На правах рукописи ПОЛОГОЙКО Галина Петровна

На правах рукописи
ПОЛОГОЙКО
Галина Петровна
ГОРМОНАЛЬНАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ У ЖЕНЩИН С
АУТОИММУННЫМ ТИРЕОИДИТОМ И ДИФФУЗНЫМ
НЕТОКСИЧЕСКИМ ЗОБОМ
14.01.01 – акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург – 2015
2
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении
высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский
государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Научные руководители:
заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук, профессор
Тарасова Марина Анатольевна
заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук, профессор
Потин Владимир Всеволодович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, ГБОУ ВПО
СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава
России,
заведующая
кафедрой
репродуктивного здоровья женщин
Сафронова Маргарита Михайловна
доктор медицинских наук, профессор,
ГБОУ ВПО СПБГПМУ Минздрава
России,
заведующий
кафедрой
акушерства и гинекологии
Гайдуков Сергей Николаевич
Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное военное
образовательное учреждение высшего профессионального образования ВоенноМедицинская академия имени С.М. Кирова Министерства обороны РФ
Защита состоится «___»__________2015 г. в ____ часов на заседании
диссертационного совета Д 001.021.01 при Федеральном государственном
бюджетном
научном
учреждении
«Научно-исследовательский
институт
акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта» (199034, СанктПетербург, Менделеевская линия, д. 3).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О.
Отта».
Автореферат разослан «___»__________2015 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук
Кузьминых Татьяна Ульяновна
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Комбинированные эстроген-гестагенные и
содержащие только гестагенный компонент контрацептивы имеют широкое
применение как для предохранения от нежелательной беременности, так и с
лечебными целями. Эти препараты используют более 120 млн. женщин в
мире (LeRoux А., 2014; Nappi R.E. et al., 2014). Безопасность применения
гормональной контрацепции у женщин с экстрагенитальной патологией
является ключевым вопросом при выборе метода контрацепции. Патология
щитовидной железы у женщин репродуктивного возраста встречается в 5-10
раз чаще, чем у мужчин (Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2012). Диффузный
нетоксический
зоб
(ДНЗ)
является
распространенным
заболеванием
щитовидной железы, особенно в регионах с дефицитом йода в окружающей
среде. ДНЗ подразделяется на эндемический, связанный с дефицитом йода, и
спорадический, связанный с частичными ферментативными дефектами в
синтезе тиреоидных гормонов. На Cеверо-Западе Российской Федерации
имеется
пограничное
потребление
йода,
поэтому
строго
разделить
нетоксический зоб на эндемический и спорадический в этих условия
достаточно сложно. Другим частым заболеванием щитовидной железы
является
аутоиммунный
тиреоидит
(АТ)
–
органное
аутоиммунное
заболевание.
В современных комбинированных препаратах эстрогенный компонент
представлен этинилэстрадиолом (ЭЭ) в дозе от 15 мкг до 35 мкг и реже – 17β
эстрадиолом
или
эстрадиола
валератом.
Согласно
категориям
приемлемости методов контрацепции (по рекомендациям ВОЗ 2009),
комбинированные препараты с низкой дозой эстрогенов или содержащие
только гестагенный компонент не противопоказаны женщинам с патологией
щитовидной железы (диффузным нетоксическим зобом, субклиническим
гипотиреозом и субклиническим тиреотоксикозом).
В то же время имеются данные (Knadsen N., 2005; Boas M., 2009) о
стимулирующем влиянии эстрогенов на интактные и опухолевые клетки
4
щитовидной железы независимо от уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в
крови. В эксперименте (Banu K.S., 2002) показано, что эстрогены повышают
уровень ТТГ в плазме крови и количество рецепторов к нему в клетках
щитовидной железы, а также стимулируют пролиферацию тиреоцитов. При
беременности высокий уровень плацентарных эстрогенов в крови приводит к
увеличению объема щитовидной железы в среднем на 24,1% (Логинов А.Б.,
2003).
Эстрогены снижают секрецию тиреотропного гормона за счет прямого
влияния на клетки аденогипофиза, секретирующие ТТГ (Garsia T.S. et al.,
2014). Под влиянием эстрогенов повышается чувствительность тиреоцитов к
ТТГ, что может приводить к увеличению функциональной активности
щитовидной железы (Vaiman et al., 2010). В клетках щитовидной железы
имеются α- и β-рецепторы к эстрогенам (Manole D. еt al., 2001; Banu K.S.,
2002; Santin A.P., Furlanetto T.W., 2011). Установлено, что процент клеток,
содержащих
α-рецепторы
к
эстрогенам,
значительно
выше
при
аденоматозном зобе, фолликулярной аденоме и карциноме щитовидной
железы, чем в неизменённой ткани (Banu K.S., 2002; Manole D. et al., 2011)
В ряде исследований показано (Моисеева О.М., 1987; Santin A.P., 2011),
что комбинированные
гормональные
контрацептивы могут вызывать
увеличение размеров щитовидной железы у женщин с диффузным
нетоксическим зобом. По данным О.М. Моисеевой (1987), этот эффект
зависит от исходной степени увеличения щитовидной железы. Имеются
сведения
о
стимулирующем
влиянии
эстрогенов
на
продукцию
антитиреоидных аутоантител у женщин с аутоиммунным тиреоидитом (Thea
G.A. et al., 2003). В отличие от комбинированных препаратов гестагенные
контрацептивы не оказывают влияние на структуру и функцию щитовидной
железы (Santin A.P., 2011) .
Таким образом, сведения о влиянии синтетических аналогов половых
стероидов,
входящих
в
состав
комбинированных
и
гестагенных
5
контрацептивов, на размеры и функцию щитовидной железы у женщин
репродуктивного возраста, с патологией щитовидной железы, неоднозначны.
Актуальной
задачей,
требующей
уточнения,
является
также
оценка
особенностей влияния синтетических стероидов на гемостаз, липидный
обмен и функцию печени у женщин с патологией щитовидной железы.
Цель исследования состояла в изучении влияния микродозированных и
низкодозированных
комбинированных
и
гестагенных
гормональных
контрацептивов на размеры и функцию щитовидной железы у женщин с
диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом.
Задачи исследования:
1.
Изучить
влияние
микродозированных
и
низкодозированных
комбинированных и гестагенных гормональных контрацептивов на
объем и функцию щитовидной железы женщин без патологии
щитовидной железы.
2.
Изучить влияние комбинированных и гестагенных гормональных
контрацептивов на объем и функцию щитовидной железы у женщин с
диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом.
3.
Изучить
влияние
контрацептивов в
применения
комбинированных
сочетании
йодидом
с
калия
гормональных
на
размеры
и
функциональное состояние щитовидной железы у больных диффузным
нетоксическим зобом.
4.
Оценить изменение уровня антитиреоидных аутоантител в крови
женщин с аутоиммунным тиреоидитом при применении микро- и
низкодозированных комбинированных гормональных контрацептивов и
гестагена дезогестрела.
5.
Изучить показатели свертывающей системы крови, липидного обмена,
функции печени у женщин с диффузным нетоксическим зобом и
женщин
с
аутоиммунным
тиреоидитом
при
применении
6
микродозированных
и
низкодозированных
комбинированных
гормональных контрацептивов и гестагена дезогестрела.
Научная новизна и теоретическая значимость работы
Показано, что у женщин репродуктивного возраста без патологии
щитовидной
железы
применение
микродозированных
(МД)
и
низкодозированных (НД) комбинированных гормональных контрацептивов
(КОК) и гестагена дезогестрела не оказывает влияния на объем и функцию
щитовидной железы. У женщин с диффузным нетоксическим зобом после
приема комбинированных гормональных контрацептивов в течение 12
месяцев установлено достоверное увеличение объема щитовидной железы
без изменения ее функции. Впервые показано, что у женщин с диффузным
нетоксическим зобом применение микродозированных и низкодозированных
комбинированных гормональных контрацептивов в сочетании с йодидом
калия в суточной дозе 100 мкг предупреждает увеличение объема
щитовидной железы. Прием гестагена дезогестрела в течение 12 месяцев не
вызывает изменений структуры и функции щитовидной железы. Впервые
установлено иммуносупрессивное влияние гормональных контрацептивов у
женщин с аутоиммунным тиреоидитом. Прием микро- и низкодозированных
комбинированных гормональных контрацептивов в течение 12 месяцев
приводит к достоверному снижению в сыворотке крови уровня аутоантител к
тиреопероксидазе и к тиреоглобулину, прием гестагена дезогестрела в
течение 12 месяцев приводит к достоверному снижению в сыворотке крови
только уровня аутоантител к тиреопероксидазе.
Практическая значимость работы
Показано, что сочетанное использование микро- и низкодозированных
комбинированных гормональных контрацептивов и йодида калия (100 мкг в
сутки) предупреждает увеличение размера щитовидной железы у женщин с
диффузным нетоксическим зобом. У женщин с аутоиммунным тиреоидитом
7
прием как комбинированных гормональных контрацептивов, так и гестагена
дезогестрела приводит к снижению в крови уровня антитиреоидных антител.
Установлено, что прием комбинированных гормональных контрацептивов и
гестагена дезогестрела в течение 12 месяцев не вызывает клинически
значимых изменений показателей свертывающей системы крови, функции
печени и липидного обмена у женщин с диффузным нетоксическим зобом и
аутоиммунным тиреоидитом. Обоснована безопасность применения микро- и
низкодозированных комбинированных гормональных контрацептивов и
гестагена дезогестрела у женщин репродуктивного возраста с диффузным
нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом.
Основные положения, выносимые на защиту
1.
Увеличение размеров щитовидной железы у женщин с диффузным
нетоксическим
зобом
при
приеме
эстроген-гестагенных
контрацептивных препаратов в течение 12 месяцев не связано
изменением функциональной активности щитовидной железы.
2.
Использование йодида калия в суточной дозе 100 мкг у больных
диффузным нетоксическим зобом предупреждает увеличение размеров
щитовидной
железы
на
фоне
приема
эстроген-гестагенных
контрацептивных препаратов.
3.
У женщин с аутоиммунным тиреоидитом после 12 месяцев приема
микро-
и
низкодозированных
комбинированных
гормональных
контрацептивов наблюдается снижение в сыворотке крови уровня
аутоантител к тиреопероксидазе и к тиреоглобулину, при приеме
гестагена дезогестрела – снижение
в сыворотке крови уровня
аутоантител к тиреопероксидазе, что может свидетельствовать о
позитивном
воздействии
аутоиммунного тиреоидита.
гормональных
препаратов
на
течение
8
Апробация и внедрение результатов работы в практику
Материалы диссертации доложены на конференции молодых ученых в
рамках VI регионального форума «Мать и дитя», Ростов-на-Дону, 2012; на III
ежегодной
научной
конференции
молодых
ученых
и
специалистов
«Репродуктивная медицина: взгляд молодых О.М. – 2012», Санкт-Петербург,
апрель 2012; на VIII междисциплинарной конференции по акушерству,
перинатологии,
неонатологии
«Здоровая
женщина
–
здоровый
новорожденный», Санкт-Петербург, ноябрь 2013 года.
Основные
положения
диссертации
внедрены
в
работу
отдела
эндокринологии репродукции ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»; в
учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии с курсом УЗД с
клиникой ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. По
теме диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 2 статьи – в
рецензируемых научных журналах.
Личный вклад автора в исследование. Диссертантом самостоятельно
изучены и проанализированы амбулаторные карты женщин с патологией
щитовидной железы. Сбор материала, анализ, обобщение результатов
исследования
и
статистическую
обработку данных автор
выполнил
самостоятельно.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения,
обзора литературы, 4 глав, с результатами исследования, выводов,
практических рекомендаций и списка литературы. Материалы диссертации
изложены на 131 странице машинописного текста, иллюстрированы 33
таблицами и 11 рисунками. Список литературы включает 120 отечественных
и 154 зарубежных источника.
9
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Исследование проводилось на базе ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта».
Обследовано 280 женщин репродуктивного возраста. Все женщины были
заинтересованы в предохранении от беременности и после консультирования
выбрали гормональный метод контрацепции. Все обследованные не имели
противопоказаний для применения гормональной контрацепции согласно
категориям приемлемости метода (по рекомендациям ВОЗ 2009). Выделены 2
группы женщин с заболеваниями щитовидной железы. В первую группу
вошли 90 женщин с ДНЗ, во вторую – 100 женщин с АТ. Группу контроля
составили 90 женщин без патологии щитовидной железы.
Критериями включения в группу контроля являлись: возраст женщин от
18 до 40 лет, отсутствие патологии щитовидной железы, регулярный
менструальный цикл,
согласие
на
применение
КОК
или гестагена
дезогестрела с целью контрацепции. В основные группы включены
женщины, соответствующие следующим критериям: возраст женщин от 18
до 45 лет, наличие патологии щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит
или диффузный нетоксический зоб), регулярный менструальный цикл,
согласие на применение КОК или гестагена дезогестрела с целью
контрацепции.
Критериями
исключения
из
исследования
являлись:
неустраненный тиреотоксикоз, некомпенсированный гипотиреоз, узловой
зоб, сахарный диабет и нарушение толерантности к глюкозе, послеродовый
период, беременность, лактация, курение, тромбозы и тромбоэмболии в
анамнезе, экстрагенитальная патология, кровотечения из половых путей
неясной
этиологии,
новообразования
в
эстрогензависимые
настоящее
время
опухоли,
или
в
злокачественные
анамнезе,
психические
заболевания.
Диагноз диффузного нетоксического зоба устанавливался на основании
данных
пальпаторного
и
ультразвукового
исследования.
Диагноз
10
аутоиммунного
тиреоидита
устанавливался
на
основании
сочетания
иммунологических признаков (повышенное содержание антитиреоидных
аутоантител в сыворотки крови) с ультразвуковыми (гетероэхогенность
щитовидной
железы)
щитовидной
железы)
и/или
пальпаторными
признаками.
У
40
(повышение
женщин
с
плотности
аутоиммунным
тиреоидитом гипотиреоз был компенсирован тироксином до начала
применения гормональной контрацепции приемом тироксина в суточной
дозе от 25 мкг до 100 мкг продолжительностью от 6 мес. до 7 лет. Часть
женщин с ДНЗ (n=40) и женщин без патологии щитовидной железы (n=40)
получали йодид калия в суточной дозе 100 мкг. Женщины с узловыми
формами зоба в исследование не включались.
С
целью
контрацепции
использовались
микродозированные
и
низкодозированные комбинированные контрацептивы, содержащие 20 мкг и
30 мкг
этинилэстрадиола
в сочетании с
различными гестагеннами
(дроспиренон 3 мг, гестоден 75 мкг, диеногест 2 мг) и гестагенный
контрацептив с дезогестрелом в дозе 75 мкг. Все женщины, вошедшие в
исследование,
подписали
информированное
согласие
на
участие
в
исследовании и применение гормональной контрацепции.
На момент включения в исследование в браке состояли 165 (58,9%)
женщин, половую жизнь вне брака имели 115 (41,0%) женщин. Беременности
в анамнезе были у 171 (61,0%) женщины, роды в анамнезе – у 115 (41,0%),
аборты – у 10 (3,5%) женщин. Ранее женщины использовали различные
методы контрацепции: гормональную контрацепцию 150 (53,5%) женщин,
барьерную
контрацепцию
40
(14,3%)
женщин,
внутриматочную
контрацепцию 40 (14,3%) женщин. Методы контрацепции не использовали
50 (17,8%) женщин.
Наиболее частой патологией во всех группах обследованных женщин
был
диффузный
фиброаденоматоз
молочных
желез.
Заболевания
пищеварительной системы встречались в 2 раза чаще у женщин с ДНЗ
11
(16,5±3,7%) и женщин с АТ (16,7±3,5%), чем в контрольной группе
(7,6±2,7%).
Возраст менархе у женщин основных групп составил 13,6±0,4 года, в
контрольной группе – 12,1±0,4 года. У женщин всех исследуемых групп
наблюдался регулярный менструальный цикл длительностью от 26 до 30
дней. В гинекологическом анамнезе у женщин всех обследованных групп
самым частым заболеванием был кольпит – у 180 (64,2%) женщин. Лечение
по поводу одного или нескольких заболеваний, передающихся половым
путем, получали в прошлом 76 (27,1%) женщин. Наиболее частыми
возбудителями инфекционных заболеваний были Сhlamydia trachomatis – у
15 (5,3%) женщин и Тrihоmonаs vaginalis – у 25 (8,9%) женщин.
Лапароскопию по поводу апоплексии яичников перенесли 14 (5%) женщин.
Беременности в анамнезе имели 54,4±3,6% женщин с ДНЗ, 57,0±1,1%
больных аутоиммунным тиреоидитом, 72,2±2,8% женщин контрольной
группы (р<0,001). Беременности, закончившиеся родами, в контрольной
группе были достоверно (р<0,001) чаще, чем у женщин с ДНЗ и
аутоиммунным тиреоидитом. Самопроизвольные выкидыши достоверно
чаще встречались у женщин с ДНЗ (15,7±3,7%; р<0,001) и женщин с АТ
(19,2±6,9%; р<0,001), чем в контрольной группе (2,2±1,8%).
Наряду
с
общепринятыми
клиническим,
гинекологическим
и
лабораторным обследованием всем женщинам проводили исследование
щитовидной железы, включающее оценку пальпаторных, эхографических,
иммунологических и гормональных показателей.
При
пальпаторном
исследовании
размеры
щитовидной
железы
оценивали по международной классификации ВОЗ (1994 г.). Ультразвуковое
исследование щитовидной железы проводилось на ультразвуковом аппарате
«Аloka SSD-1700» (Япония) с использованием линейного датчика с частотой
7,5-10 мГц. Объем щитовидной железы рассчитывали по формуле J. Brunn
(1981).
ДНЗ
у
женщин
диагностировали
после
ультразвукового
12
подтверждения и сравнения полученных значений объема щитовидной
железы с нормативами ВОЗ.
Исследование функции щитовидной железы включало определение
иммуноферментным методом содержания тиреоидных гормонов в сыворотке
крови: свободного трийодтиронина (св. Т3) и свободного тироксина (св. Т4) с
использованием
наборов
фирмы
тиреотропного
гормона
(ТТГ)
“Orgentec”
в
(Германия).
сыворотке
Содержание
крови
определяли
иммуноферментным методом при помощи реагентов фирмы “Orgentec”
(Германия).
Иммунологическое
обследование
включало
определение
иммуноферментным методом антитиреоидных аутоантител в сыворотке
крови: аутоантител к тиреопероксидазному антигену (реагенты фирмы
“Orgentec”, Германия) и аутоантител к тиреоглобулину («Алкор-Био»,
Россия).
С помощью лабораторных методов у всех больных определяли:
показатели
функции
гемокоагуляции
активированного
печени
(АЛТ,
(международное
ACT,
билирубин);
нормализованное
парциального
показатели
отношение,
тромбопластинового
индекс
времени,
протромбиновое время, протромбиновый индекс, тромбиновое время,
содержание фибриногена в крови). Общий холестерин, триглицериды,
липопротеиды высокой плотности определяли ферментативным методом с
помощью биохимического анализатора «Konelab 60/60Í», (Финляндия).
Содержание
холестерина
липопротеидов
низкой
плотности
(ЛПНП),
холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), коэффициент
атерогенности (КА) определяли по формуле Фридвальда.
Статистическую обработку результатов проводили с использованием
методов
параметрической
(дескриптивной)
статистики
статистики.
включали
Методы
в
себя
описательной
оценку
среднего
арифметического (М), средней ошибки среднего значения (m) – для
признаков,
имеющих
встречаемости
непрерывное
признаков
с
распределение;
дискретными
а
также
значениями.
Для
частоты
оценки
13
межгрупповых различий значений признаков, имеющих непрерывное
распределение, применяли t-критерий Стьюдента. Статистическая обработка
материала выполнялась на ЭВМ с использованием стандартного пакета
программ прикладного статистического анализа (Statistica for Windows v.7.0).
Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об
отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным
0,05.
Результаты исследования
Было обследовано 280 женщин репродуктивного возраста, не имеющих
противопоказаний к применению эстроген-гестагенных и гестагенных
контрацептивов. Средний возраст всех обследованных женщин составил
27,5±3,4 года. Все женщины имели регулярный менструальный цикл.
Группа женщин с ДНЗ была разделена на 3 подгруппы. Первую
подгруппу составили 40 женщин, которые получали КОК в сочетании с
йодидом калия. В двух других подгруппах женщины получали только
гормональные контрацептивы: во второй подгруппе, включавшей 30
женщин, – комбинированные оральные контрацептивы, содержащие 20 мкг и
30 мкг этинилэстрадиола и различные гестагенные компоненты, в третьей 20 женщин, которые получали гестагенный контрацептив с дезогестрелом.
В группе женщин с АТ выделено 4 подгруппы. В первую подгруппу
включены 40 женщин, которые получали КОК в сочетании с тироксином. Во
второй подгруппе 30 женщин получали только комбинированные оральные
контрацептивы. В третьей подгруппе 15 женщин получали гестагенный
контрацептив с дезогестрелом в сочетании с тироксином. В четвертой 15
женщин получали только гестагенный контрацептив с дезогестрелом.
В контрольной группе выделено 3 подгруппы. Первую подгруппу
составили 40 женщин, которые получали КОК в сочетании с йодидом калия.
В двух других подгруппах женщины получали только гормональные
14
контрацептивы:
во
второй
подгруппе,
включавшей
30
женщин
–
комбинированные оральные контрацептивы, в третьей 20 женщин получали
гестагенный контрацептив с дезогестрелом.
На протяжении 12 месяцев приема КОК и гестагена дезогестрела не
наблюдалось ни одного серьезного побочного действия, требующего отмены
препаратов. В группе больных ДНЗ через 6 месяцев приема КОК сохранялись
следующие побочные эффекты: у 4 (5,7%) женщин – эмоциональная
лабильность и у 4 (5,7%) женщин – масталгия. Через 6 месяцев приема КОК
5 (7,1%) женщин с аутоиммунным тиреоидитом отмечали – повышенную
эмоциональную лабильность и 3 (4,2%) женщины – масталгию. Частота
побочных эффектов, которые наблюдались на фоне приема КОК у женщин с
заболеваниями щитовидной железы, не имели различий по сравнению с
контрольной группой, были умеренно выраженными и не влияли на общее
самочувствие женщин.
Через 6 месяцев приема дезогестрела в суточной дозе 75 мкг
наблюдались следующие побочные эффекты: у 8 (40%) женщин первой
группы, у 10 (33,3%) женщин второй группы и 6 (30%) женщин группы
контроля отмечались межменструальные кровянистые выделения из половых
путей. У 5 (25%) больных первой группы, у 4 (13,3%) больных второй
группы
и
четырех
менструальноподобных
(13,3%)
женщин
кровянистых
группы
выделений.
контроля
Частота
не
было
побочных
эффектов соответствовала данным литературы (Poppe K., Vеlkeniers B., 2004;
Соколов В.Г. и др., 2012). Межменструальные кровянистые выделения и
отсутствие менструальноподобных кровянистых выделений у женщин с
заболеваниями щитовидной железы и у женщин контрольной группы на
фоне приема гестагена дезогестрела не требовали отмены препарата.
До начала приема гормональных контрацептивов средний индекс ИМТ у
женщин с ДНЗ составлял 22,4±0,5 кг/м2, у женщин с аутоиммунным
тиреоидитом – 20,6±0,6 кг/м2, у женщин, включенных в контрольную группу,
– 21,3±0,3 кг/м2. Через 12 месяцев применения КОК и гестагенных
15
контрацептивов во всех группах женщин не выявлено достоверного
изменения
ИМТ.
Показатели
систолического
и
диастолического
артериального давления до начала приема гормональной контрацепции были
в пределах от 100/70 мм рт.ст. до 120/80 мм рт.ст.
У женщин обследованных групп до начала приема КОК и гестагена
дезогестрела показатели липидного обмена не различались и соответствовали
физиологической норме. У женщин контрольной группы, женщин с
аутоиммунным тиреоидитом и женщин с ДНЗ через 12 месяцев приема КОК
наблюдалось достоверное снижение в крови уровня ХС, ЛПНП и
коэффициента атерогенности (p<0,05). В контрольной группе через 12
месяцев приема КОК уровень холестерина снизился на 3,7%, ЛПНП – на
3,5% и коэффициента атерогенности – на 3,7%. У женщин I основной группы
отмечено снижение показателей общего холестерина на 5,4%, ЛПНП на 3% и
коэффициента атерогенности на 4%. Через 12 месяцев приема КОК у
женщин II основной группы уровень холестерина снизился на 3,7%, ЛПНП –
на 2,7% и коэффициента атерогенности – на 3,7%. Уровень триглицеридов и
ЛПВП в крови достоверно не изменился во всех группах. Современные
микро-
и
низкодозированные
комбинированные
препараты
за
счет
сбалансированного влияния эстрогенного и гестагенного компонентов имеют
нейтральное или антиатерогенное действие на липидный спектр (Naz F. et al.,
2012). Большинство исследователей (Джангндзе М.А., 2000; Erem. C., 2006)
описывают у женщин, принимающих КОК, повышение триглицеридов и
отсутствие значительных изменений ХС и ЛПНП. Результаты исследований
(Джангндзе М.А., 2000; Greus et al., 2000) показали, что эстрогены обладают
защитным действием на артериальную стенку, предотвращая фиксацию
ЛПНП. Имеются данные (Naz F. et al., 2012) о том, что изменения уровня
липопротеидов на фоне приема КОК носят транзиторный характер. Они
наиболее выражены через 3 цикла приема и возвращаются к исходному
значению через 6-12 циклов приема препаратов. На фоне применения
дезогестрела в течение 12 месяцев в контрольных и основных группах не
16
было выявлено изменений показателей липидного спектра крови. Отсутствие
влияния гестагенов третьего поколения на метаболизм липидов связано с их
низкой андрогенной активностью (Kawabata W. еt al., 2003).
Через 12 месяцев приема КОК при оценке показателей свертывающей
системы крови во всех группах было отмечено достоверное (р<0,05)
увеличение уровня фибриногена. У женщин контрольной группы уровень
фибриногена в крови достоверно увеличился от 2,93±0,02 г/л до 3,00±0,03 г/л
(р<0,05), у женщин I основной группы – от 2,90±0,06 г/л до 3,09 ±0,06 г/л
(р<0,05), у женщин II основной группы – от 2,98 ±0,02 г/л до 3,10 ±0,05 г/л
(р<0,05). Однако уровень фибриногена во всех группах не превышал
физиологических показателей. По данным литературы (Fraser I.S., 2003; Van
Hylckama
V.A.
незначительным
et
al.,
2009),
увеличением
прием
КОК
может
коагуляционной
сопровождаться
активности
крови.
Принципиально важно, что изменения показателей свертывающей системы
крови возникают в основном в первые месяцы приема КОК, а в дальнейшем
не зависят от длительности применения и возвращаются к своему
первоначальному уровню уже через 2 месяца после отмены препарата (Riis
A.L. et al., 2002; Van Hylckama V.A. et al., 2009). Тромбоэмболические
осложнения у женщин, принимающих КОК, по мнению большинства авторов
(Аmar S. еt al., 2014; Мachado R.B.,et al., 2014), возможны при наличии
предрасположенности
к
повышенной
коагуляции.
Для
безопасности
применения препаратов требуется тщательный скрининг персональных и
семейных факторов риска. На фоне применения дезогестрела в течение 12
месяцев в контрольных и основных группах не было выявлено изменений
показателей свертывающей системы крови. Это подтверждают результаты
исследования Sandset P.M. (2013), показавшие, что при приеме гестагенных
препаратов снижается риск возникновения тромботических осложнений.
Однако полученные результаты противоречат данным Вlanco-Molina M.A. et
al. (2012), указывающим на повышение тромботических рисков при
использовании препаратов, содержащих гестагены третьего поколения.
17
Биохимические показатели функции печени (билирубин, АЛТ, АСТ) у
больных всех групп до и через 12 месяцев применения гормональных
контрацептивов соответствовали физиологической норме и достоверно не
изменились.
По данным ультразвукового сканирования щитовидной железы через 12
месяцев применения КОК и гестагена дезогестрела у женщин во всех
группах не было выявлено узлов в щитовидной железе. У женщин
контрольной группы под влиянием приема КОК объем щитовидной железы
не изменился. В группе женщин с ДНЗ, получавших КОК в течение 12
месяцев, отмечено достоверное увеличение объема щитовидной железы. При
сочетанном применении КОК и йодида калия в суточной дозе 100 мкг у
женщин с ДНЗ увеличения объема щитовидной железы не наблюдалось (рис.
1).
* – p<0,05 по сравнению с показателями до начала приема КОК
Рисунок 1 – Размеры щитовидной железы у женщин с диффузным
нетоксическим зобом на фоне применения КОК
18
В группе женщин с аутоиммунным тиреоидитом через 12 месяцев
приема КОК без терапии тироксином объем щитовидной железы достоверно
не изменился. При сочетании КОК с применением тироксина объем
щитовидной железы через 12 месяцев достоверно (p<0,05) уменьшился с
16,1±0,3 см³ до 14,2±0,4 см³.
Уровень ТТГ в крови до начала приема КОК во всех группах был в
пределах физиологических колебаний и не отличался в контрольной и
основных группах. На фоне приема КОК в сочетании с йодидом калия в
группе женщин с ДНЗ существенного изменения уровня ТТГ не было
выявлено. До назначения препаратов женщинам с ДНЗ уровень ТТГ в
сыворотке крови составил 1,9±0,2 мМЕ/л. На фоне приема КОК в сочетании
с йодидом калия через 12 месяцев уровень ТТГ достоверно не изменился и
составил 1,6±0,4 мМе/л и не отличался от показателя в группе больных ДНЗ,
принимавших только КОК (с 2,0±0,1 мМЕ/л до 2,1±0,1 мМЕ/л). У женщин с
аутоиммунным тиреоидитом, получавших КОК в сочетании с тироксином в
суточной дозе от 25 мкг до 100 мкг, произошло достоверное (p<0,05)
снижение уровня ТТГ в крови с 1,9±0,1 мМЕ/л до 1,4±0,2 мМЕ/л.
Достоверных различий уровня ТТГ в крови за 12 месяцев применения КОК и
КОК в сочетании с йодидом калия у женщин группы контроля выявлено не
было. Имеются данные (Banu K.S., 2002) о повышении уровня ТТГ в
сыворотке крови под влиянием эстрогенов в связи с повышением
чувствительности тиреотрофов гипофиза к тиреотропин-рилизинг гормону,
что может усиливать активность щитовидной железы.
Уровень свободного тироксина и свободного трийодтиронина в крови
после применения КОК в течение 12 месяцев во всех группах женщин
достоверно не изменился, что указывает на отсутствие влияния применения
КОК на функциональную активность щитовидной железы.
19
* – p<0,05 по сравнению с показателями до приема КОК
Рисунок 2 – Динамика количества антител к ТПО и антител к
тиреоглобулину в крови женщин с аутоиммунным тиреоидитом на фоне
применения микродозированных и низкодозированных КОК.
Уровень аутоантител к тиреопероксидазе и к тиреоглобулину у женщин
с аутоиммунным тиреоидитом достоверно (p<0,05) снижался через 12
месяцев приема КОК (рис.2). В литературе имеются противоположные
данные о стимулирующем влиянии эстрогенов на продукцию антител к
тиреопероксидазе (Strieder T.G. et al., 2003).
У женщин без патологии щитовидной железы и женщин с ДНЗ при
применении гестагенного контрацептива с дезогестрелом в течение 12
месяцев объем щитовидной железы не изменился. В группе женщин с
аутоиммунным
тиреоидитом,
не
получавших тироксин,
при приеме
дезогестрела изменения объема щитовидной железы не было выявлено. У
женщин с аутоиммунным тиреоидитом, получавших тироксин, объем
щитовидной железы через 12 месяцев приема дезогестрела достоверно
(p<0,05) уменьшился с 16,1±0,3 см3 до 15,2±0,2 см3.
20
Уровень ТТГ в крови до начала приема дезогестрела во всех группах
был в пределах физиологических колебаний и не различался в контрольной и
основных группах. Уровень ТТГ в крови женщин группы контроля и женщин
с ДНЗ после 12 месяцев применения дезогестрела достоверно не изменился.
У женщин с аутоиммунным тиреоидитом, получавших тироксин в суточной
дозе от 25 до 100 мкг, произошло достоверное (p<0,05) снижение уровня ТТГ
в крови с 2,0±0,1 мМЕ/л до 1,5±0,2 мМЕ/л.
Уровень свободного тироксина и свободного трийодтиронина в крови на
фоне применения дезогестрела в суточной дозе 75 мкг в течение 12 месяцев
во всех исследуемых группах достоверно не изменился, что указывает на то,
что прием гестагена дезогестрела не влияет на функциональную активность
щитовидной железы. Эти результаты совпадают с исследованием Bulow P.I.
et al. (2006) показавшим отсутствие влияния гестагенных контрацептивов на
функциональное состояние щитовидной железы у здоровых женщин и
женщин с аутоиммунным тиреоидитом.
* – p<0,05 по сравнению с показателями до приема дезогестрела
Рисунок 3 – Антитела к ТПО и антитела к тиреоглобулину в крови женщин с
аутоиммунным тиреоидитом до и на фоне применения дезогестрела
21
Через 12 месяцев приема гестагена дезогестрела у женщин с
аутоиммунным тиреоидитом происходило достоверное (p<0,05) снижение
уровня аутоантител к тиреопероксидазе (рис. 3).
Таким
образом,
полученные
результаты
показали,
что
прием
комбинированных, содержащих 20 мкг и 30 мкг этинилэстрадиола, и
гестагенных гормональных контрацептивов у женщин без тиреоидной
патологии не оказывает влияния на объем и функцию щитовидной железы.
Сочетанное использование микро- и низкодозированных комбинированных
гормональных контрацептивов и йодида калия (100 мкг
в сутки)
предупреждает увеличение размера щитовидной железы у женщин с
диффузным нетоксическим зобом. У женщин с аутоиммунным тиреоидитом
прием как комбинированных гормональных контрацептивов, так и гестагена
дезогестрела приводит к снижению в крови уровня антитиреоидных
аутоантител.
Полученные
результаты
обосновывают
безопасность
применения микро- и низкодозированных комбинированных гормональных
контрацептивов и гестагена дезогестрела у женщин репродуктивного
возраста с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом.
ВЫВОДЫ
1.
У
женщин
без
тиреоидной
патологии
прием
микро-
и
низкодозированных комбинированных и гестагенных гормональных
контрацептивов не оказывает влияния на объем и функцию щитовидной
железы.
2.
Прием комбинированных гормональных контрацептивов у женщин с
диффузным нетоксическим зобом в течение 12 месяцев приводит к
достоверному увеличению объема щитовидной железы без изменения ее
функции.
3.
У больных диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным
тиреоидитом прием гестагена дезогестрела не оказывает влияния на
22
объем и функцию щитовидной железы.
4.
Применение йодида калия в суточной дозе 100 мкг предупреждает
увеличение объема щитовидной железы у больных диффузным
нетоксическим
зобом
под
влиянием
приема
комбинированных
гормональных контрацептивов.
5.
У
женщин
с
аутоиммунным
тиреоидитом
прием
микро-
и
низкодозированных комбинированных гормональных контрацептивов в
течение 12 месяцев приводит к достоверному снижению в сыворотке
крови уровня аутоантител к тиреопероксидазе и к тиреоглобулину,
прием гестагена дезогестрела в течение 12 месяцев приводит к
достоверному снижению в сыворотке крови только уровня аутоантител
к тиреопероксидазе.
6.
Прием комбинированных гормональных контрацептивов и гестагена
дезогестрела в течение 12 месяцев не вызывает изменений показателей,
характеризующих свертывающую систему крови, функцию печени и
липидный обмен у женщин с диффузным нетоксическим зобом и
аутоиммунным тиреоидитом.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
У женщин с диффузным нетоксическим зобом с целью контрацепции
могут применяться комбинированные низко- и микродозированные
эстроген-гестагенные
препараты
и
гестагенные
гормональные
контрацептивы. Для профилактики увеличения щитовидной железы у
больных диффузным нетоксическим зобом на фоне приема микро- и
низкодозированных комбинированных гормональных контрацептивов
целесообразно использовать йодид калия в суточной дозе 100 мкг.
2.
У женщин с аутоиммунным тиреоидитом с целью контрацепции могут
применяться комбинированные низко- и микродозированные эстрогенгестагенные и гестагенные препараты.
3.
У больных гипотиреозом или тиреотоксикозом целесообразно начинать
23
прием гормональных контрацептивов после нормализации уровня
тиреотропного гормона в крови.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1
Пологойко,
Г.П.
Гормональная
контрацепция
гестагеном
дезогестрелом у женщин с диффузным нетоксическим зобом и
аутоиммунным тиреоидитом / Г.П. Пологойко, М.И. Ярмолинская,
Т.М. Лекарева // Журнал акушерства и женских болезней.– 2013. –
Т. LXII, вып. 6. – С. 40-46.
2
Пологойко,
Г.П.
Гормональная
контрацепция
у
женщин
с
аутоиммунным тиреоидитом / Г.П. Пологойко // Материалы VI
Регионального научного форума «Мать и дитя» Ростов-на-Дону, 2012 –
Ростов-на-Дону, 2012. – С. 210-211.
3
Пологойко, Г.П. Гормональная контрацепция у женщин с диффузным
нетоксическим зобом / Г.П. Пологойко // Репродуктивная медицина:
взгляд молодых -2012: Материалы III ежегодной научной конференции
молодых ученых и специалистов.– СПб., 2012. – С. 43.
4
Пологойко, Г.П. Гормональная контрацепция у женщин с диффузным
нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом / Г.П. Пологойко //
Репродуктивная медицина: взгляд молодых 2014: Материалы V
ежегодной научной конференции молодых ученых и специалистов. –
СПб., 2014. – С. 52-54.
5
Пологойко,
Г.П.
Гормональная
контрацепция
у
женщин
с
диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом /
Г.П. Пологойко // Журнал акушерства и женских болезней. – 2013. –
Т. LXII, вып.5. – С. 45 -51.
6
Пологойко, Г.П. Гормональная контрацепция у женщин с патологией
щитовидной железы / Г.П. Пологойко // Бюллетень Федерального центра
сердца, крови, эндокринологии им. В.А. Алмазова. – 2013. – прилож. 2. –
24
С. 66-67. – (Тезисы VIII междисциплинарной конференции по
акушерству, перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина –
здоровый новорожденный»).
7
Пологойко, Г.П. Диффузный нетоксический зоб и гормональная
контрацепция / Г.П. Пологойко // Репродуктивная медицина: взгляд
молодых -2013: Материалы IV ежегодной научной конференции
молодых ученых и специалистов. – СПб., 2013. – С. 77-79.