ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ РЕПРОДУКТИВНЫХ ПОТЕРЬ: СТРАТЕГИЯ И ТАКТИКА
advertisement
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ РЕПРОДУКТИВНЫХ ПОТЕРЬ: СТРАТЕГИЯ И ТАКТИКА Избранные материалы Образовательного семинара «Инновации в акушерстве и гинекологии с позиций доказательной медицины» Информационный бюллетень Под редакцией проф. В.Е. Радзинского УДК 618.2 ББК 57.16 П71 Главный редактор: Виктор Евсеевич Радзинский, засл. деятель науки РФ, докт. мед. наук, проф., зав. кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН, вице-президент Российского общества акушеров-гинекологов Автор-обозреватель: Юлия Альбертовна Бриль, редакция журнала StatusPraesens П71 Предупреждение репродуктивных потерь: стратегия и тактика. Избранные материалы Образовательного семинара «Инновации в акушерстве и гинекологии с позиций доказательной медицины». Информационный бюллетень / под ред. В.Е. Радзинского. — М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2014. — 24 с. ISBN 978-5-905796-42-5 В настоящее издание включены избранные материалы Образовательного семинара «Инновации в акушерстве и гинекологии с позиций доказательной медицины» (Санкт-Петербург, май 2014 года). Представлена современная информация о причинах невынашивания беременности и мертворождения, таких как хронический эндометрит, истмико-цервикальная недостаточность, эндометриоз. Описаны терапевтические свойства современных препаратов и перспективы их применения с профилактической и лечебной целью. Издание предназначено для акушеров-гинекологов женских консультаций и гинекологических отделений многопрофильных стационаров, слушателей факультетов повышения квалификации медицинских работников, аспирантов, клинических ординаторов и студентов медицинских вузов. Научно-практическое издание УДК 618.2 ББК 57.16 Под редакцией Радзинского Виктора Евсеевича Медицинский директор: канд. мед. наук Маклецова Светлана Александровна. Креативный директор: Кристал Виталий. Ответственный редактор: Бриль Юлия. Выпускающий редактор: Лёвкина Наталья. Вёрстка: Скуточкина Юлия. Корректор: Соседова Елена. Художники: Разгулина Лина, Ильин Вадим Подписано в печать 15.10.2014. Бумага мелованная. Печать офсетная. Формат 60×90 1/16. Объём 1,5 п.л. Тираж 45 000 экз. ООО «Медиабюро Статус презенс». 105082, Москва, ул. Б. Почтовая, д. 26в, стр. 2, Бизнес-центр Post-Plaza, оф. 613. Тел.: +7 (499) 346 3902, e-mail: info@praesens.ru, www.praesens.ru. Отпечатано в типографии «Алмаз Пресс». 107140, Москва, ул. Шоссейная, 4д. ISBN 978-5-905796-42-5 © ООО «Медиабюро Статус презенс», 2014 Потеря будущего ребёнка может быть предопределена ещё задолго до беременности. И дело здесь не в мистических причинах, а во вполне предсказуемых последствиях нарушений и в материнском, и в отцовском организме. О том, что может сделать врач акушер-гинеколог для предотвращения таких потерь, речь шла на состоявшемся в Санкт-Петербурге 29 марта 2014 года Образовательном семинаре «Инновации в акушерстве и гинекологии с позиций доказательной медицины». В семинаре чрезвычайно информативные и глубоко проработанные доклады. • «Парадоксы ранних сроков беременности», Виктор Евсеевич Радзинский, засл. деятель науки РФ, проф., докт. мед. наук (Москва) • «Мертворождение. Как снизить риски?», Любовь Валентиновна Посисеева, засл. деятель науки РФ, проф., докт. мед. наук (Москва) • «Невынашивание беременности: причины реальные и мнимые», Алина Викторовна Соловьёва, проф. кафедры, докт. мед. наук (Москва) • «Подготовка к беременности пациенток с эндометриозом», Ирина Геннадьевна Шестакова, доц., канд. мед. наук (Москва) • «Физиология и патология шейки матки в генезе преждевременных родов», Павел Валерьевич Буданов, докт. мед. наук, доц. (Москва) • «Бактериальный вагиноз — ловушка для неосведомлённых», Марина Борисовна Хамошина, проф. кафедры, проф., докт. мед. наук (Москва) В перечне причин самопроизвольного прерывания беременности и мертворождения особое место занимают гормональный дисбаланс (прежде всего прогестерондефицитные состояния), хромосомные аберрации, хронические генитальные инфекции, истмико-цервикальная недостаточность, иммунологические факторы, перенесённые искусственные аборты, опухоли и пороки развития матки и яичников, тяжёлые соматические заболевания матери. Свой вклад в репродуктивные потери вносят также стрессовые воздействия, дефицит питания молодых женщин, чрезмерно «следящих за фигурой», привычные интоксикации (курение, наркомания) и т.д. Всех этих аспектов в той или иной мере коснулись докладчики в ходе Семинара, и самые интересные мысли экспертов изложены в настоящем издании. Аборт в средневековом стиле Принятые в 70-х годах прошлого века амбициозные планы ВОЗ сократить материнскую смертность в мире с 500 до 250 тыс. к 2000 году потерпели фиаско. Вместо желанного снижения произошёл её рост до 590 тыс.! В последующие 10 лет материнская летальность всё же уменьшилась почти в 2 раза, однако этот показатель всё ещё слишком высок: в 2013 году по причинам, связанным с беременностью и родами, в мире погибли 287 тыс. женщин. Эти потери вполне сопоставимы с потерями в «горячих точках». 1 / StatusPraesens [ В России негласно сохраняется проабортная культура планирования рождаемости. По официальным данным — 9,6%, а по экспертным оценкам — 30% первородящих повторнобеременны. Именно поэтому безальтернативный путь снижения числа абортов — репродуктивное просвещение. ] Согласно данным статистики, каждый третий случай материнской смерти происходит на ранних сроках беременности, преимущественно от осложнений абортов. Парадоксально, по мнению проф. В.Е. Радзинского, именно то, что почти у половины погибших (48%!) искусственное прерывание беременности было проведено по медицинским показаниям. Иными словами, аборт должен был спасти женщину от опасности продолжения беременности и родов, но сам стал причиной смерти. Ещё один парадокс состоит в том, что из числа умерших от септических осложнений 70% пациенток обращались к врачу, получая порой совершенно нелепые рекомендации (например, горячие спринцевания). Аборт — «беда бедовая» отечественного акушерства — серьёзно ухудшает репродуктивное здоровье наших соотечественниц. Хотя в последние 15–20 лет и наметился нисходящий тренд частоты абортов, тем не менее 935 тыс. искусственных прерываний гестации в год — по-прежнему непозволительно много. Их количество в России превышает таковое в объединённой Европе в 2 раза! Причём в России 71,6% из общего числа абортов — хирургические и лишь 6,5% — медикаментозные. Такая распространённость устаревших способов удаления плодного яйца понастоящему удручает, ведь хирургический аборт — не просто весьма травматичное вмешательство: кроме механического повреждения стенок матки, он обусловливает оксидативный стресс, хроническую воспалительную реакцию и, как результат, аутоиммунную агрессию. Всё это не может не сказаться на репродуктивном потенциале нации. Нарушение имплантации, невынашивание, бесплодие — вот плата за сохранение кюретажа в качестве метода прерывания нежеланной беременности. Справедливости ради проф. В.Е. Радзинский отметил, что на региональных уровнях идёт активная работа по устранению условий для материнской смертности: 22 субъекта РФ ввели медикаментозный аборт в программу ОМС. А в Екатеринбурге министерство здравоохранения области пошло ещё дальше, отдав предпочтение в программах ОМС прерыванию нежеланной беременности с помощью лекарственных препаратов и переведя (организационными мерами) хирургическое вмешательство в разряд маловыгодных процедур. Накопленные данные позволяют уверенно утверждать — ведение медикаментозного аборта с использованием 200 мг мифепристона (именно 200 мг, согласно рекомендациям ВОЗ и приказу Минздрава РФ) экономически более целесообразно по сравнению с хирургическим методом прерывания беременности. Крайне интересен и полезен опыт наших ближайших соседей. В Киргизии, где набор «мифепристон + мизопростол» стоит $3–4, уже 5 лет (!) не было зарегистрировано ни одного случая смерти от септических осложнений искусственного прерывания гестации. Однако одними госгарантиями проблему не решить. По официальным данным, 9,6%, а по экспертным оценкам — 30% первородящих повторнобеременны. В нашей StatusPraesens / 2 стране негласно сохраняется проабортная культура планирования рождаемости, и подтверждают это результаты интереснейшего эксперимента, которыми поделился со слушателями проф. В.Е. Радзинский: после прерывания нежеланной беременности 70 молодых женщин бесплатно получили современное контрацептивное средство; из них за второй бесплатной упаковкой контрацептива обратились 17, а за третьей — лишь восемь человек. Именно поэтому безальтернативный путь снижения числа абортов — репродуктивное просвещение. А если нежеланная беременность случилась, какова врачебная тактика ведения пациентки и как грамотно реабилитировать её после аборта? На эти вопросы ответила проф. А.В. Соловьёва. Докладчик выразила обеспокоенность в связи с тем, что в России до сих пор не закреплены законодательно показания к фармаборту на сроке 7–9 нед беременности, несмотря на рекомендации ВОЗ (2012). Этот правовой вакуум практически лишает женщин выбора более щадящего метода прерывания гестации. Что делать врачу, если одобренный законодательством срок в 7 нед (42 дня аменореи) остался позади? Проф. А.В. Соловьёва с надеждой на понимание обратилась к слушателям с призывом спасти женщину от агрессивного воздействия хирургического аборта в таких ситуациях и всё же назначить пациентке мифепристон, а затем мизопростол, отразив при этом в медицинской карте необходимость «подготовки шейки матки к вмешательству». И, безусловно, в дальнейшем необходимо осуществить ультразвуковой контроль. [ Гормональная терапия с целью восстановить эндометрий и его секреторную функцию после аборта — обязательный компонент реабилитации. ] Выскабливание стенок полости матки после случившегося аборта, даже при подтверждённом УЗИ отсутствии остатков плодного яйца — распространённая, но ошибочная практика. С 2012 года действует Приказ Минздрава России №572н, который гласит: «...при самопроизвольном, артифициальном, ином аборте вне больничного учреждения при отсутствии остатков плодного яйца по результатам УЗИ показаны антибактериальная и утеротоническая терапия, а также динамическое наблю- Допустим ли кюретаж полости матки при АМК? Выскабливание стенок полости матки при аномальных маточных кровотечениях — не менее ошибочная тактика. Ни один гайдлайн не содержит рекомендаций проводить abrasio cavi uteri ни с целью диагностики, ни с целью лечения. Гораздо лучше для достижения гемостаза использовать НПВС или транексамовую кислоту, как это принято во всём мире, а затем воздействовать на причину АМК. А установить этиологический фактор кровотечения позволит исследование биоптата, полученного под контролем гистероскопии или при субсоскобе посредством вакуум-аспирации. Это как раз те методики, которые наиболее оправданы у женщин с маточными кровотечениями. 3 / StatusPraesens дение». Следует помнить, что abrasio cavi uteri всегда оставляет за собой последствия в виде хронического эндометрита. Кстати, тактика при неразвивающейся беременности также должна быть максимально щадящей: наиболее оправданы в таких случаях прицельное удаление плодного яйца под контролем гистероскопии, вакуум-аспирация или медикаментозный аборт. Гормональная терапия после аборта — важнейший и обязательный компонент реабилитации, главная цель которой — восстановить эндометрий и его секреторную функцию. Как правило, пациенткам после вмешательства назначают КОК на 3–6 мес. Однако проф. А.В. Соловьёва уверена, что с поставленной задачей успешно справляются и прогестины. Отличной профилактикой асептического воспаления может стать применение дидрогестерона, который нормализует иммунные реакции в эндометрии. А для женщин с противопоказаниями к назначению эстроген-гестагенных средств и при наличии АФС после аборта альтернативы назначению чистых гестагенов попросту нет. Потеря эмбриона: случай или система? Проф. В.Е. Радзинский, говоря о самопроизвольном аборте, подчеркнул, что между спорадическими репродуктивными потерями и привычными есть большая разница. Ведь привычное невынашивание имеет в своей основе включившиеся механизмы «борьбы с беременностью» — хронический эндометрит и/или дефицит прогестерона, — с которыми врачу можно и нужно работать. Спонтанное же прерывание в сроке до 12 нед — это практически всегда «сброс» генетически дефектных эмбрионов и потому требует абсолютно иной тактики. [ В России распространена «гестагенная полипрагмазия»: 21% женщин с угрозой выкидыша получают по два препарата прогестерона (в интравагинальной и пероральной форме), а 7% — три (дополнительно масляный раствор внутримышечно). ] Контраверсии невмешательства Сегодня в «Национальном руководстве по акушерству» в отношении терапии угрозы невынашивания, возникающей у женщины впервые в жизни, приведено вполне однозначное мнение — следует придерживаться тактики невмешательства, так как 60–70% самопроизвольных абортов представляет собой процесс удаления неполноценного эмбриона, неспособного к нормальной плацентации, поскольку достаточное количество ХГЧ не вырабатывается; результат — отсутствие «мотивации» жёлтого тела беременности к синтезу нужного объёма прогестерона. В связи с этим снижение продукции прогестерона следует считать не причиной, а механизмом прерывания бесперспективной гестации. StatusPraesens / 4 [ Основой привычного невынашивания часто служит дефицитарность рецепторного поля эндометрия. В этом случае именно дидрогестерон более оправдан с физиологической точки зрения, так как в 1,5 раза активнее натурального прогестерона взаимодействует с рецепторами. ] В США и Евросоюзе угрозу выкидыша до 12 нед не лечат, и каждая пятая беременность при отсутствии медицинского вмешательства заканчивается спонтанным абортом. В России таких беременных госпитализируют «для сохранения гестации», назначая им комплекс мероприятий, в том числе прогестеронотерапию. Докладчик сообщил парадоксальные данные статистики: 21% женщин с угрозой самопроизвольного прерывания беременности получают по два препарата прогестерона (в интравагинальной и пероральной форме), а 7% — три (дополнительно масляный раствор внутримышечно). Совершенно очевидно, что такая «гестагенная полипрагмазия», не улучшая результатов лечения, приводит к нежелательным фармакологическим эффектам. В целом же при подборе препарата следует учитывать и анамнез, и клиническую картину, и соматический статус беременной, а также комплаентность той или иной форме введения препарата. Дидрогестерон назначают перорально до 22 нед беременности или, в особых случаях, до 26 нед. Микронизированный прогестерон (интравагинально) применяют до конца II триместра, а при сохраняющейся угрозе преждевременных родов — до 32 нед. В отличие от спорадического, привычное невынашивание беременности либо имеет в своей основе абсолютную недостаточность прогестерона, либо, что происходит чаще, дефицитарность рецепторного поля эндометрия. Последнее наиболее типично для женщин, перенёсших выскабливание стенок полости матки. В этом случае именно дидрогестерон более оправдан с физиологической точки зрения, так как в 1,5 раза активнее натурального прогестерона взаимодействует с рецепторами, что обеспечивает хорошие клинические результаты, о чём свидетельствуют данные метаанализов 2011–2012 годов. Чрезвычайно важно помнить, что преждевременные роды базируются на тех же прогестеронзависимых механизмах (недостаточной выработке лимфоцитами ПИБФ), в связи с чем в иностранной литературе стали появляться публикации об эффективности дидрогестерона в пролонгировании гестации при угрозе недонашивания беременности* и по истечении 26 нед. Воспаление эндометрия и его роль в невынашивании Наиболее обсуждаемой темой в рамках Семинара стало хроническое воспаление эндометрия. И это совсем не случайно. Так, проф. В.Е. Радзинский привёл настораживающие данные —эндометрит повинен в двух привычных выкидышах из трёх (63%). Тот же самый диагноз необходимо поставить во всех случаях неразвивающейся беременности, * Маклецова С.А., Курочкина И.О., Катаева О.А. Роль прогестерон-индуцированного блокирующего фактора и цитокинов в патогенезе преждевременных родов // StatusPraesens. — М.: Издательство журнала StatusPraesens, 2014. — №6 [17]. — С. 57–61. 5 / StatusPraesens поскольку вросшие ворсины хориона, некротизируясь, обязательно вызывают воспаление, пусть даже и асептическое. Хронический эндометрит, неизбежное следствие внутриматочной гибели эмбриона, необходимо лечить в течение первых 3 мес после потери беременности. Это позволит сохранить последующую беременность у 67% женщин. При отсутствии терапии благополучный исход ожидает только 18% пациенток. Однако реальность такова, что реабилитацию проходят лишь 4% женщин (!). [ В результате воспаления барьерная функция плаценты нарушается, и она становится проницаемой практически для любых веществ. ] Как сообщила проф. Л.В. Посисеева, 100% антенатально погибших плодов имеют признаки внутриутробного инфицирования. Его причинами могут быть самые разные инфекции у матери, в том числе бактериальный вагиноз и хронический эндометрит. Вызванная ими воспалительная реакция проявляется на уровне трофобласта и децидуальной оболочки (в виде виллузита и децидуита) и, как правило, заканчивается склеротическими изменениями сосудистой стенки и редукцией капиллярного русла. Эти микроциркуляторные изменения обусловливают острые и хронические нарушения кровообращения, а следовательно, суб- и декомпенсированную плацентарную недостаточность. Острые состояния, как правило, «повинны» в гибели плода до 31 нед, а ближе к завершению беременности на первый план выступают хронические нарушения кровообращения и отслойка плаценты. В основе обоих процессов StatusPraesens / 6 лежат гипоплазия плаценты (53%), нарушения ремоделирования спиральных артерий (42%), редукция капиллярного русла ворсин, что завершается расстройствами плодово-материнского кровообращения и недоразвитием адаптивных и компенсаторных механизмов. Пациентки с хроническим эндометритом, отметил докт. мед. наук П.В. Буданов, весьма многочисленная группа риска. Хроническое неспецифическое воспаление эндометрия врачи часто называют посттравматическим, имея в виду последствия повреждения слизистой оболочки матки в результате абортов, когда нарушается рецептивность эндометрия, происходят неблагоприятные изменения субэпителиального слоя. Любое выскабливание стенок полости матки — при искусственном прерывании беременности, с целью гемостаза при аномальных маточных кровотечениях, при неразвивающейся беременности и т.д. — оставляет за собой воспалительные изменения эндометрия. Структурно-функциональные нарушения в воспалённом эндометрии в период имплантации проявляют себя следующими особенностями: •• недостаточная секреция гликоделина; •• низкая экспрессия ингибирующих рецепторов децидуальными естественными киллерами (маточные NК-клетки, или uNK); •• повышение численности М1-макрофагов — эффекторных клеток, включённых в Th1-реакции; •• снижение содержания Treg, защитников против определённых патогенов «первой линии» γδ Т-клеток, трансформирующего фактора роста-β (TGFβ); •• чрезмерная активация апоптоза. Такие изменения нарушают баланс Th1/Th2-цитокинов в сторону реакций Th1-типа. В результате воспалительной альтерации барьерная функция плаценты нарушается; она становится «дырявой» и проницаемой в обоих направлениях практически для любых веществ. В том числе и для фармацевтических препаратов. Проф. В.Е. Радзинский, говоря о хроническом эндометрите, отметил, что антибиотикотерапию этого заболевания следует проводить лишь при выявлении причинно-значимого возбудителя (106 КОЕ/мл и более). Для того чтобы последующая беременность протекала благополучно, крайне важны как реабилитация эндометрия после выкидыша или замершей беременности, так и подготовка к последующей гестации. Патогенетически обоснованная терапия преследует такие цели. •• Ликвидировать аутоиммунную агрессию (пирогенал, гоновакцина, плазмаферез, ультрафиолетовое облучение крови). •• Снизить активность воспаления и нормализовать локальные биохимические процессы в тканях (антипростагландины [НПВС]). •• Восстановить иммунный ответ эндометрия назначением гестагенов (дидрогестерон). •• Улучшить кровоток в малом тазу, для чего назначают вазоактивные средства, а также физиотерапевтические мероприятия (диадинамические токи, ультразвук; физиобальнеотерапию). •• Восстановить вагинальный микробиоценоз. В заключение проф. В.Е. Радзинский отметил, что прегравидарная подготовка, включающая адекватное лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, действительно способна предотвращать репродуктивные потери. Сбой в хромосомной основе эмбриона Проф. А.В. Соловьёва в своём выступлении затронула также тему генетических нарушений как одну из основных причин привычной потери плода. В целом распространённость хромосомных отклонений составляет 2,9% популяции — таковы обобщённые результаты 79 обзоров работ по цитогенетическим исследованиям причин невынашивания беременности, в которых наблюдали в общей сложности 8208 женщин и 7834 мужчин. При этом в I триместре 80% от всего числа выкидышей были вызваны генетическими аномалиями, во II — до 15% и в III — до 5%. Кроме того, аномалии обнаруживают у 0,6% живорождённых детей. В общей структуре привычного невынашивания частота хромосомных аберраций плодного яйца занимает лишь 3–5%. Много это или мало и необходимо ли женщине после первого выкидыша по причине хромосомных нарушений идти к генетику? Генетическое исследование необходимо, подчеркнула докладчик, но лишь после третьего самопроизвольного аборта. У любой здоровой женщины одна беременность может прерваться из-за хромосомных нарушений эмбриона, и это совершенно нормально. [ Антибиотикотерапию эндометрита следует проводить лишь при наличии причинно-значимого возбудителя (106 КОЕ/мл и более). Для благополучного течения последующей беременности важны как реабилитация эндометрия после выкидыша, так и подготовка к последующей гестации. ] 7 / StatusPraesens Атака на фосфолипиды клеточных мембран Фосфолипидные молекулы — обязательные компоненты всех клеточных мембран без исключения. Они участвуют в делении клеток и необходимы для формирования плаценты. В нормальных условиях анионные фосфолипиды расположены только на внутренней поверхности липидного бислоя плазматической мембраны клетки. Из-за ремоделирования ткани трофобласта во время беременности эти фосфолипиды появляются на внешней поверхности мембраны, где при участии β2-гликопротеина-1 (β2GP1) — белка наружного слоя клеток зародыша — становятся доступными для обнаружения иммунокомпетентными клетками материнского организма, запуская, таким образом, синтез антифосфолипидных антител. Следует отметить, что синтез антифосфолипидных антител возможен в норме, поэтому их небольшой титр выявляют и у абсолютно здоровых людей. Следовательно, сами по себе антитела — не свидетельство аутоиммунного патологического синдрома. Сиднейские диагностические критерии (2006) для постановки диагноза антифосфолипидного синдрома предусматривают обязательное наличие одного клинического признака из трёх возможных (артериальный или венозный тромбоз в анамнезе, привычная потеря плода, преэклампсия) и одного лабораторного показателя из трёх (IgG или IgM к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт, IgG или IgM к β2GP1). Причём важно, что лабораторный признак необходимо обнаружить дважды на протяжении 12 нед. Этим, кстати, Сиднейские критерии диагностики отличаются от ранее принятых критериев Саппоро (1999): увеличение временно`го периода с 6 до 12 нед позволило значительно уменьшить частоту ложноположительных диагнозов. В каких ситуациях приемлемо назначение гепарина и/или ацетилсалициловой кислоты? При привычном выкидыше в анамнезе и диагностически значимом уровне антифосфолипидных антител у беременных успешно используют гепарин (нефракционированный или низкомолекулярный) — самостоятельно или в комплексе с ацетилсалициловой кислотой. Ранее эксперты полагали, что плацентарный тромбоз представляет собой окончательное и самодостаточное патологическое проявление, что вполне объясняло причину улучшения результатов при антикоагулянтной терапии беременных с антифосфолипидным синдромом. Однако к настоящему времени стало известно, что сам по себе противосвёртывающий механизм не может полностью объяснить свойство гепарина пролонгировать беременность. Гепарины каким-то образом непосредственно вмешиваются в процесс связывания антифосфолипидных антител с клетками трофобласта (высокое сродство к гепарину имеет β2GP1), поддерживая его нормальную инвазию. Для ответа на вопрос, как и ради чего эта связь происходит, требуется более глубокий анализ. Эксперты в настоящее время изучают сокращение потерь беременности при приёме ацетилсалициловой кислоты. Точно известно, что этот препарат обладает [ При привычном выкидыше в анамнезе и диагностически значимом уровне антифосфолипидных антител у беременных успешно используют гепарин — самостоятельно или в комплексе с ацетилсалициловой кислотой. ] StatusPraesens / 8 иммуномодулирующим потенциалом за счёт стимуляции ИЛ-3 — противовоспалительного цитокина. Совсем недавно Т. Джаханеджад (T. Jahaninejad, 2014) опубликовал в «Иранском журнале репродуктивной медицины» результаты изучения эффектов изолированной терапии ацетилсалициловой кислотой (80 мг/сут) и комбинированного применения ацетилсалициловой кислоты (80 мг/сут) и гепарина (5000 Ед 2 раза в день) у беременных с привычным невынашиванием. В группе ацетилсалициловой кислоты родили живого здорового ребёнка 79,8% женщин; в группе комбинированного лечения ацетилсалициловой кислотой и гепарином положительным исходом завершились 74,5% беременностей. Такие результаты вполне сопоставимы, и можно сделать вывод об одинаковой эффективности обоих способов лечения. Однако следует отметить, что пероральный приём ацетилсалициловой кислоты удобнее для беременных, чем парентеральное введение гепарина. Для лабораторного контроля гепаринотерапии применяют множество дорогостоящих методик, в том числе исследование концентрации D-димера. Однако этот показатель отражает лишь интенсивность фибринолиза — процесса, который всегда сопутствует нормально протекающей гестации, а значит, у беременных значения D-димера всегда будут отличаться от нормальных величин. Между тем оптимальный способ контроля — определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ): при гепаринотерапии в лечебных дозах АЧТВ повышается в 1,5 раза, при профилактическом назначении показатель находится в пределах нормы. Чрезвычайно важно отметить, что, по данным С. Хан и соавт. (C. Han et al., 2011), при отсутствии антифосфолипидных антител гепарин ухудшает прогноз, негативно влияя на тип иммунного ответа и антиангиогенный профиль трофобласта. [ Сам по себе противосвёртывающий механизм действия не может полностью объяснить способность гепарина пролонгировать беременность. ] Мертворождения и дефекты имплантации Проф. Л.В. Посисеева начала своё выступление с печальной статистики: показатель мертворождаемости в нашей стране уже многие годы стабильно высок — в 2011 году он составил 6,34‰. Причём бóльшее число детей гибнет антенатально в поздние сроки: 77% — после 33 нед, из них более половины — после 36 нед. Признаки инфицирования выявляют у 100% погибших плодов, однако не только инфекция способствует фатальному исходу. Нарушения формирования плаценты и пуповины, обнаруживаемые в двух из трёх гестаций, закончившихся мертворождением, — вот беда, которая, «затаившись» в первые недели беременности, может стать прямой причиной внутриутробной гибели практически доношенного плода. Наиболее часто антенатальная гибель на поздних сроках происходит вследствие декомпенсированной плацентарной недостаточности, имеющей явные патоморфологические признаки, такие как гипоплазия плаценты (53%) или/ и нарушение ремоделирования спиральных артерий (42%). Истоки обоих этих состояний берут начало ещё на самых 9 / StatusPraesens ранних сроках гестации, обусловливая в дальнейшем фетоплацентарную недостаточность, которая при своём крайнем проявлении — декомпенсации — становится причиной антенатальной смерти плода на поздних сроках. Согласно определению, плацентарная недостаточность — это клинический синдром, который обусловлен морфологическими и функциональными изменениями в плаценте и проявляется нарушением состояния и роста плода. Этот синдром обусловлен реакцией и плода, и плаценты на патологические состояния материнского и детского организмов. [ Именно отцовский материал определяет антигенные свойства зародыша, на которые реагирует материнский организм иммунным ответом. ] Одна из классификаций плацентарной недостаточности (Милованов А.П., 1999) предусматривает выделение следующих её форм: •• ранняя эмбриотрофобластическая недостаточность (бластопатии и нарушения имплантации; ранние дефекты последа, начального гистои органогенеза эмбриона); •• плацентарная недостаточность во II и III триместрах: острая (нарушения маточно-плацентарного и плацентарно-плодового кровообращения) и хроническая (маточно-плацентарная, изолированно плацентарная и фетоплацентарная недостаточность). Для объяснения механизма этих патологических изменений, проф. Л.В. Посисеева провела слушателям очень подробный экскурс в физиологию StatusPraesens / 10 и патофизиологию «детского места», напомнив прежде всего критические периоды плацентации. •• В 6–8 нед начинается активная фаза первой волны эндоваскулярной иммиграции трофобласта; формируются третичные ворсины. •• В 14–24 нед идёт вторая волна инвазии трофобласта: завершается гестационная трансформация спиральных артерий в маточно-плацентарные. •• В 36 нед завершаются все процессы формирования плаценты, и в действие вступают адаптационно-компенсаторные механизмы. Уже с 34 нед наступает диссоциация, т.е. несоответствие темпов роста «детского места» и плода, а с 36 нед плацента практически прекращает расти. Лишь компенсаторные изменения в ней (гиперплазия и интенсивное формирование терминальных ворсин, которые становятся специализированными) поддерживают рост плода и «доводят» его до родов. Изначально процессы имплантации, а в дальнейшем — плацентации зависят от антигенной активности и функционального статуса самого плодного яйца, а также от состояния децидуальной оболочки эндометрия и спиральных артерий. Плодное яйцо — важнейший участник процесса имплантации и плацентации — производное как материнского, так и отцовского организма. Именно отцовский материал определяет антигенные свойства зародыша, на которые реагирует материнский организм антигенным ответом. Если иммунная активность плодного яйца недостаточна для формирования адекватных (для беременности) иммунных реакций матери, то образуется недостаточное количество блокирующих антител, факторов роста трофобласта или регуляторных (супрес- сорных) клеток, что делает полноценную имплантацию невозможной. В конечном итоге это заканчивается либо самопроизвольным абортом, либо развитием первичной фетоплацентарной недостаточности. С материнской стороны успешность процессов имплантации и плацентации обеспечивает функциональное состояние эндометрия, а также характеристики спиральных артерий. «Удар» по ветвям маточных сосудов наносят, как правило, экстрагенитальные (артериальная гипертензия, сахарный диабет, анемия, варикозная болезнь) и инфекционно-воспалительные заболевания матери, т.е. состояния, сопровождающиеся эндотелиальной дисфункцией, которая задолго до гестации предопределяет нарушения формирования плацентарного ложа при будущей беременности на фоне имеющейся ангиопатии спиральных артерий. Особенно опасно влияние неблагоприятных материнских факторов при «слабом» в антигенном плане зародыше. Безусловно, в отношении терапевтического воздействия на дефектное плодное яйцо у врача фактически «связаны руки». Однако часть последствий нарушений в женском организме, главным образом гипоплазии эндометрия (в результате внутриматочных вмешательств), недостаточности лютеиновой фазы и хронического эндометрита, можно частично нивелировать. Нетрудно заметить, что основная часть «материнских проблем» имплантации сопровождается относительным или абсолютным дефицитом прогестерона, поскольку именно прогестерон подвергает эндометрий важнейшим для беременности трансформациям. Гестагенные эффекты гормона выражаются в повышении секреции слизи эндометриальными железами и подготовке слизистой оболочки к имплантации бластоцисты. Не менее важен прогестерон для обеспечения достаточной глубины, функциональной активности трофобласта и процесса формирования плаценты. Именно прогестерон опосредует секреторную трансформацию внутренней оболочки матки, формирование «окна имплантации», уравновешивая действия эстрогенов. Иммуномодулирующее влияние прогестерона заключается в блокаде клеточного иммунного ответа Th1-типа путём синтеза прогестерон-индуцированного блокирующего фактора (ПИБФ), который контролирует регуляторные Т-лимфоциты (Treg) и др. Токолитическое действие метаболитов прогестерона обеспечивает покой матки во время имплантации и беременности: увеличивается количество β-адренергических рецепторов, снижается чувствительность миометрия к окситоцину; уменьшается синтез простагландинов; блокируется поступление кальция в клетки миометрия. Благодаря этим положительным влияниям препараты прогестерона практически незаменимы в терапии невынашивания беременности. Однако следует пом- [ Методов лечения уже сформированной истинной фетоплацентарной недостаточности пока не существует. В связи с этим основная цель врача при угрозе невынашивания и преждевременных родов — максимально пролонгировать беременность (до 34 нед и более) и своевременно родоразрешить. ] 11 / StatusPraesens нить, что дидрогестерон максимально проявляет свои лечебные эффекты в плане профилактики функциональных и морфологических нарушений в плаценте. Методов лечения уже сформированной истинной фетоплацентарной недостаточности, к сожалению, пока не существует. В связи с этим основная цель врача при угрозе невынашивания и преждевременных родов — максимально пролонгировать беременность (до 34 нед и более) и своевременно родоразрешить женщину. И в достижении этой цели препараты прогестерона, в том числе дидрогестерон, — надёжные помощники. Прогестерондефицитное состояние и иммунные реакции Как отметил докт. мед. наук П.В. Буданов, инфекционный и воспалительный ответ — не синонимичные понятия. Воспаление — универсальная биологическая реакция защиты, которая далеко не всегда индуцирована бактериальным или вирусным агентом. Сами по себе срочные роды, кстати, являют собой результат не только формирования «родовой доминанты» в корковых и подкорковых структурах, но и активации воспалительного ответа у беременной. Проф. А.В. Соловьёва в своём докладе напомнила слушателям, что цитокины, оказывающие влияние на беременность, в целом можно разделить на две категории: одни стимулируют клеточный иммунитет (провоспалительные цитокины Th1-типа, главные из которых — ИЛ-2, ФНО-β, интерфероны), а значит, безусловно вредны для беременности. Другие оказывают благотворный эффект за счёт ингибирования клеточного ответа (противовоспалительные цитокины Th2типа — ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13). Клинические и экспериментальные данные подтверждают концепцию, что нормальная беременность возможна лишь при преобладании иммунных реакций Th2-типа. Существуют чёткие доказательства того, что «правильное» соотношение между Th1- и Th2-типами цитокинов на границе взаимодействия «мать–плод» чрезвычайно важно для сохранности гестации. И баланс этот целиком и полностью контролируется прогестероном. В основе большей части потерь беременности лежит срыв или неполноценная толерантность иммунной системы матери к процессу инвазии трофобласта. На клеточном уровне это сопровождается снижением экспрессии генов комплекса гистосовместимости I класса, накоплением высокого уровня натуральных киллеров и Т-цитокинов в периферической крови и в эндометрии, преобладанием иммунного ответа Th1-типа (увеличивается «агрессивный» клон клеток и продукция провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-2, ФНО-α, ИФН-γ и др.). [ При нормально протекающей беременности иммунные реакции имеют пролиферативную направленность. Поддерживает её прогестерон, смещая баланс цитокинов в противовоспалительную сторону и предотвращая таким образом цитотоксические влияния провоспалительных кининов на трофобласт. ] StatusPraesens / 12 [ Для эндометриоза типична дисфункция лютеиновой фазы — это относительный дефицит прогестерона, когда эндогенного гормона недостаточно для воздействия на «глухие» прогестероновые рецепторы. ] Итогом этих процессов становится нарушение инвазии трофобласта и/или эмбриотоксический ответ, что и ведёт к прерыванию беременности. Фактически преобладание цитотоксического иммунитета «защищает» материнский организм от инвазии трофобласта, который биологически чужероден для женщины. Если Th 1-тип иммунных реакций превалирует — беременность прерывается, причём часто это происходит ещё до её диагностики. Именно поэтому точная статистика невынашивания неизвестна — ни в нашей стране, ни за рубежом. Проф. А.В. Соловьёва привела результаты систематического обзора израильского специалиста Х. Карпа (H. Carp), опубликованного в 2012 году в журнале Gynecological Endocrinology. На основании изучения 21 статьи, результатов 5 рандомизированных исследований (n=1380) автор констатировал: при назначении дидрогестерона частота самопроизвольного аборта снизилась практически в 2 раза (на 47%) по сравнению со стандартной терапией — с 24 до 13%. Докт. мед. наук. П.В. Буданов акцентировал внимание на мнении иммунологов о том, что при гестации иммунитет не снижен, а изменён. С некоторой уверенностью можно говорить лишь о пролиферативной направленности иммунных реакций при нормально протекающей беременности. И обеспечивает эту пролиферацию прогестерон, под действием которого баланс цитокинов смещается в противовоспалительную сторону, что позволяет предотвращать цитотоксические влияния провоспалительных кининов на трофобласт. Противовоспалительный эффект прогестерона реализует именно ПИБФ, обеспечивая «окна имплантации» за счёт повышения синтеза противовоспалительных цитокинов, образования монооксида азота, что очень важно и для второй волны инвазии трофобласта, и для активного ангиогенеза. При снижении уровня прогестерона и ПИБФ процессы пролиферации замедляются, что нарушает инвазию зародышевых клеток. Кроме того, не происходит замещения спиральных артерий синцитиотрофобластом. Таким образом, значительно возрастает риск фетоплацентарной недостаточности и гестоза. С другой стороны, активация синтеза монооксида азота — это прямое стимулирующее влияние на неоангиогенез: если оксида азота образуется недостаточно, то не происходит адекватного неоангиогенеза, что также обусловливает недостаточность маточноплацентарного кровотока и гестоз. Аспекты невынашивания при эндометриозе Своё выступление доц. И.Г. Шестакова начала с важнейшей новости: в марте 2013 года Всемирное общество по эндометриозу (World Endometriosis Society) приняло первый Глобальный консенсус по ведению женщин с этим заболеванием. Разработка документа продолжалась около 1,5 года, в ней 13 / StatusPraesens приняли участие 56 представителей из 34 международных медицинских и немедицинских организаций, включая общества самих пациенток. Сегодня в мире более 170 млн женщин живут с установленным диагнозом эндометриоза, однако недиагностированных случаев намного больше. Распространённость заболевания в мире составляет 2–5%; страдают им 20–40% женщин из бесплодных пар и 52% пациенток с хронической тазовой болью. Диагноз [ Важное нововведение Глобального консенсуса: отныне лишь тяжесть заболевания определяет вероятность наступления беременности. ] эндометриоза правомочен при наличии сходной с эндометрием ткани за пределами его нормальной локализации. Однако основные проявления эндометриоза — боль и бесплодие — становятся результатом всё той же воспалительной реакции*. Кстати, повышенная концентрация провоспалительных цитокинов в системном кровотоке обусловливает у женщин с эндометриозом и синдром хронической усталости. Шансы на спонтанную беременность ухудшают перевозбуждённые в ходе аутоиммунного воспаления иммунокомпетентные клетки, которые уничтожают сперматозоиды или существенно сокращают срок их жизни. Кроме цитотоксического и эмбриотоксического действия провоспалительных кининов, при эндометриозе «включается» ещё один грозный фактор инфертильности — * Шестакова И.Г. Подготовка к беременности пациенток с эндометриозом // Status Praesens. — М.: Издательство журнала StatusPraesens, 2014. — №1 [18]. — С. 65–72. StatusPraesens / 14 классическое трубно-перитонеальное бесплодие в результате развития спаек в брюшной полости. Таким образом, при этом заболевании формируются разнонаправленно действующие факторы, которые практически «запрещают» гестацию, причём речь может идти как о бесплодии, так и о невынашивании. Для эндометриоза типична дисфункция лютеиновой фазы — это относительный дефицит прогестерона, когда эндогенного гормона недостаточно для воздействия на «глухие» прогестероновые рецепторы. Результатом этого состояния становится нарушение пролиферации секреторного эндометрия, что негативно влияет на имплантацию и рост эмбриона. Именно по этой причине уже с 50-х годов XX века для лечения эндометриоза успешно используют прогестагены, в идеале — с чисто прогестиновым действием и «нулевым» сродством к рецепторам других стероидных гормонов. Крайне интересно одно из последних исследований Дж. ШекерезБарто и соавт. (J. Szekeves-Barto et al., 2009). Авторы показали, что у женщин с различными стадиями наружного генитального эндометриоза цитокиновый баланс смещён в сторону Th1-ответа, с чем, вероятнее всего, и связаны сбои в процессах оплодотворения и имплантации у таких пациенток, особенно при малых формах заболевания (когда отсутствует механическое препятствие для наступления беременности). Исследователи добавляли дидрогестерон к культуре перитонеальных клеток, в результате чего иммунный ответ смещался в сторону реакции Th2-типа, который необходим для успешного зачатия и вынашивания беременности. На ранних стадиях эндометриоз протекает зачастую бессимптомно или имеет неспецифические проявления; задержка постановки диагноза в среднем составляет 5–7 лет. Реклама 15 / StatusPraesens Глобальный консенсус регламентировал в качестве основного и цивилизованного способа диагностики лапароскопическое исследование с обязательной верификацией гистологических образцов, без которой ложноположительные результаты достигают 50%. Ещё одно важное нововведение Глобального консенсуса заключается в том, что отныне тяжесть заболевания окончательно определяет лишь вероятность наступления беременности, при этом выраженность болевого синдрома или продолжительность бесплодия при выявлении стадии не учитывают. [ Иммуномодулирующие свойства дидрогестерона — мощный плюс при подготовке женщины к беременности после лечения эндометриоза (хирургического и/или медикаментозного). ] Фармакотерапия даже после успешного хирургического вмешательства (с которого, согласно рекомендациям консенсуса, следует начинать лечение эндометриоза) должна быть длительной: год и более. При выборе медикаментозных средств врачу следует руководствоваться репродуктивными планами женщины, выраженностью симптомов, возрастом, овариальным резервом. Кроме того, следует помнить и о том, что эти же факторы могут значительно ограничить срок фармакотерапии при подготовке к беременности (до 3–6 мес). Таким образом, лечение должно быть максимально индивидуализированным. Полное же выздоровление при эндометриозе, к сожалению, пока невозможно. На лечебное действие и переносимость препаратов прогестерона влияют StatusPraesens / 16 степень сродства со специфическими рецепторами (гестагенная активность) и способность связываться с рецепторами других стероидных гормонов (риск нежелательных эффектов). С этой точки зрения дидрогестерон может служить препаратом выбора. Его иммуномодулирующие свойства — мощный плюс при подготовке женщины к беременности после лечения эндометриоза (хирургического и/или приёма медикаментозных средств), значительно повышающий вероятность долгожданного материнства. Согласно данным Кокрейновского обзора, который включил в себя 69 клинических исследований с участием 16 327 пациенток, дидрогестерон показал лучшие результаты в поддержании лютеиновой фазы цикла и беременности в целом по сравнению с микронизированным прогестероном. Итак, назначение дидрогестерона («Дюфастона») пациенткам с эндометриозом позволяет достичь следующих целей: •• устранить недостаточность лютеиновой фазы и адекватно подготовить эндометрий к имплантации; •• ликвидировать аутоиммунную агрессию, изменив защитный ответ в пользу реакций Th2-типа и настроив таким образом иммунную систему женщины на наступление и поддержку беременности. Оптимальным и наиболее логичным будет циклический режим приёма дидрогестерона (14 дней во вторую фазу цикла) в минимальной дозе 20 мг; такой режим не подавляет овуляцию, с одной стороны, и поддерживает функцию жёлтого тела при спонтанной беременности, с другой. А у женщин с врождённо коротким циклом (21 день) такой приём обеспечит профилактику ретроградного заброса крови в брюшную полость и увеличит продолжительность менструального цикла. Нарушения экосистемы влагалища как фактор риска репродуктивных потерь Сама природа позаботилась о сохранении здоровья плодовместилища, создав великолепный противоинфекционный механизм, который представлен нормальной топографией органов женской половой сферы, физиологическим биоценозом влагалища и компонентами местного иммунитета. С этого утверждения проф. М.В. Хамошина начала свой яркий и интересный доклад. Даже при воздействии негативных факторов физиологическая защита способна устоять, однако следует помнить, что её возможности не безграничны. Условия нашей жизни всё более и более усложняются, и это сказывается на всех её аспектах, в том числе на состоянии микробиома. Фактор питания и инфекции, стрессовые воздействия и недостаточный сон, свободная доступность фармакопрепаратов и самолечение, даже неподходящая тесная одежда и незащищённые половые контакты более 5 раз в неделю (в том числе при отсутствии опасности инфицирования, а только лишь из-за щелочного характера эякулята) — все эти воздействия словно проверяют на прочность «защитный замóк» репродуктивной системы. Что же такое нормальное состояние «нижнего этажа» половых путей? Это прежде всего отсутствие жалоб, воспалительной реакции (что определяют лабораторно), колонизация влагалища лактобациллами на 85–90% и кислая среда вагинального секрета (рН=4,0–4,4). Лактобациллы, составляя в норме микробное большинство, контролируют и упреждают слишком рьяное размножение бактерий, каким-то чудом приспособившихся к кислой среде (как правило, под защитой биоплёнки). Кислая среда — вот стержневой механизм, который истребляет патогенную микрофлору и поддерживает великолепные условия для роста колоний лактобацилл. Именно поэтому лучшим методом контроля состояния функциональной защитной системы влагалища во всём цивилизованном мире считают рН-метрию. К сожалению, в России широкому применению данного метода мешает необеспеченность лечебно-профилактических учреждений соответствующими (хотя и дешёвыми) индикаторными полосками. Благоприятные условия для роста лактобактерий зависят не только от кислой среды, но и от гормонального фона, в частности от уровня эстрогенов. Во время беременности уровень эстриола, максимально активного «на местах» (в эпителиоцитах влагалища), многократно повышается. Тем не менее каждая четвёртая беременная страдает бактериальным вагинозом! Казалось бы, откуда взяться дисбиозу влагалища при гестации, если при повышенном в 100 раз уровне эстриола молочнокислые палочки толстым ковром покрывают влагалище изнутри? Безусловно, изменённый местный иммунитет оставляет лактобацилл без по- [ Нормальное состояние «нижнего этажа» половых путей — это отсутствие жалоб, воспалительной реакции, колонизация влагалища лактобациллами на 85–90% и кислая среда вагинального секрета (рН=4,0–4,4). ] 17 / StatusPraesens [ Аскорбиновая кислота, не оказывая негативного влияния на эмбрион и плод, быстро закисляет влагалищную среду до необходимого уровня, соответствующего физиологическим параметрам. ] мощи в борьбе с патогенной или условно-патогенной микрофлорой. Однако самый страшный «предатель» входит в число самих лактобактерий: из доминирующих во влагалище четырёх видов молочнокислых палочек есть одна — L. iners, — которая не только не участвует в общем добром деле, но и активно взаимодействует с гарднереллой и другими инфектами, позволяя им приспособиться к кислой среде, «спрятавшись» за биоплёнку. Чем больше таких адаптировавшихся микробов, тем меньше «полезных» лактобацилл, тем хуже защищено плодовместилище и тем больше размножаются патогенные агенты. Порочный круг формирования бактериального вагиноза замкнулся. А ведь это состояние, несмотря на продолжающиеся споры о необходимости включения его в виде самостоятельной нозологической единицы в МКБ-11, нередко становится причиной и плацентарной недостаточности, и преждевременных родов. В США, например, бактериальный вагиноз считают бо`льшим фактором риска потери беременности, чем гонококковую инфекцию! Следовательно, стремление к восстановлению адекватного биоценоза во влагалище и оптимальной кислотности среды должно быть целью любого акушера-гинеколога. Согласно рекомендациям, бактериальный вагиноз при беременности лечат лишь при риске преждевременных родов, а также при наличии симптомов и/или воспалительной реакции. Пути коррекции дисбиоза влагалища у беременных становятся обозримы, если вспомнить стержневой механизм, поддерживающий нормальный биоценоз — кислую среду. В деле восстановления адекватного pH вагинального секрета отлично зарекомендовали себя лимонная и аскорбиновая кислота. Эти вещества, будучи совершенно безвредными для эмбриона и плода, быстро закисляют влагалищную среду до необходимого уровня, создавая тем самым условия для восстановления колоний лактобактерий и препятствия — для размножения патогенных микробов. Из медицинских препаратов проф. М.В. Хамошина отметила «Вагинорм С» — лечебное средство на основе аскорбиновой кислоты. Препарат можно применять в течение всей беременности; он безопасен как для женщины, так и для плода. Он быстро восстанавливает кислотность влагалища, разрушает бактериальные плёнки, тем самым предупреждая восходящее распространение патогенов, инфицирование плода и ранние преждевременные роды. Шеечные причины потери плода По мнению докт. мед. наук П.В. Буданова, шейку матки с уверенностью можно назвать иммунокомпетентным органом. Волокна коллагена (80% от всех структурных единиц шейки матки) и эластина, являющие собой основу структуры внеклеточного матрикса, окружены огромным количеством иммунокомпетентных клеток. Каскад цитокиновых реакций при иммунном ответе на воспалительную альтерацию вызывает структурные изменения в шейке матки. При низком уровне прогестерона запускаются провоспалительные цитотоксические реакции, в результате которых StatusPraesens / 18 МОРФОЛОГИЯ ШЕЙКИ МАТКИ КОЛЛАГЕН ЭЛАСТИН ФИБРОБЛАСТЫ Т-ЛИМФОЦИТЫ МИОЦИТЫ В-ЛИМФОЦИТЫ ПРОЧИЕ ИММУННЫЕ КЛЕТКИ 85% КЛЕТКИ ЛАНГЕРГАНСА С Т РУ КТ У РН ЫХ Э ЛЕМЕН ТО В ШЕ ЙК И МАТ КИ П РЕДС ТА ВЛЕН Ы С ОЕД И НИ Т ЕЛ ЬНОЙ ТК А Н ЬЮ 19 / StatusPraesens [ Волокна коллагена (80% от всех структурных единиц шейки матки) и эластина, являющие собой основу структуры внеклеточного матрикса, окружены огромным количеством иммунокомпетентных клеток. Шейка матки — иммунокомпетентный орган. ] разрушаются и фибриллы коллагена (его содержание снижается до 30–50%), и сам внеклеточный матрикс (состоящий, помимо эластических элементов, из протеогликанов). Клинически такие изменения шейки матки проявляются её размягчением, укорочением и дилатацией — всеми «шеечными» симптомами, с которыми врачи сталкиваются при угрозе преждевременных родов. Формирование истмико-цервикальной недостаточности можно только предупредить, желательно ещё во время прегравидарной подготовки. И особенно такая подготовка важна женщинам группы риска (невынашивание и преждевременные роды в анамнезе, недостаточность лютеиновой фазы и т.д.). Назначение препаратов прогестерона при клинически выраженной истмико-цервикальной недостаточности не позволит восстановить нормальную структуру соединительной ткани шейки матки или увеличить её длину, а также не активирует синтез новых волокон коллагена. Не поможет даже назначение нескольких гестагенов и/или их высоких доз. Целью прогестеронотерапии в этом случае будет лишь максимальное пролонгирование беременности за счёт снижения тонуса матки. При выборе препарата следует ориентироваться на его гестагенную активность, с одной стороны, и риск побочных эффектов, с другой. Дидрогестерон может быть препаратом выбора — его афинность к рецепторам прогестерона высока, а к рецепторам других стероидных гормонов практически отсутствует. Результаты исследований, проведённых за рубежом, показали хороший клинический эффект — снижение риска преждевременных родов — при приёме дидрогестерона. Так, назначение дидрогестерона беременным группы риска невынашивания беременности и преждевременных родов позволило в разы сократить частоту потери беременности, сравнив её с таковой в группе женщин без отягощённого анамнеза. Кроме того, при использовании доз в пределах «терапевтического коридора» побочные эффекты не развивались. Однако зарегистрированная в России инструкция по применению дидрогестерона предписывает приём препарата лишь до 22 нед беременности. Виновен ли полиморфизм генов гемостаза в потере беременности? Ответу на этот интереснейший вопрос проф. А.В. Соловьёва посвятила значительную часть своего выступления. Докладчик, опираясь на результаты исследования Р. Силвера и соавт. (R. Silver et al., 2010), уверенно утверждает: несмотря на довольно широкое распространение подобных полиморфизмов, не имеет смысла подвергать всех беременных дополнительным обследованиям и профилактическим мероприятиям. Под особым контролем должны быть StatusPraesens / 20 только пациентки с дефицитом антитромбина, который выявляют крайне редко — у одной женщины из 2500, однако именно этот дефект повышает риск тромбогеморрагических осложнений в 25 раз! Кроме того, беременные с инфарктами и инсультами в анамнезе также входят в группу риска. С профилактической целью им можно рекомендовать ацетилсалициловую кислоту, но для такой рекомендации необходимо решение консилиума: несмотря на отличную доказательную базу у этого препарата, его официальная инструкция к применению содержит информацию о противопоказании к назначению в I и III триместрах беременности. В целом клиническое значение могут иметь также полиморфизм генов V фактора свёртывания — лейденская мутация (её распространённость составляет 5%), протромбина G202210A (3%), протеина C/S (0,2–0,3%), антитромбина (0,0004%, или 1/2500), метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) C677T (10–16%) и MTHFR A1298C (4–6%). Следует отметить, что последние две мутации гена MTHFR, имея самую широкую распространённость в популяции, крайне редко становятся причиной тромбогеморрагических осложнений. Особый акцент проф. А.В. Соловьёва сделала на одном из самых важных моментов: полиморфизм генов гемостаза не влияет на риск потери плода. Согласно результатам того же исследования Р. Силвера (2010), течение беременности у женщин с мутацией гена протромбина (n=157) по большинству показателей достоверно не изменялось, а риск преждевременных родов был сопоставим с таковым в группе беременных без мутаций (n=4010), причём у последних также встречались тромбозы. Женщины с мутациями и без них одинаково часто сталкивались с невынашиванием бере- менности. Таким образом, был сделан вывод о том, что мутации — это фактор риска тромбоза, но никак не приговор беременности, и реализоваться этот фактор может лишь у представительниц группы риска (например, ранние инфаркты и инсульты в личном и семейном анамнезе, перенесённые тромбозы при приёме КОК). Интересен ещё один факт: 39% женщин из обследованной группы имели различные виды полиморфизма (кроме V фактора мутации Лейдена, наличие которого служило критерием исключения), и их новорождённые были абсолютно здоровы. Спикер обратилась к слушателям с просьбой уберечь беременную от лишних стрессовых ситуаций и не назначать ей массу ненужных анализов и лекарств для устранения проблемы, которой, по сути, нет. [ Особого внимания требуют пациентки с дефицитом антитромбина — этот дефект повышает риск тромбогеморрагических осложнений в 25 раз! ] Раса имеет значение Оказывается, полиморфизм генов гемостаза можно обнаружить лишь у европейцев и у 3% представителей негроидной расы, имеющих предков-европеоидов. У представителей монголоидной расы подобных нарушений не выявляют. Поэтому если на приём приходит азиатка, не имеет никакого смысла обследовать её на полиморфизм генов гемостаза. 21 / StatusPraesens Возможна ли профилактика фетоплацентарной недостаточности? Значительную часть своего выступления проф. Л.В. Посисеева посвятила вопросам своевременной диагностики и лечения плацентарной недостаточности, и, конечно, прегравидарной подготовке супружеских пар. Отвечая на главный вопрос о профилактике плацентарной недостаточности, докладчик назвала ряд условий для достижения успеха. 1. Подготовка супружеской пары к гестации. 2. Ранняя (до 8 нед) постановка беременной на учёт. 3. Оценка процессов компенсации плаценты в 17–20, 21–24 и 36 нед беременности. 4. Применение «стратегии перинатального риска», предложенной проф. В.Е. Радзинским и проф. И.Н. Костиным. По данным Н.Ю. Борзовой (2000), при совместной подготовке к гестации семейных пар с перинатальными потерями последующая беременность заканчивалась рождением здорового ребёнка в 63,6% наблюдений. Если же реабилитацию и лечение проходила только женщина, благоприятным исход следующей беременности был лишь у 14,5% пациенток. Аналогичные результаты получили специалисты подмосковного Солнцево (с населением 90–100 тыс. человек), где в реабилитации супружеских пар, переживших мертворождение, принимал участие врач уролог-андролог. Итогом такой совместной работы с 2005 по 2011 год стало снижение перинатальной смертности на 60% (Маркарян Д.С., 2013)! Рациональная профилактика плацентарной недостаточности до беременности включает антибактериальную терапию обоих супругов в сочетании с озонотерапией и/или иммунотерапией по показаниям. Для женщин обязательны коррекция функции яичников, восстановление эндометрия и биоценоза влагалища. С этой целью возможно назначение производных прогестерона (например, дидрогестерон в дозе 20 мг в циклическом режиме на протяжении 3–6 мес обеспечивает гестагенную поддержку эндометрия и обладает иммуномодулирующим эффектом) и препаратов, восстанавливающих оптимальный рН вагинальной среды (например, лекарственное средство на основе аскорбиновой кислоты в форме вагинальных таблеток способствует коррекции биоценоза влагалища и может быть назначено даже во время беременности). Физиотерапия в составе комплексных мероприятий также показывает хорошие результаты. Основная задача при лечении мужчин — восстановить показатели фертильности. С этой целью проводят термопульсацию, назначают метаболический комплекс и витаминотерапию. [ Если после мертворождения реабилитацию проходят оба супруга, то следующая беременность закончится рождением здорового ребёнка с вероятностью 64%, а если реабилитировать только одну женщину, шансы снижаются до 14,5%. ] StatusPraesens / 22 При наступлении беременности чрезвычайно важна ранняя постановка беременной на учёт: до 8 нед, когда идёт первая волна инвазии трофобласта. На самом раннем сроке врач имеет возможность оказать психологическую помощь, а также оценить состояние плода, трофобласта (трофобластический β-глобулин, хорионический гонадотропин человека, УЗИ) и эндометрия (УЗИ, гликоделин). Для диагностики нарушения плацентации на ранних сроках оценивают следующие данные. •• Анамнез (репродуктивные потери, внутриматочные вмешательства, хронический эндометрит, ановуляция, недостаточность лютеиновой фазы). •• Фертильность спермы мужа. •• Морфология: УЗИ (отставание копчико-теменного размера более чем на 10 дней, тахикардия, ретрохориальная гематома, увеличение желточного мешка и его ранняя инволюция, раннее мало- или многоводие), допплерография. •• Функция: эндометрия (гликоделин), трофобласта (трофобластический β-глобулин, ХГЧ). •• Иммунный ответ матери: T reg, ПИБФ, ТФРβ. Лечебные мероприятия у беременных на ранних сроках (при выявленных расстройствах) включают: •• прогестеронотерапию — например, дидрогестерон в дозе 20 мг в сутки (минимум до 22 нед); •• нормализацию биоценоза влагалища — например, лекарственное средство на основе аскорбиновой кислоты в форме вагинальных таблеток; •• иммуноцитотерапию или плазмаферез (по показаниям); •• профилактику ОРВИ всем членам семьи в эпидемически опасный пе- риод (например, противовирусными препаратами). Назначение дидрогестерона во время беременности обеспечивает лучшие условия для инвазии зародышевых клеток и плацентации при любых причинах патологических изменений эндометрия (эндокринных, инфекционных, анатомических, иммунных). Дидрогестерон стимулирует экспрессию эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) в маточных и спиральных артериях, что способствует их расширению, столь необходимому для имплантации. Иммуномодулирующее действие препарата заключается в повышении уровней ПИБФ, Treg при одновременном снижении функциональной активности пула провоспалительных цитокинов, что способствует преобладанию Th2типа иммунного ответа. [ «Стратегия перинатального риска» позволяет рационально распределять потоки беременных с учётом потенциально опасных факторов. ] Агентство по контролю за оборотом лекарственных средств и продукции медицинского назначения Великобритании в публичном оценочном отчёте (2008) утверждает, что широкое применение дидрогестерона в мире доказало свою безопасность. Использование дидрогестерона у беременных уже несколько десятилетий не увеличивает риск нежелательных явлений у плода или матери. Оценку компенсации функций плаценты в критические сроки 17–20, 21– 24 нед (завершение второй волны инвазии трофобласта) и 36 нед (период выраженной диссоциации прибавки 23 / StatusPraesens массы плода и плаценты) осуществляют с помощью пренатального скрининга (УЗИ с допплерометрией, определение трофобластического β-глобулина, гликоделина и/или плацентарного α-микроглобулина в периферической крови беременной). «Стратегия перинатального риска» (проф. В.Е. Радзинский, проф. И.Н. Костин) позволяет рационально распределять потоки беременных женщин с учётом существующих у них потенциально опасных факторов. Завершая выступление, проф. Л.В. Посисеева изложила своё видение организационных мероприятий, которые позволят снизить мертворождаемость. Для этого необходимо решение ряда законодательных и административных вопросов. 1. Следует разработать и принять Федеральную целевую программу полового воспитания детей и подростков. 2. Необходимо усовершенствовать андрологическую службу, в частности, внедрить штатную единицу врача уролога-андролога в женские консультации. 3. Изменить и закрепить законодательно срок ранней явки до 8 нед беременности; дополнить отраслевой стандарт оценкой функций трофобласта (хорионический гонадотропин и трофобластический β-глобулин) и эндометрия (гликоделин). 4. Нужно разработать порядок оказания акушерско-гинекологической помощи с мероприятиями по обследованию мужчин-отцов ребёнка. 5. Рационально использовать оценку риска перинатальных нарушений при ведении беременности и родов (Фролова О.Г., 1973; Сухих Г.Т., 2009) с уточнением факторов риска по триместрам (Радзинский В.Е., 2009) и дополнить их «мужскими» факторами (Посиcеева Л.В., 1997). 6. Необходимо направлять беременных группы риска в санатории-профилактории начиная с I триместра гестации. К сожалению, современная тенденция такова, что частота невынашивания и преждевременных родов неуклонно растёт. Может ли врач переломить существующий тренд? Ответ однозначен — нет, поскольку любые положительные сдвиги будут нивелироваться общим ростом числа женщин с отягощённым анамнезом. В наших силах — всего лишь остановить негативный тренд. Стратегическая задача, стоящая перед акушерами-гинекологами, — добиться максимальной пролонгации беременности, снизив тем самым число глубоко недоношенных детей, многие из которых (если выживут) обречены стать инвалидами. По статистике, каждая пятая диагностированная гестация прерывается в I триместре, а сколько происходит спонтанных абортов в самые первые недели, точно не знают ни в одной стране мира. Угрозу раннего выкидыша (до 16 нед) возможно устранить, однако следует помнить о том, что есть ситуации, когда лучшим выбором врача будет именно стратегия невмешательства. А вот профилактика невынашивания и преждевременных родов во II–III триместрах может и должна быть вполне успешной. И конечно, особое значение имеет прегравидарная подготовка, когда врач может реализовать огромный потенциал по пролонгации будущей беременности.