пальпировался только у
53%. Критерием гипертрофии/дилатации ЛЖ считали диаметр ВТ, равный ≥3 см. Чувствительность
этого признака составила 100% (95% ДИ 77,1-
Таблица 4. Клиническая значимость разлитого ВТ как признака кардиомегалии
Критерий «золотого
стандарта»
Se, %
Sp, %
Отношение
правдоподобия
Увеличение вероятности
истинного результата
LR+
LR5
позитивного,
%
негативного,
%
≥3 см (в положении
пациента на левом
боку под углом 45°)
КДО ЛЖ >138 мл
(трансторакальная
эхокардиография)
52
92
91
–
–
–
–
≥3 см (в положении
пациента на левом
боку под углом 45°)
КДО ЛЖ >186 мл или
увеличение массы
миокарда ЛЖ
(сверхбыстрая
компьютерная томография)
54
100
40
–
–
–
–
≥4 см (в положении
пациента на левом
боку под углом 45°)
КДО ЛЖ, выходящий за
пределы 955го процентиля
нормы с учетом возраста и
площади поверхности тела
(трансторакальная
эхокардиография)
55
48
96
4,7
НД
27
–
44
96
96
24
0,04
–
–
≥4 см (в положении
на левом боку под
углом 90°)
Не указан
(трансторакальная
эхокардиография)
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Диаметр ВТ
Ссылки
Клиническая значимость
Примечания. Операционные характеристики разлитого ВТ рассчитывались только в популяции больных, у которых ВТ мог быть
локализован.
НД – признак недостоверен.
23
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 24
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ДІАГНОСТИKИ
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ
24
100,0%), специфичность – 40% (95% ДИ 23,259,3%).
Исследование A. Dans и соавт. [55] включало
практически такое же число больных (n=104), причем ВТ определялся в 55% случаев. Однако из 57 пациентов с пальпируемым ВТ технически приемлемая эхограмма была получена лишь у 50 человек.
В отличие от исследований S. Eilen и соавт. [52],
а также P. Heckerling и соавт. [54] A. Dans и соавт.
[55] прибегали не к абсолютным величинам КДО
ЛЖ, а индексировали данный показатель на площадь поверхности тела, учитывая при этом и возраст больного. Так как в качестве порогового значения для констатации разлитого ВТ A. Dans и соавт.
[55] использовали не 3, а 4 см, вполне ожидаемым
оказалось снижение чувствительности рассматриваемого критерия с одновременным повышением
его специфичности.
Попытку внести ясность в вопрос о диагностической ценности разлитого ВТ недавно предприняли H. Zobec Logar и соавт. [45] В это исследование
вошли 27 пациентов с дилатационной кардиомиопатией (КДД ЛЖ 6,9 см [межквартильный интервал
5,4-8,2 см], конечно-систолический диаметр ЛЖ
5,1 см [межквартильный интервал 3,9-7,1 см]). ВТ
пальпаторному определению оказался доступен в
100% случаев, причем его диаметр в среднем был
равен 5,0±1,0 см. Особый интерес представляет выполненная авторами оценка чувствительности, специфичности, положительной и отрицательной
предсказующей ценности для ВТ разного диаметра
(чувствительность определялась только среди больных, остальные показатели рассчитывались с учетом здоровых лиц (n=77), у которых удалось пропальпировать ВТ (n=67). Так, для ВТ диаметром
3,0 см соответствующие параметры составили 100,
64, 53, 100%; для 3,5 см – 96, 93, 84, 98%; для 4,0 см –
96, 96, 96, 98%; для 4,5 см – 74, 100, 100, 91%. Из
представленных данных видно, что наиболее оптимальными операционными характеристиками обладает ВТ диаметром 4,0 см. По данным многофакторной модели логистической регрессии, этот показатель, действительно, можно рассматривать как
предиктор дилатации ЛЖ (ОШ 7,17; 95% ДИ 6,10274933,9; р=0,009). Заслуживает внимания тот факт,
что у лиц контрольной группы диаметр ВТ в среднем составлял 2,5±0,5 см, при этом у мужчин данное значение равнялось 3,0±0,5 см, а у женщин –
2,0±0,5 см. Более того, как особо указывают авторы, у 3 молодых и здоровых мужчин астенического
сложения диаметр ВТ достигал 4 см. Следовательно, если пациент занимает полную латеральную
позицию (90°), то в качестве критерия разлитого ВТ
нельзя использовать диаметр, равный ≥3 см. Авторы исследования [45] объясняют это тем, что по
сравнению с полулатеральным положением (45°)
полная латеральная позиция обеспечивает гораздо
более тесное прилегание сердца к грудной клетке, а
значит, формирует ВТ большей площади.
Таким образом, обоснованный выбор диагностического критерия разлитого ВТ должен базироваться на анализе результатов, полученных в 4 представленных выше работах. Нужно, однако, заметить,
что данные H. Zobec Logar и соавт. [45], несмотря на
их безусловную клиническую ценность, из дальнейшего рассмотрения было бы корректно исключить.
Причиной этого служат три ограничения, присущие указанному исследованию. Так, во-первых, в
работе не представлен критерий, на основании которого, применяя референтный метод (трансторакальную эхокардиографию), констатировали кардиомегалию. Во-вторых, как было показано выше,
полная латеральная позиция ведет к изменению
«обычных» размеров ВТ. Поэтому, несмотря на то
что H. Zobec Logar и соавт. [45], с одной стороны, и
A. Dans и соавт. [55] – с другой, получили, казалось
бы, одинаковые результаты, их выводы на самом
деле назвать тождественными нельзя. Наконец, втретьих, в полной латеральной позиции обследовано всего 27 больных с кардиомегалией, чего для
сколько-нибудь определенного заключения, конечно же, крайне мало.
Из трех оставшихся работ в двух (S. Eilen и соавт.
[52], P. Heckerling и соавт. [54]) критерием разлитого ВТ предложено считать его диаметр, равный
≥3 см, а в одной (A. Dans и соавт. [55]) – ≥4 см.
В пользу последнего критерия служит то, что
A. Dans и соавт. [55], используя в качестве референтного метода трансторакальную эхокардиографию, устанавливали дилатацию ЛЖ, индексируя
его КДО на площадь поверхности тела (помимо
прочего, такой подход нивелирует гендерные отличия). Напротив, S. Eilen и соавт. [52], P. Heckerling и
соавт. [54] констатировали кардиомегалию, основываясь на абсолютных значениях КДО ЛЖ. Разнородными оказались и критерии «золотого стандарта» (138 и 186 мл/м2 соответственно), выбор которых к тому же недостаточно понятен (напомним,
что, согласно рекомендациям ASE [56], верхняя
граница нормы для КДО ЛЖ равна 104 мл у женщин и 155 мл у мужчин, тогда как показателем выраженной дилатации ЛЖ служат величины, равные
≥131 и ≥201 мл соответственно).
Тем не менее индикатором разлитого ВТ целесообразнее считать диаметр ≥3 см. Действительно,
в работах S. Eilen и соавт. [52] и P. Heckerling и соавт.
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 25
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ДІАГНОСТИKИ
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ
следует оценивать лишь пальпаторно, поскольку
спадение ВТ увидеть невозможно. По мнению
R. Conn и J. Cole [60], в положении на левом боку
длительность ВТ определять не следует, так как в
этой позиции сердце прилегает к грудной клетке
теснее и продолжительность пульсации даже у здоровых людей увеличивается. Дж. Констант [22] и
N. Ranganathan и соавт. [24] придерживаются иной
точки зрения. Так, Дж. Констант [22] указывает, что
удлиненный ВТ можно пропальпировать, только
когда пациент находится на левом боку. N. Ranganathan и соавт. [24] советуют вначале изучать длительность ВТ в положении на спине, а если этого
сделать не удается, повернуть больного на левый
бок.
В норме ВТ является раннесистолическим, т.е.
начинает определяться практически одновременно
с І тоном сердца и, занимая не более 2/3 систолы
[60, 61], никогда не достигает ІІ тона [44]. В патологических условиях ВТ «наслаивается» на ІІ тон, а
иногда даже определяется в начале диастолы [20].
Такой ВТ носит название удлиненного (sustained)
[20], или голосистолического [18], и всегда свидетельствует о заболевании сердца [20].
Если смещенный и разлитой ВТ являются признаками дилатации ЛЖ, то удлиненный ВТ указывает на его расширение только в том случае, если
отсутствует выраженная гипертрофия [22]. Таким
образом, удлиненный ВТ нужно рассматривать как
индикатор перегрузки давлением (гипертрофическая кардиомиопатия, аортальный стеноз, гипертензивное сердце), объемом (аортальная регургитация)
либо тяжелой кардиомиопатии любого генеза [20].
По сравнению с определением локализации и
размера ВТ оценка его длительности представляет
собой технически более сложную задачу, так как,
помимо мобилизации зрительного (осязательного)
анализатора, также требует включения и органа
слуха. Иначе говоря, оценка длительности ВТ сопряжена с большей вероятностью ошибки, и, очевидно, поэтому доказательная база этого метода невелика. Из ранних исследований нужно указать на
работу L. Beilin и P. Mounsey [25], обнаруживших
данный признак у всех больных с гипертрофией ЛЖ
(n=13), которую устанавливали на основании вольтажных электрокардиографических критериев.
В более поздних исследованиях изучалась клиническая значимость удлиненного ВТ у пациентов с
шумами на основании сердца (табл. 5). В частности,
согласно результатам G. Forssell и соавт. [62] при наличии удлиненного ВТ систолический шум на аорте свидетельствует в пользу тяжелого стеноза устья
аорты. У больных с протодиастолическим шумом
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
[54] чувствительность выбранного критерия значительно превышает его специфичность (табл. 4).
В исследовании A. Dans и соавт. [55] значения данных показателей инвертированы: специфичность
существенно преобладает над чувствительностью.
Это полностью соответствует теоретическим представлениям о динамике операционных характеристик теста при увеличении диагностического порога.
Таким образом, выбор критерия кардиомегалии будет определяться решением дилеммы: что лучше –
тест чувствительный или специфичный?
Напомним [57], что чувствительный тест (при наличии патологии он дает положительный результат)
выбирают в двух случаях: 1) если существует риск
пропустить опасную болезнь, которая при своевременном обнаружении поддается лечению; 2) в начале диагностического поиска для сужения его рамок.
Чувствительный тест особенно информативен при
отрицательном результате. Специфичный тест (в отсутствие патологии дает отрицательный результат)
необходим для подтверждения диагноза, который
допускают на основании других, как правило, более
элементарных, тестов. Информативный потенциал
специфичного теста в полной мере раскрывается в
случае положительного результата.
Конечно, распознавание кардиомегалии должно
осуществляться как можно раньше, ибо гипертрофия и дилатация ЛЖ являются независимыми предикторами неблагоприятного прогноза [58], а современная кардиология обладает довольно широкими возможностями для того, чтобы сдерживать
их прогрессирование [59]. С другой стороны, определение размера ВТ является «стартовым» методом,
который задает дальнейший диагностический
маршрут. Следовательно, врач больше заинтересован в высокой чувствительности, а не специфичности данного метода. Иными словами, на этапе
первичного обследования в качестве критерия кардиомегалии лучше использовать диаметр ВТ, равный ≥3 см.
Возвращаясь к проблеме «двух межреберий», отметим, что поскольку поперечный размер ребра человека составляет 3-4 см, то ВТ, пальпируемый в 2
межреберьях, заведомо имеет диаметр ≥3 см. Это
обосновывает клинический постулат о том, что
пальпация ВТ более чем в одном межреберье свидетельствует о наличии у пациента кардиомегалии.
Длительность ВТ. Ее удобнее исследовать во время аускультации митрального клапана, когда пациент лежит на спине. При этом, выслушивая тоны
сердца, можно наблюдать за движением головки
фонендоскопа, расположенной на ВТ [18]. Правда,
Дж. Констант [22] считает, что данный феномен
25
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 26
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ДІАГНОСТИKИ
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ
на аорте удлиненный ВТ имеет меньшую диагностическую ценность, хотя, если этого признака нет,
умеренно выраженную и тяжелую аортальную недостаточность можно исключить [63]. В отсутствие
сердечных шумов удлиненный ВТ, вероятно, нужно
рассматривать как признак кардиомиопатии, т.е.
дилатации и систолической дисфункции ЛЖ. Так,
по данным K. Eagle и соавт. [64], которые обследовали 125 госпитализированных больных, удлиненный ВТ ассоциировался с более низкой фракцией
выброса ЛЖ (37 vs 49% у пациентов с нормальным
либо непальпируемым ВТ).
Разновидностью удлиненного ВТ является так
называемый двойной толчок, при котором один
импульс ощущается в начале систолы, а другой – в
диастолу [25]. Двойной ВТ считается классическим
признаком гипертрофической кардиомиопатии
[32]. Однако, помимо этого заболевания, двойной
ВТ описан при аортальном стенозе, кардиомиопатиях различного генеза, а также ишемической болезни сердца с дискинезией передней стенки ЛЖ
[65]. Изредка встречается тройной толчок. По данным L. Basta и J. Bettinger [65], данный феномен определялся у 17 из 24 больных с обструктивной формой гипертрофической кардиомиопатии.
Весьма интересная работа была выполнена
S. Ehara и соавт. [66] (табл. 5). Среди 151 обследованного пациента удлиненный/двойной ВТ в положении на спине определялся в 20% случаев (n=30).
При этом у больных с патологическим ВТ по сравнению с лицами, у которых ВТ отсутствовал либо
был нормальным, оказались большими КДО ЛЖ
(80±54 vs 50±25 и 49±36 мл, р=0,0002), индекс КДО
ЛЖ (47±29 vs 30±14 и 31±27 мл/м2, р=0,0003) и индекс массы миокарда ЛЖ (123±38 vs 98±23 и 87±20 г/м2,
р=0,0001). Кроме того, у них чаще встречалась
гипертрофия ЛЖ (63 vs 13% и 12%, р=0,0001). Авторы изучили операционные характеристики удлиненного/двойного ВТ также в связи с индексом
массы тела (ИМТ). Оказалось, что чувствительность и специфичность данного признака от ИМТ
не зависели (чувствительность 56 и 56%, специфичность 91 и 90% при ИМТ ≥25 кг/м2 (n=50) и
<25 кг/м2 (n=101) соответственно). В то же время, и
это было вполне ожидаемо, предсказующая ценность положительного результата оказалась выше
при ИМТ ≥25 кг/м2 (75 и 56% соответственно), а
предсказующая ценность отрицательного результата – при ИМТ <25 кг/м2 (90 и 82% соответственно).
Многофакторный анализ логистической регрессии
подтвердил, что удлиненный/двойной ВТ является
предиктором гипертрофии ЛЖ (ОШ 1,016; 95% ДИ
1,007-1,025; р=0,004). Самое же интересное заключалось в том, что в качестве скринингового теста,
используемого для исключения гипертрофии ЛЖ,
удлиненный/двойной ВТ оказался сопоставим с
Корнелльским вольтажным индексом, превосходя
при этом критерий Соколова-Лайона.
Амплитуда ВТ. В пользу дилатации ЛЖ может
свидетельствовать гиперкинетический ВТ, который
отличается от нормального большей амплитудой.
Идентификация гиперкинетического ВТ, таким образом, крайне субъективна, из-за чего никогда не
привлекала внимания исследователей и не обладала
сколько-нибудь отчетливой диагностической ценностью [20]. Считается, что гиперкинетический ВТ
легче увидеть (по движению головки фонендоскопа, размещенного в точке «максимального импульса»), чем пропальпировать [24]. Если исключены
системные причины гипердинамического типа
кровообращения с характерным для него высоким
сердечным выбросом (анемия, тиреотоксикоз,
Таблица 5. Клиническая значимость удлиненного ВТ как признака кардиомегалии
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Критерий «золотого стандарта»
26
Ссылки
Клиническая значимость
Se, %
Sp, %
Отношение
правдоподобия
Увеличение вероятности
истинного результата
LR+
LR5
позитивного,
%
негативного,
%
Тяжелый аортальный стеноз (расчетная
площадь аортального отверстия ≤0,9 см2 или
разница пикового систолического давления
между полостью ЛЖ и аортой ≥40 мм рт. ст.) +
систолический шум на аорте
62
78
81
4,1
0,3
25
–
Умеренно выраженная / тяжелая аортальная
недостаточность (ангиографически выявляемая
аортальная регургитация 3+ (умеренно
выраженная) или 4+ (тяжелая) +
протодиастолический шум на основании сердца
63
97
60
2,4
0,1
–
45
Гипертрофия ЛЖ – индекс массы миокарда ЛЖ
>104 г/м2 у женщин и >116 г/м2 у мужчин (645
срезовая компьютерная томография)
66
56
91
63
88
–
–
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 27
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ДІАГНОСТИKИ
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ
Таблица 6. Свойства ВТ как проявление
кардиомегалии
Положение больного на спине
• Латеральное смещение ВТ – кнаружи от ЛСКЛ
(дилатация ЛЖ)
• Удлиненный/двойной ВТ (дилатация ЛЖ, только если
исключена его гипертрофия)
• Гиперкинетический ВТ (дилатация ЛЖ вследствие
перегрузки объемом, если исключен гипердинамический
тип кровообращения)
Положение больного на левом боку
• Латеральное смещение ВТ – на 1 см кнаружи от левой
передней подмышечной линии (угол позиции тела 90°,
дилатация ЛЖ)
• Разлитой ВТ – ≥3 см (угол позиции тела 45°, дилатация
ЛЖ)
• Удлиненный/двойной ВТ (дилатация ЛЖ, только если
исключена его гипертрофия)
• Гиперкинетический ВТ (дилатация ЛЖ вследствие
перегрузки объемом, если исключен гипердинамический
тип кровообращения)
(«воспроизводимость почти отсутствует» [68]). Если
же, помимо субъективной симптоматики, учитывали несколько свойств ВТ (топику, размер и длительность), то, хотя специфичность незначительно снижалась до 91% (95% ДИ 84-97%), чувствительность
при этом существенно повышалась – до 62% (95%
ДИ 43-82%), а тест κ возрастал до 0,55 («удовлетворительная воспроизводимость» [68]).
Латеральное смещение левой границы относительной
сердечной тупости
Как указывалось выше, определение ВТ у лиц
старше 40 лет скорее исключение, нежели правило
[18, 22, 27, 32, 43]. В тех случаях, когда ВТ пальпации недоступен, для предварительной оценки размера ЛЖ рекомендуется проводить его перкуссию
[69].
Хотя P. Piorry – французский клиницист, разработавший в 20-х гг. XIX века топографическую
перкуссию, – утверждал, что может с ее помощью
определять размеры отдельных камер сердца [70],
на самом деле точность этого метода ограничена.
В частности, согласно клинико-анатомическим
исследованиям F. Williams (1899), выполненным
на материале 546 аутопсий, перкуссия не способна выявить кардиомегалию при умеренном (350500 г) увеличении массы сердца [цит. по 71].
F. Moritz (1907) показал, что границы относительной сердечной тупости, определяемые одним врачом, не согласуются с истинными размерами
сердца (по данным рентгенографии) и результатами, полученными другим врачом у тех же больных [72].
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
беременность, бери-бери, болезнь Педжета, артериовенозная фистула), нужно думать о кардиомегалии, обусловленной перегрузкой объемом (митральная или аортальная недостаточность, дефект
межжелудочковой перегородки, незакрытый артериальный проток) [24].
В этом отношении представляет интерес старое
исследование P. Wood [67]. Как известно, при «чистом» митральном стенозе давление наполнения ЛЖ
падает, вследствие чего ВТ либо не пальпируется,
либо, если определяется, то демонстрирует обычные свойства. Соответственно при наличии на митральном клапане диастолического шума появление
гиперкинетического ВТ свидетельствует о сочетанном пороке сердца, т.е. существовании у пациента
еще и митральной и/или аортальной недостаточности (чувствительность признака 74%, специфичность 93%, отношение правдоподобия положительного результата 11,2, отношение правдоподобия отрицательного результата 0,3).
Практически важно, что свойства ВТ характеризуются высокой воспроизводимостью, о чем свидетельствуют данные H. Zobec Logar и соавт. [45],
изучавших прекордиальную пульсацию у 25 лиц,
среди которых были как здоровые, так и больные с
дилатированным ЛЖ. Оказалось, что два разных исследователя не зависимо друг от друга одинаково
оценивают диаметр ВТ (внутригрупповой коэффициент корреляции r=0,98), его силу (r=0,96), а также
локализацию в межреберье (r=1,0) и относительно
передней подмышечной линии (r=0,93). В исследовании N. Gadsboll и соавт. [40] воспроизводимость
латерального смещения ВТ оценивали посредством
теста κ, значения которого находились в пределах
0,53-0,73 («хорошая воспроизводимость» [68]).
Воспроизводимость длительности ВТ, который ранжировали по 4 категориям (отсутствующий, нормальный, удлиненный, двойной), оказалась «почти
идеальной» [68] (тест κ 0,88; 95% ДИ 0,78-0,98 [66]).
Cледовательно, в оценке свойств ВТ между квалифицированными кардиологами расхождений быть
не должно.
Обобщенные сведения о диагностической значимости ВТ для постановки синдромного диагноза
кардиомегалии представлены в таблице 6.
В заключение отметим, что наиболее высокой
диагностической значимостью, вероятно, обладает
не какое-то одно свойство ВТ, а их совокупность.
Например, в исследовании D. Rovai и соавт. [6]
субъективная симптоматика, используемая для
предварительной диагностики дилатации/систолической дисфункции ЛЖ, имела следующие характеристики: чувствительность 12% (95% ДИ 0-26%),
специфичность 97% (95% ДИ 94-100%), тест κ 0,13
27
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 28
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ДІАГНОСТИKИ
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ
28
Как следствие, начиная с 30-х гг. ХХ века, ведущие западные клиницисты почти перестали использовать перкуссию для оценки размеров сердца
[73, 74]. Например, J. Parkinson в своих лекциях,
посвященных клинической оценке кардиомегалии
[73], патетически восклицал: «Что можно сказать о
профессоре, который по стуку в двери гостиной пытается узнать, кто находится в комнате?!» Даже
страстный защитник перкуссии D. Dressler в монографии, посвященной диагностике кардиологической патологии [75], указывал на невозможность
точного определения границ относительной сердечной тупости. В. Йонаш [27] с грустью констатировал: «Многие стали пренебрегать перкуссией
сердца, а некоторые авторы от нее прямо отказались. Обучению и упражнениям в перкуссии сердца
начали уделять все меньше и меньше внимания, и в
настоящее время существуют школы, где она вообще не применяется». Действительно, в современных (весьма подробных!) руководствах по кардиоваскулярной диагностике перкуссия сердца не описывается вовсе [22, 24], а в справочнике E. Burns и
соавт. [41] ей посвящена одна строка: «Поскольку
перкуссия бесполезна, ее, как правило, не включают в план обследования сердечно-сосудистой системы».
Тем не менее представления о полной ненужности этого метода преувеличены. Например, в работе
W. Stroud и соавт. [76], которые у 388 пациентов исследовали границы относительной сердечной тупости, а затем сопоставляли полученные результаты
с рентгенологическими данными, было установлено, что в 88% случаев ошибка перкуссии не превышает 15%. При этом разница между размерами
сердца, определяемыми перкуторно и рентгенологически, составляет <1 см у 58% и <2 см у 89% обследованных.
Скепсис по отношению к перкуссии J. Orient [32]
объясняет технической неподготовленностью врачей: «Есть люди, не умеющие играть на скрипке. Не
значит же это, что на скрипке невозможно играть в
принципе!» Кроме того, перкуссия сердца обладает
психотерапевтическим воздействием, создавая у
пациента ощущение тщательности и полноты обследования. W. Stroud и соавт. [76] считают нужным
заметить: «…Будучи консультантами, мы наблюдали, что … перкуторное определение сердечной тупости производит на больного и его родных ни с
чем не сравнимое впечатление».
Кстати, методику перкуссии сердца J. Orient [32]
излагает после небольшого вступления, заглавие
которого («Перкуссия как способ жизни») отсылает
к одноименной статье R. Short, опубликованной в
свое время в журнале «Lancet» [77]. J. Orient [32]
рассказывает о забавном примате-полуобезьяне,
мадагаскарской руконожке, которую местные жители называют ай-ай (в мультфильмах серии «Мадагаскар» это Морис, мудрый советник короля лемуров). Руконожка питается личинками насекомых,
скрывающихся в толще древесной коры. Для того
чтобы найти добычу, руконожка простукивает древесину удлиненным третьим пальцем руки, а найдя
личинку, выковыривает ее из коры. В полной мере
смысл короткого рассказа о руконожке одному из
авторов этой статьи стал понятен только после того,
как он вместе с сыном побывал в Одессе на своеобразной передвижной выставке тропических животных. В числе прочих «экспонатов» там оказалась и
руконожка (хотя она как вымирающий вид занесена в Красную книгу). Несмотря на по-одесски грозное предупреждение («Пальцы не совать! Штраф
один палец!»), автор не смог преодолеть искушения
и взял ай-ай за руку. Оказалось, что пальцы животного по своим размерам не превышают пальцы новорожденного ребенка. Вероятно, подтекст рассказа J. Orient [32] состоит в том, что, когда от точности перкуссии зависит жизнь, этот метод становится
необычайно точным и доступным даже существу со
слабыми руками младенца. Можно ли в таком случае сетовать на малую информативность перкуссии?
Перкуторно кардиомегалию констатируют при
латеральном смещении левой границы относительной сердечной тупости. Критериями такого смещения являются: 1) расстояние от ПСЛ до левой границы относительной сердечной тупости >10,5 см
[28, 54]; 2) расположение левой границы относительной сердечной тупости латерально от ЛСКЛ
[23].
Заметим, что левая граница относительной сердечной тупости в норме находится несколько латеральнее ВТ (на ~0,5 см). Причина этого кроется в
том, что ВТ определяют в систолу, когда ЛЖ сокращается и его размеры уменьшаются. Напротив,
перкуторные границы сердечной тупости устанавливают преимущественно в диастолу (она гораздо
продолжительнее систолы), т.е. на фоне кровенаполнения ЛЖ, а следовательно, и расширения его
полости.
Данные, иллюстрирующие диагностическую
ценность перкуссии как метода распознавания кардиомегалии, представлены в таблице 7.
Интересно, что, по данным P. Heckerling и соавт.
[28], существует тесная взаимосвязь между значением кардиоторакального индекса и расстоянием
от ПСЛ до левой границы относительной сердечной тупости (r=0,65, p<0,00001). Если в качестве
перкуторного критерия кардиомегалии эти авторы
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 29
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ДІАГНОСТИKИ
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ
Таблица 7. Клиническая значимость латерального смещения левой границы относительной сердечной
тупости как признака кардиомегалии
Расстояние от ПСЛ
до левой границы
относительной
сердечной тупости
>10,5 см (в
положении лежа
на спине)
Расположение левой
границы
относительной
сердечной тупости
латерально от ЛСКЛ
(в положении стоя)
Критерий «золотого
стандарта»
Кардиоторакальный индекс
>0,5 (обзорная
рентгенография)
28
Se, %
97
Sp, %
61
Отношение
правдоподобия
LR+
LR5
2,5
0,05
КДО ЛЖ >186 мл или
увеличение массы миокарда
ЛЖ (сверхбыстрая
компьютерная томография)
54
94
32
1,4
НД
Кардиоторакальный индекс
>0,5 (обзорная
рентгенография)
23
97
60
2,4
0,1
использовали расстояние, равное 11 см, отмечалось
закономерное снижение чувствительности метода
(до 89%), однако одновременно возрастала его специфичность (до 67%).
Из представленных данных вытекает, что практическая значимость перкуссии сводится не столько к
диагностике, сколько к исключению кардиомегалии (это, по сути, было продемонстрировано еще
F. Williams в 1899 г. [71]). Действительно, если
представить результаты работы P. Heckerling и соавт.
[54] в виде показателей предсказующей ценности,
то окажется, что отрицательная предсказующая
ценность перкуссии сердца составляет ~90%, тогда
как положительная – только ~30%.
Объяснение этому факту дает В. Йонаш [27]:
«… [Рентгеновские] лучи … проходят сагиттально, в
то время как колебания перкуторных ударов распространяются перпендикулярно к касательной к
поверхности грудной клетки. Вследствие выпуклости грудной стенки перкуторные границы сердечной
тупости обнаруживаются латеральнее, чем границы, установленные [рентгенологически], и, таким
образом, область относительной сердечной тупости
бывает больше, чем [границы сердца по данным
рентгенографии]. Чем больше сердце, чем дальше
от левой среднеключичной линии по направлению
к подмышечной впадине приходится производить
перкуссию, тем больше разница между оптической
и акустической проекцией сердца на переднюю
грудную стенку…»
Следует учитывать, что исследования, на результатах которых основана доказательная база перкуссии сердца, имеют ряд ограничений. Во-первых, в
них не включали больных с эмфиземой легких либо
Увеличение вероятности
истинного результата
позитивного,
%
негативного,
%
17 (>10,5 см)
≤10,5 см)
58 (≤
17
(латерально)
45
(медиально)
деформацией грудной клетки – состояниями, существенно снижающими точность перкуссии [78].
Во-вторых, ошибка перкуссии левой границы относительной сердечной тупости в среднем составляет
от 1±1 до 2±1 см [76], причем, определяя эту границу, врачи, как правило, локализуют ее латеральнее
истинного расположения [79, 80], что приводит к
гипердиагностике кардиомегалии. В-третьих, референтным критерием в двух из трех исследований
служил кардиоторакальный индекс. В то же время
клиническая значимость этого показателя как индикатора кардиомегалии остается спорной [20].
В-четвертых, выполненные работы включали небольшое количество пациентов. Например,
P. Heckerling и соавт. [54] обследовали только 103
человека, среди которых кардиомегалия была констатирована лишь у 25 (у 17 – по КДО ЛЖ, у 8 – по
массе миокарда ЛЖ). В более ранней работе этих
авторов [28] в исследование включили 100 пациентов, причем кардиомегалия (по кардиоторакальному индексу) имела место у 36 из них. Наконец, перкуторное определение границ относительной сердечной тупости требует известного навыка, а возможно, и врожденных способностей [32], хотя, по
опыту P. Heckerling и соавт. [28], нужно совсем немного времени, чтобы научить студента перкутировать с точностью, не уступающей таковой квалифицированного преподавателя.
В этой связи интересно привести мнение J. Orient
[32] – преподавателя медицинского университета
штата Аризона и автора популярного «Sapira's Art
and Science of Bedside Diagnosis», пожалуй, единственного высококлассного учебника, в котором
изложены методические основы перкуссии сердца:
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Перкуторный
критерий
Ссылки
Клиническая значимость
29
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 30
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ДІАГНОСТИKИ
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ
30
«По гамбургскому счету, ошибок, сделанных мною
при перкуссии границ сердца, было гораздо меньше, чем технических ошибок, допущенных рентгенологами. Вот почему я с удовольствием обучаю
студентов перкуссии сердца, овладев которой в начале карьеры, врач на всю жизнь получает в свое
распоряжение быструю, доступную и довольно точную методику».
Латеральное смещение левой границы относительной сердечной тупости не всегда свидетельствует о дилатации ЛЖ (табл. 1). Изредка к этому
приводит выраженное расширение ПЖ, например,
при легочной гипертензии, стенозе клапанного отверстия легочного ствола, выраженной и длительно
персистирующей трикуспидальной недостаточности [32]. Уже во время физикального обследования
можно выяснить, за счет какой камеры сердца возникла кардиомегалия (табл. 3). В то же время перкуссия правой границы относительной сердечной
тупости для распознавания правожелудочковой дилатации неинформативна, главным образом, потому, что ПЖ не участвует в формировании правого
контура сердца [32]. Кроме того, перкутируя правую границу, врачи нередко локализуют ее левее истинного расположения [79]. В целом ошибка перкуссии правой границы относительной сердечной
тупости может превышать 4 см [23].
Впрочем, основываясь на работах W. Dressler
(1941-1960), K. Thirukkanesan и соавт. [81] предлагают определять дилатацию камер сердца, оценивая
его абсолютную тупость. В частности, эти авторы
приводят следующие критерии:
1) норма – тупость локализуется над нижней
частью грудины (не выходя за ее края) от уровня
хрящей VI ребер до хряща IV ребра (слева) и хряща
V ребра (справа); высота зоны тупости не превышает 3 см [32], ширина – 5 см;
2) дилатация ПЖ – расширение левой границы
влево на 2-6 см (тупость определяется в IV-VI межреберных промежутках слева);
3) дилатация правого предсердия – расширение
правой границы вправо, а в выраженных случаях и
вверх на несколько сантиметров (тупость определяется в IV-V межреберных промежутках справа);
4) дилатация левого предсердия – расширение
левой границы вверх (до III межреберья) и влево
(отходит от левого края грудины на 7-8 см).
Однако ценность приведенных данных представляется весьма условной. Во-первых, чем выше уровень абсолютной тупости, тем больше вероятность
того, что ее причиной служит перикардиальный выпот [82]. Во-вторых, кроме ссылок на собственный
опыт и авторитет W. Dressler, никаких других обоснований точности своей методики авторы не приводят.
Сведения, касающиеся перкуссии сердца как метода распознавания кардиомегалии, обобщены ниже.
Перкуссия сердца в диагностике кардиомегалии
Положение больного лежа на спине
• Латеральное смещение левой границы относительной сердечной тупости – кнаружи от ЛСКЛ
(дилатация ЛЖ).
• Латеральное смещение левой границы относительной сердечной тупости – на >10,5 см латеральнее ПСЛ (дилатация ЛЖ).
Систолический шум относительной митральной
недостаточности
Общепринятую точку зрения на генез митральной недостаточности при кардиомегалии приводят
M. Dennis и соавт. [83] в кратком руководстве, посвященном механизмам возникновения различных
физикальных признаков: «При дилатационной кардиомиопатии любой этиологии происходит растяжение ЛЖ, а вместе с ним и митрального кольца.
Соответственно створки митрального клапана теряют способность полностью прикрывать левое
предсердно-желудочковое отверстие, в результате
чего регургитирующий поток крови возвращается
[в систолу] в предсердие». Такое же объяснение дают данному феномену и отечественные авторы,
например Б.С. Шкляр [35], относящий этот шум к
числу органических мышечных.
В то же время Дж. Констант [22] считает, что дилатация фиброзного кольца митрального клапана
сама по себе редко вызывает его недостаточность.
Аргументы автора [22] сводятся к следующему:
1) поверхность створок митрального клапана по
своей площади превосходит соответствующее отверстие в >2 раза; 2) во время систолы фиброзное
кольцо благодаря заложенным в нем мышечным
элементам сокращается, так что у собак площадь
предсердно-желудочкового отверстия уменьшается
на 10-50%; 3) значительная дилатация ЛЖ (например, в его среднем участке, между верхушкой и основанием) далеко не всегда сопровождается расширением фиброзного кольца; 4) во многих случаях
выраженная дилатация ЛЖ (например, вследствие
аортальной недостаточности) к митральной регургитации не приводит. Основной же причиной митральной недостаточности при кардиомегалии
Дж. Констант [22] видит сферизацию ЛЖ, при которой происходит латеральное смещение сосочковых мышц, тянущих сухожильные хорды клапана в
сторону верхушки и тем самым препятствующих
полному закрытию створок. На эти же механизмы
относительной (функциональной, вторичной) митральной недостаточности – смещение сосочковых
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 31
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ДІАГНОСТИKИ
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ
Литература
1. Ability of primary care physicians to recognize physical findings associated with
HIV infection / D.S. Paauw, M.D. Wentrich, J.R. Curtis [et al.] // J. A. M. A. –
1995. – Vol. 274, № 17. – P. 1380-1382.
2. Laukkanen A. Practices of clinical examination of heart failure patients in primary health care / A. Laukkanen, M. Ikaheimo, H. Luukinen // Cent. Eur. J.
Public Health. – 2006. – Vol. 14, № 2. – P. 86-89.
3. Use of hand-carried ultrasound devices to augment the accuracy of medical students' bedside cardiac diagnoses / J.M. Decara, J.N. Kirkpatrick, K.T. Spencer
[et al.] // J. Am. Soc. Echocardiogr. – 2005. – Vol. 18, № 3. – P. 257-263.
4. Exploring symptoms in chronic heart failure / I. Ekman, J.G. Cleland,
B. Andersson, K. Swedberg // Eur. J. Heart Fail. – 2005. – Vol. 7, № 5. – P. 699703.
5. Comparison of effectiveness of hand-carried ultrasound to bedside cardiovascular physical examination / S.L. Kobal, L. Trento, S. Baharami [et al.] // Am. J.
Cardiol. – 2005. – Vol. 96, № 7. – P. 1002-1006.
6. Clinical diagnosis of left ventricular dilatation and dysfunction in the age of technology / D. Rovai, M.-A. Morales, G. Di Bella [et al.] // Eur. J. Heart Fail. –
2007. – Vol. 9, № 6-7. – P. 723-729.
7. Avoidance of the left lateral decubitus position during sleep in patients with heart
failure: relationship to cardiac size and function / R.S. Leung, M.E. Bowman,
J.D. Parker [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. – 2003. – Vol. 41, № 2. – P. 227-230.
8. Trepopnea in patients with chronic heart failure / M. Fujita, S. Miyamoto,
K. Tambara, B. Budgell // Int. J. Cardiol. – 2002. – Vol. 84, № 2-3. – P. 115-118.
9. Albert R.K. The prone position eliminates compression of the lungs by the heart /
R.K. Albert, R.D. Hubmayr // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2000. –
Vol. 161, № 5. – P. 1660-1665.
10. Lateral decubitus position generates discomfort and worsens lung function in
chronic heart failure / P. Palermo, G. Cattadori, M. Bussotti [et al.] // Chest. –
2005. – Vol. 128, № 3. – P. 1511-1516.
11. Effect of left and right lateral decubitus positions on Doppler mitral flow patterns in patients with severe congestive heart failure / C.S. Berensztein,
D. Pineiro, J.F. Luis [et al.] // J. Am. Soc. Echocardiogr. – 1996. – Vol. 9, № 1. –
P. 86-90.
12. Positional hypoxemia in unilateral lung disease / C. Remolina, A.U. Khan,
T.V. Santiago, N.H. Edelman // N. Engl. J. Med. – 1981. – Vol. 304, № 9. –
P. 523-525.
13. Acosta J. Trepopnea resulting from large aneurysm of sinus of Valsalva and
descending aorta / J. Acosta, F. Khan, R. Chitkara // Heart Lung. – 1982. –
Vol. 11, № 4. – P. 342-344.
14. Trepopnea due to recurrent lung cancer / Y. Tsunezuka, H. Sato, T. Tsukioka,
H. Shimizu // Respiration. – 2000. – Vol. 67, № 1. – P. 98-100.
15. Brawnwald E. Clinical aspects of heart failure / E. Brawnwald, W. Grosman //
Heart disease: A Textbook of cardiovascular medicine / ed. by E. Brawnwald. –
[4th ed.]. – Philadelphia: W.B. Saunders, 1992. – P. 453-472.
16. Effects of posture on cardiac autonomic nervous activity in patients with congestive heart failure / S. Miyamoto, M. Fujita, H. Sekiguchi [et al.] // J. Am.
Coll. Cardiol. – 2001. – Vol. 37, № 7. – P. 1788-1793.
17. Yang J.-L. Comparison of effect of 5 recumbent positions on autonomic nervous modulation in patients with coronary artery disease / J.-L. Yang,
G.-Y. Chen, C.-D. Kuo // Circ. J. – 2008. – Vol. 72, № 6. – P. 902-908.
18. Conn R. Cardiac physical diagnosis in the digital age: an important but increasingly neglected skill (from stethoscopes to microchips) / R. Conn, J. O'Keefe //
Am. J. Cardiol. – 2009. – Vol. 104, № 4. – P. 590-595.
19. Манджони С. Секреты клинической диагностики / С. Манджони // Пер.
с англ. под ред. А.В. Струтынского, Ю.П. Гапоненкова. – М.: БИНОМ,
2004. – 608 с.
20. McGee S.R. Evidence-based physical diagnosis / S.R. McGee. – [2nd ed.]. –
Philadelphia: Saunders, Elsevier, 2007. – P. XI + 856 p.
21. Амосова Е.Н. Клиническая кардиология / Е.Н. Амосова. – Т. 1. – К.:
Здоров'я, Книга-плюс, 1997. – 704 с.
22. Констант Дж. Клиническая диагностика заболеваний сердца (кардиолог
у постели больного) / Дж. Констант // Пер. с англ. под ред. А.Л. Сыркина. – М.: БИНОМ, 2010. – 448 с.
23. Kurtz C.M. The percussion of the heart borders and the Roentgen ray shadow
of the heart / C. M. Kurtz, P. D. White // Am. J. Med. Sci. – 1928. – Vol. 176,
№ 2. – P. 181-195.
24. Ranganathan N. The art and science of cardiac physical examination: with
heart sounds and pulse wave forms on CD / N. Ranganathan, V. Sivaciyan,
F.B. Saksena. – Humana Press Inc., 2006. – P. XVII + 411 p.
25. Beilin L. The left ventricular impulse in hypertensive heart disease / L. Beilin,
P. Mounsey // Br. Heart J. – 1962. – Vol. 24, № 4. – P. 409-421.
26. Naylor C.D. The midclavicular line: a wandering landmark / C.D. Naylor,
D.G. McCormack, S.N. Sullivan // C. M. A. J. – 1987. – Vol. 136, № 1. –
P. 48-50.
27. Йонаш В. Клиническая кардиология / В. Йонаш. – Прага: Государственное издательство медицинской литературы ЧССР, 1966. – 972 + 42 с.
28. Accuracy of precordial percussion in detecting cardiomegaly / P.S. Heckerling,
S.L. Wiener, V.K. Moses [et al.] // Am. J. Med. – 1991. – Vol. 91, № 4. – P. 328334.
29. Diagnostic value of the apex beat / T.W. O'Neill, M. Smith, M. Barry,
I.M. Graham // Lancet. – 1989. – Vol. 1, № 8635. – P. 410-411.
30. Diagnostic value of the apex beat / T.W. O'Neill, M. Barry, M. Smith,
I.M. Graham // Lancet. – 1989. – Vol. 2, № 8661. – P. 499.
31. Rytand D.A. The midclavicular line: Where is it? / D.A. Rytand // Ann. Intern.
Med. – 1968. – Vol. 69, № 2. – P. 329-330.
32. Orient J.M. Sapira's art and science of bedside diagnosis / J.M. Orient. – [4th ed.]. –
Philadelphia: Wollters Kluwer Lippincott Williams & Wilkins, 2010. -653 p.
33. Диагностика внутренних болезней / М.В. Черноруцкий, И.П. Бенеславский, С.Л. Гаухман / Под ред. М.В. Черноруцкого, С.Л. Гаухмана. – [3-е
изд., испр.]. – Л.: Медгиз, Ленинградское отделение, 1949. – 623 с.
34. Мясников А.Л. Пропедевтика (диагностика и частная патология) внутренних болезней / А.Л. Мясников. – [3-е изд., перераб.]. – М.: Медгиз,
1956. – 627 с.
35. Шкляр Б.С. Диагностика внутренних болезней / Б.С. Шкляр / Под общей
ред. М.Б. Шкляра. – [6-е изд., стереотип.]. – К.: Вища школа, 1972. – 648 с.
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
мышц и перерастяжение фиброзного кольца – указывает и P. McCarthy [84]. Относительная митральная регургитация эхокардиографически визуализируется в виде центрального потока и служит причиной постоянной объемной перегрузки ЛЖ, усиливающей его ремоделирование и ухудшающей течение СН [84]. Однако до сих пор не удалось доказать,
что хирургическая коррекция порока (аннулопластика) способна улучшить прогноз.
Так или иначе, но вполне очевидно, что систолический шум митральной недостаточности имеет патогенетическую связь с дилатацией ЛЖ и поэтому
может претендовать на роль клинического признака кардиомегалии. Специальному изучению этого
вопроса посвящена лишь одна работа – исследование D. Rovai и соавт. [6] Из 100 обследованных ими
пациентов систолический шум относительной митральной недостаточности был выявлен у 30 больных. В этой подгруппе индекс КДО ЛЖ равнялся
127±45 мл/м2, тогда как в отсутствие систолического шума данный показатель составлял 98±35 мл/м2
(р=0,007). Во многофакторной модели логистической регрессии митральный систолический шум
продемонстрировал наиболее высокую предсказующую силу относительно дилатации ЛЖ (χ2=9,833;
ОШ 5,0 (95% ДИ 1,8-14,7); р<0,0001). Добавление к
субъективным признакам и патологическим свойствам ВТ, указывающим на дилатацию/систолическую дисфункцию ЛЖ, еще и данных аускультации
(систолический шум на митральном клапане + протодиастолический ритм галопа) вызывало небольшое снижение чувствительности – до 58% (95% ДИ
39-78%), столь же небольшое повышение специфичности – до 95% (95% ДИ 90-100%), а также рост
теста κ до 0,58 («удовлетворительная воспроизводимость» [68]). Таким образом, создается впечатление
о допустимости использования систолического шума митральной недостаточности в качестве одного
из признаков кардиомегалии.
31
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 32
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ДІАГНОСТИKИ
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ
32
36. Пропедевтика внутренних болезней: Учебник / В.Х. Василенко, А.Л. Гребенев, В.С. Голочевская [и др.] / Под ред. В.Х. Василенко. – [3-е изд., перераб. и доп.]. – М.: Медицина, 1989. – 512 с.
37. Мухин Н.А. Пропедевтика внутренних болезней: Учебник / Н.А. Мухин,
В.С. Моисеев. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. – 768 с.
38. Пропедевтика внутренних болезней: ключевые моменты: Учебное пособие / Ю.В. Котовская, О.В. Аверков, С.В. Виллевальде [и др.] / Под ред.
Ж.Д. Кобалава, В.С. Моисеева. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 400 с.
39. The apex cardiac beat: Not a reliable clinical sign in elderly patients /
E. Mulkerrin, R. Saran, R. Dewar [et al.] // Age Ageing. – 1991. – Vol. 20, № 3. –
P. 304-306.
40. Interobserver agreement and accuracy of bedside estimation of right and left
ventricular ejection fraction in acute myocardial infarction / N. Gadsboll,
P.F. Hoilund-Carlsen, G.G. Nielsen [et al.] // Am. J. Cardiol. – 1989. – Vol. 63,
№ 18. – P. 1301-1307.
41. Burns E.A. Oxford American handbook of clinical examination and practical
skills / E.A. Burns, K. Korn, J. Whyte IV. – Oxford: Oxford Universtity Press,
Inc., 2011. – XXVII + 692 p.
42. Swartz M.H. Textbook of physical diagnosis: history and examination /
M.H. Swartz. – [6th ed.]. – Philadelphia: W. B. Saunders, Elsevier Inc., 2010. –
XIV + 902 p.
43. Walsh R.A. The history, physical examination, and cardiac auscultation /
R.A. Walsh, R.A. O'Rourke, J.A. Shaver // Hurst's The Heart / ed. by V. Fuster,
R.A. Walsh, R.A. Harrington [et al.] – [13rd ed.]. – McGraw-Hill Companies,
Inc., 2011. – P. 239-306.
44. Abrams J. Физикальное исследование сердца и циркуляторного русла /
J. Abrams // Основы кардиологии: Принципы и практика / Под ред.
К. Розендорффа. – [2-е изд.]. – Львов: Медицина світу, 2007. – С. 121-141.
45. Zobec Logar H.B. Standardization of the apex beat in the full left lateral position and its diagnostic value in detecting left ventricular dilatation / H.B. Zobec
Logar, N. Ruzic Medvescek, P. Rakovec // Acta Cardiol. – 2011. – Vol. 66, № 4. –
P. 459-464.
46. Пропедевтика внутрішніх хвороб / В.Ф. Москаленко, І.І. Сахарчук,
І.П. Тарченко [та ін.] / За ред. В.Ф. Москаленка, І.І. Сахарчука. – К.: Книга плюс, 2007. – 631 с.
47. Мясников А.Л. Я лечил Сталина: из секретных архивов СССР /
А.Л. Мясников с участием Е.И. Чазова. – М.: Эксмо, 2011. – 448 с. –
(Подлинная история).
48. Ewy G.A. Bedside evaluation of precordial pulsations / G.A. Ewy // Med.
Times. – 1972. – Vol. 100, № 1. – P. 156-180.
49. Fang J.C. Анамнез и физикальное обследование: подход, основанный на
принципах доказательной медицины / J.C. Fang, P.T. O'Gara // Болезни
сердца по Браунвальду: Руководство по сердечно-сосудистой медицине /
Под ред. П. Либби, Р.О. Боноу, Д.Л. Манна, Д.П. Зайпса; пер. с англ. под
общей ред. Р.Г. Оганова. – В 4 т. – Том 1. – М: Рид Элсивер, 2010. – С. 147172.
50. Siegenthaler's differential diagnosis in internal medicine. From symptom to
diagnosis / A. Aeschlimann, E. Baechli, C. Bassetti [et al.] / ed. by
W. Siegenthaler. – Stuttgart, New York: Thieme, 2007. – XXXVI + 1104 p.
51. Mangione S. Физикальное исследование сердечно-сосудистой системы /
S. Mangione // Секреты кардиологии / Под ред. Г.Н. Левайна. – М.:
МЕДпресс-информ, 2012. – С. 35-41.
52. Eilen S.D. Accuracy of precordial palpation for detecting increased left ventricular volume / S.D. Eilen, M.H. Crawford, R.A. O'Rourke // Ann. Intern. Med. –
1983. – Vol. 99, № 5. – P. 628-630.
53. Кончаловский М.П. Учебник внутренних болезней / М.П. Кончаловский. – [3-е изд., перераб.]. – М. – Л.: Государственное издательство медицинской литературы «Медгиз», 1939. – 612 с.
54. Accuracy and reproducibility of precordial percussion and palpation for detecting increased left ventricular end-diastolic volume and mass. A comparison of
physical findings and ultrafast computed tomography of the heart /
P.S. Heckerling , S.L. Wiener, C.J. Wolfkiel // J. A. M. A. – 1993. – Vol. 270,
№ 16. – P. 1943-1948.
55. Evaluation of the reproducibility and accuracy of apex beat measurement in the
detection of echocardiographic left ventricular dilation / A.L. Dans,
E.F. Bossone, G.H. Guyatt, E.L. Fallen // Can. J. Cardiol. – 1995. – Vol. 11,
№ 6. – P. 493-497.
56. Recommendations for chamber quantification: a report from the American
Society of Echocardiography's guidelines and Standards Committee and the
Chamber Quantification Writing Group, developed in conjunction with the
European Association of Echocardiography, a branch of the European Society of
Cardiology / R.M. Lang, M. Bierig, R.B. Devereux [et al.] // J. Am. Soc.
Echocardiogr. – 2005. – Vol. 18, № 12. – P. 1440-1463.
57. Флетчер Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер // Пер. с англ. под общей
ред. С.Е. Бащинского, С.Ю. Варшавского. – М.: Медиа Сфера, 1998. –
352 с.
58. Francis G.R. Natural history of cardiac remodeling / G.R. Francis,
W.H. Wilson Tang // Cardiac remodeling: Mechanisms and treatment / ed. by
G. Greenberg. – New York, London: Taylor & Francis Group, 2006. – P. 285301.
59. Patten R.D. Treatment of remodeling: inhibition of the renin-angiotensinaldosterone system / R.D. Patten, M.A. Konstam // Cardiac remodeling:
Mechanisms and treatment / ed. by G. Greenberg. – New York, London: Taylor
& Francis Group, 2006. – P. 325-348.
60. Conn R.D. The cardiac apex impulse. Clinical and angiographic correlations /
R.D. Conn, J.S. Cole // Ann. Intern. Med. – 1971. – Vol. 75, № 2. – P. 185191.
61. The cardiac impulse and the motion of the heart / A.A. Deliyannis,
P.M. Gillam, J.P. Mounsey, R.E. Steiner // Br. Heart J. – 1964. – Vol. 26, № 3. –
P. 396-411.
62. Forssell G. Identifying severe aortic valvular stenosis by bedside examination /
G. Forssell, R. Jonasson, E. Orinius // Acta Med. Scand. – 1985. – Vol. 218,
№ 4. – P. 397-400.
63. The clinical evaluation of aortic regurgitation with special reference to a neglected sign: the popliteal-brachial pressure gradient / M.J. Frank, P. Casanegra,
A.J. Migliori, G.E. Levinson // Arch. Intern. Med. – 1965. – Vol. 116, № 3. –
P. 357-365.
64. Left ventricular ejection fraction: Physician estimates compared with gated
blood pool scan measurements / K.A. Eagle, T. Quertermous, D.E. Singer [et
al.] // Arch Intern Med. – 1988. – Vol. 148, № 9. – P. 882-885.
65. Basta L. The cardiac impulse: A new look at an old art / L.L. Basta,
J.J. Bettinger // Am. Heart J. – 1979. – Vol. 97, № 1. – P. 96-111.
66. The clinical value of apex beat and electrocardiography for the detection of left
ventricular hypertrophy from the standpoint of the distance factors from the
heart to the chest wall: a multislice CT study / S. Ehara, N. Shirai,
K. Matsumoto // Hypertens. Res. – 2011. – Vol. 34, № 9. – P. 1004-1010.
67. Wood P. An appreciation of mitral stenosis. Part 2. Investigations and results /
P. Wood // Br. Med. J. – 1954. – Vol. 1, № 4871. – P. 1113-1024.
68. Joshua A.M. Beauty is in the eye of the examiner: reaching agreement about
physical signs and their value / A.M. Joshua, D.S. Celermajer, M.R. Stockler //
Intern. Med. J. – 2005. – Vol. 35, № 3. – P. 178-187.
69. LeBlond R. DeGowin's diagnostic examination / R.F. LeBlond, D.D. Brown,
R.L. DeGowin. – [9th ed.]. – McGraw-Hill Professional, 2009. – XXX + 914
p.
70. Sakula A. Pierre Adolphe Piorry (1794-1879): Pioneer of percussion and
pleximetry / A. Sakula // Thorax. – 1979. – Vol. 34, № 5. – P. 575-581.
71. Jarcho S. Percussion of the heart contrasted with Roentgen examination
(Williams, 1899) / S. Jarcho // Am. J. Cardiol. – 1969. – Vol. 23, № 6. – P. 845849.
72. Moritz F. Einige Bemerkungen zur Frage der perkutorischen Darstellung der
gesamten Vorderflache des Herzens / F. Moritz // Dtsch. Arch. Klin. Med. –
1907. – Bd. 88. – S. 276-285.
73. Parkinson J. Enlargement of the heart / J. Parkinson // Lancet. – 1936. –
Vol. 227, № 5886. – P. 1391-1400.
74. McGee S. Percussion and physical diagnosis: Separating myth from science /
S. McGee // Dis. Mon. – 1995. – Vol. 41, № 10. – P. 643-692.
75. Dressler W. Clinical aids in cardiac diagnosis / W. Dressler // New York: Grune
& Stratton, 1970. – 246 p.
76. Stroud W.D. Measurement of the total transverse diameter of the heart by direct
percussion / W.D. Stroud, M.W. Stroud, D.S. Marshall // Am. Heart J. – 1948. –
Vol. 35, № 5. – P. 780-786.
77. Short R.V. Percussion as a way of life / R.V. Short // Lancet. – 1995. – Vol. 346,
№ 8967. – P. 67-68.
78. Dietlen H. Die Perkussion der wahren Herzgrenzen / H. Dietlen // Dtsch.
Arch. Klin. Med. – 1906-1907. – Bd. 88. – S. 286-301.
79. Mainland D. A comparison of percussion and radiography in locating the heart
and superior mediastinal vessels / D. Mainland, C.B. Stewart // Am Heart J. –
1938. – Vol. 15, № 5. – P. 515-527.
80. Karnegis J.N. Accuracy of percussion of the left cardiac border / J.N. Karnegis,
N. Kadri // Int. J. Cardiol. – 1992. – Vol. 37, № 3. – P. 361-364.
81. Thirukkanesan K. Experience of the area-based dullness method of cardiac percussion in the diagnosis of cardiorespiratory disorder / K. Thirukkanesan,
J. R. Panchmatia, V. Gulati // J. R. Soc. Med. – 2007. – Vol. 100, № 12. –
P. 533-534.
82. Moschcowitz E. A new sign of pericardial effusion / E. Moschcowitz // J. A. M. A. –
1933. – Vol. 100. – P. 1663-1664.
83. Dennis M. Mechanisms of clinical signs / M. Dennis, W.T. Bowen, L. Cho. –
Churchill Livingstone – Elsevier, 2012. – XXII + 585 p.
84. McCarthy P. Хирургическое лечение сердечной недостаточности /
P. McCarthy // Болезни сердца по Браунвальду: Руководство по сердечнососудистой медицине / Под ред. П. Либби, Р.О. Боноу, Д.Л. Манна,
Д.П. Зайпса; пер. с англ. под общей ред. Р.Г. Оганова. – В 4 т. – Том 2. –
М: Рид Элсивер, 2012. – С. 737-759.
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 33
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ДІАГНОСТИKИ
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ
Тривимірна ехокардіографія:
оцінка структурно?функціонального
стану порожнин серця
В.М. Коваленко, О.Г. Несукай, О.О. Даниленко, Н.С. Поленова, Є.Ю. Тітов
Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» НАМН України, м. Київ
Р
форматування та представлення після запису. Детальний опис усіх етапів отримання тривимірних
зображень здійснено нами в попередній публікації
[4]. Важливо зазначити, що для оцінки структурнофункціонального стану порожнин серця повнооб'ємне сканування, синхронізоване з електрокардіограмою, має більш вагоме значення порівняно з режимом збору даних у реальному часі.
Під час проведення 3D-ЕхоКГ в повному об'ємі,
синхронізованої з електрокардіограмою, зображення формується шляхом «зшивання», зазвичай від
двох до шести підоб'ємів, кожен з яких відповідає
одному серцевому циклу, при цьому сканування
відбувається одночасно в трьох площинах – фронтальній, сагітальній та поперечній. Важливо, щоб
під час збору даних забезпечувався якісний запис
кривої електрокардіограми з чітким зубцем R.
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
озвиток технологій у галузі ультразвукового
обладнання та стрімкий прогрес у сфері програмного забезпечення дозволяють отримати
високу якість зображення при візуалізації серця,
визначають нові напрями в оцінці анатомії серця,
функції шлуночків та передсердь. Однак суттєвим
обмеженням одномірного та двомірного режимів
ехокардіографії (2D-ЕхоКГ) є неможливість отримати об'ємне зображення, що не дає змоги повною
мірою оцінити структурно-функціональний стан
серця [1, 2]. Завдяки появі тривимірної ЕхоКГ (3DЕхоКГ) значно розширилися діагностичні можливості ультразвукової діагностики серця, що зумовило активне використання цього методу в повсякденній клінічній практиці [3].
Процес формування тривимірних зображень
серця включає три основні етапи: збір даних, їх
Рис. 1. Тривимірне зображення ЛШ з апікального доступу, отримане шляхом запису чотирьох серцевих циклів
А – чотирикамерна позиція ЛШ під час сканування серця у фронтальній площині (2);
В – двокамерна позиція ЛШ під час сканування серця у сагітальній площині (3);
С3, С5, С7 – поперечні зрізи порожнини ЛШ на рівні верхівки, середнього відділу та базального відділу відповідно під
час сканування серця в поперечній площині (1).
33
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 34
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ДІАГНОСТИKИ
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
З метою уникнення артефактів обов'язково під час
запису даних слід проводити затримку дихання. Якщо пацієнт не може затримати дихання чи спостерігається порушення ритму серця (фібриляція передсердь, екстрасистолія), 3D-ЕхоКГ в повному
об'ємі, синхронізовану з електрокардіограмою, виконують у межах одного серцевого циклу [5].
34
Лівий шлуночок
Величини кінцево-діастолічного об'єму (КДО),
кінцево-систолічного об'єму (КСО) та фракції викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) є важливими показниками, розрахунок яких обов'язковий у
пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями
[6]. У зв'язку з широкою доступністю 2D-ЕхоКГ
зазвичай є методом вибору для оцінки цих показників у повсякденній клінічній практиці. Однак метод має низку недоліків, а саме: необхідність геометричних припущень під час розрахунку об'ємів
ЛШ у пацієнтів з асиметричним ремоделюванням
ЛШ; заниження довжини істинної поздовжньої осі
ЛШ, що є причиною недооцінки об'єму ЛШ; часом
неможливість отримання якісного зображення всіх
стінок та/або сегментів міокарда ЛШ, що залежить
як від субоптимальної візуалізації серця, так і від
досвіду оператора [1].
3D-ЕхоКГ є перспективним новим методом
оцінки стану ЛШ у пацієнтів із серцево-судинними
захворюваннями. Вона дозволяє швидше, точніше
та з меншою залежністю від досвіду оператора проводити об'ємні розрахунки ЛШ та його ФВ порівняно з одномірним та 2D режимами ЕхоКГ [1, 7, 8]
(рис. 1). Для цього достатньо лише провести ідентифікацію декількох анатомічних орієнтирів ЛШ з
двокамерної і чотирикамерної позиції (верхівка
ЛШ та дві точки мітрального клапана), і програмне
забезпечення автоматично виконає трасування ендокарду з розрахунком КДО, КСО, ФВ ЛШ та маси
міокарда ЛШ (ММЛШ), при цьому інформація може бути представлена у якісному й кількісному вигляді (рис. 2).
Як правило, висока якість зображення є необхідною умовою для проведення точних
кількісних розрахунків глобальної функції ЛШ.
Ручне редагування автоматично визначеної лінії
ендокарду може знадобитися для підвищення точності вимірів, особливо у пацієнтів з неоптимальним акустичним вікном [9, 10]. Деякі автори
повідомляють, що об'єми ЛШ під час проведення
3D-ЕхоКГ є заниженими, коли успішній візуалізації підлягає менш ніж 60% поверхні ендокарду [11]. За цих умов використання контрастних
речовин дозволяє підвищити точність вимірювань
[12, 13].
У метааналізі, який включав 95 досліджень та ставив за мету порівняти об'ємні показники ЛШ шляхом проведення 3D-ЕхоКГ і магнітно-резонансної
томографії (МРТ) як «золотого стандарту», було показано, що величина КДО при 3D-ЕхоКГ була нижчою за таку за даними МРТ на 9,9 мл, величина
КСО була меншою лише на 4,7 мл, тоді як різниця
величини ФВ становила 0,13% [14]. В іншому
дослідженні об'ємні вимірювання ЛШ, здійснені в
режимі 3D-ЕхоКГ, достовірно корелювали з результатами МРТ: r=0,96, r=0,97 i r=0,93 відповідно для
КДО, КСО та ФВ з їх середнім відхиленням 17 мл,
16 мл, 6,4% [15].
ММЛШ є не менш важливим прогностичним
чинником порівняно з ФВ [16], особливо у
пацієнтів із гіпертонічною хворобою [17]. Під час
проведення 3D-ЕхоКГ ММЛШ визначають на основі напівавтоматичного обведення ендокардіальної та епікардіальної меж ЛШ з подальшим автоматичним розрахунком досліджуваного показника
(рис. 2). У низці досліджень продемонстровано достатню точність і високу відтворюваність при визначенні ММЛШ на основі 3D-ЕхоКГ [18, 19]. Середні
величини ММЛШ, отримані під час проведення
3D-ЕхоКГ, достовірніше корелюють з величинами
ММЛШ на основі МРТ (r=0,86, p<0,0001) порівняно з даними 2D-ЕхоКГ (r=0,71, p<0,001) та одномірної ЕхоКГ (r=0,48, p<0,01) [20]. Також слід
зазначити, що відтворюваність показника ММЛШ
при 3D-ЕхоКГ є кращою, ніж така для 2D-ЕхоКГ:
варіабельність величини ММЛШ між дослідниками
становить 12,5% у разі застосування 3D-ЕхоКГ та
24,1% – для 2D-ЕхоКГ [21].
Рис. 2. Тривимірне зображення ЛШ та
представлення інформації у якісному (D) і
кількісному (E) вигляді
А – чотирикамерна позиція ЛШ;
В – двокамерна позиція ЛШ;
С3, С5, С7 – поперечні зрізи порожнини ЛШ на рівні
верхівки, середнього відділу та базального відділу
відповідно.
EDV – КДО; ESV – КСО; EF – ФВ.
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 35
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ДІАГНОСТИKИ
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ
ЛШ. Крім того, напрямок деформації ЛШ та його
амплітуда також можуть бути виражені через
відтінки певного кольору (рис. 3).
3D-ЕхоКГ надає нові можливості для оцінки
регіональної скоротливості ЛШ, має особливі переваги під час проведення стрес-ЕхоКГ. У зв'язку з коротким періодом регіонального порушення скоротливості внаслідок транзиторної ішемії швидкий
збір даних на піку навантаження є дуже важливим.
І саме можливість виконання одночасних зрізів ЛШ
у всіх площинах з одного доступу значно зменшує
тривалість періоду збору даних та дозволяє підвищити діагностичну точність фармакологічної стресЕхоКГ [32, 33] (рис. 4).
Рис. 3. Приклад тривимірної СТЕ з визначенням
циркулярної деформації ЛШ у здорової особи та
представлення даних у вигляді динамічної осьової
карти і кольорового картування
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Поява тканинної міокардіальної допплерографії і
спекл-трекінг ехокардіографії (СТЕ) у двомірному
режимі дозволила кількісно виразити скоротливість
міокарда ЛШ не лише на глобальному, а й на сегментарному рівні. Однак якщо суттєвим обмеженням тканинної допплерографії є необхідність
орієнтації ультразвукового променя паралельно
напрямку руху досліджуваних структур, то слабкою
стороною іншого методу є значні витрати часу на
проведення дослідження, коли для аналізу всіх компонентів деформації 16 сегментів ЛШ потрібно
здійснити запис шести відеокліпів, використовуючи як апікальний, так і парастернальний доступи.
Ці проблеми було вирішено завдяки появі 3DЕхоКГ, яка має значний потенціал для того, щоб
стати методом вибору для оцінки регіональної скоротливості ЛШ, субклінічного виявлення порушень
його насосної функції та відбору пацієнтів для виконання ресинхронізації серця [22-25]. Успішне
визначення деформації міокарда ЛШ під час проведення 3D-ЕхоКГ можливе у 63-83% пацієнтів [2628]. Після запису лише одного відеокліпу з апікального доступу можна отримати величини глобальної
і регіональної деформації міокарда ЛШ в трьох напрямках (поздовжньому, циркулярному та радіальному) [29, 30], що займає лише третину часу, який
би знадобився для розрахунку показників поздовжньої, циркулярної і радіальної деформації за умови виконання СТЕ у 2D-режимі [31]. Результати
визначення деформації ЛШ можуть бути кількісно
представлені у вигляді динамічної осьової карти,
яка має 16 секторів, що відповідає 16 сегментам
Рис. 4. Тривимірне зображення ЛШ з візуалізацією всіх 16 сегментів ЛШ
А – одночасне зображення чотирикамерної (А), двокамерної (В) трикамерної (В2) позиції та поперечний переріз ЛШ
на рівні папілярних м'язів (С5) у момент закінчення систоли ЛШ під час проведення 3D&ЕхоКГ з апікального доступу;
Б – об'ємний вигляд ЛШ під час проведення 3D&ЕхоКГ в систолу та діастолу.
35
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 36
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ДІАГНОСТИKИ
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ
Так, у проведених дослідженнях показано більшу
чутливість 3D-стрес-ЕхоКГ для діагностики атеросклеротичного ураження передньої низхідної артерії порівняно з 2D-стрес-ЕхоКГ – 87 проти 78%
відповідно (р<0,01) [32, 33].
3D-ЕхоКГ стає перспективним методом для
оцінки внутрішньошлуночкової механічної диссинхронії, що, зокрема, дозволяє покращити відбір
пацієнтів із серцевою недостатністю, які потребують проведення ресинхронізуючої терапії [34, 35].
Серед показників механічної диссинхронії часто
використовують систолічний індекс диссинхронії,
який розраховують як стандартне відхилення часу
до мінімального систолічного об'єму кожного сегменту ЛШ. У дослідженні Kleijn та співавт. за участю 27 пацієнтів, яким було проведено ресинхронізуючу терапію, було показано, що значення
індексу систолічної диссинхронії 6,4% з чутливістю
88% та специфічністю 60% дає змогу передбачити
зворотне ремоделювання ЛШ [23]. Soliman та
співавт., застосувавши значення індексу систолічної диссинхронії 10%, підвищили чутливість
показника до 96%, а специфічність – до 88% [24].
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Правий шлуночок
Проведення об'ємних розрахунків та оцінка
функції правого шлуночка (ПШ) з використанням
2D-ЕхоКГ є складним завданням у зв'язку з його
особливою проекцією в грудній клітці, складною
асиметричною геометрією, вираженою трабекулярністю [36].
Завдяки появі 3D-ЕхоКГ можна отримувати
36
1
2
Рис. 5. Тривимірне зображення ПШ з апікального
доступу у пацієнта з дилатацією ПШ та зниженням
його систолічної функції
А – переріз ПШ у фронтальній площині;
В – переріз ПШ у сагітальній площині;
С3, С5, С7 – поперечні зрізи порожнини ПШ на рівні
верхівки, середнього відділу та базального відділу
відповідно.
Інформація представлена у якісному (1) та кількісному
(2) вигляді, де EDV – КДО, ESV – КСО, EF – ФВ.
об'ємні показники ПШ – КДО і КСО та розраховувати ФВ ПШ, що було неможливо у разі застосування 2D-ЕхоКГ (рис. 5). У дослідженні H.B. van der
Zwaan і співавт. було виявлено лише помірної сили
кореляційний зв'язок між лінійними розмірами
ПШ, визначеними під час проведення 2D-ЕхоКГ,
та КДО за даними МРТ (r=0,32-0,77), тоді як
об'ємні показники ПШ, розраховані під час виконання 3D-ЕхоКГ, достовірно корелювали з
відповідними величинами ПШ, отриманими шляхом проведення МРТ (r=0,71-0,97) [37].
Нещодавно Tamborini та співавт. [38] запропонували нормативні значення об'ємних показників
ПШ з урахуванням статі та площі поверхні тіла
(табл.).
Таблиця. Гендерні особливості КДО, КСО та ФВ
ПШ [38]
Показник
КДО (мл) іКДО (мл/м2) КСО (мл) іКСО (мл/м2)
M±m
M±m
M±m
M±m
49±10
29±11
16±6
ФВ (%)
M±m
Разом
86±21
67±8
Чоловіки
99±14
35±7
64±8
Жінки
74±14
23±7
69±8
Систолічну екскурсію кільця тристулкового клапана та пікову систолічну швидкість його зміщення
нині широко використовують як рутинні показники систолічної функції ПШ [39, 40]. Однак у
дослідженні G. Tamborini та співавт. [41], у якому
3D-ЕхоКГ було проведено для оцінки систолічної
функції ПШ під час динамічного спостереження за
пацієнтами, прооперованими з приводу вираженої
мітральної регургітації, показано, що зниження
систолічної екскурсії кільця тристулкового клапана
та пікової систолічної швидкості його зміщення не
слід вважати індикаторами зниження глобальної
систолічної функції ПШ після оперативного втручання.
Ліве передсердя
Протягом серцевого циклу ліве передсердя (ЛП)
виконує резервуарну, кондуїтну функцію та забезпечує активне наповнення ЛШ в пізню діастолу
(скоротлива функція). Значення кожної з цих
функцій у забезпеченні ударного об'єму ЛШ становить 40, 35 і 25% відповідно [42]. Збільшене ЛП
можна спостерігати при різних серцево-судинних
захворюваннях, що асоціюється з розвитком нових
епізодів фібриляції передсердь, церебральних
ішемічних подій та підвищує ризик смерті [43-45].
Зазвичай під час оцінки розмірів ЛП використовують 2D-ЕхоКГ і М-режим ЕхоКГ. Поява 3D-ЕхоКГ
зумовила численні переваги в оцінці структури та
функції ЛП [46]. У дослідженні А. Rohner і співавт.
було виявлено значний кореляційний зв'язок між
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 37
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ДІАГНОСТИKИ
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ
Рис. 6. Тривимірне зображення ЛП. Одночасне
сканування ЛП з чотирикамерної (А), двокамерної
(В) та трьох поперечних проекцій (С3, С5, С7) і
представлення даних у вигляді просторового
тривимірного зображення (1, 2), об'ємних
показників (3) та кривих деформації (4)
кардіоверсії відбувається поступово і максимальне
відновлення систолічної деформації ЛП припадає
лише на кінець 4-го тижня. Однак час до пікової деформації, який зазвичай є подовженим в осіб з
фібриляцією передсердь, не завжди нормалізується
після кардіоверсії, що є проявом персистуючої дисфункції ЛП, незважаючи на відновлення синусового ритму [55].
Таким чином, нині 3D-ЕхоКГ вже широко використовується в повсякденній клінічній практиці,
має велике значення для оцінки об'єму камер серця
та маси міокарда, визначення глобальної і
регіональної функції порожнин серця. Крім того,
важливими напрямами 3D-ЕхоКГ є подальше вивчення механічної диссинхронії, а також візуалізація серця під час проведення стрес-Ехо КГ.
Література
1. Lang R., M., Mor-Avi V. et al. Three-dimensional echocardiography the benefits of the additional dimension // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2006. – Vol. 48. –
P. 2053-2069.
2. Sapin P.M., Schroder K.M., Gopal A.S. et al. Three-dimensional echocardiography: limitation of apical biplane imaging for measurement of ventricular volume // J. Amer. Soc. Echocardiogr. – 1995. – Vol. 8. – P. 576-584.
3. Саидова М.А. Трехмерная эхокардиография: вчера, сегодня, завтра //
Consilium Medicum. – 2006. – № 5. – С. 29-34.
4. Коваленко В.М., Несукай О.Г., Поленова Н.С. та ін. Тривимірна ехокардіографія: методика проведення та роль у вивченні структури й
функції клапанів серця // Серцева недостатність. – 2012. – № 3. – С. 7-13.
5. Badano L.P., Lang R.M., Zamorano J.L. Textbook of real-time three dimensional echocardiography // Springer. – 2011. – P. 198.
6. Wong M., Johnson G., Shabetai R. et al. Echocardiographic variables as prognostic indicators and therapeutic monitors in chronic congestive heart failure //
Circulation. – 1993. – Vol. 87. – P. 65-70.
7. Jenkins C., Chan J., Hanekom L. et al. Accuracy and feasibility of online 3dimensional echocardiography for measurement of left ventricular parameters //
J. Am. Soc. Echocardiogr. – 2006. – Vol. 19. – P. 1119-1228.
8. Caiani E.G., Corsi C., Zamorano J. et al. Improved semiautomated quantification of left ventricular volumes and ejection fraction using 3-dimensional
echocardiography with a full matrix-array transducer: comparison with magnetic
resonance imaging // J. Am. Soc. Echocardiogr. – 2005. – Vol. 18. – P. 779-788.
9. Muraru D., Badano L.P., Piccoli G. et al.Validation of a novel automated borderdetection algorithm for rapid and accurate quantitation of left ventricular volumes based on three-dimensional echocardiography // Eur. J.Echocardiogr. –
2010. – Vol. 11. – Р. 359-368.
10. Mor-Avi V., Jenkins C., Kuhl H.P. et al. Real-time 3-dimensional echocardiographic quantification of left ventricular volumes: multicenter study for validation with magnetic resonance imaging and investigation of sources of error //
JACC Cardiovasc. Imaging. – 2008. – Vol. 1. – P. 413-423.
11. Tighe D.A., Rosetti M., Vinch C.S. Influence of image quality on the accuracy
of real time three-dimensional echocardiography to measure left ventricular volumes in unselected patients: a comparison with gated-SPECT imaging //
Echocardiography. – 2007. – Vol. 24. – P. 1073-1080.
12. Krenning B.J., Kirschbaum S.W., Soliman O.I. et al. Comparison of contrast
agent-enhanced versus non-contrast agent-enhanced real-time three-dimensional echocardiography for analysis of left ventricular systolic function // Am.
J.Cardiol. – 2007. – Vol. 100. – P. 1485-1489.
13. Jenkins C., Moir S., Chan J. et al. Left ventricular volume measurement with
echocardiography: a comparison of left ventricular opacification, three-dimensional echocardiography, or both with magnetic resonance imaging // Eur. Heart
J. – 2009. – Vol. 30. – P. 98-106.
14. Qi X., Cogar B., Hsiung M.C. et al. Live/real time three-dimensional transthoracic echocardiographic assessment of left ventricular volumes, ejection fraction,
and mass compared with magnetic resonance imaging // Echocardiography. –
2007. – Vol. 24. – P. 166-173.
15. Jacobs L.D., Salgo I.S., Goonewardena S. et al. Rapid online quantification of
left ventricular volume from real-time three-dimensional echocardiographic
data // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 27. – P. 460-468.
16. Quiсones M.A., Greenberg B.H., Kopelen H.A. et al. Echocardiogaphic predictors of clinical outcomes in patients with left ventricular dysfunction enrolled
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
величинами мінімального й максимального об'єму
ЛП за даними 3D-ЕхоКГ порівняно з такими під
час проведення комп'ютерної томографії (r=0,95,
p<0,001; r=0,92, p<0,001; r=0,82, p<0,001
відповідно) [47]. 3D-ЕхоКГ дає змогу вивчати фазову структуру об'єму ЛП протягом серцевого циклу,
що дозволяє встановити роль кожної фази в забезпеченні серцевого викиду [48].
Важливо зазначити, що завдяки сучасному програмному забезпеченню під час виконання 3DЕхоКГ, крім об'ємних параметрів ЛП, можна
досліджувати також величини його деформації та
швидкість
деформації,
міжпередсердну
і
внутрішньопередсердну диссинхронію [49, 50]
(рис. 6). Так, у пацієнтів із серцевою недостатністю
існує зв'язок між внутрішньопередсердною та
міжпередсердною диссинхронією і збільшенням величини натрійуретичного пептиду в крові (r=0,3,
p=0,01) [51]. Крім того, порушення поздовжньої деформації ЛП є найбільш точним та раннім показником діастолічної дисфункції ЛШ у хворих із серцевою недостатністю зі збереженою ФВ ЛШ та корелює з функціональним класом за NYHA [52]. 2007
року Kokubu та співавт. з'ясували, що деформація і
швидкість деформації ЛП знижені у пацієнтів з
гіпертонічною хворобою порівняно зі здоровими
особами незалежно від дилатації ЛП чи гіпертрофії
ЛШ [53].
Після проведення кардіоверсії з метою відновлення синусового ритму у хворих з фібриляцією передсердь величини деформації та швидкість деформації ЛП залишаються зниженими, що зумовлено
оглушенням ЛП [54]. Thomas та співавт. продемонстрували, що покращення скоротливості ЛП після
37
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 38
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ДІАГНОСТИKИ
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ
38
in the SOLVD registry and trials: significance of left ventricular hypertrophy //
J. Am. Coll. Cardiol. – 2005. – Vol. 35(5). – P. 1237-1244.
17. Ghali J.K., Liao Y., Simmons B. et al. The prognostic role of LV mass measurements. LV hypertrophy in patients with or without coronary artery disease //
Ann. Intern. Med. – 1992. – Vol. 117. – P. 831-836.
18. Caiani E.G., Corsi C. et al. Improved quantification of left ventricular mass
based on endocardial and epicardial surface detection with real time three
dimensional echocardiography // Heart. – 2006. – Vol. 92. – P. 213-219.
19. Monaghan M.J. Role of real time 3D echocardiography in evaluating the left
ventricle // Heart. – 2006. – Vol. 92. – P. 131-136.
20. Chang S.A., Kim H.K., Lee S.C. et al. Assessment of left ventricular mass in
hypertrophic cardiomyopathy by real-time three-dimensional echocardiography using single-beat capture image // J. Am. Soc. Echocardiogr. – 2013. –
Vol. 26 (4). – P. 436-442.
21. Caiani E.G., Corsi C. et al. Improved quantification of left ventricular mass
based on endocardial and epicardial surface detection with real time three
dimensional echocardiography // Heart. – 2006. – Vol. 92. – P. 213-219.
22. Kleijn S.A., Aly M.F., Terwee C.B. et al. Three-dimensional speckle tracking
echocardiography for automatic assessment of global and regional left ventricular function based on area strain // J. Am. Soc. Echocardiogr. – 2011. – Vol. 24. –
P. 314-321. 23. Kleijn S.A., van Dijk J., de Cock C.C. et al. Assessment of intraventricular mechanical dyssynchrony and prediction of response to cardiac
resynchronization therapy: comparison between tissue doppler imaging and
real-time three-dimensional echocardiography // J. Am. Soc. echocardiogr. –
2009. – Vol. 22 (9). – P. 1047-1054.
24. Soliman O.I., Geleijnse M.L., Theuns D.A. et al. Usefulness of left ventricular
systolic dyssynchrony by real-time three-dimensional echocardiography to predict long-term response to cardiac resynchronization therapy // Am. J. Cardiol. –
2009. – Vol. 103. – P. 1586-1591.
25. Tatsumi K., Tanaka H., Tsuji T. Strain dyssynchrony index determined by threedimensional speckle area tracking can predict response to cardiac resynchronization therapy // Сardiovascular Ultrasound. – 2011. – Vol. 5. – P. 9-11.
26. Hayat D., Kloeckner M., Nahum J. et al. Comparison of real-time threedimensional speckle tracking to magnetic resonance imaging in patients with
coronary heart disease // Am. J. Cardiol. – 2012. – Vol. 109. – P. 180-186.
27. Negishi K., Negishi T., Agler D.A. et al. Role of temporal resolution in selection of the appropriate strain technique for evaluation of subclinical myocardial
dysfunction // Echocardiography. – 2011. – Vol. 29. – P. 334-339.
28. Jasaityte R., Heyde B., Ferferieva V. et al. Comparison of a new methodology for
the assessment of 3D myocardial strain from volumetric ultrasound with 2D
speckle tracking // Int. J. Cardiovasc. Imaging. – 2012 – Vol. 28. – P. 1049-1060.
29. Nesser H.J., Mor-Avi V., Gorissen W., et al. Quantification of left ventricular
volumes using three-dimensional echocardiographic speckle tracking: comparison with MRI // Eur. Heart. J. – 2009. – Vol. 30. – P. 1565-1573.
30. Maffessanti F., Nesser H.J., Weinert L. et al. Quantitative evaluation of regional left ventricular function using three-dimensional speckle tracking echocardiography in patients with and without heart disease // Am. J. Cardiol. – 2009. –
Vol. 104. – P. 1755-1762.
31. De Isla L.P., Balcones D.V., Fernandez-Golfin C. et al. Three-dimensionalwall motion tracking: a new and faster tool for myocardial strain assessment:
comparison with two-dimensional-wall motion tracking // J. Am. Soc.
Echocardiogr. – 2009. – Vol. 22. – P. 325-330.
32. Aggeli C., Giannopoulos G., Misovoulos P. et al. Real-time three-dimensional
dobutamine stress echocardiography for coronary artery disease diagnosis: validation with coronary angiography // Heart. – 2007. – Vol. 93. – P. 672-675.
33. Badano L.P., Muraru D., Rigo F. et al. High volume-rate three-dimensional
stress echocardiography to assess inducible myocardial ischemia: a feasibility
study // J. Am. Soc.Echocardiogr. – 2010. – Vol. 23. – P. 628-635.
34. Kapetanakis S., Kearney M.T., Siva A. et al. Real-time three-dimensional
echocardiography: a novel technique to quantify global left ventricular mechanical dyssynchrony // Circulation. – 2005. – Vol. 112. – P. 992-1000.
35. Kapetanakis S., Bhan A., Murgatroyd F. et al. Real-time 3D echo in patient
selection for cardiac resynchronization therapy // JACC Cardiovasc.Imaging. –
2011. – Vol. 4. – P. 16-26.
36. Badano L.P., Ginghina C., Easaw J. et al. Right ventricle in pulmonary arterial
hypertension: haemodynamics, structural changes, imaging, and proposal of
a study protocol aimed to assess remodelling and treatment effects // Eur. J.
Echocardiogr. – 2010. – Vol. 11. – P. 27-37.
37. Van der Zwaan H.B., Geleijnse M.L., McGhie J.S. et al. Right ventricular
quantification in clinical practice: two-dimensional vs. three-dimensional
echocardiography compared with cardiac magnetic resonance imaging // Eur. J.
Echocardiogr. – 2011. – Vol. 12(9). – P. 656-664.
38. Tamborini G., Marsan N.A., Gripari P. et al. Reference values for right ventricular volumes and ejection fraction with real-time three-dimensional echocardiography: evaluation in a large series of normal subjects // J. Am Soc.
Echocardiogr. – 2010. – Vol. 23. – P. 109-115.
39. Miller D., Farah M.G., Keith F. et al. The relation between quantitative right ventricular ejection fraction and indices of tricuspidal annular motion and myocardial
performance // J. Am. Soc. Echocardiogr. – 2004. – Vol. 17. – P. 443-447.
40. Ueti O.M., Camargo E.E., Ueti Ade A. et al. Assessment of right ventricular
function with Doppler echocardiographicindices derived from tricuspid annular
motion: comparison with radionuclide angiography // Heart. – 2002. – Vol. 88. –
P. 244-248.
41. Tamborini G., Muratori M., Brusoni D. et al. Is right ventricular systolic function reduced after cardiac surgery? A two- and three-dimensional echocardiographic study // Eur. J. Echocardiogr. – 2009. – Vol. 10. – P. 630-634.
42. Van Beeumen K., Duytschaever M., Tavernier R. et al. Intra- and interatrial
asynchrony in patients with heart failure // Am. J. Cardiol. – 2007. – Vol. 99. –
P. 79-83.
43. Тsang T.S., Barnes M.E., Gersh B.J. et al. Prediction of risk for first age-related cardiovascular events in elderly population: the incremental value of echocardiography // J. Am. Coll. Cardiol. – 2003. – Vol. 42. – P. 1199-1205.
44. Tsang T.S., Barnes M.E., Gersh B.J. et al. Left atrial volume as a morphophysiologic expression of left ventricular diastolic dysfunction and relation to cardiovascular risk burden // Am. J. Cardiol. – 2002. – Vol. 90. – P. 1284-1289.
45. Kizer J.R., Bella J.N., Palmieri V. et al. Left atrial diameter as an independent
predictor of first car diovascular events in middle-aged and elderly adults: the
strong heart study // Am. Heart. J. – 2006. – Vol. 151. – P. 412-418.
46. Hung J., Lang R., Flachskampf F. et al. 3D Echocardiography: A review of the
current status and future directions // J. Am. Soc. Echocardiogr. – 2007. –
Vol. 20. – P. 213-233.
47. Rohner A., Brinkert M., Kawel N. et al. Functional assessment of the left atrium by real-time three-dimensional echocardiography using a novel dedicated
analysis tool: initial validation studies in comparison with computed tomography //
Eur. J. Echocardiogr. – 2011. – Vol. 12 (7). – P. 497-505.
48. Lin W-W., Wang K-Y., Lee Ch-P. et al. Association between normal aging and
phasic left atrial volume as assessed by real-time three-dimensional echocardiography // Acta. Cardiol. Sin. – 2012. – Vol. 28. – P. 34-41.
49. Kim K.H. Echocardiographic Measurement of Left Atrial Strain as a Tool for
Assessing Left Atrial Function and Geometric Change // Korean. Circ. J. –
2012. – Vol. 42 (5). – P. 302-303.
50. Cameli M., Matteo Lisi M., Righini F.M. et al. Novel echocardiographic techniques to assess left atrial size, anatomy and function // Cardiovasc. Ultrasound. //
2012. – Vol. 1. – P. 10-14.
51. Cianciulli T.F., Saccheri M.C., Lax J.A. et al. Two-dimensional speckle tracking echocardiography for the assessment of atrial function // World. J. Cardiol. –
2010. – Vol. 2. – P. 163-170.
52. Morris D.A., Gailani M., Vaz Pґerez A. et al. Left atrial systolic and diastolic
dysfunction in heart failure with normal left ventricular ejection fraction // J.
Am. Soc. Echocardiogr. – 2011. – Vol. 24. – P. 651-662.
53. Kokubu N., Yuda S., Tsuchihashi K. et al. Non-invasive assessment of left atrial function by strain rate imaging in patients with hypertension: a possible beneficial effect of renin-angiotensin system inhibitionon left atrial function //
Hypertens. Res. – 2007. – Vol. 30. – P. 13-21.
54. Kaya E.B., TokgЁozoglu L., Aytemir K. et al. Atrial myocardial deformation
properties are temporarily reduced after cardioversion for atrial fibrillation and
correlate well with left atrial appendage function // Eur. J. Echocardiogr. – 2008. –
Vol. 9. – P. 472-477.
55. Thomas L., McKay T., Byth K. et al. Abnormalities of left atrial function after
cardioversion: an atrial strain rate study // Heart. – 2007. – Vol. 93. – P. 89-95.
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 39
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 40
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СН
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ СН
Диуретическая терапия при ХСН:
наперстянка, гидрохлортиазид, фуросемид,
торасемид – что дальше?
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Л.Г. Воронков
Национальный научный центр «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, г. Киев
40
С момента описания диуретического эффекта наперстянки W. Withering в 1785 г. [1] последняя в течение почти полутора столетий оставалась, по существу, единственным способом помощи пациентам с хронической сердечной недостаточностью
(ХСН) и отечным синдромом. В 1920 г. были предложены ртутные диуретики [2], на смену которым в
1956 г. пришли тиазидные, а затем и петлевые [3, 4]
мочегонные средства. В отличие от артериальной
гипертензии, при которой тиазидные и тиазидоподобные диуретики рассматриваются в качестве одних из базовых средств фармакотерапии, их современную роль при ХСН нельзя определить как первостепенную, принимая во внимание такие факторы, как их менее выраженный по сравнению с петлевыми диуретиками (ПД) мочегонный эффект
(кроме отсутствующего на отечественном рынке
метолазона), способность чаще, чем ПД, вызывать
гипокалиемию в сопоставимых по диуретическому
ответу дозах, отрицательное влияние на углеводный
и липидный обмен, низкую эффективность у
пациентов с клиренсом креатинина менее 3040 мл/мин/м2 [5]. Основной «нишей» для применения гидрохлортиазида у больных с клинически манифестированной ХСН сегодня является его комбинирование в дозах 25-100 мг с ПД с целью преодоления рефрактерного отечного синдрома, что отражено в действующих рекомендациях по лечению
ХСН [6].
Если говорить о ПД, рекомендованных в настоящее время для терапии острой и хронической СН,
то из таковых на отечественном рынке сегодня присутствуют фуросемид и торасемид. Помимо них, в
Украине зарегистрирована этакриновая кислота,
применение которой в сравнении с двумя вышеназванными ПД характеризуется меньшей безопасностью (в частности, высоким риском ототоксичности), вследствие чего данное средство отсутствует в современных международных и украинских
рекомендациях по лечению ХСН. Таким образом,
фуросемид и торасемид являются единственными
представителями класса ПД, между которыми всякий раз делает выбор отечественный клиницист, занимающийся лечением пациента с ХСН и персистирующей гиперволемией. Поскольку такого рода
выбор должен базироваться на максимально полной информированности врача о механизмах
действия и клинических последствиях применения
каждого из вышеуказанных препаратов, далее попытаемся представить их соответствующую характеристику в сравнительном плане.
Фундаментальным общим свойством фуросемида
и торасемида является их способность к мощной
стимуляции натрийуреза путем торможения реабсорбции ионов Na+ в восходящем участке петли
Генле. Вместе с тем при ознакомлении со структурными формулами фуросемида и торасемида становится очевидным, что при сходстве названий мы
имеем дело с совершенно разными молекулами
(рис. 1). Соответственно, фармакокинетические и
фармакодинамические свойства этих препаратов
имеют существенные различия.
Биодоступность (процент от количества препарата, принятого внутрь, который поступил в кровь
после его первого прохождения через печень) фуросемида широко варьирует (10-90%), в отличие от
достаточно стабильной биодоступности торасемида
(80-95%). Причина этого – весьма вариабельная абсорбция фуросемида, зависимая от приема пищи
[7, 8] и различающаяся не только у отдельных индивидуумов, но и у одного и того же пациента в разные дни [9, 10]. Соответственно этому вариабельным (1-5 ч) является и время достижения максимальной концентрации фуросемида в крови в отличие от предсказуемого данного показателя у торасемида (примерно 1 ч). Период полувыведения торасемида при приеме внутрь (3-5 ч) больше, чем
фуросемида (1,5-3 ч), что определяет различия
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 41
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СН
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ СН
активности симпатической системы сердца, оцененной методом сцинтиграфии со 123-йодметилбензилгуанидином [18].
Особенно важным с клинической точки зрения
представляется антифибротический потенциал молекул торасемида, поскольку выраженность интерстициального миокардиального фиброза (ИМФ)
рассматривается как один из критериев повышенного риска внезапной аритмической смерти [19], а
высокий уровень циркулирующих биомаркеров, отражающих выраженность ИМФ (в частности, галектина-3), является предиктором низкой выживаемости пациентов с ХСН [20]. Экспериментально
установлен один из молекулярных механизмов
угнетения торасемидом коллагенообразования в
миокарде, заключающийся в подавлении им активности фермента, катализирующего превращение
продуцируемого фибробластами проколлагена I типа в коллаген, – карбокситерминальной протеиназы проколлагена [21]. Предстоит уточнить, является ли данный механизм самостоятельным (дополняющим антиальдостероновые свойства торасемида) либо же он прямо сопряжен с таковыми.
Вышеуказанная способность торасемида угнетать
коллагенообразование в миокарде доказана не
только в экспериментальных условиях, но и в клинике. В качестве иллюстрации приводим данные,
свидетельствующие о достоверном снижении уровня С-концевого пептида проколлагена I типа – прямого маркера коллагенообразования в миокарде –
на фоне длительного приема торасемида при отсутствии динамики данного показателя у пациентов,
принимавших торасемид [22] (рис. 1).
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
в продолжительности их диуретического эффекта –
до 6 и более 12 ч соответственно.
Вполне очевидно, что вышеуказанные фармакокинетические различия между фуросемидом и торасемидом априори служат предпосылкой к большей предсказуемости и стабильности диуретического эффекта и лучшей переносимости торасемида
у пациентов с ХСН. Подтверждение этому было получено в соответствующих клинических исследованиях, результаты которых будут представлены ниже. Кроме того, торасемид является и более сильным диуретическим средством, поскольку для достижения аналогичного натрийуретического и мочегонного эффектов требуется в 2,5-4 раза меньшая
доза, чем фуросемида – соответственно 10 и 40 мг;
20 и 60-80 мг; 200 и 500 мг [11, 12].
Однако отличия между фуросемидом и торасемидом не исчерпываются различием их чисто фармакологических свойств. Весьма важным с клинической точки зрения представляется наличие у торасемида дополнительных (по современной терминологии – «плейотропных», т.е. не связанных с базовым
механизмом действия препарата) свойств, которые
были продемонстрированы в серии экспериментальных и клинических исследований 1990-2000-х гг.
К таковым относятся, с одной стороны, угнетение
торасемидом эффектов ангиотензина II, в частности вазоконстрикции [13] и стимуляции синтеза альдостерона клетками клубочковой зоны коры надпочечников [14], а с другой – блокада рецепторов альдостерона [15]. Примечательно, что в условиях эксперимента выраженность последнего эффекта торасемида была сопоставима с таковой спиронолактона – классического антагониста рецепторов альдостерона [16]. Вышеозначенные антиальдостероновые свойства торасемида представляются весьма
важными как с позиции терапевтического влияния
на патогенетические механизмы ХСН, так и с точки
зрения обеспечения безопасности ее лечения. Речь
идет о возможности дополнительного ингибирующего воздействия на хорошо известные патогенные
эффекты альдостерона при ХСН: ренальные (стимуляция экскреции К+ и Mg2+), миокардиальные
(стимуляция интерстициального фиброза) и, наконец, – регуляторные (увеличение центрального
симпатического тонуса).
Благоприятные клинические следствия вышеуказанных плейотропных свойств торасемида продемонстрированы в соответствующих исследованиях
у пациентов с ХСН. В частности, установлено, что
терапия торасемидом сопровождается, в отличие от
лечения фуросемидом, минимальным риском
гипокалиемии [17], а его регулярный, в течение
6 мес, прием сопряжен с достоверным снижением
Lopez B. et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43
Рис. 1. Доказательства блокады торасемидом
коллагенообразования в миокарде
41
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 42
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СН
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ СН
С обсуждаемыми дополнительными свойствами
фуросемида логично связать результаты исследований, свидетельствующие о достоверном снижении
показателей ремоделирования левого желудочка
при регулярном приеме торасемида, в то время как
на фоне лечения фуросемидом такая динамика отсутствовала [23].
Наиболее важным индикатором целесообразности предпочтения при лечении больного с ХСН того
или иного лекарственного средства другому является преимущество одного из таких препаратов в отношении влияния на клинический прогноз и,
прежде всего, на выживаемость пациентов – при
условии, по крайней мере, сопоставимой безопасности обоих лекарственных средств. Соответствующая информация относительно фуросемида и торасемида была получена в крупном обсервационном
исследовании TORIC, включившем 1377 больных с
ХСН, которых распределили на две группы, полностью сопоставимые по основным клиникодемографическим и фармакотерапевтическим характеристикам. Пациенты первой группы (n=778) в
течение 12 мес принимали торасемид по 10 мг/сут, а
второй – фуросемид по 40 мг/сут (n=527) или другие диуретики (n=72). В первой группе общая летальность оказалась вдвое меньше, чем во второй
(2,2 и 4,5% соответственно), а количество смертельных исходов вследствие кардиоваскулярных причин – меньше почти в 2,5 раза (1,4 против 3,5%)
(рис. 2). Помимо этого, лечение торасемидом ассоциировалось с достоверно большей частотой перехода больных в более низкий функциональный
класс по NYHA, меньшей частотой развития гипокалиемии и меньшей вероятностью снижения уровня калия в плазме крови в конце 12-месячного периода наблюдения (рис. 3) [24].
5
Фуросемид
Toрасемид
To
р
В другом рандомизированном исследовании
DUEL, выполненном в России, было продемонстрировано, что у пациентов с ХСН и явлениями
декомпенсации, возникшими на фоне стандартной
терапии в амбулаторных условиях, прием торасемида в сопоставимой с фуросемидом дозе (в среднем
21,7 и 75,6 мг соответственно) позволял достичь
компенсации гемодинамики в среднем на 4 суток
раньше, чем при применении фуросемида (7 и 11
суток соответственно) при меньшей доле пациентов, потребовавших перехода на внутривенную терапию (4,2 против 6,7% при приеме фуросемида),
и на порядок меньшей частоте побочных эффектов
(0,3 против 4,2% при приеме фуросемида) [25].
Важная информация относительно риска госпитализируемости пациентов с ХСН на фоне перорального лечения торасемидом и фуросемидом
была получена в рандомизированном проспективном исследовании Mc Murray et. al. [26]. При сравнении клинических исходов у больных с ХСН, длительно принимавших торасемид (n=113) или фуросемид (n=121) в изначально сопоставимых по диуретическому эффекту дозах, было обнаружено, что
в группе торасемида число госпитализаций по поводу декомпенсации кровообращения оказалось на
52% меньше, чем в группе фуросемида (23 против
61 случая, р<0,01), а частота госпитализаций вследствие сердечно-сосудистых причин – на 37% ниже
(р=0,02). О более низкой тяжести эпизодов декомпенсации свидетельствовало почти в 3 раза меньшее суммарное количество суток стационарного лечения (106 против 296, р=0,02). Показательно, что в
ходе наблюдения увеличение дозы фуросемида потребовалось у 45% больных, в то время как дозы
торасемида – только у 27% (р=0,02).
Представленные выше результаты могут свидетельствовать о более низком темпе прогрессирования ХСН у пациентов, длительно принимающих
торасемид, в сравнении с больными, находящимися на длительном лечении фуросемидом. Следует
42
% смертности
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
р=0,006
4
4.35
4.30
3
р=,048
2
4.25
4.20
4.15
1
4.10
0
4.05
Общая
смертность
Кардиальная
смертность
Внезапная
смерть
4.00
Торасемид
3.95
Basal
Рис. 2. Исследование TORIC: показатели
смертности
Фуросемид
Визит 1
Визит 2
Визит 3
Визит 4
Рис. 3. Исследование TORIC: динамика К+ плазмы
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 43
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СН
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ СН
предположить, что определяющую роль в этой разнице играют потенциально отрицательные клинические свойства фуросемида – объективно существующие (табл.), несмотря на удовлетворительный в
большинстве случаев гемодинамический эффект, и,
наоборот, – потенциально благоприятные с позиции угнетения механизмов прогрессирования СН и
внезапной аритмической смерти свойства торасемида (табл.). Дополнительным «бонусом» является
лучшая переносимость терапии торасемидом, обусловленная как преимуществами его фармакокинетического профиля, так и вышеозначенными дополнительными свойствами.
Таким образом, исходя из существующих на
сегодня доказательных данных, в лечении пациентов с ХСН торасемид пока остается диуретиком,
характеризующимся наилучшим соотношением
эффективности и безопасности, в силу чего он может быть помещен на верхнюю ступень некой виртуальной лестницы, знаменующей собой эволюцию
подходов к диуретической терапии (рис. 4).
Возвращаясь к заголовку настоящей статьи, необходимо кратко коснуться результатов клинических испытаний новых классов мочегонных средств,
которые, как предполагалось, станут шагом вперед
в диуретической терапии пациентов с ХСН или, по
меньшей мере, важным дополнением к ней.
Крупное (с участием 4133 пациентов) испытание
представителя класса антагонистов вазопрессина
толваптана – EVEREST – продемонстрировало, что
назначение указанного препарата пациентам, госпитализированным с декомпенсированной ХСН,
в первые 7 дней способствует более быстрому преодолению гиперволемии, снижению суточной дозы
Таблица. Фуросемид и торасемид: сравнительная характеристика
Характеристики
Фуросемид
Торасемид
Вариабельная
Стабильная
10590
85590
155
1
1,553
355
458
>12
Стимуляция синтеза вазодилататорных
простагландинов
+
+
Стимуляция синтеза тромбоксана А2
+
–
Стимуляция РАС и САС
+
–
Антиальдостероновые свойства
–
+
Торможение фиброзообразования в миокарде
–
+
+
–
Риск гипокалиемии
существенный
низкий
Риск гиперурикемии
существенный
низкий
+
–
Фармакологические свойства
Абсорбция
Биодоступность, %
Время достижения максимальной концентрации, ч
Время полувыведения, ч
Длительность диуретического эффекта, ч
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Наличие «плейотропных» эффектов
Нежелательные и побочные эффекты
Постдиуретическая задержка Na+ (феномен
«рикошета»)
Ототоксический эффект
Примечания. РАС – ренин&ангиотензиновая система; САС – симпато&адреналовая система.
43
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 44
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СН
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ СН
Торасемид PR
(Бритомар)
Фуросемид,
этакриновая
к-та
1960
Торасемид
1990
с 2000
Тиазиды
1956
Ртутные
диуретики
1920
Дигиталис
1785
Рис. 5. Динамика концентрации Бритомара
в плазме крови в течение суток
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Рис. 4. Эволюция диуретической терапии
44
фуросемида и повышению концентрации Na+
в плазме крови. В то же время последующий поддерживающий прием данного лекарственного средства (в дополнение к стандартной терапии ХСН,
включающей ПД) в течение в среднем 9 мес не влиял на общую и сердечно-сосудистую смертность в
сравнении с плацебо [27]. Другие пероральные
представители класса ваптанов – сатаваптан и ликсиваптан – пока находятся в стадии клинического
изучения.
Также не удалось установить никаких клинических преимуществ перед плацебо ролофиллина –
представителя нового класса антагонистов аденозина – относительно влияния на 60-дневный прогноз
у пациентов с декомпенсированной ХСН [28].
Поиск наилучшим образом переносимой и удобной для ежедневного приема лекарственной формы ПД привел к созданию его пролонгированной
версии (торасемид SR, или Бритомар). Несмотря
на то что обычная форма торасемида обладает значительно лучшей переносимостью, чем фуросемид, ее прием также может сопровождаться императивными позывами к мочеиспусканию, создающими неудобства пациенту и нередко ограничивающими его социальную активность в первой половине дня [29].
Пролонгированная форма торасемида, созданная
на основе специально разработанного гидроколлоидного матрикса, в сравнении с обычной формой
данного препарата характеризуется более медленной абсорбцией в кишечнике при сохранении биодоступности, в результате чего примерно вдвое увеличивается время достижения максимальной концентрации препарата в крови (Cmax), а сам показатель Cmax снижается на треть по сравнению с торасемидом обычного высвобождения (рис. 5). Следствием этого является более низкий объем мочи и
меньшая потеря калия в первые часы после приема
препарата при аналогичном с обычной формой торасемида объеме мочи за сутки [30]. Этому сопутствуют достоверно меньшие частота и интенсивность позывов к мочеиспусканию, что позволяет
говорить о лучшей переносимости пролонгированной формы торасемида [31].
В заключение необходимо отметить, что согласно
данным выполненного в 2011 г. первого для нашей
страны «срезового» исследования UNIVERS, охватившего 2820 амбулаторных пациентов с ХСН, торасемид в качестве базового поддерживающего диуретического средства принимали 53% из них [32].
Это свидетельствует о достаточно высокой информированности отечественных врачей в отношении
проблемы диуретической терапии при ХСН и их готовности использовать соответствующие знания с
максимальной потенциальной пользой для больных. Будем надеяться на развитие этой тенденции и
в будущем, в том числе за счет применения вышеупомянутой – наиболее современной в ряду диуретиков, использующихся для лечения ХСН, – лекарственной формы.
Литература
1. Withering W. An account ot the fox-glove and some of its medical uses; with
practical remarks of dropsy and other diseases // Birmingham, 1885.
2. Saxl P., Heiling R. (1920). Uber die diuretiche Wircung von Novasurol und
anderen Quecksiberinjektionen // Wein. klin. Wochenschr. – Vol. 33. – P. 943.
3. Pitts R.F. A comparison of the modes of action of certain diuretic agents //
Progr. Cardiovasc. dis. – 1961. – Vol. 3. – P. 537.
4. Hutchen D.E., Mehta D., Romano A. Diuretic action of furosemide // Arch.
Intern. Med. – 1965. – Vol. 115. – P. 542.
5. Сидоренко Б.А., Преображенский А.В., Батиралиев Т.А. и соавт. Место
диуретиков в лечении хронической сердечной недостаточности // Кардиология. – 2005. – № 8. – С. 76-82.
6. Рекомендації з діагностики та лікування хронічної серцевої недостатності
Асоціації кардіологів України та Української Асоціації фахівців з серцевої
недостатності // Серцева недостатність. – 2012. – № 3. – С. 60-96.
7. Kramer W.G. Effects of food on the pharmacokinetics and pharmacodynamics
of furosemide // Amer. J. Ther. – 1995. – Vol. 2. – P. 499-503.
8. Mc Crindle I.I., Wa T.C., Barron W. et al. Effects of food on the absorbtion of
furosemide and bumetanide in man // Br. J. Clin. Pharmacol. – 1996. –
Vol. 42. – P. 743-746.
9. Lesne M. Comparison of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of
torasemide and furosemide in healthy volunteers // Dung. Res. – 1988. –
Vol. 38. – P. 160-163.
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 45
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СН
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ СН
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
10. Murray M.D., Haag K.M., Blak P.K. et al. Variable furosemide absorption
and poor predictability of response in elderly patients // Pharmacotherapy. –
1997. – Vol. 17. – P. 98-106.
11. Kruck F. Acute and long term effects of loop diuretics in heart failure //
Drugs. – 1991. – Vol. 41 (Suppl. 3). – P. 60-68.
12. Risler T., Kramer B., Muller G.A. The efficacy of diuretics in acute and
chronic renal failure // Drugs. – 1991. – Vol. 41 (Suppl. 3). – P. 69-79.
13. Fortuno A., Muniz P., Ravassa S. Torasemide inhibits angiotensin II-induced
vasoconstriction and intracellular calcium increase in the aorta of spontaneously hypertensive rats // Hypertension. – 1999. – Vol. 34. – P. 138-143.
14. Goodfriend T.L., Ball D.L., Oelkers W. et al. Torasemide inhibits aldosterone
secretion in vitro // Life Sci. – 1998. – Vol. 63 (3). – PL. 45-50.
15. Yamato M., Sasaki T., Honda K. et al. Effects of torasemide on left
ventricular function and neurohumoral factors in patients with chronic heart
failure // Circ. J. – 2003. – Vol. 67. – P. 384-390.
16. Uchida T., Yamanaga K., Kido H. Diuretic and vasodilating actions of
torasemide // Cardiology. – 1994. – Vol. 84 (Suppl. 3). – P. 14-17.
17. Dunn C.J., Fitton A., Brogden R.N. Torasemide. An update of its pharmacological properties and therapeutic efficacy // Drugs. – 1995. – Vol. 49 (1). –
P. 121-142.
18. Kasama S., Toyama T., Hatori T. et al. Effects of torasemide on cardiac sympathetic nerve activity and left ventricular remodeling in patients with congestive heart failure // Heart. – 2006. – Vol. 92. – P. 1434-40.
19. Z.H. Tseng; P. Ursell; B. Colburn et al. Interstitial myocardial fibrosis is associated with arrhythmic sudden death // J Am Coll Cardiol. – 2013; 61
(10_S):.doi:10.1016/S0735-1097(13)60345-9
20. Shah R.V., Chen-Tournoux A.A., Picard M.H. et al. Galectin-3, cardiac
structure and function, and long-term mortality in patients with acutely
decompensated heart failure // European J. Heart Failure. – 2010. – Vol. 12. –
P. 826-832.
21. Lopez B., Gonzalez A., Beaumont J. et al. Identification of a potential cardiac antifibrotic mechanism of torasemide in patients with chronic heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. – 2007. – Vol. 50. – P. 859-867.
22. Lopez B., Querejeta R., Conzalez A. et al. Effects of loop diuretics on
myocardial fibrosis and collagen type I turnover in chronic heart failure //
J. Am. Coll. Cardiol. – 2004. – Vol. 43. – P. 2028-2035.
23. Vamato M., Sasaki T., Honda K. et al. Effects of torasemide on left ventricular function and neurocumoral factors in patients with chronic heart failure //
Circulation J. – 2003. – Vol. 67. – P. 384-390.
24. Cosin J., Diez J., on behalf of The TORIC investigators. Torasemide in
chronic heart failure: results of the TORIC study // Eur. J. Heart Failure. –
2002. – Vol. 4. – P. 507-513.
25. Mareev V., Vygodin V. et al. Diuretic therapy of equally low intensity with
torasemide or furosemide in patients with decompensated congestive heart
failure (DUEL) // Berlin, HFA ESC meeting, I June, 2010.
26. Murray M.D., Deer M.M., Ferguson J.A. et al. Open-label randomized trial
of torasemide compared with furosemide therapy for patients with heart failure // Am. J. Med. – 2001. – Vol. 111. – P. 513-520.
27. Konstam M.A., Gheorshiade M., Burnett J.C. et al. Effects of oral tolvaptan
in patients hospitalized for worsening heart failure: The EVEREST outcome
trial // JAMA. – 2007. – Vol. 297. – P. 1319-1331.
28. Voors A. Adriana, Dittrich A. Howard, Massie M. Barry et al. Effects of the
adenosine receptor antagonist rolofylline on renal function in patients with acute
heart failure and renal function in patients with acute heart failure and renal dysfunction results from PROTECT // J. Am. Coll. Cardiol. – 2011. – Vol. 57. –
P. 1899-1097.
29. Gropper S., Albet C., Guglietta A. et al. Single-dose, randomized, crossover, biovailability clinical trial of torasemide immediate release compared to
new prolonged release formulation of torasemide (abstract) // Basic. Clin.
Pharmacol. Toxicol. – 2006. – Vol. 99 (Suppl. 1). – P. 48.
30. Gropper S., Rojas M.J., Guglietta A. et al. Single and repeated-dose, randomized, cross-over, biovailability clinical trial of torasemide immediate
release compared to a new prolonged release formulation of torasemide
(abstract).
31. Barbanoj M.J., Ballester M.R. et al. A bioavailability/bioequivalence and
pharmacokinetic study of two oral doses of torasemide (5 and 10 mg): prolonged-release versus the conventional formulation // Clin. Exp.
Pharmacol.Physiol. – 2009. – Vol. 36 (5-6). – P. 469-477.
32. Воронков Л.Г. Пацієнт із ХСН в Україні: аналіз даних популяції пацієнтів,
обстежених у рамках першого національного зрізового дослідження
UNIVERS // Серцева недостатність. – 2012. – № 2. – C. 6-13.
45
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 46
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СН
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ СН
Место антитромботической терапии в ведении
больных с хронической сердечной
недостаточностью при синусовом ритме
А.И. Дядык, Л.С. Холопов, Е.В. Щукина
Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
ица с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) характеризуются повышенным риском ишемических инсультов и системных тромбоэмболий по сравнению с общей популяцией. Высокая частота развития фибрилляции/трепетания предсердий (ФП/ТП) у пациентов
с ХСН существенно увеличивает этот риск. При наличии ФП или ТП однозначно (при отсутствии индивидуальных противопоказаний) рекомендуется
проведение антитромботический терапии. При синусовом ритме (СР) назначать антитромботические
средства следует на основании индивидуальной
оценки наличия и особенностей факторов риска
развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО)
[7-9, 14, 17].
Точка зрения относительно места антитромботической терапии в ведении больных с ХСН при
СР за последние четыре-пять десятилетий претерпела существенные изменения. В 1950-1970-х гг.
большинству пациентов с ХСН назначались антикоагулянты, что аргументировалось результатами
исследований, включавших в основном больных с
пороками сердца, ФП/ТП, дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) и недавно перенесенным инфарктом миокарда (ИМ), у которых отмечается высокий риск ТЭО [1, 2, 20-22].
В последующие десятилетия частота применения
антикоагулянтов снизилась вследствие существенного изменения структуры нозологических единиц,
обусловливающих развитие ХСН, а именно превалирования ишемической болезни сердца (ИБС) и
артериальной гипертензии. Кроме того: 1) внедрение в клиническую практику эхокардиографии позволило реально оценивать частоту формирования
тромбов в левом желудочке (ЛЖ) и показало имевшую место ее гипердиагностику; 2) определенная
часть больных с ХСН, обусловленной ИБС, принимает аспирин; 3) применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или антагонистов
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Л
46
рецепторов ангиотензина II в качестве базовой терапии при ХСН основательно снизило риск развития ТЭО у пациентов с ХСН при СР [21, 22].
Вместе с тем, несмотря на отсутствие убедительных доказательств (прежде всего результатов рандомизированных контролируемых исследований –
РКИ) благоприятного влияния пероральных антикоагулянтов (ПА) при ХСН с СР, в клинической
практике продолжают довольно часто назначать ПА
в качестве вспомогательной терапии. Так, по данным недавних европейских обсервационных исследований, около 43% больных со стабильной ХСН с
СР получали ПА в стационарах, а 39% – после выписки [5, 17].
Эпидемиология ТЭО при ХСН
Результаты эпидемиологических исследований
однозначно свидетельствуют о повышенном риске ишемических инсультов у пациентов с ХСН со
сниженной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ по сравнению с общей популяцией. В недавнем метаанализе 26 исследований показана частота ишемических инсультов в первый год после постановки
диагноза ХСН – 18 случаев на 1 тыс. больных, и
47 случаев на 1 тыс. пациентов в течение последующих 5 лет. Продемонстрировано, что ХСН занимает одно из ведущих мест (после ФП/ТП)
среди причин ишемических инсультов. Распространенность последних при ХСН с СР составляет 1-4%. Тромбоз глубоких вен выявляют у 1020% больных с ХСН, не получающих профилактическое антитромботическое лечение. Около
10% летальных исходов при ХСН обусловлены
эмболиями легочных артерий. Риск ишемических инсультов, по мнению одних авторов, выше у
пациентов с ХСН при значительном снижении
ФВ ЛЖ; согласно точке зрения других исследователей такая зависимость не наблюдается [4, 6, 7,
10, 15, 17].
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 47
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СН
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ СН
Состояние коагуляции при ХСН
Равновесие между факторами, индуцирующими тромбоз и препятствующими его развитию,
комплексное и динамическое. На фоне ХСН это
равновесие часто смещается в сторону тромбоза,
что обусловливает повышенный риск развития
ТЭО. Независимо от этиологии ХСН целый ряд
патологических механизмов, роль которых варьирует, способствуют возникновению тромбоза
[6, 14].
Классическое развитие тромбогенеза связывают
с комбинацией трех факторов, включающих:
• нарушения интракардиального кровотока;
• патологические изменения в стенке сосудов;
• функциональные нарушения компонентов
крови, что обозначается в медицинской литературе
как триада Вирхова.
На рисунке представлены ведущие патофизиологические механизмы тромбогенеза при ХСН.
Патологические изменения в стенке сосудов
и в эндокарде
Представлены доказательства развития на фоне
ХСН дисфункции эндотелия с нарушением синтеза
оксида азота, что приводит к адгезии моноцитов и
тромбоцитов к эндотелию, предрасполагая к формированию тромбов in situ. О развитии дисфункции
эндотелия при ХСН свидетельствуют повышенные
уровни биомаркеров его поражения – фактора
Виллебранда, тромбомодулина или растворимого
Е-селектина [6, 26].
Функциональные нарушения компонентов крови
При ХСН наблюдается нарушение реологии крови, гиперкоагуляция, дисфункция тромбоцитов с
тенденцией к формированию агрегатов. У больных
с ХСН часто отмечаются анемия и дефицит железа,
предрасполагающие к тромбозу, что обусловлено
рядом механизмов, включающих развитие реактивного тромбоцитоза в связи с недостатком железа и
повышение уровней эритропоэтина [6, 17, 26].
Эпидемиология
Нарушения
интракардиального
кровотока:
снижение сердечного
выброса;
патологический ток
крови в
дилатированных
полостях сердца и /или
при аневризмах стенок ;
дискинез , акинез в ЛЖ.
Патологические
изменения в стенке
сосудов:
дисфункция
эндотелия;
ремоделирование
сосудов.
Дисфункция
компонентов крови :
нарушения
коагуляции;
нарушения функции
тромбоцитов;
реологические
нарушения ;
активация
нейроэндокринной
системы и РААС .
Тромбоз
Рис. Патофизиология тромбогенеза при СН [26]
РААС – ренин&ангиотензин&альдостероновая система.
Нарушения интракардиального кровотока
Нарушения геометрии сердца (дилатация полостей, аневризмы, акинез, дискинез, гипертрофия
ЛЖ, снижение ФВ ЛЖ), наблюдаемые в различных
комбинациях при СН, обусловливают стаз крови в
камерах сердца, формирование интракардиальных
тромбов с последующим риском развития тромбоэмболий. Частота возникновения тромбов в ЛЖ у
больных с ХСН в различных сообщениях широко
варьирует. Однозначно признается более высокий
риск формирования тромбов в ЛЖ при наличии в
нем аневризм, а также при существенном снижении ФВ ЛЖ [6].
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Сердечная недостаточность
Истинная частота ТЭО у пациентов с ХСН при
СР остается недостаточно изученной. Результаты
большинства клинических, популяционных и когортных исследований, посвященных изучению эпидемиологии ТЭО при ХСН, неоднозначны, так как в
них включали гетерогенные группы больных (в том
числе c различными причинами и тяжестью ХСН,
возрастом, со сниженной и сохранной ФВ ЛЖ, наличием ФП/ТП и без таковых). Кроме того, у части
пациентов не исключалась «тихая» ФП [10].
Оценивая неоднозначные данные проведенных
исследований, можно констатировать, что превалирует точка зрения о повышенной частоте ишемических инсультов и системных тромбоэмболий, а
также тромбоза глубоких вен у лиц с ХСН при СР,
дилатацией полостей, гипертрофией ЛЖ, эндотелиальной дисфункцией и системным гиперкоагуляционным состоянием [3, 19, 26, 28].
Несомненный интерес представляют результаты
когортного исследования, опубликованные в 2012 г.
P. Avellana et al., в котором проанализирована реальная ситуация с применением ПА у пациентов с ХСН
со сниженной ФВ ЛЖ и СР в повседневной медицинской практике. Авторы данного исследования показали, что 28% таких больных, не имевших каких-либо
аргументированных показаний, получали ПА. При
этом отмечена существенная разница (от 0 до 50%) в
назначении ПА в различных медицинских центрах,
что объясняется некорректным отношением многих
практических врачей к рекомендациям кардиологических ассоциаций, посвященным диагностике и лечению острой и хронической СН [17, 27].
47
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 48
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СН
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ СН
48
Подходы к антитромботической терапии
у больных с ХСН при СР
При анализе исследований, посвященных оценке
влияния аспирина на ряд конечных точек у больных с ХСН, которые были опубликованы в 8090-х гг. ХХ века, получены неоднозначные результаты. Так, в обсервационных исследованиях показано, что аспирин может снижать риск внезапной
смерти и летальности при СН. В то же время у пациентов с постинфарктной СН была отмечена тенденция к увеличению летальности по сравнению с
лицами, принимавшими плацебо. Также продемонстрировано повышение частоты фатальных осложнений у постинфарктных больных наряду с уменьшением количества нефатальных. Неблагоприятные эффекты аспирина могут быть связаны с рядом
факторов, в том числе его способностью усиливать
вазоконстрикторные эффекты эндотелина, ингибировать синтез вазодилататорных простагландинов,
нарушать натрийурез. Кроме того, применение аспирина сопряжено с определенным риском гастроинтестинальных осложнений, в частности кровотечений [24, 25].
ПА (в подавляющем большинстве случаев применялся варфарин) продемонстрировали бесспорные
преимущества над аспирином в снижении ТЭО при
ФП/ТП. В то же время в отношении лиц с ХСН отсутствуют убедительные доказательства способности варфарина снижать общую и кардиальную летальность, а уменьшение частоты ишемических инсультов нивелировалось повышенным риском кровотечений (в том числе жизнеопасных) [16, 18, 29].
Несмотря на отсутствие убедительной доказательной базы относительно благоприятных эффектов аспирина и ПА у больных с ХСН при СР, в 5080-х гг. прошлого века превалировала точка зрения
о необходимости проведения антитромботической
терапии в этой клинической ситуации, причем такая позиция не базировалась на результатах РКИ [3,
6, 7, 19, 23, 26, 28].
В последнее десятилетие опубликовано несколько РКИ, посвященных возможностям антитромботической терапии у пациентов с ХСН при СР, результаты которых легли в основу современной позиции о тактике такого лечения при ХСН с СР. Мы
сочли важным представить некоторые из этих РКИ.
Целью РКИ WASH (Warfarin/Aspirin Study in
Heart Failure) было определить влияние терапии аспирином или варфарином на первичную конечную
точку (общую летальность, частоту нефатальных
ИМ и нефатальных инсультов) у 279 больных (средние сроки наблюдения 27±1 мес) с ХСН (ФВ ЛЖ
≤35%), рандомизированных в три группы (аспирин
300 мг/сут; варфарин с целевым уровнем международного нормализованного отношения – МНО 2,5;
плацебо). Относительно частоты первичной конечной точки (в группе плацебо 26%, варфарина –
26%, аспирина – 32%) отсутствовали какие-либо
значимые различия, однако в группе аспирина отмечено повышение частоты госпитализаций по поводу нарастания тяжести СН [24, 25].
В 2009 году были опубликованы результаты крупномасштабного РКИ WATCH (The Warfarin and
Antiplate Therapy in Chronic Heart Failure), в которое
включили 1587 пациентов с ХСН (ФВ ЛЖ ≤35%)
при СР. Задачей исследования было установить оптимальный антитромботический агент для больных
с ХСН при СР. С этой целью в течение не менее
12 мес, изучены эффективность и безопасность варфарина в открытом режиме (МНО 2,5-3,0), а также
аспирина (162 мг/сут) или клопидогреля (75 мг/сут)
в двойном слепом режиме. Первичными конечными точками служили общая летальность, нефатальный ИМ и нефатальный ишемический инсульт. Авторы обсуждаемого исследования не выявили существенных различий во влиянии на первичную конечную точку изученных препаратов: варфарин
против аспирина (р=0,77), клопидогрель против аспирина (р=0,57) и варфарин против клопидогреля
(р=0,39). Применение варфарина ассоциировалось
с меньшей частотой нефатальных инсультов, чем в
группах аспирина и клопидогреля (р=0,01), однако
это преимущество нивелировалось более высокой
частотой кровотечений. Частота госпитализаций по
поводу ухудшения СН оказалась выше в группе аспирина по сравнению с группой варфарина
(р=0,02) [19, 23].
С целью определения эффективности варфарина
и аспирина у больных с ХСН со сниженной ФВ ЛЖ
при СР проведено крупное РКИ WARCEF (the
Warfarin versus Aspirin in Reduced Cardiac Ejection
Fraction), результаты которого опубликованы в 2012 г.
В исследование включили 2305 больных с ХСН
(средняя ФВ ЛЖ 25%); средние сроки наблюдения
составили 3,5±1,8 года. Пациенты были рандомизированы в группы варфарина (целевые значения
МНО 2,0-3,5) и аспирина (325 мг/сут). Первичной
точкой служила сумма ишемических инсультов,
интрацеребральных геморрагий или летальных исходов от любой причины. Частота компонентов
первичной точки составила 7,47 события на 100
пациенто-лет в группе варфарина против 7,93 события на 100 пациенто-лет в группе аспирина
(р=0,40). В группе варфарина частота ишемических
инсультов оказалась ниже, чем в группе аспирина
(0,72 на 100 пациенто-лет против 1,36 на
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 49
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СН
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ СН
Возраст и пол не являлись независимыми факторами риска. Наличие в анамнезе комбинации инсульта или ТИА с сахарным диабетом ассоциировалось
с шестикратным повышением риска развития ишемического инсульта. В то же время абсолютная частота возникновения инсультов в этой группе составила 2,4 случая на 100 пациенто-лет, что, по мнению P. Pullicino et al., не позволяет с категоричностью рекомендовать рутинное назначение ПА таким пациентам [15].
С нашей точки зрения, в рекомендациях Европейской ассоциации кардиологов 2008 г. [9] и 2012 г.
[8], посвященных диагностике и лечению острой и
хронической СН, уделено неоправданно мало внимания проблеме антитромботической терапии у
больных с ХСН при СР. Согласно этим рекомендациям антикоагулянты показаны только пациентам
с ФП/ТП как со сниженной, так и сохранной или
повышенной ФВ ЛЖ, а также лицам с СР при наличии интракардиальных тромбов.
В рекомендациях Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца по ведению СН (2009) показанием для назначения антикоагулянтной терапии (АКТ) служит наличие ТЭО в
анамнезе; кроме того, применение ПА должно быть
рассмотрено у лиц с высоким риском ТЭО (амилоидоз сердца и так называемая некомпактная кардиомиопатия ЛЖ), семейной ДКМП или наличием
ТЭО у близких родственников [12].
В рекомендациях Американской ассоциации сердечной недостаточности (2010) более детально
представлены показания для проведения АКТ у
больных с ХСН при СР:
• АКТ показана пациентам с системными или
пульмональными ТЭО в анамнезе, включая ишемические инсульты или ТИА;
• АКТ рекомендована больным с симптоматической или бессимптомной кардиомиопатией либо
документированным крупноочаговым ИМ передней стенки ЛЖ, или недавно перенесенным ИМ с
документированным тромбом в ЛЖ (не более 3 мес
после ИМ).
• Возможность проведения АКТ должна быть
рассмотрена в других случаях ишемической и неишемической кардиомиопатии с наличием тромба
в ЛЖ (в зависимости от характера тромба).
• Возможность проведения АКТ должна быть
рассмотрена у лиц с ДКМП и ФВ ЛЖ ≤35% [12].
Очевидно, что продемонстрированный нами неоднозначный подход к проведению антитромботической терапии у больных с ХСН при СР в общеклинической практике в определенной мере объясняется ограниченной информацией, касающейся
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
100 пациенто-лет соответственно; р<0,005). Вместе
с тем частота больших кровотечений составила 1,78
на 100 пациенто-лет в группе варфарина против
0,87 на 100 пациенто-лет в группе аспирина
(р<0,001). Частота интрацеребральных и интракраниальных геморрагий не отличалась между сравниваемыми группами (р=0,82). В отношении частоты
ИМ и госпитализаций по поводу ухудшения СН,
служащих вторичными конечными точками, значимые различия между группами варфарина и аспирина не отмечены [11, 28].
Таким образом, по данным исследования
WARCEF, у больных с ХСН со сниженной ФВ ЛЖ
при СР отсутствовали существенные различия в
сумме параметров первичной точки (ишемические
инсульты, церебральные геморрагии и летальные
исходы от любых причин) между группами варфарина и аспирина. По мнению авторов исследования, с которым нельзя не согласиться, выбор между
аспирином и варфарином должен базироваться на
индивидуальном подходе и нет каких-либо убедительных оснований применять варфарин, а не аспирин у больных с ХСН и сниженной ФВ ЛЖ при СР
[11, 28].
В отличие от исследований WASH и WATCH,
в исследовании WARCEF имела место тенденция
к увеличению частоты госпитализаций по поводу
ухудшения СН в группе варфарина по сравнению
с группой аспирина.
По данным рассмотренных выше исследований
WATCH и WARCEF, влияние варфарина и аспирина на частоту развития ишемических инсультов
оказалось подобным таковому у пациентов с ФП.
Однако существенное увеличение частоты кровотечений у больных, принимавших варфарин или
аспирин, нивелировало благоприятный эффект
антитромботической терапии [11, 20, 23, 28].
Важно отметить, что при дополнительном анализе результатов исследования WARCEF в подгруппе
пациентов младше 60 лет, получавших варфарин,
риск летальных исходов, ишемических инсультов и
интракраниальных геморрагий оказался на 37%
ниже, чем в группе аспирина (р=0,001). Однако у
лиц старше 60 лет подобных различий не выявили
[11, 28].
Заслуживают внимания результаты недавно опубликованного исследования P. Pullicino et al. (2011),
посвященного изучению факторов риска развития
инсультов у больных с ХСН и СР. Его авторы установили независимые факторы риска, включавшие
инсульты или транзиторные ишемические атаки
(ТИА) в анамнезе, сахарный диабет и повышенные
уровни систолического артериального давления.
49
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 50
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СН
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ СН
50
вопросов ее проведения у данной категории пациентов.
В связи с этим представляется оправданной и
своевременной публикация в 2012 г. согласительного документа Европейской ассоциации ритма сердца и рабочей группы по изучению тромбозов Европейской ассоциации кардиологов «Тромбоэмболизм и антитромботическая терапия при СН у больных с СР» [26]. В данном документе рассмотрены
вопросы патофизиологии ТЭО при ХСН у больных
с СР, проанализированы результаты исследований,
посвященных эффективности антитромботической
терапии (ПА и антитромбоцитарные препараты) у
данной категории больных, обсуждены категории
больных с СН и СР, нуждающихся в проведении антикоагулянтной и антитромбоцитарной терапии,
изучены возможности применения новых представителей ПА (прямых ингибиторов фактора Ха – ривароксабана и апиксабана, прямого ингибитора
тромбина – дабигатрана) в анализируемой клинической ситуации. Мы полагаем, что публикация
этого согласительного документа в медицинских
источниках нашей страны станет важным подспорьем в выборе адекватного подхода к проведению антитромботической терапии у больных с ХСН
и СР. Основные положения данного документа
приводим ниже.
• ТЭО, имеющие место при ХСН, ассоциируются с повышенным риском летальных исходов и существенным снижением качества жизни.
• Необходимо активное выявление коморбидности, в частности ФП/ТП. Больным с ФП/ТП рекомендована терапия ПА. Шкалы CHA2DS2-VASc
и HAS-BLED следует использовать для определения эффективности ПА в предупреждении ТЭО и
снижении риска кровотечений.
• При проведении АКТ пациентам с хронической (>12 мес после острого коронарного синдрома)
ИБС не рекомендуется комбинация ПА с антитромбоцитарными препаратами ввиду высокого
риска больших кровотечений (особенно интракраниальных геморрагий), а также отсутствия доказательств в отношении повышения эффективности
профилактики ТЭО.
• При отсутствии специальных показаний (таких
как документированная ИБС и другие поражения
артерий) не следует назначать аспирин.
• В связи с отсутствием убедительных доказательств относительно снижения летальности и высоким риском больших кровотечений, несмотря на
снижение риска развития ишемических инсультов,
сегодня нет аргументированных данных в пользу
рутинного применения варфарина у всех больных с
ХСН при СР.
• Все антитромботические препараты характеризуются риском развития кровотечений, вследствие
чего сегодня четко не установлена их истинная эффективность в снижении летальности среди пациентов с ХСН при СР. Решение о проведении антитромботической терапии необходимо обсудить с
больным, объяснив степень риска развития у него
ТЭО и кровотечений на фоне такого лечения, и
учитывать выбор пациента.
• Необходимо проведение клинических исследований, посвященных оценке возможностей новых
ПА (прямых ингибиторов тромбина и ингибиторов
фактора Ха) в снижении риска ТЭО при низкой
частоте кровотечений по сравнению с варфарином,
учитывая частоту кровотечений.
• Применение ПА следует рассмотреть в индивидуальном порядке в ряде клинических групп, включающих больных со сниженной ФВ ЛЖ с наличием
в анамнезе инсультов, ТИА, тромбоза глубоких вен,
с впервые диагностированными интракардиальными тромбами и при правожелудочковой СН с наличием легочной артериальной гипертензии [26].
Таким образом, на сегодня признана необходимость назначения АКТ пациентам с ХСН при наличии ФП/ТП. В то же время ситуация с применением
ПА при СР далеко неоднозначна и требует дальнейшего изучения, в частности проведения крупномасштабных РКИ, посвященных оценке риска/пользы
антитромбоцитарной терапии и ПА (в том числе их
новых представителей – ривароксабана, апиксабана
и дабигатрана и, возможно, других) у различных категорий больных с ХСН при СР. В связи с этим неприемлемо рутинное назначение ПА и антитромбоцитарных препаратов пациентам с ХСН при СР, а
решение о проведении антитромботической терапии следует принимать на основании индивидуальной оценки риска ТЭО и кровотечений.
Литература
1. A community-based study of stroke incidence after myocardial infarction /
B.J. Witt, R.D. Brown, S.J. Jacobsen [et al.] // Ann. Intern. Med. – 2005. –
Vol. 143, № 11. – P. 785-792.
2. An evidence-based causative classification system for acute ischemic stroke /
H. Ay, K.L. Furie, A. Singhal [et al.] // Ann. Neurol. – 2005. – Vol. 58. – P. 688697.
3. Anticoagulation in patients with heart failure: who, when, and why? / A. Nair,
B. Sealove, J.L. Halperin et al. // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 8, Suppl. E. –
P. E32-E38.
4. Bassand J.P. Review of atrial fibrillation outcome trials of oral anticoagulant and
antiplatelet agents / J.P.Bassand // Europace. – 2012. – Vol. 14, № 3. – P. 312324.
5. Bruining N. Long-term application of vitamin K antagonists, more harm than
good? The additional value of imaging / N. Bruining, R.T. Domburg // Eur.
Heart J. – 2011. – Vol. 32, № 20. – P. 2473-2475.
6. Does heart failure confer a hypercoagulable state? Virchow's triad revisited /
G.Y. Lip, C.R. Gibbs // J. Amer. Coll. Cardiol. – 1999. – Vol. 33, № 5. –
P. 1424-1426.
7. Eikelboom J.W. Warfarin in Heart Failure / J.W. Eikelboom, S.J. Connolly //
N. Engl. J. Med. – 2012. – Vol. 366, № 20. – P. 1936-1938.
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 51
АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ СН
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ СН
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
8. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 / J.J.V. McMurray, S. Adamopoulos, S.D. Anker [et al.] // Eur. Heart
J. – 2012. – Vol. 33. – P. 1787-1847.
9. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure
2008 / K. Dickstein, A. Cohen-Solal, G. Filippatos [et al.] // Eur. Heart J. –
2008. – Vol. 29. – P. 2388-2442.
10. EURObservational Research Programme: the Heart Failure Pilot Survey /
Heart Failure Association of ESC / A.P. Maggioni, M.U. Dahlstro,
G. Filippatos [et al.] // Eur. J. Heart Fail. – 2010. – Vol. 12. – P. 1076-1084.
11. Freudenberger R.S. What is the appropriate approach to prevention of thromboembolism in heart failure? / R.S. Freudenberger, M.M. Schumaecker,
S. Homma // Thromb. Haemost. – 2010. – Vol. 103. – P. 489-495.
12. Heart Failure Society of America 2010 Comprehensive Heart Failure Practice
Guideline / J. Lindenfeld, N.M. Albert, J.P. Boehmer [et al.] // J. Card. Fail. –
2010. – Vol. 16. – P. e1-e194.
13. Hughes M. Stroke and thromboembolism in atrial fibrillation: a systematic
review of stroke risk factors, risk stratification schema and cost effectiveness
data / M. Hughes, G.Y. Lip // Thromb. Haemost. – 2008. – Vol. 99, № 2. –
P. 295-304.
14. Mulder B.A. Stroke aetiology in heart failure: towards patient-tailored prevention of stroke / B.A. Mulder, P.W. Kamphuisen, I.C. Van Gelder // Eur. J. Heart
Fail. – 2012. – Vol. 14, № 3. – P. 230-231.
15. Oral anticoagulation in patients with cardiomyopathy or heart failure in sinus
rhythm / P. Pullicino, J.L. Thompson, J.P. Mohr [et al.] // Cerebrovasc.Dis. –
2008. – Vol. 26, № 3. – P. 322-327.
16. Patients using vitamin K antagonists show increased levels of coronary calcification: an observational study in low-risk atrial fibrillation patients / B. Weijs,
Y. Blaauw, R.J. Rennenberg [et al.] // Eur. Heart J. – 2011. – Vol. 32, № 20. –
P. 2555-2562.
17. Ponikowski P. Anticoagulation for Heart Failure Patients in Sinus Rhythm:
Common in Clinical Practice But Still Not Evidence-based / P. Ponikowski,
E. A. Jankowska // Rev. Esp. Cardiol. – 2012. – Vol.65, № 8. – P. 687-689.
18. Primary and secondary prevention of cardiovascular disease: Antithrombotic
Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest
Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines / P.O. Vandvik,
A.M. Lincoff, J.M. Gore [et al.] // Chest. – 2012. – Vol. 141, Suppl. 2. –
P. 637S-668S.
19. Randomized trial of warfarin, aspirin, and clopidogrel in patients with chronic
heart failure: the Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure
(WATCH) trial / B.M. Massie, J.F. Collins, S.E. Ammon [et al.] // Circulation. –
2009. – Vol. 119, № 12. – P. 1616-1624.
20. Smith P. The effect of warfarin on mortality and reinfarction after myocardial
infarction / P. Smith, H. Arnesen, I. Holme // N. Engl. J. Med. – 1990. – Vol.
323, № 3. – P. 147-152.
21. Thatai D. Pharmacological prevention of thromboembolism in patients with
left ventricular dysfunction / D. Thatai, V. Ahooja, P.M. Pullicino // Amer.
J. Cardiovasc. Drugs. – 2006. – Vol. 6, № 1. – P. 41-49.
22. The incidence of ischemic stroke in chronic heart failure: a meta-analysis /
B.J. Witt, A.S. Gami, K.V. Ballman [et al.] // J. Card. Fail. – 2007. – Vol. 13,
№ 6. – P. 489-496.
23. The Warfarin and Antiplatelet Therapy in Heart Failure trial (WATCH): rationale, design, and baseline patient characteristics / B.M. Massie, W.F. Krol,
S.E. Ammon [et al.] // J. Cardiol. Fail. – 2004. – Vol. 10, № 2. – P. 101-112.
24. The Warfarin/Aspirin Study in Heart failure (WASH): a randomized trial comparing antithrombotic strategies for patients with heart failure / J.G. Cleland,
I. Findlay, S. Jafri [et al.] // Amer. Heart J. – 2004. – Vol. 148, № 1. –
P. 157-164.
25. The WASH study (Warfarin/Aspirin Study in Heart failure) rationale, design
and end-points. The WASH study Steering Committee and Investigators // Eur.
J. Heart Fail. – 1999. – Vol. 1, № 1. – P. 95-99.
26. Thromboembolism and antithrombotic therapy for heart failure in sinus
rhythm. An Executive Summary of a joint Consensus Document from the ESC
Heart Failure Association and the ESC Working Group on Thrombosis /
G.Y. H.Lip, P. Ponikowski, F. Andreotti [et al.] // Thromb. Haemost. – 2012. –
Vol. 108. – P. 1009-1022.
27. Tratamiento anticoagulante en pacientes con insuficiencia cardiaca por disfuncion sistolica y ritmo sinusal: analisis del registro REDINSCOR // P. Avellana,
J. Segovia, A. Ferrero [et al.] / Rev. Esp. Cardiol. – 2012. – Vol. 65. – P. 705712.
28. Warfarin and Aspirin in Patients with Heart Failure and Sinus Rhythm /
S. Homma, J.L.P. Thompson, P.M. Pullicino [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2012. –
Vol. 366. – P. 1859-1869.
29. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction / M. Hurlen,
M. Abdelnoor, P. Smith [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2002. – Vol. 347, № 13. –
P. 969-974.
51
16.01.2014
10:54
Page 52
Реєстраційні посвідчення МОЗ України № UA/3752/01/01, UA/3752/01/02 от 09.06.2010. Інформація для лікарів і фармацевтів.
Призначена для розповсюдження на семінарах, конференціях, симпозіумах на медичну тематику.
* Pitt B. Gheorghiandie M., Zannad F. at all, Evaluation of eplerenone in subgroup of EPHESUS patients with
baseline left ventricular ejection fraction J 30%. The Eur Jour of Hart Fail 2006; 8: 295-301
** Pitt B. White H., Nikcolau J. at all, Eplerenone reduces mortality 30 days after randomization following-acute
myocardial infaction in patients with left ventricular systolic dysfunction and heart failure JACC: 2005; 46(3): 425 – 431
За додатковою інформацією звертатися у Представництво «Файзер Ейч.
Сі. Пі. Корпорейшн» в Україні, 03608, м. Київ, вул. Амосова 12.
Тел. (044) 291-60-50
UA&INS&13&005
ZU_CH_1_2013.qxd
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 53
КЛІНІЧНИЙ СЕМІНАР
КЛИНИЧЕСКИЙ СЕМИНАР
Альдостерон и его блокада
при сердечно?сосудистой патологии
Материалы мастер?класса профессора Л.Г. Воронкова
и профессора А.Э. Багрия, проведенного в рамках заседания Киевского
научного общества кардиологов 22 января 2013 г.
Л.Г. Воронков
Доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель отдела хронической сердечной
недостаточности ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины
З
Альдостерон
Simpson S.A., Tait J.F.,
Wettsein A. et al.,
(Experientia,
1953, v.9, p.333-335)
Минералокортикоидные
рецепторы
в эпителиальных клетках
почечных канальцев
Rousseau G., Baxler J.,
Funder J. et al
(J.Steroid Biochem,
1972, v.3, p. 219-227)
Funder J.W., Feldman D.,
Edelman I.S. (Endocrinology,
1973, v.92, p. 992-1004)
Рис. 1. Развитие представлений о системе
альдостерона и его рецепторах
Основной синтез альдостерона с помощью ключевого фермента – альдостеронсинтазы осуществляется в митохондриях клеток клубочковой зоны
коры надпочечников путем последовательных биохимических превращений из исходного субстрата –
холестерина. Физиологическое действие альдостерона заключается в том, что, попадая в кровоток, он
взаимодействует с минералокортикоидными рецепторами эпителиальных клеток дистальных канальцев и собирательных трубочек нефрона. В результате обеспечивается реабсорбция натрия и, соответственно, воды, при этом одновременно увеличивается экскреция калия и магния.
С физиологической точки зрения альдостерон –
гормон мобилизационной направленности, конечным эффектом которого является сохранение
должного объема жидкости в циркуляторном русле
в определенных ситуациях, связанных с реализацией поведенческих реакций (недостаток питья и потребления натрия, повышенная потеря жидкости,
травмы с большими кровопотерями и др.). Данный
механизм филогенетически впервые сформировался у земноводных вследствие перехода от водного
образа жизни к наземному.
Патофизиологическую роль альдостерона в свете
его классической концепции целесообразно рассмотреть на примере первичного и вторичного гиперальдостеронизма. Первичный гиперальдостеронизм – эндокринное заболевание, вызванное гиперплазией либо опухолью коры надпочечников различного генеза, в результате чего увеличивается
синтез альдостерона. Развитие вторичного гиперальдостеронизма ассоциируется прежде всего с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), особенно в фазе декомпенсации кровообращения, и
опять же сопряжено с увеличением синтеза альдостерона. Повышенная продукция альдостерона в
коре надпочечников, соответственно, приводит к
нарастанию его концентрации в плазме, активации
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
а последние два десятилетия концепция роли
альдостерона при сердечно-сосудистых заболеваниях подверглась значительной эволюции, что нашло отражение в новом понимании роли альдостерона и его рецепторов в формировании
и прогрессировании ряда патологических кардиоваскулярных состояний.
В 2013 г. исполняется 60 лет со времени открытия
альдостерона. В 1952-1953 гг. из экстракта коры
надпочечников был выделен гормон, обладающий
высокой способностью задерживать натрий. Тогда
же была установлена его химическая формула. За
наличие альдегидной группы у 18-го углеродного
атома он получил название «альдостерон». Но только спустя 20 лет после описания основных свойств
альдостерона были открыты минералокортикоидные рецепторы, чувствительные к нему (рис. 1).
Альдостерон – гормон кортикального слоя надпочечников, физиологическая роль которого состоит в поддержании постоянного объема жидкости в
организме человека.
53
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 54
КЛІНІЧНИЙ СЕМІНАР
КЛИНИЧЕСКИЙ СЕМИНАР
чувствительных к нему минералокортикоидных рецепторов эпителиальных клеток дистальных канальцев и собирательных трубочек нефрона, уменьшению уровня магния и калия в крови, задержке
жидкости и натрия и в конечном итоге – к появлению отечного синдрома и аритмиям (рис. 2). На
продукцию альдостерона влияют различные факторы, оказывающие как стимулирующее, так и угнетающее действие.
Первичный
гиперальдостеронизм
(альдостерома)
Вторичный
гиперальдостеронизм
(ХСН)
↑ выработки А в коре надпочечников,,
↑ его концентрации в плазме
взаимодействие с MR* эпителия канальцев
↑ реабсорбции Na+
Задержка жидкости
Отечный синдром
потеря K+, Mg2+
↑ риска аритмий,
в т.ч. фатальных
Рис. 2. Гиперальдостеронизм – патогенетическая
схема
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
*MR – минералокортикоидные рецепторы.
54
К основным стимуляторам относят ангиотензин ІІ,
ионы К+, адренокортикотропный гормон. Ангиотензин ІІ, воздействуя непосредственно на локализованные в клубочковой зоне АТ1-рецепторы, ощутимо стимулирует синтез альдостерона. Повышение
концентрации калия в плазме крови всего на 2 промилле приводит к увеличению уровня альдостерона
на 25%. Поэтому клиницистам следует помнить, что
ведущим подходом к профилактике гипокалиемии у
пациентов с декомпенсированной ХСН должно
быть использование антагонистов альдостерона, а
не препаратов калия. Адренокортикотропный гормон в числе других системных факторов обусловливает стимуляцию выработки альдостерона. Существует также множество второстепенных факторов,
которые имеют меньшее значение, – эндотелин-1,
вазопрессин, серотонин, гистамин, пролактин, катехоламины, ацетилхолин и др.
К ингибиторам продукции альдостерона относят
три основных фактора: натрийуретический пептид,
гепарин и андрогены. «Малыми» блокаторами альдостерона являются дофамин, бета-эндорфин и соматостатин. Кроме того, известны и другие факторы, снижающие выработку альдостерона.
Поскольку альдостерон на 85% метаболизируется
в печени, одной из причин повышения его уровня в
плазме крови (и, соответственно, возникновения
вторичного гиперальдостеронизма) может быть замедление биологического распада (в 3-4 раза) при
выраженной гепатоцеллюлярной недостаточности,
в частности при циррозе печени, тяжелых гепатитах.
В основе современной концепции роли альдостерона при сердечно-сосудистых заболеваниях лежат
доказательства реализации его патогенных эффектов через минералокортикоидные рецепторы, локализованные в цитоплазме клеток различных тканей
сердечно-сосудистой, нервной и иммунной систем
(эндотелиоциты, астроциты, гладкомышечные
клетки и фибробласты). Кроме того, синтез альдостерона также может осуществляться на локальном
уровне (некоторые виды кардиомиоцитов, эндотелиоциты и др.), что было показано в ряде экспериментальных и клинических работ японских ученых
(Hatakeyama H. et al., 1994; Takeda Y. et al., 1995).
Стимулирующими в данной ситуации выступают те
же факторы, которые влияют на синтез альдостерона корой надпочечников, и, что немаловажно, –
свободные радикалы.
Стимуляция минералокортикоидных рецепторов
осуществляется циркулирующим в крови и локально синтезируемым альдостероном. Относительно
недавно было установлено, что в условиях оксидантного (свободно-радикального стресса), характерного для таких состояний, как острая и хроническая
СН, острый инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, сахарный диабет, острые нарушения
мозгового кровообращения, их активация может
происходить в ответ на действие кортизола (так называемый гормон хронического стресса), который
в нормальных условиях минералокортикоидные рецепторы не активирует. Следствием хронической
активации минералокортикоидных рецепторов является ряд патологических реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Наблюдается ремоделирование миокарда за счет гипертрофии последнего, нарушения кальциевого гомеостаза и, как
следствие, повышение риска аритмий. В клетках
сосудистого эндотелия происходит угнетение NOсинтазы, снижение ее биодоступности, развивается
дисфункция эндотелия с соответственным повышением риска тромбоза, снижается резерв регуляции кровотока – коронарного, почечного, церебрального, периферического, увеличивается продукция цитокинов макрофагами, отмечается стимуляция профибротических факторов. Активация
рецепторов, чувствительных к альдостерону в миокардиальных фибробластах, приводит к их пролиферации, повышению синтеза коллагена и формированию интерстициального фиброза (рис. 3),
являющегося мощным фактором риска внезапной
аритмической смерти.
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 55
КЛІНІЧНИЙ СЕМІНАР
КЛИНИЧЕСКИЙ СЕМИНАР
Активация
MR в КМЦ
Нарушение
Са 2 +
гомеостаза
Ремоделирование
↑ чувствительности к
триггерам
эктопии
↑ продукции CР
Угнетение
NO синтазы
↓ биодоступности NO
дисфункция
эндотелия
↑ риска
аритмий
Активация MR
в макрофагах
↑ риска
тромбоза
Активация MR в
фибробластах
Продукция
цитокинов
(IL-6,
TNFα)
Пролиферация ФБ,
↑ синтеза
коллагена
стимуляция
профибротических
факторов
(TGFβ и др.)
Фиброз
↓ коронарного
резерва
Рис. 3. Патогенные эффекты активации MR в сердце
В зависимости от особенностей патологического
процесса возникают нарушения на уровне многих
органов и систем. В сердце и сосудах ухудшается
функция эндотелия наряду с повышением риска
тромбоза, инициируется процесс формирования периваскулярного фиброза, ремоделирования и воспалительных изменений сосудистой стенки, развивается вазоконстрикция, электрическая нестабильность, гипертрофия миокарда. В нервной системе
наблюдается вегетативный дисбаланс в виде угнетения парасимпатического и повышения симпатического тонуса, опосредованных снижением барорефлекторной чувствительности, пропорциональным
концентрациям циркулирующего альдостерона
(рис. 4). Указанные изменения в той или иной мере
и в разных сочетаниях характерны для различных
видов сердечно-сосудистых расстройств (рис. 5).
Альдостерон
MR
Дисфункция
эндотелия
↑ риска тромбоза
Периваскулярный
фиброз
Ремоделирование
сосудов
Сосудистое
воспаление
↑ риска тромбоза
Периваскулярный
фиброз
Ремоделирование
сосудов
Сосудистое
воспаление
Вазоконстрикция
Гипертрофия
Задержка Na+, воды
Воспаление
Потеря K+ и Mg 2+
Фиброз
Ренальная
вазоконстрикция
Коронарная
вазоконстрикция
Протеинурия
Электрическая
нестабильность
СН, АГ
Активация
локальной
РАС
↑ симпатического
тонуса
Вегет.
дисбаланс
Вазоконстрикция
СН, ОИМ,
гипертензивное
АГ,
сердце
атеросклероз
Атеросклероз,,
СН
Инсульт /
ТИА,
СН, ОИМ
Рис. 5. Патогенные эффекты альдостерона при
различных видах сердечно5сосудистой патологии
Кортизол + избыток СР
Альдостерон
(пмоль/л)
Дисфункция
эндотелия
MR
MR
MR
умершие
n=51
выжившие
n=68
Ангиотензи ІІ
(пг/мл)
Гипертрофия
Задержка Na+, воды
Воспаление
Потеря K+ и Mg 2+
Фиброз
Ренальная
вазоконстрикция
Коронарная
вазоконстрикция
Протеинурия
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Гипер трофия
Активация MR
в клетках
эндотелия
Установлена роль альдостерона в формировании фибрилляции предсердий. Так, в исследовании на животных, у которых создавали перманентно повышенную концентрацию альдостерона в плазме и выполняли электрическую стимуляцию предсердий, уже через 8 недель определялось достоверное увеличение уровня артериального давления и накопление коллагена в интерстиции, при этом на ЭКГ наблюдалось достоверное удлинение волны Р и комплекса QRS.
В дальнейшем у всех животных, получавших альдостерон, в отличие от контроля удалось посредством электрической стимуляции навязать фибрилляцию предсердий (Jan-Christian R., 2012).
В классическом исследовании CONSENSUS,
с которого фактически началась эпоха применения ингибиторов ангиотензинпревращающего
Активация
локальной
РАС
↑ симпатического
тонуса
Электрическая
нестабильность
Вегет.
дисбаланс
Модиф . по M.Albaghdadi et al, P.Pitt, 2010
Рис. 4. Патогенные эффекты, опосредуемые
минералокортикоидными рецепторами,
в различных органах
Рис. 6. Выживаемость пациентов с тяжелой ХСН
(NYHA III5IV) в исследовании CONSENSUS (1987)
55
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 56
КЛІНІЧНИЙ СЕМІНАР
КЛИНИЧЕСКИЙ СЕМИНАР
Выживаемость
фермента (ИАПФ) при СН, было выявлено, что более высокие уровни циркулирующего альдостерона
наблюдались у пациентов с худшей выживаемостью
(рис. 6). Выживаемость больных в течение 5 лет
после инфаркта миокарда была также значительно
снижена у лиц с более высокими уровнями альдостерона. Кроме концентрации альдостерона, на выживаемость могут влиять уровень в крови кортизола и степень активации минералокортикоидных рецепторов (Palmer B. et al., 2008) (рис. 7).
В исследовании LURIC у пациентов с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией
в анамнезе также определяли зависимость выживаемости от уровня альдостерона. Более высокие
уровни альдостерона даже в рамках нормальных
значений ассоциировались с достоверно худшей
выживаемостью среди данной категории больных.
В исследовании с участием 799 пациентов с документированной хронической ишемической болезнью сердца, которым проводилось чрескожное
Альдостерон
<83 пкмоль/л
Альдостерон
83-141 пкмоль/л
Альдостерон
>141 пкмоль/л
Годы
Рис. 7. Выживаемость больных в течение 5 лет
после ИМ в зависимости от уровня альдостерона
в плазме (n=583)
Феномен сохранялся
и при комбинировании ИАПФ с БРА
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
56
нед
мес
мес
мес
мес
мес
Ангиотензин II
плазмы
пг/мл)
Альдостерон
плазмы
(пмоль/л)
(Исследование RESOLVD,
Circulation, 1999, 100, 624-625 )
мес
Лечение каптоприлом
Staesen et al, J.Endocrin, 1981, 91, 457-465
Рис. 8. Феномен «ускользания» альдостерона на
фоне терапии ингибиторами РАС
перкутанное вмешательство, выживаемость также
была ниже при более высоком уровне альдостерона
в плазме крови.
Таким образом, в настоящее время, учитывая
данные целого ряда исследований, актуальным является изучение возможностей влияния на уровень
альдостерона в плазме либо на активность минералокортикоидных рецепторов, направленного на
снижение клинического риска у лиц с сердечнососудистыми заболеваниями.
В то же время применение ингибиторов РААС
(ИАПФ и сартаны) с целью опосредованной блокады альдостерона не вполне оправдано по причине так называемого синдрома ускользания альдостерона, когда в начале лечения на фоне приема
ИАПФ происходит снижение уровня альдостерона, однако со временем он возрастает, в ряде случаев превышая первоначальные значения (рис. 8).
Данные обстоятельства объясняют наличием альтернативных путей стимуляции синтеза альдостерона (см. выше). Этот феномен сохраняется и при
комбинировании ИАПФ и сартанов (исследование RESOLVD, 1999).
Поскольку гепарин является физиологическим
ингибитором синтеза альдостерона, теоретически
его введение можно рассматривать как один из путей борьбы с вторичным альдостеронизмом. У тяжелых пациентов с СН применение низкомолекулярного гепарина может уменьшать застойные
явления за счет стимуляции диуреза. Нами было
проведено исследование, в котором наряду с другими показателями у декомпенсированных больных с ХСН определяли концентрацию альдостерона. У части пациентов на фоне гепаринотерапии
отмечалось ее существенное снижение, коррелировавшее с приростом диуреза. Таким образом,
как альтернативный вариант указанный подход
может иметь определенный эффект у пациентов с
тяжелой СН, однако он по-прежнему носит пилотный характер.
Блокирование альдостеронсинтазы соответствующими инновационными агентами (FAD286 и
SPP2745) является потенциально перспективным
методом, направленным на снижение уровня альдостерона в крови, так как на данном этапе осуществляются только пилотные исследования.
На сегодняшней день в качестве наиболее перспективного и обоснованного подхода к преодолению патогенных эффектов альдостерона при кардиоваскулярной патологии следует рассматривать
блокаду минералокортикоидных рецепторов.
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 57
КЛІНІЧНИЙ СЕМІНАР
КЛИНИЧЕСКИЙ СЕМИНАР
А.Э. Багрий
Доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней и общей практики семейной
медицины Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького
А
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМР)
и механизм их действия
Механизм действия АМР состоит в конкурентном связывании с внутриклеточными и мембранными рецепторами альдостерона. Инактивация рецепторов приводит к блокированию биологических
эффектов альдостерона. Клиническая эффективность АМР более выражена при наличии высоких
концентраций альдостерона в плазме (при сердечной недостаточности (СН), ИМ, применении петлевых или тиазидных диуретиков). Различают неселективный (спиронолактон) и селективный (эплеренон) АМР. Спиронолактон наряду с влиянием на
рецепторы альдостерона связывается также с андрогеновыми, прогестиновыми и в меньшей степени –
с глюкокортикоидными рецепторами, что может
быть причиной развития ряда побочных эффектов.
По сравнению с неселективным антагонистом
рецепторов альдостерона спиронолактоном эплеренон практически лишен действия на андрогеновые, прогестиновые и глюкокортикоидные рецепторы. В силу этих особенностей эплеренон не увеличивает в сравнении с плацебо риск развития гинекомастии, мастодинии, снижения либидо и развития патологических вагинальных кровотечений.
Благоприятные эффекты применения АМР на сердечно"
сосудистую систему – кардио" и вазопротекция
Продемонстрированы в экспериментальных работах
↑ NО5зависимой вазодилатации
↓ образования супероксида
↓ синтеза коллагена фибробластами
↓ апоптоза миокардиоцитов
↓ активации тромбоцитов
↓ депонирования коллагена в неинфарцированных облас5
тях миокарда
↓ интерстициального фиброзирования миокарда
↓ напряжения стенок ЛЖ
↓ уровней норадреналина в плазме
↓ электрического ремоделирования миокарда после ИМ
Продемонстрированы в клинических исследованиях
↑ биодоступности оксида азота (NO)
↓ уровней проколлагена III типа (маркера сосудистого
фиброзирования)
↓ реактивного интерстициального фиброза миокарда;
отсутствие неблагоприятного влияния на растяжение
(expansion) участка некроза при ИМ, репаративный
(заместительный) фиброз, эффективность формирования
рубца
↓ массы миокарда, объемов ЛЖ (при АГ, у пост5
инфарктных больных)
↑ захвата норадреналина миокардом, улучшение парамет5
ров вариабельности сердечного ритма, особенно в утрен5
ние часы
↓ риска аритмий
↓ общей смертности, частоты госпитализаций и риска
внезапной сердечной смерти – для больных с тяжелой
хронической СН (ХСН) II5IV ФК (эплеренон в РКИ
EMPHASIS5HF, спиронолактон в RALES)
↓ риска общей, сердечно5сосудистой смерти, внезапной
сердечной смерти, повторных госпитализаций – для
постинфарктных больных с систолической дисфункцией
ЛЖ и/или клиническими проявлениями СН и/или сахар5
ным диабетом (эплеренон – ЕРНЕSUS)
↑ барорефлекторной чувствительности
↑ систолической функции ЛЖ у постинфарктных больных
↑ диастолической функции ЛЖ
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
льдостерон в организме человека отвечает за
целый ряд физиологических и патологических эффектов. При высоких концентрациях
альдостерона в плазме крови повышается риск развития гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) сердца,
нарушений его ритма (фибрилляции предсердий и
желудочковых аритмий), фиброза (интерстициальный, диффузный, периваскулярный). При длительном (более 3 нед) устойчивом увеличении уровня
альдостерона происходит значительное ускорение
пролиферации фибробластов с выраженной стимуляцией процессов периваскулярного фиброзирования (включая крупные, средние и мелкие сосуды, в
том числе интрамиокардиальные – в предсердиях и
желудочках), нарастание артериальной гипертензии (АГ), отечного синдрома. Измерение концентрации альдостерона в плазме крови, полученной
при катетеризации больных в острой фазе инфаркта миокарда (ИМ) из корня аорты и коронарного
синуса, продемонстрировало активацию процесса
синтеза альдостерона не только в корковом слое
надпочечников в миокарде, но и локально, в миокарде.
Таким образом, наличие у альдостерона целого
комплекса негативных сердечно-сосудистых эффектов (в особенности его стимулирующего влияния на фиброзирование миокарда и ремоделирование ЛЖ) обосновывает применение антагонистов
рецепторов альдостерона (антагонистов минералокортикоидных рецепторов).
Эффективность АМР в клинических исследованиях
Эффективность АМР была изучена в различных
крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ). Наиболее значимыми из них
являются исследования RALES (1999), EPHESUS
(2003), EMPHASIS-HF (2010) (табл. 1).
57
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 58
КЛІНІЧНИЙ СЕМІНАР
КЛИНИЧЕСКИЙ СЕМИНАР
Таблица 1. РКИ с различными антагонистами альдостерона
Основные данные исследований
Применение ИАПФ/БРА, % пациентов
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Сердечные гликозиды (СГ), %
пациентов
Бета5блокаторы, % пациентов
Аспирин, % пациентов
Статины, % пациентов
Первичная конечная точка
(сердечно5сосудистая смертность)
Общая смертность
Побочные эффекты (гинекомастия), %
58
RALES (1999) Спиронолактон, EPHESUS (2003) Эплеренон,
ХСН III5IV ФК
острый ИМ, пост5ИМ
EMPHASIS5HF (2010)
эплеренон, ХСН II ФК
94
87
93
72
5
26
10
37
5
75
89
47
87
88
62
Снижение на 32%
Снижение на 13%
Снижение на 47%
Снижение на 30%
9
Снижение на 15%
0,5
Снижение на 24%
0,7
Следует отдельно сказать о влиянии эплеренона
на снижение фиброза и повышение диастолической функции ЛЖ. В одном из клинических исследований (George J. Mac et al., 2009) было показано
достоверное снижение маркеров коллагенобразования и соответственно положительное влияние
эплеренона на снижение фиброза и улучшение
диастолической функции ЛЖ.
В 1999 г. были опубликованы данные двойного
слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования RALES (Randomized Aldactone
Evaluation Study), ставшего, несомненно, поворотным этапом для формирования современных взглядов на место антагонистов альдостерона в лечении
ХСН. В это исследование вошли 1663 пациента
с тяжелой ХСН (70% из них – с III ФК и 30% –
с IV ФК) при сниженной систолической функции
ЛЖ (фракция выброса ЛЖ <35%) с сохранной или
незначительно сниженной функцией почек (креатинин сыворотки <0,221 ммоль/л), которые уже находились на лечении ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) (100%), петлевыми диуретиками (94%), дигоксином (74%), β-адреноблокаторами (БАБ) (11%). В добавление к этой
стандартной терапии пациенты были рандомизированы на прием малой дозы спиронолактона
(25 мг/сут) или плацебо.
Результаты RALES показали отчетливое улучшение прогноза в группе спиронолактона в сравнении
с группой плацебо, вследствие чего исследование
было прекращено досрочно, через 24 мес после начала. Смертность в группе спиронолактона в течение этого периода оказалась на 30% ниже, чем в
группе плацебо (р<0,001) за счет уменьшения частоты как смерти от прогрессирования ХСН, так и
внезапной кардиальной смерти. Кроме того, при
использовании спиронолактона имело место снижение частоты госпитализаций вследствие ухудшения ХСН (на 35%), уменьшение выраженности
клинических проявлений ХСН. Спиронолактон
в этой малой дозировке редко (всего в 2% случаев)
вызывал значимую гиперкалиемию. Гинекомастия
или болезненность в молочных железах была отмечена у 10% мужчин из группы спиронолактона
(у 1% – из группы плацебо). Комментируя приведенные данные (см. также табл. 1), необходимо отметить, что исследование RALES выполнялось при
СН «в эпоху до применения бета-адреноблокаторов» – лишь 10% из входивших в РКИ пациентов
получали препараты этой жизнеспасающей группы.
В этой связи под большим вопросом находится правомочность перенесения данных RALES в современную клиническую практику, предусматривающую обязательное назначение (и стандартное титрование!) бета-адреноблокаторов при ХСН со сниженной систолической функцией ЛЖ.
Исследование EPHESUS, результаты которого
были опубликованы в 2003 г., явилось важным шагом в формировании взглядов на применение селективных антагонистов альдостерона у кардиологических больных. В этом значительном по объему
(6632 больных с острым ИМ) и хорошо спланированном исследовании назначение селективного антагониста рецепторов альдостерона эплеренона в
небольшой дозе (25-50 мг/сут) в дополнение к уже
используемой «оптимальной» терапии позволяло
отчетливо улучшить сердечно-сосудистый прогноз.
В исследование вошли больные в сроки от 3 до 14
дней от начала ИМ при условии наличия (даже
транзиторных) систолической дисфункции ЛЖ, то
есть ФВ ЛЖ <40% и клинических проявлений ХСН
(или сахарного диабета, СД). Положительное влияние эплеренона на прогноз не зависело от наличия
у больного АГ и СД, а также от проведения тромболитической терапии.
По данным субанализа EPHESUS, проведенного
в 2005 г., этот эффект оказывался статистически
значимым уже через 30 дней лечения. За относительно короткий период отмечено достоверное
снижение общей и сердечно-сосудистой смертности
на фоне приема эплеренона в сравнении с приемом
плацебо.
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 59
КЛІНІЧНИЙ СЕМІНАР
КЛИНИЧЕСКИЙ СЕМИНАР
Рекомендации по применению АМР у различных групп
пациентов
Наличие доказанной высокой эффективности
блокаторов рецепторов альдостерона в лечении
сердечно-сосудистых заболеваний нашло свое отражение в руководстве Европейского общества кардиологов и национальных рекомендациях по лечению пациентов с СН.
В руководстве Европейского кардиологического
общества (2012), рекомендациях Американского
колледжа кардиологов и Американской ассоциации
сердца (2013) по ведению пациентов с острым ИМ и
подъемом сегмента ST указывается, что АМР, в частности эплеренон, показан пациентам с ФВ ЛЖ <40%
и СН или СД при условии отсутствия недостаточности почек или гиперкалиемии (спиронолактон в
этих авторитетных рекомендациях не присутствует).
Согласно отечественным рекомендациям по диагностике и лечению хронической СН (2012) Ассоциации кардиологов Украины, Украинской ассоциации специалистов по СН, АМР показаны в сочетании
с ИАПФ (при непереносимости последних – с БРА)
и с бета-блокаторами, всем пациентам с клиническими проявлениями ХСН (NYHA II-IV), имеющим
ФВ ЛЖ ≤35%. У таких больных длительный прием
АМР уменьшает риск преждевременной смерти и
риск повторных госпитализаций по поводу декомпенсации кровообращения.
У лиц с сохраненной функцией ЛЖ стандартов помощи, которые бы улучшали прогноз в клинических
исследованиях, пока нет. Однако для снижения отеков применяются диуретики, обязательно осуществляется контроль сердечного ритма, артериального
давления и стандартное лечение ишемической болезни сердца. Возможно применение АМР для уменьшения развития фиброза (исследование TOPCAT),
статинов, блокаторов кальциевых каналов.
Следовательно, АМР, в первую очередь эплеренон,
наряду с бета-блокаторами, ИАПФ, БРА, ивабрадином входят в группу основных лекарственных
средств, назначаемых для лечения ХСН и дисфункции ЛЖ. При этом на фоне их приема улучшается
выживаемость и снижается частота госпитализаций.
Эплеренон назначается в дозе 25-50 мг/сут, спиронолактон – 25 мг/сут. В соответствии с существующими рекомендациями при лечении постинфарктного
больного эплереноном следует стремиться к достижению целевой дозы 50 мг/сут (которая в ЕРНЕSUS
показывала более значительное улучшение прогноза).
В то же время при невозможности повышения дозы
(с учетом уровней калиемии или в силу экономических причин) следует применять менее высокие дозировки (которые также, по данным ЕРНЕSUS, показывали благоприятные эффекты на прогноз – снижение общей смертности для них составило 34%,
р<0,001; снижение внезапной сердечной смерти –
35%, р=0,03). Принимая во внимание существующие подходы к обеспечению лекарственными препаратами, для многих больных, перенесших ИМ, реальный режим приема эплеренонa может состоять в
применении 25 мг/сут препарата на протяжении хотя бы 2 мес, что уже позволит отчетливо улучшить
выживаемость. Естественно, что при возможности
использования эплеренона в целевой дозе на протяжении длительного времени (в РКИ – 3-4 года) – к
этому следует всемерно стремиться.
У пациентов с ишемической этиологией СН
предпочтение следует отдавать эплеренону. В исследовании ЕРНЕSUS наиболее ранний срок его
назначения составлял 3-й день от начала ИМ. В то
же время в нескольких сообщениях (например,
М. Науаshi еt аl., 2003) представлены данные о благоприятных эффектах на раннее ремоделирование
ЛЖ при очень раннем (с первого дня ИМ) назначении антагониста альдостерона. По мнению
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Для лиц, уже получавших комбинацию ИАПФ,
БАБ, ацетилсалициловую кислоту и статины, добавление эплеренона к лечению на протяжении только
30 дней позволяло снизить частоту внезапной смерти
на 59%. Для больных с исходной ФВ ЛЖ ≤30% (имевших наиболее высокий риск) положительное влияние препарата на прогноз было особенно сильно выражено: общая смертность в течение первых 30 дней
лечения снизилась на 43% (р=0,002); сердечно-сосудистая – на 44% (р=0,002); частота внезапной сердечной
смерти – на 58% (р=0,008) и частота госпитализаций
(вторичная конечная точка) – на 42%.
В плацебо-контролируемом клиническом испытании EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients
Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) высокая эффективность эплеренона была продемонстрирована у пациентов с умеренной ХСН II ФК, получавших
оптимальную сопутствующую терапию ИАПФ/блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) и БАБ. Присоединение к лечению селективного эплеренона в средней
дозе 39,1±13,8 мг/сут (25-50 мг) сопровождалось значительным улучшением клинического течения заболевания и прогноза больных ХСН: снижением комбинированной первичной конечной точки «сердечнососудистая смертность и частота госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН (на 27%, р<0,001)», общей
смертности (на 24%, р=0,008), госпитализации по любой причине (на 23%, р<0,001) и в связи с утяжелением
СН (на 42%, p<0,001). Таким образом, становится очевидной целесообразность назначения эплеренона пациентам с СН после перенесенного ИМ при разном
ФК (от II до IV).
59
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 60
КЛІНІЧНИЙ СЕМІНАР
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
КЛИНИЧЕСКИЙ СЕМИНАР
60
В. Greenberg еt аl. (2006), подобные данные вполне
могут быть основанием для начала использования
эплеренонa даже в более ранние сроки, чем это было в ЕРНЕSUS. Более того, полагают, что «максимально раннее назначение могло бы обеспечить еще
более весомый положительный эффект эплеренонa
при ИМ». Необходимо отметить, что при возможности начало применения эплеренона должно быть
ранним, так как в одном из субанализов ЕРНЕSUS
показано, что каждые три дня промедления с началом его приема (в пределах 3-14 дней) ассоциировались с увеличением общей смертности на 21%.
В этой связи важно привести данные представленного с марте 2013 г. серьезного РКИ REMINDER, в
котором эплеренон сравнивался с плацебо (в добавление к «стандартной терапии») у 1012 больных,
имевших ИМ с элевацией сегмента ST. В отличие от
EPHESUS, в этом новом исследовании эплеренон
или плацебо назначались по принципу «столь быстро, сколь возможно», и обязательно – в сроки до 12
часов от начала ИМ. Начальные дозы эплеренона
составили 25 мг/сут; при завершении – 85% больных
получали дозу 50 мг/сут (с учетом явно положительного результата исследования можно иметь в виду
желательность повышения дозы до 50 мг/сут – при
экономической возможности и при адекватном
контроле уровней калия и креатинина крови). Стандартное лечение ИМ было качественным и современным (отметим лишь, что первичное стентирование получили 85% больных). Исследование продолжалось 10,5 мес и было прекращено досрочно ввиду
явного выигрыша в группе эплеренона (убедительное снижение риска «первичной конечной точки»
в сравнении с группой плацебо на 42%, р<0,0001).
Эплеренон в REMINDER показал и высокую безопасность (например, частота гиперкалиемии для
эплеренона – 5,3%, для плацебо – 3,5%, р=0,03; частота гипокалиемии для эплеренона – 1,4%, для плацебо – 5,6%, р=0,0002). Данные REMINDER явно
укрепили позицию эплеренона при остром ИМ (при
этом подтверждена точка зрения о целесообразности
его назначения уже в ранние сроки ИМ; также продемонстрирована желательность его титрования до
целевой дозы – 50 мг/сут).
У пациентов с АГ использование АМР также является обоснованным. Активация минералокортикоидных рецепторов играет центральную роль в
развитии кардиальных и почечных осложнениий на
фоне АГ. Однако широкое распространение АМР
(спиронолактона) в лечении АГ ограничивалось изза высокой частоты гинекомастии и сексуальных
нарушений на фоне приема препарата. Использование эплеренона при АГ ассоциировалось со
значимой органопротекцией (снижение гипертрофии миокарда и протеинурии). Антигипертензивный эффект эплеренона (при прямых сопоставлениях) оказывался равен таковому у амлодипина,
эналаприла и спиронолактона и был выше, чем антигипертензивный эффект лосартана.
В рекомендациях Американской ассоциации
сердца по ведению пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (2012) эплеренон показан у пациентов с АГ, перенесших ИМ.
Заслуживают внимания и данные ретроспективного анализа, проведенного в популяции больных СД,
который рассматривали в качестве самостоятельного
критерия включения пациентов в исследование
EРНESUS. СД имели 22% участников исследования,
средняя доза эплеренона у этих больных составила
43 мг/сут. Применение эплеренона у пациентов с СД
и признаками СН в исследовании способствовало
снижению риска развития комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смертность + госпитализация по поводу сердечно-сосудистых заболеваний) на 17% по сравнению с плацебо. При этом в
группе больных СД наблюдалось более выраженное
снижение абсолютного риска по сравнению с пациентами без СД (5 против 3%). Осложнения сердечнососудистых заболеваний у пациентов с СД, принимавших эплеренон, развились в 28% случаев, тогда
как в группе плацебо – в 35%.
В базе данных исследования EMPHASIS-HF были дополнительно проанализированы результаты
добавления к лечению хронической СН (ХСН) эплеренона у больных СД, первичная конечная точка
«смерть от любой причины» или «госпитализация
по поводу ХСН» регистрировалась у 21,6% получавших эплеренон и 35,2% получавших плацебо
(р<0,0001), соответственно.
Не менее важным преимуществом эплеренона
является профилактическое действие препарата
в плане возникновения желудочковых аритмий.
В настоящее время имеются данные о том, что гиперэкспрессия минералокортикоидных рецепторов миокарда способствует развитию желудочковых аритмий (F. Jaisser, 2005). В связи с этим сегодня в терапии пациентов с нарушениями ритма
сердца антагонисты альдостерона рассматривают
в качестве важного компонента так называемой
адъювантной патогенетической терапии, широко
применяя их в дополнение к антиаритмическим
препаратам. Результаты экспериментальных исследований показали, что эплеренон ослабляет ремоделирование предсердий и предотвращает индукцию мерцательной аритмии при СН путем влияния на такие параметры, как уровень давления
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 61
КЛІНІЧНИЙ СЕМІНАР
КЛИНИЧЕСКИЙ СЕМИНАР
Контроль приема и побочные эффекты АМР
В связи с высокой селективностью в отношении
минералокортикоидных рецепторов и отсутствием
стимуляции андрогенных, прогестероновых и глюкокортикоидных рецепторов препарат эплеренон, в
отличие от неселективного спиронолактона, не
приводит к появлению таких побочных эффектов,
как гинекомастия, мастодиния, патологические желудочно-кишечные и вагинальные кровотечения,
значительно реже вызывет гиперкалиемию и не влияет на уровень гликолизированного гемоглобина.
В исследовании EMPHASIS-HF было показано,
что отмена эплеренона в связи с гиперкалиемией
отмечалась только в 1,1% случаев и при соблюдении
рекомендованных дозировок и стандартных принципов контроля препарат оставался безопасным.
Кроме того, препарат обладает хорошим профилем безопасности при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) 30-60 мл/мин и более 60 мл/мин.
Однако эплеренон не следует назначать при СКФ
менее 30 мл/мин.
Значительные отличия в переносимости эплеренона и спиронолактона были показаны в сравнительном
исследовании head-to-head при первичном гиперальдостеронизме (табл. 2)
На фоне приема АМР необходимо осуществлять
контроль уровня калия и креатина в крови на первой, четвертой, восьмой и двенадцатой неделях после начала лечения, а также в последующем – каждые
три месяца. При повышенном уровне калия в крови
до 5,5-9,9 ммоль/л или креатинина до 200 ммоль/л
следует изменить режим приема на 1 раз в два дня и
повторно оценить их уровень через 1-2 нед. В случае
когда уровень калия в крови ≥6 ммоль/л, креатинина >200 ммоль/л, прием АМР прекращают.
Таблица 2. Побочные эффекты на фоне приема
различных АМР (Pfizer inc., New York, NY, USA)
Побочные
эффекты
Гинекомастия
Импотенция
Боль в молочных
железах
Нарушения
менструального
цикла
Эплеренон (1005
Спиронолактон
300 мг/сут), n=70 (755225 мг/сут), n=71
4,5%
21,2%
0
6,0%
0
21,1%
0
10,5%
Заключение
Таким образом, среди несомненных преимуществ
эплеренона перед неселективным АМР предыдущего
поколения необходимо отметить лучшую переносимость и низкую частоту нежелательных явлений, большую доказательную базу (EPHESUS и EMPHASIS-HF).
В рутинной клинической практике больным с клинической СН, острым ИМ или дисфункцией ЛЖ
(ФВ ЛЖ ≤35%) начинать терапию эплереноном
следует с ранних этапов (подтверждено международными рекомендациями и данными литературы) в дозе 25 мг/сут с последующим переходом на
поддерживающую дозу (50 мг/сут) и на длительный период, а сам эплеренон рассматривать в качестве эффективного средства вторичной профилактики. Эплеренон, в отличие от спиронолактона, в дополнение к своей селективности не обладает активными метаболитами, в значительно меньшей степени связывается с белками, что обеспечивает более устойчивое (без ундуляций) связывание
с альдостероновыми рецепторами. Необходимый
объем данных доказательной медицины для применения (при сниженной ФВ ЛЖ в различных
клинических ситуациях) сейчас имеется лишь для
эплеренона, но не для спиронолактона.
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
крови в левом предсердии (ЛП), индекс площади
ЛП, фракция укорочения ЛП, средняя длительность эпизода мерцательной аритмии, активность
металлопротеиназ (G. Moe, A. Koinig et al., 2009).
В исследовании EРНESUS было показано значимое снижение частоты жизнеугрожающих желудочковых нарушений ритма и, как следствие, снижение внезапной сердечной смерти на 50-60%.
V. Veldhuisen в своем исследовании показал, что
назначение эплеренона может быть эффективным
и использоваться вместо имплантации кардиовертера дефибриллятора в ранние сроки после ОКС
(когда имплантация кардиовертера-дефибриллятора еще не показана).
Антагонисты альдостерона при СН снижают риск
новых случаев фибрилляции предсердий, по данным исследования EMPHASIS-HF, в котором у 30%
пациентов с СН отмечались фибрилляция/трепетание предсердий (ФП/ТП). Терапия эплереноном в
исследовании EMPHASIS-HF значительно снижает риск ФП/ТП у пациентов с систолической СН и,
возможно, способствует снижению появления новых случаев у большинства пациентов. Положительное влияние на прогноз эплеренона было идентичным как при ФП/ТП, так и без него.
61
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 62
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 63
НОВИНИ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ
НОВОСТИ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
Методы
Дизайн исследования
РКИ SHIFT – двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, предусматривавшее формирование параллельных групп. В него включались
больные, имевшие умеренную/тяжелую ХСН и
систолическую дисфункцию левого желудочка
(ЛЖ). 6505 пациентов из 37 стран (677 медицинских
центров) рандомизировали на группы плацебо и
ивабрадина. Стартовая доза ивабрадина составляла
5 мг 2 раза в сутки с последующей титрацией до 7,5
или 2,5 мг 2 раза в сутки либо отменой препарата
(в зависимости от частоты сердечного ритма и переносимости терапии). В исследование входили как
мужчины, так и женщины в возрасте 18 лет и старше с манифестной ХСН стабильного течения, длительностью заболевания ≥4 нед, фракцией выброса
(ФВ) ЛЖ ≤35%, синусовым ритмом, частота которого в покое была равна ≥70 уд/мин (по данным
стандартной электрокардиограммы, регистрировавшейся во время двух последовательных визитов). Обязательным требованием включения являлось наличие госпитализации, обусловленной декомпенсацией ХСН, в течение последних 12 мес.
На момент рандомизации, а также в процессе дальнейшего наблюдения обследуемые получали стандартную терапию ХСН (K. Dickstein et al., 2008). Если бета-адреноблокатор не назначали либо его доза
не соответствовала целевой, на пациента заполнялась специальная форма, в которой указывали причину этого.
ПКТ представляла собой комбинацию смерти от
сердечно-сосудистой причины и госпитализации,
обусловленной декомпенсацией ХСН. В качестве
вторичных конечных точек принимали компоненты ПКТ; смерть вследствие ХСН; госпитализацию,
обусловленную любой причиной; комбинацию указанных событий по отдельности либо в сочетании с
госпитализацией, обусловленной нефатальным
острым инфарктом миокарда. После наступления
первой нефатальной конечной точки (госпитализации) ивабрадин продолжали назначать, не прерывая при этом наблюдения за больным. Далее фиксировали последующие госпитализации либо летальный исход. Комиссия по валидации конечных
точек рассматривала каждый случай госпитализации и летального исхода на предмет их соответствия разработанным критериям (K. Swedberg et al.,
2010).
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Влияние ивабрадина на повторные госпитализации,
обусловленные декомпенсацией хронической систолической
сердечной недостаточности: исследование SHIFT
J.S. Borer, M. Bohm, I. Ford et al.
Eur. Heart J., 2012, v. 33, p. 2813-2820
Несмотря на прием современных высокоэффективных лекарственных средств, у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) часто
отмечается ухудшение клинического статуса, требующее стационарного лечения, как правило, неоднократного (S. Dunlay et al., 2009). Установлено, что
частота госпитализаций за промежуток от 3 мес до 1
года у таких пациентов колеблется в пределах 3050% (G. Haldeman et al., 1999; M. Haldeman et al.,
2001; J. Vinson et al., 1990). Наиболее распространенной причиной госпитализации при ХСН служит
ее декомпенсация. Повторная потребность в оказании стационарной помощи предвещает скорое наступление смерти (S. Setoguchi et al., 2007;
P. Abrahamsson et al., 2009; S. Solomon et al., 2007).
Затраты, связанные с ХСН, составляют 1-2% от общей суммы средств, выделяемых на здравоохранение. При этом экономический ущерб, который
причиняет данное заболевание, постоянно растет
(L. Liao et al., 2008). Львиная доля (две трети) затрат,
связанных с ХСН, являются расходами на стационарное лечение таких больных (S. Stewart et al.,
2002). Следовательно, для того чтобы общество получило предельно возможную выгоду от терапии
декомпенсированной ХСН, лечить эту патологию,
причем с максимальной эффективностью, нужно
после первой же госпитализации (J. McMurray et al.,
2012). Однако в большинстве исследований, посвященных изучению лечебных подходов при ХСН,
оценивают лишь время, необходимое для развития
первого события. Влиянию же терапии на последующее течение болезни уделяется гораздо меньше
внимания.
Согласно данным рандомизированного клинического испытания (РКИ) SHIFT – Systolic Heart
failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial
(K. Swedberg et al., 2010), отрицательный хронотропный
эффект ивабрадина ассоциируется с уменьшением
частоты комбинированной первичной конечной
точки – ПКТ (первое событие: кардиоваскулярная
смерть + госпитализация, обусловленная декомпенсацией ХСН) на 18% (р<0,0001 по сравнению с
группой плацебо). Однако влияние длительной терапии на последующие госпитализации в рамках
РКИ SHIFT не изучалось. В представленном post
hoc анализе исследовались эффекты постоянной терапии ивабрадином в отношении повторных госпитализаций, обусловленных декомпенсацией ХСН.
Статистическая обработка
Исходные данные представляли в виде абсолютных
значений и процентов для качественных показателей
63
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 64
НОВИНИ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
НОВОСТИ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
64
и M±SD для непрерывных показателей. В обеих
группах исходные данные сопоставлялись в зависимости от количества госпитализаций, обусловленных декомпенсацией ХСН (1, 2, 3, >3). С этой
целью использовали критерий Краскела-Уоллиса
(непрерывные показатели) или критерий χ2 (качественные показатели). Выбирали такие методы статистической обработки, которые подходили для
post hoc анализа. Отношение частоты случаев
(ОЧС), применявшееся для сравнения количества
госпитализаций в группах ивабрадина и плацебо,
оценивали, исходя из распределения Пуассона
(с поправкой на повышенную дисперсию). Далее
проводили цензурирование на смерть или конец
исследования (в зависимости от того, что наступало
первым) и вводили поправку на заранее выбранные
исходные факторы прогноза – прием бета-адреноблокаторов (которые фактически были стратификационными факторами рандомизации), функциональный класс (ФК) по NYHA, ишемическую этиологию ХСН, возраст, систолическое артериальное
давление (АД), частоту сердечных сокращений
(ЧСС), ФВ ЛЖ, клиренс креатинина. Соотносимая
с группой пациентов кумулятивная частота госпитализаций, обусловленных ХСН, рассчитывалась
посредством оценочной функции Нельсона-Аалена,
которая вводит поправку на разнонаправленность
риска смерти (T. Therneau, P. Grambsch, 2000).
Учитывая, что недавно ивабрадин был одобрен
Европейским медицинским агентством как препарат для лечения ХСН, в частности у пациентов с
ЧСС ≥75 уд/мин (хотя критерием включения в РКИ
SHIFT являлась частота ритма ≥70 уд/мин), также
проводили аналогичный анализ для субпопуляции
больных (n=4150) с ЧСС ≥75 уд/мин (M. Bohm et al.,
2012). Помимо этого, изучалось влияние ивабрадина на общее количество повторных событий и госпитализаций, обусловленных сердечно-сосудистой
патологией, в том числе декомпенсацией ХСН.
Влияние ивабрадина на повторные госпитализации, обусловленные декомпенсацией ХСН, изучали, оценивая различные временные интервалы.
1. Метод общего времени (total time) сводился к
учету временных интервалов, проходивших от момента рандомизации до первой, второй, третьей и
каждой последующей госпитализации. Данный метод применяли у всех рандомизированных больных
и реализовывали с помощью модели Вей, Лина и
Вайсфельда, основанной на робастной оценке Хубера для стандартных ошибок (L. Wei et al., 1989).
Эта модель позволяет сохранить эффект рандомизации при межгрупповом сопоставлении, делая возможным анализ кумулятивного влияния ивабрадина
vs плацебо на стационарное лечение, потребность в
котором возникала после процедуры рандомизации. Иными словами, благодаря применению такой модели влияние на вторую госпитализацию
включало эффект на первую; влияние на третью –
эффект на первую и вторую. Результаты межгрупповых сопоставлений на момент первой, второй и
третьей госпитализаций представляли в виде кумулятивного относительного риска (ОР), 95% доверительного интервала (ДИ) и уровня статистической
значимости р.
2. Метод промежуточного времени (gap time)
применяли у тех больных, которые на протяжении
исследования госпитализировались хотя бы один
раз. При этом учитывался временной интервал от
начала первой госпитализации, потребовавшейся
пациенту после процедуры рандомизации, до начала второй. Этот метод реализовывали, используя
модель пропорциональных рисков Кокса. Благодаря данному методу проводили межгрупповое нерандомизированное сопоставление времени, прошедшего ко второму событию.
Цензурирование проводили на момент смерти
либо окончания исследования. Каждый из подходов предусматривал введение поправки на прогностические факторы. Общее число дней, которые пациент проводил вне стационара, рассчитывали как
разность между длительностью потенциально возможного времени наблюдения (от даты рандомизации до даты закрытия РКИ), с одной стороны, и
суммы числа дней госпитализации и дней, прошедших от даты смерти до даты закрытия РКИ – с другой (С. Ariti et al., 2011). Для межгруппового сопоставления указанного расчетного показателя проводили анализ ковариат с поправкой на потенциально
возможное наблюдение. Это позволяло оценить
среднее отличие по данному показателю, а также
его 95% ДИ и уровень статистической значимости р.
Все использованные тесты были двусторонними.
За уровень статистической значимости принимали
р<0,05.
Результаты
По сравнению с пациентами, не проходившими на
протяжении исследования стационарного лечения
(n=5319), больные, которых госпитализировали в
связи с декомпенсацией ХСН один (n=714), два
(n=254) или три (n=218) раза, имели в исходном клинико-демографическом статусе большее количество
маркеров риска. В частности, они были старше, а в
анамнезе у них чаще встречались сахарный диабет,
почечная дисфункция и мозговой инсульт (табл. 1).
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 65
НОВИНИ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ
НОВОСТИ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
Таблица 1. Исходные клинико5демографические особенности больных, включенных в исследование,
в зависимости от количества госпитализаций, обусловленных декомпенсацией ХСН,
в пострандомизационный период
Показатель
Количество госпитализаций, обусловленных декомпенсацией ХСН,
в пострандомизационный период
0 (n=5319)
1 (n=714)
2 (n=254)
р
≥3 (n=218)
Демографические и антропометрические особенности
Возраст, лет
60,0±11,3
62,3±11,1
61,8±12,5
62,4±11,7
<0,0001
Мужской пол
4069 (77%)
529 (74%)
195 (77%)
177 (81%)
0,18
Курение
927 (17%)
116 (16%)
43 (17%)
32 (15%)
0,17
28,0±5,0
27,8±5,4
27,9±5,4
27,8±5,1
0,29
2
ИМТ, кг/м
Гемодинамические особенности
ЧСС, уд/мин
79,3±9,2
82,2±11,3
83,4±11,7
82,2±10,1
<0,0001
САД, мм рт. ст.
122,3±15,7
119,8±16,4
118,1±16,9
117,6±17,4
<0,0001
ДАД, мм рт. ст.
76,0±9,4
75,0±10,0
73,4±9,7
73,3±9,4
<0,0001
ФВ ЛЖ, %
29,3±5,0
27,6±5,3
27,8±5,3
27,1±5,9
<0,0001
II ФК ХСН
2724 (51%)
274 (38%)
96 (38%)
75 (34%)
<0,0001
III ФК ХСН
2516 (47%)
422 (59%)
150 (59%)
135 (62%)
77 (2%)
18 (3%)
8 (3%)
8 (4%)
75,8±22,7
70,4±22,5
69,4±22,7
68,0±27,8
<0,0001
IV ФК ХСН
2
рСКФ, мл/мин/1,73 м
Анамнестические особенности
Длительность ХСН, годы
3,3±4,1
4,2±4,5
4,3±4,7
4,6±4,7
<0,0001
Ишемическая этиология ХСН
3605 (68%)
503 (70%)
171 (67%)
139 (64%)
0,27
Инфаркт миокарда
2986 (56%)
423 (59%)
142 (56%)
115 (53%)
0,3
3545
478 (67%)
158 (62%)
133 (61%)
0,17
Сахарный диабет
1552 (29%)
251 (35%)
88 (35%)
88 (40%)
<0,0001
Мозговой инсульт
398 (7%)
66 (9%)
30 (12%)
29 (13%)
0,0008
Фибрилляция/трепетание предсердий
389 (7%)
83 (12%)
24 (9%)
26 (12%)
<0,0001
ИБС
3863 (73%)
536 (75%)
182 (72%)
151 (69%)
0,33
БАБ
4797 (90%)
633 (89%)
203 (80%)
187 (86%)
<0,0001
ИАПФ
4216 (79%)
535 (75%)
193 (76%)
172 (79%)
0,043
БРА
741 (14%)
111 (16%)
41 (16%)
34 (16%)
0,48
ИАПФ и/или БРА
4858 (91%)
635 (89%)
228 (90%)
202 (93%)
0,13
АМР
3098 (58%)
494 (69%)
170 (67%)
160 (73%)
<0,0001
Диуретики
4335 (82%)
643 (90%)
229 (90%)
207 (95%)
<0,0001
Дигоксин
1039 (20%)
215 (30%)
85 (33%)
77 (35%)
<0,0001
АГ
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Особенности терапии на момент госпитализации
Примечание. ИМТ – индекс массы тела, САД – систолическое АД, ДАД – диастолическое АД, рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации, АГ – артериальная
гипертензия, ИБС – ишемическая болезнь сердца, БАБ – бета(адреноблокатор, ИАПФ – ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, БРА – блокатор рецепторов
ангиотензина II, АМР – антагонист минералокортикоидных рецепторов.
Кроме того, у этих больных оказалась выше распространенность тяжелой ХСН III-IV ФК (62-63 vs 49%
у пациентов, которых не госпитализировали). Наконец, госпитализация в пострандомизационный период ассоциировалась с большей ЧСС; меньшими
уровнями систолического/диастолического АД и величиной ФВ ЛЖ. Таким пациентам чаще назначали
антагонисты минералокортикоидных рецепторов и
диуретики, но реже – бета-адреноблокаторы.
В группах ивабрадина и плацебо у пациентов, которые хотя бы один раз проходили стационарное
лечение после процедуры рандомизации, исходные
клинико-демографические характеристики в целом
были сопоставимы (табл. 2).
65
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 66
НОВИНИ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ
НОВОСТИ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
Таблица 2. Исходные клинико5демографические особенности больных, госпитализированных
в пострандомизационный период вследствие декомпенсации ХСН
Показатель
Больные (n=1186), получавшие
ивабрадин (n=514)
р
плацебо (n=672)
Демографические и антропометрические особенности
Возраст, лет
63,3±10,8
61,4±12,0
Мужской пол
397 (77%)
504 (75%)
0,37
Курение
69 (13%)
122 (18%)
0,023
28,0±5,26
27,7±5,4
0,38
ИМТ, кг/м2
0,0071
Гемодинамические особенности
ЧСС, уд/мин
81,8±11,1
82,9±11,2
0,024
САД, мм рт. ст.
119,1±17,3
118,9±16,3
0,98
ДАД, мм рт. ст.
74,0±9,8
74,5±9,9
0,73
ФВ ЛЖ, %
27,4±5,5
27,7±5,4
0,46
II ФК ХСН
188 (37%)
257 (38%)
0,66
III ФК ХСН
313 (61%)
394 (59%)
IV ФК ХСН
13 (3%)
21 (3%)
68,9±22,3
70,4±24,5
0,4
4,3±4,5
4,3±4,6
0,82
Ишемическая этиология ХСН
369 (72%)
444 (66%)
0,036
Инфаркт миокарда
311 (61%)
369 (55%)
0,054
АГ
331 (64%)
438 (65%)
0,78
Сахарный диабет
181 (35%)
246 (37%)
0,62
Мозговой инсульт
43 (8%)
82 (12%)
0,033
Фибрилляция/трепетание предсердий
64 (12%)
69 (10%)
0,24
ИБС
394 (77%)
475 (71%)
0,021
рСКФ, мл/мин/1,73 м2
Анамнестические особенности
Длительность ХСН, годы
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Особенности терапии на момент госпитализации
66
БАБ
449 (87%)
574 (85%)
0,34
ИАПФ
389 (76%)
511 (76%)
0,89
БРА
80 (16%)
106 (16%)
0,92
ИАПФ и/или БРА
460 (89%)
605 (90%)
0,76
АМР
372 (72%)
452 (67%)
0,058
Диуретики
478 (93%)
601 (89%)
0,034
Дигоксин
176 (34%)
201 (30%)
0,11
Из 6505 рандомизированных пациентов 1186
больных за период наблюдения подвергались ≥1
госпитализации, обусловленной декомпенсацией
ХСН. При этом 472 пациента получали стационарное лечение ≥2 раза, а 218 – ≥3 раза. Госпитализация, обусловленная любой причиной, наблюдалась
в пострандомизационный период в 2587 случаях.
При этом 1328 пациентов получали стационарное
лечение ≥2 раза, а 718 – ≥3 раза.
Сопоставление с плацебо показало, что прием
ивабрадина приводит к снижению количества госпитализаций, обусловленных декомпенсацией ХСН
(902 на ивабрадине vs 1211 на плацебо, ОЧС 0,75;
95% ДИ 0,65-0,87; р=0,0002), за период наблюдения,
медиана которого составила 22,9 мес. Аналогичный
эффект ивабрадина был выявлен и в подгруппе пациентов более высокого риска, т.е. с ЧСС ≥75 уд/мин
(n=4150) (ОЧС 0,73; 95% ДИ 0,61-0,87; р=0,0006).
У пациентов с ЧСС 70-74 уд/мин ивабрадин качественно и количественно обладал таким же действием.
При этом, хотя показатель ОЧС у этих больных и не
достигал статистической значимости, по влиянию на
госпитализацию эта подгруппа не отличалась от
подгруппы пациентов с ЧСС ≥75 уд/мин (р=0,069).
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 67
НОВИНИ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ
НОВОСТИ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
Таблица 3. Относительные показатели госпитализации
Больные (n=1186), получавшие
Показатель
ивабрадин (n=3241)
плацебо (n=3264)
0 госпитализаций
2727 (84%)
2592 (79%)
1 госпитализация
325 (10%)
389 (12%)
2 госпитализации
99 (3%)
155 (5%)
90 (3%)
128 (4%)
p
Госпитализация, обусловленная декомпенсацией ХСН (количество больных)
≥3 госпитализации
Госпитализация, обусловленная декомпенсацией ХСН (количество случаев)
Общее количество госпитализаций
902
1211
Общая популяция
0,3
0,4
Пациенты с ≥1 госпитализацией
1,8
1,8
0 госпитализаций
2010 (62%)
1908 (58%)
1 госпитализация
613 (19%)
646 (20%)
Количество госпитализаций
на 1 больного
0,0002
Госпитализация, обусловленная любой причиной (количество больных)
2 госпитализации
≥3 госпитализации
297 (9%)
313 (10%)
321 (10%)
397 (12%)
Госпитализация, обусловленная любой причиной (количество случаев)
Общее количество госпитализаций
3110
0,8
1
Пациенты с ≥1 госпитализацией
2,2
2,3
Частота госпитализаций, обусловленных любой
причиной (2661 – на ивабрадине vs 3110 – на плацебо; ОЧС 0,85; 95% ДИ 0,78-0,94; р=0,001), равно
как и госпитализаций, обусловленных сердечнососудистой патологией (1909 на ивабрадине vs 2272
на плацебо; ОЧС 0,84; 95% ДИ 0,76-0,94; р=0,002),
также была меньшей при приеме ивабрадина. Примечательно, что частота госпитализаций, обусловленных иными, чем декомпенсация ХСН, причинами (1759 – на ивабрадине vs 1899 – на плацебо;
ОЧС 0,92; 95% ДИ 0,83-1,02; р=0,012), не возрастала.
Показатели госпитализации (обусловленной как
декомпенсацией ХСН, так и любой причиной), выраженные в долях относительно общего количества
больных и количества госпитализированных пациентов, представлены в таблице 3.
По данным метода общего времени, который
распространяли на период наблюдения длительностью около 2 лет, по сравнению с больными, получавшими плацебо, у пациентов, леченных ивабрадином, отмечались статистически достоверно
меньшие риски потребности во второй (ОР 0,66;
95% ДИ 0,55-0,79; р<0,001) и третьей (ОР 0,71; 95%
ДИ 0,54-0,93; р=0,012) госпитализациях, обусловленных декомпенсацией ХСН.
Метод промежуточного времени распространяли
на период наблюдения, медиана длительности которого была равна 21,1 мес. Количество пациентов,
вовлеченных в анализ, могло обеспечить данному
подходу лишь умеренную мощность, вследствие
0,001
чего результат не достигал статистической значимости (ОР 0,84; 95% ДИ 0,69-1,01; р=0,058). Тем не
менее выраженность влияния ивабрадина на риск
второй госпитализации, обусловленной декомпенсацией ХСН, была такой же, как и по данным метода общего времени. Кроме того, по сравнению с
плацебо ивабрадин обеспечивал большее количество дней, проведенных вне стационара (ОР 13,00;
95% ДИ 3,93-22,07; р=0,005).
Обсуждение
Согласно полученным данным, ивабрадин у пациентов с ХСН и частотой синусового ритма более
70 уд/мин, существенно снижает риск декомпенсации. При этом следует подчеркнуть, что ивабрадин
назначали в дополнение к стандартной терапии ХСН,
включавшей, помимо прочего, и бета-адреноблокаторы (доза последних далеко не всегда достигала целевой). Положительный эффект ивабрадина проявлялся в снижении как общего числа, так и количества
повторных госпитализаций, обусловленных декомпенсацией ХСН, а также в увеличении промежутка
времени от момента рандомизации до первой и последующих госпитализаций. В то же время ивабрадин
не увеличивал потребность в стационарном лечении,
вызванном другими причинами.
Первичный анализ результатов РКИ SHIFT показал, что ивабрадин существенно снижает частоту первой госпитализации, обусловленной не только декомпенсацией ХСН (р<0,0001), но и любой причиной (р=0,003) (K. Swedberg et al., 2010). Как вытекает
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Количество госпитализаций
на 1 больного
2661
Общая популяция
67
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 68
НОВИНИ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
НОВОСТИ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
68
из результатов представленного в настоящей работе
post hoc анализа, благоприятное влияние ивабрадина
на госпитализации, обусловленные ХСН, сохраняется на протяжении нескольких лет. В частности,
ивабрадин уменьшает вероятность повторных событий.
ХСН относится к числу распространенной патологии, для которой характерно развитие декомпенсации, требующей стационарного лечения пациента, а иногда и приводящей к его смерти (K. Dickstein et al., 2008). Декомпенсация ХСН часто рецидивирует. Хотя за несколько последних десятилетий частота госпитализаций, обусловленных ХСН,
снизилась, этот показатель остается достаточно
высоким (M. Gheorghiade, E. Braunwald, 2011;
J. Chen et al., 2011). Госпитализация у таких больных служит мощным предиктором летального исхода (S. Setoguchi et al., 2007; P. Abrahamsson et al.,
2009; S. Solomon et al., 2007). Следовательно, снижение потребности в стационарном лечении
уменьшает, во-первых, негативное влияние ХСН
на жизнь пациента в целом, а во-вторых, риск последующих госпитализаций и смерти. По этой причине столь важную клиническую значимость имеет
разработка терапевтических подходов, предупреждающих повторное поступление больных с ХСН в
стационар. Особо нужно подчеркнуть, что представленные результаты соответствуют положениям
последнего европейского руководства, в котором
ивабрадин рекомендуют назначать для снижения
риска госпитализации, обусловленной ХСН
(J. McMurray et al., 2012).
Снижение общего числа госпитализаций,
связанных с декомпенсацией СН, с ивабрадином
соответствует подобным данным, полученным в
исследованиях с блокаторами ренинангиотензинальдостероновой системы и бета-адреноблокаторов
(SOLVD, 1991; P. Carson et al., 2003; M. Fowler et al.,
2001; A. Go et al., 2007; J. McMurray et al., 2006).
Аналогичным эффектом обладает и сердечная ресинхронизирующая терапия, которая помимо прочего уменьшает частоту повторных поступлений в
стационар (I. Anand et al., 2009; I. Goldenberg et al.,
2011).
Снижение числа госпитализаций является благом
не только для отдельного пациента, но и для общества в целом. Так, затраты, связанные с ХСН, на две
трети определяются стоимостью стационарного лечения (L. Liao et al., 2008; S. Stewart et al., 2002). Следовательно, уменьшая частоту госпитализаций в
той степени, в какой это удалось достичь в РКИ
SHIFT, ивабрадин существенно ограничит экономический ущерб, наносимый ХСН.
Настоящая работа основывалась на post hoc анализе. Использованной статистической модели были
присущи определенные ограничения. Так, хотя анализ, основанный на распределении Пуассона, корригировали на повышенную дисперсию и исходные
ковариаты, нельзя было исключить и влияние со
стороны совокупности немоделируемых случайных
факторов. В то же время результаты, которые дает
метод общего времени, оценивающий воздействие
препарата на повторную госпитализацию, во многом зависят и от терапевтического эффекта предыдущих лечений в стационаре.
Метод промежуточного времени оценивает влияние препарата на вторую госпитализацию и, следовательно, применим лишь у тех больных, у кого уже
произошло первое событие. Этот метод не сохраняет эффект рандомизации, который предусмотрен
дизайном РКИ. Результаты метода промежуточного
времени корригируются на разницу по каждому из
исходных показателей между группами ивабрадина
и плацебо. Эти результаты, хотя и не были достоверны, оказались аналогичны полученным посредством метода общего времени (ОР 0,83; 95% ДИ
0,69-1,01; р=0,058).
Анализ повторных событий может быть подвержен систематической ошибке, источником которой
служит информационное цензурирование, обусловленное различиями в показателе смертности в
сравниваемых группах. В РКИ SHIFT таких отличий не оказалось, поэтому вероятность подобного
рода систематической ошибки была минимальной.
Наконец, необходимо учитывать, что влияние препарата на частоту госпитализаций определяется и
особенностями системы здравоохранения, присущей той или иной стране.
Выводы
Ивабрадин, назначаемый в рамках официально рекомендуемой терапии ХСН, значительно снижает вероятность повторных госпитализаций, вызванных
декомпенсацией данной патологии. Допустимо предположить, что благодаря этому эффекту ивабрадин
улучшает качество жизни больных и существенно
уменьшает экономический ущерб, наносимый ХСН.
***
Нужно ли в рандомизированном клиническом испытании
анализировать повторные события?
Редакционный комментарий
S.D. Anker, J.J.V. McMurray
Eur. Heart J., 2012, v. 33, p. 2764-2765
Не так давно диагноз ХСН был равнозначен
смертному приговору. Например, в конце 1980-х гг.
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 69
НОВИНИ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ
НОВОСТИ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
медиана продолжительности жизни больных, госпитализированных в связи с ХСН, составляла всего
<1,25 года. Летальный исход при ХСН со сниженной ФВ ЛЖ наступал вследствие либо прогрессирующей насосной недостаточности, либо желудочковых аритмий, приводящих к внезапной смерти. За
последние 20 лет эта безрадостная картина изменилась. В частности, благодаря внедрению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, бетаадреноблокаторов, антагонистов минералокортикоидных рецепторов, а также специальных подходов (имплантируемые кардиовертеры-дефибрилляторы, сердечная ресинхронизирующая терапия) у
таких пациентов произошло существенное улучшение прогноза. Систолическая ХСН, перестав быть
заболеванием с относительно коротким, быстро
приводящим к смерти течением, превратилась в
хроническую патологию со свойственными ей повторными нефатальными событиями (госпитализация в стационар) и отсроченным наступлением летального исхода, который в настоящее время часто
обусловлен не столько сердечными, сколько
экстракардиальными причинами.
Дизайн современных РКИ и выбор конечных точек наблюдения должны отражать патоморфоз
ХСН. Так, у пациентов с этим заболеванием смерть
от любой причины уже не может считаться адекватной конечной точкой. Во-первых, смертность при
ХСН снизилась столь значительно, что те РКИ, в
которых бы решили использовать данный показатель в качестве ПКТ, длились бы слишком долго.
Во-вторых, как подчеркивалось выше, при ХСН
значительная часть всех летальных исходов обусловлена внесердечными причинами. Поскольку лечение ХСН вряд ли на эти исходы как-то влияет, их
включение в качестве ПКТ приведет к недооценке
эффективности проводимой терапии, т.е. такая конечная точка станет «шумом», искажающим истинную картину. В-третьих, и это важнее всего, смерть
от любой причины не отражает в полной мере того
негативного влияния, которое оказывает ХСН на
жизнь человека и общества в целом. В частности,
данный показатель не учитывает необходимости в
госпитализации, вызванной этим заболеванием.
Осознание всех аспектов проблемы привело к тому, что во многих современных РКИ используется
комбинированная конечная точка, включающая и
смертность, и заболеваемость. Так, в РКИ, посвященных ХСН, учитывают смерть от любой причины в сочетании с госпитализацией, обусловленной
данной патологией. Совсем недавно стали применять более специфическую ПКТ – комбинацию
смерти от сердечно-сосудистой причины и госпитализации, обусловленной ХСН. Однако стандартный подход, который используют для оценки исходов, зарегистрированных за время проведения
РКИ, сталкивается с одной методологической
проблемой. Как известно, в качестве ПКТ выступает событие, развившееся первым. Тем не менее
вполне понятно, что смерть от сердечно-сосудистой причины может наступить (и часто наступает!)
после лечения ХСН в стационаре. С другой стороны, у таких больных нередко возникает потребность еще в одной госпитализации. Однако повторные события стандартным анализом не учитываются. Вот почему он не способен в полной мере оценить то негативное влияние, которое ХСН со сниженной ФВ ЛЖ (а тем более ХСН с сохраненной
ФВ ЛЖ) оказывает на состояние здоровья современного общества.
Действительно, анализ «первого события» пропускает много информации, касающейся исходов у
больных с ХСН (табл. 4). Так, согласно данным
РКИ SHIFT (J. Borer et al., 2012), госпитализировались хотя бы один раз 1186 больных (в это число
входили и 544 пациента, умерших от сердечнососудистой патологии). В то же время 472 больных
госпитализировались ≥2 раза, а всего за время исследования было зарегистрировано 2113 госпитализаций и 940 случаев кардиоваскулярной смерти. Таким образом, анализ «первого события» пропустил
44% всех госпитализаций, обусловленных ХСН, и
РКИ
CHARMAdded
CHARMAlternative
Повторные события (все случаи кардиоваскулярной смерти и
Первое событие (кардиоваскулярная смерть или
все случаи госпитализации, обусловленной ХСН:
госпитализация, обусловленная ХСН: кардиоваскулярная
кардиоваскулярная смерть в процентном отношении от всех
смерть в процентном отношении от первичного исхода, n/n=N)
событий, n/n=N)
316/705 = 1021 (31,0%)
649/1443 = 2092 (31,0%)
237/503 (32,0%)
471/1053 (30,9%)
188/417 = 605 (31,1%)
332/702 = 1034 (32,1%)
SHIFT
544/1186 = 1730 (31,4%)
940/2113 = 3053 (30,7%)
IPRESERVE
392/661 = 1053 (37,2%)
613/1176 = 1789 (34,3%)
CHARMPreserved
190/509 = 699 (27,2%)
340/968 = 1308 (26,0%)
EMPHASISHF
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Таблица 4. Количество событий по данным анализов «первого события» и «повторных событий» в РКИ,
посвященных ХСН
69
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 70
НОВИНИ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
НОВОСТИ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
70
42% летальных исходов, вызванных сердечно-сосудистыми причинами. Ни у кого не вызывает сомнений необходимость учитывать случаи смерти. Однако не стоит недооценивать и те негативные последствия, которые влечет за собой госпитализация.
Она не только оказывает психотравмирующее влияние на пациента и его семью, но и предвещает
прогрессирование болезни, т.е. является маркером
риска повторной госпитализации и смерти. Кроме
того, стационарное лечение во многом определяет
экономический ущерб, который наносит ХСН.
Оценивать влияние терапии на повторные госпитализации необходимо потому, что истинный эффект
лечения можно установить, основываясь на анализе не только первого, но и повторных событий.
Теоретически можно допустить (хотя практически это представить трудно), что существуют два лечебных подхода, которые, обладая сопоставимым
влиянием на первые события, в то же время отличаются по своему воздействию на события повторные. Естественно, та терапия, которая снижает частоту повторных событий более эффективно, окажется предпочтительнее. Это положение хорошо
иллюстрируют данные J. Borer и соавт. (2012). Если
учитывать только первую госпитализацию, то окажется, что по сравнению с плацебо ивабрадин способен предупредить ≥1 декомпенсацию ХСН у 47 из
1000 пролеченных пациентов. По данным же анализа «повторных событий», этот показатель составляет 93 из 1000 пролеченных больных.
Хотя принцип подсчета повторных событий достаточно прост, их статистический анализ сталкивается
со значительными трудностями. В частности, повторные события являются зависимыми факторами,
т.е. вторая госпитализация может быть только при
наличии первой, третья – при наличии второй и т.д.,
причем каждая из них подразумевает отсутствие
смертельного исхода. Кроме того, повторные случаи
стационарного лечения демонстрируют тенденцию к
накоплению в отдельной подгруппе больных, у которых число госпитализаций превышает среднее значение за период наблюдения. Эти, а также некоторые другие особенности не позволяют применять
стандартные статистические методы, условием использования которых являются независимость событий и допущение пропорциональности риска. Для
тех ситуаций, когда указанные условия не соблюдаются, разработаны такие статистические тесты, как
отрицательное биноминальное распределение (аналог распределения Пуассона с поправкой на повышенную дисперсию), метод Андерсена-Джилла с робастными стандартными ошибками, метод Вей,
Лина и Вейссфелда и др. (A. Jahn-Eimermacher, 2008;
P. McCullagh, J. Nelder, 1989; L. Wei et al., 1989;
S. Pocock et al., 2012). Не все из этих тестов были
предложены специально для анализа повторных событий, вследствие чего иногда получаются результаты, интерпретировать которые достаточно трудно.
Действительно, данные тесты слишком сложны,
чтобы быть доступными пониманию клиницистов.
Поэтому нам неясны ни сущность отличий между
ними, ни плюсы и минусы каждого из них.
Недостатком анализа повторных событий считается тот факт, что небольшая подгруппа больных
вносит диспропорцию в оценку общего негативного влияния госпитализации. Однако выделение таких пациентов в особую подгруппу позволяет установить за ними более интенсивное наблюдение и
назначить им более агрессивную терапию.
Необходимо также учитывать и разнонаправленность риска летального исхода. Так, во-первых, любая госпитализация, обусловленная декомпенсацией ХСН, сама по себе повышает риск смерти. Вовторых, умершие больные, естественно, уже не могут быть госпитализированы. В РКИ SHIFT общее
количество летальных исходов в обеих группах было
сопоставимо. Поэтому данная проблема не приобрела той остроты, с которой она встает, если в группе активного лечения количество умерших достоверно отличается от такового в группе сравнения.
Анализ повторных событий применялся лишь в
нескольких кардиологических исследованиях, среди которых только одно, РКИ CHAMPION
(W. Abraham et al., 2011), было посвящено ХСН.
При этом в сердечно-сосудистой медицине отсутствуют средства, одобренные регулирующими органами на основании результатов анализа повторных
событий.
Существуют и другие показатели, позволяющие определить общее влияние болезни на пациента, например дни жизни и дни, проведенные за пределами лечебного учреждения (так называемая внегоспитальная выживаемость). Их можно учитывать и для оценки качества жизни (J. Cleland et al., 2005). Однако этот
подход известен еще меньше, поскольку клиницисты
предпочитают учитывать не дни жизни, свободной от
событий, а относительное снижение частоты событий. Соответственно в кардиологии опыт применения
такого анализа ограничен, хотя в других областях медицины к нему прибегают чаще. Клиницисты-исследователи, статисты, представители сферы производства и управленцы, имеющие отношение к кардиологии, должны более активно изучать новые подходы к
глобальной оценке болезни. Анализ повторных событий, проведенный в рамках РКИ SHIFT, может служить одним из этапов на этом пути.
Сокращенный перевод Глеба Данина
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 71
НОВИНИ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ
НОВОСТИ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
Обоснование
Установлено, что при ХСН гипонатриемия развивается вследствие нескольких патогенетических механизмов: избыточной активации симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем (РААС); недостаточного заполнения артериального русла с неосмотической (обусловленной барорецепторным компонентом) гиперсекрецией вазопрессина; хронической почечной недостаточности; назначения диуретиков. Тем не менее индивидуальная значимость каждого из этих факторов остается неясной. Требует дальнейшего изучения и
прогностическая ценность гипонатриемии. Так, по
данным рандомизированного клинического испытания (РКИ) OPTIME-CHF, снижение концентрации сывороточного натрия ухудшает выживаемость
больных с систолическим вариантом ХСН. В то же
время роль гипонатриемии при ХСН с сохраненной
ФВ ЛЖ до сих пор не выяснена. Наконец, вызывает споры диагностический критерий гипонатриемии, в частности дискутабелен ее терапевтический
порог (125 ммоль/л), т. е. тот уровень натрия в сыворотке крови, который требует коррекции. Еще менее исследовано влияние на прогноз ХСН гипернатриемии. Согласно данным одного крупного регистра, гипернатриемия, выявляемая при поступлении в стационар, ассоциируется с повышенным
риском внутрибольничной летальности. Однако
эти результаты нуждаются в уточнении.
Цель исследования
Оценить прогностическую значимость гипо- и
гипернатриемии при ХСН с сохраненной и сниженной систолической функцией ЛЖ.
Характеристика пациентов, методы и организация
исследования
В Вюрцбургский регистр междисциплинарного
объединения по изучению СН включались пациенты (n=1054), поступавшие в стационар с ≥1 из следующих типичных признаков ХСН: повышенное
давление в яремных венах, периферические отеки,
третий сердечный тон либо явления легочного застоя (по данным физикального обследования либо
рентгенографии органов грудной клетки). ФВ ЛЖ,
определяемая эхокардиографически, могла быть
как сниженной (≤40%), так и сохраненной (>40%).
Единственным критерием исключения служила
острая сердечная недостаточность, возникшая
de novo. Далее пациенты приходили в исследовательский центр через 18, 36 и 60 мес. Во время этих визитов осуществляли расспрос, физикальное обследование и эхокардиографию, проводили забор крови.
Если больной не мог прийти, с ним беседовали по
телефону, для чего применяли стандартный вопросник. В тех случаях, когда непосредственно с пациентом связаться было нельзя, информацию о том,
жив ли он, получали от семейного врача либо в
местном отделе записей актов гражданского состояния. К 60 мес наблюдения данная информация
была получена для всех больных. Сведения об уровне натриемии отсутствовали либо не подлежали
трактовке у 54 пациентов. Таким образом, в анализ
включались данные, полученные только у 1 тыс.
больных. Уровень сывороточного натрия как рутинный показатель определяли с помощью непрямого ион-селективного электрода. Точки разделения для гипо- и гипернатриемии принимали равными 135 и 145 ммоль/л соответственно. Расчетную
скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) вычисляли по формуле MDRD. Полученные результаты
выражали в виде n (%), медианы (квартилей) либо
M±SD. Межгрупповые отличия устанавливали посредством тестов Крускала-Уоллиса либо МаннаУитни. Для множественных сравнений вводили
поправку Бонферрони. Анализ выживаемости основывали на одно- и многофакторной моделях пропорциональных рисков Кокса. Результаты выражали в виде относительного риска (ОР) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Независимые факторы,
сопряженные с различными уровнями натриемии,
изучали посредством бинарной логистической регрессии (р<0,05 для включения фактора, р>0,10 для
его исключения). Нелинейные связи между уровнем сывороточного натрия и риском смерти моделировали с помощью регрессии пропорциональных
рисков Кокса. Во все нелинейные модели вводили
поправку на возраст. Достоверными считали результаты при р<0,05.
Результаты
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Нарушение баланса сывороточного натрия при сердечной
недостаточности
Deubner N., Berliner D., Frey A. et al.
Eur. J. Heart Fail., 2012, v. 14, p. 1147-1154
На момент включения больных в исследование их
возраст составлял 73 [64, 79] года. На долю женщин
приходился 41% (n=406). ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ
констатировали у 48% (n=484), тогда как у 52%
обследованных (n=516) была ХСН со сниженной
ФВ ЛЖ. Спустя 5 лет от начала наблюдения умерло
56% пациентов (n=559). Больные с гипо- (<135
ммоль/л, n=72), нормо- (135-145 ммоль/л, n=830) и
гипернатриемией (>145 ммоль/л, n=98) достоверно
отличались по возрасту (75 [65, 83], 72 [64, 79], 76
[68, 82] лет соответственно, р=0,001), частоте
71
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 72
НОВИНИ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
НОВОСТИ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
72
госпитализаций (39, 35, 54% соответственно,
р=0,001), систолическому АД – САД (113 [104, 141],
130 [110, 145], 130 [110, 150] мм рт. ст. соответственно, р=0,041), рСКФ (48 [23, 76], 63 [40, 82], 49 [37,
65] мл/мин/1,73 м2 соответственно, р<0,001), уровню гемоглобина (12,4±1,9, 13,2±2,1, 12,5±2,1 г/дл
соответственно, р<0,001), общего холестерина
(177±63, 186±50, 167±52 мг/дл соответственно,
р=0,004), С-реактивного белка (2,0 [0,6; 6,0], 1,0
[0,4; 3,1], 1,4 [0,6; 3,9] мг/дл соответственно,
р=0,001) и сывороточного альбумина (3,7 [3,3; 4,2],
4,0 [3,5; 4,3], 3,8 [3,1; 4,1] г/дл соответственно,
р<0,001). В то же время величина ФВ ЛЖ, калиемия, распространенность СД, фибрилляции предсердий и ишемической болезни сердца (ИБС) как
причины ХСН, а также частота назначения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента
(ИАПФ) межгрупповых отличий не имели (р>0,05).
Наиболее благоприятный клинический профиль
был присущ пациентам с нормальным уровнем сывороточного натрия. Гипонатриемия ассоциировалась с 2-кратным увеличением ОР для смерти от
любой причины (ОР 2,10; 95% ДИ 1,60-2,77;
р<0,001). Примерно такое же повышение риска
отмечалось и у больных с гипернатриемией (ОР 1,91;
95% ДИ 1,49-2,45; р<0,001). В целом нарушение
баланса натрия было зарегистрировано у 17% пациентов (n=170) и сопровождалось 2-кратным
увеличением риска летальных исходов от любой
причины через 5 лет от начала наблюдения
(ОР 2,14; 95% ДИ 1,76-2,61; р<0,001). Как вытекало
из анализа кривых Каплана-Майера, прогноз при
гипо- и гипернатриемии был одинаково неблагоприятен. Лог-риск демонстрировал U-образную зависимость от уровня сывороточного натрия у всех
пациентов, вне зависимости от величины ФВ ЛЖ.
Сохранность систолической функции ЛЖ не определяла наличия гипо- (р=0,726) или гипернатриемии (р=0,427). У пациентов было выявлено 8 независимых предикторов 5-летней смертности: гипернатриемия (ОР 1,48; 95% ДИ 1,05-2,04; р=0,023);
возраст (ОР 1,01; 95% ДИ 1,00-1,03; р=0,023); функциональный класс (ФК) ХСН (ОР 1,79; 95% ДИ
1,54-2,08; р<0,001); уровень сывороточного альбумина (ОР 0,68; 95% ДИ 0,56-0,83; р<0,001); САД
(ОР 0,99; 95% ДИ 0,99-1,00; р<0,001); рСКФ (ОР 0,99;
95% ДИ 0,99-1,00; р<0,001); прием бета-адреноблокатора (ОР 0,65; 95% ДИ 0,52-0,82; р<0,001) и сердечного гликозида (ОР 1,47; 95% ДИ 1,18-1,82;
р=0,001). Гипонатриемия в число предикторов не
вошла. В группе больных с нормальным содержанием сывороточного натрия выделяли пациентов с
высокой нормальной (140-145 ммоль/л, n=559,
67%) и низкой нормальной (135-139 ммоль/л,
n=271, 33%) натриемией. В первой подгруппе выживаемость оказалась лучше, чем во второй
(ОР 0,73; 95% ДИ 0,60-0,89; р=0,002). Эти подгруппы также отличались по возрасту (73 [64, 79] и 71
[63, 78] год соответственно, р=0,040), САД (130
[115, 148] и 120 [105, 140] мм рт. ст. соответственно,
р<0,001), распространенности СД (29% и 37% соответственно, р=0,024), частоте приема бета-адреноблокаторов (71% и 61% соответственно, р=0,002) и
антагонистов альдостерона (20% и 28% соответственно, р=0,015), концентрации сывороточного
калия (4,3 [4,0; 4,6] и 4,4 [4,1; 4,7] соответственно,
р=0,033), гематокриту (40±6% и 38±6% соответственно, р=0,001), уровню гемоглобина (13,4±2,1 и
12,8±2,2 г/дл соответственно, р=0,001) и С-реактивного белка (0,9 [0,3; 2,4] и 1,3 [0,5; 4,8] соответственно, р<0,001). По данным многофакторного
регрессионного анализа, гипонатриемия независимо ассоциировалась (р<0,05) с более высокими ФК
ХСН (ОР 1,64; 95% ДИ 1,18-2,29) и уровнем мочевины (ОР 1,07; 95% ДИ 1,02-1,13), более частым
приемом тиазидных/петлевых диуретиков (ОР 3,14;
95% ДИ 1,09-9,02), меньшими уровнями САД
(ОР 0,88; 95% ДИ 0,79-0,98) и гематокрита (ОР 0,95;
95% ДИ 0,91-0,99). В свою очередь, гипернатриемия независимо ассоциировалась (р<0,05) с более
высокой концентрацией мочевины (ОР 1,10; 95%
ДИ 1,02-1,20), более частым приемом петлевых диуретиков (ОР 2,08; 95% ДИ 1,01-4,29), большим количеством госпитализаций (ОР 2,12; 95% ДИ 1,323,40), менее частым приемом бета-адреноблокаторов (ОР 0,57; 95% ДИ 0,35-0,92) и меньшим уровнем общего холестерина (ОР 0,95; 95% ДИ 0,910,99).
Выводы
При ХСН как гипо-, так и гипернатриемия вызывают 2-кратное повышение риска смерти, причем
это влияние не зависит от величины ФВ ЛЖ и основного заболевания. Уровень сывороточного натрия в пределах своих референтных границ обладает
неодинаковой прогностической значимостью.
В частности, по сравнению с «высокой нормальной»
натриемией (140-145 ммоль/л) «низкая нормальная»
(135-139 ммоль/л) повышает риск летального исхода. У пациентов с гипернатриемией средством выбора, возможно, являются тиазидные диуретики.
Комментарий
В настоящем исследовании доля больных с гипонатриемией составила 7,2%, что было меньше, чем
в других исследованиях. Так, среди амбулаторных
пациентов с ХСН гипонатриемия встречалась в 13%
случаев (L. Balling et al., 2011), тогда как в условиях
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 73
НОВИНИ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ
НОВОСТИ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
и хроническое воспаление, реализующее свой патогенный потенциал через синтез интерлейкина-6
(R. Swart et al., 2011). Правда, значимость этого механизма в условиях ХСН пока неясна. Как бы то ни
было, но клинический профиль ХСН, протекающей с гипонатриемией, отличается от такового при
ХСН без снижения концентрации сывороточного
натрия. Гипонатриемия указывает на более высокий уровень активации РААС, симпатоадреналовой системы и вазопрессина. Интересно отметить
наличие отрицательной взаимосвязи между величиной САД и уровнем натрия в сыворотке крови.
Это подтверждает роль недозаполнения артериального русла в генезе гипонатриемии. Тот факт, что у
пациентов, получавших бета-адреноблокаторы,
данное расстройство встречалось реже, может отражать влияние симпатоадреналовой системы на
почечную задержку осмотически свободной воды.
Обращала на себя внимание положительная связь
гипонатриемии с концентрацией сывороточной
мочевины, хотя для уровня креатинина и рСКФ такая закономерность найдена не была. Вероятно, гиперсекреция вазопрессина увеличивает функциональную активность переносчиков мочевины,
повышая тем самым ее реабсорбцию в собирательных трубках, причем тем интенсивнее, чем тяжелее
ХСН (R. Schrier, 2008). Если это так, то роль мочевины в гомеостазе натрия гораздо существеннее,
чем можно было бы предполагать, основываясь на
традиционных представлениях о значении данного
вещества как маркера хронической почечной недостаточности и кардиоренального синдрома 2 типа (C. Ronco et al., 2008). Гипернатриемия обычно
возникает на фоне гипертонических гиперосмолярных расстройств электролитного обмена. Подавляющее большинство данных, касающихся гипернатриемии, получено у больных пожилого возраста либо у пациентов, нуждающихся в проведении интенсивной терапии (H. Stelfox et al., 2008).
В частности, было установлено, что гипернатриемия характерна для больных: 1) не способных поддерживать адекватный водный баланс (вследствие
соматической либо психической патологии); 2) получающих парентеральное питание; 3) с нарушенным чувством жажды (на фоне возрастной дегенерации
осморецепторов
головного
мозга)
(P. Palevsky, 1998). Настоящая работа – одна из немногих, посвященных прогностической значимости
гипернатриемии при ХСН. По данным регистра
OPTIMIZE-HF, гипернатриемия ассоциируется с
тенденцией к росту госпитальной смертности.
Н. Stelfox и соавт. (2008) выявили повышение краткосрочного риска летального исхода у больных
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
стационара ее частота колебалась от 20 до 25%
(M. Gheorghiade et al., 2007; D. Aronson et al., 2011).
По данным кратко- и среднесрочных наблюдений,
при ХСН со сниженной ФВ ЛЖ гипонатриемия
служит индикатором неблагоприятного прогноза
(M. Gheorghiade et al., 2007; A. Barsheshet et al.,
2010). При ХСН с сохраненной систолической
функцией ЛЖ значимость гипонатриемии менее
понятна. По мнению M. Gheorghiade и соавт.
(2007), она может служить вполне релевантным
предиктором риска 3-месячной смертности у пациентов не только со сниженной, но и с нормальной
ФВ ЛЖ. 7-летнее наблюдение за больными без систолической дисфункции ЛЖ показало, что исходная натриемия, равная <136 ммоль/л, является предиктором смерти, наступающей от любой причины
(C. Tribouilloy et al., 2008). Представленное исследование, особенностью которого является равное количество больных с систолической дисфункцией
ЛЖ и без таковой, обнаружило у этих пациентов
одинаковое влияние гипонатриемии на риск 5-летней смертности. Логистический регрессионный
анализ выявил ряд факторов, ассоциирующихся
с наличием гипонатриемии. К ним, в частности,
относится ФК ХСН, что указывает на взаимосвязь
между тяжестью данного заболевания и нарушениями электролитного баланса. Действительно, на
фоне выраженной нейрогуморальной активации
происходит избыточная ретенция осмотически
свободной воды, что обусловливает формирование
гипотонической гиперволемической гипонатриемии, столь свойственной ХСН. Механизмы ее развития изучены далеко не полностью. Возможно,
гиперсимпатикотония, развивающаяся вследствие
снижения сердечного выброса и недозаполнения
артериального русла, стимулирует неосмотическое
высвобождение вазопрессина. Так, у многих больных с наличием факторов, которые в норме угнетают высвобождение вазопрессина (гипоосмолярность плазмы, растяжение предсердий, гиперволемия), наблюдается повышение его концентрации в
плазме (V. Dzau, 1987; G. Francis et al., 1990;
S. Goldsmith et al., 1983; V. Szatalowicz et al., 1981).
Согласно результатам исследования D. Aronson и
соавт. (2011), антагонисты вазопрессина увеличивают клиренс свободной воды и способствуют росту натриемии. Кроме того, показано, что гиперсимпатикотония, вызывая ренальную вазоконстрикцию и снижая тем самым клубочковую
фильтрацию, активирует РААС, которая, в свою
очередь, через центр жажды стимулирует выделение вазопрессина (V. Schuster et al., 1984). С неадекватной секрецией данного гормона также связывают
73
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 74
НОВИНИ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
НОВОСТИ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
74
с гипернатриемией, находящихся в отделениях интенсивной терапии. В представленном исследовании обнаружена взаимосвязь между приемом петлевых диуретиков и повышением уровня сывороточного натрия. Это можно объяснить тем, что мочегонные средства уменьшают клиренс свободной
воды (P. Palevsky, 1998). Петлевые диуретики на короткое время усиливают экскрецию воды. Поэтому
их рекомендуют для коррекции легкой гипонатриемии, развившейся на фоне отечного синдрома.
Однако эти препараты не предупреждают гипернатриемии. Напротив, тиазидные мочегонные подобного электролитного дисбаланса не вызывают,
возможно, потому, что подавляют разведение мочи
в дистальных извитых канальцах, а это, как известно, снижает клиренс свободной воды (J. Duarte,
R. Cooper-DeHoff, 2010). Следовательно, тиазидные диуретики могут оказаться средством выбора
при гипернатриемии либо в случае риска ее развития, который повышен у лиц, не способных поддерживать адекватный водный баланс. С повышенной концентрацией сывороточного натрия также
коррелировало поступление больного в стационар,
о чем ранее известно не было, хотя гипернатриемия,
возникающая вследствие дегидратации, достаточно часто наблюдается у детей, находящихся в критическом состоянии (S. Kinney et al., 2008). Заслуживает также внимания взаимосвязь гипернатриемии с гиперурикемией. Объяснением этому служит
ухудшение экскреции мочевой кислоты на фоне
редукции объема внеклеточной жидкости и угнетения процессов электронейтрального симпорта в
проксимальных канальцах. Влияние нейрогуморальной модуляции на формирование гипернатриемии изучено недостаточно. Согласно полученным
результатам, данное расстройство встречалось чаще у тех пациентов, которые не принимали бетаадреноблокатор. С другой стороны, прием антагонистов РААС, в частности блокаторов альдостерона (Y. Apte et al., 2008), гипернатриемию не корригирует. Неожиданным результатом настоящей работы явилось доказательство того, что больные с
нормальной концентрацией сывороточного натрия
имеют разный прогноз. Так, если учитывать полученные данные, то за порог гипонатриемии нужно
принимать уровень натрия, равный 139 ммоль/л.
Этот вывод подкрепляется и некоторыми другими
исследованиями. Например, согласно результатам
регистра OPTIMIZE-HF, при натриемии <138
ммоль/л госпитальная смертность возрастает.
В РКИ MUSIC (медиана наблюдения 44 мес) было
показано, что у амбулаторных пациентов с ХСН
(n=992) уровень сывороточного натрия, равный
<138 ммоль/л, увеличивает на 60% риск смерти от
прогрессирования насосной недостаточности (ОР
1,60, 95% ДИ 1,12-2,29). Тем не менее J. Ghali (2007)
считает, что критерий гипонатриемии как фактора
риска неблагоприятного исхода при ХСН должен
иметь более высокий порог. С этой точки зрения
примечательно, что, хотя по мере снижения фильтрационной функции почек прогноз ХСН ухудшается, у таких пациентов рСКФ в пределах референтных значений градаций не имеет (C. Ronco et al.,
2008). Лучшая выживаемость у больных с «высокой
нормальной» концентрацией сывороточного натрия
может быть обусловлена несколькими факторами.
Во-первых, у таких пациентов менее выражена нейрогуморальная активация, а значит, в большей мере
супрессированы неосмотические стимулы секреции
вазопрессина. Во-вторых, достижение данного
уровня натриемии свидетельствует о более благоприятном балансе воды, достигаемом благодаря приему диуретиков и ограничению потребления жидкости. Основными недостатками работы являлись:
1) однократное изучение сывороточного натрия; 2)
отсутствие определения уровней альдостерона и копептина, активности ренина плазмы.
Ультразвуковое исследование легких как метод оценки
предикторов внутрисердечного и легочного
гидростатического давления
Platz E., Lattanzi A.2M., Agbo C. et al.
Eur. J. Heart Fail., 2012, v. 14, p. 1276-1284
Обоснование
Успех терапии ХСН во многом зависит от того,
насколько корректно оценивались маркеры застоя
– волемический статус и давление наполнения в
ЛЖ. Однако точность такой оценки, выполняемой
высококвалифицированными кардиологами, достаточно низка. Так, для давления наполнения в левых
и правых отделах сердца она составляет 60 и 70% соответственно. Внутрисердечное давление можно измерять прямым методом. Тем не менее для амбулаторных условий больше подходят неинвазивные
методики, в частности рентгенография органов
грудной клетки, эхокардиография, торакальная импедансометрия, определение уровня натрийуретического пептида и вариабельности пульсового давления. К подходам, оценивающим выраженность
легочного застоя, относится и ультразвуковое исследование легких – новый количественный метод,
преимуществами которого служат доступность,
а также легкость и быстрота проведения. Использование сонографии для идентификации в легких внесосудистой жидкости основано на поиске артефакта,
называемого линиями В. Их появление связывают
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 75
НОВИНИ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ
НОВОСТИ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
Цель исследования
Выяснить наличие у больных с ХСН взаимосвязи
между количеством линий В, лоцируемых в ходе
ультразвукового исследования легких, и показателями внутрисердечного гидростатического давления, измеряемого при катетеризации правых отделов сердца (КПОС).
Характеристика пациентов, методы и организация
исследования
В проспективное обсервационное исследование
вошли пациенты старше 18 лет, подвергавшиеся
КПОС как в условиях стационара, так и амбулаторно. Основными критериями исключения служили
механическая вентиляция легких, пневмоторакс,
травма грудной клетки, рентгенологически верифицированная пневмония, рак легкого, беременность. До проведения сонографии легких пациенты
заполняли стандартизированный, валидированный
для ХСН вопросник по оценке одышки, которая
основывается на 100-миллиметровой визуальной
аналоговой шкале (ВАШ). Пациенты оценивали
одышку в положении сидя (>60°) и лежа (<20°).
Ультразвуковое исследование выполняли врачи,
опыт работы которых составлял не менее 2 лет. Сонографию проводили в течение первых 12 ч после
КПОС. При этом, в соответствии с существующими рекомендациями, в каждой половине грудной
клетки изучали по 4 зоны. Для сканирования использовали датчик с частотой 2,25-4,25 MГц. Время
обследования занимало 5±2 мин. Далее видеозапись с ультразвуковым изображением легких изучал
«вслепую» врач отделения интенсивной терапии,
имеющий навыки трактовки сонографических
изображений. Цель изучения состояла в том, чтобы
констатировать наличие, а также оценить количество и качественные характеристики линий В. К таковым относили гиперэхогенные вертикальные линии, идущие от плевры к периферии скана. Для
каждой зоны учитывали наибольшее число линий
В, приходящихся на один межреберный промежуток. У 13 пациентов, подвергавшихся КПОС (14%),
изучение ≥1 легочной зоны по техническим причинам оказалось невозможным, вследствие чего эти
данные из дальнейшего анализа были исключены.
Для сопоставления результатов настоящего исследования с данными других работ оценку линий В
проводили посредством 4 независимых методов:
1) суммирование числа линий В, лоцированных во
всех 8 зонах; 2) подсчет количества «положительных» зон (к ним относили зоны, в которых определялось >2 линий В) – от 0 до 8; 3) суммирование
числа линий В, лоцированных в 2 передних верхушечных зонах; 4) суммирование числа линий В, лоцированных в 2 латеральных нижних зонах. Стандартную КПОС выполняли через бедренную или
внутреннюю яремную вены. ДЗЛК регистрировали
в конце выдоха. Минутный объем сердца (МОС)
определяли методом Фика, а у пациентов с органической патологией его дополняли термодилюционным тестом. Резистивность легочных сосудов (РЛС,
единицы Вуда) вычисляли по формуле [(среднее легочное АД (СЛАД) – среднее ДЗЛК)/МОС]. Транспульмональным градиентом (мм рт. ст.) считали разность между СЛАД и ДЗЛК. Повышенное давление
наполнения в ЛЖ констатировали при ДЗЛК >18 мм
рт. ст., а легочную гипертензию – при СЛАД >25 мм
рт. ст. рСКФ определяли по формуле MDRD. В зависимости от суммарного количества линий В в 8 легочных зонах все пациенты были разделены на тертили, которые друг с другом сопоставлялись. С этой
целью использовали непараметрические тесты. Количественные величины представляли в виде медианы и межквартильного интервала, а качественные –
как абсолютное значение и долю. Проводили корреляционный анализ. На многовариантных регрессионных моделях тестировали не зависимый от потенциальных конфаундеров характер связи между количеством линий В и внутрисердечным гидростатическим давлением. Диагностическую ценность линий В
для выявления лиц с повышенным СЛАД изучали с
помощью характеристических кривых. При этом результаты выражали в виде площади под кривой и ее
95% ДИ. Уровнем значимости считали р<0,05.
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
с аккумуляцией плазмы в междольковых перегородках, что приводит к утолщению последних. Объем
воды, пропотевающей в легочный интерстиций,
коррелирует с количеством линий В. Применение
гемодиализа уменьшает их число уже через несколько часов, а на фоне активной терапии диуретиками
обратная динамика наблюдается спустя 2-3 сут. Как
известно, непосредственной причиной легочного
застоя, т.е. декомпенсации ХСН, служит нарастание
давления наполнения в левых камерах сердца. В отсутствие «золотого стандарта» его маркерами являются давление в правом предсердии и давление заклинивания в легочных капиллярах (ДЗЛК). Согласно выводам нескольких небольших исследований, между количеством линий В и величиной
ДЗЛК существует определенная зависимость. Однако данные сонографии легких и более точных, эталонных, методов до сих пор не сопоставлялись.
Результаты
Исследованию подверглись 79 больных. Показаниями для проведения КПОС служили оценка состояния после перенесенной трансплантации сердца
75
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 76
НОВИНИ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
НОВОСТИ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
76
(n=22, 28%), кардиомиопатия (n=19, 24%), уточнение генеза одышки, возникающей при физической
нагрузке (n=13, 17%), предоперационное обследование (n=12, 15%), легочная гипертензия (n=6, 8%),
прочее (n=7, 9%). Медиана возраста пациентов была равна 61 году (22-88 лет), на долю мужчин приходилось 67%. ХСН диагностировали у 44%. Медиана
ФВ ЛЖ составляла 58% (35-63%). Суммарное количество линий В во всех 8 зонах варьировало от 0 до
31, при этом медиана данного показателя была равна 6 (2-10). В зависимости от количества линий В
больных распределяли по следующим тертилям: Т1
– 0-3 линии, Т2 – 4-8 линий, Т3 – >8 линий. По мере увеличения числа линий В повышалась вероятность умеренной/выраженной трикуспидальной
недостаточности (р=0,004), ухудшалась самооценка
одышки в положении сидя (по ВАШ, р=0,016),
снижался СВ, а также возрастали САД и диастолическое АД (ДАД) в легочной артерии, СЛАД, РЛС,
транспульмональный градиент (р<0,001 для всех
сопоставлений). Так, каждая дополнительная линия В ассоциировалась с приростом САД в легочной артерии на 1 мм рт. ст., а РЛС – на 0,1 единицы
Вуда. Взаимосвязь обоих гемодинамических параметров с числом линий В не исчезала и после введения многофакторной поправки на возраст, пол,
рСКФ, индекс массы тела, наличие ХСН, трансплантации сердца и хронической обструктивной
болезни легких (р=0,002). Между пациентами, относящимися к разным тертилям, отличий по ЧСС,
уровню системного АД, ДЗЛК, ударному объему и
МОС не было (р>0,05 для всех сопоставлений). У 34
больных (43%) отмечалась легочная гипертензия со
СЛАД >25 мм рт. ст., а у 28 (37%) – повышенное
давление наполнения в левых отделах (ДЗЛК
>18 мм рт. ст.). Из анализа чувствительности, который проводили далее, исключались данные, полученные у 12 пациентов и учитывавшиеся в основном анализе. Причиной исключения служил повышенный градиент между САД в легочной артерии и
ДЗЛК (>6 мм рт. ст.). Однако даже в этой подгруппе
взаимосвязь между количеством линий В и ДЗЛК
отсутствовала. Суммарное число линий В, лоцированных во всех 8 зонах, положительно коррелировало с САД и ДАД в легочной артерии, СЛАД и РЛС
(р<0,05), тогда как с ДЗЛК и сердечным индексом
такой связи выявить не удалось (р>0,05). Между
числом линий В и МОК прослеживалась отрицательная корреляция. Перечисленные особенности
были характерны и для специально выделенной
подгруппы больных, которым не проводили трансплантацию сердца. Аналогичные результаты дал
также подсчет количества линий В в двух нижних
латеральных зонах, которые располагаются непосредственно над диафрагмой (между передней и
задней подмышечными линиями). Установленная с
помощью характеристических кривых точка разделения, равная 5 линиям В (метод 8 зон), позволила
определить пороговый уровень САД в легочной артерии (45 мм рт. ст.). Чувствительность и специфичность этого критерия составили 90 и 57% соответственно (площадь под кривой 0,791; 95% ДИ 0,6930,889). Для метода 2 зон точка разделения оказалась
равной 2 линиям В с чувствительностью и специфичностью 83 и 65% соответственно (площадь под
кривой 0,784; 95% ДИ 0,686-0,883).
Выводы
Ультразвуковое исследование легких позволяет
оценить величину гидростатического давления в
правых отделах сердца, а также определить повышенный уровень РЛС. В то же время точность сонографической оценки давления наполнения в левых отделах сердца гораздо ниже, чем это представлялось по результатам предыдущих работ.
Комментарий
Полученные данные свидетельствуют о том, что
количество линий В, определяемых посредством
ультразвукового метода, коррелирует с РЛС и АД
в легочной артерии, но не связано с ДЗЛК. К аналогичным выводам приводит и упрощенная сонографическая методика, требующая исследования не 8,
а лишь 2 легочных зон. Тот факт, что в настоящем
исследовании не удалось установить связь между
числом линий В и ДЗЛК (маркером гидростатического давления в левых отделах сердца), противоречит выводам двух предыдущих работ. Так, по данным E. Agricola и соавт. (2005), которые обследовали больных (n=20), подвергавшихся кардиохирургическому вмешательству и имевших ФВ ЛЖ, в
среднем равную 64%, между количеством линий В,
лоцированных в 28 легочных зонах, и величиной
ДЗЛК (r=0,48) существует положительная корреляция. В другое исследование E. Agricola и соавт.
(2006) вошли 72 пациента со средним значением
ФВ ЛЖ 41%. Больным выполняли стресс-эхокардиографию, причем уровень ДЗЛК оценивали с помощью тканевой допплерографии. Было установлено, что коэффициент корреляции r между ДЗЛК и
числом линий В составляет 0,69. Расхождение результатов, полученных в настоящем исследовании и
в работах E. Agricola и соавт. (2005, 2006), можно
объяснить неодинаковыми объемами и характеристиками выборок, а также различиями в сонографических методиках. Интересно, что связь количества
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 77
НОВИНИ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ
НОВОСТИ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
несколько лучше коррелирует с величиной давления в правом предсердии. В то же время основной
метод не продемонстрировал никаких преимуществ
относительно оценки легочного АД и РЛС. Следует
при этом иметь в виду, что ограничение числа лоцируемых зон не только сокращает время обследования, но и улучшает его качество. Так, методом двух
зон подсчет линий В во всех исследуемых участках
легких удалось осуществить у 88 больных. Метод же
восьми зон позволил оценить все участки только у
79 пациентов. Ранее сонографию двух легочных зон
уже валидировали для обследования пациентов с
ХСН. Доказано, что у больных, поступающих в отделения неотложной терапии, ее результаты коррелируют с уровнем N-концевого предшественника
мозгового натрийуретического пептида (NTproBNP). Однако локации данных зон могут помешать плевральный выпот и верхушечный толчок.
Поэтому был предложен альтернативный подход,
основанный на оценке двух задних зон легких. В то
же время, как продемонстрировали В. Kimura и соавт. (2011), данные, основанные на локации двух
верхних апикальных зон, по своей информативности уступают результатам визуализации всех восьми
или двух нижних латеральных зон. Тем не менее
«апикальный» протокол технически проще, а кроме
того, не сопряжен с проблемами, порождаемыми
плевральным выпотом либо верхушечным толчком.
Величина порогового значения (>5 линий В во всех
восьми зонах суммарно) согласуется с результатами
других работ, в которых изучались пациенты с острой одышкой. В частности, ранее было показано,
что наличие >3 линий В хотя бы в одной зоне каждого легкого (>6 линий В суммарно) позволяет
отличить СН от других причин острой одышки.
Чувствительность и специфичность данного признака составили 78-100 и 72-95% соответственно (для
сравнения: аналогичные показатели NT-proBNP
равны 85-92 и 63-89%). Выполненной работе присущ
ряд ограничений. Во-первых, она представляла собой одноцентровое исследование с относительно небольшим количеством больных. Во-вторых, в число
обследуемых вошли не только пациенты с ХСН, но и
лица с трансплантированным сердцем. В-третьих,
дизайн исследования не предусматривал исключения фиброза легких, хотя он также может обусловить
появление линий В на сонограмме.
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
линий В с величиной ДЗЛК была обнаружена только в момент острой декомпенсации. В данной же
работе обследовали или больных с ХСН стабильного течения (n=35), или пациентов с трансплантированным сердцем (n=22). Между тем при ХСН, несмотря на наличие у таких больных повышенного
давления наполнения в левых отделах сердца, порог
развития отека легких возрастает. Этот феномен,
предупреждающий формирование отека легких,
объясняют изменениями легочных сосудов и сопутствующим снижением гидравлической проницаемости альвеоло-капиллярной мембраны. Пациентам с острой декомпенсацией свойственно повышение как РЛС, так и транспульмонального градиента, причем у обследованных больных рост обоих
показателей ассоциировался с увеличением количества линий В. Указанную связь можно объяснить
застоем в легких и сопровождающей его легочной
гипертензией. Интересно, что, по данным крупного
популяционного исследования, САД в легочной артерии является маркером повышенного риска летального исхода. Этот маркер не зависит от возраста, пола, сопутствующей патологии, величины ФВ
ЛЖ и его диастолической функции. Установлено,
что легочное АД, которое регистрируют имплантируемые устройства, служит полезным ориентиром
для выбора медикаментозной терапии ХСН. Благодаря такому подходу частота госпитализаций, обусловленных декомпенсированным течением болезни, снижается на 39%. Как показали исследования,
изучавшие прогностическую значимость сонографии легких и применявшие для этого многофакторный анализ, появление линий В указывает на повышенный риск смерти. Данный вывод закономерен,
поскольку линии В и уровень легочного АД отражают одни и те же процессы гемодинамики, определяющие течение и исход ХСН. Стандартизированный
протокол сонографии легких до сих пор отсутствует, хотя метод восьми зон, использованный в настоящей работе, относится к числу рекомендуемых.
С учетом многообразия методик сканирования легких и подсчета линий В было признано целесообразным сопоставить показатели гемодинамики с
данными, полученными посредством иных сонографических подходов. Оказалось, что по сравнению
с эхолокацией двух зон (нижних латеральных отделов, расположенных непосредственно над диафрагмой) ультразвуковая визуализация восьми зон
77
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 78
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 79
НОВИНИ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ
НОВОСТИ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
ХСН различного генеза (I. Thrainsdottir et al., 2004;
G. Fragasso et al., 2006; H. Sisakian et al., 2007;
H. Tuunanen et al., 2008), вероятно, потому что приводит к более экономному расходу энергии в состоянии покоя (Fragasso et al., 2011). Наблюдаемое под
действием триметазидина* снижение интенсивности энергетического метаболизма на уровне целостного организма говорит о том, что кардиальные эффекты препарата, возможно, опосредованы
его влиянием на периферический обмен. В недавнем метаанализе была продемонстрирована способность триметазидина* достоверно снижать у
больных с ХСН смертность от любой причины,
частоту сердечно-сосудистых событий и связанных
с ними госпитализаций (D. Gao et al., 2011). Результаты последнего метаанализа подтвердили, что
терапия с триметазидином* улучшает клинический
статус пациентов, функциональное состояние
сердца, а также замедляет процесы ремоделирования. Более того, терапия, с триметазидином* уменьшает частоту госпитализаций по
причине
сердечно-сосудистых
заболеваний
(L. Zhang et al., 2012).
Целью международного многоцентрового когортного исследования было оценить влияние терапии триметазидином* на частоту кардиоваскулярных осложнений и смертность у больных с ХСН.
Методы
Характеристика больных
В исследование вошли пациенты с ХСН, находившиеся под наблюдением в шести лечебных учреждениях Италии, Армении и Южной Кореи. Из
регистров соответствующих клиник было отобрано
720 больных с систолической ХСН (фракция выброса (ФВ) ЛЖ <45%) II-IV функционального
класса (ФК) по NYHA. Статистической обработке
подверглись результаты, полученные у 669 пациентов (из них 474 – лица мужского пола). Средний
возраст обследованных составил 65±7 лет (от 52 лет
до 81 года). У 521 больного ХСН имела ишемический генез. Артериальная гипертензия (АГ) рассматривалась как причина ХСН при: наличии диагноза
АГ в медицинской документации или уровне АД на
момент госпитализации пациента ≥160/90 мм рт. ст.
Наличие и тяжесть клапанных пороков сердца оценивали на основании данных анамнеза, клинической картины и результатов эхокардиографии. Если
больному было показано кардиохирургическое
вмешательство, его из исследования исключали.
В то же время исключению не подлежали те пациенты с тяжелым клапанным пороком сердца, которым реконструктивная операция на клапане была
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Влияние триметазидина* на смертность и частоту
кардиоваскулярных осложнений у больных с хронической
сердечной недостаточностью: результаты
международного многоцентрового ретроспективного
когортного исследования
G. Fragasso, G. Rosano, S.H. Baek et al.
Int. J. Cardiol., 2013, v. 163, issue 3, p. 320-325
Введение
Терапевтические подходы, применяемые у больных с хронической сердечной недостаточностью
(ХСН), традиционно ориентированы на коррекцию
характерных для этого заболевания гемодинамических расстройств. Однако, помимо нарушений
кровообращения, ХСН приводит к выраженным
изменениям обмена веществ во всем организме, в
том числе и миокарде. Доказано, что триметазидин* (1-[2,3,4-триметоксибензил] пиперазина дигидрохлорид) обладает антиишемическим действием, не влияя при этом на потребность миокарда в
кислороде и доставку крови к нему (J. Passeron,
1986; A. Michaelides et al., 1989; S. Levy, 1995;
S. Dalla-Volta et al., 1990; J. Detry et al., 1994;
S. Chierchia, G. Fragasso, 1993). Фармакологический
эффект триметазидина* определяется его способностью поддерживать внутриклеточный уровень
фосфокреатина и АТФ, а также уменьшать выраженность таких неблагоприятных для кардиомиоцита последствий ишемии, как ацидоз, перегрузка
кальцием и повреждение свободными радикалами
(N. Lavanchy et al., 1987; G. Fragasso et al., 2006;
D. Lagadic-Gossmann et al., 1996; J. Renaud, 1988;
I. Maridonneau-Parini, C. Harpey, 1985). Более важным, представляется то, что триметазидин* оптимизирует синтез энергии в кардиомиоците в
условиях ишемии. Это происходит благодаря способности препарата частично подавлять окисление
свободных жирных кислот (СЖК) и сдвигать
субстрат окисления, в ходе которого образуется
энергия к окислению глюкозы (L. Kay et al., 1995;
E. Fantini et al., 1994). Указанный эффект триметазидина* обусловлен селективной блокадой активности длинной цепи 3-кетоацил КоА тиолазы – конечного фермента, участвующего в процессе βокисления СЖК (P. Kantor et al., 2000). В нескольких исследованиях с участием пациентов с постинфарктной дисфункцией левого желудочка (ЛЖ),
было доказано, что триметазидин* повышает
сократимость миокарда и улучшает клиническое
самочувствие больных (L. Brottier et al., 1990; C. Lu
et al., 1998; R. Belardinelli, A. Purcaro, 2001; G. Fragasso et al., 2003; C. Vitale et al., 2004; P. di Napoli et al.,
2005; R. Belardinelli et al., 2008). Использование
триметазидина* считается целесообразным при
79
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 80
НОВИНИ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ
НОВОСТИ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
Таблица 1. Клиническая характеристика больных
с ХСН, включенных в исследование
Таблица 2. Особенности лекарственной терапии у
больных с ХСН, включенных в исследование
Группа больных (n=669)
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Показатель
80
получавших не получавших
триметазидин* триметазидин*
(n=362)
(n=307)
Группа больных (n=669)
Р
Показатель
получавших не получавших
триметазидин* триметазидин*
(n=362)
(n=307)
Р
Возраст, годы
69,1±10,1
66,9±10,7
0,01
Мужской пол
265 (67,7%)
229 (74,6%)
0,05
Блокаторы РААС
326 (93,1%)
249 (81,1%)
0,0001
Постинфарктная ХСН:
293 (85,4%)
233 (79,8%)
0,61
Бетаадреноблокаторы
237 (65,8%)
189 (61,6%)
0,25
• ОИМ
0,001
Диуретики
280 (77,8%)
221 (72,0%)
0,09
Дигоксин
77 (21,4%)
53 (17,3%)
0,18
Антагонисты кальция
123 (34,2%)
88 (28,7%)
0,13
Органические нитраты
113 (31,4%)
93 (30,3%)
0,76
Антитромбоцитарные
средства
273 (75,8%)
244 (79,5%)
0,26
200 (55,6%)
156 (50,8%)
0,22
218 (63,6%)
132 (45,2%)
• ОИМ + АГ
26 (7,6%)
41 (14,0%)
• ОИМ + СД
22 (7,6%)
31 (10,6%)
• ОИМ + АГ + СД
22 (7,6%)
29 (9,9%)
Неишемическая ХСН:
74 (14,6%)
74 (20,2%)
0,61
• АГ
12 (3,5%)
18 (6,2%)
0,001
• Клапанные пороки сердца
9 (2,6%)
8 (2,7%)
• Идиопатическая ДКМП
24 (7,0%)
24 (8,2%)
Статины
• СД / СД + АГ
5 (1,5%)
9 (3,1%)
Примечание. РААС – ренин(ангиотензин(альдостероновая система.
СД
154 (44,1%)
165 (53,7%)
0,014
АГ
186 (53,4%)
120 (39,1%)
0,0001
Почечная недостаточность
107 (29,6%)
54 (17,6%)
0,0001
бета-адреноблокаторы, нитраты длительного
действия, дигоксин, диуретики, антагонисты альдостерона и антитромбоцитарные препараты.
В таблицах 1 и 2 представлены клиническая характеристика и особенности лекарственной терапии у
пациентов с ХСН двух групп.
Фибрилляция предсердий
70 (20,4%)
98 (31,9%)
0,001
Реваскуляризация:
206 (56,9%)
164 (53,4%)
0,3
• ЧКВ
111 (30,9%)
118 (38,4%)
0,02
• АКШ
70 (19,5%)
27 (8,8%)
Терапия триметазидином*
• ЧКВ + АКШ
23 (6,4%)
18 (5,9%)
• Тромболизис
2 (0,6%)
1 (0,3%)
ИКД
36 (10,1%)
20 (7,5%)
0,26
СРТ
21 (5,9%)
14 (5,3%)
0,72
Длительность течения ХСН
от момента постановки
диагноза, мес
46,89±39,93
63,21±49,88
0,0001
ФВ ЛЖ, %
31,85±7,18
34,49±7,96
0,0001
Исходная ХСН ФК II по
NYHA
186 (51,8%)
158 (59,9%)
Исходная ХСН ФК III по
NYHA
166 (46,2%)
97 (36,7%)
Исходная ХСН ФК IV по
NYHA
7 (1,9%)
9 (3,4%)
Все больные с ХСН были разделены на две группы. В одну группу вошли пациенты, которые, помимо стандартной терапии ХСН, дополнительно
принимали триметазидин*. Больные, не получавшие данный препарат, составили группу контроля.
Назначение триметазидина (20 мг 3 раза в сутки или
35 мг 2 раза в сутки для препарата с модифицированным высвобождением – MR) осуществляли при
наличии двух следующих условий: 1) наличие симптомов ХСН (одышка при нагрузке, ортопноэ, пароксизмальная ночная одышка, отеки, общая слабость либо их комбинация), сохраняющиеся, несмотря на прием в течение ≥12 нед стандартных
препаратов, доза которых должным образом титровалась; 2) ФВ ЛЖ <45%.
Триметазидин* не назначали при остром инфаркте миокарда (ОИМ) либо нестабильной стенокардии напряжения, развившихся за ≤3 мес до
включения в исследование; первичном пороке
сердца; указаниях на злоупотребление алкоголем в
последние 6 мес; сердечных аритмиях высоких градаций; выраженной почечной недостаточности (сывороточный креатинин ≥2,2 мг/дл); наличии показаний для коронарной реваскуляризации; аневризме
ЛЖ; онкологических заболеваниях, требующих
специальной терапии.
0,0001
Примечание. ОИМ – острый инфаркт миокарда, СД – сахарный диабет, ДКМП –
дилатационная кардиомиопатия, ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство,
АКШ – аортокоронарное шунтирование, ИКД – имплантируемый кардиовертер(
дефибриллятор, СРТ – сердечная ресинхронизирующая терапия.
противопоказана либо такое вмешательство уже
выполнялось. ФВ ЛЖ определяли эхокардиографически на момент включения в исследование, а также по меньшей мере один раз в ходе наблюдения.
Терапия назначалась в соответствии с международными рекомендациями. Так, пациенты принимали
ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II,
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 81
НОВИНИ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ
НОВОСТИ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
Больные находились под наблюдением кардиолога поликлиники тех медицинских учреждений, которые участвовали в исследовании. Пациентов
осматривали не реже двух раз в год, однако кратность
визитов определялась клиническим состоянием
больного. Учитывались результаты наиболее свежих
лабораторных анализов, выполненных в течение
последних 12 месяцев до очередного визита и на
протяжении ≤2 нед после него. Под наблюдением не
было ни одного пациента, которому бы выполнялась трансплантация сердца. О том, жив ли пациент,
узнавали по телефону, опрашивая самого больного,
его родственников или врача общей практики. Причину смерти устанавливали по посмертному эпикризу или соответствующей справке. Госпитализацию, обусловленную сердечно-сосудистой патологией, классифицировали в зависимости от вызвавшей ее причины: декомпенсации ХСН; состояния,
этиологически связанного с ХСН (например, развития повторного ОИМ у пациента с постинфарктной
ХСН); состояния, непосредственно связанного с
ХСН; операцией на сердце; чрескожного коронарного вмешательства. Другими причинами госпитализации были: состояние, этиологически или патогенетически не связанное с ХСН; социальные показания; незапланированная необходимость в коррекции терапии; повышение комплайенса или необходимость в дообследовании; ятрогенные факторы;
иное (в том числе хирургические показания). Если
количество госпитализаций превышало один раз,
определяли показатель «время, свободное от болезни», т.е. временной интервал между госпитализациями.
Конечная точка устанавливалась вслепую двумя
кардиологами, участвовавшими в исследовании.
При расхождении во мнениях получали «слепое»
заключение третьего специалиста.
Статистический анализ
Межгрупповые различия устанавливали посредством теста χ2 (для качественных величин) или
двустороннего t-критерия Стьюдента для непрерывных величин. Анализ выживаемости определяли, используя кривые Каплана-Мейера, сравнение которых проводили с помощью log-рангового
теста. К пропорциональной модели Кокса прибегали для того, чтобы оценить степень снижения риска у пациентов, получавших триметазидин*. Поскольку исследование было ретроспективным и нерандомизированным, с целью минимизации систематической ошибки отбора в ту или иную группу
вычисляли показатель PS (propensity score),
который служит мерой правдоподобия того, что
назначение триметазидина* было неслучайно, а
основывалось на клиническом состоянии больного. В качестве ковариат, которые включали в анализ логистической регрессии, необходимой для
определения PS, выступали возраст, пол, исследовательский центр (медицинское учреждение),
причина ХСН, ФК ХСН и ФВ ЛЖ на момент
включения, длительность течения ХСН от момента постановки диагноза, реваскуляризация, сахарный диабет, почечная недостаточность, фибрилляция предсердий, АГ, прием β-адреноблокаторов,
антагонистов кальция, блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, органических
нитратов, статинов, антитромбоцитарных средств,
диуретиков, дигоксина, имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор, сердечная ресинхронизирующая терапия. С-индекс логистической регрессии составил 0,863. Вначале регрессионный анализ Кокса выполняли, используя пошаговый подход, что позволяло установить ковариаты, достоверно коррелирующие с исходом. Триметазидин* в
модель на этом этапе не включали. Затем процедуру регрессионного анализа Кокса проводили
вновь, используя, кроме уже идентифицированных достоверных ковариат, такие фиксированные
ковариаты, как прием триметазидина*, возраст,
пол и исследовательский центр. На последнем этапе в анализ включили показатель PS, который
выступал в роли поправки на систематическую
ошибку отбора.
Результаты
Анализ кривых Каплана-Мейера, отражающих
динамику общей смертности, показал, что в группе пациентов, которые принимали триметазидин*,
выживаемость была выше: общая на 11,3%
(р=0,015), сердечно-сосудистая – на 8,5%
(р=0,05). По данным регрессионного анализа Кокса, в группе триметазидина* наблюдалось достоверное снижение риска общей смертности (относительный риск (ОР) 0,189; 95% доверительный
интервал (ДИ) 0,017-0,454; р=0,0002). Помимо
этого, триметазидин* оказывал благоприятное
влияние на риск сердечно-сосудистой смерти (ОР
0,072; 95% ДИ 0,019-0,268; р=0,0001). Наконец, в
группе терапии с триметазидином уменьшалась
частота госпитализаций по сердечно-сосудистым
причинам на 10,4%. В результате показатель времени, свободного от болезни, возрастал на 7,8 мес
(р<0,0005) (рис. 1, 2).
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Организация наблюдения
Обсуждение
В предыдущих исследованиях была доказана
способность триметазидина* улучшать клинический
81
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 82
НОВИНИ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ
НОВОСТИ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
В группе пациентов, принимавших оригинальный
триметазидин*наблюдалось на 11,3% (р=0,015) меньше
риск общей смерти в течение 5 лет по сравнению
с группой традиционной терапии.
В группе больных, принимавших триметазидин*, отмечено
на 8,7% ниже риск кардиоваскулярной смерти, чем
в группе традиционной терапии.
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Рис. 1. Кривые выживаемости
82
У больных, принимающих оригинальный триметазидин*,
частота госпитализации в течение 5 лет была ниже
на 11,4% (р=0,0005) по сравнению с группой
традиционного лечения.
Рис. 2. Частота госпитализации в зависимости
от терапии
статус и повышать ФВ ЛЖ. Тем не менее убедительные данные, свидетельствующие о том, что
этот препарат увеличивает выживаемость, до сих
пор отсутствовали (P. di Napoli et al., 2007;
S. Iyengar, G. Rosano, 2009). Согласно результатам
двух недавно проведенных метаанализов у больных
с ХСН триметазидин* обладает существенным
кардиопротективным эффектом (D. Gao et al.,
2011; L. Zhang et al., 2012). Таким образом, если не
считать материалов систематических обзоров, настоящая работа является первым исследованием,
показавшим улучшение долгосрочной выживаемости пациентов с ХСН, принимающих триметазидин*. Следует подчеркнуть, что включенная в
исследования группа представляла собой однородную и достаточную по своей численности популяцию больных. Кроме того, в настоящем исследовании триметазидин* показал снижение частоты кардиоваскулярных осложнений. В целом полученные
результаты создают основание для использование
тримедазидина у пациентов с ХСН. Примечательно, что, улучшая клиническое состояние, триметазидин* не влияет на частоту сердечных сокращений и уровень систолического АД. Препарат хорошо переносится и обладает небольшим количеством побочных эффектов.
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 83
НОВИНИ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ
НОВОСТИ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
Новое понимание сущности процессов, происходящих в миокарде при ХСН, стало основой для
поиска новых подходов в лечении ХСН. Включение
в комплексную терапию пациентов с ХСН
триметазидина ведет не только к уменьшению
симптомов заболевания, но и улучшению прогноза
(H. Taegtmeyer et al., 2005). В настоящем исследовании продемонстрированы клинические преимущества терапии с триметазидином* по сравнению с
традиционной терапией ХСН. Однако для того,
чтобы лекарственный препарат был одобрен к применению по тем или иным показаниям, он должен
продемонстрировать способность снижать смертность
и/или
заболеваемость
в
крупных
рандомизированных исследованиях. Для тех
средств, срок патентной защиты которых истек
(к ним относится и триметазидин*), организовать
подобного рода исследования очень сложно.
Поэтому вопрос о том, будет ли триметазидин*,
изучаться в крупных клинических исследованиях
по ХСН, остается открытым (W. Tang, 2006).
Выводы
У больных с ХСН триметазидин* снижает общую
и кардиоваскулярную смертность, а также частоту
сердечно-сосудистых осложнений. Поэтому препарат целесообразно рекомендовать для лечения
пациентов с ХСН в дополнение к стандартной
терапии.
Сокращенный перевод Глеба Данина
Полная версия статьи опубликована в Int. J. Cardiol.
2013; 163 (3): 320-325.
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Механизмы, через которые триметазидин* реализует свой эффект при различной сердечно-сосудистой патологии, в частности при ХСН, описаны в работах G. Rosano и соавт. (2006), G. Fragasso (2007) и
H. Ashrafian и соавт. (2007). Недавно было установлено, что у больных с ХСН триметазидин* снижает
энергозатраты (G. Fragasso et al., 2011). Повышение
метаболизма при хронических заболеваниях, в том
числе ХСН, приводит к отрицательному энергетическому балансу и кахексии (E. Poehlman et al.,
1994). Взаимосвязь между высоким метаболизмом и
ХСН объясняется увеличением потребности миокарда в кислороде, энергообеспечением дыхательной мускулатуры, избыточной активностью симпатической нервной системы, повышенной концентрацией в крови тумор-некротизирующего фактора
и прочих провоспалительных цитокинов (M. Riley
et al., 1991; H. Proctor et al., 1974; J. Cohn et al., 1984;
B. Levine et al., 1990; S. Anker et al., 1997). Катаболизм, сопровождающий ХСН, допустимо рассматривать как индикатор потребности организма
в дополнительном энергообеспечении при ХСН.
Триметазидин*, частично подавляя окисление
СЖК, оптимизирует утилизацию наиболее энергоемкого «топлива» аэробного дыхания – глюкозы и
лактата. В результате благодаря приему этого препарата эффективность работы кардиомиоцитов
возрастает с 16 до 26% (L. Kay et al., 1995; E. Fantini
et al., 1994; G. Lopaschuck, W. Stanley, 1997). Другим
важным эффектом триметазидина* является его
способность благоприятно влиять на эндотелиальную дисфункцию (L. Monti et al., 2006) и тем самым
снижать постнагрузку, что отчасти объясняется
прямым антиоксидантным действием препарата
(R. Belardinelli et al., 2007).
*Исследования, представленные в данной статье, проводились с оригинальным триметазидином. Биоэквивалентность оригинального
триметазидина и оригинального триметазидина MR доказана, представлена и подтверждена в процессе регистрации.
Оригинальный триметазидин MR в Украине зарегистрирован под торговым названием Предуктал® MR (Р/с UA/3704/02/01 от 28.03.12
с внесенными изменениями, Приказ МЗ № 5 от 04.01.13).
83
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 84
НОВИНИ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ
НОВОСТИ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
Эффективность сшитого полиэлектролита у пациентов
с сердечной недостаточностью и сопутствующей
хронической болезнью почек: двойное слепое,
рандомизированное, параллельное, плацебо"контролируемое
исследование
Costanzo M. R., Heywood J. T., Massie B. M. et al.
Eur. J. Heart Fail., 2012, v. 14, p. 922-930
Обоснование
В основе многих клинических проявлений ХСН лежит
задержка жидкости с формированием застойных явлений, которые существенно снижают качество, а иногда и
продолжительность жизни таких больных. Сопутствующее поражение почек усугубляет течение ХСН. Отчасти
это связано с ухудшением ренальной экскреции натрия
и развитием резистентного отечного синдрома. Следовательно, существует потребность в разработке новых лечебных подходов, эффективно контролирующих симптоматику ХСН у пациентов с сопутствующей хронической болезнью почек (ХБП). Так, натрий и прочие электролиты поступают в организм через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), который, являясь в процессах регуляции водно-электролитного баланса своеобразной альтернативой почкам, служит перспективным объектом
для терапевтического воздействия. В нескольких исследованиях I фазы изучалась эффективность перорального
приема сшитого полиэлектролита (СПЭ), абсорбирующего как воду, так и ионы натрия и калия. На 51 здоровом добровольце и 15 пациентах с терминальной ХБП
показано, что СПЭ в суточной дозе 15 г хорошо переносится и вызывает дозозависимое увеличение каловых
масс, а также повышает фекальную экскрецию натрия и
калия. На этом фоне у обследуемых снижается концентрация сывороточного калия.
Цель исследования
Выяснить характер влияния СПЭ на уровень сывороточного калия и выраженность застойных явлений при
ХСН с сопутствующей ХБП.
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Характеристика пациентов, методы и организация
исследования
84
В исследование включали больных >18 лет с ХСН IIIIV ФК и сопутствующей ХБП 3-4 ст. (рСКФ <60
мл/мин/1,73 м2). Основными критериями включения
служили недавняя (в течение последних 1-6 мес) госпитализация, обусловленная декомпенсацией ХСН; ≥2
объективных признака гиперволемии (периферические
отеки либо асцит, крепитация в легких, давление в яремных венах >8 см, рентгенологические симптомы легочного застоя); терапия бета-адреноблокаторами «сверху»
ИАПФ/блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА);
калиемия в пределах 4,3-5,1 ммоль/л; уровень NTproBNP >1000 пг/мл. К критериям исключения относили прием бикарбоната натрия, кальций- или магнийсодержащих антацидов, полистиренового сульфоната,
антагонистов альдостерона, других калийсодержащих
или калийсберегающих препаратов в течение последних
30 сут перед исследованием; любая сердечно-сосудистая, почечная, печеночная, эндокринная или неврологическая патология, делающая участие больного в исследовании небезопасным; клинически значимые заболевания ЖКТ в анамнезе; тяжелая, неконтролируемая АГ.
Исследование состояло из: 1) скринирующего периода;
2) исходного визита; 3) приема в течение 8 нед 15 г/сут
СПЭ (n=59) или плацебо (n=52). Параллельно больным
назначали спиронолактон в дозе 25 мг/сут. Если через 4
нед калиемия составляла <5,1 ммоль/л, дозу препарата
повышали до 50 мг/сут. Дозы ИАПФ/БРА на протяжении исследования не изменяли. Биохимические тесты, а
также оценку клинического статуса и течения ХСН проводили каждые 1-2 нед. Тест 6-минутной ходьбы (6МХТ) выполняли в исходном состоянии, на 4 и 8-й нед.
Тогда же с помощью шкалы Likert и врачебной оценки
изучали выраженность одышки. Для исследования качества жизни использовали вопросник KCCQ. Первичной
конечной точкой (ПКТ) считали динамику концентрации сывороточного натрия на момент окончания исследования / последнего визита. Вторичными конечными
точками были выраженность застойных явлений и толерантность к физической нагрузке (динамика результатов
6-МХТ, ФК, оценки одышки), калиемия >5,5 ммоль/л,
достижение целевой дозы спиронолактона (50 мг/сут),
госпитализация в связи с обострением течения ХСН,
АД, масса тела, уровень NT-proBNP. Уровнем статистической значимости считали р<0,05.
Результаты
На протяжении 8 нед терапии уровень сывороточного
калия в обеих группах был сопоставим (р>0,05). Через 1 и
2 нед лечения на фоне приема СПЭ масса тела снижалась
более отчетливо, чем у пациентов, получавших плацебо
(р=0,014 и р=0,004 соответственно), причем эта тенденция сохранялась и к концу наблюдения. Спустя 8 нед в
группе активной терапии доля пациентов, которые, согласно врачебной оценке, испытывали выраженную либо
инвалидизирующую одышку, составляла 7,3%, тогда как в
группе сравнения – 23,9% (р=0,128). Среди больных,
принимавших СПЭ, было меньше лиц с уровнем NTproBNP >1000 пг/мл как на 4-й неделе (р=0,039), так и на
8-й неделе (р=0,065). Благодаря приему СПЭ возрастала
доля лиц, у которых функциональное состояние улучшалось на ≥1 ФК (48,8% vs 17,4% в группе плацебо, р=0,002).
Кроме того, назначение СПЭ ассоциировалось с большим расстоянием, пройденным в 6-МХТ, на 8-й неделе
(р=0,072) и лучшей оценкой качества жизни на 4-й
(р=0,005) и 8-й неделе (р=0,062). Среди пациентов, вошедших в группу СПЭ, было зарегистрировано 4 летальных исхода, не связанных с проводимой терапией. В группе плацебо случаи смерти отсутствовали (р=0,056).
Выводы
У больных с выраженной ХСН и сопутствующей ХБП
прием СПЭ, не вызывая каких-либо изменений в уровне
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 85
НОВИНИ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ
НОВОСТИ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
Комментарий
В отличие от предварительных исследований, в которых эффективность СПЭ оценивалась у здоровых добровольцев и пациентов с терминальной ХБП, в настоящей
работе не удалось продемонстрировать снижение уровня
сывороточного калия. Поскольку учета потребляемого
натрия и калия, равно как и проверку содержания калия
в фекальных массах, не проводили, невозможно точно
сказать, как именно коморбидность ХСН и ХБП влияла
на толстокишечную экскрецию калия. Правда, согласно
экспериментальным данным, альдостерон увеличивает
секрецию калия в кишечнике, тогда как низкосолевая
диета активирует кишечное всасывание калия. Следовательно, у больных, принимающих антагонисты альдостерона и при этом получающих рацион с ограниченным
количеством натрия, способность СПЭ повышать элиминацию калия с каловыми массами может угнетаться.
Отдельного обсуждения заслуживает сопоставление эффектов СПЭ и полимера, связывающего калий, RLY5016.
В исследовании, включавшем 105 пациентов с ХСН,
у которых в анамнезе либо отмечались эпизоды гиперкалиемии, либо имелась ХБП, частота гиперкалиемии при
рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 составила 38,5%. В то же время, по данным B. Pitt и соавт. (2011), назначение RLY5016
повышало количество больных, которым удавалось доводить до целевой дозу спиронолактона. Однако между работами, изучавшими СПЭ и RLY5016, существует ряд отличий. Во-первых, пациенты, включенные в настоящее
исследование, имели более тяжелое течение ХСН, на что,
в частности, указывают более высокий ФК, больший
уровень NT-proBNP и меньшие значения рСКФ. При
этом эпизоды гипокалиемии либо гипомагниемии не регистрировали. Напротив, по сравнению с плацебо
RLY5016 чаще вызывал гипокалиемию (0% vs 6% соответственно) и выраженнее снижал уровень магния
(р<0,001). Побочные эффекты подобного рода для больных с ХСН имеют важное значение, поскольку как гипокалиемия, так и гипомагниемия повышают риск сердечных аритмий и ухудшают клинические исходы. Другим
важным отличием между данными препаратами является
то, что RLY5016 связывает лишь малые количества натрия, тогда как аналогичный эффект СПЭ гораздо ощутимее и вполне сопоставим с действием на ионы калия.
Очевидно, благодаря этой уникальной особенности прием СПЭ вызывал снижение массы тела и уменьшал выраженность одышки, предотвращая ее прогрессирование.
Интересно, что влияние СПЭ на одышку оказалось практически таким же, как и у релаксина и антагониста рецепторов аденозина А1 ролофиллина, эффективность которых изучалась у больных с острой СН. Противоотечное
действие СПЭ можно объяснить редукцией количества
общего натрия и выведением из организма свободной воды. Тот факт, что на фоне приема СПЭ удлинялась дистанция 6-МХТ и повышалось число баллов, набранных
по вопроснику KCCQ, говорит о клинической значимости противоотечного эффекта СПЭ. Препарат оказался
хорошо переносим. Большинство гастроинтестинальных
побочных эффектов были преходящи и отличались небольшой либо умеренной выраженностью. Лишь у 4
больных (7%) они потребовали отмены препарата.
Эффективность ренальной ангиопластики у больных
со стенозом почечной артерии и острым отеком легких
либо хронической сердечной недостаточностью:
систематический обзор
Costanzo M. R., Heywood J. T., Massie B. M. et al.
Eur. J. Heart Fail., 2012, v. 14, p. 922-930
Обоснование
Атеросклеротический стеноз почечной артерии (АСПА)
диагностируют у 10% пожилых пациентов с АГ. Основным
методом лечения этой патологии является чрескожная
транслюминальная ренальная ангиопластика (ЧТРАП).
Однако, согласно выводам недавнего метаанализа, это
вмешательство не влияет сколько-нибудь существенно ни
на уровень АД, ни на функциональное состояние почек. В
то же время, как было показано в двух исследованиях,
ЧТРАП ассоциируется с рядом серьезных побочных эффектов. Эти результаты побуждают к осторожному отношению к данному вмешательству, но они не исключают,
что отдельным категориям больным ЧТРАП может принести пользу. Действительно, существуют отдельные наблюдения и небольшие обсервационные исследования, в
которых утверждается, что реваскуляризация почек может
улучшить клиническое течение АСПА, сопровождающееся возникновением острого отека легких (так называемого флэш-отека). Этот синдром возникает при билатеральном процессе либо у больных с односторонним АСПА единственной функционирующей почки, когда ретенция натрия и воды, индуцируемая активацией РААС, не
компенсируется прессорным натрийурезом в контралатеральной почке. Основываясь на механизмах развития
флэш-отека, логично было бы предположить, что ангиопластика обладает профилактическим действием по отношению к повторным эпизодам острого отека легких, наличие которого резко увеличивает внутрибольничную летальность (последняя составляет >7%). Другой группой
пациентов, у которых можно допустить эффективность
ЧТРАП, являются больные с АСПА, почечной недостаточностью и ХСН. Действительно, поскольку ИАПФ усугубляют ренальную дисфункцию, успешное лечение ХСН
у таких больных невозможно. Актуальность настоящего
систематического обзора объясняется еще и тем, что в предыдущих работах, оценивавших эффективность ЧТРАП,
пациенты с ХСН и флэш-отеком в обследуемую популяцию не включались.
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
калиемии, приводит к улучшению клинического статуса.
Цель исследования
Оценить эффективность ренальной ангиопластики у
больных с АСПА и острым отеком легких либо ХСН,
которые протекают на фоне почечной недостаточности.
85
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 86
НОВИНИ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ
НОВОСТИ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
Характеристика пациентов, методы и организация исследования
Поиск производили в электронных базах данных
PubMed и ClinicalTrials.gov. Были отобраны 25 статей, в
которых приведены результаты обследования 79 пациентов с АСПА и флэш-отеком, и 7 статей, которые описывают данные, касающиеся 94 больных с АСПА, ХСН и
почечной недостаточностью. В качестве ПКТ выбрали
частоту рецидивов острого отека легких и динамику ФК
ХСН. Вторичными конечными точками были уровень
АД и функциональное состояние почек. Согласно критериям системы GRADE, качество доказательств оценивалось как низкое либо очень низкое.
Результаты
После проведения ЧТРАП у 76% больных рецидивирующий острый отек легких исчез. Возобновление
симптоматики отмечалось лишь у тех пациентов, у которых формировался рестеноз или появлялись нарушения
ритма сердца. Во всех публикациях, посвященных ведению больных с АСПА, ХСН и почечной недостаточностью, отмечалось, что после ангиопластики клинический статус улучшается, в частности снижается ФК. Кроме того, благодаря ЧТРАП, у больных с эпизодами острого отека легких в анамнезе снижалось АД, уменьшалось количество принимаемых антигипертензивных
средств и улучшалась функция почек. У пациентов с
ХСН и почечной недостаточностью вмешательство также приводило к снижению АД, однако существенных изменений ренальной функции при этом не происходило.
Выводы
Данные исследований, характеризующихся невысоким методологическим качеством, свидетельствуют о
том, что больным с АСПА и сопутствующими острым
отеком легких либо ХСН, протекающей на фоне почечной недостаточности, может быть рекомендовано проведение ренальной ангиопластики.
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Комментарий
86
АСПА, возникая, как правило, у больных с атеросклеротическим поражением и других сосудистых бассейнов,
возникает у >30% пациентов с ХСН. Это сочетание отчасти можно объяснить общностью факторов риска, однако главная причина кроется в том, что АСПА активирует РААС, которая, в свою очередь, способствует прогрессированию ХСН. Наличие АСПА, ограничивая применение ИАПФ, повышает при ХСН сердечно-сосудистую смертность. У больных с сохраненной систолической
функцией ЛЖ и не имеющих коронарного атеросклероза
АСПА провоцирует возникновение острого отека легких,
который недавно было предложено называть синдромом
Пикеринга по имени врача, впервые его описавшего в
1988 г. Флэш-отек появляется почти исключительно у
больных с билатеральным процессом либо односторонним стенозом артерии единственной почки. Поскольку
для реноваскулярной АГ характерна диастолическая
дисфункция ЛЖ, объемная перегрузка, являющаяся
следствием гиперактивации РААС, может привести к
острому отеку легких. С этих позиций допустимо было
бы ожидать, что ЧТРАП, восстанавливая функционирование механизма прессорного натрийуреза, устраняет ретенцию жидкости, корригирует внутрисосудистый объем
и тем самым снижает риск отека легких. Хотя в настоящем систематическом обзоре односторонний стеноз регистрировали лишь у 15% больных, тем не менее у большинства из них наблюдалась почечная дисфункция. Следовательно, можно предположить, что выраженное ухудшение функции контралатеральной («нестенотической»)
почки также способствует повреждению механизма прессорного натрийуреза. Как было продемонстрировано в
одном исследовании, после реваскуляризации большинству больных с ХСН можно назначать ИАПФ.
Сердечно"сосудистые эффекты шоколада с высоким
содержанием флаваноидов у больных с сердечной
недостаточностью
Flammer A., Sudano I., Wolfrum M. et al.
Eur. Heart J., 2012, v. 33, p. 2172-2180
Обоснование
Сердечная недостаточность представляет собой позднюю стадию кардиоваскулярного континуума, на которой многие патологические процессы становятся необратимыми. Например, известно, что при ишемической
кардиомиопатии статины, снижающие уровень сывороточного холестерина липопротеинов низкой плотности
(ЛПНП), не влияют на частоту сердечно-сосудистых событий. Потому у больных с ХСН особую значимость
приобретает поиск альтернативных терапевтических
подходов. Таким, в частности, может оказаться прием
шоколада, богатого флаваноидами (ШБФ), который, обладая антиоксидантными свойствами, повышает биодоступность оксида азота. Во всяком случае показано,
что у здоровых лиц, а также у пациентов, имеющих факторы сердечно-сосудистого риска, в том числе сахарный
диабет (СД), эндотелийзависимая дилатация (ЭЗД) коронарных артерий под действием какао улучшается.
Согласно данным эпидемиологических исследований,
между количеством потребляемого какао, с одной стороны, и уровнем АД и смертностью от любой причины, с
другой, существует обратная зависимость. Между тем
при ХСН эффекты ШБФ до сих пор не изучались.
Цель исследования
Оценить непосредственное и отсроченное влияние
ШБФ на эндотелиальную функцию и тромбоцитарный
гемостаз у больных с ХСН.
Характеристика пациентов, методы и организация
исследования
В исследование вошли 22 больных с ХСН стабильного
течения (I-II ФК по NYHA) и ФВ ЛЖ <50%. Критериями исключения служили табакокурение, АД ≥160/100 мм
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 87
НОВИНИ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ
НОВОСТИ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
2) метод ферроредуцирующего антиоксидантного потенциала (FRAP); 3) определение общего 8-изо-простагландина F2α. Биодоступность флаваноидов оценивали посредством хроматографической идентификации плазменных концентраций эпикатехина, 3’-O-метил-эпикатехина, 4’-O-метил-эпикатехина и процианидина В2.
Полученные результаты представляли как M±SD.
За уровень значимости принимали р<0,05.
Результаты
Исходный прирост диаметра ПА на фоне реактивной
гиперемии составил 4,98±1,95% в основной группе и
5,06±2,29% в группе контроля. Спустя 2 ч после первого
приема шоколада данный показатель был равен
5,98±2,32% (р=0,045) и 4,47±1,50% (р>0,05) соответственно. Таким образом, на фоне приема ШБФ ЭЗД ПА оказалась достоверно большей (р=0,02), чем у лиц, получавших
плацебо-шоколад. Аналогичная динамика сохранялась и
через 4 нед постоянного употребления шоколада: к этому
периоду изучаемый показатель был равен 6,86±1,76%
(р=0,03) и 3,92±1,89% (р>0,05) соответственно (р=0,004
для межгруппового сравнения). В то же время прироста
диаметра ПА в пробе с нитроглицерином не происходило.
Так, в основной группе указанный показатель исходно
составил 15,6±5,1%, через 2 ч – 13,1±2,6%, через 4 нед –
13,4±4,2% (р>0,05 для обоих сравнений). В контрольной
группе соответствующие величины оказались равными
13,6±3,1%, 12,0±3,7% и 13,7±3,4% (р>0,05 для обоих сравнений). У пациентов, получавших ШБФ, адгезия тромбоцитов достоверно снижалась через 2 ч от момента первого
приема (с 3,9±1,3 до 3,0±1,3%, р=0,03). Напротив, на фоне введения плацебо-шоколада какие-либо изменения
данного показателя отсутствовали (3,3±1,9 и 3,5±1,7% соответственно, р>0,05). К 4 нед какой-либо динамики адгезии тромбоцитов не регистрировали (р>0,05) ни в одной из
групп (4,1±1,5% на ШБФ и 3,3±1,8% на плацебо-шоколаде). Показатели барорецепторной функции и биомаркеры
оксидантного стресса у пациентов обеих групп были сопоставимы и в ходе иследования не изменялись – ни через
2 ч, ни спустя 4 нед. Так, в основной группе низко- и высокочастотная барорецепторная чувствительность составляла исходно – 16,7±16,3 и 27,4±14,4; через 2 ч – 17,1±13,9 и
29,9±19,6; спустя 4 нед – 15,4±12,3 и 21,2±10,9 соответственно (р>0,05). Аналогичные показатели в контрольной
группе оказались равны 14,9±19,8 и 21,0±22,3; 22,6±27,2 и
21,5±21,7; 15,2±18,4 и 19,1±9,1 соответственно (р>0,05).
Уровни TRAP, FRAP и 8-изо-простагландина F2α в основной группе: исходно – 1667±299 мкмоль/л, 1412±235
мкмоль/л и 865±229 пг/мл; через 2 ч – 1749±297 мкмоль/л,
1441±245 мкмоль/л и 800±42 пг/мл; спустя 4 нед –
1728±259 мкмоль/л, 1446±269 мкмоль/л и 791±36 пг/мл
соответственно (р>0,05). Величины этих показателей для
контрольной группы: исходно – 1599±219 мкмоль/л,
1273±173 мкмоль/л и 831±37 пг/мл; через 2 ч – 1651±225
мкмоль/л, 1325±212 мкмоль/л и 812±39 пг/мл; спустя 4
нед – 1696±242 мкмоль/л, 1331±230 мкмоль/л
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
рт. ст., ожирение (индекс массы тела ≥30 кг/м2), СД, декомпенсация ХСН, нестабильная стенокардия напряжения, манифестная артериальная гипотензия, сывороточные уровни креатинина >200 мкмоль/л и аминотрансфераз >150 МЕ, аллергия на шоколад и его компоненты,
пептическая язва или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, венозный тромбоз или тромбоэмболия,
злокачественное новообразование. Двое больных из исследования выбыли: один отозвал информированное
согласие; у второго возникла фибрилляция желудочков,
купированная имплантированным дефибрилляторомкардиовертером. Таким образом, окончательному анализу подверглись результаты, полученные у 20 пациентов. Всех больных просили за 24 ч до исследования избегать приема пищи, богатой флаваноидами. Исходное исследование проводили утром натощак. Оно заключалось
в физикальном обследовании (в том числе измерении
АД), заборе крови, изучении ЭЗД плечевой артерии
(ПА), а также оценке барорецепторной функции, адгезии тромбоцитов и оксидантного стресса. Далее рандомизированно формировали две группы: основную –
прием 40,0 г/сут черного ШБФ, 70% какао, общее содержание полифенолов в 1 г продукта – 15,6 мг эпикатехинового эквивалента) и контрольную – прием 28,4 г/сут
плацебо-шоколада, в котором отсутствовало какао. Полученные порции нужно было съесть в течение 10 мин.
Кроме того, каждый обследуемый получал ящик с ШБФ
либо плацебо-шоколадом, которые следовало употреблять по 2 порции в сутки на фоне привычного рациона
питания. В качестве первичной конечной точки (ПКТ)
выступала эндотелиальная функция, отражением которой служила ЭЗД (прирост диаметра ПА на фоне реактивной гиперемии). Вторичными конечными точками
были барорецепторная функция, адгезия тромбоцитов и
показатели оксидантного стресса, которые оценивали
повторно через 2 ч после первого приема шоколада, а
также спустя 2 и 4 нед от начала его систематического
употребления. Эндотелийзависимую и -независимую (в
пробе с 0,4 мг нитроглицерина сублингвально) дилатацию ПА оценивали ультразвуковым методом по D.
Celermajer. Адгезию тромбоцитов, зависимую от напряжения сдвига, изучали с помощью анализатора, причем
результаты выражали в виде процентной доли площади,
покрытой тромбоцитами, а также размера тромбоцитарных агрегатов. Барорецепторную функцию исследовали
методом α-коэффициента, что требовало одновременного измерения ЧСС и АД, а также регистрации электрокардиограммы. По техническим причинам эти данные
были получены лишь у 11 больных (у 6 в основной группе и у 5 в группе контроля). Биомаркеры оксидантного
стресса определяли до процедуры «ослепления». Для
этого использовали следующие методы: 1) метод общего
антиоксидантного потенциала, редуцирующего радикалы (TRAP) – основан на способности антиоксидантов
предупреждать флюоресцентное разрушение R-фикоэритрина в ходе контролируемой реакции пероксидации;
87
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 88
НОВИНИ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ
НОВОСТИ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
и 784±46 пг/мл соответственно (р>0,05). У больных контрольной группы флаваноиды не определялись ни исходно,
ни на фоне приема плацебо-шоколада. Введение ШБФ ассоциировалось с повышением через 2 ч плазменного уровня флаваноидов от 0 до 0,7±0,3 мкмоль/л (р<0,05).
Выводы
У больных с ХСН в остром тесте ШБФ в отличие от
шоколада, лишенного какао, улучшает эндотелиальную
функцию и уменьшает агрегацию тромбоцитов. В течение последующих 4 нед систематического приема ШБФ
его благотворное влияние на функцию эндотелия сохраняется, тогда как тромбоцитарный эффект исчезает.
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Комментарий
88
Если учесть, что при ХСН статины не корригируют
дисфункции эндотелия, то наличие у ШБФ позитивных
сосудистых эффектов, выявленных в настоящем исследовании, следует признать фактом далеко не тривиальным.
Интерес к какао как веществу, улучшающему функцию
сердечно-сосудистой системы, возник благодаря наблюдениям за панамскими индейцами куна. Так, было показано, что в этом племени распространенность артериальной гипертензии (АГ), даже среди пожилых лиц, весьма
мала, хотя количество потребляемого какао (к тому же богатого поваренной солью) крайне высоко. Далее выяснилось, что флаваноиды, содержащиеся в какао, снижают
риск острого инфаркта миокарда (ОИМ) и мозгового инсульта, а также уменьшают кардиоваскулярную смертность. В то же время молочный, белый и полусладкий шоколад подобным действием не обладает. Положительные
эффекты ШБФ, очевидно, обусловлены полифенолами,
которые способны корригировать эндотелиальную дисфункцию, имеющую при ХСН комплексную природу.
Так, в ее генезе играют роль следующие молекулярные механизмы: повышенный уровень цитокинов, нарушения в
передаче сигнала с эндотелиальных рецепторов, избыточная активность ангиотензинпревращающего фермента,
гиперпродукция свободных радикалов и окисленных липопротеидов низкой плотности. Полифенолы, содержащиеся в какао, улучшают функцию эндотелия благодаря
антиоксидантному эффекту и стимуляции NO-синтазы
(NOS). Это представляется тем более важным, что при
ХСН эндотелиальная дисфункция ассоциируется с повышенным риском смерти и неблагоприятных событий.
Кроме того, будучи высококалорийным продуктом,
ШБФ может оказаться нутриентом, полезным при кахексии и анемии, которые свойственны тяжелой ХСН. Способность ШБФ улучшать ЭЗД связано с повышением
сниженной при ХСН биодоступности NO. Действительно, в предыдущих исследованиях было показано, что у
больных с АГ и СД флаваноиды увеличивают активность
NO и улучшают ЭЗД. Кроме того, введение L-NMMA –
ингибитора синтеза NO – нивелировало как рост плазменного уровня NO, так и коррекцию эндотелиальной
дисфункции, которые были индуцированы приемом
какао. Интересно, что диета с высоким содержанием флаваноидов повышает почечную экскрецию метаболитов
NO, а чистый эпикатехин обладает таким же действием на
эндотелий, как и какао, богатое флаваноидами. Краткосрочные эффекты последних опосредованы подавлением
NADPH-оксидазы, что снижает продукцию свободных радикалов, инактивирующих NO. Долговременное же свое
влияние флаваноиды реализуют, стимулируя экспрессию
эндотелиальной NOS. Наконец, эпикатехин не только увеличивает биодоступность NO, но и снижает плазменную
концентрацию такого мощного вазоконстриктора, как эндотелин-1. Показано, что какао также предотвращает пероксидацию липидов, уменьшая в плазме уровень окисленных ЛПНП и F2-изопростанов – важных маркеров пероксидации in vivo. Индуцируемое в остром тесте подавление полифенолами адгезии тромбоцитов, вероятно, было
обусловлено высвобождением из них NO. В то же время 4недельный курс терапии не уменьшал выраженность тромбоцитарной адгезии. Это объяснимо методическими особенностями, в частности тем, что финальное определение
адгезии проводили утром натощак, когда полифенолы уже
полностью метаболизировались и, следовательно, не могли
оказывать прямого действия на тромбоцитарный NO.
Опосредованный же эффект у полифенолов (например,
через влияние на транскрипцию / трансляцию NOS) нельзя было предполагать даже теоретически, поскольку тромбоциты являются безъядерными клетками, а значит, белковый синтез в них исключен. Неожиданным оказалось то,
что ШБФ не улучшал барорецепторную функцию, хотя
NO играет достаточно важную роль в сигнальных путях барорефлекса. Причиной этого, возможно, являлся прием
всеми пациентами бета-адреноблокаторов, которые способны маскировать соответствующий эффект ШБФ. Кроме того, нужно принять во внимание и весьма небольшое
количество больных (n=11), которым в представленной работе производили оценку барорефлекса. Отдельного обсуждения требует взаимосвязь между употреблением шоколада и уровнем АД. В ряде эпидемиологических и небольших клинических исследований было показано, что
шоколад обладает небольшим, но отчетливым гипотензивным эффектом. Напротив, в настоящем исследовании
ШБФ на АД влияния не оказывал. Чтобы объяснить данный факт, нужно учесть существование зависимости между
выраженностью гипотензивного действия ШБФ и исходным уровнем АД: чем выше АД, тем в большей мере на фоне приема шоколада оно снижается. У обследованных же
больных с ХСН величина АД в среднем составляла 110/65
мм рт. ст., и это типично для недостаточности кровообращения, тем более, что некоторые пациенты получали антигипертензивную терапию. Следовательно, хотя прием
ШБФ сопровождался значительным повышением плазменного уровня эпикатехина и его метаболитов, шоколад
из-за исходно низкого АД сколько-нибудь заметного гипотензивного эффекта не оказывал.
Глеб Данин
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 89
ОГЛЯД
ОБЗОР
Кардиомиопатия Фидиппида:
обзор литературы
и описание клинического случая
J. Trivax, P.A. McCullough
Внезапная смерть, наступающая вследствие чрезмерной
физической нагрузки
Единое мнение об этиологии внезапной смерти,
наступающей после чрезмерной физической нагрузки, отсутствует (P. Douglas et al., 1987; M. Westrol
et al., 2010; F. Giada et al., 2010). Внимание, как правило, привлекают гипертрофическая кардиомиопатия, аномалии венечных артерий, ранняя ишемическая болезнь сердца и острая ишемия миокарда.
В то же время, согласно новым данным, значительная по своей интенсивности и повторяющаяся физическая нагрузка сама по себе может вызвать особую форму кардиомиопатии (S. Mоhlenkamp et al.,
2008). Установлено, что у атлетов происходит
расширение камер сердца, гипертрофируется стенка левого желудочка, а также увеличивается частота
предсердных
и
желудочковых
аритмий
(H. Heidbuchel et al., 2003; J. Karjalainen et al., 1998).
В исследовании J. Trivax и соавт. (2010), которые использовали данные аутопсии и магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца с гадолинием, морфологическим субстратом, было показано, что повышенный риск внезапной сердечной смерти при
отсутствии ее явных причин у бегунов на длинные
дистанции обусловлен очаговым фиброзом миокарда. В настоящей публикации состояние, вызванное
повышенным сердечным выбросом, который приводит у предрасположенных лиц к преходящей дилатации камер сердца и возникновению очагов
миокардиального фиброза, обозначено термином
«кардиомиопатия Фидиппида». Ниже приведено
собственное наблюдение случая внезапной сердечной смерти, наступившей вследствие этой патологии у спортсмена-любителя.
Тренировки и бег на длинные дистанции
В 1975 г. в США марафонский забег совершили
25 тыс. человек. В последующие десятилетия бег на
длинные дистанции завоевывал все большую популярность (в 2010 г. марафонцев насчитывалось уже
468 тыс.), однако это сопровождалась увеличением
частоты внезапной смерти – ее риск во время марафонского забега составляет 0,8 случая на 100 тыс.
человек (D. Redelmeier, J. Greenwald, 2007). Несмотря на то что степень риска при этом не изменилась, абсолютный показатель смертности с увеличением количества участников повысился (USA
Marathoning, 2008). Термин «кардиомиопатия
Фидиппида» предложен для тех случаев, когда развитие сердечной патологии (миокардиального
фиброза, предсердных и желудочковых аритмий),
а также наступление внезапной смерти связано с
интенсивными тренировками и состязаниями,
в частности с марафонским бегом (рис. 1).
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Фидиппид и внезапная сердечная смерть
В 490 г. до н.э. персы под предводительством царя
Дария I напали на греков, армия которых по своей
численности значительно уступала силам противника. Перед началом битвы просить о помощи
Спарту был отправлен 40-летний афинский гонец
Фидиппид, которому пришлось пробежать по гористой местности около 75 миль. Хотя спартанцы и
согласились помочь греческой армии, сделать это
незамедлительно по религиозным мотивам не смогли. Фидиппид был вынужден возвратиться в Марафон, преодолев, таким образом, 150 миль менее чем
за 2 дня. Однако пока Фидиппид бежал в Марафон,
греки разбили армию персов, поэтому из Марафона
гонец сразу же направился в Афины, расположенные в 26,2 мили, чтобы поведать всем грекам о победе. Прибежав в Афины, Фидиппид поднял руки и
воскликнул: «Мы победили!», после чего замертво
рухнул. Гибель Фидиппида считается первым документально подтвержденным случаем внезапной
сердечной смерти у бегуна на длинные дистанции.
С тех пор было описано множество сердечных
осложнений у спортсменов, связанных с их профессиональной деятельностью (P. Thompson,
H. Venero, 2009).
89
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 90
ОГЛЯД
ОБЗОР
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Рис. 1. Авторская схема патогенеза кардиомиопатии Фидиппида
TGF&B1 – трансформирующий фактор роста&β1; MMP&2 – матриксная металлопротеиназа&2; TIMP&1 & тканевый
ингибитор металлопротеиназы&1.
90
Патогенез кардиомиопатии Фидиппида
Часть марафонцев тренируются годами, однако у
многих спортсменов длительность таких тренировок составляет от 18 до 20 недель – срок, рекомендуемый в интернет-ресурсах и популярной литературе. Режим тренировок разных атлетов существенно отличается по количеству тренировочных дней,
дистанции пробега за неделю, а также длительности
восстановительного периода. Как следствие, бегуны на марафонские дистанции к моменту забега
имеют различное состояние здоровья. Впрочем, каковы бы ни были тренировочный режим и здоровье
спортсмена, его сердце всегда подвергается высокой пред- и постнагрузке, в результате чего левый
желудочек дилатируется, его стенка утолщается, а
масса увеличивается.
Бег на длинную дистанцию обусловливает множество изменений в организме человека, приводящих к повреждению сердца. К таким изменениям, в
частности, относят повышенное высвобождение
катехоламинов, вызывающее коронарную вазоконстрикцию; тахикардию, снижающую время диастолического наполнения и увеличивающую потребность миокарда в кислороде; нарушения обмена
свободных жирных кислот; лактацидотические
сдвиги; расстройства метаболизма в целом (A. La
Gerche et al., 2008). На этом фоне у предрасположенных лиц требования, предъявляемые к работе
сердца во время марафонского забега, оказываются
чрезмерными. Возрастает пред- и постнагрузка на
правый желудочек, который дилатируется и растягивается (B. Krip et al., 1997). У менее тренированных лиц изменения могут оказаться более выраженными (T. Neilan et al., 2006). Дилатация и гипокинез
правых отделов сердца, наступающие после продолжительной и интенсивной нагрузки, были продемонстрированы при проведении МРТ (J. Trivax et
al., 2010; F. Breuckmann et al., 2009). Диастолическая
дисфункция часто наблюдается как у молодых атлетов, так и у спортсменов старшего возраста
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 91
ОГЛЯД
ОБЗОР
Исследования на животных моделях
В исследованиях на крысах было показано, что
продолжительные и интенсивные физические нагрузки приводят к повышенной экспрессии трансформирующего фактора роста-β1 в правом и левом
предсердиях, а также в правом желудочке. Это, в
свою очередь, стимулирует выработку коллагена
сердечными миофибробластами, в результате чего
формируются очаги фиброза (B. Benito et al., 2011).
Кроме того, у животных, подвергавшихся чрезмерным физическим нагрузкам, отмечались нарушения регуляции экстрацеллюлярного матрикса с увеличением экспрессии фибронектина-1, коллагена,
металлопротеиназы-2 и тканевого ингибитора металлопротеиназы-1, что обусловливало повышение
жесткости миокарда (рис. 1) (H. Kwak et al., 2011).
Стратификация риска у бегунов на длинные дистанции
Исследования, в которых бы оценивались методы
скрининга кардиомиопатии Фидиппида, до настоящего времени не проводились. Можно предположить, что для определения риска развития этой патологии либо распознавания ее субклинических
проявлений следует использовать сердечные биомаркеры и современные визуализирующие методы.
Лиц, которые занимаются бегом на длинные дистанции или любыми другими видами спорта, ассоциирующимися с повышением сердечного выброса
на протяжении достаточно продолжительного времени (нескольких часов), целесообразно обследовать для того, чтобы исключить распространенные
сердечно-сосудистые заболевания, предрасполагающие к ишемии миокарда либо аритмиям, индуцируемым физической нагрузкой (P. McCullough,
2010). Известно, что длительные и интенсивные
нагрузки сами по себе могут вызывать кардиомиопатию, хотя допускается и определенное влияние
ишемии, роль которой, однако, окончательно не
выяснена (W. Rowe, 1991). Очаги фиброза легко выявляют с помощью МРТ с поздним гадолиниевым
усилением, причем установлено, что такая находка
служит предиктором развития тяжелых аритмий
сердца (J. Drezner, 2008). Кроме того, данный метод
ввиду его существенных преимуществ перед эхокардиографией позволяет диагностировать гипертрофическую кардиомиопатию, аномалии коронарных артерий, патологию аорты при синдроме Марфана (N. Prakken et al., 2009). Нельзя также исключить то, что повышение уровня сердечных биомаркеров на фоне длительной нагрузки может служить
предиктором развития кардиомиофиброза в будущем. Особенно интересным маркером представляется продукт синтеза сердечных макрофагов галектин3, прогностическая значимость которого при сердечной недостаточности была установлена недавно (R.
de Boer et al., 2010). Показано, что галектин-3 стимулирует секрецию фибробластами субстрата кардиомиофиброза – проколлагена I. Его молекулы, «сшиваясь» между собой, образуют зрелый коллаген.
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
(F. Knebel et al., 2009). Показано высвобождение ряда сердечных биомаркеров, например миоглобина,
сердечного тропонина I, креатинкиназы, сердечной
фракции креатинкиназы и натрийуретического
пептида B-типа (E. Fortescue et al., 2007). Кроме того, снижается объем циркулирующей крови и
уменьшается клубочковая фильтрация, что влечет
за собой повышение концентрации в сыворотке
крови азота мочевины, креатинина и цистатина С
(P. McCullough et al., 2011). В течение восстановительного периода после марафонского забега геометрия сердца возвращается к исходной.
Таким образом, у многих спортсменов на фоне
тренировок и марафонских забегов наблюдаются
циклические изменения, которые заключаются в
повреждении и последующем восстановлении
структуры и функции сердца.
Стойкие морфологические изменения сердца как
следствие повторной дилатации камер, геометрия
которых спустя некоторое время возвращается к исходной, возможны лишь в случае индивидуальной
предрасположенности спортсмена (N. Mousavi et
al., 2009). Преходящее повышение уровня сердечного тропонина и натрийуретического пептида
В-типа отмечается примерно у трети бегунов на
длинные дистанции, причем эти нарушения не зависят от состояния здоровья, скорости бега и тренированности атлета (J. Trivax et al., 2010). Пока не
установлено, развивается ли у этих лиц очаговый
фиброз в миокарде, который не сопровождается
какими-либо клиническими проявлениями и, очевидно, формируется в течение многих лет. При возникновении желудочковых аритмий и/или наступлении внезапной сердечной смерти можно диагностировать кардиомиопатию Фидиппида – заболевание с летальным исходом. Следовательно, лицам,
которые занимаются видами спорта, сопряженными с чрезмерными физическими нагрузками, в
частности марафонским бегом, требуются регулярные медицинские осмотры. Цель их проведения
должна заключаться в оценке риска развития кардиомиопатии Фидиппида, а также во взвешенном
подходе к выбору методов исследования, позволяющих верифицировать указанный диагноз.
Клинический случай
Мужчина в возрасте 50 лет, ранее здоровый,
участник многочисленных полумарафонских
91
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 92
ОГЛЯД
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
ОБЗОР
92
забегов. Аэробные нагрузки выполнял дважды в
день, 6 дней в неделю. Почувствовал себя плохо, управляя автомобилем, примерно через 12 ч после завершения разминки. На электрокардиограмме
(ЭКГ), снятой бригадой скорой медицинской помощи, была зарегистрирована фибрилляция желудочков (рис. 2), в связи с чем успешно провели сердечно-легочную реанимацию и электрическую кардиоверсию. Пациент был интубирован и переведен
на искусственную вентиляцию легких.
В лечебном учреждении осуществлялась терапевтическая гипотермия. Уровни электролитов и креатинкиназы в крови были в пределах нормы. Концентрация тропонина I (0,06 нг/мл) находилась в «серой
зоне». На ЭКГ – синусовый ритм и диффузные
неспецифические изменения сегмента ST (рис. 3).
Удлинение интервала QT не зафиксировано. Данные выполненной в М-режиме эхокардиографии
свидетельствовали о сохранной функции левого и
правого желудочков, отсутствии патологического
расширения сердечных камер и обструкции выносящего тракта левого желудочка, нормальной подвижности митрального клапана. Согласно результатам катетеризации сердца патологические изменения в коронарных артерий не обнаружены (рис. 4).
Рис. 2. ЭКГ, снятая бригадой скорой медицинской
помощи
Рис. 5. Вентрикулограмма: гиперкинез левого
желудочка, фракция выброса 75%
Рис. 4. Коронарная ангиограмма
Рис. 3. ЭКГ, снятая после проведения успешной сердечно5легочной реанимации
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 93
ОГЛЯД
ОБЗОР
Рис. 6. МРТ сердца с поздним гадолиниевым усилением: небольшой очаг фиброза в зоне межжелудочковой
перегородки
смерти, наступившей спустя некоторое время после
интенсивной физической нагрузки. Данное исследование поднимает вопрос о необходимости учитывать индивидуальную предрасположенность к развитию кардиомиофиброза и фатальных аритмий у
лиц, подвергающимся чрезмерным физическим
нагрузкам, в частности спортсменов.
Для определения механизмов формирования и
клинических особенностей кардиомиопатии Фидиппида необходимы дальнейшие исследования.
Следует также отметить, что физические нагрузки,
требующиеся для поддержания здорового образа
жизни, не должны быть длительными и чрезмерно
интенсивными.
Сокращенный перевод Глеба Данина
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
В ходе вентрикулографии левого желудочка выявлены его гипертрофия (увеличение папиллярных
мышц) и гиперкинез (рис. 5). При проведении МРТ
сердца были установлены незначительная гипертрофия левого желудочка (масса миокарда 166,2 г) и
сохранная функция сердца. Применение гадолиния
позволило визуализировать в основании передней
части межжелудочковой перегородки очаги внутримиокардиального фиброза (рис. 6), который был
расценен как возможный субстрат желудочковой
аритмии и остановки сердца.
У больного наступил полный регресс неврологической симптоматики, и еще до выписки из стационара ему был имплантирован кардиовертердефибриллятор.
Представленное наблюдение является первым
современным описанием случая внезапной сердечной
93
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 94
ПОДІЇ
СОБЫТИЯ
VII конгресс
«Сердечная недостаточность 2012»
(6?7 декабря 2012 года, г. Москва, Россия)
8-9 декабря 2012 года в г. Москве под эгидой Всероссийского научного общества кардиологов и Общероссийской общественной организации «Общество специалистов по сердечной недостаточности»
ссостоялся VІІ конгресс (XIІ конференция) «Сердечная недостаточность 2012».
В конгрессе традиционно приняли участие ученые, кардиологи, врачи смежных специальностей.
Рассматривались проблемы профилактики, диагностики и лечения СН и ассоциированных с ней
заболеваний и состояний. На лекциях, пленарных
заседаниях, сателлитных симпозиумах и клинических разборах, посвященных СН и ее осложнениям,
обсуждались результаты крупных исследований по
СН, завершившихся в 2012 году. На конгрессе были
представлены результаты применения новейших
научных разработок в области кардиологии, основанных на достижениях фундаментальной науки и
высоких медицинских технологий.
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Традиционно много докладов было посвящено
фундаментальным и патогенетическим исследованиям.
94
В первую очередь следует отметить большой интерес со стороны ученых к генетическим факторам
при хронической сердечной недостаточности
(ХСН).
Генетические предикторы нарушения функции
эндотелия и структурно-функционального состояния левого желудочка (ЛЖ) при ХСН проанализировали С.Н. Шилов и соавт. (г. Новосибирск).
Было изучено влияние полиморфных вариантов
генов β1-адренорецептора (полиморфный локус
Gly389Arg) и β1-адренорецептора (полиморфный
локус Gln27Glu) на функцию эндотелия, а также на
структурно-функциональное состояние ЛЖ сердца
у пациентов с ишемической болезнью сердца
(ИБС), отягощенной ХСН. Идентификацию генотипов проводили с помощью ПДРФ-анализа ПЦРпродуктов. Эндотелиальную дисфункцию оценивали путем допплерометрического измерения диаметра плечевой артерии (ПА) в покое и в пробе с
реактивной гиперемией (эндотелийзависимая
вазодилатация – ЭЗД) и нитроглицерином (эндотелийнезависимая вазодилатация – ЭНЗД).
Дисфункция эндотелия нарастала по мере прогрессирования ХСН. У больных с ХСН I-IV функционального класса (ФК) по NYHA ЭЗД была достоверно (р<0,01) ниже, чем в группе контроля. Наибольший прирост диаметра ПА в пробе с реактивной гиперемией у пациентов с ХСН I ФК по NYHA
составил 7,4±0,33%, что на 35,1% меньше данного
показателя в контрольной группе (р<0,01). У больных с III-IV ФК дефицит прироста диаметра ПА
оказался на 25,7% меньше по сравнению с пациентами с I ФК (р<0,01) и на 19,1% – по сравнению с
лицами со II ФК (р<0,05). Прирост диаметра ПА в
пробе с нитроглицерином в группе больных с I ФК
составил 16,5%, что на 19,5% меньше данного показателя в контрольной группе (р<0,01). У пациентов
с ХСН II ФК и ХСН III-IV ФК прирост диаметра
ПА проявлялся в меньшей степени, чем в группе
контроля (на 25,8 и 38,0% соответственно, р<0,01).
Среди больных ХСН, имевших генотип Gly/Gly полиморфного локуса Gly389Arg гена β1-адренорецептора, показатели ЭЗД и ЭНЗД оказались существенно сниженными по сравнению с таковыми у пациентов, имевших генотип Arg/Arg (5,1±0,8 против
7,1±0,9, р<0,05 и 12,2±0,8 против 13,7±0,5, р<0,05
соответственно). Анализ показателей структурнофункционального состояния ЛЖ по данным ЭхоКГ
показал, что у больных ХСН с генотипом Gly/Gly
гена β1-адренорецептора фракция выброса (ФВ)
ЛЖ была достоверно ниже по сравнению с пациентами, являвшимися носителями генотипа Arg/Arg
(40,4±6,2 против 52,5±4,1%, p<0,05). Кроме того,
конечный диастолический размер (КДР), толщина
межжелудочковой перегородки и показатель Е/А у
обладателей генотипа Gly/Gly существенно превышали таковые у носителей генотипа Arg/Arg
(56,2±2,4 против 51,4±2,1 мм, p<0,05; 10,9±0,42
против 10,1±0,36 мм, p<0,05 и 0,96±0,31 против
0,88±0,13, p<0,05 соответственно). В ходе исследования не обнаружили тесной взаимосвязи полиморфизма Gln27Glu гена β2-адренорецептора с
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 95
ПОДІЇ
СОБЫТИЯ
р<0,05), а также значимое уменьшение КДР (на
2,7% против увеличения на 0,4%, р<0,05).
Следовательно, у больных ИБС с манифестирующей ХСН 12-месячная курсовая терапия лозартаном эффективна в отношении снижения АД,
уменьшения частоты сердечных сокращений и ФК
ХСН, увеличения ФВ ЛЖ и регресса ишемического
ремоделирования сердца на фоне вариабельности
эффективности препарата в зависимости от генотипа полиморфного маркера А1166С гена АТ2Р1 – у
носителей генотипа С/С лечение ХСН лозартаном
более эффективно по сравнению с носителями генотипа А/А. Не обнаружены ассоциации между полиморфизмами генов АТГ и АПФ и эффективностью лечения ХСН лозартаном.
Е.В. Хазова и соавт. (г. Казань, Россия) определяли выраженность ремоделирования миокарда и полиморфизм генов АТГ и АПФ у пациентов с ХСН.
С этой целью были обследованы 56 мужчин (средний возраст 61,5±10,44 года) и 61 женщина (средний возраст 68,7±8,5 года) с декомпенсацией ХСН.
У 82% больных с ХСН наблюдалась ИБС, в том числе у 72% – сочетание с артериальной гипертензией
(АГ). По степени тяжести ХСН 97% составили пациенты с II-IV ФК. Небольшое количество больных
с I ФК (3%), вероятно, отражает преобладание выраженной СН среди госпитальной группы пациентов. Выполнялась эхокардиоскопия с расчетом следующих показателей: относительной толщины
стенки (ОТС), массы миокарда левого желудочка
(ММЛЖ) по формуле, индекса ММЛЖ.
Амплификацию полиморфного участка гена
АПФ (I/D) и гена АТГ осуществляли методом ПЦР.
Генетическое исследование показало преобладание
в структуре всех больных с ХСН носителей D-аллеля гена АПФ в гетерозиготном и гомозиготном состоянии (39 и 37%), II-генотип был выявлен у 24%
пациентов с ХСН. Для определения различий в
клиническом течении ХСН с разными геометрическими моделями ЛЖ, а также частоты встречаемости полиморфизма изучаемых генов больные были разделены на две группы. Первая – пациенты с
концентрическим типом гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ),
которая была обнаружена у 23% больных с ХСН и
характеризовалась увеличенными ММЛЖ и ОТС
ЛЖ. Вторую группу составили 77% обследованных
пациентов, у которых на фоне повышения ММЛЖ
ОТС ЛЖ находилась в пределах 0,45, что подтверждало эксцентрическую ГЛЖ. В группе с концентрическим ремоделированием преобладади женщины
(68%). Половина больных с концентрической
моделью ГЛЖ соответствовали II ФК, пациентов
с ХСН IV ФК не было. Нарушение сократимости
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
развитием дисфункции эндотелия и структурнофункциональным состоянием ЛЖ. Таким образом,
гомозиготы по аллелю Gly полиморфного локуса
Gly389Arg гена β1-адренорецептора имели более
выраженные нарушения функции эндотелия, внутрисердечной гемодинамики и структурные изменения ЛЖ по сравнению с гомозиготами по аллелю
Arg.
Генетические аспекты индивидуальной чувствительности к лозартану при ХСН были рассмотрены
в докладе А.Т. Теплякова и соавт. (г. Новосибирск,
Россия).
В работе было изучено влияние полиморфизмов
генов ангиотензиногена (АТГ), ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и рецептора АТ II
(тип 1) (АТ2Р1) на эффективность терапии ХСН антагонистом рецепторов к ангиотензину II (АРА) лозартаном у пациентов с ИБС. Препарат назначали в
начальной дозе 12,5-25 мг/сут с последующей титрацией до индивидуально переносимой – 50100 мг/сут. Дизайн проспективного наблюдения
больных предусматривал контроль в два периода:
I период – обеспечение стабилизации клинического состояния пациентов и подбор адекватной патогенетической терапии ХСН, включая лозартан,
диуретики, антагонисты альдостерона, сердечные
гликозиды, β-адреноблокаторы; II период – обеспечение целевой контролируемой терапии ИБС,
осложненной ХСН вне стационара. Общая продолжительность лечения лозартаном составила 12 мес.
У всех больных забирался генетический материал
(буккальный эпителий) с последующим типированием аллелей генов АТГ (полиморфный маркер
М235Т), АПФ (полиморфный маркер I/D) и АТ2Р1
(полиморфный маркер А1166С). Генотипирование
проводили с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР).
На фоне 12-месячной терапии лозартаном пациентов с ХСН отмечалась тенденция к снижению
частоты сердечных сокращений, уровня систолического и диастолического артериального давления, уменьшению ФК СН, улучшению показателей
внутрисердечной гемодинамики (увеличение ФВ ЛЖ),
уменьшению КДР и конечного систолического размера ЛЖ). Анализ эффективности лечения лозартаном больных с ХСН в зависимости от генотипов исследованных генов выявил достоверные различия
только для гена АТ2Р1. Реверсия клинической манифестации ХСН в группах пациентов с генотипами С/С и А/А проявлялась уменьшением ФК ХСН
по NYHA (на 18,6 и 8,2% соответственно, р<0,05).
В группе больных с генотипом С/С по сравнению с
пациентами с генотипом А/А наблюдалось существенное увеличение ФВ ЛЖ (на 5,3 против 0,9%,
95
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 96
ПОДІЇ
СОБЫТИЯ
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
миокарда ЛЖ выявлено у 35% больных в группе с
эксцентрическим типом ГЛЖ. Среднее значение
ФВ ЛЖ было ниже (50,83±10,44%), чем у пациентов
с концентрической геометрической моделью.
В группе с эксцентрическим типом ремоделирования 8% больных относились к IV ФК, 47% – к III
ФК. У пациентов с экцентрическим ремоделированием отмечалась большая частота встречаемости Dаллеля гена АПФ как в гомозиготном (40%), так и в
гетерозиготном состоянии (23%). Среди больных с
концентрическим типом геометрии ЛЖ выявлено
меньшее число пациентов с DD-генотипом (19%) и
увеличение частоты встречаемости II генотипа
(37%). При изучении полиморфизма гена АТГ
М235Т установлено отсутствие пациентов в ТТ-генотипом в группе больных с концентрическим типом ремоделирования, тогда как во второй группе
22% пациентов имели данный генотип.
96
Ю.Н. Беленков и соавт. (г. Москва, Россия) осуществили анализ клинико-инструментальных и генетических параметров у больных с гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП) при присоединении
ХСН. Было обследовано 186 пациентов с ГКМП (88
мужчин и 78 женщин), средний возраст составил
47,1±10,0 года, средняя продолжительность наблюдения – 7,66±0,36 года (от 3 до 28 лет). Преобладали лица с обструктивными вариантами ГКМП
(67,7%) и асимметричным вариантом гипертрофии
(79%). В 55,4% случаев больные имели прогрессирующий вариант течения, 35,5% – стабильный вариант, 5,9% – вариант фибрилляции предсердий,
2,7% – вариант внезапной сердечной смерти (ВСС)
и 0,5% – вариант конечной стадии. 44,6% пробандов имели семейную форму заболевания. Все пациенты были обследованы в рамках кардиологического отделения по алгоритму ГКМП. 61 больному (26
мужчин и 35 женщин) и аналогичному количеству
пациентов в контрольной группе проведено генотипирование полиморфизмов 12 генов-модификаторов, характеризующих ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), эндотелиновую систему, коагуляционную систему и систему металлопротеиназ.
Присоединение ХСН является крайне неблагоприятным прогностическим фактором у больных с
ГКМП. Выявлено преобладание диастолических
нарушений в патогенезе ХСН при ГКМП. Также
обнаружены следующие достоверные различия
(р≤0,5) и тенденции: увеличение размеров левого
предсердия (4,5±0,3 см, при отсутствии – 4,1±0,5 см),
правого желудочка (2,2+0,4 см, при отсутствии –
1,8±0,3 см), значений ММЛЖ (242,1±38,1 г, при отсутствии – 223,7±29,5 г), предсердно-желудочкового отношения (ПЖО) (1,14±0,6, при отсутствии
– 0,98±0,3), толщины задней стенки (1,3±0,2), при
этом неизмененными оставались размеры ЛЖ и
значения его систолической функции, за исключением малочисленной группы с конечной стадией
ГКМП. ФВ по вариантам течения: 70,94%+0,97;
69,82+1,68; 71,45%+0,99; 59%+-; 70,80%+5,12.
Ударный объем по вариантам течения: 64,02+2,47;
57,59+8,84; 59,77+1,77; 49,56+-; 51,60+3,76. ПЖО
по вариантам течения: 0,917+0,022; 1,283+0,078;
1,082+0,019; 1,120+-; 1,172+0,119. Отмечено, что
риск ВСС и прогрессирования ХСН в наблюдаемой
группе больных возрастает при значении ПЖО
1,172+0,119, индекс минутного объема при этом
составляет 0,238+0,035, что указывает на гипертрофический морфофункциональный тип поражения с
рестриктивным компонентом у этой группы пациентов. Выявлена корреляция развития ХСН с полиморфизмами генов-модификаторов: АТГ (ген
AGT), полиморфизм M235T, rs699, модификация
С/С, тромбоцитарный гликопротеин IIIА, (ген
ITGB3), PIA1/A2, rs5918, модифик Т/Т, химаза (ген
СМА1), полиморфизм CMA/B, A (-1903) G,
rs1800875, модификация G/G. Эндотелин-1 (ген
EDN1), полиморфизм Lys198Asn, [rs5370], вариант
генотипов G/G, G/T. Таким образом, наиболее важную роль в формировании ХСН при ГКМП играют
ММЛЖ и ПЖО (маркер диастолической функции),
при этом с увеличением этих значений возрастает
тяжесть течения ХСН; наибольшая корреляция с
развитием ХСН у больных ГКМП выявлена с полиморфизмами системы РААС.
Н.Ф. Яковлева и соавт. (г. Новосибирск, Россия)
изучили влияние полиморфизмов генов АТГ и рецептора ангиотензина II (тип 1) на развитие дисфункции эндотелия у больных ХСН.
Под наблюдением находились 145 пациентов (101
мужчина и 44 женщины) в возрасте от 45 до 65 лет
(средний возраст 58,7±3,9 года), пребывавших на
стационарном лечении по поводу декомпенсации
ХСН различной этиологии: ИБС в сочетании с АГ –
109 случаев, ИБС – 24 случая, АГ – 12 случаев. Из
них по классификации NYHA: ХСН I ФК – 36 случаев (24,8%); II ФК – 55 случаев (37,9%); III ФК –
49 случаев (33,8%); IV ФК – 5 случаев (3,4%). Кроме того, у 80 больных (55,2%) был выявлен постинфарктный кардиосклероз. Всем пациентам производился забор генетического материала с последующим типированием аллелей гена АТГ (M235T) и гена рецептора ангиотензина II 1 типа (А1166С) с помощью ПДРФ-анализа ПЦР-продуктов. Функция
эндотелия оценивалась по методике Celermajer на
ультразвуковом аппарате линейным датчиком 7 Мг.
Стимулом, вызывающим ЭЗД периферических
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 97
ПОДІЇ
СОБЫТИЯ
Во многих докладах обсуждалась тема психоэмоциональ1
ных расстройств и их коррекции при СН.
Тревожно-депрессивное состояние у пациентов
пожилого возраста с ХСН в своей работе изучали
В.Н. Ларина и соавт. (г. Москва, Россия).
В исследовании определяли факторы, оказывающие негативное влияние на тревожно-депрессивный статус и течение ХСН у больных пожилого возраста. В исследование включили 248 пациентов в
возрасте от 60 до 85 лет и 82 больных в возрасте от
39 до 59 лет (группа сравнения) с ХСН II-IV ФК по
NYHA вследствие ИБС и АГ. Всем пациентам проводили клинико-лабораторное обследование, ЭКГ,
ЭхоКГ. Толерантность к физической нагрузке определяли с помощью теста с 6-минутной ходьбой,
клиническое состояние больных – с использованием шкалы оценки клинического состояния
(ШОКС) в модификации В.Ю. Мареева, наличие и
выраженность уровня тревоги и депрессии – с помощью госпитальной шкалы тревоги и депрессии
(HADS). Пациенты получали медикаментозную
терапию согласно Национальным рекомендациям
по диагностике и лечению ХСН. Период наблюдения составил 2,35 года. Клинически выраженная депрессия отмечалась у 22,8% больных в возрасте ≥60 лет и у 16% – младше 60 лет (р=0,460),
клинически выраженная тревожность – у 19,6 и
20% пациентов соответственно (р=0,945). Была выявлена тесная корреляция имевшегося у пожилых
больных тревожно-депрессивного статуса с низким
качеством жизни (р=0,32, r=-0,209), тяжелым течением ХСН по ШОКС (р=0,004, r=-0,26) и наличием инвалидности (р=0,026, r=0,206). Факторами
риска развития тревожно-депрессивного состояния
у пожилых лиц с ХСН служили инвалидность
(р=0,042; относительный риск 3,05; 95% доверительный интервал 1,04-8,97), недостаточный уровень образования (p=0,032; ОР 2,44; 95% ДИ 1,085,34) и тяжелая ХСН по ШОКС (р=0,003; ОР 1,22;
95% ДИ 1,07-1,4). Инвалидность (р=0,045; отношение шансов 1,78; 95% ДИ 1,01-3,13) и тяжелая ХСН
(р<0,001; ОШ 1,17; 95 % ДИ 1,07-1,27) по данным
многофакторного регрессионного анализа оказались независимо связанными с тревожно-депрессивным состоянием пожилых пациентов с ХСН. Такие факторы, как возраст больного (р=0,251), длительность ХСН (р=0,488) и предшествующие госпитализации (р=0,990), не влияли на развитие тревожно-депрессивного состояния.
Социальная дезадаптация и медицинские факторы оказались ведущими показателями, определяющими снижение качества жизни и развитие тревожно-депрессивного состояния у пациентов с ХСН
пожилого возраста. При ведении пожилых больных
с ХСН необходимо оценивать не только тяжесть их
клинического состояния, но и наличие факторов
социальной недостаточности, а именно инвалидности и отсутствия поддержки со стороны семьи и
родственников, что оказывает негативное влияние
на психологическое состояние пациента и на течение заболевания.
Состояние психологического статуса у пожилых
лиц со стабильной стенокардией, осложненной
ХСН, изучили С.А. Мацкевич и соавт. (г. Минск, Бе?
ларусь).
Было обследовано 42 пациента со стабильной
стенокардией напряжения II-III ФК, осложненной
ХСН II-III ФК по NYHA в возрасте от 65 до 74 лет
(средний возраст 68,2±0,51 года). Инфаркт миокарда (ИМ) имели в анамнезе 38 больных (90,5%),
АГ I-II ст. -100%. Медикаментозное лечение представлено стандартной антиангинальной терапией в
сочетании с приемом аспирина и статинов. Всем
пациентам было проведено общеклиническое обследование; оценку уровня ситуативной (СТ) и
личностной тревожности (ЛТ) осуществляли с помощью теста Ч. Спилбергера – Л. Ханина, уровень
клинической депрессии определяли с использованием шкалы депрессии А. Бека (Beck Depression
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
артерий, была реактивная гиперемия, создаваемая
манжетой, наложенной проксимальнее места измерения. После восстановления исходного диаметра
артерии проводилась проба с экзогенным донатором азота – сублингвальным нитроглицерином в
дозе 0,5 мг. Измерение повторяли через 1 мин. Реакцию на усиление кровотока рассчитывали как разницу диаметров на фоне реактивной гиперемии и
исходного, реакцию на нитроглицерин – как разницу диаметра на 1-й минуте после приема нитроглицерина и исходного. Для всех видов анализа статистически значимыми считали значения р<0,05.
В связи с небольшим количеством пациентов с
генотипами С/С и А/С полиморфного локуса
А1166С гена АТ2Р1 этих больных объединили в одну группу. Оказалось, что среди пациентов, имеющих генотипы, содержащие аллель С полиморфного локуса А1166С гена АТ2Р1, реакция на гиперемию (ЭЗД) и нитроглицерин (ЭНЗД) существенно
снижена по сравнению с показателями у лиц с генотипом А/А (4,7±1,3 против 7,9±1,1, р<0,05 и
11,5±1,1 против 15,2±0,7, р<0,05 соответственно).
При этом исходный диаметр артерии у больных с
разными генотипами достоверно не различался.
Статистически значимые различия между группами
с разными генотипами гена АТГ (М235Т) не выявлены.
97
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 98
ПОДІЇ
СОБЫТИЯ
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Inventory). Пациенты также заполняли Миннесотский опросник качества жизни больных с ХСН. Результаты теста Ч. Спилбергера – Л. Ханина свидетельствуют о достоверно более частом (р<0,05) выявлении умеренной СТ и ЛТ. Так, умеренная СТ отмечалась у 64,3%, ЛТ – у 52,4% пациентов. Высокая
СТ выявлена у 23,8%, ЛТ – у 42,8% больных, низкая
СТ и ЛТ – соответственно у 11,9 и 4,8%. Среднее
значение СТ составило 39,89±1,53 балла, ЛТ –
34,65±1,87 балла. Известно, что длительно сохраняющиеся умеренный и высокий уровни СТ и ЛТ у
пациентов могут способствовать прогрессированию стенокардии и СН. По результатам тестирования по шкале депрессии А. Бека можно отметить,
что у большинства обследуемых депрессивные расстройства не наблюдались, средний показатель
уровня депрессии составил 8,2±5,4 балла, что не
превышало нормального значения. Однако у 11,9%
пожилых пациентов отмечалась клинически выраженная депрессия с количеством баллов более 20
(средний балл 26,2±3,84), что свидетельствует о необходимости медикаментозной коррекции, целесообразности назначения антидепрессантов. В результате анализа выявлены обратные корреляционные взаимосвязи.
98
Тревожно-депрессивные расстройства у пациентов с ХСН ишемического генеза были изучены
Н.А. Кошелевой и соавт. (г. Саратов, Россия).
Диагностику и оценку тяжести тревоги и депрессии осуществляли на основании анкетирования 261
больного с симптомами ХСН, развившейся после
перенесенного трансмурального ИМ, с использованием шкалы HADS. В динамическое трехлетнее
наблюдение включили 211 пациентов с ХСН. При
поступлении в стационар всех обследуемых рандомизировали в две группы: группа I (n=106) – активного ведения, группа II (n=105) – стандартного ведения. Пациенты группы активного и стандартного
ведение обучались в «Школе больных ХСН», различия касались динамического ведения. Клиническое
состояние и терапию пациентов группы активного
ведения контролировали один раз в месяц при телефонном контакте. Больные группы стандартного
ведения находились под динамическим наблюдением в поликлинике по месту жительства.
Установлена значимая умеренная корреляционная взаимосвязь между выраженностью тревоги и
депрессией (ρ=0,30; р=0,02). Выявлено наличие
корреляционной умеренной взаимосвязи между
выраженностью депрессии и длительностью СН
(ρ=0,30; р=0,04), ФК ХСН (ρ=0,30; р=0,03), NTproBNP (ρ=0,30; р=0,03), низкочастотным компонентом спектра вариабельности сердечного ритма
(ρ=-0,36; р=0,003) и приверженностью к терапии
(ρ=-0,30; р=0,04). По данным многофакторного
анализа, показателями, независимо значимо связанными с депрессивным состоянием больных
ХСН, являются длительность СН (ОР 1,64; 95% ДИ
0,96-2,95; р=0,04), ФК ХСН (ОР 0,09; 95% ДИ 0,024,19; р=0,002), NT-proBNP (ОР 1,03; 95% ДИ 1,001,10; р=0,01) и приверженность к терапии (ОР 0,98;
95% ДИ 0,16-1,62; р=0,001). В группе активного ведения на фоне высокой приверженности к терапии
с первого года наблюдения показатели тревоги значимо (р<0,05) меньше, чем исходные данные. Показатели депрессии в первой группе снижаются за
период наблюдения, но не достигают степени статистической значимости (р>0,05). В группе стандартного ведения в течение трех лет наблюдения значимая динамика по показателям тревоги и депрессии
не выявлена (р>0,05). Согласно полученным данным у 52,9% больных с ХСН ишемического генеза
регистрируются симптомы тревоги, из них у 62,4%
обследуемых имеется субклинически и у 32,6% –
клинически выраженный депрессивный синдром.
Факторами, связанными с развитием тревожнодепрессивного синдрома, являются длительность
СН, ФК ХСН, NT-proBNP и отсутствие приверженности к терапии. Приверженность пациентов к
лечению способствует снижению уровня тревоги и
депрессии.
Часть работ была посвящена оценке экономической
эффективности различных методов терапии ХСН.
Клиническую и экономическую эффективность
различных стратегий амбулаторного ведения пациентов с выраженной ХСН изучали С.В. Бердников и
соавт. (г. Орел, Россия).
В исследовании был выполнен анализ клинической и экономической эффективности амбулаторного самоконтроля больных с тяжелой ХСН по
сравнению со стандартным амбулаторным ведением пациентов (в том числе прошедших госпитальное обучение).
Пациентов с выраженной ХСН (III-IV ФК по
NYHA) рандомизировали в три группы: I – группа
амбулаторного самоконтроля после госпитального
обучения в «Школе для больных ХСН», II – группа
стандартного госпитального обучения в «Школе
для больных ХСН», III – группа контроля. У пациентов I группы в случае появления отеков/одышки
была возможность самостоятельной терапии торасемидом под контролем уровня калия, натрия и
креатинина в крови. При неэффективности терапии больные I группы консультировались с врачом
по телефону. Во время госпитального лечения, а
также через 3, 6 и 9 мес амбулаторного наблюдения
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 99
ПОДІЇ
СОБЫТИЯ
Н.Т. Ватутин и соавт. (г. Донецк, Украина) представили работу, в которой изучали влияние индивидуальных программ обучения пациентов навыкам самоконтроля и самопомощи на тяжесть ХСН.
Под наблюдением находились 30 больных (17
мужчин и 13 женщин, средний возраст 67,0±2,8 года) с ХСН II-IV ФК по NYHA, получавших медикаментозную терапию в соответствии с европейскими
и национальными стандартами. Пациентов
разделили на три сравнимые между собой группы
по 10 человек в каждой. В начале исследования в 1-й
группе изучали уровень медицинской грамотности,
владения навыками самоконтроля и самопомощи,
используя специально разработанный опросник.
Затем в зависимости от полученных результатов пациентов обучали по индивидуальной программе,
направленной на восполнение недостающих знаний и умений. Больные 2-й группы опросник не заполняли, но посещали групповые лекции, в ходе
которых получали информацию о ХСН, принципах
самоконтроля, немедикаментозном и медикаментозном лечении. Пациенты контрольной группы
получали общепринятые рекомендации по лечению
ХСН без дополнительного обучения. Исходно и через 6 мес всем больным проводился тест с 6-минутной ходьбой и оценивался ФК ХСН. Исходно дистанция при выполнении теста с 6-минутной ходьбой достоверно (р<0,05) не различалась между
группами (1-я – 255,8±108,9 м, 2-я – 252,5±106,6 м,
контрольная – 259,4±108,1 м). Через 6 мес отмечалось ее существенное (р<0,05) увеличение в 1-й
группе (355,0±104,1 м) и уменьшение – в контрольной (203,0±79,66 м); во 2-й группе она достоверно
не изменилась (283,0±99,48 м, р>0,05). ФК ХСН
исходно во всех группах не различался и составил 3;
через 6 мес в 1-й группе регистрировали его существенное (р<0,05) снижение до 2, во 2-й и контрольной группах ФК не изменился (2,5 и 3 соответственно, р>0,05). Таким образом, обучение больных
навыкам самоконтроля и самопомощи по индивидуальным программам, составленным в зависимости от уровня их медицинской грамотности, является более эффективным по сравнению с групповыми
занятиями и позволяет существенно уменьшить тяжесть ХСН.
Предикторы развития ВСС и желудочковые аритмии у пациентов с имплантированными антиаритмическими устройствами и ХСН были изучены
А.М. Осадчим и соавт. (г. Москва, Россия).
В исследование включили 282 пациентов, прошедших обследование и лечение с 1999 по 2012 г.
С целью профилактики и терапии ВСС и ХСН 85
больным имплантированы ИКД, СРТ-Д и СРТ-Р.
Случаи электрического шторма (ЭШ) определялись
при трех и более эпизодах VT/VF, возникающих в
течение 24 ч и с эффективным восстановлением
ритма после кардиоверсии/дефибрилляции.
Причиной ХСН в 65% случаев была ИБС, в 25% –
дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) и в 5% –
врожденные пороки сердца. У 70% пациентов установка ИКД или СРТ-Д была выполнена с целью
первичной профилактики ВСС. У больных,
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
оценивались количество и длительность повторных
госпитализаций, необходимость вызова бригады
скорой медицинской помощи, функциональный
статус по данным теста с 6-минутной ходьбой, расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ,
CKD-EPI). Летальность в группах исследования
достоверно не отличалась. В I группе зарегистрировано 26 госпитализаций, во II группе – 41, а в III группе – 47. Медиана времени до первой госпитализации вследствие любой причины составила 187
дней в I группе, 124 дня – во II группе и 118 дней –
в III группе. При сравнении I и II групп ОШ=0,55
(0,33-0,99) при p=0,03. Общая продолжительность
госпитального лечения в группах исследования составила 375, 653 и 732 к/д соответственно. Общее количество вызовов скорой медицинской помощи в I,
II и III группах составило 47, 81 и 87 обращений соответственно. Экономический эффект внедрения
стратегии амбулаторного самоконтроля составил
500 409 руб. Пройденная дистанция в тесте с 6-минутной ходьбой в группе I к 9-му месяцу исследования увеличилась в среднем с 174,5 (108-231,5) до
248,5 (142-324) м (p=0,001); в группах II и III – достоверно не изменилась. К концу исследования высокая приверженность к терапии в I группе выявлена в 76,9%, в группе II – в 17,9%, в III группе – в
8,3% случаев. Различия в приверженности к терапии между группами II и III становятся недостоверными (p=0,1) к 9-му месяцу исследования. В группе
I СКФ оставалась стабильной в течение всего периода наблюдения и к концу исследования составила
78,9 (63-96) мл/мин/1,73 м2 (p=0,4); в группах II и
III СКФ достоверно и сопоставимо снижалась.
Следовательно, использование стратегии амбулаторного самоконтроля у больных с ХСН позволяет
снизить количество повторных госпитализаций,
уменьшить потребность в скорой медицинской помощи, а также улучшить приверженность к терапии
и функциональный статус пациентов. Выявлена недостаточная клиническая и экономическая эффективность принятых в настоящее время «Школ для
больных ХСН» в отрыве от последующего адекватного и управляемого амбулаторного самоконтроля
больных.
99
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 100
ПОДІЇ
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
СОБЫТИЯ
100
которым были имплантированы устройства для
СРТ-Р-эпизодов, развитие ЭШ не отмечалось, показаниями для операции служили ФВ <35% на фоне
полной блокады левой ножки пучка Гиса и при неэффективности медикаментозной терапии ХСН.
Средний срок наблюдения за пациентами составил
более 9 лет. Для изучения рентгенанатомии коронарного венозного и артериального русла 197 больным с ИБС, ДКМП, ГКМП проведена диагностическая продленная коронароангиография с анализом венозной фазы по предложенной нами методике. При изучении рентгенанатомии коронарных сосудов пациентов разделили на две группы: 1-я – с
подтвержденной ИБС, 2-я – без ИБС. Оценивалось
влияние увеличенных камер на анатомию вен сердца. Коронарную артериальную и венозную анатомию изучали с учетом зоны перенесенного ИМ и характера нарушений ритма сердца и проводимости.
Из 85 пациентов у 34 были зарегистрированы 288
эпизодов VT/VF и 7 случаев ЭШ (10,2%). У 5 больных ЭШ возник в течение первого года после имплантации антиаритмических устройств. При использовании многофакторного статистического анализа
предиктором ЭШ служили мужской пол, ФВ менее
27%, конечно-диастолического давления (КДД) ЛЖ
более 75 мм. У всех 197 пациентов были визуализированы устье коронарного синуса (КС), задняя межжелудочковая и большая вены сердца независимо от
этиологии заболевания сердца и размеров левых камер сердца. В двух группах в 95 и 93% случаев выявлена задняя вена ЛЖ. На основании результатов исследования были сделаны следующие выводы: ЭШ
является жизнеугрожающим состоянием, и установка антиаритмических устройств с функцией кардиоверсии/дефибрилляции эффективно предотвращает
ВСС. Вероятность ЭШ у пациентов высока в течение
первого года после имплантации антиаритмических
устройств. Предикторами риска ЭШ являются ФВ
менее 27%, КДД ЛЖ более 75 мм. Визуализация вен
сердца при выполнении коронароангиографии позволяет изучить типы анатомического строения венозной системы пациентов перед эндокардиальной
имплантацией ЛЖ электрода при проведении ресинхронизирующей терапии.
Во многих докладах, представленных на конференциях,
обсуждались проблемы улучшения качества жизни паци1
ентов с ХСН.
В работе Кошелева и соавт. (г. Саратов, Россия)
были рассмотрены вопросы относительно качества
жизни и определяющих его факторов у больных с
ХСН ишемического генеза.
В исследование включали пациентов с ХСН, развившейся после перенесенного трансмурального ИМ.
Качество жизни оценивали с помощью Миннесотского опросника. При поступлении в стационар всех
больных рандомизировали в две группы: группа I
(n=106) – активного ведения, группа II (n=105) –
стандартного ведения. Пациентов группы активного и стандартного ведения обучали в «Школе больных ХСН», различия касались трехлетнего динамического ведения. Контроль клинического состояния и терапии пациентов группы активного ведения контролировали один раз в месяц в телефонном режиме. Больные группы стандартного ведения находились под динамическим наблюдением в
поликлинике по месту жительства.
Медиана признака качества жизни у пациентов с
ХСН составила 43 (11; 66) балла. Определено наличие взаимосвязи между качеством жизни и ФК
ХСН, выраженностью тревоги (p=0,45; р=0,0001),
депрессии (p=0,35; р=0,001) и приверженностью к
лечению (p=0,30; р=0,009). При многофакторном
анализе показателями, независимо значимо связанными с качеством жизни больных ХСН, были ФК
ХСН (р=0,02), выраженность тревоги (р=0,01) и
приверженность к терапии (р=0,01).
Установлено, что у пациентов, имеющих показатель качества жизни более 43 баллов по Миннесотскому опроснику, вероятность декомпенсации ХСН
на протяжении трех лет значимо (р=0,01) больше,
чем у больных с качеством жизни менее этого значения. В группе активного ведения в течение трех
лет значимая динамика показателей качества жизни
не выявлена (р>0,05). В группе стандартного ведения отмечается отрицательная динамика в виде увеличения количества баллов (ухудшения качества
жизни), и к третьему году наблюдения отмечается
значимый (p<0,05) рост показателя качества жизни
по сравнению как с исходными данными, так и со
значениями в группе активного ведения. Таким образом, факторами, определяющими качество жизни больных ХСН, являются ФК ХСН, выраженность тревоги и приверженность пациентов к назначенной терапии. Больные, не принимающие регулярно основные нейрогуморальные модуляторы
и статины, имеют худшее качество жизни по сравнению с комплайентными пациентами. Уровень качества жизни более 43 баллов может выступать в качестве порогового значения, определяющего вероятность декомпенсации ХСН в течение трех лет.
Часть докладов была посвящена усовершенствованию
фармакотерапии при ХСН.
Е.И. Асташкин и соавт. (г. Москва) изучали влияние
миокардиального цитопротектора триметазидина
(TMZ) на уровень свободных ионов кальция [Ca2+],
образование радикалов кислорода, а также апоптоз
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 101
ПОДІЇ
или некроз в клетках человека разного типа. Объектом исследования служили фагоциты крови пациентов с ХСН, HL-60 промиелоциты человека (предшественники моноцитов и нейтрофилов), моноцитоподобные перевиваемые клетки (THP1) и клетки
нейробластомы человека (SK-N-SH). Ca2+ определяли с применением флуориметрического метода,
некроз и апоптоз клеток – с помощью флуоресцентной микроскопии. Радикалы кислорода регистрировали, используя хемилюминесцентный метод.
В исследовании было установлено, что на HL-60
клетках TMZ концентрационно-зависимым образом
подавлял активность Са2+-каналов плазматических
мембран (SOC-каналы), регулируемых внутриклеточным Са2+-депо, морфологически связанных с эндоплазматическим ретикулумом (ER-депо). SOCканалы являются основными Са2+-каналами электроневозбудимых клеток, по которым ионы Са2+ медленно (в течение нескольких минут) транспортируются из внеклеточного пространства в цитоплазму и
регулируют уровень Са2+ в клетках, а также развитие
гипертрофии, клеточной пролиферации и другие виды активности. Важно, что TMZ не влияет на Са2+
ER-депо, но в результате блокады SOC-каналов снижает Ca2+. В опытах in vitro на образцах цельной крови пациентов с СН II-III ФК по NYHA TMZ снижал
спонтанное и индуцированное стандартными агентами (форболовым эфиром, формилпептидом и эндотоксином бактерий) НАДФ Н-зависимое образование супероксид-анионов (O2). Однако в бесклеточной системе, генерирующей гидроксил радикалы
(ОН·), TMZ не оказывал влияния на их уровень, что
свидетельствует об отсутствии у него прямых антиоксидантных свойств. Было предположено, что снижение образования фагоцитами крови O2 -·, вызываемое TMZ, является следствием торможения Са2+зависимого образования ансамбля НАДФ Н-оксидазной ферментативной системы. TMZ снижал секрецию фактора некроза опухоли перевиваемыми моноцитами человека линии ТНР-1, а также подавлял
развитие некроза и апоптоза нейрональных клеток
человека. В качестве рабочей гипотезы предположено, что все перечисленные эффекты TMZ обусловлены его способностью снижать Ca2+ в результате блокады SOC-каналов. Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о наличии
у TMZ фундаментального свойства, связанного со
способностью блокировать активность SOC-каналов, что позволяет не только объяснить вышеприведенные примеры биологических эффектов препарата, но и приблизиться к пониманию механизма его
защитного действия при ишемии/реперфузии и у пациентов с СН.
В.В. Несветов и соавт. изучили значение глобальной продольной систолической деформации по
двухмерному изображению для ранней диагностики кардиотоксического действия химиопрепаратов.
В последние годы отмечается значительное снижение смертности от онкологических заболеваний.
Это связано как с более ранней диагностикой, так и
с более агрессивным лечением выявленной патологии. Несмотря на высокую эффективность, применение ряда химиотерапевтических препаратов сопряжено с риском повреждения миокарда, вплоть
до развития кардиомиопатии и тяжелой СН. При
этом коррекция повреждения миокарда наиболее
эффективна до появления клинических проявлений кардиомиопатии и значительного снижения
сократимости ЛЖ. Современные цифровые эхокардиографические технологии позволяют с высокой
чувствительностью выявлять ранние нарушения
систолической функции ЛЖ.
В исследование включили 17 пациенток с раком
молочной железы без сердечно-сосудистых заболеваний после оперативного лечения, которым была
запланирована химиотерапия препаратами антрациклинового ряда. Всем больным было проведено
ЭхоКГ-обследование с анализом ФВ ЛЖ (модифицированный метод Симпсона) и глобальной продольной систолической деформации по двухмерному изображению (на специализированной рабочей станции Echopac, General Electric) при включении в исследование и через 3 мес после начала химиотерапии. В целом по группе ФВ ЛЖ на фоне лечения не изменилась (61,3±4,0 и 62,1±3,1;
p=0,544), при этом у 2 (11%) пациенток было отмечено клинически значимое снижение ФВ ЛЖ более 5%. У одной из больных снижение составило
более 10%. Ни у одной из пациенток ФВ ЛЖ не
снизилась <50%. В ходе анализа глобальной продольной систолической деформации в целом по
группе также отсутствовали достоверные изменения (-19,7±2,1 и -19,3±2,1%, p=0,44), при этом у 11
(65%) пациенток наблюдалось снижение глобальной продольной деформации. У 5 (29%) больных
абсолютное значение глобальной деформации ЛЖ
после химиотерапевтического лечения оказалось
ниже границы нормальных значений (18,4%), а у
3 (18%) пациенток снижение составило более 10%.
Следовательно, глобальная продольная систолическая деформация миокарда ЛЖ является
чувствительным маркером повреждения миокарда
на фоне химиотерапевтического лечения и может
использоваться для ранней доклинической диагностики таких поражений.
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
СОБЫТИЯ
101
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 102
ПОДІЇ
СОБЫТИЯ
Новости конгресса Американской коллегии
кардиологов (American College of Cardiology),
9?11 марта 2013 г., г. Сан?Франциско, США
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Исследования, посвященные сердечной недостаточности
102
Плейотропные кардиопротекторные эффекты
ивабрадина in vitro
В предыдущих экспериментальных исследованиях на свиньях ивабрадин уменьшал объем инфаркта
при назначении во время реперфузии и в отсутствие
снижения частоты сердечных сокращений (использовался предсердный водитель ритма).
В исследовании, представленном P. Kleinbongard
и G. Heusch, кардиомиоциты желудочков изолировали ферментным способом из сердец мышей линии C57B1/6J9 (n=15), аликвотировали и инкубировали в буфере Тирода ± ивабрадин (3 мкмоль) по
30 мин с каждым. После этого воспроизводили
ишемию ± ивабрадин (гипоксия, рН 6,5,
250 мОсм/1,5 см), а затем – реперфузию ± ивабрадин (нормоксия, рН 7,4, 250 мОсм/1,5 см).
Жизнеспособность кардиомиоцитов была сравнимой исходно (контроль 73±4%, ивабрадин
73±2%) и оставалась относительно стабильно на
протяжении 60 мин нормоксии. Воспроизведенная
ишемия/реперфузия уменьшала жизнеспособность
кардиомиоцитов (9±3%), однако она лучше сохранялась при инкубации с ивабрадином (27±2%,
р=0,26 по сравнению с ишемией/реперфузией). По
предварительным данным, ивабрадин также уменьшал образование активных форм кислорода, индуцированное ишемией/реперфузией.
Авторы исследования пришли к выводу, что на
экспериментальной модели ишемии/реперфузии
ивабрадин повышает жизнеспособность кардиомиоцитов, возможно, посредством уменьшения образования активных форм кислорода.
Метопролол по сравнению с карведилолом в
исследовании MADIT"CRT
В исследовании MADIT-CRT изучали влияние
имплантации кардиовертера-дефибриллятора в сочетании с кардиальной ресинхронизирующей терапией на выживаемость и кардиваскулярные события
у пациентов с сердечной недостаточностью (СН).
На АСС-2013 был представлены два сравнительных
анализа применения метопролола и карведилола у
пациентов – участников MADIT-CRT.
Влияние двух β-блокаторов на клинические исходы изучали M.H. Ruwald и соавт. Было установлено,
что госпитализация по поводу СН или смерть произошли у 30% пациентов, получавших метопролол,
и у 23% больных, которым был назначен карвердилол (относительный риск – ОР – для карведилола
0,70, р=0,001). Преимущество карведилола было
еще более выраженным в подгруппе пациентов, которым в сочетании с кардиальной ресинхронизирующей терапией был имплантирован кардиовертердефибриллятор – CRT-D (ОР 0,61, р=0,001), при
этом в данной подгруппе карведилол был наиболее
эффективным у больных с блокадой левой ножки
пучка Гиса – БЛНПГ (ОР 0,51, р<0,001). Желудочковые аритмии наблюдались у 26 и 22% пациентов,
получавших метропролол и карведилол соответственно (ОР 0,80, р=0,05). Зависимость эффекта от
дозы наблюдалась только для карведилола. Авторы
анализа пришли к выводу, что у пациентов с СН III класса по NYHA с широкими комплексами QRS
карведилол ассоциируется с достоверным снижением риска госпитализации по поводу СН и смерти
на 30% по сравнению с метопрололом. Кроме того,
был выявлен выраженный синергетический эффект
карведилола у пациентов с БЛНПГ, получающих
CRT-D-терапию.
Во втором анализе эти же авторы осуществили
сравнительную оценку влияния метопролола и карведилола на частоту неадекватной терапии имплантированным устройством, а именно антитахикардической стимуляции и шоков.
На протяжении периода наблюдения 3,4 года неадекватная терапия имела место у 253 пациентов из
1790. Лечение карведилолом ассоциировалось со
значительным снижением риска неадекватной
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 103
ПОДІЇ
СОБЫТИЯ
Влияние реваскуляризации жизнеспособного миокарда
на общую смертность пациентов с ишемической
кардиомиопатией
Целесообразность реваскуляризации жизнеспособного миокарда у пациентов с ишемической кардиомиопатией остается спорной. Этому вопросу
было просвящено исследование, представленное
S. Chatterjee и соавт.
В базах данных MEDLINE, EMBASE, CINAHL,
Scopus и Web of Science был проведен систематический поиск соответствующих исследований, опубликованных между 1999 г. и мартом 2012 г.
Авторы установили, что в обсервационных исследованиях реваскуляризация значительно снижала
общую смертность (ОР 0,35). В рандомизированных контролированных исследованиях снижение
смертности было менее выраженным (ОР 0,78), однако после поправки на сопутствующие факторы
оно осталось статистически высокодостоверным
(р=0,0009).
Роль метформина на ранних стадиях сердечной
недостаточности
В ретроспективном когортном исследовании,
проведенном M. David и C. Droogan, приняли участие 88 пациентов с гипертрофией левого желудочка
(ГЛЖ), диагностированной с помощью ЭхоКГ, не
имеющие СН. Больных разделили на три группы:
пациенты без СД с ГЛЖ и другими факторами риска; пациенты с СД и ГЛЖ, не получающие метформин; пациенты с СД и ГЛЖ, принимающие метформин. Первичной конечной точкой было развитие СН (стадии С по классификации АСС) на протяжении периода исследования (2005-2011 гг.).
Результаты показали значительное различие в
частоте развития СН у пациентов с СД, получавших
метформин, по сравнению с таковой у участников
без СД и у больных СД, которые метформин не
принимали (0, 28 и 52% соответственно). Среди
больных СД лечение метформином ассоциировалось со снижением относительного риска развития
СН на 54% (р=0,001). Фракция выброса (ФВ) и ее
динамика не являлись предикторами развития СН,
при этом у всех пациентов с ГЛЖ отмечался повышенный риск развития СН с сохраненной ФВ.
Таким образом, метформин может отсрочивать
прогрессирование ранних стадий СН (А и В по
классификации АСС в более позднюю стадию (С).
Высокие дозы фуросемида повышают заболеваемость
и смертность при стабильной хронической сердечной
недостаточности
В предыдущих исследованиях высокие дозы диуретиков у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) ассоциировались с повышенной смертностью. Тем не менее точно не установлено, чем обусловлена эта связь: неблагоприятным действием самих диуретиков либо тем, что назначаемые дозы этих препаратов являются маркером
клинической тяжести СН. Рекомендации по оптимальной дозировке диуретиков при ХСН, основанные на доказательствах, на сегодня отсутствуют.
Целью исследования, представленного J. Terrovitis
и соавт., было изучить возможность снижения высоких доз фуросемида, требовавшихся ранее для
достижения эуволемии, у клинически стабильных
пациентов с СН, а также оценить влияние такого
вмешательства на исходы.
В исследование включали больных стабильной
ХСН (за последние 3 мес – отсутствие госпитализаций по поводу СН, изменения класса СН и дозировки фуросемида), получающих фуросемид перорально в дозе >120 мг/сут. Участников (n=40; средний
возраст 62 года, средний класс NYHA 1,93; средняя
ФВ 28%, средняя суточная доза фуросемида 215 мг)
рандомизировали в соотношении 1:1 для продолжения приема ранее назначенной дозы фуросемида
(группа А) или ее снижения до 1/3 (группа Б).
По исходным характеристикам группы не различались. В группе А существенных изменений массы
тела и класса СН по NYHA за период наблюдения
не отмечалось, в то время как гемоглобин плазмы
значительно снизился (со 134 до 129 г/л, р=0,036),
а креатинин сыворотки – повысился (с 1,25 до
1,60 мг/дл, р=0,042). В группе В, несмотря на снижение дозы фуросемида (средняя доза – 75 мг/сут),
масса тела и класс NYHA не изменялись, как и гематологические и биохимические показатели. На
протяжении периода наблюдения умерли или были
госпитализированы (по любым причинам) 40%
больных группы А и 15 пациентов группы Б
(р=0,072); выживаемость без госпитализации составила 75% и 100% соответственно (р=0,012).
Авторы пришли к заключению, что у стабильных
больных ХСН снижение дозы фуросемида не только не сопровождается ухудшением клинического
состояния, но и может ассоциироваться с более
благоприятным прогнозом.
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
терапии по сравнению с метопрололом (ОР 0,64,
р=0,002), в том числе неадекватной антитахикардической стимуляции (ОР 0,66, р=0,009) и неадекватных шоков (ОР 0,54, р=0,004). Риск неадекватной
терапии, связанный с фибрилляцией предсердий,
при лечении карведилолом снижался на 50% (ОР
0,50, р=0,004).
103
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 104
ПОДІЇ
СОБЫТИЯ
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
У пациентов с систолической сердечной
недостаточностью и ожирением бариатрические
операции улучшают фракцию выброса
Ожирение – доказанный фактор риска развития
СН. Бариатрические операции (БО) позволяют
достичь выраженного снижения веса, а также ремиссии СД, дислипидемии и АГ.
A.R. Vest и соавт. ретроспективно проанализировали результаты наблюдения 35 пациентов с систолической СН, подвергшихся БО в период 2004-2011 гг.
У 15 больных имелись пред- и послеоперационные
эхокардиограммы, при этом исходная ФВ составляла <50%. Этих 15 пациентов сопоставили с 15 больными СН с ожирением, которым БО не проводились (контроль).
Пациенты основной и контрольной групп были
хорошо сбалансированы по возрасту (51 год), полу
(женщин – 53%), исходной ФВ (39 vs 42%, р=0,39)
и интервалу между ЭхоКГ (38 vs 36 мес, р=0,063).
В основной группе отмечались более высокий исходный ИМТ (48 vs 39 кг/м2, р=0,02) и тенденция к
большей распространенности ИБС (60 vs 27%), СД
(67 vs 53%) и АГ (93 vs 60%). Из БО чаще всего проводили шунтирование желудка по Ру (60%). Как и
ожидалось, у пациентов основной группы масса тела значительно снизилась (-9,3 кг, р=0,0002), в отличие от больных контрольной группы (-0,5 кг,
р=0,42). Несмотря на более высокую распространенность сопутствующих заболеваний, ФВ в основной группе достоверно улучшилась (+6,5%,
р=0,01), чего не наблюдалось в контроле (+1%,
р=0,65). Важно отметить, что изменения ФВ после
операции не коррелировали с изменениями систолического артериального давления (АД) и интервалом между ЭхоКГ.
104
Периферическая эндотелиальная дисфункция при
сердечной недостаточности с сохраненной фракцией
выброса связана с развитием легочной гипертензии
Периферическая эндотелиальная дисфункция
(ПЭД) – хорошо изученное явление у пациентов с
СН со сниженной ФВ, а также у больных первичной легочной артериальной гипертензией (ЛАГ).
Целью исследования, проведенного E.S. Vacas и соавт., было изучить возможную связь между наличием ПЭД и развитием ЛАГ у больных СН с сохраненной ФВ (СНсФВ).
У пациентов с СНсФВ (n=21) и 21 больного АГ
без СН (n=21; контроль) изучали эндотелийзависимую и эндотелийнезависимую реактивность сосудов, оценивая поток- и нитроглицерининдуцированную дилатацию плечевой артерии. Пациентам с
систолическим давлением в легочной артерии
(СДЛА) >35 мм рт. ст. по данным ЭхоКГ было предложено пройти катетеризацию правых отделов
сердца.
У больных СНсФВ отмечено нарушение функции
эндотелия периферических сосудов (потокиндуцированная вазодилатация 0,105±0,03 vs 0,29±0,04 мм
в контрольной группе; р=0,002). В то же время по
нитроглицерининдуцированной вазодилатации
различия между группами отсутствовали. ЛАГ была
выявлена у 16 (75%) больных СНсФВ, из них катетеризация проведена 13 пациентам. Средний показатель СДЛА составил 18,4 мм рт. ст., кардиальный
индекс – 2,7 л/мин/м2, резистентность легочных
сосудов (РЛС) – 6,4 WU. Последующий анализ связи между потокиндуцированной вазодилатацией и
РЛС выявил негативную корреляцию (r=-0,69;
р=0,009), т.е. чем меньше плечевая артерия расширялась в ответ на поток, тем более высокой была
РЛС.
Таким образом, у пациентов с СНсФВ наблюдается статистически значимая корреляция между
ПЭД и РЛС. Потокзависимую вазодилатацию у
больных СНсФВ можно использовать для неинвазивной оценки реактивности легочных сосудов и
риска развития ЛАГ.
Лечение спиронолактоном значительно снижает
30"дневные показатели смертности и госпитализации,
обусловленные сердечной недостаточностью
В ходе исследования, представленного Y. Xue и
соавт., 536 пациентов с острой сердечной недостаточностью (ОСН) из 17 высокоспециализированных центров наблюдали на протяжении 30 дней
после первичной госпитализации. Все больные получали лечение в соответствии с современными рекомендациями по ведению СН.
За 30-дневный период было зафиксировано 19
случаев смерти и 30 повторных госпитализаций.
У пациентов, которым при выписке был назначен
спиронолактон, суммарная частота смерти и повторных госпитализаций была на 46% ниже, чем у
больных, не принимавших этот препарат
(р<0,039). Увеличение выживаемости осталось
статистически значимым и после поправки на
сывороточный уровень калия, скорость клубочковой фильтрации (СКФ), галектин-3, ST-2 и
BNP. У пациентов с уровнем креатинина выше
медианы (1,4 мг/дл) лечение спиронолактоном
ассоциировалось с достоверным улучшением 30дневной выживаемости без событий (ОР 0,389,
р=0,01); в то же время у больных с уровнем креатинина ниже медианы спиронолактон на этот показатель не влиял.
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 105
ПОДІЇ
СОБЫТИЯ
Плазменные уровни галектина"3 при застойной
сердечной недостаточности: взаимосвязь с ЭхоКГ"
параметрами и выживаемостью
Галектин-3 – медиатор кардиального фиброза,
связанный с неблагоприятными исходами при СН.
Целью исследования, проведенного A.-C. Pouleur и
соавт., было изучить уровни галектина-3 при СН и
проанализировать взаимосвязь между галектином-3,
функцией левого желудочка и отдаленным прогнозом.
Уровни галектина-3 и BNP определили у 216 пациентов с СН, получающих стандартное лечение.
Функцию левого желудочка оценивали с помощью
ЭхоКГ, выживаемость с поправкой на риск анализировали в течение 7 лет.
Медианы галектина-3 и BNP составили 17,6 нг/мл
и 467 пг/мл соответственно. На протяжении периода наблюдения 133 пациентов умерли (декомпенсация СН n=75, внезапная смерть n=35, кардиоваскулярная смерть n=20, другие причины n=20) и 15
больным была проведена пересадка сердца. Галектин-3 ассоциировался с возрастом (r=0,32;
р<0,001), классом NYHA (r=0,35, p<0,001), расчетной СКФ (r=-0,65, p<0,001) и давлением в легочной
артерии (r=0,18, p=0,02). Связь между галектином-3
и ФВ, объемом и массой левого желудочка отсутствовала. В многомерном анализе, включавшем
возраст, ФВ, давление в легочной артерии и расчетную СКФ, галектин-3 (>17,6 нг/мл) был наиболее
сильным предиктором отдаленной смертности
(ОР 2,43), а BNP (>467 пг/мл) – общей смертности
(ОР 4,29).
Таким образом, прогностическая значимость галектина-3 в отношении смертности не зависит от
функции левого желудочка, что, учитывая профибротические свойства этого маркера, указывает на
его возможную роль в развитии диастолической
дисфункции.
Безопасность и переносимость глиального фактора
роста 2 у больных ХСН
Глиальный фактор роста 2 (GGF-2) – нейрегулиновый пептид, необходимый для поддержания
сердечной функции. На экспериментальных моделях кардиального повреждения у животных
GGF-2 улучшал функцию миокарда и ускорял
восстановление. На АСС-2013 было представлено
первое исследование GGF-2 у человека, в котором
безопасность и переносимость этого фактора роста изучались у пациентов с систолической СН
(D.J. Lenihan et al.).
После получения информированного согласия
больных с симптомной СН (n=40) рандомизировали в соотношении 2:1 для получения GGF-2 или
плацебо в 7 когортах с различной дозировкой (от
0,007 до 1,5 мг/кг). Пациентов наблюдали в клинике к течение 30 ч, затем осуществлялась оценка побочных эффектов через 1, 2, 4, 12 и 24 нед после введения.
Гематологические и электрокардиографические
параметры при лечении GGF-2 не изменялись, случаев досрочного выхода из исследования по причине побочных эффектов не было. В когорте наиболее
высокой дозы GGF-2 зафиксировано по одному
случаю дозолимитирующей токсичности в соответствии с правилом Хая (АЛТ, АСТ, билирубин) и поверхностной уроэпителиальной карциномы.
Авторы пришли к выводу, что однократное введение GGF-2 в целом хорошо переносится при использовании дозы ≤0,75 мг/кг. Более высокие дозы
могут ассоциироваться с обратимыми проявлениями гепатотоксичности.
Прогностическая роль фибрилляции предсердий и
контроль частоты сердечных сокращений у пациентов
с хронической сердечной недостаточностью
Фибрилляция предсердий (ФП) – широкораспространенное состояние у пациентов с СН. В этой
популяции больных контроль частоты сердечных
сокращений (ЧСС) является непростой задачей и
может ассоциироваться с повышенной смертностью. Целью исследования, проведенного S. Nodari
и соавт., было оценить прогностическую роль ФП
с учетом ЧСС у пациентов с ХСН.
В ретроспективное исследование включали пациентов со сниженной ФВ (<45%), находящихся в
стабильном клиническом состоянии (отсутствие
событий и изменений терапии в последние 3 мес).
Комбинированная первичная конечная точка
включала кардиоваскулярную смерть, СН и госпитализацию по кардиоваскулярным показаниям на
протяжении 1 года наблюдения. Клинические характеристики и частоту первичной конечной точки
определяли у пациентов с синусовым ритмом и у
больных с ФП, стратифицированных в соответствии с медианой исходного значения ЧСС
(70 уд/мин).
Участие приняли 528 больных (средний возраст
67 лет, мужчин – 82%). Большинство пациентов (92%)
получали β-блокаторы в максимальных переносимых дозах. Первичная конечная точка произошла
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Таки образом, у пациентов с ОСН лечение спиронолактоном значительно снижает 30-дневную частоту смерти и повторных госпитализаций, особенно
у больных с нарушенной почечной функцией.
105
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 106
ПОДІЇ
СОБЫТИЯ
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
у 151 больного (28,6%). Многомерный анализ показал, что ее независимыми предикторами были наличие ФП (р<0,001), низкая ФВ (р=0,002) и ухудшение функционального класса СН по NYHA
(р=0,007). Среди пациентов с ФП (n=121; 23%) у
больных с ЧСС ≥70 уд/мин по сравнению с участниками с ЧСС <70 уд/мин отмечалась значительно
более высокая вероятность клинической и функциональной застойной СН, несмотря на то что они
получали более высокую дозу β-блокаторов (33,8 vs
21 мг/сут, р=0,002). Среди пациентов с синусовым
ритмом (n=407; 77%) значимые различия по классу
СН, средней ФВ и дозе β-блокаторов между двумя
группами ЧСС отсутствовали. Выживаемость без
событий была значительно хуже у больных с ФП и
ЧСС ≥70 уд/мин по сравнению с другими группами
(p<0,05).
Таким образом, у пациентов с ХСН ФП ассоциируется с повышенным риском неблагоприятных
событий, особенно у больных с ЧСС ≥70 уд/мин.
Основываясь на полученных результатах, авторы
считают, что у таких больных контроль ЧСС должен
быть важной целью терапии в случаях, когда не удается достичь контроль ритма.
106
Связь между генотипами адренергических рецепторов
и ответом на терапию β"блокатором
Ранее было установлено, что у больных систолической СН с вариантом Ser49Gly терапия β-блокаторами ассоциируется с лучшими показателями 5летней выживаемости и сниженной смертностью.
Тем не менее влияние полиморфизма Ser49Gly на
адренергическую активацию при СН пока не установлено. Целью исследования C.T. Mesquita и соавт.
было изучить взаимосвязь между кардиальной адренергической активацией (до и после лечения карведилолом) и полиморфизмом Ser49Gly β1-адренорецептора.
Критериями включения были наличие СН по
Фрамингемским критериям, I-IV класс NYHA, возраст 30-80 лет, ФВ <45% и отсутствие предшествующей терапии β-блокаторами. Всем больным выполнили сцинтиграфию с 123I-метайодбензилгуанидином (МЙБГ) и генотипирование.
Из 28 пациентов мужчин было 18 (64%), средний
возраст составил 57,5 лет. У 10 (35,7%) больных был
II класс СН по NYHA, у 18 (64,3%) – III класс.
Средняя ФВ составляла 28%. В отношении генотипического профиля, 12 пациентов были монозиготными Ser49Ser и 16 больных имели вариант Gly49.
В группе с последним вариантом после 3 мес терапии наблюдалось значительное снижение адренергической активации по сравнению с гомозиготами
(Gly49: -10% vs Ser49Ser: +28%, р=0,038).
Таким образом, полиформизм Ser49Gly β1-аренорецептора ассоциируется с лучшим автономным ответом на терапию карведилолом. Для установления
профиля ответа на лечение β-блокаторами можно
использовать сцинтиграфию с 123I-МЙБГ.
Ведение СН, основанное на уровнях BNP: обновленный
метаанализ
Определение уровня мозгового натрийуретического пептида (BNP) с целью оптимизации терапии
пациентов с ХСН широко изучалось в рандомизированных контролированных исследованиях
(РКИ). Целью исследования J.-S. Jang и соавт. было
оценить общее влияние ведения СН, основанного
на уровнях BNP, на кардиоваскулярные исходы
больных ХСН.
В MEDLINE, EMBASE, Кокрановских базах данных и материалах конференций был проведен поиск РКИ, опубликованных с января 2001 по август
2012 года, в которых лечение, основанное на BNP,
сравнивали со стандартным ведением пациентов с
ХСН.
В целом в анализ было включено 8 РКИ с участием в общей сложности 2056 пациентов (1019 – стандартное ведение, 1039 – лечение, основанное на
BNP). Длительность наблюдения варьировала от 9
до 24 мес.
В группе терапии, основанной на уровнях BNP,
общая смертность была достоверно более низкой
по сравнению с таковой в группе стандартного ведения (ОР 0,81, р=0,02). Кроме того, лечение СН,
основанное на BNP, ассоциировалось со значительно более низкой частотой госпитализаций по различным причинам (ОР 0,81, р<0,001). Также было
установлено, что польза от терапии, выбранной с
учетом уровня этого биомаркера, была более выраженной в многоцентровых исследованиях (по сравнению с одноцентровыми), в исследованиях, в которых оценивался NT-proBNP (вместо BNP), и в
исследованиях с длительностью наблюдения >12
мес (по сравнению с более короткими РКИ).
Оценка уровней галектина"3 в динамике позволяет
прогнозировать ремоделирование желудочков и исходы
ХСН
В исследовании S. Motiwala и соавт. 151 пациента
с систолической дисфункцией левого желудочка
наблюдали на протяжении 10±3 мес (всего 908 визитов). Для оценки риска кардиоваскулярных событий и ремоделирования желудочков использовали показатель времени, на протяжении которого
уровень галектина-3 был ≤20 нг/мл. Кроме того,
изучали влияние фармакотерапии на уровни галектина-3.
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 107
ПОДІЇ
СОБЫТИЯ
У пациентов с фибрилляцией предсердий дигоксин
повышает смертность
Дигоксин в той или иной форме – вероятно, самый старый кардиологический препарат, который
до сих пор используется в медицине. Клинические
испытания эффективности и безопасности дигоксина у пациентов с ФП ранее не проводились.
На конгрессе J.V. Freeman и соавт. представили
результаты крупного когортного исследования
ATRIA-CVRN, охватившего 23 272 ранее нелеченых
пациентов с впервые диагностированной ФП, наблюдавшихся в клинике Kaiser Permanente (США) в
период 2006-2009 гг. Из этих больных 12,9% был
назначен дигоксин для контроля частоты сердечных сокращений.
После в среднем 9,6 мес терапии дигоксином
риск смерти от всех причин увеличивался более чем
в 2 раза по сравнению с отсутствием такого лечения, причем одинаково у мужчин и женщин и в
других различных подгруппах. Это увеличение риска было рассчитано с поправкой на возраст, расовую принадлежность, уровень дохода, предшествующие кардиоваскулярные заболевания и вмешательства, АГ, дислипидемию, злокачественные
новообразования, легочную патологию и прием
препаратов кардиологической группы. Авторы отмечают, что повышение риска смерти при лечении
дигоксином не сопровождалось ростом частоты
госпитализаций, то есть пациенты умирали дома.
В качестве предположительной причины летальных
исходов рассматриваются желудочковые аритмии –
известное проявление дигоксиновой токсичности.
Алексей Терещенко
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
У пациентов с кардиоваскулярными событиями
средние уровни галектина-3 были выше исходно,
через 3 и 6 мес (21,7 vs 18,4 нг/мл, p=0,03; 21,7 vs
16,5 нг/мл, p=0,03; 23,2 vs 16,0 нг/мл, p=0,007 соответственно). На протяжении наблюдения концентрация галектина-3 изменилась у 35,2% пациентов.
Показатель времени, в течение которого уровень
галектина-3 составлял ≤20 нг/мл, статистически
значимо ассоциировался с более низкой частотой
кардиоваскулярных событий даже после поправки
на другие значимые факторы, включая NT-proBNP
и почечную функцию (ОР 0,90, р=0,04), и был предиктивным относительно повышения ФВ (ОР 1,20,
р=0,04). В исследовании также было установлено,
что оценка уровней галектина-3 в динамике позволяла лучше прогнозировать исходы по сравнению с
определением только исходных уровней (р=0,02), и
активное использование петлевых диуретиков ассоциировалось с повышением галектина-3 (р=0,01).
107
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 108
КЛІНІЧНИЙ ВИПАДОК
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
Регрес структурно?функціональних змін камер
серця та клінічної симптоматики серцевої
недостатності на фоні комплексного лікування
тяжкої форми тиреотоксикозу
(динамічне спостереження протягом 9 міс)
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
О.М. Червонописька
Універсальна клініка «ОБЕРІГ», м. Київ
108
Пацієнтку К., 42 роки, було направлено на амбулаторну консультацію кардіолога лікарем-ендокринологом МЦ «Оберіг» Л.Ф. Таран з первинним діагнозом «Тиреотоксикоз, важка форма у стані медикаментозної декомпенсації. Дифузний токсичний зоб ІІ ст.»
Згідно з даними анамнезу тиреотоксикоз у хворої
було виявлено 2006 року, проте вона несистематично лікувалася тиреостатичними препаратами та почала самостійно лікуватися нетрадиційними і «народними» методами. Контроль рівня гормонів щитоподібної залози також проводився нерегулярно.
Представлені лабораторні дані свідчили про
хронічну декомпенсацію тиреотоксикозу.
Під час первинного огляду 20.02.2012 р. скаржилася на виражену задишку, у тому числі у стані спокою, постійне відчуття серцебиття, підвищену
втомлюваність, набряки нижніх кінцівок. Також
відмічала тремор кінцівок, субфебрильну температуру тіла у вечірні години. Вищезазначені скарги
посилилися восени 2011 року. З цього приводу проходила санаторно-курортне лікування, яке було неефективним. На початку лютого 2012 р., коли через
виражене погіршення самопочуття звернулася до
терапевта за місцем проживання, вперше було зареєстровано фібриляцію передсердь. За призначенням ендокринолога з 20.02.2012 р. почала приймати
тирозол у дозі 30 мг/добу.
Об'єктивно. Загальний стан близький до задовільного. Будова тiла нормостенiчна. Шкiра та слизовi
оболонки чисті, дещо гіперпігментовані. Шкiра чиста, пiдвищеної вологостi. Помірний екзофтальм.
Тремор рук: позитивний. Периферичні лімфовузли
не збільшені, безболісні. Щитоподiбна залоза збiльшена, II ст., щільно-еластичної консистенції, неоднорiдна. Артеріальний тиск (АТ) на лівій руці
110/70 мм рт. ст. = АТ на правій руці. Грудна клітка
звичайної форми, обидві її половини беруть участь в
акті дихання. Перкуторно: над легенями – легеневий звук. Аускультативно: дихання везикулярне.
Тони серця помірної звучності, фібриляція передсердь, тахіформа. Живіт м'який, печінка не виступає
з-під краю реберної дуги. Периферичних набряків немає. Випорожнення нормальні. Менструації регулярнi.
Результати лабораторних та інструментальних
методів дослідження
ЕКГ (рис. 1): фібриляція передсердь з ЧШС 110130 (у середньому 122) за хвилину.
Під час первинного ехокардіографічного обстеження (табл.) було виявлено дилатацію лівого шлуночка (ЛШ), суттєву дилатацію лівого передсердя,
дилатацію правого передсердя, ознаки легеневої
гіпертензії. Відмічено наявність суттєвої мітральної
регургітації, що не дозволило коректно схарактеризувати діастолічне наповнення ЛШ.
Клінічний аналіз крові: лейкоцити 7,6 г/л, еритроцити 5,13 T/л, гемоглобін 130 г/л , гематокрит
40,7%, ШОЕ за методом Вестергрена 10 мм/г,
Таблиця. Показники структурно5функціонального
стану серця (результати динамічного
спостереження протягом 9 міс)
Показники
Дати спостереження
20.02.12 р.
23.04.12 р.
29.11.12 р.
Кінцево5діастолічний
об’єм ЛШ, мл
181,4
173,9
145,6
Кінцево5систолічний
об’єм ЛШ, мл
88,6
62,3
48,5
92,8
51,2
111,6
64,2
97,1
66,7
×50,3
70,9×
×42
56×
×40
50×
Розміри правого
передсердя, мм
×47,3
69×
×38
53×
×38
50×
Клапан легеневої
артерії, аТ, мс
73
133
140
Діаметр правого
шлуночка, мм
33,2
29,3
29,3
Ступінь мітральної
регургітації
ІІ
І5ІІ
І
Ступінь трикуспі5
дальної регургітації
ІІ
І5ІІ
І
Не змінена
Не
змінена
Не змінена
Ударний об’єм ЛШ, мл
Фракція викиду ЛШ, %
Розміри лівого
передсердя, мм
Сегментарна
скоротливість
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 109
КЛІНІЧНИЙ ВИПАДОК
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
терапія була спрямована на корекцію вираженої гормональної дисфункції та усунення проявів серцевої
недостатності (СН). Вона включала тирозол у дозі 3025 мг/добу, раміприл 2,5 мг 1 раз на добу щодня, індапамід (ретардна форма) 1,5 мг вранці щодня, пропранолол у початковій добовій дозі 60 мг з підвищенням
дози методом титрування до 120 мг/добу, дигоксин
0,25 мг 1 раз на добу щодня.
06.03.2012 р. хвору було направлено на консультацію
до хірурга-ендокринолога. З приводу довготривалого та
рецидивуючого перебігу важкого тиреотоксикозу з дифузним токсичним зобом ІІ ст. за низької ефективності
консервативної терапії тиреостатиками з розвитком
тиреотоксичного серця, постійної тахісистолічної форми фібриляції передсердь та СН 27.03.2012 р. доктором
медичних наук А.С. Коваленком було проведено тиреоїдектомію. Післяопераційний період перебігав без
ускладнень. Рана загоїлася первинним натягненням.
У післяопераційному періоді одразу було призначено замісну гормональну терапію – еутирокс
100 мг. Добова доза еутироксу в межах 50-100 мг в
подальшому коригувалася залежно від рівня тиреотропного гормона. Також пацієнтка безперервно
отримувала стандартну терапію СН (раміприл,
індапамід) та антиаритмічну терапію. З 28.03.2012 р.
було призначено аміодарон у дозі 600 мг/добу.
Рис. 1. ЕКГ на момент госпіталізації
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
паличкоядерні нейтрофіли 6%, сегментоядерні
нейтрофіли 47%, моноцити 5%, лімфоцити 42%.
Біохімічні дослідження: глюкоза 4,94 ммоль/л,
креатинін 37,15 мкмоль/л, загальний білок 76,24 г/л,
сечовина 3,53 ммоль/л, АСТ 39,43 Од/л, АЛТ
50,89 Од/л, білірубін загальний 19,55 мкмоль/л,
калій 3,76 ммоль/л, натрій 137,3 ммоль/л.
Гормони щитоподібної залози (12.10.2011 р.): ТТГ
<0,005 мкМЕд/мл, вільний Т4 >7,7 пкмоль/л,
АТПО >600 МЕд/мл.
Аналіз сечі загальний: без особливостей.
Ультразвукове дослідження щитоподібної залози
(10.02.2012 р.): об'єм правої долі – 22,56 см3, лівої –
17,34 см3 (вікова норма сумарного об'єму згідно з
даними Інституту ендокринології та обміну речовин
ім. В.П. Комісаренка становить 5,64-17,42 см3), ехогенність знижена, структура неоднорідна.
На підставі аналізу скарг, даних анамнезу, загального клінічного огляду, результатів лабораторних та
інструментальних методів дослідження кардіологом
було встановлено діагноз: «Кардіоміопатія внаслідок
важкого тиреотоксикозу. Тиреотоксичне серце.
Фібриляція передсердь, постійна форма, тахісистолічний варіант. СН ІІА ст., ІІ ФК за NYHA».
Надалі амбулаторна курація хворої здійснювалася спільно ендокринологом та кардіологом. Медикаментозна
109
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 110
КЛІНІЧНИЙ ВИПАДОК
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Рис. 2. ЕКГ на момент виписки
110
На тлі адекватного комплексного лікування спостерігалася стійка позитивна динаміка загального
клінічного стану пацієнтки та лабораторно-інструментальних даних. 02.04.2012 р. було зареєстровано
правильний синусовий ритм. Після цього в якості
підтримуючої терапії використовували аміодарон з
поступовим зменшенням дози протягом 6 тижнів.
Динаміку показників ЕКГ за період спостереження
представлено на рисунках 2, 3.
Під час контрольної ехокардіографії після нормалізації ритму було зареєстровано виражену позитивну динаміку. Про це свідчило зменшення об'ємів
(кінцево-діастолічного, кінцево-систолічного) ЛШ
та, відповідно, покращення його скорочувальної
функції, зменшення розмірів передсердь, у першу
чергу лівого передсердя, явне зменшення проявів
вторинної легеневої гіпертензії.
За даними ехокардіографії, проведеної у листопаді 2012 р. (9 міс комплексного лікування), зареєстровано нормалізацію всіх характеристик
структурно-функціонального стану камер серця.
Пацієнтка продовжує перебувати під амбулаторним наглядом ендокринолога та кардіолога, виконує лікувальні рекомендації.
Особливість представленого клінічного випадку полягає в тому, що він демонструє можливість інволюції
структурно-функціональних змін камер серця і
відновлення їх скоротливої здатності у разі усунення
етіологічного фактора СН. Поява поліорганних ускладнень важкого тиреотоксикозу, маніфестація та загострення СН вимагали мультидисциплінарного
підходу до лікування. Саме узгоджена сумісна курація
забезпечила позитивний результат терапії у порівняно
короткий термін. Також цей клінічний випадок ще раз
свідчить про шкідливість самолікування, необхідність
формування у населення критичного ставлення до
«народних методів», нетрадиційної медицини тощо.
Література
Рис. 3. Динаміка даних ЕКГ за період
спостереження (лютий5листопад 2012 р.)
1. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / Под ред.
В.В. Митькова, В.А. Сандрикова. – Т. V. – М.: ВИДАР, 1998. – 360 с.
2. Серцево-судинні захворювання. Рекомендації з діагностики, профілактики та
лікування / За ред. В.М. Коваленка, М.І. Лутая. – К.: МОРІОН, 2011. – 408 с.
3. Фундаментальная и клиническая тиреоидология / Под ред. М.И. Балаболкина,
Е.М. Клебановой, В.М. Креминской – М.: Медицина, 2007. – 350 с.
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 111
ДИСКУСІЯ
ДИСКУССИЯ
Статини при хронічній серцевій недостатності:
сучасні погляди на раціональність,
ефективність та безпеку застосування
ироке
застосування
інгібіторів
ГМГ-КоА-редуктази (статинів), що
ґрунтується на переконливих доказах
їхньої ефективності щодо зменшення ризику серцевосудинних ускладнень та зниження смертності у разі
ішемічної хвороби серця (ІХС), не поширюється на
хворих із хронічною серцевою недостатністю
(ХСН). ХСН будь-якої етіології не розглядається в
рекомендаціях із гіполіпідемічної терапії [15], у той
час як формально на хворих з ішемічною ХСН мають розповсюджуватися положення про цільові для
хворих на ІХС рівні проатерогенних ліпідів. Чинні
європейські рекомендації з ХСН [14], не заперечуючи доведений позитивний вплив статинів за інших
кардіоваскулярних хвороб, не знаходять обґрунтувань для ініціації статинотерапії у хворих на ХСН.
Українські національні рекомендації з лікування
ХСН [3] обмежуються вказівками продовжувати
лікування статином, якщо він був призначений до
розвитку синдрому ХСН, та ініціювати статинотерапію за абсолютними показаннями (гострий коронарний синдром).
Думка про потенційну користь від застосування
статинів при ХСН ґрунтується на декількох теоретичних положеннях. Перш за все, це здатність препаратів знижувати ризик гострого коронарного
синдрому як значущого фактора ремоделювання
лівого шлуночка (ЛШ) та наростання гемодинамічних порушень, зменшувати зони гібернованого міокарда, сприяти покращенню регіональної та
глобальної скоротливості ЛШ й уповільненню
темпів його ремоделювання. Це підтверджують результати субаналізу декількох клінічних випробувань, які показали здатність статинів достовірно
знижувати ризик ХСН після гострого інфаркту
міокарда (ІМ) [5, 24].
Дискутабельним залишається також питання про
зв'язок плазмової концентрації холестерину (ХС) та
прогнозу хворого на ХСН. Застійні явища, порушення функції паренхіматозних органів, зокрема
Ш
печінки, із втратою її синтетичних властивостей традиційно вважаються характерними для синдрому
ХСН. Унаслідок цього у пацієнтів із ХСН навіть
ішемічної етіології може знижуватись, іноді суттєво,
рівень ХС та ліпопротеїдів низької щільності. Такі
явища розглядаються як негативні прогностичні
фактори при ХСН будь-якого походження [21]. Зниження рівня ХС не тільки асоціюється з розвитком
кахексії, редукцією плазмової концентрації альбуміну, а й часто супроводжується печінковоклітинною недостатністю з елевацією білірубіну та
печінкових ферментів [7]. Згідно з даними, отриманими в рамках дослідження Val-HeFT, низький
рівень загального ХС або тригліцеридів був асоційований із погіршенням прогнозу, причому цей зв'язок
залишався значущим після корекції за функціональним класом (ФК) ХСН, рівнем мозкового натрійуретичного пептиду та фракції викиду (ФВ) ЛШ [4].
Відомо, що дисфункція ендотелію при ХСН розглядається як один із найважливіших факторів порушення об’ємного кровообігу в зонах мікроциркуляції, що асоційовано не тільки з прогресуванням
кардіоваскулярного ремоделювання та зниженням
ефективного ниркового кровообігу, а й з розвитком
міопатії [28]. Статини здатні поліпшувати функцію
ендотелію незалежно від своєї ліпідознижувальної
дії [8] завдяки депресії оксидативного стресу, зниженню продукції запальних цитокінів та активації
внутрішньоклітинних антиоксидантних систем.
Нещодавні дослідження довели, що навіть короткотермінове застосування статинів зменшує ушкодження «ішемія-реперфузія» серця та головного мозку [13, 27]. Ці ефекти статинів пов'язані з їхніми
клітинними та субклітинними плейотропними
ефектами, а також із стабілізацією процесів протеолізу матриксу, що активуються за гострих ушкоджень міокарда, зокрема, з пригніченням активності
матриксних металопротеїназ (ММП).
Hayashidani et al. досліджували вплив довготривалого використання статинів на прогресування
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
О.А. Коваль, С.В. Романенко, А.С. Скоромна
ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України»
111
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 112
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 113
ДИСКУСІЯ
дилатації ЛШ на моделі ІМ у тварин [19].
Активність ММП-2 і ММП-13 була значно підвищеною в групі з ІМ порівняно з контролем (р<0,01)
та достовірно зменшувалася під час 4-тижневої терапії флувастатином у дозі 10 мг/кг (р<0,05). Було
також установлено поліпшення ФВ ЛШ, уповільнення темпів ремоделювання, зменшення дилатації
порожнини ЛШ, гіпертрофії та фіброзу неішемізованого міокарда. Ці позитивні ефекти флувастатину
були незалежними від зниження рівня ХС та
пов'язані зі зниженням плазмового рівня деяких
ММП. В іншому дослідженні застосування аторвастатину (40 мг/добу) протягом 12 тиж сприяло значному зниженню активності запалення артеріальної
стінки, що, у свою чергу, корелювало зі змінами
рівня ММП-9 (співвідношення ризику 0,56,
p=0,05) [36].
Fujiwara et al. показали 30% зниження активності
ММП-2 та ММП-9 (р=0,005) у хворих на хронічну
ІХС на тлі 2-місячної терапії правастатином. Отримані результати можуть пояснюватися здатністю
статинів блокувати оксидативний стрес, який є потужним активатором ММП [16]. Таким чином,
кардіальний оксидативний стрес та активність
ММП знижуються на тлі статинотерапії у хворих на
ІХС, що може бути корисним для запобігання патологічному ремоделюванню ЛШ та подальшому розвитку маніфестної ХСН.
Ще одним ключовим, але остаточно не вирішеним питанням є вплив статинів на контрактильні
якості міокарда хворого на ХСН. Раніше було показано, що застосування статинів може супроводжуватися регресом гіпертрофії ЛШ та тенденцією до
підвищення його систолічної функції у хворих з артеріальною гіпертензією та дисліпідемією [34]. Основою гіпотези про позитивний вплив статинів на
функцію міокарда при ХСН є відновлення ефективного коронарного кровопостачання за рахунок нормалізації функції ендотелію [6], а також антипроліферативний та плейотропний потенціал [29].
Наведені теоретичні обґрунтування були підтверджені в роботі [30]: на тлі лікування статинами протягом 14 тиж спостерігалося до достовірное зниження ФК ХСН та підвищення ФВ ЛШ. Проте в
спеціально спланованому для вирішення цього питання контрольованому дослідженні UNIVERSE 6місячне лікування розувастатином не спричинило
будь-які значущі зміни з боку як розмірів і геометрії
ЛШ, так і його ФВ у хворих на ХСН ішемічної
етіології (NYHA II-IV, ФВ ЛШ <40%) [10].
У наш час доступними є результати двох масштабних досліджень статинів при ХСН. По-перше,
таким є випробування CORONA (Rosuvastatin in
Older Patients with Systolic Heart Failure), результати
якого оприлюднено в листопаді 2007 року [23]. Понад 5 тис. літніх (віком понад 60 років) пацієнтів із
систолічною ХСН II-IV ФК були рандомізовані до
отримання 10 мг розувастатину чи плацебо. Первинною
комбінованою
кінцевою
точкою
дослідження були смерть від серцево-судинних
чинників, нефатальний ІМ чи нефатальний інсульт.
Вторинними кінцевими подіями вважали смерть від
будь-якої причини, будь-які коронарні події,
смерть від серцево-судинних захворювань та
кількість госпіталізацій.
Не зважаючи на істотне зниження ХС ліпопротеїдів низької щільності (різниця між групами 45%,
р<0,001) та високочутливого С-реактивного протеїну (міжгрупова різниця 37,1%, р<0,001), розувастатин не вплинув ані на первинну кінцеву точку (СР 0,92,
95% довірчий інтервал (ДІ) 0,83-1,02, р=0,12), ані на
загальну смертність пацієнтів (СР 0,95, 95% ДІ 0,861,05, р=0,31). Не було також виявлено достовірної
різниці за коронарними подіями чи смертю від
будь-якої причини. З іншого боку, у групі розувастатину було статистично значуще менше
госпіталізацій із приводу серцево-судинних захворювань (р<0,001), що є вкрай важливим фактором
як з точки зору впливу на якість життя хворих, так і
в аспекті економічних витрат на лікування когорти
пацієнтів із ХСН. Не менш важливо, що навіть у популяції хворих на важку ХСН розувастатин не продемонстрував підвищення кількості ані м'язових,
ані інших негативних явищ порівняно з плацебо.
Можливим поясненням отриманих даних може
бути точка зору про те, що у такої категорії хворих,
яка була досліджена в CORONA (похилий вік, високі ФК та різко знижена ФВ ЛШ), атеросклероз чи
ураження міокарда могли бути настільки вираженими, що вплинути на них за допомогою терапії статинами, принаймні протягом зазначених термінів
(медіана спостереження 32 міс), було просто неможливо. Ймовірно, що у менш тяжких хворих
ефект розувастатину щодо кінцевих показників міг
бути більш позитивним [1, 2].
Іншим трайлом, що оцінював ефективність та
безпечність того ж препарату у пацієнтів з ХСН, є
GISSI-HF [17]. У рандомізоване подвійне сліпе
плацебо-контрольоване дослідження для порівняння 10 мг розувастатину та плацебо було включено
4574 пацієнти (середній вік 68±11 років) із ХСН IIIV ФК за класифікацією NYHA, незалежно від її
етіології та ФВ; медіана тривалості спостереження
становила 3,9 року. Первинними кінцевими точками були: час до смерті; час до смерті або час до
госпіталізації за серцево-судинними показаннями.
За результатами аналізу даних, від усіх причин померли 657 (28,8%) пацієнтів у групі розувастатину і
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
ДИСКУССИЯ
113
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 114
ДИСКУСІЯ
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
ДИСКУССИЯ
114
644 (28%) – у групі плацебо (коригований СР 1,0;
95% ДІ 0,898-1,122; p=0,943). Не було встановлено
відмінностей і за другою первинною кінцевою точкою: СР для розувастатину 1,01 (95% ДІ 0,90 -1,112),
p=0,903. Слід підкреслити, що у дослідження
GISSI-HF було залучено популяцію хворих із
неішемічною етіологією ХСН. Виходячи з характеру ЕКГ-змін (QRS >0,12 с у 35,2% хворих, велика
частота миготливої аритмії та імплантованих
кардіовертерів-дефібриляторів), а також враховуючи дуже високу частоту прийому серцевих глікозидів (40%) та аміодарону (20%) й застосування
β-блокаторів лише у 62% випадків, хворі у GISSIHF мали надвисокий рівень аритмогенного, а не
атеротромботичного ризику. Не дивно, що
найбільш ефективними в цій клінічній ситуації були омега-3 жирні кислоти, але й рівень їх позитивного впливу при зростанні частоти призначення
β-блокаторів з 30 до 62% знизився від 40% у GISSIPREVENZIONE до 8% – у GISSI-HF. Клінічні висновки цих досліджень полягають у тому, що, як і було відомо раніше, статини максимально придатні
для лікування та попередження всіх атеротромботичних подій, особливо при агресивному перебігу
атеросклерозу будь-якої локалізації [10].
Отже, результати CORONA та GISS-HF збігаються і в той самий час є досить суперечливими за
змістом. Дійсно, розувастатин у невеликих дозах
ефективно вплинув на сурогатні точки, що характеризують атеросклеротичний процес, був абсолютно
безпечним при застосуванні у дуже вразливого контингенту хворих (ниркова дисфункція, печінковий
застій, міопатія), але виявився нездатним поліпшити прогноз ХСН.
Оцінка можливостей застосування інших молекул статинів при ХСН ішемічного ґенезу ґрунтується на оцінці даних випробувань обсерваційного типу та ретроспективного аналізу
досліджень інших лікарських засобів, у яких деякі
підгрупи пацієнтів отримували терапію статинами.
Безперечно, вагомим недоліком такого аналізу є
той факт, що вказані дослідження не планувалися
для вивчення дії статинів, і тому мова йде лише
про призначення препарату або вказівки, щоб
пацієнт приймав статин під час залучення до
дослідження. Крім того, відсутні докази, що хворий отримував ліпідознижувальне лікування протягом випробування.
У наш час накопичено досить великий обсяг
подібних даних щодо здатності статинів впливати
на клінічні результати при ХСН. У рандомізованому
дослідженні 4S симвастатин достовірно знизив частоту ІМ як чинника ХСН (8,3% у групі активного
лікування проти 10,3% – у групі плацебо, р<0,015),
крім того, було встановлено зниження смертності
в когорті хворих із уперше діагностованою ХСН
(25,5% – у групі симвастатину, 31,9% – плацебо) [24].
2002 року аналіз результатів лікування хворих на
гострий ІМ показав зменшення кількості випадків
маніфестації ХСН на тлі терапії статинами (31 проти 42% – у групі плацебо) [5]. Подібні дані отримано у дослідженні PROVE-IT TIMI [32]: великі дози
аторвастатину більшою мірою, ніж високі дози правастатину, зменшували ризик розвитку ХСН у хворих на гострий коронарний синдром (СР 0,55; 95%
ДІ 0,35-0,85; р=0,008).
Одними з найбільш важливих post-hoc аналізів
клінічних досліджень можна вважати результати
трайлів Val-HeFT та CIBIS-II, отриманих у підгрупах хворих, що приймали чи не приймали статини.
У Val-HeFT 2-річна смертність у групі статинів була
достовірно нижчою (17,9 проти 20,3%, р=0,029), незалежно від кінцево-діастолічного розміру ЛШ та
ФВ ЛШ, а також частоти застосування інгібіторів
АПФ [26].
У CIBIS-II, у якому вивчався ефект бісопрололу у
хворих II-III класу за класифікацією NYHA, статини отримували 8,5% пацієнтів, залучених у
дослідження. Смертність серед цих пацієнтів була
значуще нижчою порівняно з хворими, які не приймали статини (р<0,005). Крім того, встановлена
істотна взаємодія між статином та досліджуваним
препаратом – у підгрупі статину та бісопрололу,
найнижчими були смертність та частота декомпенсації ХСН (р<0,001) [25].
Тематика поєднаного використання статину та
β-блокатора продовжується у дослідженні впливу
вказаних препаратів та їх комбінації на частоту серцево-судинних подій у пацієнтів із ХСН, що виникла після гострого ІМ. Матеріали дослідження оприлюднені 2004 року та базуються на ретроспективному аналізі результатів клінічного випробування
OPTIMAAL [20]. Згідно з результатами аналізу лікування статинами дозволило знизити загальну та
серцево-судинну смертність на 26 та 29%
відповідно, частоту повторних ІМ – на 18% та
кількість госпіталізацій з усіх причин – на 9%. Усі
наведені дані, отримані після корекції за факторами
ризику, є статистично значущими. Необхідно зазначити, що в цьому дослідженні також виявлено вагому взаємодію між статинами та β-блокаторами,
поєднане використання яких зумовило майже 50%
зниження як серцево-судинної, так і загальної
смертності, майже на третину зменшило кількість
епізодів реанімації після зупинки серця та раптової
аритмічної смерті. Треба зауважити, що дослідження не було рандомізованим відносно ліпідознижувальної терапії, тому ймовірно, що пацієнти
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 115
ДИСКУСІЯ
з ліпшим прогнозом частіше отримували комбіновану терапію.
Дані на 1520 пацієнтів із ХСН, із яких 40% приймали статини, були залучені до ретроспективного
аналізу дослідження COMPANION [35]. Регресивний аналіз показав, що застосування статинів було
асоційовано з 28% достовірним зниженням ризику
смерті декомпенсованих хворих.
У США проведено найбільший за обсягом матеріалу аналіз, що об'єднав результати лікування
понад 32 тис. ветеранів із ХСН, 61% яких тривалий
час отримували терапію статинами [22]. Застосування статинів було незалежним предиктором кращого прогнозу серед декомпенсованих хворих, ризик знижувався на 10%, що виявилося високодостовірним.
У дослідженні SCD-HeFT, що включало понад
2,5 тис. пацієнтів із ХСН II-III ФК та ФВ ЛШ менше
35%, смертність була достовірно нижчою у хворих,
які приймали статини (СР 0,7; 95% ДІ 0,58-0,83).
Важливо, що позитивний вплив статинів зберігав
свою значущість у селективно відібраних когортах
пацієнтів: ішемічна та неішемічна кардіопатії; з
імплантованим кардіовертером-дефібрилятором чи
без такого; з ХСН II чи III ФК [11].
2006 року були оприлюднені результати ще одного масштабного когортного дослідження, що проводилося в США у період 1996-2004 рр. [18]. Майже
25 тис. хворих на ХСН та гіперхолестеринемією, які
не застосовували статини раніше, спостерігалися в
середньому впродовж 2,4 року. Автори вивчали
взаємозв'язок між лікуванням статинами та ризиком несприятливих подій у цілому та після мультиваріантної корекції за супутніми факторами. Згідно
з результатами дослідження терапія статинами була
асоційована з більш низьким коригованим ризиком
смерті (СР 0,76; 95% ДІ 0,72-0,8) та серцевої недостатності (0,79; 95% ДІ 0,74-0,85). Слід зауважити,
що отримані дані зберігали статистичну значущість
незалежно від наявності у пацієнтів ІХС.
Ще одним суперечливим аспектом проблеми, що
розглядається, може бути застосування статинів у
хворих на кардіоренальний синдром (КРС), зокрема його 2 та 4 типи (хронічні кардіоренальний та ренокардіальний) [31]. Незважаючи на відсутність
КРС як такого в міжнародних класифікаціях нозологічних форм, виділення когорти хворих із паралельно прогресуючим ураженням серця і нирок є
доцільним як з точки зору стрімкого погіршення
прогнозу, так і в аспекті особливостей підходів до
лікування цих пацієнтів. Відомими незалежними
маркерами негативного прогнозу при ХСН є підвищення рівня креатиніну та розвиток анемії, яка
в умовах супутньої ниркової дисфункції набуває
характеру не тільки залізо-, а й еритропоетиндефіцитної. Маніфестний КРС може значно обмежити можливості застосування базисних нейронгуморальних модуляторів (інгібіторів АПФ, сартанів,
антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів) через підвищення ризику азотемії та гіперкаліємії.
Підставами для застосування ліпідознижувальної
терапії у пацієнтів із захворюваннями нирок є зворотний зв'язок прогресуючого зниження швидкості
гломерулярної фільтрації та смертності, найбільшу
питому вагу в структурі якої посідають кардіоваскулярні події [9]. Між тим ниркова дисфункція є чи не
найважливішим коморбідним чинником ниркової
недостатності та м'язових ускладнень на тлі статинової, здебільшого високодозової, терапії.
Пацієнти з помірним порушенням ниркової
функції (швидкість гломерулярної фільтрації –
ШГФ – менше 60 мл/хв/1,73 м2) становили 55% у
дослідженні CORONA – найбільш масштабному статиновому випробуванні за участю хворих на ХСН.
Дослідниками не було отримано даних щодо підвищення ризиків уражень нирок чи ниркової недостатності в групах розувастатину та плацебо (СР 1,04; 95%
ДІ 0,84-1,29; р=0,7 та СР 1,05; 95% ДІ 0,75-1,46; р=0,8
відповідно). Підвищення ризику небажаних явищ з
боку нирок було пов'язане з більш літнім віком та
вихідними порушеннями ниркової функції, але однаковим у групах активного лікування та плацебо.
Безпечність застосування високодозових режимів
активних статинів (розувастатин та аторвастатин в
умовах титрації доз від 10 до 40 мг та 80 мг
відповідно) було продемонстровано в дослідженні
URANUS, у якому обидва препарати не вплинули
достовірно на рівень альбумінурії та ШГФ у хворих
із дисліпідемією та цукровим діабетом 2 типу [33].
Дещо інші результати щодо ниркової функції на
тлі статинотерапії були отримані в дослідженнях
PLANET I та PLANET II. Високі дози розувастатину
(40 мг/добу) у проекті PLANET порівняно з низькими дозами розувастатину (10 мг/добу) та високодозовим режимом терапії аторвастатином (80 мг/добу), не тільки не забезпечили нефропротекції у
пацієнтів із хронічним захворюванням нирок (ХЗН)
із протеїнурією, а й продемонстрували достовірно
вищу частоту гострого ураження нирок (р<0,05) та
подвоєння плазмового рівня креатиніну (p<0,01).
Питання відмінностей у небажаних ефектах з боку
нирок у разі застосування високих доз активних статинів дотепер залишається без відповіді. Але, мабуть, найважливіший висновок проекту PLANET –
це необхідність застосування помірних режимів статинотерапії у хворих на ХЗН з метою запобігання
побічним діям терапії та покращення толерантності
до неї.
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
ДИСКУССИЯ
115
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 116
ДИСКУСІЯ
ДИСКУССИЯ
Підтвердженням останньої тези можуть бути результати нещодавнього метааналізу [12], за даними
якого високі дози статинів (симвастатин 40 мг та
більше, аторвастатин 20 мг та більше та розувастатин 10 мг та більше) достовірно підвищують ризик
гострого ушкодження нирок на 34% у хворих з діагностованим ХЗН. У пацієнтів без попередньої ниркової патології вплив високодозових статинів менший (10% підвищення ризику) та статистично не
значущий.
Таким
чином,
результати
різноманітних
досліджень, у тому числі клінічних контрольованих
трайлів, довели як мінімум безпеку застосування
статинів у хворих на ХСН ішемічного генезу. Разом
з тим остаточних відповідей на питання щодо терапевтичного потенціалу плейотропних та ліпідознижувальних ефектів статинів, а також цільових
рівней ліпідів у хворих на ІХС, ускладнену ХСН, дотепер не отримано. У хворих на КРС призначення
статинів потребує виваженості, обережності та застосування найменших доз у діапазоні ліпідознижувальної ефективності.
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Література
116
1. Гиляревский С.Р. «Шаг вперед, два шага на месте»: результаты опубликованных в 2007 году важнейших клинических испытаний, включавших
больных ХСН // Сердечная недостаточность. – 2008. – Том 9, №1. –
С. 44-50.
2. Грацианский Н.А. Розувастатин у больных более старшего возраста с систолической сердечной недостаточностью. http: // www.athero.ru.
3. Рекомендації з діагностики та лікування хронічної серцевої недостатності
(2012). Асоціація кардіологів України. Українська Асоціація фахівців із
серцевої недостатності // www. ukrsn.com, 2012.
4. Anand I.S., Florea V.G., Kuskowski M.A. et al. Prognostic value of total cholesterol and triglycerides in heart failure: results from Val-HeFT. European Society
of Cardiology Congress, 2004: Abstract 1470.
5. Aronow W.S., Ahn C. Frequency of congestive heart failure in older persons with
prior myocardial infarction and serum low-density lowering drug // Am. J.
Cardiol. – 2002. – Vol.90. – Р. 147-149.
6. Bates K., Ruggeroli C.E., Goldman S., Gaballa M.A. Simvastatin restires
endothelial NO-mediated vasorelaxation in large arteries after myocardial
infarction // Am. J. Physiol. – 2002. – Vol. 283 (2). – P. 768-775.
7. Batin P., Wickens M., McEntegart D. et al. The importance of abnormalities of
liver function tests in predicting mortality in chronic heart failure // Eur. Heart
J. – 1995. – Vol. 16 (11). – P. 1613-1618.
8. Beckman J.A., Liao J.K., Hurley S. et al. Atorvastatin restores endothelial function in normocholesterolemic smokers independent of chanhes in low-density
lipoprotein // Circ. Res. – 2004. – Vol. 95 (2). – P. 217-223.
9. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Association of estimated
glomerular fi ltration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular
mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis Lancet.
2010; 375: 2073-2081.
10. Cleland J.G., Coletta A.P., Nikitin N.P., Clark A.L. Clinical trials update from
the American College of Cardiology // Eur. J. Heart Fail. – 2006. – Vol. 27 (6). –
P. 326-329.
11. Dickinson M.G., Ip J.H., Olshansky B. et al.; SCD-HeFT Investigators. Statin
use was associated with reduced mortality in both ischemic and nonschemic cardiomyopathy and in patients with implanted defibrillators: mortality data and
mechanistic insights from the Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial
(SCD-HeFT).// Am. Heart J. – 2007. – 153 (4). P. 573-578.
12. Dormuth C.R., Hemmelgarn B.R., Paterson J.M. et al. Use of high potency
statins and rates of admission for acute kidney injury: multicenter, retrospective
observational analysis of administrative databases. BMJ 2013;
DOI:10.1136/bmj.f880. Available at: http://www.bmj.com.
13. Endres M. Stroke protection by 3-hydroxy-3-methylglutaryl (HMG)-CoA reductase inhibitors mediated by endothelial nitric oxide synthase/ M. Endres, U. Laufs,
Z. Huang [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. – 1998. – Vol. 95. – P. 8880-8885.
14. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart
failure 2012 The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and
Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed
in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC //
European Heart Journal, 2012: 33; 1787-1847.
15. ESC Guidelines for the management of dyslipidaemias. The Task Force for the
management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC)
and the European Atherosclerosis Society // European Heart Journal (2011) 32:
1769-1818.
16. Fujiwara T. Decreased plasma and cardiac matrix metalloproteinase activities in
patients with coronary artery disease and treated with pravastatin/ T. Fujiwara,
S. Saito, T. Osanai // Eur. J. Pharmacol. – 2008. – Vol. 10. – P. 146-151.
17. GISSI-HF investigators. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart
failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled
trial. http: // www.thelancet.com. Published online August 31, 2008.
18. Go A.S. et al. Statin therapy and risks for death and hospitalization in chronic
heart failure. JAMA. 2006 Nov 1; 296 (17): 2105-11.
19. Hayashidani S. Fluvastatin, a 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitor, attenuates left ventricular remodelingand failure after experimental myocardial infarction/ S. Hayashidani, H. Tsutsui, T. Shiomi // Circulation. –
2002. – Vol. 105 (7). – P. 868-873.
20. Hognestad A., Dickstein K., Myhre E. et al. Effect of combined statin and betablocker treatment on one-year morbidity and mortality after acute myocardial
infarction associated with heart failure // Am. J Cardiol. – 2004. – Vol. 93, № 5. –
P. 603-606.
21. Horwich T.B., Hamilton M.A., Maclellan W.R. et al. Low serum total cholesterol is associated with marked increase in mortality in advanced heart failure //
J. Card. Fail. – 2002. – 8 (4). – P. 642-648.
22. Jaganmoran S., Khurana V. Statins inprove survival in patients with congestive
heart failure: a study on 32000 US veterans // J. Am. Coll. Cardiol. – 2005. –
Vol. 45, Suppl. A. – P. 851-857.
23. Kjekshus J., Apetrei E., Barrios V., et al. for the CORONA Group. Rosuvastatin
in Older Patients with Systolic Heart Failure. N Engl J Med 2007; 357.
24. Kjekshus J., Pedersen T., Olsson A. et al. The effects of simvastatin on the incidence of heart failure // J. Card. Fail. – 1997. – Vol. 3. – P. 249-254.
25. Krum H., Bailey M., Meyer W. et al. Impact of statin therapy on clinical outcomes in CHF patients according to beta-blocker use: results of CIBIS II. статину тEuropean Society of Cardiology Congress, 2004: Abstract 1474.
26. Latini R., Maggioni A.P. Anand I.S., et al. Statins in symptomatic chronic systolic heart failure. A post-hoc analysis of 5010 patients enrolled in Val-HeFT.
European Society of Cardiology Congress, 2004: Abstract 1473.
27. Lefer A. Simvastatin preserves the ischemic-reperfused myocardium in normocholesterolemic rat hearts/A. Lefer, B. Campbell, Y. Shin [et al.] // Circulation. –
1999. – Vol. 100. – P. 178-84.
28. Mathier M.A., Rose G.A., Fifer M.A. et al. Coronary endothelial dysfunction
in patients weth acute-onset idiopatic dilated cardiomyopathy // J. Am. Coll.
Cardiol. – 1998. – Vol. 32 (1). – P. 653-658.
29. Nakagami H., Jensen K.S., Liao J.K. A novel pleiotropic effect of statins: prevention of cardiac hypertrophy by cholesterol-independent mechanisms // Ann.
Med. – 2003. – 35(6). – P. 398-403.
30. Node K., Fujita M., Kitakaze M. et al. Short-term statin therapy improves cardiac function and symptoms in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy //
Circulation. – 2003. – Vol. 108 (7). – P. 839-843.
31. Ronco C., McCullough P., Anker S.D., Anand I., Aspromonte N., Bagshaw S.M.
et al. Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) consensus group. Cardiorenal
syndromes: Report from the consensus conference of the acute dialysis quality
initiative // Eur. Heart J. 2010; 31: 703-711.
32. Scirica B.M., Morrow D.A., Cannon C.P. et al.; PROVE-IT TIMI 22
Investigators. Intensive statin therapy and the risk of hospitalization for heart
failure after an a acute coronary syndrome in the PROVE-IT TIMI 22 study //
J. Am. Coll. Cardiol. – 2006. – Vol. 47 (11). – P. 2326-2331.
33. Sorof J. et al. on behalf of the URANUS study investigators. Effect of rosuvastatin or atorvastatin on urinary albumin excretion and renal function in type 2
diabetic patients // Diabetes Research and Clinical Practice 72 (2006) –
С. 81-87.
34. Su S.F., Hsiao C.L., Chu C.W. et al. Effects of pravastatin on left ventricular
mass in patients with hyperlipidemia and essential hypertension // Am. J.
Cardiol. – 2000. – Vol. 86 (5). – P. 514-518.
35. Sumner A.D., Boehmer J., Saxon L.A. et al. Statin use is associated with a
marked inprovement in survival in an advanced heart failure population from the
COMPANION trial // J. Am. Coll. Cardiol. – 2005. – Vol. 45, Suppl A. –
P. 851-854.
36. Yen-Wen W. The effects of 3-month atorvastatin therapy on arterial inflammation, calcification, abdominal adipose tissue and circulating biomarkers /
W. Yen-Wen, K. Hsian-Li, H. Chi-Lun // Eur. J. Nucl. Med. Molec. Im. – 2012. –
Vol. 39. – P. 399-407.
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 117
РЕКОМЕНДАЦІЇ
РЕКОМЕНДАЦИИ
Натрийуретические пептиды при острых
состояниях в кардиологии
Рекомендации исследовательской группы по биомаркерам в составе рабочей
группы Европейского общества кардиологов (ESC) по острым состояниям
в кардиологии
Kristian Thygesen, Johannes Mair, Christian Mueller, Kurt Huber, MichaelWeber,
Mario Plebani, Yonathan Hasin, Luigi M. Biasucci, Evangelos Giannitsis,
Bertil Lindahl, Wolfgang Koenig, Marco Tubaro, Paul Collinson, Hugo Katus,
Marcello Galvani, Per Venge, Joseph S. Alpert, Christian Hamm, and Allan S. Jaffe
Aarhus University Hospital, Дания
Патофизиологическая роль и биохимия
натрийуретических пептидов
О наличии эндокринной функции сердца впервые стало известно после открытия предсердного
натрийуретического пептида (АNP) [4] и позже –
мозгового (В-типа) натрийуретического пептида [5,
6], который у человека секретируется преимущественно миокардом [7]. АNP и BNP оказывают схожие биологические эффекты. Оба первично продуцируются предсердиями в нормальных условиях [8].
Предсердный натрийуретический пептид хранится
преимущественно в готовом виде в предсердных
гранулах, откуда быстро высвобождается при необходимости. BNP хранится в ограниченном количестве, поэтому при необходимости синтезируется
de novo, но ген, кодирующий BNP, активируется
быстро [9]. Самое большое количество BNP и АNP
в физиологических условиях содержится в предсердиях, но при СН большее количество BNP обнаруживается в желудочках сердца [10]. Натрийуретические пептиды усиливают натрийурез и диурез,
вызывают вазодилатацию, оказывают антагонистические эффекты по отношению к системе ренинангиотензин-альдостероновой и симпатической
нервной системе (табл. 1) [11]. В центральной нервной системе натрийуретические пептиды действуют
как нейротрансмиттеры, противостоят симпатическим влияниям, подавляют секрецию аргининвазопрессина и кортикотропина, уменьшают потребление человеком соли и воды [12]. Натрийуретические пептиды модулируют структуру и функции
миокарда и кровеносных сосудов, оказывая антипролиферативный и цитопротективный эффекты
[9, 11, 13].
Таблица 1. Основные физиологические эффекты
натрийуретических пептидов
Подавление чувства жажды и симпатической активности
Натрийурез и диурез
Подавление ренин&ангиотензин&альдостероновой системы
Релаксация гладкомышечного слоя сосудов, вазодилатация
Повышение проницаемости эндотелия
Релаксация гладкомышечного слоя бронхиального дерева
легких
Стимуляция липолиза в жировой ткани
Подавление процессов ремоделирования миокарда
и сосудов, цитопротективные эффекты
Из трех известных мембранных рецепторов к натрийуретическим пептидам связанные с гуанилциклазой рецепторы NPR-A и NPR-B отвечают за
большинство биологических эффектов. Рецептор
NPR-С отвечает за клиренс и, возможно, регуляцию
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Введение
Определение сердечных биомаркеров имеет прямое отношение к диагностике и лечению острых
состояний в кардиологии, дополняя навыки врача и
облегчая принятие решений. Для всесторонней
оценки клинической роли сердечных биомаркеров
в составе рабочей группы ESC по острым состояниям в кардиологии была создана специальная исследовательская группа. Результатом ее деятельности
стала серия консенсусных документов, первым из
которых были рекомендации по сердечному тропонину [1]. Настоящий обзор посвящен натрийуретическим пептидам – маркерам кардиального стресса
и сердечной недостаточности (СН). Натрийуретические пептиды помогают в диагностике и составлении прогноза у кардиологических больных. Большинство данных, включенных в обзор, относится к
мозговому натрийуретическому пептиду (В-тип,
BNP) и N-терминальному мозговому натрийуретическому пропептиду (NT-proBNP) [2, 3].
117
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 118
РЕКОМЕНДАЦІЇ
РЕКОМЕНДАЦИИ
клеточной пролиферации. Натрийуретический
пептид типа В оказывает свои эффекты после связывания с рецептором NPR-A через вторичный
посредник – циклический гуанозин монофосфат,
который регулирует активность ионных каналов,
протеинкиназ и фосфодиэстераз.
В ответ на повышение давления или перегрузку
объемом крови миоциты желудочков сердца реэкспрессируют фетальные гены, в том числе гены,
кодирующие ANP и BNP, и тогда основное количество BNP высвобождается из желудочков [8]. Продукция натрийуретических пептидов повышается
при всех застойных патологических состояниях с
избыточным накоплением жидкости и соли и с повышением давления на стенки предсердий или
желудочков сердца, например при сердечной и почечной недостаточности [9] (табл. 2). Натрийуретические пептиды являются количественными маркерами степени дисфункции левого желудочка и тяжести СН, хотя их концентрации не соответствуют
определенным функциональным классам. Первичным стимулом к высвобождению BNP является конечно-диастолический миокардиальный стресс [9,
14-19]. Однако уровень BNP также повышается у
пациентов с фибрилляцией предсердий в ответ на
их растяжение. Кроме того, секрецию BNP стимулируют ишемия миокарда [19, 20], а также паракринные факторы, такие как ангиотензин II, эндотелин и цитокины [13]. Натрийуретический пептид
типа В также может вырабатываться миокардиальными фибробластами [21].
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Таблица 2. Заболевания, при которых
повышаются уровни натрийуретических пептидов
118
Острая или хроническая систолическая или диастолическая
левожелудочковая или правожелудочковая СН
Патология клапанов сердца
Гипертрофия левого желудочка с или без артериальной
гипертензии
Фибрилляция предсердий
Легочная эмболия или выраженная легочная гипертензия
Воспалительные заболевания сердца
Острая или хроническая почечная недостаточность
Выраженный цирроз печени с асцитом
Анемия
Сепсис
Эндокринные нарушения: гиперальдостеронизм, синдром
Кушинга, гипертиреоидизм
Тяжелые неврологические заболевания: субарахноидальное
кровоизлияние, инсульт, травма
образуется про-BNP, состоящий из 108 аминокислот [15]. Фрагменты сигнального пептида обнаруживаются в крови здоровых лиц и пациентов с
острым инфарктом миокарда (ОИМ) [22]. Пропептид В-типа превращается в BNP 1-32 и NT-proBNP
1-76 преимущественно уже в фазу секреции, хотя
некоторое количество готового BNP обнаруживается и в кардиомиоцитах. В процессе образования
BNP участвуют эндопротеазы и конвертазы прогормона, такие как фурин и корин [16-18]. Самой высокой биологической активностью обладает натрийуретический пептид В-типа, NT-proBNP ее не
имеет, а pro-BNP малоактивен [23]. Однако в крови
циркулирует лишь небольшое количество интактного BNP 1-32. Основной иммунореактивной формой у больных СН является пропептид В-типа [24,
25], поскольку при СН нарушается образование
натрийуретических пептидов и в кровь секретируются биологически малоактивные их формы. Это
объясняет так называемый парадокс натрийуретических пептидов, когда наблюдается положительный эффект от назначения BNP, несмотря на высокие концентрации иммунореактивных форм. Nтерминальный мозговой натрийуретический пропептид существует в виде мономера [23]. Большинство циркулирующих форм BNP – это продукты
деградации BNP 1-32, некоторые из них биологически активны [23]. Молекула N-терминального
мозгового натрийуретического пропептида деградирует с обеих концов [26]. Пропептид В-типа и
NT-proBNP подвергаются гликозилированию в
различной степени [27]. Центр молекулы NTproBNP считается наиболее стабильным, но описано гликозилирование в средней части пептида [24],
которое приводит к нарушению связывания с антителами против эпитопов 39-50 или 42-46 [28]. Гликозилирование аминокислоты в положении 73
обусловливает устойчивость про-BNP к действию
конвертаз [29]. Эти эффекты могут объяснять иногда выявляемые низкие уровни NT-proBNP. Существенное повышение концентрации N-терминального мозгового натрийуретического пропептида возможно при дегликозилировании. Таким образом,
активность гликозилирования объясняет межиндивидуальные различия концентрации натрийуретических пептидов у пациентов с сопоставимыми
клиническими характеристиками.
Биохимия натрийуретических пептидов
Выведение натрийуретических пептидов из организма
Биохимия BNP и других циркулирующих натрийуретических пептидов не до конца изучена [14].
Ген BNP кодирует сборку пре-про-BNP предшественника, состоящего из 134 аминокислот. После отщепления сигнального пептида (26 аминокислот)
Период полужизни BNP в организме варьирует от
13 до 20 мин, а NT-proBNP – от 25 до 70 мин [14].
Натрийуретический пептид В-типа разрушается,
связываясь с рецепторами клиренса (NPR-С) и в
меньшей степени путем деградации под влиянием
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 119
РЕКОМЕНДАЦІЇ
нейтральной эндопептидазы (ЕС 3.4.24.11).
NT-proBNP прекращает свое существование в органах с повышенным кровотоком – почках, легких,
мышцах. У здоровых лиц 15-20% натрийуретического пептида В-типа и NT-proBNP выводится почками. Процент почечной экскреции обеих форм
напрямую зависит от функции почек, даже на фоне
гипертензии [28-30, 31]. Cоотношение путей выведения общего количества NT-proBNP из организма
следующее: 55-65% – почками, 20-25% – через печень, 10-15% – через мышечно-скелетную систему,
5-10% – через органы головы и шеи [30]. Экскреция
NT-proBNP почками сохраняется даже на фоне
умеренной почечной недостаточности [30, 31]. Однако при выраженном нарушении функции почек
(скорость клубочковой фильтрации, СКФ
<30 мл/мин/1,73м2) по неизвестным причинам увеличивается соотношение NT-proBNP/BNP.
Ключевые выводы для клинициста
1. Натрийуретические пептиды секретируются мио?
кардом в ответ на гемодинамический стресс, обуслов?
ленный повышением давления в камерах сердца и/или
перегрузкой объемом крови.
2. Натрийуретические пептиды являются полуко?
личественными маркерами кардиального стресса и
СН в зависимости от выраженности дисфункции
предсердий, желудочков и клапанов сердца.
3. Натрийуретические пептиды не являются специ?
фичными маркерами СН или других заболеваний
сердца.
4. При СН нарушается соотношение форм натрий?
уретических пептидов.
Основной циркулирующей
формой у больных СН является малоактивный про?
пептид В?типа.
5. В нормальных условиях из пропептида В?типа
образуются биологически активный BNP и неактив?
ный NT?proBNP.
6. Большинство циркулирующих в крови форм BNP
и NT?proBNP – это продукты их частичной деграда?
ции.
7. Натрийуретический пептид В?типа и NT?proBNP
выводятся из организма почками в одинаковых про?
порциях; уровень обоих в крови повышается при по?
чечной недостаточности.
8. Уровень N?терминального мозгового натрийуре?
тического пропептида обычно выше, чем уровень BNP
из?за более длительного периода полужизни.
Подготовка материала и лабораторные методы
определения уровней натрийуретических пептидов
Детальные рекомендации по лабораторному тестированию были опубликованы Комитетом
по стандартизации маркеров поражения сердца
(C-SMCD) Международной федерации клинической химии и лабораторной медицины (IFCC) [32]
и Национальной академией биохимии (NACB)
совместно с C-SMCD [33]. Клиницистам необходимо знать, как готовить пациентов к забору крови
для анализа, как должны храниться образцы крови, а также некоторые фундаментальные аналитические понятия для правильной интерпретации
результатов тестирования. Правила забора и подготовки материала устанавливаются отдельно для
каждой из представленных на рынке лабораторных методик (аналитических наборов). Поскольку
в настоящее время существует лишь один источник антител и калибраторов для определения NTproBNP (Roche®), стабильность образцов крови,
взятых для определения NT-proBNP, следует считать одинаковой для разных аналитических наборов. N-терминальный мозговой натрийуретический пропептид стабилен при комнатной температуре в течение как минимум 2 сут [34], стабильность замороженных образцов крови – 4 мес при
температуре -20°С и 1 год – при -80°С [35-36]. Стабильность BNP in vitro зависит от конкретного
аналитического набора. Образцы стабильны как
минимум 4 ч при комнатной температуре. Данные
о стабильности BNP в замороженных образцах
противоречивы и должны предоставляться производителями аналитических наборов. Нестабильность образцов плазмы крови с высокими концентрациями BNP, обработанных этилендиамина
тетра уксусной кислотой (EDTA), отмечалась даже
при температуре -80°С [37]. Для сохранения образцов следует добавлять к ним ингибиторы протеаз –
калликреин и ингибиторы серино-специфических
протеаз [32].
В острых клинических ситуациях условия забора
крови на анализ менее важны. Следует помнить,
что NT-proBNP более стабилен, чем BNP [38]. Для
анализа на BNP единственный приемлемый способ
подготовки материала – это обработка цельной
крови или плазмы EDTA в пластиковых пробирках.
Образцы следует проанализировать как можно
раньше. Стабильность in vitro зависит от конкретной методики [39]. Для анализа на NT-proBNP образцами могут служить сыворотка крови или гепаринизированная плазма. NT-proBNP стабилен при
хранении как в пластиковых, так и в стеклянных
пробирках. Плазма с добавлением EDTA дает ложноотрицательные результаты на 8-10% чаще по
сравнению с сывороткой [34]. Представленные на
рынке аналитические наборы не стандартизированы, и это означает, что результаты, полученные
разными методиками у одного пациента, нельзя
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
РЕКОМЕНДАЦИИ
119
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 120
РЕКОМЕНДАЦІЇ
РЕКОМЕНДАЦИИ
сравнивать. Более того, уровни BNP и NT-proBNP,
полученные в результате анализа одного образца,
могут отличаться при использовании разных методик с одними и теми же антителами по причине
матричного эффекта.
Наборы для определения N1терминального мозгового
натрийуретического пропептида
Антитела и калибраторы, используемые в рутинных тестах, перечислены в таблице 3 (источник – www.ifcc.org). Гармонизация наборов неполная из-за матричного эффекта [39-41]. Все
тесты на NT-proBNP делят пациентов на две группы: с уровнем ниже или выше 125 нг/л, изначально это значение было принято как определяющее.
При использовании любого из представленных
наборов уровень 300 нг/л позволяет с высокой
достоверностью исключить острую СН. Однако
тесты могут давать систематическую ошибку при
более высоких концентрациях NT-proBNP [3940]. Многие производители аналитических наборов перешли или собираются перейти на выпуск
тестов с использованием моноклональных антител. Эти тесты обеспечивают почти идентичные
результаты по сравнению с тестами на основе поликлональных антител [42].
Наборы для определения натрийуретического
пептида В1типа
Применяется как минимум четыре типа антител в
различных комбинациях, а также множество калибраторов на основе рекомбинантного или синтетического BNP 1-32 для определения уровня BNP в
крови (табл. 4, источник – www.ifcc.org). Методики
имеют существенные различия [39, 41]. Даже тесты
с использованием одних и тех же антител существенно различаются по инструментам оценки. В целом, хорошая сопоставимость результатов отмечается на уровне 100 нг/л, изначально принятом за
определяющий. Этот результат с высокой достоверностью исключает острую СН.
Детекция и референтные пределы в лабораторной
диагностике
Поскольку натрийуретические пептиды отличаются высокой степенью биологической вариабельности, аналитическая чувствительность и
точность здесь не так критичны, как для анализа
на сердечный тропонин. Тесты на BNP и NTproBNP должны иметь общий коэффициент вариации ≤15% при концентрациях, которые соотносятся с референтными (справочными) пределами, определенными для разных возрастов и
пола [32-33]. К результатам тестирования должен
Таблица 3. Калибраторы и антитела, применяемые в коммерческих наборах для анализа на NT5proBNP
Производитель
Захватывающие антитела
Детекторные антитела
Калибраторы
Roche Elecsys, E170, Cobas5
POCT
Моноклональные мышиные
Моноклональные овечьи
Синтетический NT5proBNP
Siemens (Dade Behring) RxL,
XP and ExL, Vista Stratus CS
Моноклональные овечьи
Моноклональные овечьи
Синтетический NT5proBNP
Siemens (DPC) Immulite
Поликлональные овечьи
Поликлональные овечьи
Синтетический NT5proBNP
Ortho Clinical Vitros ECi
Поликлональные овечьи
Поликлональные овечьи
Синтетический NT5proBNP
bioMerieux Vidas
Поликлональные овечьи
Поликлональные овечьи
Синтетический NT5proBNP
Mitsubishi Chemical Pathfast
Поликлональные овечьи
Поликлональные овечьи
Синтетический NT5proBNP
Response Biomedical Ramp
Моноклональные мышиные
Поликлональные овечьи
Синтетический NT5proBNP
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Таблица 4. Калибраторы и антитела, применяемые в коммерческих наборах для анализа на BNP
120
Производитель
Захватывающие антитела
Детекторные антитела
Калибраторы
Inverness (Biosite) Triage
Моноклональные мышиные
(Scios)
Омниклональные мышиные
(Biosite)
Рекомбинантный BNP (Scios)
Beckman Coulter Access,
Access 2, DxL
Моноклональные мышиные
(Scios)
Омниклональные мышиные
(Biosite)
Рекомбинантный BNP (Scios)
Abbott Architect, AxSYM,
iSTAT
Моноклональные мышиные
(Scios)
Моноклональные мышиные
Синтетический BNP (Peptide
Institute)
Siemens Advia Centaur, Advia
Centaur CP, ACS180
Моноклональные мышиные
(Shionogi)
Моноклональные мышиные
(Shionogi)
Синтетический BNP (Phoenix
Pharmaceutical)
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 121
РЕКОМЕНДАЦІЇ
РЕКОМЕНДАЦИИ
Серийные измерения
Результаты анализов на натрийуретические пептиды в динамике зависят от биологической и аналитической вариабельности [46, 47]. Хотя NTproBNP демонстрирует меньшую индивидуальную
вариабельность, внутрииндивидуальная биологическая вариабельность (около 30-50%) для всех
натрийуретических пептидов превышает уровень
аналитической погрешности [48]. Поэтому изменения должны быть достаточно большими, чтобы
иметь клиническое значение (>40-50%) [46, 49].
Только выраженные изменения от исходных
(>50% для NT-proBNP и >60% для BNP) коррелируют с улучшением гемодинамики у пациентов с
острой СН [50]. Отсюда следует, что в частом выполнении анализов нет необходимости. Лаборатории должны предоставлять данные об изменениях
референтных пределов на основании опубликованных данных о биологической вариабельности и
аналитической погрешности. На практике следует
считать клинически релевантными изменения
уровней натрийуретических пептидов >30%.
Ключевые выводы для клинициста
1. При острых состояниях подготовка образцов
крови для анализа на натрийуретические пептиды не
требует специальных условий.
2. Анализ на BNP следует проводить как можно
скорее после забора крови (максимум в течение 4 ч).
В этих пределах стабильность BNP in vitro сохраняет?
ся достаточно высокой.
3. Стабильность NT?proBNP in vitro выше, чем
BNP.
4. Представленные на рынке аналитические наборы
для определения BNP и NT?proBNP не стандартизи?
рованы.
5. Результаты всех тестов на BNP сопоставимы при
уровне 100 нг/л. Результаты всех тестов на NT?proBNP
сопоставимы при уровне 125 нг/л. Клиническая
значимость других значений зависит от конкретной
методики (аналитического набора).
6. Небольшое число референтных предельных зна?
чений с поправкой на возраст, пол и функцию почек
играет роль при исключении острой СН.
7. Только выраженные изменения уровней натрий?
уретических пептидов от исходных коррелируют с из?
менениями в клинической картине заболевания.
Клиническая роль натрийуретических пептидов
Практическое использование BNP и NT-proBNP
в целях диагностики не различается, кроме случаев
с применением несиритида. BNP и NT-proBNP хорошо коррелируют между собой, но концентрации
NT-proBNP выше. Результаты анализов на BNP и
NT-proBNP всегда следует интерпретировать в контексте клинической ситуации. Чем выше уровень
натрийуретического пептида, тем выше вероятность наличия СН. Однако ориентироваться на
один лимитирующий уровень для принятия решения во всех ситуациях недопустимо. Абсолютные
значения, полученные разными методами, нельзя
сравнивать между собой.
Натрийуретические пептиды при острой СН
Диагностика СН всегда затруднительна, особенно в отделениях неотложной помощи. Исследования, проведенные на базе отделений неотложной
помощи, подтвердили высокую диагностическую
ценность натрийуретических пептидов [2, 51-55].
Результаты анализов на BNP и NT-proBNP сопоставимы, их чувствительность при СН составляет
около 90%, специфичность – около 70% [56]. В исследовании Breathing Not Properly (BNP) с участием
более 1500 пациентов без тяжелой почечной недостаточности анализ на BNP повышал точность диагностики с 74 до 81% [52, 57]. В другом исследовании с участием 600 пациентов использовали тест на
NT-proBNP и получили похожие результаты [54].
В последующих анализах результатов исследований
были определены предельные уровни, которые следует использовать для исключения или подтверждения СН (рис. 1 и 2 [58]). Для BNP значение 100 нг/л
исключает, а 500 нг/л подтверждает наличие СН у
пациентов без почечной недостаточности [59]. Необходимо делать поправку на патологию почек и
ожирение. У пациентов с СКФ <60 мл/мин/1,73 м2
исключить СН можно при значениях 200-225 нг/л
[60]. При ожирении предельные уровни ниже. У пациентов с ИМТ >35 кг/м2 рекомендуемый уровень
для исключения СН – 55 нг/л [61].
По результатам исследования International
Collaborative for NT-proBNP Study (ICON) были
установлены предельные уровни для NT-proBNP
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
прилагаться диапазон концентраций определяемого пептида для здоровых лиц разного пола и
возраста (по декадам). Здоровые лица, у которых
проводится калибровка теста, должны быть
асимптомными, иметь нормальную функцию
сердца, подтвержденную визуализирующим исследованием, нормальную функцию почек, нормальный уровень гемоглобина и индекс массы
тела [43-45]. Уровни натрийуретических пептидов при остром состоянии, как правило, значительно повышены, поэтому роль референтных
предельных значений с поправкой на возраст,
пол и функцию почек при исключении острой
СН невелика.
121
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 122
РЕКОМЕНДАЦІЇ
РЕКОМЕНДАЦИИ
Рис. 1. Интерпретация анализа на BNP у пациентов
с острым диспноэ без тяжелой почечной
недостаточности. У больных с выраженной
почечной недостаточностью (СКФ <60
мл/мин/1,73м2) и ИМТ >35 кг/м2 следует
ориентироваться на другие значения (см. текст)
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Рис. 2. Интерпретация анализа на NT5proBNP у
пациентов с острым диспноэ без тяжелой
почечной недостаточности. Возрастзависимые
пределы значений концентрации NT5proBNP при
острых состояниях учитывают лишь минимальные
нарушения функции почек. У больных
с выраженной почечной недостаточностью (СКФ
<60 мл/мин/1,73 м2) следует ориентироваться на
другие значения (см. текст)
122
(рис. 2). Независимый от возраста уровень 300 нг/л
имеет прогностическую значимость отрицательного результата 98% при исключении СН. Возрастзависимые уровни 450, 900 и 1800 нг/л для возрастов
<50, 50-75 и >75 лет соответственно используются
для подтверждения СН у лиц с нормальной функцией почек или легким ее нарушением [55]. При
СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 для исключения СН следует ориентироваться на значение 1200 нг/л. Из
большинства исследований исключали пациентов с
тяжелой почечной недостаточностью. Несмотря на
вносимые поправки, детекция натрийуретических
пептидов и/или исключение СН отличаются меньшей точностью у лиц с СКФ <30 мл/мин/1,73 м2
[62]. У пациентов с ожирением и СН уровни натрийуретических пептидов ниже. Это можно объяснить нарушением секреции натрийуретических
пептидов или работы рецепторов, ответственных за
их клиренс, в жировой ткани. Хотя концентрация
NT-proBNP падает ниже предельных уровней реже,
чем BNP, оба маркера теряют чувствительность у
лиц с выраженным ожирением [63].
Диагностическая ценность натрийуретических
пептидов максимальна в случае неопределенности
диагноза СН [64]. Рутинная оценка этого маркера у
пациентов с заведомо низким или высоким риском
СН, по-видимому, не целесообразна. Наиболее доказанной является прогностическая ценность отрицательного результата анализов на натрийуретические пептиды при СН. Натрийуретические пептиды
нельзя использовать для дифференциации диастолической и систолической СН, хотя их уровни
обычно ниже при диастолической СН [65].
Описаны ситуации, когда уровень натрийуретических пептидов не повышается, несмотря на
острые нарушения гемодинамики и/или тяжелые
острые застойные явления в легких. Это происходит, когда пациенты поступают в первый час от начала отека легких, вызванного острым эпизодом регургитации митрального клапана. Натрийуретические
пептиды не успевают синтезироваться de novo. Также
это может наблюдаться у пациентов с сохранной
фракцией выброса и при констриктивном перикардите без другой патологии сердца [66, 67].
Натрийуретические пептиды у пациентов с острым диспноэ
В ряде исследований оценивались экономические выгоды от тестирования на натрийуретические
пептиды в отделениях неотложной помощи [68-71].
При использовании этих маркеров раньше начиналось лечение, уменьшалась потребность в проведении интенсивной терапии, сокращались сроки госпитализации и расходы [68]. Эти результаты частично подтвердились в исследовании Improved
Management of Patients With Congestive Heart
Failure (IMPROVE-CHF, оптимизация помощи пациентам с застойной СН), где применяли анализ на
NT-proBNP. Благодаря более точной диагностике
сокращались сроки лечения в отделении неотложной помощи, повторные госпитализации и расходы
на оказание медицинской помощи [69]. Однако эти
результаты не подтвердились в других исследованиях с использованием анализа на BNP [70] и NTproBNP. Сроки пребывания в отделении неотложной помощи не изменялись, хотя общая длительность госпитализаций уменьшалась [71]. Приведенные данные обосновывают определение натрийуретических пептидов для повышения точности
диагностики в условиях отделений неотложной
помощи, особенно в неопределенных случаях.
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 123
РЕКОМЕНДАЦІЇ
РЕКОМЕНДАЦИИ
Определение уровня натрийуретических пептидов при поступлении или в ходе стационарного лечения целесообразно для оценки индивидуального
риска независимо от причин [55, 72-77]. Концентрации натрийуретических пептидов позволяют
оценить тяжесть СН и спрогнозировать краткосрочную и долгосрочную смертность. Уровень NTproBNP при поступлении >5180 нг/л указывает на
высокую вероятность смерти в течение ближайших
76 дней [55]. Оптимальное соотношение чувствительности и специфичности прогноза смерти в течение года наблюдается при значениях >986 нг/л
[74]. Изменения концентраций в ходе стационарного лечения также позволяют оценивать индивидуальный риск и прогнозировать исходы. Уровень
NT-proBNP перед выпиской >4137 нг/л предполагает плохой прогноз [75]. Повышение уровня BNP
также коррелирует с ухудшением прогноза при менее выраженных изменениях концентрации по
сравнению с исходной. Высокий уровень BNP перед выпиской является независимым предиктором
смерти или повторной госпитализации [76]. Снижение уровня BNP на 30% в ответ на проводимое
лечение ассоциируется с повышением выживаемости [77].
Рекомендации по лечению острой СН на основании
определения натрийуретических пептидов
Рандомизированные исследования с использованием натрийуретических пептидов в качестве ориентиров для лечения СН не проводились. Терапия,
основанная на определении BNP, может снижать
смертность от всех причин у пациентов с хронической СН, особенно в возрастной группе моложе 75
лет [78-79]. В других исследованиях с применением
этого маркера наблюдалось повышение выживаемости без госпитализаций [80]. Для оценки риска
целесообразно выполнять первый анализ при поступлении пациента, а второй – перед выпиской.
Снижение концентрации более чем на 30% ассоциируется со снижением риска. Эти измерения позволяют выявить пациентов, которые нуждаются в более агрессивном лечении [81].
Натрийуретические пептиды при острой легочной
эмболии
Повышенные уровни натрийуретических пептидов и тропонина являются независимыми прогностическими маркерами у пациентов с острой легочной эмболией [82]. В разных исследованиях концентрации NT-proBNP при поступлении <500, 600
или 1000 нг/л ассоциировались с лучшим клиническим прогнозом [82-85]. Подобным образом
уровни BNP <50 или 90 нг/л указывают на низкий
риск, а значения >500 нг/л – на высокий риск [86].
Полученные в исследованиях расхождения оценочных уровней объясняются небольшими размерами
выборки и различиями в характеристиках включенных пациентов. Целесообразно назначать эхокардиографию больным с повышенными уровнями
натрийуретических пептидов для подтверждения
высокого риска [85]. Стабильно повышенные уровни NT-proBNP (>7500 нг/л после 24 ч или снижение менее чем на 50%) указывают на дисфункцию
правого желудочка и плохой прогноз [87].
Натрийуретические пептиды при остром коронарном
синдроме (ОКС)
Выделение BNP усиливается при ишемии миокарда [19, 20]; также уровни натрийуретических
пептидов повышаются при ассоциированных с
ишемией диастолических и систолических нарушениях. При ОКС уровни BNP и NT-proBNP являются мощными прогностическими маркерами. В сочетании с анализом на сердечный тропонин определение натрийуретических пептидов повышает
точность стратификации риска при ОИМ без подъема сегмента ST. В исследованиях у пациентов с
ОКС исходные уровни BNP >80 нг/л и NT-proBNP
>1170 нг/л у мужчин и >2150 нг/л у женщин ассоциировались с высоким риском [88, 89]. Измерение
уровня NT-proBNP повышает достоверность прогностических оценок по клиническим шкалам [90].
Уровни натрийуретических пептидов не позволяют
оценить вероятность повторного инфаркта или
пользу от инвазивных вмешательств [89, 91, 92].
Оптимальный момент выполнения анализов для
стратификации риска не определен, но в исследованиях оценки риска по ранним и последующим
анализам были сопоставимыми [93]. При ОИМ с
элевацией сегмента ST уровни натрийуретических
пептидов резко повышаются и коррелируют с размерами инфаркта и дисфункцией левого желудочка
[88, 94, 95]. У пациентов с ОИМ и уровнем NTproBNP <1115 нг/л высока вероятность восстановления функции левого желудочка [95]. У больных с
кардиогенным шоком и ОИМ уровень NT-proBNP
>12 782 нг/л предполагает неблагоприятный исход,
несмотря на реваскуляризацию миокарда [96].
Натрийуретические пептиды в интенсивной терапии
Тяжелая одышка вследствие дыхательной недостаточности часто встречается у пациентов отделений интенсивной терапии (ОИТ). Высокая встречаемость сердечной и почечной недостаточности у
больных ОИТ ограничивает диагностическую роль
натрийуретических пептидов. Концентрация BNP
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Стратификация риска у пациентов с острой СН
123
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 124
РЕКОМЕНДАЦІЇ
РЕКОМЕНДАЦИИ
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
<250 нг/л свидетельствует в пользу диагноза острой
легочной патологии. Прогностическая ценность отрицательного результата – 100%. Диагностическая
точность выше, если исключить пациентов с почечной недостаточностью [97]. Уровни натрийуретических пептидов не коррелируют с параметрами гемодинамики [50]. У больных с острыми нарушениями дыхания концентрация натрийуретических
пептидов повышается вследствие правожелудочковой дисфункции; уровни всегда ниже, чем при левожелудочковой СН.
У пациентов с сепсисом или септическим шоком
уровни натрийуретических пептидов повышаются в
связи с органной и миокардиальной дисфункцией
[98, 99]. Концентрация BNP >210 нг/л через 24 ч
после поступления – самый значимый индикатор
риска смерти [98]. Концентрация NT-proBNP при
поступлении также имеет прогностическую ценность и помогает при сортировке пациентов ОИТ
[100].
124
Ключевые выводы для клинициста
1. Определение натрийуретических пептидов у па?
циентов с острым диспноэ помогает в диагностике и
при выборе тактики лечения.
2. Натрийуретические пептиды не позволяют диф?
ференцировать диастолическую и систолическую СН.
3. Натрийуретические пептиды являются предикто?
рами клинических исходов у пациентов с острой СН.
4. Снижение уровня натрийуретических пептидов
более чем на 30% в ответ на проводимое лечение ассо?
циируется с благоприятным прогнозом.
5. Натрийуретические пептиды являются прогнос?
тическими маркерами при острой легочной эмболии.
6. Натрийуретические пептиды служат предиктора?
ми неблагоприятного исхода при ОКС.
7. Натрийуретические пептиды могут применяться
для оценки риска в условиях ОИТ, но их практическая
ценность продолжает изучаться. Высокие уровни при
отсутствии почечной недостаточности указывают на
возможное наличие заболевания сердца.
8. При наличии почечной недостаточности интер?
претация результатов анализов на натрийуретические
пептиды затруднительна.
Заключение
Мозговой натрийуретический пептид и N-терминальный мозговой натрийуретический пропептид
являются маркерами кардиального стресса, но они
некардиоспецифичны. Практическая польза от анализов на BNP и NT-proBNP сопоставима, оба маркера помогают исключать острую СН. Их измерение
перед выпиской из стационара помогает оценивать
дальнейший риск. Растет доказательная база по
применению натрийуретических пептидов для
оценки риска у пациентов с острой легочной эмболией и ОКС. Чем ниже их уровни, тем ниже риск.
Разрабатываются и внедряются в практику новые
лабораторные методики, такие как определение
про-АNP и про-BNP. Их диагностическая ценность
такая же, но не выше, чем у других методик [2, 3].
Литература
1. Thygesen K., Mair J., Katus H., Plebani M., Venge P., Collinson P., Lindahl B.,
Giannitsis E., Hasin Y., Galvani M., Tubaro M., Alpert J.S., Biasucci L.M.,
Koenig W., Mueller C., Huber K., Hamm C., Jaffe A.S.; the Study Group on
Biomarkers in Cardiology of the ESC Working Group on Acute Cardiac Care.
Recommendations for the use of cardiac troponin measurement in acute cardiac
care // Eur Heart J 2010; 31: 2197-2206.
2. Maisel A., Mueller C., Nowak R., Peacock W.F., Landsberg J.W., Ponikowski P.,
Mockel M., Hogan C., Wu A.H., Richards M., Clopton P., Filippatos G.S., Di
Somma S., Anand I., Ng L., Daniels L.B., Neath S.X., Christenson R., Potocki M.,
McCord J., Terracciano G., Kremastinos D., Hartmann O., von Haehling S.,
Bergmann A., Morgenthaler N.G., Anker S.D. Mid-Region pro-hormone
markers for diagnosis and prognosis in acute dyspnea: results from the BACH
(Bio-markers in acute heart failure) Trial // J Am Coll Cardiol 2010; 55: 20622076.
3. Waldo S.W., Beede J., Isakson S., Villard-Saussine S., Fareh J., Clopton P.,
Fitzgerald R.L., Maisel A.S. Pro-B-type natriuretic peptide levels in acute
decom-pensated heart failure // J Am Coll Cardiol 2008; 51: 1874-1882.
4. de Bold A.J., Borenstein H.B., Veress A.T., Sonnenberg H. A rapid and potent
natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardial extract in rats //
Life Sci 1981; 28: 89-94.
5. Sudoh T., Kangawa K., Minamino N., Matsuo H. A new natriuretic peptide in
porcine brain // Nature 1988; 332: 78-81.
6. Sudoh T., Minamino N., Kangawa K., Matsuo H. Brain natriuretic peptide-32:
N-terminal six amino acid extended form of brain natriuretic peptide identified
in porcine brain // Biochem Biophys Res Commun 1988; 155: 726-732.
7. Yasue H., Yoshimura M., Sumida H., Kikuta K., Kugiyama K., Jougasaki M.,
Ogawa H., Okumura K., Mukoyama M., Nakao K.l. Localization and mechanism of secretion of B-type natriuretic peptide in comparison with those of Atype natriuretic peptide in normal subjects and patients with heart failure //
Circulation 1994; 90: 195-203.
8. Hasegawa K., Fujiwara H., Doyama K., Mukoyama M., Nakao K., Fujiwara T.,
Imura H., Kawai C.l. Ventricular expression of atrial and brain natriuretic peptides in dilated cardiomyopathy. An immunohistocytochemical study of the
endomyo-cardial biopsy specimens using specific monoclonal antibodies // Am
J Pathol 1993; 142: 107-116.
9. Levin E.R., Gardner D.G., Samson W.K. Natriuretic Peptides // N Engl J Med
1998; 339: 321-328.
10. Hystad M.E., Geiran O.R., Attramadal H., Spurkland A., Vege A., Simonsen S.,
Hall C. Regional cardiac expression and concentration of natriuretic peptides in
patients with severe chronic heart failure // Acta Physiol Scand 2001; 171: 395403.
11. Mukoyama M., Nakao K., Saito Y., Ogawa Y., Hosoda K., Suga S., Shirakami G.,
Jougasaki M., Imura H. Human brain natriuretic peptide, a novel cardiac hormone // Lancet 1990; 335: 801-802.
12. Burrell L.M., Lambert H.J., Baylis B.H. Effect of atrial natriuretic peptide on
thirst and arginine vasopressin release in humans // Am J Physiol 1991; 260:
R475-R479.
13. Potter L.R., Abbey-Hosch S., Dickey D.M. Natriuretic peptides, their receptors, and cyclic guanosine monophosphate-dependent signaling functions //
Endocr Rev 2006; 27: 47-72.
14. Mair J. Biochemistry of B-type natriuretic peptide - where are we now? // Clin
Chem Lab Med 2008; 46: 1507-1514.
15. Sudoh T., Maekawa K., Kojima M., Minamino N., Kangawa K., Matsuo H.
Cloning and sequence analysis of cDNA encoding a precursor for human brain
natriure-tic peptide // Biochem Biophys Res Commun 1989; 159: 1427-1434.
16. Sawada Y., Suda M., Yokoyama H., Kanda T., Sakamaki T., Tanaka S., Nagai R.,
Abe S., Takeuchi T.l. Stretch-induced hypertrophic growth of cardiocytes and
processing of brain-type natriuretic peptide are controlled by proprotein-processing endo-protease furin // J Biol Chem 1997; 272: 20545-20554.
17. Yan W., Wu F., Morser J., Wu Q. Corin, a transmembrane cardiac serine protease acts as a pro-atrial natriuretic peptide-converting enzyme // Proc Natl
Acad Sci USA 2000; 97: 8525-8529.
18. Marx R., Mains R.E. Adenovirally encoded prohormone convertase-1 functions in atrial myocyte large dense core vesicles // Endocrinology 1997; 138:
5108-5118.
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 125
РЕКОМЕНДАЦІЇ
19. Mair P., Mair J., Bleier J., HoЁrmann C., Balogh D., Puschendorf B. Augmented
release of brain natriuretic peptide during reperfusion of the human heart after cardioplegic cardiac arrest // Clin Chim Acta 1997; 261: 57-68.
20. Goetze J.P., Christoffersen C., Perko M., Arendrup H., Rehfeld J.F., Kastrup J.,
Nielsen L.B. Increased cardiac BNP expression associated with myocardial ischemia //
FASEB J 2003; 17: 1105-1107.
21. Tsuruda T., Boerrigter G., Huntley B.K., Noser J.A., Cataliotti A., Costello-Boerrigter L.C.,
Chen H.H., Burnett J.C. Jr. Brain natriuretic peptide is produced in cardiac fibroblasts
and induces matrix metalloproteinases // Circ Res 2002; 91: 1127-1134.
22. Siriwardena M., Kleffmann T., Ruygrok P., Cameron V.A., Yandle T.G., Nicholls M.G.,
Richards A.M., Pemberton C.J. B-type natriuretic peptide signal peptide circulates
in human blood - evaluation as a potential biomarker of cardiac ischemia //
Circulation 2010; 122: 255-264.
23. Heublein D.M., Huntley B.K., Boerringter G., Cataliotti A., Sandberg S.M.,
Redfield M.M., Burnett J.C. Jr. Immunoreactivity and guanosine 3',5'-cyclic monophosphate activating actions of various molecular forms of human B-type natriuretic peptide // Hypertension 2007; 49: 1114-1119.
24. Hammerer-Lercher A., Halfinger B., Sarg B., Mair J., Puschendorf B.,
Griesmacher A., Guzman N.A., Lindner H.H. Analysis of circulating forms of
proBNP and NT-proBNP in patients with severe heart failure // Clin Chem 2008;
54: 858-865.
25. Seferian K.R., Tamm N.N., Semenov A.G., Mukharyamova K.S., Tolstoya A.A.,
Koshkina E.V., Kara A.N., Krasnoselsky M.I., Apple F.S., Esakova T.V., Filatov V.L.,
Katrukha A.G. The brain natriuretic peptide (BNP) precursor is the major
immunoreactive form of BNP in patients with heart failure // Clin Chem 2007; 53:
866-873.
26. Ala-Kopsala M., Magga J., Peuhkurinen K., Leipala J., Ruskoaho H., Leppaluoto J.,
Vuolteenaho O. Molecular heterogeneity has a major impact on the measurement of
circulating N-terminal fragments of A- and B-type natriuretic peptides // Clin Chem
2004; 50: 1576-1588.
27. Schellenberger U., O'Rear J., Guzzetta A., Jue R.A., Protter A.A., Pollitt N.S. The
precursor to B-type natriuretic peptide is an O-linked glycoprotein // Arch Biochem
Biophys 2006; 451: 160-166.
28. Schou M., Dalsgaard M.K., Clemmesen O., Dawson E.A., Yoshiga C.C., Nielsen H.B.,
Gustafsson F., Hildebrandt P.R., Secher N.H. Kidneys extract BNP and NTproBNP in healthy young men // J Appl Physiol 2005; 99: 1676-1680.
29. Semenov A.G., Tamm N.N., Seferian K.R., Postnikov A.B., Karpova N.S.,
Serebryanaya D.V., Koshkina E.V., Krasnoselsky M.I., Katrukha A.G. Processing of
pro-B-type natriuretic peptide: furin and corin as candidate convertases // Clin
Chem 2010; 56: 1166-1176.
30. Palmer C.S., Yandle T.G., Nicholls G., Frampton C.M., Richards A.M. Regional
clearance of NT-proBNP from human plasma // Eur J Heart Fail 2009; 11: 832-839.
31. Kimmenade R.R.J., Januzzi J.L., Bakker J.A., Houben A.J., Rennenberg R., Kroon A.A.,
Crijns H.J., van Dieijen-Visser M.P., de Leeuw P.W., Pinto Y.M.. Renal clearance of
BNP and NT-proBNP - a mechanistic study in hypertensive patients // J Am Coll
Cardiol 2009; 53: 884-890.
32. Apple F.S., Panteghini M., Ravkilde J., Mair J., Wu A.H.B., Tate J., Pagani F.,
Christenson R.H., Jaffe A.S.; Committee on Standardization of Markers of Cardiac
Damage of the IFCC l. Quality specifications for B-type natriuretic peptide assays //
Clin Chem 2005; 51: 486-493.
33. Apple F.S., Wu A.H., Jaffe A.S., Panteghini M., Christenson R.H., Cannon C.P.,
Francis G., Jesse R.L., Morrow D.A., Newby L.K., Storrow A.B., Tang W.H., Pagani F.,
Tate J., Ordonez-Llanos J., Mair J.; National Academy of Clinical Biochemistry;
IFCC Committee for Standardization of Markers of Cardiac Damage Laboratory
Medicine. National academy of biochemistry and IFCC committee for standardization of markers of cardiac damage laboratory medicine practice guidelines: analytical
issues for biomarkers of heart failure // Circulation 2007; 116: e95-e98.
34. Sokoll L.J., Baum H.J., Collinson P.O., Gurr E., Haass M., Luthe H., Morton J.J.,
Nowatzke W., Zingler C. Multicenter analytical performance evaluation of the
Elecsys proBNP assay // Clin Chem Lab Med 2004; 42: 965-972.
35. Mueller T., Gegenhuber A., Dieplinger B., Poelz W., Haltmayer M. Long-term stability of endogenous B-type natriuretic peptide (BNP) and amino terminal proBNP
(NT-proBNP) in frozen plasma samples // Clin Chem Lab Med 2004; 42: 942-944.
36. Nowatzke W.L., Cole T.G. Stability of N-terminal pro-brain natriuretic peptide after
storage frozen for one year and after multiple freeze thaw cycles // Clin Chem 2003;
49: 1560-1562.
37. Pereire M., Azevedo A., Severo M., Barros H. Long-term stability of endogenous Btype natriuretic peptide after storage at 220 degrees C or 280 degrees C // Clin Chem
Lab Med 2008; 46: 1171-1174.
38. Boomsma F., Deinum J., van den Meiracker A.H. Relationship between natriuretic
peptide concentrations in plasma and posture during blood sampling // Clin Chem
2001; 47: 963-965.
39. Prontera C., Zaninotto M., Giovannini S., Zucchelli G.C., Pilo A., Sciacovelli L.,
Plebani M., Clerico A. Proficiency testing project for brain natriuretic peptide (BNP)
and N-terminal proBNP (NT-proBNP) immunoassays: the CardioOrmo-check
study // Clin Chem Lab Med 2009; 47: 762-768.
40. Di Serio F., Ruggieri V., Varraso L., De Sario R., Mastrorilli A., Panisini N.
Analytical evaluation of the Dade Behring Dimension RxL automated N-terminal
proBNP (NT-proBNP) method and comparison with the Roche Elecsys 2010 //
Clin Chem Lab Med 2005; 43: 1263-1273.
41. Rawlins M.L., Owen W.E., Roberts W.L. Performance characteristics of four automated natriuretic peptide assays // Am J Clin Pathol 2005; 123: 439-445.
42. Prontera C., Zucchelli G.C., Vittorini S., Storti S., Emdin M., Clerico A.
Comparison between analytical performances of polyclonal and monoclonal electrochemilu-minescence immunoassays for NT-proBNP // Clin Chim Acta 2009; 400:
70-73.
43. Redfield M.M., Rodeheffer R.J., Jacobsen S.J., Mahoney D.W., Bailey K.R.,
Burnett J.C. Jr. Plasma brain natriuretic peptide concentration: impact of age and
gender // J Am Coll Cardiol 2002; 40: 976-982.
44. Hess G., Runkel S., Zdunek D., Hitzler W.E. Reference interval determination for
NT-proBNP: a study in blood donors // Clin Chim Acta 2005; 360: 187-193.
45. St Peter J.V., Hartley G.G., Murakami M.M., Apple F.S. B-type natriuretic peptide
(BNP) and N-terminal pro-BNP in obese patients without heart failure: relationship
to body mass index and gastric bypass surgery // Clin Chem 2006; 52: 680-685.
46. Fokkema M.R., Herrmann Z., Muskiet F.A.J., Moecks J. Reference change values
for brain natriuretic peptides revisited // Clin Chem 2006; 52: 1602-1603.
47. Clerico A., Carlo Zucchelli G., Pilo A., Passino C., Emdin M. Clinical relevance of
biological variation: the lesson of brain natriuretic peptide (BNP) and NT-proBNP
assay // Clin Chem Lab Med 2006; 44: 366-378.
48. Arauґjo J.P., Azevedo A., Lourencёo P., Rocha-Goncёalves F., Ferreira A.,
Bettencourt P. Intraindividual variation of amino-terminal pro-B-type natriuretic
peptide levels in patients with stable heart failure // Am J Cardiol 2006; 98: 12481250.
49. Bruins S., Fokkema M.R., Romer J.W., Dejongste M.J., van der Dijs F.P., van den
Ouweland J.M., Muskiet F.A. High intraindividual variation of B-type natriuretic
peptide (BNP) and amino-terminal proBNP in patients with stable chronic heart
failure // Clin Chem 2004; 50: 2052-2058.
50. Mair J., Falkensammer G., PoЁlzl G., Hammerer-Lercher A., Griesmacher A.,
Pachinger O. BNP is more sensitive to rapid hemodynamic changes in acute heart
failure than NT-proBNP // Clin Chim Acta 2007; 379: 163-166.
51. Davis M., Espiner E., Richards G., Billings J., Town I., Neill A., Drennan C.,
Richards M., Turner J., Yandle T. Plasma brain natriuretic peptide in assessment of
acute dyspnoea // Lancet 1994; 343: 440-444.
52. Maisel A.S., Krishnaswamy P., Nowak R.M., McCord J., Hollander J.E., Duc P.,
Omland T., Storrow A.B., Abraham W.T., Wu A.H., Clopton P., Steg P.G., Westheim A.,
Knudsen C.W., Perez A., Kazanegra R., Herrmann H.C., McCullough P.A.;
Breathing Not Properly Multinational Study Investigators. Rapid measurement of Btype natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure // N Engl J Med
2002; 347: 161-167.
53. Lainchbury J.G., Campbell E., Frampton C.M., Yandle T.G., Nicholls M.G.,
Richards A.M. Brain natriuretic peptide and N-terminal brain natriuretic peptide in
the diagnosis of heart failure in patients with acute shortness of breath // J Am Coll
Cardiol 2003; 42: 728-735.
54. Januzzi J.L., Camargo C.A., Anwaruddin S., Baggish A.L., Chen A.A., Krauser D.G.,
Tung R., Cameron R., Nagurney J.T., Chae C.U., Lloyd-Jones D.M., Brown D.F.,
Foran-Melanson S., Sluss P.M., Lee-Lewandrowski E., Lewandrowski K.B. The Nterminal pro-BNP investigation of dyspnea in the emergency department (PRIDE)
study // Am J Cardiol 2005; 95: 948-954.
55. Januzzi J.L., van Kimmenade R., Lainchbury J., Bayes-Genis A., Ordonez-Llanos J.,
Santalo-Bel M., Pinto Y.M., Richards M. NT-proBNP testing for diagnosis and
short-term prognosis in acute destabilized heart failure: an international pooled
analysis of 1256 patients. The International Collaborative of NT-proBNP Study //
Eur Heart J 2006; 27: 330-337.
56. Mant J., Doust J., Roalfe A., Barton P., Cowie M.R., Glasziou P., Mant D.,
McManus R.J., Holder R., Deeks J., Fletcher K., Qume M., Sohanpal S., Sanders S.,
Hobbs F.D. Systematic review and individual patient data meta-analysis of diagnosis
of heart failure, with modelling of implications of different diagnostic strategies in
primary care // Health Technol Assess 2009; 13: 1-232.
57. McCullough P.A., Nowak R.M., McCord J., McCullough P.A., Nowak R.M.,
McCord J., Hollander J.E., Herrmann H.C., Steg P.G., Duc P., Westheim A.,
Omland T., Knudsen C.W., Storrow A.B., Abraham W.T., Lamba S., Wu A.H., Perez A.,
Clopton P., Krishnaswamy P., Kazanegra R., Maisel A.S. B-type natriuretic peptide
and clinical judgement in emergency diagnosis of heart failure. Analysis from
Breathing Not Properly (BNP) Multinational Study // Circulation 2002; 106: 416422.
58. Task Force for Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of
European Society of Cardiology, Dickstein K., Cohen-Solal A., Filippatos G.,
McMurray J.J., Ponikowski P., Poole-Wilson P.A., StroЁmberg A., van Veldhuisen D.J.,
Atar D., Hoes A.W., Keren A., Mebazaa A., Nieminen M., Priori S.G., Swedberg K.;
ESC Committee for Practice Guidelines, Vahanian A., Camm J., De Caterina R.,
Dean V., Dickstein K., Filippatos G., Funck-Brentano C., Hellemans I.,
Kristensen S.D., McGregor K., Sechtem U., Silber S., Tendera M., Widimsky P.,
Zamorano J.L. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic
heart failure 2008 // Eur Heart J 2008; 29: 2388-2442.
59. Maisel A.S., Clopton P., Krishnaswamy P., Nowak R.M., McCord J., Hollander J.E.,
Duc P., Omland T., Storrow A.B., Abraham W.T., Wu A.H., Steg G., Westheim A.,
Knudsen C.W., Perez A., Kazanegra R., Bhalla V., Herrmann H.C., Aumont M.C.,
McCullough P.A.; BNP Multinational Study Investigators. Impact of age, race, and
sex on the ability of B-type natriuretic peptide to aid in the emergency diagnosis of
heart failure: results from Breathing Not Properly (BNP) Multinational Study // Am
Heart J 2004; 147: 1078-1084.
60. McCullough P.A., Duc P., Omland T., McCord J., Nowak R.M., Hollander J.E.,
Herrmann H.C., Steg P.G., Westheim A., Knudsen C.W., Storrow A.B., Abraham W.T.,
Lamba S., Wu A.H., Perez A., Clopton P., Krishnaswamy P., Kazanegra R., Maisel A.S.;
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
РЕКОМЕНДАЦИИ
125
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 126
РЕКОМЕНДАЦІЇ
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
РЕКОМЕНДАЦИИ
126
Breathing Not Properly Multinational Study Investigators. B-type natriuretic peptide
and renal function in the diagnosis of heart failure: an analysis from the breathing not
properly multinational study // Am J Kidney Dis 2003; 41: 571-575.
61. Wang T.J., Larson M.G., Levy D., Benjamin E.J., Leip E.P., Wilson P.W., Vasan R.S.
Impact of obesity on plasma natriuretic peptide levels. Circulation 2004; 109: 594600.
62. Chenevier-Gobeaux C., Claessens Y.E., Voyer S., Desmoulins D., Ekindjian O.G.
Influence of renal function on N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NTproBNP) in patients admitted for dyspnoea in the Emergency Department: comparison with brain natriuretic peptide (BNP) // Clin Chim Acta 2005; 361: 167-175.
63. Krauser D.G., Llyod-Jones D.M., Chae C.U., Cameron R., Anwaruddin S.,
Baggish A.L., Chen A., Tung R., Januzzi J.L. Jr. Effect of body mass index on natriuretic peptide levels in patients with acute congestive heart failure: A proBNP
Investigation of dyspnea in the emergency department (PRIDE) substudy // Am
Heart J 2005; 149: 744-750.
64. Steinhart B., Thorpe K.E., Bayoumi A.M., Moe G., Januzzi J.L. Jr., Mazer C.D.
Improving the diagnosis of acute heart failure using a validated prediction model // J
Am Coll Cardiol 2009; 54: 1515-1521.
65. Maisel A.S., McCord J., Nowak R.M., Hollander J.E., Wu A.H., Duc P., Omland T.,
Storrow A.B., Krishnaswamy P., Abraham W.T., Clopton P., Steg G., Aumont M.C.,
Westheim A., Knudsen C.W., Perez A., Kamin R., Kazanegra R., Herrmann H.C.,
McCullough P.A.; Breathing Not Properly Multinational Study Investigators.
Bedside B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure with
reduced or preserved ejection fraction: results from the Breathing Not Properly
(BNP) multinational study // J Am Coll Cardiol 2003; 41: 2010-2017.
66. Logeart D., Saudubray C., Beyne P., Thabut G., Ennezat P.V., Chavelas C., Zanker C.,
Bouvier E., Solal A.C. Comparative value of Doppler echocardiography and B-type
natriuretic peptide assay in the etiologic diagnosis of acute dyspnea // J Am Coll
Cardiol 2002; 40: 1794-1800.
67. Babuin L., Alegria J.R., Oh J.K., Nishimura R.A., Jaffe A.S. Brain natriuretic peptide levels in constrictive Pericarditis and restrictive cardiomyopathy // J Am Coll
Cardiol 2006; 47: 1489-1490.
68. Mueller C., Scholer A., Laule-Kilian K., Martina B., Schindler C., Buser P.,
Pfisterer M., Perruchoud A.P. Use of B-Type natriuretic peptide in the evaluation
and management of acute dyspnea // N Engl J Med 2004; 350: 647-654.
69. Moe G.W., Howlett J., Januzzi J.L., Zowall H.; Canadian Multicenter Improved
Management of Patients With Congestive Heart Failure (IMPROVE-CHF) Study
Investigators. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide testing improves the management of patients with suspected acute heart failure: primary results of the
Canadian prospective randomized multicenter IMPROVE-CHF study //
Circulation 2007; 115: 3103-3110.
70. Schneider H.G., Lam L., Lokuge A., Krum H., Naughton M.T., De Villiers Smit P.,
Bystrzycki A., Eccleston D., Federman J., Flannery G., Cameron P. B-type natriuretic peptide testing, clinical outcomes, and health services use in emergency department patients with dyspnea: a randomized trial // Ann Intern Med 2009; 150: 365371.
71. Rutten J.H., Steyerberg E.W., Boomsma F., van Saase J.L., Deckers J.W.,
Hoogsteden H.C., Lindemans J., van den Meiracker A.H. NT-proBNP testing in the
emergency department: beneficial effects on hospitalization, costs and outcome //
Am Heart J. 2008; 156: 71-77.
72. Fonarow G.C., Peacock W.F., Phillips C.O., Givertz M.M., Lopatin M.; ADHERE
Scientific Advisory Committee and Investigators. Admission B-type natriuretic peptide levels and in-hospital mortality in acute decompensated heart failure // J Am
Coll Cardiol 2007; 49: 1943-1950.
73. Christ M., Thuerlimann A., Laule K., Klima T., Hochholzer W., Perruchoud A.P.,
Mueller C. Long-term prognostic value of B-type natriuretic peptide in cardiac and
non-cardiac causes of acute dyspnoea // Eur J Clin Invest 2007; 37: 834-841.
74. Januzzi J.L., Sakhuja R., O'Donoghue M., Baggish A.L., Anwaruddin S., Chae
C.U., Cameron R., Krauser D.G., Tung R., Camargo C.A. Jr., Lloyd-Jones D.M.
Utility of amino-terminal pro-brain natriuretic peptide testing for the prediction of
1-year mortality in patients with dyspnea treated in the emergency department //
Arch Intern Med 2006; 166: 315-320.
75. Bettencourt P., Azevedo A., Pimenta J., Frioes F., Ferreira S., Ferreira A. N-terminal proBNP predicts outcome after hospital discharge in heart failure patients //
Circulation 2004; 110: 2168-2174.
76. Logeart D., Thabut G., Jourdain P., Chavelas C., Beyne P., Beauvais F., Bouvier E.,
Solal A.C. Predischarge BNP natriuretic peptide assay for identifying patients at high
risk of re-admission after decompensated heart failure // J Am Coll Cardiol 2004; 43:
635-641.
77. Cohan-Solal A., Logeart D., Huang B., Cai D., Nieminen M.S., Mebazaa A.
Lowered B-type natriuretic peptide in response to levosimendan or dobutamine
treatment is associated with improved survival in patients with severe acutely decompensated heart failure // J Am Coll Cardiol 2009; 53: 2343-2348.
78. Porapakkham P., Zimmet H., Billah B., Krum H. B-type natriuretic peptide-guided
heart failure therapy: a meta-analysis // Arch Intern Med 2010; 170: 507-514.
79. Lainchbury J.G., Troughton R.W., Strangman K.M., Frampton C.M., Pilbrow A.,
Yandle T.G., Hamid A.K., Nicholls M.G., Richards A.M. N-terminal pro-B-type
natriuretic peptide-guided treatment for chronic heart failure: results from the BATTLESCARRED (NT-proBNP-Assisted Treatment To Lessen Serial Cardiac
Readmissions and Death) trial // J Am Coll Cardiol 2009; 55: 53-60.
80. Pfisterer M., Buser P., Rickli H., Gutmann M., Erne P., Rickenbacher P.,
Vuillomenet A., Jeker U., Dubach P., Beer H., Yoon S.I., Suter T., Osterhues H.H.,
Schieber M.M., Hilti P., Schindler R., Brunner-La Rocca HP; TIME-CHF
Investigators // JAMA 2009;.301:.383-392.
81. Berger R., Moertl D., Peter S., Ahmadi R., Huelsmann M., Yamuti S., Wagner B.,
Pacher R. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide-guided, intensive patient management in addition to multidisciplinary care in chronic heart failure a 3-arm,
prospective, randomized pilot study // J Am Coll Cardiol 2010; 55: 645-653.
82. Lega J.C., Lacasse Y., Lakhal L., Provencher S. Natriuretic peptides and troponins
in pulmonary embolism: a meta-analysis // Thorax 2009; 64: 869-875.
83. Kucher N., Printzen G., Doernhoefer T., Windecker S., Meier B., Hess O.M. Low
NT-proBNP levels predict benign clinical outcome in acute pulmonary embolism //
Circulation 2003; 107: 1576-1578.
84. Pruszczyk P., Kostrubiec M., Bochowicz A., Styczynґski G., Szulc M., Kurzyna M.,
Fijaіkowska A., Kuch-Wocial A., Chlewicka I., Torbicki A. NT-proBNP in patients
with acute pulmonary embolism // Eur Respir J 2003; 22: 649-653.
85. Binder L., Pieske B., Olschewski M., Geibel A., Klostermann B., Reiner C.,
Konstantinides S. N-terminal pro-brain natriuretic peptide or troponin testing followed by echocardiography for risk stratification of acute pulmonary embolism //
Circulation 2005; 112: 1573-1579.
86. Kucher N., Printzen G., Goldhaber S.Z. Prognostic role of BNP in acute pulmonary embolism // Circulation 2003; 107: 2545-2547.
87. Kostrubiec M., Pruszczyk P., Kaczynska A., Kucher N. Persistent NT-proBNP elevation in acute pulmonary embolism predicts early death // Clin Chim Acta 2007;
382: 124-128.
88. de Lemos J.A., Morrow D.A., Bentley J.H., Omland T., Sabatine M.S., McCabe C.H.,
Hall C., Cannon C.P., Braunwald E. The prognostic value of BNP in patients with
acute coronary syndromes // N Engl J Med 2001; 345: 1014-1021.
89. Windhausen F., Hirsch A., Sanders G.T., Cornel J.H., Fischer J., van Straalen J.P.,
Trijssen J.G.P., Verheugt F.W., de Winter R.J.; Invasive versus Conservative
Treatment in Unstable coronary Syndromes investigators. N-terminal pro-brain
natriuretic peptide for additional risk stratification in patients with non-ST-elevation
acute coronary syndrome and elevated troponin T: an invasive versus conservative
treatment in unstable coronary syndromes (ICTUS) sub-study // Am Heart J 2007;
153: 485-492.
90. Khan S.Q., Narayan H., Ng K.H., Dillon O.S., Kelly D., Quinn P., Squire I.B.,
Davies J.E., Ng L.L. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide complements the
GRACE risk score in predicting early and late mortality following acute coronary
syndrome // Clin Sci (Lond) 2009; 117: 31-39.
91. Morrow D.A., de Lemos J.A., Sabatine M.S., Murphy S.A., Demopoulos L.A.,
DiBattiste P.M., McCabe C.H., Gibson C.M., Cannon C.P., Braunwald E.
Evaluation of BNP for risk assessment in unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction BNP and prognosis in TACTICS-TIMI 18 // J Am Coll Cardiol 2003;
41: 1264-1272.
92. Jernberg T., Lindahl B., Siegbahn A., Andren B., Frostfeldt G., Lagerqvist B.,
Stridsberg M., Venge P., Wallentin L. NT-proBNP in relation to inflammation,
myocardial necrosis, and the effect of an invasive strategy in unstable coronary artery
disease // J Am Coll Cardiol 2003; 42: 1909-1916.
93. Norgaard B.L., Terkelsen C.J., Riiskjaer M., Holmvang L., Grip L., Heickendorff L.,
Thygesen K. Risk prediction in acute coronary syndrome from serial in-hospital
measurements of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide // Acute Card Care
2008; 10: 159-166.
94. Steen H., Futterer S., Merten C., JuЁnger C., Katus H.A., Giannitsis E. Relative
role of NT-proBNP and cardiac troponin T at 96 hours for estimation of infarct size
and left ventricular function after acute myocardial infarction // J Cardiovasc Magn
Reson 2007; 9: 749-758.
95. Mayr A., Mair J., Schocke M., Klug G., Pedarnig K., Haubner B.J., Nowosielski M.,
Grubinger T., Pachinger O., Metzler B. Predicitve value of NT-proBNP after acute
myocardial infarction: relation with acute and chronic infarct size and myo-cardial
function // Int J Cardiol 2009; doi:10.1016/j.ijcard.2009.09.537. Published online
ahead of print 5 November 2009.
96. Jarai R., Fellner B., Haoula D., Jordanova N., Heinz G., Delle Karth G., Huber K.,
Geppert A. Early assessment of outcome in cardiogenic shock: relevance of plasma
N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and interleukin-6 levels // Crit Care Med
2009; 37: 1873-1844.
97. Rana R., Vlahakis N.E., Daniels C.E., Jaffe A.S., Klee G.G., Hubmayr R.D., Gajic O.
BNP in the assessment of acute lung injury and cardiogenic pulmonary edema // Crit
Care Med 2006; 34: 1941-1946.
98. Rivers E.P., McCord J., Otero R., Jacobsen G., Loomba M. Clinical utility of B-type
natriuretic peptide in early severe sepsis and septic shock // J Intensive Care Med
2007; 22: 363-373.
99. Post F., Weilemann L.S., Messow C.M., Sinning C., MuЁnzel T. B-type natriuretic
peptide as a marker for sepsis-induced myocardial depression in intensive care
patients // Crit Care Med 2008; 36: 3030-3037.
100. Meyer B., Huelsmann M., Wexberg P., Delle Karth G., Berger R., Moertl D.,
Szekeres T., Pacher R., Heinz G. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide is an
independent predictor of outcome in an unselected cohort of critically ill patients //
Crit Care Med 2007; 35: 2268-2273.
European Heart Journal (2012) 33, 2001-2006.
Перевел с английского Дмитрий Молчанов
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 127
ПОДІЇ
СОБЫТИЯ
К а л ен д а р п о д і й
25526 квітня 2013 р., м. Київ, Україна
ІІІ Науково&практична конференція Української Асоціації
фахівців із серцевої недостатності 2013
Інформація: http://ukrsn.com
25528 травня 2013 р., м. Лісабон, Португалія
Європейський конгрес із серцевої недостатності 2013
Інформація: www.escardio.org
31 серпня504 вересня 2013 р., м. Амстердам, Нідерланди
Щорічний конгрес Європейського кардіологічного товариства (ESC Congress 2013)
Інформація: www.escardio.org
22525 вересня 2013 р., м. Орландо, США
17&й щорічний форум Американського товариства із серцевої недостатності
(17th Annual Scientific Meeting of the HFSA)
Інформація: www.hfsa.org
18520 вересня 2013 р., м. Київ, Україна
ХІV Національний конгрес кардіологів України
Інформація: www.strazhesko.org.ua
25527 вересня 2013 р., м. Санкт5Петербург, Російська Федерація
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
Російський національний конгрес кардіологів
Інформація: www.scardio.ru
127
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 128
Для нотаток
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
128
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–– – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – –
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 129
Для нотаток
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–– – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – –
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
129
ZU_CH_1_2013.qxd
16.01.2014
10:54
Page 130
Для нотаток
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
«Серцева недостатність», № 1, 2013 р.
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
130
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–– – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – –
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––