нарушение безглютеновой диеты и внешнесекреторная

ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
УДК 616.34402:616056.11:613.26:633:61637008.64
НАРУШЕНИЕ БЕЗГЛЮТЕНОВОЙ ДИЕТЫ
И ВНЕШНЕСЕКРЕТОРНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ КАК ДВЕ ОСНОВНЫЕ ПРИЧИНЫ
НЕУДОВЛЕТВОРИТЕЛЬНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
ЛЕЧЕНИЯ ЦЕЛИАКИИ
Е.Ю. Губская
Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, Киев
Ключевые слова: целиакия, глютеновая энтеропатия, антитела, серологический анализ,
внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы, фекальная эластаза1, безглютеновая
диета, клиниколабораторная динамика, комплайенс.
Ц
елиакия (глютеновая энтеропатия, глютеновая
болезнь) — хроническое аутоиммунное заболе
вание, поражающее тонкую кишку генетически пред
расположенных (HLA DQ2 и HLA DQ8 генотипов) па
циентов в ответ на контакт с токсичным для них бел
ком злаков — глютеном. Заболевание встречается в
среднем в 1% населения земного шара [10], на се
годняшний день в целом относится к наиболее рас
пространенным аутоиммунным заболеваниям и рас
сматриваются как самая частая патология тонкой
кишки [11]. Клинически глютеновая энтеропатия (ГЭ)
проявляется чаще всего атипично [12, 13], когда на
первый план в клинической картине выступают не
классическая диарея, проявления и осложнения
синдрома мальабсорбции, а симптоматика ассоции
рованных с глютеновой энтеропатией заболеваний и
вторичных расстройств других органов [10]. Вторич
ные расстройства пищеварительного канала опи
саны многими исследователями [8, 10], в том числе
и нами [2, 3, 7]. Зачастую именно эти расстройства,
оставаясь не распознанными и не откорригирован
ными в процессе лечения, могут стать причиной ка
жущейся «недостаточной эффективности» базисного
лечения целиакии [3]. Одним из таких клинических
проявлений атипичной целиакии является снижение
экзокринной функции поджелудочной железы (ПЖ)
[1, 8, 9, 14]. Нами также выявлено снижение внешне
секреторной функции поджелудочной железы у
18,7% больных с глютеновой энтеропатией [4]. С
другой стороны, внешнесекреторная недостаточ
ность поджелудочной железы (ВНПЖ) сама по себе
имеет симптоматику, сходную с таковой при целиа
кии (хроническая диарея, полифекалия и стеаторея,
метеоризм, снижение массы тела, избыточный бак
териальный рост в тонкой кишке, полигиповитами
нозы и т. д.). Это затрудняет как первичную, так и их
дифференциальную диагностику, и может вводить
врача в заблуждение в период оценки результатов
лечения целиакии. В практической работе врачу при
ходится сталкиваться с клиническими случаями, при
которых больные целиакией, находящиеся на без
глютеновой диете на протяжении достаточного для
Сучасна гастроентерологія, № 4 (42), 2008 р.
достижения полной клиниколабораторной динамики
промежутка времени (год и более), не отмечают су
щественного улучшения своего состояния, в резуль
тате чего эффективность терапии оценивается как
неудовлетворительная. Таким образом, интересным
становится самостоятельное изучение проблемы для
выявления наиболее частых причин неудачного лече
ния целиакии у наблюдаемых нами больных, наибо
лее частыми из которых на сегодняшний день счита
ются низкий комплайенс, выражающийся в наруше
нии безглютеновой диеты, и ВНПЖ.
Цели работы: 1) выявление возможных причин не
удовлетворительного эффекта безглютеновой дие
ты; 2) оценка эффективности безглютеновой диеты
длительностью 1 год у больных с целиакией, не
удовлетворенных результатами лечения; 3) оценка
функционального состояния ПЖ у больных с целиа
кией, у которых в течение года лечения не удалось
достичь полной клинической ремиссии.
Материалы и методы исследования
В исследование, проводившееся на кафедре фа
культетской терапии № 1 НМУ имени А.А. Богомоль
ца, были включены 36 больных с целиакией, в тече
ние одного года находившихся на непрерывной без
глютеновой диете. Количество женщин почти вдвое
преобладало над количеством мужчин (23:13), воз
раст пациентов находился в пределах от 17 до 56
лет. Целиакию диагностировали согласно Междуна
родным рекомендациям OMGE [6, 10]. Включенные в
исследование пациенты в зависимости от преобла
дания клинической симптоматики на момент поста
новки диагноза были подразделены на 2 группы. В
первую группу вошли 6 (17%) пациентов с целиа
кией, на момент диагностики протекавшей «класси
чески» (типичная диарея, полифекалия, сопровож
давшаяся стеатореей, мальабсорбция). В группу
вторую вошли 30 (83%) человек, у которых гастроэн
терологическая симптоматика не являлась домини
рующей, однако были клинические проявления,
сходные с таковыми при синдроме раздраженной
кишки (СРК): изменение характера и консистенции
57
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
стула, склонность к диарее (учащение дефекации до
трех и более раз в сутки, неоформленность каловых
масс). Все пациенты отмечали, что в течение года
лечения не нормализовался стул. Это расценивали
как отсутствие полной клинической ремиссии, а ре
зультат лечения считали неудовлетворительным.
Диагностика целиакии в обеих группах опиралась
на результаты серологического анализа крови: повы
шение титров специфических для целиакии антител
к тканевой трансглутаминазе (ТТГ) выше 12 Ед/мл,
новых маркеров антител к дезаминированным пеп
тидам глиадина (DGP) и связанной с ними ТТГ
(DGP/hTTG) выше 20 Ед/мл; данные морфологичес
кого исследования биоптатов слизистой оболочки
(СО) залуковичного отдела двенадцатиперстной
кишки (ДПК). У 5 больных І группы и 16 пациентов — ІІ
было получено согласие на проведение ВЭГДС с
биопсией СО ДПК. Во всех случаях морфологическая
картина не противоречила диагнозу целиакии: были
выявлены различные стадии атрофии слизистой
оболочки тонкой кишки, согласно классификации
М. Marsh, характерные для целиакии (лимфоплазмо
цитарная инфильтрация, снижение высоты ворсин
вплоть до полной атрофии, углубление крипт). Это
позволило считать диагноз целиакии верифициро
ванным и назначить безглютеновую диету. Осталь
ные больные (15 человек) от биопсии отказались, в
связи с чем им было назначено «пробное» лечение:
безглютеновая диета с последующей оценкой дина
мики клиниколабораторной картины заболевания
через год [5, 10]. Для оценки годичных результатов
лечения выполнялись следующие исследования:
повторный серологический анализ с определением
концентраций ТТГ и/или DGP/hTTG; при согласии па
циента — повторная биопсия.
Кроме того, всем больным проведен анализ состо
яния внешнесекреторной функции ПЖ посредством
оценки концентрации фекальной эластазы1 (ФЭ1)
в кале. Определение ее концентрации в кале прово
дили иммуноферментним методом ELISA с исполь
зованием моноклональных антител к эластазе1 че
ловека (ScheboTech, Gissan, Germany). Нормой счи
талось, если концентрация ФЭ1 в кале превышала
200 мкг/г. Снижение ее концентрации от 200 до 100
мкг/г свидетельствует о незначительной внешнесек
реторной недостаточности поджелудочной железы
(ВНПЖ), концентрация 50—100 мкг/г — про уме
ренную ВНПЖ, ниже 50 мкг/г — о тяжелой ВНПЖ.
Все результаты обработаны на компьютере при
помощи программы Statistica for Windows 6,0. Пока
затели в выборках оценивали средней, ошибкой
средней арифметической, медианой, верхним и
нижним квартилем.
Результаты и их обсуждение
Средняя концентрация ТТГ IgA (подгруппа А) до
лечения составляла 47,7 Ед/мл (n = 20), медиана —
42,75 Ед/мл (18,39—114,4 Ед/мл). Средняя концент
рация DGP/hTTG IgA / IgG (подгруппа В) до лечения
составляла 69,38 Ед/мл (n = 16), медиана — 47,35
Ед/мл. Через год лечения в обоих случаях почти пол
ностью нормализовалась концентрация серологи
ческих биомаркеров (рисунок). Так, средний уровень
ТТГ в подгруппе А составил 13,9 Ед/мл (верхняя гра
58
ница нормы — 12 Ед/мл); DGP/hTTG IgA/IgG (под
группа В) — 17,35 Ед/мл.
Однако тщательный анализ результатов исследова
ний показал, что у 7 (35%) больных из подгруппы А и
у 5 (31%) из подгруппы В не было достигнуто полной
лабораторной ремиссии, то есть нормализации кон
центраций ТТГ и DGP/hTTG IgA/IgG. Таким образом, у
12 (33%) больных без полной клинической ремиссии
результат лечения целиакии можно расценить как
неудовлетворительный, что требует выяснения воз
можных причин. Подобная картина может наблюдать
ся только в случае низкого комплайенса пациентов и
нарушения безглютеновой диеты. Для решения этого
вопроса нами проведена детальная оценка пищевого
рациона этих больных в целях выявления глютеновой
контаминации пищи. Расспрос пациентов показал,
что 9 пациентов периодически нарушали диету на
протяжении года лечения. Из них у 8 человек была
«атипичная» целиакия и лишь у одного — «классичес
кая». Трое остальных больных без нормализации тит
ров ТТГ, DGP/hTTG осознанно диету не нарушали, од
нако повторный анализ их рациона питания позволил
выявить источники «скрытого» глютена (периодичес
ки они питались в местах общественного питания, то
есть получали «скрытый» глютен). Всем 12 пациентам
даны соответствующие рекомендации по улучшению
контроля за употребляемыми продуктами, в резуль
тате чего через 3 мес у 75% больных нормализова
лись серологические показатели.
Параллельно всех больных обследовали для опре
деления состояния внешнесекреторной функции
ПЖ. У 6 (16,7%) больных с неполной клинической ре
миссией выявлена ВНПЖ. У них середняя концентра
ция ФЭ1 составила (124,6 ± 15,86) мкг/г кала
(23,8—186), что свидетельствует о незначительной
ВНПЖ. Дальнейший анализ степени тяжести ВНПЖ
Рисунок. Динамика концентраций ТТГ
и DGP/hTTG до и после года лечения
Сучасна гастроентерологія, № 4 (42), 2008 р.
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
показал, что у больного І группы с тяжелой («класси
ческой») целиакией была тяжелая ВНПЖ — концент
рация ФЭ1 составила 44,2 мкг/кг кала. Во ІІ группе
тяжелая ВНПЖ также определена у одного пациента,
тогда как у 3 экзокринная функция ПЖ снижена не
значительно — средняя концентрация ФЭ1 в кале
составила 156,7 мкг/мг (незначительная ВНПЖ), у
одного — умеренно. Таким образом, у 16,7% боль
ных с целиакией выявлена ВПНЖ различной степе
ни, которая может быть второй причиной отсутствия
клинической ремиссии.
В целях коррекции функций ПЖ всем пациентам с
ВНПЖ назначен панкреатин в минимикросферах
(«Креон 25 000»). Назначение его для коррекции
ВНПЖ у больных с целиакией является обосно
ванным и безопасным. С одной стороны, «Креон»
имеет физиологический механизм пассажа минимик
росфер вместе с химусом, что дает ему принципи
альное преимущество в качестве средства замести
тельной терапии. Когда минимикросферы достигают
тонкой кишки, кишечнорастворимая оболочка разру
шается, происходит высвобождение ферментов с ли
политической, амилолитической и протеолитической
активностью, что приводит к дезинтеграции жиров,
крахмала и липидов. Еще одним неоспоримым преи
муществом «Креона» перед другими лекарственными
средствами является очень высокая активность фер
ментов данного препарата. Ферментный состав
«Креона» оптимально сбалансирован для замещения
экзокринной недостаточности ПЖ, возникающей
вследствие различных причин, одна из которых —
глютеновая энтеропатия. Кроме того, для больных с
целиакией одним из важнейших требований к назна
чению любых лекарственных средств является отсут
ствие в их составе глютена (например, в виде пше
ничного крахмала). «Креон» не содержит глютена, по
этому его можно безопасно применять при целиакии.
Дозу препарата определяли в зависимости от степе
ни снижения экзокринной функции ПЖ. Для больных
с незначительной ВНПЖ разовая доза «Креона» сос
тавляла 25 000 ЕД (3 раза в 1 сут) с основными прие
мами пищи). Курс лечения длился 1 мес, а потом пе
реходили на прием «Креона 25 000» в режиме «по
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Бобер Л.Й., Возниця Я.В., Гнатейко О.З. та ін. Особли
вості зовнішньосекреторної функції підшлункової залози у
хворих на муковісцидоз та целіакію // Педіатр., акуш. та гіне
кол.— 2006.— № 3.— С. 32—37.
2. Губская Е.Ю. Синдром раздраженной кишки и целиа
кия. Что прячется за ширмой? // Крымский терапевт. журн.—
№ 1.— 2007.— С. 14—16.
3. Губська О.Ю., Чичула Ю.В., Купчик Л.М., Щербакова О.А.
Оцінка ефективності лікування целіакії // Biomedical and bio
social anthropology.— 2007.— № 8.— С. 112—114.
4. Губська О.Ю., Чичула Ю.В., Кугмерова Н.В. Вивчення
функціонального стану підшлункової залози у хворих на целіа
кію // Сучасна гастроентерол.— 2006.— № 5 (31).— С. 8—10.
5. Пат. 8894 Україна, GOIN33/53, А61В5/00. Спосіб ступін
частої діагностики целіакії; Заявл. 23.03.2005.— Опубл.
15.08.2005—7с.
6. Передерій В.Г., Губська О.Ю., Перекрестова О.А. Су
часні підходи до діагностики, лікування та харчування хворих
на целіакію: Метод. реком.— К., 2005.— 32 с.
Сучасна гастроентерологія, № 4 (42), 2008 р.
требованию». При умеренной ВНПЖ разовая доза ко
лебалась от 25 000 до 50 000 ЕД; при тяжелой она
была значительно выше, подбиралась индивидуально
для каждого больного до достижения желаемого кли
нического эффекта (в среднем 75 000 ЕД однократ
но). Назначали препарат курсом при легкой и уме
ренной ВНПЖ и постоянно — при тяжелой ВНПЖ. Это
способствовало значительному клиническому улуч
шению (нормализация стула, каловые массы приоб
рели оформленный характер, исчезла стеаторея).
Таким образом, у 19 человек (53%) нам удалось
выявить причины персистирующей симптоматики. В
33% случаев это было нарушение диеты и в 16,7% —
ВНПЖ. Коррекция этих факторов позволяет достичь
полной клиниколабораторной ремиссии целиакии.
В 47% пациентов причин неудовлетворительного ле
чения выявить не удалось. Это побуждает к дальней
шим исследованиям с расширенным предметом по
иска причин персистенции симптоматики у больных
с целиакией, находящихся на безглютеновой диете.
Выводы
Основной причиной кажущейся неэффективности
безглютеновой диеты в 33% случаев является осоз
нанное или случайное ее нарушение, контаминация
пищи явным или скрытым глютеном. Тщательный
анализ рациона питания каждого пациента позволя
ет выявить причину и откорригировать лечение. Кор
рекция безглютеновой диеты способствует наступ
лению полной клиниколабораторной ремиссии це
лиакии, если нет патологии других органов пищева
рительного канала, обусловливающей невозмож
ность достижения удовлетворительных результатов.
У 16,7% больных с целиакией, лечение которой не
позволило достичь полной клинической ремиссии,
выявлена ВНПЖ различной степени выраженности.
Назначение ферментных препаратов («Креон 25 000»)
в дозе, соответствующей степени тяжести ВНПЖ,
позволяет добиться выраженного клинического улуч
шения и ускорить сроки наступления ремиссии.
Необходимо проводить анализ других возможных
причин неудовлетворительных результатов лечения
целиакии.
7. Перекрестова Е.А. Глютеновая энтеропатия и внегне
секреторная недостаточность поджелудочной железы // Ма
тер. ХІV з'їзду терапевтів України.— К., 2004.— С. 236—237.
8. Сarroccio A., Iacono G., Lerro P. et al. Role of pancreatic
impairment in growth and recovery during glutenfree diet in chil
dhood celiac disease // Gastroenterology.— 1997.— 112 (6).—
Р. 839—844.
9. Carroccio A., Di Prima L., Scalici C. et al. Unexplained ele
vated serum pancreatic enzymes;: a reason to suspect celiac di
sease // Clin. Gastr. Hepat.— 2006.— 4 (4).— Р. 455—459.
10. Celiac disease. WНOOMGE: Practice guidelines // World Gas
troenterology News.— 2005.— Vol. 10, is. 2, suppl. 1—8.— P. 1—8.
11. Ciclitira P.J., Dewar Dh., McLaughlin S.D. Coeliac disease:
management of persistent symptoms // XII Int. Celiac. Disease
Sympos.— 2006.— P. 74.
12. Johnson D. Coeliac disease and pancreatitis // Intern.
Med. J.— 2005.— 35 (6).— Р. 374—375.
13. Murray J.A. The widening spectrum of celiac disease //
Am. J. Clin. Nutr.— 1999.— 69.— P. 354—365.
14. Thomson A. Celiac disease and pancreatitis // Gastroente
rology.— 2005.— 129 (3).— Р. 1137.
59
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
ПОРУШЕННЯ БЕЗГЛЮТЕНОВОЇ ДІЄТИ
ТА ЗОВНІШНЬОСЕКРЕТОРНА НЕДОСТАТНІСТЬ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ
ЯК ДВІ ГОЛОВНІ ПРИЧИНИ НЕЗАДОВІЛЬНИХ НАСЛІДКІВ ЛІКУВАННЯ ЦЕЛІАКІЇ
О.Ю. Губська
У статті наведено результати власних досліджень зі встановлення причин невдалого лікування целіакії. Вияв
лено, що в 33% випадків причиною неможливості досягнення повної клініколабораторної ремісії глютенової
ентеропатії є порушення безглютенової дієти. У 16,7% хворих з целіакією діагностовано зовнішньосекретор
ну недостатність підшлункової залози різного ступеня. Виявлення та корекція цих недоліків дають змогу ско
ротити термін настання повної клініколабораторної ремісії.
THE VIOLATIONS OF GLUTEN>FREE DIET
AND EXOCRINE PANCREATIC INSUFFICIENCY AS THE MAIN TWO REASONS
OF THE NON>SATISFACTORY CONSEQUENCES OF THE CELIAC DISEASE TREATMENT
Е.Yu. Gubska
The article presents the data of own investigations of the main reasons of unsuccessful celiac disease treatment. It
has been revealed that in 33% of cases the reason for the impossibility to achieve the complete clinical and labora
tory gluten enteropathy remission was the violation of gluteinfree diet. The exocrine pancreas insufficiency of vari
ous degree was revealed in 16.7% of patients with celiac disease. The exposure and correction of these shortages
might accelerate the terms of the achievement of complete clinical and laboratory remission.
60
Сучасна гастроентерологія, № 4 (42), 2008 р.