Европейское руководство по диагностике и контролю над
advertisement
1 «Osteoporos Int» DOI 10/1007/s00198-008-0560-z Докладная записка Европейское руководство по диагностике и контролю над остеопорозом у женщин в постклимактерическом возрасте Дж.А. Канис, Н. Бурле, С. Купер, П.Д. Делма, Дж.-Й. Реджинстер, Ф. Боргстром, Р. Риццоли от имени Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита («ESCEO») Получено: 31 октября 2007 г. / Принято: 20 ноября 2007 г. © Международный фонд борьбы с остеопорозом и Национальный фонд борьбы с остеопорозом 2008 г. ________________________________ Дж.А. Канис () Центр взаимодействия ВОЗ по метаболическим заболеваниям кости, Университет Шеффилдской медицинской школы Бич-Хилл-Роуд Шеффилд S10 2RX, Соединенное Королевство Н. Бурле Международный фонд борьбы с остеопорозом («IOF») Нион, Швейцария С. Купер Совет по медицинским исследованиям Эпидемиологического центра Саутгемптонский университет Саутгемптон, Соединенное Королевство П.Д. Делма Лионский университет и исследовательский отдел 831 Национального института здравоохранения и медицинских исследований («INSERM») Лион, Франция Дж.-Й. Реджинстер Центр взаимодействия ВОЗ по проблеме ревматизма в здравоохранении, Льежский Университет CHU Centre Ville Льеж, Бельгия Ф. Боргстром i3 innovus Стокгольм, Швеция Р. Риццоли Служба заболеваний кости (Центр взаимодействия ВОЗ по профилактике остеопороза) Госпиталь Женевского университета Женева Швейцария «Springer» 2 Выдержка Краткое изложение. Руководство предоставляет установочные положения для Европейского региона по диагностике и лечению постменопаузальных женщин с остеопорозом или имеющих риск остеопороза. Введение. Европейский фонд борьбы с остеопорозом и заболеванием кости (впоследствии: Международный фонд остеопороза) опубликовал рекомендации по диагностике и решению проблемы остеопороза в 1997 г. Эта работа дополняет данное руководство для Европейского региона. Методы. В руководстве освещены следующие области: роль измерения минеральной плотности кости для диагностики остеопороза и оценки риска перелома; общее и фармакологическое лечение остеопороза; мониторинг лечения; оценка риска переломов; стратегии выявления случаев заболевания; обследование пациентов; экономика здравоохранения при лечении. Результаты и заключения. Предоставлена платформа, на основании которой могут быть разработаны специальные руководства для использования на национальном уровне. Ключевые слова Минеральная плотность костной ткани Диагностика остеопороза Оценка переломов Экономика здравоохранения Лечение остеопороза риска Преамбула В 1997 г. Европейский фонд борьбы с остеопорозом и заболеванием кости (впоследствии: Международный фонд остеопороза) опубликовал руководящие указания по диагностике и лечению остеопороза [1]. С этого времени в этой области были достигнуты значительные успехи. Они включают в себя разработку многих новых методов измерения минеральной плотности кости, усовершенствованные методы оценки риска переломов и новые методы лечения, которые, как было продемонстрировано, значительно снижают риск переломов в уязвимых участках скелета. На этом фоне Научно-консультативный совет Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита («ESCEO») во взаимодействии с Международным фондом остеопороза признал необходимость пересмотреть первоначальные руководящие указания, которые подробно приведены ниже. Термин «руководящие указания» вытеснен термином «руководство», чтобы избежать каких-либо дополнительных оттенков значения, свойственных предписаниям, поскольку сейчас широко распространены руководящие указания, соответствующие стране или региону. Наоборот, руководство может информировать о разработке новых руководящих указаний или пересмотре действующих руководящих указания. Они сконцентрированы на Европе, так как имеются некоторые различия в подходе в других регионах мира. Введение Остеопороз определяется как заболевание костной системы, характеризующееся низкой костной массой и микроархитектурным повреждением костной ткани с последующим повышением хрупкости костей и подверженности переломам [1]. Хотя диагностика заболевания основывается на количественной оценке минеральной плотности кости (МПК), которая является главным определяющим фактором прочности костей, клиническая значимость остеопороза заключается в возникающих переломах. В этом отношении существует несколько аналогий с другими многофакторными хроническими заболеваниями. Например, гипертензия диагностируется на основании кровяного давления, тогда как важным клиническим последствием гипертензии является инсульт. 3 Типичная локализация остеопоротических переломов позвоночник, тазобедренный сустав, дистальный отдел предплечья и проксимальный отдел плечевой кости. Остаточная вероятность продолжительности жизни у женщин в период менопаузы при переломе в одном из этих мест превышает эту вероятность при раке молочной железы (примерно 12%), а вероятность перелома в одном из этих мест составляет 40 % или более в развитых странах (Таблица 1) [2], т.е. эта величина близка к вероятности коронарной болезни сердца. В 2000 году в Европе было зарегистрировано 620.000 новых переломов тазобедренного сустава, 574.000 переломов предплечья, 250.000 переломов проксимального отдела плечевой кости и 620.000 клинических переломов позвоночника у мужчин и женщин в возрасте 50 лет или старше. Эти переломы составляет 34,8 % таких переломов во всем мире [3]. Остеопоротические переломы происходят и в других участках скелета, включая таз, ребра и дистальный отдел бедренной кости и большеберцовой кости. В целом, все количество остеопоротических переломов составляет 2,7 миллионов у мужчин и женщин в Европе, прямые затраты на их лечение составляют 36 миллиардов Евро. Таблица 1. Остаточная вероятность продолжительности жизни (%) при типичных остеопоротических переломах в Швеции у мужчин и женщин в возрасте 50 лет. (Перепечатано из [2], c разрешения «Springer Science + Business Media») Место перелома Мужчины Женщины в возрасте 50 лет в возрасте 50 лет Тазобедренный сустав 22,9 10,7 Дистальный отдел предплечья 20,8 4,6 Позвоночник (клинический) 15,1 8,3 Проксимальный отдел плечевой кости 12,9 4,9 Какой-либо из перечисленных выше 46,4 22,4 Остеопоротические переломы представляют собой главную причину заболеваемости населения. Переломы тазобедренных суставов вызывают острую боль и потерю работоспособности, и почти всегда ведут к госпитализации. Выздоровление происходит медленно, а реабилитация часто бывает недостаточной, при этом многие пациенты постоянно содержатся в домах престарелых. Переломы позвоночника могут вызывать острую боль и снижение функции, но могут также происходить и без серьезных симптомов. Однако переломы позвоночника часто повторяются, а последующая нетрудоспособность повышает количество переломов. Переломы дистального отдела лучевой кости также вызывают острую боль и потерю функциональности, но восстановление функции обычно является хорошим или отличным. Широко признано, что остеопороз и последующие переломы связаны с повышенной смертностью, за исключением переломов предплечья [5]. При переломе тазобедренного сустава большинство смертельных случаев происходит в первые 3 - 6 месяцев после происшествия, из которых 20-30 % обычно связаны с самим переломом. Количество смертей в Швеции, обычно связанных с переломом тазобедренного сустава, является существенным, и полагается, что более 1 % всех смертей происходят по причине перелома тазобедренного сустава [6], что немного больше, чем процент смертей по причине рака поджелудочной железы, и немного ниже, чем процент смертей по причине рака молочной железы (Таблица 2). 4 Таблица 2 Главные причины смерти от некоторых заболеваний в Швеции у мужчин и женщин в 1998 г. (Перепечано из [6], с разрешения «Elsevier») Мужчины Женщины Всего % Острый инфаркт миокарда 7.113 5.335 12.448 13,3 Инфаркт миокарда 4.411 6.069 10.480 11,2 Рак легких 1.761 1.112 2.873 3,1 Рак предстательной железы 2.480 0 2.480 2,6 Хроническое затруднение дыхания 944 723 1.667 1,8 Диабет 744 819 1.563 1,7 Рак молочной железы 11 1.549 1.560 1,7 Перелом тазобедренного сустава 566 854 1.420 1,5 Рак поджелудочной железы 603 736 1.339 1,4 Самоубийство 880 349 1.229 1,3 Мерцательная аритмия 413 687 1.091 1,2 Рак желудка 489 334 823 0,9 Дорожно-транспортные происшествия 422 142 564 0,6 Вдыхание дыма и пожар 85 53 138 0,2 Все смерти 46.840 46.788 93.628 100 Общий подход к количественному определению опасности заболевания, поддерживаемый ВОЗ и Всемирным банком, состоит в оценке нетрудоспособности, вызванной заболеванием, включая смерти по причине расстройства, а также инвалидности, возникающих у оставшихся в живых [7]. Этот подход, основывающийся на связанных с инвалидностью и потерянных годах жизни («DALY»), делает возможным сравнение со статусами других заболеваний. Рисунки 1 и 2 показывают опасность остеопороза для Европы в сравнении с другими хроническими заболеваниями. Остеопороз является причиной большего количества случаев нетрудоспособности и потерянных лет жизни, чем ревматоидный артрит, но меньшего, чем остеоартрит. В отношении заболеваний, связанных с новообразованиями, опасность остеопороза больше, чем для возникновения рака любой локализации, за исключением рака легких [3]. Рис. 1. Опасность заболеваний, оцениваемая как годы жизни с поправкой на инвалидность («DALY»), потерянные из-за незаразных заболеваний в Европе. (Перепечатано из [3], c разрешения «Springer Science + Business Media»). Остеопороз Ишемическая болезнь сердца Хроническая обструктивноя болезнь легких Остеоартрит Болезнь Альцгеймера Цирроз Астма Мигрень Гипертония Ревматоидный артрит Пептическая язва Болезнь Паркинсона Рассеянный склероз Доброкачественная гиперплазия предстательной железы «DALY» (тысячи) 5 Рис. 2. Опасность заболеваний, оцениваемая как годы жизни с поправкой на инвалидность («DALY»), потерянные из-за опухолевых заболеваний в Европе. (Перепечатано из [3], c разрешения «Springer Science + Business Media»). Остеопороз Легкие Ободочная и прямая кишка Молочная железа Желудок Лимфома / миелома Лейкемия Поджелудочная железа Ротоглотка Предстательная железа Печень Яичник Матка Мочевой пузырь Пищевод Шейка матки Кожа «DALY» (тысячи) Высокая стоимость остеопороза для общества и населения создает сложную задачу для здравоохранения и врачей, в особенности по причине того, что многие пациенты с остеопорозом остаются без лечения. Целью данного руководства является стимулирование совместного подхода к лечению остеопороза в Европе. Хотя в руководстве основное внимание отводится женщинам в постклимактерическом периоде, эти же основные принципы могут применяться и к мужчинам, и к женщинам. Измерение содержания минералов в кости и диагностика остеопороза Целями измерения содержания минералов в кости является предоставление критериев для диагностики, прогностической информации о вероятности будущих переломов и отправной точки для контролирования естественного развития событий у пациентов, получавших лечение или не получавших его. МПК - это количество костной массы на объем (объемная плотность) или на единицу площади (поверхностная плотность), и оба эти показателя можно измерить с помощью денситометрических методов. Методы измерения минералов в кости Для оценки минералов в кости имеется широкий выбор методов, описанных в разных источниках [8-10]. Наиболее широко используются методы на основе рентгеновской абсорбциометрии кости, в частности, двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия («DXA»), поскольку абсорбция рентгеновских лучей является очень чувствительной к содержанию кальция в тканях, из которых кость является самым важным источником. Другие методы включают количественный ультразвук («КУЗ»), количественную компьютерную томографию («ККТ»), периферическую двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию («ДРА»), цифровую рентгеновскую радиограмметрию, рентгенографическую абсорбциометрию и другие рентгенографические методы. Другими важными определяющими факторами прочности кости как для кортикального слоя, так и для губчатой кости, являются макро- и 6 микроархитектура. Технология на основе рентгеновского излучения становится доступной для оценки этих компонентов прочности кости. Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДРА) является наиболее широко используемым денситометрическим методом. Она универсальна в том смысле, что может использоваться для оценки содержания минералов в кости всего скелета, а также отдельных мест, включая участки, наиболее уязвимые для переломов [8, 11, 12]. Термин «содержание минералов в кости» обозначает количество минералов в отдельном сканированном месте кости. Затем полученные данные можно использовать для установления величины МПК посредством деления содержания минералов в кости на измеренную площадь. Поэтому, это скорее поверхностная плотность (г/см2), чем истинная объемная плотность (г/см3), поскольку сканирование является двухмерным. Поверхностная МПК объясняет примерно две трети изменения прочности кости, измеренной в лабораторных условиях на отделенных костях, таких как тело позвонка или проксимальный отдел бедренной кости. Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия может также использоваться и для визуализации боковых изображений позвоночника от T4 до L4 с целью визуализации деформации тел позвонков. Оценка риска перелома позвоночника («VFA») может повысить определение риска перелома, так как многие пациенты с переломом позвоночника могут не иметь значения Т-критерия МПК, классифицированного как остеопороз. Эта процедура использует более низкое рентгеновское излучение и является менее дорогостоящей, чем обычное рентгеновское обследование. «VFA» обладает чувствительностью и специфичностью около 90 % при обнаружении переломов класса 2 и 3, согласно полуколичественному методу Женана. Поскольку массу костей всего тела, жира и мышц можно также измерить с помощью ДРА, эти измерения полезны для исследования, но не могут оказать помощь в обычной диагностике или оценке остеопороза. Характеристики эффективности многих методов измерений были хорошо задокументированы [13 - 15]. Для оценки риска и диагностики самой важной характеристикой является способность метода прогнозировать переломы. Традиционно это выражается как повышение относительного риска переломов на снижение единицы стандартного отклонения при измерении минералов в кости - определяемого как градиент риска. Имеются существенные различия в эффективности различных методов в разных участках скелета. Помимо этого, эффективность зависит от типа перелома, который желают прогнозировать [14, 16]. Например, оценка МПК посредством ДРА для прогнозирования перелома тазобедренного сустава является более точной, если измерения выполняются в тазобедренном суставе, чем в позвоночнике или предплечье (Таблица 3). Для прогнозирования перелома тазобедренного сустава градиент риска, предоставляемый при определении МПК тазобедренного сустава, составляет 2,6. Другими словами, риск перелома повышается в 2,6 раз при каждом снижении стандартного отклонения в МПК тазобедренного сустава. Поэтому, лицо с Z-критерием -3 в тазобедренном суставе будет иметь в 2,63, или более чем 15-кратно повышенный риск, чем лицо этого же возраста с Zкритерием 0. При намерении прогнозировать какой-либо остеопоротический перелом обычно используемые методы являются сопоставимыми: риск перелома повышается примерно в 1,5 раза при повышении стандартного отклонения в измерении. Поэтому лицо с измеренными 3 стандартными отклонениями ниже средней величины для своего возраста будет иметь в 1,53, или более чем 3-кратно, повышенный риск, чем лицо со средней МПК. Просим обратить внимание, что риск перелома у лиц со средней МПК ниже, чем средний риск перелома, так как МПК обычно распределяется по всей популяции, в то время как риск перелома повышается в геометрической прогрессии при снижении МПК. 7 Таблица 3. Повышение риска перелома в зависимости от возраста (с доверительным интервалом 95%) у женщин при снижении минеральной плотности кости (МПК; ДРА) на 1 стандартное отклонение ниже средних значений для возраста (Дополнено с разрешения «BMJ Publishing Group» [14]). Перелом Перелом Перелом Все Место измерения тазобедренного предплечья позвоночника переломы сустава Дистальный отдел 1,7 (1,4 - 2,0) 1,8 (1,4 - 2,2) 1,7 (1,4 - 2,1) 1,4 (1,3 - 1,6) лучевой кости Шейка бедренной 1,4 (1,4 - 1,6) 2,6 (2,0 - 3,5) 1,8 (1,1 - 2,7) 1,6 (1,4 - 1,8) кости Поясничный отдел 1,5 (1,3 - 1,8) 1,6 (1,2 - 2,2) 2,3 (1,9 - 2,8) 1,5 (1,4 -1,7) позвоночника Широко распространенное клиническое использование ДРА, в частности для исследования проксимального отдела бедренной кости и поясничного отдела позвоночника (центральная ДРА), возникло на основе многих исследований, которые задокументировали высокий градиент риска для прогнозирования переломов. Например, широко цитируемый мета-анализ [14] указал, что риск перелома тазобедренного сустава повысился в 2,6 раза для каждого снижения стандартного отклонения в МПК в шейке бедренной кости. Этот градиент риска является даже более высоким у женщин, которые находятся в климактерическом периоде или в начале менопаузального периода [17]. Эти градиенты риска выше, чем те, которые выведены с использованием других методов, а использование центральной ДРА прогнозирует другие типы переломов с таким же высоким градиентом риска, как и другие конкурирующие методы. Обширная информация, имеющаяся для центральной ДРА, означала, что он становится эталонным методом. Принятие ДРА в качестве эталонного метода предоставляет платформу, на основе которой можно сравнивать характеристики эффективности методик. Характеристики эффективности ультразвука являются аналогичными. Большинство исследований предполагает, что измерения методом широкополосного ослабления ультразвука (ШОУ) или скорости ультразвука (СУ) при измерении в пяточной кости связаны с повышением риска в 1,5-2 раза для каждого снижения стандартного отклонения в МПК [15]. Сравнительные исследования указывают, что эти градиенты риска очень похожи на те, что предоставлены оценкой МПК в периферических участках скелета абсорбциометрическими методами для прогнозирования остеопоротических переломов[14]. Пороговые значения для диагностики Ниже приводятся четыре общие описательные категории для взрослых мужчин и женщин, с использованием измерений ДРА шейки бедренной кости [18, 19]. 1. 2. 3. Норма: величина МПК выше, чем на 1 стандартное отклонение ниже среднего эталонного значения для молодых взрослых женщин (Т-показатель выше или равен -1 СО (стандартное отклонение). Низкая костная масса (остеопения): величина МПК больше, чем на 1 стандартное отклонение ниже среднего эталонного значения для молодых взрослых женщин, но меньше чем на 2,5 СО ниже этой величины (Т-показатель < -1 и > -2,5 СО) Остеопороз: величина МПК в 2,5 или более СО ниже среднего значения для молодых взрослых женщин (Т-показатель меньше или равен -2,5 СО). 8 4. Выраженный остеопороз (установленный остеопороз): величина МПК в 2,5 или более СО ниже среднего значения для молодых взрослых женщин при наличии 1 или более перелома из-за хрупкости. Рекомендуемый референсный диапазон - это справочная база данных «NHANES III» (Национальное обследование здоровья и исследование питания) для измерений шейки бедренной кости у женщин в возрасте 20 - 29 лет [20, 21], как ранее рекомендовалось Международным фондом остеопороза [22]. Эти критерии диагностики остеопороза сходны с критериями, предложенными в 1994 г. Всемирной организацией здравоохранения [13, 23], но отличаются тем, что указывают референсный участок (шейка бедренной кости), предоставляя референсный диапазон молодых взрослых, и включают диагностические критерии для мужчин. Первоначальные критерии ВОЗ от 1994 г. обеспечивали диагностику остеопороза в тазобедренном суставе, поясничном отделе позвоночника или предплечье. Данные, полученные благодаря разработке новых методов измерений, применяемых ко многим различным участкам скелета, показывают, что одни и те же значения Т-критерия, полученные при измерении МПК в разных участках скелета и с использованием разных методов, дают довольно различающуюся информацию о риске перелома. Корреляционные взаимосвязи между измерениями МПК различных участков скелета, хоть и имеют статистическую значимость, не подходят для целей прогнозирования. Эти соображения привели к принятию эталонного участка для измерения МПК [22]. Это не препятствует использованию других мест или методов в клинической практике, хотя следует признать, что информация, полученная от Т-критерия, отличается от информации, полученной от МПК в шейке бедренной кости. Пороговые значения для диагностики отличаются от пороговых значений при медикаментозном вмешательстве по нескольким причинам. Во-первых, риск перелома заметно варьирует в разных частях населения. Например, у женщин с Т-критерием -2,5 СО вероятность перелома тазобедренного сустава в 5 раз выше в возрасте 80 лет, чем в возрасте 50 лет. Другие факторы, определяющие пороговые значения для вмешательства, включают в себя присутствие факторов клинического риска и высокие индексы обновления костной ткани. Пороговые значения при вмешательстве также частично определяются затратами и преимуществами лечения. Распространенность остеопороза Распространенность остеопороза в Швеции, с использованием критериев ВОЗ, показана в Таблице 4 для мужчин и женщин [24]. Примерно 6 % мужчин и 21 % женщин в возрасте 50 - 84 лет классифицируются как имеющие остеопороз. Распространенность остеопороза у мужчин в возрасте старше 50 лет в 3 раза реже, чем у женщин - по сравнению с разницей в риске продолжительности жизни при остеопоротическом переломе у мужчин и женщин. Таблица 4. Распространенность остеопороза в возрастных интервалах в Швеции, показанная с использованием справочных диапазонов для женщин, для шейки бедренной кости. (Перепечатано из [24], с разрешения «Elsevier»). Мужчины Женщины Возрастной % населения Количество % населения Количество диапазон (годы) пострадавших (000) пострадавших (000) 50- 54 2,5 7,0 6,3 17,0 55 - 59 3,5 7,6 9,6 21,1 60 - 64 5,8 11,4 14,3 30,0 65 - 69 7,4 14,2 20,2 43,7 70 - 74 7,8 14,6 27,9 63,0 9 75 - 79 80 - 84 50 - 80 10,3 16,6 6,3 13,7 14,7 83,2 37,5 47,2 21,2 68,3 67,8 310,9 Распространенность остеопороза при диагностике в тазобедренном, либо шейке бедренной кости, довольно сходна у женщин; возможно, что диагностика МПК в тазобедренном может вытеснить использование МПК шейки бедренной кости, если соответствующими мета-анализами будет определена эффективность МПК всего тазобедренного сустава для оценки риска перелома. Измерение в нескольких участках скелета Несколько руководств отдают предпочтение одновременному использованию МПК в проксимальном отделе бедренной кости и в поясничном отделе позвоночника для оценки состояния пациента. Пациенты определяются как имеющие остеопороз на основе более низкого из Т-критериев. Например, Международное общество клинической денситометрии рекомендует, чтобы пациенты, у которых тестируется МПК, проходили сканирование как поясничного отдела позвоночника, так и тазобедренного сустава [25, 26]. Пациенты характеризуются как имеющие остеопороз, если Т-критерий составляет 2,5 СО или менее в позвоночнике, шейке бедренной кости или всем тазобедренном суставе. Однако прогнозирование перелома не повышается при использовании многих участков [27 - 29]. Отбор пациентов на основе минимальной величины из 2 или более тестов повысит количество отобранных пациентов. Этот же результат можно достичь посредством менее строгих критериев для определения остеопороза, определением остеопороза, например, при Т-критерии ≤ - 2,0 ОС, а не ≤ - 2,5 ОС. Однако это расшатывает значение единого порогового значения для диагностики. Остеопения Рекомендуется сохранить диагностические критерии для остеопороза, чтобы остеопения не считалась категорией болезни. Однако следует применять меры предосторожности при описании остеопении. Они предназначены больше для описательных целей эпидемиологии остеопороза, чем в качестве диагностического критерия. Также, под определение остеопении подпадет большинство лиц, у которых в течение последующих 10 лет разовьется остеопороз. Ограничения Имеется несколько ограничений в общем применении ДРА для диагностики, и их следует признать [30, 31]. Наличие остеомаляции вследствие плохого питания у пожилых людей будет приводить к недооценке общей костной массы из-за сниженной минерализации кости. Остеоартроз или остеоартрит в позвоночнике или тазобедренном суставе часто встречаются у пожилых людей и оказывают влияние на измерение плотности, но необязательно на прочность скелета. Гетерогенность плотности по причине остеоартроза, предшествующего перелома или сколиоза часто может быть определена при сканировании и в некоторых случаях исключена из анализа. Некоторые из этих проблем можно преодолеть с помощью персонала, обученного соответствующим образом, и строго контроля качества. Как было указано, изображение является двухмерным и поэтому, предоставляет скорее поверхностную МПК, чем объемную МПК. Вычисление МПК зависит от изменений в размере кости. Например, поверхностная плотность кости превышается объемную плотность кости у лиц с крупными костями. У взрослых эта ошибка является случайно выгодной, так как более крупные кости, в целом, имеют более 10 высокую прочность. Поэтому эта «ошибка» может улучшить прогнозирование переломов у взрослых. 11 Общий контроль над проблемой Подвижность и падения Обездвиживание - это очень важная причина разрежения кости. Обездвиженные пациенты могут терять столько же костной массы за неделю, сколько они иным образом потеряли бы за год. По этой причине следует избегать обездвиживания насколько это возможно. Неизвестно количество упражнений с отягощением, которое являлось бы оптимальным для здорового состояния скелета у пациентов с остеопорозом, но упражнения представляют собой важный компонент контроля над проблемой [32]. Физиотерапия является важной составляющей восстановления после перелома. В любом случае, повышение мышечной силы всегда поможет предотвратить падения с помощью повышенной устойчивости и координации, а также поддержания костной массы - с помощью стимулирования костеобразования и снижения костной резорбции. Эти меры можно совместить с программой для сокращения вероятности падений у тех, кто имеет высокий риск. Факторы риска при падении показаны в Таблице 5 [33]. Изменению поддаются такие факторы, как коррекция сниженной остроты зрения, сокращенный прием медикамента, изменяющего внимательность и равновесие, и улучшение условий дома (устранение скользких полов, препятствий, недостаточного освещения, наличие перил), и они являются важными мероприятиями, направленными на предотвращение падений. Хотя крупные исследования показали, что уменьшение падений является возможным [34, 35], рандомизированные исследования не показали какого-либо значительного снижения риска переломов. Некоторые рандомизированные исследования показали, что ношение протекторов для тазобедренного сустава может заметно сократить риск перелома тазобедренного сустава, в частности, у пожилых людей, проживающих в домах престарелых. Однако недавний мета-анализ хорошо проведенного рандомизированного исследования в контролируемых условиях подверг некоторому сомнению противопереломную эффективность этой профилактической меры [36 - 38]. Таблица 5. Факторы риска, связанные с падение (Адаптировано из [33], с разрешения «Elsevier»). Номер Фактор риска 1. Недостаточная подвижность, инвалидность 2. Недостаточное количество прогулок и ухудшение равновесия 3. Нейромышечные и скелетно-мышечные нарушения 4. Возраст 5. Плохое зрение 6. Неврологические, сердечные нарушения 7. Падения, произошедшие в прошлом 8. Медикаменты 9. Когнитивные нарушения Питание У пожилых людей широко распространен недостаток кальция, белков и витамина D. Добавки с витамином D могут сократить риск падения при условии, что дневная доза витамина D выше 700 МЕ [39]. В то время как постепенное снижение потребления калорий с возрастом может считаться соответствующей приспособляемостью к увеличивающемуся снижению расхода энергии, параллельное снижение потребления белков может быть пагубным для поддержания целостности и функциональности некоторых органов или систем, в том числе скелетной мускулатуры и костей. Добавки с кальцием и витамином D снижают вторичный гиперпаратиреоз и снижают риск перелома 12 проксимального отдела бедренной кости, в частности, у пожилых людей, проживающих в домах престарелых. Для общего контроля над проблемой пациентам с остеопорозом можно рекомендовать прием, по меньшей мере, 1.000 мг/день кальция, 800 МЕ витамина D и 1 г/кг веса тела белка. Достаточный прием белков является необходимым для поддержания функции скелетно-мышечной системы, но они также уменьшают осложнения, возникающие после остеопоротического перелома. Коррекция недостаточного потребления белков у пациентов с недавним переломом тазобедренного сустава была показана для улучшения последующего клинического курса посредством значительного уменьшения частоты осложнений, таких как пролежни, тяжелая анемия и интеркуррентная инфекция легких или почек. Поэтому длительность пребывания в больнице пожилых пациентов с переломом тазобедренного сустава может быть сокращена [41]. Основные фармакологические вмешательства Наиболее часто используемыми в Европе медикаментами являются ралоксифен (raloxifene), бисфосфонаты алендронат (alendronate), ибандронат (ibandronate) и ризедронат (risedronate), препараты, полученные из паратиреоидного гормона, и стронция ранелат. До настоящего времени широко использовалась и гормонозаместительная терапия. Применение всех этих препаратов продемонстрировало снижение риска перелома позвоночника. Некоторые продемонстрировали также снижение риска переломов других локализаций, а в некоторых случаях особенно переломов тазобедренного сустава (Таблица 6) [42, 43]. Таблица 6. Противопереломная эффективность наиболее часто используемых методов лечения постклимактерического остеопороза, при условии приема кальция и витамина D, полученная на основе рандомизированных исследований в контролируемых условиях (Обновлено из [42, 43]). Действие на риск перелома Действие на риск перелома позвоночника не позвоночника Остеопороз Остеопороз Тяжелый Тяжелый a остеопороз остеопорозa Алендронат + + НД + (в том числе тазобедренный сустав) Ризедронат + + НД + (в том числе тазобедренный сустав) Ибандронат НД + НД +b Золедроновая кислота + + НД НД (+)c Гормонозаместительная + + + + терапия Ралоксифен + + НД НД Терипаратид и НД + НД + паратгормон Стронция ранелат + + + (в том числе + (в том числе тазобедренный тазобедренный сустав) сустав) НД - не имеется доказательств. + - эффективное лекарство a - Женщины с предшествовавшим переломом позвоночника b - Только в подгруппах пациентов (анализ последствий) c - Смешанная группа пациентов с преобладающими переломами позвоночника или без них. 13 Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (СМРЭ) - это нестероидные вещества, которые связываются с рецептором эстрогена и действуют как агонисты или антагонисты эстрогена, в зависимости от «ткани-мишени». Концепция СМРЭ была вызвана наблюдением, что тамоксифен, являющийся антагонистом эстрогена в ткани молочной железы, является частичным агонистом на кости, уменьшая скорость потери костной массы у женщин в постклимактерическом периоде. Ралоксифен является единственным СМРЭ для профилактики и лечения постклимактерического остеопороза, но еще несколько проходят клиническую разработку. Ралоксифен предотвращает потерю костной массы [44] и снижает риск переломов позвоночника на 30 - 50 % у женщин в постклимактерическом периоде с низкой массой костной ткани и с остеопорозом, с предшествующими переломами позвоночника или без них, как показано в исследовании «MORE» (многочисленные результаты оценки ралоксифена) [45]. Не имелось существенного снижения переломов непозвоночной локализации. У женщин с тяжелыми переломами позвоночника (т.е. с самым высоким риском последующих переломов), анализ последствий показал значительное уменьшение переломов других локализаций[46]. В исследовании «MORE» и последовавшем за ним 4-летнем исследовании с использованием плацебо и в контролируемых условиях «CORE» (продолжающиеся последствия, связанные с «Evista» (ралоксифен)) единственным тяжелым, но редким побочным эффектом стало усиление тромбоэмболии глубоких вен. Имелось существенное и длительно сохраняющееся значительное снижение риска инвазивного рака молочной железы (на около 60 %) [47], что впоследствии было подтверждено в двух других крупных группах населения, в том числе в исследовании «STAR» (исследование тамоксифена и ралоксифена), которое показало одинаковую частоту рака молочной железы при ралоксифене и тамоксифене в группах населения с высоким риском [48]. Исследование «RUTH», проведенное у женщин в постклимактерическом периоде с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний [49], показало, что ралоксифен не влияет на смерть от сердечно-сосудистых заболеваний и на заболеваемость коронарной болезнью сердца и инсультом [50]. В совокупности, общее соотношение между риском и пользой ралоксифена является благоприятным, и лекарство получило широкое одобрение для профилактики и лечения постклимактерического остеопороза. Бисфосфонаты Бисфосфонаты - это стабильные аналоги пирофосфата, характеризующиеся связью Р-С-Р. Было синтезировано много бисфосфонатов, активность которых зависит от длины и структуры боковой цепи. Бисфосфонаты имеют сильное сходство с апатитом кости, как в искусственных условиях, так и в организме, что является основой для их клинического использования. Они являются мощными ингибиторами костной резорбции и действуют посредством снижения пополнения и активности остеокластов и повышения их апоптоза. Действенность бисфосфонатов в подавлении костной резорбции значительно варьируется от состава к составу и находится в диапазоне 10.000-кратно in vitro, поэтому клинически используемые дозы также варьируются. Механизм действия на остеокласты включает подавление протонов вакуолярной аденозинтрифосфатазы («ATPase») и изменение цитоскелета. Аминобисфосфонаты также подавляют некоторые стадии пути метаболизма мевалоната, тем самым изменяя изопренилирование гуанозинтрифосфат-связывающих белков. Пероральная биодоступность бисфосфонатов является низкой, между 1 и 3 % принятой дозы, и ослабляется пищей, кальцием, железом, кофе, чаем и апельсиновым 14 соком. Бисфосфонаты быстро выводятся из плазмы, около 50 % откладывается в кости, а остальное выводится с мочой. Их период полувыведения из кости очень длительный. Алендронат 70 мг один раз в неделю и ризедронат 35 мг 1 раз в неделю - это наиболее широко используемые бисфосфонаты во всем мире. Исследование «FIT» (изучение вмешательства в перелом) показало, что алендронат уменьшал частоту переломов позвоночника, запястья и тазобедренного сустава примерно наполовину у женщин с преобладающими переломами позвоночника [51 - 53]. У женщин без преобладающих переломов позвоночника не было значительного снижения клинических переломов в совокупном количестве населения, но снижение было существенным у трети пациентов, у которых базовый Т-критерий МПК были ниже - 2,5 СО [54]. Ризедронат у женщин с преобладающими переломами позвоночника снижал заболеваемость переломами позвоночника и другой локализации на 40 - 50 % и 30 - 36 % соответственно [55, 56]. В исследовании большой популяции пожилых женщин ризендронат существенно снижал риск переломов тазобедренного сустава (на 30 %), и этот эффект был более значительным у женщин, больных остеопорозом, в возрасте 70 - 79 лет (- 40 %) и незначительным - у женщин старше 80 лет без признаков остеопороза [57]. Ибандронат, применяемый ежедневно (2,5 мг), снижал риск переломов позвоночника на 50 - 60 %, в то время как влияние на переломы другой локализации было продемонстрировано только в анализе последствий у женщин с базовым Т-критерием МПК ниже - 3 СО [58, 59]. Сопоставительные исследования показали, что ибандронат, принимаемый перорально один раз в месяц в дозе 150 мг, эквивалентен или превосходит ибандронат, принимаемый ежедневно, в отношении повышения МПК и снижения биохимических маркеров обновления костной ткани, что дает основание для утверждения его для лечения постклимактерического остеопороза [60]. Аналогично, сопоставительные исследования, сравнивающие дробное внутривенное введение ибандроната с ежедневным пероральным приемом, привели к одобрению ибандроната (3 мг), вводимого внутривенно каждые 3 месяца, для лечения постклимактерического остеопороза [61]. Исходя из результата фазы II исследования [62], была завершена фаза III крупномасштабного исследования на более 7.500 пациентах в постклимактерическом периоде с остеопорозом, в котором оценивалась эффективность ежегодной инфузии золендроната 5 мг каждые 3 года. По сравнению с группой, принимавшей плацебо, было обнаружено, что золендронат снижает заболеваемость переломами позвоночника на 70 % и переломами тазобедренного сустава - на 40 % [63], и сейчас он используется для лечения постклимактерического остеопороза. Золендронат, вводимый внутривенно, снижал риск переломов и сопутствующую смертность, если его применяли сразу после первого перелома тазобедренного сустава [64]. Общая характеристика безопасности бисфосфонатов является благоприятной. Прием пероральных бисфосфонаты может ассоциироваться со слабыми желудочнокишечными расстройствами, а некоторые аминобисфосфонаты (алендронат и памидронат) в редких случаях могут вызывать эзофагит. Аминобисфосфонаты, вводимые внутривенно, могут вызвать временную реакцию с лихорадочным состоянием, болью в костях и мышцах, которая ослабевает или исчезает после последующих курсов. Остеонекроз нижней челюстной кости был описан у пациентов, страдающих раком, которые получали высокие дозы памидроната или золендроната, вводимых внутривенно. Заболеваемость у пациентов с остеопорозом, которых лечили бисфосфонатами, принимаемыми перорально и вводимыми внутривенно, оказалось чрезвычайно низкой (порядка 1 / 100.000 случаев), и не была установлена ее причинная связь с терапией бисфосфонатами. 15 Пептиды группы паратиреоидных гормонов Постоянная эндогенная выработка паратиреоидного гормона (ПТГ), как наблюдается при первичном или вторичном гиперпаратиреозе, или прием его извне может иметь губительные последствия для скелета, в частности, для кортикального слоя кости. Однако дробное введение ПТГ (например, в виде ежедневных подкожных инъекций) приводит к повышению количества и активности остеобластов, что ведет к повышению массы костной ткани и улучшению архитектуры скелета, как в губчатом веществе, так и в кортикальном слое. Интактная молекула (аминокислоты 1-84) и 1-34 N-концевой фрагмент (терипаратид) используются для решения проблемы остеопороза. Исходя из их соответствующих молекулярных масс, эквивалентная доза терипаратида относительно 184 молекулы составляет 40 % (т.е., 20 и 40 мкг терипаратида эквивалентно 50 и 100 мкг 184 ПТГ соответственно). Было продемонстрировано, что лечение обоими препаратами значительно снижает риск переломов позвоночника, в то время как терипаратид также влияет и на переломы другой локализации. Рекомендуемые дозы составляет соответственно 20 мкг терипаратида и 100 мкг ПТГ (1-84) ежедневно в виде подкожной инъекции [65, 66]. Изучали лечение с помощью ПТГ, который давали в течение от 18 до 24 месяцев, и отметили благоприятное воздействие терипаратида на непозвоночные переломы, которое сохранялось в течение до 30 месяцев после прекращения приема терипаратида. Наиболее часто сообщали о таких неблагоприятных явлениях у пациентов, которых лечили ПТГ или тепаратидом, как тошнота, боль в конечностях, головная боль и головокружение. У пациентов с нормальным содержанием кальция после инъекции ПТГ или терипаратида наблюдались небольшие и временные повышения концентрации кальция в сыворотке. Концентрация кальция в сыворотке достигала максимального значения между 4 и 6 часами и возвращалась в исходное значение через 16-24 часа после каждой дозы. Изменение является малым и не требует обычного контроля кальция в сыворотке после лечения. ПТГ и терипаратид могут вызывать небольшое повышение экскреции кальция с мочой, но частота гиперкальциурии не отличалась от этого же показателя у пациентов, принимавших плацебо. Однако эти вещества следует с осторожностью использовать для пациентов с активной или недавней мочекаменной болезнью, так как это может осложнить расстройство. Сообщалось также об отдельных случаях временной ортостатической гипотензии. Обычно они устранялись в течение от нескольких минут до нескольких часов и не мешали продолжавшемуся лечению. Использование пептидов из группы ПТГ противопоказано в условиях, характеризующихся анормально повышенным обновлением костной ткани (например, ранее существовавшая гиперкальциемия, метаболические заболевания кости, кроме первичного остеопороза, включая гиперпаратиреоз и болезнь Педжета костной ткани, необъяснимое повышение щелочной фосфатазы, предшествовавшая лучевая терапия скелета или у пациентов со злокачественной опухолью скелета или метастазами в кость). Тяжелое нарушение функции почек также является противопоказанием. Исследования на крысах показали повышенную заболеваемость остеосаркомой при длительном приеме очень высоких доз терипаратида. Эти результаты не считаются значимыми для пациентов, которые получают намного меньшие дозы терипаратида. Стронция ранелат Стронция ранелат - это недавно зарегистрированное вещество, которое выпущено на рынок для лечения постклимактерического остеопороза, для снижения риска переломов позвоночника и тазобедренного сустава. Имеется доказательство, что стронция ранелат подавляет костную резорбцию и стимулирует костеобразование, и считается, что 16 это вещество может разъединить процесс костного ремоделирования при использовании в лечении остеопороза. Исследования, проведенные в течение до 5 лет, показали эффективность стронция ранелата в отношении переломов позвоночника и другой локализации на большом количестве пациентов, от страдающих остеопенией до женщин в возрасте старше 80 лет, в том числе пациентов с остеопорозом с предшествующим переломом позвоночника и без него. Было продемонстрировано снижение частоты переломов тазобедренного сустава у женщин в возрасте старше 74 лет с низкой плотностью костной ткани в шейке бедренной кости. Снижение частоты переломов, наблюдаемое для стронция ранелата, имеет такое значение, что и описанное для бисфосфонатов, принимаемых перорально [68, 69]. Рекомендуемая дневная доза составляет один пакетик весом 2 г 1 раз в день, принимаемый перорально. Пища, молоко и молочные продукты ухудшают всасывание стронция ранелата, и поэтому лекарство следует принимать между приемами пищи. В идеале, его следует принимать в то время, когда пора ложиться спать, не ранее чем через два часа после еды. Не требуется изменять дозировку в зависимости от возраста или для пациентов со слабым или умеренным почечным нарушением (клиренс креатинина 30-70 мл/мин.). Стронция ранелат не рекомендуется для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин.). Неблагоприятные явления, наблюдаемые при приеме стронция ранелата, обычно являются слабыми и временными. Наиболее частыми неблагоприятными явлениями являются тошнота и диарея, о которых обычно сообщают в начале лечения и которые обычно исчезают после третьего месяца лечения. Сообщалось о повышении заболеваемости венозной тромбоэмболией (ВТЭ; относительный риск 1,42; С1 = 1,02, 1,98) при объединении всех исследований III фазы по остеопорозу. Не было установлено причинной связи между ВТЭ и использованием стронция ранелата, а регулятивные органы не считали наличие ВТЭ в прошлом противопоказанием к использованию стронция ранелата. Однако следует с осторожностью использовать стронция ранелат для пациентов с повышенным риском ВТЭ, в том числе тех, у кого это заболевание было ранее. При лечении пациентов с повышенным риском развития риска ВТЭ следует уделять особое внимание возможным признакам и симптомам ВТЭ и принимать соответствующие профилактические меры. Влияние основных фармакологических вмешательств на риск перелома позвоночника и тазобедренного сустава систематизировано в Таблице 7. Таблица 7. Подробности исследований и противопереломная эффективность (относительный риск и 95 % доверительный интервал) основных фармакологических терапий, используемых для постклимактерического остеопороза, при условии приема кальция и витамина D, как выявлено на основе рандомизированных исследований в контролируемых условиях. Вмешательство ИсИсходные Средний Количество слекритерии возраст пациентов, дова(годы) рандомизиние рованное Перелом позвоночника (население с высоким риском) Алендронат 5-10 [51] Переломы 71 2.027 мг позвоночника, МПК ≤ 0,68 г/м2 Заболеваемость переломами (процент на протяжении 3 лет)d Плацебо Лекарство 15,0 8,0 Относительный риск и 95 % доверительный интервал 0,53 (041-0,68) 17 Ризедронат 5 мг [55] 2 перелома позвоночника или 1 перелом позвоночника и Тпоказатель ≤ - 2,0 Ризедронат 5 мг [56] 2 или более переломов позвоночника - нет начальных критериев МПК Ралоксифен 60 мг [45] Переломы позвоночника - нет начальных критериев МПК Терипаратид [65] Переломы позвоноч20 мкгa ника и Т-показатель ШБК или ПОП ≤ -1, если менее 2 умеренных переломов Ибандронат 2,5 мг [58] Переломы позвоночника и ПОП -5< Т-показатель ≤ -2,0 Ибандронат 20 мг [59] Переломы позвоночника и ПОП -5< Т-показатель ≤ -2,0 Стронция ранелат [68] Переломы 2г позвоночника, ПОП МПК ≤ 0,840 г/м2 Золедроновая [63] ШБК Т-показатель кислота 5 мг ≤ -2,5, ± перелом позвоночника, или Т-показатель ≤ -1,5 и 2+ слабый или 1 умеренный перелом позвоночника Перелом позвоночника (население с низким риском) Алендронат [54] ШБК Т-показатель 5-10 мгb ≤ -2 [54] Подгруппа женщин, Алендронат 5-10 мгb Т-показатель ≤ -2,5 Ралоксифен 60 мг [45] Т-показатель ШБК или ПОП ≤ -2,5, ± переломы позвоночника Перелом тазобедренного сустава Алендронат 5-10 мг [51] Переломы позвоночника с МПК ≤ 0,68 г/м2 Алендронат [54] Т-показатель ШБК 5-10 мгb ≤ -2с [54] ШБК Т-показатель Алендронат 5-10 мгb ≤ -2,5с (анализ подгруппы) Ризедронат [57] Т-показатель < -3с 2,5 и 5 мг или < -2с и ≥ 1 фактор риска для перелома бедренной кости (анализ подгруппы пациентов 70-79 лет с остеопорозом) 69 2.458 16,3 11,3 0,59 (0,430,82) 71 1.226 29,0 18,0 0,51 (0,360,73) 66 7.705 21,2 14,7 0,70 (0,600,90) 69 1.637 14,0 5,0 0,35 (0,220,55) 69 2.946 9,6 4,7 0,38 (0,250,59) 70 708 9,6 4,9 0,50 (0,340,74) 69 1.649 32,8 20,9 0,59 (0,480,73) 73 7.765 10,9 3,3 0,30 (0,240,38) 68 4.432 3,8 2,1 НД 1.631 4,0 2,0 66 7.705 4,5 2,3 0,56 (0,390,80) 0,50 (0,310,82) 0,50 (0,400,80) 71 2.027 2,2 1,1 0,49 (0,230,99) 68 4.432 0,8 0,7 НД 1.631 1,6 0,7 0,79 (0,431,44) 044 (0,181,97) 77 9.331 3,2 1,9 0,60 (0,400,90) 18 Ралоксифен 60 и 120 мг [45] Стронция ранелат 2г [69] Стронция ранелат 2г [69] Золедроновая кислота 5 мг [63] Т-показатель ШБК или ПОП ≤ -2,5, ± переломы позвоночника Остеопороз (Тпоказатель < -2,5) с предшествующим переломом или без Возраст ≥ 74 лет с Т-показатель ≤ -2,4с (анализ подгруппы) ШБК Т-показатель ≤ -2,5 или меньше, ± перелом позвоночника, или Т-показатель ≤ -1,5 и 2+ слабый или 1 умеренный перелом позвоночника 66 7.705 0,7 0,8 1,10 (0,601,90) 77 4.932 3,4 2,9 0,85 (0,611,19) 80 1.977 6,4 4,3 0,64 (0,412 0,997) 73 7.765 1,4 2,5 0,59 (0420,83) ШБК: шейка бедренной кости; ПОП: поясничный отдел позвоночника; НД: нет данных a - исследование в течение 20 месяцев b - исследование в течение 4,2 лет c - МПК скорректирован для населения, участвовавшего в «NHANES» (Национальное обследование здоровья и исследование питания) d - кроме указанного в колонке 1 Комбинированное и последовательное лечение Эти лечебные режимы включают сопутствующее или последовательное использование препаратов, имеющих одинаковый способ действия (например, двух или более ингибиторов костной резорбции), или веществ с отличающейся активностью (например, ингибитор резорбции плюс анаболическое вещество). Надежда на то, что при комбинированном лечении можно найти синергию, пока не осуществилась. Большинство текущих полученных сведений предполагает, что комбинирование двух ингибиторов костной резорбции приведет к более выраженному снижению резорбции кости, что даст большее повышение МПК, чем только одно вещество. Даст ли это лучшее воздействие на риск перелома, еще не установлено. Ни одно из опубликованных исследований не было нацелено и не выявляло разницу в частоте переломов между группами лечения [70]. Если низкие дозы гормонозаместительной терапии (ГЗТ) используются в течение ограниченного периода времени для устранения климактерических симптомов, сопутствующее использование бисфосфонатов может обеспечить соответствующее снижение костного обмена, чего нельзя достичь только низкими дозами ГЗТ. Комбинация СМРЭ и бисфосфонатов не имеет пагубного воздействия на кость, но использование комбинации остается спорным с точки зрения снижения переломов и фармакоэкономической перспективы. Пациенты, получившие ранее лечение ингибиторами костной резорбции, которые не достигли полного терапевтического эффекта, являются хорошими кандидатами для лечения анаболическими веществами. Усиление обновления костной ткани, которое следует за введением терипаратида у пациентов, которых лечили анти-резорбтивным веществом, похоже на то, которое наблюдается у пациентов, не получивших лечения, так как есть характер реакции в МПК, за исключением 6-месячной задержки в повышении МПК в позвоночнике и тазобедренном суставе у пациентов, которые ранее принимали алендронат [71]. Важный вопрос состоит в том, предоставит ли комбинация анти-резорбтивного вещества и анаболического лекарства, такого как ПТГ, терапевтическое преимущество 19 посредством использования различных механизмов воздействия на кость, и оптимизирует ли тем самым благоприятные эффекты для предотвращения переломов. При назначении пациентам ежедневного лечения только ПТГ (1-84, 100 мкг/день), только алендронатом (10 мг/день) или обоими лекарствами, объемная плотность губчатой кости в позвоночнике существенно повысилась во всех группах, но повышение в группе, принимавшей только ПТГ, было в два раза выше, чем в любой из двух других групп. Поэтому не имелось доказательства синергии между ПТГ и алендронатом [72]. Авторы считали, что изменения в объемной плотности губчатой кости, объеме кортикального слоя в тазобедренном суставе (существенно повысился в группе, принимавшей ПТГ, но не повысился в других группах) дают основание полагать, что сопутствующее использование алендроната может снизить анаболические эффекты ПТГ. К аналогичному заключению пришли в исследовании на мужчинах, у которых алендронат ухудшил эффект ПТГ, чтобы повысить МПК в поясничном отделе позвоночника и шейке бедренной кости. Эти результаты предполагают, что если рассматривать терапию с использованием ПТГ, его следует применять отдельно, а не вместе с алендронатом [73]. Остается неясным, можно ли это экстраполировать на другие бисфосфонаты или другие анти-резорбтивные вещества. Тем не менее, некоторые предварительные исследования полагают, что СМРЭ (ралоксифен) или другие бисфосфонаты (ризедронат) не могут снизить анаболический эффект ПТГ в том же объеме [74]. Явное отсутствие синергического эффекта ПТГ и алендроната не уменьшает потенциальную пользу использования ингибитора резорбции после лечения посредством ПТГ. Несомненно, имеются данные, полагающие, что прием ингибитора резорбции (бисфофоната или СМРЭ) после лечения посредством ПТГ поддерживает или даже усиливает пользу для скелета, наблюдаемую во время лечения ПТГ [75]. Другие фармакологические вмешательства Кальцитонин Кальцитонин - это эндогенный полипептидный гормон, который подавляет костную резорбцию остеокластами [76]. Кальцитонин лосося примерно в 40 - 50 раз более мощный, чем кальцитонин человека, и большинство клинических исследований выполнялись на кальцитонине лосося [77]. Для клинического использования его можно принимать либо в виде инъекции, либо введением через нос, что предоставляет биологическую активность 25 - 50 % по сравнению с составом, вводимым в виде инъекции (200 МЕ назального кальцитонина эквивалентно 50 МЕ инъецируемого состава). Кальцитонин умеренно повышает МПК в поясничном отделе позвоночника и предплечье [53, 78]. Кальцитонин, вероятно, снижает риск переломов позвоночника; однако размер влияния на эти переломы остается спорным [53, 79]. Влияние на переломы внепозвоночной локализации остается неопределенным [79, 80]. Помимо этого, кальцитонин может иметь обезболивающий эффект у женщин с тяжелыми переломами позвоночника, что, вероятно, не зависит от его эффекта на резорбцию остеокластами [77]. В заключение, недостатки повторных инъекций и высокая стоимость назального состава препятствуют долгосрочному использованию кальцитонина при первичном лечении остеопороза. Однако обезболивающие свойства могут быть интересной возможностью для лечения острой боли после перелома позвоночника. Гормонозаместительная терапия Эстрогены замедляют ускоренное обновление костной ткани, вызванное менопаузой, и предотвращают потерю костной массы для всего скелета независимо от 20 возраста и длительности лечения. Результаты исследований по данным наблюдений и рандомизированных испытаний с использованием плацебо и в контролируемых условиях показали, что эстрогены снижают риск переломов позвоночника и других локализаций (в том числе переломов тазобедренного сустава) примерно на 30 % независимо от исходного значения МПК [42, 81, 82]. Когда гормонозаместительную терапию (ГЗТ) прекращают, потеря костной массы возобновляется с той же интенсивностью, что и после менопаузы, но защита от переломов может сохраняться, возможно, на несколько лет [83, 84]. Однако Инициатива женского здоровья («WHI») полагает, что долгосрочные риски ГЗТ являются более значимыми, чем польза. У большого количества 60-летних женщин в постклимактерическом периоде комбинированное использование сопряженного эстрогена и медроксипрогестерона ацетата связывали с повышенным на 30 % риском коронарной болезни сердца и рака молочной железы и с увеличением на 40 % частоты инсультов [85 87]. Имелось также небольшое увеличение риска деменции [88], но не было клинически значимого воздействия на качество жизни, связанное со здоровьем, такое как расстройство сна или вазомоторные симптомы [89]. При последующем анализе повышение риска рака молочной железы было намного меньше у женщин, которые ранее не получали ГЗТ [87]. У женщин с удаленной маткой, получавших только сопряженный эстроген, имелось существенное повышение частоты инсульта, но не коронарной болезни сердца и рака молочной железы, что предполагает вредное воздействие медроксипрогестерона ацетата [90]. Обсуждается, преобладает ли польза от ГЗТ над рисками с другим эстрогеном и прогестином и у более молодых женщин в постклимактерическом периоде, но до настоящего времени не имеется исследования с использованием плацебо в контролируемых условиях, показывающего долгосрочную безопасность таких альтернатив. В большинстве стран ГЗТ рекомендуется только для климактерических симптомов в минимально допустимых дозах и в течение ограниченного периода времени. Поэтому ГЗТ уже не рекомендуется в качестве первичного лечения для профилактики и лечения остеопороза. Этидронат (Etidronate) Этидронат - это слабый бисфосфонат, который, как продемонстрировано, уменьшает количество переломов позвоночника на 2 года, но не после этого, без существенного воздействия на переломы другой локализации[91]. Поэтому этидронат не рекомендуется в качестве первичной терапии для остеопороза в большинстве стран Европы. Производные витамина D Альфакальцидол (Alfacalcidol) - это синтетический аналог витамина D метаболита кальцитриола (1,25-дигидроксивитамин D3) и он метаболизируется до кальцитриола посредством 25-гидроксилирования в печени. Он немного менее эффективный, чем кальцитриол. И альфакальцидол, и кальцитриол используются в некоторых странах для лечения остеопороза. Некоторые, но не все исследования показали снижение риска переломов позвоночника [92 - 94]. Влияние на МПК изучено в меньшей степени. Некоторые отчеты содержат предположения о том, что альфакальцидол и кальцитриол оказывают прямое воздействие на мышечную силу и снижают вероятность падения у пожилых людей [95]. Основная проблема при применении производных витамина D - это риск гиперкальциемии и гиперкальциурии. Неблагоприятные эффекты длительной гиперкальциемии включают ухудшение почечной функции и нефрокальциноз. Ограниченное терапевтическое применение требует частого контроля уровня кальция в 21 сыворотке и, возможно, моче у пациентов, принимающих эти вещества. Следует избегать или осторожно применять пищевые добавки с кальцием. Клодронат (Clodronate) Клодронат - это относительно слабый бисфосфонат, но который, как продемонстрировано в рандомизированных исследованиях с контролируемыми условиями, уменьшает риск переломов позвоночника и не позвоночника [91, 96]. Он широко используется для лечения неопластических заболеваний кости, но разрешен к использованию при остеопорозе только в нескольких странах. Соблюдение указаний и контроль лечения Соблюдение указаний при лечении При обсуждении соблюдения указаний необходимо определиться с терминологией [97], так как в литературе используется разные определения. 1. 2. 3. 4. Соблюдение указаний - это общий термин, охватывающий указанные ниже аспекты. Постоянство описывает, как долго принимают медикамент. Постоянство может быть выражено в количестве дней до прекращения приема или как часть группы населения, все еще принимающая медикамент после определенного времени с первого выписывания медикамента. Непостоянство - это то же, что и прекращение, если перерыв в лечении составляет больше установленного количества дней. Выполнение означает соответствие рекомендациям по лечению, приведенным в официальной информации о продукте. Часто это упрощается и означает количество принятых доз, разделенное на количество предписанных доз. Это упрощение не включает некоторые важные аспекты выполнения, такие как прием медикамента с пищей (для бисфосфонатов, принимаемых перорально) в правильное время дня, слишком большие дозы для компенсирования пропущенных приемов, выбрасывание таблеток и т.д. Первичное несоблюдение - пациенту прописывают лекарство, а он не выполняет предписание. Несоблюдение указаний медицинского лечения - это широко распространенная проблема здравоохранения. По оценкам, только половина пациентов соблюдают долгосрочное лечение, из которых значительное меньшинство даже не обменивают рецепт. Плохое соблюдение указаний лечения типично для остеопении и остеопороза. Преодоление несоблюдения представляет собой особую проблему при бессимптомных заболеваниях костной ткани и других хронических, бессимптомных состояниях. В таких условиях уровень осознаваемой угрозы для здоровья не создает пациенту мотивацию для соблюдения лечения. Кроме того, риск несоблюдения указаний какого-либо лечения повышается при увеличении длительности лечения [98]. Плохое соблюдение правил приема медикаментов связано с неблагоприятными эффектами на последствия остеопороза или остеопении, и пациенты, не соблюдающие лечение, имеют меньшее снижение интенсивности обновления костной ткани, меньшее улучшение МПК и значительно больший риск переломов [99]. Улучшение соблюдения указаний лечения при остеопорозе требует эффективной связи пациент-врач и точного наблюдения за пациентом для раннего обнаружения ухудшающегося соблюдения указаний. Вера пациентов в медикамент улучшает 22 соблюдение указаний, и ее можно повысить тесной связью лечения с ожидаемой пользой, такой как сниженный риск переломов, и, тем самым, повышенное качество жизни. Пациентов можно поощрять к соблюдению лечения, предоставляя им измерения биохимических маркеров обновления костной ткани или результаты их МПК вместе с объяснениями о том, как эти измерения связаны с уменьшением риска. Еще один важный компонент улучшения соблюдения указаний - использование упрощенных или удобных программ лечения [100]. Следует отметить, что несоответствующее соблюдение может принимать форму ненадлежащего приема лекарства, даже если приемы не пропускаются. Пример этого нарушение всасывания бисфосфонатов, принимаемых перорально, если их принимают с пищей. Такое несоблюдение представляет собой потенциальные проблемы снижения абсорбции лекарства и повышенного риска неблагоприятных эффектов [101]. Контролирование лечения с помощью денситометрии Цель лекарственной терапии у пациента с остеопорозом - значительно повысить прочность кости, чтобы снизить риска перелома. У мужчин и женщин, не получавших лечение, МПК является одним из главных факторов, определяющих прочность кости, и низкая МПК является важным прогностическим фактором перелома. Является спорным, зависит ли долгосрочная противопереломная эффективность лекарств против остеопороза от той величины, в которой лечение может повысить или поддержать МПК. Метарегрессии, основывающиеся на обобщающей статистике, демонстрируют более сильную связь между изменением МПК и снижением риска переломов, чем результаты, основанные на данных отдельных пациентов [102, 103]. Поскольку 16 % снижения риска переломов позвоночника после лечения алендронатом связывали с повышением МПК в поясничном отделе позвоночника [104], бóльшие повышения МПК в позвоночнике и тазобедренном суставе, наблюдаемые при приеме алендроната, были связаны с бóльшими снижениями риска переломов внепозвоночной локализации. Однако для пациентов, которых лечили ризендронатом или ралоксифеном, при изменении МПК прогнозируется даже меньшая степень сокращения переломов позвоночника (ралоксифен) и не позвоночника (ризедронат). Двенадцать процентов и 7 % воздействия ризедроната на сокращение переломов не позвоночника связывали с изменениями МПК позвоночника и шейки бедренной кости соответственно [105]. Что касается ралоксифена, изменение МПК вызывало 4 % снижения риска перелома позвоночника [106]. Что касается костеобразующих веществ, повышение МПК приводит к примерно трети снижения риска перелома позвоночника для терипаратида [107]. По предварительным данным, бóльшая часть (до 74 %) противопереломной эффективности ранелата стронция объясняется изменениями общей МПК тазобедренного сустава или шейки бедренной кости [108]. Требуются дополнительные данные о роли МПК у пациентов, которых лечили костеобразующими веществами, полагается, что это имеет бóльшее значение, чем использование их с ингибиторами костной резорбции. Контролирование лечения с помощью биохимических маркеров обновления костной ткани На протяжении последних 20 лет были разработаны несколько маркеров, отражающих общую интенсивность костеобразования и/или костной резорбции. Большинство из них - это иммунологические анализы, использующие антитела, которые специально распознают компонент костного матрикса (например, коллаген 1типа или неколлагеновые протеины), выделяющийся в кровоток в процессе либо костеобразования остеобластами, либо резорбции остеокластами. Другие анализы распознают 23 ферментативную активность, связанную с остеобластом (щелочная фосфатаза кости) или остеокластом (кислая фосфатаза, устойчивая к тартрату). Наиболее информативными для исследования остеопороза являются остеокальцин и N-терминальный пропептид проколлагена 1 типа (P1NP) для оценки костеобразования и коллаген 1 типа и продукты распада С-телопептида (особенно С-терминальный телопептид (СТХ) сыворотки) - для оценки костной резорбции. Анти-резорбтивное лечение с помощью таких веществ, как кальцитонин, эстроген, СМРЭ и бисфосфонаты, вызывает значительное сокращение костных маркеров, которые возвращаются в диапазон предклимактерического периода в течение 3 - 6 месяцев для маркеров резорбции и в течение 6 - 9 месяцев для маркеров образования. Сокращение маркеров обновления костной ткани, наблюдаемое при применении алендроната или эстрогена, зависит от дозы и связано с долгосрочным (2- 3 года) повышением МПК в позвоночнике и тазобедренном суставе [111]. Что еще важнее, сообщалось о важной связи между краткосрочным сокращением и абсолютным уровнем маркеров обновления костной ткани при использовании анти-резорбтивных веществ (ралоксифен и бисфосфонаты) с одной стороны и величиной снижения риска переломов позвоночника и не позвоночника с другой стороны [112 - 114]. Помимо этого, крупное перспективное исследование содержит предположение о том, что использование маркеров обновления костной ткани при контролировании лечения бисфосфонатами связано с бóльшим постоянством в лечении, чем лечение без этого контроля [115]. Поэтому замер маркеров обновления костной ткани после нескольких месяцев лечения может предоставить полезную информацию об эффективности и улучшить постоянство. Во время лечения с помощью терипаратида, P1NP сыворотки повышается в 2 - 3 раза в течение 1 - 3 месяцев, это изменение связано с последующим повышением МПК [116, 117]. Не имеется данных, связывающих изменение в обновлении костной ткани, вызванное терипаратидом, с последующим снижением риска переломов. Изменения в маркерах обновления костной ткани при применении стронция ранелата являются незначительными и, маловероятно, что они будут клинически полезными для контролирования лечения [68]. Оценка риска переломов Растущая распространенность и осведомленность об остеопорозе наряду с разработкой методов лечения с доказанной эффективностью повысят потребность в решении проблем пациентов с остеопорозом. Это, в свою очередь, потребует широкого распространения оборудования для оценки остеопороза. Измерение содержания минералов в кости является центральным компонентом любого снабжения, так как остеопороз определяется на основе МПК и микро-архитектурного повреждения костной ткани. В настоящее время не имеется удовлетворительных клинических инструментов для оценки качества кости вне зависимости от плотности кости, поэтому для практических целей оценка остеопороза зависит от измерения массы скелета, как это оценивается измерениями МПК [13]. Клинически значимыми для остеопороза являются переломы с сопутствующей заболеваемостью и смертностью. По этой причине внимание было сфокусировано на выявлении пациентов с высоким риском переломов, а не выявлении мужчин и женщин с остеопорозом [118]. Хотя костная масса является важным компонентом риска переломов, в скелете происходят и другие отклонения, которые влияют на его хрупкость. Помимо этого, разнообразные факторы, не относящиеся к скелету, такие как склонность к падениям и сила удара, оказывают влияние на риск переломов. Поскольку МПК представляет собой лишь один компонент риска переломов, в идеале, точная оценка риска переломов должна учитывать другие, уже измеренные показатели риска переломов, которые предоставляют дополнительную информацию в дополнение к информации о МПК. 24 Минеральная плотность кости Использование измерений костной массы для прогнозирования зависит от точности. Точность в данном контексте - это способность измерения прогнозировать перелом. В целом, все абсорбциометрические методы имеют выраженную специфику, но низкую чувствительность, которая варьируется вместе с уровнем патологических значений, выбранных для обозначения высокого риска. Многие единовременные перспективные исследования населения показывают, что риск переломов повышается на коэффициент от 1,5 до 3 при каждом снижении стандартного отклонения МПК (смотри Таблицу 3) [14]. Способность МПК прогнозировать перелом можно сравнить с использованием давления крови для прогнозирования инсульта, и она значительно выше, чем у холестерина сыворотки - для прогнозирования инфаркта миокарда [13]. Несмотря на эти характеристики эффективности, следует признать, что как раз изза того, что МПК является нормальной, нет гарантии, что перелом не произойдет - только то, что риск снижен. Наоборот, если МПК находит в диапазоне, характерном для остеопороза, переломы более вероятны, но не постоянны. В возрасте 50 лет часть женщин с остеопорозом, у которых будет перелом тазобедренного сустава, позвоночника или предплечья или проксимального отдела плечевой кости в ближайшие 10 лет (т.е. положительная прогностическая ценность), составляет примерно 45 %. Однако частота обнаружения этих переломов (чувствительность) является низкой, и 96 % переломов позвоночника, тазобедренного сустава, предплечья или проксимального отдела плечевой кости могут произойти у женщин без остеопороза [119]. Низкая чувствительность - это одна из причин того, почему широкое распространение контроля МПК у населения не рекомендуется широко у женщин во время менопаузы. Возраст Однако характеристики эффективности теста могут быть улучшены с помощью одновременного учета факторов риска, которые действуют независимо от МПК. Возможно, наилучший пример - это возраст. Одинаковый Т-критерий при одинаковом методе в любом месте имеет разное значение в разном возрасте. Для любой МПК риск переломов намного выше у пожилых людей, чем у молодых [120]. Это происходит потому, что возраст оказывает влияние на риск независимо от МПК. При пороговом значении для остеопороза (Т-критерий = -2,5 СО) возможность перелома тазобедренного сустава находится в диапазоне от 1,4 до 10,5 % у мужчин и женщин Швеции в зависимости от возраста (Таблица 8) [121]. Поэтому совместный учет возраста и МПК повышает диапазон риска, который можно определить. Однако имеет большое количество дополнительных факторов риска, которые предоставляют информацию о риске перелома независимо как от возраста, так и МПК. 25 Таблица 8. Десятилетняя вероятность перелома тазобедренного сустава (в процентном выражении) у женщин Швеции в соответствии с возрастом у общего населения и по МПК в шейке бедренной кости (Перепечатано из [121], с разрешения «Springer Science + Business Media»). Возраст Население Т-показатель Т-показатель Т-показатель Т-показатель (годы) = -1 = -2,5 ≤ -1 ≤ -2,5 45 0,4 0,4 0,8 1,4 2,2 50 0,6 0,5 1,1 1,7 2,9 55 1,2 0,7 2,0 2,9 5,1 60 2,3 1,1 3,3 4,4 7,8 65 3,9 1,5 5,0 5,9 10,9 70 7,3 2,0 8,3 8,8 16,7 75 11,7 2,3 11,8 11,1 21,5 80 15,5 2,5 14,6 11,5 23,8 85 16,1 2,1 14,7 10,0 21,9 Другие клинические факторы риска Было определено большое количество дополнительных факторов риска [122 - 124]. Для оценки риска интересны те факторы, которые оказывают существенное влияние на риск переломов, помимо измерений МПК или возраста [125]. Имеется предостережение, что некоторые факторы риска определяют риск, который не поддается определенному лечению, поэтому связь между абсолютной вероятностью перелома и обратимым риском является важной. Склонность к падениям - это подходящий пример того, что риск является высоким, но лечение веществами, влияющими на костный метаболизм, могут иметь малое влияние на риск или вовсе его не иметь. В течение нескольких последних лет был проведен ряд мета-анализов для определения клинических факторов риска, которые могли бы использоваться в стратегиях выявления случая заболевания с использованием МПК или без этого использования. Они обобщены ниже, а их прогностическая ценность для риска перелома тазобедренного сустава показана в Таблице 9 [126]. 1. 2. 3. Низкий индекс массы тела (ИМТ). Низкий ИМТ является важным фактором риска для перелома тазобедренного сустава. Поэтому риск повышается примерно в два раза при сравнении людей с ИМТ 25 кг/м2 и 20 кг/м2 (смотри Таблицу 9). Важно отметить, что сравнение 25 и 30 кг/м2 не связывается со снижением риска наполовину, т.е. худоба в большей степени относится к фактору риска, чем тучность, являющаяся защитным фактором. Также важно отметить, что важность величины ИМТ при прогнозировании переломов намного меньше, чем при поправке на МПК [127]. Многие исследования указывают, что предшествующий перелом из-за хрупкости является важным фактором риска для будущих переломов [17, 128]. Риск перелома примерно удваивается при наличии предшествующего перелома. Повышение риска еще больше заметно для перелома позвоночника после предшествующего перелома позвоночника. Риски частично независимы от МПК. В целом, поправка на МПК снижает соответствующий риск на 10 - 20 % (смотри Таблицу 3). Наличие в семье предыдущих переломов из-за хрупкости является важным фактором риска, который в значительной степени не зависит от МПК [129]. Наличие в семье предшествующих переломов тазобедренного сустава - это более высокий фактор риска, чем наличие в семье предыдущих других остеопорозных переломов, и он не зависит от МПК. 26 4. 5. 6. 7. Курение сигарет является фактором риска, который частично зависит от МПК [130]. Глюкокортикоиды являются важной причиной остеопороза и переломов [131]. Однако риск перелома, вызываемый глюкокортикоидами, зависит не только от потери костной массы, и были определены риски, не зависимые от МПК. Алкоголь. Связь между приемом алкоголя и риском перелома зависит от дозы. При приеме в среднем двух единиц или менее алкоголя в день повышения риска нет. Более того, некоторые исследования имеют предположения, что МПК и риск перелома могут снижаться. Прием 3 или более единиц в день связывают с повышением риска, зависящим от дозы [33]. Ревматоидный артрит. Имеется много второстепенных причин остеопороза, связанных с повышением риска переломов (например, воспалительное заболевание кишечника, эндокринные расстройства), но в большинстве примеров не ясно, в какой мере высокий риск переломов зависти от низкой МПК или других факторов риска (например, использование глюкокортикоидов). Наоборот, ревматоидный артрит вызывает риск переломов независимо от МПК или использования глюкокортикоидов [132]. Таблица 9. Коэффициент риска (КР) для перелома тазобедренного сустава и 95 % доверительные интервалы (ДИ), связанные с факторами риска, с поправкой на возраст, с поправкой и без поправки на МПК (Перепечатано из [126], с любезного разрешения «Springer Science + Business Media»). Без МПК С МПК Показатель риска КР 95 % ДИ КР 95 % ДИ Индекс массы тела (20 к 25 кг/м2) (30 к 35 кг/м2) Предшествующий перелом после 50 лет Наличие перелома тазобедренного сустава у родителей Курение в настоящее время Использование когда-либо системных глюкокортикоидов Прием алкоголя > 2 доз в день Ревматоидный артрит 1,95 0,83 1,85 1,71 - 2,22 0,69 - 0,99 1,58 - 2,17 1,42 1,00 1,62 1,23 - 1,65 0,82 - 1,21 1,30 - 2,01 2,27 1,47 - 33,49 2,28 1,48 - 3,51 1,84 2,31 1,52 - 2,22 1,67 - 3,20 1,60 2,25 1,27 - 2,02 1,60 - 3,15 1,68 1,95 1,19 - 2,36 1,11 - 3,42 1,70 1,73 1,20 - 2,42 0,94 - 3,20 Биохимическая оценка риска переломов Костные маркеры увеличиваются после менопаузы, и в некоторых исследованиях интенсивность потери костной массы варьируется согласно значению маркеров [110]. Поэтому потенциальное клиническое применение биохимических показателей метаболизма скелета заключается в оценке риска переломов. Некоторые перспективные исследования показали, что уровни в сыворотке и выделение с мочой маркеров обновления костной ткани соотносится с последующим риском переломов у женщин в постклимактерическом периоде [110, 134]. Поэтому женщины, у которых значения маркеров обновления костной ткани выше предклимактерического диапазона (25 - 40 % женщин в постклимактерическом периоде), как показано в некоторых - но не всех исследованиях, имеют примерно двукратно повышенный риск переломов позвоночника и не позвоночника, в том числе переломов тазобедренного сустава, независимо от возраста и МПК. 27 Выявление случая заболевания В настоящее время не имеется универсальной принятой стратегии для массового обследования населения в Европе с целью выявления пациентов с остеопорозом или имеющих высокий риск перелома. В условиях растущей разработки эффективных веществ и снижении цен это мнение может измениться, в частности, в отношении пожилых людей. При отсутствии такой стратегии пациенты выявляются случайно, с использованием стратегии выявления случая заболевания при обнаружении предшествующего перелома из-за хрупкости или при наличии существенных факторов риска. Факторы риска, используемые для клинической оценки, в кратком виде указаны в Таблице 10 [19]. Маркеры обновления костной ткани не включены, так как они не подтверждены на достаточно больших группах населения во всем мире, чтобы их включили в алгоритмы. Таблица 10. Клинические факторы риска для оценки вероятности перелома Фактор риска Возраст Пол Низкий индекс массы тела Предшествующий перелом из-за хрупкости, в особенности, тазобедренного сустава, запястья и позвоночника, в том числе морфометрический перелом позвоночника Наличие у родителей предшествующего перелома тазобедренного сустава Лечение глюкокортикоидами (> 5 мг преднизолона в день или эквивалент в течение 3 месяцев или больше) Курение в настоящее время Прием алкоголя в объеме 3 или более единиц в день Вторичные причины остеопороза Ревматоидный артрит Нелеченый гипогонадизм у мужчин и женщин, например, преждевременная менопауза, двусторонняя овариэктомия или удаление обоих яичек, нервная анорексия, химиотерапия при раке молочной железы, гипопитуитаризм Воспалительное заболевание кишечника, например, болезнь Крона и язвенный колит. Следует отметить, что риск частично зависит от использования глюкокортикоидов, но независимый риск остается после поправки на использование глюкокортикоидов. Длительная обездвиженность, например, повреждение спинного мозга, болезнь Паркинсона, инсульт, мышечная дистрофия, анкилозирующий спондилоартрит. Трансплантация органов Диабет I типа Расстройства функции щитовидной железы, например, нелеченый гипертиреоз, излишне леченый гипотиреоз Хроническая обструктивная болезнь легких На сегодняшний день лечение остеопороза в значительной степени направлено на женщин с клиническими факторами риска, определенными по установленной МПК. 28 Вывод, что наличие клинических факторов риска и возраста корректируют риск (и поэтому экономическую эффективность), усиливает точку зрения, что лечение должно исходить из вероятности перелома, а не только одного порогового значения МПК [18, 19, 118, 125, 135, 136]. Предпочтительный показатель - вероятность перелома, но практикующие врачи еще не освоили оценку вероятности перелома, хотя алгоритмы в скором времени будут иметься в наличии [18, 19]. Возможный алгоритм выявления случая заболевания показан на Рисунке 3 [137]. Он основывается на знании взаимодействий клинических факторов риска, возраста и МПК и применяется в Соединенном Королевстве. Его логическое обоснование проверялось позднее (смотри Экономика здравоохранения). Алгоритм контроля предоставляет лечение пациентам с предшествующим переломом из-за хрупкости без необходимости теста МПК, так как предшествующий перелом является очень сильным фактором риска, в значительной степени не зависящим от МПК. Для других факторов риска лечение может предоставляться с учетом экономической эффективности для женщин в возрасте 65 лет или более, но для женщин моложе этого возраста указана дальнейшая стратификация риска с тестом МПК. Для женщин с предшествующим переломом тазобедренного сустава у родителей лечение становится результативным при Т-показателе МПК -1 СО или меньше для шейки бедренной кости или всего тазобедренного сустава. Для женщин, длительное время принимающих глюкокортикоиды, пороговое значения Т-показателя составляет -2,0 СО, в то время как для более слабых факторов риска (вторичные причины остеопороза, курение в настоящее время и потребление алкоголя в объеме 3 или более единиц в день) соответствующее пороговое значение Т-показателя составляет -2,5 СО. Схема показывает преимущество пациентов неиспользование величины Т-показателя для решения о приемлемости лечения, как это широко применялось в Европе. Хотя лечение может быть экономически эффективным для многих пациентов без необходимости в тесте МПК, обычно придерживаются мнения, что лечение не должно проводиться для женщин без возврата к тесту МПК, за исключением женщин с предшествующими переломами из-за хрупкости. Принятие этой стратегии не будет иметь негативного влияния на экономическую эффективность, так как тестирование МПК было включено во все сценарии. Наоборот, невыполнение теста МПК сделало бы лечение экономически еще более выгодным. Поскольку эта схема опиралась на экономическую перспективу здравоохранения в Соединенном Королевстве, другие факторы будут определять, являются ли аналогичные пороговые значения для возраста и МПК подходящими для отдельных стран. Общественная полезность денситометрии кости оценивалась ранее для Соединенного Королевства, при этом придерживались директив Европейского фонда борьбы с остеопорозом (сейчас Международного фонда остеопороза). Использование денситометрии кости было оценено как оправданное с точки зрения стоимости предотвращенного перелома и экономически более эффективное, чем лечение пациентов с факторами риска, у которых МПК была неизвестна [30]. Эффективность стратегии выявления случая заболевания, ранее использовавшейся в Европе («EUR») [30], сравнили с эффективностью, предлагаемой настоящим руководством (ВОЗ) [138]. Сравнения были получены от моделирования на основе данных от десяти перспективных групп населения с последующим наблюдением примерно 250.000 человеко-дней. Для этого сравнения, моделированного в Соединенном Королевстве, в каждом способе использовали одинаковые факторы риска и одинаковое количество тестов МПК. 29 Рисунок 3. Алгоритм лечения для женщин в постклимактерическом периоде, основывающийся на экономическом анализе здравоохранения для Соединенного Королевства. (Адаптировано из [137]). Женщины с клиническими факторами риска Предшествующий перелом из-за хрупкости Обсудить лечение Другие клинические факторы риска Возраст 65+ Возраст < 65 лет Обсудить лечение Тест МПК Предшествующий перелом тазобедренного сустава у родителей Глюкокортикоиды Лечить, если Т-критерий < -1 Лечить, если Т-критерий < -2 Второстепенные причины остеопороза Курение сигарет Алкоголь > 3 ед. в день Лечить, если Т-критерий < -2,5 Сравнение стратегий выявления случая заболевания В стратегии «EUR» отбирали кандидатов для тестов МПК, исходя из наличия клинических факторов риска и рекомендованного лечения, если Т-показатель для МПК был ≤ -2,5 СО. Для целей данного исследования используемые факторы риска включали предшествующий перелом из-за хрупкости, МПК < 19 кг/м2, перелом тазобедренного сустава у родителей, долгосрочное использование глюкокортикоидов, принимаемых перорально, ревматоидный артрит, курение в настоящее время и прием алкоголя в среднем 3 или более единиц в день, как указано в данном руководстве. Поэтому количество тестов МПК, моделированных для обеих стратегий, определялось повозрастной распространенностью клинических факторов риска. При условии эффективности лечения 35 % в Таблице 11 [138] показано количество переломов тазобедренного сустава, которых избежали с помощью обеих стратегий. 30 Таблица 11. Сравнение предыдущих руководств с настоящим руководством (Перепечатано из [138], с любезного разрешения «Springer Science + Business Media»). Возраст (годы) 50 60 70 80 Количество тестов «DXA» / 1000 Кол-во определенных женщин с высоким риском / 1000* Количество ожидаемых переломов тазобедренного сустава* Количество переломов тазобедренного сустава, которых избежали (затраты / перелом, которого избежали), тыс. фунтов стерлингов 450 450 500 550 «EUR» 26 52 120 235 «EUR» <1 2 16 51 «EUR» 0,1 (174) 0,7 (37) 5,7 (5) 17,9 (1,8) ВОЗ 41 65 355 606 ВОЗ 1 4 30 92 ВОЗ 0,4 (63) 1,2 (22) 10,6 (3) 32,0 (1,2) * у женщин с высоким риском. По сравнению со стратегией «EUR» подход ВОЗ определяет пациентов с высоким риском перелома тазобедренного сустава и, поэтому, делает более эффективным использование тестов МПК. В каждом возрасте затраты на предотвращенный перелом тазобедренного сустава ниже при подходе ВОЗ. Объединение факторов риска Использование клинических факторов риска вместе с МПК и возрастом улучшает чувствительность прогнозирования переломов без неблагоприятного воздействия на специфику. Многообразие этих факторов риска создают проблемы для используемых элементов риска. При этом Т-критерий становится малополезным, для каждой комбинации факторов риска потребуются различные пороговые значения Т-критерия для лечения. Хотя использование относительных рисков является осуществимым, показателем риска, наиболее подходящим для клиницистов, является абсолютный риск (или вероятность) перелома. Вероятность перелома Абсолютный риск перелома зависит от возраста и ожидаемая продолжительность жизни, а также текущего относительного риска. В целом, риск перелома для остаточного времени жизни снижается с возрастом, особенно после 70-летнего возраста, или поскольку риск смерти от возраста опережает растущую частоту переломов с возрастом. Оценка риска для продолжительности жизни имеет большое значение при учете опасности остеопороза для общества и общественное влияние на стратегии вмешательства. По некоторым причинам они являются менее значимыми для оценки риска у лиц, для которых можно наметить лечение [119]; поэтому Международный фонд остеопороза и ВОЗ рекомендуют представлять риск перелома как краткосрочный абсолютный риск, т.е. вероятность в течение 10-летнего интервала [118]. 10-летний период представляет собой возможную длительность лечения и пользу, которая может продлиться после того, как прекращено лечение. Главным преимуществом использования абсолютной вероятности перелома является то, что она стандартизирует итог многих методов и участков скелета, используемых для оценки, и объединяет дополнительную информацию, полученную на основании возраста и клинических факторов риска. Оценочная вероятность, разумеется, будет зависеть от характеристик эффективности (градиент риска), предоставляемых любым методом в любом месте. Общая связь между относительным риском и 10-летней вероятностью перелома тазобедренного сустава показана в Таблице 12 [119]. Например, для женщины в возрасте 31 60 лет средняя 10-летняя вероятность перелома тазобедренного сустава составляет 2,4 %. При наличии предшествующего перелома из-за хрупкости этот риск повышается примерно двукратно и вероятность повышается до 4,8 %. Объединение факторов риска не является новым и успешно применялось при решении проблемы коронарной болезни сердца [139]. Таблица 12. Десятилетняя вероятность перелома у женщин Швеции в соответствии с возрастом и относительным риском для населения в среднем (Перепечатано из [119], с любезного разрешения «Elsevier»). Возраст (годы) Относительный риск 50 60 70 80 (a) Перелом тазобедренного сустава 1 0,57 2,40 7,87 18,00 2 1,14 4,75 15,1 32,0 3 1,71 7,04 21,7 42,9 4 2,27 9,27 27,7 51,6 (b) Перелом тазобедренного сустава, клинические перелом позвоночника, плечевой кости или классический перелом лучевой кости (перелом Коллиса) 1 5,8 9,6 16,1 21,5 2 11,3 18,2 29,4 37,4 3 16,5 26,0 40,0 49,2 4 21,4 33,1 49,5 58,1 Алгоритмы, объединяющие значение клинических факторов риска для риска перелома с информацией о МПК или без нее, были разработаны в Центре взаимодействия ВОЗ по метаболическим заболеваниям кости в Шеффилде, Соединенное Королевство. Инструмент «FRAX™» (http://www.shef.ac.uk/FRAX) рассчитывает 10-летнюю вероятность перелома тазобедренного сустава или крупного остеопоротического перелома. Крупный остеопорозный перелом - это клинический перелом позвоночника, тазобедренного сустава, предплечья или плечевой кости. Вероятность можно рассчитать для индексных стран Европы, указанных в Таблице 13, классифицированных по различным уровням риска [140]. Если страна не представлена (из-за недостатка эпидемиологических данных), следует выбрать аналог. Таблица 13. Классификация стран Европы по риску перелома тазобедренного сустава для населения (Адаптировано из [141]). Категория риска Индексная страна Аналогичные страны Очень высокий Швеция Дания Исландия Норвегия Высокий Соединенное Королевство Германия Италия Финляндия Германия Греция Венгрия Нидерланды Португалия Швейцария Средний Франция Испания Низкий Турция 32 Если компьютерный доступ ограничен, можно загрузить таблицы, имеющиеся на бумажном носителе, которые дают значения вероятности перелома для каждой индексной страны (http://www.shef.ac.uk/FRAX) в соответствии с количеством клинических факторов риска. Пример приводится в Таблице 14 для женщин в возрасте 60 лет в Соединенном Королевстве. Поэтому женщина из Соединенного Королевства в возрасте 60 лет с индексом массы тела (ИМТ) 20 кг/м2 с предшествовавшим переломом предплечья и язвенным колитом (т.е., двумя клиническими факторами риска) имеет 10-летнюю вероятность перелома в размере 15 % (9 - 24 %). Диапазон не является доверительным интервалом, но, поскольку величина различных факторов риска варьируется, этот диапазон является верным. Измерение МПК показано для лиц, имеющих высокую вероятность риска, при условии, что это повлияет на принятие решения по проблеме. Оно является более предпочтительным, чем лечение «вслепую», так как не все пациенты с клиническими факторами риска будут иметь низкую МПК. В некоторых случаях лечение будет обоснованным без измерения МПК, например, у пациентов с переломами из-за хрупкости и другими значимыми факторами риска. В других случаях низкая стоимость и отсутствие побочных эффектов оправдывают использование некоторых веществ без измерения МПК у групп населения (например, кальций с витамином D у пожилых людей в специальных лечебных учреждениях). У других пациентов вероятность перелома может быть настолько низкой, что принятие решения по проблеме не будет изменено информацией о МПК. Примером является женщина во время естественной менопаузы без симптомов и без клинических факторов риска. Это не исключает измерения МПК у лиц без факторов риска у пациентов, которые получили бы лечение, если бы их МПК была низкой. Общий подход показан на Рисунке 4 [19]. Размер средней группы на Рисунке 4, для которой тест МПК был бы рекомендован, будет варьироваться в зависимости от региона и страны. В странах с очень ограниченным или отсутствующим доступом к централизованной ДРА размер этого сегмента будет очень малым. В странах, где рекомендовано массовое обследование (например, у женщин в возрасте 65 лет или старше), этот сегмент будет включать большинство женщин. Таблица 14. Таблица «FRAX™» для 10-летней вероятности (%) крупного остеопоротического перелома (клинического перелома позвоночника, тазобедренного сустава, предплечья или плечевой кости) в соответствии с индексом массы тела (ИМТ), количеством клинических факторов риска (КФР) для женщин в возрасте 60 лет в Соединенном Королевстве. Диапазон не является доверительным интервалом, но, поскольку величина различных факторов риска варьируется, этот диапазон является верным. (Перепечатано из [19], с разрешения). Кол-во КФР 0 1 ИМТ (кг/м2) 15 20 7,4 6,5 12 (8,4-16) 10 (7,2-13) 2 18 (11-26) 3 4 15 (9,0-22) 25 6,0 9,3 (6,512) 14 (7,9-22) 30 5,2 8,1 (5,611) 12 (6,9-20) 35 4,6 7,0 (4,99,2) 11 (5,9-17) 27 (16-40) 23 (13-36) 20 (11-34) 18 (9,5-30) 39 (26-53) 33 (22-47) 29 (18-44) 26 (16-39) 16 (8,22,7) 23 (14-35) 40 4,0 6,1 (4,28,0) 9,2 (5,115) 14 (7,1-24) 45 3,5 5,3 (3,77,0) 8,1 (4,413) 12 (6,1-21) 20 (12-31) 17 (10-27) © Центр взаимодействия Всемирной организации здравоохранения по метаболическим заболеваниям кости, Шеффилдский Университет, Соединенное Королевство. 33 Рисунок 4. Алгоритм оценки вероятности перелома (Перепечатано из [20], с разрешения). Клинические факторы риска Вероятность перелома Высокая Средняя Лечить МПК Низкая Вероятность переоценки Высокая Низкая Лечить Измерение МПК предоставляет возможность переоценить вероятность перелома с учетом результата теста и клинических факторов риска. Вероятность может быть рассчитана компьютером индексных стран Европы, показанных в Таблице 13 [19]. Если компьютерный доступ ограничен, можно загрузить таблицы «FRAX™», которые дают значения вероятности перелома для каждой индексной страны в соответствии с МПК шейки бедренной кости и количеством клинических факторов риска. Пример приводится в Таблице 15 для женщин в возрасте 60 лет в Соединенном Королевстве. Такая женщина с Т-показателем для МПК шейки бедренной кости -3,0 СО с ревматоидным артритом и принимающая перорально глюкокортикоиды (т.е., двумя клиническими факторами риска) имеет 10-летнюю вероятность перелома в размере 25 % (19 - 34 %). Как и раньше, диапазон не является доверительным интервалом, но, поскольку величина различных факторов риска варьируется, этот диапазон является верным. Обратите внимание, что причина вторичного остеопороза, за исключением ревматоидного артрита, не добавляет тяжести к оценке риска перелома, если МПК известна. Поэтому женщина из Соединенного Королевства в возрасте 60 лет с Т-показателем для МПК шейки бедренной кости -3,0 СО, предшествующим переломом предплечья и язвенным колитом (т.е., одним значимым клиническим фактором риска) имеет 10-летнюю вероятность перелома в размере 18 % (15 - 21 %). Связь между вероятностью перелома и пороговыми значениями вмешательства рассматривается позднее (смотри Экономика здравоохранения). 34 Таблица 15. Таблица «FRAX™» для 10-летней вероятности (%) крупного остеопоротического перелома (клинического перелома позвоночника, тазобедренного сустава, предплечья или плечевой кости) в соответствии с МПК, количеством клинических факторов риска (КФР) для женщин в возрасте 60 лет в Соединенном Королевстве. Диапазон не является доверительным интервалом, но, поскольку величина различных факторов риска варьируется, этот диапазон является верным. (Перепечатано из [19], с разрешения). Кол-во Т-показатель МПК (шейка бедренной кости) КФР -4,0 -3,0 -2,0 -1,0 0 1,0 0 23 12 7,7 5,5 4,6 4,1 1 32 (29-37) 18 (15-21) 11 (8,2-14) 8,0 (5,5-11) 6,8 (4,5- 6,0 (3,99,5) 8,4) 2 44 (38-54) 25 (19-34) 16 (10-24) 12 (6,7-18) 9,8 (5,4-16) 8,6 (4,6-14) 3 58 (48-68) 35 (25-49) 23 (14-36) 16 (8,7-28) 14 (6,9-25) 12 (5,9-22) 4 71 (59-78) 46 (35-59) 31 (22-44) 22 (14-35) 19 (11-31) 17 (9,4-28) © Центр взаимодействия Всемирной организации здравоохранения по метаболическим заболеваниям кости, Шеффилдский Университет, Соединенное Королевство. Ограничения Оценка не учитывает зависимости от дозы для нескольких факторов риска. Например, два предшествующих перелома представляют собой гораздо более высокий риск, чем один предшествующий перелом. Зависимость от дозы является очевидной и для использования глюкокортикоидов. Пример приведен на Рисунке 5 [31]. Предшествующий клинический перелом позвоночника представляет собой почти в два раза более высокий риск, чем другие предшествующие переломы. Поскольку с помощью алгоритма «FRAX™» невозможно смоделировать все такие сценарии, эти ограничения следует согласовывать с клинической оценкой. Еще одно ограничение состоит в том, что алгоритм «FRAX™» использует Ткритерий для МПК шейки бедренной кости. Поскольку характеристики эффективности МПК в этом участке такие же хорошие или лучше, чем в других местах, возникает вопрос, может ли использоваться Т-критерий при измерении в других участках или при использовании других методов. К сожалению, Т- и Z-критерии варьируются в зависимости от используемого метода и места измерения. Однако МПК всего тазобедренного сустава можно использовать взаимозаменяемо с МПК шейки бедренной кости у женщин, но не у мужчин. Если известны характеристики эффективности (т.е. градиент риска или соотношения рисков), можно определять вероятность из разрабатываемых таблиц. 35 Рисунок 5. Влияние дозы глюкокортикоидов на частоту переломов. (Перепечатано из [131], с любезного разрешения «Springer Science + Business Media»). Заболеваемость (%) Мужчины Женщины Возраст (годы) Высокая доза Средняя доза Низкая доза Контроль Обследование пациентов с остеопорозом Диагностическое исследование больного У всех пациентов с остеопорозом следует применять одинаковый способ диагностики независимо от наличия или отсутствия переломов из-за хрупкости. Однако диапазон клинических и биологических тестов будет зависеть от тяжести заболевания, возраста в данный момент и наличия или отсутствия переломов позвоночника. Цели сбора предшествующих клинических данных, медицинского осмотра и клинических тестов следующие: 1. исключить заболевание, которое может имитировать остеопороз (например, остеомаляция, миеломная болезнь); 2. разъяснить причины остеопороза и содействующие факторы; 3. оценить тяжесть остеопороза, чтобы определить прогноз заболевания, т.е. риск последующих переломов; 4. выбрать наиболее подходящую форму лечения; 5. выполнить исходные измерения для последующего контролирования лечения. Процедуры, которые могут быть важными для обследования остеопороза, приведены в Таблице 16. Это изучение можно использовать для того, чтобы: 1. поставить диагноз «остеопороз» (например, ДРА или рентген); 2. установить причину (например, тесты функции щитовидной железы для гипертиреоза и выделяемый с мочой кортизол для гиперадренокортицизма (синдрома Кушинга); 3. поставить дифференциальный диагноз (например, электрофорез белка для миеломы и кальция в сыворотке и щелочной фосфатазы для остеомаляции). 36 Таблица 16. Стандартные процедуры, предлагаемые для обследования остеопороза. Процедуры Стандартные Сбор предшествующих клинических данных и медицинский осмотр Подсчет числа форменных элементов крови, скорость оседания эритроцитов, кальций в сыворотке, альбумин, креатинин, фосфат, щелочная фосфатаза и трансаминазы печени Боковая рентгенограмма поясничного отдела и грудного отдела позвоночника Денситометрия кости (двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия) Другие Рентген - оценка перелома позвоночника Маркеры обновления костной ткани, если имеются Обследования, обычно предназначенные для специальных центров, включают измерение биохимических показателей ремоделирования костной ткани, паратиреоидного гормона в сыворотке, 25-гидроксивитамина D в сыворотке, электрофорез белка в сыворотке или моче, кальций натощак и в 24-часовой моче, выделяемый с мочой кортизол, тесты функции щитовидной железы и биопсию переходной костной ткани. Для мужчин важными являются измерения свободного тестостерона, гонадотропина и пролактина. Клинические результаты определяют оценку, и впоследствии у некоторых пациентов, которые очевидно имеют первичный остеопороз, обнаруживают умеренный гиперпаратиреоз или гипертиреоз, системный мастоцитоз, позднее проявление несовершенного остеогенеза или остеомаляцию. Дифференциальная диагностика остеопороза Обычно у мужчин намного чаще, чем у женщин, обнаруживают специфические основные причины потери костной массы. У большой части мужчин, имеющих симптоматические переломы позвоночника, в качестве основной причины остеопороза были определены гипогонадизм, лечение стероидами, принимаемыми перорально, или алкоголизм. Исследования методом «случай - контроль» показали существенно повышенный риск переломов позвоночника при курении, употреблении алкоголя и алкоголизме, лечении глюкокортикоидами, принимаемыми перорально, противосудорожной терапии, гипогонадизме и основных причинах остеопороза. В отношении переломов тазобедренного сустава, факторы риска у мужчин и женщин были сходными. Остеомаляция и злокачественные новообразования обычно вызывают потерю костной массы и переломы. Остеомаляция характеризуется недостатком минерализации костного матрикса, что обычно связывают с недостаточным приемом, выработкой или метаболизмом витамина D. Другие причины включают в себя нарушенный перенос фосфата или хроническое использование некоторых лекарств, таких как соли алюминия (и другие фосфат-связывающие антациды), высокие дозы фторида или этидроната и хроническое использование противосудорожных средств. В большинстве случаев диагноз «остеомаляция» подозревался на основании клинической истории болезни и отклонениями от нормы в биохимических тестах, такими как низкое количество кальция в сыворотке и моче, фосфата в сыворотке и 25-гидроксивитамина D, и высокое количество щелочной фосфатазы и паратиреоидного гормона. Биопсия переходной костной ткани после введения тетрациклиновых меток может быть необходима для того, чтобы точно продемонстрировать дефект минерализации. 37 Диффузный остеопороз с патологическим переломом или без него обычно встречается у пациентов с множественной миеломой, состоянием, которой подозревают на основании сильной боли в костях, повышенной скорости оседания эритроцитов и протеинурии Бенс-Джонса, и определяют по костному мозгу, полученному путем аспирации, и (иммуно)электрофорезу белков в сыворотке и моче. Аналогично, патологические переломы в результате метастазирующих злокачественных опухолей могут имитировать остеопороз и могут быть исключены клиническим или рентгенологическим обследованием, биологическими тестами, такими как маркеры новообразований, и сцинтиграфией или другими методами формирования изображения. Переломы позвоночника при остеопорозе следует отличать от деформаций позвоночника, присущих другим нарушениям, таким как сколиоз, остеоартроз и болезнь Шейерманна. Экономика здравоохранения Существует растущая потребность в стратегиях управления в соответствующей перспективе экономики здравоохранения с целью разработки руководства. Типы оценки Для профилактики переломов широко используется измерение «количество нуждающихся в лечении» («NNT»). Например, если лечение сокращает заболеваемость переломом позвоночника с 10 % до 5 % во время проведения испытания, то предотвращается 5 переломов для каждых 100 пациентов, прошедших лечение, что дает «NNT» - 20. Имеется несколько ограничений для использования «NNT». Во-первых, оно не учитывает стоимость вмешательства. Во-вторых, его использование имеет значение только для одной группы населения. В приведенном выше примере эффективность вмешательства составляет 50 %. Если такая же эффективность будет обнаружена в других группах населения, но с другим абсолютным риском, «NNT» изменяется. Поэтому, если базовый риск перелома составляет, скажем, 5 % и лечение сокращает его наполовину, то «NNT» = 40. Еще одна характеристика использования «NNT» состоит в том, что оно не учитывает смещение эффекта терапевтического вмешательства. В контексте лечения, самая прямая фармако-экономическая оценка - это анализ минимизации затрат. Этот подход может использоваться, если две стратегии или вмешательства имеют идентичные эффекты, например, если оба вещества снижают частоту переломов на определенный процент и ни один не имеет побочных эффектов. Преимущество одного над другим будет связано только с разницей в затратах. На практике, польза и риски различных стратегий редко бывают равными. Анализы экономической эффективности учитывают это. При таком подходе результаты переводят в одну и ту же «валюту». Примеры включают сэкономленные расходы на год жизни и затраты на предотвращенный перелом. Ограничение использования этих результатов заключается в том, что трудно сравнивать заболевания. Трудности возникают и в рамках одного и того же заболевания. Например, расходы на предотвращенный перелом имеют разную важность, если результатом является перелом тазобедренного сустава, а не перелом предплечья. Эти рассуждения привели к расширению использования анализа «затраты полезность» в качестве меры экономической эффективности. В контексте оценки лечения, он учитывает не только переломы, которых избежали, но и какое-либо изменение в распространенности болезни и смертности как в отношении положительных, так и нежелательных эффектов. Годы жизни с поправкой на качество жизни («QALY») - это принятая единица измерения при оценке вмешательств экономикой здравоохранения, использующая анализ «затраты - полезность». Чтобы дать оценку «QALY», каждый год жизни оценивают согласно его полезности для пациента. Значения варьируются от 0, наименее желаемого состояния здоровья, до 1, или безукоризненного здоровья. Снижение 38 полезности, связанное с переломом, является совокупной потерей полезности на протяжении длительного времени. Сопоставимый подход, который поддерживает ВОЗ, заключается в использовании лет жизни с поправкой на инвалидность («DALY»). Он широко использовался для описания опасности болезни по всему миру [141]. Готовность платить В настоящее время имеется мало информации о том, может ли лечение считаться экономически эффективным в большинстве стран. Один метод оценки социальной значимости «QALY» основывается на величине статистической жизни. Используя этот подход, в Швеции можно оценить величину «QALY» примерно в 655.000 шведских крон (около 71.000 Евро - все конвертации валют по состоянию на октябрь 2007 г.). Другой путь обозначения пороговых величин основывается на предшествующих решениях о компенсировании и руководствах, принятых национальными правительственными органами в таких странах, как Соединенное Королевство (23.000 Евро -34.000/«QALY»), Австралия (20.000 Евро -36.000/сохраненный год жизни) и Новая Зеландия (7.700 Евро/«QALY»). Другие пороговые значения, которые можно получить из литературы, существенно варьируются (от 13.000 Евро до 460.000 Евро) в зависимости от страны, цели, меры итога (например, год жизни или «QALY») и методологии [144]. Еще один подход - основывать пороговую величину на мере экономической эффективности страны. Например, Комиссия по макроэкономике и здравоохранению ВОЗ предложила, что вмешательства с коэффициентом эффективности затрат ниже 3-кратного валового внутреннего продукта (ВВП) на душу населения за каждый предотвращенный год жизни с поправкой на инвалидность («DALY») может считаться хорошим показателем для денежных средств в развивающихся странах [145]. При условии, что величины «DALY» и «QALY» являются обоснованно сопоставимыми, экономически эффективное пороговое значение для Соединенного Королевства будет составлять 54.000 Евро. В отчете Комиссии ВОЗ не указано, что затраты должны быть включены, но если все затраты включены (все прямые и непрямые затраты независимо от плательщика), то пороговое значение должно быть установлено на более низком уровне, если учитывать перспективу медико-санитарной помощи (учитываются только затраты, связанные с сектором медикосанитарной помощи). При использовании коэффициента 0,6 для поправки, как предлагают Канис и Йонссон [144], в Соединенном Королевстве пороговое значение будет около 32.000 Евро, что приближается к рекомендации Национального института здравоохранения и клинического искусства («NICE»), и примерно 9.000 Евро в Турции. Хотя ВВП на душу населения дает показатель доступности по цене, имеется выраженная неоднородность в доле ВВП, которую страны желают тратить на здравоохранение, и в доле населения, имеющего риск остеопорозного перелома (т.е. пожилых людей). Эти факторы также влияют на то, чтó считается доступностью по цене, и это нужно определять для каждой страны [19]. Исследования вмешательства Исследование «затрат - полезности» вмешательства для остеопороза было расширено и недавно пересмотрено [146, 147]. Первоначально внимание концентрировали на гормонозаместительной терапии, но сейчас оно преимущественно направлено на препараты, специально предназначенные для костной ткани. Несмотря на использование различных моделей, различных установочных величин и перспектив плательщика, анализы содержат предположения о том, что существуют экономически эффективные сценарии, которые можно найти для решения проблемы остеопороза для почти всех наиболее дорогостоящих вмешательств, показанных ниже в установочном значении для Соединенного Королевства. 39 На Рисунке показана экономическая эффективность базового лечения (350 фунтов стерлингов) и действенность (35 % эффективность) для различных возрастов и клинических планов действий [148]. Как и ожидалось, экономическая эффективность повышалась в любом возрасте с повышением вероятности перелома из-за более высокого риска перелома и, следовательно, большего количества переломов, которых избежали. Рисунок 6. Экономическая эффективность (полученные тысячи фунтов стерлингов/«QALY») лечения женщин в возрасте 50 - 70 лет, при наличии или отсутствии предшествующего перелома и остеопороза (Перепечатано из [148], с разрешения «Elsevier»). Сплошная горизонтальная линия показывает пороговое значение для экономической эффективности (30.000 фунтов стерлингов - примерно 43.000 Евро - здесь и где-либо: конверсия валют по состоянию на октябрь 2007 г.). Затраты / полученные «QALY» (тысячи фунтов стерлингов) Возраст (годы) Предш. перелом Т-показатель да нет неизвестен -2,5 нет < -2,5 да -2,5 да < -2,5 У женщин с предшествующим переломом из-за хрупкости и без знания МПК экономически эффективным было вмешательство с возраста 65 лет. У женщин с пороговым значением остеопороза (т.е., Т-критерий в шейке бедренной кости равен -2,5 СО и нет предшествующего перелома) экономически эффективным было вмешательство с возраста 60 лет. У женщин с пороговым значением остеопороза с Т-критерием -2,5 СО вмешательство было экономически эффективным, если имелся предшествующий перелом, независимо от возраста. У женщин с Т-критерием меньше -2,5 СО вмешательство было экономически эффективным, независимо от наличия или отсутствия предшествующего перелома из-за хрупкости и независимо от возраста. Эти наблюдения иллюстрируют важное влияние комбинирования независимых показателей риска. Справочная модель Имеется справочная экономическая модель здравоохранения для оценки вмешательства в остеопороз [149]. Модель, разработанная для установочной величины Швеции, может быть использована для анализа различных групп населения: женщин и мужчин, групп населения с высоким риском и различного возраста. Модель приводит к изменению затрат и эффективности (в отношении «QALY») для вмешательства по сравнению с невмешательством. Модель использует общественную перспективу, куда включены прямые и непрямые затраты, связанные с вмешательством, заболеваемость и смертность. В качестве опции, могут быть исключены затраты на смертность (затраты в добавленных годах жизни). Модель также предоставляет возможность объединить негативные (побочные эффекты) или положительные эффекты во время лечения. Версию интерфейса и описание модели можно найти в интернете: http://www.iofbonehealth.org/health-professionals/health-economics/cost-effectivenessmodel.html. Модель позволяет оценивать экономическую эффективность в различных 40 диапазонах для выбранного количества параметров (например, возраст, риск перелома, стоимость вмешательства). Существует несколько причин того, почему необходима справочная модель. Вопервых, ее можно использовать в качестве общего справочного инструмента для оценки новых видов лечения. Если каждый новый метод сопровождается новой моделью, может быть затруднительно сделать вывод о том, являются ли экономически эффективные результаты следствием модели или нового метода. Во-вторых, новые модели можно утверждать по отношению к справочной модели, основанной на заданном комплекте данных. Такое утверждение предоставляет возможность обсуждать и сравнивать результаты и выяснять причины расхождений. В-третьих, это предоставляет возможность использовать утвержденную модель для изучения эффекта новых данных в специальной группе населения (стране) или для нового метода. Пороговые значения вмешательства Пороговые значения вмешательства можно определить как вероятность перелома, при котором вмешательство становится приемлемым. Решение о необходимости лечения зависит не только от вероятности перелома, но и от действенности, затрат и побочных эффектов лечения и готовности платить. В разных странах все это различается, и пороговые значения вмешательства будут различаться соответственно. В Европе пороговые значения вмешательства были оценены для Австрии, Германии, Испании, Швеции и Соединенного Королевства [148, 150 - 153] с помощью анализа экономической эффективности для определения вероятности перелома тазобедренного сустава, при котором вмешательство с использованием бисфосфоната становится экономически эффективным. Развитие способности оценивать вероятность перелома скорее у лиц, чем в группах населения, ставит новые задачи для экономической оценки вмешательства здравоохранения. Помимо этого, с введением непатентованного алендроната в некоторых странах Европы стоимость вмешательства снизилась. Эти достижения означают, что предыдущие оценки пороговых значений вмешательства, основывавшиеся на экономической эффективности, необходимо пересмотреть с использованием моделей, объединяющих значение разных клинических факторов риска с риском перелома и смерти [137, 154]. Установка пороговых значений вмешательства Для целей данного руководства экономическая эффективность 5-летнего лечения алендронатом сравнивается с невмешательством в установленное значение Соединенного Королевства, посредством моделирования расходов и итогов в больших группах населения женщин в возрасте от 50 лет с различными комбинациями клинических факторов риска перелома [137]. Было выбрано Соединенное Королевство, так как там риск перелома находится посередине между очень высокими рисками северных стран и более низкими рисками Южной Европы. Был выбран алендронат из-за более низкой цены на непатентованные составы, имеющиеся в Европе в настоящее время. Поскольку цена алендроната является очень низкой в Соединенном Королевстве и, вероятно, не поддерживается в Европе, эта цена алендроната была установлена в размере 1 Евро в день. Анализ имел цель медико-санитарной помощи, которая включала только прямые расходы. Результаты показаны как постоянно повышающийся коэффициент эффективности затрат («ICER»), т.е. затраты / полученные «QALY». Пороговое значение 30.000 фунтов стерлингов / полученные «QALY» было принято как экономически эффективное (примерно 43.000 Евро). 41 В анализе чувствительности исследовали другие вмешательства на женщинах в возрасте 70 лет с пороговым значением МПК для остеопороза, с пороговым значением МПК для остеопороза с предшествующим переломом из-за хрупкости и на женщинах с предшествующим переломом из-за хрупкости, но без теста МПК. Относительные риски перелома при лечении были взяты из мета-анализа [52]. В случае ралоксифена объединили и влияние вещества на рак молочной железы (относительный риск = 0,38; 95 % доверительный интервал = 0,24 - 0,58) [155]. Для ранелата стронция был смоделирован дополнительный сценарий, который включал анализ последствий, принятый Комитетом по медицинской продукции для людей Европейского агентства по оценке медицинской продукции, показывающий выраженное воздействие на риск перелома тазобедренного сустава [74]. Моделировали и ибандронат, принимаемый перорально, исходя из исследования, использующего 2,5 мг в день или средний режим 20 мг через день на 12 доз каждые 3 месяца [58]. В другой литературе приводятся другие предположения [136]. Пороговые значения в Соединенном Королевстве Экономическая эффективность алендроната, направленная на женщин с пороговым значением остеопороза, показана в Таблице 17. У женщин с остеопорозом (т.е. Тпоказатель шейки бедренной кости равен -2,5 СО) «ICER» был стабильным до 60-летнего возраста и впоследствии постепенно снижался с увеличением возраста. Лечение было экономически эффективным с 60-летнего возраста при условии готовности платить 30.000 фунтов стерлингов / «QALY». Лечение было также экономически эффективным у женщин всех возрастов, кто ранее страдал от перелома из-за хрупкости с МПК, установленной на пороговом значении остеопороза. Предшествующий перелом из-за хрупкости был достаточно сильным фактором риском того, что лечение было бы экономически эффективным даже у женщин без других факторов риска, у которых МПК не известна (смотри Таблицу 17). Фактически, лечение было экономичным в возрасте 80 лет. С низким ИМТ лечение было экономичным с 70-летнего возраста. Эффект различных клинических факторов риска с различными Т-показателями для МПК показан в Таблице 18. Предшествовавшие переломы и наличие перелома тазобедренного сустава у родителей были самыми сильными факторами риска, и лечение было экономически эффективным у всех возрастов с Т-показателем -1,5 СО или менее. Использование глюкокортикоидов имело меньшее воздействие на экономическую эффективность, но во всех возрастах «ICER» был ниже порогового значения 30.000 фунтов стерлингов у женщин с Т-показателем -2,0 СО или ниже. Наличие ревматоидного артрита имело меньшее воздействие на экономическую эффективность, но во всех возрастах «ICER» был ниже порогового значения экономической эффективности 30.000 фунтов стерлингов с Т-показателями в диапазоне для остеопороза. Курение в настоящее время и избыточное потребление алкоголя были самыми слабыми из клинических факторов риска и экономическая эффективность была ограничена более низкими Тпоказателями и более высоким возрастом, с использованием порогового значения 30.000 фунтов стерлингов. 42 Таблица 17. Экономическая эффективность вмешательства посредством алендроната у женщин с пороговым значением остеопороза, с предшествовавшим переломом или без него и у женщин с предшествовавшим переломом без МПКa Затраты (тысячи фунтов стерлингов) / полученные «QALY» Возраст Т-показатель = -2,5 Т-показатель = -2,5 Нет МПКa (годы) Без предшествовавшего + предшествовавший + предшествовавший перелом перелома перелом 50 38,9 14,3 28,6 (29,1) 55 31,7 16,9 27,0 (28,4) 60 29,2 15,7 23,2 (24,5) 65 16,1 8,1 11,5 (9,4) 70 10,9 4,7 6,3 (экономия) 75 13,3 5,4 5,2 (экономия) 80 13,4 4,4 экономия (экономия) a - ИМТ установлен как 26 кг/м2, а в скобках - 18 г/м2. Таблица 18. Экономическая эффективность вмешательства (затраты, тысячи фунтов стерлингов / полученные «QALY») у женщин с клиническими факторами риска в соответствии с возрастом и Т-показателем для МПК шейки бедренной кости. Расчеты приведены для Соединенного Королевства (подробности смотри в тексте). Возраст Т-показатель (СО) (годы) 0 -1 -2 -3 0 -1 -2 -3 Предшествовавший перелом Случай в семье 50 35,6 30,9 21,1 8,8 31,9 28,9 21,9 13,0 60 35,9 30,5 20,9 8,7 30,6 27,1 20,2 12,8 экономия 70 18,7 14,2 8,5 1,0 19,0 13,7 6,8 экономия 27,5 экономия экономия 80 44,7 27,9 12,7 6,2 Глюкокортикоиды Ревматоидный артрит 50 44.1 38.8 27.0 12.2 51.5 44.4 30.5 14.3 60 43.5 37.5 25.9 11.1 48.9 41.5 28.3 14.8 экономия 70 21.8 16.7 9.4 23.9 18.2 10.9 1.9 экономия 51.1 экономия 30.9 13.0 80 46.4 27.8 8.6 Алкоголь > 3 единиц в день Курение в настоящее время 50 56.1 47.8 32.0 14.1 74.5 63.1 40.6 16.9 60 52.9 44.4 29.6 14.8 73.5 61.5 54.0 18.9 экономия 70 26.1 19.4 11.2 1.4 37.8 28.4 16.2 экономия экономия 80 53.0 31.3 12.3 75.9 44.9 16.8 У женщин с предшествовавшим переломом лечение было экономически эффективным во всех возрастах после 50 лет, даже при отсутствии теста МПК (Таблица 19). С предшествовавшим переломом тазобедренного сустава у родителей было экономически эффективным во всех возрастах после 55 лет, даже при отсутствии теста МПК. Для других клинических факторов риска коэффициент эффективности затрат «ICER» находится выше порогового значения экономической эффективности, но лечение было экономически эффективным в возрасте от 65 лет с каким-либо одним фактором риска. Эти анализы образуют основу для рекомендаций, даваемых для выявления случая заболевания (см. Рисунок 3), для которых каждая предложенная стратегия управления является экономически эффективной. 10-летняя вероятность крупного остеопорозного перелома становится экономической эффективной при примерно 7,5 %. При наличии более одного клинического фактора риска «ICER» зависит от важности клинического фактора риска. При отсутствии информации о МПК комбинация 43 каких-либо двух факторов риска дает «ICER» менее 30.000 фунтов стерлингов с возраста 65 лет. Ниже возраста 65 лет лечение является экономически эффективным с Тпоказателем -2,5 СО при самых слабых факторах риска. В случае трех клинических факторов риска лечение является экономически эффективным в возрасте 50 лет с Тпоказателем -2,5 СО, а в возрасте 60 лет - с Т-показателем -1,5 СО. Однако пороговые значения Т-показателя будут менее строгими при наличии более сильных факторов риска. Таблица 19. Экономическая эффективность алендроната (затраты, тысячи фунтов стерлингов / полученные «QALY») у женщин с клиническими факторами риска и без сведений о МПКa Возраст Предшествовавший Вторичный Случай Курение Экономия Алкоголь (годы) перелом остеопороз в семье 50 28,6 46,4 32,1 64,6 43,8 52,1 55 27,1 42,2 29,9 60,1 41,0 47,7 60 23,2 35,4 25,9 52,5 36,1 40,2 65 11,5 17,5 13,4 27,7 18,5 20,2 70 6,3 9,5 7,5 16,6 10,0 11,6 экономия 14,8 63,3 9,8 75 5,2 7,0 экономия экономия экономия экономия 80 4,7 2,2 Расчеты приведены для Соединенного Королевства (подробности смотри в тексте). a - ИМТ установлен как 26 кг/м2. Таблица 20. Сравнение экономической эффективности (затраты, тысячи фунтов стерлингов / полученные «QALY») алендроната с другими видами вмешательства у женщин в возрасте 70 лет. (Данные о лечении, кроме алендроната, взяты из [138], с разрешения «Elsevier»). Т-показатель = -2,5 ОС Нет МПК Вмешательство Без предшествовав- Предшествовавший Предшествовавший шего перелома перелом перелом Алендронат 6.225 4.727 6.294 Этидронат 12.869 10.098 9.093 Ибандронат ежедневно 20.956 14.617 14.694 Ибандронат, дробное 31.154 21.587 21.745 введение Ралоксифен 11.184 10.379 10.808 Ралоксифен без рака 34.011 23.544 23.755 молочной железы Ризедронат 18.271 12.659 13.853 Стронция ранелат 25.677 18.332 19.221 Стронция ранелат, 18.628 13.077 13.673 анализ последствий Другие виды лечения Приведенный выше анализ сконцентрирован на экономической эффективности алендроната (70 мг в неделю), но в анализе чувствительности были изучены некоторые другие виды вмешательства (этидронат, стронция ранелат, ралоксифен, ибандронат и ризедронат) [137]. Как и ожидалось, другие виды лечения были менее экономически выгодными, чем алендронат (Таблица 20), но «ICER» упал ниже порогового значения 30.000 фунтов стерлингов / «QALY» для всех видов лечения, за исключением ибандроната, дробное введение, у женщин с Т-показателем МПК -2,5 СО и без предшествовавшего перелома. Как и могло ожидаться, ралоксифен становился менее экономически эффективным, если игнорировалось влияние на рак молочной железы. 44 Несмотря на различия в несомненной экономической эффективности, не имеется, однако, доказанного различия в действенности у большинства видов лечения [156, 157], и нет непосредственного сравнения видов вмешательства с последствиями переломов. По этим причинам спорным является значимость пошагового анализа отдельных видов лечения, так как какая-либо результирующая иерархия видов лечения в значительной степени зависит от цены, но в ином случае она клинически бессмысленна. Помимо этого, большое количество пациентов, не получавших лечения, отмечают «нет лечения» в соответствующей программе сравнения. Тем не менее, алендронат может считаться первоочередным видом вмешательства. Это мнение возникает не из-за явных различий в эффективности разных видов лечения, а из-за стоимости. В анализе чувствительности экономическая эффективность алендроната была больше, чем у этидроната, стронция, ралоксифена, ибандроната и ризедроната. Тем не менее, экономически выгодные сценарии были найдены и для других видов лечения, помимо алендроната, и они доказали, что являются заслуживающими доверия вариантами для людей, которые не могут принимать алендронат. Однако имеются различия в спектре доказанной эффективности этих альтернатив в отношении разных мест переломов, что определяет их соответствие в клиническом решении проблем отдельных лиц. Сравнение Национального института здравоохранения и клинического искусства Результаты экономической эффективности при лечении остеопороза не являются удивительными, при условии, что многие виды лечения остеопороза или установленного остеопороза, в том числе алендронат, продемонстрировали экономическую эффективность в установочных характеристиках Соединенного Королевства [158 - 160], и что цена на алендронат была снижена в большинстве стран Европы на треть от прежней цены. Однако эти результаты заметно контрастируют с результатами Национального института здравоохранения и клинического искусства («NICE») [161, 162], которые содержат предположения о том, что снижение цены, которая в Соединенном Королевстве снизилась менее чем на треть от прежней цены, имеет малое положительное влияние, если вообще имеет, на экономическую эффективность. Недостаточное воздействие на снижение цены на алендронат на ее экономическую эффективность по технологии оценки «NICE» частично объясняется несколькими изменениями в допущениях, содержащихся в экономической модели, подробно объясняемой в другом источнике [163]. Крупное различие между большей частью исследований и исследованием «NICE» состоит в том, что последняя оценка использовала 10-летний горизонт, а продолжительности жизни, в противоположность своим собственным рекомендациям [164]. Для хронических заболеваний обычно не предоставляют 10-летние временные горизонты. 10-летний горизонт охватывает все затраты на лечение (определение пациентов и расходы на лечение), но теряет компонент пользы. Например, лицо, умирающее после 9 лет, является «мертвым для жизни», а не 1 года, как можно предположить по модели. Аналогичные рассуждения имеют отношение и к другим последствиям перелома. Проблемы игнорирования будущих расходов и эффективности были показаны ранее в контексте остеопороза [137, 165]. Сравнение остеопороза с другими хроническими заболеваниями Трудно сравнивать содержащуюся в литературе информацию об экономической эффективности видов вмешательства в различные заболевания по причине различий в перспективах, данных и структуре модели. В идеале, следует принять общую моделирующую структуру, чтобы сравнивать экономическую эффективность различных видов вмешательства в пределах болезни и между болезнями. 45 Экономическую эффективность оценивали для женского населения в возрасте 50 80 лет, с остеопорозом, гиперлипидемией и гипертензией по отдельности и в комбинации с факторами риска, такими как диабет и курение, используя одинаковую модель, разработанную в Швеции [166]. Группы пациентов определялись по возрасту и профилю риска. В каждом возрасте выбирали четыре уровня риска для каждого заболевания. Для группы с остеопорозом пациентов определяли в соответствии с Т-показателем МПК (Тпоказатель -2,5 и -3,0 СО) с предшествовавшим переломом из-за хрупкости или без него. В группу с гипертензией женщин определяли в соответствии с систолическим давлением крови (140 и 160 мм рт.ст., что эквивалентно стадии I и стадии II-IV гипертензии), с диабетом II типа и курение и без них. В группу с гиперлипидемией женщин определяли в соответствии с уровнем общего содержания холестерина в сыворотке (ОСХ) и холестерином липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), в комбинации с диабетом и курением, как показано в Таблице 21. Таблица 21. Категории риска, используемые для экономических сравнений в здравоохранении [166]. Заболевание Остеопороз Категория риска I Т-показатель МПК = -2,5 СО II Т-показатель МПК = -3,0 СО Гипертензия СДК = 140 СДК = 160 Гиперлипемия ОСХ = 7,25 ммоль/л ОСХ = 7,25 ммоль/л ЛВП: 1,3 ммоль/л III IV Т-показатель МПК Т-показатель МПК = -2,5 СО и = -3,0 СО и предшествовавший предшествовавший перелом перелом позвоночника позвоночника СДК = 140 и СДК = 160 и диабет диабет + курение ОСХ = 7,25 ОСХ = 7,25 ммоль/л ммоль/л ЛВП: 1,3 ммоль/л ЛВП: 1,3 ммоль/л диабет и курение и диабет СДК: систолическое давление крови (мм рт.ст.) ОСХ: общее содержание холестерина (ммоль/л) ЛВП: липопротеин высокой плотности (ммоль/л) Виды лечения включали алендронат (70 мг в неделю), гидрохлортиазид (25 мг в день) и симвастатин (20 мг в день). Они были выбраны потому, что они были самыми дешевыми из класса первоочередных лекарств. Вмешательство сравнивали с отсутствием вмешательства. Ожидаемые снижения риска были взяты из мета-анализов. 5-летнее снижение холестерина и противогипертоническое лечение были экономически эффективными у всех определенных групп пациентов (Таблица 22) при использовании величины 600.000 шведских крон на полученные «QALY» в качестве порогового значения для экономической эффективности (примерно 63.000 Евро), полученного на основе величины, которую шведские органы принимают как статистическую продолжительность жизни. Лечение остеопороза было экономически эффективным во всех группах населения, за исключением 50-летних женщин без предшествовавшего перелома позвоночника, поскольку средние риски переломов являются относительно низкими в этой возрастной группе. Однако во всех других случаях затраты на полученные «QALY» были ниже 63.000 Евро. 46 Таблица 22. Экономическая эффективность (Евро на полученные «QALY») для лечения остеопороза, гипертензии и гиперлипемии у женщин в разных группах риска на основе социальной перспективы (Адаптировано из [166]). Возраст Категория риска (годы) I II III IV Остеопороз 50 80.000 53.000 29.000 21.000 60 50.000 34.000 22.000 16.000 70 36.000 22.000 14.000 7.600 80 21.000 9.300 5.500 экономия Гипертензия 50 64.000 61.000 44.000 23.000 60 46.000 37.000 33.000 21.000 70 33.000 32.000 29.000 24.000 80 37.000 35.000 34.000 31.000 Гиперлипемия 50 41.000 27.000 13.000 5.500 60 40.000 27.000 19.000 16.000 70 36.000 32.000 26.000 26.000 80 43.000 38.000 36.000 36.000 Благодарность Мы выражаем признательность Д-ру Юджину В. Макклоски, Хелене Йоханссон, Андресу Одену, Никласу Зетройсу, Оскару Строму и Бенгту Йонссону за их помощь в вопросе экономики здравоохранения. С английского языка на русский язык перевела и верность перевода подтверждаю. Переводчик: Лаверко Анна Александровна 47 References (Список литературы) 1. Consensus Development Conference (1993) Diagnosis, prophylaxis and treatment of osteoporosis. Am J Med 94:646–650 2. Kanis JA, Johnell O, Oden A, Sembo I, RedlundJohnell I, Dawson A et al (2000) Long-term risk of osteoporotic fracture inMalmo. Osteoporos Int 11:669–674 3. Johnell O, Kanis JA (2006) An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures. Osteoporos Int 17:1726–1733 4. Kanis JA, Johnell O, on behalf of the Committee of Scientific Advisors of the International Osteoporosis Foundation (2005) Requirements for DXA for the management of osteoporosis in Europe. Osteoporos Int 16:220–238 5. Cooper C, Atkinson EJ, Jacobsen SJ, O’Fallon WM, Melton LJ (1993) A population based study of survival after osteoporoticfractures. Am J Epidemiol 137:1001–1005 6. Kanis JA, Oden A, Johnell O, De Laet C, Jonsson B, OglesbyAK (2003) The components of excess mortality after hip fracture. Bone 32:468–473 7. Murray CJL, Lopez AD (eds) (1996) The global burden of disease and injury series, vol II. Global health statistics: a compendium of incidence, prevalence and mortality estimates for over 200 conditions. Harvard School of Public Health on behalf of the World Health Organization and the World Bank, Harvard University Press, Cambridge, MA 8. Blake GM, Fogelman I (2007) Role of dual-energy X-ray absorptiometry in the diagnosis and treatment of osteoporosis. J Clin Densitom 10:102–110 9. Engelke K, Gluer CC (2006) Quality and performance measures in bone densitometry. I. Errors and diagnosis. Osteoporos Int 17:1283– 1292 10. Gluer CC, Lu Y, Engelke K (2006) Quality and performance measures in bone densitometry. II. Fracture risk. Osteoporos Int 17:1449–1458 11. Genant HK, Engelke K, Fuerst T, Gluer CC, Grampp S, Harris ST et al (1996) Non invasive assessment of bone mineral and structure: state of the art. J Bone Miner Res 11:707–730 12. Mazess R, Collick B, Trempe J, Barden H, Hanson J (1998) Performance evaluation of a dual energy Xray bone densitometer. Calcif Tissue Int 44:228– 232 13. World Health Organization (1994) Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Technical Report Series 843. WHO, Geneva 14. Marshall D, Johnell O, Wedel H (1996) Metaanalysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures. Br Med J 312:1254–1259 15. Gluer CC, for the International Quantitative Ultrasound Consensus Group (1997) Quantitative ultrasound techniques for the assessment of osteoporosis: expert agreement on current status. J Bone Miner Res 12:1280–1288 16. Cummings SR, Black DM, Nevitt MC, Browner W, Cauley J, Ensrud K et al (1993) Bone density at various sites for prediction of hip fractures. The Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Lancet 341:72–75 17. Johnell O, Kanis JA, Oden A, Johansson H, De Laet C, Delmas P et al (2005) Predictive value of bone mineral density for hip and other fractures. J Bone Miner Res 20:1185–1194. Erratum (2007) J Bone Miner Res 22:774 18. World Health Organization (2007) Assessment of osteoporosis at the primary health care level. Summary Report of a WHO Scientific Group. WHO, Geneva 19. Kanis JA, on behalf of the World Health Organization Scientific Group (2007) Assessment of osteoporosis at the primary healthcare level. Technical Report. WHO Collaborating Centre, University of Sheffield, Sheffield 20. Looker AC, Orwoll ES, Johnston CC, Lindsay RL, Wahner HW, Dunn WL et al (1997) Prevalence of low femoral bone density in older US adults from NHANES III. J Bone Miner Res 12: 1761–1768 21. Looker AC, Wahner HW, Dunn WL, Calvo MS, Harris TB, Heyse SP (1998) Updated data on proximal femur bone mineral levels of US adults. Osteoporos Int 8:468–486 22. Kanis JA, Gluer CC for the Committee of Scientific Advisors, International Osteoporosis Foundation (2000) An update on the diagnosis and assessment of osteoporosis with densitometry. Osteoporos Int 11:192–202 23. Kanis JA, Melton LJ, Christiansen C, Johnston CC, Khaltaev N (1994) The diagnosis of osteoporosis. J Bone Miner Res 9: 1117–1141 24. Kanis JA, Johnell O, Oden A, Jonsson B, De Laet C, Dawson A (2000) Risk of hip fracture according to the World Health Organization criteria for osteopenia and osteoporosis. Bone 27:585–590 24. Lewiecki EM,Watts NB, McClung MR, Petak SM, Bachrach TK, Shepherd JA et al (2004) Official position of the International Society for Clinical Densitometry. J Clin Endocrinol Metab 89:3651– 3655 26. Binkley N, Bilezikian JP, Kendler DL, Leib ES, Lewiecki EM, Petak SM, International Society for Clinical Densitometry (2006) Osteoporos Int Official positions of the International Society for Clinical Densitometry and Executive Summary of the 2005 Position Development Conference. J Clin Densitom 9:4–14 27. Blake GM, Patel R, Knapp KM, Fogelman I (2003) Does the combination of two BMD measurements improve fracture discrimination. J Bone Miner Res 18:1955–1963 28. Kanis JA, Seeman E, Johnell O, Rizzoli R, Delmas P (2005) The perspective of the International 48 Osteoporosis Foundation on the official positions of the International Society for Clinical Densitometry. Osteoporos Int 16:456–459 29. Kanis JA, Johnell O, Oden A, Johansson H, Eisman JA, Fujiwara S et al (2006) The use of multiple sites for the diagnosis of osteoporosis. Osteoporos Int 17:527–534 30. Kanis JA, Delmas P, Burckhardt P, Cooper C, Torgerson D, on behalf of the European Foundation for Osteoporosis and Bone Disease (1997) Guidelines for diagnosis and management of osteoporosis. Osteoporos Int 7:390–406 31. Watts NB (2004) Fundamentals and pitfalls of bone densitometry using dual-energy X-ray absorptiometry (DXA). Osteoporos Int 15:847– 854 32. Bonaiuti D, Shea B, Iovine R, Negrini S, Robinson V, Kemper HC et al (2002) Exercise for preventing and treating osteoporosis in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 3: CD000333 33. Myers AH, Young Y, Langlois JA (1996) Prevention of falls in the elderly. Bone 18:87S– 101S 34. Kannus P, Sievanen H, Palvanen M, Jarvinen T, Parkkari J (2005) Prevention of falls and consequent injuries in elderly people. Lancet 366:1885–1893 35. Oliver D, Connelly JB, Victor CR, Shaw FE,Whitehead A, Genc Y et al (2007) Strategies to prevent falls and fractures in hospitals and care homes and effect of cognitive impairment: systematic review and meta-analyses. BMJ 334:82 36. Sawka AM, Boulos P, Beattie K, Thabane L, Papaioannou A, Gafni A et al (2005) Do hip protectors decrease the risk of hip fracture in institutional and community-dwelling elderly? A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Osteoporos Int 16:1461–1474 37. Parker MJ, Gillespie WJ, Gillespie LD (2006) Effectiveness of hip protectors for preventing hip fractures in elderly people: systematic review. BMJ 332:571–574 38. Kiel DP, Magaziner J, Zimmerman S, Ball L, Barton BA, Brown KM et al (2007) Efficacy of a hip protector to prevent hip fracture in nursing home residents: the HIP PRO randomized controlled trial. JAMA 298:413–422 39. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Willett WC, Staehelin HB, Bazemore MG, Zee RYet al (1999). Effect of Vitamin D on falls: a metaanalysis. JAMA 28:1999–2006 40. Tang B, Eslick GD, Nowson C, Smith C, Bensoussan A (2007) Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in older people: a meta-analysis. Lancet 370:657–666 41. Rizzoli R, Bonjour JP (2004) Dietary protein and bone health. J Bone Miner Res 19:527–531 42. Delmas PD (2002) Treatment of postmenopausal osteoporosis. Lancet 359:2018–2026 43. Boonen S, Body JJ, Boutsen Y, Devogelaer JP, Goemaere S, Kaufman JM et al (2005) Evidencebased guidelines for the treatment of postmenopausal osteoporosis: a consensus document of the Belgian Bone Club. Osteoporos Int 16:239–254 44. Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, Ravoux AC, Shah AS, Huster WJ et al (1997) Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med 337:1641–1647 45. Ettinger B, Black DM,Mitlak BH, Knickerbocker RK, Nickelsen T, Genant HK et al (1999) Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA 282: 637–645 46. Delmas PD, Genant HK, Crans GG, Stock JL, Wong M, Siris E et al (2003) Severity of prevalent vertebral fractures and the risk of subsequent vertebral and nonvertebral fractures: results from the MORE trial. Bone 33:522–532 47. Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, Grady D, Powles TJ, Cauley JA et al (1999) The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: results from the MORE randomized trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation. JAMA 281:2189–2197 48. Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, Cronin WM, Cecchini RS, Atkins JN et al (2006) Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes: the NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 trial. JAMA 295:2727–2741 49. Mosca L, Barrett-Connor E, Wenger NK, Collins P, Grady D, Kornitzer M et al (2001) Design and methods of the Raloxifene Use for The Heart (RUTH) study. Am J Cardiol 88:392–395 50. Barrett-Connor E, Mosca L, Collins P, Geiger MJ, Grady D, Kornitzer M et al (2006) Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med 355:125–137 51. Black DM, Cummings SR, Karpf DB, Cauley JA, Thompson DE, Nevitt MC et al (1996) Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet 348:1535–1541 52. Stevenson M, Lloyd Jones M, De Nigris E, Brewer N, Davis S, Oakley J (2005) A systematic review and economic evaluation of alendronate, etidronate, risedronate, raloxifene and teriparatide for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis. Health Technol Assess 9:1–160 53. Cranney A, Guyatt G, Griffith L, Wells G, Tugwell P, Rosen C et al (2002) Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. IX. Summary of 49 meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. Endocr Rev 23:570–578 54. Cummings SR, Black DM, Thompson DE, Applegate WB, Barrett-Connor E, Musliner TA et al (1998) Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial. JAMA 280:2077–2082 55. Harris ST, Watts NB, Genant HK, McKeever CD, Hangartner T, Keller M et al (1999) Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA 282:1344–1352 56. Reginster J, Minne HW, Sorensen OH, Hooper M, Roux C, Brandi ML et al (2000) Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Osteoporos Int 11:83–91 57. McClung MR, Geusens P, Miller PD, Zippel H, Bensen WG, Roux C et al (2001) Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group. N Engl J Med 344:333–340 58. Chesnut IC, Skag A, Christiansen C, Recker R, Stakkestad JA, Hoiseth A et al (2004) Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 19:1241–1249 59. Delmas PD, Recker RR, Chesnut CH III, Skag A, Stakkestad JA, Emkey R et al (2004) Daily and intermittent oral ibandronate normalize bone turnover and provide significant reduction in Osteoporos Int vertebral fracture risk: results from the BONE study. Osteoporos Int 15:792–798 60. Reginster JY, Adami S, Lakatos P, Greenwald M, Stepan JJ, Silverman SL et al (2006) Efficacy and tolerability of oncemonthly oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis: 2 year results from the MOBILE study. Ann Rheum Dis 65:654–661 61. Delmas PD, Adami S, Strugala C, Stakkestad JA, Reginster JY, Felsenberg D et al (2006) Intravenous ibandronate injections in postmenopausal women with osteoporosis: oneyear results from the Dosing Intravenous Administration Study. Arthritis Rheum 54:1838– 1846 62. Reid IR, Brown JP, Burckhardt P, Horowitz Z, Richardson P, Trechsel U (2002) Intravenous zoledronic acid in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med 346:653– 661 63. Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, Boonen S, Cauley JA et al (2007) Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 356:1809–1822 64. Lyles KW, Colon-Emeric CS, Magaziner JS, Adachi JD, Pieper CF, Mautalen C et al, the HORIZON Recurrent Fracture Trial (2007) Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med 357:1799—1809 65. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, Prince R, Gaich GA, Reginster JY et al (2001) Effect of parathyroid hormone (1–34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 344:1434–1441 66. Shrader SP, Raggucci KR (2005) Parathyroid hormone (1–84) and treatment of osteoporosis. Ann Pharmacother 39:1511–1516 67. Prince R, Sipos A, Hossain A, Syversen U, IshShalom S, Marcinowska E et al (2005) Sustained nonvertebral fragility fracture risk reduction after discontinuation of teriparatide treatment. J Bone Miner Res 20:1507–1513 68. Meunier PJ, Roux C, Seeman E, Ortolani S, Badurski JE, Spector TD et al (2004) The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 350:459–468 69. Reginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC, Adami S, Compston J, Phenekos C et al (2005) Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: Treatment of Peripheral Osteoporosis (TROPOS) study. J Clin Endocrinol Metab 90:2816–2822 70. Rabenda V, Hanssens L, De Ceulaer F, Reginster JY (2005) Is there any interest in combining treatments in osteoporosis? Curr Rheumatol Rev 1:49–55 71. Ettinger B, San Martin J, Crans G, Pavo I (2004) Differential effects of teriparatide on BMD after treatment with raloxifene or alendronate. J Bone Min Res 19:745–750 72. Black DM, Greenspan SL, Ensrud KE, Palermo L, McGowan JA, Lang TF et al (2003) The effects of parathyroid hormone and alendronate alone or in combination in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 249:1207–1215 73. Finkelstein JS, Hayes A, Hunzelman JL, Wyland JJ, Lee H, Neer RM (2003) The effects of parathyroid hormone, alendronate, or both in men with osteoporosis. N Engl J Med 349:1216–1226 74. Deal C, Omizo M, Schwartz EN, Eriksen EF, Cantor P, Wang J et al (2005) Combination teriparatide and raloxifene therapy for postmenopausal osteoporosis: results from a 6-month doubleblind placebo controlled trial. J Bone Miner Res 20:1905–1911 75. Black DM, Bilezikian JP, Ensrud KE, Greenspan SL, Palermo L, Hue Tet al (2005) One year alendronate after one year of parathyroid hormone (1–84) for osteoporosis. N Engl J Med 353:555– 565 76. Reginster JY (1991) Effect of calcitonin on bone mass and fracture rates. Am J Med 91(5B):19S– 22S 77. Plosker GL, McTavis D (1996) Intranasal salcaltonin: a review of its pharmacological properties and role in the management of postmenopausal osteoporosis. Drugs Aging 8:378– 400 50 78. Cranney A, Tugwell P, Zyatruk N, Robinson V, Weaver B, Shea B et al (2002) Meta-analysis of calcitonin for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Endocr Rev 23:540–551 79. Chesnut CH III, Silverman S, Andriano K, Genant H, Giomana A, Harris S et al (2000) A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the prevent recurrence of osteoporotic fracture study. PROOF Study Group. Am J Med 109:267–276 80. Kanis JA, Johnell O, Gullberg BO, Allander E, Dilsen G, Gennari C (1992) Evidence for efficacy of drugs affecting bone metabolism in preventing hip fracture. BMJ 305:1124–1128 81. Torgerson DJ, Bell-Syer SE (2001) Hormone replacement therapy and prevention of nonvertebral fractures: a metaanalysis of randomized trials. JAMA 285:2891–2897 82. Cauley JA, Robbins J, Chen Z, Cummings SR, Jackson RD, LaCroix AZ et al (2003) Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture and bone mineral density: the Women’s Health Initiative randomized trial. JAMA 290:1729–1738 83. Sornay-Rendu E, Garnero P, Munoz F, Duboeuf F, Delmas PD (2003) Effect of withdrawal of hormone replacement therapy on bone mass and bone turnover: the OFELY study. Bone 33:159– 166 84. Bagger YZ, Tanko LG, Alexandersen P, Hansen HB, Mollgaard A, Ravn P et al (2004) Two to three years of hormone replacement treatment in healthy women have long-term preventive effects on bone mass and osteoporotic fractures: the PERF study. Bone 34:728–735 85. Roussow JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML et al (2002) Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 288:321–333 86. Wassertheil-Smoller S, Hendrix SL, Limacher M, Heiss G, Kooperberg C, Baird A et al (2003) Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative: a randomized trial. JAMA 289:2673– 2684 87. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, Stefanick ML, Gass M, Lane D et al (2003) Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Randomized Trial. JAMA 289:3243–3253 88. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, Thal L, Wallace RB, Ockene JK et al (2003) Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. JAMA 289:2651– 2662 89. Hays J, Ockene JK, Brunner RL, Kotchen JM, Manson JE, Patterson RE et al (2003) Effects of estrogen plus progestin on health-related quality of life. N Engl J Med 348:1839–1854 90. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA, Black H et al (2004) Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 291:1701– 712 91. McCloskey E, Selby P, Davies M, Robinson J, Francis RM, Adams J et al (2004) Clodronate reduces vertebral fracture risk in women with postmenopausal or secondary osteoporosis: results of a double-blind, placebo-controlled 3-year study. J Bone Miner Res 19:728–736 92. Richy F, Ethgen O, Bruyere O, Reginster JY (2004) Efficacy of alfacalcidol and calcitriol in primary and corticosteroid-induced osteoporosis: a metaanalysis of their effects on bone mineral density and fracture rate. Osteoporos Int 15:301–310 93. Richy F, Schacht E, Bruyere O, Ethgen O, Gourlay M, Reginster JY (2005) Vitamin D analogs versus native vitamin D in preventing bone loss and osteoporosis-related fractures: a comparative metaanalysis. Calcif Tissue Int 76:176–186 Osteoporos Int 94. Tilyard MW, Spears GF, Thomson J, Dovey S (1992) Treatment of postmenopausal osteoporosis with calcitriol or calcium. N Engl J Med 326:357– 362 95. Gallagher JC, Rapuri PB, Smith LM (2007) Age related decrease in creatinine clearance is associated with an increase in number of falls in untreated women but not in women receiving calcitriol treatment. J Clin Endocrinol Metab 92:51–58 96. McCloskey EV, BenetonM, CharlesworthD,Kayan K, deTakats D, Dey A et al (2007) Clodronate reduces the incidence of fractures in community dwelling elderly women unselected for osteoporosis: results of a double-blind, placebocontrolled randomized study. J Bone Miner Res 22:135–141 97. Lekkerkerker F, Kanis JA, Alsayed N, Bouvenot G, Burlet N, Cahall D et al (2007) Adherence to treatment of osteoporosis: a need for study. Osteoporos Int 18:1311–1317 98. Solomon DH, Avorn J, Katz JN, Finkelstein JS, Arnold M, Polinski JM et al (2006) Compliance with osteoporosis medications. Arch Intern Med 165:2414–2419 99. Reginster JY, Rabenda V (2006) Adherence to antiosteoporotic treatment: does it really matter? Future Rheumatol 1:37–40 100. Caro JJ, Ishak KJ, Huybrechts KF, Raggio G, Naujoks C (2004) The impact of compliance with osteoporosis therapy on fracture rates in actual practice. Osteoporos Int 15:1003–1008 101. Carr AJ, Thompson PW, Cooper C (2006) Factors associated with adherence and persistence to bisphosphonate therapy in osteoporosis: a crosssectional survey. Osteoporos Int 17:1638–1644 102. Hochberg MC, Greenspan S, Wasnich RD, Miller P, Thompson DE, Ross PD (2002) Changes in 51 104. 106. 107. 108. 109. 110. 111. 112. 113. bone density and turnover explain the reductions in incidence of nonvertebral fractures that occur during treatment with antiresorptive agents. J Clin Endocrinol Metab 87:1586–1592 103. Delmas PD, Li Z, Cooper C (2004) Relationship between changes in bone mineral density and fracture risk reduction with antiresorptive drugs: some issues with meta-analyses. J Bone Miner Res 19:330–337 Cummings SR, Karpf DB, Harris F, Genant HK, Ensrud K, LaCroix AZ et al (2006) Improvement in spine bone density and reduction in risk of vertebral fractures during treatment with antiresorptive drugs. Am J Med 112:281–289 105. Watts NB, Geusens P, Barton IP, Felsenberg D (2005) Relationship between changes in BMD and non-vertebral fractureincidence associated with risedronate: reduction in risk of nonvertebral fracture is not related to change in BMD. J Bone Miner Res 20:2097–2104 Sarkar S, Mitlak BH, Wong M, Stock JL, Black DM, Harper KD (2002) Relationships between bone mineral density and incident vertebral fracture risk with raloxifene therapy. J Bone Miner Res 17:1–10 Chen P, Miller PD, Delmas PD, Misurski DA, Krege JH (2006) Change in lumbar spine BMD and vertebral fracture risk reduction in teriparatide treated postmenopausal women with osteoporosis. J Bone Miner Res 21:1785–1790 Bruyere O, Roux C, Detilleux J, Slosman DO, Spector TD et al (2007) Relation between bone mineral density changes and fracture risk reduction in patients treated with strontium ranelate. J Clin Endocrinol Metab 92:3076–3081 Garnero P, Delmas PD (2001) Biochemical markers of bone turnover in osteoporosis. In: Marcus M, Feldman D, Kelsey J (eds) Osteoporosis, vol 2. Academic, New York, pp 459–477 Delmas PD, Eastell R, Garnero P, Seibel MJ, Stepan J (2000) The use of biochemical markers of bone turnover in osteoporosis. Committee of Scientific Advisors of the International Osteoporosis Foundation. Osteoporos Int 11(6):S1–S76 Ravn P, Hosking D, Thompson D, Cizza G, Wasnich RD, McClung M et al (1999) Monitoring of alendronate treatment and prediction of effect on bone mass by biochemical markers in the early postmenopausal intervention cohort study. J Clin Endocrinol Metab 84:2363–2368 Bjarnason NH, Sarkar S, Duong T, Mitlak B, Delmas PD, Christiansen C (2001) Six and twelve month changes in bone turnover are related to reduction in vertebral fracture risk during 3 years of raloxifene treatment in postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int 12:922–930 Eastell R, Barton I, Hannon RA, Chines A, Garnero P, Delmas PD (2003) Relationship of early changes in bone resorption to the reduction in fracture risk with risedronate. J Bone Miner Res 18:1051–1056 114. Bauer DC, Black DM, Garnero P, Hochberg M, Ott S, Orloff J et al (2004) Change in bone turnover and hip, non-spine, and vertebral fracture in alendronate-treated women: the Fracture Intervention Trial. J Bone Miner Res 19:1250– 1258 115. Delmas PD, Vrijens B, Eastell R, Roux C, Pols H, Ringe J et al (2007) Effect of monitoring bone turnover markers on persistence with risedronate treatment of postmenopausal osteoporosis: the IMPACT study. J Clin Endocrinol Metab 92:1296–1304 116. Bauer DC, Garnero P, Bilezikian JP, Greenspan SL, Ensrud KE, Rosen CJ et al (2006) Short-term changes in bone turnover markers and bone mineral density response to parathyroid hormone in postmenopausal women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 91:1370–1375 117. Chen P, Satterwhite JH, Licata AA, Lewiecki EM, Sipos AA, Misurski DM et al (2005) Early changes in biochemical markers of bone formation predict BMD response to teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis. J Bone Miner Res 20:962–970 118. Kanis JA, Black D, Cooper C, Dargent P, DawsonHughes B, De Laet C (2002) A new approach to the development of assessment guidelines for osteoporosis. Osteoporos Int 13:527–536 119. Kanis JA, Johnell O, Oden A, De Laet C, Jonsson B, Dawson A (2001) Ten year risk of osteoporotic fracture and the effect of risk factors on screening strategies. Bone 30:251–258 120. Hui SL, Slemenda CW, Johnston CC (1988) Age and bone mass as predictors of fracture in a prospective study. J Clin Invest 81:1804–1809 121. Kanis JA, Johnell O, Oden A, Dawson A, De Laet C, Jonsson B (2001) Ten year probabilities of osteoporotic fractures according to BMD and diagnostic thresholds. Osteoporos Int 12:989–995 122. Cummings SR, Nevitt MC, Browner WS, Stone K, Fox KM, Ensrud KE et al (1995) Risk factors for hip fracture in white women. N Engl J Med 332:767–773 123. Ribot C, Pouilles JM, Bonneu M, Tremollieres F (1992) Assessment of the risk of postmenopausal osteoporosis using clinical risk factors. Clin Endocrinol 36 225–228 124. Poor G, Atkinson EJ, O’Fallon WM, Melton LJ III (1995) Predictors of hip fractures in elderly men. J Bone Miner Res 10:1900–1907 125. Kanis JA (2002) Diagnosis of osteoporosis and assessment of fracture risk. Lancet 359:1929–1936 126. Kanis JA, Borgstrom F, De Laet C, Johansson H, Johnell O, Jonsson B et al (2005) Assessment of fracture risk. Osteoporos Int 16:581–589 127. De Laet C, Kanis JA, Oden A, Johanson H, Johnell O, Delmas Pet al (2005) Body mass index as a predictor of fracture risk: a meta-analysis. Osteoporos Int 16:1330–1338 128. Klotzbuecher CM, Ross PD, Landsman PB, Abbot TA, Berger M (2000) Patients with prior fractures have increased risk of future fractures: a summary 52 of the literature and statistical synthesis. J Bone Miner Res 15:721–727 129. Kanis JA, Johansson H, Oden A, Johnell O, De Laet C, Eisman JA et al (2004) A family history of fracture and fracture risk: a meta-analysis. Bone 35:1029–1037 Osteoporos Int 130. Kanis JA, Johnell O, Oden A, Johansson H, De Laet C, Eisman JA et al (2006) Smoking and fracture risk: a meta-analysis. Osteoporos Int 16:155–162 131. Van Staa TP, Leufkens HGM, Cooper C (2002) The epidemiology of corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analysis. Osteoporos Int 13:777–787 132. Kanis JA, Johansson H, Oden A, Johnell O, de Laet C, Melton III LJ et al (2000) A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk. J Bone Miner Res 19:893–899 133. Kanis JA, Johansson H, Johnell O, Oden A, De Laet C, Eisman JA et al (2005) Alcohol intake as a risk factor for fracture. Osteoporos Int 16:737–742 134. Johnell O, Oden A, De Laet C, Garnero P, Delmas PD, Kanis JA (2002) Biochemical indices of bone turnover and the assessment of fracture probability. Osteoporos Int 13:523–526 135. Royal College of Physicians (2002) Glucocorticoid-induced osteoporosis. Guidelines on prevention and treatment. Bone and Tooth Society of Great Britain, National Osteoporosis Society and Royal College of Physicians. Royal College of Physicians, London 136. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) (2006) Guideline on the evaluation of medicinal products in the treatment of primary osteoporosis. CHMP, London 137. Kanis JA, Adams J, Borgstrom F, Cooper C, Jonsson B, Preedy D et al (2008) The costeffectiveness of alendronate in the management of osteoporosis. Bone 42(1):4–15 138. McCloskey E, Johansson H, Oden A, Kanis JA (2007) Comparison of European and WHO strategies for the identification of women at risk of hip fracture. Osteoporos Int 18(1):S23 139. Dyslipidaemia Advisory Group on behalf of the Scientific Committee of the National Heart Foundation of New Zealand (1996) National Heart Foundation Clinical Guidelines for the assessment and management of dyslipidaemia. NZ Med J 109:224–232 140. Kanis JA, Johnell O, De Laet C, Jonnson B, Oden A, Ogelsby AK (2002) International variations in hip fracture probability: implications for risk assessment. J Bone Miner Res 17:1237–1244 141. Murray CJL, Lopez AP (1996) Global and regional descriptive epidemiology of disability. Incidence, prevalence, health expectancies and years lived with disability. In: Murray CJL, Lopez AD (eds) The global burden of disease: a comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries and risk factors in 1990 and projected to 2020. Cambridge University Press, Cambridge, pp 201–246 142. Persson U, Hjelmgren J (2003) Health services need knowledge of how the public values health. Lakartidningen 100:3436–3437 143. Eichler HG, Kong SX, Gerth WC et al (2004) Use of costeffectiveness analysis in health-care resource allocation decisionmaking: how are costeffectiveness thresholds expected to emerge? Value Health 7:518–528 144. Kanis JA, Jonsson B (2002) Economic evaluation of interventions for osteoporosis. Osteoporos Int 13:765–767 145. World Health Organization (2001) Macroeconomics and health: investing in health for economic development: report of the Commission on Macroeconomics and Health. World Health Organization, Geneva 146. Fleurence RL, Iglesias CP, Torgerson, DJ (2006) Economic evaluations of interventions for the prevention and treatment of osteoporosis: a structured review of the literature. Osteoporos Int 17:29–40 147. Zethraeus N, Ben Sedrine W, Caulin F, Corcaud S, Gathon HJ, Haim M (2002) Models for assessing the cost-effectiveness of the treatment and prevention of osteoporosis. Osteoporos Int 13:841–857 148. Kanis JA, Borgstrom F, Zethraeus N, Johnell O, Oden A, Jonsson B (2005) Intervention thresholds for osteoporosis in the UK. Bone 36:22–32 149. Zethraeus N, Borgstrom F, Strom O, Kanis JA, Jonsson B on behalf of the Committee of Scientific Advisors of the International Osteoporosis Foundation (2007) Cost-effectiveness of the treatment and prevention of osteoporosis—a review of the literature and a reference model. Osteoporos Int 18:9–23 150. Kanis JA, Johnell O, Oden A, Borgstrom F, Johansson H, De Laet C et al (2005) Intervention thresholds for osteoporosis in men and women: a study based on data from Sweden. Osteoporos Int 16:6–14 151. Kanis JA, Johnell O, Oden A, De Laet C, Oglesby A, Jonsson B (2002) Intervention thresholds for osteoporosis. Bone 31:26–31 152. Johannesson M, Jonsson B (1993) Economic evaluation of osteoporosis prevention. Health Policy 24:103–124 153. Borgstrom F, Johnell O, Kanis JA, Jonnson B, Rehnberg C (2006) At what hip fracture risk is it cost-effective to treat? International intervention thresholds for the treatment of osteoporosis. Osteoporos Int 17:1459–1471 154. Van Staa TP, Geusens P, Zhang B, Leufkens HG, Boonen A, Cooper C (2007) Individual fracture risk and the cost-effectiveness of bisphosphonates in patients using oral glucocorticoids. Rheumatology (Oxford) 46:460–466 155. Cauley JA, Norton L, Lippman ME, Eckert S, Krueger KA, Purdie DWet al (2001) Continued breast cancer risk reduction in postmenopausal women treated with raloxifene: 4-year results from the MORE trial. Multiple outcomes of raloxifene evaluation. Breast Cancer Res Treat 65:125–134. Erratum in: Breast Cancer Res Treat 2001 67:191 53 156. Royal College of Physicians (1999) Osteoporosis: clinical guidelines for the prevention and treatment. Royal College of Physicians, London 157. Royal College of Physicians and Bone and Tooth Society of Great Britain (2000) Update on pharmacological interventions and an algorithm for management. Royal College of Physicians, London 158. Kanis JA, Borgstrom F, Johnell O, Jonsson B (2004) Costeffectiveness of risedronate for the treatment of osteoporosis and prevention of fractures in postmenopausal women. Osteoporos Int 15:862–871 159. Kanis JA, Borgstrom F, Johnell O, Oden A, Sykes D, Jonsson B (2005) Cost-effectiveness of raloxifene in the UK. An economic evaluation based on the MORE study. Osteoporosis Int 16:15–25 160. Strom O, Borgstrom F, Sen SS, Boonen S, Haentjens P, Johnell O et al (2007) Costeffectiveness of alendronate in the treatment of postmenopausal women in 9 European countries— an economic evaluation based on the fracture intervention trial. Osteoporos Int 18:1047–1061 161. National Institute for Health and Clinical Excellence (2007) Final appraisal determination. Alendronate, etidronate, risedronate, raloxifene, strontium ranelate and teriparatide for the secondary prevention of osteoporotic fragility fractures in postmenopausal women. NICE, London 162. National Institute for Health and Clinical Excellence (2007) Final appraisal determination. Alendronate, etidronate, risedronate, raloxifene and strontium ranelate for the primary prevention of osteoporotic fragility fractures in postmenopausal women. NICE, London 163. Delmas PD, Siris E (2008) NICE recommendations for the prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Bone 42(1):16–18 164. National Institute for Clinical Excellence (2004) Guide to the methods of technology appraisal. Abbo Litho Sales, London 165. Kanis JA, Stevenson M, McCloskey EV, Davis S, Lloyd-Jones M (2007) Glucocorticoid-induced osteoporosis: a systematic review and cost-utility analysis. Health Technol Assess 11:1–256 166. Zethraeus N, Strom O, Borgstrom F, Kanis JA, Jonsson B (2007) The cost-effectiveness of the treatment of osteoporosis, hypertension and hyperlipidaemia in Sweden. Osteoporos Int 18:9– 23 54
