018193 B3 018193 B3 (11) 018193

Евразийское
патентное
ведомство
(19)
(11)
018193
(13)
B3
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45)
Дата публикации и выдачи патента
2013.06.28
(45)
(51) Int. Cl. C07D 249/12 (2006.01)
C07D 235/28 (2006.01)
Дата публикации и выдачи патента с ограничением
2014.07.30
(21)
Номер заявки
201000897
(22)
Дата подачи заявки
2008.11.26
(54)
СОЕДИНЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ
УРОВНЯ МОЧЕВОЙ КИСЛОТЫ
B3
(72)
Изобретатель:
(74)
Представитель:
(57)
Изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли соединения, имеющего
нижеследующую формулу, и к применению этого соединения или его фармацевтически
приемлемой соли в качестве лекарственного средства. Указанное соединение, его фармацевтически
приемлемая соль или фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его
фармацевтически приемлемую соль, могут быть использованы для лечения подагры,
гиперурикемии и для снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке.
Кварт Барри Д., Жирарде Жан-люк,
Гуниц Эсмир, Е Ли-Тайн (US)
Дементьев В.Н. (RU)
B3
018193
(56) WO-A2-2006026356
WO-A1-2007050087
Zhijun Zhang, et al., A Novel Nonnucleoside
Analogue That Inhibits Human Immunodeficiency
Virus Type 1 Isolates Resistant to Current
Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Feb. 2007,
pp. 429-437
018193
(31) 60/990,574; 61/094,388
(32) 2007.11.27; 2008.09.04
(33) US
(43) 2010.12.30
(86) PCT/US2008/084988
(87) WO 2009/070740 2009.06.04
(71)(73) Заявитель и патентовладелец:
АРДЕА БИОСАЙНСИЗ ИНК. (US)
018193
Предпосылки создания изобретения
Мочевая кислота является результатом окисления ксантина. Заболевания, связанные с нарушениями метаболизма мочевой кислоты, включают, не ограничиваясь этим, полицитемию, миелоидную метаплазию, подагру, рецидивы подагры, подагрический артрит, гиперурикемию, гипертензию, сердечнососудистое заболевание, коронарную болезнь сердца, синдром Леша-Найяна, синдром КеллиСигмиллера, болезнь почек, камни в почках, почечную недостаточность, воспаление суставов, артрит,
уролитиаз, свинцовое отравление, гиперпаратиреоз, псориаз и саркоидоз.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предлагает соединения и композиции на их основе для снижения уровня
мочевой кислоты в одной (одном) или более тканей (органов), крови, сыворотке, моче или их комбинации у субъекта, нуждающегося в снижении уровня мочевой кислоты.
Изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям соединения, имеющего следующую
структуру:
Изобретение также относится к применению соединения, имеющего следующую структуру, или его
фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства
Фармацевтически приемлемая соль может представлять собой натриевую соль.
При этом фармацевтически приемлемая соль соединения применяется для лечения состояния, требующего снижения уровня мочевой кислоты.
При этом состояние, требующее снижения уровня мочевой кислоты, характеризуется аномальным
тканевым уровнем мочевой кислоты, патологическое состояние характеризуется низким тканевым уровнем мочевой кислоты, патологическое состояние характеризуется высоким тканевым уровнем мочевой
кислоты, патологическое состояние характеризуется избыточной выработкой мочевой кислоты, низкой
экскрецией мочевой кислоты, лизисом опухоли, заболеванием крови или их комбинацией. В дальнейших
или дополнительных вариантах заболевание крови представляет собой полицитемию или миелоидную
метаплазию. В дальнейших или дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения
субъект, нуждающийся в снижении уровня мочевой кислоты, страдает подагрой, рецидивами подагры,
подагрическим артритом, гиперурикемией, гипертензией, сердечно-сосудистым заболеванием, коронарной болезнью сердца, синдромом Леша-Найяна, синдромом Келли-Сигмиллера, болезнью почек, камнями в почках, почечной недостаточностью, воспалением суставов, артритом, уролитиазом, свинцовым
отравлением, гиперпаратиреозом, псориазом или саркоидозом. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения патологическое состояние представляет собой подагру. В
некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения патологическое состояние представляет
собой воспаление сустава, вызванное отложениями кристаллов мочевой кислоты в суставе. В дальнейших или дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллы мочевой кислоты откладываются в суставной жидкости (синовиальной жидкости) или суставной выстилке (синовиальной выстилке).
Настоящее изобретение также предлагает соединения для лечения или предупреждения гиперурикемии у субъекта.
Настоящее изобретение также предлагает применение для лечения или предупреждения патологического состояния, характеризующегося аномальным тканевым уровнем мочевой кислоты у субъекта с
повышенным риском развития патологического состояния, указанных фармацевтически приемлемых
солей. В дальнейших или дополнительных вариантах патологическое состояние представляет собой полицитемию, миелоидную метаплазию, подагру, рецидив подагры, подагрический артрит, гиперурикемию, гипертензию, сердечно-сосудистое заболевание, коронарную болезнь сердца, синдром ЛешаНайяна, синдром Келли-Сигмиллера, болезнь почек, камни в почках, почечную недостаточность, воспаление суставов, артрит, уролитиаз, свинцовое отравление, гиперпаратиреоз, псориаз или саркоидоз. В
некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения патологическое состояние представляет собой подагру. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения
-1-
018193
патологическое состояние представляет собой воспаление сустава, вызванное отложениями кристаллов
мочевой кислоты в суставе. В дальнейших или дополнительных вариантах осуществления настоящего
изобретения кристаллы мочевой кислоты откладываются в суставной жидкости (синовиальной жидкости) или суставной выстилке (синовиальной выстилке).
Настоящее изобретение также предлагает фармацевтически приемлемые соли, которые могут применяться для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения полицитемии, миелоидной метаплазии, подагры, рецидивов подагры, подагрического артрита, гиперурикемии, гипертензии, сердечно-сосудистого заболевания, коронарной болезни сердца, синдрома Леша-Найяна, синдрома
Келли-Сигмиллера, болезни почек, камней в почках, почечной недостаточности, воспаления суставов,
артрита, уролитиаза, свинцового отравления, гиперпаратиреоза, псориаза и саркоидоза у субъекта.
Соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут также применяться
для предупреждения образования или уменьшения размера подагрических узлов/тофусов у субъекта.
При этом в одном из вариантов изобретения снижение уровня мочевой кислоты приводит к уменьшению гипертензии или проявлений сердечно-сосудистой патологии.
Настоящее изобретение также предлагает соединения для применения для лечения недостаточности
гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (HPRT) у субъекта.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения вышеописанные способы включают применение второго агента, эффективного для лечения патологического состояния. В дальнейших
или дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения второй агент эффективен в снижении тканевого уровня мочевой кислоты. В дальнейших или дополнительных вариантах осуществления
настоящего изобретения второй агент представляет собой нестероидное противовоспалительное лекарство (NSAID), колхицин, кортикостероид, адренокортикотропный гормон (АКТГ), пробенецид, сульфинпиразон, аллопуринол, фебуксострат, FYX-051 (4-(5-пиридин-4-ил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)пиридин-2карбонитрил) или их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения вышеуказанные способы включают
введение второго агента, эффективного для лечения патологического состояния. В некоторых вариантах
осуществления настоящего изобретения второй агент представляет собой ингибитор URAT 1, ингибитор
ксантиноксидазы, ингибитор ксантиндегидрогеназы, ингибитор ксантиноксидоредуктазы или их комбинации. В дальнейших или дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения второй
агент представляет собой нестероидное противовоспалительное лекарство (NSAID), колхицин, кортикостероид, адренокортикотропный гормон (АКТГ), пробенецид, сульфинпиразон, аллопуринол, фебуксостат, FYX-051 (4-(5-пиридин-4-ил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)пиридин-2-карбонитрил) или их комбинации.
В настоящем документе применительно к некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения раскрывается возможность лечения заболевания, характеризующегося аномальным уровнем мочевой кислоты в крови и/или моче. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способ
включает введение (а) соединения, раскрытого в настоящем документе, и (b) ингибитора URAT 1, ингибитора ксантиноксидазы, ингибитора ксантиндегидрогеназы, ингибитора ксантиноксидоредуктазы или
их комбинации. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способ включает введение аллопуринола, фебуксостата, FYX-051 (4-(5-пиридин-4-ил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)пиридин-2карбонитрила) или их комбинации.
В дальнейших или дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения раскрыто
применение фармацевтически приемлемой соли соединения. В некоторых вариантах изобретения субъектом является млекопитающее. В дальнейших или дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения млекопитающим является человек. В некоторых вариантах осуществления настоящего
изобретения субъект имеет заболевание, характеризующееся аномально высоким содержанием мочевой
кислоты в организме субъекта. В дальнейших или дополнительных вариантах осуществления настоящего
изобретения заболевание характеризуется избыточной выработкой мочевой кислоты, низкой экскрецией
мочевой кислоты, лизисом опухоли или заболеванием крови. В дальнейших или дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание крови представляет собой полицитемию или
миелоидную метаплазию. В дальнейших или дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения субъект, нуждающийся в снижении уровня мочевой кислоты, страдает подагрой, рецидивами
подагры, подагрическим артритом, гиперурикемией, гипертензией, сердечно-сосудистым заболеванием,
коронарной болезнью сердца, синдромом Леша-Найяна, синдромом Келли-Сигмиллера, болезнью почек,
камнями в почках, почечной недостаточностью, воспалением суставов, артритом, уролитиазом, свинцовым отравлением, гиперпаратиреозом, псориазом или саркоидозом.
В дальнейших или дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения уровень мочевой кислоты снижается, как минимум, приблизительно на 5, или приблизительно на 10, или приблизительно на 15, или приблизительно на 20%. В дальнейших или дополнительных вариантах осуществления
настоящего изобретения уровень мочевой кислоты снижается, как минимум, приблизительно на 25, или
приблизительно на 30, или приблизительно на 40, или приблизительно на 50, или приблизительно на 60,
или приблизительно на 75%. В дальнейших или дополнительных вариантах осуществления настоящего
изобретения уровень мочевой кислоты снижается, как минимум, приблизительно на 0,5, или приблизи-2-
018193
тельно на 1, или приблизительно на 1,5, или приблизительно на 2, или приблизительно на 2,5 мг/дл.
Настоящее изобретение также направлено на фармацевтические композиции.
При этом фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы
или его фармацевтически приемлемую соль.
Фармацевтическая композиция может быть адаптирована для орального применения.
Фармацевтическая композиция по изобретению может содержать второй агент, который представляет собой ингибитор URAT 1, ингибитор ксантиноксидазы, ингибитор ксантиндегидрогеназы или ингибитор ксантиноксидоредуктазы.
В другом варианте второй агент представляет собой аллопуринол, фебуксостат, 4-(5-пиридин-4-ил1H-[1,2,4]триазол-3-ил)пиридин-2-карбонитрил или их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции дополнительно содержат фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления
настоящего изобретения раскрытые в настоящем документе фармацевтические композиции содержат
адъюванты, наполнители, консерванты, агенты для замедления всасывания, заполнители, связующие
вещества, адсорбенты, буферы, дезинтегрирующие агенты, солюбилизирующие агенты, другие носители,
другие инертные ингредиенты или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления настоящего
изобретения фармацевтическая композиция представлена в форме, удобной для перорального введения.
В дальнейших или дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция представлена в форме таблеток, капсул, пилюль, порошка, лекарственного состава с
замедленным высвобождением, раствора, суспензии, стерильного раствора, суспензии или эмульсии для
парентерального введения, жидкой мази или крема для топического введения или суппозиториев для
ректального введения. В дальнейших или дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция представлена в стандартных дозовых формах, удобных для разового введения точных доз. В дальнейших или дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения более чем достаточным является уровень дозы, выходящий за нижний предел вышеуказанных
диапазонов. В дальнейших или дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения требуется уровень дозы, выходящий за верхний предел вышеуказанных диапазонов. В некоторых вариантах
осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция предназначена для введения
млекопитающему. В дальнейших или дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения млекопитающим является человек. В дальнейших или дополнительных вариантах осуществления
настоящего изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтический носитель, наполнитель и/или адъювант. В дальнейших или дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит, как минимум, один терапевтический агент.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции полезны для снижения уровня мочевой кислоты. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции содержат:
i) соединение по изобретению либо его фармацевтически приемлемую соль, а также
ii) при необходимости, один или более фармацевтически приемлемых носителей.
В дальнейших или дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции содержат:
i) соединение по изобретению либо его фармацевтически приемлемую соль;
ii) ингибитор URAT 1, ингибитор ксантаноксидазы, ингибитор ксантиндегидрогеназы, ингибитор
ксантиноксидоредуктазы или их комбинации, а также
iii) при необходимости, один или более фармацевтически приемлемых носителей.
В дальнейших или дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции содержат:
i) соединение по изобретению либо его фармацевтически приемлемую соль;
ii) аллопуринол, фебуксостат, FYX-051 (4-(5-пиридин-4-ил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)пиридин-2карбонитрил) или их комбинации, а также
iii) при необходимости, один или более фармацевтически приемлемых носителей.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции содержат фармацевтически приемлемые соли соединения по изобретению.
Предлагается применение для лечения или предупреждения патологического состояния, характери-3-
018193
зующегося аномальным тканевым или органным уровнем мочевой кислоты у субъекта, причем указанный способ включает введение субъекту эффективного количества соединения по изобретению. В одном
из аспектов изобретения патологическое состояние представляет собой подагру. В некоторых вариантах
осуществления настоящего изобретения указанный способ также включает введение дополнительного
агента, эффективного для лечения подагры. В некоторых вариантах осуществления дополнительный
агент представляет собой аллопуринол, фебуксостат, FYX-051 (4-(5-пиридин-4-ил-1H-[1,2,4]триазол-3ил)пиридин-2-карбонитрил) или их комбинации.
Предлагается применение для лечения или предупреждения рака, который также поддерживает
уровень мочевой кислоты, имевший место до начала лечения, или снижает уровень мочевой кислоты,
причем указанный способ включает введение эффективного количества противоракового агента, поддерживающего или понижающего уровень мочевой кислоты количества соединения по формуле (III) или
их комбинации.
В одном из аспектов изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение по формуле (III), а также, при необходимости, один или более фармацевтически приемлемых носителей.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит аллопуринол, фебуксостат, FYX-051 (4-(5-пиридин-4-ил-1H-[1,2,4]триазол-3ил)пиридин-2-карбонитрил) или их комбинации.
Краткое описание чертежей
Новые признаки, содержащиеся в изобретении, подробно сформулированы в прилагаемой формуле
изобретения. Лучшее понимание признаков и преимуществ настоящего изобретения можно получить,
исходя из следующего подробного описания, содержащего иллюстративные варианты осуществления
настоящего изобретения, в которых использованы принципы, лежащие в основе изобретения, а также из
сопровождающих чертежей, на которых
фиг. 1 представляет уровень мочевой кислоты в сыворотке (мг/дл) через 0, 3, 7 и 14 дней после введения калийной соли 4-(2-(5-бромо-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетамидо)-3-хлорбензойной кислоты людям в дозах 300, 400 или 500 мг b.i.d. (два раза в день);
фиг. 2 - уровень мочевой кислоты в сыворотке (мкмоль/л) через 0, 3, 7 и 14 дней после введения калийной соли 4-(2-(5-бромо-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетамидо)-3хлорбензойной кислоты людям в дозах 300, 400 или 500 мг b.i.d. (два раза в день);
фиг. 3 - изменение уровня мочевой кислоты в сыворотке (мг/дл) через 3, 7 и 14 дней после введения
калийной соли 4-(2-(5-бромо-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетамидо)-3хлорбензойной кислоты людям в дозах 300, 400 или 500 мг b.i.d.;
фиг. 4 - изменение уровня мочевой кислоты в сыворотке (мкмоль/л) через 3, 7 и 14 дней после введения
калийной
соли
4-(2-(5-бромо-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3илтио)ацетамидо)-3-хлорбензойной кислоты людям в дозах 300, 400 или 500 мг b.i.d.;
фиг. 5 - изменение уровня мочевой кислоты в сыворотке (мкмоль/дл) день за днем лечения после
введения
калийной
соли
4-(2-(5-бромо-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3илтио)ацетамидо)-3-хлорбензойной кислоты людям в дозах 300, 400 или 500 мг b.i.d.;
фиг. 6 - увеличение ежедневного выхода мочевой кислоты послеперорального введения раствора 2(5-бромо-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)уксусной кислоты.
Подробное описание изобретения
Определенная химическая терминология.
Если не указано иное, то все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют такое же значение, которое считается общепринятым среди специалистов в данной области
знаний, которым адресована данная заявка и формула изобретения. В том случае, если существует множество определений для используемых здесь терминов, преимущество отдается толкованиям, данным в
настоящем разделе.
Следует понимать, что предшествующее общее описание и последующее подробное описание служат только иллюстративным и пояснительным целям, но никоим образом не ограничивают заявленный
здесь предмет обсуждения. В данной заявке употребление терминов в единственном числе включает их
понимание во множественном числе, если специально не указано иное. Необходимо отметить, что используемые в описании и формуле изобретения грамматические формы единственного числа включают
ссылки на множественное число, если из контекста явно не следует иное. Следует также понимать, что
использование союза "или" означает и/или, если специально не указано иное. Кроме того, использование
термина "включая", а также других грамматических форм, таких как "включают", "включает" и "включено", не считается ограничивающим.
Определения стандартных терминов по химии можно найти в справочных работах, включая Carey
and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY" 4th Ed. Vol. A (2000) и Vol. В (2001), Plenum Press,
New York. Если не указано иное, термины относятся к общепринятым в данной области знаний методам
масс-спектроскопии, NMR (ЯМР), HPLC (ЖХВР), спектроскопии в инфракрасной (IR), ультрафиолетовой (UV) и видимой (Vis) области спектра. Если не дано специальных определений, то употребляемая в
-4-
018193
настоящем документе номенклатура имеет стандартные определения. Стандартные методики можно отнести к химическому синтезу, химическим анализам, фармацевтическим препаратам, технологии приготовления лекарств, к их доставке в организм и к лечению больных. Реакции и методики очистки можно
проводить, например, используя наборы спецификаций производителей, действуя по обычным правилам
в данной области знаний или поступая в соответствии с приведенными в настоящем документе описаниями. Вышеупомянутые методики и процедуры обычно проводят общепринятыми способами, которые
хорошо известны специалистам и описаны в различных общих и более специфичных справочниках, цитируемых и обсуждаемых во всем настоящем описании изобретения. Во всем описании данного изобретения группы и их заместители могут быть выбраны компетентным специалистом в данной области с
целью обеспечения стабильности частей и соединений.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представленные в настоящем документе соединения обладают одним или более стереоцентром. В некоторых вариантах осуществления
настоящего изобретения стереоцентр находится в конфигурации R, конфигурации S или в их комбинациях. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представленные в настоящем документе соединения обладают одной или более двойной связью. В некоторых вариантах осуществления
настоящего изобретения представленные в настоящем документе соединения обладают одной двойной
связью илли более, причем каждая двойная связь существует в Е (транс) или Z (цис) конфигурации либо
в их комбинациях. Следует понимать, что представление одного конкретного стереоизомера, региоизомера, диастереомера, энантиомера или эпимера включает все возможные стереоизомеры, региоизомеры,
диастереомеры, энантиомеры или эпимеры, а также их смеси. Таким образом, соединения, представленные в настоящем документе, включают все отдельно взятые конфигурационные стереоизомерические,
региоизомерические, диастереомерические, энантиомерические и эпимерические формы, а также их соответствующие смеси. Методики инвертирования или оставления в неизменном виде определенного стереоцентра, а также соответствующие методики для разрешения смесей стереоизомеров можно найти,
например, в ссылках Furniss et al. (eds.), VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816; и Heller, Acc. Chem. Res.
1990, 23, 128.
Термин "реактант" (вещество, участвующее в реакции) относится к нуклеофилу или электрофилу,
используемым для создания ковалентных связей.
Некоторая фармацевтическая терминология.
Термины "пациент", "субъект" и "индивид" употребляются взаимозаменяемо. При использовании в
настоящем документе они относятся к лицам/особям, страдающим заболеванием и т.п., при этом они
охватывают как млекопитающих, так и не млекопитающих. Ни один из указанных терминов не требует,
чтобы индивид находился на попечении и/или под наблюдением профессионального медика. Млекопитающие являются членами класса млекопитающих (Mamalia), включая, но не ограничиваясь ими, человека, приматов, таких как шимпанзе, и другие виды человекообразных и нечеловекообразных обезьян,
сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи, домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки, лабораторных животных, в том числе грызунов, таких как крысы, мыши, морские свинки и т.д. Примеры животных, не относящихся к млекопитающим,
включают птиц, рыб и т.д. В некоторых вариантах осуществления способов и композиций, предлагаемых
изобретением, индивидом является млекопитающее. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения индивидом является человек.
Термины "лечить", "врачевание" или "лечение", а также другие грамматические эквиваленты при
использовании в настоящем документе включают облегчение, ослабление или улучшение заболевания,
патологического состояния либо одного или более их симптомов, предупреждение дополнительных симптомов, улучшение или предупреждение метаболических причин, лежащих в основе симптомов, подавление заболевания или патологического состояния, например приостановку развития заболевания или
патологического состояния, облегчение заболевания или патологического состояния, вызов регресса заболевания или патологического состояния, облегчение состояния субъекта, вызванного заболеванием
или патологическим расстройством, либо прекращение симптомов заболевания или патологического
состояния и по своему назначению включают профилактику. Эти термины далее включают достижение
терапевтического эффекта и/или профилактического эффекта. Под терапевтическим эффектом подразумевается улучшение основного заболевания, подлежащего лечению. Терапевтический эффект также достигается при искоренении или улучшении одного или более физиологических симптомов, связанных с
основным заболеванием, так, что у индивида наблюдается общее улучшение, несмотря на то, что индивид все еще поражен основным заболеванием. Для профилактического эффекта композиции вводят индивиду, имеющему повышенный риск развития конкретного заболевания, или индивиду, проявляющему
один или более физиологических симптомов заболевания, даже в том случае, если точный диагноз этого
заболевания не был установлен.
Термины "вводить", "введение" и т.п. при использовании в настоящем документе относятся к способам, которые можно применять для обеспечения доставки соединений или композиций к желательному месту биологического действия. Эти способы включают, но не ограничиваясь ими, пероральные спо-5-
018193
собы, интрадуоденальные способы, парентеральные инъекции (включая внутривенные, подкожные, внутрибрюшинные, внутримышечные, внутрисосудистые инъекции или вливания), топическое и ректальное
введение. Компетентные специалисты хорошо знакомы с методиками введения, которые можно применять с учетом описанных в настоящем документе соединений и способов. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения описанные в настоящем документе соединения и композиции вводят перорально.
Термины "эффективное количество", "терапевтически эффективное количество" или "фармацевтически эффективное количество" при использовании в настоящем документе относятся к достаточному
количеству, как минимум, одного агента или соединения, предназначенного для введения, которое способно в определенной степени облегчить один или более симптомов заболевания или патологического
состояния, подлежащего лечению. Результат может заключаться в уменьшении и/или облегчении признаков, симптомов или причин заболевания либо в любом другом желательном изменении биологической системы. Например, "эффективное количество" для терапевтических целей представляет собой такое количество композиции, содержащей раскрытое в настоящем документе соединение, которое необходимо для клинически значимого уменьшения проявлений заболевания. Адекватное "эффективное" количество может отличаться от одного индивида к другому. Адекватное "эффективное" количество в любом конкретном случае можно определить, используя такие методики, как исследование с увеличением
дозы.
Термин "приемлемый(ая, ое)" при использовании в настоящем документе применительно к рецептурному составу, композиции или ингредиенту означает отсутствие стойкого вредного влияния на общее
состояние здоровья индивида, получающего лечение.
Термин "фармацевтически приемлемый(ая, ое)" при использовании в настоящем документе относится к материалу, такому как носитель или разбавитель, который не аннулирует биологическую активность или свойства описанных в настоящем документе соединений и является относительно нетоксичным, т.е. указанный материал можно вводить индивиду, не рискуя вызвать нежелательные биологические эффекты или разрушительное взаимодействие с каким-либо из компонентов композиции, в состав
которой он входит.
Термин "фармацевтически приемлемая" при использовании в настоящем документе относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность свободных кислот и оснований указанного соединения и при этом не являются биологически (или в ином смысле) нежелательными. Такие соли можно приготовить in situ во время конечного выделения и очистки соединений, предлагаемых изобретением, или посредством отдельной реакции очищенного соединения, находящегося в форме свободного основания, с соответствующей органической или неорганической кислотой и последующего выделения
полученной таким образом соли.
Термин "фармацевтическая композиция" при использовании в настоящем документе относится к
биологически активному соединению, в необязательном порядке смешанному, как минимум, с одним из
фармацевтически приемлемых химических компонентов, таких как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители, наполнители и т.д., но, не ограничиваясь ими.
Термин "носитель" при использовании в настоящем документе относится к относительно нетоксичным химическим соединениям или агентам, которые облегчают внедрение соединения в клетки или ткани.
Термины "фармацевтическая комбинация", "введение дополнительной терапии", "введение дополнительного терапевтического агента" и т.п. при использовании в настоящем документе относятся к фармацевтической терапии, являющейся результатом смешивания или комбинирования более чем одного
активного ингредиента, включая как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин "фиксированная комбинация" означает, что, как минимум, одно из описанных в настоящем документе соединений и, как минимум, один сопутствующий агент вводят индивиду одновременно в виде одного препарата или одной дозы. Термин "нефиксированная комбинация" означает, что,
как минимум, одно из описанных в настоящем документе соединений и, как минимум, один сопутствующий агент вводят индивиду в виде разных препаратов одновременно, параллельно или вслед друг за
другом с варьирующимися временными интервалами, при этом такое введение обеспечивает эффективный уровень двух или более соединений в организме индивида. Это также применимо к вариантам терапии по типу коктейля, например к введению трех и более активных ингредиентов.
Термины "совместное введение", "введение в комбинации с..." и их грамматические эквиваленты
при использовании в настоящем документе означают введение нескольких выбранных терапевтических
агентов одному индивиду, включая такие схемы лечения, в которых указанные агенты вводят одинаковым способом или разными способами, одновременно или в разное время. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения описанные в настоящем документе соединения будут вводиться
вместе с другими агентами. Эти термины охватывают введение двух или более агентов животному таким
образом, что оба агента и/или их метаболиты присутствуют в организме животного в одно и то же время.
Они включают одновременное введение в разных композициях, введение в разное время и в разных композициях и/или введение в одной композиции, содержащей оба агента. Таким образом, в некоторых ва-6-
018193
риантах осуществления настоящего изобретения предлагаемые соединения и другой агент(агенты) вводят в одной композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагаемые
соединения и другой агент(агенты) смешаны в композиции.
Термин "метаболит" при использовании в настоящем документе относится к производному соединения, которое образуется в результате метаболической трансформации соединения.
Термин "активный метаболит" при использовании в настоящем документе относится к биологически активному производному соединения, которое образуется в результате метаболической трансформации соединения.
Термин "метаболизированный (ая, ое)" при использовании в настоящем документе относится к
сумме процессов (включая, но не ограничиваясь ими, реакции гидролиза и реакции, катализированные
ферментами), посредством которых конкретное вещество преобразуется в организме. Так, ферменты могут производить специфические структурные альтерации в соединении. Например, цитохром Р450 катализирует ряд окислительных и восстановительных реакций, тогда как уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы катализируют перенос активированной молекулы глюкуроновой кислоты в ароматические спирты, алифатические спирты, карбоновые кислоты, амины и свободные сульфгидрильные группы. Дополнительную информацию о метаболизме можно получить из ссылки The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996).
Соединения.
В настоящем документе описаны фармацевтически приемлемые соли соединения формулы
и их применение.
В данном описании рассмотрены производные заявленного соединения, напримр 4-(2-(5-бромо-4(1-циклопропилнафталин-4-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетамидо)-3-хлорбензойную кислота
При этом метаболит может иметь структуру, выбранную из
Синтетические процедуры.
Еще в одном аспекте изобретения предлагаются способы синтезирования соединений, описанных в
настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединения, описанные в настоящем документе, можно изготовить способами, которые описаны ниже. Приведенные ниже процедуры и примеры предназначены для иллюстрации этих способов. Ни процедуры, ни примеры не
следует воспринимать как ограничивающие изобретение каким-либо образом. В некоторых вариантах
осуществления настоящего изобретения соединения, описанные в настоящем документе, синтезируются
любым подходящим способом.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения исходные материалы, используемые для синтеза соединений, описанных в настоящем документе, получают из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemical Co. (Милуоки, штат Висконсин), Sigma Chemical Co. (Сент-Луис, штат
Миссури). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения исходные материалы, используемые для синтеза соединений, описанных в настоящем документе, синтезируют, используя методики и
материалы, описанные, например, в March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed. (Wiley 1992),
Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and В (Plenum 2000, 2001) и
Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed. (Wiley 1999) (все указанные публикации
включены в этот документ в качестве ссылок для соответствующего раскрытия). В некоторых вариантах
осуществления настоящего изобретения используются следующие способы синтеза.
-7-
018193
Образование ковалентных связей посредством реакции электрофила с нуклеофилом.
Соединения, описанные в настоящем документе, можно модифицировать, используя различные
электрофилы или нуклеофилы для образования новых функциональных групп или замещающих групп.
Приведенная ниже таблица, озаглавленная "Примеры ковалентных связей и их предшественников", перечисляет в виде списка избранные примеры ковалентных связей и предшественников функциональных
групп, которые дают результат и могут быть использованы в качестве руководства по выбору доступных
комбинаций электрофилов и нуклеофилов. Предшественники функциональных групп показаны как электрофильные группы и нуклеофильные группы.
Примеры ковалентных связей и их предшественников
Использование защитных групп.
В некоторых вариантах осуществления описанных в настоящем документе реакций необходимо
защищать реактивные функциональные группы, например гидрокси-, амино-, имино-, тио- или карбоксигруппы, если они нужны в конечном продукте, во избежание их нежелательного участия в реакциях. Защитные группы используются для блокирования некоторых или всех реактивных компонентов и для того, чтобы предотвратить участие таких компонентов в химических реакциях, пока с них не снята защитная группа. Предпочтительно, чтобы удаление каждой защитной группы производилось разными средствами. Требованиям дифференциального удаления соответствуют такие защитные группы, которые расщепляются в полностью несопоставимых условиях реакции. Для удаления защитных групп можно использовать кислоту, основание и гидрогенолиз. Такие группы, как тритил, диметокситритил, ацеталь и tбутилдиметилсилил, неустойчивы к кислотам, а в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения используются для защиты реактивных компонентов типа карбокси и гидрокси в присутствии
аминогрупп, защищенных группами Cbz, которые поддаются удалению гидрогенолизом, а также групп
-8-
018193
Fmoc, которые неустойчивы к основаниям. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения карбоновая кислота и реактивные компоненты типа гидрокси блокируются группами, неустойчивыми к основаниям, такими, но не ограничиваясь ими, как метил, этил и ацетил, в присутствии аминов,
блокированных группами, неустойчивыми к кислотам, такими как t-бутилкарбимид, или карбаматами,
которые устойчивы и к кислотам, и к основаниям, но могут быть удалены гидролитически.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения карбоновая кислота и реактивные
компоненты типа гидрокси также блокируются защитными группами, которые можно удалять гидролитически, такими как бензильная группа, тогда как аминогруппы, способные связываться с водородом,
блокируются группами, неустойчивыми к основаниям, такими как Fmoc. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения реактивные компоненты карбоновой кислоты защищаются превращением в простые эфирные соединения, как это объясняется в настоящем документе, либо блокируются
защитными группами, которые можно удалить окислением, такими как 2,4-диметоксибензил, тогда как
сосуществующие аминогруппы блокируются силилкарбаматами, неустойчивыми к фторидам.
Аллильные блокирующие группы полезны в присутствии кислотных и основных защитных групп,
поскольку первые стабильны и впоследствии могут быть удалены при помощи металлических или piкислотных катализаторов. Например, с карбоновой кислоты, блокированной аллилом, можно снять защиту реакцией, катализированной палладием (Pd) в присутствии защитных групп t-бутилкарбамата, неустойчивого к кислотам, или уксуснокислого амина, неустойчивого к основаниям. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединения, раскрытые в настоящем документе, или их промежуточные формы присоединены к смоле. До тех пор пока радикал присоединен к смоле, эта функциональная группа блокирована и не может участвовать в реакциях. После освобождения от смолы функциональная группа способна к химической реакции.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения защитные или блокирующие группы выбраны из
Другие защитные группы, а также подробное описание доступных методик для создания защитных
групп и их удаления описаны в публикациях Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd
Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999 и Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY,
1994, которые включены в этот документ в качестве ссылок для соответствующего раскрытия.
Изготовление соединений.
Синтетические подходы к изготовлению предшественников триазола с различными заместителями
R1 (Me, CHF2, NH2, СН2ОМе, CF3) показаны ниже.
-9-
018193
Синтетические способы получения производных имидазола показаны ниже.
2-(5-Бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)уксусная кислота может реагировать со спиртом, тиолом, первичным или вторичным амином в присутствии связующего агента (такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), N,N'-диизопропилкарбодиимид (DIC), 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид (EDC) и т.п.), образуя сложный эфир, тиоэфир или амидные производные.
2-(5-Бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)уксусную кислоту также
можно преобразовать в 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетилхлорид через обработку тионилхлоридом и последующую реакцию со спиртом, тиолом, первичным или
вторичным амином, что приводит к образованию сложного эфира или амидных производных.
- 10 -
018193
При несколько ином подходе промежуточный продукт 5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)4Н-1,2,4-триазол-3-тиол может реагировать с производным 2-хлоруксусной кислоты, 2-хлорэтантиоата
или 2-хлорацетамида, давая на выходе такой же сложный эфир, тиоэфир или амидные производные, как
это описано выше.
Синтетический промежуточный продукт 5-амино-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-тиол может реагировать со спиртом, тиолом, первичным или вторичным амином, образуя соответствующий сложный эфир, тиоэфир или амид, которые затем преобразуются в производные 5-бром
посредством, например, реакции с нитритом натрия/дихлоруксусной кислотой/N-бензил-N,Nдиэтилэтанаминий бромидом.
2-(5-Бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)уксусную кислоту можно соединить (применяя стандартные условия соединения аминокислот) с аминной функциональностью природного или ненатурального аминокислотного остатка (или α-амином, или не α-амином такой аминокислоты, как лизин) для образования аминокислотных конъюгатов, таких как это показано ниже.
- 11 -
018193
R' = факультативно защищенная боковая цепь природной или ненатуральной аминокислоты,
каждый R" и R'" = Н, алкил, факультативно защищенная аминокислота, факультативно защищенный природный или ненатуральный нуклеотид и т.д.
2-(5-Бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)уксусную кислоту можно соединить (применяя стандартные условия объединения) с гидроксигруппой природного или ненатурального гликозида для образования гликозидных конъюгатов, таких как это показано ниже. При этом каждая из прочих гидроксильных групп может быть защищенной, незащищенной (т.е. -ОН) или дополнительно замещенной.
2-(5-Бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)уксусная кислота может реагировать с гидроксиламином, образуя 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3илтио)-N-гидроксиацетамид. Использование N-замещенного гидроксиламина на выходе N-замещенный
продукт.
Дальнейшие формы соединений, раскрытых в настоящем документе.
Изомеры.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения описанные в настоящем документе
соединения существуют в виде геометрических изомеров. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения описанные в настоящем документе соединения обладают одной или более двойной связью. Представленные в настоящем документе соединения включают все цис-, транс-, син-, анти-,
Е- (entgegen [нем.]) и Z- (zusamMen [нем.]) изомеры, а также их соответствующие смеси. В некоторых
ситуациях соединения существуют в виде таутомеров. Описанные в настоящем документе соединения
включают все возможные таутомеры в пределах описанных здесь же формул. В некоторых ситуациях
описанные в настоящем документе соединения обладают одним или более хиральным центром, а каждый центр существует в R-конфигурации или в S-конфигурации. Описанные в настоящем документе соединения включают все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси. В дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения применительно к
предложенным в настоящем документе соединениям и способам, полезным для описанных здесь применений, могут быть смеси энантиомеров и/или диастереомеров, получаемые в результате единственного
препаративного этапа, комбинирования или взаимопревращения. В некоторых вариантах осуществления
настоящего изобретения описанные в настоящем документе соединения получают в виде их индивидуальных стереоизомеров посредством реакции рацемической смеси соединения с оптически активным
расщепляющим агентом для образования пары диастереоизомерных соединений, разделения диастереоизомеров и восстановления оптически чистых энантиомеров. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предпочтительны диссоциирующиеся комплексы (например, кристаллические
диастереомерные соли). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения диастереомеры
имеют отличительные физические свойства (например, точку плавления, точку кипения, растворимость,
- 12 -
018193
реактивность и т.д.) и разделяются благодаря этим различиям. В некоторых вариантах осуществления
настоящего изобретения диастереомеры разделяют посредством хиральной хроматографии или предпочтительно при помощи методик разделения/разрешения, основанных на различиях в растворимости. В
некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения далее восстанавливают оптически чистый
энантиомер наряду с разрешающим агентом, применяя любые практические средства, которые не приводят к рацемизации.
Меченые соединения.
В некоторых вариантах соединения могут существовать в их изотопно меченых формах. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения раскрытые в настоящем документе способы
включают способы лечения заболеваний посредством введения таких соединений, меченных изотопами.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения раскрытые в настоящем документе способы включают способы лечения заболеваний посредством введения таких соединений, меченных изотопами, в виде фармацевтических композиций. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления
настоящего изобретения раскрытые в настоящем документе соединения включают соединения, меченные изотопами, которые идентичны упоминаемым здесь соединениям, за исключением того факта, что
один или более атомов замещены атомом, имеющим массу или массовое число, отличные от массы или
массового числа, обычно свойственных природным соединениям. Примеры изотопов, которые могут
быть встроены в соединения, предлагаемые изобретением, включают изотопы водорода, углерода, азота,
кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl
соответственно. К сфере этого изобретения относятся описанные в настоящем документе соединения, а
также их метаболиты, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, пролекарства, сольваты,
гидраты или производные, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других
атомов. Некоторые соединения, меченные изотопами, например те, в которые встроены такие радиоактивные изотопы, как 3Н и 14С, полезны в анализах на распределение лекарства и/или субстрата в тканях.
Изотопы трития, т.е. 3Н, и углерода-14, т.е. 14С, особенно предпочтительны в связи с простотой их получения и способностью к обнаружению. Далее замещение тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е.
2
Н, обеспечивает некоторые терапевтические преимущества в результате большей метаболической стабильности, например увеличенного периода полураспада in vivo или меньшей дозовой потребности. В
некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединения, меченные изотопами, их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, пролекарства, сольваты, гидраты или производные
изготовляют любым подходящим способом.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения описанные в настоящем документе
соединения метят другими средствами, включая, но не ограничиваясь ими, применение хромофоров или
флуоресцентных компонентов, биолюминесцентные метки, или хемилюминесцентные метки.
Метаболиты.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения описанные в настоящем документе
соединения существуют в виде их метаболитов. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения раскрытые в настоящем документе способы включают способы лечения заболеваний посредством введения таких метаболитов. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения раскрытые в настоящем документе способы включают способы лечения заболеваний посредством введения
таких метаболитов в виде фармацевтических композиций.
Описанные в настоящем документе соединения метаболизируются посредством разных метаболических механизмов (например, гидролиза, окисления, гликолиза, фосфорилирования, алкилирования и
т.д.). Не претендуя на связь с какой-либо определенной теорией приведенная ниже схема иллюстрирует
два возможных сайта расщепления, в которых соединение по формуле (I) способно метаболизироваться,
превращаясь в указанные метаболиты. Компетентные специалисты в данной области знаний могут предвидеть дополнительные пути метаболизма для получения других метаболитов, которые также вполне
можно было бы включить в этот документ.
Фармацевтически приемлемые соли.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения описанные в настоящем документе
соединения существуют в виде их фармацевтически приемлемых солей. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения раскрытые в настоящем документе способы включают способы лечения заболеваний посредством введения таких фармацевтически приемлемых солей. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения раскрытые в настоящем документе способы включают способы лечения заболеваний посредством введения таких фармацевтически приемлемых солей в виде фармацевтических композиций.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединения, описанные в настоящем документе, имеют в своем химическом составе кислотные или основные группы и, следовательно,
могут реагировать с любыми из множества неорганических и органических оснований, а также неорганических и органических кислот, образуя фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах
осуществления настоящего изобретения такие соли получают in situ во время конечного выделения и
очистки соединений, предлагаемых изобретением, или посредством отдельной реакции очищенного со- 13 -
018193
единения, находящегося в свободной форме, с подходящими кислотой или основанием при последующем выделении полученной таким образом соли.
Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли, полученные в результате реакции
описанных в настоящем документе соединений с минеральной, органической кислотой или неорганическим основанием, включая ацетаты, акрилаты, адипаты, альгинаты, аспартаты, бензоаты, бензилсульфонаты, бисульфаты, бисульфиты, бромиды, бутираты, бутан-1,4-диоаты, камфораты, камфорсульфонаты,
капроаты, каприлаты, хлорбензоаты, хлориды, цитраты, циклопентанпропионаты, деканоаты, диглюконаты, дигидрогенфосфаты, динитробензоаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, формиаты, фумараты,
глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гликоляты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гексин-1,6диоаты, гидроксибензоаты, γ-гидроксибутираты, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, 2гидроксиэтансульфонаты, иодиды, изобутираты, лактаты, малеаты, малонаты, метансульфонаты, манделаты, метафосфаты, метансульфонаты, метоксибензоаты, метилбензоаты, моногидрогенфосфаты, 1нафталинсульфонаты, 2-нафталинсульфонаты, никотинаты, нитраты, пальмоаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, пиросульфаты, пирофосфаты, пропиолаты, фталаты, фенилацетаты, фенилбутираты, пропансульфонаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты, сульфиты, субераты, себацинаты, сульфонаты, тартраты, тиоцианаты, тозилаты, ундеканоаты и ксилолсульфонаты. Далее описанные в настоящем документе соединения можно изготовить в виде фармацевтически приемлемых солей, получаемых в результате реакции соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой, включая, но не ограничиваясь ими, такие неорганические кислоты, как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота и т.д., такие органические кислоты, как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексаноевая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная
кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, Q-толуолсульфоновая кислота, винная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, арилсульфоновая кислота,
метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4метилбицикло-[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис-(3гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтоевая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота и муконовая кислота. В некоторых
вариантах осуществления настоящего изобретения другие кислоты, такие как щавелевая кислота, хотя
они сами по себе и не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть задействованы в изготовлении солей, полезных в качестве промежуточных продуктов при получении соединений, предлагаемых
изобретением, и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения те описанные в настоящем документе соединения, которые содержат группу свободной кислоты, реагируют с подходящим основанием,
таким как гидроокись, карбонат, бикарбонат, сульфат, или с фармацевтически приемлемым катионом
металла, с аммиаком или с фармацевтически приемлемым органическим первичным, вторичным или
третичным амином. Типичные щелочные или щелочно-земельные соли включают соли лития, натрия,
калия, кальция, магния, алюминия и т.д. Показательные примеры оснований включают гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись холина, карбонат натрия, N+(C1-4 алкил)4 и т.п.
Типичные органические амины, пригодные для образования солей присоединения оснований,
включают этиламин, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и т.п. Следует
понимать, что описанные в настоящем документе соединения также включают кватернизацию любой
основной азотсодержащей группы, которая входит в их состав. В некоторых вариантах осуществления
настоящего изобретения посредством такой кватернизации получают водорастворимые, маслорастворимые или дисперсные продукты. Описанные в настоящем документе соединения могут быть получены в
виде фармацевтически приемлемых солей, образующихся в том случае, если кислотообразующий протон, присутствующий в родительском соединении, либо замещен ионом металла, например ионом щелочного металла, щелочно-земельным ионом или ионом алюминия, либо координирован с органическим
основанием. Соли присоединения оснований также можно получить в результате реакции описанных в
настоящем документе соединений в форме свободных оснований с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием, включая, но не ограничиваясь ими, такие органические основания, как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.д., а также такими неорганическими основаниями, как гидроокись алюминия, гидроокись кальция, гидроокись калия,
карбонат натрия, гидроокись натрия и т.д. В дополнение к этому солевые формы раскрытых в настоящем
документе соединений можно получить, используя соли исходных материалов или промежуточных продуктов.
Фармацевтические композиции.
В настоящем документе описаны фармацевтические композиции. В некоторых вариантах осущест- 14 -
018193
вления настоящего изобретения фармацевтические композиции содержат эффективное количество соединения по формуле (I) либо его метаболита, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или производного. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции содержат эффективное количество соединения по формуле (I)
либо его метаболита, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или производного, а также, как минимум, один фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции предназначены
для лечения заболеваний. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции предназначены для лечения заболеваний у млекопитающего. В некоторых вариантах
осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции предназначены для лечения заболеваний у человека.
Способы введения.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения описанные в настоящем документе
соединения и композиции вводят либо изолированно, либо в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями, т.е. в виде фармацевтической композиции. Введение описанных в настоящем документе соединений и композиций можно осуществлять любым способом, который обеспечивает доставку соединений к месту действия. Эти способы включают, хотя и не
ограничиваясь этим, доставку в кишечник (включая пероральную, а также через желудочный и дуоденальный зонд, ректальные суппозитории и ректальные клизмы), парентеральные способы (инъекции или
вливания, включая внутриартериальные, внутрисердечные, внутрикожные, интрадуоденальные, интрамедуллярные, внутримышечные, внутрикостные, внутрибрюшинные, внутриоболочечные, внутрисосудистые, внутривенные, в стекловидное тело, эпидуральные и подкожные), ингаляционные, чрескожные,
чресслизистые, сублингвальные, буккальные и топические (включая накожный, дермальный, клизму,
глазные капли, ушные капли, интраназальный, вагинальный) способы введения, хотя наиболее подходящий способ может зависеть, например, от конкретного заболевания и состояния реципиента. Только в
качестве примера описанные в настоящем документе соединения можно вводить местно в ту область
организма, которая нуждается в лечении, например локальное вливание во время хирургической операции, топическое наложение кремов или мазей, инъекция, катетер или имплантат, причем указанный имплантат может быть изготовлен, например, из пористого, непористого или желатинозного материала,
включая мембраны, в частности силиконовые мембраны, или волокна. Введение также может осуществляться посредством прямой инъекции в больную ткань или больной орган.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения лекарственные средства, пригодные для перорального введения, представлены в виде дискретных элементов, таких как капсулы, крахмальные облатки или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного
ингредиента, в виде порошков или гранул, в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости либо в виде жидкой эмульсии типа масло-в-воде или типа вода-в-масле. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения активный ингредиент представлен в виде болюса
(большой таблетки, шарика), электуария (лекарственной кашки) или пасты.
Фармацевтические препараты, которые можно принимать перорально, включают таблетки, набивные капсулы, изготовленные из желатина, а также мягкие герметичные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Таблетки можно изготавливать прессованием
или штамповкой, в необязательном порядке с одним или более дополнительных ингредиентов. Прессованные таблетки можно изготовить прессованием в соответствующей машине активного ингредиента,
находящегося в сыпучем виде, например в виде порошка или гранул, в необязательном порядке смешанного со связующими веществами, инертными разбавителями, смазками, поверхностно-активными или
диспергирующими агентами. Штампованные таблетки можно изготовить штамповкой в соответствующей машине смеси размолотого в порошок соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения таблетки, покрытые оболочкой или рифленые, предназначены для медленного или контролируемого высвобождения содержащегося в них активного ингредиента. Все лекарственные формы для перорального введения должны быть представлены
в дозах, пригодных для такого введения. Набивные капсулы могут содержать активные ингредиенты в
смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или смазками, такими как тальк или стеарат магния, а также, в необязательном порядке, со стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. В некоторых вариантах
осуществления настоящего изобретения туда же добавляют стабилизаторы. Сердцевины драже обеспечены подходящими покрытиями. В этих целях можно использовать концентрированный раствор сахара,
который в необязательном порядке может содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбополовый гель, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лакировочные растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. К таблеткам или покрытиям драже могут быть добавлены
красители или пигменты в целях идентификации или обозначения различных комбинаций доз активного
соединения.
- 15 -
018193
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтические препараты
предназначены для парентерального введения посредством инъекции, например болюсной инъекции или
непрерывного вливания. Лекарственные составы для инъекции могут быть представлены в стандартной
дозовой форме, например в ампулах или в многодозовых контейнерах с добавлением консерванта. Композиции могут существовать в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или
водных носителях, а также могут содержать формообразующие агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Лекарственные составы могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например в герметично закрытых ампулах и флаконах, а
также могут храниться в порошковой форме или в сублимированном (лиофилизированном) состоянии,
требуя только добавления стерильного жидкого носителя, например физиологического раствора или
апирогенной воды, непосредственно перед применением. Из стерильных порошков, гранул и таблеток
ранее описанного типа можно готовить импровизированные растворы и суспензии для инъекций.
Лекарственные составы для парентерального введения включают водные и неводные (масляные)
стерильные растворы для инъекций активных соединений, которые могут дополнительно содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, которые придают составу изотоничность с кровью реципиента, а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать
суспендирующие агенты и сгущающие агенты. Подходящие липофильные растворители или носители
включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат, или триглицериды, или липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия,
сорбит или декстран. В необязательном порядке суспензия также может содержать подходящие стабилизаторы или агенты, которые усиливают растворимость соединений, что позволяет добиться большей
концентрации растворов в препарате.
Фармацевтические препараты также могут быть изготовлены в виде депонированных препаратов.
Такие лекарственные составы длительного действия можно вводить в организм посредством имплантации (например, подкожно или внутримышечно) либо посредством внутримышечной инъекции. Так, например, соединения можно включать в лекарственные составы с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в подходящем масле), или с ионообменными смолами, или в виде труднорастворимых производных, например труднорастворимой соли.
Композиции, предназначенные для буккального или сублингвального введения, могут иметь форму
таблеток, лепешек, пастилок или гелей, приготовленных общепринятым способом. Такие композиции
могут содержать активный ингредиент на вкусовой и/или ароматической основе, такой как сахароза и
акация или трагакант.
Фармацевтические препараты также могут быть изготовлены в виде ректальных композиций, таких
как суппозитории или удерживающие клизмы, например, с содержанием традиционных основ для суппозиториев, таких как масло какао, полиэтиленгликоль или другие глицериды.
Фармацевтические препараты можно вводить топически (местно), т.е. несистемным образом. Это
включает наружное наложение соединения, предлагаемого настоящим изобретением, на эпидермис или
на слизистую оболочку полости рта (защечно), а также закапывание такого соединения в ухо, глаз или
нос так, чтобы соединение незначительно проникало в системный кровоток. В отличие от этого системное введение относится к пероральному, внутривенному, внутрибрюшинному и внутримышечному введению.
Фармацевтические препараты, пригодные для топического введения, включают жидкие или полужидкие препараты, приспособленные для проникновения через кожу к месту воспаления, в частности,
это могут быть гели, жидкие мази, лосьоны, кремы, мази или пасты, а также капли, которые удобно вводить в глаз, ухо или нос. В лекарственных составах для топического введения содержание активного ингредиента может составлять от 0,001 до 10% (вес./вес.), например от 1 до 2% общего веса лекарственного
состава. Весовое содержание активного ингредиента в лекарственном составе может доходить до 10%,
но предпочтительно, чтобы оно составляло менее 5%, более предпочтительно приблизительно от 0,1 до
1% общего веса лекарства.
Для введения фармацевтических препаратов посредством ингаляции удобно применять инсуффлятор (порошковдуватель), небулайзер для распыления упаковок, находящихся под давлением, или другие
удобные средства доставки аэрозольных спреев. Упаковки, находящиеся под давлением, могут содержать подходящий пропеллент, такой как дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторметан, двуокись углерода или другой подходящий газ. В случае применения аэрозоля, находящегося под
давлением, можно использовать дозатор, т.е. клапан, отмеряющий определенное количество препарата.
В альтернативном варианте для введения посредством ингаляции или инсуффляции (вдувания) фармацевтические препараты могут иметь форму сухой порошковой композиции, например смеси измельченного сухого соединения с подходящей порошковой основой, такой как лактоза или крахмал. Порошковая
композиция может быть представлена в стандартной дозовой форме, например в капсулах, картриджах,
желатиновых или блистерных упаковках, из которых можно вводить порошок при помощи ингалятора
или инсуффлятора.
- 16 -
018193
Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, подробно представленным выше, описанные
в настоящем документе соединения и композиции могут включать другие агенты, общепринятые в данной области и имеющие отношение к типу лекарственного препарата, о котором идет речь, например
лекарственные составы, предназначенные для перорального введения, могут включать вкусовые/ароматизирующие агенты.
Лекарственные формы.
Описанные в настоящем документе соединения или композиции можно доставлять в организм в везикулах, таких как липосомы. Описанные в настоящем документе соединения и фармацевтические композиции также можно доставлять в организм в системе с контролируемым высвобождением, либо систему контролируемого высвобождения можно разместить в непосредственной близости от терапевтического агента. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения можно использовать насос.
Описанные в настоящем документе фармацевтические композиции также могут содержать активный ингредиент в форме, пригодной для перорального применения, например в виде таблеток, пастилок,
лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых
или мягких капсул, сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, необязательно изготавливают в соответствии с известным способом, причем такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, вкусовых/ароматических агентов, красящих агентов и консервирующих агентов, которые включают в композиции для того, чтобы создать фармацевтически изысканные препараты с привлекательным вкусом. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые удобно применять в производстве таблеток. Такими наполнителями могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или
фосфат натрия, гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующие агенты, например
крахмал, желатин, поливинилпирролидон или акация, и смазочные агенты, например стеарат магния,
стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или покрытыми на основе известных
методик для маскировки вкуса лекарства или задержки его распада и всасывания в желудочно-кишечном
тракте, т.е. для обеспечения непрерывного действия на протяжении длительного времени. Например, при
необходимости могут быть использованы такой водорастворимый материал, маскирующий вкус, как
гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза, или такой материал, продлевающий
действие лекарства, как этилцеллюлоза или ацетобутират целлюлозы. Лекарственные формы для перорального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых
активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, с карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, либо в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент
смешан с водорастворимым носителем, таким как полиэтиленгликоль, или с масляной средой, например
с арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Водные суспензии содержат активный материал в смеси с наполнителями, пригодными для изготовления водных суспензий. Такие наполнители представляют собой суспендирующие агенты, например
карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия,
поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и аравийскую камедь, диспергирующие или смачивающие
агенты могут представлять собой встречающийся в природе фосфатид, например лецитин, или продукты
конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты
конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксиэтанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных
кислот, и гекситола, например полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот, и ангидридов гекситола, например полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, например этил-, или n-пропил р-гидроксибензоат, один или более красящих агентов, один или более вкусовых/ароматизирующих агентов, а также один или более подсластителей, таких как сахароза, сахарин или
аспартам.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и
различные органические растворители. Если желательно, фармацевтические композиции могут, включать дополнительные ингредиенты, такие как вкусовые/ароматические добавки, связующие вещества,
наполнители и т.п. Так, в таблетки для перорального введения, содержащие различные наполнители, например лимонную кислоту, можно также включать различные дезинтегрирующие вещества, такие как
крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, а также связующие агенты, такие как
сахароза, желатин и акация. В дополнение к этому в целях таблетирования часто оказываются полезными смазочные агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции
сходного типа также можно применять в мягких и твердых набивных желатиновых капсулах. Следовательно, предпочтительные материалы включают лактозу или молочный сахар и полиэтиленгликоли высокого молекулярного веса. Если для перорального введения желательны водные суспензии или эликсиры, то активное соединение можно комбинировать с различными подсластителями или вкусовы- 17 -
018193
ми/ароматизирующими агентами, красителями или пигментами, а также, если это желательно, с эмульгирующими агентами или суспендирующими агентами вместе с разбавителями, такими как вода, этанол,
пропиленгликоль, глицерин или их комбинациями.
Масляные суспензии можно получить, суспендируя активный ингредиент в растительном масле,
например в арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, либо в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать сгущающий агент,
например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для придания пероральному препарату приятного вкуса а него можно добавлять подсластители и вкусовые/ароматизирующие агенты. Такие
композиции можно консервировать, добавляя в них антиоксидант, такой как бутилированный гидроксианизол или α-токоферол.
Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для приготовления водных суспензий при добавлении воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантом. Примеры подходящих диспергирующих или
смачивающих агентов, а также суспендирующих агентов уже были приведены выше. В составе таких
препаратов также могут быть представлены добавочные наполнители, например подсластители, вкусовые/ароматизирующие и красящие агенты. Такие композиции можно консервировать, добавляя в них
антиоксидант, такой как аскорбиновая кислота.
Фармацевтические композиции также могут быть представлены в форме эмульсий типа масло-вводе. Масляная фаза может быть представлена растительным маслом, например оливковым маслом, арахисовым маслом, либо минеральным маслом, например жидким парафином, или смесью этих масел.
Подходящие эмульгирующие агенты могут представлять собой встречающиеся в природе фосфатиды,
например соевый лецитин, сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гекситола, например сорбитанмоноолеат, а также продукты конденсации указанных
неполных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластители, вкусовые/ароматизирующие агенты, консерванты и антиоксиданты.
Сиропы и эликсиры могут содержать в своем составе подсластители, например глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахарозу. Такие препараты могут также содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант, вкусовые/ароматизирующие, красящие агенты и антиоксидант.
Фармацевтические композиции могут быть представлены в форме стерильного водного раствора
для инъекций. К числу приемлемых транспортировщиков и растворителей, которые можно использовать,
относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Стерильный препарат для
инъекций может также представлять собой стерильную инъекционную микроэмульсию типа масло-вводе, активный ингредиент которой растворен в масляной фазе. Например, активный ингредиент сначала
может быть растворен в смеси соевого масла и лецитина. Затем масляный раствор вводят в смесь воды и
глицерина и подвергают обработке для получения микроэмульсии. Инъекционные растворы или микроэмульсии можно вводить в кровоток индивида посредством локальной болюсной инъекции. В альтернативном варианте может оказаться предпочтительным введение раствора или микроэмульсии таким способом, который позволяет поддерживать постоянную циркулирующую концентрацию растворенного
соединения. Для того чтобы обеспечить такую постоянную концентрацию, можно использовать устройство для непрерывной внутривенной подачи лекарства. Примером такого устройства является внутривенный насос Deltec CADD-PLUS модели 5400. Фармацевтические композиции могут быть представлены в форме стерильной инъекционной водной или масляной суспензии для внутримышечного и подкожного введения. Такую суспензию можно изготовить согласно известным в данной области способам,
применяя подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты, которые
были упомянуты выше. Стерильный инъекционный препарат может также представлять собой стерильный раствор или стерильную суспензию в нетоксичном разбавителе или растворителе, приемлемом для
парентерального введения, например раствор в 1,3-бутандиоле. В дополнение к этому в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели
можно использовать любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. В
дополнение к этому применение в изготовлении инъекционных препаратов находят жирные кислоты,
такие как олеиновая кислота.
Фармацевтические композиции также можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения лекарств. Такие композиции можно изготавливать, смешивая активный ингредиент с подходящим
не раздражающим наполнителем, который находится в твердом состоянии при обычной температуре
окружающей среды, но переходит в жидкое состояние после введения в прямую кишку, т.е. расплавляется в прямой кишке и высвобождает активный компонент лекарства. Такие материалы включают масло
какао, глицеринизированный желатин, гидрогенизированные растительные масла, смеси полиэтиленгликолей разного молекулярного веса, а также сложные эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля.
Для топического применения можно использовать кремы, жидкие мази, желе, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединение или композицию, предлагаемые изобретением. При использовании в
настоящем документе термин "топическое применение" может включать жидкости для полоскания рта и
- 18 -
018193
горла.
Фармацевтические композиции можно вводить в интраназальной форме, топически применяя подходящие интраназальные носители и устройства доставки, а также чрескожными способами, применяя
трансдермальные кожные бляшки. При введении лекарства с помощью чрескожной системы доставки
его дозирование, разумеется, будет непрерывным в отличие от перемежающегося при других способах
введения.
Лекарственные составы могут быть удобным образом представлены в стандартной дозовой форме и
могут быть изготовлены любым из способов, хорошо известных в области фармации. Все способы включают этап, в течение которого соединение, являющееся предметом настоящего изобретения, либо его
фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, пролекарство или сольват ("активный ингредиент")
вступает в ассоциацию с носителем, который состоит из одного или более вспомогательных ингредиентов. В общем, лекарственные составы готовят, равномерно и близко вводя активный ингредиент в ассоциацию с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями (либо с теми и другими), а затем, при необходимости, придавая продукту нужную форму.
Лекарственные формы.
Фармацевтическая композиция может быть представлена, например, в форме, пригодной для перорального применения, такой как таблетка, капсула, пилюля, порошок, лекарственный состав с замедленным высвобождением, раствор, суспензия, в форме парентерального введения, такой как стерильный
раствор, суспензия или эмульсия, в форме, пригодной для топического введения, такой как жидкая мазь
или крем, или в форме, пригодной для ректального введения, такой как суппозиторий. Фармацевтическая
композиция может быть представлена в стандартных дозовых формах, удобных для разового введения
точных доз. Фармацевтическая композиция может включать общепринятый фармацевтический носитель
или наполнитель, а также соединение, предлагаемое настоящим изобретением, в качестве активного ингредиента. В дополнение к этому она может включать другие лекарственные или фармацевтические
агенты, носители, адъюванты и т.д.
Типичные формы для парентерального введения включают растворы или суспензии активных соединений в стерильных водных носителях, например в водных растворах пропиленгликоля или декстрозы. Такие лекарственные формы при желании можно соответствующим образом забуферивать.
Дозы.
Количество вводимой фармацевтической композиции, прежде всего, зависит от млекопитающего,
подлежащего лечению. В тех случаях, когда фармацевтическую композицию вводят человеку, ежедневную дозировку обычно определяет лечащий врач, при этом доза варьируется в зависимости от возраста,
пола, диеты, веса, общего состояния здоровья индивида, от его/ее реакции на лечение, от тяжести симптомов, от точных показаний к лечению или от патологического состояния, подлежащего лечению, от
времени введения, способа введения, размещения композиции, скорости выведения, комбинации лекарств, а также в зависимости от экспертного решения лечащего врача. К тому же, в зависимости от патологического состояния и его тяжести может варьироваться способ введения. Предпочтительно, чтобы
фармацевтическая композиция была представлена в стандартной дозовой форме. В такой форме препарат подразделен на стандартные дозы, каждая из которых содержит соответствующее количество активного компонента, например эффективное количество для достижения нужного результата. Определение
правильной дозы в конкретной ситуации находится в компетенции квалифицированного специалиста.
Обычно лечение начинают с относительно небольших доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. После этого дозу понемногу увеличивают до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный эффект
в данных обстоятельствах. Для большего удобства общую суточную дозу можно разделить и, если это
желательно, вводить по частям в течение дня. Количество и частота введения описанного в настоящем
документе соединения, а также, если это применимо, применение других терапевтических средств и/или
способов лечения должны регулироваться в зависимости от экспертной оценки лечащего клинициста
(врача) с учетом тех факторов, которые были описаны выше. Таким образом, количество вводимой фармацевтической композиции может варьироваться в широких пределах. Введение лекарства может осуществляться в приблизительном количестве от 0,001 до 100 мг/кг веса тела в день (введение в одной дозе
или дробных дозах), более предпочтительно, как минимум, приблизительно 0,1 мг/кг веса тела в день.
Конкретная терапевтическая доза может включать, например, приблизительно от 0,01 до 7000 мг соединения и предпочтительно включает, например, приблизительно от 0,05 до 2500 мг. Количество активного
соединения в стандартной дозе препарата может варьироваться или регулироваться приблизительно от
0,1 до 1000 мг, предпочтительно приблизительно от 1 до 300 мг, более предпочтительно от 10 до 200 мг в
соответствии с конкретным назначением. В определенных обстоятельствах доза, выходящая за нижнюю
границу вышеуказанного диапазона, может оказаться более чем достаточной, тогда как в других случаях
можно без каких-либо вредных побочных эффектов применять гораздо большие дозы, например подразделяя их на несколько меньших доз для введения в течение всего дня. Вводимое количество будет варьироваться в зависимости от специфической величины IC50 для применяемого соединения. При комбинаторных вариантах применения, в которых соединение не является единственным средством лечения, может представиться возможность введения меньшего количества соединения при сохранении терапевти- 19 -
018193
ческого или профилактического эффекта.
Комбинированная терапия.
Описанные в настоящем документе соединения либо их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, полиморфы, сложные эфиры, таутомеры или пролекарства можно применять как единственное
средство терапевтического лечения. Кроме того, описанные в настоящем документе соединения либо их
фармацевтически приемлемые соли, сольваты, полиморфы, сложные эфиры, таутомеры или пролекарства можно применять в комбинации с другими лекарствами или способами терапии.
Например, терапевтическую эффективность какого-либо из описанных в настоящем документе соединений можно повысить посредством введения адъюванта (т.е. адъювант сам по себе может обладать
лишь минимальным терапевтическим эффектом, но при его комбинировании с другим терапевтическим
агентом общая терапевтическая польза для индивида возрастает). Либо, только в качестве примера, пользу для индивида можно увеличить посредством введения какого-либо из описанных в настоящем документе соединений в сочетании с другим терапевтическим средством (также по определенной схеме), которое также дает лечебный эффект. Только в качестве примера, при лечении подагры с применением
какого-либо из описанных в настоящем документе соединений усиление лечебного эффекта может произойти в результате дополнительного назначения индивиду другого терапевтического агента против подагры. Или, только в качестве примера, если одним из побочных эффектов, проявившихся у индивида
при лечении каким-либо из описанных в настоящем документе соединений, является тошнота, то может
быть уместным введение в комбинации с указанным соединением средства против тошноты. Дополнительная терапия или способы терапии могут включать, но не ограничиваясь ими, физиотерапию, психотерапию, лучевую терапию, наложение компрессов на больную область, отдых, изменение диеты и т.д.
Независимо от заболевания, расстройства или патологического состояния, подлежащего лечению, общий
полезный эффект для индивида может представлять собой аддитивный эффект двух видов терапии либо
может представлять собой синергический полезный эффект.
В тех случаях, когда описанные в настоящем документе соединения вводят в комбинации с другими терапевтическими агентами, соединения, предлагаемые настоящим изобретением, не обязательно
вводить в одной фармацевтической композиции с другими терапевтическими агентами, кроме того, возможно, что в связи с разными физическими и химическими характеристикам их следует вводить разными способами. Например, одни соединения композиции можно вводить перорально для создания и поддержания их определенного уровня в крови, тогда как другой терапевтический агент можно вводить
внутривенно. Так, описанные в настоящем документе соединения можно вводить параллельно (например, одновременно, по существу, одновременно или в рамках единого протокола лечения), последовательно или раздельно с другими терапевтическими агентами. Начальное введение можно осуществлять в
соответствии с утвержденными протоколами, известными в данной области знаний, а затем, основываясь
на наблюдаемых эффектах, компетентный клиницист может модифицировать дозы, способы введения и
время введения лекарств.
Индивидуальный выбор соединения и другого терапевтического агента будет зависеть от диагноза,
установленного лечащим врачом, от его экспертной оценки общего состояния здоровья индивида и от
соответствующего протокола лечения. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения
дополнительный агент представляет собой ингибитор URAT 1, ингибитор ксантиноксидазы, ингибитор
ксантиндегидрогеназы, ингибитор ксантиноксидоредуктазы, ингибитор пуриновой нуклеозидфосфорилазы (PNP), ингибитор транспортировщика мочевой кислоты, ингибитор транспортировщика глюкозы
(GLUT), ингибитор GLUT-9, растворенный носитель семейства 2 (облегченный транспортировщик глюкозы), ингибитор звена 9 (SLC2A9), ингибитор транспортировщика органического аниона (OAT), ингибитор ОАТ-4 или их комбинации. В определенных условиях URAT 1 является ионообменником, опосредующим транспортировку урата. В определенных условиях URAT 1 опосредует транспортировку урата в
проксимальных канальцах. В определенных условиях URAT 1 обменивает урат в проксимальных канальцах на лактат и никотинат. В определенных условиях ксантиноксидаза окисляет гипоксантин до
ксантина и далее до мочевой кислоты. В определенных условиях ксантиндегидрогеназа катализирует
превращение ксантина, NAD+ и Н2О в урат, NADH и H+. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения дополнительный агент представляет собой аллопуринол, фебуксостат (2-(3-циано-4изобутоксифенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновую
кислоту),
FYX-051
(4-(5-пиридин-4-ил-1Н[1,2,4]триазол-3-ил)пиридин-2-карбонитрил), пробенецид, сульфинпиразон, бензбромарон, ацетаминофен, стероид, нестероидное противовоспалительное лекарство (NSAID), адренокортикотропный гормон
(АСТН), колхицин, глюкокортикоид, андроген, ингибитор сох-2, агонист PPAR, напроксен, севеламер,
сибутамин, троглитазон, проглитазон, другой агент, понижающий уровень мочевой кислоты, лосартан,
фиброевую кислоту, бензиодарон, салицилат, амлодипин, витамин С или их комбинации.
- 20 -
018193
Заболевания.
В настоящем документе описаны способы лечения заболевания у индивида, страдающего указанным заболеванием, которые заключаются во введении указанному индивиду эффективного количества
композиции, содержащей раскрытое в настоящем документе соединение либо его фармацевтически приемлемую соль.
Далее в настоящем документе описаны способы профилактики или лечения любого заболевания
или расстройства, при котором определенную роль играет аномальный уровень мочевой кислоты, включая, но, не ограничиваясь ими, гиперурикемию, подагру, подагрический артрит, воспалительный артрит,
заболевание почек, нефролитиаз (камни в почках), воспаление сустава, отложение кристаллов урата в
суставах, уролитиаз (камнеобразование в мочевом тракте), отложение кристаллов урата в почечной паренхиме, синдром Леша-Найяна, синдром Келли-Сигмиллера, обострение подагры, узелковую подагру,
почечную недостаточность либо их комбинации у человека или другого млекопитающего. Раскрытые в
настоящем документе способы распространяются на применение вышеуказанных соединений в производстве медикамента для лечения таких заболеваний или расстройств. Далее раскрытые в настоящем
документе способы распространяются на введение человеку эффективного количества раскрытого в настоящем документе соединения для лечения любого из вышеуказанных заболеваний или расстройств.
Индивиды, которых можно лечить описанными в настоящем документе соединениями либо фармацевтически приемлемыми солями, сложными эфирами, пролекарствами, сольватами, гидратами или производными указанных соединений в соответствии со способами, предлагаемыми этим изобретением,
включают, например, индивидов, которым был поставлен диагноз подагры, подагрического артрита,
воспалительного артрита, заболевания почек, нефролитиаза (камней в почках), воспаления сустава, отложения кристаллов урата в суставах, уролитиаза (камнеобразования в мочевом тракте), отложения кристаллов урата в почечной паренхиме, синдрома Леша-Найяна, синдрома Келли-Сигмиллера, обострения
подагры, узелковой подагры, почечной недостаточности или их комбинаций.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения индивиду с аномальным уровнем
мочевой кислоты вводят определенное количество, как минимум, одного из соединений, раскрытых в
настоящем документе, достаточное для модуляции аномального уровня мочевой кислоты (например, до
приемлемого с медицинской точки зрения уровня). В некоторых вариантах осуществления настоящего
изобретения индивид, получающий лечение раскрытыми в настоящем документе соединениями, проявляет аномальный уровень мочевой кислоты, при этом уровень мочевой кислоты в крови превышает допустимый с медицинской точки зрения диапазон (т.е. имеет место гиперурикемия). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения индивид, получающий лечение раскрытыми в настоящем
документе соединениями, проявляет аномальный уровень мочевой кислоты, при этом уровень мочевой
кислоты в крови превышает 360 мкмоль/л (6 мг/дл) для лиц женского пола или 400 мкмоль/л (6,8 мг/дл)
для лиц мужского пола. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения индивид, получающий лечение раскрытыми в настоящем документе соединениями, проявляет аномальный уровень
мочевой кислоты, при этом уровень мочевой кислоты в моче превышает допустимый с медицинской
точки зрения диапазон (т.е. имеет место гиперурикозурия). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения индивид, получающий лечение раскрытыми в настоящем документе соединениями, проявляет аномальный уровень мочевой кислоты, при этом уровень мочевой кислоты в моче превышает 800 мг/день (для лиц мужского пола) и 750 мг/день (для лиц женского пола).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения индивид, получающий лечение
раскрытыми в настоящем документе соединениями, (1) проявляет аномальный уровень мочевой кислоты
и (2) страдает сердечно-сосудистым заболеванием. В некоторых вариантах осуществления настоящего
изобретения индивид, получающий лечение раскрытыми в настоящем документе соединениями, (1) проявляет аномальный уровень мочевой кислоты и (2) страдает аневризмой, стенокардией, атеросклерозом,
инсультом, цереброваскулярным заболеванием, застойной сердечной недостаточностью, болезнью коронарных артерий и/или инфарктом миокарда. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения индивид, получающий лечение раскрытыми в настоящем документе соединениями, (1) проявляет
аномальный уровень мочевой кислоты и (2) проявляет (а) уровень С-реактивного белка (CRP) выше чем
приблизительно 3,0 мг/л, (b) уровень гомоцистеина выше чем приблизительно 15,9 ммоль/л, (с) уровень
LDL выше чем приблизительно 160 мг/дл; (d) уровень HDL ниже чем приблизительно 40 мг/дл и/или (е)
уровень креатинина в сыворотке выше чем приблизительно 1,5 мг/дл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения индивид, получающий лечение
раскрытыми в настоящем документе соединениями, (1) проявляет аномальный уровень мочевой кислоты
и (2) страдает диабетом. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения индивид, полу- 21 -
018193
чающий лечение раскрытыми в настоящем документе соединениями, (1) проявляет аномальный уровень
мочевой кислоты и (2) страдает диабетом I типа. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения индивид, получающий лечение раскрытыми в настоящем документе соединениями, (1) проявляет аномальный уровень мочевой кислоты и (2) страдает диабетом II типа. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения индивид, получающий лечение раскрытыми в настоящем документе
соединениями, (1) проявляет аномальный уровень мочевой кислоты и (2) страдает потерей β-клеток островков Лангерганса в поджелудочной железе. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения индивид, получающий лечение раскрытыми в настоящем документе соединениями, (1) проявляет аномальный уровень мочевой кислоты и (2) страдает инсулинорезистентностью и/или пониженной
чувствительностью к инсулину. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения индивид, получающий лечение раскрытыми в настоящем документе соединениями, (1) проявляет аномальный
уровень мочевой кислоты и (2) проявляет (а) уровень глюкозы в плазме натощак ≥126 мг/дл, (b) уровень
глюкозы в плазме ≥200 мг/дл через 2 ч после начала теста на толерантность к глюкозе и/или (с) симптомы гипергликемии и бессистемный уровень глюкозы в плазме ≥200 мг/дл (11,1 ммоль/л).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения индивид, получающий лечение
раскрытыми в настоящем документе соединениями, (1) проявляет аномальный уровень мочевой кислоты
и (2) страдает метаболическим синдромом. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения индивид, получающий лечение раскрытыми в настоящем документе соединениями, (1) проявляет
аномальный уровень мочевой кислоты и (2) страдает (а) сахарным диабетом, нарушением толерантности
к глюкозе, нарушением уровня глюкозы натощак и/или инсулинорезистентностью, (b) как минимум,
двумя из следующих нарушений: (i) артериальное давление: ≥140/90 мм рт.ст., (ii) дислипидемия: триглицериды (TG): ≥1,695 ммоль/л холестериновая фракция липопротеидов высокой плотности (HDL-C)
≤0,9 ммоль/л (мужчины), ≤1,0 ммоль/л (женщины), (iii) центральное ожирение: соотношение талия:бедро
>0,90 (мужчины), >0,85 (женщины) и/или индекс массы тела >30 кг/м2, а также (iv) микроальбуминурия:
скорость выведения альбумина с мочой ≥20 мг/мин или соотношение альбумин:креатинин ≥30 мг/г. В
некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения индивид, получающий лечение раскрытыми в настоящем документе соединениями, (1) проявляет аномальный уровень мочевой кислоты и (2)
страдает (а) инсулинорезистентностью (т.е. вершина значения инсулина натощак 25% у лиц, не страдающих диабетом); (b), как минимум, двумя из следующих нарушений: (i) центральное ожирение: окружность талии ≥94 см (мужчины), ≥80 см (женщины), (ii) дислипидемия: TG ≥2,0 ммоль/л и/или HDL-C
<1,0 ммоль/л либо лечение по поводу дислипидемии; (iii) гипертензия: артериальное давление ≥140/90
мм рт.ст. или прием гипотензивных лекарств, (iv) уровень глюкозы в плазме натощак ≥6,1 ммоль/л. В
некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения индивид, получающий лечение раскрытыми в настоящем документе соединениями, (1) проявляет аномальный уровень мочевой кислоты и (2)
проявляет, как минимум, три из следующих нарушений: (а) увеличенная окружность талии: ≥40 дюймов
(мужчины) и ≥35 дюймов (женщины), (b) повышенный уровень триглицеридов: ≥150 мг/дл, (с) пониженный уровень HDL: <40 мг/дл (мужчины) и <50 мг/дл (женщины), (d) повышенное артериальное давление: ≥130/85 мм рт.ст. или прием гипотензивных лекарств, (е) повышенный уровень глюкозы натощак:
≥100 мг/дл (5,6 ммоль/л) или прием лекарств по поводу гипергликемии.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения индивид, получающий лечение
раскрытыми в настоящем документе соединениями, (1) проявляет аномальный уровень мочевой кислоты
и (2) страдает заболеванием почек или почечной недостаточностью. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения индивид, получающий лечение раскрытыми в настоящем документе соединениями, (1) проявляет аномальный уровень мочевой кислоты и (2) страдает олигурией (уменьшенной
выработкой мочи). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения индивид, получающий лечение раскрытыми в настоящем документе соединениями, (1) проявляет аномальный уровень мочевой кислоты и (2) вырабатывает менее 400 мл мочи в день (взрослые), вырабатывает менее 0,5 мл/кг/ч
мочи (дети) или вырабатывает менее 1 мл/кг/ч мочи (младенцы).
Мочевая кислота.
В определенных условиях пурины (аденин, гуанин), происходящие из кругооборота пищи и тканей
(клеточные нуклеотиды, подверженные непрерывному кругообороту), катаболизируются в организме
человека до конечного продукта их окисления, мочевой кислоты. В определенных условиях гуанин
окисляется до ксантина, который, в свою очередь, далее окисляется до мочевой кислоты под воздействием ксантиноксидазы, а аденозин превращается в инозин, который далее окисляется до гипоксантина. В
определенных условиях ксантиноксидаза окисляет гипоксантин до ксантина и далее до мочевой кислоты.
В
определенных
условиях
как
часть
обращенного
процесса
фермент
гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза (HGPRT/ГГФРТ) утилизирует гуанин и гипоксантин.
- 22 -
018193
В определенных условиях кето-форма мочевой кислоты находится в равновесии с енольной формой, которая утрачивает протон при физиологическом уровне рН, образуя урат. В определенных условиях (например, при параметрах сыворотки (рН 7,40, 37°С)) приблизительно 98% мочевой кислоты ионизируется в соль (мононатрия урат). В определенных условиях урат представляет собой сильный восстанавливающий агент и мощный антиоксидант. У человека приблизительно половина антиоксидантной
способности плазмы приходится на мочевую кислоту.
В определенных условиях большая часть мочевой кислоты растворяется в крови и проходит в почки, где она экскретируется посредством гломерулярной фильтрации и тубулярной секреции. В определенных условиях значительная часть мочевой кислоты реабсорбируется почечными канальцами. Одна из
специфических особенностей транспортной системы мочевой кислоты заключается в том, что, хотя результирующей активностью тубулярной функции является реабсорбция мочевой кислоты, молекула как
секретируется, так и реабсорбируется во время прохождения через нефрон. В определенных условиях в
сегментах S1 и S3 проксимальных канальцев преобладает реабсорбция, а в сегменте S2 преобладает секреция. В определенных условиях двунаправленный транспорт приводит к тому, что лекарства, подавляющие транспортировку мочевой кислоты, скорее понижают, чем повышают экскрецию мочевой кислоты, что уменьшает их терапевтическую полезность. В определенных условиях нормальный уровень
мочевой кислоты у взрослого человека (5,1±0,93 мг/дл) близок к пределам растворимости урата (~7 мг/дл
при 37°С), что создает хрупкий физиологический баланс урата. В определенных условиях предел нормы
мочевой кислоты для женщин составляет приблизительно 1 мг/дл, что несколько ниже соответствующего показателя для мужчин.
Гиперурикемия.
В определенных условиях гиперурикемия характеризуется превышением нормального уровня мочевой кислоты в крови, стабильно сохраняющимся на протяжении длительного периода времени. В определенных условиях повышенный уровень урата в крови может представлять собой результат усиленной выработки мочевой кислоты (~10-20%) и/или ее пониженной экскреции почками (~80-90%). В определенных условиях причины гиперурикемии могут включать
ожирение/избыточный вес;
чрезмерное употребление алкоголя;
избыточно потребление пуринов с пищей (такие продукты, как моллюски, икра, гребешки, чечевица, бобы и красное мясо, особенно ливер - мозг, почки, рубец, печень);
некоторые лекарства, включая аспирин в малых дозах, диуретики, ниацин, цилоспорин, пиразинамид, этамбутол, некоторые лекарства, снижающие высокое артериальное давление, и некоторые химиотерапевтические средства против рака, иммунодепрессанты и цитотоксические агенты;
специфические болезненные состояния, особенно связанные с высокой скоростью обновления клеточной популяции (такие как злокачественные опухоли, лейкозы, лимфома или псориаз), а также болезни с повышенным артериальным давлением, расстройства гемоглобина, гемолитическая анемия, серповидно-клеточная анемия, различные нефропатии, миелопролиферативные и лимфопролиферативные расстройства, гиперпаратиреоз, почечное заболевание, патологические состояния, связанные с инсулинорезистентностью, сахарный диабет, реципиенты при трансплантации и, возможно, заболевание сердца;
наследственные дефекты ферментов;
нарушенная почечная функция (например, усиленный кругооборот АИФ, пониженная гломерулярная фильтрация урата);
контакт со свинцом (сатурнизм или "свинцовая подагра").
В некоторых случаях гиперурикемия может быть бессимптомной, несмотря на ее связь со следующими патологическими состояниями:
подагра;
- 23 -
018193
подагрический артрит;
мочекислые камни в мочевом тракте (уролитиаз);
отложения мочевой кислоты в мягких тканях (подагрические узлы);
отложения мочевой кислоты в почках (мочекислая нефропатия);
нарушенная почечная функция, возможно, ведущая к острой и хронической почечной недостаточности.
Подагра.
Распространение.
Частота подагры в последние два десятилетия возрастала, и в Соединенных Штатах Америки этой
болезнью поражено до 2,7% населения в возрасте 20 лет и старше, что в общей сложности составляет
более 5,1 млн взрослых американцев. Подагрой чаще страдают мужчины, чем женщины (3,8% или 3,4
млн мужчин и 1,6% или 1,7 млн женщин), пик заболеваемости приходится на мужчин, достигших 40летнего и 50-летнего возраста (хотя приступы подагры могут наблюдаться после полового созревания,
когда происходит повышение уровня мочевой кислоты). В период с 1990 по 1999 г. наблюдалось увеличение распространения подагры с 2,9 до 5,2 на 1000 человек, причем наибольший рост заболеваемости
пришелся на ту часть населения, которая достигла 65-летнего возраста. У женщин приступы подагры
чаще наблюдаются в постклимактерическом возрасте. В некоторых случаях подагра является одной из
наиболее распространенных форм артрита, и на ее долю приходится приблизительно 5% всех случаев
артрита. В определенных условиях у 10-18% лиц, страдающих подагрой, наблюдаются почечная недостаточность и уролитиаз, которые являются частыми причинами заболеваемости и смертности, связанными с этим заболеванием.
Ведущие причины.
В большинстве случаев подагра связана с гиперурикемией. В некоторых случаях у индивидов,
страдающих подагрой, из организма выводится приблизительно на 40% меньше мочевой кислоты, чем у
индивидов без подагры при любой данной концентрации урата в плазме. В некоторых случаях уровень
урата увеличивается до тех пор, пока не будет достигнута точка насыщения. В некоторых случаях при
достижении точки насыщения происходит выпадение кристаллического осадка урата. В некоторых случаях кристаллы затвердевают, образуя в суставах и коже кристаллические отложения (подагрические
узелки или тофусы), которые вызывают воспаление суставов (артрит). В некоторых случаях отложения
образуются в суставной жидкости (синовиальной жидкости) и/или выстилке суставов (синовиальной выстилке). Наиболее частыми областями таких отложений являются большой палец ноги, стопа, лодыжки и
кисти рук (относительно редкие области отложений включают уши и глаза). В некоторых случаях кожа
вокруг пораженного сустава становится красной и блестящей, при этом пораженный участок становится
более чувствительным и болезненным при прикосновении. В некоторых случаях частота приступов подагры увеличивается. В некоторых случаях при отсутствии лечения острые приступы подагры приводят
к стойкому повреждению сустава и последующей инвалидности. В некоторых случаях тканевые отложения урата приводят к: острому воспалительному артриту, хроническому артриту, отложениям кристаллов
урата в почечной паренхиме и уролитиазу. В некоторых случаях частота подагрического артрита возрастает в 5 раз у лиц с уровнем урата в сыворотке от 7 до 8,9 мг/дл и до 50 раз у лиц с уровнем >9 мг/дл (530
мкмоль/л). В некоторых случаях у лиц с подагрой развивается почечная недостаточность и конечная стадия почечного заболевания (т.е. "подагрическая нефропатия"). В некоторых случаях подагрическая нефропатия характеризуется хронической интерстициальной нефропатией, которой способствует медуллярное отложение мононатрия урата.
В некоторых случаях подагра включает болезненные приступы острого моноартикулярного воспалительного артрита, отложение кристаллов урата в суставах, отложение кристаллов урата в почечной
паренхиме, уролитиаз (образование камней в мочевом тракте) и нефролитиаз (образование камней в почках). В некоторых случаях наблюдается вторичная подагра у больных, страдающих раком, особенно лейкозом, и у лиц с другими заболеваниями крови (например, полицитемией, миелоидной метаплазией и т.д.).
Симптомы.
В некоторых случаях приступы подагры развиваются очень быстро, причем первый приступ часто
возникает ночью. В некоторых случаях симптомы включают внезапную тяжелую суставную боль и
крайне выраженную болезненную чувствительность в области пораженного сустава, опухание сустава и
блестящую красную или пурпурную кожу вокруг сустава. В некоторых случаях приступы возникают
нечасто, продолжаются по 5-10 дней, причем в промежутках между приступами никаких симптомов заболевания не наблюдается. В некоторых случаях приступы становятся более частыми и могут продолжаться дольше, особенно, если никаких мер по поводу заболевания не принимается. В некоторых случаях приступы болезни повреждают пораженные суставы, приводя к их ригидности, опуханию, ограничению движений и/или постоянной легкой или умеренной боли.
Лечение.
В некоторых случаях подагру лечат, понижая выработку мочевой кислоты. В некоторых случаях
подагру лечат, увеличивая экскрецию мочевой кислоты. В некоторых случаях для лечения подагры применяют ингибиторы URAT 1, ксантиноксидазы, ксантиндегидрогеназы, ксантиноксидоредуктазы, инги- 24 -
018193
битор нуклеозидфосфорилазы (PNP), ингибитор транспортировщика мочевой кислоты, ингибитор транспортировщика глюкозы (GLUT), ингибитор GLUT-9, растворенный носитель семейства 2 (облегченный
транспортировщик глюкозы), ингибитор звена 9 (SLC2A9), ингибитор транспортировщика органического аниона (ОАТ), ингибитор ОАТ-4 или их комбинации. В общем, целями лечения подагры являются: i)
уменьшение боли, опухания суставов и продолжительности острого приступа, а также ii) предупреждение дальнейших приступов и повреждения суставов. В некоторых случаях приступы подагры успешно
лечат, применяя комбинацию разных способов лечения. В некоторых случаях подагра представляет собой одну из наиболее поддающихся лечению форм артрита.
i) Лечение приступа подагры. В некоторых случаях боль и опухание, связанные с острым приступом подагры, можно подавлять такими лекарствами, как ацетаминофен, стероиды, нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID), адренокортикостероидный гормон (АКТГ) или колхицин. В некоторых случаях правильное медикаментозное лечение подавляет подагру в течение 12-24 ч, и через несколько дней после этого лечение можно прекратить. В некоторых случаях медикаментозное лечение
применяют в сочетании с покоем, обильным потреблением жидкости, ледяными обертываниями, поднятием и/или защитой пораженной области (областей). В некоторых случаях вышеуказанные приемы лечения не предупреждают последующих приступов и не влияют на причины нарушений метаболизма мочевой кислоты.
ii) Предупреждение дальнейших приступов. В некоторых случаях с целью предупреждения дальнейших приступов подагры стараются снизить уровень мочевой кислоты в сыворотке до таких значений,
которые меньше уровня насыщения. В некоторых случаях это достигается посредством снижения выработки мочевой кислоты (например, при назначении аллопуринола) или посредством увеличения экскреции мочевой кислоты при назначении урикозурических средств (например, пробенецида, сульфинпиразона, бензбромарона).
В некоторых случаях аллопуринол подавляет образование мочевой кислоты, приводя к снижению
ее уровня как в сыворотке, так и в моче, причем такое лечение становится полностью эффективным через 2-3 месяца.
В определенных условиях аллопуринол является структурным аналогом гипоксантина (отличаясь
только перемещением атомов углерода и азота в положения 7 и 8), подавляющим действие ксантиноксидазы, фермента, ответственного за превращение гипоксантина в ксантин, а ксантина в мочевую кислоту.
В определенных условиях он метаболизируется, превращаясь в соответствующий аналог ксантина, аллоксантин (оксипуринол), который также является ингибитором ксантиноксидазы. В некоторых случаях
аллоксантин, хотя и является более мощным ингибитором ксантиноксидазы, менее приемлем фармацевтически из-за его низкой биологической доступности при пероральном введении. Сообщалось о том, что
в некоторых случаях применение аллопуринола сопровождалось летальными реакциями вследствие гиперчувствительности, подавления костного мозга, гепатита и васкулита. В некоторых случаях частота
побочных эффектов может достигать в общей сложности 20% от общего числа лиц, получающих лечение
этим лекарством. За последние два десятка лет, прошедших после появления аллопуринола, в лечении
нарушений метаболизма мочевой кислоты существенного прогресса достигнуто не было.
В некоторых случаях экскрецию мочевой кислоты усиливают урикозурические агенты (например,
пробенецид, сульфинпиразон и бензбромарон). В некоторых случаях пробенецид вызывает увеличение
секреции мочевой кислоты почечными канальцами, а при длительном применении мобилизует запасы
урата в организме. В некоторых случаях у 25-50% лиц, получавших лечение пробенецидом, не удавалось
достичь снижения уровня мочевой кислоты до величин <6 мг/дл. В некоторых случаях нечувствительность к пробенециду обусловлена непереносимостью лекарства, сопутствующим приемом салицилатов и
почечной недостаточностью. В некоторых случаях непереносимость пробенецида развивается у трети
лиц, получающих такое лечение. В некоторых случаях введение урикозурических средств также приводит к развитию камней в мочевом тракте, желудочно-кишечной непроходимости, желтухи и анемии.
Сатурнизм или "свинцовая подагра".
В некоторых случаях чрезмерный контакт со свинцом (свинцовое отравление или сатурнизм) приводит к "свинцовой подагре", т.е. гиперурикемии, индуцированной свинцом вследствие подавления
свинцом тубулярного транспорта урата, приводящего к снижению почечной экскреции мочевой кислоты.
В определенных условиях подагра развивается более чем у 50% лиц со свинцовой нефропатией. В ряде
случаев острые приступы свинцовой подагры чаще затрагивают коленный сустав, чес большой палец
ноги. В ряде случаев почечное заболевание наблюдается чаще и протекает тяжелее при свинцовой подагре, чем при первичной подагре. В определенных условиях лечение состоит в исключении дальнейшего контакта индивида со свинцом в применении хелатообразующих агентов для выведения свинца, а
также в подавлении острого подагрического артрита и гиперурикемии. В ряде случаев свинцовая подагра
- 25 -
018193
характеризуется менее частыми приступами, чем первичная подагра. В некоторых случаях подагра, связанная со свинцом, поражает женщин предклимактерического возраста, т.е. ту часть населения, в которой подагра, не связанная со свинцом, встречается относительно редко.
Синдром Леша-Найяна.
Синдром Леша-Найяна (LNS или синдром Найяна) поражает приблизительно одного из 100000 живорожденных детей. Причиной LNS является недостаточность фермента гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (HGPRT/ГГФРТ). В генетическом аспекте LNS представляет собой Хсцепленное рецессивное заболевание. Обычно LNS представлен у младенцев мужского пола уже при
рождении. Это заболевание, как правило, приводит к тяжелой подагре, плохой работе мышц и умственной отсталости средней степени, которые проявляются на первом году жизни. Заболевание также обычно
приводит к аутоагрессивному поведению, т.е. нанесению повреждений самому себе (например, к прикусыванию губ и пальцев, к частым ударам головой), что начинается на втором году жизни. В ряде случаев
заболевание также приводит к опуханию суставов подагрического типа и тяжелым осложнениям в почках. Обычно заболевание сопровождается неврологическими симптомами, включая гримасы лица, непроизвольные движения (атетоз) и повторяющиеся движения рук и ног, похожие на проявления болезни
Гентингтона. Прогноз для больных с LNS плохой. Как правило, ожидаемая продолжительность жизни у
нелеченных больных с LNS составляет менее 5 лет. Ожидаемая продолжительность жизни больных с
LNS при лечении составляет около 40 лет.
Гиперурикемия и другие заболевания.
В некоторых случаях гиперурикемия наблюдается у лиц с сердечно-сосудистым заболеванием
(CVD) и/или почечным заболеванием. В некоторых случаях гиперурикемия наблюдается у лиц с предрасположенностью к гипертонии, гипертонией, повышенной проксимальной реабсорбцией натрия, микроальбуминурией, протеинурией, болезнью почек, ожирением, гипертриглицеридемией, низким уровнем
холестериновой фракции липопротеидов высокой плотности, гиперинсулинемией, гиперлептинемией,
гипоадипонектинемией, болезнью периферических, сонных и коронарных артерий, атеросклерозом, застойной сердечной недостаточностью, инсультом, синдромом опухолевого лизиса, эндотелиальной дисфункцией, окислительным стрессом, повышенным уровнем ренина, повышенным уровнем эндотелина
и/или повышенным уровнем С-реактивного белка. В некоторых случаях гиперурикемия наблюдается у
лиц с ожирением (например, центральным ожирением), высоким артериальным давлением, гиперлипидемией и/или нарушением уровня глюкозы натощак. В некоторых случаях гиперурикемия наблюдается у
лиц с метаболическим синдромом. В некоторых случаях подагрический артрит указывает на повышенный риск острого инфаркта миокарда. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения
введение описанных в настоящем документе соединений индивиду полезно для снижения вероятности
клинических проявлений заболевания или патологического состояния, связанного с гиперурикемей,
включая, но не ограничиваясь ими, предрасположенность к гипертонии, гипертонию, повышенную проксимальную реабсорбцию натрия, микроальбуминурию, протеинурию, болезнь почек, ожирение, гипертриглицеридемию, низкий уровень холестериновой фракции липопротеидов высокой плотности, гиперинсулинемию, гиперлептинемию, гипоадипонектинемию, болезнь периферических, сонных и коронарных артерий, атеросклероз, застойную сердечную недостаточность, инсульт, синдром опухолевого лизиса, эндотелиальную дисфункцию, окислительный стресс, повышенный уровень ренина, повышенный
уровень эндотелина и/или повышенный уровень С-реактивного белка.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения описанные в настоящем документе
соединения вводят индивиду, страдающему заболеванием или патологическим состоянием, требующим
лечения соединением, которое обладает мочегонным эффектом. В некоторых вариантах осуществления
настоящего изобретения описанные в настоящем документе соединения вводят индивиду, страдающему
заболеванием или патологическим состоянием, требующим лечения соединением, которое обладает мочегонным эффектом, при этом мочегонное средство вызывает задержку урата в почках. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание или патологическое состояние представляет собой застойную сердечную недостаточность или гипертоническую болезнь.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения введение индивиду описанных в
настоящем документе соединений полезно для повышения общей подвижности и/или для улучшения
качества жизни.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения введение индивиду описанных в
настоящем документе соединений полезно для лечения или ослабления побочных эффектов противораковой терапии.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения введение индивиду описанных в
настоящем документе соединений полезно для снижения почечной токсичности цисплатина.
Наборы.
Соединения, композиции и способы, описанные в настоящем документе, позволяют создавать наборы для лечения заболеваний/расстройств, которые также описаны в настоящем документе. Такие наборы содержат соединение, соединения или композиции, описанные в настоящем документе, которые
находятся в контейнере, а также, в необязательном порядке, инструкции, разъясняющие применение на- 26 -
018193
бора в соответствии с различными способами и подходами, также описанными в настоящем документе.
Такие наборы также могут включать дополнительную информацию, например ссылки из научной литературы, материалы упаковочного вкладыша, результаты клинических испытаний и/или сводные данные
по всем сведениям подобного рода, которые представляют или доказывают активность и/или преимущества композиции, и/или которые описывают дозирование, введение, побочные эффекты, лекарственные
взаимодействия, а также другую информацию, полезную для лиц, предоставляющих медицинскую помощь. Такая информация может быть основана на результатах различных исследований, например исследований на экспериментальных животных с использованием моделей in vivo, а также клинических
испытаний на человеке. Наборы, описанные в настоящем документе, могут предоставляться медицинским работникам, включая врачей, медицинских сестер, фармацевтов, руководителей здравоохранения и
т.д., а также продаваться в рыночном варианте и/или распространяться в качестве рекламы. В некоторых
вариантах осуществления настоящего изобретения наборы также могут продаваться в рыночном варианте непосредственно потребителям.
Соединения, описанные в настоящем документе, можно использовать для диагностики и в качестве
реактивов для научных исследований. Например, описанные в настоящем документе соединения либо
самостоятельно, либо в комбинации с другими соединениями можно использовать в качестве инструментов при дифференциальных и/или комбинаторных анализах для выяснения характера экспрессии генов,
экспрессируемых в клетках и тканях. В качестве одного неограничивающего примера характер экспрессии в клетках или тканях, подвергавшихся воздействию одного или более указанных соединений, сравнивают с контрольными клетками или тканями, не подвергавшимися такому воздействию, а полученный
характер экспрессии анализируют на дифференциальном уровне экспрессии генов с учетом принадлежности, например, к ассоциации с заболеванием, сигнальному пути, клеточной локализации, уровню экспрессии, размеру, структуре или функции исследуемых генов. Такие анализы можно проводить на стимулированных или не стимулированных клетках, а также в присутствии или при отсутствии других соединений, которые могут повлиять на характер экспрессии. Помимо пользы для лечения человека соединения и лекарственные составы, предлагаемые настоящим изобретением, также полезны в ветеринарии
для лечения домашних животных, экзотических животных и сельскохозяйственных животных, включая
млекопитающих, грызунов и т.д. Более предпочтительные в этом аспекте животные включают лошадей,
собак и кошек.
Примеры и препараты, представленные ниже, дополнительно иллюстрируют и наглядно поясняют
соединения, предлагаемые настоящим изобретением, а также способы изготовления таких соединений.
Следует понимать, что сфера настоящего изобретения никоим образом не ограничивается рамками приведенных далее примеров и препаратов. В приведенных ниже примерах молекулы с единственным хиральным центром существуют в виде рацемической смеси, если специально не указано иное. Молекулы
такого рода с двумя или более хиральными центрами существуют в виде рацемической смеси диастереомеров, если специально не указано иное. Единичные энантиомеры/диастереомеры можно получать способами, известными компетентным специалистам.
Примеры
I. Химический синтез.
Пример 1. 2-(5-Бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)уксусная кислота
Раствор гидроксида натрия (2М водный, 33,7 мл, 67 ммоль, 2 экв.) добавляли к суспензии 2-(5бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)-N-(2-хлор-4-сульфамоилфенил)ацетамида (приготовленной в соответствии с вышеописанными процедурами; 20 г, 34 ммоль) в этаноле (200
мл) и смесь нагревали с рефлюксом в течение 4 ч. Добавляли древесный уголь (10 г), смесь взбалтывали
при комнатной температуре в течение 12 ч, затем отделяли древесный уголь посредством фильтрации.
Древесный уголь несколько раз промывали этанолом, а затем концентрировали фильтрат. Добавляли
воду (200 мл), после чего концентрировали смесь приблизительно до одной трети по объему для удаления всего этанола. Добавляли воду (200 мл) и этилацетат (250 мл), смесь тщательно взбалтывали в течение 15 мин и удаляли органический слой. Водный слой охлаждали до 0°С и подкисляли HCl (1N), что
приводило к образованию мутного маслянистого осадка. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×), объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая на
выходе 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)уксусную кислоту в виде
желтоватого твердого вещества (11,2 г, 82%).
- 27 -
018193
II. Биологическая оценка.
Пример 2. Анализ поглощения мочевой кислоты.
Создание стабильных клеточных линий, экспрессирующих транспортировщик hURAT1: полноразмерный ген URAT1 человека (SLC22A12) субклонировали из плазмиды pCMV6-XL5 (Origene) в эукариотическую экспрессирующую плазмиду pCMV6/Neo (Origene), используя сайты рестрикции Not I.
Секвенирование гена подтвердило последовательность hURAT1, зарегистрированную в Genbank (инвентарный номер NM_144585.2). Эмбриональные почечные клетки человека HEK293 (АТСС # CRL-1573)
размножали в питательной среде ЕМЕМ для тканевого культивирования в соответствии с описанием
АТСС при содержании в атмосфере 5% CO2 и 95% воздуха. Трансфекции клеток HEK293 конструкцией
pCMV6/Neo/URAT1 проводили с применением трансфекционного реактива L2000 (Invitrogen) в соответствии с описанием производителя. Спустя 24 ч трансфицированные клетки частями разносили по 10-см
планшетам для культивирования тканей и выращивали 1 день, после чего среду заменяли свежей ростовой средой, содержащей G418 (Gibco) в конечной концентрации 0,5 мг/мл. Лекарственно устойчивые
колонии отбирали приблизительно через 8 дней, а затем тестировали их на активность транспортировки
14
С-мочевой кислоты. Клетки HEK293/URAT1 разносили в 96-луночные планшеты, покрытые поли-Dлизином с плотностью 75000 клеток на лунку. Клетки оставляли для выращивания на ночь (20-26 ч) при
37°С в инкубаторе. Планшеты доводили до комнатной температуры, а среду однократно отмывали, используя 250 мкл отмывочного буфера (125 мМ глюконата натрия, 10 мМ Hepes, pH 7,3). Соединение или
носитель добавляли в аналитический буфер с меченой 14С-мочевой кислотой при конечной концентрации
мочевой кислоты 40 мкМ и специфической активности 54 мКюри/ммоль. Аналитический буфер содержал 125 мМ глюконата натрия, 4,8 мМ глюконата калия, 1,2 мМ фосфата калия одноосновного, 1,2 мМ
сульфата магния, 1,3 мМ глюконата кальция, 5,6 мМ глюкозы, 25 мМ HEPES, рН 7,3. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем 3 раза отмывали 50 мкл отмывочного буфера и еще 3 раза 250 мкл отмывочного буфера. Добавляли сцинтилляционную жидкость Microscint 20 и
инкубировали планшеты в течение ночи при 45°С для уравновешивания. Затем проводили считывание
планшетов на планшет-ридере TopCount и определяли величину EC50 (см. ссылки Enomoto et al., Nature,
2002, 417, 447-451 и Anzai et al., J. Biol. Chem., 2004, 279, 45942-45950).
Соединения по формуле (I), изготовленные, как это было описано выше в примерах 1-11, были исследованы в соответствии с процедурой, описанной выше, при этом были определены величины ЕС50. В
приведенной ниже таблице в сводном виде представлена активность соединений в анализе на поглощение мочевой кислоты, причем А представляет ЕС50 от 1 нМ до мкМ, В представляет ЕС50 от 1 до 30 мкМ,
а С представляет ЕС50 более 30 мкМ. (N/A означает, что данные недоступны).
Пример 13. Метаболическая стабильность in vitro.
Метаболическую стабильность in vitro оценивали на микросомах печени крысы и человека
(RLM/HLM). Инкубационный миксер содержал следующие компоненты: 1 мкМ испытуемого соединения, 1 мг/мл HLM/RLM, 100 мМ буферного фосфата калия с рН 7,4, 1 мМ NADPH и 5 мМ MgCl2. Эту
смесь преинкубировали в течение 3 мин перед 30-минутной инкубацией при 37°С. Реакцию инициировали, добавляя NADPH, a приостанавливали, добавляя равный объем ацетонитрила по внутреннему стандарту. В качестве контроля были использованы инкубационные образцы без NADPH. После вихревого
перемешивания и центрифугирования супернатант впрыскивали в LC-MS/MS для количественного анализа.
Далее рассматривается пример получения производных и фармацевтических солей соединения.
1-Циклопропилнафталин.
Бромид циклопропилмагния (150 мл, 0,5М в тетрагидрофуране) медленно добавляли к раствору 1бромнафталина (10 г, 50 ммоль) и [1,3-бис(дифенилфосфино)пропан]дихлорникеля (II) в тетрагидрофуране (10 мл), взбалтывая при 0°С, и реакционную смесь продолжали взбалтывать при комнатной темпе- 28 -
018193
ратуре еще 16 ч. Растворитель удаляли под сниженным давлением, после чего добавляли этилацетат и
водный хлорид аммония. После экстракции органический слой высушивали над сульфатом натрия,
фильтровали и концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая на выходе 1-циклопропилнафталин (6,4 г, 76%).
1-Циклопропил-4-нитронафталин.
Азотную кислоту (30 мл) медленно (в течение 2 ч) добавляли к 1-циклопропилнафталину (6,4 г, 38
ммоль), взбалтывая при 0°С. Реакционную смесь продолжали взбалтывать при 0°С еще 30 мин, а затем
медленно выливали в лед. Добавляли воду, а затем этилацетат. После экстракции органический слой отмывали водным гидроксидом натрия (1%) и водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и
концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая
на выходе 1-циклопропил-4-нитронафталин (5,2 г, 64%).
1-Амино-4-циклопропилнафталин.
Раствор 1-циклопропил-4-нитронафталина (5 г, 23 ммоль) в этаноле (200 мл) взбалтывали под водородом в присутствии Pd/C (10% нетто, 1,8 г). Реакционную смесь встряхивали в течение ночи, фильтровали через целит и концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали хроматографией на
силикагеле, получая на выходе 1-амино-4-циклопропилнафталин (3,1 г, 73%).
1-Циклопропил-4-изотиоцианатнафталин.
Тиофосген (1,1 г, 9,7 ммоль) добавляли при взбалтывании к раствору 1-амино-4циклопропилнафталина (1,8 г, 9,7 ммоль) и диизопропилэтиламина (2 экв.) в дихлорметане (50 мл) при
0°С. Реакционную смесь взбалтывали в течение 5 мин при 0°С, а затем добавляли водную HCl (1% раствор). Органический слой отделяли, отмывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и удаляли растворитель под сниженным давлением. Добавляли гексан, а полученный осадок фильтровали. Растворитель выпаривали, получая на выходе 1-циклопропил-4-изотиоцианатнафталин (1,88 г,
86%).
5-Амино-4-(1-циклопропилнафталин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тиол.
Смесь гидрохлорида аминогуанидина (3,18 г, 29 ммоль), 1-циклопропил-4-изотиоцианатнафталина
(3,24 г, 14 ммоль) и диизопропилэтиламина (3 экв.) в DMF (20 мл) взбалтывали при 50°С в течение 15 ч.
Растворитель удаляли под сниженным давлением, добавляли толуол, а растворитель еще раз выпаривали.
Добавляли раствор гидроксида натрия (2М, 30 мл) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 60
ч. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат нейтрализовали водной HCl (2М). Смесь повторно фильтровали, а растворитель удаляли под сниженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая на выходе 5-амино-4-(1-циклопропилнафталин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3тиол (2,0 г, 49%).
Метил 2-(5-амино-4-(1-циклопропилнафталин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетат.
Метил 2-хлорацетат (0,73 мл, 8,3 ммоль) по каплям добавляли в течение 5 мин к суспензии 5- 29 -
018193
амино-4-(1-циклопропилнафталин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола (2,24 г, 7,9 ммоль) и карбоната калия
(1,21 г, 8,7 ммоль) в DMF (40 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 24 ч и медленно выливали в ледяную водную баню при взбалтывании.
Посредством вакуумной фильтрации собирали желто-коричневый осадок и высушивали его под вакуумом при 50°С 16 ч в присутствии Р2О5, получая на выходе метил 2-(5-амино-4-(1-циклопропилнафталин4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетат (2,24 г, 80%).
Метил 2-(5-бром-4-(1-циклопропилнафталин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетат.
Нитрит натрия (2,76 г, 40 ммоль) добавляли к раствору метил 2-(5-амино-4-(1-циклопропилнафталин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата (0,71 г, 2 ммоль) и бензилтриэтиламмония хлорида (1,63 г, 6 ммоль) в бромоформе (10 мл). Затем добавляли дихлоруксусную кислоту (0,33 мл, 4
ммоль) и взбалтывали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь напрямую
загружали в 7-дюймовую колонку силикагеля, заполненную дихлорметаном (DCM). Колонку элюировали сначала DCM до вытеснения всего бромоформа, а затем смесью ацетон/DCM (5:95), получая на выходе метил 2-(5-бром-4-(1-циклопропилнафталин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетат (713 мг, 85%).
Пример 3. 2-(5-Бром-4-(1-циклопропилнафталин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)уксусная кислота
Раствор гидроксида лития (98 мг, 4,1 ммоль) в воде (10 мл) по каплям добавляли в течение 5 мин к
раствору метил 2-(5-бром-4-(1-циклопропилнафталин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата (приготовленного, как это описано выше в примере 1, 1,14 г, 2,7 ммоль) в этаноле (10 мл) и THF (10 мл) при 0°С.
Смесь взбалтывали при 0°С еще 45 мин, а затем нейтрализовали до рН 7, добавляя 0,5N раствор HCl при
0°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме до 1/5 первоначального объема, а затем разбавляли
водой (~20 мл) и подкисляли до рН 2-3, добавляя 0,5N HCl и получая на выходе липкое твердое вещество. (Если в результате подкисления смеси выходящий продукт представляет собой масло, рекомендуется
экстракция DCM). Посредством вакуумной фильтрации собирали желто-коричневое твердое вещество и
высушивали его под вакуумом при 50°С 16 ч в присутствии Р2О5, получая на выходе метил 2-(5-бром-4(1-циклопропилнафталин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)уксусную кислоту (1,02 г, 93%).
Пример 4. Натрий 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетат
Водный раствор гидроксида натрия (1М, 2,0 мл, 2,0 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин к
раствору 2-(5-бром-4-(1-циклопропилнафталин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)уксусной кислоты (810
мг, 2,0 ммоль) в этаноле (10 мл) при 10°С. Смесь взбалтывали при 10°С еще 10 мин. Летучие растворители удаляли в вакууме до высушивания материала, получая на выходе натрий 2-(5-бром-4-(4циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетат в виде твердого вещества (850 мг, 100%).
Пример 5. Калий 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетат
Водный раствор гидроксида калия (1М, 2,0 мл, 2,0 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин к
раствору 2-(5-бром-4-(1-циклопропилнафталин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)уксусной кислоты (810
мг, 2,0 ммоль) в этаноле (10 мл) при 10°С. Смесь взбалтывали при 10°С еще 10 мин. Летучие растворители удаляли в вакууме до высушивания материала, получая на выходе калий 2-(5-бром-4-(4- 30 -
018193
циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетат в виде твердого вещества (884 мг, 100%).
Пример
6.
2-(5-Бром-4-(1-циклопропилнафталин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)-N-гидроксиацетамид
Раствор 2-(5-бром-4-(1-циклопропилнафталин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)уксусной кислоты
(1,0 ммоль) в THF (2 мл) и метаноле (2 мл) добавляли к раствору гидроксида натрия (5 ммоль) и 50%
водного гидроксиламина (2 мл). После взбалтывания в течение 1 ч при комнатной температуре добавляли воду (4 мл) и удаляли летучие растворители в вакууме. Затем раствор нейтрализовали до рН 7-8, добавляя HCl (1N), а образующийся осадок выделяли фильтрацией, получая на выходе 2-(5-бром-4-(1циклопропилнафталин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)-N-гидроксиацетамид.
Пример 7. 2-(5-Бром-4-(1-циклопропилнафталин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)-N(R4a,R4b)ацетамид
Оксихлорид фосфора (2,6 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин к раствору 2-(5-бром-4-(1циклопропилнафталин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)уксусной кислоты (2,2 ммоль) и амина (NHR4aR4b,
2,2 ммоль) в пиридине (22 мл) при 0°С. Смесь взбалтывали при 0°С еще 1 ч, а затем гасили, добавляя
воду (1 мл). Летучие растворители удаляли в вакууме и добавляли DCM (200 мл). Органическую фазу
отмывали водой (1×50 мл), насыщенным раствором карбоната натрия (1×50 мл) и рассолом (1×50 мл),
высушивали над Na2SO4 и концентрировали до сухости. Добавляли этанол и воду, получая твердое вещество, которое собирали фильтрацией. Добавочный продукт восстанавливали, экстрагируя фильтрат
DCM. Объединенный продукт концентрировали, высушивали и очищали колоночной хроматографией
(элюент ацетон/DCM), получая на выходе 2-(5-бром-4-(1-циклопропилнафталин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол3-илтио)-N(R4a,R4b)ацетамид.
Пример 8. 2-(2-(5-Бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетамидо)уксусная кислота
Гидрохлорид этилового эфира глицина (0,21 г, 1,48 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (0,36 г, 1,86 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (0,25 г, 1,86
ммоль) и 2,6-лутидин (0,43 мл, 3,71 ммоль, 3,0 экв.) добавляли к раствору 2-(5-бром-4-(4циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)уксусной кислоты (0,5 г, 1,24 ммоль) в дихлорметане (6,18 мл) и взбалтывали смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Очистка посредством
SGC (0-100% EtOAc/гексаны) давала на выходе 2-(2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-илтио)ацетамидо)уксусную кислоту.
Пример 9. 2-(2-(5-Бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетамидо)уксусная кислота
Водный раствор гидроксида лития (1М, 0,8 мл, 0,8 ммоль) добавляли к раствору этил 2-(2-(5-бром4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетамидо)ацетата (0,4 ммоль) в смеси
THF/H2O (3:1, 1,6 мл) и взбалтывали смесь в течение 18 ч при комнатной температуре. Необработанную
реакционную смесь концентрировали, подкисляли водным раствором HCl (1N, 1,2 мл), а затем экстраги- 31 -
018193
ровали этилацетатом (3×3 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия),
фильтровали и концентрировали, получая на выходе 2-(2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н1,2,4-триазол-3-илтио)ацетамидо)уксусную кислоту.
Пример 10. Метил 2-(2-(5-бром-4-(1-циклопропилнафталин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетамидо)пропаноат
Гидрохлорид
метилового
эфира
аланина
(1,48
ммоль),
1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (1,86 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (1,86 ммоль) и 2,6лутидин (0,43 мл, 3,71 ммоль) добавляли к раствору 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н1,2,4-триазол-3-илтио)уксусной кислоты (0,5 г, 1,24 ммоль) в дихлорметане (6,18 мл). Смесь взбалтывали
при комнатной температуре в течение 18 ч, а затем очищали посредством SGC (0-100% EtOAc/гексаны).
Пример 11. 2-(2-(5-Бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетамидо)
пропаноевая кислота
Водный раствор гидроксида лития (1М, 0,8 мл, 0,8 ммоль) добавляли к раствору метил 2-(2-(5бром-4-(1-циклопропилнафталин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетамидо)пропаноата (0,4 ммоль) в
смеси THF/H2O (3:1, 1,6 мл) и взбалтывали смесь в течение 18 ч при комнатной температуре. Необработанную реакционную смесь концентрировали, подкисляли водным раствором HCl (1М, 1,2 мл), а затем
экстрагировали этилацетатом (3×3 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат
натрия), фильтровали и концентрировали, получая на выходе желательный продукт.
Пример
12.
Метил
2-(2-(5-бром-4-(1-циклопропилнафталин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3илтио)ацетамидо)-3-фенилпропаноат
Гидрохлорид метилового эфира фенилаланина (1,48 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (1,86 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (1,86 ммоль) и 2,6-лутидин (0,43 мл,
3,71 ммоль) добавляли к раствору 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3илтио)уксусной кислоты (0,5 г, 1,24 ммоль) в дихлорметане (6,18 мл). Смесь взбалтывали при комнатной
температуре в течение 18 ч, а затем очищали посредством SGC (0-100% EtOAc/гексаны).
Пример 13. 2-(2-(5-Бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетамидо)-3фенилпропаноевая кислота
Водный раствор гидроксида лития (1М, 0,8 мл, 0,8 ммоль) добавляли к раствору метил 2-(2-(5бром-4-(1-циклопропилнафталин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетамидо)-3-фенилпропаноата
(0,4
ммоль) в смеси THF/H2O (3:1, 1,6 мл) и взбалтывали смесь в течение 18 ч при комнатной температуре.
Необработанную реакционную смесь концентрировали, подкисляли водным раствором HCl (1М, 1,2 мл),
а затем экстрагировали этилацетатом (3×3 мл). Объединенные органические экстракты высушивали
(сульфат натрия), фильтровали и концентрировали, получая на выходе желательный продукт.
Пример 14. Метил 2-(((9Н-флюорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-(2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетамидо)гексаноат
- 32 -
018193
Метил 2-(((9Н-флюорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-аминогексаноат (N-α-Fmoc-Lysine (NH2)OMe, 1,48 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (1,86 ммоль), 1гидрокси-7-азабензотриазол (1,86 ммоль) и 2,6-лутидин (0,43 мл, 3,71 ммоль) добавляли к раствору 2-(5бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)уксусной кислоты (0,5 г, 1,24 ммоль) в
дихлорметане (6,18 мл). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 18 ч, а затем очищали
посредством SGC (0-100% EtOAc/гексаны).
Пример 15. 2-(1,2-Дигидроксиэтил)-4,5-дигидрокситетрагидрофуран-3-ил 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетат
Оксихлорид фосфора (2,4 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин к раствору 2-(5-бром-4-(1циклопропилнафталин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)уксусной кислоты (810 мг, 2,0 ммоль) в пиридине
(20 мл) при 0°С. Смесь взбалтывали при 0°С еще 1 ч, а затем по каплям добавляли в течение 5 мин раствор 1,2:5,6-ди-O-изопропилидена-α-D-глюкофуранозы (320 мг, 2,0 ммоль) в пиридине (5 мл). Смесь
дополнительно взбалтывали 1 ч при 0°С и еще 1 ч при 20°С, а затем гасили, добавляя воду (1 мл). Летучие растворители удаляли в вакууме и добавляли DCM (200 мл). Органическую фазу отмывали водой
(1×50 мл), насыщенным раствором карбоната натрия (1×50 мл) и рассолом (1×50 мл), высушивали над
Na2SO4 и концентрировали до сухости. Добавляли этанол и воду, получая твердое вещество, которое собирали фильтрацией. Добавочное количество продукта восстанавливали, экстрагируя фильтрат DCM.
Объединенный продукт концентрировали, высушивали и очищали колоночной хроматографией (элюент
ацетон/DCM). Объединенные твердые частицы растворяли в смеси уксусной кислоты (25 мл) и воды (5
мл), нагревая при 60°С в течение 3 ч. Летучие растворители удаляли в вакууме. Добавляли этанол и воду,
получая твердое вещество, которое собирали фильтрацией.
Пример 16. 2-Гидрокси-2-(3,4,5-тригидрокситетрагидрофуран-2-ил)этил 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетат
Оксихлорид фосфора (2,4 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин к раствору 2-(5-бром-4-(1циклопропилнафталин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)уксусной кислоты (810 мг, 2,0 ммоль) в пиридине
(20 мл) при 0°С. Смесь взбалтывали при 0°С еще 1 ч, а затем по каплям добавляли в течение 5 мин раствор 1,2-O-изопропилидена-α-D-глюкофуранозы (440 мг, 2,0 ммоль) в пиридине (5 мл). Смесь дополнительно взбалтывали 3 ч при 0°С и еще 1 ч при 20°С, а затем гасили, добавляя воду (1 мл). Летучие растворители удаляли в вакууме и добавляли DCM (200 мл). Органическую фазу отмывали водой (1×50 мл),
насыщенным раствором карбоната натрия (1×50 мл) и рассолом (1×50 мл), высушивали над Na2SO4 и
концентрировали до сухости. Добавляли этанол и воду, получая твердое вещество, которое собирали
фильтрацией. Добавочное количество продукта восстанавливали, экстрагируя фильтрат DCM. Объединенный продукт концентрировали, высушивали и очищали колоночной хроматографией (элюент
ацетон/DCM). Объединенные твердые частицы растворяли в смеси уксусной кислоты (25 мл) и воды (5
мл), нагревая при 60°С в течение 3 ч. Летучие растворители удаляли в вакууме. Добавляли этанол и воду,
получая твердое вещество, которое собирали фильтрацией.
Пример 17. 3-(2-(5-Бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетокси)-2гидроксипропилолеат
- 33 -
018193
Оксихлорид фосфора (2,4 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин к раствору 2-(5-бром-4-(1циклопропилнафталин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)уксусной кислоты (810 мг, 2,0 ммоль) в пиридине
(20 мл) при 0°С. Смесь взбалтывали при 0°С еще 1 ч, а затем по каплям добавляли в течение 5 мин глицерилмоноолеат (715 мг, 2,0 ммоль), растворенный в пиридине (5 мл). Смесь дополнительно взбалтывали 3 ч при 0°С и еще 1 ч при 20°С, а затем гасили, добавляя воду (1 мл). Летучие растворители удаляли в
вакууме и добавляли DCM (200 мл). Органическую фазу отмывали водой (1×50 мл), насыщенным раствором карбоната натрия (1×50 мл) и рассолом (1×50 мл), высушивали над Na2SO4, концентрировали до
сухости а очищали колоночной хроматографией (элюент ацетон/DCM), получая на выходе 3-(2-(5-бром4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетокси)-2-гидроксипропилолеат.
Пример 18. ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил
2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетат
Титульное оксирибонуклеозидное соединение получали в соответствии со схемой синтеза, представленной выше. Можно задействовать защитные группы, которые либо удаляют, либо не удаляют в
конце синтеза.
Пример 19. ((2R,3S,5R)-3-гидрокси-5-(5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метил 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетат
Титульное дезоксирибонуклеозидное соединение получали в соответствии со схемой синтеза, представленной выше. Можно задействовать защитные группы, которые либо удаляют, либо не удаляют в
конце синтеза.
Пример 20. ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4-гидрокси-3-(фосфоноокси)
тетрагидрофуран-2-ил)метил 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетат
Титульное оксирибонуклеотидное соединение получали в соответствии со схемой синтеза, представленной выше. Можно задействовать защитные группы, которые либо удаляют, либо не удаляют в
- 34 -
018193
конце синтеза.
Пример
21.
Конъюгат
илтио)уксусная кислота - PEG
2-(5-бром-4-(1-циклопропилнафталин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-
Титульный конъюгат с PEG получали в соответствии со схемой синтеза, представленной выше.
Можно задействовать защитные группы, которые либо удаляют, либо не удаляют в конце синтеза.
Пример
22.
Растворимость
2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3илтио)ацетата в виде свободной кислоты, а также натриевой и пиперазиновой соли.
К 1,00 мл (или 0,50 мл) тест-растворителя в пробирке Эппендорфа добавляли различные навески 2(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетата (в виде свободной кислоты,
натриевой и пиперазиновой солей) и записывали конечные весовые показатели смесей. При достижении
точки насыщения добавление прекращали, а пробирку Эппендорфа взбалтывали на постоянной скорости
1000 об./мин при 22°С в течение 24 ч. Затем пробирки центрифугировали 5 мин на скорости 10-15000
об./мин и проверяли на выпадение осадка. Образцы разбавляли смесью ацетонитрил/вода, (1/1) (или изопропиловым спиртом для гексана) и анализировали методом HPLC (ЖХВР), сравнивая с известными
стандартами. Результаты показаны в следующей таблице.
II. Клинические примеры.
Пример 23. Активность по снижению уровня мочевой кислоты in vivo.
Активность соединений, описанных в настоящем документе, по снижению уровня мочевой кислоты
была продемонстрирована в двойном слепом исследовании с многократными нарастающими дозами и
контролем плацебо, которое было проведено на здоровых добровольцах мужского пола следующим образом.
Исследование было проведено в соответствии с текущей версией Хельсинкской декларации и памятной запиской Международной конференции по гармонизации (ICH) в отношении руководящих принципов надлежащей клинической практики (СРМР/СН/135/95).
Шестнадцать здоровых добровольцев мужского пола в возрасте от 18 до 45 лет включительно, с
индексом массы тела (BMI) в пределах 18-30 кг/м2 включительно письменно согласились участвовать в
исследовании на основе полученной информации о нем. Будущие участники исследования не курили,
как минимум, в течение 6 месяцев, не принимали никаких лекарств в течение 2 недель перед скринингом
(или 2 месяцев для лекарств, индуцирующих ферменты) за исключением нерегулярного приема ацетаминофена (парацетамола). Участники исследования были размещены в клиническом центре, проводившем это исследование, куда они прибыли за день до получения первой дозы лекарства, откуда выбыли
спустя 72 ч после получения последней дозы в 17-й день исследования, и куда еще раз прибыли для контрольного обследования в 21-й (±1) день.
При проведении этого исследования в качестве испытуемого вещества использовали (4-(2-(5-бром-4(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетамидо)-3-хлорбензойную кислоту, калийная
соль), поставлявшуюся в форме твердого порошка дозами по 100 мг в желатиновых капсулах 2-го размера.
Соответствующие дозы плацебо также поставлялись в желатиновых капсулах 2-го размера. Случайным
образом (по принципу рандомизации) участников исследования разделили на две группы, одна из которых
получала капсулы с активным препаратом, а другая такое же количество капсул плацебо.
Участники исследования принимали капсулы (активные или плацебо) перорально, запивая их 240
мл воды, через 30 мин после обычного завтрака (утренняя доза) и ужина (вечерняя доза) в течение 14
дней.
- 35 -
018193
16 субъектов (8 субъектов [6, принимающих активный препарат, и 2, получающих плацебо] на дозовую группу).
a) Группа 1: плацебо;
b) Группа 2: 300 мг (3 капсулы по 100 мг) из образца 1 (b.i.d.);
c) Группа 3: 500 мг (5 капсул по 100 мг) из образца 1 (b.i.d.).
Образцы крови для анализа у субъектов собирали в 0-й, 3-й, 7-й, 14-й день исследования и в день
контрольного обследования. Уровень мочевой кислоты в сыворотке измеряли стандартными автоматическими процедурами. Результаты показаны в следующей таблице (уровень мочевой кислоты в мкмоль/л).
Фиг. 1 и 2 представляют уровень мочевой кислоты (в мг/дл и мкмоль/л соответственно) через 0, 3, 7
и 14 дней после введения образца 1 в дозах 300, 400 или 500 мг b.i.d. (два раза в день).
Фиг. 3 и 4 представляют изменение уровня мочевой кислоты (в мг/дл и мкмоль/л соответственно)
через 3, 7 и 14 дней после введения образца 1 в дозах 300, 400 или 500 мг b.i.d. (два раза в день).
Фиг. 5 представляет изменение уровня мочевой кислоты (мкмоль/дл) по дням лечения после введения образца 1 в дозах 300, 400 или 500 мг b.i.d. (два раза в день).
Пример 24. Клиническое исследование на человеке по сравнению эффективности 4-(2-(5-бром-4-(4циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетамидо)-3-хлорбензойной кислоты и индометацина.
Схема исследования.
Это исследование представляло собой двойное слепое, многоцентровое, рандомизированное, 5дневное исследование в параллельных группах.
Критерии оценки.
Основной критерий эффективности:
а) субъективная оценка боли.
Дополнительные критерии эффективности:
a) болезненность исследуемого сустава при прикосновении,
b) опухание исследуемого сустава, а также
c) доля субъектов, прекративших лечение из-за его неэффективности.
Режим лечения.
Субъектов, участвовавших в исследовании, случайным образом разделили на две группы: контрольная группа (n=100) и экспериментальная группа (n=100).
- 36 -
018193
Контрольная группа получала индометацин (75 мг) в капсулах с длительным высвобождением (2
раза в день) в общей сложности две недели.
Экспериментальная группа получала 4-(2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-илтио)ацетамидо)-3-хлорбензойную кислоту (калийная соль), поставлявшуюся в форме твердого порошка дозами по 100 мг в желатиновых капсулах 2-го размера, в общей сложности две недели.
Критерии включения.
Лица мужского и женского пола.
Возраст ≥18 лет.
Диагностированная подагра в соответствии с критериями классификации острого артрита при первичной подагре ARA 1980.
Перенесенный острый приступ диагностированной подагры менее чем за 48 ч до рандомизации.
Сумма баллов 5 по 3 вопросникам о симптомах боли (от 0 до 4 баллов по шкале Ликерта), болезненной чувствительности (от 0 до 3 баллов) и опухания сустава [от 0 до 3 баллов], при этом балльная
оценка боли находится, как минимум, на умеренном уровне (т.е. 2, 3 или 4 балла по шкале Ликерта от 0
до 4).
Для женщин детородного возраста - отрицательный результат теста на беременность.
Для женщин детородного возраста - бесплодие или эффективная контрацепция.
Статистическая методология.
Первичный анализ основывался на изменении субъективной оценки боли по сравнению с начальным уровнем, которое рассчитывалось по средней величине балльных оценок при ответах на вопросы
анкет со 2-го по 5-й день исследования в общей выборке всех субъектов, включенных в исследование.
Все индивидуальные переменные эффективности (за исключением критериев, определенных в виде долей) оценивали методом ANCOVA (модель, включающая такие элементы как центр исследования, страта
[моноартикулярная или полиартикулярная острая подагра], исходная ковариата и группа лечения), исключая 2-факторные взаимодействия в лечением. Сопоставимость групп лечения оценивали по 95% доверительным интервалам для различий при попарном сравнении. 95% доверительный интервал для субъективной оценки боли должен точно попадать в пределы сопоставимости (т.е. ±0,5 единиц по шкале Ликерта). Оценочные показатели, определенные в виде долей, сравнивали между группами с применением точного критерия Фишера. Допущения о нормальности и однородности оценивали на основе статистики Шапиро-Уилка и критерия Левене соответственно. При обнаружении статистически значимого взаимодействия (рδ0,050) оценивали природу этого взаимодействия и проводили дальнейшие поисковые анализы.
Пример 25. Клиническое исследование на человеке по сравнению эффективности 4-(2-(5-бром-4-(4циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетамидо)-3-хлорбензойной кислоты у лиц, проходивших лечение гипертонии.
Гипотеза.
Гиперурикемия, индуцированная тиазидом, снижает эффективность тиазидов в регулировании АД,
приводит к эндотелиальной дисфункции, а также увеличивает частоту инсулинорезистентности и нарушенной толерантности к глюкозе.
Схема исследования.
Это исследование проводилось по принципу рандомизированного, двойного слепого клинического
исследования с контролем плацебо продолжительностью 8 недель, к участию в котором были привлечены в общей сложности 220 афроамериканцев с нелеченной гипертонией, прошедшие рандомизацию и
получавшие следующее лечение.
Экспериментальная группа получала хлорталидон (25 мг в день) и хлорид калия (40 мэкв в день) в
течение 4 недель. Затем они были рандомизированы на группы, получавшие дополнительное соединение
4-(2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетамидо)-3-хлорбензойную
кислоту, калийную соль (300 мг в день) или плацебо.
Дозу
4-(2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетамидо)-3хлорбензойной кислоты подбирали для достижения уровня мочевой кислоты в сыворотке от 4 до 5,5
мг/дл. Все субъекты получали диету с низким содержанием натрия.
Критерии оценки.
Основным критерием оценки было снижение систолического АД.
Дополнительные критерии оценки включали изменение эндотелиальной функции, амбулаторных
значений артериального давления, состава тела, системного воспаления, метаболических параметров,
окислительного стресса и почечной гемодинамики.
Критерии включения.
Афроамериканцы (включая темнокожих субъектов, родившихся на Карибах, в Африке, в Канаде и
т.д.).
Лица мужского и женского пола.
Возраст 18 лет и старше.
Отсутствие лечения любым гипотензивным средством при среднем значении АД в положении сидя
- 37 -
018193
от 140/90 до 159/99 мм рт.ст. (измерение в клинике).
Соотношение белок/креатинин в случайном образце мочи менее 0,5 (примерно соответствует 24часовой экскреции белка с мочой 500 мг [в день]).
Расчетный показатель MDRD GFR мл/мин/1,73/м2.
Отсутствие приема аллопуринола или пробенецида, как минимум, в течение одного месяца до участия в исследовании.
Критерии исключения.
Анамнестические указания на рак или прогрессирующую гипертонию.
Подтвержденное общее содержание лейкоцитов в крови менее 2500/мм3, анемия или тромбоцитопения.
Заведомая болезнь печени в анамнезе.
Известная вторичная причина гипертонии.
Заведомый диабет или уровень глюкозы в крови натощак 126 мг/дл и более.
Анамнестические указания на сердечную недостаточность, острый инфаркт миокарда, инсульт, а
также применение по сердечно-сосудистым показаниям иного β-блокатора или блокатора каналов кальция, чем средство для снижения артериального давления.
Отклонения на ЭКГ, требующие медицинского вмешательства.
Анамнестические указания на клиническую или почечную биопсию либо данные о паренхиматозном заболевании почек.
Острый приступ подагры за последние 2 недели до участия в исследовании.
Анамнестические указания на злоупотребление психотропными веществами в последние 2 года,
включая наркотики, кокаин или алкоголь (более 21 приема алкогольных напитков в неделю).
Окружность плеча более 52 см, препятствующая измерению АД даже с "бедренной" манжетой.
Для женщин: беременность или планируемая беременность в период исследования, а также кормление грудью.
Анамнестические указания на невыполнение врачебных назначений, неспособность выполнить требования исследования или участие в другом клиническом исследовании, проходящем в настоящее время.
Невыполнение требования о проведении лабораторного скрининга натощак Если участник исследования явно принимал пищу перед взятием образцов для анализа, мы исключали из исследования лиц с
уровнем глюкозы в случайном образце крови 200 мг/дл или более. В том случае, если уровень сахара в
крови натощак превышал 126 мг/дл, это надо было подтверждать повторным анализом на следующий
день в соответствии с критериями Американской Ассоциации диабета.
Пример 26. Клиническое исследование на человеке по гиперурикемии или гиперурикозурии.
Схема исследования.
Это исследование проводилось по принципу рандомизированного, двойного слепого клинического
исследования с контролем плацебо продолжительностью 4 недели, к участию в котором были привлечены в общей сложности 100 лиц с атеросклерозом, прошедшие рандомизацию и получавшие следующее
лечение.
Экспериментальная группа получала 4-(2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-илтио)ацетамидо)-3-хлорбензойную кислоту, калийная соль (300 мг в день). Контрольная
группа получала аторвастатин (80 мг в день).
Основные критерии включения.
Лица мужского и женского пола.
Возраст 30-75 лет.
Как минимум, одна закупорка в крупном сердечном сосуде со снижением диаметра просвета, как
минимум, на 20% при визуальной оценке.
"Целевой сосуд" для тестирования IVUS (ультразвуковое внутрисосудистое исследование) с сужением просвета не более 50% на протяжении сегмента, имеющего минимальную длину 30 мм ("целевой
сегмент"). Целевой сосуд не должен был подвергаться предыдущим вмешательствам, и не был кандидатом на вмешательство при начальной оценке больного.
Холестериновая фракция липопротеидов низкой плотности (LDL-C) от 125 до 210 мг/дл после 4-10недельного периода отмывания, если субъект принимает антигиперлипидемическое лекарство.
Уровень мочевой кислоты в крови превышает 360 мкмоль/л (6 мг/дл) для лиц женского пола и 400
мкмоль/л (6,8 мг/дл) для лиц мужского пола или уровень мочевой кислоты в моче превышает 800 мг в
день (для лиц мужского пола) и 750 мг в день (для лиц женского пола).
Критерии оценки.
Основным параметром эффективности является восстановление уровня мочевой кислоты до приемлемого по медицинским соображениям.
Дополнительные критерии:
a) изменение TPV,
b) изменение процентного показателя объема бляшек (PPV).
- 38 -
018193
Пример 27.
2-(5-Бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)уксусную кислоту вводили
12 здоровым добровольцам следующим образом:
a) 100 мг, состояние натощак (4 субъекта),
b) 100 мг, состояние после приема пищи (4 субъекта),
c) 200 мг, состояние натощак (4 субъекта).
Каждая группа демонстрировала признаки эффекта снижения уровня мочевой кислоты, как это показано на фиг. 6.
Описанные в настоящем документе примеры осуществления настоящего изобретения даны только в
иллюстративных целях, и в него могут быть включены различные модификации или изменения, без отклонений от сущности и объема этой заявки, а также прилагаемой формулы изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение соединения, имеющего следующую структуру:
или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства.
2. Применение по п.1, при котором соединение представляет собой натриевую соль.
3. Применение по любому из пп.1 или 2 для лечения подагры.
4. Применение по любому из пп.1 или 2 для лечения гиперурикемии.
5. Применение по любому из пп.1 или 2 для снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке.
6. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение, имеющее следующую структуру, или его фармацевтически приемлемую соль:
7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой соединение представляет собой натриевую соль.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.6 или 7, адаптированная для орального применения.
9. Фармацевтически приемлемая соль соединения, имеющего следующую структуру:
10. Фармацевтически приемлемая соль по п.9, представляющая собой натриевую соль.
11. Фармацевтическая композиция по п.6, дополнительно содержащая второй агент, эффективный
для лечения подагры или снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой второй агент представляет собой ингибитор
URAT 1, ингибитор ксантиноксидазы, ингибитор ксантиндегидрогеназы или ингибитор ксантиноксидоредуктазы.
13. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой второй агент представляет собой аллопуринол, фебуксостат, 4-(5-пиридин-4-ил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)пиридин-2-карбонитрил или их комбинации.
14. Применение по любому из пп.1 или 2 для лечения подагры, гиперурикемии или для снижения
уровня мочевой кислоты в сыворотке в комбинации с аллопуринолом, фебуксостатом или 4-(5-пиридин4-ил-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)пиридин-2-карбонитрилом.
15. Применение по любому из пп.1-5 в комбинации с аллопуринолом.
16. Применение по любому из пп.1-5 в комбинации с фебуксостатом.
- 39 -
018193
Уровень мочевой кислоты в сыворотке (мг/дл) через 0, 3, 7 и 14 дней после введения калийной соли
4-(2-(5-бромо-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетамидо)-3-хлорбензойной
кислоты людям в дозах 300, 400 или 500 мг b.i.d. (два раза в день).
Фиг. 1
Уровень мочевой кислоты в сыворотке (мг/дл) через 0, 3, 7 и 14 дней после введения калийной соли
4-(2-(5-бромо-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетамидо)-3-хлорбензойной
кислоты людям в дозах 300, 400 или 500 мг b.i.d. (два раза в день).
Фиг. 2
Изменение уровня мочевой кислоты в сыворотке (мг/дл) через 3, 7 и 14 дней после введения калийной
соли
4-(2-(5-бромо-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетамидо)-3хлорбензойной кислоты людям в дозах 300, 400 или 500 мг b.i.d. (два раза в день).
Фиг. 3
- 40 -
018193
Изменение уровня мочевой кислоты в сыворотке (мкмоль/л) через 3, 7 и 14 дней после введения калийной соли 4-(2-(5-бромо-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетамидо)-3хлорбензойной кислоты людям в дозах 300, 400 или 500 мг b.i.d.
Фиг. 4
Изменение уровня мочевой кислоты в сыворотке (мкмоль/дл) день за днем лечения после введения
калийной соли 4-(2-(5-бромо-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетамидо)-3хлорбензойной кислоты людям в дозах 300, 400 или 500 мг b.i.d.
Фиг. 5
Увеличение ежедневного выхода мочевой кислоты после перорального введения раствора 2-(5бромо-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)уксусной кислоты.
Фиг. 6
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
- 41 -