Лечебная гипотермия у новорожденных детей

16.11.2010
Лечебная гипотермия у
новорожденных детей
Доцент А. М. Пулин
Кафедра анестезиологииреаниматологии и неотложной
педиатрии ФПК и ПП СПбГПМА
Патогенез повреждения головного
мозга в латентной фазе – некроз
нейроцитов
Воздействие гипоксии-ишемии →анаэробный
гликолиз →истощение запасов АТФ. Дефицит
АТФ →недостаточность Na+- и К+-зависимой
АТФ-азы → деполяризация пресинаптических
нейронов → выброс аминокислот - аспартата и
глютамата (эксайтотоксичность),
стимулирующих, N-methyl-D-aspartate (NMDA)
и amino-3-hydroxy-5-methyl-4isoxazolepropionate (AMPA) -рецепторы
постсинаптического нейрона.
Среди детей рожденных доношенными каждый из 1000
страдает от асфиксии в родах.
От интранатальной асфиксии ежегодно умирает 1
миллион новорожденных детей и еще 1 миллион ежегодно
родившихся детей, страдает нарушениями
неврологического развития вследствие гипоксическиишемической энцефалопатии (ГИЭ). 20% детей
рожденных в интранатальной асфиксии имеет диагноз
детского церебрального паралича (ДЦП).
Maximo Vento et al. 2010.
Патогенез повреждения головного мозга в
латентной фазе – некроз нейроцитов
• Активация NMDA и AMPA рецепторов →
открытие Na+, К+ и Са2+ каналов →поток
этих электролитов и воды в нейрон → его
набухание и гибель.
• Накопление в клетке Са2+ →активация
фосфолипазы и повышение синтеза N0, →
перекисное окисление липидов → гибель
мембраны нейрона.
Тяжесть повреждения ЦНС при асфиксии
зависит
от
амплитуды
первичного
воздействия повреждающих факторов.
В период изначальной реперфузии «Латентной фазы» происходит полное или
частичное
восстановление
обеспечения
кислородного метаболизма тканей головного
мозга.
Во многих случаях вслед за «латентной
фазой» следует «отсроченная фаза»
повреждения,
в
течение
которой
длительное время (дни, недели, месяцы)
продолжается гибель нейронов и клеток
олигодендроглии.
1
16.11.2010
Причины гибели нейронов в
«отсроченной фазе»:
•воздействие на неповрежденные клетки
эксайтотоксичных аминокислот
освобожденных в зоне повреждения
•прогрессирование метаболических
нарушений в клетках изначально имевших
совместимые с жизнью нарушения
•участие вышеназванных причин в запуске
програмированной гибели клеток
Нейропротекторный эффект
умеренной гипотермии
Основной нейропротективного действия
гипотермии является снижение индукции
апоптоза нейроцитов посредством
уменьшения в них скорости
метаболических процессов, что снижает
расход АТФ. Снижение температуры
головного мозга на 1 градус Цельсия
снижает интенсивность процессов
метаболизма в этом органе на 5-7%.
Патогенез повреждения головного мозга в
«отсроченной фазе» повреждения – апоптоз
нейроцитов
Через 6-48 ч после эпизода гипоксии или
ишемии мозга включается механизм
генетически запрограммированной гибели
клетки - апоптоз. Регуляция эго процесса
осуществляется взаимодействием
суицидных, генов ced-3 и ced-4 и
антисуицидного гена bcl-2.
Из истории
Westin 1959 г. Погружение новорожденного
ребенка рожденного в асфиксии в воду 05°C (охлаждение на 1°C за 2.5 минуты)
• 9 из 10 детей выжили
•у выживших отмечен нормальный
неврологический статус у выживших
Ни один из препаратов с
потенциальным
нейропротективным эффектом
(гидрокортизон, барбитураты,
магния сульфат и т. д.) не
способен предотвратить гибели
нейронов в отсроченной фазе
повреждения
Из истории
У новорожденных использовались два вида
искусственной гипотермии:
•Краниоцеребральная гипотермия (КЦГ) охлаждение головы с умеренной общей
гипотермией
•Общая гипотермия (ОГ) –активное или
пассивное охлаждение тела
Оба метода показали равный эффект снижения
частоты нарушений неврологического развития
к возрасту 2-х лет жизни, особенно при средней
тяжести
гипоксически-ишемической
энцефалопатии (ГИЭ).
2
16.11.2010
Экспериментальные данные
Процент нейронов погибших в различных зонах
коры в зависимости от начала индукции гипотермии
Опыты на ягнятах, поросятах, крысах и
других моделях показали, что применение
умеренной гипотермии после гипоксически
-ишемического экспериментального
повреждения головного мозга оказывает
нейропротективный эффект.
Интенсивность ЭЭГ
сигналов отсроченной
постишемической
судорожной активности
в группах с гипотермией
(черные кружки) и с
нормальной
температурой (белые
кружки)
Thoresen M, Penrice J, Lorek A, et al. Mild hypothermia after severe
transient hypoxia-ischemia ameliorates delayed cerebral energy
failurein the newborn piglet. Pediatr Res 1995;37:667-70.
Edwards AD, Yue X, Squier MV, et al. Specific inhibition of apoptosis
after cerebral hypoxia-ischaemia by moderate post-insult
hypothermia. Biochem Biophys Res Commun 1995;217:1193-9.
Корковый импеданс (показатель цитотоксического отека
клеток) в группах с гипотермией (черные кружки) и с
нормальной температурой (белые кружки) Gunn A G, et al.
Pediatrics, 1998
Эффект гипотермии
начатой через 5.5 часов
после 30 минутной
ишемии у плода овцы
Gunn A G, et al. Pediatrics,
1998
Экспериментальные данные
Основные выводы из проведенных
экспериментов:
• Оптимально начинать охлаждение головного
мозга, в первые 2 часа и не позднее чем через 6
часов после рождения.
• Ректальная температура должна составлять 32°
-34°C.
• При активном охлаждении головы ректальная
температура может быть выше (34°-35°C).
Пилотные исследования эффективности применения гипотермии у
детей
Gunn 1998
Одноцентровое РКИ. Ослепление рандомизации. Новая
Зеландия. 31 больной.
Критерии включения: Оценка Апгар на 5 минуте <=6 в
пуповинной крови или капиллярной крови рН<=7.09 и
симптомы ГИЭ. Дети с ВПР и выраженной ЗВУР
исключены.
Метод гипотермии. КЦГ. 18 пациентов - cooling cap 72
часа. Рандомизация T ректальная 36.0-36.5°C (n=6),
35.5-35.9°C (n=6). Контроль -13 детей ректальная Т 36.837.2°C.
3
16.11.2010
Пилотные исследования эффективности
применения гипотермии у детей
ICE 2002
Мультицентровое пилотное исследование. Ослепление
рандомизации.
Критерии включения: 17 детей >=35 недель гестации
со средне-тяжелой или тяжелой ГИЭ. Оценка по
Апгар<=5 на 10минуте, потребность в реанимации на 10
минуте, pH <7,1 или ВЕ<=12 в пуповинной крови или
капиллярной крови). Дети с ВПР и выраженной ЗВУР
исключены.
Метод гипотермии. ОГ. 7 детей охлажденных
посредством гелевых пакетов имевших температуру 10C
для достижении ректальной Т 33.5-34.5°C в течение 72
часов. Контроль 10 детей. Ректальная Т 36.5-37.5°C.
Пилотные исследования эффективности
применения гипотермии у детей
Gluckman 2005
Мультицентровое РКИ. Ослепление рандомизации.
Критерии включения: 234 ребенка >=36 недель гестации.
(Оценка по Апгар <=5 на 10 мин., потребность в реанимации на
10 минуте, или pH <7 или ВЕ<=16 в пуповинной крови или
капиллярной крови в период 60 минут после родов. Тяжелая
энцефалопатия (Sarnat ), клинические проявления судорожного
синдрома или регистрация судорог на амплитудно
интегрированной ЭЭГ (аЭЭГ). Дети с ВПР и выраженной ЗВУР
исключены.
Метод гипотермии. КЦГ. (N=116): 11 «cooling cap» (Olympic
Medical Cool Care System). В течение 72 часов T ректальная
поддерживалась в диапазоне 34-35C посредством сервоконтроля источника лучистого тепла. Контроль -118 детей
ректальная Т 36,8-37C.
Пилотные исследования эффективности применения гипотермии у
детей
Akisu 2003
Слепое РКИ. Турция
Критерии включения: 21 доношенных детей (
Оценка по Апгар на 5 минуте <6, pH < 7.1 или ВЕ<
10 ммoль/дл)
Метод гипотермии. КЦГ. 11детей «cooling cap». 72
часа поддерживали Т в левом слуховом проходе 3333.5°C, ректальную - 36-36.5°C . Для поддержания Т
применяли серво-контроль источника лучистого
тепла. Контроль -10 детей с ректальной Т 36-36.5°C
Пилотные исследования эффективности
применения гипотермии у детей
Eicher 2005
Мультицентровое РКИ. США
Критерии включения: 65 детей>=35недель гестации, >2000 гр,
<=6 часов жизни >= 1 клинического симптома ГИЭ. В
пуповинной крови рН<=7.0 или ВЕ<=13, артерия pH < 7.1,
Апгар<=5 на 10 минуте, продолжение реанимации на 5-й
минуте, брадикардия >= 15минуте, сатурации <70% или АД <
35 mmHg на 20 минуте. Дети с ВПР и выраженной ЗВУР
исключены.
Метод гипотермии. КЦГ. У 32 детей проводилась аппликация
льда к голове в течение 2-х часов. Затем ректальная
температура 32.5-33.5°C поддерживалась посредством
сервоконтроля источника лучистого тепла в течение 48 часов.
Согревание на 0.5C в час.
Контроль -33 ребенка с
ректальной Т 36-36.5°C.
Пилотные исследования эффектив-ности
применения гипотермии у детей
Shankaran 2002
Мультицентровое РКИ. США. «Слепая» рандомизация.
Критерии включения: 19 доношенных до 6 часов жизни. В
первый час жизни pH <=7.0 или BE <=16 или судороги
или средне тяжелая и тяжелая ГИЭ.
Метод гипотермии. ОГ. 9 детей охлажденны до Т 34.5°C
(эзофагальной) в течение 72 часов с помощью сервоконтролируемых охлаждающих одеял. Контроль 10
детей с Т 36.5°C измеряемой абдоминальным датчиком.
Пилотные исследования эффективности
применения гипотермии у детей
Lin 2006
Одноцентровое. Китай.
Критерии включения: 62 ребенка. (Aпгар <6 на 5
минуте, pH <7.10 или ВЕ<15 в артериальной крови) и
клиника ГИЭ. Дети с ВПР и выраженной ЗВУР
исключены.
Метод гипотермии. КЦГ. 32 ребенка охлаждены
«cooling cap» до ректальной Т 34-35°C на 72 часа.
Контроль - 30 детей на стандартной терапии.
4
16.11.2010
Пилотные исследования эффективности применения гипотермии у
детей
Shankaran 2005
Мультицентровое РКИ. США. Ослепление рандомизации
Критерии включения: 208 детей >=36 недель гестации
до 6 часов жизни (в 1 час жизни pH <=7.0 или BE <=16 ).
Дети с ВПР и выраженной ЗВУР исключены.
Метод гипотермии. ОГ. 102 детей были охлаждены
охдаждающим одеялом (Blanketrol II Hyper-Hypothermia
System, Cincinnati Sub-Zero с сервоконтролем) до Т в
пищеводе 33-34°C в течение 72 hours. 106 детей
получали стандартную терапию и поддержание
температуры кожи живота 36.5-37C.
У выживших было отмечено:
•снижение частоты тяжелой
неврологической дизабилитации (P=0.006),
•ДЦП (P=0.004),
•субнормального (<70) уровня индексов
ментального (P=0.01) и психомоторного
(P=0.02) развития.
Edwards А. Et al.. Neurological outcomes at 18 months of age
after moderate hypothermia for perinatal hypoxic ischaemic
encephalopathy: synthesis and meta-analysis of trial data.
BMJ 2010; 340:c363
Мета-анализ этих 8 исследований (n = 638)
показал, что гипотермия снижает летальность и
частоту грубых неврологических нарушений к 18
месяцам жизни [ RR 0.76 (95% CI 0.65, 0.89), typical
RD -0.15 (95% CI -0.24, -0.07), NNT 7 (95% CI 4, 14)].
Побочные
эффекты
гипотермии
включают
потребность в инотропной поддержке и развитие
тромбоцитопении.
Jacobs S. E. et al. Cochrane Review: Cooling for newborns
with hypoxic ischaemic encephalopathy
Мета-анализ з–х исследований. 767 детей получивших
лечебную гипотермию. Исходы к возрасту 18 месяцев.
Применение лечебной гипотермии:
•снижало риск летального исхода и тяжелой
неврологической дизабилитации (risk ratio 0.81, 95%
confidence interval 0.71 to 0.93, P=0.002; risk difference
−0.11, 95% CI −0.18 to −0.04)
•повышало выживаемость с нормальными
неврологическими функциями (risk ratio 1.53, 95% CI 1.22
to 1.93, P<0.001; risk difference 0.12, 95% CI 0.06 to 0.18).
Edwards А. Et al.. Neurological outcomes at 18 months of age after
moderate hypothermia for perinatal hypoxic ischaemic encephalopathy:
synthesis and meta-analysis of trial data. BMJ 2010; 340:c363
После включения данных еще 7 исследований, с
неприемлемыми
для
анализа
критериями
неврологических
исходов
было
получено
значительное снижение летальности (1320 детей;
relative risk 0.78, 95% CI 0.66 to 0.93, P=0.005; risk
difference −0.07, 95% CI −0.12 to −0.02).
Англия. Мультцентровое РКИ.
Цель:
определить
осуществимость
пассивного
охлаждения для начала лечебной гипотермии до и в
течение транспортировки.
39 детей.
Вопреки протоколу, ректальная температура до приезда
транспортной бригады не измерялась.
Edwards А. Et al.. Neurological outcomes at 18 months of age
after moderate hypothermia for perinatal hypoxic ischaemic
encephalopathy: synthesis and meta-analysis of trial data. BMJ
2010; 340:c363
Kendall G. S. et al. Passive cooling for initiation of therapeutic
hypothermia in neonatal encephalopathy Arch Dis Child Fetal Neonatal
Ed doi:10.1136/adc.2010.187211
5
16.11.2010
.
К моменту приезда транспортной бригады:
•5 детей имели температуру тела ниже референтной
(33°C–34°C).
•Двое из них получили активное охлаждение и имели
ректальную температуру <32°C.
•У остальных 33 детей (89%) отмечено снижение
температуры тела, достигнутое посредством пассивного
охлаждения.
•В результате лечебный диапазон температуры не был
достигнут ни одного ребенка. На момент поступления в
специализированный центр он отмечен у 67%. Инициация
лечебной гипотермии до перевода позволила начать
терапию на 4,6 часов раньше поступления в
специализированный центр.
Эффекты гипотермии:
Выводы
•метод
пассивного
охлаждения
прост
и
эффективен.
•может
применяться,
если
специальное
оборудование отсутствует.
•мониторинг ректальной температуры обязателен
Kendall G. S. et al. Passive cooling for initiation of therapeutic
hypothermia in neonatal encephalopathy Arch Dis Child Fetal Neonatal
Ed doi:10.1136/adc.2010.187211
Kendall G. S. et al. Passive cooling for initiation of therapeutic hypothermia in
neonatal
encephalopathy
Arch
Dis
Child
Fetal
Neonatal
Ed
doi:10.1136/adc.2010.187211
Оптимальный темп согревания???
Три группы животных:
• 1) стандартная (охлаждение головного мозга до 24°C в
течение 1 часа и сохранение этой температуры органа в
течение 2-х часов, последующее согревание до 37°C в
течение 1 часа).
• 2) быстрое охлаждение головного мозга (охлаждение
головного мозга до 24°C в течение 30 минут и сохранение
этой температуры органа в течение 2-х часов, последующее
согревание до 37°C в течение 1 часа).
• 3) быстрое согревание головного мозга (охлаждение
головного мозга до 24°C в течение 1 часа и сохранение этой
температуры органа в течение 2-х часов, последующее
согревание до 37°C в течение 30 минут).
Оптимальный темп согревания???
В группе с быстрым согреванием головного
мозга было отмечено значительное
повышение уровня концентрации глютамата и
лактата по сравнению с другими группами. (p
< 0.01). Вывод – согревание не должно быть
быстрым. Оптимальный темп согревания не
известен.
Eshel G, Reisler G, Berkovitch N, Shapira S, Grauer E. Barr J.
Comparison of fast versus slow rewarming following acute
moderate hypothermia in rats. Paediatr Anaesth 2002;12:23542.
НА ЭЭГ при температуре тела 33-34°С - уменьшаются
частота и амплитуда сигналов и начинает доминировать
дельта ритм.
При температуре ниже 30° возникают «периоды
молчания» ЭЭГ и различные нарушения ритма сердца
При температуре 28-30°С – утрачивается сознание
появляется брадикардия и снижение коронарного
кровотока
При температуре ниже 28°C возможна фибрилляция
желудочков сердца
При
проведении
терапевтической
гипотермии
необходим контроль ректальной температуры!
Выводы
• Терапевтическая гипотермия ингибирует течение
процессов альтерации в фазе «отсроченного
повреждения» головного мозга и является
жизнесохраняющей и улучшающей качество
жизни технологией
• Методика не требует применения
дорогостоящего оборудования
• Для предупреждения неадекватного применения
гипотермии необходимо создать общий протокол
использования данной методики одобренный
академическим учреждением имеющим право на
проведение РКИ
6
16.11.2010
Выводы
• Необходимо продолжать изучение
отдаленного катамнеза детей получивших
лечение по этой методике
Спасибо!
7