Возможности коррекции менопаузального метаболического
advertisement
Мохорт Т.В. Возможности коррекции менопаузального метаболического синдрома. Репродуктивное здоровье, 3 (15), 2011, 128-140. ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ МЕНОПАУАЛЬНОГО МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА Мохорт Т.В. Белорусский государственный медицинский университет Поздние (обменные) неблагоприятные последствия эстрогенного дефицита в постменопаузе являются следствием развития менопаузального метаболического синдрома (МС), включают повышение риска проявлений сердечно-сосудистых заболеваний и имеют значительно большее влияние не только на качество, но и на продолжительность жизни женщины, чем ранние симптомы, развивающиеся в переходный период и оказывающие влинияе в основном на качество жизни женщины. Не проявляя себя клинически в течение многих лет, в последующем они могут способствовать повышению заболеваемости, смертности и потребовать значительных материальных затрат. В формировании менопаузального МС триггерным фактором является дефицит половых гормонов, поэтому в качестве патогенетической терапии логично использование заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Выбор препарата для ЗГТ при менопаузальном должен основываться не только на определении характера менопаузы (естественная или хирургическая), длительности периода постменопаузы (циклические режимы при постменопаузе до 2 лет, непрерывные комбинированные при постменопаузе более 2 лет), но и эффективностью влияния препарата на соствляющие МС и его безопасностью при долгосрочном использовании. В ходе крупномасштабного рандомизированного исследования Women\'s Health Initiative (WHI) получены данные, что ЗГТ обечпивает позитивные влияния на поздние проявления климакса [38]. Рис.1. Динамика гормонального профиля в периоде перименопаузы Перименопауза Постменопауза Пременопауза Гонадотропин (ФСГ) relativer относительная Östrogenismus Абсолютна я гипо и гиперэстро генемия эстрогены прогестерон Менопауза Эстрогены способны оказывать прямое влияние через связывание с гормональными рецепторами и воздействие на вазоактивные пептиды, простагландины, коллаген и глюкозаминогликаны сосудистой стенки, а также опосредованное кардиопротективное действие за счет влияния на липиды, метаболизм гомоцистеина, факторы гемостаза, эндотелийзависимый и эндотелий-независимый тонус сосудов и периферическую сосудистую резистентность, сократительную функцию сердечной мышцы, антиоксидантный статус. В итоге эстрогены оказывают антиаритмическое действие, способны стабилизировать лизосомальные мембраны кардиоцитов, снижают вход ионов кальция в кардиомиоциты, угнетают пролиферацию сосудистых гладко-мышечных клеток. Благоприятное влияние натуральных эстрогенов на сердечно-сосудистую систему обнаружено при проведении огромного количества экспериментальных работ, эпидемиологических исследований, а также значительного числа крупных хорошо спланированных наблюдательных исследований, в том числе наиболее крупного из них «Исследования здоровья медсестер», результаты которых свидетельствуют о снижении на 30–40% риска ССЗ при применении ЗГТ [16]. В тоже время спорным остается вопрос о влиянии различных прогестинов на течение и развитие менопаузального МС. Рис.2.Строение прогестерона и дидрогестерона CH3 CH3 CO CH3 CH3 CH3 H CO CH3 O дидрогестерон O H прогестерон Прогестагены в зависимости от химической структуры и дозы обладают не только собственно прогестагенной активностью, но и другими биологическими эффектами, так называемыми частичными или остаточными (антиэстрогенным, андрогенным, глюкокортикоидным и др.), обусловленными их взаимодействием с другими стероидными рецепторами, а значит, способны противодействовать благоприятным эффектам эстрогенов на сердечно-сосудистую систему, липидный и углеводный обмен. Дидрогестерон – стереоизомер (D-изомер) прогестерона (метильная группа у 10 атома углерода находится в β-положении), имеет дополнительную двойную связь между 6 и 7 атомом углерода, полученный из сои, оказывает селективное влияние на прогестиновые рецепторы, обладает 60% биодоступностью при оральном приеме. Основной метаболит 2 (дигидродидрогестерон) обладает аналогичной селективной прогестагенной активностью. Дидрогестерон не имеет андрогенной, эстрогенной и кортикоидной активности, поэтому при длительом использовании не вызывает гирсутизма, акне, себорреи, алопеции. Дидрогестерон входит в состав препарата «Фемостон», который выпускается в различных формах. В арсенале специалистов имеются: Фемостон 2/10, содержащий 2 мг 17β эстардиола и 10 мг дидрогестерона для циклического режима, показанный женщинам в перименопаузе; Фемостон–1/5, в котором доза эстрогена (17β эстрадиол) и прогестагена (дидрогестерон) уменьшена наполовину (1 мг и 5 мг, соответственно), который назначается женщинам с естественной менопаузой при условии длительности постменопаузы больше года. Наиболее приемлемым для ЗГТ у женщин в пери- и постменопаузе является эстроген-гестагенный препарат, в состав которого входят только аналоги натуральных женских половых гормонов – 17-эстрадиол и метаболически нейтральный дидрогестерон, обладающий наиболее благоприятным спектром действия на сердечно-сосудистую систему и имеющий наименьший риск развития метаболических нарушений и рака органов репродуктивной системы. Как влияет ЗГТ на компоненты менопаузального МС? 1. Масса тела, тип отложения жировой клетчатки при ЗГТ. По данным многочисленных исследований, применение ЗГТ способствует снижению массы тела и уменьшению количества абдоминальновисцерального жира у женщин с менопаузальным ММС (рис.2). Например, Gambacciani и соавт. приводят данные, что в группе 12 женщин, использующих ЗГТ, в среднем масса тела не увеличилась, а в группе принимавших плацебо масса тела увеличилась на 1,9 кг за 12 мес [24, 27]. Отмечено снижение показателя индекса окружность талии/ окружность бедер, характеризующего висцеральное ожирение, у женщин, принимающих ЗГТ, по сравнению с группой сравнения без терапии [12, 37, 49]. Следует отметить, что максимальный эффект снижения массы тела отмечается у женщин в периоде перименопаузе. Очевидно, что снижение массы тела на фоне ЗГТ обусловлено в значительной мере влиянием на обменные процессы в жировой ткани и, в меньшей степени, на баланс энергии в организме. ЗГТ, не оказывает воздействия на потребление и калорийность пищи, физическую активность, которые определяют динамику массы тела. Следует понимать, что ЗГТ может оказывать лишь вспомогательное влияние, оптимизируя возможности поведения. 3 Рис.2. Изменение характера жировых отложений: влияние различных режимов ЗГТ . . (Hanngi et al, 1998) 2. Инсулинорезистетность, углеводный гомеостаз и ЗГТ. Поскольку висцеральное ожирение определяет наличие инсулинорезистетности (ИР) нарушений чувствительности к инсулину, ожидаемо снижение выраженности ИР при приеме ЗГТ [43]. Оценка влияния ЗГТ на углеводный обмен показала, что ЗГТ либо не влияет, либо оказывает положительное воздействие на такие показатели, как гликированный гемоглобин, уровень гликемии натощак, концентрацию инсулина. Godsland и соавт. обосновали, что применение эстрогенов у женщин в постменопаузе способствует коррекции чувствительности к инсулину [17]. Аналогичные результаты получены в исследовании с участием 14 тысяч женщин, страдающих СД, продемонстрировало, что женщины, принимающие ЗГТ имеют достоверно более низкий уровень гликированного гемоглобина по сравнению с теми, кто не получал терапию эстрогенами. Влияние ЗГТ на углеводный и липидный обмен зависит от дозы и химической формулы эстрогенов, способа введения, а также наличия или отсутствия в препарате прогестина. Так, монотерапия эстрогенами приводит к улучшению чувствительности к инсулину. Доказано, что 17β-эстрадиол индуцирует положительные изменения орального глюкозотолерантного теста к глюкозе, профилей инсулина и С-пептида, что сочетается с исправлением секреции и элиминации инсулина и уменьшением инсулинорезистентности у женщин с МС [45]. Натуральные эстрогены обладают влиянием на скелетную мускулатуру, регулируют транспорт глюкозы путем транслокации транспортера 4, подавляют базальную продукцию глюкозы печенью, нормализуют соотношение проинсулинемия/инсулин. Назначение эстрогенов также приводит к повышению уровня секс-связывающего глобулина, смягчению гиперандрогении и инсулинорезистентности, повышению толерантности к глюкозе, снижению гликированного гемоглобина, инсулина и гликемии натощак [30]. 4 В отношении влияния прогестинов на углеводный обмен существуют различные точки зрения. Согласно одной из них, прогестерон и его производные не влияют на углеводный обмен и не устраняют положительного воздействия эстрогенов. В тоже время прогестины, как производные андрогенов могут снижать толерантность к глюкозе, увеличивать инсулинорезистентность. Так, левоноргестрел и медроксипрогестерон повышают инсулинорезистентность и ухудшают толерантность к глюкозе, а препараты, содержащие норэтистерон, относительно нейтральны. Показано также, что применение дидрогестерона как в монотерапии так и в комбинации с эстрогеном улучшает чувствительность к инсулину [8, 23]. В одном из исследований было показано, что прогестерон не только влияет на утилизацию глюкозы периферическими тканями, но и снижает способность инсулина подавлять эндогенную продукцию глюкозы печенью [27] Поскольку висцеральное ожирение и ИР – факторы риска развития сахарного диабета 2 типа, конечной оценочной точкой влияния ЗГТ на углеводный обмен является риск развития диабета. Доказано, что применение ЗГТ может обеспечить снижение риска развития сахарного диабета в 4,8 раза в исследовании Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) [21]. 3. Липидный профиль и ЗГТ. Доказано, что эстрогены снижают содержание общего холестерина, главным образом за счет уменьшения фракции холестерина липопротеидов низкой плотности, особенно у пациенток с наиболее высокими их уровнями до начала терапии [21, 28]. Влияние комбинаций эстрадиола/дидрогестерона на метаболизм липидов также широко исследуется. Доказано, что последовательное и одновременное назначение комбинации 1 мг эстрадиола с 5 дидрогестерона оказывает постоянное положительное влияние на различные параметры липидного профиля крови (рис.3) [33]. 5 Рис.3.Влияние препарата Фемостон® 1/5 на показатели липидного обмена у женщин в постменопаузе Динамика от исходного уровня, % Апопротеин А1 12 10 ЛПВП 8 6 4 2 0 -2 -4 -6 -8 Общий холестерин -10 -12 ЛПНП Липопротеин α • Обследовано 112 женщин Pornel B., Chevalier O., Netelenbos JC., Journal Clin. Endocrinol. Metab., 2000 В другом исследовании отмечено, что в отличие от других прогестагенов, дидрогестерон может потенцировать эффект эстрогенов на снижение уровня липопротеина-α, который считается медиатором, связывающим липиды и систему свертывания. Снижение уровня липопротеина α является особенно значимым, так как широко используемые гиполипидемические препараты не оказывают на него значимого влияния. 4. Функция эндотелия и ЗТГ. В ряде исследований отмечено, что прогестерон и медроксипрогестерон пооказывают различные влияния на функцию эндотелия. Прогестерон in vitro стимулирует транскрипционными и нетранскрипционными путями синтез оксида азота в клетках эндотелия, обеспечивая вазодилятирующий эффект. Кроме того, при добавлении эстрадиола, натуральный прогестерон не уменьшает активность NO-синтазы или даже потенцирует эффекты эстрадиола. В отличие от этого медроксипрогестерон не оказывает влиянии на синтез оксида азота и ухудшает вазодилатацию, вызванную эстрадиолом [40]. В другом исследовании показано, что эндотелийнезависимая вазодилатация плечевой артерии также значительно увеличивается (от 5,9 до 13,9%) после использования эсрогеноа (6,0–14,7%) у здоровых женщин климактерического периода [ 18], т.е. эстрогены способствуют сохранению нормальной функции эндотелия. Однако добавление синтетических прогестинов, в частности, медроксипрогестерона, приводит к снижению вазодилатирующего эффекта эстрогенов при оценке периферических артерий и коронарных артерий [14, 29, 36, 42, 48, 51], а норэтистерон уменьшает благоприятный эффект перорального эстрадиола на эндотелийнезависимую вазодилатацию [44, 48]. 6 В другом исследовании, проведенном с использованием дидрогестерона в качестве монотерапии или в сочетании с эстрадиолом, подтверждено наличие нейтрального эффекта на синтез оксида азота клетками эндотелия, тогда как его устойчивый метаболит – дигидродидрогестерон увеличивал синтез NO, так же как и натуральный прогестерон [41]. Таким образом, оценивая эффекты ЗГТ на функцию эндотелия, можно заключить, что при наличии позитивного влияния эстрадиола, суммарный эффект определяется формой прогестина, включенного в препарат. При этом оптимальным прогестином является дидрогестерон, метаболизирующийся в дигидродидрогестерон. 5.Сердечно-сосудистые заболевания и ЗГТ Многие рандомизированные исследования с использованием различных суррогатных маркеров сердечно-сосудистых заболеваний продемонстрировали положительное влияние ЗГТ у здоровых женщин в постменопаузе [22]. Однако крупные исследования последних лет, целью которых являлось изучение так жестких конечных точек (инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, коронарного стентирования и смертности от ССЗ), выявили отсутствие эффекта или негативное влияние ЗГТ. Впервые в 1998 г. было поставлено под сомнение положительное влияние ЗГТ, назначаемой с целью профилактики ССЗ по результатам исследования HERS [15, 22]. В исследовании приняли учаcтие 2763 женщины с установленной ИБС, которых наблюдали в среднем в течение 4 лет (HERS I) и почти 7 лет (HERS II), которые получали непрерывный комбинированный режим терапии (конъюгированные эквинные эстрогены и медроксипрогестерона ацетат). В целом по группе не выявлено значимых различий у женщин на фоне ЗГТ по сравнению с плацебо. Несколько позже, в 2002 г. были представлены предварительные данные Women's Health Initiative (WHI), которые явились основанием для приостановки исследования ранее намеченного срока вследствие выявления негативизации сердечно-сосудистого прогноза. Позднее был проведен дополнительный анализ и опубликованы отдельные фрагменты исследования, посвященные оценке конечных сердечно-сосудистых точек в зависимости от вида ЗГТ - монотерапии эстрогенами и комбинированной терапии [19, 28, 38]. Окончательные данные WHI [39] свидетельствуют о том, что возраст женщины и продолжительность постменопаузы имеют основное значение для определения баланса пользы и риска ЗГT в отношении сердечно-сосудистой системы. Возраст участниц WHI составил в среднем 63,3 года (50–79 лет), при этом 66% женщин были в возрасте старше 60 лет, а 21% – старше 70 лет, т.е. не соответствовали принятым в Европейских странах критериям для инициации ЗГТ и исходно не соответствовали критерию включения «здоровые женщины», так как имели повышение индекса массы тела, артериальную гипертензию. дислипидемию и т.д. В результате выделения группы женщин, начавших ЗГТ в перименопаузе, не отмечено повышения риска ССЗ. 7 На фоне монотерапии эстрогенами отмечена четкая тенденция к снижению этого показателя у женщин в возрасте от 50 до 59 лет (RR 0,56). В целом у женщин моложе 60 лет, принявших участие в этом исследовании по сравнению с группой плацебо снижались главные неблагоприятные события на 10 000 леченных женщин ежегодно: ИБС – на 11 случаев, МИ – на 2 , диабет – на 14, переломы – на 56, рак молочных желез – на 8 и смертность в целом – на 10 случаев [31]. При оценке кальцификации коронарных артерий в группе пациенток, получавших эстрогены, отмечено значимое снижение показателя кальцификации по данным спиральной компьютерной томографии. Однако у этой же категории пациенток, получавших конъюгированные эстрогены, отмечено увеличение на 4 случая тромбоза глубоких вен/легочной эмболии в первые годы использования этой терапии. Отдельно следует остановиться на оценке влияния на сердечно-соcудистую систему гестагенного компонент препарата, используемого для ЗГТ. В экспериментальных исследованиях на приматах доказано, что медроксипрогестерон может ослабить защитное антиатерогенное действие эстрогенов и их благоприятный эффект на вазодилатацию, что может объясняться глюкокортикоидным эффектом медроксипрогестрона и активацией рецепторов тромбина в стенках артерий. В исследовании PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions) отмечено увеличение артериального давления у женщин, получавших конъюгиованные эстрогены в сочетании с медроксипрогестероном уже в течение 1-го года применения, в то время как у пациенток, получавших конъюгированные эстрогены в сочетании с микронизированным прогестероном, повышения артериального давления не отмечалось [20, 47]. Другой гестаген, не оказывающий негативного влияния на артериальное давление, – дидрогестерон. Дидрогестерон, входящий только в препарат Фемостон, является абсолютно метаболически нейтральным гестагеном, в связи с чем данный препарат не оказывает негативного влияния на метаболические показатели и сердечнососудистую систему. Приведенные факты инициировали переработку Рекомендаций Международного общества по менопаузе, уточняющее и пересматривающее ранее сделанное заявление [32]. В настоящее время ЗГT рекомендуется назначать прежде всего для лечения симптомов, связанных с дефицитом эстрогенов в менопаузе, но подчеркивается, что нет значимых причин отказывать в этой терапии женщинам, которые в ней нуждаются. Аналогичные результаты, подтверждающие позитивное влияние эстрогенов на снижение риска ишемической бользнью сердца у женщин с ранней менопаузой получены в различных исследованиях при преждевременной/ранней менопаузе [3, 10, 25]. Международное общество по менопаузе полагает, что женщины в пери- и ранней постменопаузе не должны беспокоиться из-за «вероятных рисков» ЗГT в отношении ССЗ, и рекомендует, чтобы решение о начале или продолжении терапии было строго индивидуализировано и отдано на 8 усмотрение пациентки и ее лечащего врача, хорошо информированных по этому вопросу. Таким образом, углубленный анализ результатов WHI показал, что нельзя обсуждать «гормональную терапию» как нечто единое, что нет «эффекта класса препаратов» в отношении неблагоприятных реакций на ЗГТ, а взгляд на «женщин в постменопаузе» как на однотипную группу является не допустимым. В последнее время максимальное внимание уделяется свойствам прогестагенного компонента, который должен не нивелировать, а потенцировать благоприятные эффекты эстрогенов на липидный профиль крови, толерантность к глюкозе, сосудистый тонус и функцию эндотелия [35]. В заключение оценки риска ССЗ следует отметить, что здоровые, относительно молодые женщины в пери- и ранней постменопаузе, начинающие ЗГТ с целью купирования менопаузальных расстройств и для предотвращения развития менопаузального МС, не должны беспокоиться относительно повышения сердечно-сосудистого риска. Однако, сердечнососудистый риск, обусловленый использованием ЗГТ, превышает пользу у женщин в поздней постменопаузе, поэтому ЗГТ не рекомендуется использовать для первичной или вторичной профилактики ССЗ у женщин старших возрастных групп. 6. РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ЗГТ… Известно, что эстрогены играют ключевую роль в формировании и развитии нормального и злокачественного эпителия молочных желез. Роль прогестерона в пролиферативных процессах изучена недостаточно. Тем не менее, ассоциация между частотой выявления рака молочной железы и эстрогенами отмечена в эпидемиологических, клинических и экспериментальных данных [2, 34, 50]. Главный вопрос связан с возрастанием заболеваемости раком молочной железы в постменопаузе, так как этот факт не согласуется со снижением продукции эстрогенов в этот период. Существующая теория канцерогенеза определяет главенствующую роль накопления большого количества мутаций и хромосомных отклонений, что определяет генетическую предопределенность развития рака. Исследования HERS и WHI показали, что сочетанное применение конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона приводило к незначительному, но достоверному увеличению риска развития агрессивного рака молочной железы по группам наблюдения в целом (в исследовании WHI прирост увеличения риска рака молочной железы составил 8 случаев на 10 тыс. женщин ежегодно) [6]. Необходимо отметить, что в исследовании WHI у 16% женщин в семейном анамнезе был рак молочной железы, а 10% никогда не рожали (у этой категории женщин риск рака молочной железы выше, чем в популяции рожавших женщин). В итоге публикация предварительных результатов этого исследования привела к отказу от начала и продолжения приема ЗГТ, хотя ни в одном из этих исследований не сообщалось об увеличении смертности. C учетом последовательного развития раковой опухоли, теоретически должно было бы увеличиваться 9 число новых случаев злокачественных новообразований с длительностью ЗГТ. Однако даже с начальных публикаций итогов WHI было очевидно, что количество случаев рака молочной железы у женщин на фоне ЗГТ не увеличивалось [1]. Приведенные результаты поставили под сомнение влияние ЗГТ на риск рака молочной железы и инициировали дополнительные наблюдения. В исследованиях НЕRS II (6,8 года) повышение риска развития рака молочной железы оказалось недостоверным [22]. В последующем при проведении анализа заболеваемости раком молочной железы в зависимости от используемого типа прогестина, отмечено, что медроксипрогестерон вызывал повышение риска рака, а дидрогестерон, входящий с состав Фемостона, оказались безопасными. Полученные результаты основаны на предположении различий во влияниях на риск рака молочной железы различных прогестинов, основанных на особенностях их биологического действия и взаимодействия с разными рецепторами. Campagnoli и соавт. [4, 5] предположили, что синтетические С21-прогестины в сочетании с эстрогенами могли увеличить риск рака молочной железы за счет эффектов, не характерных для прогестерону увеличение выработки инсулиноподобного фактора роста-1, который в сочетании с эстрогенами проявляет мощный митогенный эффект и блокирует апоптоз в раковых клетках. Предпосылка о нейтральности в отношении рака молочной железы момент натурального прогестерона и дидрогестерона реализовалась в результатах исследования E3N, в котором доказано снижение заболеваемости раком молочной железы на фоне использования Фемостона [13]. Исследование E3N - это когорта из 98 995 женщин в возрасте от 40 до 65 лет из Франции для проспективного наблюдения начатого в 1990, целью которого было изучение факторов риска рака у женщин. Средний возраст пациенток в начале наблюдения составил 53,1 года,всего было накоплено 652972 человеко-лет наблюдения и выявлено 2354 случая инвазивного рака молочной железы, из которых 2243 случая (95,3%) были подтверждены патогистологическими отчетами [13]. Комбинации эстроген-прогестерон/эстроген-дидрогестерон ассоциировались с отсутствием риска или незначительным и недостоверным повышением риска рака молочной железы, в то время как все другие комбинации эстроген-прогестагенов ассоциировались с повышением риска. Для монотерапии эстрогенами или любой комбинации эстроген-прогестаген путь доставки эстрогена не оказывал статистически значимого влияния на взаимосвязь между применением заместительной гормональной терапии и раком молочной железы. По сравнению с женщинами, которые никогда не применяли заместительную гормональную терапию, у женщин на монотерапии эстрогенами и в группе эстроген-другие прогестагены наблюдалось достоверное повышение риска рака молочной железы (относительный риск 1,29 и 1,69, соответственно). Монотерапия эстрогенами, а также эстроген-прогестерон и эстроген-дидрогестерон ассоциировались с 10 риском рака молочной железы, который, однако, был достоверно ниже по сравнению с риском на фоне комбинации эстрогенов в комбинации СС другим прогестагеном. Отмечено, что даже короткие периоды применения эстрогенов в комбинации с другими прогестагенами (<2 лет) ассоциировались с достоверным повышением риска рака молочной железы в 1,36 раза. В заключительной публикации по исследованию определено, что что риск инвазивного рака молочной железы при применении эстрогенпрогестаген заместительной гормональной терапии, содержащей прогестерон или дидрогестерон, был достоверно ниже по сравнению с вариантами заместительной гормональной терапии, содержащими другие прогестагены (таблица 1). Таким образом, E3N это первое масштабное эпидемиологическое исследование, в котором получены результаты, свидетельствующие о том, что комбинации эстроген-прогестерон и эстроген-дидрогестерон могут быть по крайней мере наиболее безопасным вариантом комбинированной ЗГТ в отношении риска развития рака молочной железы [13]. При оценке риска инвазивного рака молочной железы в Финляндии среди 221 551 пациенток, получающих ЗГТ в течение 5 лет также подтверждена завимосимость риска от типа препарата прогестина и минимальный риск отмечено в группе дидрогестерона [26]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. В течение жизни женщины с наступление пременопаузы, отмечается снижение продукции этрогенов и прогестинов, при этом соотношение этих гормонов вариабельно, что обосновывает целесообразность выбора препаратов с различным профилем, зависящим от качественного и количественного состава препарата. Добавление прогестинов необходимо для «защиты» эндометрия от пролиферативного воздействия эстрогенов, поэтому комбинированные препараты (эстрогены + прогестагены) применяются только у женщин с маткой в циклическом режиме (в перименопаузе) или в непрерывном режиме (в постменопаузе). Важно понимать, что вид прогестагена, используемого в препарате, имеет значение для определения долгосрочного прогноза. Тем не менее, нельзя не принимать и не учитывать при планировании долгосрочного лечения данных о влиянии ЗГТ на повышение риска тробмоэмолических осложнений (венозного тромбоэмолизма), который является следствием развития гипрекоагуляционного синдрома вследствие мутаций фактора V Лейдена [7, 9, 11, 46]. 11 Таблица 1. Относительный риск развития инвазивного рака молочной железы при пероральной ЗГТ с применением различных прогестагенов по сравнению с отсутствием применения ЗГТ: исследование E3N [13] Лечение Относительный риск (95% доверительный интервал) Монотерапия эстрогенами 1,32 (0,76-2,29) Эстрогены в комбинации с: Прогестерон Недостаточно случаев Дидрогестерон 0,77 (0,36-1,62) Медрогестон 2,74 (1,42-5,29) Хлормадинона ацетат 2,02 (1,00-4,06) Ципротерона ацетат 2,57 (1,81-3,65) Промегестон 1,62 (0,94-2,82) Номегестрола ацетат 1,10 (0,55-2,21) Норэтистерона ацетат 2,11 (1,56-2,86) Медроксипрогестерона ацетат 1,48 (1,02-2,16) ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА: 1. Anderson GL, Chlebowski RT, Rossouw JE, et al. Prior hormone therapy and breast cancer risk in the Women’s Health Initiative randomized trial of estrogen plus progestin. Maturitas 2006; 55: 103–115 2. Berry DA, Ravdin PM. Breast cancer trends: a marriage between clinical trial evidence and epidemiology. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 1139–1141. 3. BirkhКuser MH, Panay N, Archer DF et al. Updated practical recommendations for hormone replacement therapy in the peri- and postmenopause. Climacteric 2008; 11: 108–123 4. Campagnoli C, Abba C, Ambroggio S, Peris C. Pregnancy, progesterone and progestins in relation to breast cancer risk. J Steroid Biochem Mol Biol 2005; 97: 441–450. 5. Campagnoli C, Clavel-Chapelon F, Kaaks R et al. Progestins and progesterone in hormone replacement therapy and the risk of breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol 2005; 96: 95–108. 6. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women’s Health Initiative randomized trial. JAMA 2003; 289: 3243–3253 7. Daly E, Vessey MP, Hawkins MM, Carson JL, Gough P, Marsh S.Risk of venous thromboembolism in users of hormone replacement therapy. Lancet. 1996; 348:977-980. 8. Dansuk R, Unal O, Karsidag YK, Turan C. Evaluation of the effects of various gestagens on insulin sensitivity, using homeostatic model assessment, in postmenopausal women on hormone replacement therapy. Gynecol Endocrinol. 2005; 20(1):1-5. 9. Douketis J. Review: postmenopausal oestrogen replacement therapy increases the risk for venous thromboembolism Evid. Based Med. September 1, 2002 7:138 12 10. Dubey RK, Imthurn B, Barton M et al. Vascular consequences of menopause and hormone therapy: importance of timing of treatment and type of estrogen. Cardiovascular Res 2005; 66: 295–306. 11. Estrogen and progestogen use in peri- and postmenopausal women: March 2007 position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 14: 2007; 168-182. 12. Fadel PJ, Wang Z, Watanabe H et al. Augmented sympathetic vasoconstriction in exercising forearms of postmenopausal women is reversed by oestrogen therapy. J Physiol (Lond) 2004; 561: 893–901. 13. Fournier A, Berrino F, Riboli E, Avenel V, Clavel-Chapelon F. Breast cancer risk in relation to different types of hormone replacement therapy in the E3N-EPIC cohort.Int J Cancer. 2005 ;114(3):448-454. 14. Gerhard M, Walsh BW, Tawakol A et al. Estradiol therapy combined with progesterone and endothelium-dependent vasodilation in postmenopausal women. Circulation 1998; 98: 1158–1163. 15. Grady D, Herrington D, Bittner V et al. Cardiovascular disease outcomes during 6,8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288: 49–57. 16. Grodstein F, Manson JE, Stampler MJ. Hormone therapy and coronary heart disease: the role of time since menopause and age at hormone initiation. J Women\'s Health 2006; 15: 35–44. 17. Godsland IF, Lecamwasam K, Johnston DG.A systematic evaluation of the insulin resistance syndrome as an independent risk factor for cardiovascular disease mortality and derivation of a clinical index. Metabolism. 2011 Apr 1. Epub ahead of print] 18. Ho JY-P, Chen M-J, Sheu WH-H et al. Differential effects of oral conjugated equine estrogen and transdermal estrogen on atherosclerotic vascular disease risk markers and endothelial function in healthy postmenopausal women. Hum Reprod 2006; 21: 2715–2720. 19. Hsia J, Langer RD, Manson JE et al. Women\'s Health Initiative Investigators. Conjugated equine estrogens and coronary heart disease: the Women\'s Health Initiative. Arch Intern Med 2006; 166: 357–365. 20. Hu P, Greendale GA, Palla SL, Reboussin BA, Herrington DM, Barrett-Connor E, Reuben DB. The effects of hormone therapy on the markers of inflammation and endothelial function and plasma matrix metalloproteinase-9 level in postmenopausal women: The postmenopausal estrogen progestin intervention (PEPI) trial. Atherosclerosis. 2006;185(2):347-352. 21. Hulley S, Grady D, Bush T et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS).. JAMA 1998; 280: 605–613. 22. Hulley S, Furberg C, Barrett-Connor E et al. Noncardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: heart and estrogen/progestin replacement study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288: 58–64. 13 23. Klaiber E, Vogel W, Rako S. A critique of the Women’s Health Initiative hormone therapy study. Fertil Steril 2005; 84: 1589–1601 24. Lokkegaard E, Jovanovic Z, Heitmann BL et al. Increased risk of stroke in hypertensive women using hormone therapy: analyses based on the Danish Nurse study. Arch Neurol 2003; 60: 1379–1384; 25. Lokkegaad E, Jovanovic Z, Heitmann BL et al. The association between early menopause and risk of ischaemic heart disease: influence of hormone therapy. Maturitas 2006; 53: 226–233. 26. Lyytinen H, Pukkala E, Ylikorkala O Breast cancer risk in postmenopausal women using estrogen-only therapy. Obstet Gynecol. 2006;108(6):1354-1360. 27. Magliano D, Rogers S, Abramson M, Tonkin A. Hormone therapy and cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. Brit J Obstet Gynaecol 2006; 113: 5–14 28. Manson JE, Hsia J, Johnson KC et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. Women\'s Health Initiative Investigators. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. NEJM, 2003; 349: 523–534. 29. Otsuki M, Saito H, Xu X et al. Progesterone, but not medroxyprogesterone, inhibits vascular cell adhesion molecule-1 expression in human vascular endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21: 243–248. 30. Ouyang P, Michos E, Karas R. Hormone replacement therapy and the cardiovascular system. Lessons learned and unanswered questions. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 1741–1753. 31. Pines A, Sturdee DW, MacLennan AH et al. The heart of the study: time for hormone therapy policies to be revised. Climacteric 2007; 10: 267–269. 32. Pines A, Sturdee DW, Birkhauser MH. IMS Updated Recommendations on postmenopausal hormone therapy. Climacteric 2007; 10: 195–196. 33. Pornel B, Chevalier O, Netelenbos JC. Continuous combined oral 1715estradiol/dydrogesterone improves the serum lipid profile of postmenopausal women. Submitted to J Clin Endocrinol Metab 2000. www.jcem.endojournals.org 34. Ravdin PM, Cronin KA, Howlader N et al. The decrease in breast-cancer incidence in 2003 in the Unites States. New Engl J Med 2007; 356: 1670–1674. 35. Rosano GM, Vitale C, Tulli A. Managing cardiovascular risk in menopausal women. Climacteric 2006; 9 (Suppl. 1): 19–27. 36. Rosano GMC, Webb CM, Chierchia S et al. Natural progesterone, but not medroxyprogesterone acetate, enhances the beneficial effect of estrogen on exercise-induced myocardial ischemia in postmenopausal women. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 2154–2159. 37. Rosenthal T, Oparil S. Hypertension in women. J Hum Hypertens 2000; 14: 691–704; Reckelhoff JF, Fortepiani LA. Novel mechanisms responsible for postmenopausal hypertension. Hypertension 2004; 43: 918–923. 38. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL et al. Writing Group for the Women\'s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmeno-pausal women: principal results from the Women\'s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321–333. 14 39. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE et al. Postmenopausal hormone therapy and risk cardiovascular disease by age and years sinse menopause. JAMA 2007; 297: 1465–1477. 40. Simoncini T, Mannella P, Fornari L et al. Differential signal transduction of progesterone and medroxyprogesterone acetate in human endothelial cells. Endocrinology 2004; 145: 5745–5756. 41. Simoncini T, Caruso A, Giretti MS et al. Effects of dydrogesterone and of its stablemetabolite, 20-alpha-dihydrodydrogesterone, on nitric oxide synthesis in human endothelial cells. Fertil Steril 2006; 86: 1235–1242. 42. Simoncini T, Mannella P, Fornari L, Caruso A, Varone G, Genazzani AR. In vitro effects of progesterone and progestins on vascular cells. Steroids 2003; 68: 831–836. 43. Sonnet E, Lacut K, Roudaut N et al. Effects of the route of oestrogen administration on IGF-1 and IGFBP-3 in healthy postmenopausal women: results froma randomized placebo-controlled study. Clin Endocrinol 2007; 66: 626–631. 44. Sorensen KE, Dorup I, Hermann AP, Mosekilde L. Combined hormone replacement therapy does not protect women against the age-related decline in endothelium-dependent vasomotor function. Circulation 1998; 97: 1234–1238. 45. Steiner AZ, Xiang M, Mack WJ et al. Unopposed estradiol therapy in postmenopausal women: results from two randomized trials. Obstet Gynecol 2007; 109: 581–587. 46. The ESTHER Study.Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: Impact of the route of estrogen administraion and progestagens: Circulation. 115: 2007; 840-845. 47. The Writing Group for the PEPI Trial. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA. 1996 Feb 7;275(5):370-375. 48. Wakatsuki A, Okatani Y, Ikenoue N, Fukaya T. Effect of medroxyprogesterone acetate on endothelium-dependent vasodilation in postmenopausal women receiving estrogen. Circulation 2001; 104: 1773–1778. 49. Wassertheil-Smoller S, Anderson G, Psaty BM et al. Hypertension and its treatment in postmenopausal women: baseline data from the Women’s Health Initiative. Hypertension 2000; 36: 780–789. 50. Wiseman R. Breast cancer: critical data analysis concludes that estrogens are not the cause, however lifestyle changes can alter risk rapidly. J Clin Epidemiol 2004; 57: 766–772. 51. Xing D, Miller A, Novak L et al. Estradiol and progestins differentiallymodulate leukocyte infiltration after vascular injury. Circulation 2004; 109: 234–241. 15
