1,47 Мб PDF
advertisement
êÖÇåÄíéãéÉàü è‚˘Ì˚È ÓÒÚÂÓÔÓÓÁ ‚ „¡ڢÂÒÍÓÈ Ô‡ÍÚËÍÂ. ÇÁ‡ËÏÓÒ‚flÁ¸ Ô‡ÚÓÎÓ„ËË ÍÓÒÚÌÓÈ Ë Ò‰˜ÌÓ–ÒÓÒÛ‰ËÒÚÓÈ ÒËÒÚÂÏ˚ Û ÔÓÊËÎ˚ı èÓÙÂÒÒÓ ë.Å. å‡Î˘ÂÌÍÓ, Í.Ï.Ì. ã.à. äÓÓ΂Ò͇fl, à.Ä. LJÂÊÍË̇ êåÄèé конце XX–го века проявилась принципиально новая демографическая ситуация, характеризующаяся увеличением в общей мировой популяции абсолютной численности и доли лиц старшего возраста. По прогнозам, эта устойчивая влиятельная тенденция будет прогрессировать, и ê ñåðåäèíå òåêóùåãî âåêà ÷èñëî ïîæèëûõ ëþäåé íà íàøåé ïëàíåòå óâåëè÷èòñÿ â 10 ðàç, превысив 1 млрд 500 млн человек. Россия продолжает сохранять приверженность мировым демографическим тенденциям, и число пожилых людей в структуре населения нашей страны приближается к 50 миллионам, что составляет пятую часть населения. Социально–демографической особенностью развития нашей страны является беспрецедентно большая разница в продолжительности жизни мужчин и женщин, которая составляет в среднем 13–16, а в некоторых регионах – 20 лет. Увеличение женщин в структуре населения начинается после 35 лет. В 2003 году в РФ среди лиц старше 60–ти лет женщины составляли 66%, в группе лиц старше 85–ти лет – 78%. Таким образом, к числу престарелых и долгожителей в нашей стране относятся женщины. Остеопороз (ОП) относится к дегенеративно–метаболическим заболеваниям скелета, частота которого увеличивается с возрастом. Постменопаузальный и сенильный являются наиболее распространенными формами ОП, составляющими до 85% всех вариантов заболевания. Сегодня ñðåäè ëèö ñòàðøå 50 ëåò õîòÿ áû îäèí îñòåîïîðîòè÷åñêèé ïåðåëîì ðàçâèâàåòñÿ ó êàæäîé òðåòüåé æåíùèíû è ó êàæäîãî âîñüìîãî ìóæ÷èíû. У каждой второй женщины старше 50 лет выявляется остеопенический синдром, о котором пациентка не знает. Постарение населения, особенно в странах Европы, делает реальной возможность эпидемии этого заболевания и его осложнений – переломов костей. Подтверждением актуальности проблемы остеопороза для здравоохранения всех стран является стартовавший в 2000 году декадник «Болезней костей и суставов 2000–2010» под эгидой ВОЗ, в котором одним из приоритетных направлений является изучение всех аспектов остеопороза, которые в конечном итоге могут существенно изменить прогноз заболевания и снизить риск развития новых переломов любой локализации. Остеопоротические переломы существенно влияют на заболеваемость и смертность. Чаще всего наблюдаются переломы позвонков, шейки бедра, костей запястья, которые резко ухудшают качество жизни. Наиболее серьезны переломы шейки бедра, которые обычно отмечаются у ослабленных больных пожилого и старческого возраста и приводят к снижению ожидаемой средней продолжительности жизни на 12–15%. После пере- В ТОМ 12, № 24, 2004 лома бедра около 50% пациентов не могут передвигаться без посторонней помощи, а треть утрачивает способность к самообслуживанию. Суммарный риск остеопоротических переломов в возрасте 50 лет составляет 39,7% для женщин и 13,1% для мужчин, больных ОП. Хотя остеопороз развивается медленно, тем не менее после первого перелома позвонка риск повторных переломов в течение ближайшего года увеличивается в 5 раз. В ближайшие 50 лет ежегодная частота переломов шейки бедра в странах Европейского Союза увеличится вдвое – с 414 000 до 972 000. Серьезной проблемой являются также переломы позвонков, которые сопровождаются болью, ограничением физической и двигательной активности и являются причиной нетрудоспособности. Прирост заболеваемости ОП по регионам России за 2001–2002 гг. составил от 13,7% в Центральном и до 55,1% в Северо–Западном ФО, в среднем заболеваемость ОП по стране за один год увеличилась на 25%. Высокий травматизм, низкая инсоляция, прогрессирующее старение населения – основные факторы риска объясняющие прогрессирующее увеличение остеопороза и переломов костей в Северо–Западном федеральном округе. ОП – это системное заболевание скелета, в новую дефиницию которого вошли такие понятия, как прочность кости и переломы. Прочность кости зависит от ряда ее параметров, таких как минеральная плотность 2 3 (МПК), измеряемая в г/см или г/см , и качество кости (микроархитектоника, накопление повреждений, минерализация). Если раньше считалось, что МПК на 60%, даже на 90% предопределяет возможность риска перелома, то сегодня эти позиции пересмотрены и акцент де- Рис. 1. Факторы риска развития остеопороза РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ 1375 êÖÇåÄíéãéÉàü лается на качество кости. И количество, и качество кости влияет на ее прочность. Снижение прочности ведет к высокому риску переломов (рис. 1). Исходя из приведенного определения, äèàãíîç îñòåîïîðîçà áàçèðóåòñÿ íà îáÿçàòåëüíîì îïðåäåëåíèè êîñòíîé ìàññû ñ ïîìîùüþ êîñòíîé äåíñèòîìåòðèè. Таким образом, диагноз остеопороза считается обоснованным, когда определяется снижение МПК на 2,5 стандартных отклонения или более от средних показателей МПК для молодых женщин и мужчин. Показатели МПК для оценки риска переломов имеют такое же значение, как уровень артериального давления для оценки риска развития инсультов. В настоящее время оценить качество кости возможно с помощью биопсии и высокоразрешающей магнитно–резонансной томографии костной ткани, которые позволяют измерить костный объем и геометрические элементы кости (ширина костных трабекул, площадь и количество резорбтивных поверхностей (рис. 2). Сущность любого вида остеопороза заключается в дисбалансе процессов костной резорбции и костеобразования или нарушении ремоделирования костной ткани, которое вызывает изменения как количества, так и качества кости. Основная функция костного ремоделирования, с одной стороны – это поддержание механической прочности кости посредством постепенного замещения старой, утомленной или, как еще говорят, усталой кости, новой, механически более прочной. И второе – это поддержание минерального обмена путем пополнения запасов кальция в кости (рис. 3). Ремоделирование костной ткани является интегральной частью кальциевого обмена. В последние годы внимание исследователей обращено к изучению роли нарушений кальциевого гомеостаза в развитии не только остеопороза, но и других заболеваний, характерных для пожилого и старческого возраста, таких как атеро- Рис. 2. Методы оценки состояния костной ткани Качество кости Количество кости Костный обмен МРТ, УЗИ, периферическая КТ, биопсия кости – гистоморфометрия и микро КТ Минеральная плотность костной ткани Сывороточный (С–телопептид), сывороточный телопептид N, щелочная фосфатаза костная Рис. 3. Схема костного ремоделирования 1376 склероз, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, нарушение мозгового кровообращения, дегенеративные заболевания позвоночника (остеохондроз и спондилез) и суставов (остеоартроз). Эти заболевания, которые вместе с остеопорозом являются наиболее распространенными у пожилых и старых людей, японский исследователь Fujita Т. в 1997 году предложил определять, как «кальций–дефицитные» болезни человека. На основании эпидемиологического исследования 9700 женщин в возрасте старше 65 лет обнаружили, что снижение МПК на одно стандартное отклонение от нормы увеличивает риск преждевременной смерти от сердечно–сосудистых заболеваний на 40% в течение последующих 2 лет. Было обнаружено, что частота фатального геморрагического или ишемического инсульта увеличивалась на 60% у пожилых женщин при снижении МПК. Эта связь не теряла своей силы и достоверности при использовании мультифакторной модели, которая включала известные предикторы смерти (АГ, сахарный диабет, табакокурение, ожирение). Примечательно, что снижение МПК ассоциировалось с риском развития инсульта в большей степени, чем повышение артериального давления. По данным ряда авторов, àäåêâàòíûé ïðèåì êàëüöèÿ àññîöèèðóåòñÿ ñ äîñòîâåðíûì ñíèæåíèåì ñèñòîëè÷åñêîãî ÀÄ. Накопление внутриклеточного кальция, стимулирует клеточную пролиферацию, ускоряет развитие структурно–функциональных изменений резистивных сосудов. В последние несколько лет доказано, что атеросклеротическое поражение сосудов нередко осложняется кальцификацией атеросклеротической бляшки. А это увеличивает риск сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт), ухудшает исходы сосудистых операций. В недавних исследованиях было установлено, у женщин в постменопаузе, у которых выявлено снижение МПК, отмечается увеличение отложения кальция в коронарных артериях по данным компьютерной томографии. Примечательно, что аортальный кальцификат состоит из тех же компонентов, что и нормальная кость – солей кальция и фосфата, связанных с гидроксиапатитом. В опытах in vitro была обнаружена гиперэкспрессия костноформирующих факторов, таких как остеокальцин, матриксный Gia белок, остеопонтин, костный морфогенный белок, коллаген, в атеросклеротической бляшке у человека. Наличие морфогенного белка–1а в стенке артерий свидетельствует о том, что взаимодействие эндотелия и мезенхимальных клеток, приводящее к сосудистой кальцификации, сходно с клеточными взаимодействиями, лежащими в основе остеогенеза эмбриональной костной ткани. Имеющиеся данные позволяют предположить, что именно дефицит кальция является общим механизмом, определяющим прогрессирование не только остеопороза, но и внекостной кальцификации, в том числе в сосудистой стенке. Многолетними исследованиями доказана чрезвычайная важность кальция для обеспечения жизнедеятельности человека. Кальций, существующий в ионизированном и связанном с другими молекулами состоянии, принимает участие в регуляции важнейших физиологических процессов, составляющих основу функциональной активности большинства клеток организма. Эти процессы опосредуются селективными кальциевыми каналами, которые яв- РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ ТОМ 12, № 24, 2004 êÖÇåÄíéãéÉàü ляются универсальными компонентами биомембран различных клеток. Кальций участвует в регуляции секреции ряда ключевых гормонов, ферментов и белков. Электрическая активность нервной ткани определяется балансом между уровнем внутриклеточного и внеклеточного кальция, а в ассоциации с тропонином кальций участвует в сокращении и расслаблении скелетной мускулатуры. Именно «скелетный» кальций определяет прочность костей скелета и служит основным резервуаром кальция в организме (рис. 4). В теле взрослого человека содержится в среднем примерно 1 кг (25 000 ммоль) кальция, из которого 99% приходится на скелет. Преобладающим компонентом костной ткани является гидроксилапатит, основная формула 3– 2+ + – которого – Ca 10–x(H3PO )2x(PO4 )6(OH )2. Во внеклеточной жидкости содержится около 22,5 ммоль кальция, из них 9 ммоль приходится на плазму. Между костной тканью Рис. 4. Функции Ca в организме Функция Структурная Нейромышечная Ферментная Сигнальная Пример Кости, зубы Контроль возбудимости Освобождение медиаторов Контроль сокращения и расслабления мышц, сосудистый тонус, интенсивность систолы и диастолы Ко–фактор компонентов свертывания Регуляция внутриклеточных процессов обмена веществ, в т.ч. энергетического Внутриклеточный вторичный мессенджер Рис. 5. Обмен Ca в организме Рис. 6. Механизмы физиологического действия паратиреоидного гормона ТОМ 12, № 24, 2004 и внеклеточной жидкостью постоянно осуществляется обмен кальцием. В течение суток в среднем обменивается 500 ммоль. Концентрация кальция в сыворотке крови человека удерживается на постоянном уровне (2,25–2,75 ммоль/л) и тщательно контролируется (дневные колебания составляют 3–4%). Физиологической активностью обладает не весь кальций плазмы, а только его ионизированная форма (меньше 1% общего содержания кальция в орга2+ низме), поэтому êîíöåíòðàöèÿ Ca òùàòåëüíî ðåãóëèðóåòñÿ ãîðìîíàëüíûìè ìåõàíèçìàìè, направленными на сохранение его стабильных концентраций (рис. 5). Уровень ионизированного кальция и, следовательно, кальция сыворотки крови, зависит от взаимодействия процессов, всасывания кальция в кишечнике, фильтрации и реабсорбции в почках, депонирования и «вымывания» из костей и контролируется тремя кальцийрегулирующими гормонами – паратиреоидным, кальцитриолом и кальцитонином. Кроме кальцийрегулирующих гормонов, обновление костной ткани и минеральный обмен регулируются некоторыми системными гормонами (половыми, глюкокортикоидными, соматотропным), местными факторами, продуцируемыми самими костными клетками – простагландинами, остеокластактивирующим фактором, интерлейкинами и др., парактринными факторами – инсулиноподобным фактором роста (ИФР 1, 2), фактором тромбоцитарного происхождения и роста фибробластов. Все факторы, регулирующие и контролирующие обмен кальция, участвуют в регуляции костного ремоделирования. Наиболее важен ïàðàòèðåîèäíûé ãîðìîí, который быстро (время действия – минуты) повышает уровень кальция, влияя на все три органа–«мишени»: увеличивает костную резорбцию, абсорбцию кальция в кишечнике и почечную канальцевую реабсорбцию кальция. Êàëüöèòðèîë увеличивает абсорбцию кальция в кишечнике и резорбцию костной ткани. Дефицит данного гормона обусловливает низкий уровень кальция в сыворотке крови, однако в отличие от паратиреоидного гормона кальцитриол действует более медленно (от нескольких часов до дней). Данный гормон является производным витамина D или «прогормона», который поступает с пищей (холекальциферол) и синтезируется в коже при воздействии ультрафиолетовых лучей из 7–дегидрохолестерола. После гидроксилирования в печени он превращается в 25(ОН)D3 (кальцидиол), а после гидроксилирования в митохондриях почек (при непосредственном участии 1α–гидроксилазы) – в 1,25(ОН)2D3 (кальцитриол). По механизму действия кальцитриол напоминает стероидные гормоны. После синтеза в почках он транспортируется кровью в кишечник, где в клетках слизистой стимулирует синтез специфического гликопротеида (кальций–связывающего белка кальбиндина D). Кальбиндин D располагается на поверхности клеток слизистой и благодаря своей высокой способности связывать ионизированный кальций облегчает его транспорт в клетку. При непосредственном воздействии Са–АТФазы ионизированный кальций из клетки попадает в кровоток (рис. 6). Âëèÿíèå ýñòðîãåíîâ íà êîñòíûé îáìåí обусловлен регуляцией баланса между остеобластами и остеокластами, который осуществляется в основном за счет снижения резорбции костной ткани и вторичного подав- РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ 1377 êÖÇåÄíéãéÉàü ления ее образования. Дефицит эстрогенов ведет к нарушению указанного баланса путем повышения активации новых ремоделирующих костную ткань единиц и ускоренной потери костной ткани. Кроме того, в эстроген обусловленной потере костной ткани существенную роль играют снижение абсорбции кальция в кишечнике и вторично обусловленный дефицит витамина D. Дефицит эстрогенов способствует снижению секреции кальцитонина и повышению чувствительности кости к резорбтивному действию паратиреоидного гормона. При увеличении уровня кальция в крови быстро активизируется выделение клетками щитовидной железы кальцитонина – пептидного гормона, который уменьшает активность остеокластов, способствует поддержанию кальциевого гомеостаза, предотвращает дальнейшую резорбцию костной ткани. Ввиду того, что 99% кальция находится в скелете, костная ткань является основным депо данного иона. В случае кальциевого дефицита (отрицательного кальциевого баланса) гомеостатические механизмы будут работать в ущерб кости (резорбируя ее) для нормализации уровня кальция в сыворотке крови. Изменение гомеостаза кальция наблюдается при наиболее распространенных формах инволюционного остеопороза постменопаузального и сенильного. У женщин дефицит эстрогенов в постменопаузальном периоде нарушает баланс между уровнем кальция в сыворотке крови, паратиреоидным гормоном, кальцитриолом и кальцитонином (рис. 7). Îäíîé èç âåäóùèõ ïðè÷èí ñåíèëüíîãî ÎÏ ÿâëÿåòñÿ íàðóøåíèÿ ôóíêöèè æåëóäî÷íî–êèøå÷íîãî òðàêòà (снижение секреции лактазы, малабсорбция и др.), которое приводит к значительному уменьшению поступления кальция с пищей. Уменьшение инсоляции приводит к снижению синтеза витамина D3 в коже. Нарушение двигательной активности (вне зависимости от инсоляции) в результате расстройств координации, ухудшения нервно–мышечного проведения, снижение физической активности (вследствие нарастания явлений недостаточности кровообращения), способствует снижению уровня витамина D в плазме крови, что может являться дополнительным фактором риска развития ИБС, наряду со снижением содержания в плазме крови липопротеидов высокой плотности. В то же время у пожилых людей вследствие снижения синтетической функции почек (дефицит 1α–гидроксилазы) уменьшается образование активной формы витамина D. В результате Рис. 7. Механизмы физиологического действия активных метаболитов витамина D3 1378 появляется тенденция к развитию гипокальциемии, которая наблюдается примерно у 70% больных пожилого возраста (рис. 8). Известно, что дефицит витамина D, как правило, ассоциируется со снижением сывороточной концентрации 25 – ОНD (кальцидол), а не активного метаболита 1,25 – D (кальцитриол). В недавних исследованиях, выполненных в 11 странах Европы в рамках программы Euronut Seneca, было показано, что снижение уровня кальцидола (менее 30 ммоль/л) имеет место у 36% мужчин и 47% женщин пожилого возраста. Обследование большой группы французких женщин пожилого возраста выявило снижение витамина D в 39% случаев, причем гиповитаминоз D ассоциировался с клиническими признаками вторичного гиперпаратиреоза и увеличением уровня маркеров, отражающих ускорение метаболизма костной ткани. В других исследованиях, включавших 2900 пациентов пожилого возраста (средний возраст 62 года) и 1560 пациентов более молодого возраста (средний возраст 50 лет), включенных в эпидемиологическое исследование SUVAMAX, дефицит витамина D, вызывающий гиперпродукцию ПТГ, был обнаружен соответственно в 57% и 14% случаев. Таким образом, у пожилых людей создается ситуация, при которой поддержание нормального уровня кальция в плазме крови возможно только за счет его усиленной мобилизации из костной ткани, что обеспечивается повышенным уровнем паратгормона. По данным многих авторов, у женщин уже в ранний период менопаузы отмечается тенденция к отрицательному балансу по кальцию, который связывают с увеличением потери кальция с мочой на фоне натрий–зависимого нарушения почечной реабсорбции кальция и снижением абсорбции кальция в кишечнике. Кроме того, прием 1 г кальция в вечерние часы у женщин в ранний период менопаузы приводит к подавлению костной резорбции (судя по экскреции пиридинолина и дезоксипиридинолина). Следует подчеркнуть, что у женщин в пременопаузальном и постменопаузальном периодах отмечаются циркадные колебания костной резорбции с максимальной выраженностью в утренние ранние часы, отражающие циркадные колебания синтеза ПТГ. Известно также, что у женщин в постменопаузе наблюдаются не только ПТГ–зависимые, но и ПТГ–независимые дефекты функции почек, обеспечивающей сохранение кальция Рис. 8. Пути образования форм витамина D в организме РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ ТОМ 12, № 24, 2004 êÖÇåÄíéãéÉàü в организме, которые также поддаются коррекции при приеме адекватного количества кальция. Изучение истинной распространенности гиповитаминоза витамина D свидетельствует о том, что ó ïîæèëûõ (ñòàðøå 70 ëåò) ìóæ÷èí è æåíùèí, особенно живущих в домах престарелых, íàáëþäàåòñÿ ïðîãðåññèðóþùåå íàðàñòàíèå êîíöåíòðàöèè ÏÒÃ, коррелирующее с увеличением уровня маркеров костной резорбции и риска переломов костей скелета. Например, в недавних исследованиях было показано, что увеличение уровня ПТГ имеет место более чем у 50% пожилых инвалидов. Кроме того, отмечена связь между низким потреблением кальция, зависимым от возраста увеличением концентрации ПТГ, недостаточностью витамина D, причем ПТГ снижается при введении адекватного количества витамина D и кальция. Становится очевидным, что именно äåôèöèò êàëüöèÿ/âèòàìèíà D ñëåäóåò ðàññìàòðèâàòü, êàê âåñüìà ðàñïðîñòðàíåííîå ïàòîëîãè÷åñêîå ñîñòîÿíèå, создающее предпосылки для развития широкого круга болезней, прежде всего сердечно–сосудистой системы у лиц пожилого и старческого возраста. Даже при так называемом нормальном старении сердечно–сосудистая система претерпевает значительные изменения, которые заключаются в тенденции к повышению АД, в увеличении гипертрофии миокарда левого желудочка, уменьшении эластичности артерий. Все эти процессы объединяют хронически активированные нейрогормональные системы. Сегодня правильнее говорить не о чрезмерной активации, а о дисбалансе разных по направленности своего действия факторов – вазоконстрикторных и антидиуретических, вызывающих пролиферацию клеток и ремоделирование органов. К ним относятся ренин–ангиотензин–альдостероновая система (РААС) или симпато–адреналовая система (САС), а также эндотелин и вазопрессин. Противостоят им вазодилатирующие, диуретические и антипролиферативные факторы – оксид азота (NО), брадикинин, простациклин и др. Эти возрастные изменения вносят свой вклад в патогенез заболеваний сердечно–сосудистой системы – способствуют их прогрессированию и стабилизации на более тяжелом уровне. Вследствие этого наиболее перспективным является поиск общих патофизиологических особенностей заболеваний пожилого возраста, прежде всего сердечно–сосудистых и остеопороза, в основе которых лежат нарушения обмена кальция и их коррекция на ранних стадиях, то есть профилактика. Патогенетические механизмы, участвующие в кальцификации сосудов, до конца не ясны. Предполагается участие, по крайней мере, нескольких медиаторов, регулирующих ремоделирование костной ткани, таких как ПТГ, витамин D, эстрогены, кальцитонин, ангиотензинпревращающий фермент. В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях показано, что эстрогены обладают рядом кардиопротективных свойств, которые сводятся не только к воздействию на липидный спектр, систему гемостаза и компоненты сосудистой стенки – эндотелий и гладкие миоциты, а обладают свойствами антиоксидантов, антагонистов кальция, α2–ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и (блокаторов α2–адренергических пресинаптических сосудистых рецепторов), и способностью уменьшать инсулинорезистентность. Именно этими свойствами женских половых гормонов можно объяснить развивающиеся в условиях эстрогенного дефицита гемодинамические нарушения в различных сосудистых регионах (рис. 9). Анализируя полученные в последние годы данные многочисленных исследований, механизмы, участвующие в реализации действия эстрогенов на сердечно–сосудистую систему, условно можно разделить на три основные группы: а) влияние на обмен липидов и липопротеидов; б) эффекты, связанные с непосредственным влиянием на сосудистую стенку и активность вазоактивных веществ; в) опосредованные эффекты. ПТГ является мощным гипертензивным фактором, повышающим содержание свободного ионизированного Са в цитоплазме гладких миоцитов сосудистой стенки за счет влияния на рецепторзависимые кальциевые каналы плазматической мембраны. Через эти каналы кальций начинает входить в клетку из внеклеточной среды по градиенту концентрации. Это приводит к повышению тонуса сосудов мышечного типа и усилению их реакции на вазопрессорные вещества, что проявляется увеличением общего сосудистого сопротивления и реализации одного из механизмов повышения АД. Увеличение ионов кальция в цитоплазме гладких миоцитов способствует также повышению миотической активности, что может способствовать формированию атеросклеротических бляшек в сосудах эластического и смешанного типа. При этом ПТГ обладает способностью ингибировать активность ферментов, регулирующих синтез липопротеидов, а активные метаболиты витамина D подавляют экспрессию ре- Содержание элементарного кальция в препаратах солей кальция Соль кальция Рис. 9. Механизм влияния эстрогенов на костную ткань ТОМ 12, № 24, 2004 Кальция карбонат Кальция хлорид Кальция фосфат двухосновной ангидрид Кальция фосфат двухосновной дигидрид Кальция фосфат трехосновной Кальция глицерофосфат Кальция цитрат Кальция лактат Кальция глюконат РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ Содержание кальция (мг) в 1 г соли кальция 400 270 290 230 400 191 211 130 90 1379 êÖÇåÄíéãéÉàü цепторов на миоцитах/макрофагах, участвующих в захвате липопротеидов низкой плотности. Примечательно, что у больных хронической почечной недостаточностью наблюдается ускоренное развитие атеросклеротического поражения сосудов, связанное с нарушением метаболизма кальция и гиперпродукцией ПТГ (рис. 10). Важнейшим фактором развития сердечно–сосудистых заболеваний является хроническая гиперактивация РААС основным продуктом, которой признан АПФ. Повышение активности АПФ, расположенного на поверхности эндотелиальных клеток, приводит к снижению синтеза NO и повышению тонуса гладкомышечных клеток. Как известно, NO и АПФ в сосудистой стенке оказывают прямо противоположные эффекты. Если NO представляет собой «биологический вазопротектор» (вазодилатирующее и антипролиферативное действие, подавление выработки молекул адгезии и самой адгезии клеток воспаления и тромбоцитов, блокада синтеза эндотелина), то АПФ делает все «с точностью наоборот». Последствия такого дисбаланса многогранны и включают активизацию процессов сосудистого ремоделирования, воспалительные реакции в сосудистой стенке, облегчение разрыва бляшки с последующим тромбозом и многое другое. Не так давно были обнаружены высокоспецифичные рецепторы к А–II на остеокластах, стимуляция которых при активации РААС приводит к ускоренной костной резорбции и включению кальцийзависимых вазоконстрикторных механизмов (рис. 11). Таким образом в настоящее время есть основания признать существование общих медиаторов, участвующих в развитии сердечно–сосудистых заболеваний и остеопороза, вклад которых в формирование данной патологии можно считать частично доказанным или косвенно свидетельствующим о возможной взаимосвязи. Остеопороз в пожилом возрасте является одним из прояв- лений полиморбидности, столь характерной для данной категории больных. В гериатрической практике эти данные имеют определяющее значение при выборе тактики долгосрочной терапии этих заболеваний. В настоящее время в целях профилактики и лечения остеопороза используют разнообразные лекарственные средства, которые условно подразделяют на несколько групп: 1) препараты, обеспечивающие положительный кальциевый баланс (кальций, витамин D, активные метаболиты витамина D, тиазиды); 2) препараты, преимущественно подавляющие резорбцию костной ткани (эстрогены, кальцитонин, бисфосфонаты); 3) препараты, преимущественно стимулирующие образование костной ткани (производные фтора, анаболические стероиды, паратиреоидный гормон); 4) препараты, улучшающие «качество» костной ткани (бисфосфонаты, метаболиты витамина D); 5) другие (иприфлавон, оссеин–гидроксиапатит). Важнейший элемент всех профилактических и лечебных программ при остеопорозе – îáåñïå÷åíèå äîñòàòî÷íîãî ïîòðåáëåíèÿ êàëüöèÿ, который в детском и юношеском возрасте необходим для достижения оптимальной пиковой костной массы, а во взрослом возрасте у женщин – для предотвращения возможности развития остеопении. Кроме того, поскольку зависимое от витамина D снижение абсорбции кальция в кишечнике относится к числу универсальных факторов патогенеза практически всех форм остеопороза (особенно сенильного и постменопаузального), ïðåïàðàòû êàëüöèÿ îáû÷íî ðåêîìåíäóþò ñî÷åòàòü ñ ïðèåìîì âèòàìèíà D. Фактически прием кальция (1000–2000 мг/сут) и витамина D (400–800 МЕ/сут) показан подавляющему большинству женщин после менопаузы, а также всем женщинам и мужчинам пожилого и старческого возраста независимо от наличия факторов риска остео- Рис. 11. Факторы, регулирующие и контролирующие процессы костного ремоделирования и минерального гомеостаза 1. Кальцийрегулирующие гормоны – паратиреоидный гормон (ПТГ), кальцитонин и активный метаболит витамина D – кальцитриол 2. Другие системные гормоны – глюкокортикоиды, инсулин, тиреоидные и половые гормоны, соматотропный гормон (СТГ) 3. Паракринные факторы – инсулиноподобные факторы роста (ИФР–1 и ИФР–2), фактор тромбоцитарного происхождения, фактор роста фибробластов и др. 4. Местные факторы, продуцируемые самими костными клетками – простагландины, остеокластактивирующий фактор, интерлейкины и др. Рис. 10. Влияние эстрогенов на обмен кальция Сравнительная характеристика антиостеопоретических препаратов Действие МПК позвоночника Перелом позвоночника МПК шейки бедра Перелом шейки бедра Стероидный остеопороз Другие положительные эффекты Побочные проявления 1380 Кальций & вит. D ГЗТ Алендронат СКЛ Альфа– кальцидиол Фториды Иприфлавон Оссеингидро– ксиапатит ? ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↔ ↓ + ↓ ? ↓ ++ ? + ? ? ↓ ? ? ? ↓ ? ? + ? +++ +/– ++ ++ – ? ? +/– +++ ++ +/– + +++ ++ – РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ ТОМ 12, № 24, 2004 êÖÇåÄíéãéÉàü пороза и значения МПК по данным остеоденситометрии. Препараты кальция являются обязательным компонентом лечения остеопороза, специфическими антиостеопоретическими средствами (эстрогены, кальцитонин, бисфосфонаты, фториды и др). Необходимо также иметь в виду, что прием кальция после прекращения терапии антиостеопоретическими препаратами в определенной степени позволяет затормозить реактивное усиление костной резорбции (феномен «рикошета»). Содержание элементарного кальция в различных солях варьирует. Наибольшее содержание элементарного кальция – в карбонате и трифосфате кальция. Из других простых солей кальция особого внимания заслуживает цитрат, который усваивается независимо от времени приема пищи и состояния желудочно–кишечного тракта. Простые соли кальция недороги и общедоступны. Вместе с тем для полноценного усвоения их необходимо комбинировать с витамином D (из расчета не менее 400 МЕ в сутки) или его активными метаболитами. Это послужило стимулом к разработке препаратов второго поколения – комплексов солей кальция (чаще всего карбоната) с витамином D. Результатом этого стало увеличение биодоступности кальция и улучшение эффективности лечения. Однако использование этих препаратов требует взвешенного подхода в отношении длительности приема. Общеизвестно, что жирорастворимые витамины, в том числе витамин D, при длительном приеме склонны накапливаться в организме. Появление препаратов третьего поколения, в которых на помощь витамину D приходят микроэлементы, дублирующие его кальцийсберегающие функции (прежде всего бор, цинк, медь и марганец), расширили возможность использования их в старших возрастных группах. Например, цинк обеспечивает активность более 200 ферментов, в том числе и щелочной фосфатазы. Медь участвует в синтезе коллагена и эластина, препятствуя деминерализации костей. Марганец нормализует синтез гликозоаминогликанов, необходимых для формирования костной и хрящевой ткани. Бор регулирует активность паратиреоидного гормона, ответственного за обмен кальция, магния, фосфора. Таким образом, бор способствует нормализации метаболизма костной ткани независимо от витамина D. Включение перечисленных микроэлементов в состав препарата позволяет снизить содержание данного витамина, увеличить его безопасность при длительном приеме и расширить сферу применения. Представителем третьего поколения препаратов кальция является êàëüöåìèí, каждая таблетка которого содержит 250 мг кальция (в виде кальция цитрата и кальция карбоната), 50 МЕ витамина D, 2 мг цинка, 0,5 мг марганца, 50 мкг бора. Учитывая входящие в состав препарата микроэлементы, кальцемин необходим для профилактики и лечения основных заболеваний (остеохондроз, остеоартроз, первичный и вторичный остеопороз), для коррекции нарушений кальциевого обмена у лиц пожилого возраста, особенно у женщин в постменопаузальном периоде. Определенной профилактической активностью, вероятно, обладают и тиазидные диуретики, уменьшающие потерю кальция с мочой. Однако назначение только препаратов кальция и витамина D не всегда позволяет предотвратить потерю костной массы, что диктует необходимость назначения ñïåöèôè÷åñêîé àíòèîñòåîïîðåòè÷åñêîé òåðàïèè, которая должна проводиться в течение всей жизни пациентов. По мнению большинства исследователей, основным методом лечения постменопаузального остеопороза является ãîðìîíàëüíàÿ çàìåñòèòåëüíàÿ òåðàïèÿ (ГЗТ), основанная на применении эстрогенов или их комбинации с прогестагенами. ГЗТ предотвращает потерю костной массы в любых участках скелета, она эффективна у женщин в ранний период хирургической или естественной менопаузы и у женщин с выраженным остеопорозом (рис. 12,13). Для получения максимального эффекта ГЗТ должна начинаться в ранний период менопаузы и продолжаться в тече- ПРЕПАРАТ, РЕГУЛИРУЮЩИЙ ОБМЕН КАЛЬЦИЯ Механизмы действия эстрогенов на сердечно–сосудистую систему • Действие на обмен липидов (снижает ОХС, ЛПНП, ЛП(а),повышает ЛПВП, Апо–а) антиоксидантный эффект • Влияние на сосудистую стенку и активность эндогенных вазоактивных веществ – функциональное состояние эндотелия – образование и действие эндотелиальных факторов – активность простагландинов – ионные каналы – гемостатический потенциал крови • Опосредованные эффекты: – уровень АД – скорость кровотока – инсулинорезистентность Полную информацию о препарате можно получить в Представительстве компании «Новартис Фарма Сервисез Инк.:» 123104, Москва, Б. Палашевский пер., 15 Тел.: (7 095) 967 1270; факс: (7 095) 967 1268; www.novartis.ru, www.miacalcic.ru êÖÇåÄíéãéÉàü ние всей жизни пациенток. Важное значение имеет тот факт, что ГЗТ позволяет снизить частоту сопутствующих заболеваний сердечно–сосудистой системы (ИБС, инсульт). Это связывают со способностью эстрогенов положительно влиять на биохимические нарушения, возникающие у женщин в период менопаузы, а именно нормализовывать концентрацию сывороточных липопротеидов, подавлять окислительную модификацию липопротеидов низкой плотности, увеличивать артериальный кровоток, фибринолитическую активность. Кроме того, эстрогены способствуют росту холинергических нейронов, предохраняют нейроны от воздействия токсических факторов, что и определяет их профилактическое действие в отношении болезни Альцгеймера. Основной проблемой, возникающей в процессе ГЗТ, является увеличение риска злокачественных образований эндометрия и молочной железы. Риск развития рака эндометрия (но не рака молочной железы) можно снизить при сочетанном применении эстрогенов и прогестагенов. Предполагается, что ГЗТ особенно показана женщинам, у которых имеется сочетание факторов риска остеопороза и ИБС. Женщинам с удаленной маткой можно проводить монотерапию эстрогенами, а женщинам с сохраненной маткой – комбинированную терапию эстрогенами/прогестагенами. Недавно для лечения остеопороза начали применять препарат òèáîëîí (синтетический аналог половых гормонов, по структуре напоминающий норэтинодрил, обладает эстрогенными, прогестагенными и андрогенными свойствами), лечение которым более безопасно в отношении риска развития рака эндометрия. Перспективное направление в лечении остеопороза связано с применением агонистов/антагонистов эстрогеновых рецепторов (тамоксифен и особенно ралоксифен). Некоторые антирезорбтивные препараты могут уменьшать риск перелома костей благодаря первичному воздействию на качество кости, то есть на микроархитектонику кости в большей степени, чем на количество костной ткани – МПК. В настоящее время доказано, что линейной зависимости между приростом МПК и возможностью снижения риска переломов не существует. Например фториды, которые наиболее существенно повышают МПК, не дают достоверного снижения частоты переломов. Существую группы препаратов, которые мало повышают МПК, но дают достоверное снижение час- тоты новых переломов костей (селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов и кальцитонин). Высокой антиостеопоретической активностью обладают ïðåïàðàòû êàëüöèòîíèíà. Основным фармакологическим эффектом кальцитонина является ингибиция ОК–опосредованной костной резорбции, что и определяет его действенность при всех основных формах остеопороза (после овариэктомии, постменопаузальном, сенильном и глюкокортикоидном). Наиболее эффективным и безопасным препаратом этой группы является синтетический кальцитонин лосося (СКЛ), который ранее выпускался в лекарственной форме для парентерального введения, а в настоящее время – в виде аэрозоля для интраназального применения под названием Ìèàêàëüöèê. Лечение интраназальным препаратом очень хорошо переносится больными, даже теми из них, у которых отмечены побочные проявления при парентеральном введении препарата. Важно иметь в виду, что Миакальцик проявляет разнообразные благоприятные системные эффекты, не связанные с влиянием на кальциевый гомеостаз, включая анальгетический, противовоспалительный, антигистаминный, антистрессорный и гастроинтестинальный, которые могут иметь очень важное значение в плане коррекции сопутствующей патологии и влиять на выбор антиостеопоретической терапии у конкретного больного. Прогресс в лечении и профилактике остеопороза несомненно связан с внедрением в клиническую практику áèñôîñôîíàòîâ. Бисфосфонаты отличаются от пирофосфата тем, что атом кислорода у них заменен на атом углерода (Р–С–Р), благодаря чему они приобретают устойчивость к ферментному гидролизу сывороточными пирофосфатазами. Кроме того, наличие молекулы углерода позволяет, проводя разнообразные замены боковых цепей, синтезировать препараты с различными биологическими характеристиками. По данным экспериментальных исследований, бисфосфонаты ингибируют костную резорбцию и предотвращают остеолиз, индуцированный многими факторами (ПТГ, ретионоиды, кальцитриол, цитокины, иммобилизация, введение гепарина, ГК, тироксина, недостаточность гонад, злокачественные новообразования), имеющими патогенетическое значение в развитии различных форм остеопороза у человека. Одним из наиболее эффективных и хорошо охарактеризованных пре- Рис. 12. Взаимосвязь патологии костной и сердечно–сосудистой систем в постменопаузе Рис. 13. Вклад нейрогормонов в развитие сердечно– сосудистых заболеваний при дефиците эстрогенов 1382 РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ ТОМ 12, № 24, 2004 êÖÇåÄíéãéÉàü паратов этой группы является аминобисфосфонат алендронат. У женщин в постменопаузе, леченных алендронатом, наблюдается достоверное снижение частоты переломов позвоночника, а также непозвоночных переломов, включая перелом шейки бедра. Эти данные позволяют рассматривать алендронат в качестве одного из наиболее эффективных из существующих в настоящее время антиостеопоретических препаратов. Основными побочными проявлениями бисфосфонатов являются желудочно–кишечные нарушения: дискомфорт и боли в животе, а также диарея, эрозивный эзофагит. Недавно было показано, что алендронат несколько замедляет заживление желудочных эрозий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Эти данные, хотя и являются предварительными, необходимо учитывать при сочетанном применении бисфосфонатов и НПВП. Поскольку витамин D в физиологических концентрациях позволяет в определенной степени компенсировать только гиповитаминоз D, но не влияет на другие витамин D–зависимые механизмы остеопороза, для лечения остеопороза все шире используют àêòèâíûå (èëè ãîðìîíàëüíûå) ôîðìû âèòàìèíà D (êàëüöèòðèîë è àëüôàêàëüöèäîë), механизмы действия которых оказывают влияние не только на обмен кальция, но и на функциональную активность остеобластов (ОБ), а также мышечную ткань, ЦНС и систему иммунитета. Кальцитриол идентичен наиболее активному метаболиту витамина D, 1,25–дигидроксихолекальциферол [1,25–(ОН)2D3], который образуется в почках и является конечным продуктом метаболизма витамина D. Альфакальцидол – химический предшественник кальцитриола, который в организме человека быстро трансформируется в печени и костях в 1,25–(ОН)2D3. Альфакальцидол может иметь определенные преимущества перед кальцитриолом, в первую оче- Стратегия профилактики остеопороза 1. 2. 3. 4. 5. 6. 8. Обеспечение полноценного питания – кальций, фосфор, витамину D – магний, цинк, медь, витамины С, К, белок Поддержание физической активности – умеренная физическая нагрузка, спорт Профилактика падений Исключение курения, злоупотребления алкоголем Фармакотерапия При вторичном остеопорозе: – лечение основного заболевания – коррекция (отмена) «ятрогенных» препаратов Активная пропаганда знаний по ОП среди населения Ингибиторы Стимуляторы резорбции кости (1 линия ) костеобразования • Эстрогены* • Фториды • Кальцитонин лосося* • Анаболические стероиды • Бисфосфонаты* • Паратгормон • Селективные модуляторы • Гормон роста эстрогеновых рецепторов* • Андрогены *снижают частоту переломов, зарегистрированы FDA (Food and Drug Administration, США) для лечения ОП Многопланового действия • Витамин D • Оссеин–гидроксиапатитный комплекс Препараты патогенетического лечения остеопороза ТОМ 12, № 24, 2004 редь в плане снижения частоты побочных явлений (гиперкальциемии и гиперкальциурии). Это связывают с особенностями метаболизма альфакальцидола, который в отличие от кальцитриола является «пролекарством». Предполагают, что кальцитриол, связываясь напрямую с рецепторами для витамина D в кишечнике, более сильно увеличивает абсорбцию кальция в кишечнике, чем подавляет синтез ПТГ. Напротив, альфакальцидол не оказывает непосредственного эффекта на абсорбцию кальция в кишечнике, поскольку вначале должен подвергнуться трансформации в 1,25(ОН)2D в печени. Поэтому альфакальцидол обладает более физиологическим действием, примерно в одинаковой степени усиливая абсорбцию кальция и ингибируя синтез ПТГ. Отмечено, что кальцитриол и альфакальцидол приблизительно в равной степени тормозят потерю костной массы в кортикальных и трабекулярных костях, улучшают общее состояние больных и снижают интенсивность боли в костях скелета. Доза альфакальцидола (1 мкг/сут) по антиостеопоретической активности эквивалентна таковой кальцитриола (0,5 мкг/сут). Установлено, что альфакальцидол весьма эффективно предотвращает потерю костной массы (по крайней мере, в поясничном отделе позвоночника) у больных различными формами остеопороза. Особенно показано использование альфакальцидола у больных с низкой концентрацией или нарушением синтеза витамина D, например, при почечной недостаточности и, вероятно, при ревматоидном артрите (РА), что определяется иммуномодулирующими эффектами этих препаратов. Однако поскольку лечение альфакальцидолом потенциально может приводить к гиперкальциурии и гиперкальциемии, необходимо тщательно мониторировать уровень кальциемии и кальциурии. Основными представителями лекарственных средств, стимулирующих образование костной ткани, являются ôòîðèä íàòðèÿ è äâóõíàòðèåâûé ìîíîôëþîðîôîñôàò, представляющие собой «пролекарства» иона фтора. В фармакологических концентрациях фториды способствуют образованию стабильных апатитов в костной ткани, что делает костную ткань более устойчивой к остеокласт (ОК)–опосредованной костной резорбции. В опытах in vitro показано, что фториды оказывают митогенное действие на предшественников остеобластов и таким образом проявляют анаболическое действие на костную ткань. Общим недостатком фторидов являются довольно узкое «терапевтическое окно» и большие колебания биодоступности препаратов у отдельных пациентов. Для того чтобы избежать потенциального остеогенного эффекта и развития остеомаляции на фоне лечения фторидами, их необходимо сочетать с препаратами кальция. Однако прием препаратов кальция (или пищи с высоким содержанием кальция) приводит к снижению всасывания фторида натрия. У больных, леченных фторидом натрия, описано развитие дефицита кальция, связанного с возникновением вторичного гипопаратиреоза, который не поддается коррекции даже на фоне приема адекватного количества кальция. В то же время имеются данные о том, что сочетанное применение витамина D (и особенно – метаболитов витамина D) на фоне лечения фторидами, с одной стороны, усиливает стимулирующее влияние последних на ОБ, с другой стороны, позволяет снизить риск дефекта минерализации. РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ 1383
