1 000968 2 Область техники

1
Область техники
Настоящее изобретение относится к новому D-маннитолу и его получению. А именно,
оно относится к D-маннитолу, который может
быть использован в качестве наполнителя, обладающего отличной сжимаемостью, при изготовлении медикаментов и в пищевой промышленности, и способу его получения.
Предпосылки создания изобретения
D-маннитол обладает отличными характеристиками в отношении безвредности и совместимости с физиологически активными веществами. И поскольку он не гигроскопичен и не
удерживает сколько-нибудь существенного количества влаги, он является весьма удобным
наполнителем при изготовлении таблеток или
капсул, особенно содержащих физиологически
активное вещество, высокочувствительное к
влаге. С другой стороны, D-маннитол мало сминается, когда его подвергают сжатию, и, кроме
того, у него высокий коэффициент трения с металлической поверхностью. Эти недостатки
приводят к высокому сопротивлению материала
в пресс-форме при прессовании, что препятствует приданию таблеткам достаточной твердости, приводит к износу стенок пресс-формы и
рабочей поверхности штампа, часто затрудняя
работу таблеточной машины. С учетом сказанного, применение D-маннитола в качестве наполнителя было ограничено весьма небольшим
числом форм дозировки, например жевательными таблетками.
D-маннитол - это кристаллический полиморфный порошок, формы которого классифицируются с помощью рентгеновской дифракции
как α, β и δ [Walter-Levy, L., Acad. Sc. Paris, t.
267 Series C, 1779 (1968)]. Чтобы улучшить
сжимаемость кристаллического порошка, известно, что в общем случае кристаллы мелко
истирают, чтобы увеличить число точек соприкосновения между частицами, что и придает
лучшую сжимаемость. Однако в случае Dманнитола простое измельчение в тонкий порошок усиливает трение с металлическими поверхностями при прессовании и, кроме того,
добавляет проблемы, связанные с пылеобразованием и понижением текучести.
Кроме того, в Journal of Pharmaceutical Sciences, 53 (2), 188-192 (1964) опубликовано сообщение о способе получения D-маннитола с
улучшенной
сжимаемостью,
включающем
плавление D-маннитола и его немедленное охлаждение. Однако улучшение сжимаемости,
обеспечиваемое этим способом, не достаточно
для технологии формирования таблеток. Кроме
того, такая процедура достаточно специфична и
с трудом применима в промышленных масштабах, оставаясь проблемной с точки зрения цены.
Цель изобретения
Одной из целей настоящего изобретения
является получение D-маннитола с помощью
простой процедуры, который обладал бы необ-
000968
2
ходимыми свойствами в виде порошка и значительно улучшенной сжимаемостью.
Другой целью настоящего изобретения является способ изготовления такого Dманнитола. Еще одной целью настоящего изобретения является твердая композиция, содержащая D-маннитол в качестве наполнителя.
Эти, а также другие цели и преимущества
настоящего изобретения станут очевидными для
опытных специалистов из следующего ниже
описания, сопровождаемого чертежами.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 изображен график, иллюстрирующий твердость сжатых продуктов, изготовленных в примере 1 и в сравнительном примере
1 ниже. На фиг. 1 белыми кружками и белыми
квадратами показаны в сравнении сжатые продукты, использующие необработанные кристаллы δ-формы и β-формы соответственно, тогда
как черными кружками и квадратами показаны
результаты, наблюдаемые для сжатых продуктов, изготовленных с использованием обработанных кристаллов примера 1 и сравнительного
примера 1, соответственно;
на фиг. 2 представлено изображение Dманнитола настоящего изобретения, изготовленного в примере 1, полученное на сканирующем электронном микроскопе;
на фиг. 3 представлено изображение кристаллов δ-формы, полученное на сканирующем
электронном микроскопе;
на фиг. 4 показан образец рентгеновской
дифракции D-маннитола настоящего изобретения в форме порошка, а также δ-формы и βформы D-маннитола;
на фиг. 5 продемонстрирована твердость
сжатых продуктов, изготовленных в примере 2
и в сравнительном примере 2 ниже;
на фиг. 6 изображен график, иллюстрирующий твердость сжатого продукта примера 3
и сравнительного примера 3;
на фиг. 7 изображен график иллюстрирующий прочность сжатого продукта примера 4
и сравнительного примера 4;
на фиг. 8 изображен график, иллюстрирующий зависимость свойств конечного Dманнитола от количества очищенной воды, используемой для обработки кристаллов δ-формы.
Краткое описание изобретения
В данных обстоятельствах авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для разработки простого способа получения D-маннитола с подходящими свойствами
его порошка и улучшенной сжимаемостью. В
результате было обнаружено, что когда кристаллы δ-формы приходят в контакт с водорастворимым растворителем, они переходят в βформу на поверхности контакта с образованием
тонкокристаллического осадка. Это явление
навело авторов настоящего изобретения на
мысль, что таким образом может быть получен
3
D-маннитол, состоящий из агрегированных
мелких кристаллов.
Настоящее изобретение было завершено в
результате интенсивных дальнейших исследований, предпринятых авторами настоящего изобретения на основе этого наблюдения.
Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением, имеется D-маннитол с
удельной площадью поверхности не менее чем
примерно 1 м2/г, а именно такой D-маннитол
представляет собой смесь кристаллов δ- и βформ.
С другой стороны, настоящее изобретение
относится к способу получения D-маннитола с
удельной поверхностью не менее чем примерно
1 м2/г, который включает обработку кристаллов
D-маннитола δ-формы водорастворимым растворителем и последующее высушивание. В
данном случае предпочтительно использовать
водорастворимый растворитель в количестве
примерно от 3 до примерно 70 вес.% по отношению к весу кристаллов δ-формы Dманнитола.
Кроме того, настоящее изобретение относится к твердым композициям, включающим Dманнитол с удельной поверхностью не менее
чем 1 м2/г. Предпочтительно твердая композиция настоящего изобретения, кроме того, содержит фармакологически активный компонент,
например компонент высокочувствительный к
влаге, в частности 3R,5S-(+)-эритро-(Е)-7-[4-(4фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпирид-3-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еноат натрия.
Подробное описание изобретения
D-маннитол настоящего изобретения представляет собой кристаллы β-формы сами по себе или их смесь с кристаллами δ-формы, которые агрегируют друг с другом, причем удельная
поверхность D-маннитола составляет не менее
чем примерно 1 м2/г, предпочтительно не менее
1,5 м2/г, а обычно от примерно 1,5 до примерно
4 м2/г.
Удельная поверхность в данном контексте
означает величину, определенную широко используемым способом ВЕТ.
С точки зрения удобства использования в
качестве добавки или наполнителя в фармацевтических препаратах или пищевых продуктах Dманнитол предпочтителен в состоянии гранул
или кристаллических агрегатов, особенно, если
их средние размеры составляют от примерно
0,05 до примерно 5,0 мм, более предпочтительно от примерно 0,08 до примерно 2,0 мм в диаметре. Однако формы кристаллических агрегатов никак особенно не ограничиваются и любая
форма кристаллических агрегатов, отвечающая
указанным требованиям, например сетеобразная
или тонкопластиночная форма, также включена
в настоящее изобретение настолько, насколько
агрегаты обладают описанными выше свойствами.
000968
4
α-форма, β-форма и δ-форма кристаллов
D-маннитола, описываемые здесь, определены в
соответствии с классификацией полиморфных
форм с помощью образцов рентгеновской дифракции, приведенных Walter-Levy, L. в Acad.
Sc. Paris, t. 267 Series С, 1779, (1968).
D-маннитол настоящего изобретения может быть получен с помощью способа, который
включает обработку кристаллов δ-формы, служащих стартовым материалом, водорастворимым растворителем и последующее высушивание обработанного материала, предпочтительно
подвергая его быстрому высушиванию, чтобы
вызвать превращение поверхностных или внутренних первоначальных кристаллов в более
мелкие кристаллы β-формы. Говоря точнее,
способ состоит из этапа увлажнения поверхности кристаллов δ-формы водорастворимым растворителем, чтобы вызвать превращение части
или всех кристаллов δ-формы, реагировавших с
растворителем, в кристаллы β-формы от поверхности внутрь, и этапа высушивания для
подавления роста получаемых кристаллов βформы. В результате D-маннитол настоящего
изобретения получают обычно в виде смеси
кристаллов δ-формы и β-формы. Отношение
кристаллов δ-формы и β-формы в смеси определяется упомянутыми выше этапом превращения
кристаллических форм и этапом роста кристаллов. Однако это отношение специфически не
ограничивается.
Для обработки кристаллов δ-формы водорастворимым растворителем могут быть использованы любые средства, позволяющие смачивать поверхность индивидуальных кристаллов без полного их растворения в водорастворимом растворителе, например, набрызгивание
водорастворимого растворителя на тонкий слой
кристаллов δ-формы или встряхивание их с распыленным водорастворимым растворителем.
Кроме того, в ходе такой обработки может присутствовать еще какой-нибудь компонент, не
препятствующий смачиванию кристаллов Dманнитола. Например, как описано в примерах
ниже, обработка части или всей смеси конечного продукта, содержащего D-маннитол, водорастворимым растворителем также включена в
рамки настоящего изобретения.
Примеры водорастворимого растворителя
включают очищенную воду, метанол, этанол,
ацетон или их смесь, причем отношение смешивания выбирают в зависимости от необходимости. Предпочтительно используют очищенную
воду, этанол и их смесь.
Количество водорастворимого растворителя, необходимое для использования, выбирают в
соответствии с конкретным способом обработки
кристаллов, конкретным используемым растворителем или ему подобным, обычно это количество составляет от примерно 3% до примерно
70%, предпочтительно от примерно 15% до
5
примерно 40% по весу от первоначального веса
кристаллов. Например, в случае применения
способа, включающего добавление водорастворимого растворителя к кристаллам и активное
перемешивание смеси, водорастворимый растворитель предпочтительно добавляют в количестве примерно 5 вес.% или больше с учетом
скорости диффузии водорастворимого растворителя.
На этапе высушивания для подавления
роста мелких кристаллов, происходящего в описанном выше процессе, время, требуемое для
высушивания, предпочтительно должно быть
как можно более коротким. Поэтому во многих
случаях обычно предпочтительно быстрое высушивание. С другой стороны, первоначальные
кристаллы продолжают превращение, вызванное обработкой водорастворимым растворителем, пока полностью не перейдут в β-форму.
Таким образом, продолжительность высушивания в способе настоящего изобретения определяется в зависимости от скорости превращения
кристаллов, в силу чего время высушивания не
ограничивается какими-либо рамками. Например, в случае способа, включающего подмешивание первоначальных кристаллов к очищенной
воде, предпочтительно удалять очищенную воду
в течение 48 ч, более предпочтительно в течение
16 ч, еще более предпочтительно в течение 8 ч,
после того как кристаллы и очищенная вода
были перемешаны до гомогенного состояния.
Однако это время может, конечно, изменяться в
зависимости, например, от способа обработки,
растворителя и способа высушивания. Примеры
способа высушивания включают вакуумное высушивание, высушивание воздухом, высушивание псевдоожиженным слоем, высокочастотное
диэлектрическое высушивание и тому подобное,
и среди перечисленного вакуумное высушивание является предпочтительным.
Полученный таким образом D-маннитол
настоящего изобретения имеет описанную выше
удельную площадь поверхности, проявляет отличную сжимаемость и может быть использован
в качестве наполнителя при непосредственном
прессовании, влажной грануляции и сухой грануляции. Такой маннитол может быть использован как хороший наполнитель, как в фармацевтике, так и в пищевой индустрии. Он особенно полезен при производстве твердых композиций, включающих фармакологически активный компонент, агент подслащивания или
подобные вещества.
Твердая композиция настоящего изобретения включает D-маннитол, имеющий удельную
площадь поверхности не менее чем примерно 1
м2/г. Композиция настоящего изобретения, кроме того, содержит предпочтительно фармакологически активный компонент, агент подслащивания или подобные вещества. Композиция может содержать фармакологически активный
компонент, агент подслащивания или подобные
000968
6
вещества в их эффективном количестве. В частности, композиция настоящего изобретения
предпочтительно включает фармакологически
активный компонент.
Примеры фармакологически активного
компонента включают физиологически активные пептиды, противоопухолевые средства, антибиотики, жаропонижающие, болеутоляющие,
противовоспалительные средства, отхаркивающие средства от кашля, бронхолитики, седативные средства, мышечные релаксанты, противоэпилептические, противоязвенные средства,
антидепрессанты, противоаллергические средства, кардиотоники, антиаритмические, сосудорасширяющие, гипотензивные мочегонные,
противодиабетические, противолипидэмические
средства, антикоагулянты, гемостатики, противотуберкулезные средства, гормоны, антагонисты наркотиков, средства, подавляющие резорбцию костей, средства, способствующие остеогенезу, средства, подавляющие ангиогенез,
витамины и тому подобные вещества.
Примеры физиологически активных пептидов включают антагонист LH-RH (гормона,
высвобождающего лютеинизирующий гормон)
[патенты США 3853837, 4008209 и 3972859;
патент Великобритании № 1423083; Proceedings
of the National Academy of Sciences of the United
States of America, 78, 6509-6512 (1981)], антагонист LH-RH (патенты США 4086219, 4124577,
4253997, 4317815 и 5480868), инсулин, соматостатин, производные соматостатина (сандостатин, патенты США 4087390, 4093574, 4100117 и
4253998), гормон роста, пролактин, адренокортикотропный гормон (АСТН), производные
АСТН (например, эбиратид и т.д.), меланоцитостимулирующий гормон (MSH), гормон, высвобождающий тиротропин (TRH) и его производные (JP-A 50-121273 и JP-A 52-116465), тироидстимулирующий гормон (TSH), лютеинизирующий гормон (LH), фолликулостимулирующий гормон (FSH), вазопрессин, производные
вазопрессина [десмопрессин (Nippon Naibunpi
Gakkaishi, 54, 5, 676-691 (1978))], окситоцин,
кальцитонин, паратироидный гормон (РТН),
глюкагон, гастрин, секретин, панкреозимин,
холецистокинин, ангиотензин, плацентарный
лактоген человека, хориогонадотропин человека
(HCG), энкефалин, производные энкефалина
(Патент США 4277394, ЕР-А 31567) эндорфин,
киоторфин, интерфероны (например, IFN-α, β, γ
и т.д.), интерлейкины (например, IL-1, 2, 3, 4, 5,
6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 и т.д.), тафтсин, тимопоэтин,
тимозин, тимостимулин, гуморальный фактор
тимуса (THF), кровяной фактор тимуса (FTS) и
его производные (патент США 4229438) и другие факторы тимуса [Igaku no Ayumi, 125, 10,
835-843 (1983)], фактор некроза опухоли (TNF),
колониестимулирующие факторы (CSF, GCSF,
GMCSF, MCSF и т.д.), мотилин, динорфин,
бомбезин, нейротензин, церулеин, брадикинин,
урокиназа, аспарагиназа, калликреин, вещество
7
Р, инсулинподобный фактор роста (IGF-I, IGFII), фактор роста нервов (NGF), факторы роста
клеток (EGF, TGF-α, TGF-β, PDGF, кислый
FGF, основный FGF и другие), фактор остеогенеза (BMP), нейротрофические факторы (NT-3,
NT-4, CNTF, GDNF, BDNF и т.д.), факторы коагуляции крови VIII и IX, лизоцимхлорид, полимиксин Б, колистин, грамицидин, бацитрацин и
эритропоэтин (ЕРО), тромбопоэтин (ТРО), полипептиды, имеющие активность, антагонистическую по отношению к эндотелину (ЕР-А
436189, 457195 и 496452; JP-A 3-94692, JP-A
3-130299) и подобные вещества.
Примеры противоопухолевых средств
включают блеомицин, метотрексат, актиномицин D, митомицин С, винблазина сульфат, винкристина сульфат, даунорбецин, адриамицин,
неокарциностатин, цитозина арабинозид, фторурацил, тетрагидрофурил-5-фторурацил, клестин, пицибанил, лентинан, левамизол, бестатин, азимексон, глицирризин, поли I:С, поли
A:U, поли ICLC и подобные вещества.
Примеры антибиотиков включают гентамицин, дибекацин, канендомицин, ливидомицин, тобрамицин, амикацин, фрадиомицин, сисомицин, тетрациклина гидрохлорид, окситетрациклина гидрохлорид, ролитетрациклин, доксицилина гидрохлорид, ампициллин, пиперациллин, тикарциллин, цефалотин, цефалоридин,
цефотиам, цефсулодин, цефменоксим, цефметазол, цефазолин, цефотаксим, цефоперазон, цефтизоксин, моксалактам, тиенамицин, сульфазецин, азтреонам, цефотиам, гексетила гидрохлорид, ацетоксиметил (+)-(5R,6S)-6-[R-1-гидроксиэтил]-7-оксо-3-(3-пиридил)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоксилат и подобные
вещества. Примеры жаропонижающих, болеутоляющих и противовоспалительных средств
включают салициловую кислоту, сульпирин,
флюфенамовую кислоту, диклофенак, индометацин, морфин, петидина гидрохлорид, леворфанола тартрат, оксиморфин и подобные вещества.
Примеры отхаркивающих средств от кашля включают эфедрина гидрохлорид, метилэфедрина гидрохлорид, носкапина гидрохлорид,
кодеина фосфат, дигидрокодеина фосфат, аллокламида гидрохлорид, клофеданола гидрохлорид, пикоперидамина гидрохлорид, клоперастин, протокилола гидрохлорид, изопротеринола гидрохлорид, сальбутамола сульфат, тербуталина сульфат и подобные вещества.
Примеры бронхолитиков включают фенилпропаноламина гидрохлорид, теофиллин,
сальбутамола сульфат и подобные вещества.
Примеры седативных средств включают
хлорпромазин, прохлорперазин, трифторперазин, атропина сульфат, метилскополамина бромид и подобные вещества.
Примеры мышечных релаксантов включают придинол, метансульфонат, тубокурарина
000968
8
хлорид, панкурониума бромид и подобные вещества.
Примеры противоэпилептических средств
включают фенитоин, этосуксимид, натрия ацетозоламид, хлордиазепоксид и подобные вещества.
Примеры противоязвенных средств включают соединения бензимидазола (патенты США
4045563, 4255431, 4472409; ЕР-А 45200, 5129,
174726, 175464 и 208452; патент GB - А
2134523), метоклопрамид гистидина гидрохлорид и подобные вещества.
Примеры антидепрессантов включают
имипрамин, кломипрамин, ноксиптилин, фенелзина сульфат и подобные вещества.
Примеры
антиаллергических
средств
включают дифенгидрамина гидрохлорид, хлорфенирамина малеат, трипеленнамина гидрохлорид, метдилазина гидрохлорид, клемизола гидрохлорид, дифенилпиралина гидрохлорид, метоксифенамина гидрохлорид и подобные вещества.
Примеры кардиотоников включают трансπ-оксокамфору, теофиллол, аминофиллин, этилефрина гидрохлорид и подобные вещества.
Примеры
антиаритмических
средств
включают пропранолол, альпренолол, буфетолол, окспренолол и подобные вещества.
Примеры сосудорасширяющих средств
включают оксифедрина гидрохлорид, дилтиазем, толазолина гидрохлорид, гексобендин, баметана сульфат и подобные вещества.
Примеры гипотензивных мочегонных
средств включают гексаметониума бромид, пентриниум, мекамиламина гидрохлорид, экаразина
гидрохлорид, клонидин и подобные вещества.
Примеры противодиабетических средств
включают усилитель инсулин-чувствительности
(ЕР-А 749751), воглибоз, миглитол, натрия глимидин, глипизид, фенформина гидрохлорид,
буформина гидрохлорид, метформин и подобные вещества.
Примеры антилипидемических средств
включают
3R,5S-(+)-эритро-(Е)-7-[4-(4фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпирид-3-ил]-3,5-дигироксигепт-6-еноат натрия,
натрия парвастатин, симвастатин, клинофибрат,
клофибрат, симфибрат, безафибрат и подобные
вещества.
Примеры антикоагулянтов включают натриевую соль гепарина и подобные вещества.
Примеры гемостатиков включают тромбопластин, тромбин, менадиона натрия бисульфит,
ацетоменафтон, ε-аминокапроновую кислоту,
транэкзамовую кислоту, карбазохрома натрия
сульфонат, адренохрома моноаминогуанидина
метансульфонат и подобные вещества.
Примеры противотуберкулезных средств
включают
изониазид,
этамбутол,
парааминосалициловую кислоту и подобные вещества.
9
Примеры гормонов включают преднизолон, преднизолона натрия фосфат, дексаметазона натрия сульфат, бетаметазона натрия фосфат,
гексоэстрола фосфат, гексоэстрола ацетат, метимазол и подобные вещества.
Примеры антагонистов наркотиков включают леваллорпана тартрат, налорфина гидрохлорид, налоксона гидрохлорид и подобные
вещества.
Примеры средств, подавляющих резорбцию костей, включают иприфлавон и подобные
вещества.
Примеры средств, способствующих остеогенезу, включают такие полипептиды как BMP,
РТН, TGF-β, IGF-1 и подобные вещества,
(2R,4S)-(-)-N-[4-(диэтоксифосфорилметил)
фенил]-1,2,4,5-тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3-бензотиэпин-2-карбоксамид, 2(3-пиридил)-этан-1,1-дифосфоновую кислоту и
подобные вещества.
Примеры средств, подавляющих ангиогенез, включают стероиды, подавляющие ангиогенез [Science, 221, 719 (1983)], фумагиллин,
(ЕР-А 325199), производные фумагиллола (ЕР-А
357061, 359036, 386667 и 415294) и подобные
вещества.
Примеры витаминов включают цианокобаламин, тиамин, аскорбиновую кислоту, пантотеновую кислоту и подобные вещества.
Описанные выше фармакологически активные компоненты могут быть в форме фармакологически приемлемых солей. Примеры таких
солей включают соли неорганических кислот
(например, соляной кислоты, серной кислоты,
азотной кислоты и т.д.), органических кислот
(например, угольной кислоты, бикарбоновой
кислоты, янтарной кислоты, уксусной кислоты,
пропионовой кислоты, трифторуксусной кислоты и т.д.), неорганических оснований (например, щелочных металлов, таких как натрий, калий и т.д., и щелочно-земельных металлов, таких как кальций, магний и т.д.) и органических
оснований (органических аминов, таких как
триэтиламин и т.д., и основных аминокислот,
таких как аргинин и т.д.).
Среди описанных выше фармакологически
активных компонентов те, что имеют высокую
чувствительность к влажности, способны менять свои свойства в ходе получения фармацевтических препаратов традиционными фармацевтическими способами, и к тому же сложны в
обращении с ними. Настоящее изобретение
применимо даже к таким высокочувствительным к влажности компонентам и обеспечивает
новый способ для получения фармацевтических
препаратов из таких высокочувствительных к
влажности фармакологически активных компонентов.
Термин «высокочувствительный к влажности компонент» означает компонент, который
подвергается химическим изменениям (распаду,
появлению цвета и другим подобным изменени-
000968
10
ям) или физиологическим изменениям (изменение кристаллической формы и другие подобные
изменения), обусловленным присутствием воды.
Фармакологически активные компоненты
предпочтительно представляют собой физиологически активные пептиды, антибиотики, бронхолитики, антилипидемические средства и витамины. Более предпочтительно, фармакологически активные компоненты представляют собой антилипидемические средства, в частности,
3R,5S-(+)-эритро-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6диизопропил-5-метоксиметил-пирид-3-ил]-3,5дигидроксигепт-6-еноат натрия.
Примеры агентов подслащивания включают крахмальный сахар, редуцированную мальтозу, сорбитол, сахарозу, фруктозу, лактозу,
мед, ксилитол, сахарин, корень солодки и его
экстракты, лакричную кислоту, отвар гортензии,
аспартам и подобные вещества. Из них предпочтительным является аспартам, высокочувствительный к влажности компонент.
В дополнение к описанным выше Dманнитолу и компонентам, твердая композиция
настоящего изобретения может, кроме того, содержать любые другие наполнители, разрыхлители, связующие вещества, вещества, способствующие скольжению, смазки и им подобные,
которые обычно служат для изготовления пищевых продуктов или медикаментов. Примеры
таких наполнителей включают лактозу, крахмал, сахарозу, кристаллическую целлюлозу,
безводный гидрофосфат кальция и карбонат
кальция. Разрыхлителями являются, например,
низкозамещенная гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, кальциевая соль
карбоксиметилцеллюлозы, кармеллоза, натриевая соль клоскармеллозы, натриевая соль карбоксиметилированного крахмала, частично желатинированный крахмал и кросповидон. Связующими веществами являются, например, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натриевая соль
карбоксиметилцеллюлозы, предварительно желатинированный крахмал, аравийская камедь,
агар, желатин, трагакант, альгинат натрия, поливинилпирролидон и поливиниловый спирт.
Веществами, способствующими скольжению,
являются, например, гидратированная двуокись
кремния, светлая безводная кремниевая кислота,
синтетический алюмосиликат, синтетический
гидротальцит, высушенный гель гидроокиси
алюминия, каолин, силикат кальция и метасиликаталюминат магния. Смазками являются,
например, стеарат магния, стеарат кальция,
стеариновая кислота, тальк, лаурилсульфат натрия, гидратированное растительное масло,
микрокристаллический воск, эфир сахарозы и
жирной кислоты и полиэтиленгликоль.
Хотя твердая композиция настоящего изобретения может быть изготовлена и с помощью
известного способа, D-маннитол настоящего
11
000968
изобретения может быть использован на стадии
изготовления в форме, заранее подготовленной,
или может быть добавлен в форме первоначальных кристаллов, что позволяет превращать их в
желаемую кристаллическую форму в ходе процесса изготовления фармацевтических препаратов или пищевых продуктов.
Поскольку D-маннитол настоящего изобретения, имеющий увеличенное число точек
соприкосновения между частицами в связи с
микрокристаллизацией первичных частиц без
изменения присущих ему химических и биологических свойств, имеет отличную совместимость и сжимаемость, он весьма полезен как
наполнитель. В соответствии со способом настоящего изобретения, D-маннитол может быть
изготовлен удобно и безопасно. Таким образом,
настоящее изобретение содействует важной цели разработки новых фармацевтических препаратов и пищевых продуктов и разработки новых
способов производства в фармацевтической и
пищевой промышленности.
Следующие сравнительные примеры и
примеры еще более иллюстрируют настоящее
изобретение, не ограничивая рамки настоящего
изобретения.
В сравнительных примерах и примерах βформа и δ-форма кристаллов D-маннитола были
изготовлены практически также, как описано в
MICROSCOPE, 18, 279-285 (1970).
Сравнительный пример 1.
К 100 г кристаллов D-маннитола β-формы
добавили 20 г очищенной воды. Смесь перемешивали в ступке в течение 3 мин для равномерного смачивания кристаллов, которые затем
подвергали вакуумному высушиванию (40°С, 16
ч), затем пропускали через сито № 16 меш. Частицы, полученные таким образом (удельная
площадь поверхности 0,5 м2/г), подвергали сжатию в следующих условиях.
Сжимающий станок:
Скорость сжатия:
Штамп:
Вес:
Autograf (Shimadz Seisakusho Ltd)
10 мм/мин
10 мм в диаметре, плоский
400 мг
Сравнительный пример 2.
В перемешивающем грануляторе (Powrex,
вертикальный гранулятор типа VG10) 1500 г
кристаллов D-маннитола β-формы равномерно
смачивали 375 г очищенной воды (200 об./мин,
2 мин), затем кристаллы подвергали вакуумному высушиванию (40°С, 16 ч), мололи в мощной
мельнице (Showa Kagaku, P-3 штамповый размер 1,5 мм в диаметре). Полученный таким образом порошок (удельная площадь поверхности
0,5 м2/г; далее называемый «кристаллы β-формы
AG») смешивали по следующей ниже рецептуре
и подвергали таблетированию в следующих условиях.
Рецептура:
Кристаллы β-формы AG
Фенилпропаноламина гидрохлорид
709,2 г
78,8 г
12
Стеарат магния
12,0 г
---------------------------------------------------------------Всего:
800,0 г
Таблетирующий станок:
Давление таблетирования:
Скорость вращения:
Штамп:
Вес:
Correct 19AWC (Kikusui Seisakusho)
1200-2400 кг/см2
30 об./мин
диаметр 8 мм, плоская рабочая поверхность с фаской
180 мг
Сравнительный пример 3.
В перемешивающем грануляторе (Powrex,
вертикальный гранулятор типа VG10) смесь из
1267,2 г кристаллов D-маннитола β-формы и
316,8 г гидрохлорида фенилпропаноламина равномерно смачивали 240 г очищенной воды (200
об./мин, 2 мин), затем подвергали вакуумному
высушиванию (40°С, 16 ч), мололи в мощной
мельнице (Showa Kagaku, P-3, штамповочный
размер 1,5 мм в диаметре). Смесь 792,0 г полученного таким образом порошка и 8,0 г стеарата
магния подвергали таблетированию в следующих условиях.
Таблетирующий станок:
Correct 19AWC (Kikusui
Seisakusho)
Давление таблетирования:
100-3000 кг/см2
Скорость вращения:
30 об./мин
Штамп:
диаметр 8 мм, плоская
рабочая поверхность с
фаской
Вес:
180 мг
Сравнительный пример 4.
В перемешивающем грануляторе (Powrex,
вертикальный гранулятор типа VG10) 1500 г
кристаллов D-маннитола β-формы равномерно
смачивали 375 г очищенной воды (200 об./мин,
2 мин), затем кристаллы подвергали вакуумному высушиванию (40°С, 16 ч), мололи в мощной
мельнице (Showa Kagaku, Р-3, штамповый размер 1,5 мм в диаметре). Кристаллы β-формы AG
(удельная площадь поверхности 0,5 м2/г) смешивали по следующей ниже рецептуре и подвергали сухой грануляции. Гранулы, полученные таким образом, мололи на мощной мельнице (Showa Kagaku, P-3, штамповый размер 2,0
мм в диаметре).
Рецептура:
Кристаллы β-формы AG
709,2 г
Фенилпропаноламина гидрохлорид
78,8 г
Стеарат магния
12,0 г
---------------------------------------------------------------Всего:
800,0 г
Станок:
Roller Compactor (FREUND, Model-mini)
Скорость вращения:
3 об./мин
Скорость подачи порошка:
20 об./мин
Давление сжатия:
50 кг/см2
Толщина хлопьев:
примерно 2 мм
Пример 1.
К 100 г кристаллов D-маннитола δ-формы
добавляли 20 г очищенной воды. Смесь затем
13
перемешивали в ступке в течение 3 мин для
равномерного смачивания кристаллов, которые
затем подвергали вакуумному высушиванию
(40°С, 16 ч), затем пропускали сквозь сито 16
меш. Порошок, полученный таким образом,
(удельная площадь поверхности 1,9 м2/г) подвергали прессовочной формовке в тех же условиях, как в сравнительном примере 1. С другой
стороны, для сравнения были приготовлены
продукты прессовки из соответственно необработанных кристаллов D-маннитола δ-формы
(удельная площадь поверхности 0,7 м2/г) и из
кристаллов D-маннитола β-формы (удельная
площадь поверхности 0,5 м2/г), в тех же условиях. Твердость прессованного продукта, полученного таким образом, и твердость прессованного продукта сравнительного примера 1 определяли инструментом для измерения сопротивления таблеток на излом (Toyama Sangyo). В
результате не было обнаружено разницы в твердости при описанных выше условиях прессования между тремя прессованными продуктами,
использующими: необработанные кристаллы δформы, необработанные кристаллы β-формы и
обработанные кристаллы β-формы (сравнительный пример 1). Твердость прессованного продукта, изготовленного в этом примере 1, как
выяснилось, оказалась значительно выше в
сравнении с прессованным продуктом, изготовленным с использованием необработанных кристаллов δ-формы или обработанных кристаллов
β-формы (фиг. 1). Кроме того, D-маннитол этого
примера 1 представлял собой, по наблюдениям
в сканирующем электронном микроскопе, в отличие от первоначальных кристаллов (фиг. 3),
пористые частицы, состоящие из мелкокристаллических агрегатов D-маннитола (фиг. 2), с порошка которого был снят спектр рентгеновской
дифракции для подтверждения превращения δформы в β-форму (фиг. 4).
Пример 2.
В перемешивающем грануляторе (Powrex,
вертикальный гранулятор типа VG10) 1500 г
кристаллов D-маннитола β-формы равномерно
смачивали 375 г очищенной воды (200 об./мин,
2 мин), затем кристаллы подвергали вакуумному высушиванию (40°С, 16 ч), мололи в мощной
мельнице (Showa Kagaku, Р-3 штамповый размер 1,5 мм в диаметре). Порошок, полученный
таким образом (удельная площадь поверхности
1,9 м2/г, далее называется «кристаллы δ-формы
AG») смешивали по следующей ниже рецептуре
и подвергали таблетированию. Твердость прессованного продукта, полученного таким образом, и твердость прессованного продукта сравнительного примера 2 определяли инструментом для измерения сопротивления таблеток на
излом (Toyama Sangyo). Результаты показали,
что прессованный продукт этого примера 2 обладает отличной сжимаемостью и дает доста-
000968
14
точную твердость при низком давлении таблетирования, тогда как прессованный продукт
сравнительного примера 2 продемонстрировал
плохую сжимаемость, причем при давлении
таблетирования 1800 кг/см2 и более наблюдалась закупорка, что не давало возможности получить удовлетворительные таблетки (фиг. 5).
Рецептура:
Кристаллы δ-формы AG
709,2 г
Фенилпропаноламина гидрохлорид
78,8 г
Стеарат магния
12,0 г
---------------------------------------------------------------Всего:
800,0 г
Таблетирующий станок:
Давление таблетирования:
Скорость вращения:
Штамп:
Вес:
Correct 19AWC (Kikusui
Seisakusho)
600-1800 кг/см2
30 об./мин
диаметр 8,0 мм, плоская
рабочая поверхность с
фаской
180 мг
Пример 3.
В перемешивающем грануляторе (Powrex,
вертикальный гранулятор типа VG10) смесь из
1267,2 г кристаллов D-маннитола δ-формы и
316,8 г гидрохлорида фенилпропаноламина равномерно смачивали 240 г очищенной воды (200
об./мин, 2 мин), затем подвергали вакуумному
высушиванию (40°С, 16 ч), мололи в мощной
мельнице (Showa Kagaku, P-3, штамповочный
размер 1,5 мм в диаметре). Смесь 792,0 г полученного таким образом порошка и 8,0 г стеарата
магния подвергали таблетированию в следующих условиях. Твердость прессованного продукта определяли инструментом для измерения
сопротивления таблеток на излом (Toyama Sangyo). В результате прессованный продукт этого
примера 3 показал отличную сжимаемость и
достаточную твердость, тогда как прессованный
продукт сравнительного примера 3, который
был изготовлен с использованием кристаллов Dманнитола
β-формы,
продемонстрировал
плохую сжимаемость, причем при давлении
таблетирования 2000 кг/см2 и более наблюдалась закупорка, что не давало возможности получить удовлетворительные таблетки (фиг. 6).
Таблетирующий станок:
Давление таблетирования:
Скорость вращения:
Штамп:
Вес:
Correct 19AWC (Kikusui
Seisakusho)
1000-3000 кг/см2
30 об./мин
диаметр 8,0 мм, плоская
рабочая поверхность с
фаской
180 мг
Пример 4.
В перемешивающем грануляторе (Powrex,
вертикальный гранулятор типа VG10) 1500 г
кристаллов D-маннитола δ-формы равномерно
смачивали 375 г очищенной воды (200 об./мин,
2 мин), затем кристаллы подвергали вакуумному высушиванию (40°С, 16 ч), мололи в мощной
15
мельнице (Showa Kagaku, P-3, штамповый размер 1,5 мм в диаметре). Кристаллы δ-формы
AG, полученные таким образом (удельная площадь поверхности 1,9 м2/г), смешивали по следующей ниже рецептуре и подвергали сухой
грануляции в тех же условиях, как в сравнительном примере 4. Гранулы, полученные таким
образом, мололи в мощной мельнице (Showa
Kagaku, P-3, штамповый размер 2,0 мм в диаметре). Прочность гранул определяли с помощью инструмента для измерения прочности
гранул (Okada Seiko, Grano), и полученные результаты (фиг. 7) позволили рассчитать среднее
значение прочности гранул для обоих продуктов (n = 30; 1,0-2,0 мм), при этом обнаружилось,
что средняя прочность гранул этого примера 4
составила 601,7 г, тогда как у гранул сравнительного примера 4 - 292,0 г.
Как становится ясным из полученных результатов, рецептура примера 4, использующая
кристаллы δ-формы AG, дает твердые гранулы,
содержащие микропорошок и показывающие
отличные свойства для наполнения капсул. С
другой стороны, поскольку прочность гранул,
полученных по рецептуре сравнительного примера 4, использующей кристаллы β-формы AG,
недостаточна, их инкапсуляция весьма затруднена.
Рецептура:
Кристаллы δ-формы AG
709,2 г
Фенилпропаноламина гидрохлорид
78,8 г
Стеарат магния
12,0 г
---------------------------------------------------------------Всего:
800,0 г
Пример 5.
В перемешивающие грануляторы (Powrex,
вертикальный гранулятор типа VG10), каждый
из которых содержал по 1000 г кристаллов Dманнитола δ-формы добавляли соответственно
50, 100, 150, 200, 250 и 300 г очищенной воды
(5-30 вес.% от веса маннитола). Смеси перемешивали (2 мин, 200 об./мин) и высушивали под
вакуумом (40°С, 16 ч). Каждый высушенный
материал мололи на мощной мельнице (Showa
Kagaku, Р-3 штамповый размер 1,5 мм в диаметре). Полученный таким образом порошок
(удельная площадь поверхности: 1,0, 1,4, 1,7,
1,9, 3,5 и 2,7 м2/г соответственно) подвергали
таблетированию в следующих условиях. Твердость прессованного продукта определяли инструментом для измерения сопротивления таблеток на излом (Toyama Sangyo). Удельную площадь поверхности порошков определяли методом ВЕТ. Результаты показали, что объем воды,
используемый для обработки, влияет на удельную площадь поверхности продукта, полученного обработкой кристаллов, и соответственно
на твердость прессованного продукта (фиг. 8).
На фиг. 8 величины в скобках показывают весовой процент использованной очищенной воды
000968
16
относительно веса кристаллов D-маннитола δформы.
Таблетирующий станок:
Давление таблетирования:
Скорость вращения:
Штамп:
Вес:
Correct 19AWC (Kikusui
Seisakusho)
2000 кг/см2
30 об./мин
диаметр 8,0 мм, плоская
рабочая поверхность с
фаской
180 мг
Пример 6.
5,043 кг D-маннитола δ-формы обрабатывали в режущем миксере (Loedige MGT-30) гранулирующей жидкостью, состоящей из 6 г
3R,5S-(+)-эритро-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6диизопропил-5-метоксиметилпирид-3-ил]-3,5дигидроксигепт-6-еноата натрия (церивастатин),
108 г поливинилпирролидона (поливидон 25) и
420 г очищенной воды. Влажная грануляционная масса была собрана, и затем ее высушивали
в осушителе в псевдоожиженном слое (входная
температура воздуха 60-80°С) до тех пор, пока
остаточное содержание влаги не превышало
предпочтительно 1,5% или менее. Гранулы просеивали (вибросито, 0,8 мм) и затем смешивали
со 162 г кросповидона и 81 г стеарата магния.
Прессование гранулята в описанных ниже условиях привело к таблеткам, обладающим желаемой твердостью.
Таблетирующий станок:
Давление таблетирования:
Размер штампа:
Вес таблетки:
Kilian Т 200
6-8 кН
диаметр 6 мм,
радиус кривизны 9 мм
90 мг
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. D-маннитол, имеющий удельную площадь поверхности не менее чем 1 м2/г, определенную методом ВЕТ, и представляющий собой
кристаллы β-формы или их смесь с кристаллами
δ-формы.
2. D-маннитол по п.1, который представляет собой смесь кристаллов δ-формы и кристаллов β-формы.
3. Способ получения D-маннитола, имеющего удельную площадь поверхности на менее
чем примерно 1 м2/г, определенную согласно
ВЕТ, который включает обработку кристаллов
D-маннитола δ-формы водорастворимым растворителем и последующее высушивание.
4. Способ по п.3, согласно которому водорастворимый растворитель используют в количестве от примерно 3 до примерно 70 вес.% от
веса кристаллов D-маннитола δ-формы.
5. Твердая композиция, содержащая Dманнитол, имеющий удельную площадь поверхности не менее чем примерно 1 м2/г, определенную методом ВЕТ.
6. Твердая композиция по п.5, кроме того
содержащая фармакологически активный компонент.
17
000968
7. Твердая композиция по п.6, где фармакологически активный компонент является высокочувствительным к влажности компонентом.
8. Твердая композиция по п.7, где высокочувствительный к влажности компонент пред-
18
ставляет собой 3R,5S-(+)-эритро-(Е)-7-[4-(4фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпирид-3-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еноат натрия.
Фиг. 5
Фиг. 1
Фиг. 6
Фиг. 2
Фиг. 7
Фиг. 3
Фиг. 8
Фиг. 4
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, Москва, ГСП 103621, М. Черкасский пер., 2/6