rol__konsensus_ifn

Монография по результатам клинического круглого стола
Значение консенсус интерферона в
современном лечении хронического
вирусного гепатита С
Абстракт
Комбинированная схема пегилированный интерферон (ПЕГ-ИФН) плюс рибавирин длительностью
от 24 до 48 недель является современным стандартом лечения хронического вирусного гепатита С
(ХГС). У 50% пациентов, инфицированных ВГС, достигается устойчивый вирусологический ответ
(УВО). Однако, у остальных пациентов достигается ответ во время лечения, но возникает рецидив
после окончания терапии, либо отмечается минимальный ответ, либо отсутствие ответа на
лечение. Большинство исследований нацелены на выявление пациентов, у которых будет
достигнута эрадикация вируса гепатита С (ВГС) при применении комбинированной схемы ПЕГИФН плюс рибавирин. И сегодня известно, что у пациентов с достижением быстрого
вирусологического ответа (БВО) через 4 недели лечения или полного раннего вирусологического
ответа (РВО) (негативный результат количественного определения уровня РНК ВГС) через 12
недель, УВО достигается с очень высокой частотой (70%-90%). На сегодня завершены несколько
исследований у пациентов, у которых не были достигнуты БВО и полный РВО. В этих
исследованиях изучались стратегии увеличения продолжительности лечения, схемы
индукционной терапии, повторное лечение аналогичными или различными интерферонами. В
недавно проведенном исследовании, в котором участвовали 696 пациентов с 1 генотипом,
леченных ПЕГ-ИФН в комбинации с рибавирином в зависимости от массы тела, было показано,
что только у 1,6% (4/246) пациентов без БВО был достигнут УВО. Консенсус интерферон,
полностью синтезированный интерферон альфа, является одним из средств, применяемых в
случае отсутствия ответа на комбинированное лечение ПЕГ-ИФН и рибавирином. Было
продемонстрировано, что молекула консенсус интерферона имеет очень высокую афинность к
рецептору интерферона альфа. Лабораторные исследования продемонстрировали высокий
уровень противовирусной активности консенсус интерферона. С целью оптимизации применения
консенсус интерферона было важно понять его уникальный механизм действия. Кроме того,
новейшие исследования, продемонстрировавшие важность достижения БВО или полного РВО,
требует пересмотра, наряду со стратегиями применения консенсус интерферона при повторном
лечении, или более конкретно при обнаружении неэффективности во время лечения у пациентов,
трудно поддающихся лечению.
Содержание
Понимание консенсус интерферона
Eleanor N. Fish, PhD
Определение ответа и прогнозирования результатов лечения
при применении интерферонотерапии
Stephen A. Harrison, MD
Клиническое применение консенсус интерферона
Tarek Hassanein, MD
Понимание консенсус интерферона
Eleanor N. Fish, PhD
Интерфероны (ИФН) принадлежат к семейству цитокинов-белков, которые регулируют иммунитет.
ИФН синтезируются организмом в ответ на вирусную инфекцию1. ИФН классифицируются в
зависимости от разных рецепторов. ИФН-α и β классифицируются как тип I и оказывают
антипролиферативное и противовирусное действие2,3. ИФН-γ классифицируется как тип II и
оказывает более мощное иммуномодулирующее действие по сравнению с ИФН типа I4.
При рассмотрении ИФН I типа у человека, существует 14 подтипов ИФН-α, один подтип ИФН-β,
ИФН-ε, ИФН-ω, ИФН-δ, ИФН-κ и ИФН-τ. Следует отметить, что все эти интерфероны связываются
и активируют аналогичный рецепторный комплекс, который называется ИФН-α/β рецептор
(IFNAR), который состоит из двух трансмембранных субединиц (IFNAR1 и IFNAR2)5. В 1980-х гг.
изучалась биологическая активность подтипов ИФН-α. Были выполнены сравнения между всеми
подтипами. В моделях клеточной культуры все подтипы ИФН-α продемонстрировали
противовирусную активность и подавляющее рост действие, а также ряд иммунобиологических
функций. Кроме того, все эти подтипы были способны стимулировать активность естественных
клеток-киллеров, и изменять направленность дифференцирования не обученных Т-лимфоцитов в
сторону TH1 линии. Значительным различием между подтипами ИФН-α была их мощность в
осуществлении разных эффектов6.
Ряд исследовательских групп проявили интерес к различиям в мощности подтипов ИФН-α. При
детальном анализе было обнаружено, что эти подтипы характеризуются высокой степенью
идентичности на уровне аминокислот при условии, что минимальные изменения аминокислот
приводят к существенным изменением мощности. В мутационных исследованиях было
установлено, что существует 3 участка среди всех подтипов ИФН-α, имеющих значение для
биологической активности7. Эти 3 участка опосредуют связывание ИФН с IFNAR, и было
обнаружено, что чем сильнее афинность отдельного подтипа ИФН-α к IFNAR, тем выше его
биологическая мощность7. Например, ИФН-α1 связывается с относительно слабой афинностью с
IFNAR и оказывает относительно слабое противовирусное и подавляющее рост действие, в то
время как ИФН-α2 связывает с намного большей афинностью с аналогичным рецептором и
оказывает намного большую биологическую активность. Затем была установлена консенсусная
последовательность
для
всех
подтипов
ИФН-α.
Это
дополнилось
определением
последовательности 166 аминокислот для каждого из 14 подтипов ИФН-α, и установлением
наиболее часто представленной аминокислотой в каждой позиции. С помощью рекомбинантной
технологии на основании консенсусной последовательности аминокислот был синтезирован новый
синтетический ИФН. Молекула этого консенсусного интерферона, ИФН альфакон-1, изучалась на
предмет способности связывания с IFNAR. Было выявлено, что ИФН альфакон-1 имеет
наивысшую активность среди всех известных молекул ИФН-α, включая гибридные варианты и
природные подтипы. Что самое важное, что большая афинность обеспечивает большую
биологическую мощность – приблизительно в 10 раз большую таковой других интерферонов8.
Консенсус интерферон по сравнению с пегилированным интерфероном: понимание
различия
ИФН типа I в качестве лекарственного средства не стабилен и имеет короткий период полу
выведения 6-20 часов, и в связи с этим требует назначения 3 раза в неделю. С целью
стабилизации молекулы и возможности дозирования один раз в неделю, были синтезированы
пегилированные варианты ИФН (ПЕГ-ИФН). Пегилирование это процесс присоединения
полиэтиленгликоля к молекуле ИФН. Пегилирование увеличивает период полу выведения. Однако
пегилирование имеет и недостатки в отношении мощности и побочных эффектов: если цепь
полиэтиленгликоля присоединяется к участку, который непосредственно вовлечен в
контактирование с рецептором, тогда молекула ИФН теряет биологическую активность.
Действительно, процесс пегилирования приводит к потере активности ИФН на 60-90%9-11. Такой
эффект также наблюдается при сравнении дозирования ПЕГ-ИФН с предшествующим
стандартным дозированием, поскольку доза ПЕГ-ИФН 150-180 мкг в 3-4 раза выше таковой при
дозировании ИФН 3 раза в неделю (3 млн МЕ 3 раза в неделю равно около 45 мкг в неделю). При
терапевтическом применении пациенты получали потенциально биологически неактивный ПЕГИФН наряду с биологически активным ПЕГ-ИФН, что может быть ассоциировано с увеличением
числа побочных эффектов12. Консенсус ИФН (ИФН альфакон-1) не является пегилированным
интерфероном и каждая молекула консенсус интерферон обладает биологической активностью.
Механизм действия консенсус интерферона
При инфицировании вирусом в качестве первой линии защиты выступает врожденный иммунный
ответ. Врожденный иммунный ответ представляет собой неспецифическую систему контроля,
которая основывается на системе распознающих рецепторов (RRRs), различающих молекулы
патогенов, которых отличаются от молекул организма. К этим молекулам патогенов принадлежат
углеводы бактерий, бактериальные или вирусные ДНК или РНК, пептидогликаны и липотейхоевые
кислоты грамположительных бактерий, N-формилметионин, липопротеины и глюканы грибов. При
распознавании RRRs запускает каскад передачи внутриклеточных сигналов 13. Одной из ключевых
конечных точек этих каскадов передачи внутриклеточных сигналов является недостаточная
регуляция продукции ИФН, что делает ИФН решающей частью в иммунном ответе организма.
ИФН способны оказывать противовирусную активность независимо от вируса, на который
нацелено действие. После соединения с IFNAR, ИФН запускают внутриклеточные пути передачи
сигнала, что приводит к увеличению регуляции продукции клеткой протеинов, индуцированных
интерфероном. Эти протеины оказывают ряд эффектов и способны прервать разные стадии цикла
репликации вируса14. Во-первых, протеины, индуцированные интерфероном, предотвращают
проникновение вируса в клетку путем укрепления цитоскелета клетки. Во-вторых, при
проникновении вируса в клетку протеины, индуцированные интерфероном, подавляют
декапсидацию некоторых вирусов, что делает невозможным встраивания вируса в генетический
аппарат клетки-хозяина и репликацию вируса. В-третьих, протеины, индуцированные
интерфероном, подавляют трансляцию вирусной РНК, что останавливает выработку вирусных
белков. И наконец, протеины, индуцированные интерфероном, блокируют выход из клетки уже
собранных вирусов. Сегодня становится очевидным, почему мощность ИФН прямо
пропорциональна их свойству связываться с IFNAR. Более сильное связывание с IFNAR более
эффективно запускает выработку протеинов, индуцированных интерфероном, обеспечивая более
мощную противовирусную защиту. В отношении ВГС, ИФН блокируют механизмы трансляции,
связанные с репликацией вируса. Двумя ключевыми протеинами, индуцированными
интерфероном, которые блокируют репликацию ВГС, являются протеинкиназа R (PKR) и р56,
которые оказывают свои эффекты путем блокирования начала трансляции15.
Теперь возникает следующий вопрос: развивается ли резистентность ВГС к интерферону? Вирус
кодирует белки в своем геноме, которые могут влиять на некоторые эффекты, индуцированные
иинтерфероном, и опосредуются PKR15; однако, эффективность маневра уклонения ВГС не
обязательно полностью блокирует эффекты интерферонотерапии. При лечении молекулой
интерферона, которая слабо активирует PKR, ВГС будет эффективно блокировать PKRиндуцированные эффекты, и в связи с этим будет развиваться резистентность к
интерферонотерапии. При лечении молекулой интерферона, которая очень эффективна в быстрой
индукции синтеза большого количества PKR, баланс между ингибирующими/антагонистическими
эффектами вируса и ИФН PKR-опосредованными эффектами будет смещен в сторону ИФН.
На основании высокой афинности к IFNAR, консенсус интерферон будет активировать IFNAR с
целью вызвать множественные каскады передачи сигнала, и, по отношению к ВГС, сила сигналов
обеспечивает высокий уровень синтеза PKR и р56, что в свою очередь будет блокировать
трансляцию РНК ВГС и репликацию вируса. Кроме того, ИФН усиливает регуляцию врожденного и
адаптивного иммунного ответа, направленного на элиминацию вирусной инфекции, влияя на
естественные клетки-киллеры, В-лимфоциты и Т-лимфоциты3. И снова чем выше афинность
молекулы ИФН к IFNAR клеточной поверхности на иммунных клетках, тем сильнее выход сигнала
из рецептора и более выражена эффекторная функция иммунной клетки. Учитывая
представленные данные, консенсус ИФН в действительности обладает более выраженной
биологической мощностью против ВГС, чем другие интерферона альфа благодаря его более
высокой афинности к IFNAR.
Определение ответа и прогнозирования
результатов лечения при применении
интерферонотерапии
Stephen A. Harrison, MD
Сегодня наблюдается большой интерес в выявлении пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС),
у которых наиболее вероятно будет достигнут полный и устойчивый вирусологический ответ (УВО)
на интерферонотерапию. Этот интерес выходит из желания ограничить экспозицию пациентов к
применению противовирусных препаратов, и в связи с этим уменьшить побочные эффекты и
снизить затраты на лечение. Таким образом, в ряде исследований изучался ответ пациентов в
течение первых 4-12 недель лечения в качестве предикторов результат лечения. Важно понимать
разные определения ответа и их прогностические значения для УВО, который определен как
отрицательный результата исследования на РНК ВГС через 6 месяцев после завершения лечения.
Пациенты с 1 генотипом
Общепринятое определение раннего вирусологического ответа (РВО) впервые было опубликовано
Davis и соавторами в 2003 году1. В данном ретроспективном анализе Davis произвел обзор
регистрационных исследований Пег-ИФН альфа-2а и –альфа-2b. Независимо от генотипа, все
пациенты получали лечение ПЕГ-ИФН и разными дозами рибавирина в течение 48 недель. В этой
исследуемой популяции, 65-68% которой составили больные с 1 генотипом ВГС, у пациентов с
РВО (снижение уровня РНК ВГС >2log через 12 недель) частота достижения УВО составила 68%.
Однако, частота УВО была выше у пациентов, у которых был получен полный РВО
(неопределяемый уровень РНК ВГС через 12 недель, 80%) при сравнении с больными, у которых
был получен частичных РВО (снижение уровня РНК ВГС >2log, сохранение вирусемии; 40%). У
пациентов, у которых не был достигнут РВО, не ответили на дальнейшие 9 месяцев лечения ПЕГИФН альфа-2b. Около 75% пациентов достигли РВО в данном исследовании. Исследователи
пришли к заключению, что у пациентов, у которых не был достигнут РВО, лечение может быть
прекращено. При применении такой тактики в данном исследовании снижение затрат могло бы
составить 20%.
В течение прошедших 2 лет была внедрена концепция быстрого вирусологического ответа (БВО) в
качестве возможного предиктора УВО2,3. БВО определяется как не обнаруживаемая РНК ВГС по
результатам полимеразной цепной реакции (ПЦР) через 4 недели лечения. Следует отметить, что
определение БВО отличается от такового РВО тем, что характеризуется полной элиминацией
вируса, а не снижением вирусологической нагрузки. Jensen и соавторы выполнили
ретроспективный анализ результатов лечения ПЕГ-ИФН альфа-2а и рибавирином в зависимости
от массы тела (1000-12000 мг/день) у 729 пациентов4. Авторы продемонстрировали, что частота
УВО составила 89% среди пациентов с БВО, но только 16-44% среди пациентов без БВО.
Впоследствии Ferenci и соавторы5 проспективно оценивали эффективность сокращенного курса
лечения пациентов, инфицированных 1 или 4 генотипом ВГС, у которых был достигнут БВО. Всего
516 пациентов, инфицированных 1 или 4 генотипом ВГС, получали лечение ПЕГ-ИФН альфа-2а в
комбинации с рибавирином (1000-1200 мг/день). Через 4 недели БВО был достигнут у 150 больных
(29%). Несмотря на то, что эта популяция пациентов должна получать лечение в течение
стандартной длительности 48 недель, Ferenci и соавторы сократили продолжительность лечения
до 24 недель у пациентов, у которых был достигнут БВО. У данной категории пациентов УВО был
получен у 80,4% пациентов. Авторы пришли к заключению, что лечение ПЕГ-ИФН альфа-2а плюс
рибавирин в течение 24 недель может быть применимо у пациентов с 1 или 4 генотипом и низкой
исходной вирусологической нагрузкой, у которых был достигнут БВО.
Кроме того, Zeuzem и соавторы6 сравнили частоту рецидива среди пациентов, инфицированных 1
генотипом ВГС, у которых был достигнут БВО при применении комбинированной терапии ПЕГИФН плюс рибавирин, и у больных, у которых не был достигнут БВО. Следует отметить, что у всех
пациентов в данном исследовании отмечалась низкая вирусологическая нагрузка (600 000 МЕ/мл
или менее). Всего 235 пациентов получали лечение ПЕГ-ИФН альфа-2b в комбинации с
рибавирином в зависимости от массы тела (800-1400 мг/день) в течение 24 недель. Частота УВО
составила 50% по данным анализа на основании всех пациентов, включенных в исследование, но
у больных с БВО частота УВО составила 89%. Таким образом, авторы пришли к заключению, что
пациенты, инфицированные 1 генотипом ВГС и низкой исходной вирусологической нагрузкой,
могут быть безопасно пролечены в течение только 24 недель при условии достижения БВО.
Пациенты, у которых не был достигнут БВО, должны получать лечение в течение более
длительного времени.
Недавно Mangia и соавторы7 выполнили исследование у 696 ранее нелеченных пациентов с 1
генотипом, леченных ПЕГ-ИФН альфа-2а или –альфа-2b в комбинации с рибаврином в
зависимости от массы тела. Пациенты были разделены на 2 группы: стандартной длительности
лечения в течение 48 недель и разной продолжительности лечения (24, 48 или 72 недели) в
зависимости от времени первого определения уровня РНК ВГС во время лечения и достижения
элиминации вируса. Пациенты, у которых был достигнут БВО через 4 недели, получали лечение в
течение 24 недель; пациенты, у которых вирус не обнаруживался через 8 недель, получали
лечение в течение 48 недель; и у больных, у которых отмечалось снижение уровня РНК ВГС как
минимум на 2 log или более через 12 недель, получали лечение в течение 72 недель. Среди
пациентов, у которых был достигнут БВО, у преобладающего количества больных был получен
ответ в конце лечения в обеих группах (95,1% и 96,8% в группах длительности лечения 24 и 48
недель, соответственно). Однако, частота рецидива привела к существенной разнице в частоте
УВО (77,2% и 87%, соответственно). Таким образом, мы можем прийти к заключению, что
рассматривать сокращение продолжительности лечения до 24 недель возможно только у
пациентов с низкой исходной вирусологической нагрузкой и достижением БВО. Однако, частота
рецидива среди этих пациентов вероятно выше чем у больных, получавших стандартный курс
терапии.
На основании этих данных по БВО, вновь появился более тщательный интерес к изучению
прогностического значения РВО. Традиционно, РВО был определен как снижение уровня РНК ВГС
>2log через 12 недель лечения. Однако, это широкое трактование РВО также включает пациентов,
у которых отмечается элиминация вируса через 12 недель. Для большей точности некоторые
исследователи предложили разделить РВО на полный РВО (негативный результат определения
вируса через 12 недель) и на частичный РВО (определяемый уровень РНК ВГС через 12 недель,
который как минимум снизился на >2log по сравнению с исходным уровнем).
Marcellin и соавторы8 ретроспективно проанализировали данные семи исследований с целью
установить частоту УВО среди пациентов, инфицированных 1 генотипом ВГС, у которых был
достигнут БВО, полный РВО без БВО, или частичный РВО при применении ПЕГ-ИФН альфа-2а и
рибавирина в течение 48 недель. Доза рибавирина в этих исследованиях варьировала от 600 до
1200 мг/день. Авторы обнаружили, что БВО был достигнут у 12-36% больных, при этом частота
УВО соответственно варьировала от 66% до 91%. Полный РВО без БВО был достигнут у 34-52%
пациентов в целом, при этом частота УВО соответственно варьировала от 52% до 76%. В отличие,
у пациентов с частичным РВО частота УВО составила только 27%.
В нескольких исследованиях изучалось увеличение продолжительности лечения от 48 до 72
недель с попыткой увеличить частоту УВО у пациентов с 1 генотипом ВГС, в частности у больных,
у которых не был достигнут БВО или полный РВО. В одном из исследований Berg и соавторы9
лечили пациентов с 1 генотипом в течение 48 недель (n = 230) или в течение 72 недель (n = 225) с
помощью ПЕГ-ИФН альфа-2а и рибавирина (800 мг/день). Не было обнаружено достоверной
разницы между частотой ответа в конце лечения и УВО в двух группах по данным анализа всех
пациентов, включенных в исследование, а также не было существенной разницы между двумя
группами пациентов, у которых был достигнут БВО или полный РВО. Однако следует отметить, что
у пациентов с положительными результатами определения РНК ВГС через 12 недель, частота
УВО была существенно выше в группе лечения в течение 72 недель, чем в группе лечения в
течение 48 недель (29% и 17%, соответственно; р = 0,040). Однако, это наблюдалось в основном у
пациентов с измеряемой низкой вирусологической нагрузкой через 12 недель (менее 6000 МЕ).
Авторы пришли к заключению, что увеличение продолжительности лечения не рекомендуется
пациентам с 1 генотипом ВГС, у которых получен БВО или полный РВО, но показано больным с
частичным РВО и низкой вирусологической нагрузкой через 12 недель лечения.
В другом исследовании Sanchez-Tapias и соавторы10 лечили 510 пациентов (все генотипы) по
схеме ПЕГ-ИФН альфа-2а в комбинации с рибавирином (800 мг/день). Всего 326 пациентов (291
больной с 1 генотипом ВГС), у которых РНК ВГС определялась через 4 недели, были
рандомизированы на лечение продолжительностью 48 или 72 недели. Несмотря на то, что частота
ответа в конце лечения была сопоставимой между группами, частота УВО была выше в группе
лечения в течение 72 недель (45% по сравнению с 32%, р = 0,01). У пациентов с 1 генотипов ВГС
частота УВО составила 28% и 44% в группах лечения продолжительностью 48 и 72 недели,
соответственно (р = 0,003). Однако, данные субанализа пациентов, которым требовалось
увеличение длительности лечения, эта стратегия была эффективной только у пациентов с низкой
исходной вирусологической нагрузкой (менее 800 000 МЕ/мл) (УВО: 53% по сравнению с 32%) в
отличие от больных с высокой исходной вирусологической нагрузкой (более 800 000 МЕ/мл) (УВО:
36% по сравнению с 32%).
Pearlman и соавторы11 выполнили проспективное исследование, в котором 101 пациент, у которых
был получен частичный РВО через 12 недель лечения ПЕГ-ИФН альфа-2b и рибавирином 8001400 мг/день были рандомизированы на 48 или 72 недели лечения. Авторы обнаружили, что как и
в других исследованиях, не было различия в частоте ответа в конце лечения между двумя группам
и, однако частота УВО была существенно выше при большей продолжительности лечения (38% по
сравнению с 18%; р = 0,026). Авторы также отметили, что увеличение продолжительности лечения
не увеличивает частоту снижения дозы или преждевременного прекращения лечения.
В исследовании, выполненном Mangia и соавторами, которое упоминалось ранее, хотя увеличение
длительности лечения и приводило к увеличению УВО у пациентов, у которых вирус не
определялся через 12 недель (63,5% по сравнению с 38,1% при применении стандартной
терапии), ни у одного пациента с РВО, получавших лечение при стандартной длительности
терапии 48 недель, не был получен УВО. У больных с частичным РВО, получавших лечение в
течение 72 недель, УВО был получен у 7,5% (4/53) пациентов. В целом, только у 1,6% из всех
пациентов с определяемым вирусом через 12 недель был достигнут УВО. Однако, 25% пациентов
выбыли из исследования в связи с потерей из наблюдения7.
Ограничением многих исследований увеличения длительности лечения, проведенных к данному
времени, является применение рибавирина в дозах меньше стандартных в одной или более
группах по сравнению с дозировованием в зависимости от массы тела, которое применяется в
США. В связи с этим трудно обнаружить, дополнительная польза от лечения получена от
увеличения продолжительности терапии или просто в связи с достижением необходимого
кумулятивного уровня рибавирина в группах увеличения длительности терапии по сравнению с
группой стандартной длительности лечения.
Пациенты с 2 и 3 генотипом
Стандартом лечения пациентов с 2 и 3 генотипом является комбинированная схема ПЕГ-ИФН
плюс рибавирин длительностью 24 недели. Недавно интерес был сосредоточен на использовании
БВО в качестве предиктора пациентов, у которых возможно достижение эрадикации вируса даже
при сокращенной длительности лечения. В исследовании van Wagner и соавторов12 153 пациента
с 2 или 3 генотипом ВГС получали лечение ПЕГ-ИФН альфа-2а в комбинации с рибавирином в
дозе 800-1200 мг/день. Через 4 недели пациенты с уровнем РНК ВГС менее 600 МЕ/мл (n = 142)
были рандомизированы на лечение длительностью 16 или 24 недели. Частота ответа в конце
лечения и УВО составила 94% и 82% в группе лечения в течение 16 недель, и 85% и 80% в группе
лечения в течение 24 недель. При этом различия между группами были статистически
недостоверны. 11 пациентов в данном исследовании, у которых не был получен БВО, получали
лечение в течение 24 недели. У этих пациентов УВО был получен только у 36% больных. Авторы
пришли к выводу, что пациенты с 2 и 3 генотипом ВГС и низкой исходной вирусологической
нагрузкой и наличием БВО, могут быть эффективно пролечены при длительности лечения 16
недель. Однако, были подняты вопросы, как долго необходимо лечить пациентов, у которых не
был достигнут БВО.
Подобным образом, Dalgard и соавторы13 сравнили эффективность лечения ПЕГ-ИФН альфа-2b и
рибавирином (800-1400 мг/день) в течение 14 или 24 недель у пациентов с 2 или 3 генотипом.
Всего были пролечены 122 пациента. Больным с не обнаруживаемой РНК ВГС через 4 и 8 недель
было назначено лечение длительностью 14 недель (n = 95). Остальные пациенты (n = 27)
получали лечение в течение 24 недель. Частота УВО составила 90% в группе лечения
длительностью 14 недель и 567% в группе лечения 24 недели. Mangia и соавторы14 затем
сравнивали длительность лечения 12 и 24 недели ПЕГ-ИФН альфа-2b и рибавирином (1000-1200
мг/день) в подобной популяции пациентов. Всего в исследование были включены 283 пациента. Из
них 70 больным было назначено лечение длительностью 24 недели с начала (лечение
стандартной длительности). Среди остальных 213 больных (группа разной длительности лечения)
у пациентов, у которых вирус не определялся через 4 недели, длительность лечения составила 12
недель (n = 133), и у пациентов с вирусемией через 4 недели лечения длительность лечения
составила 24 недели (n = 80). Частота УВО составила 76% в группе лечения стандартной
длительности и 77% в группе разной длительности лечения (12 или 24 недели в зависимости от
достижения БВО). Исследователи отметили, что сокращенный курс лечения был таким же
эффективным, как и стандартный курс лечения пациентов с 2 и 3 генотипом ВГС, у которых был
получен БВО. Кроме того, авторы обнаружили, что у меньшего числа больных в группе разной
длительности лечения (длительность лечения 12 недель) возникли побочные явления, и меньшее
число этих пациентов преждевременно выбыли из исследования по сравнению с группой
пациентов, получавших лечение в течение 24 недель (р = 0,045).
В 2007 г. Shiffman и соавторы опубликовали исследование ACCELERATE в New England Journal of
Medicine15. В это исследование были рандомизированы 1469 пациентов с 2 или 3 генотипом ВГС
на лечение ПЕГ-ИФН альфа-2а и рибавирином (800 мг/день) в течение 16 или 24 недель.
Исходный дизайн исследования был разработан для того, чтобы продемонстрировать
сопоставимость длительности лечения 16 и 24 недели. Но такая сопоставимость не была
продемонстрирована в популяции всех пациентов, включенных в исследование. Частота УВО
была существенно ниже у пациентов, леченных в течение 16 недель, чем у больных, леченных 24
недели (62% по сравнению с 70%, р < 0,001). У больных с БВО частота УВО составила 79% в
группе лечения 16 недель и 85% в группе лечения 24 недели (р = 0,02). У пациентов без БВО
частота УВО составила 26% и 45%, соответственно.
Эти исследования свидетельствуют, что у пациентов с 2 и 3 генотипом ВГС и БВО может быть
достигнут очень хорошая частота УВО при 12-16 неделях лечения при необходимости
продолжения лечения до стандартной длительности 24 недели. Однако, этот сокращение
длительности лечения необходимо применять с осторожностью в связи с более высокой частотой
рецидива. Поэтому при хорошей переносимости лечения пациентами идеальной длительностью
терапии считается 24 недели. Как и у пациентов с 1 генотипом ВГС интересным видится решение
следующего вопроса: приведет ли к повышению частоты УВО увеличение длительности лечения к
48 неделям по сравнению с 24 неделями у пациентов со 2 или 3 генотипом, у которых не достигнут
БВО или полный РВО. Этот вопрос будет изучаться в последующих исследованиях.
Клиническое применение консенсус интерферона
Tarek Hassanein, MD
С пояснения интерферонов на рынке в 1990-х гг. отмечаются новые достижения в терапии
хронического вирусного гепатита С (ХГС). Современным стандартным лечением является схема
ПЕГ-ИФН плюс рибавирин длительностью 24-48 недель в зависимости от генотипа ВГС. Основной
целью лечения ХГС является достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО), поскольку
у подавляющего большинства пациентов, у которых достигнут УВО, не наблюдается рецидив
вируса и отмечается тенденция медленного улучшения гистологической картины заболевания
даже спустя годы. Комбинированное лечение ПЕГ-ИФН плюс рибавирин обеспечивает достижение
УВО у 50% больных в общей популяции. Однако, у некоторых субпопуляций не достигается
частота УВО 50% при применении ПЕГ-ИФН плюс рибавирина. В целом, наивысшая частота УВО у
пациентов с 1 генотипом достигается приблизительно у 41% больных 1, но среди афроамериканских пациентов с 1 генотипом частота УВО составляет 26%. Еще одной трудно
поддающейся лечению категорией пациентов являются не ответчики или те больные, у которых
предшествующая терапия ПЕГ-ИФН и рибавирином была неэффективна. Кажется очевидным, что
повторное лечение ПЕГ-ИФН и рибавирином не будет эффективным и при этом УВО достигается
только у 2-4% больных2. У пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС отмечается меньшая частота УВО
по сравнению с общей популяцией пациентов – 27-40%3.
Классификация пациентов в зависимости от ответа
Как обсуждалось ранее, пациенты с БВО достигают очень высокие показатели УВО – около 90% при применении комбинированной схемы ПЕГ-ИФН плюс рибавирин. Пациенты с достижением
полного РВО также хорошо отвечают на лечение – частота УВО около 70%. У пациентов с
частичным РВО частота УВО составляет 0-18%, и результаты недавно выполненных
исследований свидетельствуют о том, что увеличение длительности лечения приводит к
повышению частоты УВО до 7,5-38%4-7. Пациенты с БВО, полным РВО или частичным РВО
составляют около двух третьих из всех пациентов с ХГС, и мы можем получить УВО при
планировании длительности лечения при учете вирусной кинетики и при необходимости
увеличении длительности лечения.
Но остаются несколько категорий пациентов, трудно поддающихся лечению. У частичных
ответчиков на лечение отмечается снижение уровня РНК ВГС как минимум на 2 log через 12 или
24 недели лечения, но в то же время у этих пациентов определяется вирусемия. У большинства
этих пациентов лечение преждевременно прекращают, поскольку его продолжение не приведет к
достижению УВО. Не ответчики на предшествующее противовирусное лечение представляют еще
одну группу. Однако, отмечается некоторая разница между клиническими исследованиями
относительно определения понятия «неответчики». В ряде исследований нулевой ответ был
определен как снижение уровня РНК ВГС ≤1 log, в других исследования - ≤2 log. Но следует
уточнить, что любое снижение уровня РНК ВГС менее чем на 2 log через 12 недель лечения
считается отсутствием ответа. Снижение уровня РНК ВГС менее чем на 0,5 log необходимо
рассматривать как нулевой ответ. Появлением вируса в крови во время лечения считается
достижение не определения РНК ВГС во время лечения с возникновением вирусемии во время
курса лечения. Несмотря на то, что многие из этих пациентов не привержены противовирусному
лечению, другие привержены и, несмотря на это, у них во время лечения появляется вирусемия.
При возникновении вирусемии во время лечения эти пациенты уже не ответят на лечение ПЕГИФН/рибавирином. Пациентами с рецидивом считаются пациенты, у которых отмечается ответ в
конце лечения но после завершения лечения определяется вирусемия.
Определение кандидатов на повторное лечение консенсус интерфероном
Консенсус ИФН продемонстрировал многообещающие результаты у не ответчиков на ПЕГИФН/рибавирин и у пациентов с рецидивом. При этом частота УВО составила 37% и 69%,
соответственно. У не ответчиков были проведены два ключевые исследования. Первое
исследование – DIRECТ8. Всего 515 пациентов с хорошо задокументированным отсутствием
ответа на ПЕГ-ИФН/рибавирин были рандомизированы в 3 группы исходно (DIRECТ 001) и
леченные консенсус ИФН в дозе 15 мкг или 9 мкг ежедневно в комбинации с рибаврином в
зависимости от массы тела. Третья группа лечение не получала. Позже эта группа пациентов была
рандомизирована на консенсус ИФН в дозе 15 или 9 мкг ежедневно (DIRECТ 002). В исследовании
разрешалось корректировать дозу исследуемых противовирусных препаратов в зависимости от
гематологических изменений. Согласно протоколу разрешалось снижение дозы консенсус ИФН с
15 мкг до 9 мкг и в группе лечение в дозе 9 мкг до 6 мкг. У пациентов, у которых развилась анемия
и уровень гемоглобина снизился менее 10 г/дл, требовалось снижение дозы рибавирина до 600
мг/день, что повлияло отрицательно на частоту достижения УВО. В исследовании не разрешалось
применять факторы роста. Еще одним усложняющим фактором было то, что популяцию пациентов
было крайне тяжело лечить. Большинство пациентов были мужчины, 20% были афро-американцы,
95% больных с 1 генотипом ВГС, 90% с высокой вирусологической нагрузкой (более 400 000
МЕ/мл), и большинство с избыточной массой тела (средний вес = 90 кг, средний индекс массы
тела = 29,5). Кроме того, тяжелый фиброз (F3 или F4) был документирован у около 60% пациентов
и стеатоз – у 50% больных. Таким образом, по результатам анализа всех пациентов, включенных в
исследование, частота УВО составила 6,9% и 10,7% в группах применения дозы 9 мкг и 15 мкг,
соответственно. Однако, у частичных ответчиков (у пациентов, у которых отсутствовал цирроз и у
которых был получен предшествующий ответ в виде снижения уровня РНК ВГС как минимум на 2
log при лечении по схеме ПЕГ-ИФН/рибаварин) фактически частота УВО составила 32%. У
пациентов, которые получили полную дозу консенсус ИФН и рибавирина, частота УВО возросла до
38%. Таким образом, исследование DIRECТ, в котором общая частота УВО в группе лечения в
дозе 15 мкг, четко продемонстрировала ссуществование подгруппы с частичным ответом, у
которых лечение консенсус интерфероном является более эффективным.
Leevy и соавторы9 недавно опубликовали исследование, в котором изучалась эффективность
консенсус ИФН у не ответчиков на ПЕГ-ИФН. Авторы ретроспективно обнаружили 137 пациентов, у
которых уровень РНК ВГС не уменьшился на 2 log через 12 недель лечения ПЕГ-ИФН альфа-2b.
Затем этим пациентам был назначен консенсус интерферон в дозе 15 мкг в день в комбинации с
рибавирином в зависимости от массы тела в течение 48 недель. При не определении РНК ВГС
через 12 недель лечения консенсус ИФН доза препарата была уменьшена до 15 мкг 3 раза в
неделю в течение оставшихся 36 месяцев. Авторы обнаружили, что общая частота ответа
составила 37%. В подгруппе афро-американских пациентов частота УВО составила 27%. Следует
отметить, что при отсутствии снижения уровня РНК ВГС во время терапии ПЕГ-ИФН/рибавирином
(определенного как снижение уровня РНК ВГС менее чем на 0,5 log через 12 недель лечения)
преимущества лечения консенсус ИФН/рибавирином не отмечались. Авторы пришли к
заключению, что у пациентов со снижением уровня РНК ВГС на 0,5 log 2 log через 12 недель
лечения ПЕГ-ИФН и рибавирином являются хорошими кандидатами на лечение консенсус
ИФН/рибавирином, поскольку ожидаемая частота УВО составляет 27% и 37%. С другой стороны, у
пациентов с нулевым ответом (снижение уровня РНК ВГС менее чем на 0,5 log) через 12 недель
терапии
ПЕГ-ИФН/рибавирином
менее
вероятна
эффективность
терапии
консенсус
ИФН/рибавирином.
Kaiser и соавторы представили данные конференции Digestive Disease Week 2006,
свидетельствующие, что у пациентов с рецидивом может быть получена достаточно высокая
частота УВО при лечении консенсус ИФН10. Всего 120 пациентов (83% с 1 генотипом), у которых
развился рецидив через 48 недель после предшествующего лечения ПЕГ-ИФН
альфа/рибавирином получали повторное лечение в течение 72 недель ПЕГ-ИФН альфа-2а или
консенсус ИФН в дозе 9 мкг ежедневно. Обе группы получали рибавирин в зависимости от массы
тела. Частота УВО была существенно выше в группе лечения консенсус ИФН по сравнению с
группой лечения ПЕГ-ИФН (69% и 42%, соответственно; р <0,05). Полученные результаты
свидетельствуют, что консенсус ИФН является хорошим выбором в лечение пациентов, у которых
развился рецидив после исходной противовирусной терапии ХГС.
Другие подходы к повторному лечению
Несомненно, не ответчики на предшествующую противовирусную терапию были проблемным
вопросом в течение многих лет, и для повторного лечения таких пациентов применялись разные
методы. Появление ПЕГ-ИФН ознаменовалось большой надеждой, что препараты данной группы
будут эффективны в достижении хорошей частоты УВО у пациентов, не ответивших на терапию
стандартным ИФН в комбинации с рибавирином. Но ожидания не оправдались, поскольку частота
УВО при повторном лечении составила от 85 до 20%11,12. В рандомизированном международном
исследовании III фазы REPEAT13 изучалась эффективность повторного лечения ПЕГ-ИФН альфа2а в комбинации с рибаврином в течение 48 или 72 недель у пациентов, не ответивших на
предшествующее лечение, и у которых развился рецидив на терапию ПЕГ-ИФН альфа-2b в
комбинации с рибаврином как минимум через 12 недель лечения. В одну из четырех групп были
рандломизированы всего 942 пациента (537 с неизвестным количественным ответом на
предшествующую терапию). Группы А и В получали индукционную схему ПЕГ-ИФН альфа-2а в
дозе 360 мкг/неделю в течение 12 недель с последующим назначением препарата в дозе 180
мкг/неделю в течение последующих 60 или 36 недель. Группы С и D получали ПЕГ-ИФН альфа-2а
в дозе 180 мкг/неделю в течение 72 или 48 недель, соответственно. Все пациенты одновременно
получали рибавирин (1000-1200 мг/день). Исследователи обнаружили, что при более агрессивном
лечении (группа А) частота УВО составила только 16%. Частота УВО в группах В, С и D составила
14%, 7% и 9%, соответственно14.
Ряд различий между исследованиями REPEAT и DIRECT побудил к прямому сравнению
результатов данных исследований. В исследовании REPEAT ответ на первичную терапию не был
задокументирован. Кроме того, не было известно какое количество пациентов в исследовании
REPEAT были привержены предшествующей терапии ПЕГ-ИФН/рибавирином, в то время как в
исследовании DIRECT документально подтверждено 80/80/80 пациентов были привержены
предшествующей терапии ПЕГ-ИФН/рибавирином. Также были найдены различия в популяции
пациентов, включенных в эти два исследования. Пациенты, включенные в исследование DIRECT,
имели более распространенную стадию заболевания печени, чем в исследовании REPEAT (60%
по сравнению с 27% со стадией фиброза F3-4), и в исследование DIRECT был включен более
высокий процент афро-американских пациентов.
В других подобных исследованиях были обнаружены еще меньшие показатели эффективности
среди не ответчиков, повторно леченных ПЕГ-ИФН/рибаврином. Например, Afdhal и соавторы15
сообщили о частоте УВО на уровне 3%. Следовательно, на сегодня понятно, что при повторном
лечении ПЕГ-ИФН/рибавирин неответчиков на ПЕГ-ИФН/рибавирин отмечается низкая частота
достижения УВО, в том числе даже при применении агрессивного курса индукционной терапии или
большей длительности лечения.
Для повторного лечения не ответчиков изучался альбумин ИФН, который являет собой
рекомбинантный белок, состоящий из ИФН афль-2b, генетически соединенный с человеческим
белком альбумином. Nelson и соавторы16 рандомизировали 115 пациентов с отсутствием ответа
на предшествующую терапию ПЕГ-ИФН/рибавирином. Пациенты получали одну из режимов
лечения альбумин ИФН (900 мкг каждые 2 недели, 1200 мкг каждые 2 недели, 1200 мкг каждые 4
недели, 1500 мкг каждые 2 недели и 1800 мкг каждые 2 недели) в комбинации с рибавирином в
зависимости от массы тела (1000-1200 мг/день). Длительность лечения составила 48 недель, но
согласно протоколу разрешалось увеличить продолжительность лечения до 72 недель у
медленных ответчиков (пациенты, у которых уровень РНК ВГС стал неопределяемым через 24
недели лечения). Общая частота ответа в данном исследовании составила 19%. Увеличение дозы
альбумин ИФН или длительности лечения не привело к увеличению ответа.
Экспериментальное средство боцепревир для перорального применения также изучался в
комбинации с ПЕГ-ИФН и рибавирином у не ответчиков на предшествующую терапию ПЕГ-ИФН.
Schiff и соавторы17 включили в исследование 357 пациентов с 1 генотипом ВГС и
документированным отсутствием ответа на стандартную терапию (снижение уровня РНК ВГС
менее чем на 2 log через 12 недель лечения), и затем пациенты были рандомизированы на
терапию ПЕГ-ИФН и рибавирином (контрольная группа) или на терапию ПЕГ-ИФН/рибавирин плюс
боцепревир в разных дозах. Критерием исключения был цирроз печени. Частота УВО в
контрольной группе составила 2%, что сопоставимо с таковой в проведенных ранее
исследованиях, в группу комбинированного лечения – от 4% до 14%. Из этих данных отчетливо
ясно, что неответчики со снижением уровня РНК ВГС менее чем на 2 log во время лечения ПЕГИФН/рибавирином не являются хорошими кандидатами к лечению боцепревиром. Следует
отметить, что у подобной группы пациентов эффективным является лечение консенсус ИФН и
рибаврином по данным Leevy и соавторов и исследования DIRECT. При этом частота УВО
составила 27% и 38%8,9.
Практическое применение консенсус интерферона
Мы видим, что у не ответчиков на предшествующую противовирусную терапию эффективной
является схема консенсус ИФН/рибавирин, у которых отмечалось снижение уровня РНК ВГС на
0,5-2 log во время лечения ПЕГ-ИФН/рибавирином. Маловероятно, что у пациентов с нулевым
ответом (снижение уровня РНК ВГС менее чем на 0,5 log) ответят на терапию консенсус ИФН.
Многие пациенты-неответчики высоко мотивированы на достижение эрадикации вируса и
применение стратегии, подобной таковой, как в исследовании Leevy. При отсутствии эрадикации
ВГС через 12 недель комбинированной терапии ПЕГ-ИФН и рибавирином, необходимо
рассмотреть вопрос о переводе пациентов на консенсус ИФН. Для лечения пациентов с
рецидивом имеются разные варианты. У такой категории пациентов может быть назначена
комбинированная
схема
ПЕГ-ИФН/рибавирин.
Однако,
предварительные
данные
свидетельствуют, что лечение консенсус ИФН/рибавирином более эффективно у данной категории
пациентов. В настоящее время продолжаются исследования лечения данной категории пациентов.