Есть ли у нас таблетка от старости ? Перспективные направления
advertisement
От ложного знания к истинному невежеству! Есть ли у нас таблетка от старости ? Перспективные направления профилактики преждевременного старения В.Н. Анисимов Отдел канцерогенеза и онкогеронтологии НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Санкт-Петербург aging@mail.ru Национальная конференция по старению Anti-aging medicine Основные группы геропротекторов • • • • • • • • • • Антиоксиданты - Витамины Каротиноиды - Янтарная кислота Нейротропные средства - Адаптогены Хелатные агенты - Энтеросорбенты Гормоны - Иммуномодуляторы ДГЭА, гормон роста - Рапамицин Мелатонин - Пептидные Эпиталон биорегуляторвы Метформин Ограничение калорийности питания Cвободнорадикальная теория старения (D. Harman, 1956) Barja & Herrero, 2000 Перекисное окисление липидов Окисление ДНК Окисление белков Parkes et al., Nat. Genet., 1998 Антиоксиданты ! Витамины α-Токоферол (витамин Е) не снижает существенно частоту инфарктов миокарда и инсультов по сравнению с известными гипотензивными средствами или плацебо в группах повышенного риска. Бета-каротин увеличивает риск рака легкого у курильщиков по сравнению с плацебо. Французский парадокс Французы потребляют на 40% больше животного жира, в 4 раза больше масла, на 60% больше сыра и в 3 раза больше свинины, чем американцы, однако смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у них в 2 раза ниже, чем в США Ресвератрол оказывает защитное действие и увеличивает продолжительность жизни мышей, содержащихся на высокожировой диете Ограничение калорийности питания • • • Эффект доказан у многих видов животных Снижение калорийности без недоедания Торможение развития ассоциированных с возрастом заболеваний Уровень IGF-1R в головном мозге 16 видов млекопитающих коррелирует с продолжительностью жизни J. NIA Primate Project (1987)Rhesus monkey, Squirrel monkeyОсновные результаты (2010) Уменьшение: ∙ размеров тела ∙ содержания жира ∙ температуры тела ∙ уровня глюкозы, инсулина и IGF-1 ∙ фертильности ∙ частоты сердечно-сосудистых заболеваний и рака Замедление: возрастного снижения уровня ДГЭА ∙ возрастного включения и выключения репродуктивной функции Увеличение: толерантности к глюкозе и чувствительности к инсулину D.K. Ingram et al, 2010 Nature 2012; August 29, 30% ОКП с 1-14 лет или с 16-23 лет снижает заболеваемость, но не влияет на выживаемость макак резус Ограниченная по калорийности диета предупреждает развитие атеросклероза у людей (Fontana et al., PNAS, 2004, 101: 6657) Возраст: 50 ± 10 лет Группа ОКД (18 человек) - 1112 - 1958 кКал/день фрукты, овощи, орехи, злаки, протеины и мясо. Без сладких напитков, закусок и десерта Контроль (18 человек) - 1976 - 3537 кКал/день Без ограничений в сладком Результаты: Уменьшение: веса тела, ХН, ЛПНП, ТГ, глюкозы, инсулина, С-реактивного белка, PDGFAB, САД и ДАД, на 40% толщины интимы медиа артерий, частоты воспалительных процессов Увеличение: ЛПВП Суточное потребление калорий и продолжительность жизни человека кКал/день Ожидаемая ПЖ, лет М/Ж __________________________________________________________ США 3770 75 / 80 Европа 3314 - 17% 77 / 83 Япония 2761 - 27% 79 / 86 Окинава 1500-1800 - 50% максимум cтолетних Goto, 2006; Willcox, 2006 Выводы - II Среди присутствующих в аудитории нет желающих отказаться сегодня вечером от ужина в пользу кефира с крекером из отрубей «Горячая точка» : Поиск миметиков ограниченной по калорийности диеты Влияние фенформина на продолжительность жизни и развитие спонтанных опухолей у самок мышей C3H/Sn V.M. Dilman, V.N. Anisimov, Gerontology, 1980 Влияние метформина на выживаемость самок мышей Anisimov et al., Exp.Gerontol.,2005; 40: 685 HER-2/neu Anisimov et al. Cell Cycle, 2008; 7:2769 контроль SHR метформин Применение метформина снижает риск рака у больных cахарным диабетом 2 типа. Evans et al., BMJ, 2005: 330: 1304 Влияние метформина на продолжительность жизни самок мышей SHR разного возраста 3 mo. +14 % 15 mo. 0% 9 mo. +6% Введение метформина увеличивает среднюю продолжительность жизни мышей SHR Anisimov et al., Aging (Albany NY), 2011 3 mo. +14 % Введение метформина увеличивает среднюю продолжительность жизни мышей и не влияет на частоту опухолей Фенформин тормозит канцерогенез толстой кишки, индуцируемый 1,2-диметилгидразином у крыс IGF-1R staining Normal crypt % Colon Ca * P<0.05 * Дильман и др., Вопр. онкол., 1977 Глюкозо-толерантный тест * Effect of metformin on skin carcinogenesis induced by benzo[a]pyrene in SHR mice Skin tumors incidence, % * Skin tumors * * * MDA Deriabina et al., 2010 CAT Метформин снижает риск рака у человека и животных Case-control studies: Evans et al. BMJ, 2005 Бигуниды угнетают спонтанный и индуцированный канцерогенез у грызунов: молочной железы толстой кишки шейки матки легкого почек кожи мягких тканей нервной системы лимфоидной ткани Li et al., Gastroenterology 2009 Wright & Stanford, Cancer Causes Control, 2009 Observation cohort: Libby et al., Diabetes Care, 2009 Retrospective cohorts: Bowker et al., Diabetes Care, 2006 Currie et al. Diabetologia, 2009 Jiralerspong et al., J Clin Oncol, 2009 45 обзоров за 2010-2013 гг. Динамика публикаций по бигуанидам и раку (n=1710 на 09.10.2013, PubMed) Bulterijs S. Rejuvenation Res. 2011; 14: 5. Больные диабетом, принимавшие метформин, имеют на 25-40% меньший риск умереть от рака, чем получавшие инсулин или препараты сульфонилмочевины, увеличивающие продукцию инсулина в поджелудочной железе. Метформин уже спас от смерти от рака больше людей, чем любое другое лекарство в истории. Он наиболее часто назначаемый антидиабетический препарат в мире; ежегодно выписывается более 120 миллионов рецептов на метформин. Gary Taubes GH Инсулин IGF-1 (DAF-2) Ограничение калорийности GFs Ras FOXO Ресвератрол (DAF-16) PI3K Akt Sir2 AMPK FKBP TOR rDNA Аминокислоты глюкоза H2O2 LKB1 Рапамицин PPARγ Клеточное старение, старение и ассоциированные с возрастом болезни Фармакологические воздействия на систему TOR Метформин + 9% +14% Am. J.Pathol., 2010 Ингибитор mTOR рапамицин увеличивал продолжительность жизни и тормозил развитие опухолей у мышей 3 линий Эпифиз, старение и рак Угнетают ночной пик мелатонина: Проживание на Севере Сменная работа Jet lag (трансмеридианные перелеты) Постоянное освещение (свет ночью) Бессонница СХЯ (нокаут часовых генов) Пинеалэктомия) Повышают уровень мелатонина: Гибернация Темнота днем Слепота Мелатонин Эпиталамин (эпиталон) Мыши с 24-часовым циркадианным циклом жили дольше, чем мыши с коротким или длинным циклом Нарушение функции гена Per2 вызывает преждевременное старение и увеличивает чувствительность мышей к гамма-радиации Fu et al., 2002, Cell, 111:41 Мутации в генах циркадного ритма: основные эффекты Per2-/-: уменьшение продолжительности жизни, преждевременные нарушения репродуктивной функции, увеличение частоты опухолей; Clock/Clock: ожирение, метаболический синдром, преждевременные нарушения репродуктивной функции; Bmal1-/-: уменьшение продолжительности жизни, увеличение ПОЛ, катаракта, саркопения Cry1-/-Cry2-/-: не влияет на продолжительность жизни и развитие опухолей; Cветовой режим и здоровье В конце ХХ века в странах ЕС и США от 15% до 20% всех занятых на производстве имели сменный характер работы (работали в ночную смену) Tenkane et al., 1997; Monk, 2000 Cветовой режим и риск заболеваний При работе в ночную смену (медсестры, стюардессы, операторы телефонных станций) повышен риск: • коронарной болезни сердца - на 51% Kawachi et al., Circulation, 1995; 92: 3178 • ожирения и метаболического синдрома - на 56% Karlsson et al., Occup. Environ. Med. 2001; 58:747 • язвенной болезни желудка и 12-п. кишки – в 3.9 раза Pietroiusti et al., Occup. Environ. Med. 2006; 63:773 • рака груди и рака толстой кишки - на 36% Schernhammer et al., J.Natl.Cancer Inst., 2001, 2003 • Нарушение экспрессии генов PER1, РER2 и PER3 в 95% случаев рака груди у женщин Сhen S.T. et al., Carcinogenesis, 2005, 26:1241 Земля ночью из космоса Риск рака груди и простаты выше в более освещенных ночью Сancer in Five Continents, vols.VI -IX Lyon: IARC, 1985 - 2007 Рак молочной железы N Частота РМЖ и РТМ выше на Севере, а РШМ и РЖ – на Юге S S N S Рак тела матки Рак желудка N Борисенков, Анисимов, 2011 Рак шейки матки S S N Tumor No of size, MAC/ cm mouse _________________________________________ LD 30 23 (77%) 1,9 3,3 LL-300 лк N No of TBM 28 20 (71%) 1,8 5,2* LL-2500 лк 38 19 (96%) 2,9* 4,8* LL + MLT 13 (59%) 1,3* 3.5* 22 bp M Mel Mel Group Salin eSal Влияние постоянного освещения и мелатонина на развитие аденокарцином молочной железы у трансгенных мышей HER-2/neu 1114 90 69 0 50 2 40 32 124 419 014 212 07 4 Anisimov et al., Int. J. Cancer, 2004 Влияние светового режима на продолжительность жизни и развитие опухолей у крыс Крысы Естественно е освещение (300 особей) Постоянное освещение (300 особей) Стандартное освещение (300 особей) Световая депривация (100 особей) контроль контроль контроль мелатонин мелатони н мелатони н эпиталон эпиталон эпиталон контроль Виноградова, Анисимов, 2006 И.А.Виноградова и др., 2006 Влияние светового режима на возрастную динамику полового созревания и иррегулярных эстральных циклов у самок крыс LL и NL ускоряют включение и выключение*P<0.02 цикла у самок крыс Виноградова, Анисимов, 2006 LD – 12 h. : 12 h. ; LL – constant illumination; NL – natural lighting at Petrozavodsk DD – light deprivation Метаболический синдром у крыс, содержащихся при постоянном или при естественном освещении • • • • • Избыток веса и абдоминального жира гиперхолестеринемия бета-липопротеинемия гипергликемия и глюкозурия избыток С-пептида • преждевременное включение и выключение репродуктивной функции • увеличение частоты спонтанных опухолей _____________________________________________________ Применение мелатонина и эпиталона предупреждает развитие метаболического синдрома, старение репродуктивной функции и возникновение опухолей Vinogradova, Anisimov, 2009 WHO International Agency for Research on Cancer, Lyon, France Рабочая группа МАИР пришла к заключению, что сменная работа, приводящая к нарушению циркадианных ритмов, канцерогенна для человека (группа 2А). IARC Monographs, 2010 Мелатонин, рак и старение В эксперименте введение мелатонина тормозит развитие опухолей: • молочной железы* • эндометрия • шейки матки и влагалища* • толстой кишки* • кожи* • мягких тканей* • печени • легких* • * Выполнено в НИИО им.Н.Н.Петрова Мыши-самки СВА Мелатонин замедляет старение у крыс и мышей 10 линий Если эпифиз уподобить биологическим часам, то мелатонин можно уподобить маятнику, который обеспечивает ход этих часов и снижение амплитуды которого приводит к их остановке. Интеллект и продолжительность предстоящей жизни Мужчины старше 60 лет с высоким IQ живут дольше, а женщины – меньше, по сравнению с лицами, имеющими IQ ниже среднего уровня У лиц с более низким образованием более короткие теломеры, что предполагает, что они раньше состарятся. Длина теломер увеличи-вается с каждой новой ступенью образования. Чем выше квалификация - тем дольше человек будет жить. Lager et al., BMJ, 2009 Увеличение ожидаемой продолжительности жизни по сравнению с ПЖ населения у Нобелевских лауреатов: Физика + 2,5 лет Химия + 0,9 лет Физиология или медицина + 2,3 года Экономика + 3,4 года Литература - 0,9 лет Анисимов, Михальский, 2004 _____________________ у действительных членов РАН: + 9,0 лет ___________________ Березкин, Буляница, 2007 Последствия дисфункции теломер t-петли; Теломеры Укорочение теломер Повреждение теломер p53, pRb Клеточное старение Апоптоз p53 Репарация ДНК Нестабильность генома Старение Рак J. Campisi et al., 2001 Дифференцированная клетка Дифференцировка Старение Поврежденная клетка Гибель клетки Анти-старение Есть ли альтернатива? Стволовая клетка Анти-промоция Инициация Латентнаякл етка Промоция Канцерогенез Трансформированная клетка Рак Дифференцированная клетка Антистарение Дифференцировка Стволо вая клетка Cтарение Поврежденная клетка Ант Ограничение калорийности питания иокси НейроБигуаниды Мелатонин Гормоны тропные эпиталон средства дант ы Инициация Латентная клетка Антипромоция Промоция Канцерогенез Трансформированная клетка Гибель клетки Иммуномодуляторы Рак Anisimov V., Exp. Gerontol., 2001 Типы замедления старения и рак Anisimov V., Adv. Cancer Res., 1983, 40: 325 Изменения характера кривых выживаемости в Швеции, 1861-1999 Yashin A.I. et al., Mech. Ageing Dev., 2000 Заболеваемость и смертность от рака в США, 1973-1997 гг. На 100,000 19 Годы Ries et al., Cancer, 2000, 88: 2398. Типы замедления старения и рак 1950-2000 2100 ? 1900-1950 От долгой жизни к долгой здоровой жизни Обычная медицина увеличивает продолжительность жизни, предупреждая смерть от ассоциированных с возрастом заболеваний. При этом увеличивается число пожилых больных. Медицина анти-старения будет замедлять старение и начало возрастных заболеваний. M. Blagosklonny, Aging (Albany, NY), August 2012, Vol.4, No.8 13 действенных способов продлить жизнь: (рекомендации Университетского госпиталя Женевы) 1. Ставьте перед мозгом нетривиальные задачи 2. Ешьте помидоры 3. Женитесь 4. Избавьтесь от будильника 5. Съедайте хлебные корки 6. Игнорируйте общественное мнение 7. Заведите домашнего питомца 8. Полюбите шоколад 9. Обретите веру 10. Изучайте язык, учитесь играть на музыкальном инструменте 11. Слушайте классическую музыку 12. Дружите с солнцем ОТКРЫТОЕ ПИСЬМО ВЕДУЩИХ ГЕРОНТОЛОГОВ 6 апреля 2006 г. На лабораторных животных (нематоды, дрозофилы, мыши и т.п.) удается достигнуть замедления старения и продления активной жизни. Поэтому, исходя из общности фундаментальных механизмов старения, есть основания полагать возможным замедление старения у людей. Расширение наших знаний о старении позволит лучше противостоять таким истощающим организм патологиям, связанным со старением, как рак, сердечно-сосудистые заболевания, диабет II типа и болезнь Альцгеймера. Терапия, основанная на знании фундаментальных механизмов старения, будет способствовать лучшему противодействию этим возрастным патологиям. Интенсификация исследований фундаментальных механизмов старения и поиска способов его замедления может привести к намного большим дивидендам, чем при непосредственном противостоянии возрастным патологиям. Поскольку механизмы старения становятся все более и более понятными, могут быть разработаны эффективные средства вмешательства в этот процесс. Это позволит значительному количеству людей продлить здоровую и продуктивную жизни. Демографические изменения в Германии после объединения в 1990 г. Смертность Численность столетних На 1 млн население > в 1.7 раза > в 2.4 раза ФРГ ГДР Существенным улучшением качества жизни (прежде всего, медицин-ского и социального обслуживания) можно добиться быстрого снижения смертности людей даже в самых старших возрастных группах. «Полагаю самым главным делом: сохранение и размножение российского народа, в чем состоит величество, могущество и богатство всего государства, а не в обширности, тщетной без обитателей». М.В. Ломоносов, 1761 Т Национальная конференция по старению 09 октября 2013 г., Москва
