диссертация - Казанский государственный медицинский
advertisement
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «КАЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ На правах рукописи МЕРЗАХМЕДОВА МАЛИКА КАМИЛОВНА СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ДИМЕФОСФОНА, ЭСТРАДИОЛА С ДРОСПИРЕНОНОМ, ТИБОЛОНА И ИХ КОМБИНАЦИИ У ЖЕНЩИН С КЛИМАКТЕРИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ Специальность: 14.03.06 – Фармакология, клиническая фармакология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Р.Х.Хафизьянова Научный консультант: доктор медицинских наук Г.В. Хамитова Казань – 2016 г. 2 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ ...................................................................................................................... 4 ГЛАВА 1. КЛИМАКТЕРИЧЕСКИЙ СИНДРОМ И СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ КОРРЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) ................................. 10 1.1. Климактерический синдром и его фармакотерапия ....................................... 10 1.2. Фармакологические свойства димефосфона. .................................................. 20 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ........................................ 23 2.1. Характеристика исследуемых лекарственных препаратов. ........................... 23 2.2. Методы исследования. ....................................................................................... 23 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ........................... 29 3.1. Исследование терапевтической эффективности препарата сравнения – эстрадиол+дроспиреноном (анжелик) у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе. ................................................................................... 29 3.2. Изучение влияния курсового назначения тиболона (ледибона) – препарата сравнения на состояние здоровья женщин с климактерическим синдромом умеренной степенью тяжести в постменопаузе. .................................................... 38 3.3. Исследование терапевтической эффективности применения отечественного препарата димефосфон (диметил-оксобутилфосфонилдиметилат) для лечения женщин с климактерическим синдромом умеренной степенью тяжести ........... 47 3.4. Исследование терапевтической эффективности димефосфона в сочетании с эстрадиолом и дроспиреноном (анжеликом) при лечении женщин с климактерическим синдромом ................................................................................ 57 3.5. Сравнительное исследование терапевтической эффективности димефосфона в сочетании с ледибоном с монотерапией димефосфоном и ледибоном при лечении женщин с климактерическим синдромом .................... 76 3.6. Изучение индивидуального вклада исследуемых лекарственных препаратов на терапевтическую эффективность при монотерапии и при сочетанном 3 применении при климактерическом синдроме умеренной тяжести у женщин с использованием методов математического моделирования. ............................... 94 ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ .............................. 112 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ........................................................................................... 125 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ......................................................................................... 142 4 ВВЕДЕНИЕ Актуальность работы. По данным ВОЗ, в 2016 г. сохранится тенденция увеличения продолжительности жизни. Это определит тот факт, что 46% женского населения планеты будет старше 45 лет [16, 144, 145, 150]. Данная закономерность безусловно определяет прогрессивно возрастающий интерес к проблемам охраны здоровья женщин данной возрастной группы. Почти треть жизни современной женщины соответствует периоду пери - и постменопаузы, и, следовательно, характеризуется различными патологическими проявлениями эстрогендефицитного состояния, обусловленного возрастным угасанием гормональной активности яичников. По данным современных исследователей, климактерический период у 35 70% женщин протекает по типу климактерического синдрома (КС) [2, 45] – клинического симптомокомплекса, развивающегося у категории женщин с угасающей репродуктивной функцией на фоне общей возрастной инволюции организма [71, 55, 138, 102, 126, 133]. Высокая частота климактерических дисфункций у женщин переходного возраста, сохраняющих высокий уровень интеллектуальной и творческой активности, а также полиморфизм симптомов заболевания значительно ухудшают здоровье и благополучие женщин, ухудшая качественные показатели их жизни, затрагивая не только социальную, но и экономическую составляющую их жизни. Благодаря введению в широкую практику менопаузальной гормональной терапии (МГТ) в течение последних десятилетий была получена возможность эффективно влиять на основные клинические проявления климактерического синдрома, а также осуществлять профилактику средневременных и поздних обменных нарушений, приводящих к хронизации процесса, инвалидизации и смерти [62; 135; 134; 74]. Сохранение качества жизни является основным критерием оказания медицинской помощи. Современные международные рекомендации определяют менопаузальную гормональную терапию как важную составляющую целостной программы, направленной на поддержание здоровья и 5 качества жизни женщин наряду с руководством по образу жизни, питанию, физической активности и отказу от вредных привычек [147, 152, 99, 124]. Однако следует помнить, что целый ряд заболеваний и патологических состояний являются противопоказанием для проведения подобной гормональной терапии: нелеченые опухоли половых органов и молочных желез, миома матки, тромбоэмболические состояния, тяжелая дисфункция печени, мигрень и т.д. [152, 120, 108]. Кроме того, большинство препаратов из широкого спектра лекарственных средств, рекомендованных для лечения климактерического синдрома, демонстрируют нежелательные лекарственные реакции. Необходимо также учитывать тот факт, что фармакотерапия климактерия проводится длительно и, следовательно, является дорогостоящим лечением, что определяет ее низкую доступность большинству пациенток. Исходя из изложенного, возникает необходимость совершенствования фармакотерапии климактерического синдрома, что является актуальной задачей фармакологии, клинической фармакологии и гинекологии. В связи с этим представляется актуальным изучение димефосфона – отечественного препарата, обладающего широким спектром фармакологических свойств: вазоактивным, ноотропным, антидепрессантным, антигипоксическим, антиоксидантным, мембранопротективным, противовоспалительным и др. [88, 43]. Цель исследования: оптимизация лечения женщин с климактерическим синдромом умеренной степени тяжести в постменопаузальном периоде при применении димефосфона и его сочетаний с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) и тиболоном (ледибоном). Задачи исследования: 1. Оценить терапевтическую эффективность эстрадиола+дроспиренона (анжелика) и тиболона (ледибона) при курсовом шестимесячном приеме в динамике пациентками с климактерическим синдромом умеренной степени тяжести. 6 2. Изучить терапевтическую эффективность димефосфона при курсовом назначении в течение шести месяцев женщинам с КС умеренной степени тяжести. 3. Исследовать эффективность димефосфона в сочетании с эстрадиолом+дроспиреноном (анжелик) при курсовом назначении пациенткам с климактерическим синдромом умеренной степени тяжести. 4. Изучить терапевтическую эффективность димефосфона в сочетании с тиболоном (ледибоном) при курсовом назначении женщинам с климактерическим синдромом умеренной степени тяжести. 5. Изучить индивидуальный вклад исследуемых лекарственных препаратов в терапевтическую эффективность при монотерапии и при сочетанном введении их при климактерическом синдроме умеренной степени тяжести у женщин с использованием методов математического моделирования. Научная новизна Доказана целесообразность назначения димефосфона в дозе 50 мг/кг в терапии пациенток с климактерическим синдромом средней степени тяжести с целью коррекции нейроэндокринных, психоэмоциональных, эндокринно- метаболических нарушений и повышения их качества жизни. Впервые показано, что димефосфон в дозе 50 мг/кг при курсовом шестимесячном введении по терапевтической эффективности равнозначен тиболону (ледибону), уступает эстрадиолу+дроспиренону (анжелику) и не проявляет нежелательных лекарственных реакций, в отличие от препаратов из группы МГТ. Впервые установлено, что димефосфон у пациенток с климактерическим синдромом повышает сниженный уровень эстрадиола и снижает повышенные уровни фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови. Сочетанное назначение димефосфона с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) и димефосфона с тиболоном (ледибоном) приводит к повышению терапевтической эффективности у женщин с климактерическим синдромом через два-три месяца от начала лечения. 7 Эстрадиол+дроспиренон (анжелик) и тиболон (ледибон) сопоставимы по терапевтической эффективности при лечении пациенток с климактерическим синдромом средней степени тяжести. Теоретическая и практическая значимость работы Предложен и применён метод фармакотерапии у пациенток с климактерическим синдромом умеренной степени тяжести димефосфоном и его сочетаний с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) и тиболоном (ледибоном) позволяющий добиться высоких клинических результатов и повысить качество жизни. На основании результатов обоснована необходимость использования в монотерапии димефосфона в дозе 50 мг/кг для лечения женщин с умеренной степенью тяжести климактерического синдрома длительным курсом. Сочетанное применение димефосфона с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) и тиболоном (ледибоном) рекомендуется для лечения климактерического синдрома не только средней степени тяжести, но и тяжелой степени. Положения выносимые на защиту 1. Монотерапия димефосфоном женщин в менопаузе способствует снижению нейровегетативных, психоэмоциональных, эндокринно-метаболических симптомокомплексов климактерического синдрома, улучшению качества жизни и коррекции нарушений уровня гормонов: эстрадиола, ФСГ и ЛГ, не вызывает нежелательные лекарственные реакции. 2. Монотерапия (ледибоном) эстрадиолом+дроспиреноном равнозначно снижает (анжеликом) выраженность и тиболоном симптомов климактерического синдрома, корригирует уровни гормонов (эстрадиол, ФСГ и ЛГ), улучшая качество жизни. 3. Димефосфон обладает синергетическим эффектом и способствует более раннему наступлению клинического эффекта при сочетанном применении у женщин с климактерическим синдромом как с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом), так тиболоном (ледибоном). 8 Личный вклад автора в проведенное исследование Автором разработан алгоритм исследования, позволяющий провести оценку терапевтической ценности димефосфона в сравнении с эстрадиолом+ дроспиреноном (анжеликом) и тиболоном (ледибоном), а также его комбинации препаратами сравнения у женщин с КС и изучить их влияние на качество жизни пациенток. Проведен анализ научной литературы, выбраны и обоснованы методы исследования. Проведены клинические исследования и статистическая обработка результатов полностью выполнены автором. Апробация диссертации Материалы диссертации доложены и обсуждены на VII Всероссийской научно – практической конференции с международным участием (СанктПетербург, 2012) и XIV Всероссийском научном Форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2013), на Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторнополиклиническая практика – в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2014), на Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы повышения качества дополнительного профессионального образования фармацевтических кадров» (Казань, 2013, 2015) и на XXII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» – Казань, 2015. Апробация диссертации проведена на заседании научно-проблемной комиссии по фундаментальным медицинским и биологическим наукам ГБОУ ВПО Казанский ГМУ 28 января 2016 года. Внедрение в практическое здравоохранение Результаты диссертационного исследования и основные рекомендации внедрены в практическую деятельность и используются в работе медицинских центров: ООО «БИОМЕДИУМ» (г. Казань); ООО «Диамед» (г. Лениногорск). Публикации По теме диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 3 – в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. 9 Структура и объём диссертации Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов, главы собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы, включающего 99 отечественных и 68 иностранных источников. Диссертация содержит 66 таблиц. 10 ГЛАВА 1. КЛИМАКТЕРИЧЕСКИЙ СИНДРОМ И СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ КОРРЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1. Климактерический синдром и его фармакотерапия Естественной менопаузой считается вторичная аменорея длительностью более 6 месяцев у женщин старше 45 лет [59, 63, 74, 77, 110] Согласно данным [24], в экономически развитых странах средний возраст начала менопаузы — 51 год. Принято считать, что он зависит от наследственных факторов и не зависит от особенностей питания и национальности. О менопаузе можно говорить при аменорее на фоне снижения уровня эстрогенов и повышении содержания ФСГ и ЛГ в крови [2, 75, 76, 97, 143]. Последствия гипоэстрогении не у всех женщин выражены одинаково, т.к. процесс угасания функции яичников происходит постепенно и не сопровождается абсолютным дефицитом эстрогенов. В постменопаузе эстрогены образуются в периферических тканях из андрогенов, секретируемых надпочечниками и яичниками [60]. К ранним менопаузальным проявлениям относятся вазомоторные симптомы — приливы и ночная потливость, чаще всего появляющиеся в пременопаузе в момент нарушения менструального цикла или в ранней постменопаузе [77, 128]. По частоте выявляемости и степени выраженности среди ранних проявлений КС первостепенное значение отдается психоэмоциональным и вегетососудистым нарушениям [35, 129]. Приливы отмечаются у 67-75% женщин при физиологической или искусственной менопаузе. По сравнению с другими симптомами менопаузы частота и интенсивность приливов со временем уменьшаются. У 80 % пациенток с приливами они продолжаются более одного года, у 25-50 % — более 5 лет, а у 15-20 % женщин приливы настолько выражены, что требуют медицинского вмешательства [54]. Урогенитальные расстройства у женщин проявляются симптомами: сухость и гиперемия слизистой оболочки, зуд, жжение, диспареуния, поллакиурия, цисталгия, недержание мочи [2, 135, 119, 127, 128] долгое время относили к так называемым «средневременным» симптомам, однако в последние установлено, что они нередко развиваются уже в перименопаузе. годы 11 Поздние последствия менопаузального синдрома (МС), связанные с нарушениями в обменных процессах, наблюдаются у 25-40 % женщин и проявляются заболеваниями сердечно-сосудистой системы: атеросклероз, артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), инсульты и инфаркты миокарда (ИМ), а также патологией костной ткани — остеопорозом и остеопоротическими переломами [118, 122, 123]. Поздние проявления МС оказывают значительно большее влияние не только на качество, но и на продолжительность жизни женщины, чем ранние симптомы МС [125, 154]. Менопаузальные изменения, не проявляя себя клинически в течение многих лет способствуют повышению заболеваемости, смертности и требуют значительных материальных затрат для проведения лечебных и реабилитационных мероприятий [141]. Следует отметить, что сердечно-сосудистые заболевания являются самой частой причиной смерти и потери трудоспособности в большинстве стран мира. Только в последние годы исследователи и клиницисты стали придавать большее значение вопросам сердечно-сосудистого риска у женщин в постменопаузе [139]. Таким образом, на основании литературных данных можно заключить, что климактерический синдром у женщин сопровождается нейровегетативными, психосоматическими, метаболическими нарушение женщин здоровья в этот сдвигами. период Можно связано полагать, с что нарушением нейрогормонального статуса. Для терапии нарушений при климактерическом синдроме доказано многочисленными исследованиями необходимость назначения МГТ в постменопаузе. В многогранной проблеме климактерического синдрома имеется довольно много спорных или пока еще не получивших адекватного решения вопросов, касающихся персонификации лечения, подбора терапевтических доз, лекарственных форм и др. для проведения рациональной фармакотерапии [145, 144, 151]. В связи с этим необходимы дальнейшие пути лекарственной оптимизации с использованием известных препаратов, относящихся к группе МГТ и разработке путей адекватного их применения в различные периоды климактерия. 12 Менопаузальная гормональная терапия, устраняя дефицит половых гормонов, влияет на все компоненты менопаузального синдрома, т. е. является этиопатогенетической и, как показывают результаты крупномасштабных, эпидемиологических исследований, служит эффективным средством первичной профилактики его осложнений у женщин с физиологической или искусственной менопаузой [101, 113, 114, 111, 136, 148, 149]. МГТ имеет более чем 70-летний опыт клинического применения, а первые клинические исследования в этой области проведены более века назад. Эстрогены в клинической практике используют с начала ХХ века, когда врачи стали применять экстракты яичников для лечения дисменореи, аменореи, а с 20-х годов — для лечения симптомов менопаузы. В начале 90-х годов стало известно, что МГТ (как монотерапия эстрогенами у женщин после гистерэктомии, так и комбинированная МГТ) способствует снижению риска остеопоротических переломов и ишемической болезни сердца (ИБС). В результате с середины 1990-х годов МГТ стали использовать во всем мире для лечения КС, для профилактики ИБС и остеопороза [137]. В настоящее время МГТ в том или ином виде в пери- и постменопаузе получают около 20 млн женщин на планете. Частота использования МГТ варьируют в широких пределах от 10 до 40 % и обусловлена как социальноэкономическими факторами, так и подготовленностью медицинского общества и населения в целом. Частота использования МГТ в России менее 3 % [2]. На сегодняшнем этапе развития фармакологии современная классификация лекарственных препаратов, применяемых для лечения климактерия, рассматривается следующим образом [63]: 1. Традиционная МГТ: 1.1. Комбинированная эстроген-гестагенная терапия (циклический или непрерывный режим) 1.2. Эстрогены «чистые» (конъюгированные, эстрадиол-17-β, валерат); 1.3. Комбинированная эстроген-андрогенная терапия. эстрадиол 13 2. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов — SERM; ралоксифен. 3. Ткане-селективные регуляторы эстрогенной активности (гонадомиметики с эстрогенным, гестагенным и андрогенным эффектами) — STEAR; тиболон [71]. Разработка инъекционных, трансдермальных и вагинальных путей введения расширила возможности индивидуального подхода при назначении МГТ (Таблица 1). Таблица 1 - Лекарственные препараты, рекомендованные для лечения женщин с климактерическим синдромом (по Аккер Л.В., 2010) Международные непатентованные названия Эстрадиола валерат Эстрадиол-17Р Конъюгированные эквинэстрогены Эстриол Торговые названия препаратов Лекарствен ная форма Прогинова Таблетки Эстрофем Таблетки Премарин Таблетки Доза, мг/сут Овестин Эстрадиол-17Р Дигидрогестерон Эстрадиол-17b Норэтистерона ацетат Эстрадиола валерат Левоноргестрел Эстрадиола валерат Норгестрел Эстрадиол Эстрадиол Эстрадиол Эстрадиол Эстрадиол Фемостон Таблетки Свечи. Таблетки 1,0-2,0; 0,00050,001 2,0 10,0 Клиогест Таблетки 2,0 1,0 Климонорм Таблетки Циклопрогинова Таблетки' 2,0 0,15 2,0 0,5 Климара 7-дневный Дерместрил 3-дневный Дивигель Эстрожель Им п л ант с эстрадиолом 6месячный Пластырь Пластырь Гель Гель Имплант 0,05 0,05 0,5-1,0 1,5 25,0 мг/6 мес. 2,0 (1,0) 2,0 0,3; 0,625; 1,25; 2,5 На данный момент синтезировано множество различных прогестинов, входящих в состав МГТ и комбинированных оральных контрацептивов (КОК), большая часть которых обладает остаточной андрогенной активностью. С целью более избирательного воздействия были синтезированы так называемые “новые” гестагены, которые практически не связываются с другими видами рецепторов. К ним относится дроспиренон — синтетический прогестаген, структурно сходный с антагонистом минералокортикоидных фармакологический профиль которого рецепторов максимально — спиронолактоном, близок к таковому 14 прогестерону. Для него характерны длительный период полувыведения (~ 32 час) и высокая биодоступность (~ 76 %). В отличие от других доступных прогестагенов, являющихся производными и 19-нортестостерона 17α-гидроксипрогестерона, антиминералокортикоидной активностью, дроспиренон поскольку обладает связывается с минералокортикоидными рецепторами, и его сродство к этим рецепторам в 5 раз выше такового самого альдостерона, а также обладает умеренным антиандрогенным влиянием, при этом у него отсутствует нежелательные андрогенные и глюкокортикоидные свойства. Наличие у дроспиренона антиминералокортикоидной активности определяет его главное преимущество при использовании в составе КОК и МГТ, поскольку путем влияния на активность РААС, он снижает задержку жидкости и натрия и симптомы, связанные с этим (мастодиния и масталгия, прибавка веса), а также уменьшает уровень АД у пациенток с АГ [103, 105]. Дроспиренон также оказывает влияние на эндотелий сосудов, т. к. быстро усиливает активность NO — синтазы (eNOS) путем действия на митоген-активированные протеинкиназы и фосфатидилинозитол 3-киназы, а также усиления экспрессии eNOS. Степень этого воздействия определялась его влиянием на прогестероновые рецепторы и не отличалась от эффектов естественного прогестерона. При культивировании клеток эндотелия в присутствии альдостерона, обладающего способностью подавлять синтез NO, не происходило подавление экспрессии eNOS благодаря антагонистическим эффектам дроспиренона в отношении минералокортикоидных рецепторов, при этом прогестерон и медроксипрогестерон ацетат не обладали этими эффектами. В отличие от медроксипрогестерона ацетата, дроспиренон не противодействовал также активации eNOS под воздействием эстрогенов [116]. Дроспиренон входит в состав комбинированного препарата Анжелик® (Байер ХелсКэр АГ, Германия) (1 мг эстрадиола и 2 мг дроспиренона), разработанного для лечения климактерических расстройств и профилактики остеопороза. Немаловажным представляется вопрос о правильном выборе препарата для комбинированного режима МГТ с учетом характеристик прогестагенного 15 компонента. В этой связи огромный интерес представляют данные крупномасштабного когортного исследования EURAS-HRT, проведенного в 7 Европейских странах с участием более 30 000 женщин в постменопаузе (> 100 000 женщин/лет наблюдения), не уступающего по своей статистической мощности WHI. В этом исследовании изучалась сравнительная безопасность нескольких режимов терапии: 1) дроспиренон / эстрадиол (Е2); 2) другие пероральные комбинированные препараты для МГТ в непрерывном режиме и 3) другие пероральные препараты для МГТ. На фоне комбинации дроспиренон/Е2 выявлено статистически значимое снижение частоты артериальной тромбоэмболии (АТЭ; скорректированное ОР 0,4; 95% ДИ 0,1-1,1) по сравнению с другими препаратами для МГТ. Кроме того, было убедительно показано, что получавшие дроспиренон/Е2 с предгипертензией/гипертензией менее нуждались в антигипертензивном лечении. Принимая во внимание тот факт, что гипертензия — ключевой фактор сердечнососудистого риска у женщин, эти данные имеют крайне важное значение. Ясно, что столь впечатляющие результаты связаны с уникальным сочетанием антиандрогенного и антиминералокортикоидного влияния дроспиренона наряду с комплексным благоприятным воздействием низкой дозы эстрадиола. Кроме того, в экспериментальных исследованиях были продемонстрированы множественные положительные воздействия дроспиренона на ткань молочной железы по сравнению с влиянием медроксипрогестерона ацетата, обладающего остаточным глюкокортикоидным свойством, неблагоприятным не только для сердечно-сосудистой системы, но и для молочной железы [107]. Таким образом, вышеуказанные благоприятные свойства Анжелика® (Байер ХелсКэр АГ, Германия) (1 мг эстрадиола и 2 мг дроспиренона) предоставляют клиницисту новые возможности для эффективного лечения женщин в постменопаузе [104, 105] Тиболон входит в группу препаратов STEAR (Selective Tissue Estrogenic Activity Regulator). Он синтезирован в Нидерландах и изучается с 60-годов прошлого века. Применение препаратов STEAR представляет собой 16 принципиально новый подход к лечению климактерических расстройств. Цель этого подхода – не тотальное замещение дефицитных гормонов, а избирательная регуляция эстрогенной активности в тканях. Тиболон – это стимулятор эстрогенной активности. Принцип действия препаратов STEAR состоит в том, что эстрадиол или его аналоги стимулируют эстрогенные рецепторы (рецепторный уровень), а на пререцепторном уровне тканевые ферменты активизируют или тормозят синтез активных форм эстрогенов непосредственно в ткани. Метаболиты тиболона блокируют сульфатазу и активизируют сульфотрансферазную систему. Клинические эффекты препарата тиболон многообразны. Это и терапия симптомов климактерических нарушений, и благоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему, и устранение симптомов урогенитальной атрофии, и предотвращение постменопаузального остеопороза. Важным эффектом тиболона является улучшение настроения и либидо. В отличие от некоторых других препаратов МГТ, он не стимулирует молочные железы, не увеличивает маммографическую плотность, не стимулирует пролиферацию эндометрия [117, 100]. Если два из трех метаболитов тиболона являются стимуляторами эстрогенной активности, то третий метаболит (дельта-4-изомер), который образуется в эндометрии, обладает исключительно прогестагенным действием. Прием тиболона улучшает эмоциональный фон у пациенток, прошедших длительный курс лечения (10 - 12 месяцев) этим препаратом, отмечается повышение уровня β-эндорфинов [109]. Установлено также положительное влияние данного препарата на сексуальную жизнь женщины, причем под его воздействием увеличивается как частота проявления инициативы, так и удовлетворенность [132]. В этом отношении тиболон эффективнее, чем традиционная МГТ. Под влиянием тиболона происходят отличные от традиционной ГЗТ (чистые эстрогены и эстроген-гестагенные препараты) изменения состава липидов крови. В краткосрочных исследованиях тиболон в дозе 2,5 мг/сут нормализовал уровень холестерина, липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов. Тиболон не оказывал существенного влияния на уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Стоит отметить, что после прекращения 17 приема тиболона эти показатели возвращались к исходным значениям. Влияние тиболона на костную ткань является следствием его эстрогенной активности. Во всех исследованиях было продемонстрировано значительное повышение минеральной плотности кости в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра под влиянием тиболона по сравнению с плацебо. Наиболее выраженным благоприятное влияние тиболона на костную ткань отмечается у женщин с проявлениями остеопороза. Оно проявлялось уже при кратковременном приеме препарата (3 месяца) и сохранялось при длительном применении (10 лет). По эффективности предотвращения потери костной ткани у женщин в постменопаузе тиболон в клинических исследованиях не уступал эстрогенам и комбинированной МГТ. Преимуществом тиболона перед стандартной гормонозаместительной терапией является и лучшая переносимость, которая позволяет применять его на протяжении длительного времени (10 лет и более) [142]. В ткани молочной железы тиболон и его метаболиты оказывают ингибирующее влияние на ферменты, способствующие локальному синтезу эстрадиола (сульфатаза и 17сигма-гидроксистероид дегидрогеназа (тип I)) и напротив, активирует ферменты (сульфотрансфераза и 17сигма-гидроксистероид дегидрогеназа (тип II)), преобразующие активный эстрадиол в менее активный эстрон и неактивные сульфатированные формы, которые выводятся из организма с мочой. Таким образом, тиболон отличается уникальным механизмом действия, который обусловливает не только отсутствие стимуляции эстрогенных рецепторов в молочной железе эстрогенными метаболитами тиболона, но и благодаря специфической «ферментной регуляции», способствует снижению локальной концентрации активного эстрадиола. На сегодняшний день тиболон может рассматриваться в качестве достойной альтернативы стандартной гормонозаместительной терапии для большинства женщин в постменопаузе. Тиболон проявляет сходную клиническую эффективность с эстрогенами при симптомах менопаузы, таких как приливы и различные урогенитальные нарушения, но превосходит последние по влиянию на сексуальность [151, 132]. Его безопасность в отношении эндометрия и способность 18 предотвращать потерю костной ткани сопоставимы с таковыми комбинированной гормонозаместительной терапии, однако тиболон реже вызывает прорывные кровотечения. Суммарный эффект тиболона и его метаболитов на сердечнососудистую систему в настоящее время рассматривают как нейтральное действие. Дальнейшие рандомизированные исследования позволят сделать окончательные выводы. Проведенный за последние годы ре-анализ данных WHI, полученных в отдельных подгруппах участниц, показал благоприятное, нейтральное или неблагоприятное влияние МГТ на ССЗ в зависимости от возраста женщин и длительности постменопаузы. Кроме того, в журнале Североамериканского общества по менопаузе (NAMS) «Menopause» опубликованы результаты нескольких крупных когортных исследований. В проспективном когортном исследовании Stram и соавт. [107] оценили воздействие МГТ на общую смертность и смертность в результате ИБС в крупной когорте учителей и административных работников школьного образования в Калифорнии (п = 71 237) в постменопаузе. Общая смертность снижалась на 45 % у получающих МГТ в настоящее время женщин в возрасте до 65 лет, как и смертность, связанная с ИБС, в то время как получающие МГТ в возрасте старше 75 лет демонстрировали сходные показатели смертности с теми участницами, которые никогда не применяли эту терапию, Авторы работы пришли к заключению, что МГТ у относительно молодых женщин оказывает благоприятное воздействие на показатели общей и сердечно-сосудистой смертности. C.L. Shufelt и соавт. опубликовали результаты перекрестного исследования когорты Women's Ischemia Syndrome, в котором изучали взаимосвязь между использованием МГТ, типом менопаузы (естественная или хирургическая) и коронарным атеросклерозом по данным количественной коронарной вазографии (компьютерная оценка коронарных ангиографических изображений) [146]. Исследователи обнаружили у женщин с естественной менопаузой, начавших МГТ в более молодом возрасте, статистически значимо более низкие показатели 19 коронарного атеросклероза по сравнению с участницами, которые никогда не получали эту терапию [146]. Следует отметить, что многие врачи продолжают опасаться использования МГТ у женщин в постменопаузе. Так, эксперты Американской кардиологической ассоциации (AHA) в упомянутых выше обновленных в 2011 г. рекомендациях по профилактике ССЗ у женщин относят МГТ к III категории вмешательств («отсутствие пользы/неэффективность и возможный вред») для первичной или вторичной профилактики ССЗ: к этой же категории отнесены антиоксидантная терапия и применение фолиевой кислоты у женщин старшего возраста. К сожалению, эта рекомендация основывается на результатах более ранних исследований Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) (вторичная профилактика) и работы WHI (первичная профилактика), поскольку других крупных РКИ с тех пор не проводилось, а был только ре-анализ данных в отдельных подгруппах женщин. В течение долгого времени МГТ входила в комплекс стандартного ведения женщин в постменопаузе, которым она назначалась для лечения менопаузальных симптомов и/или с целью профилактики ССЗ. Положительное влияние эстрадиола на липопротеиды и прямые сосудистые эффекты служат положительными характеристиками, однако пероральный эстроген может оказывать протромботическое действие, особенно у женщин, склонных к этим нарушениям, например, при наличии ожирения, а прогестаген, необходимый у женщин с интактной маткой, способен уменьшать благоприятные воздействия эстрадиола. В настоящее время нельзя рассматривать всех женщин в постменопаузе в качестве единой группы — следует учитывать возраст женщины, длительность постменопаузы, степень тяжести и факторы риска при принятии решения о назначении гормональной терапии. Однако, облегчая течение климактерического синдрома, гормональная терапия может вызывать нежелательные лекарственные реакции. При длительном применении эти препараты могут повышать риск возникновения рака молочной железы, рака матки, а также нарушать гемостаз и вызывать другие осложнения. 20 Согласно Европейской согласовательной конференции по проблеме менопаузы (Швейцария, 1996), гормональная терапия противопоказана: при раке молочной железы в анамнезе; острых заболеваниях печени и тяжелых нарушениях ее функции; порфирии; раке эндометрия в анамнезе; эстроген-зависимых опухолях; маточных кровотечениях неясного генеза; остром тромбозе глубоких вен, острой тромбоэмболии (в том числе в анамнезе); выраженной гипертриглицеридемии (возможно трансдермальное введение гормонов), менингиоме. Поэтому поиск новых лекарственных средств, способных повышать качество жизни женщин с климактерическим синдромом без проявления побочных эффектов, является актуальным в области гинекологии, базисной и клинической фармакологии. 1.2. Фармакологические свойства димефосфона. Димефосфон препаратом, является полученным оригинальным путем отечественным целенаправленного лекарственным поиска в ряду неантихолинэстеразных фосфорорганических соединений (ФОС), разработанный в Казани. По химической структуре он является диметиловым эфиром 1,1-диметил-3оксобутилфосфоновой кислоты с молекулярной массой 208,20. Димефосфон — малотоксичное соединение, его DL50 при однократном внутрибрюшинном введении крысам составляет 2500 мг/кг [11, 13, 21, 23, 50, 79, 80, 81, 86]. Препарат обладает хорошей биодоступностью, проникает через гематоэнцефалический барьер [82]. Препарат относится к группе препаратов с метаболическим типом действия. Димефосфон проявляет антагонистические свойства в отношении ФОС: фосфакола и октаметила, а также ингибиторов холинэстеразы обратимого действия – прозерина и эзерина. Препарат обладает широким спектром фармакологических свойств: антигипоксическое ноотропное, (снижает антидепрессантное, потребление тканями антиацидотическое, кислорода), антиоксидантное, мембраностабилизирующее, противоотечное, вазоактивное и др. [1, 4, 5, 6, 9, 22, 27,28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 42, 43, 82, 92, 88, 96, 57]. 21 В работах С.В. Мальцева было показано, что антиацидотическая активность димефосфона отличается от механизма действия натрия гидрокарбоната и трисамина, которые напрямую нейтрализуют избыток кислых метаболитов. Лекарственный препарат ускоряет реабсорбцию бикарбонатов, активирует процессы ацидо- и аммониогенеза в почках, усиливает вентиляцию легких. В реализации антиацидотического действия также имеет значение его способность повышать сниженные показатели рН, уменьшать дефицит оснований, понижать парциальное давление углекислоты и увеличивать количество стандартных и истинных бикарбонатов крови, что облегчает клиническое течение заболеваний и ускоряет выздоровление [7, 36, 58]. Препарат запатентован не только в СССР и России [7, 10, 37], но и других странах — Великобритании [131, 157], Германии [153], Швейцарии [155], Японии [156], что подтверждает его оригинальность и новизну. Серийный выпуск препарата начал производится с 1983 года (регистрационное удостоверение № 83/654/2) и лекарственной формы (регистрационное удостоверение № 83/654/13) как антиацидотического средства. Было выявлено, что димефосфон активирует глюкозо-6- фосфатдегидрогеназу и снижает уровень пировиноградной кислоты крови [14]. А.У. Зиганшиным и соавт. (1988) проведена оценка действия димефосфона на систему адениловых нуклеотидов в ткани печени [38]. Р.Х. Хафизьяновой (1991) изучено действие димефосфона на энергетический обмен в тканях мозга при ишемическом и геморагическом инсультах. Автором доказано нормализующее действие на некоторые показатели углеводного и энергетического обмена в ткани мозга [91, 92]. Л.Е. Зиганшиной (1988) детально изучены противовоспалительные свойства димефосфона, на основании которых димефосфон был внедрен как противовоспалительное средство с антисептической активностью для местного применения [18, 19, 39, 40, 41, 42, 43, 44]. В.И.Даниловым и соавт, изучено сравнительное влияние димефосфона, сермиона и пирацетама на церебральную вазоактивность. Показана уникальная 22 церебральная вазоактивность димефосфона и преимущества перед ранее используемыми препаратами (кавинтоном, стугероном, нимотопом и инстеноном) [29, 30, 31, 32, 33, 66, 90]. Многолетние клинические исследования применения в практической медицине показали высокую терапевтическую эффективность и безопасность использования димефосфона в нейрохирургии, неврологии, эндокринологии, педиатрии, пульмонологии и других областях [46, 51, 61, 65, 83]. Показано, что димефосфон эффективен при лечении климактерического синдрома [25, 52]. Таким образом, димефосфон, проявляющий широкий круг фармакологических эффектов, является малотоксичным препаратом, проявляет церебропротекторные, вегетотропные свойства, является перспективным препаратом для улучшения качества жизни женщин с климактерическим синдромом как при монотерапии, так и в сочетании с эстрадиолом+ дроспиреноном (анжеликом) и тиболоном (ледибоном). 23 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Характеристика исследуемых лекарственных препаратов. Объектом изучения явились три лекарственных препарата и два их сочетания. 1. Препарат, относящийся к группе менопаузальной гормональной терапии – эстрадиол в комбинации с дроспиреноном (Анжелик). Препарат представляет собой фиксированную комбинацию, состоящую из 1 мг эстрадиола и 2 мг дроспиренона; выпускается фирмой Байер Шеринг Фарма, Берлин, Германия в виде таблеток. Зарегистрирован для применения в практической медицине Минздравом РФ в 2009 году [49]. 2. Препарат, относящийся к группе менопаузальной гормональной терапии – ледибон – дженерик тиболона. Препарат ледибон (Зентива, Чешская республика), зарегистрирован для применения в таблетках по 2,5 мг в практической медицине Минздравом РФ в 2009 году. Назначается по одной таблетке на прием один раз в сутки [48]. 3. Отечественный оригинальный препарат (диметилоксобутилфосфонилдиметилат) димефосфон выпускается ОАО «Татхимфармпрепараты» в виде 15% раствора во флаконах по 100.0 для приема внутрь. Зарегистрирован для применения в практической медицине Минздравом СССР в 1973 году. Назначается в дозах по 30- 50 мг/кг на прием внутрь. Относится к группе лекарственных средств, регулирующих метаболические процессы [47]. 2.2. Методы исследования. Протокол данного исследования был одобрен Локальным Этическим Комитетом Казанского государственного медицинского университета (протокол №5 от 25 июня 2013 г.). Было проведено контролируемое, проспективное, сравнительное, клиническое исследование с участием 125 женщин в возрасте от 46 и до 55 лет с продолжительностью менопаузы один год с умеренной степенью тяжести 24 климактерического синдрома (КС), ранее не принимавших гормональные препараты для менопаузальной терапии или препараты, корригирующие данную патологию. Для формирования данной выборки предварительно были обследованы 500 женщин с климактерическим синдромом. Общеклиническое обследование пациенток проведено согласно «Практическим рекомендациям Российской Ассоциации по менопаузе» 2009 года [68] после получения письменного согласия на участие в исследование. Из данной выборки женщин были отобраны также 25 женщин, находящихся в менопаузе без проявления климактерического синдрома (контрольная группа), у которых затем оценивалось качество жизни. У каждой из женщин при сборе анамнеза регистрировали наличие сопутствующих гинекологических и экстрагенитальных заболеваний. У исследуемых нами женщин с климактерическим синдромом наиболее часто из экстрагенитальных заболеваний (таблица 2) выявлялись заболевания сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и опорно- двигательного аппарата. Таблица 2 - Структура экстрагенитальной климактерическим синдромом патологии у женщин с Структура экстрагенитальной патологии Количество случаев n=125 абс % Заболевания сердечно - сосудистой системы (артериальная 32 25,6 гипертензия, ишемическая болезнь сердца, варикозное расширение вен нижних конечностей) Заболевания опорно-двигательного аппарата (остеохондроз, 23 18,4 остеоартроз, ревматоидный артрит) Заболевания желудочно-кишечного тракта (хронический 27 21,6 гастрит, ЖКБ, язвенная болезнь, холецистит, хронический панкреатит) Заболевания мочевыделительной системы (пиелонефрит, 16 12,8 гломерулонефрит, цистит) Болезни эндокринной системы (щитовидной железы, 4 3,2 гиперпролактинемия), ожирение Психические расстройства и расстройства поведения 5 4,0 Прочие заболевания 18 14,4 Среди гинекологических заболеваний превалировали воспалительные заболевания органов малого таза, патология шейки матки и др. (таблица 3). 25 Таблица 3 - Структура гинекологических климактерическим синдромом заболеваний Гинекологические заболевания у женщин с климактерическим синдромом Воспалительные заболевания органов малого таза (эндометрит, воспаление придатков матки) Вульвовагиниты, кольпиты Полипы эндометрия (фиброзный) Полипы цервикального канала Патология шейки матки (лейкоплакия, эктопия шейки матки) Нарушение половой функции у женщин с Количество случаев n=125 абс % 22 17,6 7 3 5 7 10 5,6 2,4 4,0 5,6 8,0 Далее исследуемые женщины были разделены на пять групп, каждая из которых состояла из 25 пациенток с климактерическим синдромом умеренной степени тяжести: Первая группа пациенток получала ежедневно лекарственный препарат сравнения - анжелик по одной таблетке. Вторая группа пациенток получала ежедневно перорально препарат сравнения - ледибон по одной таблетке. Третья группа пациенток получала димефосфон в дозе 50 мг/кг. Препарат назначался пациенткам внутрь в виде 15% раствора по одной столовой ложке на прием три раза в день. Четвертая группа пациенток получала димефосфон в сочетании с анжеликом. Пятая группа пациенток получала димефосфон в сочетании с ледибоном. Лекарственные препараты назначались ежедневно в течение шести месяцев после обследования женщин на исходном этапе исследования. Шестая группа (контрольная) состояла из женщин без проявлений КС и была включена параллельно в исследование для оценки их качества жизни и проведения сравнительной оценки с качеством жизни пациенток с КС, получающих фармакотерапию выбранными для изучения терапевтической эффективности лекарственных препаратов и их сочетаний при курсовом их назначении. Критериями исключения были сопутствующие заболевания щитовидной железы, сахарный диабет, миома матки, лёгкая и тяжёлая степень тяжести климактерического синдрома. У всех пациенток перед включением в исследование было получено информированное согласие на участие. 26 Для оценки общего состояния и проявлений климактерического синдрома и определения его степени тяжести был использован модифицированный менопаузальный индекс Куппермана в модификации Е.В.Уваровой (ММИ) [56]. Женщины с модифицированным менопаузальным индексом от 43 до 45 баллов, относящиеся к категории с умеренной степенью тяжести, далее включались в данную выборку исследования. Для исследования эффективности терапии выбранными лекарственными препаратами пациентов с КС использовались клинико-психологические методы с использованием анкетных опросников: тест Спилберга для определения уровня личностной и реактивной тревожности [87] и бланковый тест для оперативной оценки самочувствия, активности и настроения женщин (опросник САН) [98]. Необходимо подчеркнуть, что при анализе функционального состояния важны не только значения отдельных его показателей, но и их соотношение. По данным литературы, известно, что у отдохнувшего человека оценки активности, настроения и самочувствия обычно примерно равна, а по мере нарастания усталости соотношение между ними изменяется за счет относительного снижения самочувствия и активности по сравнению с настроением [64]. Регистрировались антропометрические показатели у женщин с КС: измерение роста и массы тела, расчёт индекса массы тела (ИМТ, масса тела (кг)/ рост (м2) [71]. Измерение систолического (САД), диастолического давления (ДАД) и числа сердечных сокращений (ЧСС) у пациенток в динамике определялось автоматическим измерителем артериального давления: OMRON M2 Classic (Китай) [20]. Определение содержания фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего (ЛГ) гормонов, эстрадиола (Е2) проводилось с использованием автоматического хемилюминисцентного анализатора Immulite 2000 фирмы Siemens (США) и Elecsys 2010 фирмы (Roche Instrument Center AG, Hitachi High – Technologies Corporation (Швейцария, Германия, Япония) у пациенток до начала 27 лечения (исходный уровень) и через три и шесть месяцев терапии лекарственными препаратами и их сочетаниями. В динамике исследовались интегральные биохимические показатели сыворотки крови: глюкоза, холестерин, мочевина, общий билирубин; активность аланинаминотрасферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ); содержание общего белка на биохимическом анализаторе Architect c 4000 (США), Screen Master фирмы Hospitex Diagnostics (Швейцария – Италия) и время свертываемости крови по Сухорукову в сухих стерильных капиллярах. Толщину эндометрия оценивали с применением УЗИ с помощью продольных и поперечных сечений на аппарате GE Healthcare Voluson E8 Expert разработан и произведен компанией GE Medical Systems Kretztechnik GmbH & Co OHG, Австрия с мультичастотным вагинальным датчиком частотой 3,7-9,3 МГц на исходном этапе исследования женщин, через три и шесть месяцев фармакотерапии. Кроме того, у исследуемых женщин до начала лечения (исходный уровень) и в процессе терапии в течение шести месяцев ежемесячно, кроме ММИ, оценивали качество жизни с использованием специализированной шкалы SF-36, которая отличается высокой воспроизводимостью и валидностью [64]. Качество жизни позволяет оценить терапевтическую эффективность лекарственных препаратов при лечении хронических заболеваний. Кроме того, проводится градация показателя уровня жизни для разных доменов КЖ согласно следующим интервалам баллов: низкий показатель КЖ – 0 - 20 баллов; пониженный показатель КЖ – 21 - 40 баллов; средний показатель КЖ – 41 - 60 баллов; повышенный показатель КЖ – 61 - 80 баллов и высокий показатель КЖ – 81-100 баллов [85]. Все критерии оценки, использованные в данной работе, были определены до начала лечения лекарственными препаратами и их сочетании (исходный этап исследования) и через каждый месяц в течение всего срока исследования (шесть месяцев). При исследовании содержания ряда метаболитов и активности ферментов выбирались параметры крови, интегрально характеризующие состояние метаболизма, традиционно определяемых в клинике, наиболее доступные, легко 28 воспроизводимые и при различных патологических процессах однозначно интерпретируемые. Конкретные схемы клинических исследований, число пациенток в каждой из шести групп; дозы лекарственных веществ, лекарственные формы и способы назначения изучаемых препаратов димефосфона и его сочетаний с эстрадиол+дроспиреноном (анжеликом) и тиболоном (ледибоном); препаратов сравнения (анжелика и ледибона), кратность их назначения, длительность курсов лечения полностью отражены в соответствующих разделах работы. Статистическая обработка данных проводилась с использованием программ Statistica 10.0, параметрические Microsoft методы Excel, оценки SPSS 12.0. результатов При – этом использовались вычисление средней арифметической (М), среднеквадратичного отклонения (), средней ошибки средней арифметической (m). Оценивали нормальность распределения признаков. Данные обрабатывали с использованием параметрических методов (критерий Стьюдента, дисперсионный анализ) при нормальном распределении признаков и непараметрическими методами (Мана - Уитни, знаков) при отклонении данных от нормального закона распределения. Сравнение средних (post-hoc) для исключения ошибки множественного сравнения проводили с использованием критерия Шеффе (Scheff). Достоверность изменений признавалась при вероятности ошибки р меньше или равно 0,05 (р<0,05). На основе данных строились динамические ряды, их графическая визуализация. Проводилось построение линейных регрессионных моделей и оценка их достоверности. Анализ проводили с использованием пакета статистических программ Statistica 10.0 [89]. 29 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 3.1. Исследование терапевтической эффективности препарата сравнения – эстрадиол+дроспиреноном (анжелик) у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе. Фармакотерапия климактерического синдрома у женщин является важной проблемой гинекологии и фармакологии. Лекарственные препараты для патогенетической терапии климактерического синдрома находят наиболее широкое применение в настоящее время. Для коррекции нейровегетативных, психоэмоциональных, эндокринно-метаболических нарушений и профилактики урогенитальных расстройств и снижения постменопаузального остеопороза используются лекарственные препараты из группы менопаузальной гормональной терапии, фитоэстрогенов и фитогормонов [2; 63; 16]. За рубежом от 43% до 63% женщин для фармакотерапии КС получают МГТ, тогда как в нашей стране только три процента женщин применяют МГТ. Такое редкое использование ЛП из группы МГТ в период менопаузы обосновывается обращением женщин с КС к врачам других специальностей, а не к гинекологам [17]. Было установлено, что препарат сравнения — эстрадиол+дроспиренон (анжелик) уже через 4,10±0,28 суток приводил к нормализации сна, исчезновению головной боли (через 9,6±0,2 суток) и приливов жара, потливости — через 3,5±0,2 суток. Через 10 дней от начала фармакотерапии пациентки отмечали улучшение настроения, памяти и повышение умственной и физической работоспособности. На этом сроке наблюдения все женщины отмечали прилив сил. Один месяц спустя от начала лечения женщины отмечали отсутствие болей в мышцах и суставах. Эстрадиол+дроспиренон (анжелик) вызывал быстрое наступление улучшения состояния здоровья женщин с КС. Обследование женщин и оценка ММИ позволили выявить, что у всех обследуемых женщин с КС средней степени тяжести регистрировались нейровегетативные, психоэмоциональные и эндокринно-метаболические нарушения, проявляющиеся неравнозначно. Нейровегетативные нарушения были достоверно выражены более в 2,97 раза, чем психоэмоциональные и 2,63 раза, чем 30 эндокринно-метаболические. ММИ был равен 45,50±0,78, что соответствовало значению, определяющему КС умеренной степени тяжести согласно литературным данным [63]. По мнению ряда ученых, среди женщин, страдающих КС, превалируют больные с умеренной степенью тяжести. Они составляют 50 и более процентов по сравнению с легкой и тяжелой степенью течения [73]. В связи с этим выбранная нами тактика формирования представленной выборки больных для анализа терапевтической эффективности в динамике при шестимесячном курсовом введении комбинированного препарата эстрадиола с дроспиреноном является обоснованной. В таблице климактерического 4 представлены синдрома у вышеописанные пациенток до лечения характеристики (исходный этап исследования) и изменения параметров индекса Куппермана при лечении эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) в динамике. Таблица 4 - Динамика изменения показателя ММИ и его симптомокомплексов в группе женщин, принимавших комбинацию эстрадиола с дроспиреноном с первого по шестой месяц от начала лечения Сроки исследования, мес. Исходный 1 мес. 2 мес. 3 мес. 4 мес. 5 мес. 6 мес. Общий ММИ, баллы 45,50±0,78 36,71±1,18* 30,36±0,85* 25,43±0,71* 18,57±0,50* 13,86±0,39* 9,57±0,39* Нейровегетативные, баллы 26,50±0,51 21,00±0,73* 17,14±0,57* 14,57±0,58* 10,21±0,41* 7,29±0,32* 5,14±0,27* Психоэмоциональные, баллы 8,93±0,34 7,64±0,39* 6,64±0,31* 5,43±0,20* 4,21±0,19* 3,43±0,17* 2,43±0,17* Эндокриннометаболические, баллы 10,07±0,34 8,07±0,32* 6,57±0,23* 5,43±0,14* 4,14±0,10* 3,14±0,10* 2,00±0,15* * - p <0.05 по отношению к исходному уровню Как видно из данных таблицы 4, эстрадиол+дроспиренон (анжелик), с первого по шестой месяцы приема ЛП равнозначно достоверно снижал нейровегетативные и эндокринно-метаболические проявления КС у пациенток. Следует отметить, что до терапии (исходный уровень) нейровегетативные нарушения составили 58,2% от общего ММИ, в то время как эндокриннометаболические – 22,1% и психоэмоциональные – 19,6% соответственно. Можно сделать предположение, что комбинированный лекарственный препарат начинает 31 корригировать нейровегетативные нарушения раньше, чем эндокринно- метаболические и психоэмоциональные. ЛП в последующее время приема однонаправленно снижал как нейровегетативные, так и эндокринно- метаболические нарушения. Такая же направленность действия препарата проявлялся и в отношении психоэмоциональных нарушений у женщин с КС. Регистрировалось достоверное снижение этих нарушений, хотя и менее выраженные по сравнению с нейровегетативным и эндокринно-метаболическими симптомокомплексами. После окончания шестимесячного курса приёма ЛП отмечается значимое снижение нейровегетативных, эндокринно-метаболических и психоэмоциональных нарушений у женщин с КС на 80,6%; 80,1% и 72,8% соответственно. При увеличении продолжительности фармакотерапии ЛП наблюдается однонаправленное снижение ММИ и к концу курса фармакотерапии он снижался на 78,9%. Одним из подходов, позволяющих оценить степень тяжести патологического процесса, его динамику во времени и эффективность проводимого лечения, является оценка качества жизни (КЖ). КЖ является интегральной характеристикой физического, психологического, эмоционального и социального функционирования обследуемого, основанная на его субъективном восприятии [26]. Оценка КЖ пациенток с КС в периоды пременопаузы, менопаузы и постменопаузы выявила его снижение по сравнению КЖ молодых женщин и показателями общей российской популяции [52]. В таблице 5 представлены данные, показывающие динамику изменений значений КЖ пациенток с КС, применявших в течение шести месяцев эстрадиол+ дроспиренон (анжелик). Анализ данных таблицы 5 показывает, что лекарственный препарат через один месяц от однонаправленно начала фармакотерапии повышает ролевое пациенток с функционирование, КС достоверно обусловленное физическим состоянием (RP) от 99,9 до 339,9 %% по сравнению с исходным этапом исследования. Регистрируется значимое улучшение эмоционального состояния женщин, сопровождающееся повышением значений КЖ – RE со второго по шестой 32 месяцы приема препарата на 90-219%% соответственно. Терапия ЛП у пациенток достоверно снижает интенсивность боли (BR), начиная со второго месяца лечения на 27,2 – 159,4%%. Улучшение качества жизни женщин с климактерическим синдромом при лечении происходит на этих сроках исследования, о чем свидетельствуют достоверное повышение показателей КЖ: SF (на 31,1-126,6%%); GH (на 7,4-81,2%%); PF (на 47,7- 53,5 %% с четвертого по шестой месяцы), т.е. пациентки становятся социально активными, указывают на улучшение своего общего состояния здоровья и их физическое состояние не ограничивает выполнение физических нагрузок. Только после завершения шестимесячного курса терапии пациентки ощущают себя полными сил и энергии (VT был значимо повышен на 36,3%) и отмечают снижение тревожных, депрессивных переживаний (MH был выше на 26,7%). Фармакотерапия сопровождалась достоверным повышением интегральных показателей психологического (ТМН) и физического (ТРН) компонентов жизни пациенток с климактерическим синдромом, начиная с двух месяцев и по завершении курса лечения препаратом на 21,4 – 74,1 и 3,4 – 22,8%% соответственно. Таблица 5 - Динамика КЖ пациенток с КС на фоне курсового введения ЛП и контрольных женщин (M±m – баллы) Сроки, мес. 0 1 2 3 4 5 6 Контроль 0 1 2 3 4 5 6 Контроль PF 56,07±6,21 61,07±5,82 59,64±4,90 67,14±4,65 82,86±1,14* 82,14±0,86* 86,07±1,19*, # 71,4±3,49 VT 40,36±4,76 44,29±4,77 45,36±4,08 54,64±3,21 46,43±1,52 46,43±1,52 55,00±1,57* 56,60±2,49 RP 17,86±5,52 26,79±6,66 35,71±7,74* 73,21±7,62* 75,00±2,62* 83,93±3,32* 78,57±3,57* 77,00±4,50 SF 40,18±5,89 52,68±6,31* 49,11±5,32* 61,61±4,44* 79,46±2,49* 85,71±2,89* 91,07±2,43*, # 54,00±2,51 *- p <0.05 по отношению к исходному уровню # - p <0.05 по отношению к группе контроля BP 33,86±5,70 39,50±5,80 43,07±5,96* 54,43±5,10* 75,14±0,80* 92,00±2,58* 87,86±2,61*, # 77,04±2,92 RE 23,81±8,86 38,10±10,97 45,24±8,98* 54,76±6,64* 66,67±0,00* 73,81±3,79* 76,19±4,18* 70,66±5,09 GH 42,50±2,86 45,64±2,76* 46,93±2,77 52,36±3,57* 76,50±1,30* 64,00±1,40* 77,00±1,62*, # 55,96±1,05 MH 49,14±4,16 51,71±3,76 52,29±3,85 52,57±3,70 55,14±1,20 50,29±0,91 62,29±1,09* 65,76±2,39 TPH 43,14±1,27 44,12±1,35 44,62±1,44* 50,00±1,32* 51,95±0,48* 56,73±0,58* 52,98±0,70* 51,24±1,12 TMH 26,96±3,66 32,73±3,65 32,50±3,37* 36,09±2,43* 40,22±1,05* 40,84±1,24* 46,95±0,96*, # 38,09±1,25 33 Терапия женщин с КС препаратом приводило к достоверному повышению семи параметров SF-36: из них физическое функционирование, ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием, социальное функционирование, интенсивность боли достигали высоких показателей КЖ – 81100 баллов; ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием, психическое здоровье, общее состояние здоровья достигали повышенного показателя КЖ, значения которых располагались в диапазоне 61-80 и выше баллов. Три параметра SF-36: жизненная активность, психологический компонент здоровья и физический компонент здоровья при терапии больных эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) достигали среднего показателя КЖ– 4160 баллов. Кроме того, следующие показатели КЖ женщин с КС были достоверно выше, чем у пациенток без климактерического синдрома (контрольная группа): PF – на 20,5%; RP – на 2%; ВR – на 14%; GH – на 37,5%; TPH – на 3,4%; SF – на 68,6%; RE – на 7,8%; TMH – на 23,3%. Параметры МН (самооценка психического состояния) был значимо на 5,3% и VT (жизненная активность) – на 2,9% ниже при терапии анжеликом у женщин с КС, чем в группе контроля. Таким образом, можно сделать заключение, что эстрадиол+дроспиренон (анжелик) при шестимесячном курсе фармакотерапии повышает КЖ больных с климактерическим синдромом умеренной степенью тяжести. В ряде исследований качества жизни женщин препарат эстрадиол+дроспиренон (анжелик) также улучшал его в разной степени в зависимости от тяжести и длительности климактерического синдрома при многократном применении (6 - 12 месяцев) [67; 95]. Результаты оценки самочувствия, активности и настроения обследуемых женщин КС с использованием опросника САН представлены в таблице 6. Анализ данных этой таблицы позволил выявить, что у пациенток с климактерическим синдромом отмечается достоверное снижение всех параметров опросника САН на исходном этапе исследования. После завершения трехмесячного и шестимесячного курсов фармакотерапии эстрадиол+дроспиренон 34 (анжеликом) отмечалось достоверное повышение самочувствия (на 32,5 и 29,3% %) и активности (35,2 и 37,6%%) и пациентки характеризовали их как оптимальный уровень оценки своего состояния. На этих сроках исследования регистрировалось значимое повышение настроения у женщин (на 28,2 и 32,2 %%), которое оценивалось пациентками как высокий уровень оценки своего состояния. Таблица 6 - Данные исследования самочувствия активности и настроения женщин с КС в динамике при фармакотерапии анжеликом (M±m – баллы) Исходно 1 мес 3 мес 6 мес Самочувствие 4,14±0,21 4,40±0,18 5,48±0,05* 5,35±0,05* Активность 3,96±0,18 4,32±0,15 5,35±0,10* 5,36±0,04* Настроение 4,36±0,29 4,56±0,25 5,60±0,06* 5,77±0,06* *- p <0.05 по отношению к исходному уровню Результаты исследования женщин позволили выявить наличие умеренной реактивной и личностной тревожности у них на исходном этапе исследования. Эстрадиол+дроспиренон (анжелик) однонаправленно достоверно снижал через 1,2,3,6 месяцев терапии показатели реактивной и личностной тревожности у женщин КС от 41,87 до 37,07 и от 59,13 до 48,07 баллов соответственно. Итоги данного исследования представлены в таблице 7. Таблица 7 - Динамика уровней реактивной и личностной тревожности женщин с КС при курсовом лечении эстрадиол+дроперинон (анжеликом) (M±m – баллы) Параметры Реактивная тревожность Личностная тревожность Исходно 41,87±0,48 1 мес. 40,53±0,42* 2 мес. 39,53±0,35* 3 мес. 38,13±0,31* 6 мес. 37,07±0,27* 59,13±0,69 56,53±0,75* 54,20±0,72* 51,07±0,62* 48,07±0,53* * - p <0.05 по отношению к исходному уровню Таким образом, на основании результатов исследования терапевтической эффективности эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) можно констатировать, что препарат при курсовом назначении повышает настроение, улучшает самочувствие, активность и снижает реактивную и личностную тревожность у женщин с климактерическим синдромом. Общепринято, что климактерический синдром возникает у женщин из-за повышения уровня гонадотропных гормонов гипофиза, дефицита эстрогенов и 35 прогестерона [2]. Для ответа на вопрос: как меняется уровень этих гормонов и в какой мере корригирует курс терапии препаратом эти нарушения в динамике у женщин с климактерическим синдромом умеренной степени тяжести нами были проведены исследования, результаты которых позволили бы ответить на поставленные вопросы. Таблица 8 - Содержание гормонов в сыворотке крови женщин с КС на 3 и 6 месяцах терапии и влияние курсового введения эстрадиола с дроспиреноном (анжеликом) Срок (мес.) 0 (исходный) 3 6 ФСГ(мМе/Л) 95,17±4,05 20,85±3,55* 10,52±1,42* ЛГ(мМе/Л) 46,07±4,77 12,73±1,62* 9,94±1,22* Эстрадиол(пг/мл) 12,41±0,73 51,66±3,83* 41,86±2,42* *- p <0.05 по отношению к исходному уровню Выявлено, что у исследуемых женщин было снижено содержание эстрадиола и повышены содержание ФСГ и ЛГ (таблица 8). Препарат достоверно повышал содержание эстрадиола на 416,3% и на 337,3% после трёхмесячного и шестимесячного курсов приёма соответственно. Содержание ФСГ и ЛГ на этих сроках регистрации были снижены на 78,1; 72,4 и на 88,9; 78,6%% соответственно. Следует отметить, что трехмесячный курс терапии женщин с КС умеренной степенью тяжести приводил к резкому снижению содержания ФСГ и ЛГ (в 4,6 и 3,6 раза соответственно) и резкому повышению эстрадиола (в 4,2 раза) по отношению к исходному этапу исследования. За последующие три месяца отмечалось снижение ФСГ и ЛГ в 1,98 и 1,3 раза, а повышение эстрадиола – в 1,2 раза. Таким образом, шестимесячный курс приёма эстрадиола с дроспиреноном (анжелика) корригировал нарушения содержания изучаемых гормонов: эстрадиола и ФСГ, ЛГ у женщин с климактерическим синдромом умеренной степени тяжести. Эстрадиол+дроспиренон (анжелик) при шестимесячном приеме не менял концентрацию глюкозы в крови женщин с КС и содержание общего белка в сыворотке крови. Регистрировалось достоверное повышение общего билирубина на сроках 4, 5, и 6 месяцев от начала применения препарата на 5,2%, 4,9%, 5,3 % соответственно. Активность ферментов – АЛТ и АСТ повышались значимо со второго по пятый и с первого по шестой месяцы на 8 -14% и от 2,6 до 13,3% 36 соответственно. Уровень мочевины был достоверно снижен с четвертого месяца по шестой месяц относительно исходного от 2,8 до 4,1 % соответственно. Свертываемость крови была значимо снижена по отношению исходного этапа исследования на 4,7% и 5,1% через пять, шесть месяцев применения эстрадиола+дроспиренона (анжелика). Препарат после трех месяцев применения до конца исследования достоверно повышал содержание холестерина (на 22,7%, 20,6%, 18,7% и 14% через 3,4,5,6 месяцев соответственно) по сравнению с исходным уровнем (таблица 9). Таблица 9 - Динамика изменений биохимических показателей и времени свертываемости крови у женщин с КС, принимавших эстрадиол+дроспиренон (анжелик) Исходный 1 мес. 4,34±0,09 4,52±0,11 2 мес. 4,39±0,07 3 мес. 4,45±0,10 4 мес. 4,44±0,11 5 мес. 4,50±0,10 6 мес. 4,38±0,09 Глюкоза (мкмоль/л) Общий 67,88±0,42 67,33±0,53 68,91±0,26* 68,17±0,43 68,65±0,54 68,57±0,40 68,13±0,36 белок(г/л) Общий 12,93±0,25 12,96±0,24 13,30±0,41 13,66±0,26 13,60±0,18* 13,57±0,18* 13,61±0,19* билирубин (мкмоль/л) Холестерин 4,70±0,13 5,72±0,56 5,19±0,28 5,77±0,23* 5,67±0,16* 5,58±0,16* 5,36±0,16* (мкмоль/л) ALT(Е/л) 16,16±0,07 16,27±0,13 18,43±0,43* 17,62±0,24* 17,46±0,23* 17,50±0,23* 16,18±0,24 AST(Е/л) 14,23±0,09 14,61±0,15* 15,33±0,29* 15,74±0,32* 16,12±0,26* 16,11±0,25* 15,99±0,22* Мочевина 7,19±0,04 7,13±0,08 7,17±0,07 7,06±0,06 6,99±0,06* 6,91±0,06* 6,90±0,07* (мкмоль/л) Свёрт. 302,78±3,88 298,57±4,31 291,48±4,82 292,33±3,92 296,96±4,14 288,70±3,03 287,39±2,29 крови(сек.) * * *- p <0.05 по отношению к исходному уровню Анализ изменений исследованных интегральных биохимических показателей позволяет предполагать, что эстрадиол+дроспиренон (анжелик) при курсовом введении, хотя и не вызывал стойких изменений их значений, но его нельзя рассматривать как метаболически нейтральный. Препарат при длительном применении, начиная с трех месяцев, способствовал возрастанию концентрации холестерина. Анализ литературы показывает, что эстрадиол+дроспиренон (анжелик) корригирует антропометрические показатели пациенток с КС [67]. По данным настоящего исследования показано, что эстрадиол+дроспиренон (анжелик) 37 вызывал достоверное изменение антропометрических показателей только после двухмесячного курса терапии. Так, масса тела, индекс массы тела, показатель ОТ/ОБ достоверно снижались с третьего по шестой месяцы исследования (таблица10). Таблица 10 - Динамика изменений антропометрических показателей и параметров артериального давления и числа сердечных сокращений Срок (мес.) 0 1 2 3 4 5 6 Масса тела, кг 75,80±1,43 75,55±1,50 75,73±1,47 75,29±1,44* 74,26±1,42* 73,65±1,38* 73,26±1,37* ОТ/ОБ 0,84±0,01 0,84±0,01 0,84±0,01 0,83±0,01* 0,83±0,01* 0,83±0,01* 0,83±0,01* ИМТ, кг/м2 28,78±0,79 28,66±0,82 28,72±0,81 28,59±0,80* 28,20±0,80* 27,93±0,79* 27,82±0,79* САД, мм рт.ст. 125,83±2,17 122,22±1,22* 120,96±0,89* 122,83±0,88 119,13±0,81* 116,52±1,42* 114,57±1,40* ДАД, мм рт.ст. 82,74±1,73 82,00±1,25 80,17±1,22 82,39±0,76 79,13±0,87 78,26±1,46 73,70±1,51* ЧСС, уд/мин 83,57±1,03 83,30±1,15 84,00±0,81 82,65±0,63 81,78±0,42 81,87±0,61 84,39±0,70 * - p < 0.05 к исходному Анализ динамики показателей сердечно-сосудистой системы (САД, ДАД и ЧСС) выявил, что уровень САД имел достоверное снижение с первого месяца наблюдения. Достоверное снижение значений ДАД фиксировалось лишь на шестом месяце. Показатель ЧСС не изменялся (таблица 10). Сопоставление исходных значений ДАД с нормами, рекомендованными Российской ассоциацией кардиологов, показал, что только 65,3% женщин имели целевые значения ДАД. Назначение исследуемого ЛП повышало долю пациенток, имеющих целевой уровень ДАД со второго месяца наблюдения до 95,7% до конца исследования (таблица 11). Таблица 11 - Влияние терапии анжеликом на долю женщин, имевших ДАД выше нормы.** * - p < 0.05 к исходному ** - Рекомендации Российского общества кардиологов (ВНОК, 2008) Совокупность полученных данных позволяет заключить, что эстрадиол+дроспиренон (анжелик) оказывал выраженную терапевтическую эффективность, которая проявлялась коррекцией нейровегетативных, эндокринно- 38 метаболических и психоэмоциональных симптомокомплексов климактерического синдрома и повышает показатели качества жизни пациенток. Однако, высокая стоимость препарата, длительность курсов терапии и отсутствие его в списках ЖНВЛП делает малодоступным его для широкого круга женщин с климактерическим синдромом, так как лечение проводится амбулаторно и пациентки вынуждены приобретать ЛП за личные средства. 3.2. Изучение влияния курсового назначения тиболона (ледибона) – препарата сравнения на состояние здоровья женщин с климактерическим синдромом умеренной степенью тяжести в постменопаузе. В последние десятилетия для избирательной регуляции эстрогенной активности в тканях и коррекции проявлений климактерического синдрома у женщин в постменопаузе широко используется лекарственный препарат ливиал (тиболон). При клинических исследованиях, дизайн которых позволял оценить терапевтическую широту и безопасность ливиала, назначенного в течение трех месяцев женщинам, находящихся в постменопаузе, в различных дозах: 0,625; 1,25; 2,5 и 5,0 мг, было выявлено, что терапевтический эффект препарата в дозе 2,5 мг регистрировался через один месяц и способствовал большему снижению климактерических синдромов, чем в дозе 1,25 мг. В дозе 5 мг при курсовом введении он оказывал терапевтический эффект, сопоставимый с дозой 2,5 мг. Однако, в большей дозе препарат в два раза повышал число влагалищных кровотечений. Дальнейшие исследования показали обоснованность применения тиболона в клинической практике у женщин с климактерическим синдромом в дозе 2,5 мг при различных курсах терапии и его безопасность [69, 93, 115]. В связи с тем, что во всем мире для повышения доступности больным и имеющих более низкую стоимость, чем оригинальные лекарственные препараты, все большее внимание привлекают воспроизведенные (дженерики), которые по терапевтической эффективности, безопасности не уступают оригинальным [12]. Дженериком тиболона является препарат ледибон (Зентива, Чешская республика), зарегистрированный для применения в практической медицине Минздравом РФ в 2009 году. В доступной литературе крайне мало работ, посвященных ледибону [78], 39 поэтому дальнейшее углубленное пострегистрационное клиническое исследование его представлялось важным. С другой стороны, как один из препаратов тиболон рекомендован на основе доказательной медицины для лечения КС у женщин и поэтому ледибон был выбран нами как препарат сравнения. Целью настоящего раздела работы явилось изучение терапевтической эффективности ледибона (тиболона) на течение климактерического синдрома умеренной степени тяжести и качества жизни женщин (КЖ) при ежедневном шестимесячном приеме в дозе 2,5 мг через один год после наступления менопаузы в динамике. Было выявлено, что женщины в постменопаузе, страдающие климактерическим синдромом, предъявляли жалобы на головные боли, плохую переносимость высокой и низких температур, потливость, сухость кожи, повышенную возбудимость, нарушение сна, наличие приливов. Кроме того, многие из них отмечали быструю утомляемость, смену настроения, наличие депрессии, снижение памяти. Все женщины подчеркивали снижение сексуальной активности и либидо, сухость слизистой влагалища. Часть женщин страдали от болей в мышцах и суставах. В целом, по мнению обследованных пациенток, отмечалось ухудшение состояния здоровья, связанное с дезрегуляцией менструального цикла, затем с наступлением менопаузы [100]. Большинство пациенток улучшение состояния здоровья начали отмечать через семь дней от начала фармакотерапии тиболоном (ледибоном), характеризующиеся улучшением сна (через 8,2±0,2 суток), снижением числа приливов, потливости (через 7,8±0,2 суток), приступов головной боли и головокружений через 12,40±0,45 суток от начала фармакотерапии. Как видно из данных таблицы 12, у исследуемых пациенток с климактерическим синдромом до начала лечения (исходный этап исследования) было выявлено превалирование нейровегетативных симптомов, составившие 26,08±0,62 баллов, чем психоэмоциональные и эндокринно-метаболические симптомокомплексы, равные 9,69±0,26 и 9,19±0,27 баллов соответственно. 40 Модифицированный менопаузальный индекс (ММИ) на исходном этапе исследования составил 44,96±0,63 баллов. Таблица 12 – Влияние тиболона (ледибона) при курсовом приеме на показатели индекса Куппермана у женщин с климактерическим синдромом в динамике Сроки исследования, мес. Исходно 1 мес. 2 мес. 3 мес. 4 мес. 5 мес. 6 мес. Общий ММИ, Нейробаллы вегетативные, баллы 44,96±0,63 26,08±0,62 36,62±0,45* 20,88±0,36* 30,00±0,27* 17,19±0,18* 24,96±0,36* 14,38±0,19* 19,19±0,39* 10,73±0,22* 15,69±0,34 * 8,38±0,20 * 11,85±0,32 * 6,27±0,18 * Психоэмоциональные, баллы 9,69±0,26 8,08±0,16* 6,81±0,11* 5,46±0,11* 4,42±0,11* 3,85±0,11* 2,92±0,12* Эндокриннометаболические, баллы 9,19±0,27 7,65±0,17* 5,88±0,14* 5,12±0,16* 4,04±0,17* 3,46±0,13* 2,65±0,14* * - p <0.05 по отношению к исходному уровню; Как видно из таблицы 12, тиболон (ледибон) в дозе 2,5 мг при шестимесячном приеме достоверно по сравнению с исходным этапом исследования однонаправленно по мере удлинения курса терапии снижал нейровегетативные проявления на 75,9%, психоэмоциональные и эндокринно-метаболические на 69,8% и 71,2% соответственно. По сравнению с исходным этапом ММИ был значимо снижен на 73,6%. Результаты исследования позволяют констатировать, что тиболон (ледибон) проявляет терапевтическую эффективность, значимо однонаправленно ежемесячно снижая проявления климактерического синдрома у женщин в постменопаузе. Как видно из данных таблицы 13, трехмесячный прием пациентками тиболона (ледибона) приводил к значимому повышению содержания эстрадиола на 454,8%, а в последующие три месяца – на 272,5% по сравнению с исходным этапом исследования. Содержание ФСГ и ЛГ было снижено на 82,7% и на 66,9% через три месяца от начала лечения, на 90,9% и 76,9% – после 6 месяцев соответственно. Подобные изменения содержания уровня изучаемых гормонов при лечении женщин с климактерическим синдромом ливиалом (тиболоном) выявлена и другими исследователями [84]. 41 Таблица 13 - Влияние курсового введения тиболона (ледибона) после трех и шести месяцев приема на содержание гормонов в сыворотке крови женщин с КС Срок (мес.) 0 3 6 ФСГ (мМе/Л) 98,30±3,78 17,03±2,11* 8,87±0,55* ЛГ (мМе/Л) 43,50±2,36 14,37±0,98* 10,07±0,74* Эстрадиол (пг/мл) 10,60±0,82 56,69±2,19* 39,48±1,29* * - p <0.05 к исходному Тиболон (ледибон) при курсовом введении не менял САД и только на сроках регистрации – 2 и 6 месяцев оказывал достоверное снижение ДАД на 6,4% и 5,5% соответственно. Пяти и шестимесячный курсы терапии тиболоном (ледибоном) приводил к значимому снижению ЧСС на 4,6% и 7,4% у пациенток в постменопаузе (таблица 14). Согласно ранее нами полученных данных, тиболон (ливиал) приводил к снижению, как САД, так и ДАД, повышенные у женщин с КС средней тяжести в постменопаузе на 9,8% и 15,7% соответственно. Таблица 14 - Динамика изменений параметров артериального давления и числа сердечных сокращений при курсовом применении тиболона (ледибона) у женщин с КС Срок (мес.) 0 1 2 3 4 5 6 САД, мм рт.ст. 120,88±2,36 121,73±1,89 117,69±1,57 119,42±0,80 120,31±0,92 120,19±1,06 118,08±0,88 ДАД, мм рт.ст. 81,54±1,60 78,54±1,86 76,35±1,65* 79,23±0,82 81,35±0,76 80,38±1,00 77,12±1,08* ЧСС, уд/мин 83,85±1,55 80,08±1,66 81,04±1,10 80,92±0,86 80,12±0,75 80,04±1,08* 77,65±0,96* * - p < 0.05 к исходному показателю Таблица 15 - Динамика изменений антропометрических показателей у женщин с КС, принимавших тиболон (ледибон) Срок (мес.) 0 1 2 3 4 5 6 ОТ (см) ОБ (см) Масса тела (кг) Рост (м) ОТ/ОБ ИМТ (кг/м2) 83,54±1,25 83,27±1,22 83,15±1,24 83,13±1,18 82,42±1,21* 82,27±1,26 81,22±1,14* 100,46±1,64 99,65±1,59* 99,42±1,58* 99,19±1,55* 98,54±1,58* 97,88±1,54* 97,19±1,51* 77,05±1,24 75,88±1,18* 75,87±1,18* 75,70±1,20* 74,92±1,25* 74,18±1,25* 73,65±1,26* 1,65±0,01 1,65±0,01 1,65±0,01 1,65±0,01 1,65±0,01 1,65±0,01 1,65±0,01 0,83±0,01 0,83±0,01 0,83±0,01 0,84±0,01* 0,83±0,01 0,84±0,01 0,83±0,01 28,38±0,51 27,95±0,49* 27,94±0,48* 27,88±0,49* 27,59±0,49* 27,31±0,49* 27,12±0,49* * - p < 0.05 к исходному показателю Было зарегистрировано, что тиболон (ледибон) однонаправленно достоверно снижал массу тела, индекс массы тела, объем бедер по сравнению с исходными их 42 значениями у пациенток на всех сроках исследования (таблица 15). Тиболон также вызывал коррекцию измененных в постменопаузе антропометрических параметров у женщин [112]. Шестимесячный курс терапии тиболоном (ледибоном) не приводил к изменению содержания глюкозы, содержания общего белка в сыворотке крови (таблица 16). Таблица 16 - Динамика изменений биохимических показателей сыворотки крови у женщин с КС, принимавших тиболон (ледибон) Сроки Глюкоза (ммоль/л) Исходно 1 мес. 2 мес. 3 мес. 4 мес. 5 мес. 6 мес. 4,37±0,06 4,58±0,07 4,23±0,08 4,35±0,10 4,42±0,12 4,59±0,10 4,39±0,09 Общий белок Общий (г/л) билирубин (мкмоль/л) 69,00±0,44 12,84±0,20 69,41±0,46 13,05±0,14 67,86±0,41 13,53±0,25* 68,38±0,46 14,05±0,27* 68,62±0,45 13,60±0,21* 68,62±0,30 13,59±0,19* 68,08±0,29 13,40±0,16* Холестерин AЛT (Е/л). (ммоль/л) AСT (Е/л) 4,78±0,11 4,87±0,09 5,19±0,15* 5,18±0,12* 5,60±0,14* 5,36±0,12* 5,39±0,11* 14,69±0,17 15,22±0,23* 15,31±0,32 15,30±0,28 15,84±0,32* 15,98±0,31* 16,01±0,29* 16,67±0,13 17,05±0,18 17,08±0,24 17,38±0,18* 17,63±0,16* 17,70±0,16* 17,58±0,17* * - p < 0.05 к исходному Препарат, начиная с двухмесячного по шестимесячный курсы назначения, вызывал значимое повышение содержания общего холестерина и билирубина. Отмечалось достоверное повышение активности ферментов: АЛТ (от 4,3% до 6,2%) на сроках 3-6 месяцев и АСТ (от 3,6% до 8,9%) через 1,4-6 месяцев от начала приема препарата. На одном сроке наблюдения – через месяц от начала терапии тиболон (ледибон) вызывал достоверное повышение времени свертывания крови на 3,7%. Следует отметить, что, хотя и значения ряда биохимических параметров не превышали допустимые пределы референсного диапазона, кроме повышенного содержания холестерина, нельзя утверждать, что тиболон (ледибон) не является метаболически нейтральным препаратом. Качество жизни исследуемых женщин исследовалось на исходном этапе и в последующем с интервалом один месяц до завершения курса применения тиболона (ледибона) и контрольной группы женщин без КС. Данные представлены в таблице 17. 43 Таблица 17 - Показатели качества жизни женщин с КС, принимавших тиболон (ледибон), и контрольной группы (M±m – баллы) Сроки исследован ия, мес. До лечения 1 2 3 4 5 6 Контроль Параметры качества жизни по шкалам SF-36 PF RP BP 62,50±4,23 # 50,96±7,66 # 45,42±5,27 # 58,65±3,03 48,08±5,53 46,62±3,29 57,31±2,68 65,38±4,18 57,12±2,38* 71,92±2,59* 64,42±6,07 68,81±2,76* 80,38±0,78* 61,54±2,49 74,69±1,09* 84,04±0,39* 85,58±3,15* 85,00±1,74* 85,77±0,53 #* 82,69±2,69* 89,15±1,95 #* 71,4±3,49 77,00±4,50 77,04±2,92 Параметры качества жизни по шкалам SF-36 VT SF RE До лечения 46,15±3,50 # 50,96±5,28 38,46±6,32 # 1 40,00±2,48 52,88±2,53 41,03±6,49 2 42,31±2,50 56,73±2,22 62,82±3,37* 3 54,62±2,42 * 68,27±2,52* 53,85±4,56 4 47,31±1,01 75,48±0,84* 65,38±2,25* 5 47,31±1,01 87,98±1,62* 75,64±2,96* 6 59,42±1,50 * 88,94±2,12 #* 70,51±2,13* Контроль 56,60±2,49 54,00±2,51 70,66±5,09 GH TPH 48,58±2,35 # 48,92±1,59 53,65±1,57 63,54±2,50 73,46±1,50* 73,38±1,36* 78,12±1,13 #* 55,96±1,05 46,97±1,39 # 47,27±1,10 47,85±0,96 50,27±1,08 50,42±0,40* 54,25±0,47* 53,55±0,38 #* 51,24±1,12 MH 54,31±2,83 # 44,00±2,15 * 48,00±2,47 * 54,92±2,59 55,69±1,23 55,85±1,08 63,23±0,83 * 65,76±2,39 TMH 31,86±2,25 # 29,76±1,70 34,18±1,19 37,81±1,19* 39,86±0,56* 44,07±0,65* 46,12±0,89 #* 38,09±1,25 # - p <0,05 по отношению к группе контроля; * - p <0.05 к исходному Как видно из данных таблицы 17, такие показатели как жизнеспособность (VT), физическое, эмоциональное функционирование (PF, RE) и психологическое здоровье (MH) у женщин контрольной группы демонстрировали хорошее состояние здоровья. Абсолютные значения этих показателей не отличаются от таковых, полученных при оценке качества жизни в общей Российской популяции [64]. В то же время выявлено достоверное снижение качества жизни в этой группе женщин по шкале социального функционирования (SF) на 26,5 %, т.к. этот показатель составил в общей Российской популяции 85,0±1,65 баллов. Снижение ролевого функционирования (RP) на 20,4% и интенсивности боли (BP) на 13,4% указывают на то, что физическое состояние негативно влияет на их повседневную деятельность. Однако, физическое функционирование (PF) в этой группе не отличалось от общероссийской популяции, в то время как общее состояние здоровья (GH) было ниже на 23,65%. Было установлено, что фармакотерапия женщин в постменопаузе препаратом однонаправленно достоверно снижала показатели интенсивности боли (ВР) на 44 96,3%, по сравнению с исходным этапом и указывающие, что боль значительно ограничивала активность и влияла на их способность заниматься повседневной деятельностью, включая работу по дому и вне дома. У женщин отмечалось улучшение эмоционального состояния и показатель (RE) КЖ – ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием, был повышен с 38,5 баллов до 70,5 баллов (на 83,3%). Социальное функционирование (SF) значимо было повышено с третьего по шестые месяцы терапии ледибоном женщин на 33,974,5 %. Повышение показателя жизненной активности – шкалы (VT) было выявлено только на двух сроках исследования через три и шесть месяцев от начала терапии на 18,4 и 28,8% соответственно. Отмечалось значимое повышение физического функционирования (PF) на 15,1 – 37,2% (с третьего по шестой месяцы), что сопровождалось облегчением выполнения физических нагрузок пациентками. По мнению женщин с КС, в процессе терапии общее состояние здоровья у них улучшалось, но показатели шкалы (GH) достоверно повышались только на четвертые – шестые месяцы лечения на 51,2-60,8% соответственно. Было зарегистрировано значимое повышение ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием женщин (RF) – через пять и шесть месяцев терапии на 67,9 и 62,3% соответственно. Психическое здоровье (МН) женщин с климактерическим синдромом было достоверно снижено через один и два месяца на 19,0 и 11,7% соответственно и значимо повышалось только после шестимесячного применения тиболона (ледибона) на 16,4%. Как видно из таблицы 17, интегральный физический компонент здоровья (TPH) в последние три месяца терапии женщин с КС тиболоном (ледибоном) и интегральный психический компонент здоровья (TMH) через два месяца значимо были выше на 7,3 – 14,0% и 38,4 – 44,7% соответственно. Тиболон при курсовом применении также повышал качество жизни женщин с КС [148]. Сравнительная оценка качества жизни контрольной группы женщин в постменопаузе без климактерического синдрома и пациенток с климактерическим синдромом, принимавших в течение шести месяцев тиболон (ледибон), позволила установить, что фармакотерапия не только оказывала нормализующее действие на 45 отдельные параметры качества жизни, но ряд из них: (RP); (SF); (BR) и (TPH) значимо были выше на 7,4; 64,7; 15,7 и 21%% соответственно. Результаты наших исследований показали, что субъективное восприятие состояния здоровья у женщин с климактерическим синдромом достоверно снижено, чем у пациенток в постменопаузе без климактерического синдрома и их качество жизни можно трактовать как пониженным, так как уровень их жизни для разных показателей соответствовало пониженному (21 - 40 баллов) КЖ. Тиболон (ледибон) при курсовом введении приводил к повышению параметров физического функционирования, влияние физического состояния на ролевое функционирование, снижение интенсивности боли до высокого КЖ - 81- 100 баллов и по остальным параметрам SF-36: общее состояние здоровья; влияние эмоционального состояния на ролевое функционирование; психического состояния – до повышенного показателя КЖ – 61-80 баллов и жизнеспособность; социальное функционирование; физический компонент здоровья; психический компонент здоровья – до среднего показателя КЖ – 41- 60 баллов. Результаты оценки самочувствия, активности и настроения обследуемых женщин КС с использованием опросника САН представлены в таблице 18. Таблица 18 - Данные оперативной оценки самочувствия активности и настроения женщин с КС в динамике при фармакотерапии тиболоном (ледибоном) (M±m – баллы) *- p <0.05 по отношению к исходному уровню Анализ данных позволил выявить, что у женщин с климактерическим синдромом отмечается минимально допустимый, достаточный уровень оценки своего состояния здоровья на исходном этапе исследования. После завершения трехмесячного и шестимесячного курсов терапии тиболоном (ледибоном) женщин с КС регистрировалось однонаправленное повышение баллов самочувствия и активности по сравнению с исходным уровнем с 4,0 до 5,3 и 5,4 баллов 46 соответственно, что свидетельствует оптимальному уровню оценки своего состояния пациентами. Высокий уровень оценки настроения отмечали женщины как через 3 месяца (5,4 балла) приема препарата, так и через 6 месяцев (5,7 балла). Результаты исследования женщин позволили выявить наличие умеренной реактивной и личностной тревожности у них на исходном этапе исследования. Тиболон (ледибон) однонаправленно достоверно снижал через 1,2,3,6 месяцев терапии по сравнению с исходным этапом исследования показатели реактивной и личностной тревожности у женщин КС от 42,2 до 36,53 и от 59,73 до 46,87 баллов соответственно. Итоги данного исследования представлены в таблице 19. Таблица 19 - Динамика уровней реактивной и личностной тревожности женщин с КС при курсовом лечении тиболоном (ледибоном) (M±m – баллы) Срок Реактивная тревожность Личностная тревожность Исходно 42,20±0,51 1 мес. 40,60±0,47* 2 мес. 39,20±0,37* 3 мес. 37,80±0,28* 6 мес. 36,53±0,19* 59,73±0,75 56,53±0,82* 53,20±0,86* 49,93±0,61* 46,87±0,39* * - p <0.05 по отношению к исходному уровню Таким образом, на основании результатов исследования терапевтической эффективности тиболона (ледибона) можно констатировать, что препарат при курсовом назначении повышает настроение, улучшает самочувствие, активность и снижает реактивную и личностную тревожность у женщин с климактерическим синдромом. Таким образом, ледибон – дженерик тиболона проявляет терапевтическую эффективность при курсовом лечении женщин, страдающих климактерическим синдромом умеренной степени тяжести, и снижает проявления нейровегетативных, эндокринно-метаболических и психоэмоциональных симптомокомплексов и улучшает качество их жизни. Лекарственный препарат повышает содержание эстрадиола и снижает содержание фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови женщин с КС. Комплаентность пациенток к приему препарата была высокой. 47 Исследование 3.3. отечественного терапевтической эффективности препарата димефосфон применения (диметил- оксобутилфосфонилдиметилат) для лечения женщин с климактерическим синдромом умеренной степенью тяжести Для лечения климактерического синдрома широко используется МГТ. Однако гормональная терапия имеет противопоказания при нелеченых опухолях половых органов и молочных желез, тромбоэмболических заболеваниях, тяжелой дисфункции печени, миоме матке, мигрени и т.д. [2]. Несмотря на широкий круг ЛП, рекомендованных для лечения климактерического синдрома у женщин, большинство из них проявляют нежелательные лекарственные реакции. Поэтому поиск новых отечественных лекарственных препаратов для лечения климактерического синдрома у женщин остается актуальной проблемы фармакологии и гинекологии. В пилотных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях ранее было установлено, что димефосфон в дозе 30 мг/кг при шестимесячном курсе приема равнозначен по терапевтической активности ливиалу (тиболону) в дозе 2,5 мг при лечении женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе [69]. Настоящий раздел работы посвящен оценке терапевтической эффективности димефосфона (диметилоксобутилфосфонилдиметилата) в дозе 50 мг/кг у женщин с климактерическим синдромом умеренной степени тяжести. Димефосфон является малотоксичным канцерогенного, тератогенного препаратом, не проявляет свойств, не проявляет нейротоксического, гепатотоксического, гематотоксического, нефротоксического действий. Препарат широко применяется в различных областях практической медицины более 30 лет и хорошо переносится больными. На исходном этапе исследования пациентки с климактерическим синдромом до начала лечения жаловались на приливы жара, потливость, нарушения сна, сонливость, раздражительность, подавленное настроение, утомляемость. 48 Назначение приема димефосфона улучшало состояние здоровья у пациенток. Через 5,60±0,15 суток от начала терапии женщины отмечали снижение головной боли, уменьшение приступов головокружений и через 7,6±0,2 дня нормализацию сна. На 8,90±0,22 сутки у большинства из них уменьшалось число приливов жара, повышалось настроение и уменьшалась раздражительность, улучшались внимание и память. Димефосфон уменьшал эмоциональное напряжение и беспокойство плавно, непрерывно. Пациентки отмечали, что они стали более сосредоточены и внимательны. На исходном этапе исследования модифицированный менопаузальный индекс (ММИ) составил 43,95±0,47 баллов. Как видно из данных таблицы 20, нейровегетативные симптомокомплексы у женщин превышали психоэмоциональные и эндокринно-метаболические симптомокомплексы в 2,5 и 2,7 раза соответственно. Таблица 20 - Влияние димефосфона при курсовом приеме на показатели индекса Куппермана у женщин с климактерическим синдромом в динамике (M±m – баллы) * - p <0.05 по отношению к исходному уровню; Димефосфон в дозе 50 мг при курсовом приеме однонаправленно достоверно снижал параметры индекса Куппермана. Терапевтический эффект препарата повышался по мере удлинения курса лечения. Так, через 1,2,3,4,5,6 месяцев приема димефосфона ММИ достоверно был снижен на 17,1%, 31,9%, 43,4%, 51,6%, 58,2% и 67,4% соответственно. На этих сроках регистрации достоверное снижение нейровегетативного, психоэмоционального и эндокринно-метаболического симптомокомплексов климактерического синдрома у женщин на всех сроках исследования были равнозначно значимо снижены и после завершения курса лечения димефосфоном их величины были ниже на 69,3%, 68,1% и 61,7% 49 соответственно по сравнению с исходным этапом исследования. Терапевтический эффект димефосфона зависит от используемой дозы. Ранее было показано, что димефосфон в дозе 30 мг/кг при шестимесячном назначении женщинам в постменопаузе с климактерическим синдромом умеренной степенью тяжести приводил к значимому снижению нейровегетативного, психоэмоционального и эндокринно-метаболического параметров Куппермана на 33,8%, 50,7% и 34,0% соответственно. Модифицированный менопаузальный индекс у данной группы женщин составил по сравнению с исходным этапом исследования и был достоверно ниже на 31% [69]. Сопоставление данных настоящего исследования и ранее полученных нами результатов, позволяет полагать, что терапевтическая эффективность димефосфона возрастает при повышении его дозы примерно вдвое. Димефосфон в дозе 50 мг/кг при курсовом приеме оказывал нормализующий тип действия на уровни САД и ДАД по сравнению с исходным этапом исследования на всех сроках исследования (таблица 21). Таблица 21 - Динамика изменений параметров артериального давления и числа сердечных сокращений при курсовом применении димефосфона у женщин с КС Сроки Исходно 1 мес. 2 мес. 3 мес. 4 мес. 5 мес. 6 мес. САД, мм рт.ст. 125,42 ±1,68 117,50 ±1,80* 112,88 ±2,13* 118,65 ±1,35* 122,69 ±1,22 121,54 ±0,87* 120,58 ±0,85* ДАД, мм рт.ст. 80,35 ± 2,00 74,69 ± 2,05* 71,73 ± 1,77* 74,23 ± 1,41* 77,69 ± 1,28 75,77 ± 0,99* 76,54 ± 0,95 ЧСС, уд/мин 83,23 ± 1,16 81,12 ± 1,24* 79,58 ± 1,13* 81,50 ± 1,24 82,50 ± 0,88 83,88 ± 0,76 84,08 ± 0,98 * - p <0.05 по отношению к исходному уровню Число сердечных сокращений у женщин значимо был снижен через один и два месяцев от начала приема препарата на 2,5% и 4,4% соответственно. На остальных сроках значения этого показателя не были изменены. Как ранее нами было выявлено, димефосфон и в дозе 30 мг/ кг при курсовом введении снижал повышенные у женщин в постменопаузе с климактерическим синдромом показатели САД и ДАД [69]. 50 Общепринято считать, что в основе возникновения климактерического синдрома происходит снижение продукции эстрогенов яичниками. Снижение продукции эстрогенов яичниками снимает тормозящее влияние эстрогенов на гипоталамо-гипофизарную систему по механизму отрицательной обратной связи и приводит к повышению уровня гонадотропинов. При этом содержание ФСГ возрастает раньше и достигает более высокого уровня, чем ЛГ [59]. Для выяснения вопросов, связанных с реализацией терапевтического действия димефосфона у исследуемых женщин, были изучены содержание эстрадиола, ФСГ и ЛГ. Было установлено, что трехмесячный курс терапии значимо повышал сниженный уровень эстрадиола на 108,5% и к концу шестимесячного курса – на 163,3%. На этих сроках регистрации уровни ФСГ и ЛГ были достоверно снижены на 39%, 28,8% и 60,3% и 45,9% соответственно (таблица 22). Следует подчеркнуть, что особенностью динамики изменения гормонов под влиянием димефосфона было не резкое, а постепенное изменение их уровня в сыворотке крови женщин с климактерическим синдромом, в отличие от эстрадиола в комбинации с дроспиреноном (анжелика) и тиболона (ледибона). Вместе с тем, значения содержания исследуемых гормонов в сыворотке крови к концу трехмесячного и шестимесячного курсов приема димефосфона женщинами с КС находились в пределах референсного диапазона. Таблица 22 - Влияние курсового введения димефосфона после трех и шести месяцев приема на содержание гормонов в сыворотке крови женщин с КС * - p < 0.05 к исходному Ранее нами было выявлено, что шестимесячный курс терапии женщин с климактерическим синдромом димефосфоном в дозе 30 мг/кг не менял содержание тиреотропного гормона и повышенного уровня фолликулостимулирующего гормона и достоверно снижал содержание пролактина в сыворотке крови [69]. На основании результатов настоящего исследования можно полагать, что димефосфон в дозе 50 мг/кг при курсовом назначении оказывает нормализующий 51 тип действия на уровень гормонов: эстрадиола и ФСГ с ЛГ конкордантно изменённых у женщин с климактерическим синдромом. Интегральные биохимические показатели сыворотки крови: концентрация глюкозы, холестерина, общего билирубина; содержание общего белка; время свертываемости крови и активность аланин- и аспартатаминотрансфераз на фоне курсового введения препарата только на отдельных сроках исследования менялись, но находились в пределах референсного диапазона. Димефосфон не вызывал сдвигов времени свертывания крови по сравнению с исходным этапом исследования (таблица 23). Таблица 23 - Динамика изменений биохимических показателей и времени свертываемости крови у женщин с КС, принимавших димефосфон Параметры Исходный / сроки Глюкоза 4,80±0,08 (ммоль/л) Общий 69,81±0,34 белок (г/л) Общий 14,35±0,20 билирубин (мкмоль/л) Холестерин 5,10±0,07 (ммоль/л) ALT (Е/л) 17,76±0,16 1 мес 2 мес 3 мес 4 мес 4,93±0,06 4,40±0,09* 4,46±0,12* 4,58±0,09 5 мес 6 мес 4,68±0,08 4,67±0,09 70,42±0,37 68,12±0,48 68,58±0,44 68,35±0,46 68,92±0,40 68,38±0,35 * * * * 14,29±0,23 14,54±0,32 14,30±0,29 13,90±0,24 14,19±0,23 14,07±0,21 5,15±0,09 5,29±0,16 5,19±0,13 5,57±0,14* 5,45±0,12* 5,18±0,12 18,13±0,42 17,23±0,23 17,08±0,18 17,22±0,21 17,63±0,20 * * AST (Е/л) 15,26±0,19 15,56±0,51 15,00±0,34 15,19±0,28 15,68±0,27 15,77±0,21 * Мочевина 7,01±0,04 7,11±0,11 6,93±0,09 7,13±0,08 7,05±0,06 7,08±0,04 (ммоль/л) Свёрт. 292,50±3,6 298,92±4,2 277,15±4,3 284,27±3,9 288,08±3,8 289,42±3,3 крови (сек.) 6 7 8* 6 4 1 17,54±0,18 16,00±0,20 * 7,09±0,05 280,00±2,7 2* * - p <0.05 к исходному В таблице 24 представлены антропометрические данные исследуемых женщин с климактерическим синдромом умеренной степенью тяжести. Как видно из данных таблицы 24, димефосфон на всем протяжении курсового приема приводил к неравнозначному изменению массы тела женщин. Через три, четыре и пять месяцев терапии препаратом у пациенток отмечалось достоверное снижение окружности талии на 1,4%, 1,7% и 1,5% соответственно. Индекс массы 52 тела, объем бедер, отношение объема талии к объему бедер у женщин не претерпевали значимых сдвигов при курсовом приеме димефосфона в дозе 50 мг/кг. Таблица 24 - Динамика изменений антропометрических показателей у женщин с КС, принимавших димефосфон * - p <0.05 к исходному Для оценки состояния здоровья и фармакотерапевтической эффективности лекарственных препаратов у женщин с климактерическим синдромом проводится изучение их качества жизни. Показано, что у женщин с климактерическим синдромом качество жизни ухудшается и фармакотерапия в разной степени способствует его улучшению [52]. Качество жизни исследуемых женщин изучалось на исходном этапе и в последующем с интервалом один месяц до завершения курса применения димефосфона (таблица 25). Сравнительная оценка качества жизни женщин в постменопаузе с климактерическим синдромом с качеством жизни пациенток, не страдающих климактерическим синдромом (контрольная группа), позволила выявить его значимое снижение у женщин в постменопаузе. На исходном этапе исследования у этой группы женщин по сравнению с контрольной были достоверно снижены девять показателей качества жизни по SF-36: PF (Физическое функционирование) - на 44,7%; RP (Ролевое функционирование) – на 72,7%); BP (Интенсивность боли) - на 53,3%; GH (Общее состояние здоровья) – на 32,1%; TPH (Физический компонент здоровья) - на 19,0%; VT (Жизненная активность) - на 21,8%; RE 53 (Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием) - на 67,7%); MH (Психическое здоровье) - на 28,6% и TMH (Психологический компонент здоровья) - на 18,6% соответственно. Социальное функционирование (SF) женщин было снижено на 8,6%. По литературным данным, женщины в постменопаузе без климактерического синдрома характеризуются хорошим состоянием здоровья и по качеству жизни отличаются от общероссийской популяции [72] снижением показателей: BR (на 13,4%); RP (на 20,4%); SF (на 26,5%) и GH (на 23,6%) соответственно [52]. Таблица 25 - Показатели качества жизни женщин с КС, принимавших димефосфон в дозе 50 мг/кг, и контрольной группы (M±m – баллы) * - p <0.05 по отношению к исходному уровню; # - p <0,05 по отношению к группе контроля Димефосфон в дозе 50 мг/кг при курсовом приеме, начиная с первого по шестой месяцы терапии, однонаправленно достоверно повышал сниженные показатели качества жизни женщин с климактерическим синдромом. Как видно из данных таблицы 25, препарат к концу шестимесячного курса терапии приводил к достоверному повышению ролевого функционирования, обусловленного физическим и эмоциональным состояниями на 256,3% и 192,3% соответственно; интенсивности боли и физического функционирования на 146,7% и 116,7%; общего 54 состояния здоровья; социального функционирования и психологического компонента здоровья на 102,6%, 76,0 % и 67,8% соответственно. Жизненная активность, психическое здоровье и физический компонент здоровья женщин с климактерическим синдромом после шестимесячного курса терапии димефосфоном были повышены достоверно на 38,1%, 32,3% и 28% соответственно по сравнению с исходным уровнем. Изучение качества жизни используется не только для интегральной оценки состояния здоровья больного, но и в качестве индикативных показателей лечения больных [85]. Результаты наших исследований указывают, что субъективное восприятие состояния здоровья у женщин с климактерическим синдромом достоверно снижено, чем у пациенток в постменопаузе без климактерического синдрома и их качество жизни можно трактовать как пониженное, так как уровень их жизни по разным показателям соответствовало пониженному (21 - 40 баллов) КЖ. Димефосфон при курсовом введении приводил к повышению параметров физического и психического компонентов здоровья до среднего показателя КЖ – 41- 60 баллов и по остальным параметрам SF-36 к повышенному показателю КЖ – 61-80 баллов. Результаты оценки самочувствия, активности и настроения обследуемых женщин КС с использованием опросника САН представлены в таблице 26. Таблица 26 - Данные оперативной оценки самочувствия активности и настроения женщин с КС в динамике при фармакотерапии димефосфоном в дозе 50 мг *- p <0.05 по отношению к исходному уровню Анализ данных этой таблицы позволил выявить, что у женщин с климактерическим синдромом отмечается минимально допустимый, достаточный уровень оценки своего состояния здоровья на исходном этапе исследования. После завершения трехмесячного и шестимесячного курсов терапии димефосфоном регистрируется достоверное однонаправленное повышение баллов самочувствия и 55 активности по сравнению с исходным уровнем с 4,46 и 4,14 до 5,41 и 5,51 баллов соответственно, что свидетельствует оптимальному уровню оценки своего состояния пациентами. Высокий уровень оценки настроения отмечали женщины как через 3 месяца (5,2 балла) приема димефосфона, так и через 6 месяцев (5,8 балла) по сравнению с исходным уровнем. Результаты исследования женщин позволили выявить наличие умеренной реактивной и личностной тревожности у них на исходном этапе исследования. Димефосфон однонаправленно достоверно снижал через 1,2,3,6 месяцев терапии показатели реактивной и личностной тревожности у женщин КС от 42,36 до 37,50 и от 59,43 до 49,14 соответственно. Итоги данного исследования представлены в таблице 27. Таблица 27 - Динамика уровней реактивной и личностной тревожности женщин с КС при курсовом лечении димефосфоном (M±m – баллы) Срок Реактивная тревожность Личностная тревожность Исходно 1 мес 2 мес 3 мес 6 мес 42,36±0,50 40,79±0,38* 39,57±0,36* 38,50±0,25* 37,50±0,23* 59,43±0,98 55,71±1,06* 53,43±1,21* 50,86±1,00* 49,14±0,75* * - p <0.05 по отношению к исходному уровню Таким образом, на основании результатов исследования терапевтической эффективности димефосфона можно заключить, что препарат при курсовом назначении повышает настроение, улучшает самочувствие, активность и снижает реактивную и личностную тревожность у женщин с климактерическим синдромом. Итоги ранее проведенных нами пилотных рандомизированных контролируемых клинических исследований димефосфона в дозе 30 мг/кг и ливиала (тиболона) позволили выявить их равнозначную терапевтическую эффективность при лечении женщин в постменопаузе со средней степенью тяжести климактерического синдрома [69]. Результаты данного клинического исследования показали, что по силе терапевтической эффективности при КС димефосфон в два раза эффективнее при его назначении в дозе 50 мг/кг, чем в меньшей дозе – 30 мг/кг при курсовом его приеме женщинами, страдающими климактерическим синдромом, проявляющиеся снижением нейровегетативных, психоэмоциональных 56 и эндокринно-метаболических симптомокомплексов. Препарат повышает качество их жизни. Мы полагаем, что эффекты димефосфона при этой патологии могут быть связаны с его вегетотропными, церебропропротекторными свойствами. Мнемотропными и ноотропными свойствами димефосфона обусловлены его способность улучшать память, внимание и процессы мышления у женщин, сниженных при данной патологии. В реализации терапевтического действия димефосфона у женщин с климактерическим синдромом немаловажное значение имеют его антигипоксическое и стресспротективное свойство, транквилизирующее и антидепрессантное действия. В механизме реализации нейропротективных свойств димефосфона нейромедиаторных играют систем роль значимость (холино-, адрено-, изменений дофамин- и центральных ГАМК- и серотонинергических систем). Препарат проявляет антиоксидантные свойства: повышает активность антиоксидантных ферментов: супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионредуктазы и препятствует накоплению начальных и конечных продуктов перекисного окисления липидов. Димефосфон оказывает нормализующее действие на течение метаболических процессов в тканях, способствует нормализации углеводного и энергетического обмена, восстановлению биосинтетических процессов, направленных на восстановление нарушенных функции организма [1, 4, 5, 6, 92]. Кроме того, в данном исследовании впервые показано, что димефосфон, не являясь гормональным препаратом, повышал сниженное содержание эстрадиола и снижал повышенный уровень ФСГ и ЛГ в сыворотке крови женщин с климактерическим синдромом. На основании проведенных клинических исследований следует отметить, что димефосфон не вызывал нежелательных лекарственных реакций, приверженность к приему препарата была высокая, ни одна из женщин не выбыла из исследования. Терапию женщин с климактерическим синдромом димефосфоном можно легко индивидуализировать. Перспективны дальнейшие исследования монотерапии димефосфоном женщин с тяжелыми проявлениями климактерического синдрома в постменопаузе 57 и изучение терапевтической эффективности димефосфона в комбинации с препаратами МГТ. Кроме того, большой интерес представляют исследования димефосфона у женщин с климактерическим синдромом, сочетающихся с метаболическим синдромом, сердечно - сосудистой патологией, с нарушением мозгового кровообращения. Безусловно, необходимыми являются продолжение изучения механизмов действия димефосфона в реализации его терапевтической эффективности у женщин с климактерическим синдромом. 3.4. Исследование терапевтической эффективности димефосфона в сочетании с эстрадиолом и дроспиреноном (анжеликом) при лечении женщин с климактерическим синдромом Рандомизированное проспективное клиническое исследование терапевтической эффективности димефосфона в сочетании с анжеликом проведены на 25 женщинах с климактерическим синдромом умеренной степенью тяжести. Было установлено, что сочетанное применение препаратов уже через 3,30±0,17 суток приводило к нормализации сна, исчезновению головной боли (через 6,40±0,14 суток) и приливов жара, потливости через 3,1±0,1 суток. Через 6 7 дней от начала лечения пациентки отмечали улучшение настроения, памяти и повышение умственной и физической работоспособности. На этом сроке наблюдения все женщины отмечали прилив сил. Месяц спустя от начала лечения женщины отмечали отсутствие болей в мышцах и суставах. Сочетанное применение препаратов вызывало более быстрое наступление улучшения состояния здоровья женщин с климактерическим синдромом, чем при монотерапии эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) и димефосфоном. При сравнительной монотерапией изменения оценке димефосфоном и симптомокомплексов сочетанного применения эстрадиолом+дроспиреноном Куппермана и препаратов с (анжеликом) модифицированного менопаузального индекса были выявлены следующие данные. Сочетанное применение препаратов приводило к достоверному снижению ММИ на протяжении всего шестимесячного приема. Так, через 1, 2, 3, 4, 5, 6 58 месяцев этот показатель был снижен статистически значимо на 17,2; 35,9; 54,5; 65,7; 74,1; 84,2 %% соответственно по сравнению с исходным уровнем (табл. 28). Как видно из данных таблицы 29, сочетанное применение препаратов через два месяца от начала терапии по способности снижать ММИ достоверно было выше, чем при монотерапии димефосфоном и анжеликом. Сочетанное применение димефосфона и эстрадиола+дроспиренона (анжелика) вызывало статистически значимое снижение нейровегетативного симптомокомплекса у женщин с климактерическим синдромом на 18,8 % - через один месяц; на 38,3 % - через 2 месяца; на 57,6% -через 3 месяца; на 68,6% - через четыре месяца; на 76,8 % - через пять месяцев и на 85,4% - через шесть месяцев по отношению к исходному уровню (см. табл. 30). По силе снижения проявлений нейровегетативного симптомокомплекса у пациенток сочетанное применение препаратов превышает эстрадиол+дроспиренон (анжелик) и димефосфон при монотерапии, начиная после трехмесячного курса лечения. Таблица 28 - Влияние исследуемых препаратов и их комбинации на ММИ у женщин с климактерическим синдромом в динамике (M±m – баллы) Сроки Анжелик Исход 1мес. 2мес. 3мес. 4мес. 5мес. 6мес. 45,50±0,78 36,71±1,18* 30,36±0,85* 25,43±0,71* 18,57±0,50* 13,86±0,39* 9,57±0,39* Димефосфон p к группе Анжелик 43,95±0,47 >0.05 36,47±0,34* >0.05 29,95±0,44* >0.05 24,89±0,37* >0.05 21,26±0,29* 0,001064 18,37±0,22* 0,000000 14,32±0,28* 0,000000 Димефосфон +Анжелик 45,51±0,55 37,7±0,45* 29,18±0,45* 20,70±0,37* 15,63±0,30* 11,78±0,28* 7,19±0,27* p к группе Анжелик >0.05 >0.05 >0.05 0,0000 0,000070 0,001717 0,000148 p к группе Димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 0,0000 0,000000 0,000000 0,000000 *- p <0.05 по отношению к исходному уровню Таблица 29 - Динамика влияния исследуемых препаратов их сочетания на нейровегетативный симптомокомплекс индекса Куппермана (M±m – баллы) Сроки Анжелик Исход 1мес. 2мес. 3мес. 4мес. 5мес. 6мес. 26,50±0,51 21,00±0,73* 17,14±0,57* 14,57±0,58* 10,21±0,41* 7,29±0,32* 5,14±0,27* Димефосфон p к группе Анжелик 24,84±0,41 >0.05 20,63±0,34* >0.05 16,89±0,30* >0.05 14,05±0,22* >0.05 11,47±0,22* 0,068212 9,89±0,17* 0,000000 7,63±0,21* 0,000000 *- p <0.05 по отношению к исходному уровню Димефосфон +Анжелик 26,66±0,51 21,66±0,44* 16,44±0,34* 11,30±0,30* 8,37±0,24* 6,19±0,21* 3,89±0,22* p к группе Анжелик >0.05 >0.05 >0.05 0,000000 0,000455 0,033405 0,010104 p к группе Димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 0,000000 0,000000 0,000000 0,000000 59 Таблица 30 - Динамика изменений психоэмоционального симптомокомплекса индекса Куппермана при терапии женщин с климактерическим синдромом исследуемыми препаратами их сочетанием (M±m – баллы) Сроки Анжелик Исход 1мес. 2мес. 3мес. 4мес. 5мес. 6мес. 8,93±0,34 7,64±0,39* 6,64±0,31* 5,43±0,20* 4,21±0,19* 3,43±0,17* 2,43±0,17* Димефосфон p к группе Анжелик 9,89±0,32 >0.05 8,42±0,19* >0.05 6,89±0,19* >0.05 5,63±0,19* >0.05 5,00±0,13* 0,002555 4,16±0,09* 0,005470 3,16±0,12* 0,014949 Димефосфон +Анжелик 9,59±0,18 8,14±0,13* 6,48±0,09* 4,89±0,08* 3,89±0,08* 3,07±0,11* 2,04±0,11* p к группе Анжелик >0.05 >0.05 >0.05 0,144745 0,489111 0,383089 0,374789 p к группе Димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 0,004631 0,000000 0,000000 0,000000 *- p <0.05 по отношению к исходному уровню Как видно из данных таблицы 31, димефосфон в сочетании с эстрадиолом+ дроспиреноном (анжеликом) на всех сроках исследования достоверно снижал психоэмоциональный симптомокомплекс у женщин с климактерическим синдромом на 15,1; 32,4; 49.0; 59,4; 67,9; 78,7%% - через один, два, три, четыре, пять и шесть месяцев соответственно по сравнению с исходным уровнем. Сочетанное применение препаратов по силе действия на психоэмоциональный компонент равнозначен эстрадиолу+дроспиренону (анжелику), но достоверно выше эффекта монотерапии димефосфоном, начиная после двухмесячного применения по шестой месяц регистрации. Таблица 31 - Влияние исследуемых препаратов и их сочетанного применения на эндокринно-метаболический симптомокомплекс индекса Куппермана у женщин с климактерическим симптомом в динамике (M±m – баллы) Сроки Анжелик Исход 1мес. 2мес. 3мес. 4мес. 5мес. 6мес. 10,07±0,34 8,07±0,32* 6,57±0,23* 5,43±0,14* 4,14±0,10* 3,14±0,10* 2,00±0,15* Димефосфон p к группе Анжелик 9,21±0,28 >0.05 7,42±0,12* >0.05 6,16±0,18* >0.05 5,21±0,14* >0.05 4,79±0,10* >0.05 4,32±0,11* 0,000009 3,53±0,18* 0,000006 Димефосфон +Анжелик 9,25±0,21 7,88±0,16* 6,22±0,21* 4,52±0,15* 3,37±0,12* 2,52±0,12* 1,26±0,16* p к группе Анжелик >0.05 >0.05 >0.05 0,010063 0,013477 0,036338 0,064970 p к группе Димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 0,050695 0,000000 0,000000 0,000000 *- p <0.05 по отношению к исходному уровню Димефосфон в сочетании с анжеликом однонаправленно значимо снижал эндокринно-метаболический синдром у женщин с климактерическим синдромом (табл. 33). Эндокринно-метаболический синдром по сравнению с исходным уровнем был снижен на 14,8; 32,8;51,1; 63,6; 86,4%% соответственно после одного, 60 двух, трех, четырех, пяти и шести месяцев приема димефосфона в сочетании с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом). Таким образом, можно заключить, что димефосфон в сочетании с эстрадиолом+дроспериноном проявляет (анжеликом) выраженную терапевтическую эффективность при лечении пациенток с климактерическим синдромом: равнозначно снижая нейровегетативный, психоэмоциональный и эндокринно-метаболический симптомокомплексы климактерического синдрома, а также достоверно снижает модифицированный менопаузальный индекс. В отличие от монотерапии димефосфоном и эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом), сочетанное применение этих препаратов характеризуется эффектом синергизма по коррекции нейровегетативного и эндокринно-метаболического, психоэмоционального симптомокомплексов КС, что приводило к повышению терапевтической эффективности и улучшению здоровья пациенток с климактерическим синдромом через 2-3 месяца от начала терапии. Димефосфон в сочетании с анжеликом не оказывал значимых сдвигов антропометрических показателей женщин с климактерическим синдромом в течение всего шестимесячного приема: окружность талии, окружность бедер, масса тела, индекс массы тела, индекс ОТ/ОБ. Никаких статистически значимых различий между этими показателями групп женщин с климактерическим синдромом, получавших монотерапию димефосфоном, эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) или принимавших их сочетания выявлено не было (табл. 32). 61 Таблица 32 - Антропометрические показатели исследуемых групп женщин с климактерическим синдромом в динамике принимавших димефосфон в сочетании с анжеликом в сравнении с монотерапией димефосфоном и анжеликом Окружность талии (см) Сроки, Анжелик мес. 0 85,61±1,45 1 84,91±1,52 2 85,02±1,59 3 84,65±1,52 4 83,48±1,52 5 82,78±1,46 6 82,27±1,49 Объём бедер (ОБ, см). Сроки, Анжелик мес. 0 101,78±1,72 1 101,17±1,65 2 101,46±1,78 3 101,02±1,79 4 99,74±1,81 5 99,00±1,84 6 98,30±1,79 Масса тела женщин (кг) Сроки, Анжелик мес. 0 75,80±1,43 1 75,55±1,50 2 75,73±1,47 3 75,29±1,44* 4 74,26±1,42* 5 73,65±1,38* 6 73,26±1,37* Индекс ОТ/ОБ Сроки, Анжелик мес. 1 0,84±0,01 2 0,84±0,01 3 0,83±0,01* 4 0,83±0,01* 5 0,83±0,01* 6 0,83±0,01* Димефосфон p к группе Анжелик >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 Димефосфон +Анжелик 82,37±1,35 81,81±1,37 81,70±1,41 81,63±1,46 81,30±1,42 81,26±1,40 81,33±1,44 p к группе Анжелик >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 Димефосфон +Анжелик 98,93±1,57 98,04±1,56 97,74±1,62 97,63±1,65 97,04±1,65 97,04±1,61 97,30±1,63 Димефосфон p к группе Анжелик 75,27±1,41 >0.05 74,87±1,44* >0.05 75,96±1,36 >0.05 75,15±1,34* >0.05 75,09±1,37* >0.05 75,08±1,38* >0.05 75,61±1,36* >0.05 Димефосфон +Анжелик 77,07±1,28 76,39±1,29 76,04±1,29 76,03±1,29 75,50±1,25 75,44±1,23 75,64±1,28 Димефосфон p к группе Анжелик 0,82±0,01 >0.05 0,82±0,01 >0.05 0,82±0,01 >0.05 0,82±0,01 >0.05 0,82±0,01 >0.05 0,82±0,01 >0.05 Димефосфон +Анжелик 0,83±0,01 0,83±0,01 0,83±0,01 0,83±0,01 0,83±0,01 0,83±0,01 81,50±1,40 80,98±1,40 81,15±1,32 80,34±1,30* 80,13±1,35* 80,27±1,32* 80,81±1,30 Димефосфон 99,04±1,89 98,23±1,84 98,98±1,63 97,88±1,62 97,50±1,56 97,50±1,61 98,23±1,58 p к группе Анжелик >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 p к группе Анжелик >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 p к группе Анжелик >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 p к группе Анжелик >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 p к группе Димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 p к группе Димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 p к группе Димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 p к группе Димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 62 Продолжение Таблицы 32. Индекс массы тела (кг/м2) Сроки, Анжелик Димефосфон мес. 0 28,78±0,79 27,81±0,49 1 28,66±0,82 27,69±0,54 2 28,72±0,81 28,10±0,54 3 28,59±0,80* 27,85±0,53 4 28,20±0,80* 27,78±0,54 5 27,93±0,79* 27,77±0,54 6 27,82±0,79* 27,97±0,54 p к группе Анжелик >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 Димефосфон +Анжелик 27,94±0,47 27,63±0,44 27,57±0,48 27,57±0,48 27,37±0,47 27,35±0,45 27,42±0,47 p к группе Анжелик >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 p к группе Димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 *- p <0.05 по отношению к исходному уровню Терапия пациенток с климактерическим синдромом димефосфоном в сочетании с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) не сопровождалась изменением исследуемых биохимических показателей: концентрации глюкозы, общего белка, общего билирубина, холестерина, мочевины, активности ферментов: аланин- и аспартатаминотрансфераз. Изменения уровня этих метаболитов и ферментов, зарегистрированные на отдельных сроках не превышали референсных значений. Сравнительная оценка данных биохимических исследований пациенток, принимавших димефосфон с анжеликом и монотерапию с димефосфоном или эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом), также не выявили закономерных статистически значимых их сдвигов. Имеющиеся отличия отдельных показателей, зарегистрированные при сравнении групп больных, также находятся в пределах референсного диапазона. Димефосфон в сочетании с анжеликом не влиял на свертываемость крови женщин с климактерическим синдромом по сравнению с исходным этапом исследования ни на одном сроке определения. Результаты биохимических исследований представлены в таблице 33. Таким образом, димефосфон в сочетании с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) не вызывает изменений интегральных биохимических показателей в сыворотке крови; кроме повышения концентрации мочевины; не повышает время свертывания крови. При сопоставлениях биохимических параметров крови пациенток, принимавших димефосфон в сочетании с анжеликом с группами женщин, принимавших курс терапии димефосфоном или 63 эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) закономерных значимых изменений не было выявлено. Таблица 33 - Интегральные биохимические показатели пациенток с климактерическим синдромом в динамике при курсовом лечении димефосфоном в сочетании с анжеликом, монотерапии димефосфоном или анжеликом Концентрация глюкозы (ммоль/л) в сыворотке крови Сроки, Анжелик Димефосфон p к группе Димефосфон p к группе p к группе мес. Анжелик +Анжелик Анжелик Димефосфон исходный 4,34±0,09 4,80±0,08 0,003014 4,37±0,08 >0.05 0,000009 1 мес. 4,52±0,11 4,93±0,06 0,036750 4,30±0,09 >0.05 0,000056 2 мес. 4,39±0,07 4,40±0,09* >0.05 4,40±0,10 >0.05 >0.05 3 мес. 4,45±0,10 4,46±0,12* >0.05 4,41±0,10 >0.05 >0.05 4 мес. 4,44±0,11 4,58±0,09 >0.05 4,47±0,10 >0.05 >0.05 5 мес. 4,50±0,10 4,68±0,08 >0.05 4,48±0,09 >0.05 >0.05 6 мес. 4,38±0,09 4,67±0,09 >0.05 4,28±0,10 >0.05 >0.05 Содержание общего белка (г/л) в сыворотке крови Сроки, Анжелик Димефосфон p к группе Димефосфон p к группе p к группе мес. Анжелик +Анжелик Анжелик Димефосфон исходный 67,88±0,42 69,81±0,34 >0.05 65,70±2,28 >0.05 >0.05 1 мес. 67,33±0,53 70,42±0,37 0,000061 68,30±0,33 >0.05 0,010365 2 мес. 68,91±0,26* 68,12±0,48* >0.05 68,11±0,44 >0.05 >0.05 3 мес. 68,17±0,43 68,58±0,44* >0.05 68,26±0,44 >0.05 >0.05 4 мес. 68,65±0,54 68,35±0,46* >0.05 68,70±0,46 >0.05 >0.05 5 мес. 68,57±0,40 68,92±0,40 >0.05 68,37±0,37 >0.05 >0.05 6 мес. 68,13±0,36 68,38±0,35* >0.05 68,89±0,33 >0.05 >0.05 Концентрация общего билирубина (мкмоль/л) в сыворотке крови Сроки, Анжелик Димефосфон p к группе Димефосфон p к группе p к группе мес. Анжелик +Анжелик Анжелик Димефосфон исходный 12,93±0,25 14,35±0,20 0,000983 13,76±0,22 >0.05 >0.05 1 мес. 12,96±0,24 14,29±0,23 0,001918 14,15±0,22 0,007468 >0.05 2 мес. 13,30±0,41 14,54±0,32 >0.05 14,56±0,27* >0.05 >0.05 3 мес. 13,66±0,26 14,30±0,29 >0.05 14,28±0,31 >0.05 >0.05 4 мес. 13,60±0,18* 13,90±0,24 >0.05 14,40±0,23 >0.05 >0.05 5 мес. 13,57±0,18* 14,19±0,23 >0.05 14,36±0,19* >0.05 >0.05 6 мес. 13,61±0,19* 14,07±0,21 >0.05 14,27±0,21 >0.05 >0.05 Уровень холестерина (ммоль/л) в сыворотке крови Сроки, Анжелик Димефосфон p к группе Димефосфон p к группе p к группе мес. Анжелик +Анжелик Анжелик Димефосфон исходный 4,70±0,13 5,10±0,07 >0.05 4,92±0,10 >0.05 >0.05 1 мес. 5,72±0,56 5,15±0,09 >0.05 4,82±0,09 >0.05 >0.05 2 мес. 5,19±0,28 5,29±0,16 >0.05 5,24±0,14 >0.05 >0.05 3 мес. 5,77±0,23* 5,19±0,13 >0.05 5,18±0,14 >0.05 >0.05 4 мес. 5,67±0,16* 5,57±0,14* >0.05 5,14±0,13 >0.05 >0.05 5 мес. 5,58±0,16* 5,45±0,12* >0.05 5,06±0,09 >0.05 >0.05 6 мес. 5,36±0,16* 5,18±0,12 >0.05 4,92±0,10 >0.05 >0.05 64 Продолжение Таблицы 33 Концентрация мочевины (ммоль/л) в сыворотке крови. Сроки, Анжелик Димефосфон p к группе Димефосфон мес. Анжелик +Анжелик исходный 7,19±0,04 7,01±0,04 >0.05 6,69±0,05 1 мес. 7,13±0,08 7,11±0,11 >0.05 6,90±0,06* 2 мес. 7,17±0,07 6,93±0,09 >0.05 6,95±0,07* 3 мес. 7,06±0,06 7,13±0,08 >0.05 7,09±0,06* 4 мес. 6,99±0,06* 7,05±0,06 >0.05 6,94±0,07* 5 мес. 6,91±0,06* 7,08±0,04 >0.05 6,99±0,08* 6 мес. 6,90±0,07* 7,09±0,05 >0.05 6,93±0,06* Время свертываемости крови (сек) Сроки, Анжелик Димефосфон p к группе Димефосфон мес. Анжелик +Анжелик исходный 302,78±3,88 292,50±3,66 >0.05 285,26±3,03 1 мес. 298,57±4,31 298,92±4,27 >0.05 283,44±2,90 2 мес. 291,48±4,82 277,15±4,38* >0.05 280,41±3,57 3 мес. 292,33±3,92 284,27±3,96 >0.05 291,48±3,43 4 мес. 296,96±4,14 288,08±3,84 >0.05 290,67±3,20 5 мес. 288,70±3,03* 289,42±3,31 >0.05 286,67±3,10 6 мес. 287,39±2,29* 280,00±2,72* >0.05 282,22±2,78 p к группе Анжелик 0,000000 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 p к группе Димефосфон 0,000215 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 p к группе Анжелик >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 p к группе Димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 *- p <0.05 по отношению к исходному уровню Как ранее нами было описано в настоящей работе, эстрадиол+дроспиренон (анжелик) вызывал статистически значимое резкое снижение в сыворотке крови содержания ФСГ, ЛГ и, наоборот, повышение эстрадиола через три месяца после начала терапии у женщин с климактерическим синдромом. Через шесть месяцев после его назначения происходило достоверное, но в меньшей степени по выраженности изменение уровня этих гормонов. Димефосфон, в отличие от эстрадиола+дроспиренона (анжелика), вызывал более мягкое постепенное достоверное снижение ФСГ и ЛГ и постепенное значимое повышение эстрадиола. По силе действия на содержание гормонов димефосфон уступал достоверно анжелику. Поэтому представлялось интересным, как будут влиять на исследуемые гормоны лекарственные препараты при сочетанном приеме. Результаты исследования димефосфона в сочетании с анжеликом в сравнении с монотерапией димефосфоном и эстрадиолом+дроспериноном (анжеликом) представлены в таблицах 34, 35, 36. Было установлено, что димефосфон в сочетании с анжеликом приводил к снижению ФСГ через три и шесть месяцев от начала приема на 84,7 и 90,2%% у 65 женщин с климактерическим синдромом. На этих сроках изучения сочетанное введение препаратов приводило к значимому снижению ЛГ (через три месяца приема – на 75,8% и через шесть месяцев – на 82,5% соответственно). Содержание эстрадиола в сыворотке крови этой группы женщин было достоверно повышено на 280,6% и на 223,0% через три и шесть месяцев терапии димефосфона в сочетании с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) (таблицы 34, 35, 36). При сочетанном применении лекарственных препаратов показатели уровня гормонов повышаются значимо по отношению к димефосфону, но не достигают уровня, вызываемого эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом), т.е. суммирования эффекта сочетания не было зарегистрировано. В таблице 37 представлены результаты сравнительного исследования качества жизни шестимесячный женщин курс с климактерическим терапии синдромом димефосфоном в прошедших сочетании с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) и монотерапию димефосфоном и монотерапию с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) в динамике. Таблица 34 - Содержание ФСГ (мМе/Л) в сыворотке крови женщин через три и шесть месяцев терапии димефосфоном в сочетании с анжеликом; анжеликом и димефосфоном Сроки, (мес.) 0 3 6 Анжелик 95,17±4,05 20,85±3,55* 10,52±1,42* Димефосфон p к группе Анжелик 92,81±2,49 >0.05 56,62±2,38* 0,000000 36,89±1,79* 0,000000 Димефосфон +Анжелик 92,79±2,80 14,20±1,07* 9,06±0,60* p к группе Анжелик >0.05 >0.05 >0.05 p к группе Димефосфон >0.05 0,000000 0,000000 *- p <0.05 по отношению к исходному уровню Таблица 35 - Содержание ЛГ (мМе/Л) в сыворотке крови женщин через три и шесть месяцев терапии димефосфоном в сочетании с эстрадиолом+дроспериноном (анжеликом); эстрадиолом+дроспериноном (анжеликом) и димефосфоном Сроки, (мес.) 0 3 6 Анжелик 46,07±4,77 12,73±1,62* 9,94±1,22* Димефосфон p к группе Анжелик 46,32±2,46 >0.05 32,97±1,80* 0,000000 25,06±1,22* 0,000000 *- p <0.05 по отношению к исходному уровню Димефосфон +Анжелик 50,15±2,15 12,15±0,73* 8,75±0,50* p к группе Анжелик >0.05 >0.05 >0.05 p к группе Димефосфон >0.05 0,000000 0,000000 66 Таблица 36 - Содержание эстрадиола (пг/мл) в сыворотке крови женщин через три и шесть месяцев терапии димефосфоном в сочетании с анжеликом; анжеликом и димефосфоном Сроки, (мес.) 0 3 6 Анжелик 12,41±0,73 51,66±3,83* 41,86±2,42* Димефосфон p к группе Анжелик 12,06±0,97 >0.05 25,14±1,89* 0,000000 31,81±1,44* 0,000252 Димефосфон +Анжелик 11,85±0,52 45,11±1,25* 38,37±0,70* p к группе Анжелик >0.05 >0.05 >0.05 p к группе Димефосфон >0.05 0,000000 0,010191 *- p <0.05 по отношению к исходному уровню Таблица 37 - Сравнительная оценка показателей качества жизни женщин (по SF36) с климактерическим синдромом в динамике, получавших фармакотерапию димефосфоном в сочетании с анжеликом; димефосфоном и анжеликом (монотерапия) (M±m – баллы) Сроки , мес. 0 PF 1 PF 2 PF 3 PF 4 PF 5 PF 6 PF 0 1 2 3 4 5 6 RP RP RP RP RP RP RP 0 1 2 3 4 5 6 BP BP BP BP BP BP BP 0 1 2 3 4 5 6 GH GH GH GH GH GH GH Анжелик 56,07+6,21 61,07±5,82 59,64±4,90 67,14±4,65 82,86±1,14* 82,14±0,86* 86,07±1,19*# Контроль 17,86±5,52# 26,79±6,66 35,71±7,74* 73,21±7,62* 75,00±2,62* 83,93±3,32* 78,57±3,57* Контроль 33,86±5,70# 39,50±5,80 43,07±5,96* 54,43±5,10* 75,14±0,80* 92,00±2,58* 87,86±2,61*# Контроль 42,50±2,86# 45,64±2,76* 46,93±2,77 52,36±3,57* 76,50±1,30* 64,00±1,40* 77,00±1,62*# Контроль Димефосфон p к группе Анжелик 39,47±2,65# >0.05 50,26±2,55 >0.05 49,21±0,88 >0.05 73,16±0,78 >0.05 78,95±0,90 >0.05 83,95±0,48 >0.05 85,26±0,26# >0.05 71,4±3,49 21,05±5,15# >0.05 47,37±6,01 >0.05 52,63±4,64 >0.05 69,74±2,40 >0.05 64,47±3,97 >0.05 80,26±2,40 >0.05 75,00±1,91 >0.05 77,00±4,50 36,00±3,19# >0.05 38,63±1,69 >0.05 46,74±1,51 >0.05 69,89±1,53 0,001802 74,00±0,00 >0.05 84,42±2,37 >0.05 88,84±2,04# >0.05 77,04±2,92 38,00±1,47# >0.05 49,68±1,90 >0.05 53,58±1,46 >0.05 68,32±1,26 0,000184 72,53±1,14 >0.05 63,95±1,58 >0.05 77,00±0,89# >0.05 55,96±1,05 Димефосфон +Анжелик 40,19±1,40# 53,33±1,13 54,07±0,47 75,19±0,42 82,59±0,62 85,74±0,74 87,22±1,08# p к группе Анжелик >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 0,002970 >0.05 p к группе Димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 0,047942 >0.05 >0.05 27,78±4,49# 59,26±3,81 72,22±1,54 70,37±1,90 74,07±2,82 81,48±2,86 81,48±2,53 >0.05 0,002909 0,000002 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 0,014090 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 21,37±1,63# 49,30±1,42 70,59±1,19 74,22±0,22 76,67±0,58 85,93±2,49 89,48±1,60# >0.05 >0.05 0,000000 0,000005 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 0,000000 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 47,22±1,54# 54,00±0,81 58,33±0,83 69,04±1,17 72,74±1,24 77,44±0,95 75,78±1,04# >0.05 0,018640 0,000176 0,000019 >0.05 0,000000 >0.05 0,048123 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 0,000000 >0.05 67 Продолжение Таблицы 37 Анжелик 0 1 2 3 4 5 6 VT VT VT VT VT VT VT 40,36±4,76# 44,29±4,77 45,36±4,08 54,64±3,21 46,43±1,52 46,43±1,52 55,00±1,57* Контроль Димефосфон p к группе Анжелик 44,21±3,55# >0.05 39,21±1,92 >0.05 39,47±1,37 >0.05 48,68±0,84 >0.05 45,53±1,14 >0.05 45,53±1,14 >0.05 61,05±0,72 >0.05 56,60±2,49 Димефосфон +Анжелик 28,89±1,05# 37,41±0,82 43,15±0,71 49,26±1,21 49,44±1,01 49,44±1,01 60,56±0,77 p к группе Анжелик >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 0,002802 >0.05 p к группе Димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 0,000789 >0.05 0 1 2 3 4 5 6 SF SF SF SF SF SF SF 40,18±5,89 52,68±6,31* 49,11±5,32* 61,61±4,44* 79,46±2,49* 85,71±2,89* 91,07±2,43*# Контроль 49,34±3,24 47,37±1,81 52,63±1,20 64,47±1,73 76,97±1,07 79,61±1,42 86,84±2,02# 54,00±2,51 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 25,46±0,46# 52,78±1,54 72,22±1,39 79,63±1,36 77,31±1,16 87,50±1,89 94,91±1,53# >0.05 >0.05 0,000000 0,000051 >0.05 >0.05 >0.05 0,004092 >0.05 0,000002 0,000226 >0.05 >0.05 >0.05 0 1 2 3 4 5 6 RE RE RE RE RE RE RE 23,81±8,86# 38,10±10,97 45,24±8,98* 54,76±6,64* 66,67±0,00* 73,81±3,79* 76,19±4,18* Контроль 22,81±5,73# 43,86±5,73 56,14±3,65 61,40±2,86 66,67±0,00 68,42±1,75 66,67±0,00 70,66±5,09 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 33,33±3,98# 58,02±2,86 65,43±1,23 66,67±0,00 75,31±2,86 76,54±3,48 76,54±2,99 >0.05 >0.05 0,013823 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 0,061673 >0.05 >0.05 0 1 2 3 4 5 6 MH MH MH MH MH MH MH 49,14±4,16# 51,71±3,76 52,29±3,85 52,57±3,70 55,14±1,20 50,29±0,91 62,29±1,09* Контроль 46,95±2,98# 49,26±2,23 45,68±0,93 51,37±0,46 51,79±1,08 53,68±1,27 62,11±0,94 65,76±2,39 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 43,56±0,78# 45,33±0,48 45,93±0,75 54,81±0,73 54,81±0,70 61,33±0,95 64,89±1,36 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 0,000000 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 0,000071 >0.05 68 Продолжение Таблицы 37 Анжелик 0 1 2 3 4 5 6 TPH TPH TPH TPH TPH TPH TPH 43,14±1,27# 44,12±1,35 44,62±1,44* 50,00±1,32* 51,95±0,48* 56,73±0,58* 52,98±0,70* Контроль Димефосфон p к группе Анжелик 41,48±0,94# >0.05 43,69±0,96 >0.05 44,36±0,66 >0.05 50,70±0,36 >0.05 50,90±0,61 >0.05 55,59±0,44 >0.05 53,10±0,29 >0.05 51,24±1,12 0 1 2 3 4 5 6 TMH TMH TMH TMH TMH TMH TMH 26,96±3,66# 32,73±3,65 32,50±3,37* 36,09±2,43* 40,22±1,05* 40,84±1,24* 46,95±0,96*# Контроль 30,98±1,29# 30,96±1,01 32,80±0,63 35,60±0,69 39,30±0,49 39,44±0,63 45,20±0,77 38,09±1,25 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 Димефосфон +Анжелик 39,30±0,55# 46,06±0,51 49,24±0,25 50,85±0,28 51,98±0,46 53,01±0,42 53,44±0,37 p к группе Анжелик >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 0,000211 >0.05 p к группе Димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 0,010038 >0.05 22,60±0,67(2)# 32,00±0,67 38,30±0,50 41,54±0,49 40,97±0,51 45,73±0,91 49,22±0,73# >0.05 >0.05 0,069532 0,030212 >0.05 0,032248 >0.05 >0.05 >0.05 0,051605 0,004690 >0.05 0,000484 >0.05 * - p <0.05 по отношению к исходному уровню; # - p <0.05 по отношению к группе контроля Исследование качества жизни женщин с климактерическим синдромом, принимавших в течение эстрадиолом+дроспиреноном шести месяцев димефосфон (анжеликом), позволило в сочетании выявить, с что фармакотерапия приводила к снижению интенсивности боли (BP) на 130,7; 230,3; 247,3; 258,8; 302,1; 318,7%% с первого по шестой месяцы применения женщинами с климактерическим синдромом по сравнению с исходным этапом исследования. Ролевое функционирование (RP) женщин по сравнению с исходным уровнем было значимо выше на 113,3; 159,9; 153,3; 166,6; 193,3; 193,3%% после первого, второго, третьего, четвертого, пятого и шестого месяцев лечения женщин димефосфоном в сочетании с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) соответственно. Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием (RE), также достоверно было повышено с первого по шестой месяцы терапии на 74,0; 96,3; 100,0; 125,9; 129,5;129,6 %% соответственно. Жизненная активность (VT) женщин повышалась на всем сроке исследования по сравнению с исходным этапом исследования (на 29,5;49,4;70,5;71,1;71,0; 109,6%% через один – шесть месяцев). Физическое функционирование (PF) пациенток улучшалось, что сопровождалось повышением значений этого показателя КЖ на 32,7; 34,5; 87,1 105,5; 113,3; 69 117,0%% через один - шесть месяцев после применения препаратов соответственно. Физический компонент здоровья (TPH) был значимо повышен на 17,2; 25,3; 29,4; 32,3; 34,9; 35,9%% через один-шесть месяцев после терапии у женщин по сравнению с исходным уровнем. Психологический компонент здоровья (TMH) пациенток был значимо выше у на всем сроке исследования по сравнению с исходным уровнем и составил 41,6; 69,5; 83,8;81,3; 102,3; 117,8%% после месяца, двух, трех, четырех, пяти, шести месяцев от начала терапии соответственно. Психическое здоровье (MH) на всех сроках терапии у пациенток статистически значимо повышалось по сравнению с исходным уровнем (на 4,1; 15,4; 25,8; 40,8; 48,9%% с первого по шестой месяцы соответственно) Социальное функционирование (SF) было повышено через 1-6 месяцев терапии исследуемыми препаратами на 107,3;183,7; 212,7; 203,7; 243,7; 272,8 %% соответственно. Общее состояние здоровья (GH) при применении димефосфона в сочетании с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) улучшалось, о чем свидетельствовало значимое повышение его показателей на 14,4; 23,5; 46,2; 54,3; 63,9; 60,5%% через 1-6 месяцев соответственно. Терапия женщин с климактерическим синдромом димефосфоном в сочетании с этрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) приводило к достоверному повышению семи параметров SF-36: физическое функционирование, ролевое функционирование, социальное функционирование, ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием, интенсивность боли, психическое здоровье, общее состояние здоровья. Эти показатели КЖ, значения которых располагались в диапазоне 61-80 и выше баллов, позволяют оценить качество женщин, применявших для лечения димефосфон в сочетании с этрадиолом+дроспиреноном (анжеликом), как повышенное. Три параметра SF-36: жизненная активность, психологический компонент здоровья и физический компонент здоровья при терапии больных димефосфоном в сочетании с этрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) соответствовали среднему значения показателя КЖ– 41-60 баллов. 70 Такие параметры SF-36 как PF, BR, GH, SF, TMH на 22,2; 16,1;35,4; 75,8; 29,2%% у пациентов с климактерическим синдромом после шестимесячного курса терапии димефосфоном в сочетании с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) достоверно были выше, чем у женщин без климактерического синдрома (контрольная группа). При сравнительной оценке параметров SF-36 группы женщин, принимавших димефосфон в сочетании с анжеликом, и группы женщин, принимавших эстрадиол+дроспиренон (анжелик) и димефосфон отдельно выявились различия. Так, параметр физического функционирования был достоверно выше на 4,4% через пять месяцев терапии и на 4,6 % через 4 месяца при применении димефосфона с анжеликом, чем в группе пациентов, принимавших только анжелик и только димефосфон соответственно. Параметр ролевого функционирования при сочетанном применении препаратов был значимо выше через один и два месяца от начала лечения на 121,2 и 102,2 %% соответственно в отличие группы эстрадиол+дроспиренон анжелика и на 37,2% через два месяца по сравнению с группой пациентов, принимавших димефосфон. Снижение интенсивности боли в сравниваемых группах по времени было как у предыдущего параметра. Сочетание димефосфона с этрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) уже после двух- и трехмесячного приемов были достоверно выше на 63,9 % в конце первого и второго месяцев лечения на 36,4 %, чем в группе эстрадиола+дроспиренона (анжелика) и на 62,4% выше - через 2 месяца по сравнению с группой димефосфона. Общее состояние здоровья женщин, принимавших димефосфон в сочетании с этрадиолом+дроспиреноном (анжеликом), через месяц от начала лечения было значимо выше на 18,3%, а через два, три, пять месяцев – на 24,3; 31,8; 21,0 %% соответственно по сравнению с монотерапией этрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) и на 21,1% по отношению к группе женщин, принимавших димефосфон. Терапия пациенток димефосфоном в сочетании с анжеликом как по сравнению с группой, принимавших эстрадиол+дроспиренон (анжелик), так и димефосфон, сопровождалась повышением жизненной активности женщин достоверно – на 6,5 и 8,6%% соответственно после завершения пятимесячного 71 курса лечения. Димефосфон в сочетании с этрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) значимо повышал через месяц и два месяца параметр социального функционирования женщин с климактерическим синдромом на 47,1 и 29,2%% по сравнению с группой пациентов, принимавших эстрадиол+дроспиренон (анжелик), и на 37,2; 23,5 %% – по сравнению с группой, принимавших димефосфон, соответственно. Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием женщин, при совместном применении димефосфона с анжеликом достоверно повышалось на 44,6% только по сравнению с группой пациенток, принимающих эстрадиол+дроспиренон (анжелик) через два месяца. Через пять месяцев терапии женщин димефосфон в сочетании с анжеликом достоверно повышал психическое здоровье на 21,9% по отношению к группе пациенток, получавших эстрадиол+дроспиренон (анжелик), и на 14,3% принимавших димефосфон. Димефосфон в сочетании с анжеликом приводил в отличие как эстрадиола+дроспиренона (анжелика), так и димефосфона к достоверному снижению физического компонента жизни на 6,6 и на 4,7%% соответственно через пять месяцев применения. Параметры психологического компонента жизни женщин при применении димефосфона в сочетании с анжеликом через три и пять месяцев от начала лечения были значимо выше на 15,1; 11,9%% по отношению к группе женщин, получавших эстрадиол+дроспиренон (анжелик), и на 16,7; 15,9%% по отношению пациенток, получавших димефосфон. Обобщая результаты исследования, следует отметить, что димефосфон в сочетании с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) с первого по шестой месяцы приема достоверно повышает качество жизни женщин с климактерическим синдромом, сниженное при этой патологии; впервые выявлено, что при сочетанном приеме димефосфон корригирует нарушения параметров SF-36 и не только доводит большинство из них до уровня контрольной группы женщин без климактерического синдрома, но и приводит к превышению их значений; сравнительная оценка параметров качества женщин, принимавших шестимесячный курс терапии димефосфона с эстрадиолом+дроспиреноном 72 (анжеликом), превосходит по ряду параметров на разных сроках лечения эстрадиол+дроспиренон (анжелик) в большей степени, чем димефосфон. Следует подчеркнуть, что, в первую эстрадиолом+дроспиреноном очередь, димефосфон (анжеликом) в сочетании повышает с социальное функционирование женщин с климактерическим синдромом, что свидетельствует о лучшей социализации. Таблица 38 - Данные оперативной оценки самочувствия активности и настроения женщин с КС в динамике при фармакотерапии димефосфоном в сочетании с анжеликом; димефосфоном и анжеликом (монотерапия) (M±m – баллы) САН самочувствие Анжелик исходный 4,14±0,21 1 мес 4,40±0,18 3 мес 5,48±0,05* 6 мес 5,35±0,05* САН Активность Анжелик исходный 3,96±0,18 1 мес 4,32±0,15 3 мес 5,35±0,10* 6 мес 5,36±0,04* САН Настроение Анжелик исходный 1 мес 3 мес 6 мес 4,36±0,29 4,56±0,25 5,60±0,06* 5,77±0,06* Димефосфон p к группе Анжелик 4,46±0,17 >0.05 4,61±0,08 >0.05 5,21±0,06* >0.05 5,41±0,07* >0.05 Димефосфон p к группе +Анжелик Анжелик 4,34±0,26 >0.05 4,78±0,05 >0.05 5,40±0,07* >0.05 5,63+0,05* 0,06 p к группе Димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 Димефосфон p к группе Анжелик 4,14±0,12 >0.05 4,52±0,10* >0.05 5,04±0,06* >0.05 5,51±0,10* >0.05 Димефосфон p к группе +Анжелик Анжелик 4,07±0,31 >0.05 4,59±0,08 >0.05 5,20±0,04* >0.05 5,76+0,05* 0,012 p к группе Димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 Димефосфон p к группе Анжелик 4,51±0,23 >0.05 4,86±0,09 >0.05 5,35±0,03* >0.05 5,82±0,06* >0.05 Димефосфон +Анжелик 4,45±0,27 5,06±0,05* 5,66±0,07* 6,06+0,05* p к группе Димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 p к группе Анжелик >0.05 >0.05 >0.05 0,047 *- p <0.05 по отношению к исходному уровню Оценка самочувствия, активности и настроения обследуемых женщин КС с использованием опросника САН позволила выявить, что у женщин с климактерическим синдромом отмечается минимально допустимый, достаточный уровень оценки своего состояния здоровья на исходном этапе исследования (табл. 38). После завершения трехмесячного и шестимесячного курсов терапии димефосфона в регистрировалось сочетании с эстрадиолом+дроспиреноном однонаправленное повышение баллов (анжеликом) самочувствия и 73 активности по сравнению с исходным уровнем с 4,34 до 5,63 и 4,07 до 5,76 баллов. Самочувствие больных было несколько выше в этой группе женщин; настроение было значимо выше к концу шестимесячного приема препаратов в сочетании, чем в группе, принимавших анжелик. Результаты исследования женщин позволили выявить наличие умеренной реактивной и высокой личностной тревожности у них на исходном этапе исследования. Димефосфон в сочетании с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) однонаправленно достоверно снижал через 1, 2, 3, 6 месяцев терапии показатели реактивной и личностной тревожности у женщин КС от 42,18 до 37,12 и от 58,24 до 47,65 по сравнению с исходным этапом соответственно. Изменения этих параметров при сочетанном приеме препаратов статистически не различались при приеме монотерапии эстрадиола+дроспиренона (анжелика) и димефосфона пациентками с КС. Итоги данного исследования представлены в таблице 39. Таблица 39 - Динамика уровней реактивной и личностной тревожности женщин с КС при фармакотерапии димефосфоном в сочетании с анжеликом; димефосфоном и анжеликом (монотерапия) (M±m – баллы) Реактивная тревожность (РТ) срок Анжелик Димефосфон p к группе Анжелик исх 41,87±0,48 42,36±0,50 >0.05 1 40,53±0,42* 40,79±0,38* >0.05 2 39,53±0,35* 39,57±0,36* >0.05 3 38,13±0,31* 38,50±0,25* >0.05 6 37,07±0,27* 37,50±0,23* >0.05 Личностная тревожность (ЛТ) срок Анжелик Димефосфон p к группе Анжелик исх 59,13±0,69 59,43±0,98 >0.05 1 56,53±0,75* 55,71±1,06* >0.05 2 54,20±0,72* 53,43±1,21* >0.05 3 51,07±0,62* 50,86±1,00* >0.05 6 48,07±0,53* 49,14±0,75* >0.05 Димефосфон +Анжелик 42,18±0,49 41,00±0,45* 39,71±0,39* 38,24±0,33* 37,12±0,28* p к группе Анжелик >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 p к группе Димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 Димефосфон +Анжелик 58,24±0,89 56,18±0,85* 53,53±0,85* 50,94±0,72* 47,65±0,52* p к группе Анжелик >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 p к группе Димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 * - p <0.05 по отношению к исходному уровню Таким образом, на основании результатов исследования терапевтической эффективности димефосфона в сочетании с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) можно констатировать, что сочетанное применение лекарственных препаратов при курсовом назначении повышает настроение, улучшает 74 самочувствие, активность в большей степени, чем эстрадиол+дроспиренон (анжелик) после шестимесячного приема, и снижает реактивную и личностную тревожность у женщин с климактерическим синдромом равнозначно с таковыми при монотерапии пациенток с КС эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) и димефосфоном. Таблица 40 - Влияние димефосфона в сочетании с анжеликом по сравнению с анжеликом и димефосфоном на показатели сердечно-сосудистой системы у исследуемых групп женщин с климактерическим синдромом в динамике Систолическое АД, мм рт.ст. Сроки, Анжелик Димефосфон p к группе мес. Анжелик 0 125,83±2,17 125,42±1,68 >0.05 1 122,22±1,22 117,50±1,80 >0.05 2 120,96±0,89 112,88±2,13 0,008163 3 122,83±0,88 118,65±1,35 >0.05 4 119,13±0,81 122,69±1,22 >0.05 5 116,52±1,42 121,54±0,87 0,012868 6 114,57±1,40 120,58±0,85 0,000506 Диастолическое АД, мм рт.ст. Сроки, Анжелик Димефосфон p к группе мес. Анжелик 0 82,74±1,73 80,35±2,00 >0.05 1 82,00±1,25 74,69±2,05 0,054136 2 80,17±1,22 71,73±1,77 >0.05 3 82,39±0,76 74,23±1,41 0,000076 4 79,13±0,87 77,69±1,28 >0.05 5 78,26±1,46 75,77±0,99 >0.05 6 73,70±1,51 76,54±0,95 >0.05 Частота сердечных сокращений, уд/мин Сроки, Анжелик Димефосфон p к группе мес. Анжелик 0 83,57±1,03 83,23±1,16 >0.05 1 83,30±1,15 81,12±1,24 >0.05 2 84,00±0,81 79,58±1,13 >0.05 3 82,65±0,63 81,50±1,24 >0.05 4 81,78±0,42 82,50±0,88 >0.05 5 81,87±0,61 83,88±0,76 >0.05 6 84,39±0,70 84,08±0,98 >0.05 Димефосфон +Анжелик 124,78±1,32 122,19±1,02 123,00±0,97 122,19±0,84 120,59±0,73 121,67±0,67 120,30±0,67 p к группе Анжелик >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 0,008914 0,000950 p к группе Димефосфон >0.05 >0.05 0,000153 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 Димефосфон +Анжелик 80,93±1,66 79,04±1,23 79,63±1,22 81,30±1,09 79,52±1,01 78,15±0,91 78,67±0,85 p к группе Анжелик >0.05 >0.05 0,004118 >0.05 >0.05 >0.05 0,053631 p к группе Димефосфон >0.05 >0.05 0,005664 0,000509 >0.05 >0.05 >0.05 Димефосфон +Анжелик 78,78±1,51 79,44±1,10 81,33±0,95 79,93±0,87 78,37±0,71 75,89±0,82 79,37±1,37 p к группе Анжелик >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 0,034790 0,000190 0,026588 p к группе Димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 0,003267 0,000000 0,035162 * - p <0.05 по отношению к исходному уровню В таблице 40 представлены данные, характеризующие влияние сочетанного приема димефосфона в сравнении с димефосфоном и эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) при курсовых назначениях на показатели систолического (САД), 75 диастолического (ДАД) давлений и число сердечных сокращений (ЧСС) женщин с климактерическим синдромом в динамике. Как видно из данных таблицы 40, димефосфон в сочетании с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) не оказывали негативного действия на уровни САД и ДАД и ЧСС у женщин с климактерическим синдромом. В отличие от группы женщин, принимавших эстрадиол + дроспиренон (анжелик), димефосфон в сочетании с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) способствовали нормализации уровня САД, сниженные в группе эстрадиол + дроспиренон (анжелик), повышая на сроках пять и шесть месяцев на 4,4 и 5,0 %% соответственно и в группе димефосфона – на 8,9% через два месяца от начала терапии. Димефосфон в сочетании с анжеликом через два и три месяца повышал на 5,8 и 9,8%% соответственно сниженный уровень ДАД при применении димефосфона; регистрировалось снижение на 0,6% повышения ДАД и повышение сниженного ДАД через два и шесть месяцев после приема женщинами эстрадиола+дроспиренона (анжелика). Через четыре, пять и шесть месяцев от начала терапии димефосфон в сочетании с эстрадиол + дроспиренон (анжелик) достоверно однонаправленно снижал число сердечных сокращений у женщин с климактерическим синдромом по сравнению с димефосфоном на 4,3; 10,5; 5,9%% и по сравнению с эстрадиол + дроспиренон (анжелик) на 4,4; 7,8; 6,3%%, сниженные при фармакотерапии этими лекарственными препаратами. В целом, оценивая эти результаты исследования, необходимо отметить корригирующий тип действия димефосфона в сочетании с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) на САД, ДАД и ЧСС у женщин с климактерическим синдромом. Таким образом, нами установлено, что димефосфон в сочетании с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) снижает проявления симптомокомплексов климактерического синдрома, повышает качество жизни, не оказывает негативного действия на биохимические параметры крови пациенток. 76 При сочетанном применении димефосфон и эстрадиол+дроспиренон (анжелик) хорошо переносятся пациентами; ни у одной из исследуемых женщин не было отмечено проявлений лекарственных нежелательных реакции. Эти данные позволяют заключить, что сочетанное применение димефосфона с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) можно рекомендовать в гинекологии для терапии климактерических нарушений в постменопаузе не только умеренной степенью тяжести, но и тяжелой степенью. 3.5. Сравнительное исследование терапевтической эффективности димефосфона в сочетании с ледибоном с монотерапией димефосфоном и ледибоном при лечении женщин с климактерическим синдромом Рандомизированное проспективное клиническое терапевтической эффективности димефосфона исследование в сочетании с тиболоном (ледибоном) проведено на 25 женщинах с климактерическим синдромом умеренной степенью тяжести. Препараты назначались внутрь по 50 мг/кг три раза в день – димефосфон и тиболон (ледибон) в дозе 2,5 мг по 1 таблетке в однократно день. Было установлено, что сочетанное применение препаратов через 8,2±0,2 дня приводило к улучшению сна, исчезновению головной боли (4,6±0,2 дня), приливов жара, потливости (6,4±0,2 дня). Через 8 дней от начала лечения пациентки отмечали улучшение настроения, памяти и повышение умственной и физической работоспособности. На этом сроке наблюдения все женщины отмечали прилив сил. Месяц спустя от начала лечения женщины отмечали отсутствие болей в мышцах и суставах. Сочетанное применение препаратов вызывало более быстрое наступление улучшения состояния здоровья женщин с климактерическим синдромом, чем при монотерапии тиболоном (ледибоном) и димефосфоном. При сравнительной монотерапией оценке димефосфоном симптомокомплексов Куппермана сочетанного и тиболоном и применения (ледибоном) модифицированного индекса были выявлены следующие факты. препаратов с изменения менопаузального 77 Сочетанное применение препаратов приводило к достоверному снижению ММИ на протяжении всего шестимесячного приема. Так, через 1, 2,3,4,5, 6 месяцев этот показатель был снижен значимо на 19,1; 38,7; 52,2; 63,3; 71,1; 79,6 %% соответственно по сравнению с исходным уровнем (табл. 41). Таблица 41 - Влияние исследуемых препаратов и их комбинации на ММИ у женщин с климактерическим синдромом в динамике (M±m – баллы) Сроки, мес. Ледибон Димефосфон Исход 1мес. 2мес. 3мес. 4мес. 5мес. 6мес. 43,95±0,47 36,47±0,34* 29,95±0,44* 24,89±0,37* 21,26±0,29* 18,37±0,22* 14,32±0,28* 44,96±0,63 36,62±0,45* 30,00±0,27* 24,96±0,36 19,19±0,39 15,69±0,34 11,85±0,32 p к группе ледибон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 0,004 0,000002 0,000012 Димефосфон + ледибон 44,15±0,39 35,7±0,45* 27,05±0,65* 21,10±0,54* 16,20±0,39* 12,75±0,33* 9,00±0,32* p к группе ледибон >0.05 >0.05 0,002 0,0000008 0,000005 0,000000 0,000000 p к группе димефосфон >0.05 >0.05 0,006 0,000008 0,000000 0,000000 0,000000 *- p <0.05 по отношению к исходному уровню Как видно из данных таблицы 42, сочетанное применение препаратов уже через два месяца от начала терапии по способности снижать ММИ достоверно было повышено, чем при монотерапии димефосфоном и тиболоном (ледибоном). Сочетанное применение димефосфона и тиболона (ледибона) вызывало значимое снижение нейровегетативного симптомокомплекса у женщин с климактерическим синдромом на 18,7 %- через один месяц; на 38,9 % - через 2 месяца; на 53,4% -через 3 месяца; на 66,0% - через четыре месяца; на 73,9 % - через пять месяцев и на 81,7% - через шесть месяцев по отношению к исходному уровню (см. табл. 43). Таблица 42 - Динамика влияния исследуемых препаратов их сочетания на нейровегетативный симптомокомплекс индекса Куппермана (M±m – баллы) Сроки, мес. Исход 1мес. 2мес. 3мес. 4мес. 5мес. 6мес. Ледибон Димефосфон 26,08±0,62 20,88±0,36* 17,19±0,18* 14,38±0,19* 10,73±0,22* 8,38±0,20* 6,27±0,18* 24,84±0,41 20,63±0,34* 16,89±0,30* 14,05±0,22* 11,47±0,22* 9,89±0,17* 7,63±0,21* p к группе ледибон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 0,000191 0,001143 *- p <0.05 по отношению к исходному уровню Димефосфон + ледибон 25,45±0,40 20,7±0,37* 15,55±0,41* 11,85±0,33* 8,65±0,25* 6,65±0,21* 4,65±0,23* p к группе ледибон >0.05 >0.05 0,022161 0,000003 0,000005 0,000008 0,000040 p к группе димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 0,0002 0,000000 0,000000 0,000000 78 Сочетанное применение препаратов по силе снижения проявлений нейровегетативного симптомокомплекса у пациенток достоверно превышает тиболон (ледибон) и димефосфон при монотерапии, начиная после двух и трехмесячного курсов лечения соответственно. Таблица 43 - Динамика изменений психоэмоционального симптомокомплекса индекса Куппермана при терапии женщин с климактерическим синдромом исследуемыми препаратами их сочетанием (M±m – баллы) Сроки, мес. Исход 1мес. 2мес. 3мес. 4мес. 5мес. 6мес. Ледибон 9,69±0,26 8,08±0,16* 6,81±0,11* 5,46±0,11* 4,42±0,11* 3,85±0,11* 2,92±0,12* Димефосфон p к группе ледибон 9,89±0,32 >0.05 8,42±0,19* >0.05 6,89±0,19* >0.05 5,63±0,19* >0.05 5,00±0,13* 0,015427 4,16±0,09* 0,426861 3,16±0,12* 0,765786 Димефосфон + ледибон 9,3±0,24 7,55±0,15* 5,95±0,16* 4,75±0,12* 3,80±0,09* 3,15±0,11* 2,35±0,11* p к группе ледибон >0.05 >0.05 0,006055 0,007117 0,005674 0,001040 0,029205 p к группе димефосфон >0.05 >0.05 0,004622 0,001121 0,000000 0,000003 0,001340 *- p <0.05 по отношению к исходному уровню Как видно из данных таблицы 43, димефосфон в сочетании с тиболоном (ледибоном) на психоэмоциональный всех сроках исследования симптомокомплекс у женщин достоверно с снижал климактерическим синдромом (на 18,8; 36,0; 48.9; 59,1; 65,4; 75,0 %%) - через один, два, три, четыре, пять и шесть месяцев соответственно по сравнению с исходным уровнем. Сочетанное применение препаратов по силе действия на психоэмоциональный компонент достоверно были выше эффекта монотерапии димефосфоном и тиболоном (ледибоном), начиная после двухмесячного применения по шестой месяц. Таблица 44 - Влияние исследуемых препаратов и их сочетанного применения на эндокринно-метаболический симптомокомплекс индекса Куппермана у женщин с климактерическим симптомом в динамике (M±m – баллы) Сроки, мес. Исход 1мес. 2мес. 3мес. 4мес. 5мес. 6мес. Ледибон 9,19±0,27 7,65±0,17* 5,88±0,14* 5,12±0,16* 4,04±0,17* 3,46±0,13* 2,65±0,14* Димефосфон p к группе ледибон 9,21±0,28 >0.05 7,42±0,12* >0.05 6,16±0,18* >0.05 5,21±0,14* >0.05 4,79±0,10* 0,007100 4,32±0,11* 0,000242 3,53±0,18* 0,006596 *- p <0.05 по отношению к исходному уровню Димефосфон + ледибон 9,4±0,23 7,45±0,13* 5,55±0,15* 4,50±0,17* 3,75±0,14* 2,95±0,14* 2,00±0,18* p к группе ледибон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 0,687067 0,074438 0,075791 p к группе димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 0,000135 0,000000 0,000001 79 Димефосфон в сочетании с тиболоном (ледибоном) однонаправленно значимо снижал эндокринно-метаболический синдром у женщин с климактерическим синдромом (табл. 44). Эндокринно-метаболический синдром по сравнению с исходным уровнем был снижен на 20,7; 41,0;52,1; 60,1; 68,6;78,7 %% соответственно после одного, двух, трех, четырех, пяти и шести месяцев приема димефосфона в сочетании с тиболоном (ледибоном). Следует отметить, что сочетанное применение препаратов по силе воздействия на эндокриннометаболический симптомокомплекс, начиная с четырех месяцев терапии превышает димефосфон и тиболон (ледибон) при изолированном назначении пациенткам. Таким образом, можно заключить, что димефосфон в сочетании с тиболоном (ледибоном) проявляет выраженную терапевтическую эффективность при лечении пациенток с климактерическим нейровегетативный, синдромом: психоэмоциональный и равнозначно снижая эндокринно-метаболический симптомокомплексы климактерического синдрома, а также достоверно снижает модифицированный менопаузальный индекс. В отличие от монотерапии димефосфоном и тиболоном (ледибоном), сочетанное применение этих препаратов характеризуется эффектом синергизма по вышеописанным критериям оценки, что приводит к повышению терапевтической эффективности и улучшению здоровья пациенток с климактерическим синдромом через 2-3 месяца от начала терапии. Димефосфон в сочетании с тиболоном (ледибоном) не оказывал значимых сдвигов антропометрических показателей женщин с климактерическим синдромом в течение всего шестимесячного приема: окружность талии; окружность бедер; масса тела; индекс массы тела; индекс ОТ/ОБ. Никаких статистически значимых различий между этими показателями групп женщин с климактерическим синдромом, получавших монотерапию димефосфоном, тиболоном (ледибоном) или принимавших их сочетаний выявлено не было (табл. 45). Терапия пациенток с климактерическим синдромом димефосфоном в сочетании с тиболоном (ледибоном) не сопровождалась изменением интегральных биохимических показателей: концентрации глюкозы, общего белка, общего 80 билирубина, холестерина; мочевины; активности ферментов: аланин- и аспартатаминотрансфераз. Изменения уровня этих метаболитов и ферментов, зарегистрированные на отдельных сроках не превышали референсных значений. Таблица 45 - Антропометрические параметры исследуемых групп женщин с климактерическим синдромом в динамике принимавших димефосфон в сочетании с ледибоном в сравнении с монотерапией димефосфоном и ледибоном Окружность талии, см Сроки, Ледибон мес. 0 83,54±1,25 1 83,27±1,22 2 83,15±1,24 3 83,13±1,18 4 82,42±1,21* 5 82,27±1,26* 6 81,22±1,14* Окружность бедер, см Сроки, Ледибон мес. 0 100,46±1,64 1 99,65±1,59 2 99,42±1,58 3 99,19±1,55 4 98,54±1,58 5 97,88±1,54 6 97,19±1,51 Масса тела женщин, кг Сроки, Ледибон мес. 0 77,05±1,24 1 75,88±1,18 2 75,87±1,18 3 75,70±1,20 4 74,92±1,25 5 74,18±1,25 6 73,65±1,26 Димефосфон p к группе ледибон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 Димефосфо н + ледибон 82,54±1,35 81,81±1,34 81,98±1,31 81,87±1,30 81,87±1,31 81,96±1,37 82,38±1,35 p к группе ледибон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 p к группе димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 Димефосфон p к группе ледибон 99,04±1,89 >0.05 98,23±1,84 >0.05 98,98±1,63 >0.05 97,88±1,62 >0.05 97,50±1,56 >0.05 97,50±1,61 >0.05 98,23±1,58 >0.05 Димефосфо н + ледибон 99,15±1,52 98,31±1,50 98,25±1,53 98,15±1,54 98,08±1,57 98,15±1,66 98,81±1,65 p к группе ледибон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 p к группе димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 Димефосфон Димефосфо н + ледибон 75,84±1,37 75,18±1,43 75,32±1,40 75,47±1,41 75,60±1,42 75,76±1,49 76,14±1,48 p к группе ледибон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 p к группе димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 81,50±1,40 80,98±1,40 81,15±1,32 80,34±1,30 80,13±1,35 80,27±1,32 80,81±1,30 75,27±1,41 74,87±1,44 75,96±1,36 75,15±1,34 75,09±1,37 75,08±1,38 75,61±1,36 p к группе ледибон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 81 Продолжение Таблицы 45 Сравнительная оценка индекса ОТ/ОБ Сроки, Ледибон Димефосфон мес. 0 0,83±0,01 0,82±0,01 1 0,83±0,01 0,82±0,01 2 0,83±0,01 0,82±0,01 3 0,84±0,01 0,82±0,01 4 0,83±0,01 0,82±0,01 5 0,84±0,01 0,82±0,01 6 0,83±0,01 0,82±0,01 Индекс массы тела, кг/м2 Сроки, Ледибон Димефосфон мес. 0 28,38±0,51 27,81±0,49 1 27,95±0,49 27,69±0,54 2 27,94±0,48 28,10±0,54 3 27,88±0,49 27,85±0,53 4 27,59±0,49 27,78±0,54 5 27,31±0,49 27,77±0,54 6 27,12±0,49 27,97±0,54 p к группе ледибон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 Димефосфо н + ледибон 0,83±0,01 0,83±0,01 0,83±0,01 0,83±0,01 0,83±0,01 0,83±0,01 0,83±0,01 p к группе ледибон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 p к группе димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 p к группе ледибон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 Димефосфо н + ледибон 27,05±0,52 26,81±0,54 26,82±0,52 26,91±0,53 26,96±0,53 27,01±0,55 27,15±0,55 p к группе ледибон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 p к группе димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 *- p <0.05 по отношению к исходному уровню Сравнительная оценка данных биохимических исследований пациенток, принимавших димефосфон с тиболоном (ледибоном) и монотерапию с димефосфоном или тиболоном (ледибоном) также не выявили закономерных значимых их сдвигов. Имеющиеся отличия отдельных показателей, зарегистрированные при сравнении групп больных также находились в пределах референсного диапазона. Димефосфон в сочетании с тиболоном (ледибоном) не влиял на свертываемость крови женщин с климактерическим синдромом по сравнению с исходным этапом исследования ни на одном сроке определения. Результаты биохимических исследований представлены в таблице 46. 82 Таблица 46 - Некоторые интегральные биохимические показатели пациенток с климактерическим синдромом в динамике при курсовом лечении димефосфоном в сочетании с ледибоном, монотерапии димефосфоном или ледибоном Концентрация глюкозы (ммоль/л) в сыворотке крови Сроки, мес. Ледибон Димефосфон p к группе Димефосфон p к группе p к группе ледибон + ледибон ледибон димефосфон Исходный 4,37±0,06 4,80±0,08 0,004065 4,19±0,08 >0.05 0,004360 1 4,58±0,07 4,93±0,06 >0.05 4,44±0,11* >0.05 0,004458 2 4,23±0,08 4,40±0,09* >0.05 4,29±0,10 >0.05 >0.05 3 4,35±0,10 4,46±0,12* >0.05 4,42±0,10 >0.05 >0.05 4 4,42±0,12 4,58±0,09 >0.05 4,61±0,11* >0.05 >0.05 5 4,59±0,10 4,68±0,08 >0.05 4,65±0,11* >0.05 >0.05 6 4,39±0,09 4,67±0,09 >0.05 4,45±0,10 >0.05 >0.05 Содержание общего белка (г/л) в сыворотке крови Сроки, мес. Ледибон Димефосфон p к группе Димефосфон p к группе p к группе ледибон + ледибон ледибон димефосфон Исходный 69,00±0,44 69,81±0,34 >0.05 67,50±0,40 >0.05 >0.05 1 69,41±0,46 70,42±0,37 >0.05 68,50±0,38 >0.05 0,030189 2 67,86±0,41 68,12±0,48* >0.05 68,35±0,45 >0.05 >0.05 3 68,38±0,46 68,58±0,44* >0.05 68,04±0,45 >0.05 >0.05 4 68,62±0,45 68,35±0,46* >0.05 68,35±0,50 >0.05 >0.05 5 68,62±0,30 68,92±0,40 >0.05 68,19±0,42 >0.05 >0.05 6 68,08±0,29 68,38±0,35* >0.05 68,50±0,32 >0.05 >0.05 Концентрация общего билирубина (мкмоль/л) в сыворотке крови Сроки, мес. Ледибон Димефосфон p к группе Димефосфон p к группе p к группе ледибон + ледибон ледибон димефосфон Исходный 12,84±0,20 14,35±0,20 0,000208 14,21±0,24 0,001100 >0.05 1 13,05±0,14 14,29±0,23 0,003088 14,20±0,25 0,007678 >0.05 2 13,53±0,25* 14,54±0,32 >0.05 14,23±0,31 >0.05 >0.05 3 14,05±0,27* 14,30±0,29 >0.05 14,04±0,26 >0.05 >0.05 4 13,60±0,21* 13,90±0,24 >0.05 13,86±0,26 >0.05 >0.05 5 13,59±0,19* 14,19±0,23 >0.05 14,08±0,21 >0.05 >0.05 6 13,40±0,16* 14,07±0,21 >0.05 13,93±0,20 >0.05 >0.05 Уровень холестерина (ммоль/л) в сыворотке крови Сроки, мес. Ледибон Димефосфон p к группе Димефосфон p к группе p к группе ледибон + ледибон ледибон димефосфон Исходный 4,78±0,11 5,10±0,07 >0.05 4,73±0,07 >0.05 >0.05 1 4,87±0,09 5,15±0,09 >0.05 4,85±0,10 >0.05 >0.05 2 5,19±0,15* 5,29±0,16 >0.05 5,17±0,13* >0.05 >0.05 3 5,18±0,12* 5,19±0,13 >0.05 5,32±0,12* >0.05 >0.05 4 5,60±0,14* 5,57±0,14* >0.05 5,39±0,12* >0.05 >0.05 5 5,36±0,12* 5,45±0,12* >0.05 5,38±0,12* >0.05 >0.05 6 5,39±0,11* 5,18±0,12 >0.05 5,04±0,11* >0.05 >0.05 83 Продолжение Таблицы 46 Концентрация мочевины (мкмоль/л) в крови пациенток Сроки, мес. Ледибон Димефосфон p к группе Димефосфон p к группе ледибон + ледибон ледибон Исходный 7,12±0,05 7,01±0,04 >0.05 6,81±0,03 0,000347 1 7,09±0,07 7,11±0,11 >0.05 6,93±0,04* >0.05 2 7,02±0,07 6,93±0,09 >0.05 7,00±0,09 >0.05 3 7,02±0,08 7,13±0,08 >0.05 6,93±0,07 >0.05 4 7,04±0,07 7,05±0,06 >0.05 7,02±0,08* >0.05 5 6,98±0,06 7,08±0,04 >0.05 6,94±0,06* >0.05 6 7,05±0,06 7,09±0,05 >0.05 6,90±0,05 >0.05 Уровень ALT (Е/л). Сроки, мес. Ледибон Димефосфон p к группе Димефосфон p к группе ледибон + ледибон ледибон Исходный 16,67±0,13 17,76±0,16 0,000002 16,89±0,12 >0.05 1 17,05±0,18 18,13±0,42 0,029055 17,04±0,16 >0.05 2 17,08±0,24 17,23±0,23 >0.05 17,04±0,14 >0.05 3 17,38±0,18* 17,08±0,18* >0.05 17,15±0,15 >0.05 4 17,63±0,16* 17,22±0,21* >0.05 17,24±0,18 >0.05 5 17,70±0,16* 17,63±0,20 >0.05 17,22±0,16 >0.05 6 17,58±0,17* 17,54±0,18 >0.05 17,12±0,20 >0.05 Уровень AST (Е/л) Сроки, мес. Ледибон Димефосфон p к группе Димефосфон p к группе ледибон + ледибон ледибон Исходный 14,69±0,17 15,26±0,19 >0.05 14,63±0,19 >0.05 1 15,22±0,23* 15,56±0,51 >0.05 14,70±0,17 >0.05 2 15,31±0,32 15,00±0,34 >0.05 15,09±0,23 >0.05 3 15,30±0,28 15,19±0,28 >0.05 15,01±0,22 >0.05 4 15,84±0,32* 15,68±0,27 >0.05 14,88±0,30 >0.05 5 15,98±0,31* 15,77±0,21* >0.05 15,23±0,26* >0.05 6 16,01±0,29* 16,00±0,20* >0.05 15,28±0,27* >0.05 Время свертываемости крови (сек.) Сроки, мес. Ледибон Димефосфон p к группе Димефосфон p к группе ледибон + ледибон ледибон исходный 295,65±5,40 292,50±3,66 >0.05 288,12±3,60 >0.05 1 306,73±5,37* 298,92±4,27 >0.05 290,12±4,00 >0.05 2 284,12±3,73 277,15±4,38* >0.05 281,19±3,78 >0.05 3 289,62±4,11 284,27±3,96 >0.05 281,54±3,89 >0.05 4 288,77±3,30 288,08±3,84 >0.05 284,93±3,99 >0.05 5 288,08±3,55 289,42±3,31 >0.05 283,58±2,91 >0.05 6 284,46±3,50 280,00±2,72* >0.05 280,19±2,52 >0.05 p к группе димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 p к группе димефосфон 0,000231 0,027313 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 p к группе димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 p к группе димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 *- p <0.05 по отношению к исходному уровню Таким образом, димефосфон в сочетании с тиболоном (ледибоном) не вызывает изменений интегральных биохимических показателей в сыворотке крови; не повышает время свертывания крови. При сопоставлений биохимических 84 параметров крови пациенток принимавших димефосфон в сочетании с тиболоном (ледибоном) с группами женщин принимавших курс терапии димефосфоном или тиболоном (ледибоном) также закономерных значимых изменений не было выявлено. Представлялось интересным, как будут влиять на содержание исследуемых гормонов в сыворотке крови женщин лекарственные препараты при сочетанном приеме. Результаты исследования димефосфона в сочетании с тиболоном (ледибоном) в сравнении с монотерапией димефосфоном и тиболоном (ледибоном) представлены в таблицах 49-51. Было установлено, что димефосфон в сочетании с тиболоном (ледибоном) приводил к снижению ФСГ через три и шесть месяцев от начала приема на 85,9 и 90,1%% у женщин с климактерическим синдромом. На этих сроках изучения сочетанное введение препаратов приводило к значимому снижению ЛГ (через три месяца приема – на 76,6% и через шесть месяцев – на 81,1% соответственно). Содержание эстрадиола в сыворотке крови этой группы женщин было достоверно повышено на 223,5% и на 229,5% через три и шесть месяцев терапии димефосфона в сочетании с тиболоном (ледибоном) (таблицы 47-49). Таблица 47 - Содержание ФСГ (мМе/Л) в сыворотке крови женщин через три и шесть месяцев терапии димефосфоном в сочетании с ледибоном; димефосфоном и ледибоном Сроки, мес. 0 3 6 Ледибон Димефосфон 98,30±3,78 17,03±2,11* 8,87±0,55* 92,81±2,49 56,62±2,38* 36,89±1,79* p к группе ледибон >0.05 0,000000 0,000000 Димефосфон + ледибон 96,95±3,34 13,69±1,43* 9,63±0,80* p к группе ледибон >0.05 >0.05 >0.05 p к группе димефосфон >0.05 0,000000 0,000000 *- p <0.05 по отношению к исходному уровню; Таблица 48 - Содержание ЛГ (мМе/Л) в сыворотке крови женщин через три и шесть месяцев терапии димефосфоном в сочетании с ледибоном; димефосфоном и ледибоном Сроки, мес. 0 3 6 Ледибон Димефосфон p к группе ледибон 43,50±2,36 46,32±2,46 >0.05 14,37±0,98* 32,97±1,80* 0,000000 10,07±0,74* 25,06±1,22* 0,000000 *- p <0.05 по отношению к исходному уровню; Димефосфон + ледибон 50,94±3,25 11,91±0,77* 9,62±0,51* p к группе ледибон >0.05 >0.05 >0.05 p к группе димефосфон >0.05 0,000000 0,000000 85 Таблица 49 - Содержание эстрадиола (пг/мл) в сыворотке крови женщин через три и шесть месяцев терапии димефосфоном в сочетании с ледибоном; димефосфоном и ледибоном Сроки, мес. 0 3 6 Ледибон 10,60±0,82 56,69±2,19* 39,48±1,29* Димефосфон p к группе ледибон 12,06±0,97 >0.05 25,14±1,89* 0,000000 31,81±1,44* 0,002041 Димефосфон + ледибон 12,05±0,69 38,98±1,82* 39,70±0,97* p к группе ледибон >0.05 0,000001 >0.05 p к группе димефосфон >0.05 0,000777 0,002471 *- p <0.05 по отношению к исходному уровню; Как видно из данных этих таблиц 47-49, при сочетанном применении препаратов достоверно усиливается способность их снижать повышенный уровень ФСГ и ЛГ и показатели этих гормонов значимо отличаются от значений их при монотерапии димефосфоном на обоих сроках исследования. Результаты исследования позволяют предполагать, что при сочетанном применении димефосфона и тиболона (ледибона) не регистрируется суммации эффекта димефосфона и тиболона (ледибона) на содержание ФСГ, ЛГ и эстрадиола измененных у женщин с КС. Однако степень снижения ФСГ и ЛГ достоверно было выше, чем при монотерапии димефосфоном. Содержание эстрадиола был достоверно ниже тиболона (ледибона) и значимо выше димефосфона при монотерапии этими препаратами по сравнению с сочетанным их введении через три месяца от начала терапии. Содержание эстрадиола достигает до повышения уровня, вызываемого тиболоном (ледибоном), только на сроке шесть месяцев. В таблице 50 представлены результаты сравнительного исследования качества жизни женщин с климактерическим синдромом, прошедших шестимесячный курс терапии димефосфоном в сочетании с тиболоном (ледибоном) и монотерапию димефосфоном и монотерапию с тиболоном (ледибоном) в динамике. Исследование качества жизни женщин с климактерическим синдромом, принимавших в течение шести месяцев димефосфон в сочетании с тиболоном (ледибоном), позволило выявить, что фармакотерапия приводила к снижению интенсивности боли (BP) на 33,9; 78.9; 108,5; 107,6; 149,6; 156,3 %% соответственно с первого по шестой месяцы применения женщинами с климактерическим синдромом по сравнению с исходным этапом исследования. 86 Социальное функционирование (SF) было повышено через 1-6 месяцев сочетанной терапии исследуемыми препаратами на 40,7; 67,8; 89,8; 106,8; 137,3; 149,1%% соответственно. Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием (RE), также достоверно было повышено с первого по шестой месяцы терапии на 55,0; 95,5; 90,0; 100,0; 115,0; 120,0 %% соответственно. Ролевое функционирование (RP), обусловленное физическим состоянием женщин по сравнению с исходным уровнем, было значимо выше на 43,8; 78,1; 78,1; 75,0; 93,8; 100,0 %% после первого, второго, третьего, четвертого, пятого и шестого месяцев лечения женщин димефосфоном в сочетании с тиболоном (ледибоном) соответственно. Физическое функционирование (PF) пациенток улучшалось, что сопровождалось повышением значений этого показателя КЖ на 59,0; 69,0; 80,6; 87,8 %% через три- шесть месяцев после применения препаратов соответственно. Психологический компонент здоровья (TMH) пациенток был значимо выше и составил 31,1; 41,5; 52,0; 56,9;77,9 %% после двух, трех, четырех, пяти, шести месяцев от начала терапии соответственно. Общее состояние здоровья (GH) при применении димефосфона в сочетании с тиболоном (ледибоном) улучшалось, о чем свидетельствовало значимое повышение его показателей на 35,9; 46,1; 32,5; 55,1 %% через 3-6 месяцев соответственно. Жизненная активность (VT) женщин повышалась на 18,5; 18,5; 51,9 %% через четыре – шесть месяцев соответственно. Психическое здоровье (MH) у пациенток значимо повышалось по сравнению с исходным уровнем на 15,0; 21,6; 35,0 %% на третьи, четвертые и шестые месяцы терапии. Физический компонент здоровья (TPH) у женщин с КС был значимо повышен на 8,6; 13,9; 19,9; 18,7; 30,5; 25,7 %% через один-шесть месяцев после терапии у женщин по сравнению с исходным уровнем. 87 Таблица 50 - Сравнительная оценка показателей качества жизни женщин (по SF36) с климактерическим синдромом в динамике, получавших фармакотерапию димефосфоном в сочетании с ледибоном; димефосфоном и ледибоном (монотерапия) (M±m – баллы) Сроки, мес. исходный 1 2 3 4 5 6 Ледибон Димефосфон p к группе ледибон 62,50±4,23# 39,47±2,65# 0,011778 58,65±3,03 50,26±2,55* >0.05 57,31±2,68 49,21±0,88* >0.05 71,92±2,59* 73,16±0,78* >0.05 80,38±0,78* 78,95±0,90* >0.05 84,04±0,39* 83,95±0,48* >0.05 85,77±0,53#* 85,26±0,26*# >0.05 71,4±4,98 Димефосфон + ледибон 47,00±3,60# 53,50±1,99 53,50±0,64 74,75±0,25* 79,75±0,92* 85,00±0,00* 88,25±0,91*# p к группе ледибон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 p к группе димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 PF PF PF PF PF PF PF исходный 1 2 3 4 5 6 RP RP RP RP RP RP RP 50,96±7,66# 48,08±5,53 65,38±4,18 64,42±6,07 61,54±2,49 85,58±3,15* 82,69±2,69* 77,00±6,44 21,05±5,15# 47,37±6,01* 52,63±4,64* 69,74±2,40* 64,47±3,97* 80,26±2,40* 75,00±1,91* 0,044436 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 40,00±4,93# 57,50±4,10* 71,25±2,05* 71,25±2,05* 70,00±3,44* 77,50±3,58* 80,00±2,29* >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 0,040831 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 исходный 1 2 3 4 5 6 BP BP BP BP BP BP BP 45,42±5,27# 46,62±3,29 57,12±2,38* 68,81±2,76* 74,69±1,09* 85,00±1,74* 89,15±1,95#* 77,04±4,17 36,00±3,19# 38,63±1,69 46,74±1,51* 69,89±1,53* 74,00±0,00* 84,42±2,37* 88,84±2,04*# >0.05 >0.05 0,054337 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 35,50±5,40# 47,55±1,23 63,50±1,14* 74,00±0,00* 73,70±1,27* 88,60±1,95* 91,00±1,88*# >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 0,000428 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 исходный 1 2 3 4 5 6 GH GH GH GH GH GH GH 48,58±2,35# 48,92±1,59 53,65±1,57 63,54±2,50 73,46±1,50* 73,38±1,36* 78,12±1,13#* 55,96±1,51 38,00±1,47# 49,68±1,90* 53,58±1,46* 68,32±1,26* 72,53±1,14* 63,95±1,58* 77,00±0,89*# 0,013752 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 0,000155 >0.05 51,50±2,38 52,45±1,15 57,05±1,35 70,00±1,22* 75,25±1,10* 68,25±1,54* 79,90±1,12*# >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 0,001107 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 88 Продолжение Таблицы 50 Сроки, мес. исходный 1 2 3 4 5 6 Ледибон Димефосфон 44,21±3,55# 39,21±1,92 39,47±1,37 48,68±0,84 45,53±1,14 45,53±1,14 61,05±0,72* p к группе ледибон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 0,033282 >0.05 Димефосфон + ледибон 40,50±3,34# 40,50±1,40 42,50±0,85 47,25±0,85 48,00±1,38 48,00±1,38* 61,50±0,97* p к группе ледибон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 p к группе димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 VT VT VT VT VT VT VT 46,15±3,50# 40,00±2,48 42,31±2,50 54,62±2,42* 47,31±1,01 47,31±1,01 59,42±1,50* 56,60±3,56 исходный 1 2 3 4 5 6 SF SF SF SF SF SF SF 50,96±5,28 52,88±2,53 56,73±2,22 68,27±2,52* 75,48±0,84* 87,98±1,62* 88,94±2,12#* 54,00±3,58 49,34±3,24 47,37±1,81 52,63±1,20 64,47±1,73* 76,97±1,07* 79,61±1,42* 86,84±2,02*# >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 36,88±4,92 51,88±1,64* 61,88±1,92* 70,00±1,40* 76,25±1,25* 87,50±3,01* 91,88±1,64*# >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 исходный 1 2 3 4 5 6 RE RE RE RE RE RE RE 38,46±6,32# 41,03±6,49 62,82±3,37* 53,85±4,56 65,38±2,25* 75,64±2,96* 70,51±2,13* 70,66±7,28 22,81±5,73# 43,86±5,73* 56,14±3,65* 61,40±2,86* 66,67±0,00* 68,42±1,75* 66,67±0,00* >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 33,33±5,92# 51,67±3,80* 65,00±1,67* 63,33±2,29* 66,67±0,00* 71,67±3,65* 73,33±3,06* >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 исходный 1 2 3 4 5 6 MH MH MH MH MH MH MH 54,31±2,83# 44,00±2,15* 48,00±2,47* 54,92±2,59 55,69±1,23 55,85±1,08 63,23±0,83* 65,76±3,42 46,95±2,98# 49,26±2,23 45,68±0,93 51,37±0,46 51,79±1,08 53,68±1,27 62,11±0,94* >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 48,00±2,66# 45,80±0,84 45,40±0,53 55,20±0,47* 58,40±0,61* 52,20±0,94 64,80±0,99* >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 0,000973 >0.05 >0.05 89 Продолжение Таблицы 50 Сроки, мес. исходный 1 2 3 4 5 6 Ледибон TPH TPH TPH TPH TPH TPH TPH 46,97±1,39# 47,27±1,10 47,85±0,96 50,27±1,08 50,42±0,40* 54,25±0,47* 53,55±0,38#* 51,24±1,60 исходный 1 2 3 4 5 6 TMH TMH TMH TMH TMH TMH TMH 31,86±2,25# 29,76±1,70 34,18±1,19 37,81±1,19* 39,86±0,56* 44,07±0,65* 46,12±0,89#* 38,09±1,79 Димефосфон p к группе ледибон 41,48±0,94# >0.05 43,69±0,96 >0.05 44,36±0,66* 0,029077 50,70±0,36* >0.05 50,90±0,61* >0.05 55,59±0,44* >0.05 53,10±0,29* >0.05 Димефосфон + ледибон 42,46±1,02# 46,14±0,59* 48,36±0,26* 50,92±0,19* 50,40±0,41* 55,43±0,61* 53,36±0,37*# p к группе ледибон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 p к группе димефосфон >0.05 >0.05 0,013941 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 30,98±1,29# 30,96±1,01 32,80±0,63 35,60±0,69* 39,30±0,49* 39,44±0,63* 45,20±0,77*# 26,87±2,58# 31,50±0,65 35,24±0,71* 38,03±0,60* 40,85±0,43* 42,16±1,41* 47,81±0,79*# >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 0,024514 >0.05 * - p <0.05 по отношению к исходному уровню; # - p <0,05 по отношению к группе контроля Сравнительный анализ результатов исследования позволил установить, что терапия женщин с климактерическим синдромом димефосфоном в сочетании с ледибоном приводила к достоверному повышению восьми параметров SF-36: физическое функционирование; ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием; социальное функционирование; ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием; интенсивность боли; психическое здоровье; общее состояние здоровья и жизненная активность. Эти показатели, значения которых располагались в диапазоне 61-80 и выше баллов, позволяют оценить качество женщин, применявших для лечения димефосфон в сочетании с тиболоном (ледибоном), как повышенное. Два параметра SF-36: психологический компонент здоровья и физический компонент здоровья при терапии больных димефосфоном в сочетании с тиболоном (ледибоном) достигали среднего показателя КЖ- 41-60 баллов. Как видно из данных таблицы 50, такие параметры SF-36 как PF, BR, GH, SF, TPH, TMH на 23,5; 18,1; 42,8; 70,1; 4,1; 25,5 %% у пациентов с климактерическим синдромом после шестимесячного курса терапии димефосфоном в сочетании с 90 тиболоном (ледибоном) были достоверно выше, чем у женщин без климактерического синдрома (контрольная группа). Обобщая результаты исследования, следует отметить, что димефосфон в сочетании с тиболоном (ледибоном) с первого по шестой месяцы приема достоверно повышает качество жизни женщин с климактерическим синдромом, сниженное при этой патологии; впервые выявлено, что при сочетанном приеме димефосфон корригирует нарушения параметров SF-36 и не только доводит большинство из них до уровня контрольной группы женщин без климактерического синдрома, но способствует превышению их значений. Следует подчеркнуть, что, в первую очередь, димефосфон в сочетании с тиболоном (ледибоном) повышает социальное функционирование женщин с климактерическим синдромом, что свидетельствует их лучшей социализации. При сравнительной оценке качества жизни женщин, получавших фармакотерапию димефосфоном в сочетании с тиболоном (ледибоном) и монотерапию с димефосфоном и тиболоном (ледибоном), было установлено, что не наблюдается значимых отличии в повышении показателей КЖ в этих сопоставляемых группах пациенток. Только на одном сроке – через 2 месяца были достоверно выше показатели ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием, физического компонента здоровья и снижения интенсивности боли на 2,1%; 9%; 35,8% соответственно и через четыре месяца – психического здоровья на 12,8% у женщин с КС при применении димефосфона в сочетании с тиболоном (ледибоном) по сравнению с монотерапией димефосфоном. Качество женщин, получавших монотерапию тиболоном (ледибоном), не отличалось от группы сочетанного применения исследуемых препаратов. Оценка самочувствия, активности и настроения обследуемых женщин КС с использованием опросника САН позволила выявить, что у женщин с климактерическим синдромом отмечается минимально допустимый, достаточный уровень оценки своего состояния здоровья на исходном этапе исследования (табл. 51). 91 Таблица 51 - Данные оперативной оценки самочувствия активности и настроения женщин с КС в динамике при фармакотерапии димефосфоном в сочетании с ледибоном; димефосфоном и ледибоном (монотерапия) (M±m – баллы) САН Самочувствие Сроки, Ледибон мес. исходно 4,03±0,22 1 4,51±0,15 3 5,21±0,06* 6 5,31±0,07* САН Активность Сроки, Ледибон мес. исходно 4,03±0,28 1 4,56±0,19 3 5,09±0,06* 6 5,36±0,09* САН Настроение Сроки, Ледибон мес. исходно 4,53±0,26 1 4,75±0,16 3 5,48±0,07* 6 5,71±0,06* Димефосфон p к группе ледибон 4,46±0,17 >0.05 4,61±0,08 >0.05 5,21±0,06* >0.05 5,41±0,07* >0.05 Димефосфон + ледибон 4,27±0,21 4,80±0,06* 5,19±0,05* 5,67+0,05* p к группе ледибон >0.05 >0.05 >0.05 0,010 p к группе димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 Димефосфон p к группе ледибон 4,14±0,12 >0.05 4,52±0,10* >0.05 5,04±0,06* >0.05 5,51±0,10* >0.05 Димефосфон + ледибон 4,02±0,23 4,70±0,08* 5,08±0,06* 5,80+0,03* p к группе ледибон >0.05 >0.05 >0.05 0,003 p к группе димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 Димефосфон p к группе ледибон 4,51±0,23 >0.05 4,86±0,09 >0.05 5,35±0,03* >0.05 5,82±0,06* >0.05 Димефосфон + ледибон 4,38±0,25 5,03±0,05* 5,37±0,07* 6,04+0,03* p к группе ледибон >0.05 >0.05 >0.05 0,013 p к группе димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 *- p <0.05 по отношению к исходному уровню После завершения трехмесячного и шестимесячного курсов терапии димефосфона в сочетании с тиболоном (ледибоном) регистрировалось однонаправленное повышение баллов самочувствия и активности по сравнению с исходным уровнем с первого по шестой месяц терапии от 4,8 до 5,5 и от 4,0 до 5,7 баллов. Активность больных была значимо выше в этой группе женщин, чем в группе, принимавших тиболон (ледибон). Высокий уровень оценки настроения отмечали женщины как через 6 месяцев (5,9 балла) приема димефосфона в сочетании с (тиболоном) ледибоном; через 1 и 3 месяца (5,0 и 5,3 балла), что свидетельствовало о самооценке пациентками своего состояния как оптимального. Результаты исследования женщин позволили выявить наличие умеренной реактивной и высокой личностной тревожности у них на исходном этапе исследования. Димефосфон в сочетании с тиболоном (ледибоном) однонаправленно достоверно снижал через 1, 2, 3, 6 месяцев терапии показатели 92 реактивной и личностной тревожности у женщин КС от 1,4 до 5,7 и от 2,5 до 12,4 баллов соответственно. Итоги данного исследования представлены в таблице 52. Таблица 52 - Динамика уровней реактивной и личностной тревожности женщин с КС при фармакотерапии димефосфоном в сочетании с ледибоном; димефосфоном и ледибоном (монотерапия) (M±m – баллы) Показателя реактивной тревожности (РТ) Сроки, Ледибон Димефосфон p к группе мес ледибон исходно 42,20±0,51 42,36±0,50 >0.05 1 40,60±0,47* 40,79±0,38* >0.05 2 39,20±0,37* 39,57±0,36* >0.05 3 37,80±0,28* 38,50±0,25* >0.05 6 36,53±0,19* 37,50±0,23* >0.05 Показатель личностной тревожности (ЛТ) Сроки, Ледибон Димефосфон p к группе мес ледибон исходно 59,73±0,75 59,43±0,98 >0.05 1 56,53±0,82* 55,71±1,06* >0.05 2 53,20±0,86* 53,43±1,21* >0.05 3 49,93±0,61* 50,86±1,00* >0.05 6 46,87±0,39* 49,14±0,75* >0.05 Димефосфон + ледибон 42,00±0,50 40,56±0,40* 39,06±0,32* 37,56±0,16* 36,44±0,16* p к группе ледибон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 p к группе димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 0,0474660 Димефосфон + ледибон 60,06±0,82 57,56±0,82* 54,56±0,81* 51,38±0,72* 47,63±0,59* p к группе ледибон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 p к группе димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 * - p <0.05 по отношению к исходному уровню Таким образом, на основании результатов исследования терапевтической эффективности димефосфона в сочетании с тиболоном (ледибоном) можно констатировать, что сочетанное применении лекарственных препаратов при курсовом назначении повышает настроение, улучшает самочувствие, активность и снижает реактивную и личностную тревожность у женщин с климактерическим синдромом. При сопоставлении результатов исследования изменения этих параметров у женщин с КС при сочетанном применении препаратов значимо не отличались от таковых при монотерапии ими. В таблице 53 представлены данные, характеризующие влияние сочетанного приема димефосфона с тиболоном (ледибоном) в сравнении с димефосфоном и тиболоном (ледибоном) при курсовом назначений на показатели систолического (САД), диастолического (ДАД) давлений и число сердечных сокращений (ЧСС) женщин с климактерическим синдромом в динамике. 93 Таблица 53 - Влияние димефосфона в сочетании с ледибоном по сравнению с ледибоном и димефосфоном на показатели сердечно-сосудистой системы у исследуемых групп женщин с климактерическим синдромом в динамике Систолическое АД, мм рт.ст. Сроки, Ледибон Димефосфон p к группе Димефосфон p к группе мес. ледибон + ледибон ледибон исходно 120,88±2,36 125,42±1,68 >0.05 123,54±2,81 >0.05 1 121,73±1,89 117,50±1,80 >0.05 116,54±1,65 >0.05 2 117,69±1,57 112,88±2,13 >0.05 122,50±1,34 >0.05 3 119,42±0,80 118,65±1,35 >0.05 122,92±1,30 >0.05 4 120,31±0,92 122,69±1,22 >0.05 123,04±0,94 >0.05 5 120,19±1,06 121,54±0,87 >0.05 121,12±0,68 >0.05 6 118,08±0,88 120,58±0,85 >0.05 121,35±0,60 >0.05 Диастолическое АД, мм рт.ст. Сроки, Ледибон Димефосфон p к группе Димефосфон p к группе мес. ледибон + ледибон ледибон исходно 81,54±1,60 80,35±2,00 >0.05 76,81±2,04 >0.05 1 78,54±1,86 74,69±2,05 >0.05 75,96±1,53 >0.05 2 76,35±1,65 71,73±1,77 >0.05 77,85±1,24 >0.05 3 79,23±0,82 74,23±1,41 0,036993 80,73±1,21 >0.05 4 81,35±0,76 77,69±1,28 >0.05 80,96±1,21 >0.05 5 80,38±1,00 75,77±0,99 0,056958 78,54±1,01 >0.05 6 77,12±1,08 76,54±0,95 >0.05 77,50±1,19 >0.05 Частота сердечных сокращений, уд/мин Сроки, Ледибон Димефосфон p к группе Димефосфон + p к группе мес. ледибон ледибон ледибон исходно 83,85±1,55 83,23±1,16 >0.05 80,96±1,72 >0.05 1 80,08±1,66 81,12±1,24 >0.05 79,77±1,58 >0.05 2 81,04±1,10 79,58±1,13 >0.05 79,69±1,22 >0.05 3 80,92±0,86 81,50±1,24 >0.05 83,62±0,97 >0.05 4 80,12±0,75 82,50±0,88 >0.05 81,38±0,73 >0.05 5 80,04±1,08 83,88±0,76 0,039390 82,35±0,86 >0.05 6 77,65±0,96 84,08±0,98 0,001087 82,38±0,95 0,036409 p к группе димефосфон >0.05 >0.05 0,000451 0,094331 >0.05 >0.05 >0.05 p к группе димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 0,002115 >0.05 >0.05 >0.05 p к группе димефосфон >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 * - p <0.05 по отношению к исходному уровню Как видно из данных таблицы 53, димефосфон в сочетании с тиболоном (ледибоном) приводил к коррекции сниженного димефосфоном САД на сроках два и три месяца, повышая уровень его на 8,5 и 3,5 %% соответственно. Димефосфон в сочетании с тиболоном (ледибоном) через три месяца повышал на 8,7% сниженный уровень ДАД при применении димефосфона. В целом, оценивая эти результаты исследования, необходимо отметить корригирующий тип действия димефосфона в сочетании с тиболоном (ледибоном) на определенных сроках исследования на уровни САД и ДАД. 94 Таким образом, нами установлено, что димефосфон с (ледибоном) при сочетанном применений снижает тиболоном проявления симптомокомплексов климактерического синдрома достоверно сильнее, чем монотерапия этими препаратами; повышает качество жизни пациенток, не оказывает действия на антропометрические показатели женщин с КС, не влияет на интегральные биохимические показатели крови. При сочетанном применении димефосфон и тиболон (ледибон) хорошо переносятся пациентами. Эти данные позволяют заключить, что сочетанное применение димефосфона с тиболоном (ледибоном) можно рекомендовать в гинекологии для терапии климактерических нарушении в постменопаузе не только умеренной степенью тяжести, но и тяжелой степенью. 3.6. Изучение индивидуального вклада исследуемых лекарственных препаратов на терапевтическую эффективность при монотерапии и при сочетанном применении при климактерическом синдроме умеренной тяжести у женщин с использованием методов математического моделирования. 3.6.1. Анализ роли ФСГ, ЛГ и эстрадиола в сыворотке крови женщин с КС на фоне назначения исследуемых лекарственных препаратов с использованием корреляционного анализа В данном разделе для выявления взаимосвязей и взаимообусловленности гормонов в сыворотке крови и показателей – критериев оценки климактерического синдрома у женщин по степени силы корреляционные связи были разбиты на уровни: сильная (более 0,70), средняя (от 0,50 до 0,69), умеренная (от 0,30 до 0,49), слабая (от 0,20 до 0,29), очень слабая (меньше 0,19) [89]. Было установлено, что уровень ФСГ и исследуемые показатели взаимосвязаны при КС. Выявлено, что с уровнем ФСГ наиболее сильно связан ММИ. Степень корреляции достигала от 0.86 до 0.91, что свидетельствует о практически линейной связи величины суммы симптомокомплексов и уровня гормона. Однако, сила связи между ФСГ и ММИ во всех исследуемых группах женщин была равнозначной, как при курсовом назначении препаратов в виде монотерапии, так и в сочетании. 95 Анализ связи показателей качества жизни женщин с КС и уровня ФСГ в сыворотке крови позволил выявить неоднозначное изменение силы корреляции на фоне назначения исследуемых лекарственных препаратов (таблица 54). При этом связь ФСГ и интегрального физического компонента качества жизни (TPH) была минимальной в группе тиболона (ледибона) (-0,34), а максимальной на фоне назначения сочетания димефосфона и эстрадиола+дроспиренона (анжелика) (0,90). Интегральный психический компонент качества жизни (TMH) женщин с КС имел сходный паттерн: минимальный коэффициент корреляции в группе женщин, принимавших монотерапию тиболоном (ледибоном) (-0,50), и максимальны – в группе, принимавших сочетание димефосфона с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) (-0,90). Уровень ФСГ имел слабые и недостоверные корреляционные связи с антропометрическими показателями: индексом массы тела и критерием ОТ/ОБ. Лишь в группе женщин с КС, принимавших монотерапию димефосфоном, отмечалось наличие слабой связи между ИМТ и уровнем ФСГ (-0,23). Показатели коэффициентов корреляции между уровнем ФСГ и параметрами сердечно - сосудистой системы не позволили определить устойчивого паттерна. Оценка корреляционной связи между уровнем ФСГ и большинством исследуемых биохимических параметров не выявила устойчивых закономерностей, кроме концентрации холестерина в четырех исследуемых группах женщин с КС. Эта связь между уровнем ФСГ и концентрацией холестерина была слабо отрицательной. Только в группе женщин, получавших монотерапию димефосфоном, подобная корреляция не была выявлена. Установлена высокая достоверная степень корреляции содержания ЛГ в сыворотке крови женщин с КС с индексом ММИ (от 0,69 до 0,89) (таблица 55). На фоне назначения исследуемых лекарственных препаратов в монотерапии и при сочетанном назначении также коррелировал с содержанием ЛГ. Эффективность ЛП при климактерическом синдроме у женщин также имела высокую степень корреляции с уровнем ЛГ. 96 Интегральные показатели качества жизни женщин с КС также были скоррелированы с уровнем ЛГ. Более высокая степень корреляции выявлялась в группах, получавших сочетанное применение лекарственных препаратов (от -0,78 до -0,87). В группах, получавших монотерапию лекарственными препаратами, корреляция была средней степени и составила от 0,4 до 0,6. В группах женщин с КС, получавшим препараты в комбинациях, корреляция была высокой: 0,84 и 0,87. Установлено, что высокий коэффициент корреляции между содержанием ЛГ и интегральными психическими и физическими компонентами качества жизни отмечалось только в группах женщин, принимавших димефосфон в сочетании с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) или с тиболоном (ледибоном). Коэффициенты корреляции между уровнем ЛГ и антропометрическими данными, биохимическими показателям не позволили определить наличие устойчивого паттерна. Можно предположить, что наличие слабых связей свидетельствует об опосредованном влиянии уровня гормона на эти показатели. Подобная связь может реализовываться опосредованно через изменение других параметров. Например, повышение качества жизни может менять стереотипы пищевого поведения и соответственно способствовать нормализации массы тела женщин с КС. Уровень ЛГ коррелирует с показателями систолического (0,33) и диастолического (0,32) артериального давления только в группе эстрадиола+дроспиренона (анжелика), тогда как в других группах достоверной корреляции не наблюдается. Выявленная корреляционная связь требует дополнительного анализа. Содержание эстрадиола в сыворотке крови женщин с КС достоверно коррелирует с ММИ (от -0,65 до -0,81) (таблица 56). Исследуемые лекарственные препараты и их сочетания с ММИ по коэффициентам корреляции различаются. Наибольшая корреляционная связь выявлена при назначении димефосфона (-0,80), в то время как при монотерапии эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) (-0,66) и тиболоном (ледибоном) (-0,65) связь ММИ с уровнем эстрадиола средней степени. Паттерны корреляции в группах, получавших сочетания препаратов 97 существенно отличаются от монотерапии этими лекарствами. Высокая степень корреляции между ММИ и уровнем эстрадиола наблюдается как в группе сочетанного назначения димефосфона с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) (-0,81), так и димефосфона с тиболоном (ледибоном) (-0,81). При сочетанном назначении препаратов: димефосфона с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) (0,84 и 0,79) и димефосфона с тиболоном (ледибоном) (0,74 и 0,62) регистрируется высокая корреляционная связь между эстрадиолом сыворотки крови и интегральными показателями качества жизни: психического (TMH) и физического (TPH), соответственно. Связь средней степени между интегральными показателями физического и психического компонента качества жизни и эстрадиолом выявлена в группах, принимавших монотерапию эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) (0,53 и 0,30) и димефосфоном (0,61 и 0,64). Однако в группе женщин, получавших тиболон (ледибон), корреляционная связь не была зарегистрирована. Анализ корреляционных связей между уровнем эстрадиола и остальными показателями (антропометрическими, биохимическими и др.) не позволил определить устойчивого паттерна. На основании полученных результатов можно предположить, что уровни гормонов коррелируют с симптомокомплексами, наблюдаемыми при климактерическом синдроме и снижением качества жизни женщин. Лекарственные препараты для лечения менопаузы оказывают нормализующий тип действия не только на уровень гормонов, но и различным образом влияют на связь гормонов и ММИ. По нашему мнению, результаты исследования позволяют сделать заключение о значимой роли гормональной составляющей в уровне качества жизни женщин с климактерическим синдромом. Несмотря на то, что все лекарственные препараты способствовали редукции симптоматики, связанной с климактерическим синдромом, отмечена специфичность препаратов в отношении их влияния на корреляцию между уровнями гормонов и различными параметрами организма. 98 Показано, что на фоне назначения сочетания препаратов связь исследуемых гормонов с ММИ и показателями качества жизни соответствовали по своей силе уровню функциональной связи. Таблица 54 - Анализ коэффициента парной корреляции ФСГ (мМе/Л) Анжелик Ледибон Димефосфон Димефосфон Димефосфон + ледибон + анжелик общий ИК, балл 0,886227* 0,889169* 0,863276* 0,914574* 0,918543* НВС, балл ПЭН, балл ЭМН, балл 0,870726* 0,853744* 0,886728* 0,878851* 0,857888* 0,841107* 0,853865* 0,823775* 0,834103* 0,912006* 0,891997* 0,885939* 0,913475* 0,899988* 0,884253* TPH, балл TMH, балл -0,591115* -0,348619* -0,739380* -0,564958* -0,501920* -0,679871* -0,847806* -0,699254* -0,903512* -0,902826* PF, балл RP, балл BP, балл GH, балл VT, балл SF, балл RE, балл MH, балл -0,461659* -0,731943* -0,620609* -0,609541* -0,444515* -0,618178* -0,620390* -0,363478* -0,412727* -0,323880* -0,598488* -0,629183* -0,340300* -0,518337* -0,460105* -0,231442* -0,843874* -0,754045* -0,802327* -0,842306* -0,511001* -0,669389* -0,723661* -0,592382* -0,865104* -0,714825* -0,833570* -0,826062* -0,525690* -0,792716* -0,689590* -0,597558* -0,915880* -0,756887* -0,947593* -0,862176* -0,845541* -0,937936* -0,746411* -0,747678* ОТ (см) ОБ (см) Масса тела (кг) Рост (м) ОТ/ОБ ИМТ (кг/м2) САД, мм рт.ст. ДАД, мм рт.ст. ЧСС (уд/мин) GLU (ммоль/л) TB общий белок, (г/л) BB билирубин (мкмоль/л) Холестерин (ммоль/л) ALT (Е/л) AST (Е/л) Мочевина, мкмоль/л Свёрт. крови (сек) 0,123174 0,058426 0,115667 0,044785 0,146777 0,058466 0,406929* 0,329884* 0,017891 -0,061400 -0,107522 -0,223702 -0,344924* -0,178524 -0,479201* 0,350792* 0,348994* 0,099806 0,069234 0,153320 0,025459 -0,012189 0,132751 -0,057121 0,082856 0,376086* 0,002590 0,089640 -0,332139* -0,368446* -0,428235* -0,375642* 0,131858 0,198061 0,013277 -0,082001 -0,158811 0,103827 0,143834 -0,234982* 0,295213* 0,272293* 0,018389 0,170702 0,207170 0,067705 -0,111240 0,155182 -0,197022 -0,030074 0,252216* 0,021543 0,041223 -0,008393 0,003715 -0,043832 -0,006216 0,106525 -0,111377 -0,104982 -0,233748* -0,183886 0,086403 -0,396157* -0,162706 -0,237563* -0,203253 0,196245 -0,006713 0,010686 0,032400 -0,059364 -0,011629 0,072218 -0,163343 -0,154996 -0,056172 0,031410 -0,180561 -0,158300 -0,066822 -0,200819 -0,102176 -0,400758* -0,018524 * - степень достоверности коэффициента корреляции p<0.05 Организм человека динамическая система, в которой физиологические, биохимические, морфологические показатели связаны между собой. Патологию можно рассматривать как рассогласование нейроэндокринных регуляторных механизмов ЦНС, обеспечивающих единство и постоянство гомеостаза. В соответствии с этим необходим анализ не только изменения параметров организма 99 человека и оценки выхода этих показателей за установленные границы нормы, но и оценка степени корреляции физиологических параметров между собой. Таблица 55 - Анализ коэффициента парной корреляции ЛГ (мМе/Л) Анжелик Ледибон Димефосфон Димефосфон Димефосфон + ледибон + анжелик общий ИК, балл 0,692709* 0,807442* 0,684676* 0,868715* 0,897357* НВС, балл ПЭН, балл ЭМН, балл 0,682282* 0,659497* 0,695061* 0,779600* 0,850950* 0,744185* 0,668626* 0,662723* 0,679006* 0,872841* 0,834369* 0,835598* 0,895148* 0,881746* 0,853712* TPH, балл TMH, балл -0,436999* -0,399423* -0,596902* -0,573237* -0,537338* -0,549241* -0,845716* -0,783830* -0,876881* -0,879765* PF, балл RP, балл BP, балл GH, балл VT, балл SF, балл RE, балл MH, балл -0,484350* -0,539787* -0,526308* -0,556788* -0,447640* -0,587536* -0,583678* -0,415235* -0,485021* -0,352381* -0,629917* -0,652210* -0,409342* -0,554977* -0,450406* -0,291986* -0,720983* -0,559564* -0,651521* -0,665306* -0,428578* -0,526142* -0,503503* -0,605411* -0,864996* -0,769033* -0,853377* -0,826527* -0,647856* -0,844046* -0,743533* -0,686900* -0,891621* -0,755984* -0,912892* -0,841210* -0,818864* -0,907749* -0,751314* -0,727240* ОТ (см) ОБ (см) Масса тела (кг) Рост (м) ОТ/ОБ ИМТ (кг/м2) САД, мм рт.ст. ДАД, мм рт.ст. ЧСС (уд/мин) GLU (ммоль/л) TB общий белок, (г/л) BB билирубин (мкмоль/л) Холестерин (ммоль/л) ALT (Е/л) AST (Е/л) Мочевина, мкмоль/л Свёрт. крови (сек) 0,053533 0,015437 0,092126 0,060281 0,103854 0,031395 0,336094* 0,320161* 0,213125 -0,045721 -0,088926 -0,340415* -0,358333* -0,193461 -0,391444* 0,294663* 0,313412* 0,081920 0,006094 0,075528 -0,037760 0,041691 0,105638 0,010373 0,067918 0,339429* 0,009736 0,121109 -0,244618* -0,208987 -0,369540* -0,331495* 0,103749 0,187997 -0,014538 -0,177526 -0,115142 0,241301* 0,252180* -0,286566* 0,184431 0,139977 -0,058642 0,106541 0,289817* 0,147074 -0,129026 0,050478 -0,265649* 0,095611 0,164691 0,088161 0,067432 0,029419 0,065411 0,035921 0,003054 0,053573 -0,094806 -0,149182 -0,293828* -0,181653 0,076663 -0,387928* -0,191472 -0,260322* -0,231979* 0,148689 0,045898 0,045190 0,100802 -0,055363 0,015064 0,136222 -0,194939 -0,169908 -0,032925 0,036141 -0,130624 -0,178143 -0,044123 -0,228225* -0,122127 -0,393398* -0,050131 * - степень достоверности коэффициента корреляции p<0.05 100 Эффективность лекарственных препаратов для лечения КС должна рассматриваться не только с позиции коррекции измененных физиологических показателей, но и способности восстанавливать нарушенные корреляционные связи. Таблица 56 - Анализ коэффициента парной корреляции исследуемых параметров с уровнем эстрадиола (пг/мл) Анжелик Ледибон Димефосфон Димефосфон Димефосфон + ледибон + анжелик общий ИК, балл -0,665896* -0,654984* -0,804381* -0,817165* -0,815492* НВС, балл ПЭН, балл ЭМН, балл -0,665866* -0,626611* -0,647459* -0,647828* -0,631830* -0,618403* -0,803797* -0,762065* -0,758781* -0,817819* -0,780362* -0,798861* -0,823756* -0,791807* -0,755565* TPH, балл TMH, балл 0,533934* 0,306657* 0,187413 0,234176* 0,614956* 0,649898* 0,744327* 0,625423* 0,849549* 0,798414* PF, балл RP, балл BP, балл GH, балл VT, балл SF, балл RE, балл MH, балл 0,315195* 0,574438* 0,390987* 0,250540* 0,306980* 0,359049* 0,394838* 0,156629 0,183076 0,135221 0,379517* 0,399907* 0,139759 0,285048* 0,278708* -0,023421 0,730040* 0,626134* 0,727282* 0,776259* 0,462762* 0,631700* 0,647111* 0,539684* 0,761482* 0,651439* 0,735494* 0,741310* 0,427529* 0,706644* 0,649392* 0,514129* 0,839146* 0,728739* 0,849031* 0,775575* 0,749230* 0,848848* 0,693387* 0,606077* ОТ (см) ОБ (см) Масса тела (кг) Рост (м) ОТ/ОБ ИМТ (кг/м2) САД, мм рт.ст. ДАД, мм рт.ст. ЧСС (уд/мин) GLU (ммоль/л) TB общий белок, (г/л) BB билирубин (мкмоль/л) Холестерин (ммоль/л) ALT (Е/л) AST (Е/л) Мочевина, мкмоль/л Свёрт. крови (сек) 0,020471 0,008754 -0,036849 -0,026810 -0,021609 -0,016483 -0,180088 -0,065769 0,045452 0,046187 0,044278 0,171071 -0,043677 -0,015462 -0,057863 -0,020163 0,042344 -0,058309 0,111949 -0,112207 -0,199306 0,114803 -0,112221 0,501742* 0,065858 0,040151 0,112247 -0,118708 0,031556 0,192940 -0,317221* -0,299393* -0,196776 -0,079285 -0,365287* -0,080788 -0,008225 -0,044973 0,043608 0,075977 0,067042 0,008342 -0,005731 0,183528 0,189671 0,170942 0,208551 -0,065415 -0,075559 -0,094984 -0,090686 0,031596 0,011166 -0,110849 0,181807 0,180087 0,010572 -0,040770 0,147350 0,235114* 0,239044* 0,271021* 0,366288* -0,238743* -0,253427* 0,324895* 0,374975* 0,250572* -0,134008 -0,083211 0,004886 -0,132362 0,234070* 0,098201 -0,262572* 0,337219* 0,112518 0,174603 0,203582 -0,099132 0,163118 0,082213 0,043772 0,459468* 0,114048 * - степень достоверности коэффициента корреляции p<0.05 3.6.2. Оценка терапевтической эффективности исследуемых лекарственных препаратов и их сочетанного назначения у женщин с КС с использованием методов регрессионного анализа Математическое моделирование на основе регрессионного анализа (РА) было проведено для выяснения структуры взаимодействия различных факторов, в том числе лекарственных препаратов и их влияния на результаты лечения женщин 101 с климактерическим синдромом. Данный многомерный метод широко используется в решении различных задач медико-биологических исследований. При моделировании брали две точки измерения: исходный этап исследования и после завершения шестимесячного курса фармакотерапии. Учитывая, что результирующие переменные измерялись по интервальной шкале, для построения модели использовалась классическая линейная регрессия [70, 110, 140]. При построении модели проверяли выполнение предпосылок РА. Оценивали нормальность распределения исходных показателей. Проверяли наличие в матрице аномально высоких и аномально низких значений. Если значения выходили за пределы трех сигм, их исключали из обработки. Оценивали наличие мультиколлинеарности и при ее наличии факторы исключались из конечной модели [70, 110, 140]. Расчёты коэффициентов регрессии велись с использованием пакета статистических программ SPSS 22.0. После расчёта уравнения регрессии проводили оценку достоверности, информативности и качества модели. Для этого оценивали статистическую значимость коэффициентов, матрицу прогноза и коэффициенты правдоподобия. При построении модели РА данные клинического исследования были трансформированы. Для формализации назначения лекарственных препаратов были введены три номинальные переменные: Х1 — фармакотерапия с использованием анжелика; Х2 — фармакотерапия с использованием ледибона; Х3 — фармакотерапия с использованием димефосфона. В базе данных каждая переменная формализовалась с использованием дихотомических кодов: 0 – препарат не назначался пациентке, 1 – препарат был назначен. Для кодификации других факторов были введены дополнительные переменные. Предполагалось, что эти факторы могут оказывать наибольшее влияние на результаты лечения женщин с КС: X5 X6 X7 X8 X9 X10 САД, мм рт.ст. ДАД, мм рт.ст. ЧСС (уд/мин) Масса тела (кг) ОТ/ОБ ИМТ (кг/м2) X11 X12 X13 X14 X15 GLU (ммоль/л) Холестерин(ммоль/л) ФСГ (мМе/Л) ЛГ (мМе/Л) Эстрадиол (пг/мл) 102 3.6.3. Математическое моделирование зависимости ММИ от фармакотерапии различными препаратами Результаты анализа регрессионной модели представлены в таблице 57. Как видно из данных таблицы, результатов математического моделирования и анализа коэффициента детерминации (R-квадрат), регистрируемые изменения ММИ более чем на 80% объясняются фармакотерапией лекарственными препаратами. Оставшаяся часть изменений (менее 15%) может быть связана с влиянием иных факторов: субъективным характером оценки ММИ, психологическим влиянием врача на пациента, изменением образа женщин с КС и другими причинами. В качестве результирующей переменной были использованы три фактора: Y1 Y2 Y3 Модифицированный менопаузальный индекс, балл TPH – интегральный показатель физического здоровья по шкале sf-36, балл TMH – интегральный показатель психического здоровья по шкале sf-36, балл Таблица 57 - Показатели регрессионного анализа зависимости ММИ при фармакотерапии женщин с КС Анализ коэффициентов линейной регрессии показывает, что все три лекарственных препаратов проявили терапевтическую эффективность при лечении больных с КС и снижали модифицированный менопаузальный индекс. Коэффициенты регрессии показывают, что анжелик (-0,576) и ледибон (-0,556) обладают сопоставимой силой снижения ММИ (результирующий признак). Димефосфон проявляет достоверный терапевтический эффект, однако сила его влияния ниже анжелика. Стандартизированный коэффициент для димефосфона составил -0,41, т.е. он был меньше, чем у эстрадиола+дропиренона (анжелика) и тиболона (ледибона). Эти результаты РА позволяют заключить, что по терапевтической эффективности при КС у женщин анжелик и ледибон 103 сопоставимы. Димефосфон по терапевтической эффективности уступает анжелику и ледибону на 28,9 и 26,3%. Математическое моделирование зависимости ММИ при монотерапии каждым из лекарственных препаратов женщин с КС. Для понимания величины терапевтического эффекта при монотерапии нами была построена модель для трех групп: анжелика, ледибона и димефосфона (таблица 58). Таблица 58 - Показатели регрессионного анализа зависимости ММИ при фармакотерапии женщин с КС отдельными препаратами Результаты анализа свидетельствуют о высоком уровне информативности модели. Коэффициент детерминации составил 0,96. Стандартизированные коэффициенты beta свидетельствуют, что все три препарата имеют сопоставимую фармакотерапевтическую активность. При монотерапии димефосфон (-0,69) лишь незначительно уступает тиболону (ледибону) (-0,74) и эстрадиолу+дроспиренону (анжелику) (-0,75). 3.6.4. Моделирование зависимости ММИ от сочетанного назначения лекарственных препаратов Если предположить, что димефосфон будет использоваться как дополнение монотерапии эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) или тиболоном (ледибоном), РА позволяет оценить какой конечный дополнительный эффект будет получен при включении его в состав терапии женщин с КС. Результаты данной модели, построенной на основе РА, представлены в таблице 59. 104 Как видно из таблицы, модели имеют достаточно высокий коэффициент детерминации, равный 0,84 и 0,85. Включение димефосфона в состав сочетанного назначения препаратов эстрадиола+дроспиренона (анжелика) и димефосфона приводит в среднем к повышению терапевтического эффекта на уровне 86,6% и 8,5% по отношению к эстрадиолу+дроспиренону (анжелику) и тиболону (ледибону), взятых за 100% соответственно. Если оценивать вклад обеих препаратов как 100%, то вклад эстрадиола+дроспиренона (анжелика) составил 44,9%, а димефосфона 39,0%. Вклад тиболона (ледибона) составил 45,0%, а димефосфона 39,9%. Таблица 59 - Показатели регрессионного анализа зависимости ММИ при фармакотерапии женщин с КС димефосфоном в сочетании с анжеликом и ледибоном 105 Математическое 3.6.5. моделирование зависимости интегральных показателей КЖ при изолированном назначении препаратов женщинам с КС Как видно из таблиц 60 и 61, анализ модели РА позволяет утверждать, что эффект димефосфона на показатели КЖ сопоставим с эффектами тиболона (ледибона) и эстрадиола+дроспиренона (анжелика) как для физического, так и психического компонента качества жизни женщин с КС. Следует отметить, что модели имеют коэффициент детерминации равный 0,43 и 0,48, что свидетельствуют о значительном вкладе неопределенности не связанной с действием препаратов. Таблица 60 - Показатели модели зависимости интегрального физического здоровья при фармакотерапии женщин с КС отдельными препаратами Таблица 61 - Показатели модели зависимости интегрального психического здоровья при фармакотерапии женщин с КС отдельными препаратами 106 Математическое 3.6.6. моделирование зависимости интегральных показателей КЖ при сочетанном назначении лекарственных препаратов Анализ моделей позволяет полагать, что при включении в состав терапии димефосфона его вклад в повышении интегрального физического компонента качества жизни (TPH) составляет 27,9% при сочетании с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) и 18,9% при сочетании с тиболоном (ледибоном) (таблица 62). Таблица 62 - Показатели модели зависимости интегрального физического здоровья Анализ регрессионной модели зависимости психического компонента качества (TMH) жизни свидетельствует о сопоставимом эффекте димефосфона и исследуемых препаратов при сочетанном введении. При включении в состав терапии димефосфона, его вклад в повышение интегрального психического компонента качества жизни составляет 28,6% при сочетании с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) и 22,8% при сочетании с тиболоном (ледибоном) (таблица 63). 107 Можно полагать, что результаты РА свидетельствуют об обоснованности сочетания димефосфона с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) или тиболоном (ледибоном) при фармакотерапии женщин КС. Таблица 63 - Показатели модели зависимости интегрального психического здоровья TMH 3.6.7. Регрессионный анализ зависимости ММИ от других исследуемых параметров Второй блок регрессионных моделей был построен с использованием факторов: уровня гормонов, показателей сердечно-сосудистой системы, антропометрических параметров. Для построения модели был использован пошаговый метод на основе поэтапного включения параметров в модель. На основе 108 15 параметров было построено 5 достоверных моделей. На 5 шаге моделирование было завершено, поскольку другие факторы не обладали достоверностью при включении в модель. Таблица 64 - Результаты построения модели зависимости модифицированного менопаузального индекса Модел ь 1 2 3 4 5 Н R-квадрат Скорректированный R-квадрат Стд. ошибка оценки ,940a ,957b ,959c ,960d ,961e ,884 ,917 ,920 ,922 ,924 ,884 ,916 ,919 ,921 ,923 6,0192 5,1196 5,0318 4,9545 4,9018 Модель 1 (Константа) ФСГ (мМе/Л) 2 (Константа) ФСГ (мМе/Л) Эстрадиол (пг/мл) 3 (Константа) ФСГ (мМе/Л) Эстрадиол (пг/мл) ЧСС (уд/мин) 4 (Константа) ФСГ (мМе/Л) Эстрадиол (пг/мл) ЧСС (уд/мин) ALT (Е/л) 5 (Константа) ФСГ (мМе/Л) Эстрадиол (пг/мл) ЧСС (уд/мин) ALT (Е/л) ИМТ (кг/м2) Исключённые показатели Модель 5 Нестандартизованные коэффициенты B Стд. Ошибка 6,141 ,617 ,392 ,009 28,859 2,353 ,226 ,018 -,543 ,055 40,790 4,441 ,230 ,018 -,539 ,054 -,149 ,047 59,929 7,756 ,223 ,018 -,551 ,053 -,169 ,047 -,986 ,330 53,609 8,069 ,223 ,018 -,546 ,053 -,176 ,047 -1,039 ,327 ,276 ,109 Возр (лет) ЛГ (мМе/Л) Масса тела (кг) ОТ/ОБ САД, мм рт.ст. ДАД, мм рт.ст. GLU, глюкоза (ммоль/л) TB общий белок (г/л) BB билирубин (мкмоль/л) Холестерин (ммоль/л) AST (Е/л) Стандартизованные коэффициенты Бета ,940 ,543 -,436 ,551 -,433 -,056 ,535 -,442 -,064 -,054 ,535 -,439 -,066 -,057 ,044 t Знч. 9,956 44,027 12,265 12,320 -9,905 9,185 12,704 -10,002 -3,147 7,726 12,416 -10,343 -3,583 -2,988 6,644 12,564 -10,367 -3,759 -3,174 2,535 ,000 ,000 ,000 ,000 ,000 ,000 ,000 ,000 ,002 ,000 ,000 ,000 ,000 ,003 ,000 ,000 ,000 ,000 ,002 ,012 Бета включения t Знч. Частная корреляция -,002e -,072e -,040e -,017e ,025e ,005e -,003e -,015e -,032e -,004e ,000e -,090 -1,872 -1,349 -,952 1,295 ,294 -,171 -,844 -1,766 -,211 -,028 ,928 ,062 ,178 ,342 ,197 ,769 ,865 ,399 ,079 ,833 ,978 -,006 -,118 -,085 -,060 ,082 ,019 -,011 -,053 -,111 -,013 -,002 109 Таблица 65 - Показатели модели зависимости интегрального физического компонента качества жизни женщин с КС Model Summary Model R 1 2 3 4 5 6 R Square ,716a ,731b ,742c ,751d ,749e ,755f Adjusted R Square ,510 ,531 ,546 ,558 ,556 ,564 ,512 ,535 ,551 ,565 ,561 ,570 Coefficients Model Unstandardized Coefficients B 1 Std. Error of the Estimate 4,669404798237835 4,567643964889457 4,495475643467964 4,436319547881595 4,446664561569852 4,406602880675801 (Constant) ФСГ (мМе/Л) 2 (Constant) ФСГ (мМе/Л) Мочевина, мкмоль/л 3 (Constant) ФСГ (мМе/Л) Мочевина Эстрадиол (пг/мл) 4 (Constant) ФСГ (мМе/Л) Мочевина мкмоль/л Эстрадиол (пг/мл) ЛГ (мМе/Л) 5 (Constant) Мочевина мкмоль/л Эстрадиол (пг/мл) ЛГ (мМе/Л) 6 (Constant) Мочевина мкмоль/л Эстрадиол (пг/мл) ЛГ (мМе/Л) Свёрт. крови (сек) a. Dependent Variable: TPH Std. Error 54,424 -,113 31,249 -,113 3,327 25,255 -,068 3,311 ,146 28,424 -,031 2,918 ,149 -,087 27,329 2,779 ,199 -,117 35,317 3,182 ,190 -,115 -,037 Standardized Coefficients Beta ,478 ,007 6,587 ,007 ,943 6,777 ,016 ,928 ,048 6,784 ,021 ,927 ,048 ,031 6,759 ,924 ,034 ,024 7,500 ,932 ,033 ,024 ,016 t -,716 -,715 ,151 -,433 ,151 ,310 -,195 ,133 ,317 -,260 ,126 ,422 -,349 ,145 ,403 -,345 -,102 Sig. 113,744 -16,323 4,744 -16,680 3,528 3,726 -4,227 3,567 3,031 4,190 -1,475 3,149 3,133 -2,787 4,043 3,007 5,928 -4,881 4,709 3,416 5,675 -4,868 -2,367 ,000 ,000 ,000 ,000 ,000 ,000 ,000 ,000 ,003 ,000 ,141 ,002 ,002 ,006 ,000 ,003 ,000 ,000 ,000 ,001 ,000 ,000 ,019 Анализ показателей регрессионной модели показывает, что основными предикторами климактерического синдрома является ФСГ и эстрадиол. Показатели ЧСС, АЛТ и ИМТ, хотя имеют достоверное влияние, но степень их влияния очень низкая (таблица 64). Мы предполагаем, что исключение показателя ЛГ из конечной модели связано с его корреляцией с ФСГ. 110 Таблица 66 - Показатели модели зависимости интегрального психического компонента качества жизни женщин с КС Model Summary Model R 1 2 3 R Square ,775a ,791b ,798c Adjusted R Square ,601 ,626 ,637 Coefficientsa Model ,599 ,623 ,632 7,789912743839 7,555940974977 7,461299162296 Unstandardized Coefficients B 1 (Constant) ЛГ (мМе/Л) 2 (Constant) ЛГ (мМе/Л) Эстрадиол (пг/мл) 3 (Constant) ЛГ (мМе/Л) Эстрадиол (пг/мл) свёрт. Крови (сек) a. Dependent Variable: TMH Excluded Variablesa Model 51,510 -,479 41,686 -,344 ,234 62,552 -,344 ,214 -,071 Std. Error ,870 ,024 2,529 ,040 ,057 8,038 ,040 ,057 ,026 Beta In 3 ФСГ (мМе/Л) Масса тела (кг) Рост (м) ОТ/ОБ ИМТ (кг/м2) САД, мм рт.ст. ДАД, мм рт.ст. ЧСС (уд/мин) GLU, глюкоза (ммоль/л) TB общий белок (г/л) BB билирубин (мкмоль/л) Холестерин (ммоль/л) ALT (Е/л) AST (Е/л) Мочевина, мкмоль/л a. Dependent Variable: TMH Физический Std. Error of the Estimate компонент ,071d -,054d ,004d -,022d -,045d ,012d -,003d ,060d ,051d ,046d ,032d ,005d -,041d -,029d ,044d t Standardized Coefficients Beta -,775 -,557 ,269 -,557 ,247 -,106 Sig. ,577 -1,424 ,099 -,565 -1,187 ,317 -,071 1,572 1,336 1,217 ,834 ,127 -1,059 -,703 1,141 качества t Sig. 59,214 -19,550 16,481 -8,522 4,120 7,782 -8,623 3,789 -2,731 Partial Correlation ,565 ,156 ,921 ,572 ,236 ,751 ,943 ,117 ,183 ,225 ,405 ,899 ,291 ,483 ,255 жизни ,036 -,090 ,006 -,036 -,075 ,020 -,004 ,099 ,084 ,077 ,053 ,008 -,067 -,044 ,072 большей ,000 ,000 ,000 ,000 ,000 ,000 ,000 ,000 ,007 Collinearity Statistics Tolerance ,096 ,994 ,994 ,970 ,993 ,978 ,965 ,993 ,999 ,999 ,975 ,937 ,981 ,863 ,954 частью значимо детерминируется уровнем ЛГ и эстрадиола. Также на этот показатель КЖ оказывают влияние уровень мочевины в сыворотке крови и время свёртываемости крови (таблица 65). Главными предикторами интегрального психического компонента КЖ у женщин с КС являются уровень ЛГ, эстрадиола и время свёртываемости крови по данным регрессионного анализа (таблица 66). 111 Таким образом, на основании регрессионного моделирования можно утверждать, что препараты обладают сопоставимой эффективностью при влиянии на модифицированный менопаузальный индекс и интегральные показатели качества жизни. Показано, что регрессионная модель эффективно описывает наблюдаемые при лечении КС изменения. Следует отметить, что регрессионная модель позволяет оценить степень вклада лекарственных препаратов в конечный эффект. В среднем 15% наблюдаемого эффекта не объясняется воздействием лекарственных препаратов и может быть объяснено вторичными факторами, в частности, влиянием плацебо эффекта. 112 ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ Проблема климактерического синдрома в последние десятилетия приобретает все большее медико-социальное значение во всем мире, что объясняется непрерывным увеличением числа пациенток, страдающих этой патологией в связи с повышением продолжительности женщин, и требует особенного внимания как клиницистов акушер-гинекологов, оптимизирующих диагностику и профилактику данной патологии, так и фармакологов, клинических фармакологов, осуществляющих поиск, исследование механизма действия, создание новых лекарственных препаратов и их комбинации и разработку лекарственных форм совместно с фармацевтами для дальнейшего внедрения в реальную практическую медицину с целью профилактики и лечения данной патологии [2, 3, 15, 102, 133, 130, 132, 106, 131] Несмотря на интенсивные исследования, этиология и патогенез КС остается во многом не расшифрованной. Имеющийся большой арсенал лекарственных препаратов для лечения КС, из-за наличия нежелательных лекарственных реакции требует создания оригинальных отечественных лекарств, имеющих большой потенциал терапевтической эффективности и безопасности, соответствующих требованиям доказательной медицины [111, 93, 94,120]. В связи с этим представленная работа проведена с целью оптимизации лечения КС отечественным лекарственным препаратом димефосфоном и его сочетании с анжеликом и тиболоном у 125 пациентов. Для оценки терапевтической эффективности димефосфона и его сочетания проведено сравнительное проспективное рандомизированное клиническое исследование. Алгоритм наших исследований был отличен тем, что была отобрана когорта женщин с длительностью постменопаузы один год с умеренной степенью тяжести климактерического синдрома. Терапия больных проводилась в течение шести месяцев и ежемесячно осуществлялось обследование их и оценка выбранных критериев исследования. Эстрадиол+дроспиренон (анжелик) и тиболон (ледибон) достаточно широко используются для терапии женщин с КС длительными курсами [16, 52, 49, 63, 71]. 113 Согласно литературным источникам, эти препараты рассматриваются как высокоэффективные при этой патологии у женщин в пременопаузе и постменопаузе. Принято считать, что их терапевтическая эффективность связана со способностью повышать сниженный уровень эстрадиола и снижать повышенный уровень гонадотропных гормонов гипофиза, в частности, ФСГ и ЛГ [102, 123]. Это свойство у анжелика и ледибона реализуется по-разному [2, 52, 67, 97, 132]. Оба препарата отнесены в группу лекарственных препаратов МГТ [2, 68]. Несмотря на наличие обширного круга зарубежных и отечественных публикаций по этим препаратам, в большинстве которых эстрадиол+дроспиренон (анжелик) и тиболон (ливиал и ледибон) применяли разными курсами в постменопаузе, в этих исследованиях часто были включены пациенты с разной степенью тяжести КС или же женщины в постменопаузе с разной длительностью. Сравнительная оценка влияния исследуемых нами трех лекарственных препаратов и их сочетаний на параметры индекса Куппермана показала, что все они вызывали снижение параметров Куппермана на всех сроках исследования с одного по шестой месяц в динамике. При этом, трехмесячный курс приема димефосфона, анжелика и ледибона пациентами вызывал равнозначное снижение нейровегетативных, психоэмоциональных, эндокринно-метаболических симптомокомплексов и ММИ. Димефосфон на сроках исследования: 4, 5, 6 месяцев от начала терапии значимо снижал по сравнению с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) и тиболоном (ледибоном) ММИ. Тиболон (ледибон) только на сроках: пять и шесть месяцев назначения достоверно слабее снижал ММИ, чем эстрадиол+дросперинон (анжелик). Было выявлено, что все три препарата нейровегетативный и эндокриннометаболический симптомокомплексы КС снижали равнозначно в первые четыре месяца назначения, однако на пятый и шестой месяцы ледибон значимо ниже, чем анжелик; а димефосфон статистически значимо был слабее по сравнению с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) и тиболоном (ледибоном). Психоэмоциональный симптомокомплекс у пациенток с КС однонаправленно равнозначно снижался при приеме с первого по шестой месяцы 114 под влиянием эстрадиола+дроспиренона (анжелика) (с 8,93±0,34 до 2,43±0,17 баллов) и тиболона (ледибона) (с 9,69±0,26 до 2,92±0,12 баллов). Димефосфон, в отличие от препаратов сравнения, статистически значимо снижал психоэмоцинальный симптомокомплекс КС с четвертого по шестой месяцы применения (с 9,89±0,32 до 5,00±0,13; 4,16±0,09 до 3,16±0,12 баллов соответственно). Сравнительная оценка снижения нейровегетативного, психоэмоционального и эндокринно-метаболического симптомокомплексов КС у пациенток позволила установить, что по способности снижать их проявления сочетанное применение димефосфона с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) и с тиболоном (ледибоном) после двух месяцев значимо больше, чем монотерапия димефосфоном, анжеликом и ледибоном. Параллельно происходило достоверно большее снижение ММИ на этих сроках исследования при применении сочетания димефосфона с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) и тиболоном (ледибоном). Таким образом, происходит эффект синергизма. По терапевтической эффективности сочетание димефосфона с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) превосходит сочетание димефосфона с тиболоном (ледибоном). Вместе с тем, все нами исследуемые препараты при монотерапии и при их сочетанном назначении снижали у пациенток ежемесячно однонаправленно ММИ и отдельные симптомокомплексы КС, но ни один из них не приводил к полной коррекции параметров индекса Куппермана после курсовой шестимесячной терапии. Следует подчеркнуть, что терапия женщин в течение двух месяцев димефосфоном, анжеликом и ледибоном снижала степень выраженности тяжести климактерического синдрома у женщин с умеренной степени до легкой и величина ММИ была ниже 30 баллов, а показатели нейровегетативных, психоэмоциональных и эндокринно-метаболических симптомокомплексов не выше 17 и ниже 7 баллов соответственно. В целом, на оснований этих данных можно предполагать, что дженерик ледибон равнозначен оригинальному препарату – тиболону по терапевтической 115 эффективности и не отличается от анжелика. Димефосфон по терапевтической эффективности наиболее сопоставим с тиболоном (ледибоном) и несколько уступает эстрадиолу + дроспиренону (анжелику). Значение и роль изменения содержания гонадотропных гормонов гипофиза, яичников в реализации климактерического синдрома в перименопаузе и постменопаузе достаточно подробно описаны в научной литературе [2, 68]. В ранее проведенных клинических исследованиях по оценке терапевтической эффективности димефосфона в дозе 30 мг/кг при курсовом назначении перорально женщинам с КС было установлено, что он не оказывал влияния на уровень гормонов: ФСГ, ТТГ и снижал содержание пролактина [52]. Сравнительная оценка изменения уровня эстрадиола, ФСГ и ЛГ через три и шесть месяцев после курса терапии женщин с КС димефосфоном, ледибоном и анжеликом выявила разницу между препаратами. Так, димефосфон после трехмесячного приема вызывал достоверное возрастание уровня эстрадиола в сыворотке крови в 2,1 раза и через шесть месяцев – в 2,6 раза по сравнению с исходным этапом исследования, в то время как ледибон – в 5,3 и 3,7, а анжелик на этих сроках - в 4,2 и 3,4 раза. Эти данные впервые показали, что димефосфон повышает содержание эстрадиола, но значимо в меньшей степени, чем ледибон и анжелик. Димефосфон как через три, так и через шесть месяцев назначения достоверно снижал уровень ФСГ и ЛГ в сыворотке крови женщин с КС в 1,6-2,5 и 1,4 – 1,8 раза соответственно, в то время как ледибон в 5,8 – 11 и в 3,0 – 4,3 раза по сравнению с исходными значениями. Анжелик также снижал уровень ФСГ и ЛГ через три и шесть месяцев назначения достоверно в 4,6 и 9,0 и 3,6 и 4,6 раза. Димефосфон, в отличие от ледибона и анжелика, вызывал более мягкое постепенное достоверное снижение ФСГ и ЛГ и повышение эстрадиола. По силе действия на содержание гормонов в сыворотке крови пациенток с КС димефосфон уступал достоверно препаратам сравнения: ледибону и анжелику. 116 При фармакотерапии анжеликом и ледибоном значения ФСГ и ЛГ достигали пределы референсного диапазона через три месяца от начала терапии, в то время как при назначении димефосфона – через шесть месяцев. Димефосфон в сочетании с ледибоном и анжеликом значимо снижал содержание ФСГ через 3 и 6 месяцев от начала лечения по сравнению с анжеликом и димефосфоном. На этих же сроках исследования он достоверно снижал уровень ЛГ значимо по сравнению с димефосфоном на обоих сроках исследования. Содержание эстрадиола при сочетании с тиболоном (ледибоном) и эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) значимо повышалось на обоих сроках по сравнению с димефосфоном. Таким образом, при сочетанном введении как ледибон, так и эстрадиол+дроспиренон (анжелик) повышали уровень эстрадиола и снижали содержание ФСГ и ЛГ в сыворотке крови у женщин с КС. Протективное действие димефосфона на течение КС в постменопаузе может быть реализовано его корригирующим типом действия на конкордантно измененные уровни ФСГ, ЛГ и эстрадиола и влиянием на нейромедиаторные системы ЦНС: дофамин и серотонин, адренергические и холинэргические системы. Димефосфон при курсовом назначении женщинам КС приводил к изменению антропометрических параметров: снижению массы тела, окружности талии, в то время как ледибон и анжелик не только снижали эти антропометрические показатели, но и окружность бедер; ОТ/ОБ. Димефосфон в сочетании с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) и с тиболоном (ледибоном) не оказывал значимых сдвигов антропометрических показателей женщин с КС в течение 6 мес. Никаких статистически значимых различий между антропометрическими показателями групп женщин с КС, получавших монотерапию димефосфоном, ледибоном или принимавших их сочетание выявлено не было. По данным литературных источников, у женщин в менопаузальном периоде развиваются взаимосвязанные сосудистые и метаболические изменения: нарушение липидного и углеводного обмена, повышение массы тела, а также повышение АД [2, 121]. 117 Димефосфон отличается от тиболона (ледибона), не оказывающего существенного влияния на САД, ЧСС, и анжелика, снижающего только САД. Димефосфон снижал достоверно САД, ДАД на всех сроках исследования, а ЧСС значимо снижалось через один и два месяца после назначения. Димефосфон как в сочетании с анжеликом, так и ледибоном оказывал нормализующее действие на САД, ДАД и ЧСС у женщин с климактерическим синдромом, изменяющиеся при монотерапии анжеликом и ледибоном. . Было выявлено, что лекарственные препараты неоднозначно влияют на интегральные биохимические параметры организма. Димефосфон не вызывал сдвигов интегральных биохимических показателей крови у женщин с КС, в то время как ледибон, после завершения двухмесячного курса назначения, приводил к значимому повышению общего билирубина, холестерина и активности АЛТ и АСТ до конца исследования по сравнению с исходным этапом исследования. Анжелик при шестимесячном приеме вызывал достоверное повышение общего билирубина на сроках 4, 5, и 6 месяцев; активности ферментов: АЛТ и АСТ со второго по пятый и с первого по шестой месяцы соответственно. Уровень мочевины был достоверно снижен с четвертого месяца по шестой месяцы относительно исходного уровня. Свертываемость крови была значимо снижена через пять, шесть месяцев применения анжелика. Анжелик после трех месяцев применения до конца исследования достоверно повышал содержание холестерина по сравнению с исходным уровнем. Таким образом, димефосфон, в отличие от препаратов сравнения, не оказывает негативного воздействия на интегральные биохимические показатели, что является его преимуществом перед эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) и тиболоном (ледибоном). Сравнительная оценка данных биохимических исследований пациенток, принимавших димефосфон с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) или с тиболоном (ледибоном) и монотерапию с димефосфоном или эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом), также не выявили закономерных значимых их сдвигов. Имеющиеся отличия отдельных показателей, зарегистрированные при сравнении групп больных, также 118 находились в пределах референсного диапазона. Димефосфон в сочетании с дроспиреноном (анжеликом) не влиял на свертываемость крови женщин с климактерическим синдромом по сравнению с исходным этапом исследования ни на одном сроке определения. Результаты наших исследований выявили, что субъективное восприятие состояния здоровья у женщин с климактерическим синдромом достоверно было снижено, чем у пациенток в постменопаузе без климактерического синдрома и их качество жизни можно трактовать как пониженное, так как уровень их жизни для разных показателей SF-36 соответствовало пониженному (21 - 40 баллов) КЖ. Димефосфон, тиболон (ледибон), эстрадиол+дроспиренон (анжелик) и сочетания димефосфона с анжеликом при курсовом введении приводили к повышению двух интегральных параметров физического и психического компонентов здоровья до среднего показателя КЖ – 41- 60 баллов и по остальным семи-восьми параметрам SF-36 – к повышенному показателю КЖ (61-80 баллов). Следует подчеркнуть, что димефосфон в сочетании с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) и тиболоном (ледибоном) повышают социальное функционирование женщин с климактерическим синдромом, что свидетельствует об их лучшей социализации. Кроме того, все параметры качества жизни женщин с КС, получивших фармакотерапию лекарственными препаратами, были достоверно выше, чем у пациенток без климактерического синдрома (контрольная группа). Таким образом, димефосфон, тиболон (ледибон), эстрадиол+дроспиренон (анжелик), а также димефосфон в сочетании с анжеликом и ледибоном при курсовой терапии женщин с КС однонаправленно достоверно повышали качество их жизни. Димефосфон, тиболон (ледибон) и эстрадиол+дроспиренон (анжелик) при монотерапии, в сочетании димефосфона с анжеликом значимо улучшали самочувствие, повышали активность и настроение у женщин с КС при шестимесячном курсовом введении через один, три и шесть месяцев приема, оцененных по методике САН. Применение препаратов пациенткам приводило к достоверному равнозначному снижению реактивной и личностной тревожности с 119 первого по шестой месяцы терапии. На основании результатов исследования терапевтической эффективности димефосфона в сочетании с тиболоном (ледибоном) можно констатировать, что сочетанное применении лекарственных препаратов при курсовом назначении повышает настроение, улучшает самочувствие, активность и снижает реактивную и личностную тревожность у женщин с климактерическим синдромом. При сопоставлении результатов исследования изменения этих параметров у женщин с КС при сочетанном применении препаратов значимо не отличались от таковых при монотерапии ими. Таким образом, на основании результатов исследования терапевтической эффективности димефосфона в сочетании с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) можно констатировать, что сочетанное применении лекарственных препаратов при курсовом назначении повышает настроение, улучшает самочувствие, активность в большей степени, чем анжелик после шестимесячного приема, и снижает реактивную и личностную тревожность у женщин с климактерическим синдромом равнозначно с таковыми при монотерапии пациенток с КС эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) и димефосфоном. Клиника течения климактерического синдрома при фармакотерапии препаратами различалась. Димефосфон уже через 5-6 суток устранял головную боль и головокружения у женщин достоверно раньше, чем анжелик и ледибон. Он через 8,9 суток приводил к исчезновению приливов, а анжелик достоверно в более ранние сроки – через 3.5 дня и ледибон через – 7,8 суток, Нормализация сна у женщин с КС наступала после назначения димефосфона через 7,6 дня, а тиболона (ледибона) через 8,2 дня (р<0.05) и анжелика через 4,1 дня (р<0.001). Кроме того, димефосфон улучшал внимание, память и пациентки отмечали «ясность мысли» и отсутствие головокружений. Комплаентность женщин к приему этих лекарственных препаратов была высокая. Нежелательные лекарственные реакции: в процессе лечения ледибоном у четырех женщин (16%) были зарегистрированы кровомазания; анжеликом у трех женщин – 12% 120 В группе тиболона (ледибона) у пациенток в течение трех месяцев повышение АД периодически возникало у трех человек (12%); головная боль периодически беспокоила восемь человек (32%); головокружения – четыре человека (16%) и приливы (два раза в день) у трех человек (12%) на протяжении всего курса терапии. В процессе лечения анжеликом женщин с КС отмечались периодически у четырех головокружение (16%); у пяти – головная боль на протяжении всего курса терапии (20%) и через две недели от начала терапии повышение АД у шести человек (24%). Анализируя результаты УЗИ в течение шести месяцев приема димефосфона, эстрадиола+дроспиренона (анжелика), тиболона (ледибона) и сочетания димефосфона с анжеликом и ледибоном, не было выявлено их отрицательного влияния на эндометрий. Отсутствие изменений в эндометрии в течение шести месяцев было зарегистрировано у всех исследуемых 125 женщин. Таким образом, димефосфон, в отличие от тиболона (ледибона) и эстрадиола+дроспиренона (анжелика), не вызывал нежелательных лекарственных реакций. После завершения шестимесячного курса терапии лекарственные препараты были отменены, но наблюдение за пациентами было продолжено. Возврат проявлений КС у пациентов, принимавших анжелик, был зарегистрирован через 8,1±0,4 дня; ледибон – через 7,8±0,5 дня и димефосфон – через 10,7±0,3. Димефосфон достоверно удлиняет срок возврата симптомов КС на 2,9 (p<0.001) и на 2,6 (p<0.001) дня по сравнению с ледибоном и анжеликом соответственно. Далее женщины продолжили прием назначенных им лекарственных препаратов и возникшие симптомы климактерического синдрома быстро были купированы. Системный димефосфона с сравнительный тиболоном анализ терапевтической (ледибоном) и эффективности эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) позволяет предположить, что отечественный препарат димефосфон равнозначен тиболону (ледибону) и несколько уступает эстрадиолу+дроспиренону (анжелику), но превосходит их по безопасности. 121 На основании сравнительного анализа результатов исследования терапевтической эффективности при КС у женщин по силе действия изучаемые лекарственные препараты можно расположить в следующем порядке: анжелик, ледибон и димефосфон. Было установлено, что уровень ФСГ и исследуемые показатели взаимосвязаны при КС. Выявлено, что с уровнем ФСГ наиболее сильно связан ММИ. Степень корреляции достигала от 0.86 до 0.91, что свидетельствует о практически линейной связи величины суммы симптомокомплексов и уровня гормона. Содержание эстрадиола в сыворотке крови женщин с КС достоверно коррелирует с ММИ (от -0,65 до -0,81). Анализ данных регрессионной модели показывает, что основными предикторами климактерического синдрома является ФСГ и эстрадиол. Мы предполагаем, что исключение показателя ЛГ из конечной модели связано с его корреляцией с ФСГ. Показатели ЧСС, АЛТ и ИМТ, хотя имеют достоверное влияние, но степень их влияния очень низкая. На основании полученных результатов можно предположить, что уровни гормонов коррелируют с симптомокомплексами, наблюдаемыми при климактерическом синдроме и снижением качества жизни женщин. Интегральные показатели качества жизни женщин с КС также были скоррелированы с уровнем ЛГ Корреляционный и факторный анализ показали, что индекс Куппермана только частично коррелирует с интегральными показателями качества жизни. На основании данных математического мы полагаем, что при диагностике и оценке терапевтической эффективности ЛП при климактерическом синдроме у пациенток необходимо оценивать, как менопаузальный индекс Куппермана, так и качество жизни по SF-36. На. Физический компонент качества жизни большей частью значимо детерминируется уровнем ЛГ и эстрадиола. Также на этот показатель КЖ оказывают влияние уровень мочевины в сыворотке крови и время свёртываемости крови (таблица 12). Главными предикторами интегрального психического 122 компонента КЖ у женщин с КС являются уровень ЛГ, эстрадиола и время свёртываемости крови по данным регрессионного анализа Результаты регрессионного анализа зависимости ММИ при фармакотерапии женщин с КС отдельными препаратами показали, что на основании стандартизированных коэффициентов beta три препарата имеют сопоставимую фармакотерапевтическую активность. При монотерапии димефосфон (-0,69) лишь незначительно уступает тиболону (ледибону) (-0,74) и эстрадиолу+дроспиренону (анжелику) (-0,75). Включение димефосфона в состав сочетанного назначения препаратов анжелика и ледибона приводит в среднем к повышению терапевтического эффекта на уровне 86,6% и 88.5% по отношению к эстрадиолу+дроспиренону (анжелику) и тиболону (ледибону), взятых за 100% соответственно. Если оценивать вклад двух препаратов как 100%, то вклад анжелика составил 53,5%, а димефосфона – 46,5%. Вклад ледибона составил 53,0%, а димефосфона – 47,0%. Таким образом, на основании результатов исследования можно заключить, что димефосфон в дозе 50 мг/кг при курсовом применении проявляет высокую терапевтическую эффективность, сопоставимую с тиболоном (ледибоном) при средней степени тяжести КС в постменопаузе, не проявляет нежелательных лекарственных реакций. Можно полагать, что димефосфон в сочетании с тиболоном (ледибоном) и эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) высокоэффективны не только при лечении пациентов средней степени тяжести, но и тяжелой степени. ВЫВОДЫ 1.Лекарственный препарат сравнения – эстрадиол+дроспиренон (анжелик) статистически значимо снижает нейровегетативный симптомокомплекс до 5,14±0,27 баллов и модифицированный менопаузальный индекс до 9,57±0,39 баллов в отличие от тиболона (ледибона). Оба препарата равнозначно статистически значимо снижают психоэмоциональный и эндокринно- метаболические симптомокомплексы у женщин с климактерическим синдромом. 123 2. Димефосфон статистически значимо снижает нейровегетативный компонент на 30,7%; тиболон (ледибон) на 24% и эстрадиол + дроспиренон (анжелик) на 19,3%. Тиболон (ледибон) и эстрадиол + дроспиренон (анжелик) снижают эндокринно-метаболический симптомокомплекс на 28,8% и 19,9% соответственно, а димефосфон на 38,3% у женщин с климактерическим синдромом по сравнению с исходным этапом исследования После завершения шестимесячного курса димефосфона отмечается статистически значимое снижение исходно повышенных уровней ФСГ и ЛГ при климактерическом синдроме у женщин в 2,5 раза и 1,8 раза соответственно. Тиболон (ледибон) и эстрадиол + дроспиренон (анжелик) снижают содержание ФСГ в 11,1 и 9,0 раза и ЛГ– в 4,3 и 4,6 раза соответственно. Димефосфон статистически значимо повышает в 2,6 раза содержание эстрадиола в сыворотке крови женщин с климактерическим синдромом, а тиболон (ледибон) и эстрадиол+дроспиренон (анжелик) в 3,7 и 3,4 раза. 3. Применение димефосфона в сочетании с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) и тиболоном (ледибоном), начиная с трехмесячного курса применения, корригирует все симптомокомплексы КС (нейровегетативные, психоэмоциональные, обменно-эндокринные), с превалированием снижения психоэмоциональных и нейровегетативных симптомов, в отличие от эстрадиола + дроспиренона (анжелика) и тиболона (ледибона) при монотерапии. Димефосфон в сочетании с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) и тиболоном (ледибоном) быстрее приводит к восстановлению качества жизни женщин с климактерическим синдромом, чем монотерапия димефосфоном, эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом), тиболоном (ледибоном). 4. Применение в течение шести месяцев димефосфона не вызывает изменений биохимических показателей сыворотки крови (АЛТ, АСТ, общего холестерина, общего билирубина, мочевины, глюкозы, общего белка, время свертываемости крови). Применение димефосфона не вызывает нежелательных лекарственных реакций в отличие от препаратов сравнения эстрадиола+дроспиренона (анжелика) 124 и тиболона (ледибона): повышение уровня холестерина и активности ферментов АЛТ, АСТ; появление кровянистых выделений из половых путей. 5. При сочетанном введении лекарственных препаратов установлено, что в снижении модифицированного менопаузального индекса вклад эстрадиола+дроспиренона (анжелика) составил 44,9%, а димефосфона 39,0%. При сочетанном введении димефосфона и тиболона (ледибона) вклад тиболона (ледибона) составил 45,0%, а димефосфона 39,9% (по данным математического моделирования на основе регрессионного анализа). ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Результаты исследования позволяют рекомендовать использовать для лечения климактерического синдрома умеренной степени тяжести димефосфон в дозе 50 мг/кг три раза в день в течение 6 месяцев. 2. Для лечения женщин с климактерическим синдромом не только средней степени тяжести, но и тяжелой степени, рекомендуется сочетанное применение димефосфона с эстрадиол+дроспиреноном (анжеликом) и тиболоном (ледибоном). 3. Для диагностики и контроля эффективности терапии климактерического синдрома, рекомендуется использовать наряду с методом Куппермана опросник SF-36 для оценки качества жизни, как самые экономичные и легко выполнимые методы. 125 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Абдрахманова А.И. Коррекция нарушений микроциркуляции у больных активным гломерулонефритом при применении димефосфона / А.И. Абдрахманова, О.Н. Сигитова // Фарм. и токс., фосфорорганических и других биологически активных веществ: Тез. докл. Российской конференции. - Казань, 1996. - Вып. 3. - С. 12. 2. Аккер Л.В. Патология климактерия: Руководство для врачей / Л.В. Аккер. – М.: МИА, 2010. – 440 с. 3. Актуальная проблема женщин в постменопаузе – урогенитальные расстройства / Э.В. Мудраковская, С.Г. Горелик, Н.А. Колпакова, Я.В. Журавлева // Научные ведомости БелГУ. Серия: Медицина. Фармация. - 2012. - №10. - С.111116. 4. Аляветдинов Р.И. Коррекция вегетативно-сосудистых нарушений у детей димефосфоном: автореф. дис. … канд. мед. наук / Р.И. Аляветдинов. - Ленинград, 1985. – 18 с. 5. Аляветдинов Р.И. Лечение вегетативно-сосудистой дистонии у детей димефосфоном / Р.И. Аляветдинов // Фарм. и токс., фосфорорганических и других биологически активных веществ: Тез. докл. Российской конференции. - Казань, 1996. -Вып. 3. - С. 16. 6. Анчикова Л.И. Влияние димефосфона на дыхание тимоцитов в эксперименте / Л.И. Анчикова, И.Х. Валеева, И.А. Студенцова // Тез. докл. 4-го Росс. национального Конгресса «Человек и лекарство», 8-12 апреля 1997 г. - М. РЦ. «Фармединфо», 1997. - С. 9. 7. Анчикова Л.И. К механизму антиацидотического действия димефосфона / Л.И. Анчикова, И.Х. Валеева, А.О. Поздняк [и др.] // Каз. мед. журнал. - 1988. - №5. - C. 362-363. 8. Анчикова Л.И. К механизму действия отечественного препарата Димефосфона / Л.И. Анчикова, И.Х. Валеева, И.А. Студенцова // Каз. мед. журнал. - 2005. - Т. 86. - №2. - С. 92-97. 126 9. Анчикова Л.И. Экспериментальное обоснование для клинического применения димефосфона как тирео-тимоактивирующего средства: автореф. дисс. …д-ра мед. наук / Анчикова Л.И.; Каз. гос. мед. ун-т. - Казань, 1988. – 45 с. 10. Арбузов Б.А. Способ получения кетоалкилфосфонатов (Непрерывный) / Б.А. Арбузов, А.А. Муслинкин, А.О. Визель [и др.] (Заявитель ИОФХ (один)) // Бюлл. изобр. – 1986. - №42 (Авт. свид. №510923 (08.01.1974). 11. Арбузов Б.А. Синтез и новые биологические эффекты фосфорорганических соединений с низкой токсичностью / Б.А. Арбузов, А.О. Визель, К.М. Ивановская [и др.] // Докл. АН СССР. - 1968. - Т. 182. - №1. - С. 101104. 12. Белоусов Ю.Б. Дженерики - мифы и реалии / Ю.Б. Белоусов // Ремедиум. - 2003. - №8. - С. 4-9. 13. Булатов В.П. О патогенетической обоснованности применения витаминов В1, В3 и некоторых фосфорорганических соединений в профилактике и лечении рахита у детей: автореф. дис. … канд. мед.наук / В.П. Булатов. - Казань, 1975. – 21 с. 14. Булатова Т.В. Влияние димефосфона на некоторые показатели метаболического ацидоза у больных сахарным диабетом: дисс. … канд.мед.наук / Т.В. Булатова; Каз. гос. мед. ун-т. - Казань, 1977. - 135 с. 15. Вайнберг М.М. Применение димефосфона и эссенциале при лечении острой гнойной деструктивной пневмонии у детей / М.М. Вайнберг, Л.А. Никулин // Вопросы охраны материнства и детства. - 1987. - №2. - С. 11-14. 16. Ведение женщин в пери- и постменопаузе: практические рекомендации / под ред. В.П. Сметник, Л.М. Ильиной. – М.: Ярославль: ООО «ИПК «Литера», 2010. – 221 с. 17. Ведение женщин с сердечно-сосудистым риском в пери- и постменопаузе: консенсус российских кардиологов и гинекологов / И.Е. Чазова, В.П. Сметник, В.Е. Балан [и др.] // Системные гипертензии. - 2008. - № 3. - C. 2639. 127 18. Влияние димефосфона и ксидифона на показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы крыс, длительно получавших преднизолон / И.Х. Валеева, Л.Е. Зиганшина, З.А. Бурнашова, А.У. Зиганшин // Эксперим. и клин. фармакология. - 2002. - №2. - С. 40-43. 19. Влияние ксидифона на перекисное окисление клеточных мембран / Э.А. Юрьева, Е.С. Воздвиженская [и др.] // Деп. Научных работ. ВИНИТИ Естественные точные науки. Техника. Медицина. – М., 1986. - 10 с. 20. ВНОК. Диагностика и лечение артериальной гипертензии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - V. 7. - №6. - Прил. 2. - P. 734. 21. Гараев P.C. Биологическая активность оксафосфаленов и продуктов их превращений: автореф. дис. ... канд. мед. наук / P.C. Гараев. - Казань, 1970. - 14 с. 22. Гараев Р.С. Взаимоотношение диметилового эфира 1,1 – диметил – 3кетобутилфосфиновой кислоты на токсическое действие стимуляторов нервной системы / P.C. Гараев // Фармакология и токсикология фосфоорганических соединений и других биологически активных веществ: науч. труды КГМИ. Казань, 1969. – Т. 28. – С. 69-70. 23. Гараев Р.С. К механизму гипотермического действия диметилового эфира 1,1-диетил-3-кетобутилфосфиновой кислоты / Р.С. Гараев // Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ. – 1969. – Т. 28. – С. 36-37. 24. Гинекология от десяти учителей: под ред. С. Кэмпбелла, Э. Монга / Пер. с англ. - М., 2003. - 328 с.: ил., Ст.5, 25. Гогсадзе Н.У. Содержание гипоталамо- гипофизарных гормонов в крови женщин с климактерическим синдром / Н.У. Гогсадзе, Р.Х. Хафизьянова //Тез. докл. Всерос. научно-практ. конференции, посвящ. памяти проф. Я.В. Костина. Саранск, 2005. - С. 120.-12 26. Гурылева М.Э. Критерии качества жизни в медицине и кардиологии / М.Э. Гурылева, М.В. Журавлева, Г.Н. Алеева // Русский медицинский журнал. 2006. - Т. 14, №10. - С. 761-763. 128 27. Давыдов В.Я. Влияние димефосфона на кислотно-основное состояние крови у больных с инфекционными заболеваниями / В.Я. Давыдов // Фарм. и токс., фосфорорганических и других биол. акт. веществ: Тез. докл. Российской конференции. - Казань, 1996. - Вып. 3. - С. 46. 28. Дамбахер М.А. Остеопороз и активные метаболиты витамина D / М.А. Дамбахер, Т.Е.Шах. - М., 1996. – 140 с. 29. Данилов В.И. Димефосфон препарат выбора при заболеваниях нервной системы / В.И. Данилов, И.А. Студенцова // Неврология, Terra Medica. -2000. - №1. - С. 34. 30. Данилов В.И. Лекарственная коррекция цереброваскулярной реактивности необходимый компонент лечения мозгового кровообращения / В.И. Данилов // Каз. мед. журнал. - 1999. - № 2. – C. 94-96. 31. Данилов В.И. Применение димефосфона для нормализации мозгового кровообращения и восстановления функций нервной системы / В.И. Данилов // Аптека. - 2000.- №14. - C.10. 32. Данилов В.И. Система регуляции церебрального кровообращения у больных с опухолями головного мозга и фармакологическая коррекция ее нарушений: aвтореф. дис. ... д-ра мед. наук / В.И. Данилов. - Казань, 1994. – 33 с. 33. Данилов В.И. Влияние димефосфона и пирацетама на реактивность мозговых сосудов, локальный мозговой кровоток и напряжение кислорода в тканях головного мозга / В.И. Данилов, А.В. Горожанин, И.А. Студенцова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1994. - №2. - C.19-22. 34. Димефосфон новое антиацидотическое лекарственное средство / И.А. Студенцова, И.В. Заиконникова, А.О. Визель [и др.] // Лицензинторг информирует. - 1996. - №18. - С. 29-30. 35. Зайдиева Я.З. Заместительная гормонотерапия. Фармакология и клиническое применение. Пособие для врачей / Я.З. Зайдиева. – М., 2001.- С. 6-8. 36. Заиконникова И.В. Экспериментальное обоснование внедрения новых химических соединений в клиническую практику / И.В. Заиконникова // Казанский медицинский журнал. – 1983. - №4. – С. 241-246. 129 37. Заиконникова И.В. Антиацидотическое средство «Димефосфон» / И.В. Заиконникова, И.А. Студенцова, А.В. Мазурин [и др.] Заявители: КГМИ, ИОФХ, 2-й МОЛГМИ, КПХФО «Татхимфармпрепараты» // Бюлл. изобр. – 1987. - №7. - С. 25 (Авт. свид. №1291152 (17.08.77). 38. Зиганшин А.У. Влияние димефосфона на систему адениловых нуклеотидов / А.У. Зиганшин, И.А. Студенцова, И.В. Заиконникова // Казанский медицинский журнал. – 1988. - №1. – С. 80-82. 39. Зиганшина Л.Е. Возможности лекарственной регуляции воспаления / Л.Е. Зиганшина, А.У. Зиганшин // Казанский медицинский журнал. - 1996. - №3. - С. 212-216. 40. Зиганшина Л.Е. Участие димефосфона в регуляции активности перекисного окисления липидов и превращений глутатиона / Л.Е. Зиганшина, А.У. Зиганшин, И.А. Студенцова [и др.] // Тез. докл. Российской научной конференции. - М., 1992. - С.88-89. 41. Зиганшина Л.Е. Экспериментальное изучение противовоспалительной активности димефосфона: автореф. дисс. … канд.мед.наук / Л.Е.Зиганшина; Каз. гос. мед. ун-т. - Казань, 1988. - 20 с. 42. Зиганшина применения Л.Е. димефосфона Обснование при благоприятного экспериментальных действия заболеваниях местного кожи / Л.Е.Зиганшина, И.А.Студенцова, А.У.Зиганшин // Вестник дерматологии и венерологии. - 1992. - №1.- С.15-19. 43. Зиганшина Л.Е. Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных средств. Механизмы возникновения и возомжности лекарственной коррекции / Л.Е.Зиганшина, А.У.Зиганшин // Казанский медицинский журнал.- 1999.- №5.- С. 386-389. 44. Зиганшина Л.Е. Влияние димефосфона на гемолитическую стойкость мембран эритроцитов / Л.Е. Зиганшина, И.А. Студенцова, Е.В. Большакова // Каз. мед. журнал. – 1988. – №2. – С. 125. 45. Зызина Н.Е. Возможности оценки нейровегетативного и психоэмоционального статуса женщин пременопаузального периода в реализации 130 и прогнозировании климактерического синдрома: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н.Е. Зызина. - М., 2004. - 24 с. 46. Игнатова М.С. Первый опыт использования мембранотропных средств в лечении нефротического синдрома / М.С. Игнатова, Е.С. Москалева, С.Д. Копылева [и др.] // Педиатрия. - 1991. - №8. - С. 122-125. 47. Инструкция по применению лекарственного препарата димефосфон. Государственный реестр лекарственных средств. Удостоверение ЛС -002620291211. 48. Инструкция по применению лекарственного препарата Ледибон. Регистрационный номер ЛСР-005344/09-010709. 49. Инструкция по применению лекарственного препарата Анжелик. Регистрационный номер П №016029/01. 50. Исмагилов В.Ш. Сравнительная оценка биологической активности производных алкилфосфоновых кислот: автореф. дисс. …. канд. мед. наук / В.Ш. Исмагилов; Каз. гос. мед. ун-т. - Казань, 1991. - 19 с. 51. Исмагилов М.Ф. Церебральные вегетативные нарушения пубертатного периода: автореф. дисс. ... д-ра мед. наук / М.Ф. Исмагилов; Каз. гос. мед. ун-т. Казань, 1986. – 32 с. 52. Исследование качества жизни у женщин с климактерическим синдромом / Р.Х. Хафизьянова, Н.У. Гогсадзе, А.А. Хасанов, А.В. Гайнутдинова // Нижегородский медицинский журнал. - 2006. - №6. - С. 87-91. 53. К механизму антиацидотического действия димефосфона / Л.И. Анчикова, И.Х. Валеева, А.О. Поздняк [и др.] // Казанский медицинский журнал. 1988. - №6. -С. 362-364. 54. Караченцев А.Н. Терапия эстрогенами при артериальной гипертонии у женщин в климактерическом периоде / А.Н. Караченцев, И.В. Кузнецова // Проблемы эндокринологии. – 2003. - №49 (4). – С. 51-54. 55. Климактерический синдром / В.П. Сметник, Н.М. Ткаченко, Г.А. Глезер, Н.П. Москаленко. – М:Медицина, 1988. - 286 с. 131 56. Климактерический синдром. 3 изд. / под ред. Е.М. Вихляева. - М.: МИА, 2002. - 756 с. 57. Малышев В.Г. Антигипоксическая активность димефосфона / В.Г. Малышев, С.А. Захаревский // Материалы Российской конференции: Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ. - Казань, 1996. - Вып. 3. - С. 87. 58. Мальцев С.В. Экспериментальное изучение роли почек в реализации антиацидотической активности димефосфона / С.В. Мальцев, И.А. Студенцова, И.В. Заиконникова // Тез.докл. IV Республиканского съезда фармацевтов Литвы. – Каунас, 1987. – С.205-206. 59. Манушарова Р.А. Руководство по гинекологической эндокринологии. 2-е изд. / Р.А. Манушарова, Э.И. Черкезова. - М.: ООО МИА, 2011. - 496 с. 60. Манушарова Р.А. Применение препарата Ледибон при климактерическом синдроме и хирургической менопаузе / Р.А. Манушарова, Э.И. Черкезова // Журнал «Медицинский совет». – 2011. - №11-12. – С.28-34. 61. Мельник В.А. Применение мембраностабилизирующих средств в комплексной терапии атопического дерматита у детей раннего возраста / В.А. Мельник // Проблемы профилактики и лечения заболеваний в условиях крупного промышленного региона: Материалы конференции молодых ученых и специалистов Донбасса. - Донецк, 1992. - С.81. 62. Менопаузальная гормонотерапия и сохранение здоровья женщин зрелого возраста: Клинические рекомендации / В.П. Сметник, Г.Т. Сухих, Е.Н. Андреева [и др.]. - М., 2015. - 57 с. 63. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология (выпуск 2): Научно–практическое руководство / под ред. В.И. Кулаков. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1079 c. 64. Новик А.А. Руководство по исследованию качества жизни в медицине / А.А. Новик, Т.И. Ионова. – М.: Олма Медиа Груп, 2002. - 320 с. 132 65. Органоспецифичность действия малотоксичных фосфорорганических соединений / И.Х. Валеева, Л.И. Анчикова, Д.А. Валимухаметова [и др.] // Депонированные рукописи. - 1987. - №7. Б/о. 623. 66. Панкова В.П. Влияние димефосфона на центральный и периферический кровоток у детей: автореф. дисс. ... канд.мед.наук / В.П. Панков; Каз. гос. мед. унт. - Казань, 1978. – 24 с. 67. Пасман Н.М. Влияние заместительной гормонотерапии препаратом Анжелик® и гормональной терапии тиболоном на качество жизни и состояние здоровья женщин с симптомами дефицита эстрогенов в постменопаузе / Н.М. Пасман, О.А. Колесникова // Русский мед. журнал. - 2008. - Т. 16, №1. - С. 38-44. 68. Практические рекомендации по применению заместительной гормональной терапии у женщин в пери и постменопаузе. - Ярославль: ООО ИПК «Литера». 2009. - 240 с. 69. Применение димефосфона и тиболона для терапии женщин с климактерическим синдромом / Р.Х. Хафизьянова, Н.У. Гогсадзе, А.А. Хасанов, В.И. Журавлева // Нижегородский медицинский журнал. - 2006. - №5. - C. 141-145. 70. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. - М.: Медиа Сфера, 2002. - 312 c. 71. Руководство по климактерию: Руководство для врачей / под ред. В.П. Сметник, В.И. Кулакова. – М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2001. – С. 75-139. 72. Рябов С.И. Качество жизни больных, находящихся на лечении гемодиализом / С.И. Рябов // Клиническая медицина. - 1996. - № 8. - С. 29-31. 73. Серов В.Н. Клиническая эффективность заместительной гормональной терапии: Пособие для врачей / В.Н. Серов, В.П. Сметник, В.E. Балан. - М.: Наука, 2001. - 36 c. 74. Сметник В.П. Климактерические расстройства и методы их коррекции / В.П. Сметник // Cons. Med. - 2001. – V. 3(11). – С. 546-558. 133 75. Сметник А.А. Эстрогеновые рецепторы и их функции / А.А. Сметник // Проблемы репродукции. - 2011. - №3. - С. 31-37. 76. Сметник В.П. Эстрогены и центральная нервная система / В.П. Сметник, Э.М. Ильина // ФАРМАТЕКА для практикующих врачей. – М., 2013. - №3. - С. 813. 77. Сметник В.П. Эволюция заместительной гормональной терапии / В.П. Сметник, H.J. Kloosterboer // Климактерий. - 2003. - №1. - С. 3-7. 78. Столярова У.В. Использование препарата «Ледибон» при менопаузальном метаболическом синдроме / У.В. Столярова, Н.Ф. Хворостухина // Фундаментальные исследования. - 2013. - №5. - С. 404-408. 79. Студенцова И.А. Механизм действия димефосфона / И.А. Студенцова, А.У. Зиганшин, И.Х. Валеева // Экспер. и клин. Фармакология. - 1992. - Т. 53. - №2. - С. 43-45. 80. Студенцова И.А. Основные итоги экспериментального изучения антиацидотических средств / И.А. Студенцова // Токсико-фармацевтическое исследование. Отчет для фармкомитета МЗ СССР. ДСП. - Казань. 1989. - 21 с. 81. Студенцова И.А. Фармакотоксикологическая характеристика димефосфона / И.А. Студенцова, P.C. Гараев, И.С. Мокринская [и др.] // Тез. докл. науч. конференции. - Казань, 1990. - С. 101-102. 82. Студенцова И.А. Экспериментальное обоснование внедрения неантихолинэстеразных фосфорорганических соединений в клиническую практику: автореф. дисс. … д-ра мед. наук / И.А. Студенцова. - Казань, 1974. - 27 с. 83. Тарасов Д. И. Применение Димефосфона в лечении больных с синдромом Меньера / Д.И. Тарасов, С.К. Патякина, А.С. Шеремет // Тез. докл. Рос. конференции, посвящ. 75-летию И. В. Заиконниковой.- Казань, 1996.- С.50. 84. Ушкалова Е.А. Тиболон как альтернатива заместительной гормональной терапии / Е.А. Ушкалова // Фарматека. - 2003. - №11. - С.50-56. 85. Фролова Э.Б. Изучение качества жизни больных ХОБЛ в сочетании с ХСН на основании использования опросника SF-36 / Э.Б. Фролова, М.Ф. Яушев // Вестник современной клинической медицины. - 2013. - Т. 5. - №4. - С. 21-25. 134 86. Функциональное состояние центральной и вегетативной нервной системы крысят, рожденных после пренатального воздействия димефосфона / Р.Х. Хафизьянова, И.М. Бурыкин, Э.Р. Галимуллин [и др.] // Вопросы современной педиатрии: Материалы IX Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - М., 2004. – Т. 3. - №1. - С.438-439. 87. Ханин Ю.Л. Краткое руководство к применению шкалы реактивной и личностной тревожности Ч.Д. Спилберга / Ю.Л. Ханин. - Л., 1976. - 258 с. 88. Хафизьянова Р.Х. Димефосфон – вазоактивное средство для нормализации функции нервной системы / Р.Х. Хафизьянова, И.А. Студенцова // Каз. мед. журнал. – 1993. - №1. - С.8-12. 89. Хафизьянова Р.Х. Математическая статистика в экспериментальной и клинической фармакологии / Р.Х. Хафизьянова, И.М. Бурыкин, Г.Н. Алеева. Казань: Медицина, 2006. - 374 c. 90. Хафизьянова Р.Х. Оценка действия неантихолинэстеразных фосфорорганических соединений на центральную нервную систему животных / Р.Х. Хафизьянова, И.С. Мокринская, Л.И. Залялютдинова и др. // Экологич. пробл. фармак. и токс.: Тезисы докл., научной конференциии.- Казань, 1990.- С. 101-102. 91. Хафизьянова Р.Х. Церебропротекторные свойства малотоксичных неантихолинэстеразных фосфорорганических соединений: автореф. … дис. д-ра мед. наук (14.00.25) / Р.Х. Хафизьянова. – Казань, 1991. – 44 с. 92. Хафизьянова Р.Х. Церебропротекторные свойства малотоксичных неантихолинестеразных фосфорорганических соединений: дис. д-ра мед. наук / Р.Х. Хафизьянова. - Казань, 1991. - 405 с. 93. Хафизьянова Р.Х. Димефосфон проявляет гипотензивное действие при повышении артериального давления у женщин с климактерическим синдромом / Р.Х. Хафизьянова, Н.У. Гогсадзе // Тез. докл. VI Международной научно-практ. конференции «Здоровье и образование в XXI веке». - М., 2005. С.127-128. 94. Хафизьянова Р.Х. Потенцирующее действие неантихолинэстеразных фосфорорганических соединений (ФОС) на систему антиоксидантной защиты организма / Р.Х. Хафизьянова // Фармакология и токсикология 135 фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ: тез. докл. Российской конференции. – 1996. – Вып. 3. – С. 142. 95. Цветкова Т.П. Лечебные эффекты заместительной гормональной терапии препаратом «Анжелик» // Тез. докл. IV международного конгресса «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 8-12 октября 2007 г.).- Хабаровск, 2007. - С. 364–367. 96. Цибулькина В.Н. Ведущие механизмы лечебного действия димефосфона / В.Н. Цибулькина // Казанский медицинский журнал. - 1999. - T. LXXX. - №2. - С. 120-122. 97. Эстрогены и головной мозг / Е.Н. Карева, О.М. Олейникова, А.О. Панов [и др.] // Актуальные вопросы эндокринологии. ВЕСТНИК РАМН. – 2012. - №2. – С. 48. 98. Эффективность биообратной связи при восстановительном лечении больных хроническим сальпингоофоритом с болевым синдромом / П.А. Аузан, В.П. Зайцев, Т.А. Айвазян [и др.] //Актуальные вопросы восстановительной медицины. - 2004. - №2. - C. 52-54. 99. Юренева С.В. Применение ультранизких доз препаратов при проведении менопаузальной гормональной терапии / С.В. Юренева, А.В. Дубровина // Проблемы репродукции. – 2015. - №3. – C. 122-126. 100. A double-blind, randomised trial comparing the efects of tibolone and continuous combined hormone replacement therapy in postmenopausal women with menopausal symptoms / M. Hammar, S. Christau, J. Nathorst-Boos [et al.] // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1998. - V. 105 (8). - P. 904-911. 101. Albertazzi P. Non-estrogenic approaches for the treatment of climacteric symptoms / P. Albertazzi // Climacteric.- 2007. – v.10, Suppl 2.- P.115-120. 102. A Modern Approach to the Perimenopausal Years. / Ed. R. Greenblatt, R. Heithecker. – Berlin – New York: Walter de Gruyter. – 1986. – 256 p. 103. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of the lowest effective dose of drospirenone with 17β--estradiol for moderate to severe vasomotor symptoms in 136 postmenopausal women / D.F. Archer, Th. Schmelter, M. Schaefers [et al.] // Menopause. – 2014. – V. 21 (3). – P. 227-235. 104. Archer D.F. Premature menopause increases cardiovascular risk / D.F.Archer // Climacteric.- 2009.- Suppl 1.- P. 26-31. 105. Archer D.F. Long-term safety of drospirenone-estradiol for hormone therapy: a randomized, double-blind, multicenter trial / D.F.Archer, I.H.Thorneycroft, M.Foegh // Menopause.- 2005.- v.16(6).- P.716-727. 106. Adherence to a low-risk, healthy lifestyle and risk ofsudden cardiac death among women / S.E. Chiuve, T.T. Fung, K.M. Rexrode [et al.] // JAMA. – 2011. – V. 306. – P. 62-69. 107. Age-specific effects of hormone therapy use on overall mortality and ischemic heart disease mortality among women in the California Teachers Study / D.O. Stram, Y. Liu, K.D. Henderson [et al.] // Menopause. - 2011. - V. 18 (3). - P. 253-261. 108. Association between diabetes mellitus and breast cancer risk: a meta-analysis of the literature / S. Liao, J. Li, W. Wei [et al.] // Asian Pac. J. Cancer Prev. -2011. – V. 12. – P. 1061-1065. 109. Beneficial effect of tibolone on mood, cognition, well-being, and sexuality in menopausal women / A.R. Genazzani, N. Pluchino, F. Bernardi [et al.] // Neuropsychiatr. Dis. Treat. - 2006. - V. 2 (3). - P. 299-307. 110. Bozdogan H. Statistical data mining and knowledge discovery / H. Bozdogan. - Boca Raton, FL: Chapman & Hall/CRC, 2004. - 624 p. 111. Crook D. Postmenopausal hormone replacement therapy, lipoprotein metabolism, and coronary heart disease / D. Crook // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1996. – V. 28. – P. 40-45. 112. Dedeoglu E.N. Effects of hormone therapy and tibolone on body composition and serum leptin levels in postmenopausal women / E.N. Dedeoglu, M. Erenus, P. Yoruk // Fertil. Steril. - 2009. - V. 91 (2). - P. 425-431. 113. Dennerstein L. Hormone therapy and affect / L. Dennerstein [et al.] // Maturitas. – 1979. – №1. – P. 247-259. 137 114. Dilman V.M. The low of deviation of homeostasis and diseases of aging / V.M. Dilman. – Boston: J.Wright PSG Ltd., 1981.- 380 p. 115. Dose-Response Analysis of Effects of Tibolone on Climacteric Symptoms / M.B. Landgren, H.J. Bennink, F.A. Helmond, S. Engelen // An International J. of Obstetrics and Gynaecology. - 2002. - V. 109 (10). – P. 1109–1114. 116. Drospirenone increases endothelial nitric oxide synthesis via a combined action on progesterone and mineralocorticoid receptors / T. Cimoncini, X.-D. Fu, A. Caruso [et al.] // Human. Reprod. - 2007. – V. 22 (8). – P. 2325-2334. 117. Effects of tibolone and continuous combined hormone replacement therapy on mammographic breast density / E. Lundström, A. Christow, W. Kersemaekers [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2002. - V. 186 (4). - P. 717-722. 118. Effects of menopause on trends of serum cholesterol, blood pressure, and body mass index / M. Akahoshi, M. Soda, E. Nakashima [et al.] // Circulation. - 1996. V. 94. - P. 61–66. 212 119. EMAS clinical guide: low-dose vaginal estrogen for postmenopausal vaginal atrophy / M. Rees, F.R. Peres-Lopez, I. Ceasu [et al.] // Maturitas. – 2012. – V. 73. – P. 171-174. 120. Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy / T.J. De Villiers, M.L. Gass, C.J. Haines [et al.] // Climacteric. – 2013. – V. 16. – P. 203-204. 121. Gonadotropins, estrogens and adrenal steroids during the menopausal hot flush / D.R. Meldrum, J.M. Shamorki, A.M. Frumar, Y. Erlik // J. clin. Endocr. – 1980. – V. 50 (4). – P. 685-689. 122. Hormonal profiles after the menopause / Chakravarti S., Collins W.P., J.D. Forecast, J.R. Neuton, P.H. Oram, J.U.W. Sudd // British. Medical. journal. – 1976. – №2. – Р. 784-787. 123. Klarfajn J. A study on serum lipids of the Elderly / J. Klarfajn, O. Mizrahy, S. Assa // J. Gerontol. – 1978. – V. 33. – P. 48-51. 124. Klinga K. Influence of severe obesity on peripheral hormone concentrations in pre- and postmenopausal women / K. Klinga, Th. Holst, R. Runnebaum // Europ. J. Obstet. Gynecol. – 1983. – V. 15 (2). – Р. 103–112. 138 125. Levine J.P. Long-term estrogen and hormone replacement therapy for the prevention and treatment of osteoporosis / J.P. Levine // Curr. Womens. Health. Rep. 2003. – V. 3 (3). - P. 181-186. 126. Lindren F.T. Lipid and lipoprotein measurements in normal adult American population / F.T. Lindren, G.L. Adamson, L.C. Jerson // Lipid. - 1975. - V. 10. - P. 751756. 127. Management of symptomatic vulvovaginal atrophy: 2013 position statement of The North American Menopause Society. // The North American Menopause Society. – 2013. – V. 20 (9). – P. 888–902. 128. McKinlay S.M. The menopausal syndrome / S.M. McKinlay, M. Jefferys // British journal of preventive and social medicine. – 1974. – V. 28. – P. 108–115. 129. Menopausal hot flushes and plasma β-endorphins / R. Teppen, A. Neri, N. Kaufman [et al.] // Obstet. Gynecol. – 1987. – V. 70 (2). – P. 150-152. 130. Menopausal symptoms and risk factors for cardiovascular disease in postmenopause / A. Cagnacci, M. Cannoletta, F. Palma [et al.] // J. Climacteric. – 2012. – V. 15. – P.157-162.+ 131. Method of Preparing 3-oxobutylphosphonic acid dialkylesters / B.A. Arbuzov, A.A. Muslinkin, A.O. Vizel [et al.] // Брит. пат. № GB 2160872 (07.05.1987). (л) 132. Nathorst-Böös J. Effect on sexual life – a comparison between tibolone and a continuous estradiol-norethisterone acetate regimen / J. Nathorst-Böös, M. Hammar // Maturitas. - 1997. - V. 26 (1). - P. 15–20. 133. Neugarten B. Menopausal symptoms in women of various ages / B. Neugarten, R. Kraines // Psychosom. Med. – 1965. – V. 27. – P. 270. + 134. Pickar J.H. Emerging therapies for postmenopausal vaginal atrophy / J.H. Pickar // Maturitas. – 2013. – V. 75. – P. 3-6. 135. Pines A. Hypertension in menopausal women--a special case, for special treatment? / A.Pines, E.Z.Fisman // Gynecol Endocrinol. – 2001. – v.15(5). – P.397-405. 139 136. Postmenopausal hormone therapy: an Endocrine Society Scientific Statement / P.J. Santen, D.C. Allred, S.P. Androin [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2010. – V. 95 (Suppl. 1). – P. 1-66. 137. Postmenopausal hormone therapy: from monkey glands to transdermal patches / S.R. Davis, I. Dinatale, L. Rivera-Woll, S.Davison // J. Endocrinol. – 2005. – V. 185. - P. 207-222. 138. Practice Bulletin No.141: Management of Menopausal Symptoms // Obstet. Gynecol. – 2014. – V. 123. – P. 202-216. 139. Risk stratification for arrhythmic sudden cardiac death: identifying the roadblocks / J.J. Goldberger, A.E. Buxton, M. Cain [et al.] // Circulation. – 2011. – V. 123. – P. 2423-2430. 140. Roberts P. Healthcare research a handbook for students and practitioners / P. Roberts, H. Priest // Chichester, West Sussex; Hoboken: J. Wiley, 2010. – 310 p. 141. Rosano G. Menopause and cardiovas cular disease - the evidence / G.Rosano // Abstract book. 12th International Congress on Gynecological Endocrinology; March 25, 2006. - Florence, Italy, 2006. - P. 12-13. 142. Rymer J. Ten years of treatment with tibolone 2.5 mg daily: eff ects on bone loss in postmenopausal women / J. Rymer, J. Robinson, I. Fogelman // Climacteric. 2002. - V. 5 (4). - P. 390–398. 143. Siiteni G. Postmenopausal estrogen production / G. Siiteni // Front. Hormone Res. – Karger, Basel. – 1975. – V. 3. – P. 40–44. 144. Sturdee D.W. International Menopause Society Writing Group. Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health / D.W. Sturdee, A. Pines // Climacteric. – 2011. – V. 14. – P. 302–320. 145. Stute P. Ultra-low dose – new approaches in menopausal hormone therapy / P. Stute, J. Bitzer, D. Chatsiproios [et al.] // Climacteric. – 2014. – V. 4. – P. 1-5. 146. Timing of hormone therapy, type of menopause, and coronary disease in women: data from the National Heart, Lung, and Blood Institute-sponsored Women's Ischemia Syndrome Evaluation / C.L. Shufelt, B.D. Johnson, S.L. Berga [et al.] // Menopause. – 2011. – V. 18. – P. 943-950. 140 147. The 2013 British Menopause Society, Women Health Concern recommendation on hormone replacement therapy / N. Panay, H. Hamoda, R.Arya [et al.] // Menopause. Int. – 2013. – V. 19 (2). – P. 59-68. 148. The effects of hormone replacement therapy in menopause on symptoms of anxiety and depression / K. Yazici, O. Pata, A. Yazici [et al.] // Turk, Psikiyatri. Derg, 2003. - V. 14. - P.101-105. 149. The North American Menopause Society. The 2012 hormone therapy position statement of: The North American Menopause Society // Menopause. – 2012. – V. 19. – P.257- 271. 150. Thompson B. Menopausal age and symptomology in general practice / B. Thompson, S.A. Hart, D. Durno // J. of biosocial Science. – 1973. – №5. – P. 71–82. 151. Ultra low-dose hormone replacement therapy and bone protection in postmenopausal women / M. Gambacciani, B. Cappagli, M. Ciaponi [et al.] // Maturitas. – 2008. – V. 59 (1). – P. 2-6. 152. Updated 2013 International Menopause Society recommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health / T.J. De Villiers, A. Pines, N. Panay [et al.] // J. Climacteric. – 2013. – V. 16. – P. 316-337. 153. Verfahren zur Herstellung von Dialkylestern der 3-oxobutylphosphonsaure / B.A. Arbuzov, A.A. Muslinkin, A.O. Vizel [et al.] // Патент ФРГ № DE 3390565 (14.01.1988). 154. Writing Group for the women’s Health Initiative Investigators. Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial / J.E. Rossouw, G.L. Anderson, R.L. Prentice [et al.] // JAMA. – 2002. – V. 288. – P. 321-323. 155. Zaikonnikova I.V. antiazidotisches Arzneimittel / I.V. Zaikonnikova, I.A. Studentsova, A.V. Mazurin [et al.] // Schwe izerische Patent № CH 666818. (21.12.1983). 156. Zaikonnikova I.V. Antiaciditic Pharmaceutical Preparation / I.V. Zaikonnikova, I.A. Studentsova, A.V. Mazyrin [et al.] // Pat. Of Japan № JР 1770291 (21.12.1983). 141 157. Zaikonnikova I.V. Phosphororganic Antiacidotic Pharmaceutical Preparation / I.V. Zaikonnikova, I.A. Studentsova, A.V. Vazurin [et al.] // UK Pat. GB № GB 2162746. (21.12.1983). 142 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ – артериальная гипертензия МГТ – менопаузальная гормональная терапия КЖ – качество жизни КС – климактерический синдром ЛГ – лютеинизирующий гормон ЛП – лекарственный препарат ММИ – модифицированный менопаузальный индекс МС – менопаузальный синдром ОБ – объем бедер ОТ – объем талии ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания РА – регрессионный анализ ТТГ – тиреотропный гормон УЗИ – ультразвуковое исследование ФСГ – фолликулостимулирующий гормон BP – (Bodily Pain) интенсивность боли GH – (General Health) общее состояние здоровья PF – (Physical Functioning) физическое функционирование RE – (Role-Emotional) влияние эмоционального состояния на ролевое функционирвание RP – (Role-Physical) влияние физического состояния функционирование MH – (Mental Health) Психическое здоровье SF – (Social Functioning) социальное функционирование VT – (Vitality) жизнеспособность на ролевое
