016853 B1 016853 B1 (11) 016853

Евразийское
патентное
ведомство
(19)
(11)
016853
(13)
B1
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45)
Дата публикации и выдачи патента
2012.08.30
(21)
Номер заявки
(51) Int. Cl. A61K 31/167 (2006.01)
A61P 15/16 (2006.01)
C07C 255/51 (2006.01)
200900345
(22)
Дата подачи заявки
2007.08.24
(54)
ЗАМЕЩЕННЫЕ АЦИЛАНИЛИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
B1
(72)
Изобретатель:
(74)
Представитель:
(57)
Это изобретение обеспечивает соединения SARM и их применение для лечения различных
заболеваний или состяний у субъекта, включающих, помимо прочего, заболевание и/или
нарушение, сопровождающееся истощением мышц, или заболевание и/или нарушение, связанное
с костной тканью.
Долтон Джеймс Т., Миллер Дуэйн Д.
(US)
Соболев А.Ю. (RU)
B1
016853
(56) WO-03074471
US-A1-2002017495
016853
60/839,665; PCT/US2006/033490;
11/510,844; 60/907,749
(32) 2006.08.24; 2006.08.28; 2006.08.28;
2007.04.16
(33) US
(43) 2009.08.28
(86) PCT/US2007/018686
(87) WO 2008/024456 2008.02.28
(71)(73) Заявитель и патентовладелец:
ЮНИВЕРСИТИ ОФ ТЕННЕССИ
РИСЕРЧ ФАУНДЕЙШН (US)
(31)
016853
Эта заявка претендует на все преимущества предварительной заявки на патент США серийный номер 60/839665, зарегистрированной 24 августа 2006 г., и предварительной заявки на патент США серийный номер 60/907749, зарегистрированной 16 апреля 2007 г., и претендует на приоритет заявки на патент
США серийный номер 11/510844, зарегистрированной 28 августа 2006 г., и международной заявки, согласно РСТ, PCT/US 06/33490, зарегистрированной 28 августа 2006 г., которые включены в настоящий
документ путем отсылки во всей своей полноте.
Область техники, к которой относится изобретение
Это изобретение обеспечивает замещенные ациланилидные соединения и их применение для лечения различных заболеваний или состояний у субъекта, включающие, в числе других, заболевание и/или
нарушение, связанное с мышечным истощением, или заболевание и/или нарушение, связанное с костной
тканью.
Сведения о предшествующем уровне техники
Рецептор андрогенов (AR) представляет собой лиганд-активируемый транскрипционный регуляторный белок, который опосредует индукцию сексуального поведения особей мужского пола и функционирует путем взаимодействия с эндогенными андрогенами. Андрогены широко известны как мужские половые гормоны. Андрогенные гормоны представляют собой стероиды, которые вырабатываются
в организме семенниками и корой надпочечника или могут быть синтезированы в лаборатории. Андрогенные стероиды играют важную роль во многих физиологических процессах, включая развитие и поддержание мужских половых признаков, таких как мышечная и костная масса, развитие предстательной
железы, сперматогенез и оволосение по мужскому типу (Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin. N. Am. 23:
857-75 (1994)). Эндогенные стероидные андрогены включают тестостерон и дигидротестостерон (DHT).
Тестостерон представляет собой основной стероид, секретируемый семенниками, и основной циркулирующий в кровотоке андроген, обнаруженный в плазме у мужчин. Тестостерон превращается в DHT с
помощью фермента 5α-редуктазы во многих периферических тканях. Таким образом, считают, что DHT
служит в качестве внутриклеточного медиатора для большинства функций андрогена (Zhou, et al., Molec.
Endocrinol. 9: 208-18 (1995)). Другие стероидные андрогены включают сложные эфиры тестостерона,
такие как ципионат, пропионат, фенилпропионат, циклопентилпропионат, изокапроат, энантат и деканоат и другие синтетические андрогены, такие как 7-метилнортестостерон (MENT) и его сложный эфир с
уксусной кислотой (Sundaram et al., "7 Alpha-Methyl-Nortestosterone (MENT): The Optimal Androgen For
Male Contraception, "Ann. Med., 25: 199-205 (1993) ("Sundaram")). Поскольку AR вовлечен в половое развитие и половую функцию у мужчин, AR представляет собой наиболее вероятную мишень для осуществления мужской контрацепции или других форм гормональной заместительной терапии.
Всемирный рост популяции и осведомленность общества в вопросах планирования семьи стимулировали огромное количество исследований в области контрацепции. Контрацепция представляет собой
сложный предмет при любых обстоятельствах. Она обременена культурным и общественным неодобрением, религиозными импликациями и, чаще всего, значительным беспокойством о здоровье. Эта ситуация только осложняется, когда предмет фокусируется на мужской контрацепции. Несмотря на доступность подходящих механических противозачаточных средств, исторически так сложилось, что общество
считает, что за решение о применении контрацептивных средств и его последствиях ответственна женщина. Хотя обеспокоенность в отношении заболеваний, передающихся половым путем, приводит к тому,
что мужчины становятся более осведомленными о необходимости вырабатывать безопасные и ответственные привычки в половой жизни, женщины, по-прежнему, часто несут основное бремя в вопросах выбора контрацепции. Женщины располагают целым рядом возможностей, от временных механических
противозачаточных средств, таких как тампоны и мембраны, до временных химических противозачаточных средств, таких как спермациды. Женщины также имеют в своем распоряжении больше постоянных
возможностей, таких как физические противозачаточные средства, включая внутриматочные устройства
(IUD) и шеечный колпачок, а также больше постоянных химических средств, таких как пероральные
противозачаточные средства и подкожные имплантаты. Однако на сегодняшний день возможности, доступные для мужчин, включают только применение презервативов и вазэктомию. Многим мужчинам,
однако, не нравится применять презервативы из-за снижения сексуальной чувствительности, нарушения
в сексуальной спонтанности и значительной вероятности беременности, возникающей в результате разрыва или неправильного употребления. Вазэктомия также не пользуются популярностью. Если бы мужчинам были доступны более удобные способы предохранения, в частности долговременные способы,
которые не требуют подготовки непосредственно перед половым актом, такие способы смогли значительно увеличить вероятность того, что мужчины будут проявлять больше ответственности в отношении
контрацепции.
Было показано, что в этом отношении введение мужских половых стероидов (например, тестостерона и его производных) представляет собой особенно многообещающий подход благодаря объединенным гонадотропин-подавляющим и андроген-замещающим свойствам этих соединений (Steinberger et al.,
Effect of Chronic Administration of Testosterone Enanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone, Follicle Stimulating Hormone, and Luteinizing Hormone Levels: A Preliminary Evaluation of a Possible Male Contraceptive, Fertility and Sterility 28: 1320- 28 (1977)). Продолжительное введение тестостерона в высоких
-1-
016853
дозах полностью прекращает образование спермы (азооспермия) или снижает его до очень низкого уровня (олигоспермия). Степень сперматогенной супрессии, необходимой для возникновения бесплодия,
точно не известна. Однако согласно недавно опубликованным данным Всемирной организации здравоохранения (World Health Organization) еженедельные внутримышечные инъекции тестостерона энантата
приводят к азооспермии или тяжелой олигоспермии (т.е. менее чем 3 млн сперматозоидов на 1 мл) и к
бесплодию у 98% мужчин, получавших лечение (World Health Organization Task Force on Methods And
Regulation of Male Fertility, ″Contraceptive Efficacy of Testosterone-Induced Azoospermia and Oligospermia
in Normal Men″ Fertility and Sterility 65:821-29 (1996)).
Было разработано множество сложных эфиров тестостерона, которые медленнее абсорбируются
после внутримышечной инъекции и, следовательно, приводят к более сильному андрогенному эффекту.
Среди этих сложных эфиров тестостерона энантат представляет собой наиболее широкоприменяемое
соединение. Несмотря на то, что тестостерона энантат представляет собой ценное соединение в смысле
возможностей для действия гормональных средств для мужской контрацепции, он обладает несколькими
недостатками, включая необходимость в еженедельных инъекциях и существование надфизиологических
пиковых уровней тестостерона сразу же после внутримышечной инъекции (Wu, "Effects of Testosterone
Enanthate in Normal Men: Experience From a Multicenter Contraceptive Efficacy Study", Fertility and Sterility
65: 626-36 (1996)).
Минеральная плотность костной ткани (BMD) снижается с возрастом как у мужчин, так и у женщин. Снижение уровня содержания минерального вещества в кости (ВМС) и BMD коррелирует со снижением прочности кости и создает у пациентов предрасположенность к переломам.
Остеопороз представляет собой системное заболевание скелета, характеризующееся низкой костной массой и разрушением костной ткани с последующим увеличением ломкости костей и предрасположенности к перелому. В США в этом состоянии находится более чем 25 млн человек, и оно приводит
более чем к 1,3 млн переломов каждый год, включая 500000 переломов позвоночника, 250000 переломов
бедра и 240000 переломов запястья ежегодно. Переломы бедра представляют собой наиболее серьезные
последствия остеопороза, при этом 5-20% пациентов умирают в течение одного года и свыше 50% переживших это заболевание становятся нетрудоспособными. Пожилые люди в максимальной степени подвержены риску остеопороза, и, следовательно, предполагается, что проблема вырастет в значительной
степени при старении населения. Прогнозируют, что доля переломов во всем мире вырастет в 3 раза в
ближайшие 60 лет, и по оценкам одного из исследований в 2050 г. во всем мире произойдет 4,5 млн переломов бедра.
Женщины в большей степени подвержены риску остеопороза, чем мужчины. Женщины переживают резкое ускорение потери костной массы в течение пяти лет после менопаузы. Другие факторы, увеличивающие риск, включают курение, злоупотребление алкоголем, сидячий образ жизни и низкое потребление кальция. Однако остеопороз также часто случается и у мужчин. Твердо установлено, что минеральная плотность костной ткани особей мужского пола снижается с возрастом. Пониженное содержание
костных минералов и сниженная костная плотность коррелирует со сниженной прочностью кости и создает предрасположенность к переломам. Молекулярные механизмы, лежащие в основе плейотропных
эффектов половых гормонов в нерепродуктивных тканях, только начинают понимать, но ясно, что физиологические концентрации андрогенов и эстрогенов играют важную роль в поддержании костного гомеостаза на протяжении жизненного цикла. Следовательно, если имеет место андрогенная или эстрогенная депривация, то, как результат, имеет место и увеличение в скорости перестройки кости, которое
сдвигает баланс между рассасыванием и формированием в пользу рассасывания, внося тем самым вклад
в общую потерю костной массы. У мужчин природное снижение половых гормонов по достижении зрелости (непосредственное падение андрогенов, а также сниженные уровни эстрогенов, возникающие в
результате периферической ароматизации андрогенов) коррелирует с хрупкостью костей. Этот эффект
также наблюдают у мужчин, подвергнутых кастрированию.
Мышечное истощение означает прогрессирующую потерю мышечной массы и/или прогрессирующее ослабление и деградацию мышц, включая скелетные или произвольно сокращающиеся мышцы, которые контролируют движение, сердечные мышцы, которые контролируют сердце (кардиомиопатии) и
гладкие мышцы. Хроническое мышечное истощение представляет собой хроническое состояние (т.е.
состояние, которое сохраняется на протяжении длительного периода времени), характеризующееся прогрессирующей потерей мышечной массы, ослаблением и деградацией мышц.
Потеря мышечной массы, которая происходит при мышечном истощении, может быть охарактеризована расщеплением или деградацией мышечных белков. Деградация белка происходит из-за необычно
высокой скорости деградации белка, необычно низкой скорости синтеза белка или сочетания обоих процессов. Деградация белка независимо от того, вызвана ли она высокой степенью деградации белка или
низкой степенью синтеза белка, приводит к снижению мышечной массы и к мышечному истощению.
Мышечное истощение связано с хроническими, неврологическими, генетическими или инфекционными патологиями, заболеваниями, расстройствами или состояниями. Эти патологии, заболевания, расстройства или состояния включают мышечные дистрофии, такие как мышечная дистрофия Дюшенна и
-2-
016853
миотоническая дистрофия; мышечные атрофии, такие как постполиомиелитная мышечная атрофия
(РРМА); кахексии, такие как сердечная кахексия, кахексия при СПИДе и раковая кахексия, недостаточное питание, проказу, диабет, заболевание почек, хроническое обструктивное заболевание легких
(COPD), рак, последнюю стадию почечной недостаточности, саркопению, эмфизему, остеомаляцию,
ВИЧ-инфекцию, СПИД и кардиомиопатию.
Дополнительно другие случаи и состояния могут быть связаны с мышечным истощением или могут
приводить к мышечному истощению. Они включают хроническую боль в нижнем отделе спины, пожилой возраст, повреждение центральной нервной системы (CNS), повреждение периферической нервной
системы, повреждение спинного мозга, химическое повреждение, поражение центральной нервной системы (CNS), поражение периферической нервной системы, поражение спинного мозга, химическое поражение, ожоги, ухудшение физического состояния из-за бездеятельности, возникающее в ситуации, когда конечность обездвижена, при длительной госпитализации, связанной с заболеванием или повреждением, и алкоголизм.
Интактный сигнальный путь рецептора андрогена (AR) представляет собой самый важный момент
для соответствующего развития скелетных мышц. К тому же, интактный AR-сигнальный путь увеличивает безжировую мышечную массу, мышечную силу и синтез мышечных белков.
Если не уменьшать мышечное истощение, то это может иметь страшные последствия для здоровья.
Например, изменения, происходящие при мышечном истощении, могут привести к ослабленному физическому состоянию, губительному для здоровья человека, приводящему к усилению восприимчивости к
инфекциям, ослаблению способности к физическому труду. Кроме того, мышечное истощение представляет собой сильный прогностический фактор заболеваемости и смертности у пациентов, страдающих
кахексией и СПИДом.
Срочно необходимы новые передовые подходы как в фундаментальной науке, так и на клиническом уровне, для создания соединений, которые полезны для а) мужской контрацепции; b) лечения разнообразных связанных с гормонами состояний, например состояний, связанных со снижением уровня
андрогена у стареющих мужчин (ADAM), таких как утомляемость, депрессия, пониженное либидо, половая дисфункция, эректильная дисфункция, гипогонадизм, остеопороз, облысение, анемия, ожирение,
саркопения, остеопения, остеопороз, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, изменения
в настроении и сознании и рак предстательной железы; с) лечения состояний, связанных с ADIF, такие
как сексуальная дисфункция, сниженное сексуальное влечение, гипогонадизм, саркопения, остеопения,
остеопороз, изменения в настроении и сознании, депрессия, анемия, облысение, ожирение, эндометриоз,
рак молочной железы, рак матки и рак яичников; d) лечения и/или предупреждения острых и/или хронических состояний мышечного истощения; е) снижения случаев, прекращения рака предстательной железы или для того, чтобы вызвать его ремиссию; f) пероральной андрогенной заместительной терапии
и/или других клинических терапевтических и/или диагностических областей.
Гипогонадизм и катаболические эффекты носят вклад в/затрагивают огромное разнообразие заболеваний и/или состояний, включая заболевание почек, повреждения центральной нервной системы, ожоги и хронические раны.
В Соединенных Штатах (США) имеет место рост случаев и широкое распространение почечной недостаточности. Число пациентов, зарегистрированных в программах заболевания почек в конечной стадии (ESRD), финансируемых Федеральной программой медицинской помощи престарелым (Medicare),
возросло от приблизительно 10000 получателей в 1973 г. до 86354 в 1983 г. и до 431284 к 31 декабря
2002 г. Только в 2002 г. в США в программе US ESRD было зарегистрировано 100359 пациентов. Хроническое заболевание почек (CKD) предшествует ESRD и происходит тогда, когда почки неспособны
удовлетворительно удалять продукты жизнедеятельности из организма. CKD представляет собой медленно прогрессирующее заболевание, которому могут сопутствовать такие вызванные заболеванием состояния, как диабет, гипертония и анемия.
CKD диагностируют с помощью системы стадий, которая показывает количество доступной функции почек (стадия 1 = нормальная функция почек), и пациенты часто не имеют симптомов на ранних
стадиях. Стадия 5 по CKD - это ESRD, которое представляет собой полную или почти полную почечную
недостаточность и которое часто происходит в случае, когда "функция почек находится на уровне менее
чем 10% от исходного состояния.
Сопутствующие симптомы, связанные с ESRD, включают гипогонадизм, непроизвольную потерю
веса, утомляемость и другое.
Ожоги приводят к снижению тестостерона, снижению уровня азота и снижению в минеральной
плотности костной ткани (BMD), это может продолжаться даже в течение одного года после повреждения и связано с ослабленным заживлением раны, возросшим риском заражения, разрушением безжировой массы тела, затрудненной реабилитацией и замедленной реинтеграцией людей, переживших ожоги, в
общество. Катаболические эффекты, инициированные в результате ожога, приводят к значительной непроизвольной потере веса, дополнительно усложняя проблему.
Повреждения спинного мозга (SCI) могут приводить к изменению в секреции или образовании нейротрансмиттеров центральной нервной системы, что, в свою очередь, может вызвать нарушение в систе-3-
016853
ме гипоталамус-гипофиз-надпочечники, приводящее к снижению уровня тестостерона и других гормонов. SCI или другое острое заболевание или травма обычно включает повышенный катаболизм в сочетании с пониженной анаболической активностью, приводящих к состоянию, которое предрасполагает к
потере безжировой ткани организма. До тех пор пока катаболический процесс не будет прерван, будет
продолжаться нарушенная утилизация азота. Эффекты потери безжировой массы тела включают развитие ран и ослабление механизмов заживления. Из-за плохого питания и истощения по белку в сочетании
с неподвижностью пациенты с повреждением спинного мозга подвержены высокому риску образования
пролежней.
Хронические раны могут возникать в результате любого числа состояний, включая диабет, проблемы с кровообращением, неподвижность и другие. Проблема усложняется тем, что, например, при диабете присутствует нейропатия, которая увеличивает риск изъязвления стоп.
Несмотря на то что существует много способов лечения и терапии для этих состояний, ни один из
них не идеален. Поскольку было показано, что сигнальный путь рецептора андрогена (AR) увеличивает
безжировую мышечную массу, мышечную силу и синтез мышечных белков, и поскольку эти состояния
сопровождаются гипогонадизмом, то молекулы, нацеленные на сигнальный путь AR, могут быть применены при лечении этих заболеваний и/или состояний.
Сущность изобретения
В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение, структура которого
представлена формулой (I)
или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат, полиморф, кристалл,
N-оксид, гидрат или любые их сочетания.
В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает композицию, включающую соединение, имеющее формулу (I), и/или его производное, изомер, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический продукт, кристалл, гидрат, N-оксид или любые их сочетания.
В одном из воплощений соединение представляет собой селективный модулятор рецептора андрогена (SARM). В одном из воплощений SARM представляет собой частичный агонист. В одном из воплощений SARM представляет собой тканеспецифичный агонист или в некоторых воплощениях тканеспецифичный антагонист.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ связывания соединения, представляющего собой селективный модулятор рецептора андрогена, с рецептором андрогена, включающий
стадию взаимодействия рецептора андрогена с селективным модулятором рецептора андрогена, соединением, имеющим формулу (I), или его изомером, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим продуктом, полиморфом, кристаллом, гидратом, N-оксидом или любыми их сочетаниями, или с
композицией, включающей то же самое, в количестве, эффективном для связывания соединения, представляющего собой селективный модулятор рецептора андрогена, с рецептором андрогена.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ подавления сперматогенеза у субъекта, включающий взаимодействие рецептора андрогена субъекта с селективным модулятором рецептора
андрогена, соединением, имеющим формулу (I), или с его изомером, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим препаратом, кристаллом, гидратом, N-оксидом или любыми их сочетаниями,
или с композицией, включающей то же самое, в количестве, эффективном для подавления образования
сперматозоидов.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ контрацепции у субъекта мужского
пола, включающий стадию введения субъекту селективного модулятора рецептора андрогена, соединения, имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического
продукта, кристалла, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний, или композиции, включающей то же
самое, в количестве, эффективном для подавления образования сперматозоидов у субъекта, таким путем
оказывая влияние на контрацепцию у субъекта.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ гормональной терапии, включающий
стадию взаимодействия рецептора андрогена субъекта с селективным модулятором рецептора андрогена,
соединением, имеющим формулу (I), или его изомером, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим препаратом, кристаллом, гидратом, N-оксидом или любыми их сочетаниями, или с композицией, включающей то же самое, в количестве, эффективном для того, чтобы произвести изменения в андрогензависимом состоянии.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, страдающего раком предстательной железы, включающий стадию введения указанному субъекту селективного модулятора рецептора андрогена, соединения, имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически при-4-
016853
емлемой соли, фармацевтического продукта, кристалла, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний, или
композиции, включающей то же самое, в количестве, эффективном для лечения рака предстательной
железы у субъекта.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ замедления прогрессирования рака
предстательной железы у субъекта, страдающего раком предстательной железы, включающий стадию
введения указанному субъекту селективного модулятора рецептора андрогена, соединения, имеющего
формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, кристалла, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний, или композиции, включающей то же самое, в количестве, эффективном для замедления прогрессирования рака предстательной железы у субъекта.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения нарушения, связанного с
костями, у субъекта, или увеличения костной массы у субъекта, стимуляции формирования костей у
субъекта, при котором вводят эффективное количество соединения, имеющего формулу (I), или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат, кристалл, гидрат, N-оксид или
любые их сочетания, или композицию, включающую то же самое, в количестве, эффективном для лечения указанного связанного с костями нарушения.
В соответствии с этим аспектом и в одном из воплощений субъект страдает от остеопороза, остеопении, увеличенной резорбции костей, перелома костей, хрупкости костей, утраты минеральной плотности костей (BMD) или от любых их комбинаций. В одном из воплощений способ увеличивает прочность
кости у указанного субъекта. В одном из воплощений соединение стимулирует или усиливает остеобластогенез или в другом воплощении соединение ингибирует пролиферацию остоекластов.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения, который уменьшает число
случаев, замедляет прогрессирование, снижает тяжесть или ослабляет симптомы, связанные с нарушением, сопровождающимся мышечным истощением, у субъекта, включающий стадию введения указанному
субъекту селективного модулятора рецептора андрогена, соединения, имеющего формулу (I), или его
изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, кристалла, гидрата, N-оксида
или любых их сочетаний, или композиции, включающей то же самое, в количестве, эффективном для
лечения нарушения, сопровождающегося мышечным истощением, у указанного субъекта.
В соответствии с этим аспектом и в одном из воплощений мышечное истощение связано с патологией, нарушением, заболеванием или состоянием. В одном из воплощений - это неврологические, инфекционные, хронические или генетические патологии, нарушения, заболевания или состояния. В одном
из воплощений патология, нарушение, заболевание или состояние представляет собой мышечную дистрофию, мышечную атрофию, Х-связанную спинно-бульбарную мышечную атрофию (SBMA), кахексию, недостаточное питание, проказу, диабет, заболевание почек, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), рак, последнюю стадию почечной недостаточности, саркопению, эмфизему, остеомаляцию, ВИЧ-инфекцию, СПИД или кардиомиопатию.
В одном из воплощений мышечная атрофия представляет собой связанную со старением мышечную атрофию; ухудшение физического состояния из-за мышечной атрофии, связанной с бездеятельностью; или мышечную атрофию, связанную с хронической болью в нижнем отделе спины; ожоги; повреждение или поражение центральной нервной системы (CNS); повреждение или поражение периферической нервной системы; повреждение или поражение спинного мозга; химическое повреждение или поражение или алкоголизм.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения для уменьшения тяжести
диабета, снижения числа случаев возникновения диабета, отсрочки начала или уменьшения развития
патологического процесса при диабете у людей, включающий введение эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического
продукта, кристалла, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний указанному субъекту.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения для уменьшения тяжести,
снижения числа случаев, отсрочки начала или уменьшения развития патологического процесса толерантности к глюкозе у людей, включающий стадию введения эффективного количества соединения,
имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, кристалла, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний указанному субъекту.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения для уменьшения тяжести,
снижения числа случаев, отсрочки начала или уменьшения развития патологического процесса при гиперинсуленемии у людей, включающий стадию введения эффективного количества соединения, имеющего
формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, кристалла, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний указанному субъекту.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения для уменьшения тяжести,
снижения числа случаев, отсрочки начала или уменьшения развития патологического процесса резистентности к инсулину у людей, включающий стадию введения эффективного количества соединения,
имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, кристалла, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний указанному субъекту.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения для уменьшения тяжести,
-5-
016853
снижения числа случаев, отсрочки начала или уменьшения развития патологического процесса при заболеваниях, связанных с диабетом, включающий стадию введения эффективного количества соединения,
имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, кристалла, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний указанному субъекту.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения для уменьшения тяжести,
снижения числа случаев, отсрочки начала или уменьшения развития патологического процесса при жировом метаморфозе печени у людей, включающий стадию введения эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического
продукта, кристалла, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний указанному субъекту. В одном из воплощений соединение, имеющее формулу I, представлено структурой по формуле S-(I), или в одном из
воплощений соединение, имеющее формулу I, представлено структурой по формуле R-(I).
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения для уменьшения тяжести,
снижения числа случаев, отсрочки начала или замедления развития патологического процесса при сердечно-сосудистом заболевании у людей, включающий стадию введения эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического
продукта, кристалла, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний указанному субъекту.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения для уменьшения тяжести,
снижения числа случаев, отсрочки начала или замедления развития патологического процесса при кахексии у субъекта, включающий стадию введения эффективного количества соединения этого изобретения
или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, кристалла, N-оксида,
гидрата или любых их сочетаний указанному субъекту.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения заболевания или состояния
глаза субъекта, включающий стадию введения эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, кристалла, Nоксида, гидрата или любых их сочетаний указанному субъекту. В одном из воплощений заболевание или
состояние глаза включает синдром Шегрена или ксерофтальмию.
В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает способ снижения массы жира у субъекта, включающий стадию введения эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), или
его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, кристалла, N-оксида,
гидрата или любых их сочетаний указанному субъекту.
В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает способ увеличения безжировой массы у субъекта, включающий стадию введения эффективного количества соединения, имеющего формулу
(I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, кристалла, Nоксида, гидрата или любых их сочетаний указанному субъекту.
В другом воплощении это изобретение обеспечивает способ подавления сперматогенеза; контрацепции у лиц мужского пола; гормональную терапию; лечение рака предстательной железы; замедление
прогрессирования рака предстательной железы; лечение нарушения, связанного с костями, у субъекта,
или увеличение костной массы у субъекта и/или стимуляцию формирования кости у субъекта; лечение,
которое уменьшает число случаев, замедляет прогрессирование, снижает тяжесть или ослабляет симптомы, связанные с мышечной атрофией; лечение, которое уменьшает тяжесть, снижает число случаев, приводит к отсрочке начала или уменьшает развитие патологического процесса при диабете; лечение, которое уменьшает тяжесть, снижает число случаев, приводит к отсрочке начала или уменьшает развитие
патологического процесса при толерантности к глюкозе; лечение, которое уменьшает тяжесть, снижает
число случаев, приводит к отсрочке начала или уменьшает развитие патологического процесса при гиперинсуленемии; лечение, которое уменьшает тяжесть, снижает число случаев, приводит к отсрочке начала
или уменьшает развитие патологического процесса при резистентности к инсулину; лечение, которое
уменьшает тяжесть, снижает число случаев заболевания, приводит к отсрочке начала или уменьшает развитие патологического процесса при заболеваниях, связанных с диабетом; лечение, которое уменьшает
тяжесть, снижает число случаев, приводит к отсрочке начала или уменьшает развитие патологического
процесса при жировом метаморфозе печени; лечение, которое уменьшает тяжесть, снижает число случаев, приводит к отсрочке начала или уменьшает развитие патологического процесса при сердечнососудистом заболевании; лечение, которое уменьшает тяжесть, снижает число случаев, приводит к отсрочке начала или уменьшает развитие патологического процесса при кахексии; лечение заболевания
или состояния глаза; снижение жировой массы; или увеличение безжировой массы у субъекта, включающий стадию введения эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, кристалла, N-оксида, гидрата или
любых их сочетаний субъекту, как описано в этом документе.
Краткое описание чертежей
Настоящее изобретение станет более понято и оценено по достоинству более полно после следующего подробного описания, взятого в сочетании прилагаемыми чертежами, в которых
фиг. 1 - схемы синтеза для получения соединения, имеющего формулу I; фиг. 1А представляет собой схему синтеза для получения (S)-энантиомера соединения, имеющего формулу I (S-I); фиг. 1В пред-6-
016853
ставляет собой схему синтеза для получения (R)-энантиомера соединения, имеющего формулу I (R-I);
фиг. 1С представляет собой схему синтеза для получения (S)-энантиомера соединения, имеющего формулу I (S-I), включающую оксирановый интермедиат; фиг. 1D представляет собой схему синтеза для получения (R)-энантиомера соединения, имеющего формулу I (R-I), включающую оксирановый интермедиат; фиг. 1E представляет собой схему синтеза для получения (S)-энантиомера соединения, имеющего
формулу I (S-I), включающую присоединение В-кольца перед присоединением А-кольца; фиг. 1F представляет собой схему синтеза для получения (R)-энантиомера соединения, имеющего формулу I (R-I),
включающую присоединение В-кольца перед присоединением А-кольца; фиг. 1G представляет собой
схему синтеза для получения (S)-энантиомера соединения, имеющего формулу I (S-I), с помощью интермедиата 2-трибромметил-[1,3]диоксолан-4-она и применяя присоединение В-кольца перед присоединением А-кольца; фиг. 1H представляет собой схему синтеза для получения (R)-энантиомера соединения,
имеющего формулу I (R-I), с помощью интермедиата 2-трибромметил-[1,3]диоксолан-4-она и применяя
присоединение В-кольца перед присоединением А-кольца; фиг. 1I представляет собой схему синтеза для
получения рацемической смеси соединения, имеющего формулу I, с применением оксазолидиндионового интермедиата и присоединением В-кольца перед А-кольцом; фиг. 1J представляет собой схему синтеза для получения рацемической смеси соединения, имеющего формулу I, с применением оксиранового
интермедиата и присоединением А-кольца перед В-кольцом; фиг. 1K представляет собой схему синтеза
для крупномасштабного получения (S)-энантиомера соединения, имеющего формулу I (S-I); фиг. 1L
представляет собой схему синтеза для крупномасштабного получения (S)-энантиомера соединения,
имеющего формулу I (S-I), с применением оксиранового интермедиата;
фиг. 2 - фармакология соединения S-I в интактных крысах. Звездочками показана статистически
значимая разница между массой органа в указанной группе и массой органа, которую наблюдали в интактных животных, получавших ратворитель (Р <0,05);
фиг. 3 - масса органов кастрированных, обработанных соединением S-I крыс, представленная как
процент от интактного контроля. *Р - величина <0,05 против интактных контролей;
фиг. 4 - концентрационная зависимость влияния соединения S-I на сохранение массы органа и семенных пузырьков (закрытые квадраты) получена с помощью нелинейной регрессии с применением
сигмоидной модели Emax model в программе WinNonlin®.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
В последующем подробном описании с целью обеспечить полное понимание изобретения будет изложен ряд особых деталей. Однако специалистам в этой области техники следует понимать, что на практике настоящее изобретение может быть применено без этих особых деталей. В других случаях, хорошо
известные способы, методики и компоненты не будут подробно описаны, для того чтобы не затруднять
понимание настоящего изобретения.
Это изобретение обеспечивает в одном из воплощений замещенный ациланилид, который характеризуется структурой, имеющей формулу I. В одном из воплощений соединение представляет собой
SARM. В одном из воплощений соединение полезно при лечении разнообразных состояний или заболеваний, включая, в числе прочего, пероральную тестостероновую заместительную терапию, мужскую
контрацепцию, поддержание полового влечения у женщин, остеопороз, лечение рака предстательной
железы и/или диагностической визуализации рака предстательной железы. В некоторых воплощениях
соединения этого изобретения представляют собой нестероидные лиганды для AR и проявляют андрогенную и/или анаболическую активность. В некоторых воплощениях соединения представляют собой
частичные агонисты или частичные антагонисты, обладающие тканеспецифичностью. В некоторых воплощениях соединения представляют собой полные агонисты или полные антагонисты, обладающие
тканеспецифичностью, которые в некоторых воплощениях применяют для тканеселективных андрогенных и/или анаболических эффектов. Эти средства могут быть активными по отдельности или в сочетании с прогестинами или эстрогенами или другими средствами, как описано в этом документе. В других
воплощениях средства представляют собой агонисты, антагонисты, частичные агонисты или частичные
антагонисты.
В некоторых воплощениях это изобретение обеспечивает соединения, которые полезны при андрогенной заместительной терапии (ART), полезной для а) улучшения композиции тела; b) увеличения минеральной плотности костной ткани (BMD); с) увеличения костной массы; d) увеличения прочности кости; е) улучшения функции костей; f) снижения риска переломов; g) увеличения мышечной силы; h) увеличения функции мышц; i) улучшения выносливости к физической нагрузке; j) усиления либидо; k)
улучшения сексуального поведения; l) улучшения настроения и/или m) улучшения когнитивной функции.
В некоторых воплощениях это изобретение обеспечивает способы синтеза для получения SARM
соединения этого изобретения. В некоторых воплощениях изобретение обеспечивает композиции, включающие соединения селективного андрогенного модулятора или их применение для связывания AR, модулирования сперматогенеза, формирования и/или резорбции костей, лечения мышечной атрофии или
заболеваний, связанных с мышечной атрофией, лечения рака предстательной железы, и/или обеспечивая
гормональную терапию для андрогензависимых состояний.
-7-
016853
В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение SARM, структура которого представлена формулой (I)
или его изомер, производное, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический продукт, полиморф, кристалл, примесь, N-оксид, гидрат или любые их сочетания.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает аналог соединения, имеющего формулу (I).
В другом воплощении это изобретение обеспечивает производное соединения, имеющего формулу (I). В
другом воплощении это изобретение обеспечивает метаболит соединения, имеющего формулу (I). В другом воплощении это изобретение обеспечивает фармацевтически приемлемую соль соединения, имеющего формулу (I). В другом воплощении это изобретение обеспечивает фармацевтический продукт соединения, имеющего формулу (I). В другом воплощении это изобретение обеспечивает гидрат соединения, имеющего формулу (I). В другом воплощении это изобретение обеспечивает N-оксид соединения,
имеющего формулу (I). В другом воплощении это изобретение обеспечивает полиморф соединения,
имеющего формулу (I). В другом воплощении это изобретение обеспечивает кристалл соединения, имеющего формулу (I). В другом воплощении это изобретение обеспечивает примесь соединения, имеющего
формулу (I). В другом воплощении это изобретение обеспечивает комбинацию любого из следующих: аналога, производного, метаболита, изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, кристалла, примеси, гидрата, N-оксида соединения, имеющего формулу (I).
В некоторых воплощениях, термин "изомер" включает, но не ограничивается, оптическими изомерами и аналогами, структурными изомерами и аналогами, конформационными изомерами и аналогами и
им подобными. В одном из воплощений термин "изомер" охватывает оптические изомеры описанных
соединений. Специалистами в этой области техники будет по достоинству оценено то, что соединения
настоящего изобретения содержат по меньшей мере один хиральный центр. Следовательно, соединения,
примененные в способах настоящего изобретения, могут существовать и могут быть выделены в оптически активной или рацемической форме. Некоторые соединения также могут обладать полиморфизмом.
Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает любую рацемическую, оптически активную,
полиморфную или стереоизомерную форму или их смеси, эта форма обладает свойствами, полезными
при лечении имеющих отношение к андрогенам состояний, описанных в этом документе. В одном из
воплощений соединения представляют собой чистые (S)-изомеры. В другом воплощении соединения
представляют собой чистые (S)-изомеры. В другом воплощении SARM представляют собой смесь (R)- и
(S)-изомеров. В другом воплощении SARM представляют собой рацемическую смесь, включающую равное количество (R)- и (S)-изомеров. В этой области техники хорошо известно, как получить оптически
активную форму (например, путем разделения рацемической формы с помощью методов перекристаллизации, с помощью синтеза из оптически активных исходных материалов, с помощью хирального синтеза
или с помощью хроматографического разделения с применением хиральной стационарной фазы).
В одном из воплощений соединения этого изобретения представляют собой соединения SARM. В
одном из воплощений соединения этого изобретения связывают ядерный рецептор гормона, такой как,
например, рецептор эстрогена, рецептор прогестерона или глюкокортикоидный рецептор.
В одном из воплощений это изобретение охватывает применение различных оптических изомеров
соединения SARM. Специалистами в этой области техники будет по достоинству оценено то, что соединения настоящего изобретения содержат по меньшей мере один хиральный центр. Следовательно, соединения, примененные в способах настоящего изобретения, могут существовать и могут быть выделены
в оптически активной или рацемической форме. Некоторые соединения также могут обладать полиморфизмом. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает любую рацемическую, оптически
активную, полиморфную или стереоизомерную форму или их смеси, эта форма обладает свойствами,
полезными при лечении имеющих отношение к андрогенам состояний, описанных в этом документе. В
одном из воплощений соединения представляют собой чистые (R)-изомеры. В другом воплощении соединения представляют собой чистые (S)-изомеры. В другом воплощении соединения представляют собой смесь (R)- и (S)-изомеров. В другом воплощении соединения представляют собой рацемическую
смесь, включающую равное количество (R)- и (S)-изомеров. В этой области техники хорошо известно,
как получить оптически активные формы (например, путем разделения рацемической формы с помощью
методов перекристаллизации, с помощью синтеза из оптически активных исходных материалов, с помощью хирального синтеза или с помощью хроматографического разделения с применением хиральной
стационарной фазы).
Изобретение включает "фармацевтически приемлемые соли" соединения этого изобретения, которые могут быть получены в реакции соединения этого изобретения с кислотой или основанием.
-8-
016853
Подходящие фармацевтически приемлемые соли аминов, имеющих формулу I, могут быть получены из неорганической кислоты или из органической кислоты. В одном из воплощений примеры неорганических солей аминов представляют собой бисульфаты, бораты, бромиды, хлориды, полусульфаты,
гидроброматы, гидрохлораты, 2-гидроксиэтилсульфонаты (гидроксиэтансульфонаты), иодаты, иодиды,
изотионаты, нитрат, персульфаты, фосфаты, сульфаты, сульфаматы, сульфанилаты, сульфоновые кислоты (алкилсульфонаты, арилсульфонаты, галогензамещенные алкилсульфонаты, галогензамещенные
арилсульфонаты), сульфонаты и тиоцианаты.
В одном из воплощений примеры органических солей аминов включают алифатические, циклоалифатические, ароматические, аралифатические, гетероциклические, карбоновые и сульфоновые органические кислоты, примеры которых представляют собой ацетаты, аргинины, аспартаты, аскорбаты, адипаты,
антранилат, алифатические карбоксилаты, замещенные алифатические карбоксилаты, альгинаты, бензолсульфонаты, бензоаты, бисульфаты, бутираты, бикарбонаты, битартраты, карбоксилат, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклогексилсульфаматы, циклопентанпропионаты, эдетаты кальция, камсилаты, карбонаты, клавуланаты, циннаматы, дикарбоксилаты, диглюконаты, додецилсульфонаты, дигидрохлориды, деканоаты, энантаты, этансульфонаты, эдетаты, эдисилаты, эстолаты, эсилаты, фумараты,
формиаты, фториды, галактуронат, глюконаты, глутаматы, гликолаты, глюкораты, глюкогептаноаты,
глицерофосфаты, глюцептаты, гликоллиларсанилаты, глутараты, глутамат, гептаноаты, гексаноаты, гидроксималеаты, гидроксикарбоновые кислоты, гексилрезорцинаты, гидроксибензоаты, гидроксинафтоаты,
соли плавиковой кислоты, лактаты, лактобионаты, лаураты, малаты, малеаты, метиленбис(бетаоксинафтоаты), малонаты, манделаты, месилаты, метансульфонаты, метилбромиды, метилнитраты, метилсульфонаты, монокалиевые малеаты, мукаты, монокарбоксилаты, митраты, нафталенсульфонаты, 2нафталинсульфонаты, никотинаты, напсилаты, N-метилглюкамины, оксалаты, октаноаты, олеаты, памоаты, фенилацетаты, пикраты, фенилбензоаты, пивалаты, пропионаты, фталаты, фенилацетат, пектинаты,
фенилпропионаты, пальмитаты, пантотенаты, полигалактураты, пируваты, квинаты, салицилаты, сукцинаты, стеараты, сульфанилаты, субацетаты, тартраты, теофиллинацетаты, п-толуолсульфонаты (тозилаты), трифторацетаты, терефталаты, таннаты, теоклаты, тригалогенацетаты, триэтиодид, трикарбоксилаты, ундеканоаты или валераты.
В одном из воплощений примеры неорганических солей карбоновых кислот или фенолов включают
соли аммония, щелочных металлов, включая литий, натрий, калий, цезий; щелочно-земельных металлов,
включая кальций, магний, алюминий; цинк, барий, хлорины или четвертичные аммонии.
В другом воплощении примеры органических солей карбоновых кислот или фенолов включают аргинин, органические амины, включая алифатические органические амины, алициклические органические
амины, ароматические органические амины, бензатины, т-бутиламины, бенетамины (Nбензилфенэтиламин), дициклогексиламины, диметиламины, диэтаноламины, этаноламины, этилендиамины, гидрабамины, имидазолы, лизины, метиламины, мегламины, N-метил-D-глюкамины, N,N'дибензилэтилендиамины, никотинамиды, органические амины, орнитины, пиридины, пиколины, пиперазины, прокаин, трис(гидроксиметил)метиламины, триэтиламины, триэтаноламины, триметиламины, трометамины или мочевины.
В одном из воплощений соли могут быть получены традиционными способами, таким как реакция
со свободным основанием или свободной кислотой с образованием продукта с одним или несколькими
эквивалентами соответствующей кислоты или основания в растворителе или среде, в которых соль нерастворима или в растворителе, таком как вода, который удаляют при пониженном давлении или с помощью сублимационной сушки или путем замены ионов существующей соли на другой ион с помощью
подходящий ионообменной смолы.
В одном из воплощений изобретение также включает N-оксиды аминозаместителей соединения,
описанных в этом документе. К тому же могут быть получены сложные эфиры фенольных соединений с
алифатическими и ароматическими карбоновыми кислотами, например сложные эфиры уксусной кислоты и бензойной кислоты.
Термин ″алкильная″ группа означает в одном из воплощений насыщенный алифатический углеводород, включая алкильные группы с неразветвленной цепью, разветвленной цепью и циклические алкильные группы. В одном из воплощений алкильная группа имеет 1-12 углеродов. В другом воплощении
алкильная группа имеет 1-7 углеродов. В другом воплощении алкильная группа имеет 1-6 углеродов. В
другом воплощении алкильная группа имеет 1-4 углерода. Алкильная группа может быть незамещенная
или замещенная одной или несколькими группами, которые выбирают из галогена, гидрокси-, алкокси-,
карбонильной, амидо-, алкиламидо-, диалкиламидо-, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, карбоксильной, тио- и тиоалкильной группы. В одном из воплощений алкильная группа представляет собой
СН3.
Термин ″алкенильная″ группа означает в другом воплощении ненасыщенный углеводород, включая
группы с неразветвленной цепью, группы с разветвленной цепью и циклические группы, имеющие одну
или несколько двойных связей. Алкенильная группа может иметь одну двойную связь, две двойные связи, три двойные связи и т.д. Примеры алкенильных групп представляют собой этенил, пропенил, буте-9-
016853
нил, циклогексенил и т.д. В одном из воплощений алкиленовая группа имеет 1-12 углеродов. В другом
воплощении алкиленовая группа имеет 1-7 углеродов. В другом воплощении алкиленовая группа имеет
1-6 углеродов. В другом воплощении алкиленовая группа имеет 1-4 углерода. Алкенильная группа может
быть незамещенной или замещенной одной или несколькими группами, которые выбирают из галогена,
гидрокси-, алкокси-, карбонильной, амидо-, алкиламидо-, диалкиламидо-, нитро-, амино-, алкиламино-,
диалкиламино-, карбоксильной, тио- и тиоалкильной группы.
Термин ″галогеналкильная″ группа означает алкильную группу, такую как была определена выше,
которая замещена одним или несколькими атомами галогенов, в одном воплощении F, в другом воплощении Cl, в другом воплощении Br, в другом воплощении I.
Термин ″арильная″ группа означает ароматическую группу, имеющую по меньшей мере одну карбоциклическую ароматическую группа или гетероциклическую ароматическую группу, которая может
быть незамещенной или замещенной одной или несколькими группами, которые выбирают из галогена,
галогеналкила, гидрокси, алкокси-, карбонильной, амидо-, алкиламидо-, диалкиламидо-, нитро-, амино-,
алкиламино-, диалкиламино-, карбокси- или тио- или тиоалкильной группы. Неограничивающие примеры арильных колец представляют собой фенил, нафтил, пиранил, пирролил, пиразинил, пиримидинил,
пиразолил, пиридинил, фуранил, тиофенил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил и им подобные. В одном
из воплощений арильная группа представляет собой 4-8-членное кольцо. В другом воплощении арильная
группа представляет собой 4-12-членное кольцо(кольца). В другом воплощении арильная группа представляет собой 6-членное кольцо. В другом воплощении арильная группа представляет собой 5-членное кольцо.
В другом воплощении арильная группа представляет собой 2-4 систему конденсированных колец.
Термин ″гидроксильная″ группа означает ОН-группу. Специалисту в этой области техники понятно,
что если Т представляет собой OR, то R не представляет собой ОН.
В одном из воплощений термин ″галоген″ означает в одном воплощении F, в другом воплощении
Cl, в другом воплощении Br, в другом воплощении I.
Термин ″арилалкильная″ группа означает в другом воплощении связанную с арилом алкильную
группу, в которой алкил и арил такие же, как были определены выше. Пример арилалкильной группы
представляет собой бензильную группу.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает соединение, имеющее формулу I, и/или аналог, производное, изомер, метаболит, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат,
гидрат, N-оксид, предшественник лекарственного средства, полиморф, примесь или кристалл или их
комбинации. В одном из воплощений это изобретение обеспечивает аналог соединения. В еще одном
воплощении это изобретение обеспечивает производное соединения. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает изомер соединения. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает метаболит соединения. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает фармацевтически приемлемую соль соединения. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает фармацевтический
продукт соединения. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает гидрат соединения. В еще
одном воплощении это изобретение обеспечивает N-оксид соединения. В еще одном воплощении это
изобретение обеспечивает предшественник лекарственного средства соединения. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает полиморф соединения. В еще одном воплощении это изобретение
обеспечивает кристалл соединения. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает примесь
соединения. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает композицию, включающую соединение, такое как описано в этом документе, или в еще одном воплощении комбинацию аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида, предшественника лекарственного средства, полиморфа, примеси или кристалла соединения
настоящего изобретения.
Изобретение также включает N-оксиды аминозаместителей соединений, описанных в этом документе.
Это изобретение обеспечивает производные соединения. В одном из воплощений ″производные″
включают, но не ограничиваются, производные простых эфиров, производные кислот, производные амидов, производные сложных эфиров и им подобные. В еще одном воплощении это изобретение дополнительно включает гидраты соединения.
В одном из воплощений ″гидрат″ включает, но не ограничивается, полугидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат и им подобные.
Это изобретение обеспечивает в других воплощениях метаболиты соединения. В одном из воплощений термин ″метаболит″ означает любое соединение, которое получается из другого соединения в метаболизме или с помощью метаболического процесса.
Это изобретение обеспечивает в других воплощениях фармацевтические продукты соединения.
Термин ″фармацевтический продукт″ означает в других воплощениях композиции, подходящие для
фармацевтического применения (фармацевтические композиции), например, такие, как описаны в этом
документе.
В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способ получения селективного андроген- 10 -
016853
ного модулятора, соединения, структура которого представлена формулой I, как показано на фиг. 1 и в
примере 1
В еще одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ получения (S)-энантиомера
соединения SARM, структура которого представлена формулой I
причем указанный способ включает стадии:
а) присоединения амина, имеющего формулу 17
к карбоновой кислоте, имеющей формулу R-18
в присутствии агента сочетания для получения амида, имеющего формулу R-19
R-19
b) реакцию амида, имеющего формулу R-19, с соединением, имеющим формулу 20
для получения соединения, имеющего формулу S-I.
В одном из воплощений соединение R-18 стадии (а) реагирует с агентом сочетания до добавления
соединения, имеющего формулу 17.
Фиг. 1А и пример 1 обеспечивают одно из воплощений способа получения соединения, имеющего
формулу S-I.
В еще одном воплощении условия стадии (b) способа, изложенного выше в этом документе, могут
включать карбонат калия, карбонат натрия, или карбонат цезия, или иное основание, подходящее для
этой реакции, применяя 2-пропанол, THF или метилэтилкетон в качестве растворителя необязательно с
переходным катализатором, ВТВАС (бензилтрибутиламмоний хлоридом) или другим подходящим веществом.
В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способ получения (R)-энантиомера соединения SARM, структура которого представлена формулой R-I
причем указанный способ включает стадии:
а) присоединения амина, имеющего формулу 17
- 11 -
016853
к карбоновой кислоте, имеющей формулу S-18
в присутствии агента сочетания для получения амида, имеющего формулу S-19
b) реакцию амида, имеющего формулу S-19, с соединением, имеющим формулу 20
для получения соединения R-I.
В одном из воплощений соединение S-18 стадии (а) реагирует с агентом сочетания до добавления
соединения, имеющего формулу 17.
Фиг. 1В показывает одно из воплощений такого способа получения соединения, имеющего формулу R-I.
В еще одном воплощении условия стадии (b) способа, изложенного выше в этом документе, могут
включать карбонат калия, карбонат натрия, или карбонат цезия, или иное основание, подходящее для
этой реакции, применяя 2-пропанол, THF или метилэтилкетон в качестве растворителя, необязательно с
переходным катализатором, ВТВАС (бензилтрибутиламмоний хлоридом) или другим подходящим веществом.
В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способ получения (S)-энантиомера соединения SARM, структура которого представлена формулой S-I
причем указанный способ включает стадии:
а) присоединения амина, имеющего формулу 17
к карбоновой кислоте, имеющей формулу R-18
в присутствии агента сочетания для получения амида, имеющего формулу R-19
- 12 -
016853
b) реакцию амида, имеющего формулу R-19, с основанием в форме оксирана S-21
с) реакции оксирана, имеющего формулу S-21, с соединением, имеющим формулу 20
для получения соединения S-I.
В одном из воплощений соединение R-18 стадии (а) реагирует с агентом сочетания перед добавлением соединения, имеющего формулу 17.
Фиг. 1С показывает воплощение такого способа получения соединения, имеющего формулу S-I.
В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способ получения (R)-энантиомера соединения SARM, структура которого представлена формулой R-I
причем указанный способ включает стадии:
а) присоединения амина, имеющего формулу 17
к карбоновой кислоте, имеющей формулу S-18
в присутствии агента сочетания для получения амида, имеющего формулу S-19
b) реакцию амида, имеющего формулу S-19, с основанием в форме оксирана R-21
с) реакции оксирана, имеющего формулу R-21, с соединением, имеющим формулу 20
- 13 -
016853
для получения соединения R-I.
В одном из воплощений соединение S-18 стадии (а) реагирует с агентом сочетания до добавления
соединения, имеющего формулу 17.
Фиг. 1D показывает воплощение такого способа получения соединения, имеющего формулу R-I.
В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способ получения (S)-энантиомера соединения SARM, структура которого представлена формулой S-I
причем указанный способ включает стадии:
а) реакции кольца, имеющего формулу S-22
с соединением по формуле 20
для получения соединения, имеющего формулу R-23
b) раскрытие кольца соединения, имеющего формулу R-23, для получения соединения, имеющего
формулу S-24
и присоединение карбоновой кислоты, соединения, имеющего формулу S-24, в присутствии агента сочетания к амину, имеющему формулу 17
для получения соединения, имеющего формулу S-I.
В одном из воплощений соединение S-24 стадии (b) реагирует с агентом сочетания до добавления
соединения, имеющего формулу 17.
- 14 -
016853
Фиг. 1E показывает воплощение такого способа получения соединения, имеющего формулу S-I.
В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способ получения (R)-энантиомера соединения SARM, структура которого представлена формулой R-I
причем указанный способ включает стадии:
а) реакции кольца, имеющего формулу R-22
с соединением по формуле 20
для получения соединения, имеющего формулу R-23
b) раскрытие кольца соединения, имеющего формулу R-23, для получения соединения, имеющего
формулу R-24
и присоединение карбоновой кислоты, соединения, имеющего формулу R-24, в присутствии агента сочетания к амину, имеющему формулу 17
для получения соединения, имеющего формулу S-I.
В одном из воплощений соединение R-24 стадии (b) реагирует с агентом сочетания до добавления
соединения, имеющего формулу 17.
Фиг. 1F показывает воплощение такого способа получения соединения, имеющего формулу S-I.
В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способ получения (S)-энантиомера соединения SARM, структура которого представлена формулой S-I
- 15 -
016853
причем указанный способ включает стадии:
а) реакции карбоновой кислоты, имеющей формулу R-18
с трибромацетальдегидом для получения соединения, имеющего формулу R-25
реакцию производного диоксалана R-25 с соединением, имеющим формулу 20
для получения соединения, имеющего формулу R-26
раскрытие кольца соединения, имеющего формулу R-26, для получения соединения, имеющего формулу
S-24
и присоединение карбоновой кислоты, соединения, имеющего формулу S-24, в присутствии агента сочетания к амину, имеющему формулу 17
для получения соединения, имеющего формулу S-I.
В одном из воплощений соединение S-24 стадии (b) реагирует с агентом сочетания до добавления
соединения, имеющего формулу 17.
Фиг. 1G показывает воплощение такого способа получения соединения, имеющего формулу S-I.
В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способ получения (R)-энантиомера соединения SARM, структура которого представлена формулой R-I.
- 16 -
016853
причем указанный способ включает стадии:
а) реакции карбоновой кислоты, имеющей формулу S-18
с трибромацетальдегидом для получения соединения, имеющего формулу S-25
реакцию производного диоксалана S-25 с соединением, имеющим формулу 30
для получения соединения, имеющего формулу S-33
раскрытие кольца соединения, имеющего формулу S-33, для получения соединения, имеющего формулу
R-32
b) и присоединение карбоновой кислоты, соединения, имеющего формулу R-32, в присутствии
агента сочетания к амину, имеющему формулу 17
для получения соединения, имеющего формулу R-I.
В одном из воплощений соединение R-32 стадии (b) реагирует с агентом сочетания до добавления
соединения, имеющего формулу 17.
Фиг. 1Н показывает воплощение такого способа получения соединения, имеющего формулу R-I.
В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способ получения рацемической смеси соединения SARM, структура которого представлена формулой I
- 17 -
016853
причем указанный способ включает стадии:
а) реакции соединения, имеющего формулу 24
с соединением, имеющим формулу 27
в которой Р выбирают из изоцианата (NCO) или изотиоцианата (NCS) для получения соединения, имеющего формулу 28а или 28b соответственно
b) раскрытие кольца оксазолидиндиона или кольца 2-тиооксооксазолид-4-она, имеющего формулу
28а или 28b, в присутствии основания для получения соединения, имеющего формулу I.
Фиг. 1I показывает воплощение такого способа получения рацемического соединения, имеющего
формулу I.
В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способ получения рацемической смеси соединения SARM, структура которого представлена формулой I
причем указанный способ включает стадии:
а) хлорирования метакриловой кислоты
b) присоединения 3-циано-4-трифторметиланилина, имеющего формулу 17, к метакрилоилхлориду
для получения амида, имеющего формулу 29
- 18 -
016853
с) окисления амида, имеющего формулу 29, для получения оксирана, имеющего формулу 21
d) реакции оксирана, имеющего формулу 21, с соединением, имеющим формулу 20
для получения соединения, имеющего формулу I.
В еще одном воплощении окисление амида, имеющего формулу 29 стадии (с), включает озон. В
еще одном воплощении окислитель представляет собой пероксикислоту, например перуксусную кислоту
(СН3СОООН). В еще одном воплощении окислитель представляет собой метахлорпербензойную кислоту
(м-СРВА). В еще одном воплощении окислитель представляет собой магний монопероксифталевую кислоту (ММРР). В еще одном воплощении окислитель представляет собой перекись водорода совместно с
каталитическими количествами (1,0-0,1 мол.%) солей марганца(2+).
Фиг. 1J показывает воплощение способа получения рацемического соединения, имеющего формулу I.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ получения чистых энантиомеров соединения этого изобретения, включающий стадии а) получения рацемической смеси соединения этого
изобретения и b) выделения чистых соединений этого изобретения из их рацемической смеси.
В одном из воплощений выделение оптически активного (R)-изомера или (S)-энантиомера из рацемического соединения этого изобретения включает применение кристаллизации. В еще одном воплощении кристаллизация включает дифференциальную кристаллизацию энантиомеров. В еще одном воплощении кристаллизация включает дифференциальную кристаллизацию диастереомерный солей (виннокаменных солей или хининовых солей). В еще одном воплощении кристаллизация включает дифференциальную кристаллизацию хиральных вспомогательных производных (ментоловые сложные эфиры и
т.д.). В еще одном воплощении выделение оптически активного (R)-изомера или (S)-энантиомера из рацемического соединения этого изобретения включает реакцию рацемической смеси с другой хиральной
группой с образованием диастереомерной смеси, с последующим выделением диастереомеров и удалением дополнительной хиральной группы с получением чистых энантиомеров. В еще одном воплощении
выделение оптически активного (R)-изомера или (S)-энантиомера из рацемических смесей соединения
этого изобретения включает хиральный синтез. В еще одном воплощении выделение оптически активного (R)-изомера или (S)-энантиомера из рацемической смеси соединения этого изобретения включает
биологическое разрушение. В еще одном воплощении выделение оптически активного (R)-изомера или
(S)-энантиомера из рацемической смеси соединения этого изобретения включает энзиматическое разрушение. В еще одном воплощении выделение оптически активного (R)-изомера или (S)-энантиомера из
рацемической смеси соединения этого изобретения включает хроматографическое выделение с применением хиральной стационарной фазы. В еще одном воплощении выделение оптически активного (R)изомера или (S)-энантиомера из рацемической смеси соединения этого изобретения включает аффинную
хроматографию. В еще одном воплощении выделение оптически активного (R)-изомера или (S)энантиомера из рацемической смеси соединения этого изобретения включает капиллярный электрофорез. В еще одном воплощении выделение оптически активного (R)-изомера или (S)-энантиомера из рацемической смеси соединения этого изобретения включает образование группы сложного эфира гидроксильной группы хирального углерода с оптически активной кислотой, например с (-)-камфановой кислотой, выделение диастереомеров сложных эфиров, полученных таким способом, с помощью фракционной кристаллизации или предпочтительно с помощью флэш-хроматографии и затем гидролиза каждого выделенного сложного эфира до спирта.
В еще одном воплощении чистоту и селективность энантиомера, полученного с помощью способа
этого изобретения или с помощью хирального разделения рацемической смеси этого изобретения, определяют с помощью ВЭЖХ-анализа.
В еще одном воплощении способ дополнительно включает стадию превращения соединения SARM
- 19 -
016853
в его аналог, изомер, метаболит, производное, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический
продукт, N-оксид, гидрат или любые их сочетания.
В соответствии с этим аспектом изобретения и в одном из воплощений реагент, применяемый для
реакции с производным амида, например с соединением, имеющим формулу 19, и с фенольным производным, таким как, например, 20, применяют в присутствии основания. Может быть применено любое
подходящее основание, которое будет отнимать водород от ХН-группы (например, от фенольной части
молекулы, если X представляет собой О) и делать присоединение возможным. Неограничивающие примеры оснований представляют собой карбонаты, такие как карбонаты щелочных металлов, например
карбонат натрия (Na2CO3), карбонат калия (K2CO3) и карбонат цезия (Cs2CO3); бикарбонаты, такие как
бикарбонаты щелочных металлов, например бикарбонат натрия (NaHCO3), бикарбонат калия (KHCO3),
гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия (NaH), гидрид калия (KH) и гидрид лития (LiH) и
им подобными.
Уходящая группа L в соответствии с этим аспектом и в одном из воплощений может включать любую удаляемую группу, обычно рассматриваемую для химических реакций, как известную специалисту
в этой области техники. Подходящие уходящие группы представляют собой галогены, например F, Cl, Br
и I; сложные эфиры алкилсульфонатов (-OSO2R), в которых R представляет собой алкильную группу,
например метансульфонат (месилат), трифторметансульфонат, этансульфонат, 2,2,2-трифторэтансульфонат, перфторбутансульфонат; сложные эфиры арилсульфонатов (-OSO2Ar), в которых Ar представляет
собой арильную группу, например п-толуолсульфонатов (тозилат), бензолсульфонат, который может быть
незамещен или замещен метилом, хлором, бромом, нитрогруппой и им подобными; NO3, NO2 или сульфатом, сульфитом, фосфатом, фосфитом, карбоксилатом, сложным эфиром имина, N2 или карбаматом.
В соответствии с этим аспектом изобретения и в одном из воплощений реакцию проводят в подходящем инертном растворителе или разбавителе, таком как, например, тетрагидрофуран, диэтиловый
эфир, ацетон, метилэтилкетон, 2-пропанол, ароматические амины, такие как пиридин; алифатические и
ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; диметилсульфоксид (DMSO), диметилформамид (DMF) и диметилацетамид (DMAC). В одном из воплощений реакция может быть проведена в подходящем инертном растворителе или разбавителе, таком как описан выше в этом документе,
соответственно, в присутствии основания, такого как триэтиламин, и в области температур, как описано
выше. В одном из воплощений реакция может быть проведена при соответствующей температуре, известной специалисту в этой области техники, например в области от -20 до 120°С или, например, при
температуре или около температуры окружающей среды.
Агент сочетания, описанный выше в этом документе, представляет собой реагент, способный превратить карбоновую кислоту/тиокарбоновую кислоту, имеющую формулу 24 или 18, в их реакционноспособное производное, таким способом делая возможным присоединение к соответствующему амину с
образованием амидной/тиоамидной связи. Подходящее реакционноспособное производное карбоновой
кислоты/тиокарбоновой кислоты представляет собой, например, ацилгалогенид/тиоацилгалогенид, например ацил/тиоацилхлорид, полученный в реакции кислоты/тиокислоты и хлорида неорганической кислоты, например тионил хлорида; смешанный ангидрид, например ангидрид, полученный в реакции кислоты и хлорформиата, такого как изобутил хлорформиата; активный сложный эфир/сложный тиоэфир,
например сложный эфир, полученный в реакции кислоты и фенола, такого как пентафторфенол, сложный эфир, такой как пентафторфенилтрифторацетат, или спирта, такого как метанол, этанол, изопропанол, бутанол или N-гидроксибензотриазол; ацил/тиоацилазид, например азид, полученный в реакции
кислоты/тиокислоты, и азида, такой как дифенилфософорилазид; ацилцианид/тиоацилцианид, например
цианид, полученный в реакции кислоты и цианида, такой как диэтилфософорилцианид; или продукт реакции кислоты/тиокислоты и карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид.
Следует понимать, что способ может включать любое воплощение, описанное в этом документе,
если оно подходит для получения соединения, соответствующего формуле, как будет ясно специалисту в
этой области техники.
В одном из воплощений способ получения соединения этого изобретения может включать раскрытие кольца в менее кислых условиях, которые, в еще одном воплощении, снижают вероятность получения смесей соединений и обеспечивают более высокий выход и чистоту интересующего соединения. В
одном из воплощений раскрытие кольца таким способом, как описан в этом документе, для получения
карбоновой кислоты, имеющей формулу 13, проводят в присутствии HBr, который в одном из воплощений применяют в концентрации, равной вплоть до 30%, или в еще одном воплощении вплоть до 40%,
или в еще одном воплощении вплоть до 25%, или в еще одном воплощении вплоть до 23%, или в еще
одном воплощении вплоть до 20-25%. В одном из воплощений соединения этого изобретения могут быть
получены с помощью крупномасштабного синтеза, который обеспечивает сверхчистые продукты с высокими выходами.
В одном из воплощений реакция может быть проведена в подходящем инертном растворителе или
разбавителе, таком как описан выше в этом документе, соответственно, в присутствии основания, такого
как триэтиламин, и в области температур, таких как описано выше.
В некоторых воплощениях соединения, применяемые в способах этого изобретения, представляют
- 20 -
016853
собой нестероидные лиганды рецептора андрогена и могут проявлять тканеспецифичную андрогенную
и/или анаболическую активность. Эти новые соединения полезны мужчинам для лечения разнообразных
связанных с гормонами состояний, таких как половая дисфункция, пониженное либидо, эректильная
дисфункция, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения в настроении и сознании,
депрессия, анемия, облысение, ожирение, доброкачественная гиперплазия предстательной железы и рак
предстательной железы. Кроме того, соединения полезны как вспомогательные средства для андрогендепривационной терапии (ADT) для лечения рака предстательной железы. Кроме того, соединения полезны для пероральной тестостероновой заместительной терапии и лечения рака предстательной железы.
В других воплощениях соединения полезны для лечения разнообразных связанных с гормонами состояний у женщин, включая половую дисфункцию, пониженное либидо, гипогонадизм, саркопению, остеопению, остеопороз, изменения в настроении и сознании, депрессию, анемию, облысение, ожирение, эндометриоз, бесплодие, рак молочной железы, рак матки и рак яичника. В других воплощениях соединения полезны для лечения, подавления, ингибирования или снижения случаев диабета II типа, диабета I
типа, непереносимости глюкозы, гиперинсулинемии, резистентности к инсулину, дислипидемии, гиперхолестеринемии, повышенного кровяного давления, ожирения, состояний жирной печени, диабетической
нефропатии, диабетической нейропатии, диабетической ретинопатии, сердечно-сосудистых заболеваний,
атеросклероза, церебрально-васкулярных состояний и инсульта.
В некоторых воплощениях соединения, такие как описаны в этом документе, применимы для предупреждения и лечения нарушений, связанных с мышечным истощением, нарушений, связанных с костями, и нарушений, связанных с диабетом.
В некоторых воплощениях соединения, описанные в этом документе, полезны как по отдельности,
так и в композиции, для мужчин и женщин для лечения разнообразных зависимых от гормонов состояний, таких как гипогонадизм, саркопения, эректильная дисфункция, утрата либидо, остеопороз и фертильность. В некоторых воплощениях соединения, описанные в этом документе, полезны для стимуляции, или активации, или восстановления функции в различных процессах, которые, в свою очередь, приводят к лечению состояний, таких как описаны в этом документе, включая, в числе прочего, активацию
эритропоэза, остеогенеза, мышечного роста, поглощения глюкозы, секреции инсулина, и/или предупреждению липидогенеза, свертывания крови, резистентности к инсулину, атеросклероза, активности остеокластов и других.
В одном из воплощений способы этого изобретения применяют для контакта или связывания описанных соединений с рецептором и таким путем опосредуя описанные эффекты. В некоторых воплощениях рецептор представляет собой ядерный рецептор, который в одном из воплощений представляет собой рецептор андрогенов, или в еще одном воплощении представляет собой рецептор эстрогенов, или в
еще одном воплощении представляет собой рецептор прогестерона, или в еще одном воплощении представляет собой рецептор глюкокортикоидов. В некоторых воплощениях множество эффектов могут
иметь место одновременно как функция связывания с множественными рецепторами у субъекта. В некоторых воплощениях тканеспецифичные эффекты соединений, описанных в этом документе, обеспечивают одновременное действие на различные органы-мишени.
Фармацевтические композиции
В некоторых воплощениях это изобретение обеспечивает способы применения, которые включают
введение композиции, включающей описанные соединения. Использованный в этом документе термин
″фармацевтическая композиция″ означает ″терапевтически эффективное количество″ активного ингредиента, т.е. соединения, имеющего формулу I, совместно с фармацевтически приемлемым носителем или
разбавителем. Термин ″терапевтически эффективное количество″, использованный в этом документе,
означает такое количество, которое обеспечивает терапевтический эффект для данных условий и при
данном режиме введения.
Использованный в этом документе термин ″введение″ означает создание условий для контакта
субъекта с соединением настоящего изобретения. Использованный в этом документе термин введение
означает завершение in vitro, т.е. в пробирке, или in vivo, т.е. в клетках или тканях живых организмов,
например людей. В одном из воплощений настоящее изобретение охватывает введение соединения настоящего изобретения субъекту.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения этого изобретения, могут быть введены
субъекту с помощью любого метода, известного специалисту в этой области техники, такого как пероральный, парентеральный, внутрисосудный, введение в опухоль, трансмукозальный, трансдермальный,
внутримышечный, интраназальный, внутривенный, чрезкожный, подкожный, подъязычный, внутрибрюшинный, интравентрикулярный, интракраниальный, интравагинальный, ингаляция, ректальный,
внутриопухолевый или с помощью любого способа, при котором рекомбинантный вирус/композиця может быть доставлена к ткани (например, игла или катетер). Альтернативно, для наложения на клетки
слизистой, на кожу или при применении на глазах может быть желательно местное введение. Другой
метод введения представляет собой введение путем вдыхания композиции или лекарственную форму в
виде аэрозоли.
- 21 -
016853
В одном из воплощений фармацевтическую композицию вводят перорально, и в этом случае она
составлена в форме композиции, подходящей для перорального введения, т.е. в виде твердого или жидкого лекарственного средства. Подходящие твердые пероральные лекарственные средства включают
таблетки, капсулы, пилюли, гранулы, драже, порошки и им подобные. Подходящие жидкие пероральные
лекарственные средства включают растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии, масла и им подобные. В
одном воплощении настоящего изобретения SARM-соединения имеют композицию в виде капсулы. В
соответствии с этим воплощением композиции настоящего изобретения включают, кроме того, соединение этого изобретения, инертный носитель или разбавитель и оболочку из твердого желатина.
В одном из воплощений тонкодисперсные капсулы включают частицы, содержащие соединение
этого изобретения, в которых термин ″тонкодисперсные″, примененный в этом документе, означает частицы имеющие размер частиц менее чем 100 мкм, или в еще одном воплощении менее чем 60 мкм, или в
еще одном воплощении менее чем 36 мкм, или в еще одном воплощении менее чем 16 мкм, или в еще
одном воплощении менее чем 10 мкм, или в еще одном воплощении менее чем 6 мкм.
Дополнительно в еще одном воплощении фармацевтическую композицию вводят с помощью внутривенной, внутриартериальной или внутримышечной инъекции жидкого лекарственного средства. Подходящие жидкие лекарственные средства включают растворы; суспензии, дисперсии, эмульсии, масла и
им подобные. В одном из воплощений фармацевтическую композицию вводят внутривенно, и тогда она
составлена в форме, подходящей для внутривенного введения. В еще одном воплощении фармацевтическую композицию вводят внутриартериально, и тогда она составлена в форме, подходящей для внутриартериального введения. В еще одном воплощении фармацевтическую композицию вводят внутримышечно, и тогда она составлена в форме, подходящей для внутримышечного введения.
Дополнительно в еще одном воплощении фармацевтическую композицию вводят местно на поверхности тела, и тогда она составлена в форме, подходящей для местного введения. Подходящие местные лекарственные средства включают гели, мази, кремы, лосьоны, капли и им подобные. Для местного
введения соединения этого изобретения или их физиологически допустимые производные, такие как соли, сложные эфиры, N-оксиды и им подобные, получают и применяют в виде растворов, суспензий или
эмульсий в физиологически приемлемых разбавителях с фармацевтическим носителем или без него.
Дополнительно в еще одном воплощении фармацевтическую композицию вводят в виде суппозитория, например ректального суппозитория или уретрального суппозитория. Дополнительно в еще одном
воплощении фармацевтическую композицию вводят с помощью гранулы для подкожной имплантации. В
дополнительном воплощении гранула обеспечивает контролируемое освобождение соединения, такого
как описано в этом документе, в течение некоторого периода времени. В дополнительном воплощении
фармацевтическую композицию вводят интравагинально.
В еще одном воплощении активное соединение может быть доставлено в составе везикулы, в особенности, в липосоме (см., Langer, Science 249:1627-1633 (1990); Treat et al., in Liposomes in the Therapy of
Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 363-366 (1989); LopezBerestein, ibid., pp. 317-327; см. в основном ibid).
Использованный в этом документе термин ″фармацевтически приемлемые носители или разбавители″ хорошо известен специалистам в этой области техники. Носитель или разбавитель может быть твердым носителем или разбавителем для твердой лекарственной формы, жидким носителем или разбавителем для жидкой лекарственной формы или их смесями.
Твердые носители/разбавители включают, но не ограничиваются, камедь, крахмал (например, кукурузный крахмал, предварительно желатинизированный крахмал), сахар (например, лактозу, маннитол,
сахарозу, декстрозу), целлюлозный материал (например, микрокристаллическую целлюлозу), акрилат
(например, полиметилакрилат), карбонат кальция, оксид магния, тальк или их смеси.
В одном из воплощений композиции этого изобретения могут включать соединения этого изобретения или любые их сочетания, совместно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми
эксципиентами.
Следует понимать, что это изобретение охватывает любое воплощение соединений, описанных в
этом документе, которые в некоторых воплощениях обозначают как ″соединение этого изобретения″.
Подходящие эксципиенты и носители могут быть в соответствии с воплощениями изобретения
твердыми или жидкими, и выбор их типа в основном основан на применяемом типе введения. Липосомы
также могут быть применены для доставки композиции. Примеры подходящих твердых носителей включают лактозу, сахарозу, желатин и агар. Пероральные лекарственные формы могут содержать подходящие связующие, смазывающие вещества, разбавители, дезинтегрирующие вещества, красители, ароматизаторы, средства, индуцирующие течение, и размягчающие средства. Жидкая лекарственная форма может содержать, например, подходящие растворители, консерванты, эмульгаторы, суспендирующие средства, разбавители, подсластители, загустители и размягчающие средства. Парентеральные и внутривенные формы также должны включать минералы и другие вещества, для того чтобы сделать их совместимыми с выбранным типом инъекции или системой доставки. Разумеется, также могут быть применены
другие эксципиенты.
- 22 -
016853
Для жидкого лекарственного средства фармацевтически приемлемые носители могут быть водными
или неводными растворами, суспензиями, эмульсиями или маслами. Примеры неводных растворителей
представляют собой пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и органические сложные эфиры, которые могут быть введены с помощью инъекции, такие как этилолеат. Водные носители включают воду, спиртовые/водные растворы, циклодекстрины, эмульсии или суспензии, включая солевые и буферные среды.
Примеры масел представляют собой масла нефтяного, животного, растительного или синтетического
происхождения, например арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, оливковое масло, подсолнечное масло и масло печени рыб.
Парентеральные наполнители (для подкожной, внутривенной, внутриартериальной или внутримышечной инъекции) включают раствор хлорида натрия, декстрозу Рингера, декстрозу и хлорид натрия,
лактат Рингера и нелетучие масла. Внутривенные наполнители включают жидкие и питательные укрепляющие добавки, укрепляющие добавки-электролиты, такие как укрепляющие добавки, основанные на
декстрозе Рингера, и им подобные. Примеры представляют собой стерильные жидкости, такие как вода и
масла, с добавлением или без добавления поверхностно-активных соединений и других фармацевтически
приемлемых вспомогательных лекарственных средств. В общем, вода, солевые, водные, декстрозные
растворы и растворы имеющих отношение сахаров и гликолей, таких как пропиленгликоли или полиэтиленгликоли, представляют собой предпочтительные жидкие носители, в особенности те растворы, которые могут быть введены с помощью инъекции. Примеры масел представляют собой масла нефтяного,
животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, оливковое масло, подсолнечное масло и масло печени рыб.
Кроме того, композиции могут дополнительно включать связующие (например, гуммиарабик, кукурузный крахмал, желатин, карбомер, этилцеллюлозу, гуаровую камедь, гидроксипропилцеллюлозу,
гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон), дезинтегрирующие средства (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновую кислоту, диоксид кремния, кроскармелозу натрия, кросповидон, гуаровую камедь, натрия крахмал гликолат), буферы (например, Трис-HCl, ацетат, фосфат) с различными рН и ионной силой, добавки, такие как альбумин или желатин, для предотвращения абсорбции
на поверхностях, детергенты (например, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, соли желчной кислоты), ингибиторы протеаз, поверхностно-активные соединения (например, натрия лаурилсульфат), усилители проницаемости, солюбилизирующие средства (например, кремофор, глицерин, полиэтиленглицерин, бензилкониум хлорид, бензилбензоат, циклодекстрины, сложные эфиры сорбитола, стериновая кислота),
антиоксиданты (например, аскорбиновая кислота, натрийметабисульфит, бутилированный гидроксианизол), стабилизаторы (например, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза), средства,
увеличивающие вязкость (например, карбомер, коллоидный диоксид кремния, этилцеллюлоза, гуаровая
камедь), подсластители (например, аспарта, лимонная кислота), консерванты (например, тимерозал, бензиловый спирт, парабены), красители, смазывающие вещества (например, стеариновая кислота, магния
стеарат, полиэтиленгликоль, натрийлаурилсульфат), вещества для улучшения скольжения (например,
коллоидный диоксид кремния), смягчители (например, диэтилфталат, триэтилцитрат), эмульгаторы (например, карбомер, гидроксипропилцеллюлоз, натрия лаурилсульфат), полимерные покрытия (например,
полоксомеры или полоксамины), средства для образования оболочки и пленки (например, этилцеллюлоза, акрилаты, полиметакрилаты) и/или вспомогательных лекарственных средств.
В одном из воплощений фармацевтические композиции, обеспечиваемые этим документом, представляют собой композиции с контролируемым освобождением, т.е. композиции, в которых соединение
этого изобретения освобождается в течение некоторого времени после введения. Контролируемое или
непрерывное освобождение композиции включает лекарственную форму, заключенную в липофильные
хранилища (например, в жирные кислоты, воски, масла). В еще одном воплощении композиция представляет собой композицию с незамедлительным освобождением, т.е. композицию, в которой все соединение освобождается немедленно после введения.
В еще одном воплощении фармацевтическая композиция может быть доставлена в системе, контролирующей освобождение. Например, средство может быть введено с помощью внутривенного вливания, имплантированного осмотического насоса, трансдермального пластыря, липосом или других способов введения. В одном из воплощений может быть применен насос (см. Langer, supra; Sefton, CRC Crit.
Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:607 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med.
321:674 (1989). В еще одном воплощении могут быть применены полимерные материалы. В еще одном
воплощении система с контролируемым освобождением может быть помещена вблизи от терапевтической мишени, например мозга, следовательно, потребуется только часть от всей системной дозы (см.,
например, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 116-138 (1984). Другие
системы с контролируемым освобождением обсуждаются в обзоре Longer (Science 249:1627-1633 (1990)).
Композиции также могут включать активное вещество, заключенное в определенные препараты
полимерного соединения или находящееся внутри таких препаратов полимерного соединения, такого как
полимолочная кислота, полигликолевая кислота, гидрогели и т.д., или внутри липосом, микроэмульсий,
мицелл, однослойных или многослойных везикул, в тени эритроцитов или в сферопласты. Такие композиции будут влиять на физическое состояние, растворимость, стабильность, скорость освобождения in
- 23 -
016853
vivo и скорость клиренса in vivo.
Изобретение также охватывает композиции в виде микрочастиц, покрытых полимерами (например,
полоксомерами или полоксаминами), и соединение, присоединенное к антителам, направленное к тканеспецифическим рецепторам, лигандам или антигенам или присоединенное к лигандам тканеспецифических рецепторов.
Изобретение также охватывает соединения, модифицированные с помощью ковалентного прикрепления водорастворимых полимеров, таких как полиэтиленгликоль, сополимеров полиэтиленгликоля и
полипропиленгликоля, карбоксиметилцеллюлозы, декстрана, поливинилового спирта, поливинилпирролидона или полипролина. Известно, что модифицированные соединения обладают существенно более
длительными временами полужизни в крови после внутривенной инъекции, чем соответствующие немодифицированные соединения (Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982; и Katre et al., 1987). Такие
модификации также могут увеличивать растворимость соединения в водных растворах, исключать агрегацию, увеличивать физическую и химическую стабильность соединения и значительно снижать иммуногенность и реактивность соединения. В результате, биологическая активность, желаемая in vivo, может
быть достигнута при более редком введении таких аддуктов полимер-соединение или при введении в
более низких дозах, чем немодифицированное соединение.
Получение фармацевтических композиций, содержащих активный компонент, например, с помощью способов перемешивания, гранулирования или таблеткообразования хорошо изучены в этой области техники. Активный терапевтический ингредиент часто смешивают с эксципиентами, которые представляют собой фармацевтически приемлемые и совместимые с активными ингредиентами эксципиенты.
Для перорального введения соединения этого изобретения или их физиологически допустимые производные, такие как соли, сложные эфиры, N-оксиды и им подобные, смешивают с добавками, принятыми
для этой цели, такими как наполнители, стабилизаторы или инертные разбавители, и превращают принятые способы в формы, подходящие для введения, такие как таблетки, таблетки в оболочке, твердые или
мягкие желатиновые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Для парентерального введения соединения этого изобретения или их физиологически допустимые производные, такие как соли,
сложные эфиры, N-оксиды и им подобные превращают в раствор, суспензию или эмульсию, если желательно, с веществами, принятыми и подходящими для этой цели, например солюбилизаторами или другими.
Активный компонент может быть получен в виде композиции в форме нейтрализованной фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные посредством добавления кислоты (образованные со свободными аминогруппами полипептида или молекулы
антитела), которые образованы с неорганическими кислотами, такими как, например, соляная или фосфорная кислоты, или с такими органическими кислотами, как уксусная, щавелевая, винная, миндальная и
им подобными. Соли, образовавшиеся из свободных карбоксильных групп, также могут быть получены
из неорганических оснований, таких как, например, натрий, калий, аммоний, кальций или гидроксиды
железа, и таких органических оснований, как изопропиламин, триметиламин, 2-этиламиноэтанол, гистидин, прокаин и им подобных.
Для применения в медицине соли соединения должны быть фармацевтически приемлемыми солями. Другие соли, однако, могут быть полезными для получения соединений в соответствии с изобретение
или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединения этого изобретения включают соли, полученные посредством добавления кислоты, которые, например, могут быть образованы с помощью перемешивания раствора соединения в соответствии с изобретением с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота,
метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или
фосфорная кислота.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение этого изобретения. В одном из воплощений такая композиция полезна для пероральной
тестостероновой заместительной терапии.
В одном из воплощений это изобретение также обеспечивает композицию, включающую два или
несколько соединения этого изобретения или их полиморфы, изомеры, гидраты, соли, N-оксиды и т.д.
Настоящее изобретение также имеет отношение к композиции и фармацевтической композиции, которая
включает соединение этого изобретения по отдельности или в сочетании с прогестином или эстрогеном,
или в еще одном воплощении с химиотерапевтическим соединением, остеогенным или миогенным соединением, или с другими средствами, подходящими для применений, таких как описаны в этом документе. В одном из воплощений композиции этого изобретения включают подходящий носитель, разбавитель или соль.
В одном из воплощений способы этого изобретения могут включать введение соединения этого
изобретения, имеющего формулу I, в различных дозировках. В одном из воплощений соединение этого
изобретения вводят в дозе, равной 0,1-200 мг в день. В одном из воплощений соединение этого изобретения вводят в дозе, равной 0,1-10 мг, или в еще одном воплощении, равной 0,1-26 мг, или в еще одном
- 24 -
016853
воплощении, равной 0,1-60 мг, или в еще одном воплощении, равной 0,3-16 мг, или в еще одном воплощении, равной 0,3-30 мг, или в еще одном воплощении, равной 0,6-26 мг, или в еще одном воплощении,
равной 0,6-60 мг, или в еще одном воплощении, равной 0,76-16 мг, или в еще одном воплощении, равной
0,76-60 мг, или в еще одном воплощении, равной 1-6 мг, или в еще одном воплощении, равной 1-20 мг,
или в еще одном воплощении, равной 3-16 мг, или в еще одном воплощении, равной 30-60 мг, или в еще
одном воплощении, равной 30-76 мг, или в еще одном воплощении, равной 100-2000 мг.
В одном из воплощений способы этого изобретения могут включать введение соединения этого
изобретения, имеющего формулу I, в различных дозах. В одном из воплощений соединение этого изобретения вводят в дозе, равной 1 мг. В еще одном воплощении соединение этого изобретения вводят в
дозе, равной 3, 6, 10, 16, 20, 26, 30, 36, 40, 46, 50, 56, 60, 66, 70, 76, 80, 86, 90, 96 или 100 мг.
В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает способы применения, включающие
введение фармацевтической композиции, включающей: а) любое воплощение соединения, описанного в
этом документе; и b) фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель; который, как следует понимать, включает аналог, изомер, метаболит, производное, фармацевтически приемлемую соль, N-оксид,
гидрат соединения, такого как описано в этом документе, или любые их сочетания, и могут включать
соединение, имеющее формулу I.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способы применения фармацевтической композиции, включающей: а) любое воплощение соединения, описанного в этом документе,
включая его аналог, изомер, метаболит, производное, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический продукт, N-оксид, гидрат или любые их сочетания; b) фармацевтически приемлемый носитель
или разбавитель; с) вещество, способствующее скольжению; и d) смазывающее вещество.
В еще одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способы применения фармацевтической композиции, включающей: а) любое воплощение соединения, описанного в этом документе,
включая его аналог, изомер, метаболит, производное, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический продукт, N-оксид, гидрат или любые их сочетания; b) лактозы моногидрат; с) микрокристаллическую целлюлозу; d) магния стеарат и е) коллоидный диоксид кремния.
В некоторых воплощениях в способах этого изобретения применяют композиции, включающие соединения этого изобретения, которые дают преимущества по сравнению с соединениями, представляющими собой нестероидные лиганды рецептора андрогена, и проявляют анаболическую активность in
vivo. В соответствии с этим аспектом такие соединения, применение которых не сопровождается серьезными побочными эффектами, обеспечивают удобные способы введения, снижают затраты и существуют
в биологически доступной пероральной форме, у них отсутствует значительная перекрестная реактивность с другими нежелательными рецепторами стероидных гормонов, и они могут обладать длинными
биологическими временами полужизни.
Предполагается, что для введения млекопитающим и, в особенности, людям, врач определит необходимую дозировку и продолжительность лечения, которые будет наиболее подходящими для индивидуального пациента и могут меняться с возрастом, массой тела и ответом конкретного индивидуума.
В одном из воплощений композиции для введения могут быть стерильными растворами или в других воплощениях водными или неводными суспензиями или эмульсиями. В одном из воплощений композиции могут включать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, сложные органические эфиры, которые
могут быть введены с помощью инъекции, например этилолеат или циклодекстрины. В еще одном воплощении композиции также могут включать увлажняющие, эмульгирующие и/или диспергирующие
средства. В еще одном воплощении композиции также могут включать стерильную воду или любые другие стерильные среды, которые могут быть введены с помощью инъекции.
В одном из воплощений изобретение обеспечивает соединения и композиции, включающие любое
воплощение, описанное в этом документе, для применения в любом из способов этого изобретения, таких
как описаны в этом документе. В одном из воплощений применение соединения этого изобретения или
композиции, включающей то же самое, будет полезно для ингибирования, подавления, усиления или стимуляции желаемого ответа у субъекта, что будет понятно специалисту в этой области техники. В еще одном воплощении композиции могут дополнительно включать дополнительные активные ингредиенты, активность которых полезна для отдельных применений, в которых вводят соединение этого изобретения.
В некоторых воплощениях в способах этого изобретения применяют композиции, включающие соединения этого изобретения, которые дают преимущества по сравнению с соединениями нестероидными
лигандами рецептора андрогена и проявляют анаболическую активность in vivo. В соответствии с этим
аспектом применение таких соединений не сопровождается серьезными побочными эффектами, они
обеспечивают удобные способы введения и снижение затрат и биодоступны при пероральном введении,
у них отсутствует значительная перекрестная реактивность с другими нежелательными рецепторами стероидных гормонов, и они могут обладать длинными биологическими временами полужизни.
Предполагается, что для введения млекопитающим и, в особенности, людям врач подберет необходимую дозировку и продолжительность лечения, которая будет наиболее подходящей для индивидуального пациента и может изменяться с возрастом, массой тела и ответом конкретного индивидуума.
В одном из воплощений композиции для введения могут представлять собой стерильные растворы,
- 25 -
016853
или в других воплощениях водные или неводные суспензии или эмульсии. В одном из воплощений композиции могут включать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, сложные органические эфиры, которые
могут быть введены с помощью инъекции, например этилолеат, или циклодекстрины. В еще одном воплощении композиции также могут включать увлажняющие, эмульгирующие и/или диспергирующие
средства. В еще одном воплощении композиции также могут включать стерильную воду или любые другие стерильные среды, которые могут быть введены с помощью инъекции.
В одном из воплощений изобретение обеспечивает соединения и композиции, включающие любое
воплощение, описанное в этом документе, для применения в любом из способов этого изобретения. В
одном из воплощений применение соединения этого изобретения или композиции, включающей то же
самое, будет полезно для ингибирования, подавления, усиления или стимуляции желаемого ответа у
субъекта, что будет понятно специалисту в этой области техники.
В одном из воплощений было показано, что маркеры обновления костной ткани представляют собой эффективный, надежный инструмент для ученого, проводящего клинические исследования по мониторингу активности костной ткани. В еще одном воплощении гидроксипролин в моче, сывороточная щелочная фосфатаза, устойчивая к тартрату кислая фосфатаза и уровни остеокальцина, наряду с отношением кальций-креатинин в моче применяют в качестве маркеров обновления костной ткани. В еще одном
воплощении уровни остеокальцина применяют в качестве маркера формирования костей. В еще одном
воплощении в качестве маркера костной резорбции применяют С-телопептид.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает лечение, предупреждение, подавление или
ингибирование или снижение риска развития события, связанного со скелетом (SRE), такого как переломы костей, хирургическое вмешательство на костях, облучение кости, сдавление спинного мозга, возникновение метастазов в кости, потерю костной массы или их комбинации у субъекта с раком, включающую введение соединения, такого как описано в этом документе и/или его аналога, производного,
изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, Nоксида или любых их сочетаний. Изобретение имеет отношение, в числе прочего, к лечению SRE с помощью соединения, имеющего формулу (I), у субъекта с раком предстательной железы, проходящим или
прошедшим андрогенную депривационную терапию (ADT).
В одном из воплощений события, связанные со скелетом, которые лечат, применяя способы, которые обеспечивает этот документ, и/или применяя композиции, которые обеспечивает этот документ,
представляют собой переломы, которые в одном из воплощений представляют собой патологические
переломы, нетравматические переломы, перелом позвоночника, переломы костей, кроме позвоночника,
морфометрические переломы или их комбинации. В некоторых воплощениях переломы могут быть простыми, осложненный, поперечный, по типу зеленой ветки или раздробленный переломы. В одном из воплощений переломы могут происходить с любой костью в организме, которые в одном из воплощений
представляет собой перелом любой единственной или нескольких костей руки, запястья, кисти, пальца,
ноги, голеностопа, стопы, пальца ноги, бедра, ключицы или их комбинации.
В еще одном воплощении способы и/или композиции, которые обеспечивает этот документ, эффективны при лечении, предупреждении, подавлении, ингибировании или снижении риска событий, связанных со скелетом, таких как патологические переломы, сдавление спинного мозга, гиперкальцимия, боль
в костях или их комбинаций.
В еще одном воплощении события, связанные со скелетом, которые лечат, применяя способы, которые обеспечивает этот документ, и/или применяя композиции, которые обеспечивает этот документ,
включают необходимость в костной хирургии и/или облучении костей, которые в некоторых воплощениях применяют для лечения боли, возникающей в одном воплощении, из-за поражения кости или сдавления нерва. В еще одном воплощении события, связанные со скелетом, которые лечат, применяя способы, которые обеспечивает этот документ, и/или применяя композиции, которые обеспечивает этот документ, включают сдавление спинного мозга, или необходимость в изменениях в противоопухолевой терапии, включая изменения в гормональной терапии у субъекта. В некоторых воплощениях событий, связанных со скелетом, которые лечат, применяя способы, которые обеспечивает этот документ, и/или применяя композиции, которые обеспечивает этот документ, включают лечение, подавление, предупреждение, снижение случаев или замедление прогрессирования или снижение тяжести метастазов кости или
потери костной массы. В одном из воплощений потеря костной массы может включать остеопороз, остеопению или их комбинации. В одном из воплощений события, связанные со скелетом, могут включать
любую комбинацию воплощений, перечисленных в этом документе.
В одном из воплощений способы, которые обеспечивает этот документ, и/или применение композиций, обеспеченных этим документом, эффективны для снижения метастазов в кости, таких как те, что
выражаются в терминах число очагов, размер очагов или их комбинации. В соответствии с этим аспектом изобретение и одно из воплощений, обеспечиваемых этим документом, представляет собой способ
предупреждения или ингибирования метастазов рака кости у субъекта, включающий стадию введения
субъекту композиции, включающей торемифен, ралоксифен, тамоксифен или их аналог, функциональное
производное, метаболит или их комбинации или их фармацевтически приемлемую соль. В одном из воплощений такие метаболиты могут включать оспемифен, фиспемифен или их комбинацию. В одном из
- 26 -
016853
воплощений рак представляет собой рак предстательной железы.
Специалист в этой области техники легко поймет, что изменения в противоопухолевой терапии в
соответствии со способами, обеспеченными этим документом, и применение композиций, обеспеченных
этим документом, могут быть проведены, или приспособлены, или изменены, в числе прочего, в зависимости от тяжести лежащего в основе заболевания, причины лежащего в основе заболевания, степени боли, испытываемой пациентом, и причиной боли, испытываемой пациентом, а также стадией заболевания.
Терапевтические изменения могут включать, в некоторых воплощениях, изменения в способе введения
(например, внутриполостной, внутриартериальный, внутриопухолевый и т.д.), в форме вводимой композиции (например, таблетки, элексиры, суспензии и т.д.), изменения в дозировке и им подобные. Каждое
из этих изменений хорошо известно в этой области техники и охватывается воплощениями, обеспеченными этим документом.
В одном из воплощений события, связанные со скелетом, представляют собой результат противораковой терапии. В одном из воплощений события, связанные со скелетом, представляют собой результат
гормональной депривационной терапии, тогда как еще в одном воплощении они представляют собой
результат андрогенной депривационной терапии (ADT).
В одном из воплощений соединения этого изобретения полезны для предупреждения или обращения побочных эффектов, индуцированных андрогенной депривационной терапией (ADT), таких как снижение мышечной массы, сниженная мышечная сила, хрупкость, гипогонадизм, остеопороз, остеопения,
сниженная BMD и/или сниженная костная масса.
Поскольку у мужчин естественное падение уровня половых гормонов в зрелости (непосредственное
падение уровня андрогенов, а также снижение уровня эстрогенов, образующихся из периферических ароматизированных андрогенов) связано с хрупкостью костей, этот эффект более выражен у мужчин, которые прошли андрогенную депривационную терапию.
В некоторых воплощениях любая из композиций этого изобретения будет включать соединение,
имеющее формулу I, в любой форме или любом воплощении, такой как описана в этом документе. В некоторых воплощениях любая из композиций этого изобретения будет состоять из соединения, имеющего
формулу I, в любой форме или любом воплощении, таком как описано в этом документе. В некоторых
воплощениях композиции этого изобретения будет состоять, по существу, из соединения, имеющего
формулу I, в любой форме или любом воплощении, как описано в этом документе. В некоторых воплощениях термин ″включают″ означает включение указанного активного средства, такого как соединение,
имеющее формулу I, а также включение других активных средств и фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов, смягчающих средств, стабилизаторов и т.д., известных в фармацевтической промышленности. В некоторых воплощениях термин ″состоящие, по существу, из″ означает композиции, в
которых только активный ингредиент представляет собой указанный активный ингредиент, однако могут
быть включены другие соединения, предназначенные для стабилизации, сохранения и т.д. лекарственной
формы, но не вовлеченные непосредственно в терапевтический эффект указанного активного ингредиента. В некоторых воплощениях термин ″состоящие по существу из″ может означать компоненты, способствующие освобождению активного ингредиента. В некоторых воплощениях термин ″состоящий″ означает композиции, которые содержат активный ингредиент и фармацевтически приемлемым носитель или
эксципиент.
Следует понимать, что это изобретение направлено на композиции и комбинированные терапии,
такие как описаны в этом документе, для любого заболевания, нарушения или состояния, рассматриваемого как соответствующее, как будет ясно специалисту в этой области техники. Некоторые применения
таких композиции и комбинированных терапий описаны выше в этом документе для специфических заболеваний, нарушений и состояний, представляющих собой воплощения этого изобретения, и способы
лечения таких заболеваний, нарушений и состояний у субъекта с помощью введения соединения, такого
как описано в этом документе, по отдельности или как часть объединенной терапии, или применяемые
композиции этого изобретения представляют собой дополнительные воплощения этого изобретения.
Биологическая активность соединений - селективных андрогенных модуляторов
Соединения этого изобретения могут быть применены в некоторых воплощениях для пероральной
тестостероновой заместительной терапии. В других воплощениях соответственно замещенные соединения полезны для а) мужской контрацепции; b) лечения разнообразных зависимых от гормонов состояний, например состояний, связанных с ADAM, таких как утомляемость, депрессия, пониженное либидо,
половое расстройство, эректильная дисфункция, гипогонадизм, остеопороз, облысение, ожирение, саркопения, остеопения, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, и изменения в настоении
и сознании; с) лечения состояний, связанных с ADIF, таких как половое расстройство, сниженное половое влечение, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения в сознании и настроении,
депрессия, анемия, облысение, ожирение, эндометриоз, рак молочной железы, рак матки и рак яичников;
d) лечения и/или предупреждения хронической мышечной атрофии; е) лечения рака предстательной железы, визуализации рака предстательной железы; снижения случаев, остановки или ремиссии рака предстательной железы; f) лечения диабета I типа; g) лечения диабета II типа; h) подавления или ингибирова- 27 -
016853
ния или снижение случаев диабета; i) лечения при толерантности к глюкозе; j) лечения гиперинсулинемии; k) лечения резистентности к инсулину; l) лечения диабетической нефропатии; m) лечения диабетической нейропатии; n) лечения диабетической ретинопатии; о) лечения состояния жирового метаморфоза
печени; р) лечения кахексии; q) пероральной андрогенной заместительной терапии и/или для других
клинических терапевтических и/или диагностических областей, включающих любое воплощение, охватываемое термином ″лечение″, таким как описан в этом документе.
В некоторых воплощениях соединения этого изобретения обладают in vivo тканеселективной андрогенной и анаболической активностью, которую, следовательно, используют для отдельных применения, как будет ясно специалисту в этой области техники.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает: а) способ лечения субъекта, имеющего нарушение, связанное с мышечным истощением; b) способ лечения субъекта, страдающего от недостаточного питания; с) способ лечения нарушения у субъекта, связанного с костной тканью; d) способ увеличения костной массы у субъекта; е) способ улучшения липидного профиля у субъекта; f) способ лечения
атеросклероза и связанных с ним заболеваний; g) способ улучшения гибкости и движение у субъекта; h)
способ лечения субъекта, имеющего карликовый рост; i) способ лечения субъекта, имеющего дисменорею; j) способ лечения субъекта, имеющего диспареунию; к) способ лечения субъекта, имеющего мужское диссперматогенное бесплодие; включающий стадию введения указанному субъекту соединения,
имеющего формулу I, и/или аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой
соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида, предшественника лекарственного средства, полиморфа, примеси или кристалла указанного соединения или любых их сочетаний.
В некоторых воплощениях соединения, описанные в этом документе, и/или композиции, включающие то же самое, могут быть предназначены для применения и лечения заболеваний, в которых желательно улучшение познания, снижение или лечение депрессии или другие нейрозащитные эффекты.
В одном из воплощений ″познание″ означает способ восприятия, в особенности, способ осознания,
понимания, осмысления, обучения и суждения. Познание имеет отношение к областям психологии, лингвистики, к науке о преобразовании информации, нейробиологии, математике, этологии и философии. В
одном из воплощений ″настроение″ означает темперамент или состояния рассудка. Как предусмотрено в
этом документе, изменения означают любое изменение, в лучшую или в худшую сторону, в познании
и/или настроении.
В одном из воплощений ″депрессия″ означает заболевание, которое включает организм, настроение
и мысли, которые влияют на то, как человек ест, спит, и на его самоощущение и мироощущение. Признаки и симптомы депрессии включают потерю интереса к деятельности, потерю аппетита или переедание, потерю внешнего проявления эмоций, чувство опустошенности, чувство безысходности, пессимизма, вины или отчаяния, социальную самоизоляцию, утомляемость, нарушение сна, проблемы с концентрированием, запоминанием или принятием решения, возбужденное состояние, раздражительность, головные боли, нарушения пищеварения или хроническую боль.
В одном из воплощений способы этого изобретения полезны субъекту, который представляет собой
человека. В еще одном воплощении субъект представляет собой млекопитающее. В еще одном воплощении субъект представляет собой животное. В еще одном воплощении субъект представляет собой беспозвоночное животное. В еще одном воплощении субъект представляет собой позвоночное животное.
В одном из воплощений субъект представляет собой мужчину. В еще одном воплощении субъект
представляет собой женщину. В некоторых воплощениях, поскольку способы, такие как описаны в этом
документе, могут быть применены для лечения как мужчин, так и женщин, женщины могут отвечать
более успешно на введение некоторых соединений, в некоторых способах, описанных и приведенных в
этом документе в качестве примера.
В некоторых воплощениях, поскольку способы, такие как описаны в этом документе, могут быть
применены для лечения как мужчин, так и женщин, мужчины могут отвечать более успешно на введение
некоторых соединений, в некоторых способах, таких как описаны в этом документе.
В некоторых воплощениях соединения, описанные в этом документе, и/или композиции, включающие то же самое, могут быть предназначены для применения при лечении или для лечения облысения,
плешивости, андрогенной плешивости, круговой плешивости, плешивости как следствия химиотерапии,
плешивости как следствия лучевой терапии, плешивости, индуцированной образованием рубцов, или
плешивости, индуцированной стрессом. В одном из воплощений ″облысение″ или ″плешивость″ означает выпадение волос, в самом типичном случае выпадение волос по мужскому типу. Выпадение волос
обычно начинается с участка облысения на волосистой части кожи головы и иногда прогрессирует до
полного выпадения волос и даже до потери волос на теле. Облысение затрагивает как мужчин, так и
женщин.
В некоторых воплощениях соединения, описанные в этом документе, и/или композиции, включающие то же самое, могут быть предназначены для применения при лечении или для лечения заболеваний
или состояний, связанных с субъектом, имеющим анемию. В одном из воплощений ″анемия″ означает
состояние, в котором число эритроцитов меньше нормы или количество гемоглобина в крови меньше
- 28 -
016853
нормы, снижен гематокрит, или снижен средний объем эритроцитов, или снижен размер эритроцитов.
При анемии снижена кислородпереносящая емкость крови. В некоторых воплощениях лечение анемии
может быть также отнесено этим документом к лечению основных факторов, приводящих к анемии, таких, например, как: а) кровоизлияние (кровотечение); b) гемолиз (повышенное разрушение эритроцитов);
с) недостаточное образование эритроцитов и d) недостаток гемоглобина. В некоторых воплощениях лечение анемии в этом изобретении означает лечение любой ее формы, включая апластическую анемию,
отравление бензолом, анемию Франкони, гемолитическое заболевание новорожденного, наследственный
сфероцитоз, железодефицитную анемию, остеопороз, злокачественную анемию, апластическую анемию,
гемолитическую анемию, серповидно-клеточную анемию, почечную анемию, талассемию, миелодисплатический синдром и разнообразные заболевания костного мозга.
В некоторых воплощениях соединения, описанные в этом документе, и/или композиции, включающие то же самое, могут быть предназначены для применения при лечении и/или для лечения заболеваний и/или состояний, связанных с проблемами с либидо субъекта или с эректильной дисфункцией у
субъекта. В одном из воплощений термин ″либидо″ может означать сексуальное влечение.
В одном из воплощений термин ″эректильный″ означает способность выпрямляться или находиться
прямо в вертикальном положении. Эректильная ткань представляет собой ткань, которая способна значительно увеличиваться и становиться твердой в результате расширения многочисленных кровеносных
сосудов, которые она содержит.
В еще одном воплощении настоящего изобретения способ обеспечивает пациенту (т.е. тому, кто
страдает от андрогензависимого состояния), гормональную терапию, которая включает взаимодействие
рецептора андрогена пациента с соединением и/или нестероидным агонистом настоящего изобретения
и/или его аналогом, производным, изомером, метаболитом, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим продуктом, полиморфом, кристаллом, примесью, гидратом, N-оксидом или любыми их сочетаниями, в количестве, эффективном для связывания соединения с рецептором андрогена и оказывающим влияние на изменение в андрогензависимом состоянии.
В одном воплощении этого изобретения способ обеспечивает пациенту (т.е. тому, кто страдает от
андрогензависимого состояния), гормонзаместительную терапию, которая включает введение соединения, такого как описано в этом документе, и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, кристалла, примеси, гидрата,
N-оксида или любых их сочетаний субъекту, в количестве, достаточном для того, чтобы оказать влияние
на изменение в гормонзависимом состоянии у субъекта.
Андрогензависимые состояния, которые можно лечить с помощью соединения и/или композиции,
таких как описаны в этом документе, включая способы настоящего изобретения, включают такие состояния, которые связаны со старением, гипогонадизмом, саркопенией, сниженным эритропоэзом, остеопорозом, и любые другие состояния, связанные с низким уровнем андрогена (например, тестостерона)
или эстрогена.
Андрогензависимые состояния, которые можно лечить с помощью соединения и/или композиции,
таких как описаны в этом документе, включая способ изобретения, могут включать состояния, характеризующиеся повышенным уровнем андрогена или эстрогена, включая гирсутизм, бесплодие, синдром
поликистозных яичников, карциному эндометрия, рак молочной железы, выпадение волос по мужскому
типу, рак предстательной железы, рак яичек и другие, известные специалисту в этой области техники.
При таких состояниях субъекту может быть введено только такое соединение, как описано в этом документе, как будет ясно специалисту в этой области техники.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способы для лечения рака у субъекта, снижение случаев возникновения или тяжести или патогенеза рака у субъекта, замедление прогрессирования, продление ремиссии или замедление развития рака у субъекта, включающие стадию введения субъекту соединения такого, как описано в этом документе, и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, кристалла, примеси, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний. В некоторых воплощениях такие раки представляют
собой гормонзависимые опухоли или опухоли, зависящие от андрогенного рецептора (злокачественные
или доброкачественные), связанные с репродуктивной тканью у мужчин или женщин, такие как рак
предстательной железы, яичника, молочной железы, матки, семенников или другие.
В некоторых воплощениях это изобретение обеспечивает способы лечения предракового состояния
или повреждения у субъекта, снижение случаев возникновения предраковых состояний или повреждений
у субъекта, включающий стадию введения субъекту соединения, такого как описано в этом документе,
и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, кристалла, примеси, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний. В некоторых воплощениях такие предраковые состояния представляют собой опухоли, зависящие от андрогенных рецепторов, обнаруженных в отвечающей на гормон ткани, или связанных с репродуктивной тканью
у мужчин или женщин, таких как предстательная железа, яичник, молочная железа, матка, семенники
или другие. В некоторых воплощениях такие предраковые состояния включают любое местное внутри- 29 -
016853
эпителиальное новообразование, например, предстательной железы, шейки матки и т.д. В некоторых
воплощениях такие способы полезны при лечении новообразования или образования, предшествующего
новообразованию, дисплазии или гиперплазии в такой ткани, как репродуктивная ткань у мужчин или
женщин.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает соединения, композиции и/или способы их
применения при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ВРН). ВРН (доброкачественная гиперплазия предстательной железы) представляет собой незлокачественное разрастание
предстательной железы и представляет собой наиболее распространенное незлокачественное пролиферативное нарушение, обнаруживаемое в любом внутреннем органе, и основную причину заболеваемости у
взрослых мужчин. ВРН встречается у свыше 75% мужчин старше 50 лет, достигая 88% наиболее широкой распространенности к девятому десятилетию. ВРН часто приводит к постепенному пережатию части
мочеиспускательного канала, который проходит через простату (предстательную часть мужского мочеиспускательного канала). Это заставляет пациентов ощущать частые позывы к мочеиспусканию из-за
неполного опорожнения мочевого пузыря и неотложного позыва к мочеиспусканию. Затруднение в мочеотделении может также приводить к общей потере контроля за мочеиспусканием, включая затруднение в инициации мочеиспускания, когда это требуется, а также затруднение в предупреждении мочеотделения из-за неспособности опорожнить мочу из мочевого пузыря, состояние, известное как недержание мочи вследствие переполнения мочевого пузыря, которые могут привести к непроходимости мочеполовых путей и повреждению мочеполовых путей.
В еще одном воплощении настоящего изобретения способ лечения доброкачественной гиперплазии
предстательной железы (ВРН) у субъекта включает стадию введения субъекту соединения, такого как
описано в этом документе, и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, кристалла, примеси, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний в количестве, эффективном для лечения ВРН у субъекта.
В некоторых воплощениях это изобретение обеспечивает применение соединения, такого как описано в этом документе, или его предшественника лекарственного средства, аналога, изомера, метаболита,
производного, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, кристалла,
примеси, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний для лечения, уменьшения тяжести, снижения числа
случаев заболевания или уменьшения развития патологического процесса кахексии и/или кахексии, связанной с раком у субъекта. В еще одном воплощении рак включает аденокортикальную карциному,
анальный рак, рак мочевого пузыря, опухоль мозга, глиому ствола головного мозга, опухоль мозга, мозжечковую астроцистому, черепно-мозговую астроцистому, эпендимому, медуллобластому, супратенториальную примитивную нейроэктодермальную опухоль, пинеальные опухоли, гипоталамическую глиому, рак молочной железы, карциноидную опухоль, карциному, рак шейки матки, рак прямой кишки, рак
эндометрия, рак пищевода, рак внепеченочных желчных протоков, семейство опухолей Юинга (Pnet),
внечерепную герминогенную опухоль, рак глаза, внутриглазную меланому, рак желчного пузыря, рак
желудка, герминогенную опухоль, внегонадальную, гестациозную трофобластную опухоль, рак головы и
шеи, гипофарингеальный рак, карциному островков поджелудочной железы, рак гортани, лейкемию,
острую лимфобластную лейкемию, рак ротовой полости, рак печени, рак легкого, немелкоклеточный рак
легкого, мелкоклеточную лимфому, лимфому, связанную со СПИДом, лимфому центральной нервной
системы (первичная), кожную лимфому Т-клеток, болезнь Ходжкина, неходжкинскую болезнь, злокачественную мезотелиому, меланому, карциному клеток Меркеля, метастазирующую сквамозную карциному, множественную миелому, неоплазму плазмоцитов, микотические фунгоидозы, миелодисплатический
синдром, миелопролиферативное нарушение, рак носоглотки, нейробластому, ротоглоточный рак, остеосаркому, рак эпителия яичников, герминогенную опухоль яичников, опухоль яичников с низкой степенью злокачественности, рак поджелудочной железы, рак экзокринного отдела поджелудочной железы,
карциному островковых клеток поджелудочной железы, рак придаточных пазух носа и полости носа, рак
паращитовидной железы, рак полового члена, феохромоцитома, рак гипофиза, неоплазма плазматических клеток, рак предстательной железы, рабдомиосаркому, ректальный рак, рак почечных клеток, рак
слюнной железы, синдром Сезари, рак кожи, кожную Т-клеточную лимфому, рак кожи, саркому Капоши,
рак кожи, меланому, рак тонкого кишечника, саркому мягких тканей, саркому мягких тканей, рак семенников, тимому, злокачественный рак щитовидной железы, уретральный рак, рак матки, саркому, необычный рак у детей, вагинальный рак, рак влагалища, опухоль Вильмса или любые их сочетания.
В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает применение соединения, такого как описано в этом документе, или его предшественника лекарственного средства, аналога, изомера, метаболита,
производного, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, кристалла,
примеси, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний для лечения, уменьшения тяжести, снижения числа
случаев заболевания, отсрочки начала рака легкого.
В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает применение соединения, такого как описано в этом документе, или его предшественника лекарственного средства, аналога, изомера, метаболита,
производного, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, кристалла,
примеси, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний для лечения, уменьшения тяжести, снижения числа
- 30 -
016853
случаев заболевания, отсрочки начала немелкоклеточного рака легкого.
В некоторых воплощениях это изобретение обеспечивает применение соединения, такого как описано в этом документе, или его предшественника лекарственного средства, аналога, изомера, метаболита,
производного, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, кристалла,
примеси, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний для лечения, уменьшения тяжести, снижения числа
случаев заболевания или уменьшения развития патологического процесса рака. В еще одном воплощении рак включает андрогенные AR-зависимые опухоли (злокачественные или доброкачественные), такие
как рак предстательной железы, рак молочной железы (мужской или женский, операбельный или неоперабельный). В еще одном воплощении SARM-соединения представляют собой вспомогательные средства для ADT для лечения рака предстательной железы; раков мочевого пузыря; раков мозга; костной опухоли, рака прямой кишки, рака эндометрия, рака печени, рака легкого, рака лимфатической системы,
рака почки, остеосаркома, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака полового члена, рака кожи,
рака щитовидной железы; и/или гормонзависимых раков.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает применение соединения, такого как описано
в этом документе, его предшественника лекарственного средства, аналога, изомера, метаболита, производного, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, кристалла, примеси, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний для а) лечения нарушений, связанных с костной тканью; b) предупреждения нарушений, связанных с костной тканью; с) подавления нарушений, связанных
с костной тканью; d) ингибирования нарушений, связанных с костной тканью; е) увеличения прочности
кости субъекта; f) увеличения костной массы у субъекта; g) применения при ингибировании остеокластогенеза.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает применение соединения, такого как описано
в этом документе, его предшественника лекарственного средства, аналога, изомера, метаболита, производного, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, кристалла, примеси, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний для а) ускорения регенерации кости; b) лечения костных нарушений; с) лечения потери костной плотности; d) лечения низкой минеральной плотности костной ткани (BMD); е) лечения сниженной костной массы; f) лечения метаболического костного заболевания; g) активации роста или возобновления роста кости; h) активации восстановления кости; i) активации
заживления костного перелома; j) активации костной ткани; k) лечения поражения кости после пластической хирургии, включая кости лица, бедра или суставов; l) усиления прочности и функции кости; m) увеличения массы трубчатых костей; n) увеличения контактов между трабекулами.
В одном из воплощений нарушения, связанные с костной тканью, представляют собой генетические
нарушения, или в еще одном воплощении они возникают в результате применения лечебной схемы для
данного заболевания. Например, в одном из воплощений соединения, такие как описаны в этом документе, полезны при лечении нарушения, связанного с костной тканью, которое возникает в результате метастаза рака в кость, или в еще одном воплощении в результате андроген-депривационной терапии, например, даваемой в ответ на канцерогенез предстательной железы у субъекта.
В одном из воплощений нарушение, связанное с костной тканью, представляет собой остеопороз. В
еще одном воплощении нарушение, связанное с костной тканью, представляет собой остеопению. В еще
одном воплощении нарушение, связанное с костной тканью, представляет собой увеличение костной
резорбции. В еще одном воплощении нарушение, связанное с костной тканью, представляет собой костный перелом. В еще одном воплощении нарушение, связанное с костной тканью, представляет собой
хрупкость кости.
В еще одном воплощении нарушение, связанное с костной тканью, представляет собой потерю минеральной плотности костной ткани (BMD). В еще одном воплощении нарушение, связанное с костной
тканью, представляет собой комбинацию остеопороза, остеопении, увеличение костной резорбции, костный перелом, хрупкость кости и потерю BMD. Каждое нарушение представляет собой отдельное воплощение настоящего изобретения.
Термин ″остеопороз″ означает в одном из воплощений истончение костей со снижением в массе
кости, связанное с истощением костного кальция и белка. В еще одном воплощении остеопороз представляет собой системное заболевание скелета, характеризующееся низкой костной массой и разрушением костной ткани, с последующим увеличением в ломкости костей и предрасположенности к переломам.
У пациентов с остеопорозом прочность кости аномальна, что в одном из воплощений приводит к увеличению риска перелома. В еще одном воплощении остеопороз истощает как кальций, так и белокколлаген, в норме обнаруживаемый в кости, что в одном из воплощений приводит как к аномальной костной ткани, так и к сниженной плотности кости. В еще одном воплощении кости, пораженные остеопорозом, могут ломаться при очень незначительном падении или повреждении, которое в норме не привело
бы к перелому кости. Перелом может быть в одном из воплощений как в форме глубоких трещин (как
при переломе бедра), так и в форме разрушения (как при компрессионном переломе позвоночника). Позвоночник, бедра и запястья представляют собой распространенные области остеопорозиндуцированных переломов костей, хотя переломы могут также происходить в других областях скелета.
Несдерживаемый остеопороз может приводить в еще одном воплощении к изменениям в осанке, нару- 31 -
016853
шению физической активности и сниженной подвижности.
В одном из воплощений остеопороз представляет собой следствие андрогенной депривации. В еще
одном воплощении остеопороз следует за андрогенной депривацией. В другом воплощении остеопороз
представляет собой первичный остеопороз. В еще одном воплощении остеопороз представляет собой
вторичный остеопороз. В еще одном воплощении остеопороз представляет собой постклимактерический
остеопороз. В еще одном воплощении остеопороз представляет собой юношеский остеопороз. В еще одном воплощении остеопороз представляет собой идиопатический остеопороз. В еще одном воплощении
остеопороз представляет собой старческий остеопороз.
В еще одном воплощении первичный остеопороз представляет собой первичный остеопороз I типа.
В еще одном воплощении первичный остеопороз представляет собой первичный остеопороз II типа. Каждый из типов остеопороза представляет собой отдельное воплощение настоящего изобретения.
В соответствии с этим аспектом изобретения и в одном из воплощений нарушения, связанные с костной тканью, лечат с помощью соединения, такого как описано в этом документе, или их комбинации.
В еще одном воплощении композиции этого изобретения, применяемые при лечении нарушений
костной ткани, могут включать соединение или соединения, такие как описаны в этом документе.
В одном из воплощений способы настоящего изобретения включают введение соединение для лечения остеопороза.
В одном из воплощений способы этого изобретения полезны при лечении заболеваний или нарушений, вызываемых гормональным нарушением, дестабилизацией или нарушением равновесия или связанных с ними. В одном из воплощений гормональное нарушение, дестабилизация или нарушение равновесия включает избыток гормона. В еще одном воплощении гормональное нарушение, дестабилизация или
нарушение равновесия включает дефицит гормона. В одном из воплощений гормон представляет собой
стероидный гормон. В еще одном воплощении гормон представляет собой эстроген. В еще одном воплощении гормон представляет собой андроген. В еще одном воплощении гормон представляет собой
глюкокортикоид. В еще одном воплощении гормон представляет собой кортикостероид. В еще одном
воплощении гормон представляет собой лютеинизирующего гормон (LH). В еще одном воплощении
гормон представляет собой фолликулостимулирующий гормон (FSH). В еще одном воплощении гормон
представляет собой другие гормоны, известные в этой области техники. В еще одном воплощении гормональное нарушение, дестабилизация или нарушение равновесия связаны с менопаузой. В еще одном
воплощении гормональное нарушение, дестабилизация или нарушение равновесия связаны с андропаузой, связанные с андропаузой вазомоторные симптомы, связанная с андропаузой гинекомастия, сниженная мышечная сила и/или функция, сниженная прочность и/или функция кости и раздражительность. В
еще одном воплощении дефицит гормона представляет собой следствие специфических манипуляций, а
именно, побочный продукт лечения заболевания или нарушения у субъекта. Например, дефицит гормона
может быть результатом истощения андрогенов у субъекта, результатом лечения рака предстательной
железы у субъекта. Каждая возможность представляют собой отдельное воплощение настоящего изобретения.
В еще одном воплощении изобретение направлено на лечение саркопении или кахексии и связанных с ними состояний, например заболеваний или нарушений костной ткани.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает применение соединения, такого как описано
в этом документе, его предшественника лекарственного средства, аналога, изомера, метаболита, производного, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, кристалла, примеси, N-оксида, гидрата, или любых их сочетаний для 1) лечения мышечного истощения; 2) предупреждения мышечного истощения; 3) лечения, предупреждения, подавления, ингибирования или снижения
потери мышечной массы из-за мышечного истощения; 4) лечения, предупреждения, ингибирования,
снижения или подавления мышечного истощения, связанного с заболеванием, приводящим к мышечному
истощению; и/или 5) лечения, предупреждения, ингибирования, снижения или подавления катаболизм
мышечного белка, связанного с мышечным истощением; и/или лечения, предупреждения, ингибирования,
снижения или подавления мышечного истощения, связанного с последней стадией заболевания почек или
CKD; и/или 6) лечения, предупреждения, ингибирования, снижения или подавления хрупкости.
В другом воплощении применение соединения для лечения субъекта, имеющего мышечное истощение или любое из нарушений, описанных в этом документе, включает введение фармацевтической
композиции, влючющей соединение, такое как описано в этом документе. В еще одном воплощении стадия введения включает внутривенное, внутриартериальное или внутримышечное введение с помощью
инъекции указанному субъекту указанной фармацевтической композиции в жидкой форме; подкожного
имплантирования указанному субъекту таблетки, содержащей указанную фармацевтическую композицию; пероральное введение указанному субъекту указанной фармацевтической композиции в жидкой
или твердой форме; или местное наложение на поверхность кожи указанного субъекта указанной фармацевтической композиции.
Мышца представляет собой ткань организма, которая, в основном, функционирует как источник
силы. Существует три типа мышц в организме: а) скелетная мышца - это мышца, ответственная за движение конечностей и внешних областей организмов; b) сердечная мышца - это мышца сердца и с) глад- 32 -
016853
кая мышца - это мышца, расположенная в стенках артерий и пищеварительного тракта.
Состояния истощения или нарушение, связанное с истощением, описанные в этом документе, как
состояние или нарушение, которое характеризуется, по меньшей мере, отчасти аномальной, прогрессирующей потерей массы всего тела, органа или ткани. Состояние истощения может возникнуть в результате патологии, такой как, например, рак или инфекция, или оно может быть связано с физиологическим
или метаболическим состоянием, таким как ухудшение физического состояния из-за бездеятельности,
которое может происходить, например, из-за продолжительного постельного режима, или если конечность иммобилизована, так как в случае гипсовой повязки. Состояние истощения может быть также связано с возрастом. Потеря массы тела, которая происходит при состоянии истощения, может характеризоваться потерей общей массы тела или потерей массы органа, такой как потеря костной или мышечной
массы из-за снижения тканевого белка.
В одном из воплощений термины ″истощение мышц″ или ″мышечное истощение″, примененные в
этом документе взаимозаменяемо, означают прогрессирующую потерю мышечной массы и/или прогрессирующее ослабление и деградацию мышц, включая скелетные или произвольно сокращающиеся мышцы, которые контролируют движение, сердечные мышцы, которые контролируют сердце, и гладкие
мышцы. В одном из воплощений состояние или нарушение, приводящее к мышечному истощению,
представляет собой хроническое состояние или нарушение, приводящее к мышечному истощению. Термин ″хроническое истощение мышц″, описанный в этом документе, означает хроническую (т.е. сохраняющуюся на протяжении длительного периода времени) прогрессирующую потерю мышечной массы
и/или хроническое прогрессирующее ослабление и деградацию мышц.
Потеря мышечной массы, которая происходит при мышечной атрофии, может характеризоваться
распадом или деградацией мышечного белка в результате катаболизма мышечного белка. Катаболизм
белка происходит из-за чрезвычайно высокой скорости деградации белков, чрезвычайно низкой скорости
синтеза белков или их комбинации. Катаболизм или истощение белка, если вызывается высоким уровнем
деградации белков или низким уровнем синтеза белков, приводит к снижению мышечной массы и к истощению мышц. Термин ″катаболизм″ имеет общепринятое в этой области техники значение специфической формы метаболизма, при котором энергия высвобождается в виде тепла.
Мышечное истощение может возникать в результате патологии, заболевания, состояния или нарушения. В одном из воплощений патология, заболевание, нарушение или состояние были хроническими.
В еще одном воплощении патология, заболевание, нарушение или состояние были генетическими. В еще
одном воплощении патология, заболевание, нарушение или состояние были неврологическими. В еще
одном воплощении патология, заболевание, нарушение или состояние были инфекционными. Как описано в этом документе патологии, заболевания, состояния или нарушения, при которых вводят соединения
и композиции настоящего изобретения, это те патологии, заболевания, состояния или нарушения, которые непосредственно или опосредованно приводят к истощению (т.е. потере) мышечной массы, которое
и представляет собой нарушение, связанное с мышечным истощением.
В одном из воплощений мышечное истощение у субъекта в результате представляет собой субъекта, имеющего мышечную дистрофию; мышечную атрофию; X-сцепленную спинальную бульбарную
мышечную атрофию (SBMA).
Мышечные дистрофии представляют собой генетические заболевания, характеризующиеся прогрессирующим ослаблением и деградацией скелетных или произвольно сокращающихся мышц, которые
контролируют движение. Мышцы сердца и некоторые другие непроизвольно сокращающиеся мышцы
также подвержены некоторым формам мышечной дистрофии. Основные формы мышечной дистрофии
(MD) представляют собой мышечную дистрофию Дюшенна, миотоническую дистрофию, мышечную
дистрофию Дюшенна, мышечную дистрофию Беккера, конечностно-поясную мышечную дистрофию,
фацио-лопаточно-плечевую мышечную дистрофию, врожденную мышечную дистрофию, окулофарингеальную мышечную дистрофию, дистальную мышечную дистрофию и мышечную дистрофию ЭмериДрейфуса.
Мышечная дистрофия может поражать людей всех возрастов. Хотя некоторые формы впервые становятся заметны в младенчестве или в детстве, другие могут не проявляться вплоть до среднего возраста
или позднее. МД Дюшенна представляет собой наиболее распространенную форму, обычно поражающую детей. Из этих заболеваний у взрослых наиболее распространена миотоническая дистрофия.
Мышечная атрофия (МА) характеризуется истощением или уменьшением мышцы и снижением
мышечной массы. Например, пост-полио МА представляет собой мышечное истощение, которое имеет
место как часть пост-полио синдрома (PPS). Атрофия включает ослабление, утомляемость мышц и боль.
Другой тип МА представляет собой Х-сцепленную спинальную бульбарную мышечную атрофию
(SBMA, также известная как болезнь Кеннеди). Это заболевание появляется из-за дефекта в гене рецептора андрогена, расположенном в Х-хромосоме, поражает только мужчин, и начинается в зрелом возрасте. Поскольку причина первичного заболевания представляет собой мутацию рецептора андрогена, в современной терапевтической стратегии андрогенное замещение не применяют. Существует несколько
приемов, проходящих клиническое испытание, в которых экзогенный пропионат тестостерона дают для
- 33 -
016853
повышения уровня андрогена, надеясь преодолеть нечувствительность к андрогену и, возможно, обеспечить анаболический эффект. Тем не менее, дополнительное применение супрафизиологического уровня
будет иметь ограничения и будет сопровождаться другими потенциальными серьезными осложнениями.
Саркопения представляет собой подрывающее здоровье заболевание, которое поражает пожилых
людей и хронически больных пациентов и характеризуется потерей мышечной массы и функции. Дополнительно увеличение безжировой массы тела связано со снижением заболеваемости и смертности при
некоторых истощающих мышцы нарушениях. Кроме того, другие случаи и состояния связаны с нарушениями, приводящими к мышечному истощению, и могут их вызвать. Например, исследования показали,
что тяжелые случаи хронической боли в нижнем отделе спины сопровождаются истощением параспинальных мышц.
Мышечное истощение и истощение других тканей также связано с пожилым возрастом. Считается,
что общее ослабление в пожилом возрасте связано с атрофией мышц. Когда возраст организма увеличивается, увеличивается доля скелетных мышц замещенных фиброзной тканью. В результате происходит
значительное снижение силы, деятельности и выносливости мышц.
Долговременная госпитализация, связанная с заболеванием, или повреждением, или ухудшением
физического состояния из-за бездеятельности, которая происходит, например, если конечность иммобилизована, может также приводить к истощению мышц или истощению других тканей. Исследования показали, что у пациентов, страдающих от повреждений, хронических расстройств, ожогов, травмы или
рака, госпитализированных на длительный период времени, имеет место долговременное однонаправленное мышечное истощение и снижение массы тела.
Повреждения или поражение центральной нервной системы (CNS) также связанны с мышечной атрофией и другими приводящими к истощению нарушениями. Повреждения или поражение CNS могут
быть, например, вызваны заболеваниями, травмой или химикатами. Примеры представляют собой повреждение или поражение центральной нервной системы, повреждение или поражение периферической
нервной системы и повреждение или поражение спинного мозга. В одном воплощении поражение или
повреждение CNS включают болезнь Альцгеймера (AD); раздражительность (настроение); анорексию,
нервную анорексию, анорексию, связанную со старением и/или чрезмерной настойчивостью (настроение).
В еще одном воплощении истощение мышц или другое истощение ткани может быть результатом
алкоголизма, и его можно лечить с помощью соединения и композиции изобретения, представляющих
собой его воплощения.
В одном из воплощений изобретение обеспечивает применение SARM-соединения, такого как описано в этом документе или его предшественника лекарственного средства, аналога, изомера, метаболита,
производного, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, кристалла,
примеси, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний для лечения заболевания, нарушения или состояния, вызывающих истощение у субъекта.
В одном из воплощений подвергаемое лечению заболевание, нарушение или состояние, приводящее к истощению, связано с хроническим заболеванием.
Это изобретение направлено на лечение в некоторых воплощениях любого нарушения, приводящего к истощению, которое может быть выражено в истощении мышц, потере веса, недостаточном питании, голодании или в любом истощении или потери функций, связаных с потерей массы ткани.
В некоторых воплощениях заболевания или нарушения, связанные с мышечным истощением, такие
как кахексия; недостаточное питание, туберкулез, проказа, диабет, заболевание почек, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), рак, последняя стадия почечной недостаточности, саркопениюя, эмфизему, остеомаляция или кардиомиопатия можно лечить с помощью способов этого изобретения,
посредством введения соединения SARM, такого как описано в этом документе, композиций, включающих то же самое, которые обеспечивают терапевтический эффект при состоянии, которое подвергают
лечению.
В некоторых воплощениях истощение связано с заражением энтеровирусом, вирусом ЭпштейнаБарра, опоясывающим герпесом, ВИЧ, трипаносомами, гриппом, вирусом Кокссаки, рикетсиями, трихинеллами, шистомами или микобактериями, и это изобретение в некоторых воплощениях обеспечивает
способы их лечения.
Кахексия представляет собой ослабление и потерю массы тела, вызванные заболеванием или представляющие собой побочный эффект заболевания. Сердечная кахексия, т.е. истощение мышечного белка,
как сердечной, так и скелетных мышц представляет собой характерную особенность острой сердечной
недостаточности. Раковая кахексия представляет собой синдром, который имеет место у пациентов с
солидной опухолью и гематологическими злокачественными новообразованиями и проявляется в потере
веса и в массовом истощении как жировой ткани, так и безжировой мышечной массы.
Кахексия также наблюдается при синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД), связанного с
вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) миопатией, и/или мышечное ослабление/истощение представляет собой относительно распространенное клиническое проявление СПИДа. Индивидуумы с ВИЧассоциированной миопатией, или мышечным ослаблением, или истощением обычно претерпевают зна- 34 -
016853
чительную потерю в весе, общее или проксимальное мышечное ослабление, слабость и мышечную атрофию.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения числа
случаев, отсрочку начала или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с инфекцией у субъекта.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения числа
случаев, отсрочки начала или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с заболеванием опорно-двигательного аппатара у субъекта. В некоторых воплощениях опорнодвигательные заболевания включают ахондроплазию, приобретенный гиперстозный синдром, акроцефалосиндактилию, артрит, артрогрипоз, артропатию, нейрогенный бурсит, заболевания хрящей, ключичночерепную дисплазию, косолапость, синдромы сдавления, черепно-лицевой дизостоз, краниосиностоз,
дерматомиозит, контрактуру Дюпюитрена, карликовый рост, синдром Эллиса-Ван-Кревельда, энхондроматоз, синдром эозинофилии-миальгии, экзостоз, фасцит, синдром утомляемости, фибромиальгию, фиброзную дисплазию кости, фиброзную дисплазию, полиоссальную, плоскостопую деформацию стопы,
болезнь Фрейберга, воронкообразную грудную клетку, синдром Голденхара, подагру, вальгусную деформацию первого пальца стопы, смещение бедра, гиперостоз, смещение межпозвоночных дисков, синдром грима Кабуки, синдром Клиппеля-Фейля, синдром Лангера-Гиедиона, болезнь Легга-Пертеса, лордоз, мандибулофасциальный дизостоз, мелореостоз, митохондриальные миопатии, мышечную судорогу,
мышечную спастичность, мышечные дистрофии, мышечноскелетные аномалии, мышечноскелетные заболевания, миозит, миозит оссифицирующий, миотубулярную миопатию, деформирующий остит, остеоартрит, остеохондроз, несовершенный остеогенез, остеомиелит, остеонекроз, остеопетроз, остеопороз,
синдром Поланада, полихондрию, возвратный, полимиальгиальный ревматизм, полимиозит, рабдомиолиз, ревматические заболевания, синдром Рассела-Сильвера, болезнь Шейермана, сколиоз, болезнь Севера, апофизит пяточной кости, заболевания спины, остеофитоз спины, стеноз спины, спондилит, анкилозирующий спондилолистез, деформацию Шпренгеля, синовит, тендинопатию, локоть теннисиста, теносиновит, танатофорную дисплазию или синдром Титце.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения числа
случаев отсрочки начала или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных
с заболеванием пищеварительной системы у субъекта. В некоторых воплощениях желудочно-кишечные
заболевания включают адематозный полипоз толстой кишки, синдром Алажиля, заболевания заднего
прохода, аппендицит, пищевод Барретта, атрезию желчных протоков, заболевания желчевыводящих путей, болезнь Кароли, заболевания брюшной полости, холангит, холецистит, желчекаменную болезнь,
колит, язвенную, болезнь Крона, нарушения глотания, язву двенадцатиперстной кишки, дизентерию,
энтероколит, псевдомембранозную ахалазию пищевода, атрезию пищевода, эзофагит, экзокрин недостаточность поджелудочной железы, жирную печень, недержание кала, гастрит, гипертрофический гастрит,
гастроэнтерит, желудочно-пищеводный рефлюкс, парез желудка, геморрои, тромбоз печеночной вены,
гепатит, гепатит хронический, грыжу, грыжу пищевого отверстия диафрагмы, болезнь Хиршспрунга,
гипертонию (HTN) воротной вены, воспалительные заболевания кишечника, кишечные заболеваний,
кишечные неоплазмы, кишечную нейрональную дисплазию, непроходимость кишечника, синдром раздраженного кишечника, непереносимость лактозы, цирроз печени, заболевания печени, дивертикул Меккеля, заболевания поджелудочной железы, неоплазмы поджелудочной железы, панкреатиты, пептическую язву, синдром Пеутц-Джагера, проктит, ректальные заболевания, ректальный пролапс, синдром
укороченной толстой кишки, трахеопищеводный свищ, болезнь Уипла или синдром ЗоллингераЭллисона.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения числа
случаев отсрочки начала или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных
с заболеванием жевательного аппарата у субъекта. В некоторых воплощениях заболевания жевательного
аппарата включают анкилоглоссию, бруксизм, синдром горящего рта, херувизм, заячью губу, зубную
кисту, гингивит, доброкачественный мигрирующий глоссит, герпес лабиалис, ангину Людвига, макроглоссию, синдром Мелькерссона-Розенталя, периодонтальные заболевания, синдром Пьерра-Робина,
прогнатию, заболевания слюнных желез, гиперсаливацию, афтозный стоматит, синдром дисфункции
височно-нижнечелюстного сустава или ксеростомию.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения числа
случаев, отсрочки начала или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с заболеванием дыхательных путей у субъекта. В некоторых воплощениях заболевания дыхательных
путей включают обструкцию дыхательных путей, апноэ, асбестоз, астму, индуцированное астомой ослабление мышцы или ослабление кости, ателектаз, бериллиоз, заболевания бронхов, бронхоэктаз, бронхиолит, облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией, бронхит, бронхолегочную дисплазию, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), простуду, кашель, эмпиему плевры, эпиглоттит, индуцированную глюкокортикоидами (GC) миопатию или остеопению, кровохарканье, гипертонию, гипервентиляцию легких, синдром Картагенера, абсцесс легкого, заболевания легких, синдром
мекониевой аспирации, плевральный выпот, плеврит, пневмонию, пневмоторакс, легочный альвеоляр- 35 -
016853
ный протеиноз, легочные заболевания, хронический обструктивный отек легкого, легочную эмболию,
легочную эмфизему, легочный фиброз, респираторный дистресс-синдром, респираторную гиперчувствительность новорожденных, инфекции дыхательных путей, риносклерому, синдром турецкой сабли, тяжелый острый респираторный синдром, силикоз, апноэ во сне, центральный стридор, стеноз трахеи, связанное с астмой снижение массы мышц или массы костей, истощение при хроническом обструктивном
заболевании легких (COPD), синдром Вегенера или судорожный кашель.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения числа
случаев, отсрочки начала или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с оториноларингологическим заболеванием у субъекта. В некоторых воплощениях оториноларингологические заболевания включают холестеатому среднего уха, круп, тугоухость, носовое кровотечение,
потерю слуха, повышенную остроту слуха, лабиринтит, ларингит, ларингомаляцию, ларингостеноз, мастоидит, болезнь Меньера, закупорку носовых ходов, носовые полипы, отит, оториноларингологические
заболевания, отосклероз, фарингит, пресбиакуазис, заглоточный абсцесс, ринит, синусит, шум в ушах,
тонзиллит, перфорацию барабанной перепонки, вестибулярный нейронит, паралич голосовых связок или
нарушения речи.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения числа
случаев, отсрочки начала или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с заболеванием нервной системы у субъекта. В некоторых воплощениях заболевания нервной системы включают заболевания вегетативной нервной системы, заболевания центральной нервной системы,
заболевания черепного нерва, заболевания, связанные с демиелинизацией, врожденные пороки нервной
системы, неврологические проявления или нейромышечные заболевания.
В некоторых воплощениях заболевания вегетативной нервной системы включают каузалгию или
симпатическую рефлекторную дистрофию.
В некоторых воплощениях заболевания центральной нервной системы включают болезнь Альцгеймера, арахноменингит, абсцесс мозга, ишемию головного мозга, инфекции центральной нервной системы, парез черепно-мозговых нервов, церебрально-сосудистые нарушения, кортикобазальную ганглионарную дегенерацию (CBGD), синдром Крейтцфельдта-Якоба, синдром Денди-Уолкера, слабоумие, энцефалит, энцефаломиелит, эпилепсию, индуцированное эпилепсией гипогонадальные и/или гиперметаболические состояния, эссенциальный тремор, наследственную атаксию Фридрейха, болезнь ГерстманаШтраусслера-Шейнкера, болезнь Халлервордена-Шпатца, болезнь Гентингтона, гидроцефалию, гипоксию, бессонницу, ишемическую атаку, куру, синдром Ландау-Клеффнера, болезнь Леви, болезнь Макадо-Джозефа, синдром Мейджа, менингит, бактериальный менингит, вирусный гепатит, мигрень, нарушения движений, множественную системную атрофию, миелит, оливомостомозжечковую атрофию, болезнь Паркинсона, нарушения, связанные с паркинсонизмом, полиомиелит, постполиомиелитный синдром, прионовые заболевания, ложную опухоль головного мозга, синдром Ши-Драгера, спазмы, детские
заболевания спинного мозга, супрануклеарный паралич, сирингомиелию, таламические заболевания,
тикозное расстройство, синдром Туретта или увеоменингоэнцефалический синдром. В некоторых воплощениях заболевание центральной нервной системы представляет собой индуцированное муковисцидозом гипогонадальное состояние.
В некоторых воплощениях заболевания черепного нерва включают паралич Белла, поражения черепного нерва, лицевую гемиатрофию, лицевую невралгию, заболевания языкоглоточного нерва, синдром Мебиуса или невралгию тройничного нерва.
В некоторых воплощениях заболевания центральной нервной системы включают повреждение или
поражение центральной нервной системы (CNS). В некоторых воплощениях повреждение или поражение
CNS может быть связано с нарушениями, связанными с мышечным истощением. Повреждения или поражение CNS может быть, например, вызвано заболеванием, травмой или воздействием химических соединений. Примеры повреждений или поражений центральной нервной системы представляют собой
повреждение или поражение периферической нервной системы и повреждение или поражение спинного
мозга.
Исследования, в которых участвовали пациенты с повреждениями спинного мозга (SCI), показали,
что может происходить изменение в нейротрансмиттерах центральной нервной системы после того, как
SCI вызвало дисфункцию в оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, разрушение которых приводит к
значительному снижению уровня тестостерона и других гормонов. SCI или другие острые заболевания
или травмы обычно включают повышенный катаболизм в сочетании с пониженной анаболической активностью, приводящий к состоянию, которое предрасполагает к потере безжировой ткани тела, что часто сопровождается нарушением утилизации питательных веществ. Эффекты потери безжировой массы
тела включают развитие ран и ослабление механизмов заживления, дополнительно усложняя проблему.
Вследствие того, что плохое питание и катаболизм белка объединяется с неподвижностью, пациенты с
повреждением спинного мозга подвержены высокому риску образования пролежней.
В одном из воплощений большое разнообразие повреждений CNS можно лечить с помощью способов настоящего изобретения. Повреждение CNS может иметь отношение в одном из воплощений к распаду мембраны нервной клетки или в еще одном воплощении к неспособности нерва получать и переда- 36 -
016853
вать нервные импульсы или в еще одном воплощении к смерти клетки. Повреждение включает поражение, которое непосредственно или опосредованно влияет на нормальное функционирование CNS. Повреждение может быть структурным, физическим или механическим нарушением и может быть вызвано
физическим воздействием, как в случае сдавливания, сжатия или растяжения нервных волокон. Альтернативно, клеточная мембрана может быть разрушена или ухудшена в результате заболевания, нарушения
химического баланса или физиологической дисфункции, такой как аноксия (например, удар), аневризма
или реперфузия. Повреждение CNS включает, например, и без ограничений, поражение ганглиоцитов
сетчатки, травматическое повреждение мозга, связанное с инсультом повреждение, черепно-мозговое,
связанное с аневризмой повреждение, повреждение спинного мозга, включая моноплегию, диплегию,
параплегию, гемиплегию и квадриплегию, нейропролиферативные нарушения или нейропатический болевой синдром.
При повреждении спинного мозга млекопитающего соединения между нервами в спинном мозге
разрушаются. Такие повреждения блокируют поток нервных импульсов от нервного пути, затронутого
повреждением, с нарушением в результате как сенсорной, так и моторной функции. Повреждения спинного мозга могут возникнуть при компрессии или другой контузии спинного мозга или при сдавлении
или повреждении спинного мозга. Повреждение спинного мозга, также обозначаемое в этом документе
как ″перерезка″, может быть полным повреждением или может быть неполным повреждением спинного
мозга.
В некоторых воплощениях способы лечения субъекта, страдающего этой формой повреждения CNS
или в других воплощениях повреждением спинного мозга, может сопровождаться лечением субъекта с
помощью электростимуляции поврежденного места и введением пуриннуклеозида или его аналога, например, такого как описан в патентной заявке США, публикация № 20040214790 А1.
В некоторых воплощениях заболевания, связанные с демиелинизацией, включают адренолейкодистрофию, болезнь Александера, болезнь Канавана, заболевания, связанные с демиелинизацией, диффузный черепно-мозговой склероз Шильдера, глобоидно-клеточную лейкодистрофию, метахроматическую
лейкодистрофию, множественный склероз или оптиконейромиелит.
В некоторых воплощениях врожденные пороки нервной системы включают врожденный порок Арнольда-Киари, болезнь Шарко-Мари-Туса, энцефалоцеле, наследственные двигательные и сенсорные
нейропатии, септо-оптическую дисплазию, незаращение дужки позвонка или спинальную дизрафию.
В некоторых воплощениях неврологические проявления включают агнозию, амнезию, аномию,
афазию, апраксию, боль в пояснице, синдром Броуна-Секара, мозжечковую атаксию, хорею, нарушения в
коммуникации, спутанность сознания, головокружение, дислексию, дистонию, паралич лицевого нерва,
фасцикуляцию, нарушения походки, неврологические головные боли, гемиплегию, нарушения памяти,
умственную отсталость, мутизм, миоклонус, шейную боль, нарушения способности к невербальному
обучению, нарушения обоняния, боль, паралич, фантомные боли, прозопагнозию, квадриплегию, пароксизм, спазм, нарушения речи, синестезию, позднюю дискинезию, нарушения вкусовых ощущений, кривошея, тремор, судорожное стискивание челюстей, бессознательное состояние или вертиго.
В некоторых воплощениях нейромышечные заболевания включают амиотрофический боковой
склероз, неврит плечевого сцепления, нейропатии плечевого сцепления, бульбарный паралич, синдром
запястного канала, синдром локтевого канала, диабетические нейропатии, вегетативная дистония, синдром Гийена-Барре, наследственные сенсорные и вегетативные нейропатии, синдром Миллера-Фишера,
заболевание двигательных нейронов, мышечную атрофию, позвоночную злокачественную миостению,
структурную врожденную миопатию, синдромы сдавления нерва, невралгию, нейромышечные заболевания, семейные периодические параличи, заболевания периферической нервной системы, синдром
POEMS, полинейропатию, полирадикулопатию, болезнь Рефсума, ишиаз, детские позвоночные мышечные атрофии, синдром Стиффа-Персона, компрессионный синдром верхней апертуры грудной клетки
или синдромы сдавления локтевого нерва.
В одном из воплощений способы лечения субъекта с заболеванием нервной системы охватывают
лечение любых вторичных состояний у субъекта, которые возникли в результате того, что субъект имеет
заболевание нервной системы, некоторые из которых описаны в этом документе.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения числа
случаев, отсрочки начала или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с офтальмическим заболеванием у субъекта. В некоторых воплощениях офтальмические заболевания включают острую зональную скрытую наружнюю ретинопатию, синдром Эйди, альбинизм, кратковременный зрительный амавроз, амблиопию, аниридию, анизокорию, анофтальм, афакию, астигматизм,
блефарит, блефароптоз, блефароспазм, медицинскую слепоту, катаракту, халазион, хориоретинит, хороидеремию, колобому, нарушение цветового зрения, коньюктивит, заболевания роговицы, дисторфии
роговицы, отек роговицы, язву роговицы, диабетическую ретинопатию, диплопию, дистихиаз, синдромы
сухого глаза, синдром западания Дуэйна, эктропион, энтропион, эзотропию, синдром эксфолиации, экзотропию, глазное кровоизлияние, глазные неоплазмы, заболевания век, помутнения стекловидного тела
глаза, общий фиброзный синдром, глаукому, дольчатую атрофию, гемианопсию, синдром ГерманскиПудлака, ячмень, синдром Хорнера, дальнозоркость, гифему, ирит, синдром Кернс-Сайера, кератит, ке- 37 -
016853
ратоконус, заболевания слезного аппарата, закупорку слезных каналов, заболевания хрусталика, макулярную дегенерацию, микрофтальм, миопию, патологический нистагм, нарушения движения глазного
яблока, заболевания глазодвигательного нерва, офтальмоплегию, атрофию зрительного нерва, заболевания зрительного нерва, неврит зрительного нерва, зрительную нейропатию, глазной целлюлит, отек диска зрительного нерва, аномалию Петера, пресбиопию, птеригиум, нарушения зрачка, рефрактивные расхождения, отслоение сетчатки, заболевания сетчатки, закупорку ретинальной вены, пигментный ретинит,
ретинопатию недоношенных, ретиношизис, склерит, скотому, косоглазие, точечный поверхностный кератит Тигесона, трахому, увеит, синдром белого пятна, нарушения зрения или повреждения стекловидного тела.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения числа
случаев, отсрочки начала или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с урологическим заболеванием и/или с заболеванием мужских половых органов у субъекта. В некоторых воплощениях урологические заболевания и/или заболевания мужских половых органов включают
заболевание антиклубочковой базальной мембраны, баланит, экстрофию мочевого пузыря, неоплазмы
мочевого пузыря, крипторхизм, интерстициальный цистит, диабет несахарный, нефрогенный эпидидимит, гангрену Фурнье, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, гематоспермию, гематурию, гемолитический-уремический синдром, гидронефроз, гипоспадию, импотенцию, бесплодие, камни в почке, острую
почечную недостаточность, хроническую почечную недостаточность, острый тубулярный некроз почек,
спонгиозную почку, поликистозную диспластическую почку, наследственный нефрит, нефроз, нефротический синдром, ноктурию, олигурию, заболевания полового члена, индурацию полового члена, неоплазмы полового члена, фимоз, приапизм, заболевания предстательной железы, доброкачественную
гиперплазию предстательной железы, неоплазмы предстательной железы, протеинурию, пиелонефрит,
болезнь Рейтера, закупорку почечной артерии, перекрут семенного канатика, заболевания семенников,
уретральный стеноз, уретрит, задержку мочевыделения, инфекции мочевыводящих путей, нарушения
мочеиспускания, урологические заболевания и заболевания мужских половых органов, урологические
заболевания, варикоцеле, везико или уретральный рефлюкс.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения числа
случаев, отсрочки начала или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с дерматологическим заболеванием у субъекта. В одном из воплощений способ включает введение
субъекту композиции, включающей соединение и противораковое средство, иммуномодулирующее
средство, средство для лечения дерматологического заболевания, противоинфекционное средство, средство генной терапии, средство для лечения заболевания эндокринной системы, витамины или их комбинации. В некоторых воплощениях дерматологические нарушения включают акне, старческий кератоз,
плешивость, андрогенную плешивость, гнездную плешивость, плешивость, возникшую в результате химиотерапии, плешивость, возникшую в результате лучевой терапии, плешивость, индуцированную рубцами, плешивость, индуцированную стрессом, ангиому, эпидермофитию стопы, водный кожный зуд,
атопический дерматит, выпадение волос, преждевременное выпадение волос, выпадение волос по мужскому типу, андрогенное выпадение волос, карциному базальных клеток, ожоги, пролежни, болезнь Бехчета, блефарит, фурункул, болезнь Боуэна, буллёзный пемфигоид, афтозный стоматит, карбункулы, целлюлит, хлоракне, хронический дерматит кистей и ступней, дисгидроз, простой герпес, контактный дерматит, дерматит, обусловленный паразитированием в коже личинок гельминтов, дерматит с перхотью,
герпетиформный дерматит, дерматофиброму, опрелость, экзему, буллезный эпидермоз, рожистое воспаление, эритродермию, мозоль, остоконечную бородавку, гнойный туберозный абсцесс, сыпь, гипергидроз, ихтиоз, импетиго, паховую эпидермофитию, саркому Капоши, келоид, кератоакантому, фолликулярный кератоз, инфекции, передаваемые вшами, хронический красный плоский лишай, простой лишай,
липому, лимфаденит, злокачественную меланому, меланодермию, потницу, контагиозного моллюска,
монетовидный дерматит, болезнь Педжета соска, педикулез, пузырчатку, периоральный дерматит, фотосенсибилизацию, светочувствительность, розовый лишай, красный волосистый питириаз, псориаз, болезнь Рейно, стригущий лишай, розовые угри, чесотку, склеродермию, кисту сальной железы, себорейный кератит, себорейный дерматит, опоясывающий лишай, рак кожи, мягкие бородавки, паукообразные
вены, карциному сквамозных клеток, застойный дерматит, клещевую лихорадку, дерматомикоз бороды и
усов, стригущий лишай, трихофитию гладкой кожи, дерматомикоз паховый, дермофитию стопы, лишай
ногтей, разноцветный лишай, опоясывающий лишай, тунгиоз, витилиго или бородавки.
В одном из воплощений дерматологическое заболевание представляет собой рану или ожог. В некоторых воплощениях обнаружено, что раны и/или язвы выпячиваются из кожи или на поверхности слизистой оболочки, или в результате инфаркта в органе. Рана может быть результатом порока мягких тканей или повреждения, лежащего в основе состояния. В одном из воплощений термин ″рана″ означает
повреждение тела с разрушением нормальной целостности структуры ткани. Термин также предназначен
для того, чтобы охватить термины ″открытое поражение кожи″, ″повреждения″, ″некроз″ и ″язва″. В одном из воплощений термин ″открытое поражение кожи″ означает любое повреждения кожи или слизистой оболочки, и термин ″язва″ означает местный дефект или углубление на поверхности органа или тка- 38 -
016853
ни, которые получаются в результате отторжения некротической ткани. Повреждение, в основном, имеет
отношение к любому дефекту ткани. Некроз имеет отношение к мертвой ткани, которая получается в
результате инфекции, повреждения, воспаления или инфарктов. Все это охвачено термином ″рана″, который означает любую рану на любой определенной стадии процесса заживления, включая стадию перед
тем, как инициируется любое заживление или даже перед специфическим ранением, таким как проведение хирургического разреза (профилактическое лечение).
Примеры ран, которые могут быть предотвращены и/или вылечены в соответствии с настоящим
изобретением, представляют собой, например, безгнилостные раны, раны, возникшие вследствие ушибов, рассеченные раны, рваные раны, непроникающие раны (т.е. раны, при которых нет разрушения кожи, но есть повреждение лежащих ниже структур), открытые раны, проникающие раны, сквозные ранения, колотые раны, септические раны, подкожные раны и т.д. Примеры открытого поражения кожи
представляют собой пролежни, афтозный стоматит, хромовые язвы, простой герпес, пролежни и т.д.
Примеры язв представляют собой, например, пептическую язву, язву двенадцатиперстной кишки, язву
желудка, подагрическую язву, диабетическую язву, гипертоническую ишемическую язву, застойную язву, трофические язвы (венозную язву), подъязычную язву, подслизистую язву, симптоматическую язву,
трофическую язву, тропическую язву, венерическую язву, например, вызваную гонореей (включая уретрит, эндоцервицит и проктит). Состояния, которые имеют отношение к ранам или открытым поражениям
кожи, которые могут быть успешно вылечены в соответствии с изобретением, представляют собой ожоги, сибирскую язву, столбняк, газовую гангрену, скарлатину, рожистое воспаление, сикоз бороды, фолликулит, инфекционный импетиго или буллезное импетиго и т.д. Часто существует некоторое перекрывание при применении терминов ″рана″ и ″язва″ и ″рана″ и ″открытое поражение кожи″ и, к тому же,
термины часто применяют произвольно. Следовательно, как упоминалось выше, в данном контексте
термин ″раны″ охватывает термины ″язва″, ″повреждения″, ″открытое поражение кожи″ и ″инфаркт″, и
термины применяют произвольно, если не указано особо.
Виды ран, которые лечат в соответствии с изобретением, также включают: i) обычные раны, такие
как, например, хирургические, травматические, инфекционные, ишемические, термические, химические
и буллезные раны; ii) раны, специфические для ротовой полости, такие, например, как раны после удаления, эндодонтные раны, главным образом, в связи с лечением цист и абсцессов, язв и повреждений бактериального происхождения, после вирусного гепатита или автоиммунного происхождения, механические, химические, термические, инфекционные раны и раны, напоминающие лишай; герпесные язвы,
афтозный стоматит, острый некротизирующий язвенный гингивит и синдром обожженного рта представляют собой специфический примеры; и iii) раны на коже, такие как, например, неоплазма, ожоги (например, химические, термические), повреждения (бактериальные, от вирусного гепатита, автоиммунологические), укусы и хирургические разрезы. Другим способом раны классифицируют как: i) небольшую
потерю ткани в результате хирургического разреза, незначительного истирания и незначительных укусов
или как ii) значительную потерю ткани. Последняя группа включает ишемические язвы, пролежни, фистулу, разрывы, тяжелые укусы, термические ожоги и раны в области донорского лоскутка (в мягких и
твердых тканях) и инфаркты.
В других аспектах изобретения рана, которую можно предотвратить и/или вылечить, представляет
собой такую рану, которую выбирают из группы, состоящей из безгнилостной раны, инфарктов, раны,
возникшей вследствие ушибов, рассеченной раны, рваной раны, непроникающей раны, открытой раны,
проникающей раны, сквозного ранения, колотой раны, септической раны, подкожной раны.
Другие раны, важные в связи с лечением с помощью настоящего изобретения, представляют собой
раны, такие как ишемические язвы, пролежни, фистулы, тяжелые укусы, термические ожоги и раны вокруг донорского лоскута.
В одном из воплощений соединение, такое как описано в этом документе, полезно при заживлении
раны в качестве вспомогательного средства при физической терапии/реабилитации или в качестве анаболического средства. В еще одном воплощении соединение, такое как описано в этом документе, полезно при активации заживления повреждения передней крестообразной связки (ACL) или медиальной
крестообразной связки (MCL) или ускорение выздоровления после оперативного вмешательства на ACL
или MCL. В еще одном воплощении соединение, такое как описано в этом документе, полезно для усиления спортивной подготовки. В еще одном воплощении соединение, такое как описано в этом документе, полезно при лечении ожогов. В еще одном воплощении соединение, такое как описано в этом документе, полезно для стимуляции возобновление роста хряща. В еще одном воплощении соединение, такое
как описано в этом документе, полезно для предупреждения, лечения или обращения катаболизма, связанного с продолжительным критическим заболеванием, дисфункцией легких, зависимостью от аппарата
искусственного дыхания, старением, СПИДом, травмой, оперативным вмешательством, острой сердечной недостаточностью, сердечной миопатией, ожогами, раком, COPD. В еще одном воплощении соединения, такие как описаны в этом документе, полезны для предупреждения или обращения катаболизма
белка, связанного с травмой. В еще одном воплощении соединение, такое как описано в этом документе,
полезно в качестве а) вспомогательного средства при каутеризационной терапии (лазерной терапии или
- 39 -
016853
радиотерапии), так его применяют при оперативном вмешательстве для стимуляции заживления раны, b)
вспомогательного средства при криотерапии для стимуляции заживления раны, с) вспомогательного
средства при химиотерапии для предотвращения побочных эффектов, таких как плешивость, гипогонадизм, мышечная атрофия, остеопения, остеопороз, саркопения, увеличение LDL, TG или общего холестерина, сниженние HDL. В еще одном воплощении соединение, такое как описано в этом документе,
полезно при хроническом катаболическом состоянии (кома, состояние истощения, голодание, нарушений
в питании); сопутствующих переломов костей и поражении мышц; критических заболеваниях, при которых наблюдают истощение мышцы или кости; и/или при заболеваниях и нарушениях, связанных с соединительной тканью.
Ишемические язвы и пролежни представляют собой раны, которые только в норме заживают очень
медленно и, главным образом, в таких случаях усовершенствованное и более быстрое заживление, конечно, очень важно для пациента. К тому же, затраты на лечение пациентов, страдающих такими ранами,
значительно снижаются, если заживление усовершенствовано и протекает быстрее.
Раны вокруг донорского лоскута представляют собой раны, которые возникают, например, в связи с
пересадкой твердых тканей от одной части организма к другой части организма, например, в связи с
трансплантацией. Раны, получившиеся при таких операциях, очень болезненны, и, следовательно, усовершенствованное заживление наиболее ценно.
Термин ″кожа″ применяют в очень широком смысле, охватывая эпидермальный слой кожи и в тех
случаях, когда поверхность кожи в большей или меньшей степени повреждена, также дермальный слой
кожи. Дермой называют эпидермальный слой кожи за исключением рогового слоя, представляющий собой внешний (эпителиальный) слой и более глубокий соединительно-тканный слой кожи.
В некоторых воплощениях ожоги связаны со сниженным уровнем тестостерона, и гипогонадизм
связан с замедленным заживлением раны. В одном из воплощений способ этого изобретения обеспечивает лечение субъекта, страдающего от раны или ожога.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ активации заживления повреждения передней крестообразной связки (ACL) или медиальной крестообразной связки (MCL) или
ускорение выздоровления после оперативного вмешательства на ACL или MCL.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения числа
случаев, отсрочки начала или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с эндокринным нарушением у субъекта. В некоторых воплощениях эндокринные нарушения включают акромегалию, болезнь Аддисона, заболевания надпочечников, врожденную гиперплазию надпочечников, синдром нечувствительности к андрогенам, врожденный гипотериоз, синдром Кушинга, диабет
несахарный, диабет сахарный, диабет сахарный I типа, диабет сахарный II типа, диабетический кетоацидоз, синдром пустого турецкого седла, неоплазмы эндокринной железы, заболевания эндокринной системы, гигантизм, нарушения половых желез, базедову болезнь, гермафродитизм, гиперальдостеронизм,
гипергликемическую гиперосмолярую некетонную кому, гиперпитуитаризм, гиперпролактинемию, гипертиреоз, гипогонадизм, гипопитуитаризм, гипотиреоз, синдром Кальмана, синдром Нельсона, паратиреоидные заболевания, заболевания гипофиза, аутоиммунные полиэндокринопатии, замедленное половое созревание, преждевременное половое созревание, почечную остеодистрофию, заболевания щитовидной железы, синдром резистентности к тиреоидному гормону, неоплазмы щитовидной железы, узлы
щитовидной железы, тиреоидит, аутоиммунный тиреоидит, подострый тиреоидит или синдром Вольфрама.
В одном из воплощений ″гипогонадизм″ представляет собой состояние, которое представляет собой
результат или характеризуется аномально сниженной функциональной активностью половых желез, с
задержкой роста и полового развития.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения числа
случаев, отсрочки начала или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с заболеванием мочеполовой системы и/или фертильностью у субъекта. В некоторых воплощениях
заболевания мочеполовой системы и/или заболевания, приводящие к фертильности, включают самопроизвольный аборт, обусловленный тазовым спаечным процессом, вульвовагинальный кандидоз, послеродовую депрессию, диабет, гестационную диспареунию, дистоцию, эклампсию, эндометриоз, гибель плода, задержку роста плода, преждевременный разрыв плодной оболочки, заболевания половых органов у
женщин, неоплазмы половых органов у женщин, хорионаденому, гиперемезис беременных, бесплодие,
кисту яичника, перекрут яичника, воспалительное заболевание органов таза, заболевания плаценты, плацентарную недостаточность, синдром поликистозного яичника, полигидрамниоз, послеродовое кровоизлияние, нарушения беременности, эктопическую беременность, генитальный зуд, послеродовые нарушения, послеродовую инфекцию, сальпингит, трофобластные неоплазмы, недостаточность шейки матки,
загиб матки, выпадение матки, вагинальные заболевания, заболевания наружных женских половых органов, склерозирующий лишай наружных женских половых органов.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения числа
случаев, отсрочки начала или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связан- 40 -
016853
ных с заболеванием системы крови и/или лимфатической системы у субъекта. В некоторых воплощениях
заболевания системы крови и/или лимфатической системы включают афибриногенемию, анемию, апластическую анемию, гемолитическое анемию, врожденную несфероцитарную анемию, мегалобластную
анемию, злокачественную анемию, серповидно-клеточную анемию, почечную анемию, ангиолимфоидную гиперплазию с эозинофилией, дефицит антитромбина III, синдром Бернарда-Сулье, нарушения
свертывания крови, нарушения тромбоцитов, синдром красно-голубого пузырчатого невуса, синдром
Чедиака-Хигаси, криоглобулинемию, диссеминированное внутрисосудное свертывание крови, эозинофилию, болезнь Эрдгейма-Честера, эритробластоз плода, синдром Эванса, дефицит фактора V, дефицит
фактора VII, дефицит фактора X, дефицит фактора XI, дефицит фактора XII, анемию Франкони, гиперплазию гигантского лимфатического узла, гематологические заболевания, гемоглобинопатию, пароксизмальную гемоглобинурию, гемофилию а, гемофилию b, геморрагическое заболевание новорожденного,
гистиоцитоз, гистиоцитоз клеток Лангерганса, гистиоцитоз клеток, кроме клеток Лангерганса, сифилис,
лейкопению, лимфаденит, лимфангиолейомиоматоз, лимфедему, метгемоглобинемию, миелодисплатические синдромы, миелофиброз, миелоидную метаплазию, миелопролиферативное нарушение, нейтропению, парапротеинемию, дефицит пула тромбоцитов, истинную полицитемию, дефицит белка с, дефицит белка s, тромбоцитопеническую гемморагическую сыпь, тромбическую тромбоцитопеническую
гемморагическую сыпь, RH-изоиммунизацию, саркоидоз, саркоидоз, сфероцитоз, разрыв селезенки, талассемию, тромбоастению, тромбоцитопению, макроглобулинемию Вальденстрема или болезнь фон
Виллебранда.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения числа
случаев, отсрочки начала или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с врожденным, наследственным или неонатальным заболеванием у субъекта. В некоторых воплощениях врожденные, наследственные и неонатальные заболевания включают синдром Айкарди, синдром
амниотической перетяжки, анэнцефалию, синдром Ангельмана, атаксию телеангиэктазии, синдром Баньяна-Зонана, синдром Барта, синдром базально-клеточного невуса, синдром Беквита-Видемана, синдром
Блума, бранхио-оторенальный синдром, синдром кошачьего глаза, церебрального гигантизма-CHARGE
синдром, нарушения в 16-й хромосоме, нарушения в 18-й хромосоме, нарушения в 20-й хромосоме, нарушения в 22-й хромосоме, синдром Костелло, синдром Чедиака-Хигаси, синдром Куррарино, муковисцидоз, синдром де Ланге, трисомию по дистальному участку 10q, синдром Дауна, эктодермальную дисплазию, алкогольный синдром плода, заболевания плода, фетофетальный трансфузионный синдром, синдром ломкой Х-хромосомы, синдром Фримана-Шелдона, гастрошизис, врожденные генетические заболевания, грыжу пуповины, аринэнцефалию, недержание пигмента, синдром Ивемарка, синдром Якобсена, желтуху, синдром Клайнфелтера, синдром Ларсена, синдром Лоренса-Муна, лиссэнцефалию, микроцефалию, моносомию 9р, синдром Нейл-Пателла, нейрофиброматоз, неврональный цероидлипофусциноз, синдром Нунан, синдром Очоа (урофациальный синдром, гидронефроз с характерным
выражением лица), окуло-церебро-почечный синдром, синдром Паллистера-Киллиана, синдром ПрадераВилли, синдром Протеуса, синдром недостаточности мышц живота, синдром Ретта, синдром Робинова,
синдром Рубинштейна-Тейби, шизэнцефалию, транспозицию органов, синдром Смита-Лемли-Опица,
синдром Смита-Магенис, синдром Стурге-Вебера, врожденный сифилис, трихотиодистрофию, тройную
Х-хромосому у женщин, трисомию 13-й хромосомы (синдром Патау), трисомию 9-й хромосомы, синдром Тернера, сросшиеся близнецы, синдром Ушера, синдром Ваарденбурга, синдром Вернера или Синдром Вольфа-Хиршхорна.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения числа
случаев, отсрочки начала или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с заболеванием соединительной ткани у субъекта. В некоторых воплощениях заболевания соединительной ткани включают анкилозирующий спондилит, синдром Эхлера-Данлоса, болезнь ШенлейнГеноха, болезнь Кавасаки, синдром Марфана, нодозный полиартрит, полимиозит, псориазный артрит,
реактивный артрит, ревматоидный артрит, склеродермию, синдром Шегрена, ксерофтальмию, болезнь
Стилла, эритематозную системную волчанку, болезнь Такаяши или гранулематоз Вегенера.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения числа
случаев, отсрочки начала или прогрессирования, или для снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с метаболическим заболеванием у субъекта. В некоторых воплощениях метаболические заболевания включают нарушение кислотно-основного баланса, ацидоз, алкалоз, алкаптонурию, альфаманнозидоз, врожденные нарушения метаболизма аминокислота, амилоидоз, железо-дефицитную анемию, дефицит аскорбиновой кислоты, авитаминоз, алиментарный полинефрит, дефицит биотинидазы,
синдром углевод-дефицитного гликопротеина, нарушения метаболизма карнитина, цистиноз, цистинурию, обезвоживание, болезнь Фабри, нарушение в окислении жирных кислота, фукозидоз, галактоземию,
болезнь Гаучера, болезнь Жильберта, дефицит глюкозофосфат дегидрогеназы, глутаровую ацидемию,
заболевание, связанное с запасанием гликогена, болезнь Хартнупа, гемохроматоз, гемосидероз, гепатолентикулярную дегенерацию, гистидинемию, гомоцистинурию, гипербилирубинемию, гиперкальцимию,
гиперинсулинизм, гиперкалиемию, гиперлипидемию, гипероксалурию, гипервитаминоз витамина А, гипокальцемию, гипогликемию, гипокалиемию, гипонатриемию, гипофосфатазию, резистентность к инсу- 41 -
016853
лину, дефицит йода, перегрузка железом, хроническую идиопатическую желтуху, болезнь Ли, синдром
Леш-Нихан, нарушения метаболизма лейцина, заболевания, связанные с лизосомными накоплениями,
магний дефицит, болезнь кленового сиропа, синдром Меласа, синдром курчавых волос Менкеса, метаболические заболевания, метаболический синдром Х-хромосомы, врожденные нарушения метаболизма,
митохондриальные заболевания, муколипидоз, мукополисахаридоз, болезнь Ниманна-Пика, ожирение,
заболевание, связанное с дефицитом орнитинкарбамоилтрансферазы, остеомаляцию, пеллагру, пероксисомные нарушения, фенилкетонурию, эритропоэтическую порфирию, порфирию, прогерию, псевдоГоше болезнь, болезнь Рефсума, синдром Рейе, рахит, болезнь Сандхоффа, голодание, болезнь Танжера,
болезнь Тея-Сакса, дефицит тетрагидробиоптерина, триметиламинурию, триметиламинурию, нарушения
цикла мочевины, нарушение водно-электролитного баланса, энцефалопатию Вернике, дефицит витамина
А, дефицит витамина В 12, дефицит витамина В, болезнь Вольмана или синдром Зельвегера.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения числа
случаев, отсрочки начала или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с нарушением, возникшим в результате проблем с окружающей средой, у субъекта. В некоторых
воплощениях нарушения, возникшие в результате проблем с окружающей средой, включают баротравму,
укусы и ужаления, сотрясение мозга, ожоги, синдром спинного мозга, черепно-мозговую травму, повреждения электричеством, переломы костей, отморожение, нарушения, связанные с термическим шоком,
морскую болезнь, профессиональные заболевания, отравление, синдром тряски младенца, повреждения
плеча, болезнь движения в космосе, повреждения позвоночника, клещевой паралич или раны (проникающие и непроникающие).
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения числа
случаев, отсрочки начала или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с механизмом, лежащим в основе поведения, у субъекта. В некоторых воплощениях механизмы, лежащие в основе поведения, включают агрессию, отношение к смерти, созависимость, самоповреждающее поведение, сексуальное поведение или социальное поведение.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения числа
случаев, отсрочки начала или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с психическими нарушениями у субъекта. В одном из воплощений способ включает введение субъекту композиции, включающей соединение этого изобретения и средство для лечения центральной нервной системы, средство генной терапии, средство для лечения заболевания эндокринной системы, витамины или их комбинации. В некоторых воплощениях психические нарушения включают синдром Аспергера, нарушения, сопровожающиеся дефицитом внимания с гиперактивностью, аутистические нарушения, биполярные нарушения, пограничностное личностное расстройство, синдром Капгра, нарушения
в поведении детей, нарушения психического состояния в военное время, циклотимию, эмоциональнозависимые расстройства, депрессивные расстройства, ращепление личности, дистимические расстройства, нарушения питания, пиромания, ипохондрию, расстройство контроля над побуждениями, синдром
Кляйна-Левина, психические расстройства, психические расстройства, диагносцированные в детстве,
множественное расщепление личности, синдром Мюнхаузена, нарциссизм, нарколепсию, обсессивнокомпульсивный расстройства, парафиллию, фобическое расстройство, психотические расстройства, синдром усталых ног, шизофрению, сезонное аффективное расстройство, сексуальные и тендерные расстройства, психологические половые растройства, нарушение сна, соматофорное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство; нарушения, вызванные употреблением химических веществ,
суицидальное поведение или трихотилломанию.
В одном из воплощений ″депрессия″ означает заболевание, которое включает тело, настроение и
мысли, которые воздействуют на то, как человек ест, спит и как он себя ощущает и что он думает об окружающем мире. Признаки и симптомы депрессии включают потерю интереса к деятельности, потерю
аппетита или переедание, потерю внешнего проявления эмоций, чувство опустошенности, чувство отчаяния, пессимизм, вины или беспомощности, социальную самоизоляцию, утомляемость, нарушение сна,
проблемы с концентрацией внимания, запоминанием или принятием решения, возбужденное состояние,
раздражительность, головные боли, нарушения пищеварения или хроническую боль.
В одном из воплощений ″познание″ означает способ осознания, специфический способ отдавать себе отчет, узнавать, обдумывать, обучаться и судить. Познание имеет отношение к областям психологии,
лингвистики, информатике, нейробиологии, математике, этологии и философии. В одном из воплощений
″настроение″ означает душевный склад или душевное состояние. Как предусмотрено в этом документе,
изменения означают любое изменение в положительном или отрицательном направлении, в познании
и/или настроении.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения числа
случаев, отсрочки начала или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с заболеванием печени у субъекта. В некоторых воплощениях заболевания печени включают рак
печени, первичный билиарный цирроз, аутоиммунный гепатит, хронические заболевания печени, цирроз
печени, гепатит, вирусный гепатит, гепатиты (гепатит а, гепатит b, хронический гепатит b, гепатит с,
- 42 -
016853
хронический гепатит с, гепатит d, гепатит е, гепатит х), повреждения печени, желтуху, желтуху новорожденных, гепатому, рак печени, абсцесс печени, алкогольные заболевания печени, гемохроматоз, болезнь Вильсона, портальную гипертонию, первичный склерозирующий холангит, саркоидоз, гельминтов,
альвеолярный эхинококкоз, фасциолез, шистоматоз, болезнь Гаучера, синдром Зельвегера, алкоголизм,
пищевое отравление, пневмококковую пневмонию или заражение Vibrio vulnificus.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения числа
случаев, отсрочки начала или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с заболеванием почек у субъекта. В некоторых воплощениях заболевания почек включают акромегалию, острую почечную недостаточность (ARF), амилоидоз, аутосомно-доминантное поликистозное
заболевание почек, камни в почках, кисту почек, аутосомно-рецессивное поликистозное заболевание
почек, хроническую почечную недостаточность (CRF), хроническое заболевание почек, синдром Коффина-Лоури, легочное сердце, криоглобулинемию, диабетическую нефропатию, дислипидемию, болезнь
Гаучера, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, гемолитический уремический синдром, гепатит, рак
почки, почечные камни, лейкемию, липопротеинемию, волчанку, множественную миелому, нефрит, поликистоз почек, постстрептококковый гломерулонефрит, гломерулонефрит, почечную боль, преэклампсию, почечный туберкулез, пиелонефрит, почечный канальцевый ацидоз, заболевания почек, стрептококковый токсический шоковый синдром, тромбоэмболию, токсоплазмоз, инфекции мочевыводящих
путей, пузырно-мочеточниковый рефлюкс или синдром Вильямса.
В одном из воплощений почечное заболевание или нарушение представляют собой острое или в
еще одном воплощении хроническое заболевание или нарушение. В одном из воплощений клинические
признаки почечного заболевания или нарушения, при которых могут быть полезны способы лечения,
включают цилиндры в моче, измеримую GFR или другие маркеры почечной функции.
В одном из воплощений способы этого изобретения полезны у субъектов, предрасположенных к
почечным заболеваниям или нарушениям. В одном из воплощений фраза ″предрасположенный к почечным заболеваниям или нарушениям″ по отношению к субъекту представляет собой синоним фразе
″субъект с повышенным риском заболевания″ и включает субъекта с повышенным риском заболевания
острой или хронической почечной недостаточностью или с повышенным риском заболевания, при котором необходима почечная заместительная терапия, если с достаточным основанием ожидается, что субъект страдает от прогрессирующей потери почечной функции, связанной с прогрессирующей потерей
функции нефронов. Представляет ли собой определенный пациент субъекта с повышенным риском заболевания, может определить по стандартной методике специалист со средним уровнем компетентности в
соответствующей медицинской или ветеринарной области техники.
В одном из воплощений субъекты с заболеванием почек, в особенности субъекты-мужчины с конечной стадией заболевания почек (ESRD), страдают от гипогонадизма, некоторые из них имеют сопутствующую от умеренной до тяжелой белково-энергетическую недостаточность питания (РЕМ), которая
приводит к более высоким необходимым дозам эритропоэтина ЕРО, более низкому качеству жизни
(QOL) в бальной оценке и более высокой смертности. Многие имеют другие симптомы, связанные с гипогонадизмом, включая утомляемость, потерю аппетита, ослабление мышц и т.д. В некоторых воплощениях способы лечения этого изобретения полезны при лечении симптомов, связанных с гипогонадизмом,
обусловленным у субъекта с андрогенным дефицитом у женщины (ADIF); андрогенным дефицитом у
стареющих мужчин (ADAM), включая утомляемость, депрессию, пониженное либидо, эректильную дисфункцию, сниженное познание, сниженное настроение; андрогенную недостаточность (у мужчины или у
женщины), андрогенный дефицит (у мужчины или у женщины).
В одном из воплощений диабетическая нефропатия представляет собой осложнение диабета, которое рано развивается, обычно до того, как был поставлен клинический диагноз диабета. Самое раннее
клиническое проявление нефропатии представляет собой появление низкого, но аномального уровня
(>30 мг/день или 20 мкг/мин) альбумина в моче (микроальбуминурия), с последующей альбуминурией
(>300 мг/24 ч или 200 мкг/мин), которая развивается в течение 10-15 лет. У пациентов с диабетом I типа,
диабетическая гипертония обычно начинает проявляться рано, в то же самое время, когда у пациентов
происходит развитие микроальбуминурии. Как только обнаруживают внешние проявления нефропатии,
скорость клубочковой фильтрации в почках (GFR) падает в течение времени, которое может быть равно
нескольким годам, что приводит к последней стадии заболевание почек (ESRD) у индивидуумов с диабетом.
Гипертония представляет собой другой сопутствующий заболеванию почек фактор.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения числа
случаев, отсрочки начала или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с заболеванием, вызывающим истощение у субъекта. В некоторых воплощениях заболевания, вызывающие истощение, включают повреждение мышц, постельный режим, неподвижности, повреждение
нервов, нейропатию, диабетическую нейропатию, алкогольную нейропатию, подострую комбинированную деградацию спинного мозга, диабет, ревматоидный артрит, заболевания двигательных нейронов,
мышечную дистрофию Дюшенна, запястный сухожильный синдром, хроническую инфекцию, туберку- 43 -
016853
лез, болезнь Аддисона, атрофию мышц позвоночника (SMA) по взрослому типу, мышечную атрофию
конечностей, алкогольную нейропатию, анорексию, нервную анорексию, анорексию, связанную с кахексией, анорексию, связанную со старением, опухоль позвоночника, дерматомиозит, рак бедра, миозит с
включёнными тельцами, недержание пигмента, межреберную невралгию, юношеский ревматоидный
артрит, болезнь Легга-Кальве-Пертеса, мышечную атрофию, многоочаговую двигательную нейропатию,
нефротический синдром, несовершенный остеогенез, пост-полио синдром, опухоль ребер, мышечную
атрофию позвоночника, синдром симпатической дистрофии или синдром Теяй-Сакса.
Состояние истощения или нарушения, приводящие к истощению, описаны в этом документе как
состояние или нарушение, которое характеризуется, по меньшей мере, отчасти аномальной, прогрессирующей потерей массы тела, органа или ткани. Состояние истощения может происходить в результате
патологии, такой как, например, рак, или оно может быть связано с физиологическим или метаболическим состоянием, таким как ухудшение физического состояния из-за бездеятельности, которое происходит, например, в результате продолжительного постельного режима или если конечность иммобилизована, так, как в случае или когда имеют место множественные раны, включая, например, ампутацию, которая встречается у больных диабетом, и другие состояния, понятные специалисту в этой области техники.
Состояние истощения может быть также связано с возрастом. Потеря массы тела, которая происходит
при состоянии истощения, может характеризоваться потерей общей массы тела или потерей массы органа, такого как потеря костной или мышечной массы из-за снижения белка в тканях.
В одном из воплощений термины ″истощение мышц″ или ″мышечное истощение″, означают прогрессирующую потерю мышечной массы и/или прогрессирующее ослабление и деградацию мышц,
включая скелетные или произвольно сокращающиеся мышцы, которые контролируют движение, сердечные мышцы, которые контролируют сердце, и гладкие мышцы. В одном из воплощений состояния или
нарушения, связанные с истощением мышц, представляют собой состояния или нарушения, связанные с
хроническим истощением мышц. ″Хроническое истощение мышц″ определяется в этом документе как
хроническая (т.е. сохраняющаяся на протяжении длительного периода времени) прогрессирующая потеря мышечной массы и/или хроническое прогрессирующее ослабление и деградация мышц.
Потеря мышечной массы, которая происходит при мышечном истощении, может характеризоваться
распадом или деградацией мышечного белка в результате катаболизма белка в мышце. Катаболизм белка
происходит из-за чрезвычайно высокой скорости деградации белков, чрезвычайно низкой скорости синтеза белков или их комбинации. Катаболизм белка или истощение, которые вызваны либо высокой степенью деградации белков, или низкой степенью синтеза белков, приводит к снижению мышечной массы
и к истощению мышц. Термином ″катаболизм″, общеизвестный в этой области техники, означает специфическую форму метаболизма, сопровождающегося освобождением энергии.
Мышечное истощение может возникать в результате патологии, заболевания, состояния или нарушения, включая нарушение, которое можно лечить с помощью способа этого изобретения, такое как,
например, последняя стадия почечной недостаточности.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ предупреждения статининдуцированного рабдомиолиза. В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ
предупреждения статин-индуцированного рабдомиолиза, повреждения или недостаточности органа. В
некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ предупреждения статининдуцированного повреждения или недостаточности почек или печени.
В одном из воплощений заболевание, связанное с истощением, представляет собой кахексию или
непроизвольную потерю веса у субъекта. В еще одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает
способ лечения, предупреждения, ингибирования, снижения или подавления мышечного истощения у
субъекта, страдающего заболеванием почек. В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, предупреждения, ингибирования, снижения или подавления катаболизма белка у
субъекта, страдающего почечным заболеванием или нарушением.
Кахексия представляет собой ослабление и потерю массы тела, вызванные заболеванием, или как
побочный эффект заболевания. Долговременная госпитализация, связанная с заболеванием или повреждением, или ухудшение физического состояния из-за бездеятельности, которое происходит, например,
если конечность иммобилизована, также могут приводить к истощению мышц. Исследования показали,
что у пациентов, страдающих повреждениями, хроническими расстройствами, от ожогов, травм или рака, которые были госпитализированы в течение длительного периода времени, имеет место долговременное однонаправленное истощение мышц с последующим снижением массы тела. Повреждение нервной системы, например повреждение спинного мозга, как было описано дополнительно в этом документе, может в той же степени служить способствующим фактором.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения числа
случаев, отсрочки начала или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с заболеванием или нарушением, приводящим к истощению, у субъекта. В еще одном воплощении
заболевания или нарушения, приводящие к истощению, включают в числе прочих: а) истощение при
синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД); b) истощение, связанное с постельным режимом; с)
- 44 -
016853
булемию и/или истощение, связанное с булемией; с) кахексию; d) раковую кахексию; е) истощение при
ВИЧ; f) кахексию и потерю белка в связи с продолжительным критическим заболеванием, легочную
дисфункцию, зависимость от аппарата искусственного дыхания, старение, СПИД, травму, оперативное
вмешательство, острую сердечную недостаточность, сердечную миопатию, ожоги, рак, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), нарушение питания, такое как булемия, нервная анорексия,
потеря аппетита, голодание, и/или депрессию.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения числа
случаев, отсрочки начала или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с инвалидными состояниями у субъекта. В одном из воплощений инвалидные состояния представляет собой постполио-синдром.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения числа
случаев, отсрочки начала или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с гипогонадальным состоянием у субъекта. В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения числа случаев, отсрочки начала или прогрессирования или снижения
и/или исчезновения симптомов, связанных с индуцированным фармакотерапией гипогонадальным состоянием у субъекта. В некоторых воплощениях гипогонадизм вызван лечениями, которые изменяют
секрецию гормонов половых желез как у женщины, так и у мужчины. В некоторых воплощениях гипогонадизм может быть ″первичный″ или ″центральный″. При первичном гипогонадизме яичники или семенники сами не функционируют должным образом. В некоторых воплощениях гипогонадизм может
быть индуцирован оперативным вмешательством, облучением, генетическими нарушениями и отклонениями в развитии, заболеванием печени и почек, инфекцией или некоторыми аутоиммунными нарушениями. В некоторых воплощениях менопауза представляет собой форму гипогонадизма. Менопауза может вызывать в некоторых воплощениях аменорею, приливы, вагинальную сухость или раздражительность, связанную с падением уровня женского эстрогена.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения числа
случаев, отсрочки начала или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с остеопеническим состоянием у субъекта. В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения числа случаев, отсрочки начала или прогрессирования или снижения
и/или исчезновения симптомов, связанных с индуцированным фармакотерапией остеопеническим состоянием у субъекта. В некоторых воплощениях остеопения представляет собой легкое истончение костной массы. В некоторых воплощениях остеопения представляет собой предшественника остеопороза. В
некоторых воплощениях остеопения описывается как состояние, при котором плотность кости находится
между одним стандартным отклонением (SD) и 2,5 SD ниже плотности кости здорового молодого взрослого человека.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения числа
случаев, отсрочки начала или прогрессирования или снижения и/или отмены симптомов, связанных с
саркопеническим состоянием у субъекта. В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает
способ лечения, снижения числа случаев, отсрочки начала или прогрессирования или снижения и/или
исчезновения симптомов, связанных с индуцированным фармакотерапией саркопеническим состоянием
у субъекта. В некоторых воплощениях саркопения представляет собой значительную потерю мышечной
массы. В одном из воплощений саркопению определяют как истощение массы тела менее чем два на два
стандартных отклонения ниже тех, которые показывают здоровые молодые взрослые. В некоторых воплощениях саркопению вызывают генетические факторы, нарушения в кровообращении, снижение отношения капилляр:мышечное волокно, изменения двигательных нейронов, денервация, разрушение концевых пластинок двигательного нерва на мышце, селективная реинервация волокон 1-го типа, воспалительные ответы, приводящие к поражению мышцы, сниженная физическая нагрузка, недостаточное питание, низкое потребление диетического белка, дефицит витамина Д, связанное с возрастом падение
уровня витамина Д, окислительный стресс, мышечные митохондриальные мутации, изменения в специфическом типе мышечных волокон, падение в мышечном белке, инвалидизирующее заболевание, инсульт, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, остеопороз, атеросклероз, сахарный диабет, гиперинсулинемия, почечная недостаточность или гипогонадизм.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, снижения числа
случаев, отсрочки начала или прогрессирования или снижения и/или исчезновения симптомов, связанных с комбинацией заболеваний и/или нарушений у субъекта, таких как описано выше в этом документе.
Следует понимать, что любой способ этого изобретения, такой как описан в этом документе, охватывает введение соединения, такого как описано в этом документе, или композиции, включающие то же
самое, субъекту с целью лечения указанного заболевания, нарушения или состояния.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ увеличения производства
молока, спермы или яиц. В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ увеличения производства безжирового мяса или яиц. В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ увеличения продуктивности кормов или производительности у домашнего скота, например увеличения количества сперматозоидов, улучшения морфологии сперматозоидов и т.д. В некото- 45 -
016853
рых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ продления продуктивной жизни сельскохозяйственных животных, например кур-несушек, дойных коров и т.д., и/или улучшение здоровья стада,
например улучшает иммунный клиренс, делает животных сильнее.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает соединения, композиции и способы их применения для увеличения мясной продуктивности животных, употребляемых в пищу. В некоторых воплощениях это изобретение обеспечивает соединения, композиции и способы их применения для
изменения аппетита откармливаемых животных. В некоторых воплощениях это изобретение обеспечивает соединения, композиции и способы их применения для улучшения эффективности кормления. В некоторых воплощениях это изобретение обеспечивает соединения, композиции и способы их применения
для сокращения времени до того момента, как откармливаемые животные пойдут на продажу. В некоторых воплощениях это изобретение обеспечивает соединения, композиции и способы их применения для
увеличения конечного веса откармливаемых животных. В некоторых воплощениях это изобретение
обеспечивает соединения, композиции и способы их применения для снижения времени достижения конечного веса откармливаемых животных. В некоторых воплощениях это изобретение обеспечивает соединения, композиции и способы их применения для увеличения безжировой массы откармливаемых
животных. В некоторых воплощениях это изобретение обеспечивает соединения, композиции и способы
их применения для снижения массы жира в организме откармливаемых животных. В некоторых воплощениях это изобретение обеспечивает соединения, композиции и способы их применения для изменения
качества мяса откармливаемых животных. В некоторых воплощениях это изобретение обеспечивает соединения, композиции и способы их применения для увеличения выработки мясной продукции.
В некоторых воплощениях термин "откармливаемые животные" означает, помимо прочего, любое
животное мясо, которого считается годным в пищу в данной культуре или стране. В некоторых воплощениях такой термин может включать без ограничений свиней (домашнюю свинью, кабанов), коров (бизона, крупный рогатый скот, яков), оленей (оленя, лося, американского лося), овец (овца/ягненок), коз
(козлов), зайцеобразных (кролика, пищуху), птиц (курицу, индейку, утку, охотничье-промысловую птицу, эму/страуса), рыбу (сома, тилапию, лосося, красного горбыля), водных животных, имеющих панцирь
(ракообразных, таких как краб, омар, креветка; и моллюсков, таких как двустворчатые моллюски, осьминоги, кальмары), молоки (икру), амфибий (лягушек, саламандр), рептилий (змей, черепах, аллигаторов),
собачьих (собаку, лису), кошачьих (кошку), лошадей (лошадь, осла, зебр), сумчатых животных (кенгуру,
опоссума), насекомых (саранчу, жуков, личинки), приматов (гориллу, обезьяну), грызунов (крысу, мышь,
белку, бобра), китовых (кита, дельфина), ластоногих (моржа, тюленя), разные (медведя, енота, слона) или
других, как будет понятно специалисту в этой области техники.
В одном из воплощений соединения композиции или способы их применения могут найти применение в увеличении выхода всех поступающих в розничную торговлю изделий, полученных от таких
выращиваемых на откорм животных. Например, каждое из перечисленных выше идущих в пищу животных имеет разный тип тканей и получаемых из них полуфабрикатов, таких как для свиньи: ветчина, бекон, колбаса, свиные потроха, свиные отбивные, ребра, мозги, свиные рубцы, желудок, вырезка и т.п.
В практике выращивания на откорм часто применяют кастрацию с целью лучшего контроля поведения выращиваемых на откорм животных и для улучшения качества мяса (более нежного, с прожилками жира и окрашенного). Это сопровождается потерей продуктивности, которая может быть скомпенсирована с помощью нестероидных андрогенов, представляющих собой одно из воплощений механизма,
посредством которого соединения и композиция осуществляет в этом случае свое применение.
В некоторых воплощениях увеличение степени продуктивности у выращиваемых на откорм животных может включать увеличение числа животных в помете, числа пометов у племенного животного в
год, поголовья дошедших до забоя животных от племенного животного в год, производство мясопродуктов (в фунтах) от племенное животное в год, среднесуточный прирост в фунтах, живой вес (в фунтах),
доля убойной массы (% живого веса), убойная масса в фунтах, мясо для розничной продажи в фунтах на
поголовье, выход мяса для розничной продажи (процент от живого веса) или любые их комбинации.
В одном из воплощений соединения композиции или способы их применения могут найти применение в продуктивности племенной фермы. Известно, что андрогены (стероидные и нестероидные) усиливают сексуальное возбуждение у самцов и самок так, что, в некоторых воплощениях, племенные животные продуктивны в терминах "открытого" периода спаривания или рожденных животных на факт
спаривания. В некоторых воплощениях поддержка, оказываемая половым органам и придаточным тканям (и выгода для здоровья) соединений/композиций этого изобретения, может увеличить продуктивную
жизнь племенного животного на конезаводе, позволяя ему "оставаться производителем" (т.е. сохранять
способность к размножению) в течение более длительного периода времени. В некоторых воплощениях
усиливают восприимчивость самок, в терминах частоты, в ответ на контакт с/введение соединения/композиции этого изобретения.
В некоторых воплощениях это изобретение включает применение любого способа, такого как описан в этом документе для применения в ветеринарии, для любого животного, такого как описано в этом
документе. В некоторых воплощениях лечение таких состояний или заболеваний у животных найдет
применение для удовольствия и/или пользы животных, может увеличить размер охотничье-промысловых
- 46 -
016853
животных с помощью добавок и т.д., как понятно специалисту в этой области техники.
В некоторых воплощениях соединения/композиции могут быть введены любому животному, такому как описано в этом документе, например крупному рогатому скоту. Такое введение в некоторых воплощениях усовершенствуется, помимо прочего, путем добавок к кормам, композициями для введения в
корма, имплантатам с контролируемым освобождением, растворением в питьевой воде; стабильными в
рубце лекарственными формами, включая лекарственные формы, покрытые оболочками, и производные,
повторные инъекции и другие способы, известные специалисту среднего уровня компетенции.
В некоторых воплощениях дозировки, такие как описаны в этом документе для людей, должны
быть подобраны с учетом разнообразных размеров животных. Такие изменения дозировки хорошо известны в ветеринарной области техники и доступны в общепринятых руководствах по ветеринарии и
могут варьировать в диапазоне от миллиграмм до грамма как функция от такого изменяющегося размера.
В некоторых воплощениях такое сочетание терапий может включать введение соединений/композиций с диетами, в которых повышено содержание жира, такими как дополненные жирными
кислотами или маслами для улучшения качества мяса; различные сочетания с андрогенами, прогестинами, антиглюкокортикоидами, эстрогенами, гормоном роста и т.д., могут быть приспособлены для получения максимального прироста массы у различных типов животных (коровы по сравнению со свиньями;
интактные по сравнению с кастрированными) особенности которых известны специалистам в этой области техники (см., например, Environ Qual Saf Suppl. 1976; (5):89-98).
В некоторых воплощениях соединений/композиций могут быть введены любому животному, такому как описано в этом документе, которое представляет собой источник питания для людей, и в некоторых воплощениях тканеспецифичность и более короткие периоды полувыведения соединения, такого как
описано в этом документе, значительно снижают ожидаемое влияние на окружающую среду. В некоторых воплощениях риск потребления их людьми по сравнению с сельскохозяйственным применением
стероидных андрогенов, таких как тренболона ацетат, период полувыведения которого равен 3 дням,
намного снижен и, следовательно, включает воплощение преимущества соединений этого изобретения.
В некоторых воплощениях преимущество соединений/композиций этого изобретения может включать анаболическую активность соединения, что, таким оборазом, приводит к производству более крупных животных за более короткое время. Факторы, вносящие вклад в увеличении продуктивности, могут
включать в некоторых воплощениях усиление поглощения минеральных веществ (и других питательных
веществ) в кишечнике; усиление пророст белка организма и метаболизм жировых запасов, приводящих к
увеличению скорости роста безжировой массы; увеличенное поглощение азота мышцами, приводящее к
увеличению скорости синтеза белка и росту мышц/кости.
В некоторых воплощениях соединения/композиции этого изобретения стимулируют анаболические
процессы и в то же время ограничивают андрогенные процессы; проявляют усиленную мощность, эффективность и запасы надежности, которые в некоторых воплощениях представляют собой преимущества этого изобретения.
В некоторых воплощениях соединения/композиции этого изобретения увеличивают продуктивность крупного рогатого скота и компенсируют потери в продуктивности, возникающие в результате
кастрации выращиваемых на откорм животных. В некоторых воплощениях соединения представляют
собой гипермиоанаболики, усиливающие рост животных, употребляемых в пищу, увеличивая, таким образом, продуктивность в терминах среднесуточного пророста и пищевых потребностей. В некоторых
воплощениях этого достигают без индуцирования агрессивного поведения или компромиссного качества
мяса у таких животных. В некоторых воплощениях такое применение соединений/композиций изобретения имеет минимальное воздействие на окружающую среду, в терминах его присутствия в озерах и реках
в результате их стока из мест откорма животных, в некоторых воплощениях, благодаря короткому периоду полураспада соединений этого изобретения, они могут быть введены и подвергнуты биодеградации до момента экскреции. В некоторых воплощениях сниженные андрогенные эффекты и неспособность к реакции ароматизации с образованием эстрогенных средств уменьшает фармакологическое воздействие соединений/композиций изобретения на живую природу. Такие соединения могут входить в
состав корма для животных, употребляемых в пищу, в соответствии со способами, известными в этой
области техники (патенты США US 4447421 и US 4211781, включенные путем отсылок), и, таким образом, их дозируют на ежедневной основе.
В некоторых воплощениях анаболические эффекты, которые могут увеличить продуктивность
крупного рогатого скота, могут также увеличить поглощение минеральных и питательных веществ из
пищи, увеличить удержание азота и поглощение азота в мышцах, способствуя приросту белка и росту
мышц и увеличивая метаболизм жировых запасов. В некоторых воплощениях эти эффекты позволяют
увеличивать производство мясопродуктов (в фунтах) на племенное животное в год, увеличивать среднесуточный прирост в фунтах и живой вес (в фунтах). Разрастание мышечной ткани под действием соединений/композиций этого изобретения и их применения, таким образом, может увеличить долю убойной
массы (% живого веса), убойную массу в фунтах, выход мяса для розничной продажи в фунтах на поголовье и выход мяса для розничной продажи (% от живого веса), в то же время попутно снижают потребности в корме и сокращают время до забоя. Полученное мясо будет постнее и, следовательно, будет по- 47 -
016853
лезно потребителю.
В некоторых воплощениях соединения/композиции этого изобретения способствуют андрогенным
процессам, например, поддерживая половые органы и вспомогательные ткани (и принося пользу здоровью), которые, в свою очередь, в некоторых воплощениях полезны при содержании откармливаемого
крупного рогатого скота путем потенциального увеличения числа потомков на помет, числа пометов у
племенного животного в год или поголовья дошедших до забоя животных от племенного животного в
год. В некоторых воплощениях дополнительные преимущества могут включать увеличение продолжительности продуктивного периода животного-производителя, позволяя ему "оставаться производителем"
(т.е. сохранять способность к размножению) в течение более длительного периода времени. Восприимчивость самок может также быть усилена. Эта и другие выгоды применения соединений/композиций
этого изобретения в сельском хозяйстве могут быть оценены специалистами в этой области техники (см.,
например, патенты США US Patent № 3949085, 3946109, 3256096, 4670249, которые включены путем
отсылок во всей своей полноте) и, в общем, применимы к любому сельскохозяйственному животному,
выращиваемому для употребления в пищу, такому как, без ограничений, свиньи (домашняя свинья, кабаны), коровы (бизон, крупный рогатый скот, яки), олени (олень, лось, американский лось), овцы (овца/ягненок), козы (козлы), зайцеобразные (кролик, пищуха), птица (курица, индейка, утка, охотничьепромысловая птица, эму/страус), рыба (сом, тилапия, лосось, красный горбыль), водные животные,
имеющие панцирь (ракообразные, такие как краб, омар, креветка; и моллюски, такие как двустворчатые
моллюски, осьминоги, кальмары), молоки (икра), амфибии (лягушки, саламандры), рептилии (змеи, черепахи, аллигаторы), собачьи (собака, лиса), кошачьи (кошка), лошади (лошадь, осел, зебра), сумчатые
животные (кенгуру, опоссум), насекомые (саранча, жуки, личинки), приматы (горилла, обезьяна), грызуны (крыса, мышь, белка, бобер), китовые (кит, дельфин), ластоногие (морж, тюлень), разные (медведь,
енот, слон).
В зависимости от того, о каком животном идет речь, допустимо применение широкого разнообразия методов введения соединений/композиций этого изобретения, таких как добавки к кормам, композиции для введения в корма, имплантаты с контролируемым освобождением, растворение в питьевой воде;
стабильные в рубце лекарственные формы, включая лекарственные формы, покрытые оболочками, и
производные, повторные инъекции и другие способы, известные специалисту в этой области техники
(см., например, патенты США US Patent № 3991750, 4837004, 6022137, 4849447, 5030657, 4904473, которые включены в настоящий документ путем отсылок во всей своей полноте). Требования, условия для
достижения максимального прироста массы могут изменяться в зависимости от типа животного и его
сексуального статуса (интактные по сравнению с кастрированными).
В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способы лечения у субъекта муковисцидоза и индуцированных им гипогонадальных состояний, эпилепсии и индуцированных ею гипогонадальных и/или гиперметаболических состояний, наследственного ангиоотека, эритроматозной волчанки и
сниженной в результате этих заболеваний BMD, остеопороза, индуцированного алкоголем и курением,
способы, включающие введение SARM, такого как описано в этом документе, субъекту.
В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способы лечения полио- и постполиосиндромов и других инвалидных состояний, статин-индуцированного рабдомиолиза, статининдуцированного ослабления мышц, статин-индуцированного повреждения или недостаточности органа,
у субъекта, способы, включающие введение соединения, такого как описано в этом документе, необязательно со статином, в зависимости от ситуации, как будет ясно специалисту в этой области техники,
и/или с любым терапевтическим средством.
В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способ лечения опиоид-индуцированного
андрогенного дефицита (OPIAD), способ, включающий введение субъекту соединения, такого как описано в этом документе, и необязательно опиатов, опиоидов, наркотиков и т.д., метадона, долгодействующих опиатов/опиоидов, таких как кадиан, морфины с пролонгированным выходом, все опиатные/опиоидные/наркотические средства, одобренные FDA, опиатов/опиоидов, применяемых при лечении
пристрастия к героину, опиатов/опиоидов, применяемых при лечении хронической боли, вызываемой
злокачественными опухолями, опиатов/опиоидов, применяемых при лечении хронической боли при незлокачественных синдромах.
В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способ лечения заболевания, нарушения
или состояния нервной системы, способ, включающий введение субъекту соединения, такого как описано в этом документе, и необязательно нейролептических лекарственных средств, таких как, например,
зотепин, галоперидол, амисульприд, рисперидон, других антагонистов допаминовых D2-рецепторов;
противоэпилептических средств, таких как вальпроевая кислота, карбамазепин, окскарбамазепин и т.д.,
или их комбинаций.
В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способ лечения гормонзависимого заболевания, нарушения или состояния, способ, включающий введение субъекту соединения, такого как описано в этом документе, и необязательно применение химиотерапевтических средств и терапии (метотрексат, циклофосфамид, ифосфамид, адриамицин, доксорубицин, глюкокортикоиды, циклоспорин, Lтироксин, соединения SERM, AI, фулвестрант, средства GnRH, ADT), отмена заместительной гормо- 48 -
016853
нальной терапии, облучение черепа, периферическое облучение и т.д.; индуцирующих пролактинемию
фармакотерапевтических средств (серотонинергические антидепрессанты, действующие через 5НТ2рецепторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы моноаминоксидазы,
трициклические антидепрессанты, антигипертензивные средства, такие как метилдопа, резерпин, клонидин и верапамил); антидопаминергических противорвотных средств, таких как метоклопрамид, антагонистов Н2-рецепторов, таких как циметидин и ранитидин, эстрогены, амфетамины, частичных антагонистов AR (кетокозанол, спиронолактон, эплеренон).
В еще одном воплощении соединения этого изобретения и композиции, такие как описаны в этом
документе, полезны для активации или более быстрого восстановления после хирургического вмешательства.
В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает применение соединения, описанного
в этом документе, для снижения жировой массы у субъекта. В еще одном воплощении изобретение обеспечивает такие способы применения соединения, описанного в этом документе, или его предшественника лекарственного средства, аналога, изомера, метаболита, производного, фармацевтически приемлемой
соли, фармацевтического продукта, полиморфа, кристалла, примеси, N-оксида, гидрата или любых их
сочетаний или композиции, включающей то же самое.
В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает применение соединения, описанного в
этом документе, или его предшественника лекарственного средства, аналога, изомера, метаболита, производного, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, кристалла,
примеси, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний или композиции, включающей то же самое, при
лечении абдоминального накопления жира; снижения содержания жира в организме; снижения жировой
массы; улучшении липидного профиля крови, для увеличения массы/силы/функции мышц; увеличения
массы/BMD/прочности/функция костей; снижения жира в организме; врожденной гиперинсулинемии;
болезни Кушинга (гиперкортизолемия); ожирения или диабета, связанных с метаболическим синдромом
у субъекта.
В еще одном воплощении субъект имеет нарушение гормонального баланса, гормональное нарушение или заболевание. В еще одном воплощении субъект имеет менопаузу.
В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает применение соединения, описанного
в этом документе, для увеличения безжировой массы у субъекта. В еще одном воплощении такое применение включает введение соединения, описанного в этом документе, или его предшественника лекарственного средства, аналога, изомера, метаболита, производного, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, полиморфа, кристалла, примеси, N-оксида, гидрата или любых их сочетаний.
В еще одном воплощении субъект имеет нарушение гормонального баланса, гормональное нарушение или заболевание. В еще одном воплощении субъект имеет менопаузу.
Пример 5 показывает, что соединение, имеющее формулу (I), представляет собой анаболическое, к
тому же в минимальной степени андрогенное соединение, следовательно, такие соединения могут быть
применены при лечении группы пациентов, которым в прошлом были противопоказаны андрогены. Было показано, что соединение, имеющее формулу (I), стимулирует мышечный рост, как в присутствии, так
и в отсутствии тестостерона, в то же время, подавляя пролиферацию предстательной железы, следовательно, в одном из воплощений способы этого изобретения обеспечивают восстановление утраченной
мышечной массы у пациентов с саркопенией или кахексией.
В одном из воплощений соединения, такие как описаны в этом документе, изменяют уровни лептина у субъекта. В еще одном воплощении соединения, такие как описаны в этом документе, снижают
уровни лептина. В еще одном воплощении соединения, такие как описаны в этом документе, увеличивают уровни лептина у субъекта. Известно, что лептин влияет на аппетит при потере веса у тучных мышей
и, следовательно, вовлечен в развитие ожирения.
Соединения, такие как описаны в этом документе, в одном из воплощений влияют на кровообращение или в еще одном воплощении на уровни лептина в тканях. В одном из воплощений термин ″уровень(уровни) лептина″ означает уровень лептина в сыворотке крови. Как предусмотрено этим документом, соединения настоящего изобретения влияют на уровень лептина in vitro и in vivo. Уровни лептина
могут быть измерены с помощью способов, известных специалисту в этой области техники, например, с
помощью доступных в продаже наборов ELISA. Кроме того, уровни лептин могут быть определены с
помощью анализов in vitro или анализов in vivo, с помощью любого метода, известного специалисту в
этой области техники.
Поскольку лептин вовлечен в контролирование аппетита, потерю веса, потребление пищи и потребление энергии, модулирование и/или контролирование уровней лептина представляет собой полезный терапевтический подход при лечении, предупреждении, ингибировании или снижении случаев заболевания ожирением у субъектов, страдающих ожирением. Изменения в уровне лептина может привести к
потере аппетита, снижению потребления пищи и к увеличению потребления энергии у субъекта, и, следовательно, может внести вклад в контроль и лечение ожирения.
Термин ″ожирение″ в одном из воплощений определяют как увеличение массы тела, превышающее
- 49 -
016853
необходимые для скелета и выполнения физических функций требования, как результат избыточного
накопления жира в организме.
Термин ″связанное с ожирением метаболическое нарушение″ означает в одном из воплощений нарушение, которое происходит в результате ожирения, представляет собой его последствие, обостряется
из-за него или представляет собой вторичное явление по отношению к ожирению. Неограничивающие
примеры таких нарушений представляют собой остеоартрит, сахарный диабет II типа, повышенное кровяное давление, инсульт и сердечные заболевания.
Холестерин, триацилглицерин и другие липиды переносятся в жидкостях организма с помощью липопротеинов, которые могут быть классифицированы в соответствии с их плотностью, например липопротеины очень низкой плотности (VLDL), интермедиат плотностью липопротеинов (IDL), липопротеины низкой плотности (LDL) и липопротеины высокой плотности (HDL).
Было показано, что высокие уровни LDL-холестерина в крови коррелируют с атеросклерозом, который представляет собой прогессирующее заболевание, характеризуемое отчасти оседанием липидов на
внутренних стенках артерий, в особенности коронарных артерий. Было также показано, что высокий
уровень LDL-холестерина в крови коррелирует с коронарной болезнью сердца. К тому же существует
отрицательная корреляция между уровнем HDL-холестерина в крови и коронарной болезнью сердца.
Содержание общего холестерина в крови, уровень которого представляет собой сумму HDLхолестерина, LDL-холестерина, VLDL-холестерина и холестерина хиломикронов, не обязательно является предсказанием риска возникновения коронарной болезни сердца и атеросклероза.
Однако корреляция между атеросклерозом и уровнем LDL-холестерина намного выше, чем простая
корреляция между атеросклерозом и уровнем общего холестерина в сыворотке крови.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способы применения соединения, такого как
описано в этом документе, для улучшения липидного профиля и/или снижения уровня липидов в кровотоке у субъекта. В некоторых воплощениях в соответствии с этим аспектом изобретения субъект страдает от одного или нескольких состояний, которые выбирают из группы, состоящей из: атеросклероза и
связанных с ним заболеваний, преждевременного старения, болезни Альцгеймера, инсульта, токсического гепатита, вирусного гепатита, гепатита, периферической сосудистой недостаточности, заболевания
почек и гипергликемии, и изобретение обеспечивает возможность введения соединения или композиции,
включающей то же самое, как описано в этом документе, которые в некоторых воплощениях положительно влияют на липидный профиль у субъекта, это означает, что способ полезен при лечении указанных заболеваний, нарушений и состояний.
В одном воплощении изобретение обеспечивает лечения атеросклероза и связанных с ним заболеваний, таких как, например, сердечно-сосудистые заболевания, церебрально-васкулярные нарушения,
периферические сосудистые нарушения, сосудистые заболевания кишечника или их комбинации.
В одном воплощении сердечно-сосудистые заболевания включают гипертонию (HTN), заболевание
коронарных артерий (CAD) или миокардиальную перфузию. В еще одном воплощении это изобретение
обеспечивает способы применения соединения SARM, такого как описано в этом документе, для активации пролиферации клеток гладкой мышца аорты. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способы применения соединения, такого как описано в этом документе, для лечения артериосклероза.
В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способы применения соединения, такого как
описано в этом документе, для снижения кровяного давления. В еще одном воплощении это изобретение
обеспечивает способы применения соединений, таких как описаны в этом документе, для лечения сердечных заболеваний и нарушений, включающих кардиомиопатию, сердечные дисфункции, такие как
инфаркт миокарда, гипертрофия сердца и когнитивная сердечная недостаточность. В еще одном воплощении это изобретение обеспечивает способы применения соединения, такого как описано в этом документе, для кардиопротекции, включая кардиопротекцию при резистентности к инсулину; для лечения
диабета I и II типа, метаболического синдрома, синдрома Х-хромосомы и/или высокого кровяного давления.
В одном из воплощений изобретение обеспечивает способ лечения, предупреждения, снижения
риска смертности от сердечно-сосудистого и/или церебрально-сосудистого заболевания у субъекта,
включающий введение соединения, имеющего формулу (I), или его предшественника лекарственного
средства, сложного эфира, аналога, изомера, метаболита, производного, фармацевтически приемлемой
соли, фармацевтического продукта, полиморфа, кристалла, примеси, N-оксида, гидрата или любых их
сочетаний или фармацевтической композиции, включающей то же самое. В одном из воплощений соединение характеризуется структурой по формуле (I).
В одном из воплощений соединение, имеющее формулу I, снижает LDL и уровень общего холестерина. В еще одном воплощении соединение, имеющее формулу (I), снижает LDL и уровни общего холестерина у субъекта.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ снижения уровней липидов в кровотоке у субъекта, причем указанный способ включает введение соединения, имеющего формулу I, или его
фармацевтически приемлемой соли, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний или композиции, включающей то же самое. В одном из воплощений субъект страдает от атеросклероза и связанных с ним забо- 50 -
016853
леваний, преждевременного старения, болезни Альцгеймера, инсульта, токсического гепатита, вирусного
гепатита, гепатита, периферической сосудистой недостаточности, заболевания почек, гипергликемии или
любых их сочетаний.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения атеросклероза и связанных с
ним заболеваний, таких как, например, сердечно-сосудистые заболевания, церебрально-васкулярные нарушения, периферические сосудистые нарушения или сосудистые заболевания кишечника у субъекта,
причем способ включает стадию введения субъекту соединения, имеющего формулу I, или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний или композиций, включающих
то же самое.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ улучшения гибкости и движение у
субъекта, например, путем лечения артрита у субъекта.
Термин ″артрит″ означает в еще одном воплощении невоспалительное дегенеративное заболевание
суставов, свойственное, главным образом, пожилым людям, характеризующееся деградацией суставного
хряща, гипертрофией костей и сочленений, изменениями в синовиальной мембране и т.д. Это сопровождается в других воплощениях болью и окоченением, в особенности после продолжительного действия.
Термин ″диабет″ в одном из воплощений означает относительную или абсолютную потерю инсулина, приводящую к неконтролируемому метаболизму углеводов. Большинство пациентов по клиническим
признакам могут быть классифицированы как имеющие либо инсулинзависимый сахарный диабет
(IDDM или диабет I типа), или инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM или диабет II типа).
Термин ″повышенное кровяное давление″ или ″гипертония″ означает в других воплощениях многократное повышение кровяного давления выше 140 на 90 мм рт.ст. Хронически повышенное кровяное
давление может вызвать изменения в кровеносных сосудах глазного дна, утолщение сердечной мышцы,
повреждение почек и поражение мозга.
Термин ″инсульт″ означает в других воплощениях поражение нервных клеток в мозге в результате
недостаточного поступления крови, часто происходящего из-за разрыва кровеносного сосуда или из-за
возникновения кровяного сгустка. Термин ″сердечное заболевание″ в других воплощениях означает нарушение в нормальной сердечной функции и деятельности, включая повреждение сердца.
Кроме того, недавно было показано, что андрогены вовлечены в коммитирование мезенхимальных
плюрипотентных клеток в миогенную клеточную линию и блокирование их дифференциации в адипогенную клеточную линию (Singh et al., Endocrinology, 2003, Jul. 24). Следовательно, соединения могут
быть полезны в способах блокирования адипогенеза и/или для модификации дифференциации стволовых
клеток, таких как описаны в этом документе.
В еще одном воплощении это изобретение имеет отношение к способу активации, увеличения или
облегчения потери веса у субъекта, включающему стадию введения субъекту соединения, такого как
описано в этом документе, и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата N-оксида, предшественника лекарственного средства, полиморфа, кристалла или любых их сочетаний в количестве, эффективном для активации, увеличения или облегчения потери веса у субъекта.
В еще одном воплощении это изобретение имеет отношение к способу снижения, подавления, ингибирования или снижения аппетита у субъекта, включающему стадию введения субъекту соединения,
такого как описано в этом документе, и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида, предшественника лекарственного средства, полиморфа, кристалла или любых их сочетаний в количестве, эффективном для снижения, подавления, ингибирования или аппетита у субъекта.
В еще одном воплощении это изобретение имеет отношение к способу изменения композиции тела
субъекта, включающему стадию введения субъекту соединения, такого как описано в этом документе,
и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида, предшественника лекарственного средства, полиморфа, кристалла
или любых их сочетаний в количестве, эффективном для изменения композиции тела субъекта. В одном
из воплощений изменения композиции тела включает изменение безжировой массы тела, свободную от
жира массу субъекта или их комбинации.
В еще одном воплощении это изобретение имеет отношение к способу изменения безжировой массы тела или свободной от жира массы тела субъекта, включающему стадию введения субъекту соединения, такого как описано в этом документе, и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида, предшественника лекарственного средства, полиморфа, кристалла или любых их сочетаний в количестве, эффективном для
изменения безжировой массы тела или свободной от жира массы тела субъекта.
В еще одном воплощении это изобретение имеет отношение к способу превращения жира в безжировую мышечную массу у субъекта, включающий стадию введения субъекту соединения, такого как
описано в этом документе, и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида, предшественника лекарственного сред- 51 -
016853
ства, полиморфа, кристалла или любых их сочетаний в количестве, эффективном для превращения жира
в безжировую мышечную массу у субъекта.
В еще одном воплощении это изобретение имеет отношение к способу лечения связанного с ожирением метаболического нарушения у субъекта, включающему стадию введения субъекту соединения,
такого как описано в этом документе, и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида, предшественника лекарственного средства, полиморфа, кристалла или любых их сочетаний в количестве, эффективном для лечения связанного с ожирением метаболического нарушения у субъекта.
В еще одном воплощении это изобретение имеет отношение к способу предупреждения, подавления, ингибирования или снижения связанного с ожирением метаболического нарушения у субъекта,
включающему стадию введения субъекту соединения, такого как описано в этом документе, и/или его
аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического
продукта, гидрата, N-оксида, предшественника лекарственного средства, полиморфа, кристалла или любых их сочетаний в количестве, эффективном для предотвращения, подавления, ингибирования или
снижения связанного с ожирением метаболического нарушения у субъекта.
В одном из воплощений связанное с ожирением метаболическое нарушение представляет собой гипертонию. В еще одном воплощении нарушение представляет собой остеоартрит. В еще одном воплощении нарушения представляет собой сахарный диабет II типа. В еще одном воплощении нарушения представляет собой повышенное кровяное давление. В еще одном воплощении нарушения представляет собой инсульт. В еще одном воплощении нарушения представляет собой заболевание сердца.
В еще одном воплощении это изобретение имеет отношение к способу снижения, подавления, ингибирования или снижения адипогенеза у субъекта, включающему стадию введения субъекту соединения, такого как описано в этом документе, и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида, предшественника лекарственного средства, полиморфа, кристалла или любых их сочетаний.
В еще одном воплощении это изобретение имеет отношение к способу изменения дифференциации
стволовых клеток у субъекта, включающему стадию введения субъекту соединения, такого как описано в
этом документе, и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой
соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида, предшественника лекарственного средства, полиморфа, кристалла или любых их сочетаний в количестве, эффективном для изменения дифференциации
стволовых клеток у субъекта.
В одном из воплощений соединения, такие как описаны в этом документе, полезны при а) лечении,
предупреждении, подавлении, ингибировании или снижении ожирения; b) активации, увеличении или
облегчении потери веса; с) снижении, подавлении, ингибировании или снижении аппетита; d) изменении
композиции тела; е) изменении безжировой массы тела или свободной от жира массы тела; f) превращении жира в безжировую мышцу; g) лечении, предупреждении, подавлении, ингибировании или снижении связанного с ожирением метаболического нарушения, например гипертонии, остеоартрита, сахарного диабета, диабета зрелого возраста молодежи (MODY), повышенного кровяного давления, инсульта
или заболевания сердца; h) снижении, подавлении, ингибировании или снижении адипогенеза; i) изменении дифференциации стволовых клеток; и/или j) изменениии уровня лептина.
В одном из воплощений соединения, такие как описаны в этом документе, находят применение при
лечении или остановке прогрессирования или лечения симптомов диабета. В еще одном воплощении
соединения, такие как описаны в этом документе, полезны при лечении сопутствующих диабету заболеваний. Эти состояния включают: гипертонию (HTN), церебрально-васкулярное заболевание, атеросклеротические заболевание коронарных артерий, дегенерацию жёлтого пятна, диабетическую ретинопатию
(заболевание глаз) и слепоту, катаракту-системные воспаления (характеризующиеся повышением воспалительных маркеров, таких как скорость осаждения эритроцитов или С-реактивный белок), врожденные
пороки, связанный с беременностью диабет, преэклампсию и гипертонию при беременности, заболевание почек (почечная недостаточность, почечная патология и т.д.), нервное заболевании (диабетическай
нейропатия), поверхностные и системные грибковые инфекции, острую сердечную недостаточность, подагру/гиперурикемию, ожирение, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, заболевание жирной
печени (неалкогольный стеатогепатит или NASH), и связанные с диабетом кожные заболевания, такие
как некробиоз липоидный диабетический (NLD), пузырь диабетический (Bullosis diabeticorum), эруптивный ксантоматоз, склероз пальцев, диссеминированная кольцевая гранулема и акантокератодермия.
В одном воплощении это изобретение обеспечивает способ лечения, подавления, ингибирования
или снижения случаев заболевания (а) диабета I типа; (b) диабета II типа; (с) непереносимости глюкозы;
(d) гиперинсулинемии; (е) резистентности к инсулину (f) нефропатии; (g) диабетической нейропатии; (h)
диабетической ретинопатии (i) состояний жирной печени (j) MODY и (k) сердечно-сосудистых заболеваний у людей, включающий стадию введения указанному субъекту соединения, имеющего формулу I.
В некоторых воплощениях соединения, такие как описаны в этом документе, и/или композиции,
включающие то же самое, могут быть предназначены для применения при заболеваниях или состояниях,
связанных с субъектом, имеющим диабет, или для их лечения. В одном из воплощений субъект, для ко- 52 -
016853
торого желательно лечение с помощью способов этого изобретения, представляет собой субъекта с диабетом I типа. Диабет I типа характеризуется аутоиммунным разрушением бета-клеток поджелудочной
железы. Маркеры иммунного разрушения бета-клетки присутствуют в момент установления диагноза у
90% индивидуумов и включают антитела к островковым клеткам поджелудочной железы (ICA), к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GAD) и к инсулину (IAA). Несмотря на то, что эта форма диабета чаще обнаруживается у детей и подростков, она может наступить в любом возрасте. Более молодые индивидуумы обычно имеют высокую скорость разрушения бета-клеток, и заболевание сопровождается кетоацидозом, тогда как у взрослых часто сохраняется достаточная для предотвращения кетоацидоз секреция инсулина в течение многих лет. В конце концов, все пациенты с диабетом I типа нуждаются в инсулиновой терапии для поддержания нормогликемии.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения диабета II типа. Диабет II
типа характеризуется резистентностью к инсулину и в некоторой стадии в патогенезе заболевания относительным дефицитом секреции инсулина. Строго говоря, концентрация инсулина в плазме (как натощак, так и стимулированная приемом пищи) обычно повышена, хотя ″по отношению″ к тяжести резистентности к инсулину, концентрация инсулина в плазме недостаточна для поддержания нормального
гомеостаза глюкозы. Со временем, однако, повреждение бета-клеток прогессирует и возникает абсолютный дефицит инсулина. У большинства индивидуумов с диабетом II типа появляется внутрибрюшинное
(висцеральное) ожирение, жирная печень, которое тесно связано с существующей резистентностью к
инсулину. Печень пациентов становится инсулин-резистентной, а распад гликогена неконтролируемым и
в результате происходит увеличение уровня глюкозы и ее нефизиологическая поставка в кровоток. Образование холестерина и VLDL-частиц в печени также становится неконтролируемым. Кроме того, гипертония, дислипидемия (высокий уровень триглицеридов и низкий уровень HDL-холестерина; гиперлипемия после приема пищи) и повышенный уровень PAI-I часто присутствуют у этих индивидуумов. Эту
совокупность нарушений обозначают как ″синдром резистентности к инсулину″ или ″метаболический
синдром″ или нарушения, связанные с ожирением. Из-за этих нарушения у пациентов диабетом II типа
вырастает риск развития макрососудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда и инсульт.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения диабетической нефропатии.
Диабетическая нефропатия представляет собой раннее осложнение диабета, возникающее еще до постановки клинической диагностики диабета. Самое раннее клиническое проявление нефропатии представляет собой появление низкого, но аномального уровня (>30 мг/день или 20 мкг/мин) альбумина в моче
(микроальбуминурия), с последующий альбуминурией (>300 мг/24 ч или 200 мкг/мин), которая развивается за период в 10-15 лет. У пациентов с диабетом I типа диабетическая гипертония обычно начинает
проявляться рано, в то же самое время, когда у пациентов происходит развитие микроальбуминурии. Как
только обнаруживают внешние проявления нефропатии, скорость клубочковой фильтрации в почках
(GFR) падает в течение времени, которое может быть равно нескольким годам, что приводит к последней
стадии заболевания почек (ESRD) у индивидуумов с диабетом.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения диабетической нейропатии.
Диабетическая нейропатия представляет собой семейство нервных нарушений, вызванных диабетом.
Диабетическая нейропатия вызывает онемение и иногда боль и ослабление в кистях, верхних конечностях, ступнях и ногах. Неврологические проблемы при диабете могут иметь место в любой системе органов, включая пищеварительный тракт, сердце и половые органы. Диабетические нейропатии подразделяются на периферическую, вегетативную, проксимальную и очаговую нейропатию. Периферическая
нейропатия вызывает боль или потерю чувствительности в пальцах ног, ступнях, нижних конечностях,
кистях и верхних конечностях. Вегетативная нейропатия вызывает изменения при пищеварении, в функциях кишечника и мочевого пузыря, в сексуальных ответах и при дыхании и может также влиять на нервы, которые обслуживают сердце и контролируют кровяное давление. Проксимальная нейропатия вызывает боль в берцовых костях, бедрах или ягодицах и приводит к слабости в ногах. Очаговая нейропатия
приводит к внезапному ослаблению одного нерва или группы нервов, вызывает мышечную слабость или
боль. Может быть поражен любой нерв в организме.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения диабетической ретинопатии.
Воздействие диабета за глаза называют диабетической ретинопатией. У пациентов с диабетом с большой
вероятностью могут возникнуть проблемы с глазами, такие как катаракта и глаукома. Влияние диабетической ретинопатии на зрение имеет в зависимости от стадии заболевания самые разные формы. Некоторые распространенные симптомы диабетической ретинопатии представляют собой расфокусированное
зрение (это часто связано с уровнем сахара в крови), помутнение стекловидного тела и вспышки и внезапную потерю зрения.
В одном из воплощений субъект, для которого желательно лечение с помощью способов этого изобретения, представляет собой субъекта с непереносимостью глюкозы. Непереносимость глюкозы представляет собой предиабетическое состояние, при котором уровень глюкозы в крови выше нормального,
но не настолько высок для того, чтобы гарантировано диагностировать диабет.
В одном из воплощений субъект, для которого желательно лечение с помощью способов этого изо- 53 -
016853
бретения, представляет собой субъекта с гиперинсулинемией. Гиперинсулинемия представляет собой
признак, лежащий в основе проблемы, заставляющей поджелудочную железу вырабатывать избыточное
количество инсулина. Резистентность к инсулину представляет собой наиболее распространенную причину гиперинсулинемии, это состояние, при котором ваш организм устойчив к влиянию инсулина, и
поджелудочная железу пытается скомпенсировать это путем выработки большего количества инсулина,
гиперинсуленемия связана с диабетом II типа.
В одном из воплощений субъект, для которого желательно лечение с помощью способов этого изобретения, представляет собой субъекта с резистентностью к инсулину. Резистентность к инсулину представляет собой состояние, при котором нормальное количество инсулина не соответствует необходимому для получения нормального инсулинового ответа от клеток жировой ткани, мышц и печени. Резистентность к инсулину в клетках жировой ткани приводит к гидролизу запасенных триглицеридов, что
приводит к увеличению уровня свободных жирных кислот в плазме крови. Резистентность к инсулину в
мышце снижает поглощение глюкозы, тогда как резистентность к инсулину в печени снижает запас глюкозы, оба эффекта приводят к увеличению глюкозы в крови. Высокие уровни инсулина и глюкозы в
плазме крови в результате резистентности к инсулину часто приводят к метаболическому синдрому и
диабету II типа.
Диабет и ожирение печени обычно связаны с повышенным уровнем свободных жирных кислот
(FFA), при котором происходит активация накопления липидов и резистентности к инсулину в тканяхмишенях, т.е. снижено действие инсулина, главным образом, в скелетных мышцах и печени. Главная
роль инсулина заключается в снижении выхода глюкозы из печени. FFA стимулируют глюконеогенез в
печени, который сам по себе не приводит к увеличению выхода глюкозы из печени до тех пор, пока параллельно с ним происходит снижение гликогенолиза в печени, компенсаторный процесс, называемый
″саморегуляция печени″. FFA стимулируют секрецию инсулина и инсулин блокирует гликогенолиз отчасти путем ингибирования секреции глюкагона, вещества, индуцирующего гликогенолиз. Однако долговременное повышение уровня FFA приводит к резистентности печени к инсулину и, следовательно, к
нарушению саморегуляции печени, что приводит к увеличению образования глюкозы в печени и развитию диабета II типа. Жирная печень и резистентность печени к инсулину представляет собой основную
движущую силу развития гипергликемии и диабета II типа.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способы, которые ингибируют (оздоровляют) жирную печень, приводящие к тому, что резистентность к инсулину в печени ингибируется (исправляется) и таким путем решается основная проблема при диабете II типа.
В еще одном воплощении диабет представляет собой диабет I типа. В еще одном воплощении диабет представляет собой диабет II типа.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения, подавления, ингибирования
или снижения случаев диабета у субъекта-человека, включающий стадию введения указанному субъекту
соединения, имеющего формулу I, или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний.
В еще одном воплощении диабет представляет собой диабет I типа. В еще одном воплощении диабет представляет собой диабет II типа.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения субъекта-человека, имеющего непереносимость глюкозы, включающий стадию введения указанному субъекту соединения, имеющего формулу I, или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения гиперинсулинемии у субъекта-человека, включающий стадию введения указанному субъекту соединения, имеющего формулу I, или
его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида или
любых их сочетаний.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения резистентности к инсулину у
субъекта-человека, включающий стадию введения указанному субъекту соединения, имеющего формулу
I, или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида
или любых их сочетаний.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения диабетической нефропатии у
субъекта-человека, включающий стадию введения указанному субъекту соединения, представляющего
собой селективный модулятор рецептора андрогена, имеющего формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения диабетической нейропатии у
субъекта-человека, включающий стадию введения указанному субъекту соединения, имеющего формулу
(I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, Nоксида или любых их сочетаний.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения диабетической ретинопатии
у людей, включающий стадию введения указанному субъекту соединения, имеющего формулу (I), или
его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида или
- 54 -
016853
любых их сочетаний.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения состояний жирной печени у
людей, включающий стадию введения указанному субъекту соединения, представляющего собой селективный модулятор рецептора андрогена, имеющий формулу (I), или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний.
В одном из воплощений это изобретение обеспечивает способ лечения сосудистого заболевания у
людей, включающий стадию введения указанному субъекту соединения, имеющего формулу (I), или его
изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида или любых их сочетаний.
В одном воплощении это изобретение обеспечивает способ а) лечения, предупреждения, подавления, ингибирования атеросклероза; b) лечения, предупреждения, подавления, ингибирования поражений
печени, связанных с накоплением жира, включающий стадию введения субъекту соединения, такого как
описано в этом документе, и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида, предшественника лекарственного средства, полиморфа, кристалла или любых их сочетаний или композиции, включающей то же самое, в количестве, эффективном для лечения, предотвращения или ингибирования атеросклероза и поражений печени, связанных с накоплением жира.
В одном из воплощений соединение, такое как описано в этом документе, полезно при а) лечении,
предупреждении, подавлении, ингибировании или снижении атеросклероза; b) лечении, предупреждении, подавлении, ингибировании поражений печени, связанных с накоплением жира.
В одном воплощении атеросклероз означает медленно развивающееся комплексное заболевание,
которое может начинаться с поражения глубоких слоев артерий. В еще одном воплощении причины,
приводящие к поражению стенки артерии, могут включать: а) повышенный уровень холестерина в крови; b) высокое кровяное давление; с) табакокурение; d) диабет. В еще одном воплощении состояния поддается излечению у курильщика, несмотря на тот факт, что табакокурение может значительно усугубить
атеросклероз и скорость его развития в коронарных артериях, аорте и артериях нижних конечностей.
Подобным образом в еще одном воплощении способы этого изобретения могут быть применены при
лечении субъектов с генетической предрасположенностью к преждевременному возникновению сердечно-сосудистого заболевания, имеющих повышенный риск атеросклероза.
В одном из воплощений поражение печени, связанное с накоплением жира, означает синтез жира в
клетках печени, образование жирной печени, которое может быть связано с воспалением печени или может приводить к воспалению печени. Это может приводить к образованию рубцов и затвердению печени.
Когда образование рубцов становится обширным, это называют циррозом.
В еще одном воплощении накопление жира в печени рассматривают как ожирение. В еще одном
воплощении жирная печень связана также с сахарным диабетом, высокими триглицеридам крови и злоупотреблением алкоголем. В еще одном воплощении жирная печень может возникнуть в результате некоторых расстройств, таких как туберкулез и недостаточное питание, шунтирования тонкой кишки при
ожирении, избытка витамина А в организме или применения некоторых лекарственных средств, таких
как вальпроевая кислота (торговые названия: депакен/депакот) и кортикостероиды (кортизон, преднизон). Иногда жирная печень возникает как осложнение беременности.
В одном из воплощений субъекты с заболеванием почек, в особенности субъекты-мужчины с конечной стадией заболевания почек (ESRD), страдают от гипогонадизма, некоторые имеют сопутствующую от умеренной до тяжелой белково-энергетическую недостаточность питания (РЕМ), которая приводит к необходимости в более высоких дозах ЕРО, к более низким баллам QOL и высокой смертности.
Многие имеют другие симптомы, связанные с гипогонадизмом, включая утомляемость, потерю аппетита,
ослабление мышц и т.д. В некоторых воплощениях способы лечения этого изобретения полезны при лечении симптомов, связанных с гипогонадизмом, обусловленным у субъекта заболеванием почек или нарушением функции почек.
В одном из воплощений диабетическая нефропатия представляет собой осложнение диабета, которое начинает развиваться рано, обычно еще до того, как был поставлен клинический диагноз диабет. Самое раннее клиническое проявление нефропатии представляет собой появление низкого, но аномального,
уровня (>30 мг/день или 20 мкг/мин) альбумина в моче (микроальбуминурия), с последующей альбуминурией (>300 мг/24 ч или 200 мкг/мин), которая развивается в течение 10-15 лет. У пациентов с диабетом
I типа диабетическая гипертония обычно начинает проявляться рано, в то же самое время, когда у пациентов происходит развитие микроальбуминурии. Как только обнаруживают внешние проявления нефропатии, скорость клубочковой фильтрации в почках (GFR) падает в течение времени, которое может быть
равно нескольким годам, что приводит к последней стадии заболевания почек (ESRD) у индивидуумов с
диабетом.
Андрогензависимые состояния, которые можно лечить с помощью соединений и/или композиций,
таких как описаны в этом документе, включая способы настоящего изобретения, включают такие состояния, которые связаны со старением. В одном из воплощений соединение, такое как описано в этом
документе, полезно при а) связанном с возрастом снижении функций (ARPD); b) обращении или преду- 55 -
016853
преждении ARPD; с) обращении или предупреждении ARFD у пожилых людей; d) обращении или предупреждении ARFD-индуцированной саркопении или остеопении; е) андропаузе, связанных с андропаузой вазомоторных симптомах, f) связанной с андропаузой гинекомастией для силы/функции мышц; g)
для прочности/функции кости; h) при раздражительности; i) астении; j) синдроме хронической утомляемости; k) когнитивных нарушениях и/или l) для улучшения когнитивной функции.
В одном из воплощений соединение, такое как описано в этом документе, полезно при лечении воспаления и связанных с ним нарушений, таких как а) предупреждение, лечение или обращение артрита; b)
предупреждение, лечение или обращение артритных состояний, таких как болезнь Бехчета (аутоиммунный васкулит), бурсит, заболевание, связанное с отложением кристаллов дигидрата пирофосфата кальция (CPPD) (или псевдоподагра), синдром канала запястья, нарушения в соединительной ткани, болезнь
Крона, синдром Элерса-Эанлоса (EDS), фибромиальгия, подагра, инфекционный артрит, воспалительное
заболевание кишечника (IBD), юношеский артрит, системная эритематозная волчанка (SLE), болезнь
Лайма, синдром Марфана, миозит, остеоартрит, нодозный полиартерит, ревматическая полимиалгия,
псориаз, псориазный артрит, феномен Райнауда, синдром симпатически рефлекторной дистрофии, синдром Рейтера, ревматоидный артрит, склеродермия, синдром Шегрена, тендинит или язвенный колит; с)
при предупреждении, лечении или обращении аутоиммунных заболеваний.
В одном из воплощений соединение, такое как описано в этом документе, полезно для предупреждения ятрогенных эффектов, включающих синдром острой утомляемости (постхирургический), или побочных эффектов, индуцированных андрогенной депривационной терапией (ADT) таких как сниженная
мышечная масса, сниженная мышечная сила, хрупкость, гипогонадизм, остеопороз, остеопения, сниженная BMD и/или сниженная костная масса.
В одном из воплощений соединения, и/или композиции, и/или способы их применения предназначены для лечения субъектов-людей, в которых в одном из воплощений субъект представляет собой мужчину или в еще одном воплощении субъект представляет собой женщину.
В одном из воплощений способы настоящего изобретения включают введение соединения этого
изобретения в качестве единственного активного ингредиента.
В еще одном воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения в сочетании с одним или несколькими дополнительными SARM. В некоторых воплощениях лекарственные
средства могут варьировать, например, с целью соответствовать нуждам субпопуляции пациентов, подвергаемых лечению, или потребностям единственного пациента, чьи особые требования могут быть связаны с определенным заболеванием, тяжестью заболевания, возрастом, полом или массой тела, что может быть легко установлено специалистом в этой области техники. В некоторых воплощениях способы
настоящего изобретения включают персонализированные врачебные способы для лечения, удовлетворяющего требованиям единственного пациента. В одном из воплощений различные требования могут
быть связаны с определенным заболеванием, тяжестью заболевания, общим состоянием здоровья пациента или возрастом пациента. В некоторых воплощениях персонализированное лечение представляет
собой применение генетических данных для лучшей адресной доставки медицинского вмешательства.
Способы персонализированного лечения в некоторых воплощениях служат инструментом при исследовательском и клиническом тестировании новых продуктов настоящего изобретения. В одном из воплощений персонализированное лечение включает применение клинически полезных диагностических инструментов, которые могут помочь определить предрасположенность пациента к определенным заболеваниям или состояниям. В некоторых воплощениях персонализированное лечение представляет собой
всестороннее обследование с применением молекулярного анализа как пациентов, так и здоровых индивидуумов для выработки решения по всем стадиям обследования и для разработки фармацевтических
средств и диагностических средств; и приложение этих данных в клинической практике для более эффективной доставки надежной и качественной медицинской помощи путем усовершенствования способов предупреждения, диагностики, лечения и мониторинга.
Следует понимать, что любое применение любого соединения, такого как описано в этом документе, может быть применено при лечении любого заболевания, нарушения или состояния, такого как описано в этом документе, и представляет собой воплощение этого изобретения.
Следующие примеры приведены с целью более полно проиллюстрировать предпочтительные воплощения изобретения. Однако они никоим образом не должны быть истолкованы как ограничивающие
широкий объем изобретения.
Экспериментальный раздел.
Пример 1. Синтез (S)-энантиомера соединения, имеющего формулу (I) (фиг. 1A-1L).
(2R)-1-Метакрилоилпипролидин-2-карбоновая кислота. D-Пролин (14,93 г, 0,13 моль) растворяют в
71 мл 2н. NaOH и охлаждают в ледяной бане; полученный щелочной раствор разбавляют ацетоном (71
- 56 -
016853
мл). В течение 40 мин к водному раствору D-пролина на ледяной бане одновременно добавляют раствор
метакрилоил хлорида (13,56 г, 0,13 моль) в ацетоне (71 мл) и раствор 2н. NaOH (71 мл). В процессе добавления метакрилоил хлорида рН смеси поддерживают равным 10-11°С. После перемешивания (3 ч,
комнатная температура), смесь испаряют при пониженном давлении при температуре 35-45°С для удаления ацетона. Полученный раствор промывают этиловым эфиром и закисляют до рН 2 концентрированной HCl. Кислую смесь насыщают NaCl и экстрагируют EtOAc (100 мл × 3). Объединенные экстракты
высушивают над Na2SO4, фильтруют через целит и выпаривают при пониженном давлении, получают
неочищенный продукт в виде бесцветного масла. Перекристаллизация масла из этилового эфира и гексанов дает выход в 16,2 (68%) требуемого соединения в виде бесцветных кристаллов: темп. плавл. 102103°С (источник [214] темп. плавл. 102,5-103,5°С); ЯМР-спектр этого соединения показывает наличие
двух остатков соединения, заявленного в подголовке.
1
Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 5,28 (s) и 5,15 (s) для первого ротамера, 5,15 (s) и 5,03 (s) для второго ротамера (общий 2Н для обоих ротамеров, винил СН2), 4,48-4,44 для первого ротамера, 4,24-4,20 (m)
для второго ротамера (общий 1H для обоих ротамеров, СН в хиральном центре), 3,57-3,38 (m, 2Н, СН2),
2,27-2,12 (1H, СН), 1,97-1,72 (т, 6Н, СН2, СН, Me);
13
C ЯМР (75 МГц, DMSO-d6) δ для основного ротамера 173,3, 169,1, 140,9, 116,4, 58,3, 48,7, 28,9,
24,7, 19,5: для минорного ротамера 174,0, 170,0, 141,6, 115,2, 60,3, 45,9, 31,0, 22,3, 19,7; ИК (KBr) 3437
(ОН), 1737 (С=O), 1647 (СО, СООН), 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178 см-1; [α]D26 +80,8° (с = 1, МеОН);
Результаты анализа: Рассчитано для C9H13NO3: С 59,00, Н 7,15, N 7,65. Обнаружено: С 59,13, Н 7,19, N
7,61.
(3R,8aR)-3-Бромметил-3-метилтетрагидропирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,4-дион.
Раствор NBS (23,5 г, 0,132 моль) в 100 мл DMF добавляют по каплям к перемешиваемому раствору
(метилакрилоил)пирролидина (16,1 г, 88 ммоль) в 70 мл DMF под аргоном при комнатной температуре и
полученную смесь перемешивают в течение 3 дней. Растворитель удаляют при пониженном давлении и
осаждают желтое твердое вещество. Твердое вещество суспендируют в воде, перемешивают в течение
ночи при комнатной температуре, фильтруют, высушивают и получают 18,6 г (81%) (уменьшение массы
при высушивании ~34%) соединения, заявленного в заголовке, в виде желтого твердого вещества: темп.
плавл. 152-154°С (источник [214] темп, плавл. 107-109°С для S-изомера);
1
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4,69 (dd, J = 9,6 Гц, J = 6,7 Гц, 1H, СН в хиральном центре), 4,02 (d, J =
11,4 Гц, 1H, СННа), 3,86 (d, J = 11,4 Гц, 1H, CHHb), 3,53-3,24 (m, 4H, СН2), 2,30-2,20 (т, 1H, СН), 2,04-1,72
(т, 3Н, СН2 и СН), 1,56 (s, 2H, Me);
13
C ЯМР (75 МГц, DMSO-d6) δ 167,3, 163,1, 83,9, 57,2, 45,4, 37,8, 29,0, 22,9, 21,6; ИК (KBr) 3474,
1745 (C=O), 1687 (С=O), 1448, 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062 см-1; [α]D26 +124,5° (с = 1,3, хлороформ); результаты анализа: Рассчитано для C9H12BrNO3: С 41,24, Н 4,61, N 5,34. Обнаружено: С 41,46, Н
4,64, N 5,32.
(2R)-3-Бром-2-гидрокси-2-метилпропановая кислота.
Смесь бромлактона (18,5 г, 71 ммоль) в 300 мл 24% HBr нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч. Полученный раствор разбавляют солевым раствором (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 4). Объединенные экстракты промывают насыщенным NaHCO3 (100 мл × 4). Водный
раствор, закисленный концентрированнной HCl до рН 1, в свою очередь, экстрагируют этилацетатом
(100 мл × 4). Объединенные органические растворы высушивают над Na2SO4, фильтруют через целит и
выпаривают досуха при пониженном давлении. Путем перекристаллизации из толуола получают 10,2 г
(86%) желаемого соединение в виде бесцветных кристаллов: темп, плавл. 107-109°С (lit. [214] mp 109113°С для S-изомера);
1
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,63 (d, J = 10,1 Гц, 1H, СННа), 3,52 (d, J = 10,1 Гц, 1H, CHHb), 1,35
(s, 3Н, Me); ИК (KBr) 3434 (ОН), 3300-2500 (СООН), 1730 (С=O), 1449, 1421, 1380, 1292, 1193, 1085 см-1;
[α]D26 +10,5° (с = 2,6, МеОН); Результаты анализа: Рассчитано для C4H7BrO3: С 26,25, Н 3,86. Обнаружено: С 26,28, Н 3,75.
- 57 -
016853
Синтез (2R)-3-бром-N-[4-циано-3-(трифторметилфенил)]-2-гидрокси-2-метилпропанамида.
Тионил хлорид (46,02 г, 0,39 моль) добавляют по каплям к охлажденному раствору (менее чем 4°С)
R-18 (51,13 г, 0,28 моль) в 300 мл THF в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивают в течение 3
ч в тех же условиях. К этому добавляют Et3N (39,14 г, 0,39 моль) и перемешивают в течение 20 мин в тех
же условиях. Через 20 мин добавляют 5-амино-2-цианобензотрифторид (40,0 г, 0,21 моль), 400 мл THF и
затем смесь оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре. Растворитель удаляют
при пониженном давлении и получают твердое вещество, которое обрабатывают 300 мл H2O, экстрагируют с помощью EtOAc (2 × 400 мл). Объединенные органические экстракты промывают раствором насыщенного NaHCO3 (2 × 300 мл) и солевым раствором (300 мл). Органический слой высушивают над
MgSO4, концентрируют при пониженном давлении и получают твердое вещество, которое очищают с
помощью колоночной хроматографии с применением CH2Cl2/EtOAc (80:20) и получают твердое вещество. Проводят перекристаллизацию этого твердого вещества из смеси CH2Cl2/гексан и получают 55,8 г
(73,9%) (2R)-3-бром-N-[4-циано-3-(трифторметилфенил)]-2-гидрокси-2-метилпропанамида (R-18) в виде
светло-желтого твердого вещества.
1
Н ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,66 (s, 3Н, СН3), 3,11 (s, 1H, ОН), 3,63 (d, J = 10,8 Гц, 1H, СН2), 4,05 (d, J =
10,8 Гц, 1Н, СН2), 7,85 (d, J = 8,4 Гц, 1H, ArH), 7,99 (dd, J = 2,1, 8,4 Гц, 1H, ArH), 8,12 (d, J = 2,1 Гц, 1H,
ArH), 9,04 (bs, 1H, NH). Расчитанная масса: 349,99, [М-Н]- 349,0, темп, плавл.: 124-126°С.
Синтез
(S)-N-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-3-(4-циано-3-фторфенокси)-2-гидрокси-2метилпропанамид.
Смесь бромамида (2R)-3-бром-N-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-2-метилпропанамида, R-19 (2,0 г, 5,70 ммоль), безводного K2CO3 (2,4 г, 17,1 ммоль) в 50 мл ацетона нагревают в колбе с
обратным холодильником в течение 2 ч, затем концентрируют при пониженном давлении и получают
твердое вещество. Полученное твердое вещество обрабатывают 2-фтор-4-гидроксибензонитрилом (1,2 г,
8,5 ммоль) и безводным K2CO3 (1,6 г, 11,4 ммоль) в 50 мл 2-пропанола, нагревают в колбе с обратным
холодильником в течение 3 ч, затем концентрируют при пониженном давлении и получают твердое вещество. Осадок обрабатывают 100 мл H2O и затем экстрагируют EtOAc (2 × 100 мл). Объединенные
EtOAc экстракты последовательно промывают 10%-ным NaOH (4 × 100 мл) и солевым раствором. Органический слой высушивают над MgSO4 и затем концентрируют при пониженном давлении и получают
масло, которое кристаллизуют из смеси CH2Cl2гексан и получают 0,5 г (23%) (S)-N-(4-циано-3(трифторметил)фенил)-3-(4-циано-3-фторфенокси)-2-гидрокси-2-метилпропанамида в виде безцветного
твердого вещества.
1
Н ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,63 (s, 3Н, СН3), 3,34 (bs, 1H,ОН), 4,08 (d, J = 9,17 Гц, 1Н, СН), 4,50 (d, J =
9,17 Гц, 1H, СН), 6,74-6,82 (m, 2Н, ArH), 7,50-7,55 (m, 1H, ArH), 7,81 (d, J = 8,50 Гц, 1Н, ArH), 7,97 (q, J =
2,03, 8,50 Гц, 1H, ArH), 8,11 (d, J = 2,03 Гц, 1Н, ArH), 9,12 (s, 1H, NH). Расчитанная масса: 407,1, [M+Na]+
430,0. Темп, плавл. 124-125°С.
На фиг. 1 схематически представлены некоторые воплощения способов синтеза для получения соединения, имеющего формулу I.
Пример 2. Метаболическая стабильность соединений изобретения.
Анализы метаболической стабильности проводят с целью установить время полужизни in vitro соединения, имеющего формулу I, при инкубации с человеческими печеночными микросомами. Получен- 58 -
016853
ные данные трансформировали для определения величин собственного клиренса, которые затем применяют для упорядочения этих соединений. В отдельном эксперименте проницаемость через монослои
эпителия кишечника человека (клетки Сасо-2) применяют в качестве меры кишечной проницаемости, а
также как индикатор эффективности утечки. Клетки Сасо-2 часто применяют на начальных этапах скрининга в качестве имитатора пероральной биодоступности. Микросомальное время полужизни in vitro
может быть превращено в величины клиренса, что дает возможность оценить собственный клиренс в
печени. Собственный клиренс определяют как функциональную способность печени метаболизировать
лекарственное средство или другие соединения.
Материалы и методы.
Метаболическая стабильность, измеренная в микросомах печени человека.
В этом эксперименте соединения, имеющие формулу I, инкубируют в конечной концентрации, равной 0,6 мкМ. Реакции с микросомами проводят в условиях фазы I или фазы I и II, где указано. Основные
растворы соединений (10 мМ ACN) исходно разводят до концентрации, равной 60 мкМ (в 60%-ном
ACN/H2O), пролучая ″рабочие исходные″ растворы 100Х. Микросомы человеческой печени применяют в
конечной концентрации, равной 0,6 мг/мл. Для каждой временной точки (0, 6, 10, 30, и 60 мин) проводят
измерения в двух параллельных лунках. Реакции проводят при 37°С в водяной бане-шейкере и конечную
концентрацию растворителя поддерживают постоянной и равной 0,6%. Конечный объем для каждого
реакции, равный 600 мкл, включает 368 мкл 100 мМ K2PO4 буфера, (рН 7,4); 12,6 мкл HLM (из 20 мг/мл
основного раствора); 6 мкл 100Х ″рабочего исходного раствора″ соединения лекарственного средства и
126 мкл ″мастер-микс″ раствора NRS. В каждой временной точке отбирают по 100 мкл реакционной смеси и вносят в лунку для образца, содержащую 100 мкл ледяного 100%-ного ACN (плюс внутренние стандарты), для остановки реакции. ″Мастер-микс″ NRS представляет собой раствор глюкозо-6фосфатдегидрогеназы, NADP+, MgCl2 и глюкозо-6-фосфата, приготовленные по инструкциям изготовителя (BD Biosciences, Waltham, MA). Каждые 6,0 мл основного раствора ″мастер-микс″ NRS содержат 3,8
мл Н2О, 1,0 мл раствор A (Cat. #461220) и 0,2 мл раствор В (Cat. #461200). Микросомы человеческой печени (lot #0610279, Xenotech Corp.) представляют собой обобщенный препарат, полученный от 60 доноров.
Образцы центрифугируют при 3000 об./мин в течение 10 мин при 4°С для удаления дебриса и преципитированного белка. Приблизительно 160 мкл супернатанта последовательно переносят на новый
блок для образцов для анализа. Концентрацию исходного лекарственного средства, оставшегося в каждой лунке (выраженную в процентах оставшегося количества против количества, присутствовавшего во
время 0, в начале реакции), измеряют с помощью метода LC/MS, который будет подробно описан ниже.
Скорости собственного клиренса (CLint) рассчитывают по 0-60 мин, основываясь на кинетике распада
первого порядка как функции от концентрации микросомального белка.
Проницаемость соединения через монослои эпителия кишечника человека.
Проницаемость измеряют в направлении от апикальной (рН 6,6) к базолатеральной поверхности
(рН 7,4) и от базолатеральной (рН 7,4) к апикальной поверхности (рН 6,6) через поляризованные, эпителиальные монослои Сасо-2. Основные растворы соединения (10 мМ ацетонитрил) в этом эксперименте
анализируют в конечной концентрации, равной 10 мкМ. Концентрацию лекарственного средства в лунке-приемнике измеряют с помощью LC/MS/MS, применяя калибровочную кривую. Рассчитывают кажущуюся проницаемость (Рарр) для каждого соединения и величины (А-В) классифицируют следующим
образом: слабая (Рарр: <1), низкая (Рарр 1-2), средняя (Рарр 2-10) или высокая (Рарр >10).
Рарр (× 10-6 см/с) = количество транспортированного соединения/(площадь ⋅ начальная концентрация ⋅ время)
где V - объем измерительной ячеки (мл или см3),
А - площадь мембранной вставки (см2),
Ci - исходная концентрация лекарственного средства (мкМ),
Cf - конечная концентрация лекарственного средства (мкМ),
Т - время измерения (с).
Аналитические методы.
Все образцы анализируют с помощью системы MDS/Sciex API4000 Q Trap с электрораспылительной ионизацией (ESI) в положительном или отрицательном SIM-режиме, в зависимости от соединения.
Подвижные фазы были изократичными при 30% А (0,1%-ная муравьиная кислота в воде) и 70% В (0,1%ная муравьиная кислота в ацетонитриле) со скоростью потока, равной 0,4 мл/мин. Применяют колонку
Phenomenex Luna с фенилгексилом (60 × 2,0 мМ ID, 6μ). Объем впрыскиваемого образца - 10 мкл. Общее
время пробега на образец равно от 1,6 до 3,0 мин. Тамоксифен и диклофенак применяют в качестве внутренних стандартов для положительной и отрицательной модели соответственно. Процент исходного соединения лекарственного средства, остающегося после каждой временной точки, определяют по отношению к исходной концентрации, измеренной в начале реакции (Т0 мин).
- 59 -
016853
Анализ данных.
Для определения времени полужизни данные аппроксимируют, применяя программу GraphPad
Prism, v 4,03, с помощью уравнения нелинейной регрессии для ″однофазного экспоненциального затухания″, описываемого как
Y=Span⋅exp(-K⋅X) + Плато (распад до плато с константой скорости первого порядка, K). ″-K″ представляет собой угол наклона кривой. Время полужизни (минуты), Т1/2 = ln 0,6/-K и, следовательно, его
определяют как -0,693/-K или 0,693/K, а/k/а-0,693/угол наклона). Собственный клиренс (мкл/мин/мг белка) определяют как CLint = 0,693 (1/Т1/2)⋅(мл объем среды инкубации/мг белка)⋅1000. Это уравнение может быть также выражено как (K⋅1000)/конц.микросом.
Результаты.
Таблица 1
Метаболическая стабильность, измеренная в микросомах человеческой печени
Результаты показывают, что время полужизни in vitro, определенное по результатам микросомальных анализов, демонстрирует соединение, имеющее формулу (I), как в фазу I, так в и фазу I/II метаболических состояний. Как показано в табл. 1, величина собственного клиренса (CLint) соединения не превышает 10 мкл/мин/мг. В основном, принято считать, что величины CLint in vitro, равные менее чем 10
мкл/мин/мг белка, отражают благоприятную метаболическую стабильность тестируемого соединения.
Соединение, имеющее формулу I, обладает низким клиренсом в микросомах человеческой печени. Следовательно, соединение, имеющее формулу I, обладает благоприятным профилем метаболической стабильности.
Пример 3. Сродство связывания соединений SARM с рецептором андрогенов.
Материалы и методы.
Сродство связывания соединений SARM с рецептором андрогенов (AR) определяют с помощью in
vitro анализа конкурентного связывания лиганда, меченного радиоактивной меткой, с [17α-метил-3Н]миболероном ([3H]MIB, PerkinElmer), высокосродственного лиганда к AR. Рекомбинантный домен связывания лигандов рецептора андрогена (AR LBD) смешивают с [3Н]MIB в буфере А (10 мМ Трис, рН 7,4,
1,6 мМ динатриевая соль ЭДТА, 0,26М сахароза, 10 мМ молибдат натрия, 1 мМ PMSF) для определения
равновесной константы диссоциации (Kd) лиганда [3Н]MIB. Белок инкубируют в присутствии увеличивающихся концентраций [3Н]MIB с немеченным MIB, добавленным в высокой концентрации, и без него,
с целью определить общее и неспецифическое связывание. Неспецифическое связывание затем вычитают из общего связывания для определения специфического связывания и откладывают на графике, применяя программу SigmaPlot и нелинейную регрессию для кривой связывания лиганда с одним центром
насыщения для определения Kd MIB (1,84 нМ). Кроме того, определяют концентрацию [3Н]MIB необходимую для насыщения AR LBD, которая равна 4 нМ.
Соединение, имеющее формулу (I), тестируют в диапазоне концентраций от 10-11 до 10-6 М, применяя описанные выше условия. После инкубации содержимое лунок планшета перносят на GF/B-фильтры
в Unifilter-96 Harvester (PerkinElmer) и промывают три раза ледяным буфером В (60 мМ Трис, рН 7,2).
Фильтры высушивают при RT, затем к каждой лунке добавляют 36 мкл смеси Microscint-О и герметично
закрывают с помощью TopSeal-A. Затем с помощью сцинтилляционного счётчика для микропланшетов
TopCount® NXT Microplate Scintillation Counter (PerkinElmer) определяют связывание меченного радиоактивной меткой лиганда с рецептором.
Специфическое связывание [3Н]MIB при каждой концентраций SARM определяют с помощью вычитания неспецифического связывания [3Н]MIB (определяют путем инкубирования с 10-6 М немеченного
MIB), и выражают в процентах от специфического связывания в отсутствии каждого SARM. Концентрацию SARM, необходимую для снижения связывания [3Н]MIB на 60%, величину IC60, определяют с помощью компьютерного анализа данных в программе SigmaPlot и нелинейной регрессии по стандартной
логистической кривой с четырьмя параметрами. Затем определяют равновесную константу связывания
(Ki) для каждого соединения по следующиему уравнению:
в котором Kd представляет собой равновесную константу диссоциации [3H]MIB (1,84 нМ), и L представляет собой концентрацию [3Н]МЕВ (4 нМ).
Результаты.
Сродство связывания для соединения, имеющего формулу S-I, тестировали, анализируя связывание
меченного радиоактивной меткой лиганда с AR LBD, взятого в качестве рецептора с Ki (nM)=3,05. Соединение S-I очевидно увеличивает связывание по сравнению с тестостероном (3,05 нМ, по сравнению с
14,6 нМ соответственно).
Пример 4. Доклинические испытания анаболических и андрогенных фармакологических свойств
- 60 -
016853
соединений, имеющих формулу (I), на интактных и кастрированных крысах-самцах.
Анализируют анаболическую и андрогенную эффективность соединения, имеющего формулу (I),
вводимого ежедневно перорально через желудочный зонд. S-изомер соединения (I) синтезируют и анализируют так, как описано в этом документе.
Материалы и методы.
Крыс-самцов Sprague-Dawley, весящих приблизительно 200 г, приобретают у Harlan Bioproducts for
Science (Indianapolis, IN). Животных содержат в условиях 12-часового цикла свет/темнота с кормом
(7012С LM-485 Mouse/Rat Sterilizable Diet, Harlan Teklad, Madison, WI) и водой, доступными ad libitum.
Протоколы работы с животными проверены и одобрены Комитетом по биоэтике (Institutional Animal
Care and Use Committee) университета Теннесси.
Тестируемое изделие для этого исследования взвешивают и растворяют в 10%-ном DMSO (Fisher),
разбавленным PEG 300 (Acros Organics, NJ), для получения дозы в соответствующей концентрации. Животных содержат в группах по 2-3 животных на клетку. Животных случайным образом распределяют в
одну из семи групп, состоящих из 4-5 животных на группу. Животным контрольных групп (интактной и
ORX) ежедневно вводят растворитель. Соединение, имеющее формулу (I), вводят через пероральный
желудочный зонд в дозах, равных 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75 и 1 мг/день, как интактной и ORX-группе. Соответствующих животных кастрируют на первый день исследования. Лечение с помощью соединения,
имеющего формулу (I), начинают через девять дней после ORX и вводят ежедневно через пероральный
желудочный зонд в течение четырнадцати дней.
Животных забивают под наркозом (кетамин/ксилазин, 87:13 мг/кг) и отмечают массу их тела. Кроме того, извлекают вентральную часть предстательной железы, семенные пузырьки и поднимающую
мышцу, взвешивают по отдельности, нормализуют на массу тела и выражают в процентах от интактного
контроля. Для сравнения индивидуальных дозовых групп с интактными контрольными группами применяют Т-тест Стьюдента. Статистическую значимость определяют a priori как Р-величину <0,05. Массу
вентральной части предстательной железы и семенных пузырьков рассматривают как меру андрогенной
активности, тогда как массу поднимающей мышцы рассматривают как меру анаболической активности.
Кровь собирают из абдоминальной аорты, центрифугируют и сыворотку замораживают при -80°С перед
определением уровня гормонов в сыворотке. В сыворотке определяют концентрации лютеинизирующего
гормона (LH) и фолликулостимулирующего гормона (FSH).
Результаты.
Проводят серии опытов по определению зависимости ответа от дозы на интактных и кастрированных крысах с целью определить мощность и эффективность соединения, имеющего формулу (I), как в
андрогенной (предстательная железа и семенные пузырьки), так и в анаболической (поднимающая мышца) ткани. В интактных животных лечение с помощью соединения, имеющего формулу (I), привело к
снижению массы как предстательной железы, так и семенных пузырьков, тогда как масса поднимающей
мышцы существенно увеличилась. Массы поднимающей мышцы после лечения соединением (I) были
равны 116±7%, 134±8%, 134±21%, 134±11%, 142±10% и 147±10% от интактных контролей после получения доз, равных 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75 и 1,0 мг/день соответственно. Массы предстательных желез были
равны 98±21%, 99±8%, 85±18%, 98±22%, 126±17% и 126±17% от интактных контролей после получения
доз, равных 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75 и 1 мг/день соответственно. Массы семенных пузырьков были равны
115±12%, 109±17%, 106±13%, 121±11%, 157±5% и 136±3% от интактных контролей после получения
доз, равных 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75 и 1 мг/день соответственно. Результаты графически представлены на
фиг. 2. Это значительные результаты, поскольку применяемые в настоящее время андрогенные терапии
противопоказаны для некоторых популяций пациентов в связи с пролиферативными андрогенными эффектами в тканях предстательной железы и молочной железы. Поскольку соединение, имеющее формулу
(I), проявляет ткань-селективные анаболические эффекты, его можно применять для лечения группы пациентов, для которых андрогены были противопоказаны в прошлом.
У кастрированных ORX-животных массы предстательной железы после лечение соединением I были равны 24±4%, 37±9%, 50±11%, 88±16%, 132±16% и 118±12% от интактных контролей после получения доз, равных 0, 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75, и 1 мг/день соответственно. Подобным образом, массы семенных пузырьков были равны 15±2%, 25±9%, 67±20%, 113±6%, 155±16% и 160±7% от интактных контролей после получения доз, равных 0, 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75 и 1 мг/день соответственно. Значительное
увеличение наблюдают в массе поднимающей мышцы в группах со всеми дозами при сравнении с интактными контролями. Массы поднимающей мышца равны 71±4%, 101±15%, 125±20%, 126±14%, 151±
9%, и 143±17% от интактных контролей в группах, получавших дозу, равную 0, 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75 и
1,0 мг/день соответственно. Результаты графически представлены на фиг. 3.
Неожиданно было обнаружено, что введение только 0,03 мг/день способно полностью восстановить
массу поднимающей мышцы.
Сравнительное введение тестостерона пропионат (ТР) и S-3-(4-ацетиламинофенокси)-2-гидрокси-2метил-N-(4-нитро-3-трифторметилфенил)пропионамида, максимально стимулирует увеличение массы
поднимающей мышцы до 104 и 101% соответственно, что указывает на значительное усиление эффективности и мощности соединения S-I. В целом, эти данные показывают, что соединение, имеющее фор- 61 -
016853
мулу I, восстанавливает утраченную мышечную массу, что в некоторых воплощениях представляет собой ценное применение у пациентов с саркопенией или кахексией, или другими заболеваниями или нарушениями, соопровождающимися истощением. К тому же, антипролиферативные эффекты соединения,
имеющего формулу (I), на простату могут позволить некоторым популяциям пациентов, которым андрогены в настоящее время противопоказаны, получить доступ к анаболическим средствам. Полученные
величины Emax были равны 147±10%, 188±135% и 147±10% для предстательной железы, семенных пузырьков и поднимающей мышцы соответственно. Величины ED50 для предстательной железы, семенных
пузырьков и поднимающей мышцы были равны 0,21±0,04, 0,2±0,04 и 0,03±0,01 мг/день соответственно.
Эти результаты графически представлены на фиг. 4.
Пример 5. Анализ ингибирования CYP In Vitro.
Материалы и методы.
Ингибирование фермента Р450 определяют, применяя человеческие экспрессированные при помощи kDNA рекомбинантные ферменты CYP3A4, 2D6, 2С19, 2С9 и 1А2 и флуоресцирующие субстраты
(аналоги кумарина), которые превращаются во флуоресцирующий продукт. Для каждого изофермента
применяют следующие аналоги: 7-бензилокситрифторметилкумарин, (BFC) для 3А4; 3-[2-(N,N-диэтилN-метиламино)этил]-7-метокси-4-метилкумарин, (АММС) для 2D6; 3-циано-7-этоксикумарин, (СЕС) для
2С19 и 1А2; и -метокси-4-трифторметилкумарин, (MFC) для 2С9. Эти субстраты применяют в единственной концентрации (или 50 мкМ, или 75 мкМ) в кажущейся Km или близко от кажущейся Km для каждого субстрата. Интенсивность флуоресценции измеряют с помощью Wallac 1420 Victor3 Multi-label
Counter Model (Perkin-Elmer, Wellesley, MA), с длиной волны возбуждения 405 нм, и с фильтром эмиссии
460 нм (535 нм для субстратов 3А4 и 2С9). В этом эксперименте анализируют основные растворы соединений (10 мМ в смеси ацетонитрил:ДМСО в отношении 4:1), строя кривую зависимости ответа от дозы
по 8 точкам в двойном повторе (конечная концентрация варьирует от 0,15 до 20,0 мкМ). Концентрацию
ацетонитрила сохраняют постоянной, равной 0,4%, и реакцию проводят при 37°С в течение 30 мин. Расчитывают средние величины (минус фоновые значения) и величины IC50.
Результаты.
Результаты скрининга in vitro потенциальных взаимодействий между лекарственными средствами
(DDI) соединения SARM, имеющего формулу I, представлены в табл. 2.
Таблица 2
Пример 6. Фармакокинетика соединения, имеющего формулу (I), у собак.
Для того чтобы установить фармакинетику соединения, имеющего формулу I, соединение вводят
перорально собакам бигль и определяют уровень в кровотоке, конечный элиминационный период полувыведения (t1/2), общий клиренс в организме (CL), конечный объем распределения (Vz) и абсолютную
биодоступность (F%) (табл. 3). Соединение, имеющее формулу I, быстро и полностью поглащается.
Таблица 3
Пример 7. Изменения в уровнях гормонов сыворотки под действием соединения (I).
Для определения влияния соединения S-I на уровни гормонов сыворотки соединение вводят животным так, как описано в примере 4, а уровень гормонов в сыворотке определяют методом RIA.
Статистически значимые снижения в сывороточном LH интактных животных наблюдают при введении дозы, равной 0,3 мг/день или выше, при двух самых высоких дозах уровень LH был ниже предела
чувствительности метода (0,04 нг/мл). Похожую тенденцию наблюдали у кастрированных животных с
первым существенным различием, наблюдаемым при дозе, равной 0,1 мг/день. У интактных животных
влияния на уровни FSH не наблюдали. У ORX-животных наблюдали зависимое от дозы снижение в
уровнях FSH до уровня интактных контролей (табл. 4).
- 62 -
016853
Таблица 4
Уровни LH и FSH в сыворотке интактных и катрированных животных
а
Р<0,05 против интактных контролей
P<0,05 против ORX-контролей
LOQ предел чувствительности для анализа LH - 0,04 нг/мл
b
В совокупности, эти результаты указывают на тканеспецифическую активность соединения S-I и
его усиленную анаболическую активность, даже при введении в низких дозах.
Специалисту в этой области техники ясно, что настоящее изобретение не ограничено тем, что было
частично показано и описано выше в этом документе. Правильнее, объем изобретения описан следующей далее формулой изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение, структура которого представлена формулой (I)
2. Композиция, обладающая активностями селективного модулятора рецептора андрогенов, включающая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или их комбинацию.
3. Способ связывания соединения с рецептором андрогена, включающий стадию взаимодействия
рецептора андрогена с соединением - селективным модулятором рецептора андрогена по п.1 в количестве, эффективном для связывания соединения с рецептором андрогена.
4. Способ контрацепции у субъекта мужского пола, включающий стадию введения указанному
субъекту соединения по п.1 в количестве, эффективном для контрацепции у указанного субъекта.
5. Способ гормональной терапии, включающий стадию взаимодействия рецептора андрогена субъекта с соединением по п.1 в количестве, эффективном для того, чтобы осуществить изменение в андрогензависимом состоянии.
6. Способ лечения субъекта, страдающего раком предстательной железы, включающий стадию введения указанному субъекту соединения по п.1 в количестве, эффективном для лечения рака предстательной железы у указанного субъекта.
7. Способ замедления прогрессирования рака предстательной железы у субъекта, страдающего раком предстательной железы, включающий стадию введения указанному субъекту соединения по п.1 в
количестве, эффективном для замедления прогрессирования рака предстательной железы у указанного
субъекта.
8. Способ лечения нарушения, связанного с костной тканью, у субъекта, увеличения костной массы
у субъекта или стимуляции формирования кости у субъекта, включающий стадию введения указанному
субъекту соединения по п.1 в количестве, эффективном для лечения указанного связанного с костной
тканью нарушения.
9. Способ по п.8, в котором указанный субъект страдает от остеопороза, остеопении, увеличения
костной резорбции, перелома кости, хрупкости кости, потери минеральной плотности костной ткани
(BMD) или любого их сочетания.
10. Способ по п.8, в котором указанный способ увеличивает прочности кости указанного субъекта.
11. Способ по п.8, в котором указанное соединение стимулирует или увеличивает остеобластогенез.
12. Способ по п.8, в котором указанное соединение ингибирует пролиферацию остеокластов.
13. Способ лечения, уменьшения числа случаев, замедления прогрессирования, снижения тяжести
или ослабления симптомов, связанных с нарушением, вызывающим истощение мышц, у субъекта, включающий стадию введения указанному субъекту соединения по п.1 в количестве, эффективном для лечения указанного нарушения, вызывающего истощение мышц, у указанного субъекта.
- 63 -
016853
14. Способ по п.13, в котором указанное нарушение, вызывающее истощение мышц, возникает в
результате патологии, нарушения, заболевания или состояния.
15. Способ по п.14, в котором указанная патология, расстройство, заболевание или состояние представляет собой неврологическую, инфекционную, хроническую или генетическую патологию, расстройство, заболевание или состояние.
16. Способ по п.14, в котором указанная патология, расстройство, заболевание или состояние представляет собой мышечную дистрофию, мышечную атрофию, X-сцепленную спинальную бульбарную
мышечную атрофию (SBMA), кахексию, недостаточное питание, проказу, диабет, заболевание почек,
хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), рак, последнюю стадию почечной недостаточности, саркопению, эмфизему, остеомаляцию, ВИЧ-инфекцию, СПИД или кардиомиопатию.
17. Способ по п.13, в котором указанное нарушение, вызывающее истощение мышц, представляет
собой связанное с возрастом нарушение, вызывающее истощение мышц; нарушение, вызывающее истощение мышц, связанное с дезадаптацией от бездеятельности; или нарушение, вызывающее истощение
мышц, связанное с хронической болью в нижнем отделе спины; ожоги; повреждение или поражение центральной нервной системы (CNS); повреждение или поражение периферической нервной системы; повреждение или поражение спинного мозга; химическое поражение или повреждение или алкоголизм.
18. Способ лечения, уменьшения тяжести, снижения числа случаев, отсрочки начала или уменьшения развития патологического процесса диабета у человека, включающий стадию введения эффективного количества соединения по п.1 указанному субъекту.
19. Способ лечения, уменьшения тяжести, снижения числа случаев, отсрочки начала или уменьшения развития патологического процесса непереносимости глюкозы у людей, включающий стадию введения эффективного количества соединения по п.1 указанному субъекту.
20. Способ лечения, уменьшения тяжести, снижения числа случаев, отсрочки начала или уменьшения развития патологического процесса при гиперинсулинемии у человека, включающий стадию введения эффективного количества соединения по п.1 указанному субъекту.
21. Способ лечения, уменьшения тяжести, снижения числа случаев, отсрочки начала или уменьшения развития патологического процесса резистентности к инсулину у человека, включающий стадию
введения эффективного количества соединения по п.1 указанному субъекту.
22. Способ лечения, уменьшения тяжести, снижения числа случаев, отсрочки начала или уменьшения развития патологического процесса заболеваний, связанных с диабетом, включающий стадию введения эффективного количества соединения по п.1 указанному субъекту.
23. Способ лечения, уменьшения тяжести, снижения числа случаев, отсрочки начала или уменьшения развития патологического процесса при жировом метаморфозе печени у человека, включающий стадию введения эффективного количества соединения по п.1 указанному субъекту.
24. Способ лечения, уменьшения тяжести, снижения числа случаев, отсрочки начала или уменьшения развития патологического процесса при сердечно-сосудистом заболевании у человека, включающий
стадию введения эффективного количества соединения по п.1 указанному субъекту.
25. Способ лечения, уменьшения тяжести, снижения числа случаев, отсрочки начала или уменьшения развития патологического процесса при кахексии у субъекта, включающий стадию введения эффективного количества соединения по п.1 указанному субъекту.
26. Способ лечения заболевания или состояния глаза субъекта, включающий стадию введения эффективного количества соединения по п.1 указанному субъекту.
27. Способ по п.26, в котором заболевание или состояние глаза включает синдром Шегрена или
ксерофтальмию.
28. Способ снижения жировой массы тела у субъекта, включающий стадию введения эффективного
количества соединения по п.1 указанному субъекту.
29. Способ увеличения безжировой массы тела у субъекта, включающий стадию введения эффективного количества соединения по п.1 указанному субъекту.
30. Соединение, структура которого представлена формулой (I)
где соединение представляет собой изомер, фармацевтически приемлемые соли, N-оксид, гидрат или
любую их комбинацию.
31. Композиция, обладающая активностями селективного модулятора рецептора андрогенов, содержащая соединение по п.30 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или их комбинацию.
- 64 -
016853
Фиг. 1А
Фиг. 1B
- 65 -
016853
Фиг. 1С
Фиг. 1D
- 66 -
016853
Фиг. 1E
Фиг. 1F
- 67 -
016853
Фиг. 1G
Фиг. 1H
- 68 -
016853
Фиг. 1I
Фиг. 1J
Фиг. 1K
- 69 -
016853
Фиг. 1L
Фиг. 2
- 70 -
016853
Фиг. 3
Фиг. 4
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
- 71 -