018258 B1 018258 B1 (11) 018258

Евразийское
патентное
ведомство
(19)
(11)
018258
(13)
B1
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45)
Дата публикации и выдачи патента
2013.06.28
(21)
Номер заявки
200900177
(22)
(51) Int. Cl. C07C 275/40 (2006.01)
A61K 31/055 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)
A61P 19/00 (2006.01)
A61P 3/00 (2006.01)
Дата подачи заявки
2007.07.12
(54)
ЗАМЕЩЕННЫЙ АЦИЛАНИЛИД И СОДЕРЖАЩИЕ ЕГО КОМПОЗИЦИИ И
СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ
B1
(72)
Изобретатель:
(74)
Представитель:
(57)
Изобретение обеспечивает замещенные соединения ациланилида и их применение для лечения
различных заболеваний или состояний у субъекта, включая, помимо прочего, заболевание и/или
нарушение, сопровождающееся истощением мышц, или заболевание и/или нарушение, связанное
с костной тканью.
Долтон Джеймс Т., Миллер Дуэйн Д.
(US)
Фелицына С.Б. (RU)
B1
018258
(56) WO-9855153
018258
(31) 60/830,158; 60/839,665; 60/907,748
(32) 2006.07.12; 2006.08.24; 2007.04.16
(33) US
(43) 2009.06.30
(86) PCT/US2007/015895
(87) WO 2008/008433 2008.01.17
(71)(73) Заявитель и патентовладелец:
ЮНИВЕРСИТИ ОФ ТЕННЕССИ
РИСЕРЧ ФАУНДЕЙШН (US)
018258
Это изобретение обеспечивает соединения замещенного ациланилида и их применение при лечении
различных заболеваний или состояний у субъекта, включая, в числе других, заболевание и/или нарушение, связанное с мышечным истощением, или заболевание и/или нарушение, связанное с костной тканью.
Сведения о предшествующем уровне техники
Суперсемейство ядерных рецепторов гормонов представляет собой один из самых больших классов
транскрипционных факторов и вовлечено во множество физиологических процессов. 48 членов этого
семейства подразделяют на три класса, среди которых класс 1 включает рецепторы для андрогенов (AR),
эстрогенов (ER-α и ER-β), глюкокортикоидов (GR), прогестерона (PR) и минералокортикоидов (MR).
Класс 2 содержит рецепторы для ретиноидов, тироидов и витамина D, тогда как класс 3 включает рецепторы, лиганды для которых еще не идентифицированы (рецепторы-сироты). Ядерные рецепторы гормонов имеют N-концевой домен (NTD), функции которого плохо охарактеризованы, ДНК-связывающий
домен (DBD), ответственный за связывание рецептора с реагирующими с ДНК элементами, область
шарнира, которая содержит сигнал ядерной локализации, и лигандсвязывающий домен (LBD), связываясь с которым, лиганды активируют или ингибируют действие рецептора. Кроме того, существует два
активационных функциональных домена, один в NTD (AF-I) и другой в LBD (AF-2). Благодаря высокой
гомологии в аминокислотной последовательности DBD, умеренной гомологии и сходным чертам во вторичной и третичной структуре LBD, и общим химическим свойствам стероидных лигандов рецепторы
класса 1 часто обладают способностью связываться (т.е., перекрестно реагировать) с лигандами других
рецепторов класса I. Например, на основании ранее проведенных исследований AR и ER предположили,
что ориентация стероида в LBD, с А-кольцом стероида, контактирующим с остатками спирали-3, и Dкольцом, контактирующим с остатками спирали-11, по всей вероятности, обычна для всех рецепторов
стероидных гормонов.
Рецептор андрогенов ("AR") представляет собой лиганд-активируемый транскрипционный регуляторный белок, который опосредует индукцию полового созревания у особей мужского пола и действует
через взаимодействие с эндогенными андрогенами. Андрогены, в общем, известны как мужские половые
гормоны.
Андрогенные гормоны представляют собой стероиды, которые вырабатываются в организме семенниками и корой надпочечника или могут быть синтезированы в лаборатории. Андрогенные стероиды
играют важную роль во многих физиологических процессах, включая развитие и поддержание мужских
половых признаков, таких как мышечная и костная масса, рост предстательной железы, сперматогенез и
оволосение по мужскому типу (Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin. N. Am. 23:857-75 (1994)). Эндогенные
стероидные андрогены включают тестостерон и дигидротестостерон ("DHT"). Тестостерон представляет
собой основной стероид, секретируемый семенниками, и первичный циркулирующий андроген, обнаруженный в плазме крови особей мужского пола. Тестостерон превращается в DHT с помощью фермента
5-альфа-редуктазы во многих периферических тканях. Поэтому считается, что DHT служит в качестве
внутриклеточного посредника для реализации большинства действий андрогена (Zhou, et al., Molec. Endocrinol. 9:208-18 (1995)). Другие стероидные андрогены включают сложные эфиры тестостерона, такие
как ципионат, пропионат, фенилпропионат, циклопентилпропионат, изокапроат, изокарпроат, энантат и
деканат и другие синтетические андрогены, такие как 7-метилнортестостерон ("MENT") и его сложный
уксуснокислый эфир (Sundaram et al., "7 Alpha-Methyl- Nortestosterone(MENT): The Optimal Androgen For
Male Contraception" Ann. Med., 25:199-205 (1993) ("Sundaram"). Поскольку AR вовлечен в половое развитие и функционирование особей мужского пола, AR представляет собой вероятную мишень для влияния
на мужскую контрацепцию или другие формы заместительной гормональной терапии.
Рецептор прогестерона человека (PR) существует в трех различных изоформах: PR-А, PR-B и PR-C
(Kastner et al., EMBO J 9:1603-1614, 1990; Wei et al., Mol Endo 10:1379-1387, 1996), среди них формы PRA и PR-B являются наиболее распространенными. Однако среди тканей-мишеней отношение изоформ
PR-A и PR-B не постоянно, и это может изменять клеточный ответ, поскольку активность каждой изоформы может варьировать.
Существует очень мало соединений, проявляющих частичную прогестиновую активность в самых
разных условиях. RU-486, наиболее часто применяемый антипрогестин, демонстрирует частичную активность агониста только в отдельных условиях. Антипрогестиновые соединения с частичной активностью агониста подходят для лечения различных прогестинрегулируемых заболеваний и состояний, однако среди известных антипрогестинов немногие имеют только ограниченную частичную активность агониста, и сохраняется необходимость в области техники для антипрогестинов с частичной активностью
агониста с широким диапазоном.
Всемирный рост популяции и осведомленность общества в вопросах планирования семьи стимулировали огромное количество исследований в области контрацепции. Контрацепция представляет собой
сложный предмет при любых обстоятельствах. Она обременена культурным и общественным неодобрением, религиозными импликациями и, чаще всего, значительным беспокойством о здоровье. Эта ситуация только осложняется, когда предмет фокусируется на мужской контрацепции. Несмотря на доступность подходящих механических противозачаточных средств, исторически так сложилось, что общество
-1-
018258
считает, что за решение о применении контрацептивных средств и его последствиях ответственна женщина. Хотя обеспокоенность в отношении заболеваний, передающихся половым путем, приводит к тому,
что мужчины становятся более осведомленными в том, что необходимо вырабатывать безопасные и ответственные привычки в половой жизни, женщины, по-прежнему, часто несут основное бремя в вопросах выбора контрацепции. Женщины имеют ряд возможностей, от временных механических противозачаточных средств, таких как тампоны и мембраны, до временных химических противозачаточных
средств, таких как спермациды. Женщины также имеют в своем распоряжении больше постоянных возможностей, таких как физические противозачаточные средства, включая IUD и шеечный колпачок, а
также больше постоянных химических воздействий, таких как пероральные противозачаточные средства
и подкожные имплантаты. Однако на сегодняшний день возможности, доступные для мужчин включают
только применение презервативов и вазэктомию. Многим мужчинам, однако, не нравится применять
презервативы из-за снижения сексуальной чувствительности, нарушения в сексуальной спонтанности и
значительной вероятности беременности, возникающей в результате разрыва или неправильного употребления. Вазэктомия также не пользуются популярностью. Если бы мужчинам были доступны более
удобные способы предохранения, в частности долговременные способы, которые не требуют подготовки
непосредственно перед половым актом, такие способы смогли значительно увеличить вероятность того,
что мужчины будут проявлять больше ответственности в отношении контрацепции.
Было показано, что в этом отношении введение мужских половых стероидов (например, тестостерона и его производных) до некоторой степени перспективно благодаря комбинированным гонадотропин-подавляющим и андроген-замещающим свойствам этих соединений (Steinberger et al, "Effect of
Chronic Administration of Testosterone Enanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone, Follicle
Stimulating Hormone, and Luteinizing Hormone Levels: A Preliminary Evaluation of a Possible Male ContraceptNe, Fertility and Sterility 28:1320- 28 (1977)). Продолжительное введение тестостерона в высоких дозах полностью аннулирует образование спермы (азооспермия) или снижает его до очень низкого уровня
(олигоспермия). Степень сперматогенной супрессии, необходимой для создания бесплодия, точно не
известна. Однако недавно Всемирная организация здравоохранения (World Health Organization) сообщила о том, что было показано, что еженедельные внутримышечные инъекции тестостерона энантата приводит к азооспермии или тяжелой олигоспермии (т.е., менее чем 3 миллиона сперматозоидов на мл) и
бесплодию у 98% мужчин, получавших лечение (World Health Organization Task Force on Methods And
Regulation of Male Fertility, "ContraceptNe Efficacy of Testosterone-Induced Azoospermia and Oligospermia in
Normal Men" Fertility and Sterility 65:821-29(1996)).
Было разработано множество сложных эфиров тестостерона, которые медленнее абсорбируются
после внутримышечной инъекции и, следовательно, приводят к более сильному андрогенному эффекту.
Тестостерон энантата представляет собой наиболее широко применяемое соединение из этих сложных
эфиров. Несмотря на то что тестостерон энантата представляет собой ценное соединение в смысле создания возможности для действия гормональных агентов для мужской контрацепции, он обладает несколькими недостатками, включая необходимость в еженедельных инъекциях и существование надфизиологических пиковых уровней тестостерона сразу же после внутримышечной инъекции (Wu, "Effects
of Testosterone Enanthate in Normal Men: Experience From a Multicenter ContraceptNe Efficacy Study" Fertility and Sterility 65:626-36 (1996)).
Минеральная плотность костной ткани (BMD) снижается с возрастом, как у мужчин, так и у женщин. Снижение уровня содержания костных минералов (ВМС) и BMD коррелирует со снижением прочности кости и создает у пациентов предрасположенность к переломам.
Остеопороз представляет собой системное заболевание скелета, характеризующееся низкой костной массой и разрушением костной ткани с последующим увеличением ломкости костей и предрасположенности к перелому. В США в этом состоянии находится более чем 25 миллионов человек, и оно приводит к более чем 1,3 миллионам переломов каждый год, включая 500000 переломов позвоночника,
250000 переломов бедра и 240000 переломов запястья ежегодно. Переломы бедра представляют собой
наиболее серьезные последствия остеопороза, при этом 5-20% пациентов умирают в течение одного года,
и свыше 50% переживших это заболевание становятся нетрудоспособными. Пожилые люди в максимальной степени подвержены риску остеопороза, и, следовательно, предполагается, что проблема вырастет в значительной степени при старении населения. Прогнозируется, что доля переломов во всем мире
вырастет в три раза в ближайшие 60 лет, и по оценкам одного из исследований в 2050 году во всем мире
произойдет 4,5 миллиона переломов бедра.
Женщины в большей степени подвержены риску остеопороза, чем мужчины. Женщины переживают резкое ускорение потери костной массы в течение пяти лет после менопаузы. Другие факторы, увеличивающие риск, включают курение, злоупотребление алкоголем, сидячий образ жизни и низкое потребление кальция. Однако остеопороз также часто случается у мужчин. Твердо установлено, что минеральная плотность костной ткани особей мужского пола снижается с возрастом. Пониженное содержание
костных минералов и сниженная костная плотность коррелирует со сниженной прочностью кости и создает предрасположенность к переломам. Молекулярные механизмы, лежащие в основе плейотропных
эффектов половых гормонов в нерепродуктивных тканях, только начинают понимать, но ясно, что фи-2-
018258
зиологические концентрации андрогенов и эстрогенов играют важную роль в поддержании костного гомеостаза на протяжении жизненного цикла. Следовательно, если имеет место депривация андрогена или
эстрогена, то, как результат, имеет место увеличение в скорости перестройки кости, которая поворачивает баланс между рассасыванием и формированием в пользу рассасывания, внося тем самым вклад в общую потерю костной массы. У мужчин природное снижение половых гормонов по достижении зрелости
(непосредственное падение андрогенов, а также сниженные уровни эстрогенов, возникающих в результате периферической ароматизации андрогенов) коррелирует с хрупкостью костей. Этот эффект также наблюдают у мужчин, подвергнутых кастрированию.
Мышечное истощение означает прогрессирующую потерю мышечной массы и/или прогрессирующее ослабление и деградацию мышц, включая скелетные или произвольно сокращающиеся мышцы, которые контролируют движение, сердечные мышцы, которые контролируют сердце (кардиомиопатии) и
гладкие мышцы. Хроническое мышечное истощение представляет собой хроническое состояние (т.е.,
сохраняющееся на протяжении длительного периода времени), характеризующееся прогрессирующей
потерей мышечной массы, ослаблением и деградацией мышц.
Потеря мышечной массы, происходящая при мышечном истощении, может быть охарактеризована
как деградация мышечного белка в процессе катаболизма. Катаболизм белков происходит из-за необычно высокой скорость деградации белков, необычно низкой скорости синтеза белков или их комбинации.
Катаболизм мышечных белков, вызываемый как высокой степенью деградации белков или низкой степенью синтеза белков, приводит к снижению мышечной массы и к мышечному истощению.
Мышечное истощение связано с хроническими, неврологическими, генетическими или инфекционными патологиями, заболеваниями, расстройствами или состояниями. Они включают мышечные дистрофии, такие как мышечная дистрофия Дюшенна и миотоническая дистрофия; мышечные атрофии, такие как пост-полиомиелитная мышечная атрофия (РРМА); кахексии, такие как сердечная кахексия, кахексия при СПИДе и раковая кахексия, недостаточное питание, проказу, диабет, заболевание почек, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), рак, последнюю стадию почечной недостаточности, саркопению, эмфизему, остеомаляцию, ВИЧ-инфекцию, СПИД и кардиомиопатию.
Кроме того, другие случаи и состояния связаны с мышечным истощением и могут его вызвать. Они
включают хроническую боль в нижнем отделе спины, пожилой возраст, повреждение центральной нервной системы (CNS), повреждение периферической нервной системы, повреждение спинного мозга, химическое повреждение, поражение центральной нервной системы (CNS), поражение периферической
нервной системы, поражение спинного мозга, химическое поражение, ожоги, ухудшение физического
состояния из-за бездеятельности, возникающее в ситуации, когда конечность обездвижена, при длительной госпитализации, связанной с заболеванием или повреждением, и алкоголизм.
Интактный сигнальный путь рецептора андрогена (AR) представляет собой критический момент
для соответствующего развития скелетных мышц. К тому же, интактный AR-сигнальный путь увеличивает безжировую мышечную массу, мышечную силу и синтез мышечных белков.
Если не уменьшать мышечное истощение, то это может иметь страшные последствия для здоровья.
Например, изменения, происходящие при мышечном истощении, могут привести к ослабленному физическому состоянию, губительному для здоровья человека, приводящему усилению предрасположенности
к переломам костей и к состоянию, при котором ухудшается способность к физическому труду. Кроме
того, мышечное истощение представляет собой сильный прогностический фактор заболеваемости и
смертности у пациентов, страдающих кахексией и СПИДом.
Срочно необходимы новые передовые подходы как в фундаментальной науке, так и на клиническом уровне, для создания соединений, которые полезны для а) мужской контрацепции; b) лечения разнообразных, связанных с гормонами состояний, например состояний, связанных со снижением уровня
андрогена у стареющих мужчин (ADAM), таких как утомляемость, депрессия, пониженное либидо, половая дисфункция, эректильная дисфункция, гипогонадизм, остеопороз, облысение, анемия, ожирение,
саркопения, остеопения, остеопороз, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, изменения
в настроении и сознании и рак предстательной железы; с) лечения состояний, связанных с ADIF, таких
как половое расстройство, сниженное половое влечение, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения в сознании и настроении, депрессия, анемия, облысение, ожирение, эндометриоз, рак
молочной железы, рак матки и рак яичников; d) лечения и/или предупреждения хронического мышечного истощения или саркопении; е) снижения случаев рака предстательной железы, остановки или регрессии рака предстательной железы; f) перорального замещения андрогена и/или других клинических терапевтических и/или диагностических областей применения.
Гипогонадизм и катаболические эффектызатрагивают огромное разнообразие заболеваний и/или
состояний, включая заболевание почек, повреждения центральной нервной системы, ожоги и хронические раны.
В Соединенных Штатах (США), имеет место рост случаев и широкое распространение почечной
недостаточности. Число пациентов, зарегистрированных в программах заболевания почек в конечной
стадии (ESRD), финансируемых Федеральной программой медицинской помощи престарелым
(Medicare), возросло от приблизительно 10000 получателей в 1973 до 86354 в 1983 и до 431284 к 31 де-3-
018258
кабря 2002. Только в 2002 в США в программе US ESRD было зарегистрировано 100359 пациентов.
Хроническое заболевание почек (CKJD) предшествует ESRD и происходит тогда, когда почки неспособны удовлетворительно удалять продукты жизнедеятельности из организма. CKD представляет собой
медленно прогрессирующее заболевание, которому могут сопутствовать такие вызванные заболеванием
состояния, как диабет, гипертония и анемия.
CKD диагностируют с помощью системы стадий, которая показывает количество доступной функции почек (стадия 1 = нормальная функция почек), и пациенты часто не имеют симптомов на ранних
стадиях. Стадия 5 по CKD - это ESRD, которое представляет собой полную или почти полную почечную
недостаточность и которое часто происходит в случае, когда функция почек находится на уровне менее
чем 10% от исходного состояния.
Сопутствующие симптомы, связанные с ESRD, включают гипогонадизм, непроизвольную потерю
веса, утомляемость и другое.
Ожоги приводят к снижению тестостерона, снижению уровня азота и снижению в минеральной
плотности костной ткани (BMD), это может продолжаться даже в течение одного года после повреждения и связано с ослабленным заживлением раны, возросшим риском заражения, разрушением безжировой массы тела, затрудненной реабилитацией и замедленной реинтеграцией людей, переживших ожоги, в
общество. Катаболические эффекты, инициированные в результате ожога, приводят к значительной непроизвольной потере веса, дополнительно усложняя проблему.
Повреждения спинного мозга (SCI) могут приводить к изменению в секреции или образовании нейротрансмиттеров центральной нервной системы, что в свою очередь может вызвать нарушение в системе
гипоталамус-гипофиз-надпочечники, приводящее к снижению уровня тестостерона и других гормонов.
SCI или другое острое заболевание или травма обычно включает повышенный катаболизм в сочетании с
пониженной анаболической активностью, приводящих к состоянию, которое предрасполагает к потере
безжировой ткани организма. До тех пор пока катаболический процесс не будет прерван, будет продолжаться нарушенная утилизация азота. Эффекты потери безжировой массы тела включают развитие ран и
ослабление механизмов заживления. Из-за плохого питания и истощения по белку в сочетании с неподвижностью, пациенты с повреждением спинного мозга подвержены высокому риску образования пролежней.
Хронические раны могут возникать в результате любого числа состояний, включая диабет, проблемы с кровообращением, неподвижность и другие. Проблема усложняется тем, что, например, при диабете присутствует нейропатия, которая увеличивает риск изъязвления стоп.
Несмотря на то, что существует много способов лечения и терапии для этих состояний, ни один из
них не идеален. Поскольку было показано, что сигнальный путь рецептора андрогена (AR) увеличивает
безжировую мышечную массу, мышечную силу и синтез мышечных белков, и поскольку эти состояния
сопровождаются гипогонадизмом, то молекулы, нацеленные на сигнальный путь AR, могут быть применены при лечении этих заболеваний и/или состояний.
Сущность изобретения
В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение, структура которого
представлена формулой (I)
или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат, полиморф, кристалл, N-оксид, гидрат или любые их сочетания.
В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает S-изомер соединения, имеющего
формулу (I), структура которого представлена формулой S-(I)
или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат, кристалл, N-оксид, гидрат или любые их сочетания.
В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает композицию, включающую соединение, имеющее формулу (I), и/или его производное, изомер, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат, кристалл, гидрат, N-оксид или любые их сочетания. В одном из воплощений композиция включает рацемическую смесь соединения, имеющего формулу I, или в одном из воплощений
композиция включает S-изомер, как описано в этом документе.
В одном из воплощений соединение представляет собой селективный модулятор рецептора андрогена (SARM). В одном из воплощений SARM представляет собой частичный агонист. В одном из воплощений SARM представляет собой тканеспецифичный агонист или, в некоторых воплощениях, ткане-4-
018258
специфичный антагонист.
В одном из воплощений композиции этого изобретения дополнительно включают еще одно терапевтическое средство, которое в одном воплощении представляет собой противораковое средство, иммуномодулирующее средство, средство для лечения диабета, средство для лечения заболевания нервной
системы, средство для лечения заболевания сердечно-сосудистой системы, средство для лечения заболевания желудочно-кишечного тракта, средство для лечения дерматологического заболевания или состояния, противоинфекционное средство, средство для лечения заболевания печени, средство для лечения
заболевания почек, средство для лечения метаболического заболевания, средство для лечения заболевания, вызывающего истощение, средство генной терапии, средство для лечения заболевания эндокринной
системы, витамин, средство для лечения заболевания челюстно-ротового аппарата, средство для лечения
заболевания мочеполовой системы, средство, корректирующее поведение, средство для лечения заболевания дыхательной системы, средство для лечения заболевания гемопоэтической системы, средство для
лечения заболевания глаза или любые их сочетания.
В одном из воплощений другое терапевтическое средство представляет собой антиандроген, антиэстроген, моноклональное антитело, химиотерапевтическое средство, средство, подавляющее иммунитет, или противовоспалительное средство, средство, стимулирующее иммунитет, сульфонилмочевину,
меглитинид, инсулин, бигуанид, тиазолидиндион, или ингибитор альфа-глюкозидазы, адреномиметическое средство, адреноблокирующее средство, холиномиметическое средство, мускариновый блокатор,
ганглиоблокатор, анестетик, обезболивающее средство, средство, воздействующее на нейромышечную
передачу, стимулятор нервной системы, седативное средство, лекарственное средство для лечения нейродегенеративных заболеваний, противоэпилептическое средство, антипсихотическое средство, средство
против наркозависимости, средство против аритмии, средство против стенокардии, вазоактивное лекарственное средство, блокатор кальциевых каналов, антигипертензивное средство, мочегонное средство,
антикоагулянт или фибринолитическое средство, средство, снижающее уровень холестерина, опиоид,
антагонист 5-НТ3-рецептора, адсорбирующее вещество, наполнитель, средство, смягчающее стул или
слабительное средство, очистительное средство, противорвотное средство, рвотное средство, антацидное
средство, антагонист Н2-рецептора, ингибитор протонной помпы, 5-аминосалицилат, простогландин,
глюкокортикостероид, ретиноид, фотохимиотерапевтическое средство, фотодинамическое средство,
аминолевулиновую кислоту, дапсон, пиретрин, пиретроид, талидомид, противомалярийное средство,
противобактериальное средство, противогрибковое средство, противовирусное средство, сульфаниламид, триметоприм, хинолон, оксазолидиноны, антисептик, бета-лактам, аминогликозид, тетрациклин,
хлоамфеникол, макролид, линкозамид, бацитрацин, гликопептид, полимиксин, антипротозойное средство, противоглистное средство, кортизон, колхицин, метотрексат, урсодезоксихолевую кислоту, пеницилламин, витамин, альфа-глюкозидазу, бикарбонат натрия, дифосфонат, биотин, аллопуринол, леводопа,
диазепам, фенобарбитал, галоперидол, фолиевую кислоту, гаптоглобин, карнитин, стероид, каннабиоид,
метоклопрамид, цисаприд, медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, ципрогептадин, сульфат
гидразина, пентоксифиллин, талидомид, антитела к цитокинам, ингибиторы цитокинов, эйкозапентаеновую кислоту, индометацин, ибупрофен, мелатонин, инсулин, гормон роста, кленбутерол, экстракт поджелудочной железы, каберголин, бромкриптин, тироксин, гонадотропин, глюкокортикоид, аналог глюкокортикоида, кортикотропин, метирапон, аминоглутетимид, митотан, кетоконазол, мифепристон, дексаметазон, аналог соматостатина, аналог гонадотропин-рилизинг гормона, лейпролид, гозерелин, антидиуретический гормон, аналог антидиуретического гормона, окситоцин, эстроген, прогестин, специфический модулятор рецептора эстрогена (SERM), лекарственное средство, стимулирующее мускулатуру
матки, лекарственное средство, расслабляющее мускулатуру матки, андроген, антиандроген, простогландин, агонист дофаминового рецептора, блокатор альфа-адренорецептора, анаболический стероид,
успокаивающее средство, антипсихотическое средство, антидепрессант, бета-2 агонист, антихолинэргическое бронхолитическое средство, теофиллин, аминофиллин, недокромил натрия, кромогликат натрия,
антагонист рецептора лейкотриена, кортикостероид, отхаркивающее средство, муколитическое средство,
антигистамин, псевдоэфедрин, ингибитор нейраминидазы, бетаган, бетимол, тимоптик, бетоптик, бетоптик, окупресс, оптипранолол, ксалатан, альфаган, азопт, трузопт, косопт, пилокар, пилаган, пропин, оптикром, акулар, ливостин, аломид, эмадин, патанол, элрекс, дексацидин, макситрол, тобрадекс, блефамид, окуфен, волтарен, профинал, пред форте, эконопред плюс, эфлон, фларекс, инфламаза форте, инфламаза легкая, лотемакс, вексол, политрим, иллотицин, цилоксан, окуфлокс, тобрекс или гарамицин или
любые их сочетания.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ связывания соединения, представляющего собой селективный модулятор рецептора андрогена, с рецептором андрогена, включающий
стадию взаимодействия рецептора андрогена с селективным модулятором рецептора андрогена, соединением, имеющим формулу (I) или его изомером, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим препаратом, полиморфом, кристаллом, гидратом, N-оксидом или любыми их сочетаниями, или с
композицией, включающей то же самое, в количестве, эффективном для связывания соединения, представляющего собой селективный модулятор рецептора андрогена, с рецептором андрогена.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ подавления сперматогенеза у субъек-5-
018258
та, включающий взаимодействие рецептора андрогена субъекта с селективным модулятором рецептора
андрогена, соединением, имеющим формулу (I) или с его изомером, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим препаратом, кристаллом, гидратом, N-оксидом или любыми их сочетаниями,
или с композицией, включающей то же самое, в количестве эффективном для подавления образования
сперматозоидов. В одном из воплощений соединение, имеющее формулу I, представлено структурой по
формуле S-(I)
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ контрацепции у субъекта мужского
пола, включающий стадию введения субъекту селективного модулятора рецептора андрогена, соединения, имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического
изделия, кристалла, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний, или композиции, включающей то же
самое, в количестве эффективном для подавления образования сперматозоидов у субъекта, таким путем
оказывая влияние на контрацепцию у субъекта.
В одном из воплощений соединение, имеющее формулу I, представлено структурой по формуле S(I).
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ гормональной терапии, включающий
стадию взаимодействия рецептора андрогена субъекта с селективным модулятором рецептора андрогена,
соединением, имеющим формулу (I), или его изомером, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим препаратом, кристаллом, гидратом, N-оксидом или любыми их сочетаниями, или с композицией, включающей то же самое, в количестве эффективном для того, чтобы произвести изменения в андроген-зависимом состоянии. В одном из воплощений соединение, имеющее формулу I, представлено
структурой по формуле S-(I).
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, страдающего раком предстательной железы, включающий стадию введения указанному субъекту селективного модулятора рецептора андрогена, соединения, имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, кристалла, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний, или
композиции, включающей то же самое в количестве эффективном для лечения рака предстательной железы у субъекта. В одном из воплощений соединение, имеющее формулу I, представлено структурой по
формуле S-(I)
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ замедления прогрессирования рака
предстательной железы у субъекта, страдающего раком предстательной железы, включающий стадию
введения указанному субъекту селективного модулятора рецептора андрогена, соединения, имеющего
формулу (I) или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, кристалла, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний, или композиции, включающей то же самое в количестве
эффективном для замедления прогрессирования рака предстательной железы у субъекта. В одном из воплощений соединение, имеющее формулу I, представлено структурой по формуле S-(I).
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения нарушения, связанного с
костями, у субъекта, или увеличения костной массы у субъекта, стимуляции формирования костей у
субъекта, при котором вводят эффективное количество соединения, имеющего формулу (I), или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат, кристалл, гидрат, N-оксид или
любые их сочетания, или композицию, включающую то же самое, в количестве эффективном для лечения указанного связанного с костями нарушения. В одном из воплощений соединение, имеющее формулу I, представлено структурой по формуле S-(I).
В соответствии с этим аспектом и в одном из воплощений субъект страдает от остеопороза, остеопении, увеличенной резорбции костей, перелома костей, хрупкости костей, утраты минеральной плотности костей (BMD) или от любых их комбинаций. В одном из воплощений способ увеличивает прочность
кости у указанного субъекта. В одном из воплощений соединение стимулирует или усиливает остеобластогенез или в другом воплощении соединение ингибирует пролиферацию остоекластов. В одном из воплощений соединение, имеющее формулу I, представлено структурой по формуле S-(I).
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения, который уменьшает количество случаев, замедляет прогрессирование, снижает тяжесть или ослабляет симптомы, связанные с нарушением, сопровождающимся мышечным истощением, у субъекта, включающий стадию введения указанному субъекту селективного модулятора рецептора андрогена, соединения, имеющего формулу (I),
или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, кристалла, гидрата, Nоксида или любых их сочетаний, или композиции, включающей то же самое, в количестве эффективном
лечения нарушения, сопровождающегося мышечным истощением, у указанного субъекта. В одном из
воплощений соединение, имеющее формулу I, представлено структурой по формуле S-(I)
В соответствии с этим аспектом и в одном из воплощений мышечное истощение связано с патоло-6-
018258
гией, нарушением, заболеванием или состоянием. В одном из воплощений - это неврологические, инфекционные, хронические или генетические патологии, нарушения, заболевания или состояния. В одном
из воплощений патология, нарушение, заболевание или состояние представляет собой мышечную дистрофию, мышечную атрофию, Х-связанную спинно-бульбарную мышечную атрофию (SBMA), кахексию, недостаточное питание, проказу, диабет, заболевание почек, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), рак, последнюю стадию почечной недостаточности, саркопению, эмфизему, остеомаляцию, ВИЧ-инфекцию, СПИД или кардиомиопатию. В одном из воплощений соединение, имеющее
формулу I, представлено структурой по формуле S-(I).
В одном из воплощений мышечная атрофия представляет собой связанную со старением мышечную атрофию; ухудшение физического состояния из-за мышечной атрофии, связанной с бездеятельностью; или мышечную атрофию, связанную с хронической болью в нижнем отделе спины; ожоги; повреждение или поражение центральной нервной системы (CNS); повреждение или поражение периферической нервной системы; повреждение или поражение спинного мозга; химическое повреждение или поражение; или алкоголизм. В одном из воплощений соединение, имеющее формулу I, представлено структурой по формуле S-(I).
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения для уменьшения тяжести
диабета, снижения случаев возникновения диабета, отсрочки приступов или уменьшения развития патологического процесса при диабете у людей, включающий введение эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического
изделия, кристалла, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний указанному субъекту. В одном из воплощений соединение, имеющее формулу I, представлено структурой, имеющей формулу S-(I).
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения для уменьшения тяжести,
снижения случаев, отсрочки приступов или уменьшения развития патологического процесса толерантности к глюкозе у людей, включающий стадию введения эффективного количества соединения, имеющего
формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, кристалла, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний указанному субъекту.
В одном из воплощений соединение, имеющее формулу I, представлено структурой по формуле S(I).
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения для уменьшения тяжести,
снижения случаев, отсрочки приступов или уменьшения развития патологического процесса при гиперинсуленемии у людей, включающий стадию введения эффективного количества соединения, имеющего
формулу (I) или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, кристалла, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний указанному субъекту.
В одном из воплощений соединение, имеющее формулу I, представлено структурой по формуле S(I).
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения для уменьшения тяжести,
снижения случаев, отсрочки приступов или уменьшения развития патологического процесса резистентности к инсулину у людей, включающий стадию введения эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия,
кристалла, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний указанному субъекту.
В одном из воплощений соединение, имеющее формулу I, представлено структурой по формуле S(I).
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения для уменьшения тяжести,
снижения случаев, отсрочки приступов или уменьшения развития патологического процесса при заболеваниях, связанных с диабетом, включающий стадию введения эффективного количества соединения,
имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, кристалла, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний указанному субъекту. В одном из воплощений соединение, имеющее формулу I, представлено структурой по формуле S-(I).
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения для уменьшения тяжести,
снижения случаев, отсрочки приступов или уменьшения развития патологического процесса при жировом метаморфозе печени у людей, включающий стадию введения эффективного количества соединения,
имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, кристалла, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний указанному субъекту. В одном из воплощений соединение, имеющее формулу I, представлено структурой по формуле S-(I).
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения для уменьшения тяжести,
снижения случаев, отсрочки приступов или замедления развития патологического процесса при сердечно-сосудистом заболевании у людей, включающий стадию введения эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического
изделия, кристалла, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний указанному субъекту. В одном из воплощений соединение, имеющее формулу I, представлено структурой по формуле S-(I).
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения для уменьшения тяжести,
снижения случаев, отсрочки приступов или замедления развития патологического процесса при кахексии
-7-
018258
у субъекта, включающий стадию введения эффективного количества соединения этого изобретения или
его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, кристалла, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний указанному субъекту. В одном из воплощений соединение, имеющее формулу I, представлено структурой по формуле S-(I).
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения заболевания или состояния
глаза субъекта, включающий стадию введения эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, кристалла, Nоксида, гидрата или любых их сочетаний указанному субъекту. В одном из воплощений заболевание или
состояние глаза включает синдром Шегрена или ксерофтальмию.
В одном из воплощений соединение, имеющее формулу I, представлено структурой по формуле S(I).
В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает способ снижения массы жира у субъекта, включающий стадию введения эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), или
его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, кристалла, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний указанному субъекту.
В одном из воплощений соединение, имеющее формулу I, представлено структурой по формуле S(I).
В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает способ увеличения безжировой массы у субъекта, включающий стадию введения эффективного количества соединения, имеющего формулу
(I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, кристалла, Nоксида, гидрата или любых их сочетаний указанному субъекту.
В одном из воплощений соединение, имеющее формулу I, представлено структурой по формуле S(I)).
В другом воплощении это изобретение обеспечивает способ подавления сперматогенеза; контрацепции у лиц мужского пола; гормональную терапию; лечение рака предстательной железы; замедление
прогрессирования рака предстательной железы; лечение нарушения, связанного с костями, у субъекта,
или увеличение костной массы у субъекта и/или стимуляцию формирования кости у субъекта; лечение,
которое уменьшает количество случаев, замедляет прогрессирование, снижает тяжесть или ослабляет
симптомы, связанные с мышечной атрофией; лечение, которое уменьшает тяжесть, снижает случаи, приводит к отсрочке приступов или уменьшает развитие патологического процесса при диабете; лечение,
которое уменьшает тяжесть, снижает случаи, приводит к отсрочке приступов или уменьшает развитие
патологического процесса при толерантности к глюкозе; лечение, которое уменьшает тяжесть, снижает
случаи, приводит к отсрочке приступов или уменьшает развитие патологического процесса при гиперинсуленемии; лечение, которое уменьшает тяжесть, снижает случаи, приводит к отсрочке приступов или
уменьшает развитие патологического процесса при резистентности к инсулину; лечение, которое уменьшает тяжесть, снижает случаи заболевания, приводит к отсрочке приступов или уменьшает развитие патологического процесса при заболеваниях, связанных с диабетом; лечение, которое уменьшает тяжесть,
снижает случаи, приводит к отсрочке приступов или уменьшает развитие патологического процесса при
жировом метаморфозе печени; лечение, которое уменьшает тяжесть, снижает случаи, приводит к отсрочке приступов или уменьшает развитие патологического процесса при сердечно-сосудистом заболевании;
лечение, которое уменьшает тяжесть, снижает случаи, приводит к отсрочке приступов или уменьшает
развитие патологического процесса при кахексии; лечение заболевания или состояния глаза; снижение
жировой массы; или увеличение безжировой массы у субъекта, включающий стадию введения эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой
соли, фармацевтического изделия, кристалла, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний субъекту, как
описано в этом документе.
В соответствии с этими аспектами изобретения и в одном из воплощений соединение, имеющее
формулу I, представлено структурой по формуле S-(I).
Перечень фигур
Настоящее изобретение станет более понято и оценено по достоинству более полно в следующем
подробном описании, взятом в сочетании с прилагаемыми чертежами, в которых фиг.1 - схемы синтеза
для получения соединения, имеющего формулу (I). Фиг. 1А представляет собой схему синтеза для получения (S)-энантиомера соединения, имеющего формулу (I) (S-(I)). Фиг. 1В представляет собой схему
синтеза для получения (R) энантиомера соединения, имеющего формулу (I) (R- (I)). Фиг. 1С представляет собой схему синтеза для получения (S)-энантиомера соединения, имеющего формулу (I) (S-(I)), включающую интермедиат оксиран. Фиг. 1D представляет собой схему синтеза для получения (R) энантиомера соединения, имеющего формулу (I) (R-(I)), включающую интермедиат оксиран. Фиг. 1E представляет
собой схему синтеза для получения (S)-энантиомера соединения, имеющего формулу (I) (S-(I)), включающую присоединение В-кольца перед присоединением А-кольца. Фиг. 1F представляет собой схему
синтеза для получения (R) энантиомера соединения, имеющего формулу (I) (R-(I)), включающую присоединение В-кольца перед присоединением А-кольца. Фиг. 1G представляет собой схему синтеза для
получения (S)-энантиомера соединения, имеющего формулу (I) (S-(I)), с помощью интермедиата 2-8-
018258
трибромметил-[1,3]диоксолан-4-она и применяя присоединение В-кольца перед присоединением Акольца. Фиг. 1H представляет собой схему синтеза для получения (R) энантиомера соединения, имеющего формулу (I) (R-(I)), с помощью интермедиата 2-трибромметил-[1,3]диоксолан-4-она и применяя присоединение В-кольца перед присоединением А-кольца. Фиг. 1I представляет собой схему синтеза для
получения рацемической смеси соединения, имеющего формулу (I), с применением интермедиата оксазолидиндиона и присоединением В-кольца перед А-кольцом. Фиг. 1J представляет собой схему синтеза
для получения рацемической смеси соединения, имеющего формулу (I), с применением интермедиата
оксирана и присоединением А-кольца перед В-кольцом. Фиг. 1К представляет собой схему синтеза для
крупномасштабного получения (S)-энантиомера соединения, имеющего формулу (I) (S-(I)). Фиг. 1L
представляет собой схему синтеза для крупномасштабного получения (S)-энантиомера соединения,
имеющего формулу (I) (S-(I)), с применением интермедиата оксирана.
Фиг. 2 - влияние S-(III) на трансактивацию рецептора стероидного гормона (по типу агониста).
Фиг. 3 - влияние S-(III) на трансактивацию рецептора стероидного гормона (по типу антагониста).
Фиг. 4 - влияние S-(II) на трансактивацию рецептора стероидного гормона (по типу агониста).
Фиг. 5 - влияние S-(II) на трансактивацию рецептора стероидного гормона (по типу антагониста).
Фиг. 6 - влияние S-(I) на трансактивацию рецептора стероидного гормона (по типу агониста).
Фиг. 7 - влияние S-(I) на трансактивацию рецептора стероидного гормона (по типу антагониста).
Фиг. 8 - анаболическая и андрогенная активность соединения, имеющего формулу (I).
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
В последующем подробном описании с целью обеспечить полное понимание изобретения будет изложен ряд особых деталей. Однако специалистам в этой области техники следует понимать, что на практике настоящее изобретение может быть применено без этих особых деталей. В других случаях хорошо
известные способы, методики и компоненты не будут подробно описаны, для того чтобы не затруднить
понимание настоящего изобретения.
Это изобретение обеспечивает в одном из воплощений замещенный ациланилид, который характеризуется структурой, имеющей формулу I. В одном из воплощений соединение представляет собой
SARM. В одном из воплощений соединение полезно при лечении разнообразных состояний или заболеваний, включая, в числе прочего, пероральную тестостероновую заместительную терапию, мужскую
контрацепцию, поддержание полового влечения у женщин, остеопороз, лечение рака предстательной
железы и/или диагностической визуализации рака предстательной железы. В некоторых воплощениях
соединения этого изобретения представляют собой нестероидные лиганды для AR и проявляют андрогенную и/или анаболическую активность. В некоторых воплощениях соединения представляют собой
частичные агонисты или частичные антагонисты, обладающие тканеспецифичностью. В некоторых воплощениях соединения представляют собой полные агонисты или полные антагонисты, обладающие
тканеспецифичностью, которые в некоторых воплощениях применяют для тканеселективных андрогенных и/или анаболических эффектов. Эти средства могут быть активными по отдельности или в сочетании с прогестинами или эстрогенами, или другими средствами, как описано в этом документе. В других
воплощениях средства представляют собой агонисты, антагонисты, частичные агонисты или частичные
антагонисты.
В некоторых воплощениях это изобретение обеспечивает соединения, которые полезны при андрогенной заместительной терапии (ART), полезной для а) улучшения композиции тела; b) увеличения минеральной плотности костной ткани (BMD); с) увеличения костной массы; d) увеличения прочности кости; е) улучшения функции костей; f) снижения риска переломов; g) увеличения мышечной силы; h) увеличения функции мышц; i) улучшения выносливости к физической нагрузке; j) усиления либидо; k)
улучшения сексуального поведения; и/или l) улучшения настроения и/или m) улучшения когнитивной
функции.
В некоторых воплощениях это изобретение обеспечивает способы синтеза для получения SARM
соединения этого изобретения. В некоторых воплощениях изобретение обеспечивает композиции, включающие соединения селективного андрогенного модулятора или их применение для связывания AR, модулирования сперматогенеза, формирования и/или резорбции костей, лечения мышечной атрофии или
заболеваний, связанных с мышечной атрофией, лечения рака предстательной железы, и/или обеспечивая
гормональную терапию для андрогензависимых состояний.
В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение, структура которого
представлена формулой (I)
или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат, полиморф, кристалл, N-оксид, гидрат или любые их сочетания.
В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает S-изомер соединения, имеющего
-9-
018258
формулу (I), структура которого представлена формулой S-(I)
или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат, полиморф, кристалл, Nоксид, гидрат или любые их сочетания.
В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает R-изомер соединения, имеющего
формулу (I), структура которого представлена формулой R-(I)
или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат, полиморф, кристалл, Nоксид, гидрат или любые их сочетания.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает аналог соединения, имеющего формулу (I).
В другом воплощении это изобретение обеспечивает производное соединения, имеющего формулу (I). В
другом воплощении это изобретение обеспечивает метаболит соединения, имеющего формулу (I). В другом воплощении это изобретение обеспечивает фармацевтически приемлемую соль соединения, имеющего формулу (I). В другом воплощении это изобретение обеспечивает фармацевтический препарат соединения, имеющего формулу (I). В другом воплощении это изобретение обеспечивает гидрат соединения, имеющего формулу (I). В другом воплощении это изобретение обеспечивает N-оксид соединения,
имеющего формулу (I). В другом воплощении это изобретение обеспечивает полиморф соединения,
имеющего формулу (I). В другом воплощении это изобретение обеспечивает кристалл соединения,
имеющего формулу (I). В другом воплощении это изобретение обеспечивает примесь соединения,
имеющего формулу (I). В другом воплощении это изобретение обеспечивает комбинацию любого из
следующих: аналога, производного, метаболита, изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, полиморфа, кристалла, примеси, гидрата, N-оксида соединения, имеющего формулу
(I).
В некоторых воплощениях термин "изомер" включает, но не ограничивается, оптическими изомерами и аналогами, структурными изомерами и аналогами, конформационными изомерами и аналогами и
им подобными. В одном из воплощений термин "изомер" охватывает оптические изомеры описанных
соединений. Специалистами в этой области техники будет по достоинству оценено то, что соединения
настоящего изобретения содержат по меньшей мере один хиральный центр. Следовательно, соединения,
примененные в способах настоящего изобретения, могут существовать и могут быть выделены в оптически-активной или рацемической форме. Некоторые соединения также могут обладать полиморфизмом.
Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает любую рацемическую, оптически-активную,
полиморфную или стереоизомерную форму или их смеси, эта форма обладает свойствами полезными
при лечении имеющих отношение к андрогенам состояний, описанных в этом документе. В одном из
воплощений соединения представляют собой чистые (R)-изомеры. В другом воплощении соединения
представляют собой чистые (S)-изомеры. В другом воплощении SARM представляют собой смесь (R) и
(S)-изомеров. В другом воплощении SARM представляют собой рацемическую смесь, включающую равное количество (R) и (S)-изомеров. В этой области техники хорошо известно, как получить оптическиактивную форму (например, путем разделения рацемической формы с помощью методов перекристаллизации, с помощью синтеза из оптически-активных исходных материалов, с помощью хирального синтеза
или с помощью хроматографического разделения с применением хиральной стационарной фазы).
В другом воплощении SARM представляют собой смесь (R)- и (S)-изомеров. В другом воплощении
смесь включает 60% (R)-изомера и 40% (S)-изомера. В другом воплощении смесь включает 40% (R)изомера и 60% (S)-изомера. В другом воплощении смесь включает 70% (R)-изомера и 30% (S)-изомера. В
другом воплощении смесь включает 30% (R)-изомера и 70% (S)-изомера. В другом воплощении смесь
включает 80% (R)-изомера и 20% (S)-изомера. В другом воплощении смесь включает 20% (R)-изомера и
80% (S)-изомера. В другом воплощении смесь включает 90% (R)-изомера и 10% (S)-изомера. В другом
воплощении смесь включает 10% (R)-изомера и 90% (S)-изомера.
В одном из воплощений соединения этого изобретения представляют собой SARM. В одном из воплощений соединения этого изобретения связывают ядерный рецептор гормона, такой как, например,
рецептор эстрогена, рецептор прогестерона или глюкокортикоидный рецептор.
В одном из воплощений это изобретение охватывает применение различных оптических изомеров
соединения SARM. Специалистами в этой области техники будет по достоинству оценено то, что соединения настоящего изобретения содержат по меньшей мере один хиральный центр. Следовательно, соединения, примененные в способах настоящего изобретения, могут существовать и могут быть выделены
- 10 -
018258
в оптически-активной или рацемической форме. Некоторые соединения также могут обладать полиморфизмом. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает любую рацемическую, оптическиактивную, полиморфную или стереоизомерную форму или их смеси, эта форма обладает свойствами полезными при лечении имеющих отношение к андрогенам состояний, описанных в этом документе. В одном из воплощений соединения представляют собой чистые (R)-изомеры. В другом воплощении соединения представляют собой чистые (S)-изомеры. В другом воплощении соединения представляют собой
смесь (R)- и (S)-изомеров. В другом воплощении соединения представляют собой рацемическую смесь,
включающую равное количество (R)- и (S)-изомеров. В этой области техники хорошо известно, как получить оптически-активные формы (например, путем разделения рацемической формы с помощью методов перекристаллизации, с помощью синтеза из оптическиактивных исходных материалов, с помощью
хирального синтеза или с помощью хроматографического разделения с применением хиральной стационарной фазы).
Изобретение включает "фармацевтически приемлемые соли" соединения этого изобретения, которые могут быть получены в реакции соединения этого изобретения с кислотой или основанием.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли аминов, имеющих формулу I, могут быть получены из неорганической кислоты или из органической кислоты. В одном из воплощений примеры неорганических солей аминов представляют собой бисульфаты, бораты, бромиды, хлориды, полусульфаты,
гидроброматы, гидрохлораты, 2-гидроксиэтилсульфонаты (гидроксиэтансульфонаты), иодаты, иодиды,
изотионаты, нитрат, персульфаты, фосфаты, сульфаты, сульфаматы, сульфанилаты, сульфоновые кислоты (алкилсульфонаты, арилсульфонаты, галогензамещенные алкилсульфонаты, галогензамещенные
арилсульфонаты), сульфонаты и тиоцианаты.
В одном из воплощений примеры органических солей аминов включают алифатические, циклоалифатические, ароматические, аралифатические, гетероциклические, карбоновые и сульфоновые органические кислоты, примеры которых представляют собой ацетаты, аргинины, аспартаты, аскорбаты, адипаты,
антранилат, алифатические карбоксилаты, замещенные алифатические карбоксилаты, альгинаты, бензолсульфонаты, бензоаты, бисульфаты, бутираты, бикарбонаты, битартраты, карбоксилат, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклогексилсульфаматы, циклопентанпропионаты, эдетаты кальция, камсилаты, карбонаты, клавуланаты, циннаматы, дикарбоксилаты, диглюконаты, додецилсульфонаты, дигидрохлориды, деканоаты, энантаты, этансульфонаты, эдетаты, эдисилаты, эстолаты, эсилаты, фумараты,
формиаты, фториды, галактуронат, глюконаты, глутаматы, гликолаты, глюкораты, глюкогептаноаты,
глицерофосфаты, глюцептаты, гликоллиларсанилаты, глутараты, глутамат, гептаноаты, гексаноаты, гидроксималеаты, гидроксикарбоновые кислоты, гексилрезорцинаты, гидроксибензоаты, гидроксинафтоаты,
соли плавиковой кислоты, лактаты, лактобионаты, лаураты, малаты, малеаты, метиленбис(бетаоксинафтоаты), малонаты, манделаты, месилаты, метансульфонаты, метилбромиды, метилнитраты, метилсульфонаты, монокалиевые малеаты, мукаты, монокарбоксилаты, митраты, нафталинсульфонаты, 2нафталинсульфонаты, никотинаты, напсилаты, N-метилглюкамины, оксалаты, октаноаты, олеаты, памоаты, фенилацетаты, пикраты, фенилбензоаты, пивалаты, пропионаты, фталаты, фенилацетат, пектинаты,
фенилпропионаты, пальмитаты, пантотенаты, полигалактураты, пируваты, квинаты, салицилаты, сукцинаты, стеараты, сульфанилаты, субацетаты, тартраты, теофиллинацетаты, п-толуолсульфонаты (тосилаты), трифторацетаты, терефталаты, таннаты, теоклаты, тригалогенацетаты, триэтиодид, трикарбоксилаты, ундеканоаты или валераты.
В одном из воплощений примеры неорганических солей карбоновых кислот или фенолов включают
соли аммония, щелочных металлов, включая литий, натрий, калий, цезий; щелочно-земельных металлов,
включая кальций, магний, алюминий; цинк, барий, хлорины или четвертичные аммонии.
В другом воплощении примеры органических солей карбоновых кислот или фенолов включают аргинин, органические амины, включая алифатические органические амины, алициклические органические
амины, ароматические органические амины, бензатины, т-бутиламины, бенетамины (N-бензилфенэтиламин), дициклогексиламины, диметиламины, диэтаноламины, этаноламины, этилендиамины, гидрабамины, имидазолы, лизины, метиламины, мегламины, N-метил-D-глюкамины, N,N'-дибензилэтилендиамины, никотинамиды, органические амины, орнитины, пиридины, пиколины, пиперазины,
прокаин, трис(гидроксиметил)метиламины, триэтиламины, триэтаноламины, триметиламины, трометамины или мочевины.
В одном из воплощений соли могут быть получены традиционными способами, таким как реакция
со свободным основанием или свободной кислотой с образованием продукта с одним или несколькими
эквивалентами соответствующей кислоты или основания в растворителе или среде, в которых соль нерастворима или в растворителе, таком как вода, который удаляют при пониженном давлении или с помощью сублимационной сушки или путем замены ионов существующей соли на другой ион с помощью
подходящий ионообменной смолы.
В одном из воплощений изобретение также включает N-оксиды амино-заместителей соединения,
описанных в этом документе. К тому же, могут быть получены сложные эфиры фенольных соединений с
алифатическими и ароматическими карбоновыми кислотами, например сложные эфиры уксусной кислоты и бензойной кислоты.
- 11 -
018258
"Алкильная" группа означает, в одном из воплощений, насыщенный алифатический углеводород,
включая алкильные группы с неразветвленной цепью, разветвленной цепью и циклические алкильные
группы. В одном из воплощений алкильная группа имеет 1-12 углеродов. В другом воплощении алкильная группа имеет 1-7 углеродов. В другом воплощении алкильная группа имеет 1-6 углеродов. В другом
воплощении алкильная группа имеет 1-4 углерода. Алкильная группа может быть незамещенная или замещенная одной или несколькими группами, которые выбирают из галогена, гидрокси-, алкокси-, карбонильной, амидо-, алкиламидо-, диалкиламидо-, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, карбоксильной, тио- и тиоалкильной группы. В одном из воплощений алкильная группа представляет собой
СН3.
"Алкенильная" группа означает в другом воплощении ненасыщенный углеводород, включая группы
с неразветвленной цепью, группы с разветвленной цепью и циклические группы, имеющие одну или несколько двойных связей. Алкенильная группа может иметь одну двойную связь, две двойные связи, три
двойные связи и т.д. Примеры алкенильных групп представляют собой этенил, пропенил, бутенил, циклогексенил и т.д. В одном из воплощений алкиленовая группа имеет 1-12 углеродов. В другом воплощении алкиленовая группа имеет 1-7 углеродов. В другом воплощении алкиленовая группа имеет 1-6 углеродов. В другом воплощении алкиленовая группа имеет 1-4 углерода. Алкенильная группа может быть
незамещенной или замещенной одной или несколькими группами, которые выбирают из галогена, гидрокси-, алкокси-, карбонильной, амидо-, алкиламидо-, диалкиламидо-, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, карбоксильной, тио- и тиоалкильной группы.
"Галогеналкильная" группа означает алкильную группу, такую как была определена выше, которая
замещена одним или несколькими атомами галогенов, в одном воплощении F, в другом воплощении Cl, в
другом воплощении Br, в другом воплощении I.
"Арильная" группа означает ароматическую группу, имеющую по меньшей мере одну карбоциклическую ароматическую группа или гетероциклическую ароматическую группу, которая может быть незамещенной или замещенной одной или несколькими группами, которые выбирают из галогена, галогеналкила, гидрокси, алкокси-, карбонильной, амидо-, алкиламидо-, диалкиламидо-, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, карбокси- или тио- или тиоалкильной группы. Неограничивающие примеры
арильных колец представляют собой фенил, нафтил, пиранил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиразолил, пиридинил, фуранил, тиофенил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил и им подобные. В одном из
воплощений арильная группа представляет собой 4-8-членное кольцо. В другом воплощении арильная
группа представляет собой 4-12-членное кольцо (кольца). В другом воплощении арильная группа представляет собой 6-членное кольцо. В другом воплощении арильная группа представляет собой 5-членное
кольцо. В другом воплощении арильная группа представляет собой 2-4 систему конденсированных колец.
"Гидроксильная" группа означает ОН-группу. Специалисту понятно в этой области техники, что если Т представляет собой OR, то R не представляет собой ОН.
В одном из воплощений термин "галоген" означает в одном воплощении F, в другом воплощении
Cl, в другом воплощении Вr, в другом воплощении I. "Арилалкильная" группа означает в другом воплощении связанную с арилом алкильную группу, в которой алкил и арил такие же, как были определены
выше. Пример арилалкильной группы представляет собой бензильную группу.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает соединение, имеющее формулу I, и/или, аналог, производное, изомер, метаболит, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат,
гидрат, N-оксид, предшественник лекарственного средства, полиморф, примесь или кристалл или их
комбинации. В одном из воплощений это изобретение обеспечивает аналог соединения. В еще одном
воплощении это изобретение обеспечивает производное соединения. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает изомер соединения. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает метаболит соединения. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает фармацевтически приемлемую соль соединения. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает фармацевтический
препарат соединения. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает гидрат соединения. В еще
одном воплощении это изобретение обеспечивает N-оксид соединения. В еще одном воплощении это
изобретение обеспечивает предшественник лекарственного средства соединения. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает полиморф соединения. В еще одном воплощении это изобретение
обеспечивает кристалл соединения. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает примесь
соединения. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает композицию, включающую соединение, такое как описано в этом документе, или в еще одном воплощении комбинацию аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, гидрата,
N-оксида, предшественника лекарственного средства, полиморфа, примеси или кристалла соединения
настоящего изобретения.
Изобретение также включает N-оксиды аминозаместителей соединений, описанных в этом документе.
Это изобретение обеспечивает производные соединения. В одном из воплощений "производные"
включают, но не ограничиваются производными простых эфиров, производными кислот, производными
- 12 -
018258
амидов, производными сложных эфиров и им подобными. В еще одном воплощении это изобретение
дополнительно включает гидраты соединения.
В одном из воплощений "гидрат" включает, но не ограничивается полугидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат и им подобные.
Это изобретение обеспечивает, в других воплощениях, метаболиты соединения. В одном из воплощений "метаболит" означает любое соединение, которое получается из другого соединения в метаболизме или с помощью метаболического процесса.
Это изобретение обеспечивает, в других воплощениях, фармацевтические препараты соединения.
Термин "фармацевтический препарат" означает, в других воплощениях, композиции, подходящие для
фармацевтического применения (фармацевтические композиции), например, такие как описаны в этом
документе.
В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способ получения соединения, имеющего
формулу I. В одном из воплощений первая стадия в таком способе включает то, что приведено на схеме
ниже:
Фиг. 1K и 1L обеспечивают одно из воплощений способа получения путем крупномасштабного
синтеза, соединения, имеющего формулы S-(I).
В одном из воплощений SARM соединение, имеющее формулу I, может быть получено с помощью
способов, приведенных в этом документе в качестве примеров, и известных специалисту в этой области
техники.
В одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения, структура которого представлена формулой (I), как показано на фигуре 1 и в примере 1
В еще одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ получения (S)-энантиомера
соединения, структура которого представлена формулой (I)
причем указанный способ включает стадии: а) соединения амина, имеющего формулу 17:
с карбоновой кислотой, имеющей формулу R-18
в присутствии конденсирующего агента, для получения амида, имеющего формулу R-19
b) реакцию амида, имеющего формулу R-19, с соединением, имеющим формулу 20
для получения соединения, имеющего формулу S-(I).
В одном из воплощений соединение R-18 стадии (а) реагирует с соединяющим агентом до добавления соединения, имеющего формулу 17.
- 13 -
018258
Фиг. 1А и пример 1 обеспечивают одно из воплощений способа получения соединения, имеющего
формулу S-(I).
В еще одном воплощении условия стадии (b) способа, изложенного выше в этом документе, могут
включать карбонат калия, карбонат натрия или карбонат цезия или иное основание, подходящее для этой
реакции, применяя 2-пропанол, THF или метилэтилкетон в качестве растворителя, необязательно с переходным катализатором, ВТВАС (бензилтрибутиламмоний хлоридом) или другими подходящий веществами.
В еще одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ получения (R) энантиомера
соединения, структура которого представлена формулой R-(I)
причем указанный способ включает стадии:
а) присоединения амина, имеющего формулу 17
к карбоновой кислоте, имеющей формулу S-18
в присутствии конденсирующего агента, для получения амида, имеющего формулу S-19
b) реакции амида, имеющего формулу S-19 с соединением, имеющим формулу 20
для получения соединения R-(I).
В одном из воплощений соединение S-18 стадии (а) реагирует с соединяющим веществом до добавления соединения, имеющего формулу 17.
Фиг. 1В показывает одно из воплощений такого способа получения соединения, имеющего формулу R-(I).
В еще одном воплощении условия стадии (b) способа, изложенного выше в этом документе, могут
включать карбонат калия, карбонат натрия или карбонат цезия, или иное основание, подходящее для
этой реакции, применяя 2-пропанол, THF или метилэтилкетон в качестве растворителя, необязательно с
переходным катализатором, ВТВАС (бензилтрибутиламмоний хлоридом) или другим подходящим веществом.
В еще одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ получения (S)-энантиомера,
соединения, структура которого представлена формулой S-(I)
причем указанный способ включает стадии: а) соединения амина, имеющего формулу 17:
с карбоновой кислотой, имеющей формулу R-18
- 14 -
018258
в присутствии конденсирующего агента, для получения амида, имеющего формулу R-19
и b) реакции амида, имеющего формулу R-19, с основанием в форме оксирана S-21
и с) реакции оксирана, имеющего формулу S-21, с соединением, имеющим формулу 20:
для получения соединения S-(I).
В одном из воплощений, в соответствии с которым соединение R-18 стадии (а) реагирует с соединяющим веществом перед добавлением соединения, имеющего формулу 17.
Фиг. 1С показывает воплощение такого способа получения соединения, имеющего формулу S-(I).
В еще одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ получения (R) энантиомера
соединения, структура которого представлена формулой R-(I)
причем указанный способ включает стадии: а) соединения амина, имеющего формулу 17
с карбоновой кислотой, имеющей формулу S-18
в присутствии конденсирующего агента, для получения амида, имеющего формулу S-19
b) реакции амида, имеющего формулу S-19, с основанием в форме оксирана R-21
и с) реакции оксирана, имеющего формулу R-21, с соединением, имеющим формулу 20
для получения соединения R-(I).
В одном из воплощений, в соответствии с которым соединение S-18 стадии (а) реагирует с конденсирующим агентом до добавления соединения, имеющего формулу 17.
Фигура 1D показывает воплощение такого способа получения соединения, имеющего формулу R(I).
В еще одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ получения (S)-энантиомера
- 15 -
018258
соединения, структура которого представлена формулой S-(I)
причем указанный способ включает стадии: а) реакции кольца, имеющего формулу S-22
с соединением 20
для получения соединения, имеющего формулу R-23
и раскрытие кольца соединения, имеющего формулу R-23, для получения соединения, имеющего
формулу S-24
и присоединение карбоновой кислоты, соединения, имеющего формулу S-24, к амину, имеющему
формулу 17
для получения соединения, имеющего формулу S-(I).
Фиг. 1E показывает воплощение такого способа получения соединения, имеющего формулу S-(I).
В еще одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ получения (R) энантиомера
соединения, структура которого представлена формулой R-(I)
причем указанный способ включает стадии: а) реакции кольца, имеющего формулу R-22
с соединением 20
для получения соединения, имеющего формулу S-23;
- 16 -
018258
раскрытие кольца соединения, имеющего формулу S-23, для получения соединения, имеющего
формулу R-24:
и присоединение карбоновой кислоты, соединения, имеющего формулу R-24, к амину, имеющему
формулу 17
для получения соединения, имеющего формулу R-(I).
Фиг. 1F показывает воплощение такого способа получения соединения, имеющего формулу R-(I).
В еще одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ получения (S)-энантиомера,
соединения, структура которого представлена формулой S-(I)
причем указанный способ включает стадии:
а) реакцию карбоновой кислоты, имеющей формулу R-18
с трибромацетальдегидом для получения соединения, имеющего формулу R-25
реакцию производного диоксалана R-25 с соединением, имеющим формулу 20
для получения соединения, имеющего формулу R-26
b) раскрытие кольца соединения, имеющего формулу R-26, для получения соединения, имеющего
формулу S-24
- 17 -
018258
и присоединение карбоновой кислоты, соединения, имеющего формулу S-24 к амину, имеющему
формулу 17
для получения соединения, имеющего формулу S-(I)
Фиг. 1G показывает воплощение такого способа получения соединения, имеющего формулу S-(I).
В еще одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ получения (R) энантиомера,
соединения, структура которого представлена формулой R-(I)
причем указанный способ включает стадии:
а) реакцию карбоновой кислоты, имеющей формулу S-18
с трибромацетальдегидом для получения соединения, имеющего формулу S-25
реакцию производного диоксалана S-25 с соединением, имеющим формулу 20
для получения соединения, имеющего формулу S-26
раскрытие кольца соединения, имеющего формулу S-26, для получения соединения, имеющего
формулу R-24
и присоединение карбоновой кислоты, соединения, имеющего формулу R-24, к амину, имеющему
формулу 17
для получения соединения, имеющего формулу R-(I).
Фиг. 1Н показывает воплощение такого способа получения соединения, имеющего формулу R-(I).
В еще одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ получения рацемической
смеси соединения, структура которого представлена формулой (I)
причем указанный способ включает стадии:
- 18 -
018258
а) реакции соединения, имеющего формулу 24
с соединением, имеющим формулу 27
в которой Р выбирают из изоцианата (NCO) или изотиоцианата (NCS) для получения соединения,
имеющего формулу 28а или 28b, соответственно
b) раскрытие кольца оксазолидиндиона или кольца 2-тиооксооксазолид-4-она, имеющего формулу
28а или 28b, в присутствии основания для получения соединения, имеющего формулу (I).
Фиг. 1I показывает воплощение такого способа получения рацемической смеси соединения, имеющего формулу (I).
В еще одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ получения рацемической
смеси соединения, структура которого представлена формулой (I)
причем указанный способ включает стадии: а) хлорирования метакриловой кислоты
b) присоединения 3-циано-4-трифторметиланилина, имеющего формулу 17, к метакрилоилхлориду
для получения амида, имеющего формулу 29
с) окисления амида, имеющего формулу 29, для получения оксирана, имеющего формулу
и d) реакции оксирана, имеющего формулу 21, с соединением, имеющим формулу 20,
для получения соединения, имеющего формулу (I).
В еще одном воплощении окисление амида, имеющего формулу 29 стадии (с), включает озон. В
еще одном воплощении окислитель представляет собой пероксикислоту, например перуксусную кислоту, (СН3СОООН). В еще одном воплощении окислитель представляет собой мета-хлорпербензойную
кислоту (м-СРВА). В еще одном воплощении окислитель представляет собой магний монопероксифтале- 19 -
018258
вую кислоту (ММРР). В еще одном воплощении окислитель представляет собой перекись водорода совместно с каталитическими количествами (1,0-0,1 мол.%) солей марганца(2+).
Фигура 1J показывает воплощение способа получения рацемического соединения, имеющего формулу (I).
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ получения чистых энантиомеров соединения этого изобретения, включающий стадии а) получения рацемической смеси соединения этого
изобретения; и b) выделения чистых соединений этого изобретения из их рацемической смеси.
В одном из воплощений выделение оптически-активного (R)-изомера или (S)-энантиомера из рацемического соединения этого изобретения включает применение кристаллизации. В еще одном воплощении кристаллизация включает дифференциальную кристаллизацию энантиомеров. В еще одном воплощении кристаллизация включает дифференциальную кристаллизацию диастереомерный солей (виннокаменных солей или хининовых солей). В еще одном воплощении кристаллизация включает дифференциальную кристаллизацию хиральных вспомогательных производных (ментоловые сложные эфиры, и
т.д.). В еще одном воплощении выделение оптически-активного (R)-изомера или (S)-энантиомера из рацемического соединения этого изобретения включает реакцию рацемической смеси с другой хиральной
группой, с образованием диастереомерной смеси, с последующим выделением диастереомеров и удалением дополнительной хиральной группы с получением чистых энантиомеров. В еще одном воплощении
выделение оптически-активного (R)-изомера или (S)-энантиомера, из рацемических смесей соединения
этого изобретения включает хиральный синтез. В еще одном воплощении выделение оптическиактивного (R)-изомера или (S)-энантиомера, из рацемической смеси соединения этого изобретения
включает биологическое разрушение. В еще одном воплощении выделение оптически-активного (R)изомера или (S)-энантиомера, из рацемической смеси соединения этого изобретения включает энзиматическое разрушение. В еще одном воплощении выделение оптически-активного (R)-изомера или (S)энантиомера, из рацемической смеси соединения этого изобретения включает хроматографическое выделение с применением хиральной стационарной фазы. В еще одном воплощении выделение оптическиактивного (R)-изомера или (S)-энантиомера, из рацемической смеси соединения этого изобретения
включает аффинную хроматографию. В еще одном воплощении выделение оптически-активного (R)изомера или (S)-энантиомера из рацемической смеси соединения этого изобретения включает капиллярный электрофорез. В еще одном воплощении выделение оптически-активного (R)-изомера или (S)энантиомера из рацемической смеси соединения этого изобретения включает образование группы сложного эфира гидроксильной группы хирального углерода с оптически-активной кислотой, например с (-)камфановой кислотой, выделение диастереомеров сложных эфиров, полученных таким способом, с помощью фракционной кристаллизации или предпочтительно, с помощью флэш-хроматографии, и затем
гидролиза каждого выделенного сложного эфира до спирта.
В еще одном воплощении чистоту и селективность энантиомера, полученного с помощью способа
этого изобретения или с помощью хирального разделения рацемической смеси этого изобретения, определяют с помощью HPLC-анализа.
В еще одном воплощении способ дополнительно включает стадию превращения соединения,
имеющего формулу I, в его аналог, изомер, метаболит, производное, фармацевтически приемлемую соль,
фармацевтический препарат, N-оксид, гидрат или любые их сочетания.
В соответствии с этим аспектом изобретения и в одном из воплощений реагент, применяемый для
реакции с производным амида, например, с соединением, имеющим формулу 19, и с фенольным производным, таким как, например, 20, применяют в присутствии основания. Может быт применено любое
подходящее основание, которое будет отнимать водород от ХН-группы (например, от фенольной части
молекулы, если X представляет собой О) и делать присоединение возможным. Неограничивающие примеры оснований представляют собой карбонаты, такие как карбонаты щелочных металлов, например,
карбонат натрия (Na2CO3), карбонат калия (K2CO3) и карбонат цезия (Cs2CO3); бикарбонаты, такие как
бикарбонаты щелочных металлов, например бикарбонат натрия (NaHCO3), бикарбонат калия (KHCO3),
гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия (NaH), гидрид калия (KH) и гидрид лития (LiH) и
им подобными.
Уходящая группа L, в соответствии с этим аспектом, и в одном из воплощений может включать
любую удаляемую группу, обычно рассматриваемую для химических реакций, как известную специалисту в этой области техники. Подходящие уходящие группы представляют собой галогены, например, F,
Cl, Br и I; сложные эфиры алкилсульфонатов (-OSO2R), в которых R представляет собой алкильную
группу, например метансульфонат (месилат), трифторметансульфонат, этансульфонат, 2,2,2трифторэтансульфонат, перфторбутансульфонат; сложные эфиры арилсульфонатов (-OSO2Ar), в которых
Ar представляет собой арильную группу, например, п-толуоилсульфонатов (тосилат), бензолсульфонат,
который может быть незамещен или замещен метилом, хлором, бромом, нитро-группой и им подобными; NO3, NO2, или сульфатом, сульфитом, фосфатом, фосфитом, карбоксилатом, сложным эфиром имина, N2 или карбаматом.
В соответствии с этим аспектом изобретения и в одном из воплощений реакцию проводят в подходящем инертном растворителе или разбавителе, таком как, например, тетрагидрофуран, диэтиловый
- 20 -
018258
эфир, ацетон, метилэтилкетон, 2-пропанол, ароматические амины, таких как пиридин; алифатические и
ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, и ксилол; диметилсульфоксид (DMSO), диметилформамид (DMF), и диметилацетамид (DMAC). В одном из воплощений реакция может быть проведена в подходящем инертном растворителе или разбавителе, таком как описан выше в этом документе,
соответственно, в присутствии основания, такого как триэтиламин, и в области температур, как описано
выше. В одном из воплощений реакция может быть проведена при соответствующей температуре, известной специалисту в этой области техники, например, в области, от -20 до 120°С, или например, при
или около температуре окружающей среды.
Конденсирующий агент, описанный выше в этом документе, представляет собой реагент, способный превратить карбоновую кислоту/тиокарбоновую кислоту, имеющую формулу 24 или 18, в их реакционноспособное производное, таким способом делая возможным присоединение к соответствующему
амину с образованием амидной/тиоамидной связи. Подходящие реакционноспособное производное карбоновой кислоты/тиокарбоновой кислоты представляет собой, например ацилгалогенид/тиоацилгалогенид, например ацил/тиоацилхлорид, полученный в реакции кислоты/тиокислоту и хлорида неорганической кислоты, например тионил хлорида; смешанного ангидрида, например ангидрида, полученного в
реакции кислоты и хлорформиата, такого как изобутил хлорформиата; активного сложного эфира/сложного тиоэфира, например сложного эфира, полученного в реакции кислоты и фенола, такого как
пентафторфенол, сложного эфира, такого как пентафторфенилтрифторацетат или спирта, такого как метанол, этанол, изопропанол, бутанол или N-гидроксибензотриазол; ацил/тиоацил азид, например, азида,
полученного в реакции кислоты/тиокислоты, и азида, такого как дифенилфософорилазид; ацилцианид/тиоацилцианид, например, цианида, полученного в реакции кислоты, и цианида, такого как диэтилфософорилцианид; или продукт реакции кислоты/тиокислоты и карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид.
Следует понимать, что способ может включать любое воплощение, описанное в этом документе,
если оно подходит для получения соединения, соответствующего формуле, как будет ясно специалисту в
этой области техники.
В одном из воплощений способ получения соединения этого изобретения может включать раскрытие кольца в менее кислых условиях, которые, в еще одном воплощении, снижают вероятность получения смесей соединений и обеспечивают более высокий выход и чистоту интересующего соединения. В
одном из воплощений раскрытие кольца таким способом, как описан в этом документе, для получения
карбоновой кислоты, имеющей формулу 18, проводят в присутствии НВr, который в одном из воплощений применяют в концентрации, равной вплоть до 30%, или в еще одном воплощении вплоть до 40%,
или в еще одном воплощении вплоть до 25%, или в еще одном воплощении вплоть до 23%, или в еще
одном воплощении вплоть до 20-25%. В одном из воплощений соединения этого изобретения могут быть
получены с помощью крупномасштабного синтеза, который обеспечивает сверхчистые продукты с высокими выходами.
В одном из воплощений реакция может быть проведена в подходящем инертном растворителе или
разбавителе, таком как описан выше в этом документе, соответственно, в присутствии основания, такого
как триэтиламин, и в области температур, таких как описано выше.
В некоторых воплощениях соединения, описанные в этом документе, полезны для предупреждения
и лечения мышечных истощений, заболеваний костей и заболеваний, связанных с диабетом.
В некоторых воплощениях соединения, описанные в этом документе, полезны, как по отдельности,
так и в композиции, для мужчин и женщин для лечения разнообразных зависимых от гормонов состояний, таких как гипогонадизм, саркопения, эректильная дисфункция, утрата либидо, остеопороз и фертильность. В некоторых воплощениях соединения, описанные в этом документе, полезны для стимуляции или активации или восстановления функции в различных процессах, которые, в свою очередь, приводят к лечению состояний, таких как описаны в этом документе, включая, в числе прочего, активацию
эритропоэза, остеогенеза, мышечного роста, поглощения глюкозы, секреции инсулина, и/или предупреждению липидогенеза, свертывания крови, резистентности к инсулину, атеросклероза, активности остеокластов и других.
В одном из воплощений способы этого изобретения применяют для контакта или связывания описанных соединений с рецептором, и, таким путем, опосредуя описанные эффекты. В некоторых воплощениях рецептор представляет собой ядерный рецептор, который в одном из воплощений представляет
собой рецептор андрогенов, или в еще одном воплощении представляет собой рецептор эстрогенов, или
в еще одном воплощении представляет собой рецептор прогестерона, или в еще одном воплощении
представляет собой рецептор глюкокортикоидов. В некоторых воплощениях множество эффектов могут
иметь место одновременно как функция связывания с множественными рецепторами у субъекта. В некоторых воплощениях тканеспецифичные эффекты соединений, описанных в этом документе, обеспечивают одновременное действие на различные органы-мишени.
Фармацевтические композиции
В некоторых воплощениях это изобретение обеспечивает способы применения, которые включают
введение композиции, включающей описанные соединения. Использованный в этом документе термин
- 21 -
018258
"фармацевтическая композиция" означает "терапевтически эффективное количество" активного ингредиента, т.е. соединения, имеющего формулу I, совместно с фармацевтически приемлемым носителем или
разбавителем. Термин "терапевтически эффективное количество", использованный в этом документе,
означает такое количество, которое обеспечивает терапевтический эффект для данных условий и при
данном режиме введения.
Использованный в этом документе термин "введение" означает создание условий для контакта
субъекта с соединением настоящего изобретения. Использованный в этом документе термин, введение,
означает завершение in vitro, т.е. в пробирке, или in vivo, т.е. в клетках или тканях живых организмов,
например людей. В одном из воплощений настоящее изобретение охватывает введение соединения настоящего изобретения субъекту.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения этого изобретения, могут быть введены
субъекту с помощью любого метода, известного специалисту в этой области техники, такого как пероральный, парентеральный, внутрисосудный, введение в опухоль, трансмукозальный, трансдермальный,
внутримышечный, интраназальный, внутривенный, чрезкожный, подкожный, подязычный, внутрибрюшинный, интравентрикулярный, интракраниальный, интравагинальный, ингаляция, ректальный, внутриопухолевый или с помощью любого способа, при котором рекомбинантный вирус/композиця может
быть доставлена к ткани (например, игла или катетер). Альтернативно, для наложения на клетки слизистой, на кожу или при применении на глазах может быть желательно местное введение. В другом методе
введения композиция вводят, вдыхая ее, или в виде аэрозоли.
В одном из воплощений фармацевтическую композицию вводят перорально, и в этом случае она
составлена в форме композиции, подходящие для перорального введения, т.е. в виде твердого или жидкого лекарственного средства. Подходящие твердые пероральные лекарственные средства включают
таблетки, капсулы, пилюли, гранулами, драже, порошки и им подобные. Подходящие жидкие пероральные лекарственные средства включают растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии, масла и им подобные.
В одном воплощении настоящего изобретения, SARM-соединения имеют композицию в виде капсулы. В
соответствии с этим воплощением композиции настоящего изобретения включают, кроме того, соединение этого изобретения, инертный носитель или разбавитель и оболочку из твердого желатина.
В одном из воплощений тонкодисперсные капсулы включают частицы, содержащие соединение
этого изобретения, в которых термин "тонкодисперсные", примененный в этом документе, означает частицы, имеющие размер частиц менее чем 100 мкм, или в еще одном воплощении менее чем 60 мкм, или в
еще одном воплощении менее чем 36 мкм, или в еще одном воплощении менее чем 16 мкм, или в еще
одном воплощении менее чем 10 мкм, или в еще одном воплощении менее чем 6 мкм.
Дополнительно, в еще одном воплощении фармацевтическую композицию вводят с помощью внутривенной, внутриартериальной, или внутримышечной инъекции жидкого лекарственного средства. Подходящие жидкие лекарственные средства включают растворы; суспензии, дисперсии, эмульсии, масла и
им подобные. В одном из воплощений фармацевтическую композицию вводят внутривенно, и тогда она
составлена в форме, подходящей для внутривенного введения. В еще одном воплощении фармацевтическую композицию вводят внутриартериально, и тогда она составлена в форме, подходящей для внутриартериального введения. В еще одном воплощении фармацевтическую композицию вводят внутримышечно, и тогда она составлена в форме, подходящей для внутримышечного введения.
Дополнительно, в еще одном воплощении фармацевтическую композицию вводят местно на поверхности тела, и тогда она составлена в форме, подходящей для местного введения. Подходящие местные лекарственные средства включают гели, мази, кремы, лосьоны, капли и им подобные. Для местного
введения соединения этого изобретения или их физиологически допустимые производные, такие как соли, сложные эфиры, N-оксиды и им подобные, получают и применяют в виде растворов, суспензий или
эмульсий в физиологически приемлемых разбавителях с фармацевтическим носителем или без него.
Дополнительно, в еще одном воплощении фармацевтическую композицию вводят в виде суппозитория, например ректального суппозитория или уретрального суппозитория. Дополнительно, в еще одном воплощении фармацевтическую композицию вводят с помощью гранулы для подкожной имплантации. В дополнительном воплощении гранула обеспечивает контролируемое освобождение соединения,
такого как описано в этом документе, в течение некоторого периода времени. В дополнительном воплощении фармацевтическую композицию вводят интравагинально.
В еще одном воплощении активное соединение может быть доставлено в составе везикулы, в особенности в липосоме (см., Langer, Science 249:1627-1633 (1990); Treat et al., in Liposomes in the Therapy of
Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 363-366 (1989); LopezBerestein, ibid., pp. 317-327; см. в основном ibid).
Использованный в этом документе термин "фармацевтически приемлемые носители или разбавители" хорошо известен специалистам в этой области техники. Носитель или разбавитель может быть твердым носителем или разбавителем для твердого лекарственного средства, жидким носителем или разбавителем для жидкого лекарственного средства или их смесями.
Твердые носители/разбавители включают, но не ограничиваются, камедь, крахмал (например, кукурузный крахмал, предварительно желатинизированный крахмал), сахар (например, лактозу, маннитол,
- 22 -
018258
сахарозу, декстрозу), целлюлозный материал (например, микрокристаллическую целлюлозу), акрилат
(например, полиметилакрилат), карбонат кальция, оксид магния, тальк или их смеси.
В одном из воплощений композиции этого изобретения могут включать соединения этого изобретения или любые их сочетания, совместно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми
эксципиентами.
Следует понимать, что это изобретение охватывает любое воплощение соединений, описанных в
этом документе, которые в некоторых воплощениях обозначают как "соединение этого изобретения".
Подходящие эксципиенты и носители могут быть, в соответствии с воплощениями изобретения,
твердыми или жидкими, и выбор их типа в основном основан на применяемом типе введения. Липосомы
также могут быть применены для доставки композиции. Примеры подходящих твердых носителей включают лактозу, сахарозу, желатин и агар. Пероральные лекарственные формы могут содержать подходящие связующие, смазывающие вещества, разбавители, дезинтегрирующие вещества, красители, ароматизаторы, средства, индуцирующие течение и размягчающие средства. Жидкая лекарственная форма может
содержать, например, подходящие растворители, консерванты, эмульгаторы, суспендирующие средства,
разбавители, подсластители, загустители и размягчающие средства. Парентеральные и внутривенные
формы также должны включать минералы и другие вещества, для того чтобы сделать их совместимыми с
выбранным типом инъекции или системой доставки. Разумеется, также могут быть применены другие
эксципиенты.
Для жидкого лекарственного средства фармацевтически приемлемые носители могут быть водными
или неводными растворами, суспензиями, эмульсиями или маслами. Примеры неводных растворителей
представляют собой пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и органические сложные эфиры, которые могут быть введены с помощью инъекции, такие как этилолеат. Водные носители включают воду, спиртовые/водные растворы, циклодекстрины, эмульсии или суспензии, включая солевые и буферные среды.
Примеры масел представляют собой масла нефтяного, животного, растительного или синтетического
происхождения, например арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, оливковое масло, подсолнечное масло и масло печени рыб.
Парентеральные наполнители (для подкожной, внутривенной, внутриартериальной или внутримышечной инъекции) включают раствор хлорида натрий, декстрозу Рингера, декстрозу и хлорид натрия,
лактат Рингера и нелетучие масла. Внутривенные наполнители включают жидкие и питательные укрепляющие добавки, укрепляющие добавки-электролиты, такие как укрепляющие добавки, основанные на
декстрозе Рингера, и им подобные. Примеры представляют собой стерильные жидкости, такие как вода и
масла, с добавлением или без добавления поверхностно-активных соединений и других фармацевтически
приемлемых вспомогательных лекарственных средств. В общем, вода, солевые, водные, декстрозные
растворы и растворы имеющих отношение сахаров и гликолей, таких как пропиленгликоли или полиэтиленгликоли, представляют собой предпочтительные жидкие носители, в особенности те растворы, которые могут быть введены с помощью инъекции. Примеры масел представляют собой масла нефтяного,
животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, оливковое масло, подсолнечное масло и масло печени рыб.
Кроме того, композиции могут дополнительно включать связующие (например, гуммиарабик, кукурузный крахмал, желатин, карбомер, этилцеллюлозу, гуаровую камедь, гидроксипропилцеллюлозу,
гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон), дезинтегрирующие средства (например, кукурузный крахмалом, картофельный крахмал, альгиновую кислоту, диоксид кремния, кроскармелозу натрия, кросповидон, гуаровыю камедь, натрия крахмал гликолат), буферы (например, Трис-HCl, ацетат, фосфат) с различными рН и ионной силой, добавки, такие как альбумин или желатин для предотвращения абсорбции
на поверхностях, детергенты (например, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, соли желчной кислоты), ингибиторы протеаз, поверхностно-активные соединения (например, натрия лаурилсульфат), усилители проницаемости, солюбилизирующие средства (например, кремофор, глицерин, полиэтиленглицерин, бензилкониум хлорид, бензилбензоат, циклодекстрины, сложные эфиры сорбитола, стериновая кислота),
антиоксиданты (например, аскорбиновая кислота, натрий метабисульфит, бутилированный гидроксианизол), стабилизаторы (например, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза), средства,
увеличивающие вязкость (например, карбомер, коллоидный диоксид кремния, этилцеллюлоза, гуаровая
камедь), подсластители (например, аспарта, лимонная кислота), консерванты (например, тимерозал, бензиловый спирт, парабены), красители, смазывающие вещества (например, стеариновая кислота, магния
стеарат, полиэтиленгликоль, натрий лаурилсульфат), вещества для улучшения скольжения (например,
коллоидный диоксид кремния), смягчители (например, диэтилфталат, триэтилцитрат), эмульгаторы (например, карбомер, гидроксипропилцеллюлоз, натрия лаурилсульфат), полимерные покрытия (например,
полоксомеры или полоксамины), средства для образования оболочки и пленки (например, этилцеллюлоза, акрилаты, полиметакрилаты) и/или вспомогательных лекарственных средств.
В одном из воплощений фармацевтические композиции, обеспечиваемые этим документом, представляют собой композиции с контролируемым освобождением, т.е. композиции, в которых соединение
этого изобретения освобождается в течение некоторого времени после введения. Контролируемое или
непрерывное освобождение композиции включает лекарственную форму, заключенную в липофильные
- 23 -
018258
хранилища (например, в жирные кислоты, воски, масла). В еще одном воплощении композиция представляет собой композицию с незамедлительным освобождением, т.е. композицию, в которой все соединение освобождается немедленно после введения.
В еще одном воплощении фармацевтическая композиция может быть доставлена в системе, контролирующей освобождение. Например, средство может быть введено с помощью внутривенного вливания, имплантированного осмотического насоса, трансдермального пластыря, липосом или других способов введения. В одном из воплощений может быть применен насос (см., Langer, supra; Sefton, CRC Crit.
Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:607 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med.
321:674 (1989). В еще одном воплощении могут быть применены полимерные материалы. В еще одном
воплощении система с контролируемым освобождением может быть помещена вблизи от терапевтической мишени, например, мозга, следовательно, потребуется только часть от всей системной дозы (см.,
например, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 116-138 (1984). Другие
система с контролируемым освобождением обсуждаются в обзоре Longer (Science 249:1627-1633 (1990).
Композиции также могут включать активное вещество, заключенное в определенные препараты
полимерного соединения или находящееся внутри таких препаратов полимерного соединения, такого как
полимолочная кислота, полигликолевая кислота, гидрогели и т.д., или внутрь липосом, микроэмульсий,
мицелл, однослойных или многослойных везикул, в тени эритроцитов или в сферопласты. Такие композиции будут влиять на физическое состояние, растворимость, стабильность, скорость освобождения in
vivo и скорость клиренса in vivo.
Изобретение также охватывает композиции в виде микрочастиц, покрытых полимерами (например,
полоксомерами или полоксаминами), и соединение, присоединенное к антителам, направленное к тканеспецифическим рецепторам, лигандам или антигенам, или присоединенное к лигандам тканеспецифических рецепторов.
Изобретение также охватывает соединения, модифицированные с помощью ковалентного прикрепления водорастворимых полимеров, таких как полиэтиленгликоль, сополимеров полиэтиленгликоля и
полипропиленгликоля, карбоксиметилцеллюлозы, декстрана, поливинилового спирта, поливинилпирролидона или полипролина. Известно, что модифицированные соединения обладают существенно более
длительными временами полужизни в крови после внутривенной инъекции, чем соответствующие немодифицированные соединения (Abuchowski et al., 1981; Newmark et al, 1982; и Katre et al., 1987). Такие
модификации также могут увеличивать растворимость соединения в водных растворах, исключать агрегацию, увеличивать физическую и химическую стабильность соединения, и значительно снижать иммуногенность и реактивность соединения. В результате, биологическая активность, желаемая in vivo, может
быть достигнута при более редком введении таких аддуктов полимер-соединение или при введении в
более низких дозах, чем немодифицированное соединение.
Получение фармацевтических композиции, содержащих активный компонент, например, с помощью способов перемешивания, гранулирования или таблеткообразования хорошо изучены в этой области техники. Активный терапевтический ингредиент часто смешивают с эксципиентами, которые представляют собой фармацевтически приемлемые и совместимые с активными ингредиентами эксципиенты.
Для перорального введения соединения этого изобретения или их физиологически допустимые производные, такие как соли, сложные эфиры, N-оксиды и им подобные, смешивают с добавками, принятыми
для этой цели, такими как наполнители, стабилизаторы или инертные разбавители, и превращают принятыми способы в формы, подходящие для введения, такие как таблетки, таблетки в оболочке, твердые или
мягкие желатиновые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Для парентерального введения соединения этого изобретения или их физиологически допустимые производные, такие как соли,
сложные эфиры, N-оксиды и им подобные, превращают в раствор, суспензию или эмульсию, если желательно, с веществами, принятыми и подходящими для этой цели, например, солюбилизаторами или другими.
Активный компонент может быть получен в виде композиции, в форме нейтрализованной фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные посредством добавления кислоты (образованные со свободными аминогруппами полипептида или молекулы
антитела), которые образованны с неорганическими кислотами, такими как, например, соляная или фосфорная кислоты, или с такими органическими кислотами, как уксусная, щавелевая, винная, миндальная и
им подобными. Соли, образовавшиеся из свободных карбоксильных групп, также могут быть получены
из неорганических оснований, таких как, например, натрий, калий, аммоний, кальций или гидроксиды
железа, и таких органических оснований, как изопропиламин, триметиламин, 2-этиламиноэтанол, гистидин, прокаин и им подобных.
Для применения в медицине соли соединения должны быть фармацевтически приемлемыми солями. Другие соли, однако, могут быть полезными для получения соединений в соответствии с изобретением или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединения этого изобретения включают соли, полученные посредством добавления кислоты, которые, например, могут быть образованы с помощью перемешивания раствора соединения в соответствии с изобретением с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кисло- 24 -
018258
та, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или
фосфорная кислота.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение этого изобретения. В одном из воплощений такая композиция полезна для пероральной
тестостероновой заместительной терапии.
В одном из воплощений это изобретение также обеспечивает композицию, включающую два или
несколько соединения этого изобретения или их полиморфы, изомеры, гидраты, соли, N-оксиды и т.д.
Настоящее изобретение также имеет отношение к композиции и фармацевтической композиции, которая
включает соединение этого изобретения по отдельности или в сочетании с прогестином или эстрогеном,
или в еще одном воплощении с химиотерапевтическим соединением, остеогенным или миогенным соединением, или с другими средствами, подходящими для применений, таких как описаны в этом документе. В одном из воплощений композиции этого изобретения включают подходящий носитель, разбавитель или соль.
В одном из воплощений способы этого изобретения могут включать введение соединения этого
изобретения, имеющего формулу I, в различных дозировках. В одном из воплощений соединение этого
изобретения вводят в дозе, равной 0,1-200 мг в день. В одном из воплощений соединение этого изобретения вводят в дозе, равной 0,1-10 мг, или в еще одном воплощении равной 0,1-26 мг, или в еще одном воплощении равной 0,1-60 мг, или в еще одном воплощении равной 0,3-16 мг, или в еще одном воплощении равной 0,3-30 мг, или в еще одном воплощении равной 0,6-26 мг, или в еще одном воплощении равной 0,6-60 мг, или в еще одном воплощении равной 0,76-16 мг, или в еще одном воплощении равной
0,76-60 мг, или в еще одном воплощении равной 1-6 мг, или в еще одном воплощении равной 1-20 мг,
или в еще одном воплощении равной 3-16 мг, или в еще одном воплощении равной 30-60 мг, или в еще
одном воплощении равной 30-76 мг или в еще одном воплощении равной 100-2000 мг.
В одном из воплощений способы этого изобретения могут включать введение соединения этого
изобретения, имеющего формулу I, в различных дозах. В одном из воплощений соединение этого изобретения вводят в дозе, равной 1 мг. В еще одном воплощении соединение этого изобретения вводят в
дозе, равной 3, 6, 10, 16, 20, 26, 30, 36, 40, 46, 50, 56, 60, 66, 70, 16, 80, 86, 90, 96 или 100 мг.
В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает способы применения, включающие
введение фармацевтической композиции, включающей а) любое воплощение соединения, описанного в
этом документе; и b) фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель; который, как следует понимать, включает аналог, изомер, метаболит, производное, фармацевтически приемлемую соль, N-оксид,
гидрат соединения, такого как описано в этом документе, или любые их сочетания, и могут включать
соединение, имеющее формулу I.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способы применения фармацевтической композиции, включающей а) любое воплощение соединения, описанного в этом документе,
включая его аналог, изомер, метаболит, производное, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат, N-оксид, гидрат или любые их сочетания; b) а фармацевтически приемлемым носитель
или разбавитель; с) вещество, способствующее скольжению; и d) смазывающее вещество.
В еще одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способы применения фармацевтической композиции, включающей а) любое воплощение соединения, описанного в этом документе,
включая его аналог, изомер, метаболит, производное, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат, N-оксид, гидрат или любые их сочетания; b) лактозы моногидрат; с) микрокристаллическую целлюлозу; d) магния стеарат; и е) коллоидный диоксид кремния.
В некоторых воплощениях способы этого изобретения применяют композиции, включающие соединения этого изобретения, которые дают преимущества по сравнению с соединениями, представляющими собой нестероидные лиганды рецептора андрогена, и проявляют анаболическую активность in
vivo. В соответствии с этим аспектом, такие соединения, применение которых не сопровождается серьезными побочными эффектами, обеспечивают удобные способы введения, и снижают затраты и существуют в биологически доступной пероральной форме, у них отсутствует значительная перекрестная реактивность с другими нежелательными рецепторами стероидных гормонов, и они могут обладать длинными биологическими временами полужизни.
Предполагается, что для введения млекопитающим и в особенности людям врач определит необходимую дозировку и продолжительность лечения, которые будет наиболее подходящими для индивидуального пациента и могут меняться с возрастом, массой тела и ответом конкретного индивидуума.
В одном из воплощений композиции для введения могут быть стерильньми растворами или в других воплощениях водными или неводными суспензиями или эмульсиями. В одном из воплощений композиции могут включать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, сложные органические эфиры, которые
могут быть введены с помощью инъекции, например этилолеат или циклодекстрины. В еще одном воплощении композиции также могут включать увлажняющие, эмульгирующие и/или диспергирующие
средства. В еще одном воплощении композиции также могут включать стерильную воду или любые другие стерильные среды, которые могут быть введены с помощью инъекции.
- 25 -
018258
В одном из воплощений изобретение обеспечивает соединения и композиции, включающие любое
воплощение, описанное в этом документе, для применения в любом из способов этого изобретения, таких как описаны в этом документе. В одном из воплощений применение соединения этого изобретения
или композиции, включающей то же самое, будет полезно для ингибирования, подавления, усиления или
стимуляции желаемого ответа у субъекта, что будет понятно специалисту в этой области техники. В еще
одном воплощении композиции могут дополнительно включать дополнительные активные ингредиенты,
активность которых полезна для отдельных применений, в которых вводят соединение этого изобретения.
В некоторых воплощениях способы этого изобретения применяют композиции, включающие соединения этого изобретения, которые дают преимущества по сравнению с соединениями нестероидными
лигандами рецептора андрогена и проявляют анаболическую активность in vivo. В соответствии с этим
аспектом применение таких соединений не сопровождается серьезными побочными эффектами, они
обеспечивают удобные способы введения и снижение затрат и биодоступны при пероральном введении,
у них отсутствует значительная перекрестная реактивность с другими нежелательными рецепторами стероидных гормонов, и они могут обладать длинными биологическими временами полужизни.
Ожидается, что для введения млекопитающим и, в особенности, людям врач подберет необходимую дозировку и продолжительность лечения, которая будет наиболее подходящей для индивидуального
пациента и может изменяться с возрастом, массой тела и ответом конкретного индивидуума.
В одном из воплощений композиции для введения могут представлять собой стерильные растворы,
или в других воплощениях водные или неводные суспензии или эмульсии. В одном из воплощений композиции могут включать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, сложные органические эфиры, которые
могут быть введены с помощью инъекции, например этилолеат или циклодекстрины. В еще одном воплощении композиции также могут включать увлажняющие, эмульгирующие и/или диспергирующие
средства. В еще одном воплощении композиции также могут включать стерильную воду или любые другие стерильные среды, которые могут быть введены с помощью инъекции.
В одном из воплощений изобретение обеспечивает соединения и композиции, включающие любое
воплощение, описанное в этом документе, для применения в любом из способов этого изобретения. В
одном из воплощений применение соединения этого изобретения или композиции, включающей то же
самое, будет полезно для ингибирования, подавления, усиления или стимуляции желаемого ответа у
субъекта, что будет понятно специалисту в этой области техники. В еще одном воплощении композиции
могут дополнительно включать добавочные активные ингредиенты, активность которых полезна для
отдельных применений, при которых вводят соединение этого изобретения.
В некоторых воплощениях композиции дополнительно включают ингибиторы 5 альфа-редуктазы
(5ARI), SARM или несколько SARM, селективный модулятор рецептора эстрогенов (SERM), ингибитор
ароматазы, такой как, но не ограничивающийся, анастрозол, эксеместан, или летрозол; агонист или антагонист GnRH, стероидный или нестероидный лиганд GR, стероидный или нестероидный лиганд PR, стероидный или нестероидный антагонист AR, ингибитор 17-альдокеторедуктазы или ингибитор 17βгидроксистероид-дегидрогеназы. Такие композиции могут быть применены в некоторых воплощениях,
для лечения гормонзависимого состояния, такого как, например, бесплодия, неоплазии отвечающего на
гормоны рак, например рак половых желез или рака мочеполовой системы.
В некоторых воплощениях композицию включает соединения, описанные в этом документе, а также другие терапевтические соединения, включая в числе прочего, 5ARI, такой как финастерид, дутастерид, изонстерид; другие SARM, такие как, RU-58642, RU-56279, WS9761 А и В, RU-59063, RU-58841,
бекслостерид, LG-2293, L-245976, LG-121071, LG-121091, LG-121104, LGD-2226, LGD-2941, YM-92088,
YM-175735, LGD-1331, BMS-357597, BMS-391197, S-40503, BMS-482404, EM-4283, EM-4977, BMS564929, BMS-391197, BMS-434588, BMS-487745, BMS-501949, SA-766, YM-92088, YM-580, LG-123303,
LG-123129, PMCol, YM-175735, BMS-591305, BMS-591309, BMS-665139, BMS-665539, CE-590,
116BG33, 154BG31, аркарин, ACP-105; SERM, такие как тамоксифен, 4-гидрокситамоксифен, идоксифен, торемифен, оспемифен, дролоксифен, ралоксифен, арзоксифен, базедоксифен, РРТ (1,3,5-трис(4гидроксифенил)-4-пропил-1Н-пиразол), DPN (диарилпропионитрил), лазофоксифен, пипендоксифен,
ЕМ-800, ЕМ-652, нафоксидин, зиндоксифен, тесмилифен, мипроксифен фосфат, RU 58,688, ЕМ 139, ICI
164,384, ICI 182,780, кломифен, MER-25, диэтилстибестрол, куместрол, генистеин, GW5638, LY353581,
зукломифен,
энкломифен,
делмадинона
ацетат,
DPPE,
(N,7V-диэтил-2-{4-(фенилметил)фенокси}этанамин), TSE-424, WAY-070, WAY-292, WAY-818, циклокоммунол, принаберел, ERB-041,
WAY-397, WAY-244, ERB-196, WAY-169122, MF-101, ERb-002, ERB-037, ERB-017, ВЕ-1060, ВЕ-380,
ВЕ-381, WAY-358, [18F]FEDNP, LSN-500307, АА-102, Бан жи лиан (Ban zhi lian), CT-101, CT-102, VG101; агонисты или антагонисты GnRH, такие как, лейпролид, гозерелин, трипторелин, альфапростол, гистрелин, детиреликс, ганиреликс, антид итуреликс, цетрореликс, рамореликс, ганиреликс, антареликс,
тевереликс, абареликс, озареликс, суфуголикс, празареликс, дегареликс, NBI-56418, ТАК-810, ацилин;
агонист/антагонист FSH, агонист/антагонисты LH, ингибиторы ароматазы, такие как летрозол, анастрозол, атаместан, фадрозол, минаместан, эксеместан, пломестан, лиарозол, NKS-01, ворозол, YM-511, финрозол, А-гидроксиандростенедион, аминоглутимид, роглетимид; стероидные или нестероидные лиганды
- 26 -
018258
рецептора глюкокортикоидов, такие как, ZK-216348, ZK-243149, ZK-243185, LGD-5552, мифепристон,
RPR-106541, ORG-34517, GW-215864X, сесквициллин, СР-472555, СР-394531, А-222977, AL-438, А216054, А-276575, СР-394531, СР-409069, UGR-07; стероидный или нестероидный лиганд рецептора
прогестерона; стероидный или нестероидный антагонист AR, такой как флутамид, гидроксифлутамид,
бикалутамид, нилутамид, ингибиторы гидроксистероид-дегидрогеназы, лиганд PPARα, такой как безафибрат, фенофибрат, гемфиброзил; лиганды PPARγ, такие как дарглитазон, пиоглитазон, розиглитазон,
изаглитазон, ривоглитазон, нетоглитазон; лиганды PPAR двойного действия, такие как навеглитазар,
фарглитазар, тезаглитазар, рагаглитазар, оксеглитазар, PN-2034, PPARδ; ингибиторы 17-кеторедуктазы,
ингибиторы 3β-DH∆4,6-изомеразы, ингибиторы 3β-DH∆4,5-изомеразы, ингибиторы 17,20 десмолазы,
ингибиторы p450cI7, ингибиторы p450ssc, ингибиторы 17,20-лиазы или их комбинации.
В некоторых воплощениях композиции дополнительно включают лиганд рецептор грелина или
аналоги и стимуляторы секреции гормона роста, аналоги и стимуляторы секреции IGF-I, IGF-I, аналоги
миостатина, ингибиторы протеасомы, андрогенный/анаболический стероид, энбрел, агонист рецептора
меланокортина 4, инсулины или их комбинации. Такие композиции могут быть применены в некоторых
воплощениях для лечения саркопении или мышечно-скелетного состояния.
В некоторых воплощениях композиции включают соединения, описанные в этом документе, а также другое терапевтические соединение, включая в числе прочего, лиганд рецептора грелина или аналоги
и стимуляторы секреции гормона роста, такие как, пралморелин, экзаморелин, табиморелин, капиморелин, капроморелин, ипаморелин, ер-01572, ер-1572, jmv-1843, андрогенный/анаболический стероид, такой как тестостерон/оксандролон; агонист рецептора меланокортина 4, такой как бремеланотид, грелин
или его аналог, такой как человеческий грелин, CYT-009-GhrQb, L-692429, GHRP-6, SK&F-110679, U75799E), лептин (метрелептин, пегелированный лептин; агонист рецептора лептина, такой как LEP(116130), ОВ3, [D-Leu4]-OB3, rAAV-лептин, AAV-hOB, rAAVhOB; инсулин (быстро-, умеренно- и долгодействующие лекарственные средства); кортизол или кортикостероид или их комбинации.
Изобретение рассматривает в некоторых воплощениях введение композиции, включающей индивидуальные средства, вводимые раздельно и с помощью сходных или альтернативных путей, подготовленных для соответствующего способа введения. Изобретение рассматривает в некоторых воплощениях,
введение композиции, включающей индивидуальные средства, вводимые в той же лекарственной форме.
Изобретение рассматривает в некоторых воплощениях ступенчатое введение, совместное введение, введения различных средств в течение периода времени, однако их эффекты у субъекта будут синергичными.
Следует понимать, что любой из указанных выше временных режимов, путей или их комбинации,
введения двух или нескольких средств считается охваченным фразой "вводимые в комбинацию", такой
как описана в этом документе.
В одном из воплощений соединение этого изобретения вводят в сочетании с противораковым средством. В одном из воплощений противораковое средство представляет собой моноклональное антитело.
В некоторых воплощениях моноклональные антитела применяют для диагностики, мониторинга или лечения рака. В одном из воплощений моноклональные антитела реагируют со специфическими антигенам
на поверхности раковых клеток. В одном из воплощений моноклональное антитело действует как антагонист рецептора раковой клетки. В одном из воплощений моноклональные антитела увеличивают иммунный ответ пациента. В одном из воплощений моноклональные антитела действуют против клеточных
факторов роста, блокируя, таким образом, рост раковой клетки. В одном из воплощений противораковые
моноклональные антитела конъюгируют или связывают с противораковыми лекарственными средствами, радиоизотопами, другими модификаторами биологического ответа, с другими токсинами или их
комбинациями. В одном из воплощений противораковые моноклональные антитела конъюгируют или
связывают с SARM-соединением, таким как описано выше в этом документе.
В еще одном воплощении настоящее изобретение включает соединения и композиции, в которых
соединение изобретения либо комбинируют с или ковалентно связывают с агентом, связанным с нацеленным агентом, таким как моноклональное антитело (например, мышиное или гуманизированное моноклональное антитело). В одном из воплощений агент, связанный с нацеленным агентом, представляет
собой цитотоксическое средство. По достоинству будет оценено то, что последняя комбинация может
позволить ввести цитотоксические средства, например, в раковые клетки с более высокой специфичностью. Следовательно, активная форма цитотоксического средства (т.е., свободная форма) будет находиться только в клетках, на которые нацелено антитело. Разумеется, что соединения изобретения могут
также быть скомбинированы с моноклональными антителами, которые обладают терапевтической активность в отношении рака.
В одном из воплощений соединение вводят в сочетании с селективным ингибитором тирозинкиназы. В некоторых воплощениях селективный ингибитор тирозинкиназы ингибирует каталитические сайты
рецепторов активации рака, ингибируя таким путем рост опухоли. В одном из воплощений селективный
ингибитор тирозинкиназы модулирует сигнал фактора роста. В некоторых воплощениях селективный
ингибитор тирозинкиназы нацелен на членов семейства EGFR (ERB B/HER). В одном из воплощений
- 27 -
018258
селективный ингибитор тирозинкиназы представляет собой BCR-ABL ингибитор тирозинкиназы. В одном из воплощений селективный ингибитор тирозинкиназы представляет собой ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста. В одном из воплощений селективный ингибитор тирозинкиназы представляет собой ингибитор тирозинкиназы фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF). В
одном из воплощений селективный ингибитор тирозинкиназы представляет собой ингибитор фактора
роста тромбоцитов (PDGF).
В одном из воплощений соединение вводят в сочетании с противораковой вакциной. В одном из
воплощений противораковая вакцина представляет собой терапевтическую вакцину для лечения, таким
способом, существующий рак. В некоторых воплощениях противораковая вакцина представляет собой
профилактическую вакцину, предупреждая, таким способом, развитие рака. В одном из воплощений оба
типа вакцин обладают способностью снижать тяжесть рака. В одном из воплощений лечебные или терапевтические вакцины, вводимые раковым пациентам, конструируют так, чтобы усилить природные защитные силы организма против раков, которые уже развились. В одном из воплощений терапевтические
вакцины могут предотвращать дополнительный рост существующих раков, предотвращать рецидив раков, которые подвергнуты лечению, или исключать ситуацию, когда раковые клетки не погибают в результате предшествующего лечения. В некоторых воплощениях предупреждающие или профилактические вакцины вводят здоровым индивидуумам и конструируют так, чтобы они были нацелены на рак у
индивидуума, у которого существует высокий риск заболевания. В одном из воплощений противораковая вакцина представляет собой вакцину с антигеном/вспомогательным лекарственным средством. В
одном из воплощений противораковая вакцина представляет собой вакцину для всей клеточной опухоли.
В одном из воплощений противораковая вакцина представляет собой вакцину для дендритной клетки. В
одном из воплощений противораковая вакцина включает вирусные векторы и/или ДНК-вакцины. В одном из воплощений противораковая вакцина представляет собой идиотипическую вакцину.
В одном из воплощений соединение вводят в сочетании с противораковым химиотерапевтическим
средством. В одном из воплощений противораковое химиотерапевтическое средство представляет собой
алкилирующее соединение, такое как, но не ограничиваясь, циклофосфамид. В одном из воплощений
противораковое химиотерапевтическое средство представляет собой цитотоксический антибиотик, такой
как, но не ограничиваясь, доксорубицин. В одном из воплощений противораковое химиотерапевтическое
средство представляет собой антиметаболит, такой как, но не ограничиваясь, метотрексат. В одном из
воплощений противораковое химиотерапевтическое средство представляет собой алкалоид барвинка,
такой как, но не ограничиваясь, виндезин. В некоторых воплощениях противораковые химиотерапевтические средства включают соединения платины, такое как, но не ограничиваясь, карбоплатин, и таксаны,
такие как доксетаксел. В одном из воплощений противораковое химиотерапевтическое средство представляет собой ингибитор ароматазы, такой как, но не ограничиваясь, анастрозол, эксеместан или летрозол.
В одном из воплощений соединение вводят в сочетании с модулятором активности Вах, таким как
ализол В ацетат. В одном из воплощений соединение вводят в сочетании с бокатором рецептора ангиотензина II, такого как лозартан. В одном из воплощений соединение вводят в сочетании с селеном, катехины зеленого чая, пальмой сереноа, ликопеном, витамином Д, детической соей, генистеином или изофлавоном.
В одном из воплощений соединение вводят в сочетании с противоопухолевыми средствами, такими
как алкилирующие средства, антибиотики, гормональные противоопухолевые средства и антиметаболиты. Примеры полезных алкилирующих средств включают алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодизепа, карбоквон, мктурдепа и уредепа; этиленимины и метилмеламины, такие как алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентио-фосфорамид и триметилолмеламин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хломафазин, циклофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, мехлорэтаминоксид гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид и урацил-иприт; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин, ранимустин, дакарбазин, манномустин, митобронитол, митолактол и пипоброман. Специалистам в такой области техники, как медицинская химия и онкология, известно больше таких средств.
В некоторых воплощениях другие средства, подходящие для комбинации с соединениями этого
изобретения, включают ингибиторы синтеза белков, такие как абрин, ауринтрикарбоновая кислота, хлорамфеникол, колицин Е3, циклогексимид, дифтерийный токсин, эдеин А, эметин, эритромицин, этионин,
фторид, 5-фтортриптофан, фусидовая кислота, гуанилилметилендифосфонат и гуанилилимододифосфат,
канамицин, казугамицин, кирромицин, и O-метилтреонин, модецин, неомицин, норвалин, пактамицин,
паромомицине, пуромицин, рицин, α-сарцин, шига-токсин, шоудомицин, спарсомицин, спектиномицин,
стрептомицин, тетрациклин, тиострептон и триметоприм. Ингибиторы синтеза ДНК, включая алкилирующие средства, такие как диметилсульфат, митомицин С, азотистый и сернистый иприты, MNNG и
NMS; интеркалирующие средства, такие как акридиновые красители, актиномицины, адриамицин, антрацены, бензопирен, этидия бромид, пропидия дийодид-сплетающие, и средства, такие как дистамицин
и нетропсин, могут быть также скомбинированы с соединениями настоящего изобретения в фармацевти- 28 -
018258
ческой композиции. Аналоги оснований ДНК, такие как ацикловир, аденин, β-1-D-арабинозид, аметоптерин, аминоптерин, 2-аминопурин, афидиколин, 8-азагуанин, азасерин, 6-азаурацил, 2'-азидо-2'дезоксинуклеозиды, 5-бромдезоксицитидин, цитозин, β-1-D-арабинозид, диазооксинорлейцин, дидезоксинуклеозиды, 5-фтордезоксицитидин, 5-фтордезоксиуридин, 5-фторурацил, гидроксимочевина и 6меркаптопурин, также могут быть применены в комбинации для лечения с помощью соединения изобретения. Ингибиторы топоизомеразы, такие как кумермицин, налидиксовая кислота, новобиоцин и оксолиновая кислота, ингибиторы клеточного деления, включая колцемид, колхицин, винбластин и винкристин;
и ингибиторы синтеза RNA, включая актиномицин D, α-аманитин и другие аматоксины грибов, кордицептин (3'-дезоксиаденозин), дихлоррибофуранозилбензимидазол, рифампицин, стрептоварицин и
стрептолидигин, также может быть скомбинированы с соединениями изобретения для обеспечения фармацевтической композиции.
В одном из воплощений соединение вводят в сочетании с вакциной против рака предстательной
железы, ализол В ацетатом, бокатором рецептора ангиотензина II или другими, известными в этой области техники средствами. В одном из воплощений соединение вводят в сочетании со средством, снижающим гипертрофию предстательной железы (доброкачественную или злокачественную), таким как, например, селен, катехины зеленого чая, пальма сереноа, ликопен, витамин Д, детическая соя, генистеин и
содержащее изофлавон пищевое изделие и другие.
В одном из воплощений соединение вводят в сочетании с иммуномодулирующим средством. В одном из воплощений иммуномодулирующее средство представляет собой иммуносупрессор. В одном из
воплощений иммуносупрессоры включают кортикостероиды, циклоспорин, азатиоприн, метотрексат,
циклофосфамид, такролимус-FK-506, антитимоцитарный иммуноглобулин, микофенолата мофетил или
их комбинации. В одном из воплощений кортикостероид представляет собой глюкокортикоид.
В одном из воплощений иммуномодулирующее средство представляет собой средство, стимулирующее иммунитет. В одном из воплощений иммуностимулирующее средство представляет собой специфический иммуностимулятор, который обеспечивает, таким образом, антигенную специфичность при
иммунном ответе, таком как ответ на вакцину или любой антиген. В одном из воплощений иммуностимулирующее средство представляет собой неспецифический иммуностимулятор, который, следовательно, действует независимо от антигенной специфичности на усиление иммунного ответа других антигенов или стимулирует компоненты иммунной системы без антигенной специфичности. В одном из воплощений неспецифический иммуностимулятор представляет собой полный адъювант Фрейнда. В одном
из воплощений неспецифический иммуностимулятор представляет собой неполный адъювант Фрейнда.
В одном из воплощений неспецифический иммуностимулятор представляет собой адъювант Montanide
ISA. В одном из воплощений неспецифический иммуностимулятор представляет собой адъювант Ribi. В
одном из воплощений неспецифический иммуностимулятор представляет собой TiterMax Гюнтера. В
одном из воплощений неспецифический иммуностимулятор представляет собой адъювант с солью алюминия. В одном из воплощений неспецифический иммуностимулятор представляет собой белок, адсорбированный на нитроцеллюлозе. В одном из воплощений неспецифический иммуностимулятор представляет собой адъювант Gerbu.
В одном из воплощений соединение вводят в сочетании со средством, которое применяют для лечения заболеваний, нарушений или состояний костей, таких как остеопороз, переломы костей, и т.д., и
это изобретение включает способы лечения того же, с помощью введения соединения, такого как описано в этом документе, по отдельности или в сочетании с другими средствами.
В одном из воплощений было показано, что маркеры обновления костной ткани представляют собой эффективный, надежный инструмент для ученого, проводящего клинические исследования по мониторингу активности костной ткани. В еще одном воплощении гидроксипролин в моче, сывороточная щелочная фосфатаза, устойчивая к тартрату кислая фосфатаза и уровни остеокальцина, наряду с отношением кальций-креатинин в моче применяют в качестве маркеров обновления костной ткани. В еще одном
воплощении уровни остеокальцина применяют в качестве маркера формирования костей. В еще одном
воплощении в качестве маркера костной резорбции применяют С-телопептид.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает лечение, предупреждение, подавление или
ингибирование или снижение риска развития события, связанного со скелетом (SRE), такого как переломы костей, хирургическое вмешательство на костях, облучение кости, сдавление спинного мозга, возникновение метастазов в кости, потерю костной массы или их комбинации у субъекта с раком, включающую введение соединения, такого как описано в этом документе и/или его аналога, производного,
изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, гидрата, N-оксида
или любых их сочетаний. Изобретение имеет отношение, в числе прочего, к лечению SRE с помощью
соединения, имеющего формулу (I), у субъекта с раком предстательной железы, проходящим или прошедшим андрогенную депривационную терапию (ADT).
В одном из воплощений события, связанные со скелетом, которые лечат, применяя способы, которые обеспечивает этот документ, и/или применяя композиции, которые обеспечивает этот документ,
представляют собой переломы, которые в одном из воплощений представляют собой патологические
- 29 -
018258
переломы, нетравматические переломы, перелом позвоночника, переломы костей, кроме позвоночника,
морфометрические переломы или их комбинации. В некоторых воплощениях, переломы могут быть простыми, осложненный, поперечный, по типу зеленой ветки или раздробленный переломы. В одном из воплощений переломы могут происходить с любой костью в организме, которые в одном из воплощений
представляет собой перелом любой единственной или нескольких костей руки, запястья, кисти, пальца,
ноги, голеностопа, стопы, пальца ноги, бедра, ключицы или их комбинации.
В еще одном воплощении способы и/или композиции, которые обеспечивает этот документ, эффективны при лечении, предупреждении, подавлении, ингибировании или снижении риска событий, связанных со скелетом, таких как патологические переломы, сдавление спинного мозга, гиперкальцимия, боль
в костях или их комбинаций.
В еще одном воплощении события, связанные со скелетом, которые лечат, применяя способы, которые обеспечивает этот документ, и/или применяя композиции, которые обеспечивает этот документ,
включают необходимость в костной хирургии и/или облучении костей, которые в некоторых воплощениях, применяют для лечения боли, возникающей, в одном воплощении, из-за поражения кости или
сдавления нерва. В еще одном воплощении события, связанные со скелетом, которые лечат, применяя
способы, которые обеспечивает этот документ, и/или применяя композиции, которые обеспечивает этот
документ, включают сдавление спинного мозга, или необходимость в изменениях в противоопухолевой
терапии, включая изменения в гормональной терапии у субъекта. В некоторых воплощениях, событий,
связанных со скелетом, которые лечат, применяя способы, которые обеспечивает этот документ, и/или
применяя композиции, которые обеспечивает этот документ, включают лечение, подавление, предупреждение, снижение случаев, или замедление прогрессирования или снижение тяжести метастазов кости
или потери костной массы. В одном из воплощений потеря костной массы может включать остеопороз,
остеопению или их комбинации. В одном из воплощений события, связанные со скелетом, могут включать любую комбинацию воплощений, перечисленных в этом документе.
В одном из воплощений способы, которые обеспечивает этот документ и/или применение композиций, обеспеченных этим документом, эффективны для снижения метастазов в кости, таких как те, что
выражаются в терминах число очагов, размер очагов или их комбинации. В соответствии с этим аспектом изобретение и одно из воплощений, обеспечиваемых этим документом, представляет собой способ
предупреждения или ингибирования метастазов рака кости у субъекта, включающий стадию введения
субъекту композиции, включающей торемифен, ралоксифен, тамоксифен или их аналог, функциональное
производное, метаболит или их комбинации, или их фармацевтически приемлемую соль. В одном из воплощений такие метаболиты могут включать оспемифен, фиспемифен или их комбинацию. В одном из
воплощений рак представляет собой рак предстательной железы.
Специалист в этой области техники легко поймет, что изменения в противоопухолевой терапии в
соответствии со способами, обеспеченными этим документом, и применение композиций, обеспеченных
этим документом, могут быть проведены или приспособлены или изменены, в числе прочего, в зависимости от тяжести лежащего в основе заболевания, причины лежащего в основе заболевания, степени боли, испытываемой пациентом, и причиной боли, испытываемой пациентом, а также стадией заболевания.
Терапевтические изменения могут включать, в некоторых воплощениях, изменения в способе введения
(например, внутриполостной, внутриартериальный, внутриопухолевый и т.д.), в форме вводимой композиции (например, таблетки, элексиры, суспензии и т.д.), изменения в дозировке и им подобные. Каждое
из этих изменений хорошо известно в этой области техники и охватывается воплощениями, обеспеченными этим документом.
В одном из воплощений события, связанные со скелетом, представляют собой результат противораковой терапии. В одном из воплощений события, связанные со скелетом, представляют собой результат
гормональной депривационной терапии, тогда как еще в одном воплощении они представляют собой
результат андрогенной депривационной терапии (ADT).
В одном из воплощений соединения этого изобретения полезны для предупреждения или обращения побочных эффектов, индуцированных андрогенной депривационной терапией (ADT), таких как снижение мышечной массы, сниженная мышечная сила, хрупкость, гипогонадизм, остеопороз, остеопения,
сниженная BMD и/или сниженная костная масса.
Поскольку у мужчин естественное падение уровня половых гормонов в зрелости (непосредственное
падение уровня андрогенов, а также снижение уровня эстрогенов, образующихся из периферических ароматизированных андрогенов) связано с хрупкостью костей, этот эффект более выражен у мужчин, которые прошли андрогенную депривационную терапию.
Такие средства для совместного применения могут включать SERM, такой как описан в этом документе, дифосфонат, например алендронат, тилудроат, клодрониат, памидронат, этидронат, алендронат,
золендронат, цимадронат, неридронат, минодроновую кислоту, ибандронат, ризедронат, гоморизедронат,
кальцитонин, например салмон, элкатонин, SUN-8577, TJN-135; витамин Д или егопроизводное (ZK156979); лиганд рецептора витамина Д или его аналоги, такие как кальцитриол, топитриол, ZK-150123,
TEI-9647, BXL-628, Ro-26-9228, BAL-2299, Ro-65-2299, DP-035, эстроген, производное эстроген или
конъюгированный эстроген; антиэстроген, прогестин, синтетические эстроген/прогестин; RANK лиганд
- 30 -
018258
mAb, например, деносунаб или AMG162 (Amgen); антагонист рецептора αvβ3 интегрина; ингибитор вакуолярной АТРазы остеокластов; антагонист связывания VEGF с рецепторами остеокластов; антагонист
кальциевого рецептора; PTh (паратиреоидный гормон) или его аналоги, такие как фортео, аналоги PTHrP
(пептид, связанный с паратиреоидным гормоном), ингибиторы катепсина К (ААЕ581); ранелат стронция;
тиболон; НСТ-1026, PSK3471; мальтолат галлия; нутропин AQ; простогландины, ингибитор протеинкиназы р38; костный морфогенетический белок (BMP); ингибитор BMP антагонизма, ингибитор HMGCoA-редуктазы, витамин К или его производное, антирезорбтивное, иприфлавон, фторидные соль, диетическая кальциевая добавка, остеопротегерин или любые их сочетания. В одном из воплощений совместное введение SARM, такого как описан в этом документе, остеопротегерина и паратиреоидного гормона принимают в рассмотрение при лечении любого заболевания, нарушения или состояния кости.
В одном из воплощений иммуномодулирующее средство представляет собой противовоспалительное средство. В одном из воплощений противовоспалительное средство представляет собой нестероидное противовоспалительное средство. В одном из воплощений нестероидное противовоспалительное
средство представляет собой ингибитор сох-1. В одном из воплощений нестероидное противовоспалительное средство представляет собой ингибитор сох-2. В одном из воплощений нестероидное противовоспалительное средство представляет собой ингибитор сох-1 и сох-2. В некоторых воплощениях нестероидные противовоспалительные средства включают, но не ограничиваются, аспирин, салсалат, дифлунизал, ибупрофен, фенопрофен, флкбипрофен, фенамат, кетопрофен, набуметон, пироксикам, напроксен,
диклофенак, индометацин, сулиндак, толметин, этодолак, кеторолек, оксапрозин или целекоксиб. В одном из воплощений противовоспалительное средство представляет собой стероидное противовоспалительное средство. В одном из воплощений стероидное противовоспалительное средство представляет
собой кортикостероид.
В одном из воплощений иммуномодулирующее средство представляет собой противоревматическое средство. В одном из воплощений противоревматическое средство представляет собой нестероидное противовоспалительное средство. В одном из воплощений противоревматическое средство представляет собой кортикостероид. В одном из воплощений кортикостероид представляет собой преднизон или
дексаметазон. В одном из воплощений противоревматическое средство представляет собой противоревматическое лекарственное средство, модифицирующее течение заболевания. В одном из воплощений
противоревматическое лекарственное средство, модифицирующее течение заболевания, представляет
собой медленно действующее противоревматическое лекарственное средство. В одном из воплощений
лекарственное средство, модифицирующее течение заболевания, представляет собой противомалярийное
средство. В одном из воплощений лекарственные средства, модифицирующие течение заболевания,
включают, но не ограничиваются хлорквин, гидроксихлорквин, метотрексат, сульфасалазин, циклоспорин, азатиоприн, циклофосфамид, азатиоприн, сульфасалазин, пеницилламин, ауротиоглюкоза, золота
натрия тиомалат или ауранофин. В одном из воплощений противоревматическое средство представляет
собой иммуносупрессорное цитотоксическое лекарственное средство. В одном из воплощений иммуносупрессорное цитотоксические лекарственные средства, включают, но не ограничиваются, метотрексат,
мехлофетамин, циклофосфамид, хлорамбуцил или азатиоприн.
В одном из воплощений соединение вводят в сочетании с антидиабетическими средствами. В одном
из воплощений антидиабетическое средство представляет собой сульфонилмочевину. В одном из воплощений сульфонилмочевины включают, но не ограничиваются толбутамид, ацетогексамид, толазамид,
хлорпрпамид, глипизид, глибурид, глимепирид или гликлазид. В одном из воплощений антидиабетическое средство представляет собой меглитинид. В одном из воплощений меглитиниды включают, но не
ограничиваются, прандин или натеглинид. В одном из воплощений антидиабетическое средство представляет собой бигуанид. В одном из воплощений бигуаниды включают, но не ограничиваются, метформин. В одном из воплощений антидиабетическое средство представляет собой тиазолидиндион. В одном
из воплощений тиазолидиндионы включают, но не ограничиваются, розиглитазон, пиоглитазон или
троглитазон. В одном из воплощений антидиабетическое средство представляет собой ингибитор альфаглюкозидазы. В одном из воплощений ингибиторы альфа-глюкозидазы включают, но не ограничиваются,
миглитол или асарбоз. В одном из воплощений антидиабетическое средство представляет собой лиганд
PPARα/γ, ингибитор дипептидилпептидазы 4 (DPP-4), ингибитор SGLT (натрийзависимый переносчик
глюкозы 1), ингибитор FBP-азы (фруктоза-1,6-бисфосфатазы), модуляторы глюкагона, антагонисты рецептора глюкокортикоидов (GR), активаторы глюкокиназы (GK), ингибиторы гликогенфосфорилазы
(GP), инкретины (GLP-I и GEP) или миметики инкретинов, агонисты бета3-адренергического рецептора
(β3-AR), лиганды карнитинпальмитоилтрансферазы-I (CPT-I), аналоги резистина, аналоги адипонектина,
ингибиторы триацилглицероллипаз, аналоги цилиарного нейротрофического фактора (CNTF), инсулинподобный фактор роста 1 (IGF-1) или его аналоги, модуляторы рецептора инсулин (IR), ингибиторы cJun N-концевой киназы (JNK), модуляторы RXR, ингибиторы РТР-1В фосфатазы (или PTPN1), модуляторы киназы-3 гликогенсинтазы (GSK3-бета), ингибиторы дегидрогеназы 11-бета-гидроксистероидов 1го типа (11β-HSD1), модуляторы ингибитора kappaB киназы (IKK-бета), интерлейкин-6 (BL-6) или TNFα модуляторы.
- 31 -
018258
В одном из воплощений антидиабетическое средство представляет собой инсулин. В одном из воплощений инсулин представляет собой быстродействующий инсулин. В одном из воплощений инсулин
представляет собой инсулин кратковременного действия. В одном из воплощений инсулин представляет
собой инсулин, действующий с промежуточной скоростью. В одном из воплощений инсулин представляет собой смеси инсулина средне- и кратковременного действия. В одном из воплощений инсулин
представляет собой долгодействующий инсулин. В одном из воплощений антидиабетические средства
представляют собой ингибиторы белка, связывающего жирные кислоты (аР2), такие как ингибиторы,
раскрытые в патенте США U.S. Ser. No. 09/519079, внесенном в реестр 6 марта 2000 года, глюкагонподобный пептид-1 (GLP-1) и ингибиторы дипептидилпептидаза IV (DPP4), такие как ингибиторы, раскрытые в патенте WO 0168603, которые включены путем отсылки.
В одном из воплощений соединение вводят в сочетании со средство для лечения заболевания нервной системы. В одном из воплощений средство для лечения нервной системы представляет собой средство для лечения вегетативной нервной системы. В одном из воплощений средство для лечения вегетативной нервной системы представляет собой адреномиметическое лекарственное средство. В одном из
воплощений адреномиметическое лекарственное средство представляет собой агонист бета-адренорецептора, агонист альфа-адренорецептора или их комбинации. В одном из воплощений адреномиметическое
лекарственное средство представляет собой катехоламин. В одном из воплощений адреномиметические
лекарственные средства включают, но не ограничиваются, изопротеренол, норэпинефрин, эпинефрин,
амфетамин, эфедрин или допамин. В одном из воплощений адреномиметическое лекарственное средство
представляет собой непосредственно действующее адреномиметическое лекарственное средство. В некоторых воплощениях непосредственно действующие адреномиметические лекарственные средства
включают, но не ограничиваются, фенилефрин, метараминол или метоксамин.
В одном из воплощений средство для лечения вегетативной нервной системы представляет собой
адреноблокирующее средство. В одном из воплощений адреноблокирующее средство представляет собой галогеналкиламин, имидазолин или киназолин. В одном из воплощений галогеналкилаамины включают, но не ограничиваются, феноксибензамин. В одном из воплощений имидазолины включают, но не
ограничиваются, фентоламин или толазолин. В одном из воплощений киназолины включают, но не ограничиваются, празоцин, теразоцин, доксазоцин или тримезоцин. В одном из воплощений адреноблокирующее средство имеет объединенную альфа- и бета-блокирующую активность. В одном из воплощений
объединенное альфа- и бета-блокирущее средство представляет собой лабеталол, буциндолол, карведиол
или медроксалол.
В одном из воплощений средство для лечения вегетативной нервной системы представляет собой
холиномиметическое средство. В одном из воплощений холиномиметическое средство представляет собой действующее непосредственно парасимпатомиметическое лекарственное средство. В одном из воплощений действующие непосредственно парасимпатомиметические лекарственные средства включают,
но не ограничиваются, метахолин, пилокарпин, карбахол или бетанхол.
В одном из воплощений средство для лечения вегетативной нервной системы представляет собой
ингибитор холинэстеразы. В одном из воплощений ингибитор холинэстеразы представляет собой четвертичный аммоний. В одном из воплощений четвертичные аммонии включают, но не ограничиваются,
эдрофониум или амбенониум. В одном из воплощений ингибитор холинэстеразы представляет собой
карбамат, такой как физостигмин, пиридостигмин, неостигмин или ривастигмин. В одном из воплощений ингибитор холинэстеразы представляет собой соединение органического фосфата. В одном из воплощений ингибитор нацелен на ацетилхолин в центральной нервной системе, такой как такрин, донепизил или галантамин.
В одном из воплощений средство для лечения вегетативной нервной системы представляет собой
мускариновое блокирующее средство. В одном из воплощений мускариновое блокирующее средство
представляет собой алколоид белладонны, такой как атропин или скополамин.
В одном из воплощений средство для лечения вегетативной нервной системы представляет собой
ганглиоблокирующее средство. В одном из воплощений ганглиоблокирующие средства включают, но не
ограничиваются, никотин, триметафан, или мекамиламин.
В одном из воплощений средство для лечения нервной системы представляет собой средство для
лечения центральной нервной системы. В одном из воплощений средство для лечения центральной
нервной системы представляет собой локальный анестетик. В одном из воплощений локальные анестетики включают, но не ограничиваются, бензокаин, хлорпрокаин, кокаин, прокаин, бупивакаин, левобупивакаин, лидокаин, мепивакаин, прилокаин или ропивакаин. В одном из воплощений средство для лечения центральной нервной системы представляет собой средство общей анестезии. В одном из воплощений средства общей анестезии включают, но не ограничиваются, эсфлуран, севофлуран, изофлуран,
галотан, энфлуран, метоксифлуран, ксенон, пропофол, этомидат, метогекситал, мидазолам, диазепамор,
кетамин, тиопентон/тиопентал или лидокаин/прилокаин.
В одном из воплощений средство для лечения центральной нервной системы представляет собой
обезболивающее средство. В некоторых воплощениях обезболевающие средства включают, но не ограничиваются, парацетомол или нестероидное противовоспалительное средство. В некоторых воплощени- 32 -
018258
ях обезболевающие средства включают опиаты или морфиномиметики, такие как морфин, петидин, оксикодон, гидрокодон, диаморфин, трамадол или бупренорфин. В некоторых воплощениях желательна
комбинация двух или несколько анальгетиков.
В одном из воплощений средство для лечения центральной нервной системы представляет собой
миорелаксант или сосудосуживающее средство. В одном из воплощений миорелаксанты включают, но
не ограничиваются, метокарбамол, баклофен, каризопродол, хлорзоксазон, циклобензаприн, дантролен,
метаксалон, орфенадрин, амилнитрит, панкуроний, тизанидин, клонидин илигабапентин. В одном из воплощений сосудосуживающие средства включают, но не ограничиваются, антигистамины, адреналин,
диметиларгинин, кафеин, каннабис, катехоламины, противоотечные средства, псевдоэфедрин, норэпинефрины, тетрагидрозолин или тромбоксан.
В одном из воплощений средство для лечения центральной нервной системы представляет собой
противорвотное лекарственное средство. В одном из воплощений противорвотное лекарственное средство представляет собой антагонист рецептора 5-НТ3, такой как доласетрон, гранисетрон, ондансетрон или
трописетрон. В одном из воплощений противорвотное лекарственное средство представляет собой антагонист допамина, такой как домперидон, дроперидол, галоперидол, хлорпромазин, прометазин или метоклопрамид. В одном из воплощений противорвотное лекарственное средство представляет собой антигистамин, такой как циклизин, дифенгидрамин, дименгидринат или меклизин. В одном из воплощений
противорвотное лекарственное средство представляет собой каннабиоид, такой как каннабис или маринол.
В одном из воплощений средство для лечения центральной нервной системы представляет собой
седативное средство. В одном из воплощений седативное средство представляет собой антидепрессант,
такой как миртазапин или тразодон. В одном из воплощений седативное средство представляет собой
барбитурат, такой как секобарбитал, рентобарбитал или амобарбитал. В одном из воплощений седативное средство представляет собой бензодиазепин, такой как диазепам, клоназепам, алпразолам, темазепам, хлордиазероксид, флунитразепам, лоразепам или клоразепат. В одном из воплощений седативное
средство представляет собой имидазопиридины, такой как золпидем или алпидем. В одном из воплощений седативное средство представляет собой пиразолопиримидин, такой какзалеплон. В одном из воплощений седативное средство представляет собой антигистамин, такой как дифенгидрамин, дименгидпинат или доксиламин. В одном из воплощений седативное средство представляет собой антипсихотическое средство, такое как зипразидон, рисперидон, кветиапин, клозапин, прохлорперазин, перфеназин,
локсапин, трифторперазин, тиотиксен, галоперидол или флуфеназин. В одном из воплощений седативное
средство представляет собой седативное средство из лекарственных растений, такое как валериана, растение мандрагоры или кава. В некоторых воплощениях седативное средство представляет собой эсзопиклон, рамелтеон, метаквалон, этхлорвинол, хлоралгидрат, мепровамат, глутетимид, метиприлон, гаммагидроксибутират, этиловый спирт, метилтрихлорид, зопиклон или диэтиловый эфир.
В одном из воплощений средство для лечения центральной нервной системы представляет собой
лекарственное средство для лечения нейродегенеративного нарушения. В одном из воплощений лекарственное средство для лечения нейродегенеративного нарушения представляет собой ингибитор ацетилхолинэстеразы, такой как такрин, донепизил, галантамин или ривастигмин. В одном из воплощений лекарственное средство для лечения нейродегенеративного нарушения представляет собой антагонист Nметил-D-аспартата (NMDA), такой как мемантин. В одном из воплощений лекарственное средство для
лечения нейродегенеративного нарушения ослабляет поражение двигательных нейронов, такое как рилузол. В одном из воплощений лекарственное средство для лечения нейродегенеративного нарушения заставляет молчать ген, который вызывает прогрессирование заболевания. В одном из воплощений средство для лечения центральной нервной системы представляет собой противоэпилептическое лекарственное
средство (AED). В некоторых воплощениях, противоэлпилептические средства включают блокаторы
натриевого канала, агонисты рецептора ГАБА, ингибиторы обратного захвата ГАБА, ингибитор трансаминазы ГАБА, некоторые AED потенциальным механизмом действия ГАБА, блокаторы глутамата или
некоторые AED с другими механизмами действия. В некоторых воплощениях, противоэлпилептические
средства включают, но не ограничиваются, карбамазепин, фосфенитоин, окскарбазепин, ламотригин,
зонисамид, клобазам, клоназепам, фенобарбитал, примодон, тиагабин, вигабатрин, габапентин, валпроат,
фелбамат, топирамат, леветирацетам или прегабалин.
В одном из воплощений средство для лечения центральной нервной системы представляет собой
лекарственное средство против зависимости. В одном из воплощений лекарственное средство против
зависимости представляет собой лекарственное средство против алкоголизма, такое как дисульфирам. В
одном из воплощений лекарственное средство против зависимости представляет собой ингибитор поглощения серотонина, дофаминергический агонист или антагонист опиодов.
В одном из воплощений средство для лечения центральной нервной системы представляет собой
средство для лечения болезни Альцгеймера. В некоторых воплощениях средства лечение болезни Альцгеймера включают, но не ограничиваются, ингибитор холинэстеразы, ингибитор гамма-секретазы или
бета-понижающее лекарственное средство.
В одном из воплощений средство для лечения центральной нервной системы представляет собой
- 33 -
018258
средство для лечения умеренных когнитивных нарушений. В некоторых воплощениях, средства для лечения умеренных когнитивных нарушений включают, но не ограничиваются, регулятор AMPA.
В одном из воплощений средство для лечения центральной нервной системы представляет собой
средство для лечения болезни Паркинсона. В некоторых воплощениях средства для лечения болезни
Паркинсона включают, но не ограничиваются, допаминергические лекарственные средства, амантадин,
бензтропин, бипериден, бромкриптин, энтакапон, карбидопа/леводопа, селегилин/депренил, ифенгидрамин, перголид, проциклидин, селегилин или тригексифенидил.
В одном из воплощений соединение вводят со средством, которое применяют для лечения болезни
Альцгеймера, таким как ингибиторы холинэстеразы, ингибиторы гамма-секретазы, А-бета снижающие
лекарственные средства; или со средством, которое применяют для лечения умеренных когнитивных
нарушений (MCI), таким как регуляторы AMPA, или со средством, которое применяют для лечения болезни Паркинсона, таким как допаминергическое лекарственные средства, или со средством, которое
применяют для лечения глубокой депрессии, таким как некоторые SSRT, некоторые SNRT, например,
дулоксетин или со средством, которое применяют для лечения полового расстройства, таким как ингибиторы PDE5.
В одном из воплощений соединение вводят в сочетании со средством для лечения заболевания сердечно-сосудистой системы. В одном из воплощений средство для лечения сердечно-сосудистой системы
представляет собой лечение острой сердечной недостаточности. В одном из воплощений средство для
лечения острой сердечной недостаточности представляет собой ингибитор ангиотензин-превращающего
фермента (АСЕ), такой как беназеприл, каптоприл, силазаприл, эналаприл, фосиноприл, лизиноприл,
моэксиприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл, трандолаприл или эналаприлат. В одном из воплощений средство для лечения острой сердечной недостаточности представляет собой бета-блокатор, такой
как ацебутолол, атенолол, бетаксолол гидрохлорид, бисопролола фумарат, картеолола гидрохлорид, карведиол, целипролола гидрохлорид, эсмолола гидрохлорид, лабеталола гидрохлорид, левобунолол, метопролол тартрат, метипранолол, надолол, небиволол, окспренолола гидрохлорид, пиндолол, пропранолола
гидрохлорид, соталола гидрохлорид или тимолол малеат. В одном из воплощений средство для лечения
острой сердечной недостаточности представляет собой дигоксин. В одном из воплощений средство для
лечения острой сердечной недостаточности представляет собой мочегонное средство, такое как тиазидное мочегонное средство, петлевое мочегонное средство, калий-сберегающее мочегонное средство или
их комбинации. В некоторых воплощениях тиазидные мочегонные средства включают, но не ограничиваются, бендрофлуазид, бендрофлуметиазид, бензтиазид, хлортиазид, хлорталидон, циклопентиазид,
Diucardin, Diuril, Enduron, Esidrix, Exna, HCTZ, гидрохлортиазид, HydroDIURIL, HYDROFLUMETHIAZIDE, Hydromox, Hygroton, индапамид, Lozol, метиклотиазид, метолазон, Mykrox,
Naqua, Naturetin, Oretic, политиазид, квинетазопе, Renese, трихлорметиазид, ксирамид или Zarokcolyn. В некоторых воплощениях петлевые мочегонные средства включают, но не ограничиваются,
фуросемид/фрусемид, буметанид или торасемид. В некоторых воплощениях калий-сберегающее мочегонные средства включают, но не ограничиваются, амилорид, триамтерен, антагонисты альдостерона или
спиронолактон.
В одном из воплощений средство для лечения сердечно-сосудистой системы представляет собой
противоаритмическое средство. В одном из воплощений противоаритмическое средство представляет
собой блокатор натриевого канала, бета-адренергический блокатор, блокатор кальциевого канала или
средство, пролонгирующее реполяризацию. В одном из воплощений блокаторы натриевого канала включают, но не ограничиваются, квинидин, прокаинамид, дизопирамид, лидокаин, токаинид, мексилетинтин,
энкаинид или флекаинид. В одном из воплощений бета-адренергические блокаторы включают, но не ограничиваются, пропранолол, ацебутолол, эсмолол или соталол. В одном из воплощений средства, пролонгирующие реполяризацию, включают, но не ограничиваются, соталол или амиодарон. В одном из
воплощений блокатор кальциевого канала включают, но не ограничиваются, верапамил, дилтиазем, нифедипин или мебефрадил. В одном из воплощений противоаритмическое средство представляет собой
аденозин или дигоксин.
В одном из воплощений средство для лечения сердечно-сосудистой системы представляет собой
средство против стенокардии. В одном из воплощений антиангинальное средство представляет собой
антитромбоцитарное средство, адреноблокирующее средство, блокатор кальциевого канала или сосудорасширяющее средство. В некоторых воплощениях адреноблокирующие средства и блокатор кальциевого канала включают средства, такие как описаны выше в этом документе. В одном из воплощений антитромбоцитарное средство представляет собой ингибитор циклооксигеназы, ингибитор ADP, ингибитор
фосфодиэтеразы (I), ингибитор гликопротеина IIb/IIIa или ингибитор обратного захвата аденозина. В
одном из воплощений ингибиторы циклооксигеназы включают, но не ограничиваются, ацетилсалициловую кислоту или ацетилсалициловую кислоту в сочетании с дипипидимолом. В одном из воплощений
ингибиторы ADP включают, но не ограничиваются, клопидогрел, CS-747 или тиклопдипин. В одном из
воплощений ингибиторы фосфодиэтеразы III включают, но не ограничиваются, цилистазол. В одном из
воплощений ингибиторы гликопротеин IIb/IIIa включают, но не ограничиваются, абциксимаб, реопро,
- 34 -
018258
эптифибатид, интегрилин, тирофибан или агграстат. В одном из воплощений ингибитор обратного захвата аденозина включают, но не ограничиваются, дипиридимол. В одном из воплощений сосудорасширяющие средства включают, но не ограничиваются, миноксидил, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат или нитроглицерин. В одном из воплощений сердечные гликозиды, такие как дигиталис или
уабаин могут быть применены в сочетании с SARM-соединением.
В одном из воплощений средство для лечения сердечно-сосудистой системы представляет собой вазоактивное средство или инотроп. В одном из воплощений вазоактивные средства или инотропы включают, но не ограничиваются, дигоксин, допамин, добутамин, гидралазин, празоцин, карведиол, нитропруссид, нитроглицерин, каптоприл, лизиноприл, нифедипин, амлодипин, дилтиазем, гидрохлортиазид,
фуросемид, спиронолактон, антагонист рецепторов АТ-1 (например, лозартан, ирбесартан, валсартан),
антагонист рецепторов ЕТ (например, ситакссентан, атрсентан и соединения, раскрытые в патенте США
U.S. Pat. Nos. 5612359 и 6043265). Двойной антагонист ET/AII (например, соединения, раскрытые в патенте WO 00/01389), ингибиторы нейтральной эндопептидазы (NEP), ингибиторы вазопептидазы (двойные ингибиторы NEP-ACE) (например, омапатрилат и гемопатрилат) или нитраты.
В одном из воплощений средство для лечения сердечно-сосудистой системы представляет собой
противосвертывающее средство. В одном из воплощений противосвертывающее средство представляет
собой производное кумарина или нефракционированного гепарина или гепарина с низкой молекулярной
массой. В одном из воплощений производные кумарина включают, но не ограничиваются, варфарин.
В одном из воплощений средство для лечения сердечно-сосудистой системы представляет собой
фибринолитическое средство, такое как стрептокиназа, урокиназы, альтеплаза, анистреплаза, проурокиназа, ретеплаза, тенестеплаза, ланотеплаза, стафилокиназы, слюна вампира обыкновенного или альфимепраза.
В одном из воплощений средство для лечения сердечно-сосудистой системы представляет собой
средство против гиперхолестеринемии, такое как ниацин-ловастатин, колестипол HCl, флувастатин натрий, аторвастатин кальций, симвастатин, гемфиброзил, ловастатин, правастатин натрий, холестирамин,
холестирамин легкий, фенофибрат, колесевелам HCl или эзетимиб.
В одном из воплощений SARM-соединение вводят в сочетании со средством для лечения заболевания желудочно-кишечного тракта. В одном из воплощений средство для лечения желудочно-кишечной
(GI) системы представляет собой средство для усиления моторики GI. В одном из воплощений средство
для усиления моторики GI представляет собой прокинетическое средство, такой как метоклопрамид, цисаприд, тегасерод или эритромицин. В одном из воплощений средство для лечения GI системы представляет собой средство для снижения моторики GI. В одном из воплощений средство для снижения моторики GI представляет собой опиоид, такой как морфин, дифеноксилат, лоперамида гидрохлорид или опиум.
В одном из воплощений средство для лечения GI системы представляет собой адсорбент или наполнитель. В одном из воплощений адсорбент представляет собой каолин или другие гидратированные
алюмосиликатные глины. В одном из воплощений гидратированные алюмосиликатные глины дополнительно комбинируют с пектином. В одном из воплощений адсорбенты или наполнители включают основной салициловый висмут, метилцеллюлозу, производное псиллиума или кальций поликарбофил.
В одном из воплощений средство для лечения GI системы представляет собой смягчитель стула. В
одном из воплощений смягчители стула включают, но не ограничиваются, минеральное масло, докузат
натрия, диоктил сульфосукцинат натрия, диоктил сульфосукцинат кальция или диоктил сульфосукцинат
калий.
В одном из воплощений средство для лечения GI системы представляет собой слабительное средство. В одном из воплощений средство для лечения GI системы представляет собой увеличивающее объем
кишечного содержимого слабительное средство, такой как описано выше в этом документе. В одном из
воплощений слабительное средство представляет собой осмотическое слабительное средство, такое как
лактулоза, сорбитол или полиэтиленгликоль. В одном из воплощений слабительное средство представляет собой солевые слабительные средства, такие как взвесь магнезии, цитрат магния, фосфатом натрия,
догузат калия, сорбитол, натрия фосфат-дифосфат или визикол.
В одном из воплощений средство для лечения GI системы представляет собой стимулирующее слабительное средство. В одном из воплощений стимулирующее слабительное средство представляет собой
производное антрахинона, такое как крушина, алоэ, сенна или ревень. В одном из воплощений стимулирующее слабительное средство представляет собой фенолфталеин, касторовое масло или бисакодил.
В одном из воплощений средство для лечения GI системы представляет собой рвотное средство. В
одном из воплощений рвотное средство представляет собой ипекак или апоморфин. В одном из воплощений средство для лечения GI системы представляет собой противорвотное средство, такое как антигистамин, противохолинэргическое средство, бензодиазепин, каннабиноид, допаминовый антагонист,
производное фенотиазина или антагонист 5-НТ3, такой как ондансетрон или гранисетрон.
В одном из воплощений средство для лечения GI системы представляет собой антацид. В одном воплощении фармацевтические лекарственные средства антациды включают буферные средства, такие как
бикарбонат натрия, карбонат кальция, гидроксид магния или гидроксид алюминия.
В одном из воплощений средство для лечения GI системы представляет собой антагониста Н2- 35 -
018258
рецептора. В некоторых воплощениях антагонист Н2-рецептора представляет собой циметидин, ранитидин, фамотидин или низатидин.
В одном из воплощений средство для лечения GI системы представляет собой ингибитор протонного насоса. В некоторых воплощениях ингибитор протонного насоса представляет собой омепразол, лансопразол, пантопразол, ребепразол или эсомепразол.
В одном из воплощений средство для лечения GI системы представляет собой средство для лечения
воспаления. В одном из воплощений средство для лечения воспаления представляет собой 5аминосалицилат, кортикостероид, метронидазол, ципрофлоксацин, инфиксимаб, бадксонид или антитела
к TNF-альфа.
В одном из воплощений соединение вводят в сочетании со средством для лечения метаболического
заболевания, нарушения или состояния, которые в некоторых воплощениях означает метаболический
синдром. В некоторых воплощениях, такие средства включают, в числе прочего, ингибиторы панкреатической липазы, такие как, например, орлистат, цетилистат, ингибиторы обратного захвата серотонина и
норэпинефрина, такие как сибатрамин, инсулин-сенсибилизаторы, такие как бигуаниды (метформин) или
агонисты PPAR, агонисты PPAR двойного действия (мураглитазар, тезаглитазар, навеглитазар). PPARдельта агонисты (GW-501516), ингибиторы DPP-IV (вилдаглиптин, ситаглиптин), ингибиторы альфаглюкозидазы (акарбоза), противодиабетические комбинации (ActoPlusMet, AvandaMet, метформин/пиоглитазон, метформин/розиглитазон, глюкованс и т.д.), аналоги глюкагон-подобного пептида-1
(экзенатид, лираглютид), аналоги амилина (прамлинтид), статины (аторвастатин, симвастатин, розувастатин, правастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин), ингибиторы абсорбции холестерина (эзетимиб), производные никотиновой кислоты (система с немедленным освобождением и с контролируемым освобождением, ниацины, ниасло и т.д.), противодислипидемические фиксированные комбинации
(симвастатин/эзетимиб, ловастатин/никотиновой кислота, аторвастатин/амлодипин, аторвастатин/торсетрапид, симвастатин/никотиновой кислота (ER)), ингибиторы АСЕ (рамиприл, каптоприл, лизиноприл), антагонисты рецепторов АТ-II (валсартан, телмисартан), антагонисты рецепторов каннабиоидов (римонабант), белок-переносчик сложных эфиров холестерина, ингибиторы СЕТР (JTT-705, CETi-1),
агонисты бета3-адренергических рецепторов, лиганды PPARα или их комбинации.
В одном из воплощений соединение вводят в сочетании со средством лечение дерматологического
заболевания. В одном из воплощений средство для лечения дерматологического заболевания представляет собой кортикостероид или глюкокортикостероид, такой как бетаметхезона дипропионат, клобетазол,
дифлоразон, амцинонид, дезоксиметазон, флуоцинонид, аклометазон, дезонид триамцинолон, флутицазон, галобетазол, мометазон или гидрокортизон. В одном из воплощений средство для лечения дерматологического заболевания представляет собой ретиноид, такой как изотритиноин, ацитретин, третиноин,
адапален, тазаротен, бексаротен, алитретиноин или бета-каротен.
В одном из воплощений средство для лечения дерматологического заболевания представляет собой
фотохимиотерапевтическое средство. В одном из воплощений фотохимиотерапевтическое средство
представляет собой PUVA или псорален, такой как окссорален. В одном из воплощений средство для
лечения дерматологического заболевания представляет собой фотодинамическое средство, такое как
порфирин.
В одном из воплощений средство для лечения дерматологического заболевания представляет собой
даспон, талидомид, противомалярийное средство, противобактериальное средство или противогрибковое
средство. В одном из воплощений противомалярийное средство представляет собой хлорквин или гидроксихлорквин.
В одном из воплощений средство для лечения дерматологического заболевания представляет собой
антибиотик. В одном из воплощений антибиотик представляет собой системный антибиотик, такой как
гризеофульвин, кетоконазол, флуконазол, итраконазол, тербинафин или калий иодид. В одном из воплощений антибиотик представляет собой местное противогрибковое средство. В некоторых воплощениях
местные противогрибковые средства включают, но не ограничиваются, циклопирокс, клотримазол, эконазол, кетоконазол, миконазол, нафтифин, оксиконазол, тербинафин или толнафтат.
В одном из воплощений средство для лечения дерматологического заболевания представляет собой
противовирусное средство, такое как интерферон альфа. В одном из воплощений средство для лечения
дерматологического заболевания представляет собой противочесоточное средство, такое как пиретрин
или пиретроид. В одном из воплощений средство для лечения дерматологического заболевания представляет собой иммуносупрессор, такой как микофенолата мотефил или 6-тиогуанин. В одном из воплощений средство для лечения дерматологического заболевания представляет собой местный иммуносупрессор, такой как такролимус, пимекролимус, имиквимод, 5-фторурацил или мехлофетамин. В одном из
воплощений средство для лечения дерматологического заболевания представляет собой антигистамин,
такой как доксепин. В одном из воплощений средство для лечения дерматологического заболевания
представляет собой лечение пигментации, такое как гидрохинон или монобензон. В одном из воплощений средство для лечения дерматологического заболевания представляет собой белок или рекомбинантный белок, такой как бекаплермин, этенерсепт, денилейкин дифтитокс или ботулинический токсин. В
одном из воплощений средство для лечения дерматологического заболевания представляет собой кап- 36 -
018258
саицин, антралин, бензоил пероксид или кальципотриен.
В одном из воплощений средство для лечения дерматологического заболевания представляет собой
кератолитическое средство. В одном из воплощений средство для лечения дерматологического заболевания представляет собой сульфид селена. В одном из воплощений средство для лечения или предупреждения дерматологического заболевания представляет собой солнцезащитное средство. В одном из воплощений солнцезащитное средство поглощает UVB, UVA или их комбинации.
В одном из воплощений средство для лечения дерматологического заболевания может быть фактором роста, таким как эпидермальный фактор роста (EGF), трансформирующий фактор роста-α (TGF-α),
фактор роста тромбоцитов (PDGF), факторы роста фибробластов (FGF), включая кислый фактор роста
фибробластов (α-FGF) и основной фактор роста фибробластов (β-FGF), трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) и инсулин-подобный рост факторы (IGF-I и IGF-2) или любые их сочетания.
В одном из воплощений соединение вводят в сочетании с противоинфекционным средством. В одном из воплощений противоинфекционное средство представляет собой антибиотик. В одном воплощении антибиотик представляет собой бета-лактамный антибиотик. В одном воплощении бета-лактамные
антибиотики включают, но не ограничиваются, пенициллин, бензатин пенициллин, бензилпенициллин,
амоксициллин, прокаин пенициллин, диклоксациллин, амоксициллин, флуклоксациллин, ампициллин,
метхициллин, азлоциллин, сарбенициллин, тикапциллин, мезлоциллин, пиперациллин, феноксиметилпенициллин, коамоксиклав, цепгалоспорин, кефалексин, цепгалотин, кефазолин, кефаклор, кефуроксим,
кефамандол, кефотетан, кефокситин, кефтриаксон, кефотаксим, кефтазидим, кефепим, кефпиром, имипенем, меропенем, эртапенем, фаропенем, монобактам, азтреонам или карбапенем.
В одном воплощении антибиотик представляет собой тетрациклиновый антибиотик. В одном воплощении тетрациклиновые антибиотики включают, но не ограничиваются, тетрациклин, хлортетрациклин, демеклоцилин, доксицилин, лимецилин, миноцилин или окситетрациклин.
В одном воплощении антибиотик представляет собой макролидный антибиотик. В одном воплощении макролидные антибиотики включают, но не ограничиваются, эритромицин, азитромицин, окситромицин, диритромицин, сларитромицин, джозамицин, олиандомицин, китазамицин, спирамицин, тилозин/тилоцин, тролиандомицин, капбомицин, сетромицин или телитромицин.
В одном воплощении антибиотик представляет собой аминогликозидный антибиотик. В одном из
воплощений аминогликозидные антибиотики включают, но не ограничиваются, гентамицин, тобрамицин, фаропенем, имипенем, канамицин, неомицин, эртапенем, апрамицин, паромомицин сульфат, стрептомицин или амикацин.
В одном воплощении антибиотик представляет собой хинолоновый антибиотик. В одном воплощении хинолоновые антибиотики включают, но не ограничиваются, ципрофлоккацин, норфлоккацин, ломефлоккацин, эноккацин, офлоккацин, ципрофлоккацин, левофлоккацин, спарфлоккацин, гатифлоккацин, моксифлоккацин, тровафлоккацин или алатрофлоккацин.
В одном воплощении антибиотик представляет собой циклический пептидный антибиотик. В одном
воплощении циклические пептидные антибиотики включают, но не ограничиваются, ванкомицин, стрептограмины, Microcin J25, Bacteriocin AS-48, RTD-1 или полимиксины.
В одном воплощении антибиотик представляет собой линкозамидный антибиотик. В одном воплощении линкозамидные антибиотики включают, но не ограничиваются, клиндамицин.
В одном из воплощений антибиотик представляет собой оксазолидиноновый антибиотик. В одном
воплощении оксазолидиноновые антибиотики включают, но не ограничиваются, линезолид, U-100592,
DA-7867, AZD2563 или U-100766.
В одном из воплощений антибиотик представляет собой сульфамидные противомикробные препараты. В одном из воплощений сульфамидные противомикробные препараты включают, но не ограничиваются, сульфизоксазол.
В одном из воплощений антибиотик представляет собой антисептическое средство. В одном из воплощений антисептические средства включают, но не ограничиваются, спиртами, хлоргексидин, хлор,
гексахлорофен, иодоформы, хлорксиленол (РСМХ), соединения четвертичного аммония или триклозан.
В одном из воплощений антибиотик представляет собой противотуберкулезное средство. В одном
воплощении противотуберкулезные средства включают, но не ограничиваются, этамбутол, рифабутин,
изониазид, рифампицин, пиразинамид или рифампин.
В одном из воплощений антибиотик представляет собой противогрибковое средство. В одном из
воплощений противогрибковые средства включают, но не ограничиваются, тербинафин, флуцитозин,
флуконазол, итраконазол, кетокозанол, равуконазол, позаконазол, вориконазол, каспофунгин, микафунгин, V-эхинокандин, амфотерицин В, липидный комплекс амфотерицина В (ABLC), коллоидная дисперсия амфотерицина В (ABCD), липосомальный амфотерицин b (1-Amb), липосомальный нистатин или
гризеофулвин.
В одном из воплощений антибиотик представляет собой антипротозойное средство. В одном воплощении антипротозойное средство представляет собой противомалярийное средство. В одном из воплощений противомалярийные средства включают, но не ограничиваются, хлорквин, мефлоквин, про- 37 -
018258
гванил, пириметамин с дапсоном, пириметамин с сульфадоксином, хинин или примаквин. В одном из
воплощений антипротозойное средство представляет собой амебицид. В одном из воплощений амебициды включают, но не ограничиваются, метронидазол, тинидазол или дилоксанид фуроат. В одном из воплощений антипротозойное средство представляет собой противогиардиазное средство. В одном из воплощений противогиардиазные средства включают, но не ограничиваются, метронидазол, тинидазол или
мепакрин. В одном из воплощений антипротозойное средство представляет собой лейшманицид. В одном из воплощений лейшманициды включают, но не ограничиваются, стибоглюконат натрия. В одном из
воплощений антибиотик представляет собой противоглистное средство.
В одном из воплощений антибиотик представляет собой противовирусное средство. В одном из воплощений противовирусные средства включают, но не ограничиваются, абакавир, ацикловир, амантадин,
диданозин, эмтрицитабин, энфувиртид, энтекавир, ламивудин, невирапин, оселтамивир, рибавирин, римантадин, ставудин, валацикловир, видарабин, залситабин или зидовудин. В одном из воплощений противовирусное средство представляет собой нуклеотидный аналог ингибитора обратной транскриптазы. В
одном из воплощений нуклеотидные аналоги ингибитора обратной транскриптазы включают, но не ограничиваются, тенгофовир или адефовир. В одном из воплощений противовирусное средство представляет собой ингибитор протеаз. В одном из воплощений ингибиторы протеаз включают, но не ограничиваются, саквинавир, ритонавир, индинавир, нелфинавир, ампренавир, лопинавир, фозампренавир или
типранавир. В одном из воплощений противовирусное средство представляет собой ингибитор слияния
вируса и клетки, такой как энфувиртид. В одном из воплощений желательна комбинация противовирусного или противоретровирусного средства. В одном из воплощений противовирусные или противоретровирусные средства или их комбинации, дополнительно включают гидроксимочевину, ресвератрол, экстракт грейпфрута, ритинавир, лефлуномид или их комбинации.
В одном из воплощений соединение вводят в сочетании со средством для лечения заболевания печени. В одном из воплощений соединение вводят в сочетании со статином. В некоторых воплощениях
статины включают, но не ограничиваются, аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, симвастатин или розувастатин.
В одном из воплощений соединение вводят в сочетании секвестрантами желчной кислоты. В некоторых воплощениях секвастранты желчной кислоты включают, но не ограничиваются, холестирамин,
колестипол или колесевелам.
В одном воплощении соединение вводят в сочетании с ингибитором абсорбции холестерина. В некоторых воплощениях ингибитор абсорбции холестерина включает, но не ограничивается, эзетимиб.
В одном из воплощений соединение вводят в сочетании со средством, содержащим никотиновую
кислоту. В некоторых воплощениях средства, содержащие никотиновую кислоту, включают, но не ограничиваются, ниацин, ниакор или слониацин.
В одном из воплощений соединение вводят в сочетании фибратом. В некоторых воплощениях фибраты включают, но не ограничиваются, гемфиброзил или фенофибрат.
В одном из воплощений средство для лечения печени представляет собой кортизон, кортизол или
кортикостерон. В некоторых воплощениях средство для лечения печени представляет собой колхицин,
метотрексат, урсодезоксихолевую кислоту или пеницилламин.
В одном из воплощений соединение вводят со средством для лечения заболевания почек. В одном
из воплощений средство для лечения почек представляет собой мочегонное средство. В некоторых воплощениях мочегонные средства включают, но не ограничиваются, ртутьорганические соединения, этакриновую кислоту, фуросемид, хуметанид, пиретанид, музолимин, хлортиазид и тиазид, фталимидин,
хлорталидон, клорексолон, квиназолинон, квинтазон, метолазон илензенесульфонамид, мефрузид, хлорбензамид, клопамидсалициламид, ксипамид, ксантин, аминофиллин, ингибитор карбоангидразы, ацетазоламид маннитол, калий-сберегающее соединение, антагонист альдостерона, спиронолактон и канреноат, птеридины, пиразин, капбоксамид-триамтерен или амилорид. В одном из воплощений средство для
лечения почек представляет собой стероид.
В одном из воплощений средство для лечения почек представляет собой эритропоэтин. В одном из
воплощений эритропоэтин получают из природных источников (например, эритропоэтин мочи; см. патент США U.S. Pat. 3865801) или представляет собой рекомбинантный белок и его аналоги, например,
такие как описаны в патентах США U.S. Pat. Nos. 5441868, 5547933, 5618698 и 5621080, а также аналоги
человеческого эритропоэтина с увеличенным гликозилированием и/или такими изменениями в аминокислотной последовательности, как описаны в патенте European Patent Publication No. EP 668351, и
сверхгликозилированные аналоги, имеющие 1-14 групп сиаловой кислоты и изменения такими изменениями в аминокислотной последовательности, как описаны в патенте РСТ Publication No. WO 91/05867.
В одном из воплощений эритропоэтин-подобные полипептиды вводят в сочетании с соединениями этого
изобретения. В некоторых воплощениях, эритропоэтин-подобный полипептиды включают дарбэпоэтин
(фирмы "Amgen"; также известен как Аранесп и новый эритропоэз-стимулирующий протеин (NESP)).
В одном из воплощений SARM-соединение вводят со средством для лечения метаболического заболевания. В некоторых воплощениях средства для лечения метаболического заболевания включают, но
не ограничиваются, витамин, коэнзим Q10, глюкозидазу-альфа, бикарбонат натрия, дифосфонат, биотин,
- 38 -
018258
аллопуринол, леводопа, диазепам, фенобарбитал, галоперидол, фолиевую кислоту, антиоксиданты, активаторы катионных каналов, гаптоглобин или карнитин.
В одном из воплощений средство для лечения метаболического заболевания представляет собой
ингибитор панкреатической липазы, такой как орлистат или цетилистат, ингибитор обратного захвата
серотонина или норэпинефрина, такой как цибатрамин, вещества, увиличивающие чувствительность к
инсулину, такой как бигуанид, агонист PPAR, агонист PPAR двойного действия, такой как мураглитазар,
тезаглитазар или навеглитазар, агонист PPAR-дельта, такой как GW-501516, ингибитор DPP-F, такой как
вилдаглиптин или ситаглиптин, ингибитор альфа-глюкозидазы, такой как акарбоза, противодиабетические комбинации, такие как ActoPlusMet, AvandaMet, метформин/пиоглитазон, метформин/розигутазон
или глюкованс, аналог глюкагон-подобного пептида-1, такой как экзенатид или лираглутид, аналог амилина, такой как прамлинтид, статин, такой как аторвастатин, симвастатин, розувастатин, правастатин,
флувастатин, ловастатин или питавастатин, абсорбции ингибитор холестерина, такой как эзетимиб, производное никотиновой кислоты, такое как ниацин или ниасло, противодислипидемические фиксированные комбинации, такие как симвастатин/эзетимиб, ловастатин/никотиновая кислота, аторвастатин/амлодипин или аторвастатин/торсетрапид, симвастатин/никотиновая кислота, ингибитор АСЕ, такой как рамиприл, каптоприл или лизиноприл, антагонист рецептора АТ-II, такой как валсаптан или телмисаптан,
антагонист рецептора каннабиоидов, такой как римонабант, белок-переносчик сложных эфиров холестерина или ингибитор СЕТР, такой как JTT-705, CETi-1 или агонист бета-3 адренергического рецептора.
В одном из воплощений соединение вводят со средством для лечения болезни, вызывающей истощение. В некоторых воплощениях средства для лечения болезни, вызывающей истощение, включают, но
не ограничиваются, кортикостероиды, анаболической стероиды, каннабиоиды, метоклопрамид, цисаприд, медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, ципрогептадин, сульфат гидразина, пентоксифиллин, талидомид, антитела к цитокинам, ингибиторы цитокинов, эйкозапентаеновую кислоту, индометацин, ибупрофен, мелатонин, инсулин, гормон роста, кленбутерол, экстракт поджелудочной железы
свиньи, IGF-I, аналог IGF-I и секретагог, аналог миостатина, протеосомный ингибитор, тестостерон, оксандролон, энбрел, агонист рецептора меланокортина 4 или их комбинации.
В одном из воплощений средство для лечения болезни, вызывающей истощение, представляет собой лиганд грелинового рецептора, гормон роста аналог или секретагог. В некоторых воплощениях лиганды грелинового рецептора, аналоги гормона роста или стимуляторы секреции включают, но не ограничиваются, пралморелин, экзаморелин, табиморелин, капиморелин, капроморелин, ипаморелин, ЕР01572, ЕР-1572 или JMV-1843.
В одном из воплощений средства активации роста, такие как, но не ограничивающиеся, TRH, диэтилстилбестерол, теофиллин, энкефалины, простогландины Е-серий, соединения, раскрытые в патенте
США U.S. Pat. No. 3239345, например, зеранол, и соединения, раскрытые в патенте США U.S. Pat. No.
4036979, например, сулбенокс, или пептиды, раскрытые в патенте U.S. Pat. No. 4411890, применяют в
качестве средств для лечения болезни, вызывающей истощение. В других воплощениях средства для лечения болезни, вызывающей истощение, могут включать стимуляторы секреции гормона роста, такие как
GHRP-6, GHRP-I (такой, как описан в патенте США U.S. Pat. No. 4411890 и в публикациях WO 89/07110
и WO 89/07111), GHRP-2 (такой, как описан в патенте WO 93/04081), NN703 ("Novo Nordisk"), LY444711
("Lilly"), MK-677 ("Merck"), CP424391 ("Pfizer") и В-НТ920, или, в других воплощениях, с фактором, высвобождающим гормон роста и с его аналогами, или гормон роста и его аналоги, или с альфаадренергическими агонистами, такими как клонидин или агонисты серотонинового 5-HTD, такие как
суматриптан, или средства, которые ингибируют соматостатин или его освобождение, такие как физостигмин и пиридостигмин. В некоторых воплощениях средства для лечения болезни, вызывающей истощение, могут включать паратиреоидный гормон, PTH-(I-34) или дифосфонаты, такие как МК-217 (алендронат). В других воплощениях средства для лечения болезни, вызывающей истощение, могут дополнительно включать эстроген, селективный модулятор рецептора эстрогенов, такой как тамоксифен или ралоксифен, или другие модуляторы рецептора андрогена, такие как те, что раскрыты в патенте Edwards, J.
P. et. al., Bio. Med. Chem. Let., 9, 1003-1008 (1999) и Hamann, L. G. et. al., J. Med. Chem., 42, 210-212
(1999). В некоторых воплощениях средства для лечения болезни, вызывающей истощение, могут дополнительно включать агонисты рецептора прогестерона ("PRA"), такого как левоноргестрел, медроксипрогестерон ацетат (МРА). В некоторых воплощениях средства для лечения болезни, вызывающей истощение, могут включать пищевые добавки, такие как те, что раскрыты в патенте США U.S. Pat. No. 5179080,
которые в других воплощениях находятся в сочетании с белком сыворотки молока или с казеином, аминокислоты (такие как лейцин, разветвленные аминокислоты и гидроксиметилбутират), триглицериды,
витамины (например, А, В6, В12, фолат, С, D и Е), минералы (например, селен, магний, цинк, хром,
кальций и калий), карнитин, липоевую кислоту, креатинин, β-гидрокси-β-метилбутират (Juven) и коэнзим Q. В одном из воплощений средства для лечения болезни, вызывающей истощение, могут дополнительно включать антирезорбтивное средства, аналоги витамина Д, элементные добавки кальция и кальция, ингибиторы катепсина К, ингибиторы ММР, антагонист рецепторов витронектина, антагонисты Src
SH2, ингибиторы вакуолярной Н+-АТРазы, иприфлавон, фторид, тиболон, простаноиды, ингибиторы
дегидрогеназы 17-бета-гидроксистероид и ингибиторы Src-киназы.
- 39 -
018258
В одном из воплощений соединение вводят со средством для лечения заболевания эндокринной
системы. В некоторых воплощениях средства для лечения эндокринной системы включают, но не ограничиваются, радиоактивный йод, антитиреоидное средство, добавку тиреоидного гормона, гормон роста,
каберголин, бромкриптин, тироксин, гонадотропин, глюкокортикоид, аналог глюкокортикоида, кортикотропин, метирапон, аминоглутетимид, митотан, кетокозанол, мифепристон, дексаметазон, аналог соматостатина, аналог гонадотропин-рилизинг гормона, лейпролид, гозерелин, антидиуретический гормон,
аналог антидиуретического гормона, окситоцин, добавку кальция, витамин Д или их комбинации.
В одном из воплощений средство для лечения эндокринной системы представляет собой ингибитор
5-альфа-редуктазы. В некоторых воплощениях, ингибиторы 5-альфа-редуктазы включают, но не ограничиваются, финастерид, дутастерид или изонстерид.
В одном из воплощений средство для лечения эндокринной системы представляет собой SARMсоединение. В некоторых воплощениях, SARM включают, но не ограничиваются, RU-58642, RU-56279,
WS9761 А и В, RU-59063, RU-58841, бекслостерид, LG-2293, L-245976, LG-121071, LG-I21091, LG-121
104, LGD-2226, LGD-2941, YM-92088, YM-175735, LGD-1331, BMS-357597, BMS-391197, S-40503, BMS482404, ЕМ-4283, ЕМ-4977, BMS-564929, BMS-391197, BMS-434588, BMS-487745, BMS-501949, SA-766,
YM-92088, YM-580, LG-123303, LG-123129, PMCol, YM-175735, BMS-591305, BMS-591309, BMS665139, BMS-665539, CE-590, 116BG33, 154BG31, аркарин или АСР-105.
В одном из воплощений дополнительное средство для лечения эндокринной системы представляет
собой SERM-соединение. В некоторых воплощениях SERM включают, но не ограничиваются, тамоксифен, 4-гидрокситамоксифен, идоксифен, торемифен, оспемифен, дролоксифен, ралоксифен, арзоксифен,
базедоксифен, РРТ (1,3,5-Трис(4-гидроксифенил)-4-пропил-1H-пиразол), DPN, лазофоксифен, пипендоксифен, ЕМ-800, ЕМ-652, нафоксидин, зиндоксифен, тесмилифен, мипроксифена фосфат, RU 58,688, ЕМ
139, ICI 164384, ICI 182,80, кломифен, MER-25, диэтилстибестрол, кусемтрол, генистеин, GW5638,
LY353581, зукломифен, энкломифен, делмадинона ацетат, DPPE, (N,N-диэтил-2-{4-(феншшетил)фенокси}этанамин), TSE-424, WAY-070, WAY-292, WAY-818, циклокоммунол, принаберел, ERB-041,
WAY-397, WAY-244, ERB-196, WAY-169122, MF-101, ERb-002, ERB-037, ERB-017, ВЕ-1060, ВЕ-380,
ВЕ-381, WAY-358, [18F]FEDNP, LSN-500307, АА-102, Бан ши лиан, СТ-101, СТ-102 или VG-101.
В одном из воплощений средство для лечения эндокринной системы представляет собой агонист
или антагонист гонадотропин-высвобождающего гормона. В некоторых воплощениях агонисты или антагонисты гонадотропин-высвобождающего гормона включают, но не ограничиваются, лейпролид, гозерелин, трипторелин, альфапростол, гистрелин, детиреликс, ганиреликс, антид итуреликс, цетрореликс,
рамореликс, ганиреликс, антареликс, тевереликс, абареликс, озареликс, суфуголикс, празареликс, дегареликс, NBI-56418, ТАК-810 или ацилин.
В одном из воплощений средство для лечения эндокринной системы представляет собой агонист
или антагонист лютеинизирующего гормона. В некоторых воплощениях агонисты или антагонисты лютеинизирующего гормона включают, но не ограничиваются, летрозол, анастрозол, атаместан, фадрозол,
минаместан, эксеместан, пломестан, лиарозол, NKS-01, ворозол, YM-511, финрозол, 4-гидроксиандростенедион, амино-глетимид или роглетимид. В одном из воплощений средство для лечения эндокринной
системы представляет собой агонист или антагонист фолликулостимулирующего гормона. В одном из
воплощений средство для лечения эндокринной системы представляет собой релизинг-гормон лютеинизирующего гормона (LHRH) или аналог LHRH.
В одном из воплощений средство для лечения эндокринной системы представляет собой стероидный или нестероидный лиганд рецептора глюкокортикоидов. В некоторых воплощениях нестероидные
лиганды рецептора глюкокортикоидов включают, но не ограничиваются, ZK-216348, ZK-243149, ZK243185, LGD-5552, мифепристон, RPR-106541, ORG-34517, GW-215864X, сесквициллин, СР-472555, СР394531, А-222977, AL-438, А-216054, А-276575, СР-394531, СР-409069 или UGR-07.
В одном из воплощений средство для лечения эндокринной системы представляет собой стероидный или нестероидные лиганд рецептора прогестерона. В одном из воплощений средство для лечения
эндокринной системы представляет собой стероидный или нестероидный антагонист рецептора андрогена. В некоторых воплощениях стероидные или нестероидные антагонисты рецептора андрогена включают, но не ограничиваются, флутамид, гидроксифлутамид, бикалутамид, нилутамид или ингибитор дегидрогеназы гидроксистероида.
В одном из воплощений средство для лечения эндокринной системы представляет собой лиганд рецептора активатора-пролифератора пероксисом. В некоторых воплощениях лиганды рецептора активатора-пролифератора пероксисом включают, но не ограничиваются, безафибратт, фенофибратт, гемфиброзил, дарглитазон, пиоглитазон, розиглитазон, изаглитазон, ривоглитазон, нетоглитазон, навеглитазар,
фарглитазар, тезаглитазар, рагаглитазар, оксеглитазар или PN-2034.
В одном из воплощений средство для лечения заболевания эндокринной системы представляет собой человеческий гормон роста. В некоторых воплощениях человеческие гормоны роста включают, но
не ограничиваются, соматотропин или его аналоги.
В одном из воплощений средство для лечения эндокринной системы представляет собой грелин. В
некоторых воплощениях грелины включают, но не ограничиваются, человеческий грелин, CYT-009- 40 -
018258
GhrQb, L-692429, GHRP-6, SK&F-110679 или U-75799E.
В одном из воплощений средство для лечения эндокринной системы представляет собой лептин. В
некоторых воплощениях лептины включают, но не ограничиваются, метрелептин или пегелированный
лептин. В одном из воплощений средство для лечения заболевания эндокринной системы представляет
собой агонист рецептора лептина. В некоторых воплощениях агонисты рецептора лептин включают, но
не ограничиваются, LEP(116-130), ОВ3, [∆-Leu4]-OB3, rAAV-лептин, AAV-hOB или rAAVhOB.
В одном из воплощений соединение SARM вводят с ингибитором фермента, вовлеченного в пути
биосинтеза андрогенов. В некоторых воплощениях, ингибиторы ферменты, вовлеченные в пути биосинтеза андрогенов, включают, но не ограничиваются, ингибитор 17-кеторедуктазы, ингибитор 3-∆Н4,6изомеразы, ингибитор 3-∆Н4,5-изомеразы, ингибитор 17,20-десмолазы, ингибитор р450с17, ингибитор
p450ssc или ингибитор 17,20-лиазы.
В одном из воплощений SARM-соединение вводят со средством для лечения остеопороза. В некоторых воплощениях остеопороз был индуцирован спиртным и/или курением. В некоторых воплощениях
средства для лечения остеопороза включают, но не ограничиваются, SERM, кальцитонин, витамином Д,
производные витамина Д, лиганд рецептора витамина Д, аналог лиганда рецептора витамина Д, эстроген,
производное эстроген, конъюгированный эстроген, антиэстроген, прогестин, синтетические эстроген,
синтетические прогестин, моноклональное антитело к лиганду RANK, антагонист рецептора интегрина,
ингибитор вакуолярной АТРазы остеокластов, антагонист связывания VEGF с рецепторами остеокластов, антагонист кальциевого рецептора, паратиреоидный гормон, аналог паратиреоидного гормон, связанный с паратиреоидным гормоном пептид, ингибитор катепсина K, ранелат стронция, тиболон, НСТ1026, PSK3471, мальтолат галлия, нутропин AQ, простогландин, ингибитор р38-протеинкиназа, костный
морфогенетический белок (BMP), ингибитор BMP-антагонизма, ингибитор HMG-CoA редуктазы, витамин К, производное витамина K, иприфлавон, фторид солей, диетические кальциевые добавка или остеопротегерин.
В одном из воплощений средство для лечения остеопороза представляет собой кальцитонин. В некоторых воплощениях кальцитонины включают, но не ограничиваются, салмон, элкатонин, SUN-8577
или TJN-135.
В одном из воплощений средство для лечения остеопороза представляет собой лиганд рецептора
витамин Д или аналог. В некоторых воплощениях лиганд рецептора витамина Д или его аналоги включают, но не ограничиваются, кальцитриол, топитриол, ZK-150123, TEI-9647, BXL-628, Ro-26-9228, BAL2299, Ro-65-2299 или DP-035.
В одном из воплощений SARM-соединение вводят со средством для лечения индуцированного фармакотерапией гипогонадального состояния и/или состояния, характеризующегося остеопенией и/или
саркопенией. В некоторых воплощениях, средства для лечения индуцированного фармакотерапией гипогонадального состояния и/или состояний, характеризующихся остеопенией и/или саркопенией, включают, но не ограничиваются, опиоиды, наркотики, опиаты, опиоиды, метадон, кадиан, D2 допамин антагонист допаминового рецептора, зотепин, галоперидол, амисулприд, ризперидон, противоэпилептическое
средство, вальпроевую кислоту, карбамазепин, окскарбамазепин, химиотерапевтическое средство, метотрексат, циклофосфамид, ифосфамид, адриамицин, доксорубицин, глюкокортикоид, циклоспорин, Lтироксин, SERM, AI, фулвестран, средство, взаимодействующее с рецептором гонадотропин-релизинг
гормона, средство андрогенной депривации, средство, индуцирующее пролактинемию, серотонинергический антидепрессант, селективный ингибитор обратного захвата серотонина, ингибитор моноаминоксидазы, трициклический антидепрессант, антигипертензивные средства, метилдопа, резерпин, клонидин,
верапамил, антидопаминергические средство, противорвотное средство, метоклопрамид, антагонист рецептора Н2, циметидин, ранитидин, эстроген или амфетамин.
В одном из воплощений соединение этого изобретения вводят с витаминами. В некоторых воплощениях, витамины включают, но не ограничиваются, витамин Д, витамин Е, витамин K, витамин В, витамин С или их комбинации.
В одном из воплощений соединение этого изобретения вводят со средством, корректирующим поведение. В некоторых воплощениях средства, корректирующие поведение, включают, но не ограничиваются, успокаивающее средство, антипсихотическое средство, антидепрессант, бета-блокатор, бета-2 агонист, антихолинэргическое бронхолитическое средство, теофиллин, аминофиллин, недокромил натрия,
кромогликат натрия, антагонист рецептора лейкотриена, кортикостероид, отхаркивающее средство, муколитическое средство, антигистамин, псевдоэфедрин, метилфенидат, амфетамин, буспирон, бензодиазепин, декстроамфетамин, трициклический антидепрессант, ингибитор обратного захвата серотонина,
фенотиазины, бензтропин, бупропион, пропранолол, литий, венлафаксин, галоперидол, бушпирон или
ингибитор нейраминидазы.
В одном из воплощений средство, корректирующее поведение, представляет собой бензодиазепин.
В одном из воплощений бензодиазепины включают алпразолам, хлордиазепоксид, диазепам, флуразепам, лоразепам, оксазепам, темазепам или триазолам.
В одном из воплощений средство, корректирующее поведение, представляет собой фенотиазин. В
- 41 -
018258
одном из воплощений фенотиазины включают флуфеназин, перфеназин, тиоридазин или трифлуоперазин.
В одном из воплощений средство, корректирующее поведение, представляет собой трициклический
антидепрессант или ингибитор обратного захвата серотонина. В одном из воплощений трициклические
антидепрессанты или ингибиторы обратного захвата серотонина включают фенотиазин, протриптилин,
флуоксетин, пароксетин или сертралин.
В одном из воплощений соединение этого изобретения вводят со средством для лечения соединительной ткани. В некоторых воплощениях средства для лечения соединительной ткани включают, но не
ограничиваются, противомалярийное средство, цитотоксическое средство, стероид, кортикостероид,
средство для лечения волчанки, имуран, цитоксан, противоревматическое средство, кортикостероид, нифедипин, аспирин, колхицин, каптоприл, пеницилламин, азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид,
преднизон, никардипин или нестероидное противовоспалительное средство.
В одном из воплощений соединение этого изобретения вводят со средством для лечения заболевания глаза. В некоторых воплощениях, средства для лечения заболевания глаза включают, но не ограничиваются, бетаган, бетимол, тимоптик, бетоптик, бетоптик, окупресс, оптипранолол, ксалатан, альфаган,
азопт, трузопт, косопт, пилокар, пилаган, пропин, оптикром, акулар, ливостин, аломид, эмадин, патанол,
элрекс, Poly-Pred, Pred-G, дексацидин, эритромицин, макситрол, тобрадекс, блефамид, FML, окуфен, волтарен, профенал, Pred Forte, Econpred Plus, эфлон, фларекс, инфламаза форте, бетадин, грамисидин,
преднизолон, бетаксолол, хуморзол, пропаракаин, бетоптик, гилартин, инфламазу легкую, лотемакс,
флурбипрофен, хлорамфеникол, метазоламид, тимолол, цилоксан, террамицин, ципрофлоккацин, миостат, триамцинолон, миконазол, тобрамицин, физостимин, гентамицин, пилокарпин, бацитрацин, гониозол, полимиксин, окситетрациклин, вироптик, вексол, супрофен, целлювиск, политрим, иллотицин, цилоксан, окуфлокс, бринзоламид, кефазолин, тобрекс, латанопрост, индоциканин, трифлуридин, фенилефрин, демекариум, неомицин, тропикамид, дексаметазон, нептазан, дипивефрин, окуфлокс, видарабин,
дорзоламид, офлоккацин, эпинефрин, ацикловир, ингибитор карбоангидразы, антигистамин, витамин А,
витамин С, витамин Е, цинк, медь, атропин или гарамицин.
В одном из воплощений соединение этого изобретения вводят со средством генной терапии. В некоторых воплощениях средства генной терапии включают, но не ограничиваются, антисмысловой агент
или замещающий ген.
В некоторых воплощениях любая из композиций этого изобретения будет включать соединение,
имеющее формулу I, в любой форме или любом воплощении, такой как описана в этом документе. В некоторых воплощениях любая из композиций этого изобретения будет состоять из соединения, имеющего
формулу I, в любой форме или любом воплощении, таком как описано в этом документе. В некоторых
воплощениях композиции этого изобретения будет состоять преимущественно из соединения, имеющего
формулу I, в любой форме или любом воплощении, как описано в этом документе. В некоторых воплощениях термин "включают" означает включение указанного активного средства, такого как соединение,
имеющее формулу I, а также включение других активные средства, и фармацевтически приемлемые носители, эксципиентами, смягчающие средства, стабилизаторы и т.д., известные в фармацевтической
промышленности. В некоторых воплощениях термин "преимущественно состоящие из" означает композиции, в которых только активный ингредиент представляет собой указанный активный ингредиент, однако могут быть включены другие соединения, предназначенные для стабилизации, сохранения и т.д.
лекарственной формы, но не вовлеченные непосредственно в терапевтический эффект указанного активного ингредиента. В некоторых воплощениях термин "преимущественно состоящие из" может означать
компоненты, способствующие освобождению активного ингредиента. В некоторых воплощениях термин
"состоящий" означает композиции, которые содержат активный ингредиент и фармацевтически приемлемым носитель или эксципиент.
В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает комбинированные лекарственные
средства. В одном из воплощений термин "комбинированное лекарственное средство" обозначает, главным образом, "комплект деталей", в том смысле, что участники комбинации, такой как была определена
выше, могут быть дозированы независимо или с применением различных фиксированных комбинаций с
известными количествами партнеров комбинации, т.е. одновременно, совместно, раздельно или последовательно. В некоторых воплощениях части комплекта деталей затем, например, могут быть введены одновременно или хронологически ступенчато, то есть в различные моменты времени и с одинаковыми или
различными интервалами времени для любой части комплекта деталей. В некоторых воплощениях в
комбинацию лекарственного средства может быть введено отношение общего количества партнеров
комбинации. В одном из воплощений комбинация лекарственного средства может быть изменяющейся,
например, с целью охватить потребности субпопуляции пациентов, которые проходят лечение, или нужды единственного пациета, чьи различные потребности могут быть связаны с определенным заболеванием, тяжестью заболевания, возрастом, полом или массой тела, что может быть легко выполнено специалистом в этой области техники.
Следует понимать, что это изобретение направлено на композиции и комбинированные терапии,
такие, как описаны в этом документе, для любого заболевания, нарушения или состояния, рассматривае- 42 -
018258
мого как соответствующее, как будет ясно специалисту в этой области техники. Некоторые применения
таких композицй и комбинированных терапий описаны выше в этом документе, для специфических заболеваний, нарушений и состояний, представляющих собой воплощения этого изобретения, и способы
лечения таких заболеваний, нарушений и состояний у субъекта с помощью введения соединения, такого,
как описано в этом документе, по отдельности или как часть объединенной терапии, или применяемые
композиции этого изобретения представляют собой дополнительный воплощения этого изобретения.
Биологическая активность соединения - селективного андрогенного модулятора
Соединения этого изобретения могут быть применены, в некоторых воплощениях, для пероральной
тестостероновой заместительной терапии. В других воплощениях соответственно замещенные соединения полезны для а) мужской контрацепции; b) лечения разнообразных зависимых от гормонов состояний, например, состояний, связанных с ADAM, таких как утомляемость, депрессия, пониженное либидо,
половое расстройство, эректильная дисфункция, гипогонадизм, остеопороз, облысение, ожирение, саркопения, остеопения, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, и изменения в настоении
и сознании; с) лечения состояний, связанных с ADTF, таких как половое расстройство, сниженное половое влечение, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения в сознании и настроении,
депрессия, анемия, облысение, ожирение, эндометриоз, рак молочной железы, рак матки и рак яичников;
d) лечения и/или предупреждения хронической мышечной атрофии; е) лечения рака предстательной железы, визуализации рака предстательной железы; снижения случаев, остановки или ремиссии рака предстательной железы; f) лечения диабета 1-го типа; g) лечения диабета II-го типа; h) подавления или ингибирования или снижение случаев диабета i) лечения при толерантности к глюкозе; j) лечения гиперинсулинемии; k) лечения резистентности к инсулину l) лечения диабетической нефропатии; m) лечения диабетической нейропатии; n) лечения диабетической ретинопатии; о) лечения состояния жирной печени; р)
лечения кахексии; q) пероральной андрогенной заместительной терапии и/или для других клинических
терапевтических и/или диагностических областей, включающих любое воплощение, охватываемое термином "лечение", таким как описан в этом документе.
В некоторых воплощениях соединения этого изобретения обладают in vivo тканеселективной андрогенной и анаболической активностью, которую, следовательно, используют для отдельных применения, как будет ясно специалисту в этой области техники.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает: а) способ лечения субъекта, имеющего мышечную атрофию; b) способ лечения субъекта, страдающего недостаточным питанием; с) способ лечения
нарушения, связанного с костной тканью, у субъекта; d) способ увеличения костной массы у субъекта; е)
способ улучшения липидного профиля у субъекта; f) способ лечения атеросклероза и связанных с ним
заболеваний; g) способ улучшения гибкости и движение у субъекта; h) способ лечения субъекта, имеющего карликовый рост; i) способ лечения субъекта, имеющего дисменорею; j) способ лечения субъекта,
имеющего диспареунию; k) способ лечения субъекта, имеющего мужское диссперматогенное бесплодие;
включающий стадию введения указанному субъекту соединения, имеющего формулу I, и/или аналога,
производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия,
гидрата, N-оксида, предшественника лекарственного средства, полиморфа, примеси или кристалла указанного соединения или любых их сочетаний.
В некоторых воплощениях соединения, описанные в этом документе, и/или композиции, включающие то же самое, могут быть предназначены для применения и лечения заболеваний, в которых желательно улучшение познания, снижение или лечение депрессии или другие нейрозащитные эффекты.
В одном из воплощений "познание" означает способ восприятия, в особенности, способ осознания,
понимания, осмысления, обучения и суждения. Познание имеет отношение к областям психологии, лингвистики, к науке о преобразовании информации, нейробиологии, математике, этологии и философии. В
одном из воплощений "настроение" означает темперамент или состояния рассудка. Как предусмотрено в
этом документе, изменения означают любое изменение, в лучшую или в худшую сторону, в познании
и/или настроении.
В одном из воплощений "депрессия" означает заболевание, которое влияет на организм, настроение
и мысли, на то, как человек ест, спит и на его самоощущение и мироощущение. Признаки и симптомы
депрессии включают потерю интереса к деятельности, потерю аппетита или переедание, потерю внешнего проявления эмоций, чувство опустошенности, чувство безысходности, пессимизма, вины или отчаяния, социальную самоизоляцию, утомляемость, нарушение сна, проблемы с концентрированием, запоминанием или принятием решения, возбужденное состояние, раздражительность, головные боли, нарушения пищеварения или хроническую боль.
В одном из воплощений способы этого изобретения полезны субъекту, который представляет собой
человека. В еще одном воплощении субъект представляет собой млекопитающее. В еще одном воплощении субъект представляет собой животное. В еще одном воплощении субъект представляет собой беспозвоночное животное. В еще одном воплощении субъект представляет собой позвоночное животное.
В одном из воплощений субъект представляет собой мужчину. В еще одном воплощении субъект
представляет собой женщину. В некоторых воплощениях, поскольку способы, такие как описаны в этом
документе, могут быть применены для лечения как мужчин, так и женщин, женщины могут отвечать
- 43 -
018258
более успешно на введение некоторых соединений в некоторых способах, описанных и приведенных в
этом документе в качестве примера.
В некоторых воплощениях, поскольку способы, такие как описаны в этом документе, могут быть
применены для лечения как мужчин, так и женщин, мужчины могут отвечать более успешно на введение
некоторых соединений в некоторых способах, таких как описаны в этом документе.
В некоторых воплощениях соединения, описанные в этом документе, и/или композиции, включающие то же самое, могут быть предназначены для применения при лечении или для лечение облысения,
плешивости, андрогенной плешивости, круговой плешивости, плешивости как следствия химиотерапии,
плешивости как следствия лучевой терапии, плешивости, индуцированной образованием рубцов, или
плешивости, индуцированной стрессом. В одном из воплощений "облысение" или "плешивости", означает выпадение волос, в самом типичном случае выпадение волос по мужскому типу. Выпадение волос
обычно начинается с участка облысения на волосистой части кожи головы и иногда прогрессирует до
полного выпадения волос и даже до потери волос на теле. Облысение затрагивает как мужчин, так и
женщин.
В некоторых воплощениях соединения, описанные в этом документе, и/или композиции, включающие то же самое, могут быть предназначены для применения при лечении или для лечения заболеваний
или состояний связанных с субъектом, имеющим анемию. В одном из воплощений "анемия" означает
состояние, в котором число эритроцитов меньше нормы или количество гемоглобина в крови меньше
нормы, снижен гематокрит или снижен средний объем эритроцитов или снижен размер эритроцитов.
При анемии снижена кислород-переносящая емкость крови. В некоторых воплощениях лечение анемии
может быть также отнесено этим документом к лечению основных факторов, приводящих к анемии, таких, например, как: а) кровоизлияние (кровотечение); b) гемолиз (повышенное разрушение эритроцитов);
с) недостаточное образование эритроцитов; и d) недостаток гемоглобина. В некоторых воплощениях лечение анемия в этом изобретении означает лечение любой ее формы, включая апластическую анемию,
отравление бензолом, анемию Франкони, гемолитическое заболевание новорожденного, наследственный
сфероцитоз, железодефицитную анемию, остеопороз, злокачественную анемию, апластическую анемию,
гемолитическую анемию, серповидно-клеточная анемию, почечную анемию, талассемию, миелодисплатический синдром и разнообразные заболевания костного мозга.
В некоторых воплощениях соединения, описанные в этом документе, и/или композиции, включающие то же самое, могут быть предназначены для применения при лечении и/или для лечения заболеваний и/или состояний, связанных с проблемами с либидо субъекта или с эректильной дисфункцией у
субъекта. В одном из воплощений термин "либидо" может означать сексуальное влечение.
В одном из воплощений термин "эректильный" означает способность выпрямляться или находиться
прямо в вертикальном положении. Эректильная ткань представляет собой ткань, которая способна значительно увеличиваться и становиться твердой в результате расширения многочисленных кровеносных
сосудов, которые она содержит.
В еще одном воплощении настоящего изобретения способ обеспечивает пациенту (т.е., тому, кто
страдает от андроген-зависимого состояния), гормональную терапию, которая включает взаимодействие
рецептора андрогена пациента с соединением и/или нестероидным агонистом настоящего изобретения
и/или его аналогом, производным, изомером, метаболитом, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим изделием, полиморфом, кристаллом, примесью, гидратом, N-оксидом или любыми их сочетаниями, в количестве, эффективном для связывания соединение с рецептором андрогена и оказывающим влияние на изменение в андрогензависимом состоянии.
В одном воплощении этого изобретения способ обеспечивает пациенту (т.е., тому, кто страдает от
андрогензависимого состояния), гормон-заместительную терапию, которая включает введение соединения, такого как описано в этом документе, и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, полиморфа, кристалла, примеси, гидрата,
N-оксида или любых их сочетаний субъекту, в количестве, достаточном для того, чтобы оказать влияние
на изменение в гормон-зависимом состоянии у субъекта.
Андроген-зависимые состояния, которые можно лечить с помощью соединения и/или композиции,
таких как описаны в этом документе, включая способы настоящего изобретения, включают такие состояния, которые связаны со старением, гипогонадизмом, саркопенией, сниженным эритропоэзом, остеопорозом, и любые другие состояния, связанные с низким уровнем андрогена (например, тестостерона)
или эстрогена.
Андрогензависимые состояния, которые можно лечить с помощью соединения и/или композиции,
таких как описаны в этом документе, включая способ изобретения, могут включать состояния, характеризующиеся повышенным уровнем андрогена или эстрогена, включая гирсутизм, бесплодие, синдром
поликистозных яичников, карциному эндометрия, рак молочной железы, выпадение волос по мужскому
типу, рак предстательной железы, рак яичек и другие, известные специалисту в этой области техники.
При таких состояниях субъекту может быть введено только такое соединение, как описано в этом документе, или такое соединение в сочетании с другим терапевтическим средством, как будет ясно специалисту в этой области техники.
- 44 -
018258
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способы для лечения рака у субъекта, снижение случаев возникновения или тяжести или патогенеза рака у субъекта, замедление прогрессирования, продление ремиссии или замедление развития рака у субъекта, включающие стадию введения субъекту соединения такого, как описано в этом документе, и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, полиморфа, кристалла, примеси, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний. В некоторых воплощениях такие раки представляют собой гормон-зависимые опухоли или опухоли, зависящие от андрогенного рецептора (злокачественные
или доброкачественные,) связанные с репродуктивной тканью у мужчин или женщин, такие как рак
предстательной железы, яичника, молочной железы, матки, семенников или другие.
В некоторых воплощениях это изобретение обеспечивает способы лечения предракового состояния
или повреждения у субъекта, снижение случаев возникновения предраковых состояний или повреждений
у субъекта, включающий стадию введения субъекту соединения такого, как описано в этом документе,
и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, полиморфа, кристалла, примеси, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний. В некоторых воплощениях, такие предраковые состояния представляют собой опухоли, зависящие от андрогенных рецепторов, обнаруженных в отвечающей на гормон ткани, или связанных с репродуктивной тканью
у мужчин или женщин, таких как предстательная железа, яичник, молочная железа, матка, семенники
или другие. В некоторых воплощениях такие предраковые состояния включают любое местное внутриэпителиальное новообразование, например, предстательной железы, шейки матки и т.д. В некоторых
воплощениях такие способы полезны при лечении новообразования или образования, предшествующего
новообразованию, дисплазии или гиперплазии в такой ткани, как репродуктивная ткань у мужчин или
женщин.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает соединения, композиции и/или способы их
применения при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ВРН). "ВРН (доброкачественная гиперплазия предстательной железы)" представляет собой незлокачественное разрастание
предстательной железы и представляет собой наиболее распространенное незлокачественное пролиферативное нарушение, обнаруживаемое в любом внутреннем органе, и основную причину заболеваемости у
взрослых мужчин. ВРН встречается у свыше 75% мужчин старше 50 лет, достигая 88% наиболее широкой распространенности к девятому десятилетию. ВРН часто приводит к постепенному пережатию части
мочеиспускательного канала, который проходит через простату (предстательную часть мужского мочеиспускательного канала). Это заставляет пациентов ощущать частые позывы к мочеиспусканию из-за
неполного опорожнения мочевого пузыря и неотложного позыва к мочеиспусканию. Затруднение в мочеотделении может также приводить к общей потере контроля за мочеиспусканием, включая затруднение в инициации мочеиспускания, когда это требуется, а также затруднение в предупреждении мочеотделения из-за неспособности опорожнить мочу из мочевого пузыря, состояние, известное как недержание мочи вследствие переполнения мочевого пузыря, которые могут привести к непроходимости мочеполовых путей и повреждению мочеполовых путей.
В еще одном воплощении настоящего изобретения способ лечения доброкачественной гиперплазия
предстательной железы (ВРН) у субъекта, включает стадию введения субъекту соединение такого, как
описано в этом документе и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, полиморфа, кристалла, примеси, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний, в количестве эффективном для лечения ВРН у субъекта.
В некоторых воплощениях это изобретение обеспечивает применение соединения, такого как описано в этом документе, или его предшественника лекарственного средства, аналога, изомера, метаболита,
производного, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, полиморфа, кристалла,
примеси, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний, для лечения, уменьшения тяжести, снижения случаев заболевания или уменьшения развития патологического процесса кахексии и/или кахексии, связанной с раком у субъекта. В еще одном воплощении рак включает аденокортикальную карциному, анальный рак, рак мочевого пузыря, опухоль мозга, глиому ствола головного мозга, опухоль мозга, мозжечковую астроцистому, черепно-мозговую астроцистому, эпендимому, медуллобластому, супратенториальную примитивную нейроэктодермальную опухоль, пинеальные опухоли, гипоталамическую глиому, рак
молочной железы, карциноидную опухоль, карциному, рак шейки матки, рак прямой кишки, рак эндометрия, рак пищевода, рак внепеченочных желчных протоков, семейство опухолей Юинга (Pnet), внечерепную герминогенную опухоль, рак глаза, внутриглазную меланому, рак желчного пузыря, рак желудка, герминогенную опухоль, внегонадальную, гестациозную трофобластную опухоль, рак головы и шеи,
гипофарингеалтный рак, карциному островков поджелудочной железы, рак гортани, лейкемию, острую
лимфобластную лейкемию, рак ротовой полости, рак печени, рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточную лимфому, лимфому, связанную со СПИДом, лимфому центральной нервной системы (первичная), кожную лимфому Т-клеток, болезнь Ходгкина, болезнь не-Ходгкина, злокачественную
мезотелиому, меланому, карциному клеток Меркеля, метастазирующую сквамозную карциному, множественную миелому, неоплазму плазмоцитов, микотические фунгоидозы, миелодисплатический синдром,
миелопролиферативное нарушение, рак носоглотки, нейробластому, ротоглоточный рак, остеосаркому,
- 45 -
018258
рак эпителия яичников, герминогенную опухоль яичников, опухоль яичников с низкой степенью злокачественности, рак поджелудочной железы, рак экзокринного отдела поджелудочной железы, карциному
островковых клеток поджелудочной железы, рак придаточных пазух носа и полости носа, рак паращитовидной железы, рак полового члена, феохромоцистома, рак гипофиза, неоплазма плазматических клеток,
рак предстательной железы, рабдомиосаркому, ректальный рак, рак почечных клеток, рак слюнной железы, синдром Сезари, рак кожи, кожную Т-клеточную лимфому, рак кожи, саркому Капоши, рак кожи,
меланому, рак тонкого кишечника, саркому мягких тканей, саркому мягких тканей, рак семенников, тимому, злокачественный рак щитовидной железы, уретральный рак, рак матки, саркому, необычный рак у
детей, вагинальный рак, рак влагалища, опухоль Вильмса или любые их сочетания.
В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает применение соединения, такого как описано в этом документе, или его предшественника лекарственного средства, аналога, изомера, метаболита,
производного, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, полиморфа, кристалла,
примеси, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний, для лечения, уменьшения тяжести, снижения случаев заболевания, отсрочки приступов рака легкого.
В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает применение соединения, такого как описано в этом документе, или его предшественника лекарственного средства, аналога, изомера, метаболита,
производного, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, полиморфа, кристалла,
примеси, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний, для лечения, уменьшения тяжести, снижения случаев заболевания, отсрочки приступов немелкоклеточного рака легкого.
В некоторых воплощениях это изобретение обеспечивает применение соединения, такого как описано в этом документе, или его предшественника лекарственного средства, аналога, изомера, метаболита,
производного, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, полиморфа, кристалла,
примеси, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний, для лечения, уменьшения тяжести, снижения случаев заболевания или уменьшения развития патологического процесса рака. В еще одном воплощении
рак включает андрогенные AR-зависимые опухоли (злокачественные или доброкачественные) такие, как
рак предстательной железы, рак молочной железы (мужской или женский, операбельный или неоперабельный). В еще одном воплощении SARM-соединения представляют собой вспомогательные средства
для ADT для лечения рака предстательной железы; раков мочевого пузыря; раков мозга; костной опухоли, рака прямой кишки, рака эндометрия, рака печени, рака легкого, рака лимфатической системы, рака
почки, остеосаркома, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака полового члена, рака кожи, рака
щитовидной железы; и/или гормон-зависимых раков.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает применение соединения, такого как описано
в этом документе, его предшественника лекарственного средства, аналога, изомера, метаболита, производного, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, полиморфа, кристалла, примеси, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний, для а) лечение нарушений, связанных с костной тканью;
b) предупреждению нарушений, связанных с костной тканью; с) подавления нарушений, связанных с
костной тканью; d) ингибирования нарушений, связанных с костной тканью; е) увеличения прочности
кости субъекта; f) увеличения костной массы у субъекта; g) применения при ингибировании остеокластогенеза.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает применение соединения, такого как описано
в этом документе, его предшественника лекарственного средства, аналога, изомера, метаболита, производного, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, полиморфа, кристалла, примеси, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний, для а) ускорения регенерации кости; b) лечения костных
нарушений; с) лечения потери костной плотности; d) лечения низкой минеральной плотности костной
ткани (BMD); е) лечения сниженной костной массы; f) лечение метаболического костного заболевания;
g) активации роста или возобновления роста кости; h) активации костного восстановления; i) активации
заживления костного перелома; j) активации костной ткани; k) лечения поражения кости, после пластической хирургии, включая кости лица, бедра или суставов; l) усиления прочности и функции кости; m)
увеличении масса трубчатых костей; n) увеличения контактов между трабекулами.
В одном из воплощений нарушения, связанные с костной тканью, представляет собой генетические
нарушения, или в еще одном воплощении они возникают в результате применения лечебной схемы для
данного заболевания. Например, в одном из воплощений соединения, такие как описаны в этом документе, полезны при лечении нарушения, связанного с костной тканью, которое возникает в результате метастаза рака в кость или в еще одном воплощении в результате андроген-депривационной терапии, например, даваемой в ответ на канцерогенез предстательной железы у субъекта.
В одном из воплощений нарушение, связанное с костной тканью, представляет собой остеопороз. В
еще одном воплощении нарушение, связанное с костной тканью, представляет собой остеопению. В еще
одном воплощении нарушение, связанное с костной тканью, представляет собой увеличение костной
резорбции. В еще одном воплощении нарушение, связанное с костной тканью, представляет собой костный перелом. В еще одном воплощении нарушения, связанные с костной тканью, представляет собой
хрупкость кости.
В еще одном воплощении нарушение, связанное с костной тканью, представляет собой потерю ми- 46 -
018258
неральной плотности костной ткани (BMD). В еще одном воплощении нарушение, связанное с костной
тканью, представляет собой комбинацию остеопороза, остеопении, увеличение костной резорбции, костный перелом, хрупкость кости и потерю BMD. Каждое нарушения представляют собой отдельное воплощение настоящего изобретения.
"Остеопороз" означает, в одном из воплощений, истончение костей со снижением в массе кости,
связанное с истощение костного кальция и белка. В еще одном воплощении остеопороз представляет
собой системное заболевание скелета, характеризующееся низкой костной массой и разрушением костной ткани, с последующим увеличением в ломкости костей и предрасположенности к переломам. У пациентов с остеопорозом прочность кости аномальна, что, в одном из воплощений, приводит к увеличению риска перелома. В еще одном воплощении остеопороз истощает как кальций, так и белок-коллаген,
в норме обнаруживаемый в кости, что в одном из воплощений приводит как к аномальной костной ткани,
так и к сниженной плотности кости. В еще одном воплощении кости, пораженные остеопорозом, могут
ломаться при очень незначительном падении или повреждении, которое в норме не привело бы к перелому кости. Перелом может быть, в одном из воплощений, как в форме глубоких трещин (как при переломе бедра), так и в форме разрушения (как при компрессионном переломе позвоночника). Позвоночник,
бедра и запястья представляют собой распространенные области остеопороз-индуцированных переломов
костей, хотя переломы могут также происходить в других областях скелета. Несдерживаемый остеопороз
может приводить, в еще одном воплощении, к изменениям в осанке, физическому нарушению и сниженной подвижности.
В одном из воплощений остеопороз представляет собой следствие андрогенной депривации. В еще
одном воплощении остеопороз следует за андрогенной депривацией. В другом воплощении остеопороз
представляет собой первичный остеопороз. В еще одном воплощении остеопороз представляет собой
вторичный остеопороз. В еще одном воплощении остеопороз представляет собой постклимактерический
остеопороз. В еще одном воплощении остеопороз представляет собой юношеский остеопороз. В еще одном воплощении остеопороз представляет собой идиопатический остеопороз. В еще одном воплощении
остеопороз представляет собой старческий остеопороз.
В еще одном воплощении первичный остеопороз представляет собой первичный остеопороз I-го
типа. В еще одном воплощении первичный остеопороз представляет собой первичный остеопороз III-го
типа. Каждый из типов остеопороза представляет собой отдельное воплощение настоящего изобретения.
В соответствии с этим аспектом изобретения и в одном из воплощений нарушения, связанные с костной тканью, лечат с помощью соединений, такого как описано в этом документе, или их комбинации.
В еще одном воплощении другие соединения, стимулирующие костную ткань, могут быть обеспечены
субъекту, перед введением, совместно с введением или вслед за введением соединения или соединений,
таких как описаны в этом документе. В одном из воплощений такое стимулирующее костную ткань соединение может включать природные или синтетические материалы.
В одном из воплощений стимулирующее костную ткань соединение может включать костный морфогенетический белок (BMP), фактор роста, такой как эпидермальный фактор роста (EGF), фактор роста
фибробластов (FGF), трансформирующий фактор роста (TGF), инсулиновый фактор роста (IGF), фактор
роста тромбоцитов (PDGF), hedgehog, такие как sonic, indian и desert hedgehog, гормоны, такие как фолликулостимулирующий гормон, паратиреоидный гормон, паратиреоидный гормонсвязанный пептид,
активины, ингибины, фоллистатин, белки frizzled, frzb или frazzled, BMP-связывающие белки, такие как
хордин и фетуин, цитокин, такой как IL-3, BL-7, GM-CSF, хемокин, такой как эотаксин, коллаген, остеокальцина, остеонектин и другие, как будет ясно специалисту в этой области техники.
В еще одном воплощении композиции, применяемые при лечении нарушений костной ткани этого
изобретения, могут включать соединение или соединения, такие как описаны в этом документе, дополнительное соединение или соединения для стимуляции костной ткани, и остеобласты. В одном из воплощений остеобласт может быть стволовой клеткой или клеткой-предшественником, которая может
быть индуцирована для дифференциации в остеобласт. В еще одном воплощении клетка может быть остеобластом. В еще одном воплощении субъекту могут быть введены нуклеиновые кислоты, кодирующие
соединения, стимулирующие костную ткань, которые рассматриваются как часть этого изобретения.
В одном из воплощений способы настоящего изобретения включают введение соединение для лечения остеопороз. В еще одном воплощении способы этого изобретения включают введение соединение
в сочетании с SERM для лечения остеопороз. В еще одном воплощении SERM представляют собой тамоксифен, 4-гидрокситамоксифен, идоксифен, торемифен, оспемифен, дролоксифен, ралоксифен, арзоксифен, базедоксифен, РРТ (1,3,5-Трис(4-гидроксифенил)-4-пропил-1Н-пиразол), DPN, лазофоксифен,
пипендоксифен, ЕМ-800, ЕМ-652, нафоксидин, зиндоксифен, тесмилифен, мипроксифен фосфатом, RU
58,688, ЕМ 139, ICI 164,384, ICI 182,780, кломифен, MER-25, диэтилстибестрол, кусемтрол, генистеин,
GW5638, LY353581, зукломифен, энкломифен, делмадинона ацетат, DPPE, (N,N-диэтил-2-{4(фенилметил)-фенокси}этанамин), TSE-424, WAY-070, WAY-292, WAY-818, циклокоммунол, принаберел, ERB-041, WAY-397, WAY-244, ERB-196, WAY-169122, MF-101, ERb-002, ERB-037, ERB-017, ВЕ1060, ВЕ-380, ВЕ-381, WAY-358, [18F]FEDNP, LSN-500307, АА-102, Бан ши лиан, СТ-101, СТ-102 или
VG-101.
- 47 -
018258
В еще одном воплощении способы настоящего изобретения включают введение SARM соединения,
в сочетании с дифосфонатами, такими как алендронат, тилудроат, клодрониат, памидронат, этидронат,
алендронат, золендронат, цимадронат, неридронат, минодроновая кислота, ибандронат, ризедронат или
гоморизедронат для лечения остеопороза.
В еще одном воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения в комбинации с кальцитонином, такой как салмон, элкатонин, SUN-8577 или TJN-135, для лечения остеопороза.
В еще одном воплощении способы лечения остеопороза настоящего изобретения включают введение SARM-соединение в сочетании с а) витамином Д или производным, таким как ZK-156979; b) лигандом рецептора витамином Д и аналогом, таким как кальцитриол, топитриол, ZK-150123, TEI-9647, BXL628, Ro-26-9228, BAL-2299, Ro-65-2299 или DP-035; с) эстрогеном, производным эстрогена или конъюгированным эстрогеном; d) антиэстрогеном, прогестинами или синтетическим эстрогеном/прогестинами;
е) RANK-лигандом mAb, таким как деносунаб, бывший AMG1 62 (Amgen); f) антагонистом рецептора
αvβ3-интегрина; g) ингибитором вакуолярной АТРазы остеокластов; h) антагонистом связывания VEGF
с рецепторами остеокластов; i) антагонистом кальциевого рецептора; j) PTh (паратиреоидным гормоном)
и его аналогами, аналогами PTHrP (связанный с паратиреоидным гормоном пептид); k) ингибиторами
катепсина К (ААЕ581 и т.д.); l) ранелатом стронция; m) тиболоном; n) HCT-1026, PS К3471; о) мальтолат
галлия; р) нутропином AQ; q) простогландинами (для остео); k) ингибитором р38 протеинкиназа; s) костным морфогенетическим белком; t) ингибиторами анатгонизма BMP; u) ингибиторами HMG-CoA редуктазы; v) витамином К или производными; w) иприфлавоном; х) фторидами солей; у) диетическими
добавками кальций и z) остеопротегерином.
В одном из воплощений способы этого изобретения полезны при лечении заболеваний или нарушений, вызываемых гормональным нарушением, дестабилизацией или нарушением равновесия или связанных с ними. В одном из воплощений гормональное нарушение, дестабилизация или нарушение равновесия включает избыток гормона. В еще одном воплощении гормональное нарушение, дестабилизация или
нарушение равновесия включает дефицит гормона. В одном из воплощений гормон представляет собой
стероидный гормон. В еще одном воплощении гормон представляет собой эстроген. В еще одном воплощении гормон представляет собой андроген. В еще одном воплощении гормон представляет собой
глюкокортикоид. В еще одном воплощении гормон представляет собой кортикостероид. В еще одном
воплощении гормон представляет собой лютеинизирующего гормон (LH). В еще одном воплощении
гормон представляет собой фолликулостимулирующий гормон (FSH). В еще одном воплощении гормон
представляет собой другие гормоны, известные в этой области техники. В еще одном воплощении гормональное нарушение, дестабилизация или нарушение равновесия связаны с менопаузой. В еще одном
воплощении гормональное нарушение, дестабилизация или нарушение равновесия связаны с андропаузой, связанные с андропаузой вазомоторные симптомы, связанная с андропаузой гинекомастия, сниженная мышечная сила и/или функция, сниженная прочность и/или функция кости и раздражительность. В
еще одном воплощении дефицит гормона представляет собой следствие специфических манипуляций, а
именно, побочный продукт лечения заболевания или нарушения у субъекта. Например, дефицит гормона
может быть результатом истощения андрогенов у субъекта, результатом лечения рака предстательной
железы у субъекта. Каждая возможность представляют собой отдельное воплощение настоящего изобретения.
В еще одном воплощении изобретение направлено на лечение саркопении или кахексии, и связанных с ними состояний, например заболеваний или нарушений костной ткани.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает применение соединения, такого как описано
в этом документе, его предшественника лекарственного средства, аналога, изомера, метаболита, производного, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, полиморфа, кристалла, примеси, N-оксида, гидрата, или любых их сочетаний, для 1) лечения мышечной атрофии; 2) предупреждения
мышечной атрофии; 3) лечения, предупреждения, подавления, ингибирования или снижения потери мышечной массы из-за мышечного истощения; 4) лечения, предупреждения, ингибирования, снижения или
подавления мышечной атрофии, связанной с заболеванием, приводящим к мышечному истощению;
и/или 5) лечения, предупреждения, ингибирования, снижения или подавления катаболизм мышечного
белка, связанного с мышечным истощением; и/или лечения, предупреждения, ингибирования, снижения
или подавления мышечного истощения, связанного с последней стадией заболевания почек или CKD;
и/или 6) лечения, предупреждения, ингибирования, снижения или подавления хрупкости.
В другом воплощении применение соединения для лечения субъекта, имеющего мышечное истощение или любое из нарушений, описанных в этом документе, включает введение фармацевтической
композиции, включющей соединение, такое как описано в этом документе. В еще одном воплощении
стадия введения включает внутривенное, внутриартериальное или внутримышечное введение с помощью
инъекции указанному субъекту указанной фармацевтической композиции в жидкой форме; подкожного
имплантирования указанному субъекту таблетки, содержащей указанную фармацевтическую композицию; пероральное введение указанному субъекту указанной фармацевтической композиции в жидкой
или твердой форме; или местное наложение на поверхность кожи указанного субъекта указанной фарма- 48 -
018258
цевтической композиции.
Мышца представляет собой ткань организма, которая, в основном, функционирует как источник
силы. Существует три типа мышц в организме: а) скелетная мышца - это мышца, ответственная за движение конечностей и внешних областей организмов; b) сердечная мышца - это мышца сердца; и с) гладкая мышца - это мышца, расположенная в стенках артерий и пищеварительного тракта.
Состояния истощения или нарушения при истощении, описанные в этом документе, как состояние
или нарушение, которое характеризуется, по меньшей мере, отчасти, аномальной, прогрессирующей потерей массы всего тела, органа или ткани. Состояние истощения может происходить в результате патологии, такой как, например, рак или инфекция, или оно может быть связано с физиологическим или метаболическим состоянием, таким как ухудшение физического состояния из-за бездеятельности, которое
может происходить, например, из-за продолжительного постельного режима, или если конечность иммобилизована, так как в случае гипсовой повязки. Состояние истощения может быть также связано с возрастом. Потеря массы тела, которая происходит при состоянии истощения, может характеризоваться потерей общей массы тела или потеря массы органа, такая как потеря костной или мышечной массы из-за
снижения в тканевом белке.
В одном из воплощений термины "истощение мышц" или "мышечное истощение", примененные в
этом документе взаимозаменяемо, означают прогрессирующую потерю мышечной массы и/или прогрессирующее ослабление и деградацию мышц, включая скелетные или произвольно сокращающиеся мышцы, которые контролируют движение, сердечные мышцы, которые контролируют сердце, и гладкие
мышцы. В одном из воплощений состояние или нарушение, приводящее к мышечному истощению,
представляет собой хроническое состояние или нарушение, приводящее к мышечному истощению. Термин "хроническое истощение мышц", описанный в этом документе, означает хроническую (т.е., сохраняющуюся на протяжении длительного периода времени), прогрессирующую потерю мышечной массы
и/или хроническое прогрессирующее ослабление и деградацию мышц.
Потеря мышечной массы, которая происходит при мышечной атрофии, может характеризоваться
распадом или деградацией мышечного белка, в результате катаболизма мышечного белка. Катаболизм
белка происходит из-за чрезвычайно высокой скорости деградации белков, чрезвычайно низкой скорости
синтеза белков или их комбинации. Катаболизм или истощение белка, если вызывается высоким уровнем
деградации белков или низким уровнем синтеза белков, приводит к снижению мышечной массы и к истощению мышц. Термин "катаболизм" имеет общепринятое в этой области техники значение специфической формы метаболизма, при котором энергию высвобождается в виде тепла.
Мышечное истощение может возникать в результате патологии, заболевания, состояния или нарушения. В одном из воплощений патология, заболевание, нарушение или состояние были хроническими.
В еще одном воплощении патология, заболевание, нарушение или состояние были генетическими. В еще
одном воплощении патология, заболевание, нарушение или состояние были неврологическими. В еще
одном воплощении патология, заболевание, нарушение или состояние были инфекционными.
Как описанно в этом документе патологии, заболевания, состояния или нарушения, при которых
вводят соединения и композиции настоящего изобретения, это те патологии, заболевания, состояния или
нарушения, которые непосредственно или опосредованно приводят к истощению (т.е., потере) мышечной массы, которое и представляет собой нарушение, связанное с мышечным истощением.
В одном из воплощений мышечное истощение у субъекта в результате представляет собой субъекта, имеющего мышечную дистрофию; мышечную атрофию; X-связанную спинно-бульбарную мышечную атрофию (SBMA).
Мышечные дистрофии представляют собой генетические заболевания, характеризующиеся прогрессирующим ослаблением и деградацией скелетных или произвольно сокращающихся мышц, которые
контролируют движение. Мышцы сердца и некоторые другие непроизвольно сокращающиеся мышцы
также подвержены некоторым формам мышечной дистрофии. Основные формы мышечной дистрофии
(MD) представляют собой: мышечную дистрофию Дюшенна, миотоническую дистрофию, мышечную
дистрофию Дюшенна, мышечную дистрофию Беккера, конечностно-поясную мышечную дистрофию,
фацио-лопаточно-плечевую мышечную дистрофию, врожденную мышечную дистрофию, окулофарингеальную мышечную дистрофию, дистальную мышечную дистрофию и мышечную дистрофию ЭмериДрейфуса.
Мышечная дистрофия может поражать людей всех возрастов. Хотя некоторые формы впервые становятся заметны в младенчестве или в детстве, другие могут не проявляться вплоть до среднего возраста
или позднее. МД Дюшенна представляет собой наиболее распространенную форму, обычно поражающую детей. Из этих заболеваний у взрослых наиболее распространена миотоническая дистрофия.
Мышечная атрофия (МА) характеризуется истощением или уменьшением мышцы и снижением
мышечной массы. Например, пост-полио МА представляет собой мышечное истощение, которое имеет
место как часть пост-полио синдрома (PPS). Атрофия включает ослабление, утомляемость мышц и боль.
Другой тип МА представляет собой Х-связанную спинно-бульбарную мышечную атрофию (SBMA,
также известная как болезнь Кеннеди). Это заболевание появляется из-за дефекта в гене рецептора андрогена, расположенном в Х-хромосоме, поражает только мужчин и начинается в зрелом возрасте. По- 49 -
018258
скольку причина первичного заболевания представляет собой мутацию рецептора андрогена, в современной терапевтической стратегии андрогенное замещение не применяют. Существует несколько приемов, проходящих клиническое испытание, в которых экзогенный пропионат тестостерона дают для повышения уровня андрогена, надеясь преодолеть нечувствительность к андрогену и, возможно, обеспечить анаболический эффект. Тем не менее, дополнительное применение супрафизиологического уровня
будет иметь ограничения и будет сопровождаться другими потенциальными серьезными осложнениями.
Саркопения представляет собой подрывающее здоровье заболевание, которое поражает пожилых
людей и хронически больных пациентов и характеризуется потерей мышечной массы и функции. Дополнительно, увеличение безжировой массы тела связано со снижением заболеваемости и смертности при
некоторых истощающих мышцы нарушениях. Кроме того, другие случаи и состояния связаны с нарушениями, приводящими к мышечному истощению, и могут их вызвать. Например, исследования показали,
что тяжелые случаи хронической боли в нижнем отделе спины сопровождаются истощением параспинальных мышц.
Мышечное истощение и другое истощение ткани также связано с пожилым возрастом. Считается,
что общее ослабление в пожилом возрасте связано с атрофией мышц. Когда возраст организма увеличивается, увеличивается доля скелетных мышц замещенных фиброзной тканью. В результате происходит
значительное снижение силы, деятельности и выносливости мышц.
Долговременная госпитализация, связанная с заболеванием или повреждением или ухудшением
физического состояния из-за бездеятельности, которая происходит, например, если конечность иммобилизована, может также приводить к истощению мышц или истощению других тканей. Исследования показали, что у пациентов, страдающих от повреждений, хронических расстройств, ожога, травмы или рака, госпитализированных на длительный период времени, имеет место долговременное однонаправленное мышечное истощение и снижение массы тела.
Повреждения или поражение центральной нервной системы (CNS) также связанны с мышечной атрофией и другими приводящими к истощению нарушениями. Повреждения или поражение CNS могут
быть, например, вызваны заболеваниями, травмой или химикатами. Примеры представляют собой повреждение или поражение центральной нервной системы, повреждение или поражение периферической
нервной системы и повреждение или поражение спинного мозга. В одном воплощении поражение или
повреждение CNS включают болезнь Альцгеймера (AD); раздражительность (настроение); анорексию,
нервную анорексию, анорексию, связанную со старением и/или чрезмерную настойчивостью (настроение).
В еще одном воплощении истощение мышц или другое истощение ткани может быть результатом
алкоголизма, и его можно лечить с помощью соединения и композиции изобретения, представляющих
собой его воплощения.
В одном из воплощений изобретение обеспечивает применение SARM-соединения, такого как описано в этом документе или его предшественника лекарственного средства, аналога, изомера, метаболита,
производного, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, полиморфа, кристалла,
примеси, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний для лечения заболевания, нарушения или состояния, вызывающих истощение у субъекта.
В одном из воплощений подвергаемое лечению заболевание, нарушение или состояние, приводящее к истощению, связано с хроническим заболеванием.
Это изобретение направлено на лечение, в некоторых воплощениях, любого нарушения, приводящего к истощению, которое может быть выражено в истощении мышц, потере веса, недостаточном питании, голодании или в любом истощении или потери функций, связаных с потерей массы ткани.
В некоторых воплощениях истощение связано с заражением энтеровирусом, вирусом ЭпштейнаБарра, опоясывающим герпесом, ВИЧ, трипаносомами, гриппом, вирусом Кокссаки, рикетсиями, трихинеллами, шистомами или микобактериями, и это изобретение, в некоторых воплощениях, обеспечивает
способы их лечения.
Кахексия представляет собой ослабление и потерю массы тела, вызванные заболеванием или представляющие собой побочный эффект заболевания. Сердечная кахексия, т.е. истощение мышечного белка,
как сердечной, так и скелетных мышц, представляет собой характерную особенность острой сердечной
недостаточности. Раковая кахексия представляет собой синдром, которая имеет место у пациентов с солидной опухолью и гематологическими злокачественными новообразованиями и проявляется в потере
веса и в массовом истощении, как жировой ткани, так и безжировой мышечной массы.
Кахексия также наблюдается при синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД), связанной с
вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) миопатией, и/или мышечное ослабление/истощение представляет собой относительно распространенное клиническое проявление СПИДа. Индивидуумы с ВИЧассоциированной миопатией или мышечным ослаблением или истощением обычно претерпевают значительную потерю в весе, общее или проксимальное мышечное ослабление, слабость и мышечную атрофию.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения случаев,
отсрочка приступов или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с
- 50 -
018258
инфекцией у субъекта. В одном из воплощений способ включает введение субъекту композиции, включающей соединение и иммуномодулирующее средство, противоинфекционное средство, средство генной
терапии или их комбинации. В одном из воплощений противоинфекционное средство может быть противогрибковым, противобактериальным, противовирусным или противопаразитарным средством или их
комбинациями. В некоторых воплощениях, инфекции включают актиномикоз, анаплазмоз, сибирскую
язву, аспергиллез, бактеримию, бактериальный микоз, бартонеллезы, ботулизм, бруцеллез, заражение
буркхолдериями, кампилобактериоз, кандидиаз, болезнь кошачьих царапин, хламидиоз, холеру, клостридиозы, кокцидиоидомикоз, перекрестную инфекцию, криптококкоз, дерматомикоз, дифтерию, эрлихиоз,
заражения Escherichia coli, фасцит, некроз, заражение фузобактериями, газовую гангрену, граммотрицательные бактериальные инфекции, граммположительные бактериальные инфекции, гистоплазмоз, импетиго, заражение клебсиелами, легионеллез, проказу, лептоспироз, заражение листериями, болезнь Лайма,
мадуромикоз, мелиодоз, микобактериальные инфекции, микоплазматические инфекции, микозы, заражение нокардиями, онихомикоз, чуму, пневмококковый инфекции, псевдомонадные инфекции, орнитоз, кулихорадку, содоку, возвратный тиф, острую ревматическую лихорадку, заражение рикетсиями, пятнистую лихорадку Скалистых гор, салмонеллез, скарлатину, японскую речную лихорадку, сепсис, заболевания, передающиеся половым путем, стафилококковые инфекции, стрептококковые инфекции, столбняк, заболевания, передаваемые клещами, туберкулез, туляремию, брюшной тиф, эпидемический сыпной
тиф, заражение вибрионами, тропическую гранулему, иерсиниозы, зоонозы, зигомикозы, синдром приобретенного иммунодефицита, аденовирусные инфекции, альфавирусные инфекции, арбовирусные инфекции, болезнь борна, буниавирусные инфекции, калицивирусные инфекции, ветрянку, коронавирусные инфекции, инфекции вирусом Коксаки, цитомегаловирусные инфекции, лихорадку денге, ДНК вирусные инфекции, эктиматозный, контагиозный энцифалит, арбовирусные, инфекции, вызванные вирусом Эпштейна-Барра, инфекционную эритрему, хантавирусные инфекции, геморрагические лихорадки,
вирусный гепатит, вирусный гепатит человеческий, герпес простой, герпес опоясывающий, опоясывающий ушной герпес, герпесовирусные инфекции, инфекционный мононуклеоз, человеческую лихорадку
Ласса, коревую краснуху, контагиозные моллюски, свинки, парамиксовирусные инфекции, лихорадки,
передаваемые москитами, полиомавирусные инфекции, бешенство, респираторно-синцитиальные вирусные инфекции, лихорадку долины Рифт, РНК-вирусные инфекции, краснуху, медленные вирусные заболеванийя, натуральную оспу, подострый склерозирующий панэнцефалит, инфекции, вызванные онкогенными вирусами, бородавки, лихорадку Западного Нила, вирусные заболеваний, желтую лихорадку,
амебиаз, анизакиаз, аскаридоз, бабезиоз, заражение Blactocystis hominis, укус клопа, цестодные инфекции, болезнь Чагаса, крипотоспоридиоз, циклоспориаз, цистециркоз, диэнтамебиаз, дифиллоботриоз,
дракунулез, эхинококкоз, эктопаразитарные заражения, филяриоз, лямблиоз, гельминтоз, анкилостомозы, личиночные гельминтозы, лейшманиоз, педикулез, лоаоз, малярию, клещевые заражения, миаз, онхоцеркоз, протозойные инфекции, чесотку, шистоматоз, кожные заболеваний, паразитический стронгилоидоз, тениоз, токсокароз, токсоплазмоз, трихинеллез, трихомонадные инфекции, трипаносомоз, африканские инфекции или заражение власоглавом.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения случаев,
отсрочки приступов или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с
заболеванием опорно-двигательного аппатара у субъекта. В одном из воплощений способ включает введение субъекту композиции, включающей соединение и противораковое средство, иммуномодулирующее средство, антидиабетическое средство, средство для лечения центральной нервной системы, средство для лечения метаболического заболевания, средство для лечения заболевания, вызывающего истощение, средство генной терапии, средство для лечения заболевания эндокринной системы, витамины или
их комбинации. В некоторых воплощениях опорно-двигательные заболевания включают ахондроплазию,
приобретенный гиперстозный синдром, акроцефалосиндактилию, артрит, артрогрипоз, артропатию, нейрогенный бурсит, заболевания хрящей, ключично-черепную дисплазию, косолапость, синдромы сдавления, черепно-лицевой дизостоз, краниосиностоз, дерматомиозит, контрактура Дюпюитрена, карликовый
рост, синдром Эллиса-Ван-Кревельда, энхондроматоз, синдром эозинофилии-миальгии, экзостоз, фасцит,
синдром утомляемости, фибромиальгию, фиброзную дисплазию кости, фиброзную дисплазию, полиоссальную, плоскостопую, деформацию стопы, болезнь Фрейберга, воронкообразную грудную клетку,
синдром Голденхара, подагра, вальгусную деформацию первого пальца стопы, смещение бедра, гиперостоз, смещение межпозвоночных дисков, синдром грима Кабуки, синдром Клиппеля-Фейля, синдром
Лангера-Гиедиона, болезнь Легга-Пертеса, лордоз, мандибулофасциальный дизостоз, мелореостоз, митохондриальные миопатии, мышечную судорогу, мышечную спастичность, мышечные дистрофии, мышечноскелетные аномалии, мышечноскелетные заболевания, миозит, миозит оссифицирующий, миотубулярную миопатию, деформирующий остит, остеоартрит, остеохондроз, несовершенный остеогенез, остеомиелит, остеонекроз, остеопетроз, остеопороз, синдром Поланада, полихондрию, возвратный, полимиальгиальный ревматизм, полимиозит, рабдомиолиз, ревматические заболевания, синдром РасселаСильвера, болезнь Шейермана, сколиоз, болезнь Севера, апофизит пяточной кости, заболевания спины,
остеофитоз спины, стеноз спины, спондилит, анкилозирующий спондилолистез, деформацию Шпренгеля, синовит, тендинопатию, локоть теннисиста, теносиновит, танатофорную дисплазию или синдром
- 51 -
018258
Титце.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения случаев,
отсрочки приступов или прогрессирования, или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с
заболеванием пищеварительной системы у субъекта. В одном из воплощений способ включает введение
субъекту композиции, включающей соединение и противораковое средство, иммуномодулирующее
средство, антидиабетическое средство, средство для лечения центральной нервной системы, средство для
лечения заболевания желудочно-кишечного тракта, противоинфекционное средство, средство для лечения метаболического заболевания, средство генной терапии, средство для лечения заболевания эндокринной системы, витамины или их комбинации. В некоторых воплощениях желудочно-кишечные заболевания включают адематозный полипоз толстой кишки, синдром Алажиля, заболевания заднего прохода, аппендицит, пищевод Барретта, атрезию желчных протоков, заболевания желчевыводящих путей,
болезнь Кароли, заболевания брюшной полости, холангит, холецистит, желчекаменную болезнь, колит,
язвенную, болезнь Крона, нарушения глотания, язва двенадцатиперстной кишки, дизентерию, энтероколит, псевдомембранозную ахалазию пищевода, атрезию пищевода, эзофагит, экзокрин недостаточность
поджелудочной железы, жирную печень, недержание кала, гастрит, гипертрофический гастрит, гастроэнтерит, желудочно-пищеводный рефлюкс, парез желудка, геморрои, тромбоз печеночной вены, гепатит,
гепатит хронический, грыжу, грыжу пищевого отверстия диафрагмы, болезнь Хиршспрунга, гипертонию
(HTN) воротной вены, воспалительные заболевания кишечника, кишечные заболеваний, кишечные неоплазмы, кишечную нейрональную дисплазию, непроходимость кишечника, синдром раздраженного
кишечника, непереносимость лактозы, цирроз печени, заболевания печени, дивертикул Меккеля, заболевания поджелудочной железы, неоплазмы поджелудочной железы, панкреатиты, пептическую язва, синдром Пеутц-Джагера, проктит, ректальные заболеваний, ректальный пролапс, синдром укороченной толстой кишки, трахеопищеводный свищ, болезнь Уипла или синдром Золлингера-Эллисона.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения случаев,
отсрочки приступов или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с
заболеванием жевательного аппарата у субъекта. В одном из воплощений способ включает введение
субъекту композиции, включающей соединение и противораковое средство, иммуномодулирующее
средство, противоинфекционное средство, средство для лечения заболевания, вызывающего истощение,
средство генной терапии, средство для лечения заболевания эндокринной системы, витамины или их
комбинации. В некоторых воплощениях заболевания жевательного аппарата включают анкилоглоссию,
бруксизм, синдром горящего рта, херувизм, заячью губу, зубную кисту, гингивит, доброкачественный
мигрирующий глоссит, герпес лабиалис, ангина Людвига, макроглоссию, синдром МелькерссонаРозенталя, периодонтальные заболевания, синдром Пьерра-Робина, прогнатию, заболевания слюнных
желез, гиперсаливацию, афтозный стоматит, синдром дисфункции височно-нижнечелюстного сустава
или ксеростомию.
В некоторых воплощениях, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения случаев, отсрочки приступов или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных
с заболеванием дыхательных путей у субъекта. В одном из воплощений способ включает введение субъекту композиции, включающей соединение и противораковое средство, иммуномодулирующее средство,
средство для лечения центральной нервной системы, средство для лечения заболевания сердечнососудистой системы, противоинфекционное средство, средство для лечения заболевания, вызывающего
истощение, средство генной терапии, средство для лечения заболевания эндокринной системы, витамины или их комбинации. В некоторых воплощениях заболевания дыхательных путей включают обструкция дыхательных путей, апноэ, асбестоз, астму, индуцированное астомой ослабление мышца или ослабление кости, ателектаз, бериллиоз, заболевания бронхов, бронхоэктаз, бронхиолит, облитерирующий
бронхиолит с организующейся пневмонией, бронхит, бронхолегочную дисплазию, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), простуду, кашель, эмпиему плевры, эпиглоттит, индуцированную
глюкокортикоидами (GC) миопатию или остеопению, кровохарканье, гипертонию, гипервентиляцию
легких, синдром Картагенера, абсцесс легкого, заболевания легких, синдром мекониевой аспирации,
плевральный выпот, плеврит, пневмония, пневмоторакс, легочный альвеолярный протеиноз, легочные
заболевания, хронический обструктивный отек легкого, легочную эмболию, легочную эмфизему, легочный фиброз, респираторный дистресс-синдром, респираторную гиперчувствительность новорожденных,
инфекции дыхательных путей, риносклерому, синдром турецкой сабли, тяжелый острый респираторный
синдром, силикоз, апноэ во сне, центральный стридор, стеноз трахеи, связанное с астмой снижение массы мышц или массы костей, истощение при хроническом обструктивном заболевании легких (COPD),
синдром Вегенера или судорожный кашель.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения случаев,
отсрочки приступов или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с
оториноларингологическим заболеванием у субъекта. В одном из воплощений способ включает введение
субъекту композиции, включающей соединение и противораковое средство, иммуномодулирующее
средство, противоинфекционное средство, средство для лечения заболевания, вызывающего истощение,
средство генной терапии, средство для лечения заболевания эндокринной системы, витамины или их
- 52 -
018258
комбинации. В некоторых воплощениях оториноларингологические заболевания включают холестеатому
среднего уха, круп, тугоухость, носовое кровотечение, потерю слуха, повышенную остроту слуха, лабиринтит, ларингит, ларингомаляцию, ларингостеноз, мастоидит, болезнь Меньера, закупорку носовых
ходов, носовые полипы, отит, оториноларингологические заболевания, отосклероз, фарингит, пресбиакуазис, заглоточный абсцесс, ринит, синусит, шум в ушах, тонзиллит, перфорацию барабанной перепонки, вестибулярный нейронит, паралич голосовых связок или нарушения голоса.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения случаев,
отсрочки приступов или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с
заболеванием нервной системы у субъекта. В одном из воплощений способ включает введение субъекту
композиции, включающей соединение и противораковое средство, иммуномодулирующее средство,
средство для лечения центральной нервной системы, противоинфекционное средство, средство для лечения метаболического заболевания, средство для лечения заболевания, вызывающего истощение, средство
генной терапии, средство для лечения заболевания эндокринной системы, витамины или их комбинации.
В некоторых воплощениях заболевания нервной системы включают заболевания вегетативной нервной
системы, заболевания центральной нервной системы, заболевания черепного нерва, заболевания, связанные с демиелинизацией, врожденные пороки нервной системы, неврологические проявления или нейромышечные заболевания.
В некоторых воплощениях заболевания вегетативной нервной системы включают каузалгию или
симпатическую рефлекторную дистрофию.
В некоторых воплощениях заболевания центральной нервной системы включают болезнь Альцгеймера, арахноменингит, абсцесс мозга, ишемию головного мозга, инфекции центральной нервной системы, парез черепно-мозговых нервов, церебрально-сосудистые нарушения, кортикобазальную ганглионарную дегенерацию (CBGD), синдром Крейтцфельдта-Якоба, синдром Денди-Уолкера, слабоумие, энцефалит, энцефаломиелит, эпилепсию, индуцированное эпилепсией гипогонадальные и/или гиперметаболические состояния, эссенциальный тремор, наследственную атаксию Фридрейха, болезнь ГерстманаШтраусслера-Шейнкера, болезнь Халлервордена-Шпатца, болезнь Хунтингтона, гидроцефалию, гипоксию, бессонницу, ишемическую атака, куру, синдром Ландау-Клеффнера, болезнь Леви, болезнь МакадоДжозефа, синдром Мейджа, менингит, бактериальный менингит, вирусный гепатит, мигрень, нарушения
движений, множественную системную атрофию, миелит, оливомостомозжечковую атрофии, болезнь
Паркинсона, нарушения, связанные с паркинсонизмом, полиомиелит, постполиомиелитный синдром,
прионовые заболеваний, ложную опухоль головного мозга, синдром Ши-Драгера, спазмы, детские заболевания спинного мозга, супрануклеарный паралич, сирингомиелию, таламические заболевания, тикозное расстройство, синдром Туретта или увеоменингоэнцефалический синдром. В некоторых воплощениях, заболевание центральной нервной системы представляет собой индуцированное кистозным фиброзом
гипогонадальное состояние.
В некоторых воплощениях заболевания черепного нерва включают паралич Белла, поражения черепного нерва, лицевую гемиатрофию, лицевую невралгию, заболевания языкоглоточного нерва, синдром Мебиуса или невралгию тройничного нерва.
В некоторых воплощениях заболевания центральной нервной системы включают повреждение или
поражение центральной нервной системы (CNS). В некоторых воплощениях повреждение или поражение
CNS может быть связано с нарушениями, связанными с мышечным истощением. Повреждения или поражение CNS может быть, например, вызвано заболеванием, травмой или воздействием химических соединений. Примеры повреждений или поражений центральной нервной системы представляют собой
повреждение или поражение периферической нервной системы и повреждение или поражение спинного
мозга.
Исследования, в которых участвовали пациенты с повреждениями спинного мозга (SCI) показали,
что может происходить изменение в нейротрансмиттерах центральной нервной системы, после того как
SCI вызвало дисфункцию в оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, разрушение которых приводит к
значительному снижению уровня тестостерона и других гормонов. SCI или другие острые заболевания
или травмы обычно включают повышенный катаболизм в сочетании с пониженной анаболической активностью, приводящий к состоянию, которое предрасполагает к потере безжировой ткани тела, что часто сопровождается нарушением утилизации питательных веществ. Эффекты потери безжировой массы
тела включают развитие ран и ослабление механизмов заживления, дополнительно усложняя проблему.
Вследствие того, что плохое питание и катаболизм белка объединяется с неподвижностью, пациенты с
повреждением спинного мозга подвержены высокому риску образования пролежней.
В одном из воплощений большое разнообразие повреждений CNS можно лечить с помощью способов настоящего изобретения. Повреждение CNS может иметь отношение, в одном из воплощений, к распаду мембраны нервной клетки, или, в еще одном воплощении, к неспособности нерва получать и передавать нервные импульсы или в еще одном воплощении к смерти клетки. Повреждение включает поражение, которое непосредственно или опосредованно влияет на нормальное функционирование CNS. Повреждение может быть структурным, физическим или механическим нарушением и может быть вызвано
физическим воздействием, как в случае сдавливания, сжатия или растяжения нервных волокон. Альтер- 53 -
018258
нативно, клеточная мембрана может быть разрушена или ухудшена в результате заболевания, нарушения
химического баланса или физиологической дисфункции, такой как аноксия (например, удар), аневризма
или реперфузия. Повреждение CNS включает, например, и без ограничений, поражение ганглиоцитов
сетчатки, травматическое повреждение мозга, связанное с инсультом повреждение, черепно-мозговое,
связанное с аневризмой повреждение, повреждение спинного мозга, включая моноплегию, диплегию,
параплегию, гемиплегию и квадриплегию, нейропролиферативные нарушения или нейропатический болевой синдром.
При повреждении спинного мозга млекопитающего соединения между нервами в спинном мозге
разрушаются. Такие повреждения блокируют поток нервных импульсов от нервного пути, затронутого
повреждением, с нарушением в результате как сенсорной, так и моторной функции. Повреждения спинного мозга могут возникнуть при компрессии или другой контузии спинного мозга или сдавлении или
повреждении спинного мозга. Повреждение спинного мозга, также обозначаемое в этом документе как
"перерезка", может быть полное повреждение или может быть неполное повреждение спинного мозга.
В некоторых воплощениях способы лечения субъекта, страдающего этой формой повреждения
CNS, или, в других воплощениях, повреждением спинного мозга, может сопровождаться лечением субъекта с помощью электростимуляции поврежденного места и введением пуриннуклеозида или его аналога, например, такого как описано в патентной заявке США Publication Number 20040214790A1.
В некоторых воплощениях заболевания, связанные с демиелинизацией, включают адренолейкодистрофию, болезнь Александера, болезнь Канавана, заболевание, связанные с демиелинизацией, диффузный черепно-мозговая склероз Шильдера, глобоидно-клеточную лейкодистрофию, метахроматическую
лейкодистрофию, множественный склероз или оптиконейромиелит.
В некоторых воплощениях врожденные пороки нервной системы включают врожденный порок Арнольда-Киари, болезнь Шарко-Мари-Туса, энцефалоцеле, наследственные двигательные и сенсорные
нейропатии, септо-оптическая дисплазию, незаращение дужки позвонка или спинальную дизрафию.
В некоторых воплощениях неврологические проявления включают агнозию, амнезию, аномию,
афазию, апраксию, боль в пояснице, синдром Броуна-Секара, мозжечковую атаксию, хорею, нарушения в
коммуникации, спутанность сознания, головокружение, дислексию, дистонию, паралич лицевого нерва,
фасцикуляцию, нарушения походки, неврологические головные боли, гемиплегию, нарушений памяти,
умственная отсталость, мутизм, миоклонус, шейная боль, нарушения способности к невербальному обучению, нарушения обоняния, боль, паралич, фантомные боли, прозопагнозию, квадриплегию, пароксизм,
спазм, нарушения речи, синестезию, позднюю дискинезию, нарушений вкусовых ощущений, кривошея,
тремор, судорожное стискивание челюстей, бессознательное состояние или вертиго.
В некоторых воплощениях нейромышечные заболевания включают амиотрофический боковой
склероз, неврит плечевого сцепления, нейропатии плечевого сцепления, бульбарный паралич, синдром
запястного канала, синдром локтевого канала, диабетические нейропатии, вегетативная дистония, синдром Джулиана-Барре, наследственный сенсорные и вегетативные нейропатии, синдром МиллераФишера, заболевание двигательных нейронов, мышечную атрофию, позвоночную злокачественную миостению, структурную врожденную миопатию, синдромы сдавления нерва, невралгию, нейромышечные
заболевания, семейные периодические параличи, заболевания периферической нервной системы, синдром POEMS, полинейропатию, полирадикулопатию, болезнь Рефсума, ишиаз, детские позвоночные
мышечные атрофии, синдром Стиффа-Персона, компрессионный синдром верхней апертуры грудной
клетки или синдромы сдавления локтевого нерва.
В одном из воплощений способы лечения субъекта с заболеванием нервной системы охватывают
лечение любых вторичных состояний у субъекта, которые возникли в результате того, что субъект имеет
заболевание нервной системы, некоторые из которых описанны в этом документе.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения случаев,
отсрочки приступов или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с
офтальмическим заболеванием у субъекта. В одном из воплощений способ включает введение субъекту
композиции, включающей соединение и противораковое средство, иммуномодулирующее средство,
средство для лечения заболевания сердечно-сосудистой системы, противоинфекционное средство, средство для лечения заболевания, вызывающего истощение, средство генной терапии, средство для лечения
заболевания эндокринной системы, витамины или их комбинации. В некоторых воплощениях офтальмические заболевания включают острую зональную скрытую наружнюю ретинопатию, синдром Эйди, альбинизм, кратковременный зрительный амавроз, амблиопию, аниридию, анизокорию, анофтальм, афакию,
астигматизм, блефарит, блефароптоз, блефароспазм, медицинская слепота, катаракта, халазион, хориоретинит, хороидеремию, колобому, нарушение цветового зрения, коньюктивит, заболевания роговицы,
дисторфии роговицы, отек роговицы, язва роговицы, диабетическую ретинопатию, диплопию, дистихиаз,
синдромы сухого глаза, синдром западания Дуэйна, эктропион, энтропион, эзотропию, синдром эксфолиации, экзотропию, глазное кровоизлиянию, глазное неоплазмы, заболевания век, помутнения стекловидного тела глаза, общий фиброзный синдром, глаукома, дольчатую атрофию, гемианопсию, Германски-Пудлака синдром, ячмень, синдром Хорнера, дальнозоркость, гифема, ирит, синдрома Кернс-Сайера,
кератит, кератоконус, заболевания слезного аппарата, закупорка слезных каналов, заболевания хрустали- 54 -
018258
ка, макулярную дегенерацию, микрофтальм, миопию, патологические нистагм, нарушения движения
глазного яблока, заболевания глазодвигательного нерва, офтальмоплегию, атрофии зрительного нерва,
заболевания зрительного нерва, неврит зрительного нерва, зрительную нейропатию, глазной целлюлит,
отек диска зрительного нерва, аномалию Петера, пресбиопию, птеригиум, нарушения зрачка, рефрактивные расхождения, отслоение сетчатки, заболевания сетчатки, закупорку ретинальной вены, пигментный
ретинит, ретинопатию недоношенных, ретиношизис, склерит, скотома, косоглазие, точечный поверхностный кератит Тигесона, трахома, увеит, синдром белого пятна, нарушения зрения или повреждения
стекловидного тела.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения случаев,
отсрочки приступов или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с
урологическим заболеванием и/или с заболеванием мужских половых органов у субъекта. В одном из
воплощений способ включает введение субъекту композиции, включающей соединение и противораковое средство, иммуномодулирующее средство, антидиабетическое средство, средство для лечения заболевания желудочно-кишечного тракта, противоинфекционное средство, средство для лечения заболевания почек, средство для лечения метаболического заболевания, средство для лечения заболевания, вызывающего истощение, средство генной терапии, средство для лечения заболевания эндокринной системы,
витамины или их комбинации.
В некоторых воплощениях урологические заболевания и/или заболевания мужских половых органов включают заболевание антиклубочковой базальной мембраны, баланит, экстрофия мочевого пузыря,
неоплазмы мочевого пузыря, крипторхизм, интерстициальный цистит, диабет несахарный, нефрогенный
эпидидимит, гангрену Фурнье, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, гематоспермию, гематурию, гемолитический-уремический синдром, гидронефроз, гипоспадию, импотенцию, бесплодие, камни в почке,
острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, острый тубулярный некроз
почек, спонгиозная почка, поликистозная диспластическая почка, наследственный нефрит, нефроз, нефротический синдром, ноктурию, олигурию, заболевания полового члена, индурацию полового члена, неоплазмы полового члена, фимоз, приапизм, заболевания предстательной железы, доброкачественная гиперплазию предстательной железы, неоплазмы предстательной железы, протеинурию, пиелонефрит, болезнь Рейтера, закупорка почечной артерии, перекрут семенного канатика, заболевания семенников,
уретральный стеноз, уретрит, задержка мочевыделения, инфекции мочевыводящих путей, нарушения
мочеиспускания, урологические заболевания и заболевания мужских половых органов, урологические
заболевания, варикоцеле, везико- или уретральный рефлюкс.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения случаев,
отсрочки приступов или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с
дерматологическим заболеванием у субъекта. В одном из воплощений способ включает введение субъекту композиции, включающей соединение и противораковое средство, иммуномодулирующее средство,
средство для лечения дерматологического заболевания, противоинфекционное средство, средство генной
терапии, средство для лечения заболевания эндокринной системы, витамины или их комбинации. В некоторых воплощениях дерматологические нарушения включают акне, старческий кератоз, плешивость,
андрогенную плешивость, гнездную плешивость, плешивость, возникшую в результате химиотерапии,
плешивость, возникшую в результате лучевой терапии, плешивость, индуцированную рубцами, плешивость, индуцированную стрессом, ангиому, эпидермофитию стопы, водный кожный зуд, атопический
дерматит, выпадение волос, преждевременное выпадение волос, выпадение волос по мужскому типу,
андрогенное выпадение волос, карциному базальных клеток, ожоги, пролежни, болезнь Бехчета, блефарит, фурункул, болезнь Боуэна, буллёзный пемфигоид, афтозный стоматит, карбункулы, целлюлит, хлоракне, хронический дерматит кистей и ступней, дисгидроз, простой герпес, контактный дерматит, дерматит, обусловленный паразитированием в коже личинок гельминтов, дерматит с перхотью, герпетиформный дерматит, дерматофиброму, опрелость, экзема, буллезный эпидермоз, рожистое воспаление, эритродермия, мозоль, остоконечную бородавка, гнойный туберозный абсцесс, сьшь, гипергидроз, ихтиоз, импетиго, паховая эпидермофития, саркома Капоши, келоид, кератоакантома, фолликулярный кератоз, инфекции, передаваемые вшами, хронический красный плоский лишай, простой лишай, липому, лимфаденит, злокачественную меланому, меланодермию, потницу, контагиозного моллюска, монетовидный дерматит, болезнь Пагета соска, педикулез, пузырчатку, периоральный дерматит, фотосенсибилизация, светочувствительность, розовый лишай, красный волосистый питириаз, псориаз, болезнь райнауда, стригущий лишай, розовые угри, чесотку, склеродермию, киста сальной железы, себорейный кератит, себорейный дерматит, опоясывающий лишай, рак кожи, мягкие бородавки, паукообразные вены, карциному
сквамозных клеток, застойный дерматит, клещевую лихорадку, дерматомикоз бороды и усов, стригущий
лишай, трихофитию гладкой кожи, дерматомикоз паховый, дермофитию стопы, лишай ногтей, разноцветный лишай, опоясывающий лишай, тунгиоз, витилиго или бородавки.
В одном из воплощений дерматологическое заболевание представляет собой рану или ожог. В некоторых воплощениях обнаружено, что раны и/или язвы выпячиваются из кожи или на поверхности слизистой оболочки или в результате инфаркта в органе. Рана может быть результатом порока мягких тканей или повреждения или лежащего в основе состояния. В одном из воплощений термин "рана" означает
- 55 -
018258
повреждение тела с разрушением нормальной целостности структуры ткани. Термин также предназначен
для того, чтобы охватить термины "открытое поражение кожи", "повреждения", "некроз" и "язва". В одном из воплощений термин "открытое поражение кожи" означает любое повреждения кожи или слизистой оболочки и термин "язва" означает местный дефект или углубление на поверхности органа или ткани, которые получаются в результате отторжения некротической ткани. Повреждение, в основном, имеет
отношение к любому дефекту ткани. Некроз имеет отношение к мертвой ткани, которая получается в
результате инфекции, повреждения, воспаления или инфарктов. Все это охвачено термином "рана", который означает любую рану на любой определенной стадии процесса заживления, включая стадию перед
тем, как инициируется любое заживление или даже перед специфическим ранением, таким как проведение хирургического разреза (профилактическое лечение).
Примеры ран, которые могут быть предотвращены и/или вылечены в соответствии с настоящим
изобретением, представляют собой, например, безгнилостные раны, раны, возникшие вследствие ушибов, рассеченные раны, рваные раны, непроникающие раны (т.е., раны, при которых нет разрушения кожи, но есть повреждение лежащих ниже структур), открытые раны, проникающие раны, сквозные ранения, колотые раны, септические раны, подкожные раны и т.д. Примеры открытого поражения кожи
представляют собой пролежни, афтозный стоматит, хромовые язвы, простой герпес и т.д. Примеры язв
представляют собой, например, пептическую язву, язву двенадцатиперстной кишки, язву желудка, подагрическую язву, диабетическую язву, гипертоническую ишемическую язву, застойную язву, трофические язвы (венозную язву), подъязычную язву, подслизистую язву, симптоматическую язву, трофическую язву, тропическую язву, венерическую язву, например, вызваную гонореей (включая уретрит, эндоцервицит и проктит). Состояния, которые имеют отношение к ранам или открытым поражениям кожи,
которые могут быть успешно вылечены в соответствии с изобретением, представляют собой ожоги, сибирскую язву, столбняк, газовую гангрену, скарлатину, рожистое воспаление, сикоз бороды, фолликулит,
инфекционный импетиго или буллезное импетиго и т.д. Часто существует некоторое перекрывание при
применении терминов "рана" и "язва", и "рана" и "открытое поражение кожи" и, к тому же, термины часто применяют произвольно. Следовательно, как упоминалось выше, в данном контексте термин "раны"
охватывает термины "язва", "повреждения", "открытое поражение кожи" и "инфаркт", и термины применяют произвольно, если не указано особо.
Виды ран, которые лечат в соответствии с изобретением, также включают i) обычные раны, такие
как, например, хирургические, травматические, инфекционные, ишемические, термические, химические
и буллезные раны; и) раны, специфические для ротовой полости, такие, например, как раны после удаления, эндодонтные раны, главным образом, в связи с лечением цист и абсцессов, язв и повреждений бактериального происхождения, после вирусного гепатита или автоиммунного происхождения, механические, химических, термические, инфекционные раны и раны, напоминающие лишай; герпесные язвы,
афтозный стоматит, острый некротизирующий язвенный гингивит и синдром обожженного рта представляют собой специфический примеры; и iii) раны на коже, такие как, например, неоплазма, ожоги
(например, химические, термические), повреждения (бактериальные, от вирусного гепатита, автоиммунологические), укусы и хирургическим разрезы. Другим способом раны классифицируют как i) небольшую потерю ткани в результате хирургического разреза, незначительного истирания и незначительных
укусов или как ii) значительную потерю ткани. Последняя группа включает ишемические язвы, пролежни, фистула, разрывы, тяжелые укусы, термические ожоги и раны в области донорского лоскутка (в мягких и твердых тканях) и инфаркты.
В других аспектах изобретения рана, которую можно предотвратить и/или вылечить, представляет
собой такую рану, которую выбирают из группы, состоящей из безгнилостной раны, инфарктов, раны,
возникшей вследствие ушибов, рассеченной раны, рваной раны, непроникающей раны, открытой раны,
проникающей раны, сквозного ранения, колотой раны, септической раны, подкожной раны.
Другие раны, важные в связи с лечением с помощью настоящего изобретения, представляют собой
раны, такие как ишемические язвы, пролежни, фистулы, тяжелые укусы, термические ожоги и раны вокруг донорского лоскута.
В одном из воплощений соединение, такое как описано в этом документе полезно при заживлении
раны в качестве вспомогательного средства при физической терапии/реабилитации или в качестве анаболического средства. В еще одном воплощении соединение, такое как описано в этом документе полезно при активации заживления повреждения передней крестообразной связки (ACL) или медиальной крестообразной связки (MCL) или ускорение выздоровления после оперативного вмешательства на ACL или
MCL. В еще одном воплощении соединение, такое как описано в этом документе полезно для усиления
спортивной подготовки. В еще одном воплощении соединение, такое как описано в этом документе полезно при лечении ожогов. В еще одном воплощении соединение, такое как описано в этом документе
полезно для стимуляции возобновление роста хряща. В еще одном воплощении соединение, такое как
описано в этом документе, полезно для предупреждения, лечения или обращения катаболизма, связанного с продолжительным критическим заболеванием, дисфункцией легких, зависимостью от аппарата искусственного дыхания, старением, СПИДом, травмой, оперативным вмешательством, острой сердечной
недостаточностью, сердечные миопатией, ожогами, раком, COPD. В еще одном воплощении соединения,
- 56 -
018258
такие как описаны в этом документе, полезны для предупреждения или обращения катаболизма белка,
связанного с травмой. В еще одном воплощении соединение, такое как описано в этом документе полезно в качестве а) вспомогательного средства при каутеризационной терапии (лазерной терапии или радиотерапии), так его применяют при оперативном вмешательстве для стимуляции заживления раны, b)
вспомогательного средства при криотерапии для стимуляции заживления раны, с) вспомогательного
средства при химиотерапии для предотвращения побочных эффектов, таких как плешивость, гипогонадизм, мышечную атрофия, остеопения, остеопороз, саркопения, увеличение LDL, триглицеридов (TG)
или общего холестерина, сниженние HDL. В еще одном воплощении соединение, такое как описано в
этом документе, полезно при хроническом катаболическом состоянии (кома, состояние истощения, голодание, нарушений в питании); сопутствующих переломов костей и поражении мышц; критических заболеваниях, при которых наблюдают истощение мышцы или кости; и/или при заболеваниях и нарушениях,
связанных с соединительной тканью.
Ишемические язвы и пролежни представляют собой раны, которые только в норме заживают очень
медленно и, главным образом, в таких случаях усовершенствованное и более быстрое заживление, конечно, очень важно для пациента. К тому же затраты на лечение пациентов, страдающих такими ранами
значительно снижаются, если заживление усовершенствовано и протекает быстрее.
Раны вокруг донорского лоскута представляют собой раны, которые возникают, например, в связи с
пересадкой твердых тканей от одной части организма к другой части организма, например, в связи с
трансплантацией. Раны, получившиеся при таких операциях, очень болезненны, и, следовательно, усовершенствованное заживление наиболее ценно.
Термин "кожа" применяют в очень широком смысле, охватывая эпидермальный слой кожи и в тех
случаях, когда поверхность кожи в большей или меньшей степени повреждена также дермальный слой
кожи. Дермой называют эпидермальный слой кожи, за исключением рогового слоя, представляющий
собой внешний (эпителиальный) слой и более глубокий соединительно-тканный слой кожи.
В некоторых воплощениях ожоги связаны со сниженным уровнем тестостерона, и гипогонадизм
связан с замедленным заживлением раны. В одном из воплощений способ этого изобретения обеспечивает лечение субъекта, страдающего от раны или ожога.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ активации заживления повреждения передней крестообразной связки (ACL) или медиальной крестообразной связки (MCL) или
ускорение выздоровления после оперативного вмешательства на ACL или MCL.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения случаев,
отсрочки приступов или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с
эндокринным нарушением у субъекта. В одном из воплощений способ включает введение субъекту композиции, включающей соединение и противораковое средство, иммуномодулирующее средство, антидиабетическое средство, средство для лечения заболевания сердечно-сосудистой системы, средство для
лечения заболевания желудочно-кишечного тракта, средство для лечения дерматологического заболевания, средство для лечения центральной нервной системы, противоинфекционное средство, средство для
лечения заболевания печени, средство для лечения заболевания почек, средство для лечения метаболического заболевания, средство для лечения заболевания, вызывающего истощение, средство генной терапии, средство для лечения заболевания эндокринной системы, витамины или их комбинации. В некоторых воплощениях эндокринные нарушения включают акромегалию, болезнь Аддисона, заболеваний
надпочечников, врожденную гиперплазию надпочечников, синдром нечувствительности к андрогенам,
врожденный гипотериоз, синдром Кушинга, диабет несахарный, диабет сахарный, диабет сахарный 1-го
типа, диабет сахарный 2-го типа, диабетический кетоацидоз, пустой синдром Sella, неоплазмы эндокринной железы, заболевания эндокринной системы, гигантизм, нарушения половых желез, базедова болезнь,
гермафродитизм, гиперальдостеронизм, гипергликемическую гиперосмолярую некетонную кому, гиперпитуитаризм, гиперпролактинемию, гипертиреоз, гипогонадизм, гипопитуитаризм, гипотиреоз, синдром
Кальмана, синдром Нельсона, паратиреоидные заболевания, заболевания гипофиза, аутоиммунные полиэндокринопатии, замедленное половое созревание, преждевременное половое созревание, почечную остеодистрофию, заболевания щитовидной железы, синдром резистентности к тиреоидному гормону, неоплазмы щитовидной железы, узлы щитовидной железы, тиреоидит, аутоиммунный тиреоидит, подострый тиреоидит или синдром Вольфрама.
В одном из воплощений "гипогонадизм" представляет собой состояние, которое представляет собой
результат или характеризуется аномально сниженной функциональной активностью половых желез, с
задержкой роста и полового развития.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения случаев,
отсрочки приступов или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с
заболеванием мочеполовой системы и/или фертильностью у субъекта. В одном из воплощений способ
включает введение субъекту композиции, включающей соединение этого изобретения и противораковое
средство, иммуномодулирующее средство, противоинфекционное средство, средство для лечения заболевания почек, генной терапии средство, средство для лечения заболевания эндокринной системы, витамины или их комбинации. В некоторых воплощениях заболевания мочеполовой системы и/или заболева- 57 -
018258
ния, приводящие к фертильности, включают самопроизвольный аборт, обусловленный тазовым спаечным процессом, вульвовагинальный кандидоз, послеродовую депрессию, диабет, гестационную диспареунию, дистоцию, эклампсию, эндометриоз, гибель плода, задержка роста плода, преждевременный разрыв плодной оболочки, заболевания половых органов у женщин, неоплазмы половых органов у женщин,
хорионаденома, гиперемезис беременных, бесплодие, киста яичника, перекрут яичника, воспалительное
заболевание органов таза, заболевания плаценты, плацентарная недостаточность, синдром поликистозного яичника, полигидрамниоз, послеродовое кровоизлияние, нарушения беременности, эктопическую беременность, генитальный зуд, послеродовые нарушения, послеродовую инфекцию, сальпингит, трофобластные неоплазмы, недостаточность шейки матки, загиб матки, выпадение матки, вагинальные заболевания, заболеваний наружных женских половых органов, склерозирующий лишай наружных женских
половых органов.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения случаев,
отсрочки приступов или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с
заболеванием кровяной и/или лимфатической системы у субъекта. В одном из воплощений способ включает введение субъекту композиции, включающей соединение этого изобретения и противораковое средство, иммуномодулирующее средство, антидиабетическое средство, средство для лечения заболевания
сердечно-сосудистой системы, противоинфекционное средство, средство для лечения заболевания печени, средство для лечения заболевания почек, средство для лечения метаболического заболевания, средство генной терапии, средство для лечения заболевания эндокринной системы, витамины или их комбинации. В некоторых воплощениях заболевания гемической и/или лимфатической системы включают афибриногенемию, анемию, апластическую анемию, гемолитическое анемию, врожденную несфероцитарную
анемию, мегалобластную анемию, злокачественную анемию, серповидно-клеточную анемию, почечную
анемию, ангиолимфоидную гиперплазию с эозинофилией, дефицит антитромбина DDE, синдром Бернарда-Сулье, нарушений свертывания крови, нарушения тромбоцитов, синдром красно-голубого пузырчатого невуса, синдром Чедиака-Чигаси, криоглобулинемию, диссеминированный внутрисосудное свертывание крови, эозинофилию, болезнь Эрдгейма-Честера, эритробластоз плода, синдром Эванса, дефицит фактора V, дефицит фактора VII, дефицит фактора X, дефицит фактора XI, дефицит фактора XII,
анемию Франкони, гиперплазию гигантского лимфатического узла, гематологические заболевания, гемоглобинопатию, пароксизмальную гемоглобинурию, гемофилию а, гемофилию b, геморрагическое заболевание новорожденного, гистиоцитоз, гистиоцитоз клеток Лангерганса, гистиоцитоз клеток, кроме клеток Лангерганса, сифилис, лейкопению, лимфаденит, лимфангиолейомиоматоз, лимфедема, метгемоглобинемию, миелодисплатические синдромы, миелофиброз, миелоидную метаплазию, миелопролиферативное нарушение, нейтропению, парапротеинемию, дефицит пула тромбоцитов, истинную полицитемию, дефицит белка с, дефицит белка s, тромбоцитопеническую гемморагическую сыпь, тромбическую
тромбоцитопеническую гемморагическую сыпь, RH-изоиммунизацию, саркоидоз, саркоидоз, сфероцитоз, разрыв селезенки, талассемию, тромбоастению, тромбоцитопению, макроглобулинемию Вальденстрема или болезнь фон Виллебранда.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения случаев,
отсрочки приступов или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с
врожденным, наследственным или неонатальным заболеванием у субъекта. В одном из воплощений способ включает введение субъекту композиции, включающей соединение этого изобретения и противораковое средство, иммуномодулирующее средство, антидиабетическое средство, средство для лечения заболевания сердечно-сосудистой системы, средство для лечения заболевания желудочно-кишечного тракта, средство для лечения дерматологического заболевания, средство для лечения центральной нервной
системы, противоинфекционное средство, средство для лечения заболевания печени, средство для лечения заболевания почек, средство для лечения метаболического заболевания, средство для лечения заболевания, вызывающего истощение, средство генной терапии, средство для лечения заболевания эндокринной системы, витамины или их комбинации. В некоторых воплощениях, врожденные, наследственные и неонатальные заболевания включают синдром Айкарди, синдром амниотической перетяжки, анэнцефалия, синдром Ангельмана, атаксия телеангиэктазия, Синдром Баньяна-Зонана, синдром Барта, синдром базально-клеточного невуса, синдром Беквита-Видемана, синдром Блума, бранхио-ото-ренальный
синдром, синдром кошачьего глаза, церебрального гигантизма-CHARGE синдром, нарушения в 16-й
хромосоме, нарушения в 18-й хромосоме, нарушения в 20-й хромосоме, нарушения в 22-й хромосоме,
синдром Костелло, синдром кри-ду-чат, синдром Куррарино, кистозный фиброз, синдром де Ланге, трисомия по дистальному участку дистальную 10q, синдром Дауна, эктодермальную дисплазия, алкогольный синдром плода, заболевания плода, фетофетальный трансфузионный синдром, синдром слабой Ххромосомы, синдром Фримана-Шелдона, гастрошизис, врожденные генетическими заболеваний, грыжу
пуповины, аринэнцефалию, недержание пигмента, синдром Ивемарка, синдром Якобсена, желтуха, синдром Клайнфелтера, синдром Ларсена, синдром Лоренса-Муна, лиссэнцефалию, микроцефалию, моносомию 9р, синдром Нейл-Пателла, нейрофиброматоз, неврональный цероид-липофусциноз, синдром Нунан, синдром Очоа (урофациальный синдром, гидронефроз с характерным выражением лица), окулоцеребро-почечный синдром, синдром Паллистера-Киллиана, синдром Прадера-Вилли, синдром Проте- 58 -
018258
уса, синдром недостаточности мышц живота, синдром Ретта, синдром Робинова, синдром Робинова, шизэнцефалию, транспозицию органов, синдром Смита-Лемли-Опица, синдром Смита-Магенис, синдром
Стурге-Вебера, врожденный сифилис, трихотиодистрофию, тройную Х-хромосому у женщин, трисомию
13-й хромосомы (синдром Патау), трисомию 9-й хромосомы, синдром Тернера, сросшиеся близнецы,
синдром Ушера, синдром Ваарденбурга, синдром вернера или Синдром Вольфа-Хиршхорна.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения случаев,
отсрочки приступов или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с
заболеванием соединительной ткани у субъекта. В одном из воплощений способ включает введение
субъекту композиции, включающей соединение этого изобретения и противораковое средство, иммуномодулирующее средство, средство для лечения дерматологического заболевания, противоинфекционное
средство, средство для лечения метаболического заболевания, средство для лечения заболевания, вызывающего истощение, средство генной терапии, средство для лечения заболевания эндокринной системы,
витамины или их комбинации. В некоторых воплощениях, заболевания соединительной ткани включают
анкилозирующий спондилит, синдром Эхлера-Данлоса, болезнь Шенлейн-Геноха, болезнь Кавасаки,
синдром Марфана, нодозный полиартрит, полимиозит, псориазный артрит, реактивные артрит, ревматоидный артрит, склеродермию, синдром Сегрена, ксерофтальмию, болезнь Стилла, эритематозную системную волчанку, болезнь Такаяши или гранулематоз Вегенера.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения случаев,
отсрочки приступов или прогрессирования, или для снижения и/или исчезновения симптомов, связанных
с метаболическим заболеванием у субъекта. В одном из воплощений способ включает введение субъекту
композиции, включающей соединение этого изобретения и антидиабетическое средство, средство для
лечения заболевания желудочно-кишечного тракта, средство для лечения дерматологического заболевания, средство для лечения центральной нервной системы, противоинфекционное средство, средство для
лечения заболевания печени, средство для лечения заболевания почек, средство для лечения метаболического заболевания, средство для лечения заболевания, вызывающего истощение, средство генной терапии, средство для лечения заболевания эндокринной системы, витамины или их комбинации. В некоторых воплощениях метаболические заболевания включают нарушение кислотно-основного баланса, ацидоз, алкалоз, алкаптонурию, альфа-маннозидоз, врожденные нарушения метаболизма аминокислота,
амилоидоз, железодефицитную анемию, дефицит аскорбиновой кислоты, авитаминоз, алиментарный
полинефрит, дефицит биотинидазы, синдром углеводдефицитного гликопротеина, нарушения метаболизма карнитина, цистиноз, цистинурия, обезвоживание, болезнь Фабри, нарушение в окислении жирных кислота, фукозидоз, галактоземию, болезнь Гаучера, болезнь Жильберта, дефицит глюкозофосфат
дегидрогеназы, глутаровую ацидемию, заболевание, связанное с запасанием гликогена, болезнь Хартнупа, гемохроматоз, гемосидероз, гепатолентикулярную дегенерацию, гистидинемию, гомоцистинурию,
гипербилирубинемию, гиперкальцимию, гиперинсулинизм, гиперкалиемию, гиперлипидемию, гипероксалурию, гипервитаминоз витамина А, гипокальцемию, гипогликемию, гипокалиемию, гипонатриемию,
гипофосфатазию, резистентность к инсулину, дефицит йода, перегрузка железом, хроническую идиопатическую желтуху, болезнь Ли, синдром Леш-Нихан, нарушения метаболизма лейцина, заболевания, связанные с лизосомными накоплениями, магний дефицит, болезнь кленового сиропа, синдром Меласа,
синдром курчавых волос Менкеса, метаболические заболевания, метаболический синдром Х-хромосомы,
врожденные нарушения метаболизма, митохондриальные заболевания, муколипидоз, мукополисахаридоз, болезнь Ниманна-Пика, ожирение, заболевание, связанное с дефицитом орнитинкарбамоилтрансферазы, остеомаляцию, пеллагру, пероксисомные нарушения, фенилкетонурию, эритропоэтическую порфирию, порфирию, прогерию, псевдо-Гоше болезнь, болезнь Рефсума, синдром Рейе, рахит, болезнь
Сандхоффа, голодание, болезнь Танжера, болезнь Тея-Сакса, дефицит тетрагидробиоптерина, триметиламинурию, триметиламинурию, нарушения цикла мочевины, нарушение водно-электролитного баланса,
энцефалопатию Вернике, дефицит витамина А, дефицит витамина В 12, дефицит витамина В, болезнь
Вольмана или синдром Зельвегера.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения случаев,
отсрочки приступов или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с
нарушением, возникшим в результате проблем с окружающей средой, у субъекта. В одном из воплощений способ включает введение субъекту композиции, включающей соединение этого изобретения и противораковое средство, иммуномодулирующее средство, антидиабетическое средство, средство для лечения заболевания сердечно-сосудистой системы, средство для лечения заболевания желудочно-кишечного
тракта, средство для лечения дерматологического заболевания, средство для лечения центральной нервной системы, противоинфекционное средство, средство для лечения заболевания печени, средство для
лечения заболевания почек, средство для лечения метаболического заболевания, средство для лечения
заболевания, вызывающего истощение, средство генной терапии, средство для лечения заболевания эндокринной системы, витамины или их комбинации. В некоторых воплощениях нарушения, возникшие в
результате проблем с окружающей средой, включают баротравму, укусы и ужаления, сотрясение мозга,
ожоги, синдром спинного мозга, черепно-мозговую травму, повреждения электричеством, переломы костей, отморожение, нарушения, связанные с термическим шоком, морскую болезнь, профессиональные
- 59 -
018258
заболевания, отравление, синдром тряски младенца, повреждения плеча, болезнь движения в космосе,
повреждения позвоночника, клещевой паралич или раны (проникающие и непроникающие).
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения случаев,
отсрочки приступов или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с
механизмом, лежащим в основе поведения, у субъекта. В одном из воплощений способ включает введение субъекту композиции, включающей соединение этого изобретения и средство для лечения заболевания сердечно-сосудистой системы, средство для лечения центральной нервной системы, средство генной
терапии, средство для лечения эндокринной системы, витамины или их комбинации. В некоторых воплощениях механизмы, лежащие в основе поведения, включают агрессию, отношение к смерти, созависимость, самоповреждающее поведение, сексуальное поведение или социальное поведение.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения случаев,
отсрочки приступов или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с
психическими нарушениями у субъекта. В одном из воплощений способ включает введение субъекту
композиции, включающей соединение этого изобретения и средство для лечения центральной нервной
системы, средство генной терапии, средство для лечения заболевания эндокринной системы, витамины
или их комбинации. В некоторых воплощениях психические нарушения включают синдром Аспергера,
нарушения, сопровожающиеся дефицитом внимания с гиперактивностью, аутистические нарушения,
биполярные нарушения, пограничностное личностное расстройство, синдром Капгра, нарушения в поведении детей, нарушения психического состояния в военное время, циклотимию, эмоциональнозависимые расстройства, депрессивные расстройства, ращепление личности, дистимические расстройства, нарушения питания, пиромания, ипохондрию, расстройство контроля над побуждениями, синдром
Кляйна-Левина, психические расстройства, психические расстройства, диагносцированные в детстве,
множественное расщепление личности, синдром Мюнхаузена, синдром Мюнхаузена, нарциссизм, нарколепсия, обсессивно-компульсивный расстройства, парафиллию, фобическое расстройство, психотические расстройства, синдром усталых ног, шизофрению, сезонное аффективное расстройство, сексуальные и тендерные расстройства, психологические половые растройства, нарушение сна, соматофорное
расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство; нарушения, вызванные употреблением химических веществ, суицидальное поведение или трихотилломания.
В одном из воплощений "депрессия" означает заболевание, которое включает тело, настроение и
мысли, которые воздействуют на то, как человек ест, спит и как он себя ощущает и что он думает об окружающем мире. Признаки и симптомы депрессии включают потерю интереса к деятельности, потерю
аппетита или переедание, потеря внешнего проявления эмоций, чувство опустошенности, чувство отчаяния, пессимизм, вины или беспомощности, социальную самоизоляцию, утомляемость, нарушение сна,
проблемы с концентрацией внимания, запоминанием или принятием решения, возбужденное состояние,
раздражительность, головные боли, нарушения пищеварения или хроническую боль.
В одном из воплощений "познание" означает способ осознания, специфический способ отдавать себе отчет, узнавать, обдумывать, обучаться и рассуждать. Познание имеет отношение к областям психологии, лингвистики, информатике, нейробиологии, математике, этологии и философии. В одном из воплощений "настроение" означает душевный склад или душевное состояния. Как предусмотрено в этом
документе, изменения означают любое изменение в положительном или отрицательном направлении, в
познании и/или настроении.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения случаев,
отсрочки приступов или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с
заболеванием печени у субъекта. В одном из воплощений способ включает введение субъекту композиции, включающей соединение этого изобретения и противораковое средство, иммуномодулирующее
средство, средство для лечения заболевания желудочно-кишечного тракта, противоинфекционное средство, средство для лечения заболевания печени, средство для лечения метаболического заболевания,
средство для лечения заболевания, вызывающего истощение, средство генной терапии, средство для лечения заболевания эндокринной системы, витамины или их комбинации. В некоторых воплощениях заболевания печени включают рак печени, первичный билиарный цирроз, аутоиммунный гепатит, хронические заболевания печени, цирроз печени, гепатит, вирусный гепатит, гепатиты (гепатит а, гепатит b,
хронический гепатит b, гепатит с, хронический гепатит с, гепатит d, гепатит е, гепатит х), повреждения
печени, желтуху, желтуху новорожденных, гепатому, рак печени, абсцесс печени, алкогольные заболевания печени, гемохроматоз, болезнь Вильсона, портальную гипертонию, первичный склерозирующий холангит, саркоидоз, гельминтов, альвеолярный эхинококкоз, фасциолез, шистоматоз, болезнь Гаучера,
синдром Зельвегера, алкоголизм, пищевое отравление, пневмококковую пневмонию или заражения Vibrio vulnificus.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения случаев,
отсрочки приступов или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с
заболеванием почек у субъекта. В одном из воплощений способ включает введение субъекту композиции, включающей соединение этого изобретения и противораковое средство, иммуномодулирующее
средство, антидиабетическое средство, средство для лечения заболевания желудочно-кишечного тракта,
- 60 -
018258
противоинфекционное средство, средство для лечения заболевания почек, средство для лечения метаболического заболевания, средство генной терапии, средство для лечения заболевания эндокринной системы, витамины или их комбинации. В некоторых воплощениях заболевания почек включают акромегалию, острую почечную недостаточность (ARF), амилоидоз, аутосомно-доминантное поликистозное заболевание почек, камни в почках, кисту почек, аутосомно-рецессивное поликистозное заболевание почек,
хроническую почечную недостаточность (CRF), хроническое заболевание почек, синдром КоффинаЛоури, легочное сердце, криоглобулинемия, диабетическую нефропатию, дислипидемию, болезнь Гаучера, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, гемолитическое уремический синдром, гепатит, рак почки,
почечные камни, лейкемию, липопротеинемию, волчанку, множественную миелому, нефрит, поликистоз
почек, пост-стрептококковый гломерулонефрит, гломерулонефрит, почечную боль, преэклампсия, почечный туберкулез, пиелонефрит, почечный канальцевый ацидоз, заболевания почек, стрептококковый
токсический шоковый синдром, тромбоэмболию, токсоплазмоз, инфекции мочевыводящих путей, пузырно-мочеточниковый рефлюкс или синдром Вильямса.
В одном из воплощений почечное заболевание или нарушение представляют собой острое или в
еще одном воплощении хроническое заболевание или нарушение. В одном из воплощений клинические
признаки почечного заболевания или нарушения, при которых могут быть полезны способы лечения,
включают цилиндры в моче, измеримую GFR или другие маркеры почечной функции.
В одном из воплощений способы этого изобретения полезны у субъектов, предрасположенных к
почечным заболеваниям или нарушениям. В одном из воплощений фраза "предрасположенный к почечным заболеваниям или нарушениям" по отношению к субъекту представляет собой синоним фразе
"субъект с повышенным риском заболевания", и включает субъекта с повышенным риском заболевания
острой или хронической почечной недостаточностью или с повышенным риском заболевания, при котором необходима почечная заместительная терапия, если с достаточным основанием ожидается, что субъект страдает от прогрессирующей потери почечной функции, связанной с прогрессирующей потерей
функции нефронов. Представляет ли собой определенный пациент субъекта с повышенным риском заболевания, может определить по стандартной методике специалист со средним уровнем компетентности в
соответствующей медицинской или ветеринарной области техники.
В одном из воплощений субъекты с заболеванием почек, в особенности, субъекты-мужчины с конечной стадией заболевания почек (ESRD), страдают от гипогонадизма, некоторые из них имеют сопутствующую от умеренной до тяжелой белково-энергетическую недостаточность питания (РЕМ), которая
приводит к более высоким необходимым дозам эритропоэтина (ЕРО), более низкому качеству жизни
(QOL) в бальной оценке, и более высокой смертности. Многие имеют другие симптомы, связанные с гипогонадизмом, включая утомляемость, потерю аппетита, ослабление мышц и т.д. В некоторых воплощениях, способы лечение этого изобретения полезны при лечении симптомов, связанных с гипогонадизмом, обусловленным у субъекта андрогенным дефицитом у женщины (ADIF); андрогенным дефицитом у
стареющих мужчин (ADAM), включая утомляемость, депрессию, пониженное либидо, эректильную дисфункцию, сниженное познание, сниженное настроение; андрогенную недостаточность (у мужчины или у
женщины), андрогенный дефицит (у мужчины или у женщины).
В одном из воплощений диабетическая нефропатия представляет собой осложнение диабета, которое рано развивается, обычно до того, как был поставлен клинический диагноз диабета. Самое раннее
клиническое проявление нефропатии представляет собой появление низкого, но аномального уровня
(>30 мг/день или 20 мкг/мин) альбумина в моче (микроальбуминурия), с последующей альбуминурией
(>300 мг/24 ч или 200 мкг/мин), которая развивается в течение 10-15 лет. У пациентов с диабетом 1-го
типа диабетическая гипертония обычно начинает проявляться рано, в то же самое время, когда у пациентов происходит развитие микроальбуминурии. Как только обнаруживают внешние проявления нефропатии, скорость клубочковой фильтрации в почках (GFR) падает в течение времени, которое может быть
равно нескольким годам, что приводит к последней стадии заболевание почек (ESRD) у индивидуумов с
диабетом.
Гипертония представляет собой другой сопутствующий заболеванию почек фактор. В некоторых
воплощениях лечение заболевания почек в соответствии с настоящим изобретением может включать
сопутствующее лечение с помощью соединения этого изобретения и средства, которое применяют для
лечения гипертония.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения случаев,
отсрочки приступов или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с
заболеванием, вызывающим истощение у субъекта. В одном из воплощений способ включает введение
субъекту композиции, включающей соединение этого изобретения и противораковое средство, иммуномодулирующее средство, антидиабетическое средство, средство для лечения заболевания сердечнососудистой системы, средство для лечения заболевания желудочно-кишечного тракта, средство для лечения центральной нервной системы, средство для лечения метаболического заболевания, средство для
лечения заболевания, вызывающего истощение, средство генной терапии, средство для лечения заболевания эндокринной системы, витамины или их комбинации. В некоторых воплощениях заболевания, вызывающие истощение, включают повреждение мышц, постельный режим, неподвижности, повреждение
- 61 -
018258
нервов, нейропатию, диабетическую нейропатию, алкогольную нейропатию, подострую комбинированную деградацию спинного мозга, диабет, ревматоидный артрит, заболевания двигательных нейронов,
мышечную дистрофию Дюшенна, запястный сухожильный синдром, хроническую инфекцию, туберкулез, болезнь Аддисона, атрофия мышц позвоночника (SMA) по взрослому типу, мышечную атрофию
конечностей, алкогольную нейропатию, анорексию, нервную анорексию, анорексию, связанную с кахексией, анорексию, связанную со старением, опухоль позвоночника, дерматомиозит, рак бедра, миозит с
включёнными тельцами, недержание пигмента, межреберную невралгию, юношеский ревматоидный
артрит, болезнь Легга-Кальве-Пертеса, мышечную атрофию, многоочаговую двигательную нейропатию,
нефротический синдром, несовершенный остеогенез, пост-полио синдром, опухоль ребер, мышечную
атрофию позвоночника, синдром симпатической дистрофии или синдром Тай-Сакса.
Состояние истощения или нарушения, приводящие к истощению, описаны в этом документе как
состояние или нарушение, которое характеризуется, по меньшей мере, отчасти аномальной, прогрессирующей потерей массы тела, органа или ткани. Состояние истощения может происходить в результате
патологии, такой как, например, рак, или оно может быть связано с физиологическим или метаболическим состоянием, таким как ухудшение физического состояния из-за бездеятельности, которое происходит, например, в результате продолжительного постельного режима или если конечность иммобилизована, так как в случае или когда имеют место множественные раны, включая, например, ампутацию, которая встречается у больных диабетом, и другие состояний, понятные специалисту в этой области техники.
Состояние истощения может быть также связано с возрастом. Потеря массы тела, которая происходит
при состоянии истощения, может характеризоваться потерей общей массы тела или потерей массы органа, такого как потеря костной или мышечной массы из-за снижения белка в тканях.
В одном из воплощений термины "истощение мышц" или "мышечное истощение", означают прогрессирующую потерю мышечной массы и/или прогрессирующее ослабление и деградацию мышц,
включая скелетные или произвольно сокращающиеся мышцы, которые контролируют движение, сердечные мышцы, которые контролируют сердце, и гладкие мышцы. В одном из воплощений состояния или
нарушения, связанные с истощением мышц, представляют собой состояния или нарушения, связанные с
хроническим истощением мышц. "Хроническим истощение мышц" определяется в этом документе как
хроническая (т.е. сохраняющаяся на протяжении длительного периода времени) прогрессирующая потеря мышечной массы и/или хроническое прогрессирующее ослабление и деградация мышц.
Потеря мышечной массы, которая происходит при мышечном истощении, может характеризоваться
распадом или деградацией мышечного белка в результате катаболизм белка в мышце. Катаболизм белка
происходит из-за чрезвычайно высокой скорости деградации белков, чрезвычайно низкой скорости синтеза белков или их комбинации. Катаболизм белка или истощение, которые вызваны либо высокой степенью деградации белков или низкой степенью синтеза белков, приводит к снижению мышечной массы
и к истощению мышц. Термином "катаболизм", общеизвестный в этой области техники, означает специфическую форму метаболизма, сопровождающегося освобождением энергии.
Мышечное истощение может возникать в результате патологии, заболевания, состояния или нарушения, включая нарушение, которое можно лечить с помощью способы этого изобретения, такое как,
например, последняя стадия почечной недостаточности.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ предупреждения статининдуцированного рабдомиолиза. В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ
предупреждения статин-индуцированного рабдомиолиза, повреждения или недостаточности органа. В
некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ предупреждения статининдуцированного повреждения или недостаточности почек или печени. В одном из воплощений способ
включает введение субъекту композиции, включающей соединение этого изобретения и статин.
В одном из воплощений заболевание, связанное с истощением, представляет собой кахексию или
непроизвольную потерю веса у субъекта. В еще одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает
способ лечения, предупреждения, ингибирования, снижения или подавления мышечного истощения у
субъекта, страдающего заболеванием почек. В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, предупреждения, ингибирования, снижения или подавления катаболизм белка у
субъекта, страдающего почечным заболеванием или нарушением.
Кахексия представляет собой ослабление и потерю массы тела, вызванные заболеванием или как
побочный эффект заболевания. Долговременная госпитализация, связанная с заболеванием или повреждением, или ухудшение физического состояния из-за бездеятельности, которое происходит, например,
если конечность иммобилизована, также могут приводить к истощению мышц. Исследования показали,
что у пациентов страдающих повреждениями, хроническими расстройствами, от ожогов, травм или рака,
которые были госпитализированы в течение длительного периода времени, имеет место долговременное
однонаправленное истощение мышц, с последующим снижением массы тела. Повреждение нервной системы, например, повреждение спинного мозга, как было описано дополнительно в этом документе, может в той же степени служить способствующим фактором.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения случаев,
отсрочки приступов или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с
- 62 -
018258
заболеванием или нарушением, приводящим к истощению, у субъекта. В еще одном воплощении заболевания или нарушения, приводящие к истощению, включают, в числе прочих: а) истощение при синдроме
приобретенного иммунодефицита (СПИД); b) истощение, связанное с постельным режимом; с) булемию,
и/или истощение, связанное с булемией; d) кахексию; e) раковую кахексия; f) истощение при ВИЧ; f)
кахексию и потерю белка в связи с продолжительным критическим заболеванием, легочной дисфункцией, зависимостью от аппарата искусственного дыхания, со старением, СПИДом, травмой, оперативным
вмешательством, острой сердечной недостаточностью, сердечной миопатией, ожогами, раком, хроническим обструктивным заболеванием легких (COPD), нарушением питания, таким как булемия, нервная
анорексия, потеря аппетита, голодание и/или депрессия.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения случаев,
отсрочки приступов или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с
инвалидными состояниями у субъекта. В одном из воплощений инвалидные состояния представляет собой пост-полио синдром. В одном из воплощений способ включает введение субъекту композиции,
включающей соединение этого изобретения и иммуномодулирующее средство, антидиабетическое средство, средство для лечения заболевания сердечно-сосудистой системы, средство для лечения заболевания
желудочно-кишечного тракта, средство для лечения центральной нервной системы, средство для лечения
метаболического заболевания, средство для лечения заболевания, вызывающего истощение, средство
генной терапии, средство для лечения заболевания эндокринной системы, витамины или их комбинации.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения случаев,
отсрочки приступов или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с
гипогонадальным состоянием у субъекта. В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает
способ лечения, снижения случаев, отсрочки приступов или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с индуцированным фармакотерапией гипогонадальным состоянием у
субъекта. В некоторых воплощениях гипогонадизм вызван лечениями, которые изменяют секрецию гормонов половых желез, как у женщины, так и у мужчины. В некоторых воплощениях гипогонадизм может
быть "первичный" или "центральным". При первичном гипогонадизме яичники или семенники сами не
функционируют должным образом. В некоторых воплощениях гипогонадизм может быть индуцирован
оперативным вмешательством, облучением, генетическими нарушениями и отклонениями в развитии,
заболеванием печени и почек, инфекцией или некоторыми аутоиммунными нарушениями. В некоторых
воплощениях менопауза представляет собой форма гипогонадизма. Менопауза может вызывать в некоторых воплощениях аменорею, приливы, вагинальную сухость или раздражительность, связанную с падением уровни женского эстрогена. В одном из воплощений способ включает введение субъекту композиции, включающей соединение этого изобретения и противораковое средство, иммуномодулирующее
средство, антидиабетическое средство, средство для лечения заболевания сердечно-сосудистой системы,
средство для лечения заболевания желудочно-кишечного тракта, средство для лечения центральной
нервной системы, средство для лечения метаболического заболевания, средство для лечения заболевания, вызывающего истощение, средство генной терапии, средство для лечения заболевания эндокринной
системы, средство для лечения дерматологического заболевания, противоинфекционное средство, средство для лечения заболевания печени, средство для лечения заболевания почек, витамины или их комбинации.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения случаев,
отсрочки приступов или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с
остеопеническим состоянием у субъекта. В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает
способ лечения, снижения случаев, отсрочки приступов или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с индуцированным фармакотерапией остеопеническим состоянием у
субъекта.
В некоторых воплощениях остеопения представляет собой легкое истончение костной массы. В некоторых воплощениях остеопения представляет собой предшественника остеопороза. В некоторых воплощениях остеопения описывается как состояние, при котором плотности кости находится между одним стандартным отклонением (SD) и 2,5 SD ниже плотности кости здорового молодого взрослого человека. В одном из воплощений способ включает введение субъекту композиции, включающей соединение
этого изобретения и противораковое средство, иммуномодулирующее средство, антидиабетическое
средство, средство для лечения заболевания сердечно-сосудистой системы, средство для лечения заболевания желудочно-кишечного тракта, средство для лечения центральной нервной системы, средство для
лечения метаболического заболевания, средство для лечения заболевания, вызывающего истощение,
средство генной терапии, средство для лечения заболевания эндокринной системы, средство для лечения
а дерматологического заболевания, противоинфекционное средство, средство для лечения заболевания
печени, средство для лечения заболевания почек, витамины или их комбинации. В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения случаев, отсрочки приступов или
прогрессирования или снижения и/или отмены симптомов, связанных с саркопеническим состояния у
субъекта. В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения случаев, отсрочки приступов или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связан- 63 -
018258
ных с индуцированным фармакотерапией саркопеническим состоянием у субъекта. В некоторых воплощениях, саркопения представляет собой значительную потерю мышечной массы. В одном из воплощений саркопению определяют как истощение массы тела менее чем два на два стандартных отклонения
ниже тех, которые показывают здоровые молодые взрослые. В некоторых воплощениях саркопению вызывают генетические факторы, нарушения в кровообращении, снижение отношения капилляр :мышечное
волокно, изменения двигательных нейронов, денервация, разрушение концевых пластинок двигательного
нерва на мышце, селективная реинервация волокон 1-го типа, воспалительные ответы, приводящие к
поражению мышцы, сниженная физическая нагрузка, недостаточное питание, низкое потребление диетического белка, дефицит витамина Д, связанное с возрастом падение уровня витамина Д, окислительный стресс, мышечные митохондриальные мутации, изменения в специфическом типе мышечных волокон, падение в мышечном белке, инвалидизирующее заболевание, инсульт, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, остеопороз, атеросклероз, сахарный диабет, гиперинсулинемия, почечная недостаточность или гипогонадизм. В одном из воплощений способ включает введение субъекту композиции,
включающей SARM-соединение и противораковое средство, иммуномодулирующее средство, антидиабетическое средство, средство для лечения заболевания сердечно-сосудистой системы, средство для лечения заболевания желудочно-кишечного тракта, средство для лечения центральной нервной системы,
средство для лечения метаболического заболевания, средство для лечения заболевания, вызывающего
истощение, средство генной терапии, средство для лечения заболевания эндокринной системы, средство
для лечения дерматологического заболевания, противоинфекционное средство, средство для лечения
заболевания печени, средство для лечения заболевания почек, витамины или их комбинации.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения случаев,
отсрочки приступов или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с
комбинацией заболеваний и/или нарушений у субъекта, таких как описано выше в этом документе. В
одном из воплощений способ включает введение субъекту композиции, включающей соединение этого
изобретения, и противоракового средства, иммуномодулирующего средства, антидиабетического средства, средства для лечения заболевания сердечно-сосудистой системы, средства для лечения заболевания
желудочно-кишечного тракта, средства для лечения центральной нервной системы, средства для лечения
метаболического заболевания, средства для лечения заболевания, вызывающего истощение, средства
генной терапии, средства для лечения заболевания эндокринной системы, средства для лечения дерматологического заболевания, противоинфекционного средства, средства для лечения заболевания печени,
средства для лечения заболевания почек, витамины или их комбинации.
Следует понимать, что любой способ этого изобретения, такой как описан в этом документе, охватывает введение соединения, такого как описано в этом документе, или композиции, включающие то же
самое, субъекту, с целью лечения указанного заболевания, нарушения или состояния. Способы, такие как
описаны в этом документе каждый и/или все могут дополнительно включать введение дополнительного
терапевтического средства, такого как описано в этом документе, и как будет ясно специалисту в этой
области техники.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ увеличения производства
молока, спермы или яиц. В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ увеличения производства безжирового мяса или яиц. В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ увеличения продуктивности кормов или производительности у домашнего скота, например увеличения количества сперматозоидов, улучшение морфологии сперматозоидов и т.д. В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ продления продуктивной жизни сельскохозяйственных животных, например, кур-несушек, дойных коров и т.д., и/или улучшение здоровья стада,
например улучшает иммунный клиренс, делает животных сильнее.
В одном из воплощений способ включает введение субъекту композиции, включающей соединение
этого изобретения и противораковое средство, иммуномодулирующее средство, антидиабетическое
средство, средство для лечения заболевания сердечно-сосудистой системы, средство для лечения заболевания желудочно-кишечного тракта, средство для лечения центральной нервной системы, средство для
лечения метаболического заболевания, средство для лечения заболевания, вызывающего истощение,
средство генной терапии, средство для лечения заболевания эндокринной системы, средство для лечения
дерматологического заболевания, противоинфекционное средство, средство для лечения заболевания
печени, средство для лечения заболевания почек, витамины, пищевые добавки, гормоны, каждый и/или
все, такие как описано в этом документе, или любое другое терапевтическое средство, такое как описано
в этом документе, или их комбинации.
В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способы лечения у субъекта кистозного
фиброза и индуцированных им гипогонадальных состояний, эпилепсии и индуцированных ею гипогонадальных и/или гиперметаболических состояний, наследственного ангиоотека, эритроматозной волчанки
и сниженной в результате этих заболеваний BMD, остеопороза, индуцированного алкоголем и курением,
способы, включающие введение SARM, такого как описано в этом документе, субъекту.
В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способы лечения полио и постполио синдромов и других инвалидных состояний, статин-индуцированного рабдомиолиза, статининдуцированно- 64 -
018258
го ослабления мышц, статин-индуцированного повреждения или недостаточности органа, у субъекта,
способы, включающие введение соединения, такого как описано в этом документе, необязательно со статином, в зависимости от ситуации, как будет ясно специалисту в этой области техники, и/или с любым
терапевтическим средством.
В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способ лечения опиоидиндуцированного
андрогенного дефицита (OPIAD), способ, включающий введение субъекту соединения, такого как описано в этом документе, и необязательно опиатов, опиоидов, наркотиков и т.д., метадона, долгодействующих опиатов/опиоидов, таких как Кадиан, морфины с пролонгированным выходом, все опиатные/опиоидные/наркотические средства, одобренные FDA, опиатов/опиоидов, применяемых при лечении
пристрастия к героину, опиатов/опиоидов, применяемых при лечении хронической боли, вызываемой
злокачественными опухолями, опиатов/опиоидов, применяемых при лечении хронической боли при незлокачественных синдромах.
В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способ лечения заболевания, нарушения
или состояния нервной системы, способ, включающий введение субъекту соединения, такого как описано в этом документе, и необязательно нейролептических лекарственных средств, таких как, например,
зотепин, галоперидол, амисульприд, рисперидон, других антагонистов допаминовых D2-рецепторов;
противоэпилептических средств, таких как вальпроевая кислота, карбамазепин, окскарбамазепин и т.д.,
или их комбинаций.
В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способ лечения гормонзависимого заболевания, нарушения или состояния, способ, включающий введение субъекту соединения, такого как описано в этом документе, и необязательно применение химиотерапевтических средств и терапии (метотрексат, циклофосфамид, ифосфамид, адриамицин, доксорубицин, глюкокортикоиды, циклоспорин, Lтироксин, соединения SERM, AI, фулвестрант, средства GnRH, ADT), отмена заместительной гормональной терапии, облучение черепа, периферической облучение и т.д.; индуцирующих пролактинемию
фармакотерапевтических средств (серотонинергические антидепрессанты, действующие через 5НТ2 рецепторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы моноаминоксидазы, трициклические антидепрессанты, антигипертензивные средства, такие как метилдопа, резерпин, клонидин
и верапамил); антидопаминергических противорвотных средств, таких как метоклопрамид, антагонистов
Н2-рецепторов, таких как циметидин и ранитидин, эстрогены, амфетамины, частичных антагонистов AR
(кетокозанол, спиронолактон, эплеренон).
В еще одном воплощении соединения этого изобретения и композиции, такие, как описаны в этом
документе, полезны для активации или более быстрого восстановления после хирургического вмешательства.
В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает применение соединения, описанного
в этом документе, для снижения жировой массы у субъекта. В еще одном воплощении изобретение обеспечивает такие способы применения соединения, описанного в этом документе, или его предшественника лекарственного средства, аналога, изомера, метаболита, производного, фармацевтически приемлемой
соли, фармацевтического изделия, полиморфа, кристалла, примеси, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний или композиции, включающей то же самое.
В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает применение соединения, описанные в этом
документе или его предшественника лекарственного средства, аналога, изомера, метаболита, производного, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, полиморфа, кристалла, примеси,
N-оксида, гидрата или любых их сочетаний или композиции, включающей то же самое, при лечении абдоминального накопления жира; лечении саркопении тучных; для улучшения композиции тела; снижения содержания жира в организме; снижения жировой массы; улучшении липидного профиля организма,
для увеличения массы/силы/функции мышц; увеличения массы/BMD/прочности/функция костей; снижения жира в организме; врожденной гиперинсулинемии; болезни Кушинга (гиперкортизолемия); ожирения или диабета, связанных с метаболическим синдромом у субъекта.
В еще одном воплощении субъект имеет нарушение гормонального баланса, гормональное нарушение или заболевание. В еще одном воплощении субъект имеет менопаузу.
В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает применение соединения, описанного
в этом документе, для увеличения безжировой массы у субъекта. В еще одном воплощении такое применение включает введение соединения, описанного в этом документе, или его предшественника лекарственного средства, аналога, изомера, метаболита, производного, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, полиморфа, кристалла, примеси, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний.
В еще одном воплощении субъект имеет нарушение гормонального баланса, гормональное нарушение или заболевание. В еще одном воплощении субъект имеет менопаузу.
Пример 5 показывает, что соединение, имеющее формулу (I), представляет собой анаболическое, к
тому же, в минимальной степени андрогенное соединение, следовательно, такие соединения могут быть
применены при лечении группы пациентов, которым в прошлом были противопоказаны андрогены. Было показано, что соединение, имеющее формулу (I), стимулирует мышечный рост, как в присутствии, так
и в отсутствии тестостерона, в то же время, подавляя пролиферацию предстательной железы, следова- 65 -
018258
тельно, в одном из воплощений способы этого изобретения обеспечивают восстановление утраченной
мышечной массы у пациентов с саркопенией или кахексией.
В одном из воплощений соединения, такие как описаны в этом документе, изменяют уровни лептина у субъекта. В еще одном воплощении соединения, такие как описаны в этом документе, снижают
уровни лептина. В еще одном воплощении соединения, такие как описаны в этом документе, увеличивают уровни лептина у субъекта. Известно, что лептин влияет на аппетит при потере веса у тучных мышей
и, следовательно, вовлечен в развитие ожирения.
Соединения, такие как описаны в этом документе, в одном из воплощений влияют на кровообращение или в еще одном воплощении на уровни лептина в тканях. В одном из воплощений термин "уровень(уровни) лептина" означает уровень лептина в сыворотки крови. Как предусмотрено этим документом, соединения настоящего изобретения влияют на лептин in-vitro и in-vivo. Уровни лептина могут быть
измерены с помощью способов, известных специалисту в этой области техники, например, с помощью
доступных в продаже наборов ELISA. Кроме того, уровни лептин могут быть определены с помощью
анализов in-vitro или анализов in-vivo, с помощью любого метода, известного специалисту в этой области
техники.
Поскольку лептин вовлечен в контролирование аппетита, потерю веса, потребление пищи и потребление энергии, модулирование и/или контролирование уровней лептина представляет собой полезный терапевтический подход при лечении, предупреждении, ингибировании или снижении случаев заболевания ожирением у субъектов, страдающих ожирением. Изменения в уровне лептина может привести к
потере аппетита, снижению потребления пищи и к увеличению потребления энергии у субъекта, и, следовательно, может внести вклад в контроль и лечение ожирения.
Термин "ожирение" в одном из воплощений определяют как увеличение массы тела, превышающее
необходимые для скелета и выполнения физических функций требования, как результат избыточного
накопления жира в организме.
Термин "связанное с ожирением метаболическое нарушение" означает, в одном из воплощений, нарушение, которое происходит в результате ожирения, представляет собой его последствие, обостряется
из-за него или представляет собой вторичное явление по отношению к ожирению. Неограничивающие
примеры таких нарушений представляют собой остеоартрит, сахарный диабет 2-го типа, повышенное
кровяное давление, инсульт и сердечные заболевания.
Холестерин, триацилглицерин и другие липиды переносятся в жидкостях организма с помощью липопротеинов, которые могут быть классифицированы в соответствии с их плотностью, например, липопротеины очень низкой плотности (VLDL), интермедиат плотностью липопротеинов (IDL), липопротеины низкой плотности (LDL) и липопротеины высокой плотности (HDL).
Было показано, что высокие уровни LDL-холестерина в крови коррелируют с атеросклерозом, который представляет собой прогессирующее заболевание, характеризуемое отчасти оседанием липидов на
внутренних стенках артерий, в особенности коронарных артерий. Было также показано, что высокий
уровень LDL-холестерин в крови коррелирует с коронарной болезнью сердца. К тому же существует отрицательная корреляция между уровнем HDL-холестерина в крови и коронарной болезнью сердца.
Содержание общего холестерина в крови, уровень которого представляет собой сумму HDLхолестерина, LDL-холестерина, VLDL-холестерина и холестерина хиломикронов, не обязательно является предсказанием риска возникновения коронарной болезни сердца и атеросклероза.
Однако корреляция между атеросклерозом и уровнем LDL-холестерина намного выше, чем простая
корреляция между атеросклерозом и уровнем общего холестерина в сыворотке крови.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способы применения соединения, такого как
описано в этом документе, для улучшения липидного профиля и/или снижения уровня липидов в кровотоке у субъекта. В некоторых воплощениях в соответствии с этим аспектом изобретения субъект страдает от одного или нескольких состояний, которые выбирают из группы, состоящей из атеросклероза и
связанных с ним заболеваний, преждевременного старения, болезни Альцгеймера, инсульта, токсического гепатита, вирусного гепатита, гепатита, периферической сосудистой недостаточности, заболевания
почек, и гипергликемии, и изобретение обеспечивает возможность введения соединения или композиции, включающей то же самое, как описано в этом документе, которые в некоторых воплощениях положительно влияют на липидный профиль у субъекта, это означает, что способ полезен при лечении указанных заболеваний, нарушений и состояний.
В одном воплощении изобретение обеспечивает лечения атеросклероза и связанных с ним заболеваний, таких как, например, сердечно-сосудистые заболевания, церебрально-васкулярные нарушения,
периферические сосудистые нарушения, сосудистые заболевания кишечника или их комбинации.
В одном воплощении сердечно-сосудистые заболевания включают гипертонию (HTN), заболевание
коронарных артерий (CAD) или миокардиальную перфузию. В еще одном воплощении это изобретение
обеспечивает способы применения соединения SARM, такого как описано в этом документе, для активации пролиферации клеток гладкой мышца аорты. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способы применения соединения, такого как описано в этом документе, для лечения артериосклероз.
В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способы применения соединения, такого как
- 66 -
018258
описано в этом документе, для снижения кровяного давления. В еще одном воплощении это изобретение
обеспечивает способы применения соединений, таких как описаны в этом документе, для лечения сердечных заболеваний и нарушений, включающих кардиомиопатию, сердечные дисфункции, такие как
инфаркт миокарда, гипертрофия сердца и когнитивная сердечная недостаточность. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способы применения соединения, такого как описано в этом документе, для кардиопротекции, включая кардиопротекцию при резистентности к инсулину; для лечения
диабета I-го и II-го типа, метаболического синдрома, синдрома Х-хромосомы и/или высокого кровяного
давления.
В одном из воплощений изобретение обеспечивает способ лечения, предупреждения, снижения
риска смертности от сердечно-сосудистого и/или церебрально-сосудистого заболевания у субъекта,
включающий введение соединения, имеющего формулу (I), или его предшественника лекарственного
средства, сложного эфира, аналога, изомера, метаболита, производного, фармацевтически приемлемой
соли, фармацевтического изделия, полиморфа, кристалла, примеси, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний или фармацевтической композиции, включающей то же самое. В одном из воплощений соединение характеризуется структурой по формуле (I).
В одном из воплощений соединение, имеющее формулу I, снижает LDL и уровень общего холестерина. В еще одном воплощении соединение, имеющее формулу (I), снижает LDL и уровни общего холестерина у субъекта.
В еще одном воплощении соединения, имеющего формулу I, вводят совместно с повышающими
уровень HDL средствами. В еще одном воплощении соединение, имеющее формулу (I), вводят совместно с повышающими уровень HDL средствами. В еще одном воплощении повышающие уровень HDL
средства включают ниацин. В еще одном воплощении повышающие уровень HDL средства включают
фибраты, включая гемфиброзил (Lopid), аналоги гемфиброзила, представляющие собой производные
тиомочевины и фенофибрат (TriCor). В еще одном воплощении повышающие уровень HDL средства
включают статины. В еще одном воплощении повышающие уровень HDL средства включают 1гидроксиалкил-3-фенилтиомочевину и ее аналоги.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ снижения уровней липидов в кровотоке у субъекта, указанный способ, включающий введение соединения, имеющего формулу I, или его
фармацевтически приемлемой соли, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний или композиции, включающей то же самое. В одном из воплощений субъект страдает от атеросклероза и связанных с ним заболеваний, преждевременного старения, болезни Альцгеймера, инсульта, токсического гепатита, вирусного
гепатита, гепатита, периферической сосудистой недостаточности, заболевания почек, гипергликемии или
любых их сочетании.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения атеросклероза и связанных с
ним заболеваний, таких как, например, сердечно-сосудистые заболевания, церебрально-васкулярные нарушения, периферические сосудистые нарушения или сосудистые заболевания кишечника у субъекта,
способ, включающий стадию введения субъекту соединения, имеющего формулу I или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний или композиций, включающих то же
самое. Способ может дополнительно включать совместное введение, последовательное или предварительное введение со средством или средствами, о которых известно, что они полезны при лечении сердечнососудистых нарушений, церебрально-васкулярных нарушений, периферических сосудистых нарушений или сосудистых заболеваний кишечника.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ улучшения гибкости и движение у
субъекта, например, путем лечения артрита у субъекта.
Термин "артрит" означает, в еще одном воплощении, невоспалительное дегенеративное заболевание суставов, свойственное, главным образом, пожилым людям, характеризующееся деградацией суставного хряща, гипертрофией костей и сочленений, изменениями в синовиальной мембране и т.д. Это
сопровождается в других воплощениях болью и окоченением, в особенности после продолжительного
действия.
Термин "диабет" в одном из воплощений означает относительную или абсолютную потерю инсулина, приводящую к неконтролируемому метаболизму углеводов. Большинство пациентов по клиническим
признакам могут быть классифицированы как имеющие либо инсулин-зависимый сахарный диабет
(IDDM или диабет I-го типа) или инсулин-независимый сахарный диабет (NIDDM или диабет II-го типа).
Термин "повышенное кровяное давление" или "гипертония" означает, в других воплощениях, многократное повышение кровяного давления выше 140 на 90 мм ртутного столба. Хронически повышенное
кровяное давления может вызвать изменения в кровеносных сосудах глазного дна, утолщение сердечной
мышцы, повреждение почек и поражение мозга.
Термин "инсульт" означает в других воплощениях поражение нервных клеток в мозге в результате
недостаточного поступления крови, часто происходящего из-за разрыва кровеносного сосуда или из-за
возникновения кровяного сгустка. Термин "сердечное заболевание" в других воплощениях означает нарушение в нормальной сердечной функции и деятельности, включая повреждение сердца.
Кроме того, недавно было показано, что андрогены вовлечены в коммитирование мезенхимальных
- 67 -
018258
плюрипотентных клеток в миогенную клеточную линию и блокирование их дифференциации в адипогенную клеточную линию (Singh et al., Endocrinology, 2003, Jul 24). Следовательно, соединения могут
быть полезны в способах блокирования адипогенеза и/или для модификации дифференциации стволовых
клеток, таких как описаны в этом документе.
В еще одном воплощении это изобретение имеет отношение к способу активации, увеличения или
облегчения потери веса у субъекта, включающему стадию введения субъекту соединения, такого как
описано в этом документе, и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, гидрата N-оксида, предшественника лекарственного средства, полиморфа, кристалла, или любых их сочетаний в количестве эффективном для активации, увеличения или облегчения потери веса у субъекта.
В еще одном воплощении это изобретение имеет отношение к способу снижения, подавления, ингибирования или снижения аппетита у субъекта, включающему стадию введения субъекту соединения,
такого как описано в этом документе, и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, гидрата, N-оксида, предшественника лекарственного средства, полиморфа, кристалла или любых их сочетаний, в количестве эффективном для снижения, подавления, ингибирования или снижения аппетита у субъекта.
В еще одном воплощении это изобретение имеет отношение к способу изменения композиции тела
субъекта, включающему стадию введения субъекту соединения, такого как описано в этом документе
и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, гидрата, N-оксида, предшественника лекарственного средства, полиморфа, кристалла
или любых их сочетаний, в количестве эффективном для изменения композиции тела субъекта. В одном
из воплощений изменения композиции тела включает изменение безжировой массы тела, свободную от
жира массу субъекта или их комбинации.
В еще одном воплощении это изобретение имеет отношение к способу изменения безжировой массы тела или свободной от жира массы тела субъекта, включающему стадию введения субъекту соединения, такого как описано в этом документе и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, гидрата, N-оксида, предшественника лекарственного средства, полиморфа, кристалла или любых их сочетаний, в количестве эффективном для изменения безжировой массы тела или свободной от жира массы тела субъекта.
В еще одном воплощении это изобретение имеет отношение к способу превращения жира в безжировую мышечную массу у субъекта, включающий стадию введения субъекту соединения, такого как
описано в этом документе и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, гидрата, N-оксида, предшественника лекарственного средства, полиморфа, кристалла или любых их сочетаний, в количестве эффективном для превращения жира в
безжировую мышечную массу у субъекта.
В еще одном воплощении это изобретение имеет отношение к способу лечения связанного с ожирением метаболического нарушения у субъекта, включающему стадию введения субъекту соединения,
такого как описано в этом документе и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, гидрата, N-оксида, предшественника лекарственного средства, полиморфа, кристалла или любых их сочетаний, в количестве эффективном для лечения связанного с ожирением метаболического нарушения у субъекта.
В еще одном воплощении это изобретение имеет отношение к способу предупреждения, подавления, ингибирования или снижения связанного с ожирением метаболического нарушения у субъекта,
включающему стадию введения субъекту соединения, такого как описано в этом документе и/или его
аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического
изделия, гидрата, N-оксида, предшественника лекарственного средства, полиморфа, кристалла или любых их сочетаний, в количестве эффективном для предотвращения, подавления, ингибирования или
снижения связанного с ожирением метаболического нарушения у субъекта.
В одном из воплощений связанное с ожирением метаболическое нарушение представляет собой гипертонию. В еще одном воплощении нарушение представляет собой остеоартрит. В еще одном воплощении нарушения представляет собой сахарный диабет II-го типа. В еще одном воплощении нарушения
представляет собой повышенное кровяное давление. В еще одном воплощении нарушения представляет
собой инсульт. В еще одном воплощении нарушения представляет собой заболевание сердца.
В еще одном воплощении это изобретение имеет отношение к способу снижения, подавления, ингибирования или снижения адипогенеза у субъекта, включающему стадию введения субъекту соединения, такого как описано в этом документе и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, гидрата, N-оксида, предшественника лекарственного средства, полиморфа, кристалла или любых их сочетаний.
В еще одном воплощении это изобретение имеет отношение к способу изменения дифференциации
стволовых клеток у субъекта, включающему стадию введения субъекту соединения, такого как описано в
этом документе и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой
соли, фармацевтического изделия, гидрата, N-оксида, предшественника лекарственного средства, поли- 68 -
018258
морфа, кристалла или любых их сочетаний, в количестве эффективном для изменения дифференциации
стволовых клеток у субъекта.
В одном из воплощений соединения, такие как описаны в этом документе, полезны при а) лечении,
предупреждении, подавлении, ингибировании или снижении ожирения; b) активации, увеличении или
облегчении потери веса; с) снижении, подавлении, ингибировании или снижении аппетита; d) изменении
композиции тела; е) изменении безжировой массы тела или свободной от жира массы тела; f) превращении жира в безжировую мышцу; g) лечении, предупреждении, подавлении, ингибировании или снижении связанного с ожирением метаболического нарушения, например, гипертонии, остеоартрита, сахарного диабета, диабета зрелого возраста молодежи (MODY), повышенного кровяного давления, инсульта
или заболевания сердца; h) снижении, подавлении, ингибировании или снижении адипогенеза; i) изменении дифференциации стволовых клеток; и/или j) изменениии уровня лептина.
В одном из воплощений соединения, такие как описаны в этом документе, находят применение при
лечении или остановке прогрессирования или лечения симптомов диабета. В еще одном воплощении
соединения, такие как описаны в этом документе, полезны при лечении сопутствующих диабету заболеваний. Эти состояния включают: гипертонию (HTN), церебрально-васкулярное заболевание, атеросклеротические заболевание коронарных артерий, дегенерацию жёлтого пятна, диабетическую ретинопатию
(заболевание глаз) и слепоту, катаракту-системные воспаления (характеризующиеся повышением воспалительных маркеров, таких как скорость осаждения эритроцитов или С-реактивный белок), врожденные
пороки, связанный с беременностью диабет, преэклампсию и гипертонию при беременности, заболевание почек (почечная недостаточность, почечная патология и т.д.), нервное заболевании (диабетическай
нейропатия), поверхностные и системные грибковые инфекции, острую сердечную недостаточность, подагру/гиперурикемию, ожирение, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, заболевание жирной
печени (неалкогольный стеатогепатит или NASH), и связанные с диабетом кожные заболевания, такие
как некробиоз липоидный диабетический (NLD), пузырь диабетический (Bullosis diabeticorum), эруптивный ксантоматоз, склероз пальцев, диссеминированная кольцевая гранулема и акантокератодермия.
В одном воплощении это изобретение обеспечивает способ лечения, подавления, ингибирования
или снижения случаев заболевания (а) диабета I-го типа; (b) диабета II-го типа; (с) непереносимости
глюкозы; (d) гиперинсулинемии; (е) резистентности к инсулину (f) нефропатии; (g) диабетической нейропатии; (h) диабетической ретинопатии (i) состояний жирной печени (j) MODY и (k) сердечнососудистых заболевании у людей, включающий стадию введения указанному субъекту соединения,
имеющего формулу I.
В некоторых воплощениях соединения, такие как описаны в этом документе и/или композиции,
включающие то же самое, могут быть предназначены для применения при заболеваниях или состояниях,
связанных с субъектом, имеющим диабет, или для их лечения. В одном из воплощений субъект, для которого желательно лечение с помощью способов этого изобретения, представляет собой субъекта с диабетом I-го типа. Диабет I-го типа характеризуется аутоиммунным разрушением бета-клеток поджелудочной железы. Маркеры иммунного разрушения бета-клетки присутствуют в момент установления диагноза у 90% индивидуумов и включают антитела к островковым клеткам поджелудочной железы (ICA), к
декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GAD) и к инсулину (IAA). Несмотря на то что эта форма диабета
чаще обнаруживается у детей и подростков, она может наступить в любом возрасте. Более молодые индивидуумы обычно имеют высокую скорость разрушения бета-клеток, и заболевание сопровождается
кетоацидозом, тогда как у взрослых часто сохраняется достаточная для предотвращения кетоацидоз секреция инсулина в течение многих лет. В конце концов, все пациенты с диабетом I-го типа нуждаются в
инсулиновой терапии для поддержания нормогликемии.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения диабета II-го типа. Диабет IIго типа характеризуется резистентность к инсулину и на некоторой стадии в патогенезе заболевания относительным дефицитом секреции инсулина. Строго говоря, концентрация инсулина в плазме (как натощак, так и стимулированная приемом пищи) обычно повышена, хотя "по отношению" к тяжести резистентности к инсулину, концентрация инсулина в плазме недостаточна для поддержания нормального
гомеостаза глюкозы. Со временем, однако, повреждение бета-клеток прогессирует и возникает абсолютный дефицит инсулина. У большинства индивидуумов с диабетом 2-го типа появляется внутрибрюшинное (висцеральное) ожирение, жирная печень, которое тесно связано с существующей резистентностью к
инсулину. Печень пациентов становится инсулин-резистентной, а распад гликогена неконтролируемым,
и в результате происходит увеличение уровня глюкозы и ее нефизиологическая поставка в кровоток. Образование холестерина и VLDL-частиц в печени также становится неконтролируемым. Кроме того, гипертония, дислипидемия (высокий уровень триглицеридов и низкий уровень HDL-холестерина; гиперлипемия после приема пищи) и повышенный уровень PAI-I часто присутствуют у этих индивидуумов. Эту
совокупность нарушений обозначают как "синдром резистентности к инсулину" или "метаболический
синдром" или нарушения, связанные с ожирением. Из-за этих нарушения у пациентов диабетом II-го типа вырастает риск развития макрососудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда и инсульт.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения диабетическая нефропатия.
Диабетическая нефропатия представляет собой раннее осложнение диабета, возникающее еще до поста- 69 -
018258
новки клинического диагностика диабет. Самое раннее клиническое проявление нефропатии представляет собой появление низкого, но аномального уровня (>30 мг/день или 20 мкг/мин) альбумина в моче
(микроальбуминурия), с последующий альбуминурией (>300 мг/24 ч или 200 мкг/мин), которая развивается за период в 10-15 лет. У пациентов с диабетом 1-го типа диабетическая гипертония обычно начинает
проявляться рано, в то же самое время, когда у пациентов происходит развитие микроальбуминурии. Как
только обнаруживают внешние проявления нефропатии, скорость клубочковой фильтрации в почках
(GFR) падает в течение времени, которое может быть равно нескольким годам, что приводит к последней
стадии заболевание почек (ESRD) у индивидуумов с диабетом.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения диабетической нейропатии.
Диабетическая нейропатия представляет собой семейство нервных нарушений, вызванных диабетом.
Диабетическая нейропатия вызывает онемение и иногда боль и ослаблением в кистях, верхних конечностях, ступнях и ногах. Неврологические проблемы при диабете могут иметь место в любой системе органов, включая пищеварительный тракт, сердце и половые органы. Диабетические нейропатии подразделяются на периферическую, вегетативную, проксимальную и очаговую нейропатию. Периферическая
нейропатия вызывает боль или потерю чувствительности в пальцах ног, ступнях, нижних конечностях,
кистях и верхних конечностях. Вегетативная нейропатия вызывает изменения при пищеварении, в функциях кишечника и мочевого пузыря, в сексуальных ответах и при дыхании и может также влиять на нервы, которые обслуживают сердце и контролируют кровяное давление. Проксимальная нейропатия вызывает боль в берцовых костях, бедрах или ягодицах и приводит к слабости в ногах. Очаговая нейропатия
приводит к внезапному ослаблению одного нерва или группы нервов, вызывает мышечную слабость или
боль. Может быть поражен любой нерв в организме.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения диабетической ретинопатии.
Воздействие диабета на глаза называют диабетической ретинопатией. У пациентов с диабетом с большой
вероятностью могут возникнуть проблемы с глазами, такие как катаракта и глаукома. Влияние диабетической ретинопатии на зрение имеет в зависимости от стадии заболевания самые разные формы. Некоторые распространенные симптомы диабетической ретинопатии представляют собой расфокусированное
зрение (это часто связано с уровнем сахара в крови), помутнение стекловидного тела и вспышки и внезапную потерю зрения.
В одном из воплощений субъект, для которого желательно лечение с помощью способов этого изобретения, представляет собой субъекта с непереносимость глюкозы. Непереносимость глюкозы представляет собой предиабетическое состояние, при котором уровень глюкозы в крови выше нормального,
но не настолько высок для того, чтобы гарантировано диагностировать диабет.
В одном из воплощений субъект, для которого желательно лечение с помощью способов этого изобретения, представляет собой субъекта с гиперинсулинемией. Гиперинсуленемия представляет собой
признак, лежащий в основе проблемы, заставляющей поджелудочную железу вырабатывать избыточное
количество инсулина. Резистентность к инсулину представляет собой наиболее распространенную причину гиперинсуленемии, это состояние, при котором ваш организм устойчив к влиянию инсулина, и
поджелудочная железа пытается скомпенсировать это путем выработки большего количества инсулина,
гиперинсуленемия связана с диабетом 2-го типа.
В одном из воплощений субъект, для которого желательно лечение с помощью способов этого изобретения, представляет собой субъекта с резистентность к инсулину. Резистентность к инсулину представляет собой состояние, при котором нормальное количество инсулина не соответствует необходимому для получения нормального инсулинового ответа от клеток жировой ткани, мышц и печени. Резистентность к инсулину в клетках жировой ткани приводит к гидролизу запасенных триглицеридов, что
приводит к увеличению уровня свободных жирных кислоты в плазме крови. Резистентность к инсулину
в мышце снижает поглощение глюкозы, тогда как резистентность к инсулину в печени снижает запас
глюкозы, оба эффекта приводят к увеличению глюкозы в крови. Высокие уровни инсулина и глюкозы в
плазме крови в результате резистентности к инсулину часто приводят к метаболическому синдрому
аридного диабета 2-го типа.
Диабет и ожирение печени обычно связанны с повышенным уровнем свободных жирных кислот
(FFA), при котором происходит активация накопления липидов и резистентности к инсулину в тканяхмишенях, т.е. снижено действие инсулина, главным образом, в скелетных мышцах и печени. Главная
роль инсулина заключается в снижение выхода глюкозы из печени. FFA стимулируют глюконеогенез в
печени, который, сам по себе, не приводит к увеличению выхода глюкозы из печени до тех пор, пока
параллельно с ним происходит снижение гликогенолиза в печени, компенсаторный процесс, называемый
"саморегуляция печени". FFA стимулируют секрецию инсулина и инсулин блокирует гликогенолиз отчасти путем ингибирования секреция глюкагона, вещества, индуцирующего гликогенолиз. Однако долговременное повышение уровня FFA приводит к резистентности печени к инсулину и, следовательно, к
нарушению саморегуляция печени, что приводит к увеличению образования глюкозы в печени и развитию диабета 2-го типа. Жирная печень и резистентности печени к инсулину представляет собой основную движущую силу развития гипергликемии и диабета 2-го типа.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способы, которые ингибируют (улучшают)
- 70 -
018258
жирную печень, приводящие к тому, что резистентность к инсулину в печени ингибируется (улучшается)
и таким путем решается основная проблема при диабете 2-го типа.
В еще одном воплощении диабет представляет собой диабет 1-го типа. В еще одном воплощении
диабет представляет собой диабет 2-го типа.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения, подавления, ингибирования
или снижения случаев диабета у субъекта-человека, включающий стадию введения указанному субъекту
соединения, имеющего формулу I, или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний.
В еще одном воплощении диабет представляет собой диабет 1-го типа. В еще одном воплощении
диабет представляет собой диабет 2-го типа.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения субъекта-человека, имеющего непереносимость глюкозы, включающий стадию введения указанному субъекту соединения, имеющего формулу I, или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарат, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения гиперинсулинемии у субъекта-человека, включающий стадию введения указанному субъекту соединения, имеющего формулу I, или
его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата, гидрата, N-оксида или
любых их сочетаний.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения резистентности к инсулину у
субъекта-человека, включающий стадию введения указанному субъекту соединения, имеющего формулу
I, или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата, гидрата, N-оксида
или любых их сочетаний.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения диабетической нефропатии у
субъекта-человека, включающий стадию введения указанному субъекту соединения, представляющего
собой селективный модулятор рецептора андрогена, имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения диабетической нейропатии у
субъекта-человека, включающий стадию введения указанному субъекту соединения, имеющего формулу
I, или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата, гидрата, N-оксида
или любых их сочетаний.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения диабетической ретинопатии
у людей, включающий стадию введения указанному субъекту соединения, имеющего формулу I, или его
изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения состояний жирной печени у
людей, включающий стадию введения указанному субъекту соединения, представляющего собой селективный модулятор рецептора андрогена, имеющий формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения сосудистого заболевания у
людей, включающий стадию введения указанному субъекту соединения, имеющего формулу (I), или его
изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, гидрата, N-оксида или любых
их сочетаний.
В одном воплощении это изобретение обеспечивает способ а) лечения, предупреждения, подавления, ингибирования атеросклероза; b) лечения, предупреждения, подавления, ингибирования поражений
печени, связанных с накоплением жира, включающий стадию введения субъекту соединения, такого как
описано в этом документе, и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического изделия, гидрата, N-оксида, предшественника лекарственного средства, полиморфа, кристалла или любых их сочетаний или композиций, включающий то же самое, в количестве, эффективном для лечения, предотвращения или ингибирования атеросклероза и поражений печени,
связанных с накоплением жира.
В одном из воплощений соединение, такое как описано в этом документе, полезно при а) лечении,
предупреждении, подавлении, ингибировании или снижении атеросклероза; b) лечении, предупреждении, подавлении, ингибировании поражений печени, связанных с накоплением жира.
В одном воплощении атеросклероз означает медленно развивающееся, комплексное заболевание,
которое может начинаться с поражения глубоких слоев артерий. В еще одном воплощении причины,
приводящие к поражению стенки артерии, могут включать а) повышенный уровень холестерина в крови;
b) высокое кровяное давление; с) табакокурение; d) диабет. В еще одном воплощении состояния поддается излечению у курильщика, несмотря на тот факт, что табакокурение может значительно усугубить
атеросклероз и скорость его развития в коронарных артериях, аорте и артериях нижних конечностей.
Подобным образом в еще одном воплощении способы этого изобретения могут быть применены при
лечении субъектов с генетической предрасположенностью к преждевременному возникновению сердечно-сосудистого заболевания, имеющих повышенный риск атеросклероза.
- 71 -
018258
В одном из воплощений поражение печени, связанное с накоплением жира, означает синтез жира в
клетках печени, образование жирной печени, которое может быть связано с воспалением печени или может приводить к воспалению печени. Это может приводить к образованию рубцов и затвердению печени.
Когда образование рубцов становится обширным, это называют циррозом.
В еще одном воплощении накопление жира в печени рассматривают как ожирение. В еще одном
воплощении жирная печень связана также с сахарным диабетом, высокими триглицеридам крови и злоупотреблением алкоголем. В еще одном воплощении жирная печень может возникнуть в результате некоторых расстройств, таких как туберкулез и недостаточное питание, шунтирования тонкой кишки при
ожирении, избытока витамина А в организме или применения некоторых лекарственных средств, таких
как вальпроевая кислота (торговые названия: депакен/депакот) и кортикостероиды (кортизон, преднизон). Иногда жирная печень возникает как осложнение беременности.
В одном из воплощений субъекты с заболеванием почек, в особенности, субъекты-мужчины с конечной стадией заболевание почек (ESRD), страдают от гипогонадизма, некоторые имеют сопутствующую от умеренной до тяжелой белково-энергетическую недостаточность питания (РЕМ), которая приводит к необходимости в более высоких дозах ЕРО, к более низким баллам QOL и высокой смертности.
Многие имеют другие симптомы, связанные с гипогонадизмом, включая утомляемость, потерю аппетита,
ослабление мышц и т.д. В некоторых воплощениях способы лечения этого изобретения полезны при лечении симптомов, связанных с гипогонадизмом, обусловленным у субъекта заболеванием почек или нарушением функции почек.
В одном из воплощений диабетическая нефропатия представляет собой осложнение диабета, которое начинает развиваться рано, обычно еще до того, как был поставлен клинический диагноз диабет. Самое раннее клиническое проявление нефропатии представляет собой появление низкого, но аномального,
уровня (>30 мг/день или 20 мкг/мин) альбумина в моче (микроальбуминурия), с последующей альбуминурией (>300 мг/24 ч или 200 мкг/мин), которая развивается в течение 10-15 лет. У пациентов с диабетом
1-го типа диабетическая гипертония обычно начинает проявляться рано, в то же самое время, когда у
пациентов происходит развитие микроальбуминурии. Как только обнаруживают внешние проявления
нефропатии, скорость клубочковой фильтрации в почках (GFR) падает в течение времени, которое может
быть равно нескольким годам, что приводит к последней стадии заболевание почек (ESRD) у индивидуумов с диабетом.
Гипертония представляет собой другой сопутствующий заболеванию почек фактор. В некоторых
воплощениях лечение заболевания почек в соответствии с настоящим изобретением может включать
сопутствующее лечение с помощью соединения этого изобретения и средства, которое применяют для
лечения гипертонии.
Андрогензависимые состояния, которые можно лечить с помощью соединений и/или композиций,
таких как описаны в этом документе, включая способы настоящего изобретения, включают такие состояния, которые связаны со старением. В одном из воплощений соединение, такое как описано в этом
документе полезно при а) связанном с возрастом снижении функций (ARPD); b) обращении или предупреждении ARFD; с) обращении или предупреждении ARFD у пожилых людей d) обращении или предупреждении ARFD-индуцированной саркопении или остеопении; е) андропаузе, связанных с андропаузой
вазомоторных симптомах, f) связанной с андропаузой гинекомастией, для силы/функции мышц; g) для
прочности/функции кости; h) при раздражительности; i) астении; j) синдроме хронической утомляемости; k) когнитивных нарушениях; и/или l) для улучшении когнитивной функции.
В одном из воплощений соединение, такое как описано в этом документе, полезно при лечении воспаления и связанных с ним нарушений, таких как а) предупреждение, лечение или обращение артрита; b)
предупреждение, лечение или обращение артритных состояний, таких как болезнь Бехчета (аутоиммунный васкулит), бурсит, заболевание, связанное с отложением кристаллов дигидрата пирофосфата кальция (CPPD) (или псевдоподагра), синдром канала запястья, нарушения в соединительной ткани, болезнь
Крона, синдром Элерса-Эанлоса (EDS), фибромиальгия, подагра, инфекционный артрит, воспалительное
заболевание кишечника (IBD), юношеский артрит, системная эритематозная волчанка (SLE), болезнь
Лайма, синдром Марфана, миозит, остеоартрит, нодозный полиартерит, ревматическая полимиалгия,
псориаз, псориазный артрит, феномен Райнауда, синдром симпатически рефлекторной дистрофии, синдром Рейтера, ревматоидный артрит, склеродермия, синдром Сегрена, тендинит или язвенный колит; с)
при предупреждении, лечении или обращении аутоиммунных заболеваний.
В одном из воплощений соединение, такое как описано в этом документе, полезно для предупреждения ятрогенных эффектов, включающих синдром острой утомляемости (пост-хирургический), или побочных эффектов, индуцированных андрогенной депривационной терапией (ADT), таких как сниженная
мышечная масса, сниженная мышечная сила, хрупкость, гипогонадизм, остеопороз, остеопения, сниженная BMD и/или сниженная костная масса.
В одном из воплощений соединения и/или композиции и/или способы их применения предназначены для лечения субъектов-людей, в которых в одном из воплощений субъект представляет собой мужчину или в еще одном воплощении субъект представляет собой женщину.
В одном из воплощений способы настоящего изобретения включают введение соединение этого
- 72 -
018258
изобретения в качестве единственного активного ингредиента. Однако объем настоящего изобретения
также охватывает способы лечения диабета и связанных с ним нарушений, гормональную терапию, сухого глаза, ожирения, лечения рака предстательной железы, замедления прогрессирования рака предстательной железы и предупреждения и/или лечения рецидива рака предстательной железы, мужскую контрацепцию; лечения остеопороза, лечения состояний, связанных с ADIF, и лечения и/или предупреждения хронического мышечного истощения, которые включают введение соединения в сочетании с одним
или несколькими терапевтическими средствами. Эти средства включают, но не ограничиваются: аналоги
LHRH, обратимые антиандрогены, антиэстрогены, противораковые лекарственные средства, ингибиторы
5-альфа редуктазы, ингибиторы ароматазы, прогестины, средства, действие которых опосредовано другими ядерными рецепторами гормонов, селективный модулятор рецептора эстрогенов (SERM), прогестерон, эстроген, ингибиторы PDE5, апоморфин, дифосфонат и один или несколько дополнительных
SARM.
Следовательно, в одном из воплощений способы настоящего изобретения включают введение соединения этого изобретения в сочетании с лекарственным средством, применяемым при диабете, таким
как троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон. В еще одном воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения в сочетании с аналогом LHRH. В еще одном воплощении способы
настоящего изобретения включают введение соединения в сочетании с обратимым антиандрогеном. В
еще одном воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения в сочетании с
антиэстрогеном. В еще одном воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения в сочетании с противораковым лекарственным средством. В еще одном воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения в сочетании с ингибитором 5-альфа-редуктазы. В
еще одном воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения в сочетании с
ингибитором ароматазы. В еще одном воплощении способы настоящего изобретения включают введение
соединения в сочетании с прогестином. В еще одном воплощении способы настоящего изобретения
включают введение соединения в сочетании со средством, действие которого опосредовано другими
ядерными рецепторами гормонов. В еще одном воплощении способы настоящего изобретения включают
введение соединения в сочетании с селективным модулятором рецептора эстрогенов (SERM). В еще одном воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения в сочетании с прогестероном. В еще одном воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения в
сочетании с эстрогеном. В еще одном воплощении способы настоящего изобретения включают введение
соединения в сочетании с ингибитором PDE5. В еще одном воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения в сочетании с апоморфином. В еще одном воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения в сочетании с дифосфонатом. В еще одном воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения в сочетании с одним или
несколькими дополнительными SARM. В некоторых воплощениях способы настоящего изобретения
включают комбинированные лекарственные средства, включающие соединение и средство, такое как
описано выше в этом документе. В некоторых воплощениях объединенные лекарственные средства могут варьировать, например, с целью соответствовать нуждам субпопуляции пациентов, подвергаемых
лечению, или потребностям единственного пациента, чьи особые требования могут быть связаны с определенным заболеванием, тяжестью заболевания, возрастом, полом или массой тела, что может быть легко установлено специалистом в этой области техники. В некоторых воплощениях способы настоящего
изобретения включают персонализированные врачебные способы для лечения, удовлетворяющего требованиям единственного пациента. В одном из воплощений особые требования могут быть связаны с
определенным заболеванием, тяжестью заболевания, общим состоянием здоровья пациента или возрастом пациента. В некоторых воплощениях персонализированное лечение представляет собой применение
генетических данных для лучшей адресной доставки медицинского вмешательства. Способы персонализированного лечения в некоторых воплощениях служат инструментом при исследовательском и клиническом тестировании новых продуктов настоящего изобретения. В одном из воплощений персонализированное лечение включает применение клинически полезных диагностических инструментов, которые
могут помочь определить предрасположенность пациента к определенным заболеваниям или состояниям. В некоторых воплощениях персонализированное лечение представляет собой всестороннее обследование с применением молекулярного анализа как пациентов, так и здоровых индивидуумов, для выработки решения по всем стадиям обследования и для разработки фармацевтических средств и диагностических средств; и приложение этих данных в клинической практике для более эффективной доставки
надежной и качественной медицинской помощи путем усовершенствования способов предупреждения,
диагностики, лечения и мониторинга.
Соединения этого изобретения, характеризующиеся структурой по формуле (I), проявляют частичную активность агониста рецептора прогестерона (PR). В некоторых воплощениях это изобретение обеспечивает способ лечения заболевания или состояния, которое может быть облегчено или улучшено путем введения агониста PR, с помощью введения соединения, имеющего формулу (I), которое в одном из
воплощений представляет собой S-изомер, представленный структурой S-(I), или в еще одном воплощении представляет собой R-изомер, представленный структурой R-(I). В одном воплощении соединение,
- 73 -
018258
имеющее формулу (I), может быть введено в количестве, эффективном для следующих применений: регулирование менструаций; лечение или предупреждение доброкачественного прогестинзависимого состояния, такого как эндометриоз, лейомиома, киста яичника, предменструальный синдром, анемия, дисменорея или воспалительное заболевание органов таза; или лечение прогестинчувствительной опухоли,
такой как карцинома молочной железы, карцинома яичников, карцинома предстательной железы, карцинома эндометрия, карцинома шейки матки, лейомиосаркома или менингиома.
В некоторых воплощениях это изобретение обеспечивает лечение или улучшение состояния при
прогестинзависимом заболевании или состоянии. В некоторых воплощениях термин "прогестинзависимое заболевание" или "прогестинзависимое состояние" означает заболевание, нарушение или физиологическое состояние, существование которого зависит от активности прогестина или от того, что обостряется под действием прогестина.
В некоторых воплощениях это изобретение обеспечивает лечение или улучшение состояния прогестинчувствительной опухоли. В некоторых воплощениях термин "прогестинчувствительная опухоль"
означает опухоль, которая содержит рецепторы прогестерона и чей рост и/или метастатический потенциал стимулируется связыванием прогестина с рецепторами прогестерона в опухоли.
В некоторых воплощениях соединение, имеющее формулу (I), может быть введено в количестве,
эффективном для регулирования фертильности в ходе репродуктивного цикла у самки животного или
человека или в некоторых воплощениях для контроля нарушений менструального цикла у человека или
для синхронизации или подавления репродуктивного периода у животных, выращиваемых для продажи
(например, рыб, коров, овец, свиней, коз или цыплят), лабораторных животных (например, человекообразных обезьян, шимпанзе, крыс, мышей или морских свинок) или домашних животных (собак, кошек,
хорьков, птиц, кроликов или лошадей). В некоторых воплощениях соединение, имеющее формулу (I),
может быть введено в количестве эффективном для снижения интенсивности менструальных выделений,
и, таким образом, полезно при лечении или предупреждении анемии и дисменореи. В некоторых воплощениях соединение, имеющее формулу (1), может быть введено в количестве эффективном для предупреждения или лечения предменструального синдрома, эндометриоза, лейомиомы (фибромы матки)
и/или кисты яичника. Кроме того, у субъекта, который имеет или раньше имел воспалительное заболевание органов таза, при котором может иметь место образование рубцов в фаллопиевых трубах, соединение, имеющее формулу (I), может быть применено для снижения вероятности возникновения трубной
беременности.
В некоторых воплощениях соединение, имеющее формулу (I), может быть введено в количестве,
эффективном для предотвращения беременности. Такое введение в некоторых воплощениях может быть
проведено перед овуляцией или перед коитусом или после овуляции или после коитуса. В некоторых
воплощениях такое введение ингибирует имплантацию эмбриона у субъекта или в некоторых воплощениях ингибирует овуляцию у субъекта.
В некоторых воплощениях соединение, имеющее формулу (I), может быть введено в количестве,
эффективном для индукции окрашивания шейки матки у женщины. Окрашивание шейки матки может
представлять собой подготовку к родам и извлечению плода или подготовку к растяжению и выскабливанию. В еще одном воплощении такое введение проводят с целью индуцировать изгнание эмбриона или
плода из субъекта.
В некоторых воплощениях введение соединения, имеющего формулу (I), учитывая его активность
как агониста PR, может быть проведено по отдельности или как часть фармацевтической композиции, и
следует понимать, что соединение и/или композиция, включающая то же самое, может включать любое
воплощение, такое как описано в этом документе. Квалифицированный специалист легко определит способы введения, наиболее подходящие для лечения состояний, имеющих к этому отношение, и которые
сами по себе представляют собой воплощения в этом документе. Аналогично дозы, режим введения и
другие аспекты лечения, с отсылкой к лечению прогестинзависимых заболеваний или состояний, могут
включать любое воплощение лечения, такое как описано в этом документе, включая те, что охватываются термином "лечение", таким как описан в этом документе.
Следует понимать, что любое применение любого соединения, такого как описано в этом документе, может быть применено при лечении любого заболевания, нарушения или состояния, такого как описано в этом документе, и представляют собой воплощение этого изобретения.
Следующие примеры приведены с целью более полно проиллюстрировать предпочтительные воплощения изобретения. Однако они никоим образом не должны быть истолкованы как ограничивающие
широкий объем изобретения.
- 74 -
018258
Примеры
Пример 1. Синтез (S)-энантиомера, соединения, имеющего формулу (I) (фигуры 1A-1L)
(2R)-1-Метакрилоилпипролидин-2-карбоновая кислота. D-Пролин (14,93 г, 0,13 моль) растворяют в
71 мл 2н. NaOH и охлаждают в ледяной бане; полученный щелочной раствор разбавляют ацетоном (71
мл). Одновременно добавляют раствор метакрилоил хлорида (13,56 г, 0,13 моль) в ацетоне (71 мл) и раствор 2н. NaOH (71 мл) в течение 40 мин к водному раствору D-пролина в ледяной бане. рН смеси поддерживали равным 10-11 в ходе добавления метакрилоил хлорида. После перемешивания (3 ч, комнатная
температура), смесь испаряют при пониженном давлении при температуре 35-45°С для удаления ацетона. Полученный раствор промывают этиловым эфиром и закисляют до рН 2 концентрированной HCl.
Кислую смесь насыщают NaCl и экстрагируют EtOAс (100 мл × 3). Объединенные экстракты высушивают над Na2SO4, фильтруют через целит, и выпаривают при пониженном давлении, и получают грубый
продукт в виде безцветного масла. Перекристаллизация масла из этилового эфира и гексанов дает выход
в 16,2 (68%) требуемого соединения в виде бесцветных кристаллов: темп.плавл. 102-103°С (lit. [214]
темп.плавл. 102,5-103,5°С); ЯМР-спектр этого соединения показывает наличие двух остатков соединения, заявленного в подголовке. 1Н NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 5,28 (s) и 5,15 (s) для первого ротамера,
5,15 (s) и 5,03 (s) для второго ротамера (общий 2Н для обоих ротамеров, винил СН2), 4,48-4,44 для первого ротамера, 4,24-4,20 (m) для второго ротамера (общий 1Н для обоих ротамеров, СН в хиральном центре), 3,57-3,38 (m, 2H, СН2), 2,27-2,12 (1Н, СН), 1,97-1,72 (m, 6Н, СН2, СН, Me); 13C NMR (75 MHz,
DMSOd6) δ для основного ротамера 173,3, 169,1, 140,9, 116,4, 58,3, 48,7, 28,9, 24,7, 19,5: для минорного
ротамера 174,0, 170,0, 141,6, 115,2, 60,3, 45,9, 31,0, 22,3, 19,7; IR (KBr) 3437 (ОН), 1737 (С=O), 1647 (СО,
СООН), 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178 см-1; [α]D26 +80,8° (с = 1, МеОН); Расчетные данные для
C9H13NO3: С 59,00, Н 7,15, N 7,65. Обнаружено: С 59,13, Н 7,19, N7,61.
(3R,8aR)-3-Бромметил-3-метилтетрагидропирроло [2,1-с] [1,4]оксазин-1,4-дион.
Раствор NBS (23,5 г, 0,132 моль) в 100 мл DMF добавляют по каплям к перемешиваемому раствору
(метилакрилоил)-пирролидин (16,1 г, 88 ммоль) в 70 мл DMF под аргоном при комнатной температуре, и
полученную смесь перемешивают в течение 3 дней. Растворитель удаляют при пониженном давлении и
осаждают желтое твердое вещество. Твердое вещество суспендируют в воде, перемешивают в течение
ночи при комнатной температуре, фильтруют, высушивают и получают 18,6 г (81%) (уменьшение массы
при высушивании ~34%) соединения, заявленного в заголовке, в виде желтого твердого вещества:
темп.плавл. 152-154°С (lit. [214] темп.плавл. 107-109°С для S-изомер); 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
4,69 (dd, J = 9,6 Hz, J = 6,7 Hz, 1H, СН в хиральном центре), 4,02 (d, J = 11,4 Hz, 1H, CHHa), 3,86 (d, J = 1
1,4 Hz, 1H, CHHb), 3,53-3,24 (m, 4H, CH2), 2,30-2,20 (m, 1H, CH), 2,04-1,72 (m, 3Н, СН2 и CH), 1,56 (s, 2H,
Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 167,3, 163,1, 83,9, 57,2, 45,4, 37,8, 29,0, 22,9, 21,6; IR (KBr) 3474,
1745 (C=O), 1687 (C=O), 1448, 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062 см-1; [α]D26 +124,5° (c = 1,3, хлороформ);
Расчетные данные для C9H12BrNO3: С 41,24, H 4,61, N 5,34. Обнаружено: С 41,46, Н 4,64, N 5,32.
(2R)-3-Бром-2-гидрокси-2-метилпропановая кислота.
Смесь бромлактона (18,5 г, 71 ммоль) в 300 мл 24% НВr нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 1-го часа. Полученный раствор разбавляют солевым раствором (200 мл) и экстрагируют
этилацетатом (100 мл × 4). Объединенные экстракты промывают насыщенным NaHCO3 (100 мл × 4).
Водный раствор, закисленный концентрированной HCl до рН 1, в свою очередь, экстрагируют этилацетатом (100 мл × 4). Объединенные органические растворы высушивают над Na2SO4, фильтруют через
целит и выпаривают досуха при пониженном давлении. Пекристаллизацией из толуола получают 10,2 г
(86%) желаемого соединение в виде безцветных кристаллов: темп.плавл. 107-109°С (lit. [214] темп.плавл.
109-113°С для S-изомера); 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,63 (d, J = 10,1 Hz, 1H, CHHa), 3,52 (d, J =
10,1 Hz, 1H, CHHb), 1,35 (s, 3H, Me); IR (KBr) 3434 (OH), 3300-2500 (COOH), 1730 (C=O), 1449, 1421,
- 75 -
018258
1380, 1292, 1193, 1085 см-1; [α]D26 +10,5° (c = 2,6, MeOH); Расчетные данные для C4H7BrO3: С 26,25, H
3,86. Обнаружено: С 26,28, Н 3,75.
Синтез (2R)-3-бром-N-(3-хлор-4-цианофенил)-2-гидрокси-2-метилпропанамида.
Тионил хлорид (7,8 г, 65,5 ммоль) добавляют по каплям к охлажденному раствору (менее чем 4°С)
(R)-3-бром-2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты (9,0 г, 49,2 моль) в 50 мл THF в атмосфере аргона.
Полученную смесь перемешивают в течение 3-х часов в тех же условиях. К этому добавляют Et3N (6,6 г,
65,5 моль) и перемешивают в течение 20 мин в тех же условиях. Через 20 мин, добавляют 4-амино-2хлорбензонитрил (5,0 г, 32,8 ммоль) и 100 мл THF, и затем смесь оставляют при перемешивании на ночь
при комнатной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении и получают твердое вещество, которое обрабатывают 100 мл Н2О, экстрагируют с помощью EtOAc (2 × 150 мл). Объединенные
органические экстракты последовательно промывают раствором насыщенного NaHCO3 (2 × 100 мл) и
солевым раствором (300 мл). Органические слои высушивают над MgSO4, концентрируют при пониженном давлении и получают твердое вещество, которое очищают с помощью колоночной хроматографии с
применением EtOAc/гексана (50:50) и получают 7,7 г (49,4%) требуемого соединения в виде коричневого
твердого вещества.
1
H NMR (CDCl3/TMS) δ 1,7 (s, 3Н, СН3), 3,0 (s, 1H, ОН), 3,7 (d, 1H, СН), 4,0 (d, 1H, СН), 7,5 (d, 1Н,
ArH), 7,7 (d, 1H, ArH), 8,0 (s, 1H, ArH), 8,8 (s, 1H, NH). MS:342,1 (M+23). Темп.плавл. 129°С.
Синтез (S)-N-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-цианофенокси)-2-гидрокси-2-метилпропанамида.
Смесь бромамида (2,0 г, 6,3 ммоль), безводного K2CO3 (2,6 г, 18,9 ммоль) в 50 мл ацетона нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч и затем концентрируют при пониженном давлении
и получают твердое вещество. Полученное твердое вещество обрабатывают 4-цианофенолом (1,1 г, 9,5
ммоль) и безводным К2СО3 (1,7 г, 12,6 ммоль) в 50 мл 2-пропанола, нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч и затем концентрируют при пониженном давлении и получают твердое вещество. Осадок обрабатывают 100 мл Н2О и затем экстрагируют EtOAc (2 × 100 мл). Объединенные EtOAc
экстракты последовательно промывают 10%-ным NaOH (4 × 100 мл) и солевым раствором. Органический слой высушивают над MgSO4 и затем концентрируют при пониженном давлении и получают масло,
которое очищают с помощью колоночной хроматографии, применяя ЕЮАс/гексан (50:50) и получают
твердое вещество. Твердое вещество перекристаллизовывают из CH2Cl2/гексана и получают 1,4 г (61,6%)
(S)-N-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-цианофенокси)-2-гидрокси-2-метилпропанамида в виде безцветного
твердого вещества.
1
H NMR (CDCl3/TMS) δ 1,61 (s, 3H, СН3), 3,25 (s, 1Н,ОН), 4,06 (d, J = 9,15 Hz, 1H, СН), 4,50 (d, J =
9,15 Hz, 1H, CH), 6,97-6,99 (m, 2H, ArH), 7,53-7,59 (m, 4H, ArH), 7,97 (d, J = 2,01 Hz, 1H, ArH), 8,96 (s, 1H,
NH). Расчитанная масса: 355,1, [M+Na]+ 378,0, Темп.плавл: 103-105°С.
Пример 2. Ингибирование ферментов цитохром Р450.
CYP ферменты представляют собой суперсемейство гем-содержащих белков, локализованных на
гладком эндоплазматическом ретикулуме клеток. Эти ферменты обладают широкой субстратной специфичностью и представляют собой основные группы ферментов, отвечающих за метаболизм лекарственных средств.
Для S-(I), S-(II) и S-(III) проводят скрининговое исследование по ингибированию CYP. Для того
чтобы определить, проявляет ли S-(I) какой-либо ингибирующий эффект на активность CYP, исследуют
in vitro пять основных изоферментов семейства CYP. Для определения величин IC50 для S-(I) в отношении CYP3A4, 2D6, 2С19, 2С9 и 1А2 применяют человеческие рекомбинантные CYP-ферменты и флуоресцирующие субстраты.
Материалы и методы. Анализ (флуоресцентный) рекомбинатных ферментов.
- 76 -
018258
Методики скрининга ингибирования CYP преимущественно проводят в соответствии с инструкциями производителя (Gentest, BD biosciences, Waltham, MA). Коротко, ингибирование фермента CYP
определяют, применяя человеческие KDNA-экспрессированные CYP3A4, 2D6, 2С19, 2С9 и 1А2 ферменты. Для каждого изофермента применяют аналоги модельного субстрата кумарина. 7бензилокситрифторметилкумарин (BFC) для 3А4; 3-[2-(N,N-диэтил-N-метиламино)этил]-7-метокси-4метилкумарин (АММС) для 2D6; 3-циано-7-этоксикумарин (СЕС) для 2С19 и 1А2; и 7-метокси-4трифторметилкумарин (MFC) для 2С9. Эти субстраты применяют в единственной концентрации (или 50
мкМ, или 75 мкМ) в или близко от кажущейся Km для каждого субстрата. Ингибиторы для положительного контроля, применяемые в ингибиторном анализе показаны в табл. 1.
Готовят основные растворы соединений (10 мМ в смеси ацетонитрил:ДМСО в отношении 4:1 или в
чистом ацетонитриле) и разводят так, чтобы обеспечить получение 8 точек на кривой зависимости ответа
от дозы в двойном повторе (конечная концентрация варьирует от 0,15 до 20,0 мкМ). Концентрацию ацетонитрила сохраняют постоянной, равной 0,4%, и реакцию проводят при 37°С в течение 30 мин. Величину IC50 расчитывают как концентрацию, при которой происходит 50%-ное ингибирование каталитической активности фермента.
Таблица 1. Профиль ингибиторов для положительного контроля
Аналитические методы
Интенсивность флуоресценции измеряют, с помощью Wallac 1420 Victor3 Multi-label Counter Model
(Perkin-Elmer, Wellesley, MA) с длиной волны возбуждения 405 нм и с фильтром эмиссии 460 нм (535 нм
для субстратов 3А4 и 2С9). Для всех анализов применяют черные 96-луночные планшеты (#265301) с
оптическим дном Nunc-brand и проводят считывание сверху со скоростью 1,0 с на лунку для всех образцов.
Данные анализа
С помощью программы Excel определяют среднее из двух измерений (минус фон), и рассчитывают
величины IC50 в программе GraphPad Prism, v 4,03. Для определения IC50 данные анализируют с помощью уравнения для нелинейной регрессии "сигмоидальная зависимость ответа от дозы, переменный наклон", которое описывается как: Y=Низ + (Верх-Низ)/(1+10^((LogEC50-Х)⋅Наклон Хилла)), где X представляет собой логарифм концентрации указанного соединения, и Y представляет собой величину ответа.
Результаты
Кетоконазол, квинидин, транилципромин, сульфафеназол и фурафиллин эффективно ингибируют
активность CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, и CYP1 А2, соответственно, а, следовательно, удобны
для применения в этом in vitro скрининге по влиянию на активность CYP для идентификации соединения, у которых есть возможность для значительных CYP-опосредуюмых лекарственное средство лекарственное средство взаимодействий. Ни одно из исследованных соединений замещенного ациланилида не
показало значительного ингибирования CYP3A4, CYP2D6 или CYP 1А2, что указывает на тот факт, что
взаимодействия лекарственное средство лекарственное средство через эти изозимы CYP маловероятно.
Хотя все исследованные соединения замещенного ациланилида умеренно ингибируют активность
CYP2C9, ни одно из соединений не обладало эффективностью, сходной с эффективностью сульфафеназола. Неожиданно, оказалось, что только S-(I) не способен ингибировать CYP2C 19.
Таблица 2. Профиль ингибирования CYP новыми соединениями SARM и положительные контроли
- 77 -
018258
Выводы
S-(II) и S-(III) показали умеренное ингибирование в отношении CYP2C9 и CYP2C19. Неожиданно,
оказалось, что S-(I) не ингибирует в заметной степени CYP2C19 или CYP2C9, следовательно, S-(I) обладает уникальным клиническим и терапевтическим преимуществом.
Пример 3. Сродство по связыванию соединений SARM к рецептору андрогенов.
Материалы и методы
Сродство по связыванию соединений SARM к рецептору андрогенов (AR) определяют с помощью
анализа in vitro конкурентного связывания лиганда, меченного радиоактивной меткой, с [17α-метил-Н]миболероном ([3H]MIB, PerkinElmer), высокосродственного лиганда к AR. Рекомбинантный домен связывания лигандов рецептора андрогена (AR LBD) смешивают с [3Н]MIB в буфере А (10 мМ Трис, рН 7,4,
1,6 мМ динатриевая EDTA, 0,26 М сахароза, 10 мМ молибдат натрия, 1 мМ PMSF) для определения равновесной константы диссоциации (Kd) лиганда [3H]MIB. Белок инкубируют в присутствии увеличивающихся концентраций [3H]MIB с немеченным MIB, добавленным в высокой концентрации, и без него, с
целью определить общее и неспецифическое связывание. Неспецифическое связывание затем вычитают
из общего связывания для определения специфического связывания и откладывают на графике, применяя программу SigmaPlot и нелинейную регрессию для кривой связывания лиганда с одним центром насыщения для определения Kd MIB (1,84 нМ). Кроме того, определяют концентрацию [3H]MIB, необходимую для насыщения AR LBD, которая равна 4 нМ.
S-изомер соединения, имеющего формулу (I) (S-(I)), тестировали в диапазоне концентраций от 10-11
до 10-6 М, применяя описанные выше условия. После инкубации содержимое лунок планшета перносят
на GF/B-фильтры в Unifilter-96 Harvester (PerkinElmer) и промывают три раза ледяным буфером В (60
мМ Трис, рН 7,2). Фильтры высушивают при RT, затем к каждой лунке добавляют 36 мкл смеси Microscint-О и герметично закрывают с помощью TopSeal-A. Затем с помощью сцинтилляционного счётчика для микропланшетов TopCount NXT Microplate Scintillation Counter (PerkinElmer) определяют связывание меченного радиоактивной меткой лиганда с рецептором.
Специфическое связывание [3H]MIB при каждой концентраций SARM определяют с помощью вычитания неспецифического связывания [3H]MIB (определяют путем инкубирования с 10-6 М немеченного
MIB), и выражают в процентах от специфического связывания в отсутствии каждого SARM. Концентрацию SARM, необходимую для снижения связывания [3H]MIB на 60%, величину IC60, определяют с помощью компьютерного анализа данных в программе SigmaPlot и нелинейной регрессии по стандартной
логистической кривой с четырьмя параметрами. Затем определяют равновесную константу связывания
(Ki) для каждого соединения по следующиему уравнению:
в котором Kd представляет собой равновесную константу связывания [3H]MIB (1,84 нМ), и L представляет собой концентрацию [3Н]МЕВ (4 нМ).
Результаты
Сродство по связыванию для соединения, имеющего формулу (I) [S-(I)], тестировали, анализируя
связывание меченного радиоактивного меткой лиганда с AR LBD, взятого в качестве рецептора с Ki (нM)
= 36,9.
Пример 4. Перекрестная реактивность соединения S-(I) с другими ядерными рецепторами гормонов.
Для того чтобы определить, влияют ли замещенные ациланилиды, соединения этого изобретения,
на передачу сигнала через другие ядерные рецепторы гормонов, сравнивают их относительную способность со способностью других ациланилидов стимулировать (агонист) или ингибировать (антагонист)
опосредуемую ERα-, ERβ-, GR-, PR- или MR активацию транскрипции.
Материалы и методы. Временная трансфекция
Крысиные GR, MR, PR, ER-α и ER-β индивидуально клонируют в pCR3,1 основу вектора. Проводят
секвенирование для того, чтобы подтверждить отсутствие какой-либо мутации. Клетки НЕК-293 в концентрации 90000 клеткок на лунку помещают в 24-луночный планшет в минимальной питательной среде
Дульбекко, дополненной 5%-ной, очищенной на активированном угле FBS. Клетки трансфицируют,
применяя липофектамин (Invitrogen, Carlsbad, CA) 0,25 мкг GRE-LUC для GR, MR и PR и ERE-LUC для
- 78 -
018258
ER-α и ER-β, 0,5 нг CMV-LUC (люцифераза Renilla) и 12,5-25 нг соответствующего вектора экспрессии
для каждого рецептора. Клетки обрабатывают через 24 ч после трансфекции исследуемыми замещенными ациланилидами, SARM-соединениями (S-I, S-II и S-III), в отсутствии (по типу агониста) и в присутствии (по типу антагониста) известных агонистов (эстрадиол для ER; дексаметазон для GR; альдостерон
для MR; прогестерон для PR) в качестве контроля. Анализы с люциферазой проводят через 48 ч после
трансфекции. Величины активации транскрипции представляют как активность люциферазы светлячков,
нормализованную на активность люциферазы Renilla.
Результаты
Результаты по S-(III)
Анализируют влияние S-(III) на рецепторы ER-β, ER-α, GR, PR и MR как агониста и сравнивают с
активностями известных лигандов. Как показано на фиг. 2, S-(III) не способен активировать ER-β или
ER-αa, даже в самых высоких протестированных концентрациях (1 мкМ), хотя 1 нМ эстрадиол индуцирует ERα- и ERβ-опосредуемую трансактивацию в 3 и в 5 раз, соответственно. Фиг. 2 также демонстрирует неспособность S-(III) активировать PR-, GR- или MR-опосредуемую трансактивацию. S-(III) при
всех протестированных концентрациях не индуцирует PR-, GR- или MR-опосредуемую трансактивацию,
хотя известные лиганды (дексаметазон, прогестерон и альдостерона) стимулируют активности GR, PR
или MR в 70-, 23- и 60 раз, соответственно, в концентрации, равной 1 нМ.
Аналогично, анализируют способность S-(III) ингибировать эффекты известных агонистов для каждого из перечисленных выше рецепторов.
Фиг. 3 суммирует эффекты S-(III) как антагониста на ERβ-, ERα-, GR-, PR- и MR-опосредуемую
трансактивацию. НЕК-293 клетки, трансфицированные указанным рецептором и соответствующей конструкцией репортера, обрабатывают S-(III) в возрастающих концентрациях и затем 1 нМ эстрадиолом
для трансактивации ER-β и ER-α, 1 нМ альдостероном для трансактивации MR, 1 нМ дексаметазоном
для трансактивации GR или 1 нМ прогестероном для трансактивации PR. Эстрадиол увеличивает ERβ- и
ERα опосредуемую трансактивацию в 3 и 5 раз, соответственно. Совместная инкубация клеток и титрование S-(III) не способна изменить эстрадиол-индуцированную активность ER-β или ER-α. Аналогично,
при любой из тестируемых концентраций S-(III) не ингибирует дексаметазон-индуцированную GRопосредуемую трансактивацию и альдостерон-индуцированную MR-опосредуемую трансактивацию.
S-(III) значительно ингибирует PR активность, однако, только в самых высоких концентрациях (т.е.,
1 и 10 мкМ), следовательно, он может действовать как антагонист PR, хотя RU486 (известный антагонист PR) полностью ингибирует PR активность в концентрации 1 нМ, следовательно, S-(III) обладает
примерно в 10000 раз более слабой антагонистической активностью по сравнению с RU486.
Результаты для S-(II)
Анализируют антагонистические эффекты S-(II) на ER-β, ER-α, GR, PR и MR и сравнивают с активностями известных лигандов. Аналогично S-(III), как показано на фигуре 4, S-(II) не способен активировать ER-β или ER-α даже при самой высокой из протестированных концентраций (1 мкМ), хотя 1
нМ эстрадиол индуцирует ERα- и ERβ-опосредуемую трансактивацию в 3 и 5 раз, соответственно. Фиг.
4 также показывает неспособность S-(II) активировать PR-, GR- или MR-опосредуемую трансактивацию.
S-(II) при всех протестированных концентрации не индуцирует PR-, GR- или MR-опосредуемую трансактивацию, хотя известные лиганды (дексаметазон, прогестерон и альдостерон) стимулируют активности GR, PR или MR в 70, 23 и 60 раз, соответственно, в концентрации, равной 1 нМ.
Также была определена способность S-(II) ингибировать эффекты известных агонистов для каждого
из перечисленных выше рецепторов.
Фиг. 5 суммирует антагонистические эффекты S-(II) на ERβ-, ERα, GR-, PR- и MR-опосредуемую
трансактивацию. Клетки НЕК-293, трансфицированные указанным рецептором, обрабатывают S-(II) в
указанных концентрациях и известными агонистами для соответствующего рецептора, как описано выше. Эстрадиол увеличивает ER-β- и ER-α-опосредуемую трансактивацию в 3 и 5 раз, соответственно.
Совместная инкубация клеток с S-(II) в возрастающих концентрациях не способна изменить эстрадиолиндуцированную активность ER-β или ER-α Аналогично, S-(II) при любой протестированной концентрации не ингибирует дексаметазон-индуцированную GR-опосредуемую трансактивацию и альдостерониндуцированную MR-опосредуемую трансактивацию. Как и в случае с S-(III), в этих условиях S-(II) в
протестированных концентрациях не способен проявлять эффект антагониста в отношении ER, GR или
MR.
S-(II), аналогично S-(III), существенно ингибирует активность PR при наиболее высоких протести- 79 -
018258
рованных концентрациях (т.е., 1 и 10 мкМ), однако он также проявляет примерно в 10000 раз более слабую антагонистическую активность при сравнении с RU486. GTx-830 [должно быть GTx-832, т.е. S-(II)]
по сравнению с RU486.
Результаты для S-(I)
Антагонистические эффекты S-(I) на ER-β, ER-α, GR, PR и MR также анализируют и сравнивают с
активностями известных лигандов (фиг. 6). S-(I) не способен активировать ER-β или ER-α даже при самых высоких из протестированных концентраций (1 мкМ), хотя 1 нМ эстрадиол индуцирует ERα- и
ERβ-опосредуемую трансактивацию в 3 и в 5 раз, соответственно. S-(I) не способен активировать PR-,
GR- или MR-опосредуемую трансактивацию. S-(I) при всех протестированных концентрации не индуцирует GR- или MR-опосредуемую трансактивацию, хотя известные лиганды (дексаметазон и альдостерон)
стимулируют активности GR или MR в 70 и в 60 раз, соответственно, в концентрации, равной 1 нМ. Однако S-(I) увеличивает трансактивацию PR в концентрации, равной 1 мкМ и 10 мкМ, соответственно, в 3
и в 8 раз. Прогестерон активирует PR в 23 раза в концентрации, равной 1 нМ, следовательно, S-(I) представляет собой более чем в 10000 раз более слабый агонист, чем эндогенный агонист для PR.
Также анализируют способность S-(I) ингибировать эффекты известных агонистов для каждого из
перечисленных выше рецепторов, как в экспериментах с S-(II) и S-(III).
Совместная инкубация клеток НЕК 293 с указанными концентрациями S-(I) не способна изменить
эстрадиол-индуцированную активность ER-β или ER-α, дексаметазон-индуцированную GRопосредуемую трансактивацию или альдостерон-индуцированную MR-опосредуемую трансактивацию.
В отличие от S-(II) и S-(III), хотя S-(I) существенно частично ингибирует PR активность в концентрации 0,1 мкМ и 10 мкМ, он полностью ингибирует PR-опосредуемую трансактивацию в концентрации
1 мкМ. По сравнению с RU486 S-(I) представляет собой примерно в 1000 раз более слабый антагонист
PR, чем RU486.
Было обнаружено, что S-(II) и S-(III) обладают специфичностью для AR, но не способны стимулировать или ингибировать опосредуемую рецепторами трансактивацию ERα, ERβ, GR или MR. S-(II) и S(III) представляют собой очень слабые антагонисты для PR для них необходимы концентрации, приблизительно в 10000 более высокие, чем для RU486, для того, чтобы ингибировать PR-опосредуемую активацию транскрипции.
Аналогично S-(I) специфичен для AR и не стимулирует или не ингибирует опосредуемую рецепторами трансактивацию ERα, ERβ, GR или MR. Неожиданно S-(I) проявил частичную активность агониста
для PR.
Пример 5. Доклинические фармакологические испытания анаболических и андрогенных свойств S(I) на интактных и кастрированных крысах-самцах.
Анализируют анаболическую и андрогенную эффективность соединения, имеющего формулу (I),
вводимого ежедневно перорально через желудочный зонд. S-изомер соединения (I) [S-(I)] синтезируют и
анализируют так, как описано в этом документе.
Материалы и методы
Крыс-самцов Sprague-Dawley, весящих приблизительно 200 г, приобретают у Harlan Bioproducts for
Science (Indianapolis, IN). Животных содержат в условиях 12-часового цикла свет/темнота с кормом
(7012С LM-485 Mouse/Rat Sterilizable Diet, Harlan Teklad, Madison, WI) и водой, доступным ad libitum.
Протоколы животных проверены и одобрены Комитетом по биоэтике (Institutional Animal Care). Анаболическую и андрогенную активность соединения, имеющего формулу (I), анализируют на интактных
животных, а также определяют зависимость ответа от дозы на животных, подвергнутых острой орхиэктомии (ORX). Также оценивают восстановительные эффекты соединения, имеющего формулу (I), при
хронической (9 дней) ORX у крыс.
Тестируемое изделие для этого исследования взвешивают и растворяют в 10%-ном DMSO (Fisher),
разбавленным PEG 300 (Acros Organics, NJ) для получения соответствующей концентрации дозы. Животных содержат в группах по 2-3 животных на клетку. Животные случайным образом распределяют в
одну из семи групп, состоящих из 4-5 животных на группу. Контрольным группам (интактной и ORX)
ежедневно вводят растворитель. Соединение, имеющее формулу (I), вводят через пероральный желудочный зонд в дозах, равных 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75 и 1 мг/день, как интактной и ORX-группе. Соответствующих животных кастрируют на первый день исследования. Лечение с помощью соединения, имеющего формулу (I), начинают через 9 дней после ORX и вводят ежедневно через пероральный желудочный
зонд в течение 14 дней.
Животных забивают под наркозом (кетамин/ксилазин, 87:13 мг/кг) и отмечают массу их тела. Кроме того, извлекают вентральную часть предстательной железы, семенные пузырьки и поднимающую
мышцу, взвешивают по отдельности, нормализуют на массу тела и выражают в процентах от интактного
контроля. Для сравнения индивидуальных дозовых групп с интактными контрольными группами приме- 80 -
018258
няют Т-тест Стьюдента. Статистическую значимость определяют a priori как Р-величину <0,05. Массу
вентральной части предстательной железы и семенных пузырьков рассматривают как меру андрогенной
активности, тогда как массу поднимающей мышцы рассматривают как меру анаболической активности.
Кровь собирают из абдоминальной аорты, центрифугируют и сыворотку замораживают при -80°С перед
определением уровня гормонов в сыворотке. В сыворотке определяют концентрации лютеинизирующего
гормона (LH) и фолликулостимулирующего гормона (FSH).
Результаты
Проводят серии опытов по определению зависимости ответа от дозы на интактных и кастрированных крысах с целью определить мощность и эффективность соединения, имеющего формулу (I), как в
андрогенной (предстательная железа и семенные пузырьки), так и в анаболической (поднимающая мышца) ткани. В интактных животных лечение с помощью соединения, имеющего формулу (I), привело к
снижению массы, как предстательной железы, так и семенных пузырьков, тогда как масса поднимающей
мышцы существенно увеличилась. Массы поднимающей мышцы после лечения соединением (I) были
равны 107 ± 5%, 103 ± 7%, 97 ± 7%, 103 ± 5%, 118 ± 7% и 118 ± 7% от интактных контролей после получения доз, равных 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75, и 1 мг/день, соответственно. Массы предстательных желез
были равны 103 ± 10%, 99 ± 10%, 58 ± 10%, 58 ± 15%, 65 ± 20% и 77 ± 23% от интактных контролей после получения доз, равных 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75 и 1 мг/день, соответственно. Это значительные результаты поскольку применяемые в настоящее время андрогенные терапии противопоказаны для некоторых
популяций пациентов в связи с пролиферативными андрогенными эффектами в тканях предстательной
железы и молочной железы. Однако многие из пациентов в этих популяциях могут получить пользу от
анаболического действия андрогенов в мышцах и кости. Поскольку соединение, имеющее формулу (I),
проявляет ткань-селективные анаболические эффекты, его можно применять для лечения группы пациентов, для которых андрогены были противопоказаны в прошлом.
У кастрированных ORX-животных массы предстательной железы после лечение соединением (I)
были равны 12 ± 2%, 17 ± 6%, 31 ± 3%, 43 ± 15%, 54 ± 17%, 58 ± 10% и 73 ± 12% от интактных контролей
после получения доз, равных 0, 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75, и 1 мг/день, соответственно (фиг. 8). Аналогично,
массы семенных пузырьков были равны 10 ± 2%, 10 ± 3%, 13 ± 4%, 21 ± 6%, 43 ± 8%, 51 ± 9%, и 69 ±
14% от интактньгх контролей после получения доз, равных 0, 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75, и 1 мг/день, соответственно (фиг. 8). Значительное увеличение наблюдают в массе поднимающей мышцы в группах со
всеми дозами, при сравнении с интактными контролями. Массы поднимающей мышца равны 40 ± 5%, 52
± 8%, 67 ± 9%, 98 ± 10%, 103 ± 12%, 105 ± 12% и 110% ± 17% от интактных контролей в группах, получавших дозу, равную 0, 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75, и 1,0 мг/день, соответственно (фиг. 8).
Тестостерона пропионат (ТР) и S-3-(4-ацетиламинофенокси)-2-гидрокси-2-метил-N-(4-нитро-3трифторметилфенил)пропионамид (S-4) максимально стимулирует увеличение массы поднимающей
мышцы до 104% и 101%, соответственно. Эти данные показывают, что соединение, имеющим формулу
(I), представляет собой существенно более эффективное и мощное соединение по сравнению с ТР или S4. В целом, эти данные показывают, что соединение, имеющее формулу (I), способно стимулировать
мышечный рост в присутствии или в отсутствии тестостерона, в то же время оказывая антипролиферативное действие на простату. Эти данные показывают, что соединение, имеющее формулу (I),
восстанавливает утраченную мышечную массу у пациентов с саркопенией или кахексией. К тому же,
антипролиферативные эффекты соединения, имеющего формулу (I), на простату могут позволить некоторым популяциям пациентов, которым андрогены в настоящее время противопоказаны, получить доступ к анаболическим средствам.
Анаболические отношения получают, сравнивая отношение массы мышца/предстательная железа у
кастрированных крыс. Полученные величины были равны 3,02, 2,13, 2,27, 1,90, 1,83 и 1,51 после получения доз, равных 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75 и 1 мг/день, соответственно.
У животных, получавших 1 мг/день соединения (I), масса предстательной железы равна 77% ± 23%
и масса поднимающей мышцы равна 118% ± 7% от величин интактный контроля, соответственно. Соединение, имеющее формулу (I), сохраняет массу предстательной железы после орхиэктомии, равной 73
± 12% от интактньгх контролей и массу поднимающей мышцы, равной 110 ± 17% от интактньгх контролей. Полученная доза, равная 0,1 мг/день соединения (I), может восстановить массу поднимающей мышцы до 100%, тогда как такая же доза может восстановить только 43 ± 15% массы предстательной железы.
Пример 6. Метаболическая стабильность соединения I.
Анализ метаболической стабильности проводят с целью определить время полужизни in vitro соединения, имеющего формулу (I), при инкубации с человеческими печеночными микросомами. Величины собственного клиренса получали путем экстраполяции. Проницаемость соединения через монослои
эпителия кишечника человека (клеток Сасо-2) определяют путем измерения кишечной проницаемости, а
также как индикатор эффективности утечки. Клетки Сасо-2 часто применяют на начальных этапах скрининга в качестве имитатора пероральной биодоступности. Микросомальное время полужизни in vitro
может быть превращено в величины клиренса, что дает возможность оценить собственный клиренс в
печени. Собственной клиренс определяют как функциональную способность печени метаболизировать
- 81 -
018258
лекарственное средство или другие соединения.
Материалы и методы
Метаболическая стабильность, измеренная в микросомах печени человека.
Соединения, имеющие формулу (I), в этом эксперименте инкубируют в конечной концентрации,
равной 0,6 мкМ. Реакции с микросомами проводят в условиях фазы I или "фазы I и II", где указано. Основные растворы соединений (10 мМ ACN) исходно разводят до концентрации, равной 60 мкМ (в 60%ном ACN/H2O), пролучая "рабочие исходные" растворы 100Х. Микросомы человеческой печени применяют в конечной концентрации, равной 0,6 мг/мл. Для каждой временной точки (0, 6, 10, 30 и 60 мин)
проводят измерения в двух параллельных лунках. Реакции проводят при 37°С в водяной бане-шейкере, и
конечную концентрацию растворителя поддерживают постоянной и равной 0,6%. Конечный объем для
каждого реакции равен 600 мкл, включает 368 мкл 100 мМ KPO4 буфера, (рН 7,4); 12,6 мкл HLM (из 20
мг/мл основного раствора); 6 мкл 100Х "рабочего исходного раствора" соединения лекарственного средства и 126 мкл "мастер-микс" раствора NRS. В каждой временной точке отбирают по 100 мкл реакционной смеси и вносят в лунку для образца, содержащую 100 мкл ледяного 100%-ного ACN (плюс внутренние стандарты), для остановки реакции. "Мастер-микс" NRS представляет собой раствор глюкозо-6фосфатдегидрогеназы, NADP+, MgCl2 и глюкозо-6-фосфата, приготовленные по инструкциям изготовителя (BD Biosciences, Waltham, MA). Каждые 6,0 мл основного раствора "мастер-микс" NRS содержат 3,8
мл Н2О, 1,0 мл раствор "А" (Cat. #461220) и 0,2 мл раствор "В" (Cat. #461200). Микросомы человеческой
печени (lot #0610279, Xenotech Corp.) представляют собой объединенный препарат, полученный от 60
доноров.
Образцы центрифугируют при 3000 rpm в течение 10 мин при 4°С для удаления дебриса и преципитированного белка. Приблизительно 160 мкл супернатанта последовательно переносят на новый блок для
образцов для анализа. Концентрацию исходного лекарственного средства, оставшегося в каждого лунке
(выраженную в процентах оставшегося количества против количества, присутствовавшего во время "0",
в начале реакции) измеряют с помощью метода LC/MS, который будет подробно описан ниже. Скорости
собственного клиренса (CLint) рассчитывают по 0-60 мин, основываясь на кинетике распада первого порядка как функции от концентрации микросомального белка.
Проницаемость соединения через монослои эпителия кишечника человека
Проницаемость измеряют в направлении от апикальной (рН 6,6) к базолатеральной поверхности
(рН 7,4) и от базолатеральной (рН 7,4) к апикальной поверхности (рН 6,6) через поляризованные, эпителиальные монослои Сасо-2. Основные растворы соединения (10 мМ ацетонитрил) в этом эксперименте
анализируют в конечной концентрации, равной 10 мкМ. Концентрацию лекарственного средства в лунке-приемнике измеряют с помощью LC/MS/MS, применяя калибровочную кривую. Рассчитывают кажущуюся проницаемость (Рарр) для каждого соединения, и величины (А-В) классифицируют следующим
образом: слабая (Рарр: < 1), низкая (Рарр 1-2), средняя (Рарр 2-10) или высокая (Рарр >10). Рарр (⋅10-6
см/с) = количество транспортированного соединения/(площадь⋅начальная концентрация⋅время)
V = объем измерительной ячеки (мл или см3);
А = площадь мембранной вставки (см2);
Ci = исходная концентрация лекарственного средства (мкМ);
Cf = конечная концентрация лекарственного средства (мкМ);
Т = время измерения (с).
Аналитические методы
Все образцы анализируют с помощью системы MDS/Sciex API4000 Q Trap с электрораспылительной ионизацией (ESI) в режиме положительного или отрицательного SIM, в зависимости от соединения.
Подвижные фазы были изократичными при 30% А (0,1%-ная муравьиная кислота в воде) и 70% В (0,1%ная муравьиная кислота в ацетонитриле) со скоростью потока, равной 0,4 мл/мин. Применяют колонку
Phenomenex Luna с фенил-гексилом (60 × 2,0 мМ ID, 6µ). Объем впрыскиваемого образца - 10 мкл. Общее время пробега на образец равно от 1,6 до 3,0 мин. Тамоксифен и диклофенак применяют в качестве
внутренних стандартов для положительной и отрицательной модели, соответственно. Процент исходного
соединения лекарственного средства, остающегося после каждой временной точки, определяют по отношению к исходной концентрации, измеренной в начале реакции (Т0 мин).
Анализ данных
Для определения времени полужизни, данные аппроксимируют, применяя программу GraphPad
Prism, v 4,03, с помощью уравнения нелинейной регрессии для "однофазного экспотенциального распада", описываемого как:
Y=Span⋅exp(-K⋅X) + Плато (распад до плато с константой скорости первого порядка, K). "-K" представляет собой угол наклона кривой. Время полужизни (мин), Т1/2, = ln 0,6/-K и, следовательно, его определяют как -0,693/-K или 0,693/K, а/k/а-0,693/угол наклона). Собственный клиренс (мкл/мин/мг белка)
определяют как: CLint= 0,693⋅(1/Т1/2) ⋅(мл объем среды инкубации/мг белка)* 1000; Это уравнение может
- 82 -
018258
быть также выражено как (K⋅1000)/конц. микросом.
Результаты
Таблица 3. Метаболическая стабильность, измеренная в микросомах человеческой печени
Результаты показывают, что время полужизни in vitro, определенное по результатам микросомальных анализов, демонстрирует, что соединение, имеющее формулу (I), в фазу I и фазу I/II метаболических
состояний. Как показано в табл. 3, величина собственного клиренса (CLint) соединения составляет больше
чем 10 мкл/мин/мг. В основном, принято считать, что величины CLint in vitro, равные менее чем 10
мкл/мин/мг белка, отражают благоприятную метаболическую стабильность тестируемого соединения.
Соединение, имеющее формулу (I), обладает низким клиренсом в микросомах человеческой печени. В
заключении, основанном на данных, приведенных в этом документе, соединение, имеющее формулу (I),
проявляет благоприятные профили метаболической стабильности в исследованиях in vivo.
Пример 7. Фармакокинетика соединения, имеющего формулу (I), у собак.
Для того чтобы установить фармакинетику S-изомера соединения, имеющего формулу (I), соединение вводят перорально собакам бигль и определяют уровень в кровотоке, конечный элиминационный
период полувыведения (Un), общий клиренс в организме (CL), конечный объем распределения (Vz) и
абсолютную биодоступность (F%) (табл. 4). Соединение (I) быстро и полностью метаболизируется.
Таблица 4. Фармакокинетика у собак
Как будет ясно специалисту в этой области техники, настоящее изобретение не ограничено тем, что
было частично показано и описано выше в этом документе. Напротив, объем изобретения определяется
следующей далее формулой изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение, представленное структурой формулы S-(I)
или его фармацевтически приемлемая соль, N-оксид, гидрат или любая их комбинация.
2. Композиция, обладающая активностями селективного модулятора рецептора андрогенов, включающая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель или их комбинацию.
3. Композиция по п.2, дополнительно включающая терапевтическое средство, которое представляет
собой противораковое средство, иммуномодулирующее средство, средство для лечения диабета, средство для лечения заболевания нервной системы, средство для лечения заболевания сердечно-сосудистой
системы, средство для лечения заболевания желудочно-кишечного тракта, средство для лечения дерматологических заболеваний или состояний, противоинфекционное средство, средство для лечения заболевания печени, средство для лечения заболевания почек, средство для лечения метаболического заболевания, средство для лечения заболевания, вызывающего истощение, средство генной терапии, средство для
лечения заболевания эндокринной системы, витамин, средство для лечения заболевания челюстноротового аппарата, средство для лечения заболевания мочеполовой системы, средство, корректирующее
поведение, средство для лечения заболевания дыхательной системы, средство для лечения заболевания
кровяной системы, средство для лечения заболевания глаза или любое их сочетание.
4. Композиция по п.3, в которой указанное терапевтическое средство представляет собой антиандроген, антиэстроген, моноклональное антитело, химиотерапевтическое средство, средство, подавляющее
иммунитет или противовоспалительное средство, средство, стимулирующее иммунитет, сульфонилмочевину, меглитинид, инсулин, бигуанид, тиазолидиндион или ингибитор альфа-глюкозидазы, адреномиметическое средство, антагонист адренорецептора, холиномиметическое средство, мускариновый блокатор,
ганглиоблокатор, анестетик, обезболивающее средство, средство, воздействующее на нейромышечную
передачу, стимулятор нервной системы, седативное средство, лекарственное средство для лечения нейродегенеративного нарушения, противоэпилептическое средство, антипсихотическое средство, средство
против зависимости, средство против аритмии, средство против стенокардии, вазоактивное лекарствен- 83 -
018258
ное средство, блокатор кальциевых каналов, антигипертензивное средство, мочегонное средство, антикоагулянт или фибринолитическое средство, гиперхолестеринемическое средство, опиоид, антагонист 5НТ3 рецептора, адсорбирующее вещество, наполнитель, средство, смягчающее стул, или слабительное
средство, очистительное средство, противорвотное средство, рвотное средство, антацидное средство,
антагонист Н2-рецептора, ингибитор протонного насоса, 5-аминосалицилат, простагландин, глюкокортикостероид, ретиноид, фотохимиотерапевтическое средство, фотодинамическое средство, аминолевулиновую кислоту, дапсон, пиретрин, пиретроид, талидомид, противомалярийное средство, противобактериальное средство, противогрибковое средство, противовирусное средство, сульфаниламид, средство ряда
триметоприма, средства ряда хинолона, средство ряда оксазолидинона, антисептик, средство ряда беталактама, средство ряда аминогликозида, средство ряда тетрациклина, средство ряда хлоамфеникола,
средство ряда макролидов, средство ряда линкозамида, средство ряда бацитрацина, средство ряда гликопептида, средство ряда полимиксина, антипротозойное средство, противоглистное средство, кортизон,
колхицин, метотрексат, урсодезоксихолевую кислоту, пеницилламин, витамин, глюкозидазу альфа, бикарбонат натрия, дифосфонат, биотин, аллопуринол, леводопа, диазепам, фенобарбитал, галоперидол,
фолиевую кислоту, гаптоглобин, карнитин, стероид, каннабиоид, метоклопрамид, цисаприд, медроксипрогестерон ацетат, мегестрола ацетат, ципрогептадин, сульфат гидразина, пентоксифиллин, талидомид,
антитела к цитокинам, ингибиторы цитокинов, эйкозапентаеновую кислоту, индометацин, ибупрофен,
мелатонин, инсулин, гормон роста, кленбутерол, экстракт поджелудочной железы, каберголин, бромкриптин, тироксин, гонадотропин, глюкокортикоид, аналог глюкокортикоида, кортикотропин, метирапон, аминоглутетимид, митотан, кетокозанол, мифепристон, дексаметазон, аналог соматостатина, аналог
гонадотропин-релизинг гормона, лейпролид, гозерелин, антидиуретический гормон, аналог антидиуретического гормона, окситоцин, эстроген, прогестин, специфический модулятор рецептора эстрогена
(SERM), лекарственное средство, стимулирующее мускулатуру матки, лекарственное средство, расслабляющее мускулатуру матки, андроген, простагландин, агонист дофаминового рецептора, блокатор альфаадренорецептора, анаболической стероид, успокаивающее средство, антипсихотическое средство, антидепрессант, бета-2 агонист, антихолинэргическое бронхолитическое средство, теофиллин, аминофиллин,
недокромил натрия, кромогликат натрия, антагонист рецептора лейкотриена, кортикостероид, отхаркивающее средство, муколитическое средство, антигистамин, псевдоэфедрин или ингибитор нейраминидазы, бетаган, бетимол, тимоптик, бетоптик, окупресс, оптипранолол, ксалатан, альфаган, азопт, трузопт,
косопт, пилокар, пилаган, пропин, оптикром, акулар, ливостин, аломид, эмадин, патанол, элрекс, дексацидин, макситрол, тобрадекс, блефамид, окуфен, волтарен, профенал, пред форте, эконпред плюс, эфлон,
фларекс, инфламазу форте, инфламазу майлд, лотемакс, вексол, политрим, иллотицин, цилоксан, окуфлокс, тобрекс или гарамицин или любое их сочетание.
5. Способ связывания соединения, представляющего собой селективный модулятор рецептора андрогена, с рецептором андрогена, включающий стадию взаимодействия рецептора андрогена с соединением по п.1 в количестве, эффективном для связывания указанного соединения с рецептором андрогена.
6. Способ контрацепции у субъекта мужского пола, включающий стадию введения указанному
субъекту соединения по п.1 в количестве, эффективном для контрацепции у указанного субъекта.
7. Способ гормональной терапии, включающий стадию взаимодействия рецептора андрогена субъекта с соединением по п.1 в количестве, эффективном для того, чтобы достичь изменения в андрогензависимом состоянии.
8. Способ лечения субъекта, страдающего раком предстательной железы, включающий стадию введения указанному субъекту соединения по п.1 в количестве, эффективном для лечения рака предстательной железы у указанного субъекта.
9. Способ замедления прогрессирования рака предстательной железы у субъекта, страдающего раком предстательной железы, включающий стадию введения указанному субъекту соединения по п.1 в
количестве, эффективном для замедления прогрессирования рака предстательной железы у указанного
субъекта.
10. Способ лечения нарушения, связанного с костной тканью, у субъекта, увеличения костной массы у субъекта или стимуляции формирования кости у субъекта, включающий стадию введения указанному субъекту соединения по п.1 в количестве, эффективном для лечения указанного связанного с костной тканью нарушения.
11. Способ по п.10, в котором указанный субъект страдает от остеопороза, остеопении, увеличения
костной резорбции, перелома кости, хрупкости кости, потери минеральной плотности костной ткани
(BMD) или любого их сочетания.
12. Способ по п.10, который увеличивает прочность кости указанного субъекта.
13. Способ по п.10, в котором указанное соединение стимулирует или увеличивает остеобластогенез.
14. Способ по п.10, в котором указанное соединение ингибирует пролиферацию остеокластов.
15. Способ лечения, уменьшения частоты возникновения, замедления прогрессирования, снижения
тяжести или ослабления симптомов, связанных с нарушением, вызывающим истощение мышц, у субъекта, включающий стадию введения указанному субъекту соединения по п.1 в количестве, эффективном
- 84 -
018258
для лечения указанного нарушения, вызывающего мышечное истощение указанного субъекта.
16. Способ по п.15, в котором указанное нарушение, вызывающее истощение мышц, связано с патологией, расстройством, заболеванием или состоянием.
17. Способ по п.16, в котором указанная патология, расстройство, заболевание или состояние представляет собой неврологическую, инфекционную, хроническую или генетическую патологию, расстройство, заболевание или состояние.
18. Способ по п.16, в котором указанная патология, расстройство, заболевание или состояние представляет собой мышечную дистрофию, мышечную атрофию, Х-связанную спинно-бульбарную мышечную атрофию (SBMA), кахексию, нарушение питания, проказу, диабет, заболевание почек, хроническое
обструктивное заболевание легких (COPD), рак, последнюю стадию почечной недостаточности, саркопению, эмфизему, остеомаляцию, ВИЧ-инфекцию, СПИД или кардиомиопатию.
19. Способ по п.15, в котором указанное нарушение, вызывающее истощение мышц, представляет
собой связанное с возрастом нарушение, вызывающее истощение мышц; ухудшение физического состояния из-за связанного с бездеятельностью нарушения, вызывающего истощение мышц; или нарушение, вызывающее истощение мышц, связанное с хронической болью в нижнем отделе спины; ожоги;
травму или поражение центральной нервной системы (CNS); травму или поражение периферической
нервной системы; травму или поражение спинного мозга; химическую травму или повреждение; или
алкоголизм.
20. Способ лечения, уменьшения тяжести, снижения частоты возникновения, отсрочки начала или
уменьшения развития патологического процесса диабета у человека, включающий стадию введения эффективного количества соединения по п.1 указанному субъекту.
21. Способ лечения, уменьшения тяжести, снижения частоты возникновения, отсрочки начала или
уменьшения развития патологического процесса непереносимости глюкозы у человека, включающий
стадию введения эффективного количества соединения по п.1 указанному субъекту.
22. Способ лечения, уменьшения тяжести, снижения частоты возникновения, отсрочки начала или
уменьшения развития патологического процесса гиперинсулинемии у человека, включающий стадию
введения эффективного количества соединения по п.1 указанному субъекту.
23. Способ лечения для уменьшения тяжести, снижения частоты возникновения, отсрочки начала
или уменьшения развития патологического процесса резистентности к инсулину у человека, включающий стадию введения эффективного количества соединения по п.1 указанному субъекту.
24. Способ лечения, уменьшения тяжести, снижения частоты возникновения, отсрочки начала или
уменьшения развития патологического процесса заболеваний, связанных с диабетом, включающий стадию введения эффективного количества соединения по п.1 указанному субъекту.
25. Способ лечения, уменьшения тяжести, снижения частоты возникновения, отсрочки начала или
уменьшения развития патологического процесса жирового метаморфоза печени у человека, включающий
стадию введения эффективного количества соединения по п.1 указанному субъекту.
26. Способ лечения, уменьшения тяжести, снижения частоты возникновения, отсрочки начала или
уменьшения развития патологического процесса сердечно-сосудистого заболевания у человека, включающий стадию введения эффективного количества соединения по п.1 указанному субъекту.
27. Способ лечения, уменьшения тяжести, снижения частоты возникновения, отсрочки начала или
уменьшения развития патологического процесса кахексии у субъекта, включающий стадию введения
эффективного количества соединения по п.1 указанному субъекту.
28. Способ лечения заболевания или состояния глаза субъекта, включающий стадию введения эффективного количества соединения по п.1 указанному субъекту.
29. Способ по п.28, в котором заболевание или состояние глаза включает синдром Шегрена или
ксерофтальмию.
30. Способ снижения жировой массы тела у субъекта, включающий стадию введения эффективного
количества соединения по п.1 указанному субъекту.
31. Способ увеличения безжировой массы тела у субъекта, включающий стадию введения эффективного количества соединения по п.1 указанному субъекту.
- 85 -
018258
Фиг. 1А
Фиг. 1B
- 86 -
018258
Фиг. 1С
Фиг. 1D
Фиг. 1E
Фиг. 1F
- 87 -
018258
Фиг. 1G
Фиг. 1H
Фиг. 1I
- 88 -
018258
Фиг. 1J
Фиг. 1K
Фиг. 1L
- 89 -
018258
Фиг. 2
Фиг. 3
Фиг. 4
Фиг. 5
- 90 -
018258
Фиг. 6
Фиг. 7
Фиг. 8
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
- 91 -