обоснование целесообразности разработки - Vitus
advertisement
1 ОБОСНОВАНИЕ ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТИ РАЗРАБОТКИ ПРЕПАРАТА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОПОРОЗА МОХОРТ Т.В., КОЛОМИЕЦ Н.Д. 1. Проблема остеопороза. Всемирная организация здравоохранения определяет проблему остеопороза как глобальную, занимающую как по социальноэкономической, так и медицинской значимости четвёртое место после сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний и сахарного диабета. Эпидемиологические исследования последних десятилетий ХХ века показывают, что в мире насчитывается около 250 млн. человек, страдающих остеопорозом. Основным приоритетом в решении данной проблемы является создание глобальной стратегии по профилактике и контролю над остеопорозом Общепринято определение остеопороза (ОП), как системного заболевания скелета, характеризующегося снижением костной плотности и нарушением трабекулярной микроархитектоники костной ткани, что сопровождается увеличением хрупкости костей и повышением риска переломов. Именно переломы представляют собой один из наиболее значимых клинических и социальных аспектов заболевания. Медико-социальная значимость переломов шейки бедра обусловлена высокой инвалидизацией и летальностью, сопровождающими переломы данной локализации. В 1990 г. во всем мире зарегистрировано около 1,7 миллиона переломов шейки бедра, а с учетом демографической ситуации (рост населения земного шара и увеличение продолжительности жизни), предполагается, что абсолютное число подобных переломов удвоится в течение последующих 25 лет. Экономические расходы, связанные с диагностикой, лечением, реабилитацией пациентов с переломами костей, являются тяжелым бременем для государственной экономики. Например, прямые медицинские расходы на лечение связанных с ОП переломов, составили в США в 1998 г. 1,4 млрд. долларов, в странах Европы – 3,9 млрд. долларов. Известно, что после 50 лет каждая 3-я женщина и каждый 12-й мужчина страдают остеопорозом (ОП), основным проявлением которого являются переломы позвонков, дистальной трети предплечья и шейки бедренной кости. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что остеопоротические переломы в США выходят на первое место среди наиболее распространенных заболеваний у женщин. Согласно современной классификации выделяют первичный ОП, к которому относятся постменопаузальный, сенильный ОП, ювенильный и идиопатический, и вторичный ОП, развивающийся вследствие целого ряда заболеваний, генетических нарушений, оперативных вмешательств и приема лекарственных препаратов. Наиболее распространенным (около 70%) является первичный ОП [9]. Постменопаузальный ОП развивается в течение 10-15 лет после менопаузы и характеризуется преимущественно потерей 2 трабекулярной костной ткани; основной причиной его является дефицит женских половых гормонов — эстрогенов. Сенильный ОП практически с одинаковой частотой встречается у женщин и мужчин после 70 лет, в этом случае наблюдается потеря как трабекулярной, так и кортикальной ткани. Одной из важнейших практических задач медицины, наряду с диагностикой ранних стадий ОП, является разработка, внедрение адекватных методов профилактики и лечения, прежде всего, применение лекарственных средств, способных оказывать целенаправленное влияние на костную ткань и обеспечить предупреждение наиболее грозных его осложнений – переломов. Оптимальным вариантом комплексного лечения больных ОП является применение лекарственных препаратов с целью замедления и в идеале прекращения потери костной массы. Кроме того, задачами медикаментозной терапий ОП являются: предотвращение переломов костей; частичное восстановление костной массы; уменьшение либо устранение болевого синдрома (при его наличии); улучшение двигательной активности пациента и его трудоспособности (способности к самообслуживанию, повышение качества жизни). На современном этапе одним из важнейших вопросов в профилактике и лечении ОП является вопрос о сроках начала терапии. Как известно, на протяжении всей жизни человека есть несколько временных периодов, когда благодаря активным медицинским мероприятиям можно избежать неблагоприятных изменений костной ткани, а, следовательно, переломов, а также эффективно проводить лечение установленного ОП. Масса кости Пиковая масса кости 2500 Профилактика Менопауза Порог возникновения переломов 2000 Лечение 1500 1000 500 0 10 30 50 70 90 Возаст Рис.1. Сроки профилактики и лечения ОП (Дамбахер М., Шахт Е., 1996). Современные представления относительно сроков проведения и продолжительности терапии ОП (рис. 1.) свидетельствуют о том, что 3 возрастные периоды: детство, юношеский, молодой зрелый возраст, перименопауза, которые характеризуются либо снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ), либо сохранением ее на уровне физиологической и половой нормы, при наличии факторов риска ОП, являются оптимальным временем для проведения фармакопрофилактики ОП. В классификации антиостеопоретических препаратов особое место занимают препараты кальция, так как именно кальций является основой как профилактики, так и лечения ОП. Известно, что именно кальциевые соединения составляют основу скелета, формируют его в детском возрасте и далее определяют его прочность. 2. Роль кальция в обеспечении прочности костной ткани. Кальций является одним из наиболее распространенных минералов человеческого организма, доля которого составляет 2% массы тела взрослого человека, причем 99% его находится в костях. Кальций в форме кристаллов гидроксиапатита является основным компонентом костной ткани, обеспечивающим ее прочность. На долю минеральных веществ (в основном кальция и фосфора) приходится 65% костной массы, доля органических компонентов кости составляет соответственно 35%. Прочность скелета определяется процессом ремоделирования – процессов остеосинтеза и резорбции костной ткани, которые контролируются многочисленными эндогенными и экзогенными факторами: Возраст (снижение активности остеоцитов, минерализации остеоида, снижение количества коллагена с возрастом) Строение тела (конституция) низкая общая масса тела Наследственность Низкая физическая активность Питание (потребление кальция, витамина Д и белка) - Голодание Алкоголь и курение (длительность, особенно в репродуктивном возрасте), кофе Факторы риска падений (нейромоторные факторы, плохое зрение…) Ятрогенные влияния и соматические заболевания Гормональные дисфункции (гипогонадизм, гиперкортицизм, гипосоматотропизм, акромегалия, гипертиреоз, гипотиреоз с длительным лечением левотироксином, гиперпаратиреоз, СД 1, гиперпролактинемия, гипопитуитаризм) Женский пол Эндогенные факторы, определяющие процессы ремоделирования кости включают эстрогены, андрогены, кальцитонин, паратирин, гликокортикоиды, витамин Д, витамин К, тиреоидные гормоны, гормон роста, инсулин, цитокины и сигнальные молекулы (TGF, IGF-1, M-CSF, RANK-ligand, IL1,4,6), ферменты (фосфатазы, катепсин, металлопротеаза-9), местные факторы (PgE, цАМФ, цГМФ, остеонектин, протео-гликаны, гликозамингликаны и др.). Однако главенствующая роль принадлежит насыщенности кальцием. В молодости костная масса быстро повышается и достигает пика к 30-35 годам (величина пика у мужчин выше, чем у женщин), оставаясь на 4 этом уровне в течение нескольких лет, однако формирование генетически запрограммированной костной массы осуществляется в первые 3 года жизни ребенка (рис. 2). 2000 1000 0 5 20 40 Женщины 50 60 70 Мужчины Рис. 2. Изменение плотности костной ткани у мужчин и женщин в течение жизни. В возрасте после 40 лет костная масса у мужчин и женщин начинает медленно снижаться. После наступления менопаузы у женщин скорость снижения костной массы увеличивается за счет повышения резорбции костной ткани на фоне дефицита эстрогенов, оказывающих антирезорбтивное действие Поскольку, период пери- и постменопаузы характеризуются наиболее интенсивным снижением МПКТ (при отсутствии соматической патологии, вызывающей развитие ОП), приводящим к остеопении и ОП, то именно в это время рационально начало фармакотерапии. Следует особенно подчеркнуть, что терапия остеопении и ОП одновременно является и профилактикой данных состояний, поскольку предупреждает дальнейший прогресс ОП и снижает риск развития новых переломов. При отсутствии профилактических мероприятий скорость снижения костной массы составляет 2-5% в год, поэтому через 5-10 лет после наступления менопаузы проявления ОП достигают достаточной выраженности: появляются боли в спине, деформация фигуры, переломы. Более того, в пожилом возрасте нарушается всасывание и усвоение кальция из кишечника вследствие снижения желудочной секреции, продукции эндогенного витамина Д, инсоляции, снижения активности лактазы и последующего метаболизма казеина. В результате развивается отрицательный кальциевый баланс, (выведение кальция преобладает перед его поступлением), который вызывает компенсаторный субклинический гиперпаратиреоз и усиливает резорбцию костной ткани и повышение уровня кальция. Так, посредством деминерализации костной ткани позволяет организму обеспечивать нормокальциемию. В конечном итоге костная масса снижается до порогового уровня, после чего резко возрастает риск спонтанных переломов. Характер кривой изменения костной массы зависит от многих факторов, одним из которых является потребление кальция. Если в течение жизни оно неадекватно, то 5 пиковая костная масса оказывается ниже, а пороговый уровень переломов достигается быстрее. Согласно современным исследованиям доказано, что в детстве и юношестве, при формировании пика костной массы регистрируется существенное снижение потребления кальция с продуктами питания. По приблизительным подсчетам суточное потребление кальция у жителей Европейской части СНГ не превышает 400-800 мг в сутки, что существенно ниже нормального уровня. Одним из факторов снижения употребления кальция является ограничение в рационе молочных продуктов и их замена легкоусвояемыми углеводистыми напитками («кока-колизация»). Последствия дефицита кальция в детском возрасте впоследствии реализуются снижением пика костной массы и реально более быстрым развитием ОП. Учитывая возрастные изменения структуры и плотности костной ткани, суточная потребность в кальции варьирует для различных возрастных групп (таб. 1). Таблица 1 Оптимальные суточные дозы потребления кальция для профилактики остеопороза Возрастная группа Младенцы: до 6 месяцев от 6 до 1 года Дети: 1-5 лет 6-10 лет Подростки и молодые люди с 11 до 24 лет Мужчины: 25-65 старше 65 Женщины: 25-50 старше 50 лет (постменопауза): на фоне приема эстрогенов без приема эстрогенов старше 65 лет во время беременности и кормления грудью Суточная доза кальция (мг) 400 600 800 800-1200 1200-1500 1000 1500 1000 1000 1500 1500 1200-1500 Источником кальция являются пищевые продукты, в основном молочные, а также блюда из рыбы, бобовые, зелень . Таким образом, адекватность потребления кальция во многом зависит от особенностей питания конкретного пациента (к сожалению, у 6 подавляющего большинства пища обеспечивает лишь около половины суточной потребности в кальции). Следует отметить, что характер питания оказывает значительное влияние на всасывание препаратов кальция, в частности, зерновые, шпинат, ревень, молоко и молочные продукты снижают всасывание кальция. Факторы, улучшающие всасывание: соотношение кальция и фосфора (оптимальным является соотношение 1 на 1,2-1,5, чтобы не образовался нерастворимый трехосновной фосфат кальция) за счет ограничения в рационе бобовых, печени, шоколада и др.) и обогащения рациона творогом, сырами, рыбой и т.д. соотношение кальция и жиров (оптимальное отношение 0,04-0,08 г кальция на 1 грамм жира, при избытке жира в пище образуются нерастворимые и плохо растворимые всасывающиеся кальциевые мыла с жирными кислотами); кислотность содержимого – в кислой среде всасывание лучше, так как преобладает растворимая двухосновная фосфатная соль; содержание витамина Д (жирные сорта рыбы). С целью восполнения недостатка кальция в пище могут быть использованы препараты, содержащие различные соли кальция (карбонат, хлорид, лактат и др), исходя из суточной потребности для различных возрастных групп. Кроме того, следует обращать внимание не только на содержание кальция в том или ином препарате, но и на содержание элементарного кальция, определяющего его биоусвояемость (таб.2). Таблица 2 Содержание элементарного кальция в некоторых солях кальция (мг/1000 мг соли) Соль Содержание элементарного кальция (мг/1000 мг соли) Глицерофосфат 191 Глюконат 90 Фосфат (двухосновной ангидрид) 290 Фосфат (двухосновной дигидрид) 230 Фосфат (трехосновной) 400 Лактат 130 Карбонат 400 Хлорид 270 Цитрат 211 Дополнительный прием кальция в терапевтических дозах обычно не отражается на концентрации его в крови (хотя, как известно, гиперкальциемия является противопоказанием к назначению препарата). В состав многих препаратов кальций входит в виде карбоната. Недостатком последнего является сравнительно низкая растворимость, поэтому кальций лучше использовать в виде комбинации солей. 7 Еще в конце 70-х годов эпидемиологические исследования продемонстрировали благоприятный эффект кальция в отношении переломов. V. Matkovic и соавт. в 1979 году опубликовали результаты анализа двух популяций (население двух югославских деревень), в одной из которых суточное потребление кальция было примерно в два раза выше, чем в другой. Частота переломов бедренной кости среди популяции с высоким потреблением кальция оказалась значительно ниже, как у женщин, так и мужчин. Авторы предположили, что этот эффект был результатом более высокой костной массы за счет адекватного потребления кальция в детстве. Последующие клинические исследования подтвердили благоприятный эффект кальция при различных формах остеопороза. В 1987 году на конференции по остеопорозу, организованной Национальными институтами здоровья (США), было высказано положение о том, что кальций должен быть основой всех схем терапии остеопороза. Кроме того, было отмечено, что повышенное потребление кальция в подростковом возрасте способствует достижению более высокой пиковой костной массы и профилактике будущих переломов, а в пожилом возрасте кальций помогает сохранить целостность костной ткани. Лечебный эффект кальция при остеопорозе уступает таковому других препаратов (эстрогены, кальцитонин, бифосфонаты), тем не менее кальций является основным профилактическим препаратом и облигатным компонентом всех лечебных схем, применяемых при ОП. Протоколы практически всех исследований антирезорбтивных средств, предполагали добавление кальция к активному препарату или плацебо, при этом в основной группе отмечалась более выраженная положительная динамика исследуемых показателей. В 1987 году на конференции по остеопорозу, организованной Национальными институтами здоровья (США), было высказано положение о том, что повышенное потребление кальция в подростковом возрасте способствует достижению более высокой пиковой костной массы и профилактике будущих переломов, а в пожилом возрасте кальций помогает сохранить целостность костной ткани. Кроме того, в одном из заключительных положений было отмечено, что кальций должен быть основой всех схем терапии остеопороза. Таким образом, в настоящее время очевидна роль кальция как средства профилактики остеопороза. При этом целевыми группами являются: дети и подростки в период интенсивного роста (с целью обеспечения более высокой пиковой костной массы); женщины - во время беременности и лактации (для обеспечения благоприятных условий закладки скелета и предупреждения дефицита кальция у матери); женщины в период пре- и постменопаузы (естественной и ятрогенной) до старости (с целью предупреждения или замедления снижения костной массы); у пожилых людей независимо от пола (профилактика потери костной массы); 8 избыточное курение, неподвижность, недоедание, низкая костная масса (хрупкое телосложение); длительное применении гликокортикоидов; лица с отягощенным анамнезом по остеопорозу или наличием переломов в анамнезе. Таким образом, разработка препарата кальция, который будет использоваться для профилактики ОП в схемах его комплексного лечения является актуальной задачей. Рекомендуемые количества элементарного (ионизированного) кальция должны составлять для взрослых 1000 -1500 мг в сутки и для детей 500-100 мг в сут. 3. Роль витамина Д в регуляции кальциевого гомеостаза. Как указывалось ранее, всасывание и утилизация кальция находится в прямой зависимости от витамина Д и его активных метаболитов. Известно, что витамин Д, является важной составляющей гормональной системы, регулирующий кальциевый и фосфорный гомеостаз. Он увеличивает абсорбцию кальция на 30-40% в желудочно-кишечном тракте и, тем самым, предотвращает резорбцию костной ткани, развитие остеопороза и метаболических остеопатий. Витамин Д поступает в организм 2 путями – через кожу, где под влиянием ультрафиолетовых лучей из 7-дегидрохолестерина синтезируется холекальциферол (Д3) и с пищевыми продуктами через желудочнокишечный тракт (в форме эргокальциферола или витамина Д2). Эти формы витамина Д обладают сходной биологической активностью. При попадании в сосудистое русло витамин Д превращается в печени под влиянием печеночной 25-гидроксилазы в его транспортную форму – гидроксихолекальциферол. Последний является депо для образования конечных биологически- активных метаболитов. Следующий этап биотрансформации витамина Д происходит в почках., где в эпителии канальцев при участии гидроксилаз образуются активные метаболиты витамина Д3, основными из которых являются 1α,25дигидроксихолекальциферол (кальцийтриол) и 25-дигидрокси холекальциферол. Продукция витамина Д зависит от уровня кальция, фосфора, паратгормона и др. факторов. 1α,25-дигидроксихолекальциферол (кальцийтриол) является наиболее активным метаболитом витамина Д и оказывает влияние на всасывание кальция в кишечнике, влияет на процессы костной резорбции и остеосинтеза, дифференцировку клеток костного мозга, кожи, эндокринных желез. В последние годы получены неоспоримые доказательства иммуномодулирующего действия витамина Д и его метаболитов. В настоящее время определено, что в патогенезе ОП важная роль принадлежит дефициту витамина Д, который является следствием недостаточной инсоляции, малого употребления кальция (по закону регуляции «обратной связи»), возрастным снижением активности почечной гидроксилазы. Сравнительно новый аспект проблемы ОП и кальциевого гомеостаза – изучение обеспеченности витамином Д. Многочисленные исследования 9 свидетельствуют, что у пожилых лиц выявляется прогрессирующее нарастание паратгормона вследствие компенсаторной реакции (вторичный гипрепаратиреоз), что усугубляет процессы деминерализации костной ткани. При оценке витаминной обеспеченности детей, проживающих в «средней полосе», отмечены выраженные сезонные колебания в насыщенности организма витамином Д, связанные с недостаточной инсоляцией в период с октября до марта. Эти факты находятся в зависимости от рациона питания, так как пища, содержащая мало кальция, как правило, содержит и мало витамина Д. Как указывалось ранее, при исследованиях выявлено снижение употребления молочных продуктов детьми и замена молока на соки и сладкие напитки. Из всех антиостеопоротических препаратов только витамин Д и его аналоги обладают антирезорбтивным и остеостимулирующим эффектом. Таким образом, при разработке препарата для профилактики ОП следует учесть облигатную необходимость комбинации препарата кальция и витамина Д в дозе 100-200 МЕ. 4. Обоснование включения в витаминно-минеральный комплекс других минералов В настоящее время исходя из особенностей кальциево-фосфорного метаболизма, известно, что с целью оптимизации утилизации кальция целесообразно использовать и другие минеральные соединения, например цинка, меди, магния, марганца, бора. Магний образуя кристаллы с фосфатами принимает участие в образовании апатитов, являющихся структурной субъединицей минерального компонента костной ткани. Содержание магния в костной ткани позволяет его считать наряду с кальцием и фосфором главным макроэлементом кости. Магний в виде ионов активизирует остеобласты и, тем самым, способствует остеосинтезу и минерализации костной ткани. Метаболическая роль магния опосредована через активацию ферментных систем (фосфатаз) и чувствительность кости к действию витамина Д. Доказано, что дефицит магния является фактором риска развития ОП. В тоже время, в эксперименте на крысах доказано, что магний снижает риск образования кальций-оксалатных камней при длительном приеме препаратов кальция, препятствует деминерализации костной ткани и кальцификации сосудов, клапанов сердца, мышц. В Беларуси согласно исследованиям Т.А.Митюковой и Н.А.Гресь с соавт. минеральной обеспеченности детей до 18 лет, имеется незначительный дефицит магния (потребность в магнии достигает 400мг/сут.). Основным источником магния являются продукты питания, поэтому с нарастанием возраста обеспеченность этим элементом не возрастает, а снижается, так как присоединение хронических заболеваний, сопровождающихся нарушениями пассажа пищи по желудочно-кишечному тракту, функции почек, активизаций диуреза (в том числе при приеме мочегонных препаратов). Средняя потребность в магнии составляет 280-350мг/сут для взрослых и до 170 мг/сут для детей. 10 С учетом вышесказанного, при разработке препарата для профилактики ОП следует учесть необходимость комбинации препарата кальция и витамина Д3 с солями магния. Рекомендуемое количество магния в виде оксида в количестве 50мг. Марганец является необходимым элементом для синтеза коллагена – необходимого элемента органической матрицы кости и хряща. При этом основная роль марганца связана с синтезом протеогликанов. Потребность в марганце составляет 2-5мг/cут. для взрослых и до 2 мг/сут. для детей. В известных поливитаминных комплексах включено от 0,2 до 5мг марганца в виде сульфата. При разработке препарата для профилактики ОП следует учесть целесообразность включения в комплекс марганца в виде сульфата в количестве 2мг/сут Цинк также является элементом, необходимым для синтеза белка и формирования белковой матрицы кости как кофермент 53 ферментов, определяющих синтез нуклеиновых кислот и последующий синтез белка. Физиологическая потребность в цинке составляет 12-15 мг/сут для взрослых и 5-10мг/сут для детей. С целью оптимизации формирования белковой матрицы кости в создаваемый комплекс следует включить цинк в виде оксида или сульфата в количестве 2-5 мг/сут. Медь является коферментом многих ферментов, участвующих в синтезе коллагена и эластана –основы белковой матрицы кости. Есть мнение, что медь способствует активизации активности витамина Д3. Суточная потребность с меди составляет 1,5-3мг/сут для взрослых и до 2 мг/сут для детей. В создаваемый витаминно-минеральный комплекс для профилактики остеопороза необходимо добавление меди 0,5мг/сут. 5. Обоснование включения в витаминно-минеральный комплекс других витаминов Витамин С является необходимым для развития костной ткани, так как он играет важную роль в гидроксилировании «незрелого» коллагена. Реакция гидроксилирования, осуществляется пролингидроксилазой, α-кетоглутарат окисляется до сукцината и углекислого газа в присутствии витамина С. В итоге образуются ОН-группы оксипролина, которые формируют водородные связи между цепями триплетной спирали зрелого коллагена. Кроме того, витамин С участвует в синтезе оксилизина коллагена, который способствует связыванию коллагеновых волокон с полисахаридами. Нарушение этого механизма сопровождается увеличением синтеза гиалуроновой кислоты, снижением синтеза гликозамингликанов и хондоитинсульфатов. Нарушение образования коллагена при дефиците витамина С характеризуется снижением функции остеобластов с последующим нарушением синтеза белковой матрицы кости и её обывествлением (кальцификацией). И, наконец, для нормальной утилизации кальция необходима кислая среда, которая может быть обеспечена «кислотными» свойствами аскорбиновой кислоты. Рекомендуемая суточная потребность в витамине С составляет 60-95 мг/сут для взрослых и 30-45 мг/сут для детей. Согласно исследованиям, проведенным в Республике Беларусь, большинство 11 населения испытывает дефицит витамина С, поэтому при разработке минерально-поливитаминного комплекса для профилактики ОП следует учесть целесообразность включения в него витамина С в дозировке – 120 мг. Витамин В6 катализирует многочисленные реакции, определяющие биосинтез коллагена и других биологически активных веществ. Механизм действия пиридоксина опосредован реакциями декарбоксилирования, изомеризации, трансаминирования аминокислот. В качестве кофермента лизилоксидазы витамин В6 (пиридоксин) участвует в дезаминировании лизина и гидроксилизина с образованием активных альдегидных производных. Образованные альдегидные группы молекул коллагена участвуют, в свою очередь, в образовании ковалентных сшивок, обеспечивающих прочность фибрилл. Потребность в витамине В6 составляет 1,4-2.2 мг/сут для взрослых и 0,3-1,4 мг/сут для детей. С учетом вышесказанного, при разработке препарата для профилактики ОП следует учесть необходимость включения в него витамина В6. Рекомендуемое количество витамина В6 1мг/сут. Витамин К участвует в качестве кофермента γ-глутаматкарбоксилазы в регуляции гомеостаза остеокальцина – костного γ-карбоксиглутаминового протеина, являющегося маркером активности остеосинтеза. Роль витамина К как регулятора кальций-связывающих белков, таким образом, сводится к активации их синтеза. Потребность в витамине К составляет 45-65 мкг/сут для взрослых и 5-30 мкг/сут для детей. В создаваемый витаминно-минеральный комплекс для профилактики остеопороза необходимо добавление 30 мкг/сут На основании вышеизложенных рекомендаций и обоснований нами разработана рецептура комплекса для укрепления костей и снижения риска развития остеопороза. Этот комплекс под названием «Витус кальций 500» будет производить НП ЗАО «МАЛКУТ», концерн «Белбиофарм». «Витус кальций 500» содержит необходимые макро- и микроэлементы - кальций, магний, марганец, цинк, медь и витамины - D3, В6, С, К1. Одна таблетка «Витус кальций 500» содержит 500 мг кальция, прием двух таблеток в день в виде вкусного с ароматом натурального грейпфрута напитка обеспечит суточную физиологическую потребность кальция. В комплексе используется хорошо растворимая в воде, оптимальная для всасывания , биодоступности и содержанию кальция соль кальция карбонат сорбитол.
