механизмам взаимодействия двух типов временных процессов,

ОТЗЫВ ОФИЦИАЛЬНОГО
ОППОНЕНТА
на диссертационную работу Андрея Валентиновича Кореневского
кНарушение гигIоталамиче скоЙ р егуляции р епр одуктивных циклов
при воздействии неблагоприятных экологических факторов>,
представленную на соискание
степени доктора биологических наук по специальностяN{
03.0З,01
-
03.04.01
щиссертационная работа
физиология и
- биохимия
д.в. Кореневского посвящена однои
из
наиболее сложцых проблем в организации временной стрlzктуры организма:
механизмам взаимодействия двух типов временных процессов,
в запуске
фоточувствительного циркадианного ритма и эстрального цикла,
иного временного IIроцесса, в данном случае, преовуляторного пика
секреции гонадолиберина. Известно, что в репродуктивной системе
млекогIиТающиХ основныМ признаком старения, Т.е. уменьшения
в первую
длительности репродуктивного периода, являются нарушения,
очередь, темпоралъных параметров эстрального цикпа (или овариальноменструального цикла у женщин). Важно, что эти процессы могут ускорятъся
нейротоксических факторов окружаюшдей среды,
под
действием
1\4ногочисленные исследов
ания отечественных
и
зарубежных авторов
направлены на изучение возможности коррекции этих нарушениЙ, через
((ночной>
регуляцию околосуточного ритма (частичная световая депривация,
гормон эпифиза мелатонин) либо путем фармакологической коррекции
нейромедиаторного контроля секреции гонадолиберина, гормонагеропротектора, на гипоталамическом уровне. Однако возможность
применения результатов этих работ В клинике в значительной степени
и
ослохtнена отсутствием сведений об изменениях активности норадреналинвремя суток и на разных стадиях
структур в
дофаминергических
разное
цикла.
известная многофакторность генеза нарушений репродуктивной
актуальность темы
функции В я(енском организме делает очевидной
диссертационной работЫ А.в.
КореневСкогО И
конкретных
задач
иссJIедования.
Общепринятая структура диссертации включает введение, обзор
материалы и методы иссJIедованиЙ, результаты и их
литературы,
обсуждение, заключение, выводы И список цитируемой литературы,
состояпIи Й из 29 б источников.
работ
обстоятелъный обзор литературы радует включением классических
по нейроэндокринологии репродукции отечественных авторов,
обширным цитированием результатов, полученных (в том числе с участием
без
автора) в лаборатории, где выполняласъ диссертация, а также точноЙ,
по
излишеств, подборкой работ зарубежных авторов за поспедние 15 лет
теме исследования. Обзор литературы служит достаточным обоснованием
для форМулировкИ цели и конкретных задаЧ исследования, обстоятедьность
и глубина, логичность структуры позволяет рекомендовать его для печати в
качестве обзора не только в отечественной научной периодике,
работы
выполнена с
привлечением внушительного
Ряда
и физиологических методов,
разнообразных современных биохимических
тщательность и дотошность в постановке эксперимента соответствуют
сложности проблемы. Логика многолетних исследований, большой объем
принципиально
работы и резулътатов позволили автору обосноватъ ряд
важныХ заключений о роли норадренаJIина и дофамина во взаимодействии
МеХанИЗМоВциркаДИанноГориТМаиЭсТраJIЬноГоцикЛаВГиПоТалаМУсе"
прежде всего, автором впервые было показано, что у самок крыс
накопление гонадолиберина перед овуляцией в области срединного
возвышения и аркуатных ядер гипотапамуса происходит в течение узкого
временнОго окна, с 3 часоВ до 9.30 дня проэструса. Исследование динамики
содержания норадрена11ина и дофамина
в этих структурах, а также
в
медиальноЙ преоптической области, где происходит синтез гонадолиберина,
позволило А.в. КореневскомУ убедительно показатъ, что формирование
этого окна для преовуляторного пика выделения гонадолиберина является
следствием разнонаrrравленных изменений моноаминов: миним)/м
содеря(ания нораДреналин в периоД 9.з0-11 час в медиалъной преоптической
области совпадает с максимумом содержания дофамина в области
срединного возвышения и аркуатного ядра. Интересно, что динамика
содержания нораДренаJIина не зависит от стадии полового цикла, но зависит
от околосуточной ритмики освещенности в медиалъной преоптической
области,- этоМ классическоМ центре циклическоЙ секреции гонадоJIиберина,
_
Тогда как в области срединного возвышения и аркуатного ядра зависит от
связи от гонад к
уровня эстрадиола и прогестерона, факторов обратной
гипоталамическим центрам регуляции эстрального цикла. Щля дофамина в
этих структурах выявлены противоположные зависимости: зависимость от
стадиИ эстрального цикла в медИаJIьной преоптической области, а в области
срединного возвышения и аркуатного ядра
освещенности.
от циркадианного ритма
Вопрос 1. ПрисУтствуюТ ли В медиаJIьной преоптической области и
эстрадиолу
области срединного возвышения и аркуатного ядра рецепторы к
как механизм реализации обратной связи?
Вопрос 2: Чем можно объяснить противопоJIожное воздействие фотоядра, на
чувствительного циркадианного осциллятора, супрахиазматического
возвыIпения и
медиальной преоптической области или области срединного
аркуатного ядра?
возрастных
Исследование
изменении
активнос:ти
моноаминергических структур В гипоталамусе показало ее значительную
зависимостъ от Vгадии онтогенеза И развития процессов старения:
сохранение среднесУточногО содержания норадреналина в медиальной
преоптической области при нарушении его циркадианного ритма выявляется
22-24 месяцев, тогда как снижение среднесуточного допамина и нарушение
с
его ритма в области срединного возвышения и аркуатного ядра
- рке с
13-14
месяцев. Автором вгIервые показано, что эти маркеры запуска процессов
экзо- и
старения могутизменяться в сторону их ускорения при воздействии
эндогенных ксенобиотиков, а так11(е при росте длительноети светового дня
(<световых загрязнениях)).
ПосколькУ
гонадолИберин, каК
И
меJIатонин,
обладает
геропротекторными свойствами, вполне логично изучение автором
механизмов регуляции гонадолиберина моноаминами, а также протекторных
свойств мелатонина и пептидных препаратов эпифиза при нарушении
и
циркадианных ритмов нейромедиаторов под влиянием ксенобиотиков
изменения режима освещенности (световая депривация либо суточное
освещение). д.в. Кореневским впервые показано, что меJIатонин и
((выключении))
пептидные препараты эпифиза даже при известном
супрахиазматичеСкого ядра в условиях отсутствия TeMHoTbi корректируют
расстройства циркадианного ритма секреции гонадолиберинов
моноаминов. Это соответствует известной включенности мелатонина
не
формирование
только
темновой
фазы
циркадианного
ритма!
но
и
и
в
в
процесс регуляции цирканнуалъной ритмики синтеза гонадолиберина: через
трийодтиронина в
регуляции запуска тиреотропин-зависимого синтеза
срединном возвышении, Т3-зависимого синтеза кисспептинов в нейронах
аркуатнОго ядае и кисспептин-обУсловленноЙ секреции гонадолиберина в
медиальНоЙ преоПтической области.,Щиссертант впервые описаJI сложную
структуру участия моноаминов В этом мелатонин-зависимом контроле
циклики гонадолиберина, а также выявил по направленности сходную роль
пептидов эпифиза.
известно, что нейротоксические вещества являются мощным стресс-
процессы старения и
фактором окружаюLцей среды, который ускоряет
вызывает различные патологии физиологических систем, в том числе,
самого
репродуктивной. Исследование изменений содержания
гонадолиберина и моноаминов, показателей уровня перекисного окисления
липидоВ (дкN4 и мдд) в гипотаJIамичесКих струКтураХ гIозволило автору
обоснованно говорить о многоуровневых эффектах экзо- и эндогенных
ксенобиотиков, нарушающих циркадианные ритмы и эстрапъный цикл,
Вопрос 3. Чем можно объяснить выявленное в работе изменение
содержания норадреналина
в медиальной преоптической области
в
проmuвофазу с циркадианным ритмом концен,tраций активных метаболитов
кислорода?
6
,Щалее, диссертант подробно исследовал протекторные свойства
мелатонина и пептидных препаратов эпифиза при нарушении (под влиянием
ксенобиотиков) суточноЙ ритмики содержания моноаминов в медиальной
ПреоПТИЧескоЙ области и области срединного возвышения и аркуатного ядра.
Выявлен довольно избирательный характер действия мелатонина,
восстанавливающего ритмику содержания норадреналина в медиальной
ПреоптическоЙ области и дофамина в области срединного возвышения и
аРКУаТНОГО яДра после деЙствия лишь экзогенных ксенобиотиков. Пепидные
ПреПараТы эпифиза были менее специфичны по отношению к эффектам экзо-
и
эндогенных ксенобиотиков, но
различались по
структурной
специфичности: эпитаJIон восстанавливzul ритмику лофамина
в
области
срединного возвышения и аркуатного ядра, тогда как пине€LгIон и эпиталамин
рИТМикУ норадреналина в медиальной преоптической области. Очевидно,
что
разнообразие протекторных эффектов эпифизарных веществ
свидетельствует о неоднозначности действия самих ксенобиотиков.
РезУльтаты иллюстрируются таблицами и 77-ю рисунками. Выводы
соответствуют полученным результатам.
Фрагменты обсуждения
в
главе 3,
а также текст
заключения и
выводов отражает уровень сложности проблемы и понимание автором
вклЮченности полученных им результатов в контекст современных знаний
по теме диссертационного исследования.,
В цеЛоМ диссертационная работа Андрея Валентиновича Кореневского
<Нарушение гипоталамической регуляции репродуктивных циклов tlри
воздеЙствии неблагоприятных экологических факторов) представляет собой
завершенную научно-исследователъскую работу. Актуальность темы,
ноВиЗна полученных результатов, широкий арсенал используемых в работе
которые дают основание
методов являются теми достоинствами работы,
II.9 <Положения о порядке
считатЬ ее удовJIетВоряющей требованияМ
присУжДенияУЧеныхсТеПеней)оТ24сенТября2Оl,зГ.Jф842,
Правительства Российской Федерации,
утвержденногО постаноВлениеМ
ПреДЪяВЛяеМыМкДоКТорскиМДиссерТацИяМ'аееаВТорЗасЛУЖиВаеТ
наук
присуждения искомой степени доктора биологических
биохимия,
специалъностям 03.03.01- физиология и 0з,03,027
19.03.2015
,i.
N4.П. Чернышева,
l
*-
,.Щоктор биол.наук, доцент,
Профессор кафедры Общей физиологии
Биологического факультета
санкт-петербургского государственного Университета,
на6,,
Адрес: 1gO з44,Санкт-Петербург, Университетская
mp_chern@mail.ru
95 89
раб. тел. (S12) З28
flг
ъ\
?
"z,.,_ с},
q/.{
/i!ч;
ý'о^
7
19
по