ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ УНИВЕРСИТЕТ ИМ. И.И. МЕЧНИКОВА» МИНИСТЕРСТВА

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
«СЕВЕРО-ЗАПАДНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ
УНИВЕРСИТЕТ ИМ. И.И. МЕЧНИКОВА» МИНИСТЕРСТВА
ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
На правах рукописи
Домбровская Юлия Андреевна
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
ХРОНИЧЕСКОГО ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО ПАРОДОНТИТА
У МУЖЧИН С ЧАСТИЧНЫМ ВОЗРАСТНЫМ АНДРОГЕННЫМ
ДЕФИЦИТОМ
14.01.14 – стоматология
14.01.23 – урология
Диссертация
на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Научные руководители:
доктор медицинских наук
профессор Б.Т. Мороз
доктор медицинских наук
доцент А.В. Печерский
Санкт-Петербург – 2015
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ.............................................................................................................4
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ......................................................................12
1.1. Стоматологический статус пациентов с частичным
возрастным андрогенным дефицитом …………...…………...……..……..12
1.2. Этиология и патогенез частичного возрастного
андрогенного дефицита……………………………………..…..………..…14
1.3. Синтез тестостерона и его регуляция ……………….…..….…..…......16
1.4. Метаболизм тестостерона в организме…………………………..…....17
1.5. Влияние частичного возрастного андрогенного дефицита
на углеводный обмен и инсулинорезистентность …………..……….....…19
1.6. Влияние частичного возрастного андрогенного дефицита
на изменение экспрессии андрогенных рецепторов…………….…...…...21
1.7. Андроген-заместительная терапия у пациентов с хроническим
генерализованным пародонтитом и частичным
возрастным андрогенным дефицитом………..…………………….…........23
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ……….................................................26
2.1. Распределение пациентов по группам…………….………………..….26
2.2. Методы исследования …………….…………………….………..…….29
2.2.1. Опрос, осмотр, сбор стоматологического анамнеза.….……………29
2.2.2. Определение пародонтального статуса…………….………….....….30
3
2.2.3. Рентгенологические методы исследования……….…………….......31
2.2.4. Лабораторные методы исследования…….………………..…….......31
2.2.5. Функциональные методы исследования. Лазерная
допплеровская флоуметрия.…………….……..…………...……..…...…....33
2.2.6. Статистический анализ…………………….…………...…….……....36
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ ….....37
3.1. Результаты опроса, осмотра, сбора стоматологического анамнеза….37
3.2. Результаты пародонтологического лечения……………..…….…..….43
3.3. Результаты лабораторных методов исследования………….…...........47
3.4. Результаты иммуногистохимических и
гистологических исследований..…………………………….……………..54
3.5. Результаты изменений данных лазерной
допплеровской флоуметрии……..……………………..……………….…..65
КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР………….……..…………………………….…….68
ЗАКЛЮЧЕНИЕ………………………………...……..........................................81
ВЫВОДЫ…….…………………………….…….........….………..….…..…….89
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…..…...………...……...……......…….90
ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ…………………..91
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ……………………………………………………..92
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………..……….……..….……..93
Приложение 1. Анкета здоровья……………….………..…….……….....…..114
Приложение 2. Информированное согласие на выполнение
инвазивного исследования……….……….…………………………..…..…..115
4
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы исследования
Актуальность исследования обусловлена высокой распространенностью
хронического генерализованного пародонтита у пациентов старше 45 лет, сопровождающимся длительным течением и частыми рецидивами, а также необходимостью поиска более эффективных методик лечения вышеуказанной патологии.
Комплексное лечение хронического генерализованного пародонтита у мужчин старше 40 лет, имеющих коморбидную патологию, является актуальной задачей современной стоматологии. По данным литературы появление зубодесневого кармана коррелирует с возрастом, и после 45 - 49 лет выявляется у 98 %
больных (Барер Г.М с соавт., 2001.; Лемецкая Т.И., 1997; Воложин А.И. с соавт., 2002; Иванюшко Т.П., 2002; Юшманова Т.Н., 2007; Грудянов А.И., 2009).
Признаки пародонтита выявляются практически у всех больных старше 40 –
44 лет (Кузьмина Э.М. с соавт, 1996). Согласно эпидемиологическим данным
(Луцкой И.К., 1995; Борисенко Л.Г., 2006; Боярова С.К., 2006; Loker D., 2003;
Cunha-Cruz J., 2007; Bulgarelli A. F., 2008) после 30 лет наиболее часто встречающейся патологией пародонта является пародонтит. В.С. Иванов (2001) выявил признаки пародонтита у 100% обследованных старше 35 лет.
В связи с ежегодным увеличением численности населения пожилого возраста повышается внимание исследователей к проблемам течения патологических процессов при старении организма (Чижов Ю.В., 2005; MсGrath C.A.,
1998).
5
Одновременно с вышеописанными изменениями у мужчин старше 45 лет
наблюдается снижение продукции тестостерона, которое получило название
частичного возрастного андрогенного дефицита, в англоязычной литературе –
PADAM (Bremner W.J. et al., 1983, Grey A et al., 1991).
Тестостерон участвует в процессах дифференцировки и роста клеток,
имеющих андрогенные рецепторы (Печерский А.В. с соавт., 2005; Кеттайл
В.М., Арки Р.А., 2007). При PADAM происходит нарушение развития андрогензависимых клеток, морфологически проявляющееся атрофией андрогенозависимых тканей. (Печерский А.В. с соавт., 2005; Лопаткин Н.А., 2008; Ryde
C.M., et al, 1992; Sporn M.B., 1996).
Степень разработанности темы исследования
В литературе нет данных о наличии андрогенных рецепторов в многослойном плоском эпителии слизистой оболочки полости рта и в ядрах одонтобластов пульпы зубов. Соответственно, роль частичного возрастного андрогенного
дефицита не учитывалась в развитии атрофических изменений слизистой оболочки полости рта и деструкции костной ткани, которые приводят к хроническому течению генерализованного пародонтита, развитию клиновидных дефектов твердых тканей зубов у мужчин старше 45 лет. По этой причине андрогензаместительная терапия не включалась в комплексное лечение данных пациентов. Применение заместительной гормональной терапии является патогенетически обоснованным методом лечения климактерических расстройств, приводящих к замедлению процессов резорбции в костной ткани и уменьшению выраженности патологических изменений в тканях пародонта.
Во врачебной стоматологической практике ранее применялись анаболические стероидные гормоны (метиландростендиол, неробол, ретаболил) (Беляков
Ю.А., 2014). Однако анаболические стероиды не связываются с андрогенными
рецепторами, поэтому их применение не может рассматриваться как аналог ан-
6
дроген-заместительной терапии у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом.
Для лечения хронического генерализованного пародонтита у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом необходима разработка лечебнопрофилактических мероприятий, так как большинство методов терапии данного заболевания являются симптоматическими и не учитывают влияние снижающегося уровня тестостерона.
Цель исследования
Целью исследования является выявление патогенетических аспектов профилактики и лечения хронического генерализованного пародонтита у мужчин с
частичным возрастным андрогенным дефицитом.
Задачи исследования
1. Изучить состояние полости рта мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом.
2. Исследовать наличие андрогенных рецепторов в многослойном плоском эпителии слизистой оболочки полости рта и в ядрах одонтобластов пульпы зубов у
мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом и сравнить с аналогичными данными в группе мужчин без андрогенного дефицита.
3. Изучить влияние изменения уровня тестостерона при проведении андрогензаместительной терапии на экспрессию андрогенных и инсулиновых рецепторов, на уровни 5α-дигидротестостерона, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, эстрадиола, показатель перекисного окисления
липидов, на уровни глюкозы в крови у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом. Сравнить указанные показатели с аналогичными данными
у мужчин, имеющих частичный возрастной андрогенный дефицит и получавших только стоматологическое лечение.
7
4. Провести сравнительное морфологическое исследование слизистой оболочки
альвеолярного края десны до и после одного месяца андроген-заместительной
терапии.
5. Определить зависимость между возрастным снижением продукции тестостерона и показателем капиллярного кровотока в тканях пародонта у мужчин с
частичным возрастным андрогенным дефицитом через 1 месяц комплексного
пародонтологического лечения с использованием андрогензаместительной терапии.
6. Выявить влияние андроген-заместительной терапии в комплексном лечении
хронического генерализованного пародонтита у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом.
Научная новизна исследования
1. Выявлено наличие андрогенных рецепторов в многослойном плоском
эпителии слизистой оболочки полости рта и ядрах одонтобластов пульпы зубов
у мужчин.
2. Установлена зависимость развития хронического генерализованного пародонтита от частичного возрастного андрогенного дефицита у мужчин старше
45 лет.
3. Доказана эффективность комплексного лечения больных с хроническим
генерализованным пародонтитом на фоне частичного возрастного андрогенного дефицита с использованием андроген-заместительной терапии.
Теоретическая и практическая значимость работы
Разработан алгоритм профилактики и лечения хронического генерализованного пародонтита у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом.
Установлено, что применение андроген-заместительной терапии в комплексном лечении хронического генерализованного пародонтита позволяет по-
8
лучить положительные клинические результаты разной степени выраженности
у всех наблюдавшихся пациентов.
На основе клинических наблюдений предложен алгоритм лечения и даны
конкретные практические рекомендации врачам-стоматологам.
Предложенный способ лечения применим в амбулаторной практике.
Методология и методы исследования
Методологической основой диссертационного исследования явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в соответствии с принципами доказательной медицины как когортное проспективное
исследование.
В исследовании использовались клинические, инструментальные, лабораторные, аналитические, статистические методы исследования.
Объектом исследования были пациенты мужского пола с хроническим генерализованным пародонтитом и частичным возрастным андрогенным дефицитом старше 45 лет, находившиеся на амбулаторном лечении.
Предметом исследования было состояние тканей пародонта и твердых тканей зубов у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом и без
него, а также изменения состояния микроциркуляторного русла и слизистой
оболочки полости рта у пациентов с частичным возрастным андрогенным дефицитом при проведении андроген-заместительной терапии
Положения, выносимые на защиту
1. Частичный возрастной андрогенный дефицит приводит к атрофии слизистой оболочки полости рта, усугубляя течение хронического генерализованного
пародонтита и развитие клиновидных дефектов твердых тканей зубов.
2. Проведение андроген-заместительной терапии сопровождается снижением экспрессии андрогенных рецепторов в тканях полости рта, снижением показателя перекисного окисления липидов и глюкозы в крови, повышением экс-
9
прессии инсулиновых рецепторов, улучшением капиллярного кровотока и снижением выраженности атрофических изменений в слизистой оболочке полости
рта, что приводит к снижению выраженности воспалительных процессов в тканях пародонта.
Степень достоверности и апробация результатов
Достоверность результатов проведенного исследования определяется значительным и репрезентативным объёмом клинических наблюдений (n = 100) и
гистологических препаратов (n = 50) с использованием современного объективного метода исследования, а также адекватной статистической обработкой.
Основные результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на:
– XIII и XV Международных конференциях челюстно-лицевых хирургов и
стоматологов (Санкт-Петербург, 2008, 2011);
– конференциях молодых ученых (Санкт-Петербург, 2007, 2008, 2009, 2010);
– конференции «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург,
2009);
– четвёртом конгрессе профессиональной ассоциации андрологов России
(Сочи, Дагомыс, 2009);
– научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы геронтологии и гериатрии» (Санкт-Петербург, 2011);
– конференции «Комплексный подход к профилактике и лечению основных
стоматологических заболеваний» (Санкт-Петербург, 2012);
– симпозиуме в рамках X Всероссийской конференции «Образование, Наука
и Практика в Стоматологии» по единой тематике «Стоматология и социальнозначимые заболевания» (Москва, 2013).
А также доложены на международных конференциях:
– «The 6th European Congress of Andrology» (Греция, Афины, 2010);
10
– «1st Internationale Congress on Controversies in Longvity, Health and Aging»
(Барселона, Испания, 2010);
– «Congress on Insulin Resistance Diabetes & Cardiovascular Disease» (США,
Лос-Анжелес, 2011);
– 7-а международна Научна практична конференция, «Найновите постижения на европейската наука» (Болгария, София, 2011);
Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре терапевтической стоматологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, внедрены в практическую деятельность стоматологической клиники «Арт Класс СК», медицинского центра «Профессор», 31 городской стоматологической поликлиники Невского района г. Санкт-Петербурга.
По материалам диссертации опубликовано 29 научных работ, среди которых три статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования РФ, также
издано одно методическое пособие.
Личное участие автора в получении результатов
Личный вклад автора состоял в анализе современных отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертационного исследования, в
участии составления концепции исследования, а также в организации выполнения всех исследовательских лабораторных работ, в обследовании 100 больных
и проведении стоматологического лечения, выполнении анализа полученных
результатов и в формулировании выводов научной работы.
Объём и структура диссертации
Диссертационная работа состоит из введения, трех глав – обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследований и их обсуждения, а также заключения, выводов, практических рекомендаций, перспективы
дальнейшей разработки темы, списка литературы (всего 176 работ, в том числе
106 – источников на русском языке и 70 – на иностранных языках), списка со-
11
кращений и 2 приложений. Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста и иллюстрирована 15 таблицами и 25 рисунками.
12
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1.
Стоматологический статус пациентов с частичным возрастным
андрогенным дефицитом
Патология тканей пародонта часто сочетается с патологией внутренних органов и отличается недостаточной эффективностью местного стоматологического лечения (Белоусов Н.Н, 2009).
По данным А.В. Лисуренко (2002), K. Andersson (2004), A.Yoshihara (2004),
I. Nitschke (2008), C. I. Nunes (2008) в результате обследования челюстнолицевой области людей пожилого, старческого возраста и долгожителей было
выявлено, что среди пациентов, сохранивших зубы, в 100 % случаев выявлена
патология тканей пародонта той или иной степени выраженности (Пак А.Н.,
1991, Jensen P. M., 2008; Jung S. H., 2008).
Проведённые обследования у больных старше 45 лет продемонстрировали
значительную распространенность основных стоматологических заболеваний
(Lee I. C., 2007; Ståhlnacke K., 2007; Mesas A. E., 2008). Также у этих больных
были зарегистрированы соматические заболевания, среди которых одним из
самых распространенных оказался сахарный диабет, который осложнил течение патологических процессов в полости рта (Оганян Э.С. 2001; Селифанова Е.
И., 2005; Спасова О.О., 2007; Попков В.Л., 2008; Бобр И.С., 2009; Thomson W.
M., 2006).
Е.Б. Ольховская (1997) провела сравнительный анализ результатов обследования и выявила статистически значимое влияние сахарного диабета у лиц пожилого и старческого возраста на интенсивность и распространенность патологии пародонта, а также влияние возраста пациентов на степень тяжести пора-
13
жения пародонта. Тяжелая степень поражения пародонта выявлена у лиц 60-74
лет (Алексеева О.А., 2001).
По данным С.И. Токмаковой (2002) анализ стоматологического статуса у
пациентов старше 40 лет с различным уровнем соматического здоровья выявил
высокую распространённость заболеваний пародонта (97%).
Усугубление большинства заболеваний и патологических состояний полости рта с возрастом требует повышения уровня стоматологического обслуживания людей старше 45 лет (Борисова Е. H., 1999; Сагина О. В., 2006; Wong A. T.,
2006; Hebling E., 2007; Hassel A. J., 2008; Jung S. H, 2008; Gagliardi D. I., 2008;
John M. T., 2008).
Системные процессы оказывают существенное влияние на патогенез хронического генерализованного пародонтита, приводящие к изменениям внутренней
среды организма и поражению структуры тканей пародонта (Кирсанов А.И.,
1996; Булкина Н.В., 2005), а также к сочетанному поражению пародонта и эндодонта (Московский А.В., 2009).
Клинический опыт при лечении локализованного и генерализованного пародонтита указывает на необходимость решения важной для стойкого положительного результата лечения задачи: оптимизации репаративной функции периодонта и костной ткани альвеолярных дуг челюстей (Фролова О.А., 2006;
Дзех С.А. с соавт., 2008; Jones J. A., 2001).
Одним из факторов, вызывающих системные изменения, является частичный возрастной андрогенный дефицит, развивающийся у мужчин старше 40
лет. Частичный возрастной андрогенный дефицит влияет на углеводный обмен,
сосудистую стенку, метаболизм костной ткани, приводит к развитию атрофических и фиброзных изменений в андрогенозависимых тканях, что является определяющим в хроническом течении воспалительных заболеваний (Печерский
А.В., 2007).
В частности, данные факторы, определяющие характер течения, излечиваемость и частоту рецидивов хронического генерализованного пародонтита,
14
имеют существенное значение в развитии данного заболевания у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом.
1.2. Этиология и патогенез частичного возрастного андрогенного дефицита
Изучение вопросов, связанных со старением, имеет приоритетное значение
в современной медицине. В 1939 году Werner предложил термин «мужской
климакс» для описания симптомокомплекса, развивающегося у мужчин после
50 лет и проявляющегося в повышении нервозности, в депрессии, снижении
памяти, быстрой утомляемости, нарушении сна, приливах, потливости, потере
сексуального желания. Данный термин широко используется и в настоящее
время (Горюнов В.Г., 1990, Лоран О.Б, Сегал А.С., 1999).
Существенный вклад в развитие данного симптомокомплекса вносит возрастное снижение продукции тестостерона, которое наблюдается у всех мужчин после 40 лет (Vermulen A., 2005).
Первоначально происходит снижение свободного тестостерона, которое
может наблюдаться при сохранении уровня общего тестостерона в пределах
нормы. По этой причине для определения возрастного снижения продукции
тестостерона на рабочем совещании Австрийского урологического общества в
1994 году был предложен термин – частичная андрогенная недостаточность
(дефицит) у стареющих мужчин (PADAM).
Частичный возрастной андрогенный дефицит возникает у всех мужчин, поскольку является следствием возрастного нарушения обновления тканей. Скорость снижения секреции тестостерона соответствует скорости уменьшения пула стволовых клеток и скорости последующего развития фиброзных изменений
во всех тканях, включая яички, и составляет 1% в год после 35-40 лет.
Причиной развития частичного возрастного андрогенного дефицита является уменьшение количества клеток Лейдига, образующих тестостерон (Печерский А.В. и соавт., 2008). Отсутствие адекватного ответа яичек на образование
15
ЛГ гипофизом приводит к дисрегуляции в системе гипоталамус – гипофиз –
тестикулы.
Существенно осложняет диагностику частичного возрастного андрогенного
дефицита внегонадная продукция тестостерона, представляющая собой одну из
развивающихся компенсаторно-приспособительных реакций (Печерский А.В.,
2007). Соответственно только у 7-30% наблюдается андрогенный дефицит, подтвержденный лабораторно, при котором уровень, как общего, так и свободного
тестостерона находится ниже нормальных показателей.
Развивающиеся компенсаторные реакции при снижении продукции тестостерона стали причиной различий в оценке скорости его снижения различными
авторами (John H., 2002). Снижение секреции общего и свободного тестостерона у мужчин с возрастом выявило Массачусетское исследование старения у
мужчин.
По данным литературы у мужчин после 40 лет наблюдается снижение продукции общего тестостерона на 0,4 – 2,8 % в год, а также снижение уровня свободного тестостерона на 1,2 – 2,5% в год (Дедов И.И., Калинченко С.Ю., 2006;
Stellato R. K., 2000; Feldman H.R. et al., 2002).
Средний возраст клинических проявлений снижения продукции андрогенов
составляет 45±3 года (Harman S.M. et al, 2005). Комплекс жалоб, обусловленных PADAM, позволяет выявить анкетирование больных (Jockenhovel F., 2001;
Hanus M. et al, 2006; Soini H., 2008; Yu D. S., 2008).
Возраст пациентов, в котором наступает PADAM, индивидуален, он снижается при таких хронических заболеваниях, как сахарный диабет, артериальная
гипертензия, атеросклероз (Дедов И.И., Калинченко С.Ю., 2006). Более раннее
проявление частичного возрастного андрогенного дефицита наблюдается при
генетической предрасположенности к этому.
От численности цитозин, аденин, гуанин (CAG) повторов в N-концевом
участке андрогенного рецептора у мужчин зависит способность андрогенного
16
рецептора связываться с андрогенами, что может повлиять на выраженность
проявлений снижения продукции тестостерона с возрастом (Tenover J.L., 1998).
1.3. Синтез тестостерона и его регуляция
В физиологических условиях тестостерон образуется в яичках клетками
Лейдига. Кроме яичек половые гормоны в существенно меньшем количестве
образуются надпочечниками, секретирующими андростендион (Lavin N., 1999).
При снижении продукции тестостерона при PADAM может быть внегонадная
продукция тестостерона другими тканями (Печерский А.В. и соавт., 2005).
Холестерин является субстратом для синтеза всех половых гормонов и, в
частности, тестостерона. Поэтому при снижении продукции тестостерона с возрастом происходит компенсаторное увеличение содержания холестерина для
стимулирования синтеза конечного продукта – тестостерона (Печерский А.В. и
др., 2002).
Попадая после секреции в кровь, тестостерон метаболизируется в дигидротестостерон (ДГТ) и в эстрадиол, а андростендион – в дигидроэпиандростерон
и эстрон. Секреция тестостерона регулируется гипоталамо-гипофизарной системой.
Гонадотропин-рилизинг гормон, секретируемый нейросекреторными клетками гипоталамуса в импульсном режиме, через портальные сосуды гипофиза
определяет импульсную секрецию гонадотропинов – лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) передней долей гипофиза, которые являются стимуляторами репродуктивной и эндокринной функций яичек.
ЛГ стимулирует синтез и секрецию в импульсном режиме тестостерона
клетками Лейдига, а также дифференцировку и созревание этих клеток. ФСГ
способствует развитию сперматогенного эпителия и усиливает чувствительность рецепторов клеток Лейдига к ЛГ (Lavin N., 1999).
17
Образование гонадотропин-рилизинг гормона гипоталамусом и гонадотропных гормонов гипофизом, в свою очередь, зависит от ответной продукции
тестостерона яичками по механизму отрицательной обратной связи. Образующийся тестостерон ингибирует секрецию гонадотропин-рилизинг гормона и
ЛГ. Кроме тестостерона ингибирующее влияние на секрецию гонадотропинрилизинг гормона и ЛГ оказывают метаболиты тестостерона: ДГТ и эстрадиол,
образование которых увеличивается при частичном возрастном андрогенном
дефиците (Печерский А.В. и соавт., 2003).
Ингибирующее влияние эстрогенов на секрецию ЛГ возрастает при частичном возрастном андрогенном дефиците, когда за счет повышения активности
ароматазы увеличивается содержание эстрогенов (Печерский А.В., 2007,
Veldhuis J. D., 1997).
Образующийся тестостерон подавляет продукцию не только ЛГ, но и ФСГ,
поскольку оба этих гормона регулируются одним гонадотропин-рилизинг гормоном гипоталамуса (Печерский А.В., 2007).
В ответе клеток Лейдига на образование ЛГ принимает участие пролактин
(ПРЛ), увеличивающий число рецепторов к ЛГ. Секреция тестостерона имеет
не только импульсное образование, но и суточные колебания с повышением
секреции в 4.00-6.00 часов и с последующим понижением к вечерним часам
(20.00-24.00) (Lavin N., 1999; Дедов И.И., Калинченко С.Ю., 2006).
1.4. Метаболизм тестостерона в организме
Половые гормоны имеют небольшую продолжительность циркуляции в
плазме крови. Метаболизм тестостерона носит двухфазный характер. Период
полураспада на ДГТ и эстрадиол на первом этапе составляет 5 – 20 мин, а затем
замедляется до 2,5 – 3 часов (Дедов И.И., Калинченко С.Ю., 2006).
Глобулин, связывающий половые стероиды (ГСПС), – специфический
транспортный белок, который связывает около 57 % тестостерона, поступаю-
18
щего в кровь. Около 43% от общего тестостерона составляет биологически активный тестостерон, 1 – 3% составляет свободный тестостерон, 40% – тестостерон, связанный с альбумином. (Дедов И.И., Калинченко С.Ю., 2006; Feldman
H.R. et al., 2002). Большая часть тестостерона связана с ГСПС. Снижение уровня тестостерона у мужчин сопровождается повышением ГСПС (Дедов И.И.,
Калиниченко С.Ю., 2006; Ponholzer A., 2002; Slemenda C.W., Longcope C., Zhou
L. et al, 1997).
Повышение уровня ГСПС при частичном возрастном андрогенном дефиците является компенсаторно-приспособительной реакцией, направленной на
предотвращение снижения уровня тестостерона в плазме крови (Печерский
А.В., 2007). После 40 лет у мужчин его содержание увеличивается на 1,3% в год
(Feldman H.R. et al., 2002). У мужчин ГСПС связывается как с эстрогенами, так
и с тестостероном при сохранении большего сродства к тестостерону (Greendale
G.A. et al., 1997).
В андрогенчувствительных и эстрогенчувствительных тканях тестостерон
под действием 5α-редуктазы превращается в ДГТ, а под действием ароматазы –
в эстрадиол (Lavin N., 1999).
Тестостерон принимает участие в процессе роста и дифференцировки андрогензависимых клеток (Лопаткин Н.А., 1998; Кеттайл В.М., Арки Р.А., 2001).
При PADAM компенсаторно происходит увеличение активности 5α -редуктазы
и ароматазы (Печерский А.В. с соавт., 2003; 2005; Pechersky A.V. et al., 2002).
ДГТ и тестостерон связываются с одним и тем же внутриклеточным андрогенным рецептором (Lavin N., 1999). При этом физиологическая активность
ДГТ выше, чем тестостерона, так как выше аффинность связывания с ДГТ
андрогенным рецептором (Lavin N., 1999).
Таким образом, при частичном возрастном андрогенном дефиците организм
компенсирует недостаточность продукции тестостерона за счёт увеличения образования более активного метаболита – ДГТ. Снижение продукции тестостерона приводит к повышению активности не только 5α-редуктазы, но и аромата-
19
зы (Печерский А.В. и др., 2003; Печерский А.В. и др., 2005; Pechersky A.V. et
al., 2002).
Возрастные изменения секреции надпочечниковых андрогенов стоят на
втором месте после изменения секреции тестостерона. Секреция дегидроандростерона-сульфата в возрасте 30 лет приблизительно в пять раз выше его секреции в возрасте 85 лет (Гончаров Н.П. с соавт., 2004).
1.5. Влияние частичного возрастного андрогенного дефицита
на углеводный обмен и инсулинорезистентность
При развитии частичного возрастного андрогенного дефицита повышается
риск развития сахарного диабета 2-го типа (Печерский А.В. и соавт., 2002; Morley J.E., 1998). У пациентов с пониженным уровнем тестостерона наблюдается
увеличение уровня инсулина (Simon D. et al., 1997). G Tibblin. et al. (1996) считают, что снижение тестостерона является фактором риска развития сахарного
диабета 2-го типа и ожирения.
За счет усиления глюконеогенеза и, соответственно, повышения уровня
глюкозы в крови натощак, происходит блокада инсулиновых рецепторов клеток
печени. Развивающаяся инсулинорезистентность скелетных мышц повышает
уровень глюкозы в крови после приема пищи, так как ведущим механизмом её
метаболизма является утилизация глюкозы в мышцах.
Исследование, проведённое у больных раком предстательной железы, которым была выполнена орхиэктомия, показало, что развивающийся гипогонадизм
приводит к инсулинорезистентности с повышением уровня инсулина (Печерский А.В. и соавт., 2003). Напротив, при назначении андроген-заместительной
терапии больным с частичным возрастным андрогенным дефицитом наблюдается снижение инсулинорезистентности с уменьшением уровней инсулина и
глюкозы (Печерский А.В. c соавт., 2006; Лепетухин А.Е., 2008).
20
Поражение сосудов микроциркуляторного русла – одно из важнейших проявлений сахарного диабета, которое в значительной степени определяет осложнения этого заболевания (Бобр И.С, 2009). При сахарном диабете риск развития
пародонтита, а также афтозного и язвенного стоматита, хронического катарального гингивита, глоссита и других воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта существенно выше (Кречина Е.К., 2007). Для данных заболеваний характерны частые рецидивы. Их течение усугубляется ксеростомией,
так как у 100% больных наблюдается снижение слюноотделения, которое обусловлено воспалительно-дегенеративными процессами в слюнных железах и
нарушением вегетативной регуляции слюноотделения.
Воспалительно-деструктивные заболевания слизистой оболочки полости
рта занимают значительное место в клинической практике (Банченко Г.В. и соавт., 2000).
У больных c хроническим генерализованным пародонтитом наблюдаются
сдвиги в сосудисто-тромбоцитарном и коагуляционном механизмах системы
гемостаза, фибринолизе, реологических свойствах крови, способности ротовой
жидкости оказывать местно влияние на реологию крови (Апальков И.П., 2004).
Реализация механизмов воспаления отражается на системе микроциркуляции
(Чернух А.М., 1979). Формируется порочный круг.
Нарушения микроциркуляции при хроническом воспалительном процессе
проявляются в агрегации кровяных пластинок, повышении адгезивных взаимодействий, увеличении образования активатора плазминогена, фактора, активирующего тромбоциты, продуктов дыхательного взрыва и переокисления, изменении свойств эндотелия, сократимости и проницаемости мелких сосудов. Всё
перечисленное влияет на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и повышает
риск развития тромбообразования (Рагимов А.А. и др., 2005).
Совокупность изменений микроциркуляторной системы резко нарушает
тканевой гомеостаз, саморегуляцию клеток, что ведёт к усугублению возникших патологических процессов (Чернух А.М., 1979; Козлов В.И., 1991). Поэто-
21
му без терапии, направленной на разрыв порочного круга патофизиологических
изменений, ответственных за развитие микроциркуляторных расстройств,
трудно ожидать благоприятных исходов в лечении заболевания (Сабанцева
Е.Г., 2005).
Воздействие на эти факторы с учётом их этиологии и патогенеза способно
уменьшить уровень микроциркуляторных расстройств, улучшить трофику слизистой оболочки полости рта и повысить эффективность проводимого лечения
(Крупаткин А.И., 2005).
1.6. Влияние частичного возрастного андрогенного дефицита
на изменение экспрессии андрогенных рецепторов
Андрогеновый рецептор принадлежит к семейству рецепторов стероидных
гормонов. К данному семейству принадлежат также минералокортикоидные,
глюкокортикоидные, тиреоидные, эстрогенные и прогестероновые рецепторы.
Все рецепторы стероидных гормонов состоят из 3 участков: N-концевого, ДНКсвязывающего и гормон-связывающего участка (Дедов И.И., Калинченко С.Ю.,
2006).
N-концевой участок андрогенового рецептора состоит из глутаминовых повторов, кодируемых повторами CAG. У человека в среднем присутствуют 17 —
19 таких повторов. Увеличение длины таких повторов ослабляет взаимодействие андрогенов с рецепторами, а уменьшение длины повторов — усиливает.
Причинами идиопатического бесплодия у мужчин могут быть мутации Nконцевого участка, ослабляющие активность рецептора.
У мужчин с относительно малым и средним числом этих триплетов CAG
(15-20) (Zitzmann M., 2007) возрастное снижение уровня тестостерона в сыворотке происходит быстрее, чем при большем их числе (25-30) (Дедов И.И., Калинченко С.Ю., 2006).
22
Необходимость использования иммуногистохимических методик в исследовании тканей пародонта выявлена в работах многих авторов, результаты которых позволили изменить некоторые взгляды на механизмы развития пародонтита (Рыжков Ю.А., 2005; Московский А.В., 2009).
Секретирующие клетки / ткани и рецепторный аппарат являются единой
взаимозависимой системой (Бернштейн Л.М., 1998; Кеттайл В.М., Арки Р.А.,
2001; Neveu P.J., Le Moal., 1990; Besedovsky H.O., Del Rey., 1996).
При снижении уровня тестостерона наблюдается повышение экспрессии
андрогенных и эстрогенных рецепторов (Печерский А.В. с соавт., 2005).
На метаболизм костной ткани альвеолярного отростка оказывают влияние
изменения гормональной регуляции, воздействие неблагоприятных для костной
ткани скелета эндогенных и экзогенных факторов, что приводит к снижению
высоты вершин межзубных перегородок, появлению очагов остеопороза,
уменьшению минеральной насыщенности и плотности альвеолярного отростка
(Григорян К.Р., 2007).
Как эстрогены, так и андрогены необходимы для нормальной минерализации костной ткани и поддержания ее плотности, скорость снижения которой
соответствует скорости снижения содержания продукции тестостерона. Поэтому гипогонадизм является одной из основных причин развития остеопороза у
пациентов с частичным возрастным андрогенным дефицитом (Печерский А.В. с
соавт., 2006).
При гипогонадизме наблюдаются значительные изменения в челюстнолицевой области: снижение уровня минерализации дентина, изменение структуры периодонта, развитие остеопороза челюстных костей (Беляков Ю.А.,
2014).
Первичный гипогонадизм у мужчин повышает риск развития остеопороза,
обусловленный повышением порога чувствительности клеток околощитовидных желез к кальцию, что приводит к нарушению механизма подавления выработки паратиреотропного гормона (ПТГ) в ответ на гиперкальциемию.
23
Компенсаторно образуется избыточное количество ПТГ, сопровождающееся
снижением секреции кальцитонина. Избыток ПТГ ускоряет резорбцию костной
ткани и усиливает вымывание из неё кальция, что приводит к гиперкальциемии
(Печерский А.В., 2002; Lavin N., 1999).
На остеобластах и остеоцитах присутствуют рецепторы к ПТГ, но отсутствуют на остеокластах. Активация остеокластов, происходящая при повышении
уровня ПТГ, усиливает резорбцию костной ткани. Остеобласты секретируют
ИФР-1 и цитокины (интерлейкин-1 и другие), которые активизируют остеокласты.
Таким образом, преобладающая резорбция костной ткани над ее образованием приводит к развитию остеопении (Lavin N., 1999). Тесная взаимосвязь
между активностями остеобластов и остеокластов в костях приводит к повышению активности щелочной фосфатазы (Кеттайл В.М., Арки Р.А., 2001). Нарушение реализации гормонального действия инсулина при инсулинорезистентности сопровождается снижением активности остеобластов, что способствует развитию остеопороза и гиперкальциемии (Lavin N., 1999).
1.7. Андроген-заместительная терапия у пациентов с хроническим
генерализованным пародонтитом и частичным возрастным
андрогенным дефицитом
Использование заместительной гормональной терапии у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом является патогенетическим обоснованным методом лечения климактерических расстройств. В аналогичной ситуации у женщин при недостаточности эстрогенов в период менопаузы для повышения эффективности лечения заболеваний пародонта необходимо назначение заместительной гормональной терапии в комплексе с уже применяющимися средствами (Дубровская М.В., 2003; Воложин А.И., Оганов В.С., 2005; Усова
Н.Ф., 2006, Чубриева С.Ю., 2006).
24
Результаты проведенных исследований А.В. Полухина (2006) указывают на
необходимость включения в комплекс лечебных мероприятий при генерализованном пародонтите у женщин локальной заместительной эстрогенотерапии.
Индивидуальный подход к комплексной терапии, учитывающий вид, тяжесть заболевания и особенности клинического течения пародонтита, а также
общее состояние организма пациента, повышает эффективность лечения
(Дмитриева Л.А., 2001).
Адекватная коррекция PADAM может способствовать обратному развитию
вышеуказанных его последствий. Для проведения андроген-заместительной терапии используются пероральные препараты тестостерона (тестостерона ундеканоат), инъекционные формы тестостерона (омнадрен, небидо, сустанон), а
также препараты тестостерона в виде гелей («Андрогель», тестогель) и пластырей, используемых транскутально.
Андрогены оказывают прямой эффект на чувствительность мышечной ткани к инсулину. В ряде исследований выявлено, что при инсулинорезистентности, сопровождающейся гиперинсулинемией, назначение препаратов тестостерона, приводит к уменьшению инсулинорезистентности и снижению уровня
инсулина (Печерский А.В. и соавт., 2006).
Тестостерон-содержащие соединения, в частности, препараты в виде геля
позволяют создать в плазме крови стабильную концентрацию тестостерона при
минимальном количестве побочных эффектов (Li J. Y., 2002).
Для диагностики возможных побочных эффектов андроген-заместительную
терапию рекомендуется выполнять при контроле уровня креатинина, мочевины,
общего билирубина, глюкозы, активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы.
Все пациенты, получающие андроген-заместительную терапию, должны
находиться под наблюдением врача-уролога, чтобы предотвратить появление
побочных эффектов, таких как: апноэ, сердечно-сосудистые заболевания, изме-
25
нения функции печени и концентрации липидов (Корнеев И.А., 2007; Volpi R,
Coiro V, et al, 2005).
Введение препарата тестостерона трансдермальным путём позволяет избежать его первичного метаболизма в печени, происходящего при применении
пероральных андрогенных препаратов (Дедов И.И., Калиниченко С.Ю., 2006).
Препарат тестостерона назначается однократно утром в индивидуальной
дозе, которая рассчитывается лечащим врачом - урологом (Печерский А.В.,
2010).
Примерно 10 % дозы тестостерона, наносимого на поверхность кожи, поступает в плазму крови в физиологических количествах и поддерживает стабильный уровень циркулирующего в крови тестостерона в пределах нормы на
протяжении всего периода применения.
Андроген-заместительная терапия должна проводиться постоянно, так как
возрастные изменения, происходящие в яичках у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом, являются необратимыми.
Прекращение заместительной терапии или её назначение отдельными курсами приведет к возобновлению вышеописанных патологических процессов
(Печерский А.В., 2005).
Во врачебной стоматологической практике ранее применялись анаболические стероидные гормоны, такие как неробол, метиландростендиол, ретаболил,
используемые для лечения обострения пародонтоза, сопровождающегося выраженным остеопорозом краевых и центральных отделов челюстей (Иващенко
Г.М. с соавт 1971; Никитина Т.В., 1973; Беляков Ю.А., 2014).
В литературе нет данных о лечении хронического генерализованного пародонтита, протекающего на фоне частичного возрастного андрогенного дефицита, с включением в схему лечения андроген-заместительной терапии.
26
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Распределение пациентов по группам
В исследование было включено 100 мужчин в возрасте от 18 до 80 лет. Дизайн исследования представлен на рисунке 2.1.
100 пациентов мужского пола
Этапы
Основная группа 50 пациентов
лечения
Контрольная группа
50 пациентов
I этап
5 пациентов старше 45 лет с частич- 5 пациентов в возрасте от 18-25
ным возрастным андрогенным дефи- лет без частичного возрастного
цитом
андрогенного дефицита
II этап 10 пациентов с частичным возрастным 10 пациентов c частичным возандрогенным дефицитом, получавших растным андрогенным
пародонтологическое лечение и
дефицитом, получавших
андроген-заместительную терапию пародонтологическое лечение
Контроль после 1 месяца лечения
III этап 35 пациентов старше 45 лет
Контроль после 1 месяца
лечения
35 пациентов в возрасте от 18-25
лет
Рисунок 2.1 Дизайн исследования
Основную группу составили 50 мужчин в возрасте от 45 до 80 лет с хроническим генерализованным пародонтитом и частичным возрастным андрогенным дефицитом. Контрольную группу составили 50 мужчин: 40 молодых мужчин в возрасте от 18 до 25 лет без выраженной соматической патологии, без па-
27
тологических изменений пародонта, с нормальным уровнем тестостерона и 10
мужчин в возрасте от 45 до 80 лет с хроническим генерализованным пародонтитом и частичным возрастным андрогенным дефицитом.
Исследование было проведено в три этапа. На первом этапе проводилось
изучение наличия андрогенных рецепторов в слизистой оболочке полости рта;
было обследовано 5 пациентов основной и 5 пациентов контрольной групп.
Выявление андрогенных рецепторов в слизистой оболочки полости рта позволило сделать вывод о её андроген-зависимости, а также о значимой роли частичного возрастного андрогенного дефицита для развития атрофических изменений в слизистой оболочке полости рта и повышения риска возникновения
хронического генерализованного пародонтита. Результаты оценивались статистическим методом дисперсионного анализа сравнения двух групп.
На втором этапе исследования методом случайной выборки пациентов с
помощью таблицы случайных чисел (по 10 пациентов в каждой) сформированы
2 группы пациентов старше 45 лет с хроническим генерализованным пародонтитом и частичным возрастным андрогенным дефицитом.
У 10 пациентов основной группы с хроническим генерализованным пародонтитом и частичным возрастным андрогенным дефицитом параллельно с
традиционным
пародонтологическим
лечением
проводилась
андроген-
заместительная терапия. 10 пациентов контрольной группы получали только
пародонтологическое лечение.
Объём обследования по сравнению с первым этапом был дополнен определением экспрессии инсулиновых рецептов в слизистой оболочке полости рта и
исследованием уровня микроциркуляции крови в тканях пародонта.
Данные обследования, полученные до начала андроген-заместительной терапии, сравнивали с данными, полученными через 1 месяц после начала её проведения. Результаты оценивались методом статистического дисперсионного
анализа повторных измерений.
28
Обследование за относительно короткий временной промежуток – 1 месяц
до начала и через 1 месяц после начала проведения андроген-заместительной
терапии – позволило связать выявленные изменения с частичным возрастным
андрогенным дефицитом. Результаты обследования сравнивались с данными,
полученными у 10 пациентов основной группы. Сравнение проводилось методом дисперсионного анализа сравнения двух групп.
Сравнение результатов исследования основной группы до и через 1 месяц
после начала лечения, а также сравнение результатов лечения, полученных через 1 месяц в основной и контрольной группах, позволило связать выявленные
статистически-значимые различия с частичным возрастным андрогенным дефицитом и его коррекцией. Повторное обследование через относительно короткий промежуток времени в 1 месяц также способствовало решению данной задачи.
После получения подтверждения существенного влияния частичного возрастного андрогенного дефицита на развитие хронического генерализованного
пародонтита на третьем этапе исследования было проведено сравнение клинических данных 35 пациентов среднего, пожилого и старческого возраста основной группы с аналогичными результатами обследования 35 пациентов молодого возраста (от 18 до 25 лет) контрольной группы.
Обследование и лечение пациентов основной и контрольной групп проводилось в амбулаторных условиях.
По классификации ВОЗ (1963) возраст второй половины жизни (старшие
возрастные группы) разделен следующим образом: 45–59 лет – средний возраст, 60 – 74 пожилой, 75 – 90 старческий.
Критериями для включения в основную группу у больных были: принадлежность к мужскому полу, возраст – старше 45 лет, снижение общего (<12,0
нмоль/л) и/или свободного тестостерона (<110,0 пмоль/л) в сыворотке крови
(Lavin N., 1999).
Критериями исключения были:
29
1) заболевания нижних мочевых путей;
2) варикоцеле;
3) рак предстательной железы (для исключения заболевания больным проводилось определение ПСА, ректальное исследование и трансректальное
ультразвуковое сканирование предстательной железы);
4) значение общего ПСА в сыворотки крови, превышающее 4 нг/мл;
5) нарушения функции печени (на основании значений активности аланинаминотрансферазы, превышаюшей 26 МЕ/л, аспартатаминотрансферазы
превышающей 25 МЕ/л и общего билирубина превышающего 21 мкмоль/л);
6) содержание креатинина в сыворотке выше 0,11 ммоль/л;
7) лечение в течение предшествующих 3 месяцев антиандрогенами или блокаторами 5α-редуктазы (финастеридом и др.);
8) травмы ЦНС, эпилепсия и другие заболевания и поражения головного
мозга в анамнезе.
При проведении андроген-заместительной терапии назначался дермальный
гель, содержащий тестостерон («Андрогель»), наносимый на кожу один раз в
день утром. Дозировка рассчитывалась врачом-урологом индивидуально.
«Андрогель» – прозрачный бесцветный водно-спиртовой гель, содержащий
1% тестостерона. Около 10 % дозы тестостерона, ежедневно наносимого на поверхность кожи, поступает в системный кровоток. «Андрогель» поддерживает
уровень циркулирующего тестостерона в пределах нормы. Концентрация тестостерона в сыворотке начинает возрастать через час после начала применения
препарата и достигает постоянного значения со второго дня лечения.
2.2. Методы исследования
2.2.1. Опрос, осмотр, сбор стоматологического анамнеза
Клиническое обследование пациентов заключалось в тщательном сборе жалоб, анамнеза жизни и анамнеза заболевания.
30
С целью выявления сопутствующей коморбидной патологии и вредных
привычек, заполнялась анкета здоровья (приложение 1).
Проводился осмотр слизистой оболочки полости рта и зубов по стандартной общепринятой методике с использованием стандартного набора стоматологических инструментов и градуированного зонда.
Отмечали состояние твердых тканей зубов – фиксировалась зубная формула, отмечалось наличие некариозных поражений: клиновидных дефектов твердых тканей зубов, эрозий эмали, патологической стираемости твердых тканей
зубов. Также оценивали состояние тканей пародонта и уровень индивидуальной гигиены. Визуально определяли состояние ортопедических конструкций
(при их наличии). Результаты фиксировали в амбулаторной медицинской карте
стоматологического больного.
2.2.2. Определения пародонтального статуса
Для определения пародонтального статуса использовались следующие методики: определение степени выраженности воспаления в тканях пародонта
осуществлялось методом зондовой пробы десневой бороздки по индексу
Muehlemann (1971) в модификации I.Cowell (1975); определение интенсивности
и распространенности воспаления в тканях пародонта (индекс PMA в модификации Parma 1960); определения индекса гигиены полости рта – индекс ГринаВермильона (1964); определение подвижности зубов по шкале Miller P.D. в модификации Fleszar T.J. et al., (1980), индекс Рассела (1956), индекс нуждаемости
в лечении CPITN (ВОЗ, 1978).
Оценивалось состояние мягких тканей преддверия полости рта – глубина
преддверия полости рта, уровень прикрепления уздечки нижней губы, языка и
тяжей переходной складки. Измерение глубины преддверия производится пародонтальным зондом. Измеряется расстояние от края десны до мукогингивальной линии в области центрального резца нижней челюсти. По классифика-
31
ции Г.Ю.Пакалнса, (1969 г.) мелкое преддверие полости рта – менее 5 мм,
среднее 5- 10мм, глубокое – более 10 мм.
2.2.3 Рентгенологические методы исследования
Рентгенологические методы исследования выполнялись на ортопантомографе Orthophos 3, Siemens, прицельная рентгенография осуществлялась с помошью Heliodent и визиографа Digora optima, описание снимков проводилось врачом-рентгенологом.
2.2.4. Лабораторные методы исследования
Проводилось исследование клинических и биохимических показателей крови. Определение уровней общего тестостерона, инсулина и ПСА – производилось с помощью тест-наборов фирмы DPS (США), свободного тестостерона набором фирмы Diagnostic Systems Laboratories Inc. (США). Определение в сыворотке крови свободного тестостерона и ПСА проводилось иммуноферментным методом. Для этого венозную кровь брали утром натощак в фиксированное время (08.00-10.00) (Morales A., 1996; Лоран О.Б. с соавт., 1999).
Чувствительность метода определения и коэффициенты вариации составили: для ЛГ- 0,5 МЕ/л и 8%; для ФСГ- 0,5 МЕ/л и 8%, для общего тестостерона 0,2 нмоль/л и 8%, для свободного тестостерона – 1,63 пмоль/л и 5,4%, для стероидсвязывающего глобулина – 0,2 нмоль/л и 3%, для инсулина – 7,2 пмоль/л и
10%, для ПСА – 0,01 нг/мл и 8%.
Принцип метода диагностики показателей конечных продуктов перекисного
окисления липидов по тесту с тиобарбитуровой кислотой (ТБК) основан на определении интенсивности окраски, образующейся в ходе реакции, протекающей в кислой среде и при высокой температуре между малоновым диальдегидом и тиобарбитуровой кислотой (Гаврилов В.Б. и соавт., 1987). Результаты
32
выражали – в мкмоль/л. Нормальные значения базальной ТБК – 2,62-3,58
мкмоль/л, стимулированной ТБК 0,58-2,4 мкмоль/л. Чувствительность и коэффициент вариации составили 0,05 мкмоль/л и 10 %.
Иммуногистохимические исследование – это метод идентификации и определения локализации в клетке и тканях различных структур, имеющих антигенные свойства, который основан на иммунологической реакции антиген – антитело. Биоптаты тканей десны и пульпы зубов фиксировались в 10 %-ном растворе нейтрального формалина в течение 24 часов, далее материал проходил
стандартную обработку в спиртах нарастающей концентрации (70-95%), ксилоле и парафине для изготовления гистологических препаратов с толщиной серийных парафиновых срезов 3 мкм.
Для микроскопического исследования срезы окрашивались гематоксилином
и эозином. Морфометрическое исследование толщины слизистой оболочки
десны в мкм проводилось при увеличении 200 в трех полях зрения.
Полуколичественная оценка степени выраженности склероза и воспалительного инфильтрата (лимфоциты, плазматические клетки, нейтрофильные
лейкоциты) в ткани десны оценивалась следующим образом: слабая – 1 балл,
умеренно выраженная – 2 балла, выраженная – 3 балла.
Морфологическое исследование гистологических препаратов проводилось
при помощи светооптического микроскопа Leica DM LS при увеличении микроскопа 200.
Микрофотографирование осуществлялось при помощи цифровой фотокамеры Leica DC320.
При выполнении работы применялся авидин-биотиновый метод визуализации антител. Использовались первые антитела фирмы «Novocastra» (Великобритания) и фирмы DAKO (Дания). В качестве системы визуализации использовались ABC-Kit (universal) фирмы Novocastra. Для выявления цветового окрашивания результата реакции использовался DAB фирмы Pharmingen.
33
Определение инсулиновых рецепторов (IR) в слизистой оболочке полости
рта проводилось одноэтапным методом с демаскировкой антигена (методом
высокотемпературной обработки ткани) на парафиновых срезах с использованием тест-систем компании Abcam (Великобритания).
Для проведения иммуногистохимической реакции необходимо приготовление тонких срезов из парафиновых блоков при помощи микротома. Этот этап
проводился с помощью микротома RM 2135 фирмы Leica. Для лучшего прилипания готовые срезы помещались на тонкие стекла с матированным краем, специально обработанные готовым адгезивом (NCL-BOND, фирма Novocastra).
Для оценки экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и андрогенов
использовалась система Histochemical Score (HScore) (McClelland R.A. et al.,
1991).
2.2.5. Функциональные методы исследования. Лазерная допплеровская
флоуметрия
Использование в клинической практике лазерной допплеровской флоуметрии позволяет объективно оценить уровень капиллярного кровотока в тканях
десны, что повышает эффективность диагностики. Проведение ЛДФ до и после
лечения заболеваний пародонта позволяет объективно оценить эффективность
лечебных мероприятий. Метод основан на лазерной допплеровской низкочастотной спектроскопии с использованием излучения гелий-неонового лазера малой мощности и длины волны 632,8 нм.
Для диагностики применялось зондирование ткани лазерным излучением;
обработка отраженного от ткани излучения основана на выделении из зарегистрированного сигнала допплеровского сдвига частоты отраженного сигнала,
пропорционального скорости движения эритроцитов; в ходе проводимых исследований обеспечивается регистрация изменения потока крови в микроциркуляторном русле — флоуметрия.
34
Отраженный сигнал, при взаимодействии лазерного излучения с тканью,
имеет две составляющие: переменную и постоянную. Постоянный сигнал возникает путём отражением от неподвижных структур зондируемой ткани. Переменный сигнал обусловлен взаимодействием с движущимися частицами —
эритроцитами.
При отражении лазерного излучения от неподвижной ткани рассеянное излучение обладает той же частотой, что и зондирующее излучение, а при взаимодействии с эритроцитами частота рассеянного излучения отличается от частоты падающего излучения в соответствии с допплеровским эффектом. Схема
зондирования тканей лазерным излучением представлена на рисунке 2.2 (Крупаткин А.И., 2005).
Рисунок 2.2 Диапазон скоростей эритроцитов в микроциркуляторном русле
При ЛДФ объем зондируемой ткани определяется оптическими показателями световодного зонда, что составляет около 1 мм3 для излучения в красной видимой области спектра. Поэтому в методе ЛДФ применяется алгоритм усреднения, который позволяет получить средний допплеровский сдвиг частоты по
всей совокупности эритроцитов, попадающих в зондируемую область. В результате такого усреднения методом ЛДФ оценивается изменение потока эритроцитов. Для этого проводят обработку отраженного сигнала электронным путем, осуществляя усреднение по скоростям (допплеровским сдвигам частоты).
35
Результат флоуметрии может быть представлен выражением:
ПM = K * Nэp-Vcp, где ПМ — показатель микроциркуляции (амплитуда сигнала
в вольтах), К — коэффициент пропорциональности (К = 1), Nэp — количество
эритроцитов, Vcp — средняя скорость эритроцитов в зондируемом объеме.
Колебания перфузии регистрируются в виде сложного, непериодического процесса.
Лазерный анализатор ЛАКК–01 (НПП «ЛАЗМА», Россия) имеющий мощность лазерного излучения на выходе световодного кабеля не менее 0,3 мВт,
оснащен гелий-неоновым лазером (ЛГН-207Б). Лазерный анализатор кровотока
ЛАКК–01 разрешен Минздравом РФ для применения в практическом здравоохранении
(Протокол
№1
от
13.01.1993
г.
Комиссии
по
клинико-
диагностическим приборам).
Анализатор ЛАКК–01 осуществляет зондирование лазерным излучением
исследуемой поверхности, регистрацию излучения, отраженного от эритроцитов крови, обработку информации, содержащейся в отраженном излучении, вывод результатов обработки на индикаторное табло прибора, а также одновременную передачу информации об измеренных значениях в компьютер для мониторинга записи величины перфузии кровотока в реальном масштабе времени
и для последующей обработки допплерограмм.
Анализатор имеет интерфейсный блок, позволяющий подключить прибор к
компьютеру типа IBM любой конфигурации.
Измерения проводят у пациентов в положении сидя (угол наклона спины 95
– 100°), голову фиксируют на подголовнике.
Запись исходной допплерограммы проводят на уровне средней трети ороговевающей части слизистой оболочки альвеолярного отростка верхней и нижней
челюстей во фронтальном отделе.
Продолжительность измерения 1 минута. Датчик прибора устанавливается
на исследуемом участке десны таким образом, чтобы обеспечивался достаточ-
36
ный контакт дистальной части зонда с поверхностью десны, но при этом не
происходило пережатия микроциркуляторного русла.
На световом табло прибора высвечиваются значения показателей микроциркуляции (ПМ) в перфузионных единицах (ПФ). При этом на экране компьютера регистрируется графическое изображение допплерограммы.
Степень гемодинамических нарушений зависит от тяжести деструктивных
изменений в пародонте. По мере нарастания степени тяжести патологического
процесса увеличиваются значения показателей градиента различий. По мере
генерализации воспалительного процесса, в тканях пародонта постепенно стираются различия в уровне микроциркуляции в разных отделах слизистой оболочки альвеолярного отростка, что свидетельствует о глубоких трофических
нарушениях в тканях пародонта и расстройстве компенсаторных механизмов.
2.2.6. Статистический анализ
Данные исследований опытной и контрольной групп анализировались методом дисперсионного анализа сравнения двух групп с использованием критерия Стьюдента. Оценка результатов одной группы до и через 1 месяц после начала терапии проводилась методом дисперсионного анализа повторных измерений. Оценка значимости различий осуществлялась на основании критерия
Стьюдента. Все данные в таблицах и тексте представлены в форме средних
значений и стандартных отклонений (М±σ) (Glantz S.A., 1999).
37
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Результат опроса, осмотра, сбора стоматологического анамнеза
Все пациенты основной группы (50 мужчин с хроническим генерализованным пародонтитом и частичным возрастным андрогенным дефицитом) в 100%
случаев жаловались на периодически появляющуюся кровоточивость десен при
чистке зубов и приёме пищи, частое воспаление десен (1 раз в 2-3 месяца), сопровождающееся в период обострения болью, гноетечением и подвижностью
зубов. Также предъявлялись жалобы на неудовлетворительную эстетику, связанную с отсутствием зубов, изменением их положения, цвета, формы, стиранием эмали, и на наличие чувствительности от температурных и механических
раздражителей, трудность при ношении съёмных протезов или невозможность
их использования (рисунок 3.1, 3.2, 3.3).
Рисунок 3.1 Пациент Ш., 1939 г.р., хронический генерализованный пародонтит средней степени, патологическая стираемость твердых тканей зубов,
множественные клиновидные дефекты
38
Рисунок 3.2 Пациент Б.1949 г.р., хронический генерализованный пародонтит средней степени вне обострения, множественные клиновидные дефекты
8 (16%) пациентов жаловались на периодически возникающую сухость во
рту. Полученные данные совпадают с данными литературных источников (Yu
D. S., 2008, Undén A. L., 2008).
Рисунок 3.3 Пациент К., 1956 г.р., хронический генерализованный пародонтит средней степени вне обострения, патологическая стираемость, множественные клиновидные дефекты
39
У 2 пациентов основной и 2 контрольной группы (8% обследуемых) при опросе была выявлена вредная привычка – курение.
Пациенты молодого возраста контрольной группы (40 мужчин в возрасте от
18 до 25 лет) чаще всего предъявляли жалобы на затрудненное прорезывание
зубов мудрости наличие кариеса и его осложнений (таблица 3.1).
Выраженной общесоматической патологии у данной группы пациентов выявлено не было.
Таблица 3.1 – Структура жалоб пациентов молодого возраста от 18 до 25 лет
(n=40)
Жалобы
Затрудненное прорезывание зуба мудрости
Боли от температурных и химических раздражителей
Наличие зубных отложений
Неправильное положение зубов
Количество
пациентов (%)
22 (63%)
16 (46%)
6 (17%)
2 (6%)
При обращении пациентов в клинику заполнялась анкета здоровья (приложение 1), являющаяся приложением к договору об оказании стоматологических
услуг в клинике, по результатам которой была выявлена полиморбидность: сочетание заболеваний различных органов и систем (таблица 3.2) у пациентов
старше 45 лет.
При осмотре полости рта у 50 пациентов основной группы были выявлены
множественные некариозные поражения зубов – эрозии у 2 (4%) пациентов,
клиновидные дефекты у 49 (98%) пациентов и их сочетание у 2 (4%) пациентов,
а также патологическая стираемость зубов.
У одного пациента клиновидные дефекты, доходящие до полости зуба, вызвали горизонтальные переломы коронок зубов. Санация полости рта требовалась в 100% случаев; частичная потеря зубов наблюдалась у 100% пациентов.
Минерализованные и неминерализованные над- и поддесневые зубные отложения были обнаружены у 100% больных, что совпадает с ранее полученными
40
данными и данными литературы (Луцкой И.К., 1995; Лисуренко А.В., 2002; Борисенко Л. Г., 2006). Низкое прикрепление уздечки верхней губы и высокое
прикрепление уздечки нижней губы наблюдалось у 3 (6%) пациентов основной
группы.
Таблица 3.2 – Распределение пациентов старше 45 лет в зависимости от наличия коморбидной патологии (n=50)
Виды заболеваний
Количество пациентов
Заболевания сердечно-сосудистой системы
23 (46%)
Заболевания желудочно-кишечного тракта
14 (28%)
Заболевания мочеполовой системы
31 (62%)
Заболевания ЛОР - органов
4 (8%)
Заболевания нервной системы
8 (16%)
Заболевания опорно-двигательной системы
11 (22%)
Заболевания дыхательной системы
5 (10%)
Заболевания органов зрения
3 (6%)
Грибковые заболевания кожи
2 (4%)
При рентгенологическом исследовании выявлены – неравномерная убыль
костной ткани, деструкция кортикальной пластинки в области всех зубов, снижение высоты краевых отделов альвеолярных отростков челюстей в области
сохранившихся зубов, наличие костных пародонтальных карманов, поддесневых зубных отложений, очаги пятнистого остеопороза (рисунок 3.4, 3.5).
В полости рта у пациентов имелись различные ортопедические конструкции
– коронки, мостовидные протезы, частичные съемные протезы, которые часто
были неудовлетворительного качества. У некоторых пациентов зубные протезы
полностью не восстанавливали зубные ряды (рисунок 3.5).
41
Рисунок 3.4 Отпечаток ортопантомограммы пациента К., 1956 г.р. диагноз
«хронический генерализованный пародонтит средней степени тяжести, вне
обострения»
1
Рисунок 3.5 Отпечаток ортопантомограммы пациента Е. 1939 г.р., диагноз
«хронический генерализованный пародонтит средней степени тяжести,
обострение»
42
На основании клинических и рентгенологических данных у 100% пациентов
старше 45 лет был диагностирован хронический генерализованный пародонтит.
Диагноз «хронический генерализованный пародонтит легкой степени» был
поставлен 6 (12%) пациентам, средней степени – 21 (42%) пациентам, тяжелой
степени – 23 (46%) пациентам основной группы (n=50).
В исследовании выявлено, что степень тяжести хронического генерализованного пародонтита усиливается с возрастом пациентов (рисунок 3.6), что
совпадает с данными литературных источников.
120
проценты
100
ХГП лёгкой
степени
ХГП средней
степени
ХГП тяжёлой
степени
80
60
40
20
0
18 25
лет
45 59
лет
60 74
года
75 90
лет
возраст
Рисунок 3.6 Зависимость степени тяжести хронического генерализованного пародонтита от возраста пациентов
43
3.2. Результаты пародонтологического лечения
На втором этапе исследования пациенты старше 45 лет распределись на основную (n=10) и контрольную (n=10) группы. Наличие у пациентов коморбидной патологии представлено в таблице 3.3.
Таблица 3.3 – Распределение пациентов основной и контрольной группы по наличию коморбидной патологии
Виды заболеваний
Основная
Контрольная
группа (n=10)
группа (n=10)
Заболевания сердечно-сосудистой системы
6
6
Заболевания желудочно-кишечного тракта
4
3
Заболевания мочеполовой системы
10
10
Вредная привычка – курение, была выявлена у двух пациентов, по одному
из каждой группы.
Средний возраст пациентов в основной группе составил 63,8 лет, а в контрольной группе – 59,5 лет.
Исходя из данных сбора анамнеза, клинических симптомов – интенсивности
и распространенности воспаления, а также оценки глубины зондирования пародонтальных карманов и рентгенологического обследования, при котором выявлена резорбция костной ткани, т.е. потеря прикрепления, обусловленного воспалением, пациентам был поставлен диагноз «хронический генерализованный
пародонтит». Распределение пациентов по степени тяжести хронического генерализованного пародонтита в основной и контрольной группах представлено в
таблице 3.4.
44
Таблица 3.4 – Распределение пациентов основной (n=10) и контрольной группы
(n=10) по тяжести хронического генерализованного пародонтита
Степень тяжести ХГП
Группы
легкая
средняя
тяжелая
Основная (n=10)
1
3
6
Контрольная (n=10)
1
5
4
Всем пациентам проведено стоматологическое лечение в соответствии с
нуждаемостью в лечении. Комплекс лечебных мероприятий заключался в следующем:
1) профессиональная гигиена полости рта – снятие зубных отложений ультразвуковым скейлером «Piezon Master 400», полировка корней зубов, обработка
участков гиперестезии эмаль-герметизирующим ликвидом, обучение гигиеническим навыкам и их контроль;
2) лечение кариеса и его осложнений, пломбирование глубоких клиновидных дефектов, шинирование подвижных зубов стекловолоконными нитями
«GlasSpan» или ортодонтической проволокой, изберательное пришлифовывание зубов;
3) удаление зубов, не подлежащих сохранению в связи с хроническим генерализованным пародонтитом тяжелой степени;
4) консервативное противовоспалительное лечение обострения ХГП, рекомендовано использование геля метрогил-дента в домашних условиях 2 раза в
день в течение 2 недель (Овчинникова В. В., 2002; Грудянов А.И., 2004), 1 пациенту основной группы и 1 пациенту контрольной группы было проведено лечение обострения ХГП аппаратом «Вектор» (фирмы Dürr Dental).
5) хирургическое лечение – открытый и закрытый кюретажи пародонтальных карманов по стандартной методике с использованием кюрет Грейси, френулэктомия, френулопластика (Мороз Б.Т., Рохваргер И.С., 2000);
45
6) рациональное протезирование.
После проведенного лечения произошло снижение степени подвижности
зубов и значений пародонтальных индексов.
В ходе хирургического лечения (Грудянов А.И., 2006; Баишева В.И., 2007)
из удалённого материала часть тканей слизистой оболочки альвеолярного отростка челюсти после фиксации в 10%-ном растворе формалина направлялась для
иммуногистохимического исследования.
Все хирургические вмешательства проводились с анестетиком ультракаин
ДС с концентрацией вазоконстриктора 1:200 000 (Вебер В.Р., Мороз Б.Т., 2007).
У всех пациентов второго этапа исследования с хроническим генерализованным пародонтитом и частичным возрастным андрогенным дефицитом (у 10
пациентов основной группы, которым планировалось проведение андрогензаместительной терапии и пародонтологического лечения, и у 10 пациентов
контрольной группы, которым планировалось проведение только пародонтологического лечения) при первичном осмотре индекс гигиены был неудовлетворительный, что совпадает с данными других авторов (Бондаренко О.В., 2004).
Визуально определялось большое количество над- и поддесневых минерализованных зубных отложений.
После проведения профессиональной гигиены, произошло улучшение показателей индекса гигиены (таблица 3.5). У 100% пациентов основной группы
(n=10) кровоточивость при зондировании возникала сразу после проведения
кончиком зонда по стенке пародонтального кармана.
Интенсивность и распространенность воспалительного процесса в тканях
пародонта, определенного с помощью индекса PMA, индекса Рассела были значительно выражены (таблица 3.5). Индекс нуждаемости в пародонтологическом
лечении (CPITN) у основной группы составил 2,9±0,7, у контрольной группы –
3,1±0,5.
46
В результате проведенного лечения произошло достоверное снижение значений индексов, получена стойкая ремиссия хронического генерализованного
пародонтита (таблица 3.5).
Таблица 3.5 – Изменение показателей индексов основной (n=10) и контрольной
групп (n=10)
Индексы
Группы обследуемых
Индекс
пациентов
Мюллемана
РМА
Индекс
Индекс
гигиены
Рассела
До лечения:
основная
2,3 ± 0,5*
45,7 ± 8,1*
1,8 ±0,4*
4,8±1,2*
контрольная
2,2± 0,3
46,0±8,7
2,0±0,5
4,5±1,5
0,9±0,4*
18,1 ± 3,8*
1,0 ±0,4*
2,6±0,8*
1,1 ± 0,3
19,9±3,5
1,0±0,4
2,9±1,2
Через 1 месяц от начала лечения: основная группа
(пародонтологическое
лечение + андрогензаместительная терапия)
контрольная группа
(пародонтологическое
лечение)
*p < 0,05
У пациентов основной группы, получавших андроген-заместительную терапию (n=10), эффект от проведенного комплексного лечения был более выражен, чем в контрольной группе у пациентов аналогичного возраста (n=10).
47
3.3. Результаты лабораторных методов исследования
На первом этапе было обследовано 5 пациентов основной и 5 пациентов
контрольной групп. У пациентов основной группы повышенные значения экспрессии андрогенных рецепторов, обусловленные компенсаторной реакцией на
недостаточность тестостерона (таблица 3.6), сочетались с наличием атрофических изменений также в существенной степени обусловленных недостаточной
продукцией тестостерона.
У мужчин в возрасте от 18 до 25 лет, напротив, при меньших значениях
экспрессии андрогенных рецепторов на фоне нормального уровня тестостерона
наблюдалось отсутствие атрофических изменений тканей пародонта.
Более высокие показатели уровня инсулина у пациентов основной группы
по сравнению с аналогичными данными у пациентов контрольной группы первого этапа исследования свидетельствовали о наличии инсулинорезистентности
у пациентов основной группы. Выявленные инсулинорезистентность и атрофические изменения слизистой оболочки полости рта у пациентов основной группы показали значимость частичного возрастного андрогенного дефицита в развитии хронического генерализованного пародонтита (таблица 3.6).
Было выявлено наличие андрогенных рецепторов в многослойной плоском
эпителии слизистой оболочке полости рта и в ядрах одонтобластов пульпы зубов. У мужчин контрольной группы (n=5) отсутствовала или была существенно
ниже экспрессия андрогенных рецепторов в ядрах многослойного плоского
эпителия слизистой оболочки полости рта и ядрах одонтобластов пульпы зубов,
уровни ЛГ, ФСГ, общего и свободного тестостерона находились в пределах
нормы.
У пациентов с частичным возрастным андрогенным дефицитом (n=5) по
сравнению с пациентами в возрасте от 18 до 25 лет без андрогенного дефицита
контрольной группы (n=5) средние уровни ЛГ были выше в 1,5 раза, ФСГ –
48
выше в 5 раз, а средние уровни общего тестостерона, напротив, были ниже в 1,6
раза, свободного тестостерона – ниже в 1,2 раза (таблица 3.6).
У пациентов с частичным возрастным андрогенным дефицитом основной
группы (n=5), по сравнению пациентами в возрасте от 18 до 25 лет контрольной
группы (n=5) средние показатели ПОЛ превышали аналогичные значения в 1,7
Превышение среднего уровня инсулина пациентов основной группы над соответствующим показателем контрольной группы свидетельствует о развитии у
них инсулинорезистентности (таблица 3.7).
раза; средние уровня инсулина превышали в 2,3 раза; средние показатели экспрессии андрогенных рецепторов были выше в 3,3 раза.
Таблица 3.6 – Показатели ЛГ, ФСГ, общего и свободного тестостерона у пациентов основной (n=5) и контрольной (n=5) групп первого этапа исследования
Показатели
Группы
ЛГ
ФСГ
Т общ.
Т св.
обследуемых
0,80 – 7,60
0,70 - 11,10
12,00-28,00
20,80 –97,50
пациентов
МЕ/л
МЕ/л
нмоль/л
пмоль/л
7,73±4,09
15,29±15,40
12,97±4,87
49,64±20,79
20,36±9,37*
60,80±29,68*
Основная
группа,µ±σ
Контрольная
группа µ±σ
4,92±0,87*
2,95±0,96*
*p < 0,05
Повышение уровня инсулина как проявление инсулинорезистентности, наблюдающееся у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом, в
значительной степени было обусловлено возрастным снижением продукции
тестостерона (Печерский А.В. с соавт., 2003).
49
Ввиду того, что образование ЛГ и ФСГ регулируется одним гормоном – гонадотропин-релизинг гормоном гипоталамуса, сниженный уровень тестостерона стимулирует секрецию не только ЛГ, но и повышенную секрецию ФСГ (Печерский А.В., 2007). Таким образом, взаимозависимость нейрогуморальных регуляторных процессов возрастного снижения продукции тестостерона влияет
на всю гипоталамо-гипофизарную регуляци.
Таблица 3.7 – Показатели перекисного окисления липидов (ПОЛ), инсулина и
экспрессии андрогенных рецепторов пациентов с частичным возрастным андрогенным дефицитом основной группы (n=5) и контрольной пациентов в возрасте от 18 до 25 лет (n=5) первого этапа исследования
Показатели
Группы
Продукты ПОЛ
обследуемых
сыворотки
пациентов
2,62 – 3,58 ммоль/л
Инсулин
6,00 – 27,00 мМЕ/л
Рецепторы
андрогенов
Основная
группа, µ±σ
3,90±0,16
7,10±2,98
67±39
2,26±0,89*
3,05±1,03*
20±12*
Группа
мужчин от 18
до 25 лет, µ±σ
*p < 0,05
Процессы старения у мужчин проявляются целым рядом морфологических
и функциональных изменений, обусловленных множественными причинами их
развития. Сравнение на первом этапе исследования данных пациентов старше
45 лет с данными лиц в возрасте от 18 до 25 лет позволило лишь косвенно установить связь атрофических изменений тканей пародонта и инсулинорезистентности с развитием частичного возрастного андрогенного дефицита.
50
Для подтверждения этой зависимости был проведён второй этап исследования. С этой целью 10 пациентам основной группы с хроническим генерализованным пародонтитом и частичным возрастным андрогенным дефицитом параллельно с традиционным пародонтологическим лечением проводилась андроген-заместительная терапия.
Объём обследования по сравнению с первым этапом был дополнен определением экспрессии инсулиновых рецептов в слизистой оболочке полости рта и
исследованием микроциркуляции. Последняя нарушается при инсулинорезистентности, что приводит к повышению риска развития воспалительных заболеваний.
Данные
обследования,
полученные
до
начала
андроген-
заместительной терапии, сравнивали с данными, полученными через 1 месяц от
начала её проведения.
Результаты оценивались методом статистического анализа повторных измерений. Обследование за короткий временной промежуток в 1 месяц (при котором на системные изменения мог повлиять только изменившийся уровень тестостерона), позволило связать выявленные изменения с частичным возрастным
андрогенным дефицитом.
Пациентам второго этапа исследования (n=10) параллельно с андрогензаместительной терапией проводилось пародонтологическое лечение. Для доказательства связи у пациентов основной группы (n=10) наблюдаемых при проведении терапии изменений с частичным возрастным андрогенным дефицитом и
его коррекцией в исследование дополнительно была включена контрольная
группа.
В контрольную группу второго этапа исследования были включены 10 пациентов мужского пола в возрасте от 45 до 80 лет с диагнозом хронический генерализованный пародонтит и частичный возрастной андрогенный дефицит,
которым проводилось только традиционное пародонтологическое лечение.
Сравнение результатов обследования пациентов основной группы (n=10) с дан-
51
ными 10 пациентов контрольной группы, проводилось методом статистического анализа сравнения двух групп.
Через один месяц после начала проведения андроген-заместительной терапии достоверное отсутствие повышения у пациентов основной группы ПСА
свидетельствовало о безопасности проведения андроген-заместительной терапии, а отсутствие значимого увеличения общего и свободного тестостерона было связано с прекращением после назначения андроген-заместительной терапии
внегонадной продукции тестостерона, развивающейся при PADAM (Печерский
А.В., 2007).
Внегонадная продукция эстрогенов жировой и некоторыми другими тканями аналогичным образом наблюдается у женщин в период менопаузы (Бернштейн Л.М., 1998).
У половины наблюдаемых больных не менее чем через 1 месяц от начала
андроген-заместительной терапии было отмечено значимое снижение уровней
ЛГ, ФСГ, эстрадиола, 5α-дигидротестостерона и глюкозы (таблица 3.8), что
подтвердило ранее описанные закономерности (Pechersky A.V., 2002).
Нарушение микроциркуляции сопутствует инсулинорезистентности и приводит к повышению риска развития воспалительных заболеваний.
Гипергликемия сопровождается повышенным уровнем глюкозы в слюне и в
десневой жидкости, что способствует размножению бактерий и развитию воспаления.
При гипергликемии конечные продукты гликолиза воздействуют на клеткимишени, которые в свою очередь вырабатывают цитокины, матричные метилпротеазы, в том числе коллагеназу, которые замедляют репаративные процессы
и способствуют радикальному разрушению соединительной ткани (Salvi G.E.,
Beck J.D., 1998).
Назначение заместительной терапии препаратами тестостерона способствует обратному развитию ряда компенсаторно-приспособительных реакций,
52
включая уменьшение внегонадной продукции тестостерона (Печерский А.В.,
2007).
По этой причине отсутствовало значимое увеличение уровней общего и
свободного тестостерона после начала андроген-заместительной терапии (таблица 3.9).
Таблица
3.8
–
Изменение
показателей
ЛГ,
ФСГ,
эстрадиола,
5α-
дигидротестостерона (ДГТ) и глюкозы у пациентов основной группы, получавших комплексную терапию (n=10)
Показатели
Время
ЛГ,
ФСГ,
Эстрадиол,
обследования
мМЕ/л
мМЕ/л
пг/мл
10,68 ±
8,53 ±
3,77
4,76
16,19
7,35 ±
5,70 ±
27,69 ±
4,26*
4,58*
12,32*
Исходный уровень
37,50 ±
ДГТ, пг/мл
844,9 ± 379,6
Глюкоза
ммоль/л
5,7 ± 0,8
Уровень через 1
месяц лечения
(пародонтологическое лечение +
андроген-
714,9 ± 370,5*
5,24 ±
1,0*
заместительная
терапия)
*p < 0,05
Через месяц после начала андроген-заместительной терапии средние значения уровня глюкозы были достоверно ниже (р<0,05) аналогичных показателей
до начала её проведения. Данные факты свидетельствуют об обратном развитии
указанных компенсаторных реакций при коррекции андрогенного дефицита
(таблица 3.10).
53
Таблица 3.9 – Изменение показателей общего и свободного тестостерона, ПСА
у пациентов основной группы, получавших комплексную терапию (n=10)
Показатели
Общий тестостерон, нмоль/л
Время
обследования
Исходный
уровень
Уровень через 1
месяц
Свободный тестостерон, пмоль/л
17,3 ± 5,9
18,9 ± 6,0*
ПСА,
нг/мл
45,7 ± 35,0
47,3 ± 35,9*
1,9 ± 1,2
2,3 ± 1,4*
*p < 0,05
Таблица 3. 10 – Изменение показателя перекисного окисления липидов в сыворотке крови у пациентов основной группы, получавших комплексную терапию
(n=10)
Время лечения
До начала лечения
Через 1 месяц (пародонтологическое лечение
+андроген-заместительная терапия)
ПОЛ
6,79 ± 3,58
5,47 ± 2,88*
*p < 0,05
Показатель перекисного окисления липидов уменьшился в 1,2 раза на фоне
проводимой андроген-заместительной терапии. Одним из факторов, способствующих развитию микроангиопатий, является накопление в плазме крови активных форм кислорода и азота, перекисных соединений. Свободные радикалы
и перекиси оказывают повреждающее действие на клетки, включая эндотелиоциты. Они выступают как патогенетический фактор метаболических и сосудистых изменений при инсулиннезависимом диабете.
Высокоактивные соединения (перекись водорода, свободные радикалы и
др.) являются цитотоксическими факторами клеточного иммунитета (Ярилин
А.А.,1999; Roitt I. et al., 2000), приводящими к образованию продуктов ПОЛ.
54
Их образование увеличивается при возрастном снижении продукции тестостерона (Печерский А.В. и соавт., 2003), закономерно сопровождаясь повышением
уровней продуктов ПОЛ. Процессу образования перекисей и свободных радикалов необходим высокий уровень глюкозы (Ярилин А.А., 1999), который поддерживается инсулинорезистентностью (Печерский А.В.и др., 2006).
Андроген-заместительная терапия приводит к обратному развитию данных
компенсаторных реакций и, соответственно, к снижению уровня перекисных
соединений и глюкозы, что сопровождается повышением показателей микроциркуляции и снижением продуктов ПОЛ.
3.4 Результаты иммуногистохимических и гистологических исследований
Установлению причинно-следственной связи между атрофическими изменениями слизистой оболочки полости рта и наличием частичного возрастного андрогенного дефицита у мужчин способствовало выявление андрогенных рецепторов в многослойном плоском эпителии слизистой оболочке полости рта на первом этапе исследования (рисунок 3.7, 3.8). Также андрогенные
рецепторы были выявлены в ядрах одонтобластов пульпы зубов (таблица
3.11).
Таблица 3.11 – Показатели экспрессии андрогенных рецепторов в многослойном плоском эпителии слизистой оболочке полости рта и ядрах одонтобластов
пульпы зубов пациентов основной группы (n=5) и группы мужчин в возрасте
от 18 до 25 лет (n=5)
Показатели
Рецепторы андрогенов
Основная группа, µ±σ
67±39
Группа мужчин в возрасте от
18 до 25 лет, µ±σ
20±12*
*p < 0,05
55
При частичном возрастном андрогенном дефиците развиваются атрофические изменения в андроген-зависимых тканях, что ведёт к повышению риска
развития их воспалительных заболеваний (Печерский А.В. с соавт., 2005) (рисунок 3.7).
.
Рисунок 3.7 Пациент Ц., 51 год. Маргинальный пародонт. Очаговый фиброз.
Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение. 200.
В частности данные изменения происходят в слизистой оболочке полости
рта, имеющей андрогенные рецепторы. Таким образом, в развитии хроническо-
56
го генерализованного пародонтита существенную роль играет частичный возрастной андрогенный дефицит (рисунок 3.8, 3.9).
Рисунок 3.8 Пациент О., 69 лет. Слизистая оболочка рта. Андрогенные
рецепторы в ядрах многослойного плоского эпителия (90 баллов по шкале
HScore). Увеличение х200
На первом этапе исследования у 5 пациентов основной группы и у 5 пациентов контрольной группы были получены следующие результаты: при гистологическом обследовании у пациентов с частичным возрастным андрогенным
дефицитом в слизистой оболочке полости рта выявили – атрофию, склероз,
57
воспалительную псевдоэпителиматозную гиперплазию эпителия, с выраженной
субэпителиальной мононуклеарной инфильтрацией. По полученным гистологическим данным частичный возрастной андрогенный дефицит вызывает атрофию и фиброзные изменения слизистой оболочки полости рта и пульпы зубов,
что является определяющим в развитии воспалительных и дисциркуляторных
изменений.
Рисунок 3.9 Пациент О., 69 лет. Маргинальный пародонт. Андрогенные рецепторы (90 баллов по шкале HScore).
58
При проведении второго этапа исследований, через 1 месяц после начала
комплексного лечения, включавшего в себя андроген-заместительную терапию,
у пациентов основной группы (n=10) отмечали снижение степени выраженности воспалительной инфильтрации.
У всех пациентов наблюдали сходную положительную динамику изменений
– утолщение эпителиального пласта посредством выраженного развития парабазального и базального слоев, увеличение числа мелких сосудов, полнокровие,
исчезновение или уменьшение признаков дистрофических изменений эпителиальных клеток (исчезают или уменьшаются количество клеток с оптически пустой цитоплазмой). В ряде случаев наблюдали укрупнение ядер эпителиальных
клеток, ядрышки становятся более выраженными. Увеличивалась лимфоплазмоцитарная инфильтрация.
Десна в области прикрепления к зубу также была выстлана многослойным
плоским неороговевающим эпителием, состоявшим из четырех слоев: базального, шиповатого, зернистого и блестящего. Атрофия эпителия и уплощение
слоев не определялись.
При морфометрическом исследовании толщина эпителия была увеличена по
сравнению с состоянием эпителия до лечения. Склероз собственной пластинки
слизистой оболочки десны снижался и был слабо выраженным. В маргинальном пародонте было недостоверное снижение степени выраженности очагового
склероза и очаговой лимфоцитарной инфильтрации. Маргинальная часть десны
состояла из рыхлой волокнистой соединительной ткани, между волокнами которой располагались фибробласты и мелкие сосуды, имелись очаги слабо выраженного склероза (таблица 3.12).
Полученные результаты соотносятся с данными литературы – нарушение
гистоархитектоники и развитие атрофии слизистой оболочки полости рта у пациентов старших возрастных групп (Власова Л.Ф с соавт., 2000).
При снижении уровня тестостерона наблюдается компенсаторное повышение экспрессии андрогенных рецепторов (Печерский А.В. 2007). Напротив, по-
59
сле начала проведения андроген-заместительной терапии наблюдалось уменьшение экспрессии андрогенных рецепторов слизистой оболочки полости рта в
3,2 раза (таблица 3.13).
Таблица 3.12 – Данные гистологического исследования слизистой оболочки
альвеолярного края десны пациентов основной группы до и после 1 месяца
комплексного лечения (n=10)
Данные гистологического До начала лечения
исследования
Через 1 месяц после начала
лечения
Атрофия/ дистрофия
выражена
Нет
Склероз
выражен
менее выражен
Инфильтрация
мононуклеарная
лимфоплазмоцитарная
Участки гиперплазии
есть
Нет
Очаги некроза
есть
Нет
Таблица 3.13 – Уровень экспрессии андрогенных рецепторов у пациентов
основной группы до и через месяц после начала комплексного лечения (n=10)
Время обследования
Исходный уровень
Уровень экспрессии
андрогенных рецепторов
76,5 ± 31,9
Через 1 месяц (пародонтологическое лечение +
андроген-заместительная терапия)
24,0 ± 36,3*
*p <0,05
Поскольку сразу после появления андрогенные рецепторы связываются с
имеющимися в достаточном количестве молекулами тестостерона, при нормальной концентрации тестостерона в крови у молодых мужчин экспрессии андрогенных рецепторов в тканях полости рта может не наблюдаться (рисунок
3.10, 3.11).
60
Рисунок 3.10 Пациент М., 20 лет. Слизистая оболочка альвеолярного края
десны. Многослойный плоский эпителий. Отсутствие экспрессии андрогенных
рецепторов
Снижение уровня тестостерона влияет на механизм формирования клиновидных дефектов, что, возможно, связано со снижением трофической функции
одонтобластов пульпы зубов, в ядрах которых выявлена экспрессия андрогенных рецепторов (рисунок 3.11, 3.12, 3.13).
61
Рисунок 3.11. Пациент К.,23года. Слизистая оболочка полости рта. Отсутствие
экспрессии андрогенных рецепторов. Увеличение х200
.
62
Рисунок 3.12 Пациент О., 69 лет. Пульпа зуба. Рецепторы андрогенов в ядрах мононуклеаров стромы, (90 баллов по шкале HScore). Увеличение х200
На третьем этапе исследования при обследовании пациентов с частичным
возрастным андрогенным дефицитом в 100% случаев выявлены хронический
генерализованный пародонтит и у 98% пациентов обнаружены клиновидные
дефекты на вестибулярной поверхности всех групп зубов (рисунок3.14).
63
Рисунок 3.13 Пациент О., 69 лет. Пульпа зуба. Рецепторы андрогенов в ядрах одонтобластов (40 баллов по шкале HScore). Увеличение х200.
Исследования Г.Е. Соловьева-Савояровой, В.А. Дрожжиной (2008) выявили
яркую манифестацию некариозных поражений (клиновидных дефектов, эрозий
эмали и их сочетания) у женщин после пятидесяти лет при снижении эстрогенобразующей функции яичников, что косвенно может свидетельствовать о
влиянии половых гормонов на формирование и развитие некариозных поражения зубов.
64
Дефицит тестостерона ведет к развитию инсулинорезистентности с уменьшением количества инсулиновых рецепторов. Инсулинорезистентность приводит к дефектам клеток-мишеней (Салтыков Б.Б., Пауков В.С., 2002) слизистой
оболочки рта.
Рисунок 3.14 Пациент М. 1940 г.р. Множественные клиновидные дефекты,
хронический генерализованный пародонтит средней степени вне обострения
Повышение уровня конечных продуктов гликолиза в десневой жидкости
приводит к увеличению проницаемости сосудистой стенки (Мороз Б.Т., Хромова Е.А., 2008), развитию микроангиопатий, более тяжелому течению хронического генерализованного пародонтита у мужчин с PADAM.
При сахарном диабете развивается обусловленная дефицитом инсулина недостаточность поступления в ткани глюкозы как субстрата для гликолиза и последующего окисления в пируват, снижение активности цикла Кребса, что ве-
65
дет к недостаточности образования молекул АТФ, энергетическому дефициту
(Салтыков Б.Б., Пауков В.С., 2002).
При проведении адекватной андроген-заместительной терапии наблюдается
обратное развитие инсулинорезистентности (таблица 3.14).
Таблица 3.14 – Экспрессия инсулиновых рецепторов (IR) в слизистой оболочке
полости рта у больных основной группы с частичным возрастным андрогенным
дефицитом до и через 1 месяц проведения андроген-заместительной терапии
(Histochemical score) (n = 10)
Время обследования Уровень экспрессии инсулиновых рецепторов (IR)
Исходный уровень
Уровень через 1 месяц
110,0 ± 42,6
175, 5 ± 87,5*
*p < 0,05
Назначение препаратов тестостерона ведет к уменьшению инсулинорезистентности – к снижению уровней инсулина и глюкозы (Печерский А.В., Семиглазов В.Ф., Мазуров В.И. с соавт., 2006.), увеличению количества инсулиновых рецепторов.
3.5. Результаты изменений данных лазерной допплеровской флоуметрии
Результаты второго этапа исследования продемонстрировали нарушение состояния капиллярного кровотока у пациентов с хроническим генерализованным
пародонтитом и частичным возрастным андрогенным дефицитом: капиллярный
кровоток у них был значительно снижен. Проведение андроген-заместительной
терапии сопровождалось достоверным улучшением показателей микроциркуляции на верхней и нижней челюсти (таблица 3.15).
Таким образом, проведенные исследования дают основания полагать, что
процессы старения и в частности снижение продукции тестостерона у мужчин с
66
частичным возрастным андрогенным дефицитом оказывают негативное влияние на состояние слизистой оболочки полости рта.
Таблица 3.15 – Изменение уровня показателей микроциркуляции в тканях пародонта у пациентов основной группы, получавшую комплексную терапию
(n=10)
Постоянная составляющая перфузии
Время обследования
(относительные перфузионные единицы)
Исходный уровень
Уровень через 1 месяц
(пародонтологическое лечение
+ андроген-заместительная
терапия)
*p < 0,05
6,71 ± 2,83
10,50 ± 2,99*
Процессы старения и сочетанная коморбидная патология способствуют развитию микроциркуляторных нарушений, оказывающих влияние на уровень
перфузии в тканях слизистой оболочки полости рта (Токмакова С.И., 2002).
Данные первичного обследования лазерной допплеровской флоуметрией
свидетельствуют о снижении васкуляризации тканей пародонта у мужчин с
частичным возрастным андрогенным дефицитом. На фоне проводимого комплексного лечения произошло достоверное улучшение показателей микроциркуляции в тканях пародонта в 1,6 раза.
В основе формирования диабетической микроангиопатии при сахарном
диабете обоих типов лежат повреждение интимы и нарушение сосудистой проницаемости и метаболизма сосудистой стенки. В результате возникают структурные изменения сосудистой стенки, повышающие её проницаемость, развивается плазматическое пропитывание, а затем пролиферация эндотелиоцитов,
перицитов, гладкомышечных клеток, утолщение базальных мембран и гиалиноз, формируется диабетическая микроангиопатия, диссеминированное тром-
67
бообразование. При этом происходит централизация микроциркуляторного
кровообращения, которая в начальных стадиях имеет компенсаторный характер. Длительная тканевая гипоксия вызывает некротические, атрофические и
склеротические изменения в дистальных отделах кровеносного русла. У пациентов старше 45 лет снижены процессы регенерации слизистой оболочки рта в
области малососудистых участков (Токмакова С.И., 2001).
Совокупность изменений микроциркуляторной системы нарушает тканевой
гомеостаз, саморегуляцию клеток, что ведёт к усугублению возникших патологических процессов (Чернух А.М., 1979; Козлов В.И., 1996). Возникает уменьшение устойчивости к инфицированию и снижение регенеративной способности, которые оказывают негативное влияние на результативность проводимых
лечебных мероприятий (Мороз Б.Т., с соавт., 2008). Поэтому необходимость
этиопатогенетической терапии (включая проведение андроген-заместительной
терапии у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом), направленной на устранение патофизиологических изменений, ведущих к развитию
микроциркуляторных нарушений, не вызывает сомнений.
У пациентов с частичным возрастным андрогенным дефицитом выявлен повышенный уровень перекисного окисления липидов, что связано с увеличенным образованием активных форм азота и кислорода, а также имеющаяся инсулинорезистентность – факторы, которые негативно влияют на эндотелий сосудов микроциркуляторного русла. В результате комплексного лечения произошло, снижение уровня показателя перекисного окисления липидов, снижение инсулинорезистентности и, как следствие, улучшение показателя микроциркуляции в 1,6 раза, что способствует восстановлению структуры тканей пародонта.
68
Клинический пример
История болезни № 149. Пациент, Д., 1936 года рождения, 21.08.08 обратился в клинику СПб МАПО с жалобами на регулярное (3-4 раза в год) воспаление десен, сопровождающееся ощущением распирания в них, кровотечением,
гноетечением, усилением подвижности зубов, а также их смещением в течение
последних нескольких месяцев, что негативно сказалось на дикции.
Анамнез: признаки заболевания десен пациент обнаружил более 20 лет назад. Периодически, 1 раз в один - два года пациент обращался к врачамстоматологам для снятия болевого симптома, выполнял все назначения, однако,
комплексного пародонтологического лечения никогда не проводил. Пациент не
курит.
Со слов пациента 7.08.08 в другой клинике ему было проведено множественное удаление зубов, также было предложено удаление всех оставшихся в
полости рта зубов и протезирование полными съёмными протезами. От данного
плана лечения и протезирования пациент отказался.
Перед началом диагностики и лечения было подписано информированное
добровольное согласие.
Пациентом заполнена анкета здоровья, в которой отмечено повышенное
артериальное давление, появление отдышки при подъёме по лестнице, в течение нескольких лет пациент постоянно принимает «Энап» 10 мг в день ежедневно, также выявлены заболевания желудочно-кишечного тракта. Наличие
вредных привычек пациент отрицает.
Стоматологический статус – лицо симметричное, углы рта опущены, периферические лимфатические узлы не пальпируются, кожные покровы чистые.
Слизистая оболочка губ синюшного оттенка. Слизистая оболочка рта умеренно увлажнена, отмечается отечность щек и языка, по боковым поверхностям
которого визуализируются отпечатки зубов. Мелкое преддверие рта на нижней
69
челюсти (3 мм), переходная складка на верхней и нижней челюсти выражена,
пальпация её безболезненная, частичное отсутствие зубов, зубо-альвеолярное
выдвижение зубов на верхней и нижней челюстях. Онкологической патологии
не обнаружено.
Обильные над- и поддесневые зубные отложения. Десневой край рыхлый,
рецессия неравномерная от 2 до5 мм, усилена во фронтальном отделе верхней
челюсти, 1 – 2 степень подвижности зубов, клиновидные дефекты на 43, 33,34,
17 зубах, эрозии эмали на 11, 22, 23, зубах, кариозные полости, доходящие до
глубоких слоев дентина на 17,16,14,13,12,21 зубах..
Пародонтальные карманы разной глубины (от 4 до 12 мм) профузно кровоточащие при зондировании (индекс Мюллемана 2,5), отделяемое отсутствует,
синюшность межзубных сосочков, неудовлетворительная гигиена полости рта
индекс: гигиены = 3,0, PMA 59 %, индекс Рассела 8,0, индекс CPITN 4,0.
На базе кафедры терапевтической стоматологии проведена лазерная флоуметрия на верхней челюсти (рисунок 3.15) – среднее арифметическое (М)
10,46, среднее квадратичное отклонение (σ) 1,51, коэффициент вариации (К)
14,39%,; на нижней челюсти (рисунок 3.16) – среднее арифметическое (М) 6,40,
среднее квадратичное отклонение (σ) 1,15, коэффициент вариации (К) 17,99%.
Полученные показатели микроциркуляции соответствуют табличным данным (Кречина Е.К., 1997) диагнозу «пародонтит тяжелой степени».
Проведено рентгенологическое исследование – ортопантомограмма (рисунок 3.17) и его описание врачом-рентгенологом. Выявлены: неравномерная резорбция костной ткани, снижение высоты краевых отделов альвеолярных отростков челюстей в области сохранившихся зубов на 2/3 – 3/4 длины корней зубов, наличие костных пародонтальных карманов, разрушение замыкающей
пластинки альвеолярного края в области всех зубов, визуализируются поддесневые зубные отложения в области 17,16 и 34 зубов.
70
Рисунок 3.15 Результаты диагностической ЛДФ на верхней челюсти
до начала лечения
Рисунок 3.16 Результат диагностической ЛДФ на нижней челюсти
до начала лечения
71
Рисунок 3.17 Отпечаток диагностической ортопантомограммы, выполненной при первичном обращении пациента в клинику
Пациенту поставлен диагноз «хронический генерализованный пародонтит
тяжелой степени вне обострения».
Учитывая хроническое течение заболевания, недостаточную эффективность
ранее проведённого лечения и возраст пациента – 72 года, соответствующий
наличию частичного возрастного андрогенного дефицита, больному было рекомендовано обследование у уролога. Данная рекомендация была обусловлена
результатами ранее проведённого первого этапа исследования, установившего
наличие андрогенных рецепторов в слизистой оболочке полости рта и развитие
атрофических изменений в слизистой оболочке полости рта при снижении продукции тестостерона с возрастом, которые предопределяют хронический характер течения воспалительных заболеваний полости рта.
При обследовании врачом-урологом в консультативно-диагностическом
центре СПб МАПО (амбулаторная карта № 62768) получены следующие данные: у пациента было выявлено повышение уровней ЛГ, ФСГ, общего тесто-
72
стерона и белка, связывающего половые стероиды. Уровень эстрадиола был
близок к верхней границе нормы. Повышенный уровень общего тестостерона
был связан с внегонадной продукцией тестостерона (рисунок3.18).
О низкой активности тестостерона, образованного отличными от яичек тканями, и о наличии частичного возрастного андрогенного дефицита указывают
повышенные уровни ЛГ, ФСГ, белка, связывающего половые стероиды, а также
соответствие уровня эстрадиола верхней границе нормы.
О наличии внегонадной продукции тестостерона, о низкой активности образованного вне яичек тестостерона и о наличии частичного возрастного андрогенного дефицита у 72 летнего пациента свидетельствует в первую очередь содержание общего тестостерона в крови у верхней границы нормы, а также повышенные уровни ЛГ и ГСПС, вторично – ФСГ и уровень эстрадиола, соответствующий верхней границе нормы.
Поставлен диагноз «частичный возрастной андрогенный дефицит». Назначено лечение: андроген-заместительная терапия – 1% «Андрогель» в дозе 1,6
мл один раз в сутки утром.
73
Рисунок 3.18 Показатели уровня гормонов до начала лечения
74
В этот же период времени проведено стоматологическое лечение: профессиональная гигиена полости рта, обучение индивидуальной гигиене, открытый
кюретаж по стандартной методике с использованием кюрет Грейси и последующим введением препарата «Коллапана-Л» в области 33, 34, 43, 17, 14, 13,
12, 11, 21, 22, 23 зубов, удаление 16 зуба.
Эндодонтическое лечение 21, 22 зубов, проведенное по методике «шаг назад» и пломбирование корневых каналов пастой «AH Plus» (Densplay) и гуттаперчей методом латеральной конденсации, последующая установка стекловолоконных штифтов на цемент двойного отверждения, восстановление коронки
с помощью композиционного материала «Филтек Z250» (3M). Пломбировка
клиновидных дефектов с помощью стеклоиономерного цемента «Витремер».
Через месяц после хирургического вмешательства проведено рациональное
протезирование частичными съёмными пластмассовыми протезами.
После 1 месяца комплексного лечения пациент жалоб не предъявляет, субъективно отмечается комфортное состояние в полости рта.
Стоматологический статус – десневой край плотный розовый, отсутствие
кровоточивости при зондировании, индекс Мюллемана 1,0, удовлетворительная
гигиена полости рта: PMA 7 %, индекс гигиены =1,5), индекс Рассела = 4,0. (рисунок3.19). Подвижность зубов 1 степени. Рентгенологическая картина представлена на рисунке 3.19.
Проведено повторное исследование крови – получена нормализация уровня
гормонов, снижение уровня инсулинорезистентности (рисунок3.20).
75
Рисунок 3.19 Отпечаток ортопантомограммы после проведенного лечения
В ряде исследований показано, что при гипогонадизме у мужчин имеет место инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, а введение препаратов тестостерона ведет к уменьшению инсулинорезистентности. Получено увеличение
уровня инсулина с 15,0 мкМЕ/мл до 21 мкМЕ/мл.
Получено достоверное снижение уровней ЛГ на 11,85 %, ФСГ на 19,46 %.
Уровень общего тестостерона снизился на 9,35 %, приблизившись к верхней
границе нормы. При сохраняющейся продукции ЛГ снижение общего тестостерона, несмотря на назначение андроген-заместительной терапии, может быть
обусловлено снижением его внегонадной продукции.
76
Рисунок 3.20 Динамика изменений уровней свободного тестостерона,
5α -дигидротестостерона и инсулина
Внегонадная
продукция
тестостерона
является
компенсаторно-
приспособительной реакцией организма, развивающейся в ответ на появление
частичного возрастного андрогенного дефицита. Коррекция частичного возрастного андрогенного дефицита препаратами тестостерона делает такую компенсаторную реакцию ненужной, повышенный уровень тестостерона в таком случае закономерно уменьшается (рисунок3.21).
77
Рисунок 3.21 Показатели уровня гормонов после назначения андрогензаместительной терапии
78
Выявлено улучшение показателей микроциркуляции. Данные лазерной
флоуметрии на верхней челюсти – среднее арифметическое (М) 12,56, что лучше диагностического показателя до начала лечения на 2,1 (20 %), среднее
квадратичное отклонение (σ) 1,26, что ниже первичного показателя на 0,24
(16%), коэффициент вариации (К) снизился на 30 % или 4,33 до значения 10,06
(рисунок3.22).
Рисунок 3.22 Улучшение показателей микроциркуляции на верхней челюсти сопутствовало снижению инсулинорезистентности при проведении андроген-заместительной терапии
79
На нижней челюсти среднее арифметическое (М) 15,95, что выше ранее полученных показателей на 9,55 (150 %), среднее квадратичное отклонение (σ)
составило 1,06, что на 8 % меньше диагностического, коэффициент вариации
(К) уменьшился на 63 % и составил 6,65 %.
Полученные значения соответствуют табличным данным (Кречина Е.К.,
1997) диагнозу пародонтит средней степени тяжести (рисунок3.23).
Рисунок 3.23 Улучшение показателей микроциркуляции на нижней челюсти, происходящее в ответ на снижение инсулинорезистентности
80
Результат иммуногистохимического исследования. В данном клиническом
наблюдении произошло увеличение количества инсулиновых рецепторов в 2
раза – исходный уровень 150 Histochemical score, на фоне проведения комплексного лечения – 300 Histochemical score. Уменьшение экспрессии андрогенных рецепторов со значения 85 Histochemical score до 0 Histochemical score.
Гистологические данные исследования слизистой оболочки рта до и после
начала проведенного лечения – наблюдалась динамика изменений, которая выразилась в следующем:
1. Утолщение эпителиального пласта за счет более выраженного развития
базального и парабазального слоёв.
2. Увеличение числа мелких сосудов, отмечается полнокровие.
3. Исчезновение явлений паракератоза.
4. Исчезновение или уменьшение признаков дистрофических изменений
эпителиальных клеток (исчезают клетки с оптически пустой цитоплазмой)
5. Укрупнение ядер эпителиальных клеток, ядрышки становятся более выраженными.
6. Наблюдается увеличение лимфоплазмоцитарной инфильтрации.
В результате проведенного лечения – полость рта санирована, получена ремиссия хронического генерализованного пародонтита тяжелой степени тяжести. Рекомендована явка через 1 месяц. Диспансерное наблюдение у врача –
уролога.
81
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Воспалительно-деструктивные заболевания пародонта, приводящие к утрате
зубов, обусловлены целым рядом экзогенных и эндогенных факторов. Хронический генерализованный пародонтит встречается в 100% случаев у мужчин с
частичным возрастным андрогенным дефицитом и сопровождается полиморбидностью. Поскольку слизистая оболочка полости рта имеет андрогенные рецепторы, то существенным фактором развития хронического пародонтита является снижение у мужчин с возрастом продукции тестостерона.
Частичный возрастной андрогенный дефицит возникает у всех мужчин, поскольку является следствием возрастного нарушения процесса регенерации
тканей. Скорость снижения секреции тестостерона соответствует скорости
уменьшения пула стволовых клеток и скорости последующего развития фиброзных изменений во всех тканях, включая яички, и составляет 1 % в год после
35 – 40 лет.
Причиной развития частичного возрастного андрогенного дефицита является уменьшение количества клеток Лейдига, образующих тестостерон (Печерский А.В. и соавт., 2008). По данным различных авторов клинические проявления частичного возрастного андрогенного дефицита у мужчин могут существенно варьировать.
Средний возраст клинических проявлений снижения продукции андрогенов
составляет 45±3 года (Harman S.M., et al, 2005). Наблюдается снижение секреции как тестикулярных, так и надпочечниковых андрогенов. Возрастное
уменьшение уровней общего и свободного тестостерона приводит к дисбалансу
гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной системы (Pechersky A. et al., 2002).
82
Возраст пациентов, в котором наступает PADAM, индивидуален, он уменьшается при таких хронических заболеваниях как сахарный диабет, артериальная гипертензия, атеросклероз (Дедов И.И., Калинченко С.Ю., 2006).
Гипогонадизм приводит к инсулинорезистентности с повышением уровня
инсулина (Печерский А.В. и соавт., 2003). Напротив, назначение андрогензаместительной терапии больным с частичным возрастным андрогенным дефицитом сопровождается снижением инсулинорезистентности – уменьшением
уровней инсулина и глюкозы (Печерский А.В. и соавт., 2006).
Холестерин является субстратом для синтеза всех половых гормонов и в частности тестостерона. Поэтому при возрастном снижении продукции тестостерона происходит компенсаторное увеличение уровня холестерина для стимуляции синтеза конечного продукта – тестостерона (Печерский А.В. и др., 2002).
Поражение сосудов микроциркуляторного русла – одно из важнейших проявлений сахарного диабета, которое в значительной степени определяет осложнения и исходы этого заболевания. При сахарном диабете риск развития пародонтита, а также афтозного и язвенного стоматита, хронического катарального
гингивита, глоссита и других воспалительных заболеваний слизистой оболочки
полости рта существенно выше. Для данных заболеваний характерны частые
рецидивы. Воспалительно-деструктивные заболевания слизистой оболочки полости рта занимают значительное место в клинической практике (Банченко
Г.В. и соавт., 2000; Боровский Е.В., Данилевский Н.Ф., и соавт., 2001).
У больных с хроническим генерализованным пародонтитом наблюдаются
сдвиги в сосудисто-тромбоцитарном и коагуляционном механизмах системы
гемостаза, фибринолизе и реологических свойствах крови (Апальков И.П.,
2004). Реализация механизмов воспаления отражается на системе микроциркуляции (Чернух А.М., 1979). Формируется порочный круг. Совокупность изменений микроциркуляторной системы резко нарушает тканевой гомеостаз, саморегуляцию клеток, что ведёт к усугублению возникших патологических процессов (Чернух А.М., 1979; Козлов В.И., 1991). Поэтому без терапии, направ-
83
ленной на разрыв порочного круга патофизиологических изменений, ответственных за развитие микроциркуляторных расстройств, трудно ожидать благоприятных исходов в лечении заболевания (Сабанцева Е.Г., 2005). Воздействие
на эти факторы с учётом их этиологии и патогенеза способно уменьшить уровень микроциркуляторных расстройств, улучшить трофику слизистой оболочки полости рта и повысить эффективность проводимого лечения.
Секретирующие клетки и рецептор, который воспринимает сигнал, являются единой взаимозависимой системой (Бернштейн Л.М., 1998; Кеттайл В.М.,
Арки Р.А., 2001; Neveu P.J., Le Moal., 1990; Besedovsky H.O., Del Rey., 1996,).
При снижении уровня тестостерона наблюдается повышение экспрессии андрогенных и эстрогенных рецепторов (Печерский А.В. и др. 2005).
На метаболизм костной ткани альвеолярного отростка оказывают влияние
изменения гормональной регуляции, воздействие неблагоприятных для костной
ткани скелета эндогенных и экзогенных факторов, что приводит к снижению
высоты вершин межзубных перегородок, появлению очагов остеопороза,
уменьшению минеральной насыщенности и плотности альвеолярного отростка.
Как эстрогены у женщин, так и андрогены у мужчин необходимы для нормальной минерализации костной ткани и поддержания ее плотности, скорость
снижения которой соответствует скорости снижения содержания продукции
тестостерона. Поэтому гипогонадизм является одной из основных причин развития остеопороза у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом
(Печерский А.В. и соавт., 2006). При гипогонадизме наблюдаются значительные изменения в тканях полости рта: снижение уровня минерализации дентина,
изменение структуры периодонта, развитие остеопороза костей челюсти (Беляков Ю.А, 2014).
Применение заместительной гормональной терапии является патогенетически обоснованным методом лечения расстройств, обусловленных андропаузой.
В частности, для торможения процессов резорбции костной ткани и уменьшения выраженности патологических изменений в тканях пародонта. С аналогич-
84
ной целью для повышения эффективности лечения заболеваний пародонта у
женщин в период менопаузы используется заместительная гормональная терапия в комплексе с уже применяющимися средствами (Воложин А.И.,Оганов
В.С. 2005).
Однако большинство предлагаемых методов терапии хронического генерализованного пародонтита у мужчин до настоящего времени проводится без
учёта наличия у них PADAM. Соответственно применяемые методы не приводят к снижению инсулинорезистентности. Они не способны предотвратить прогрессирование деструктивно-воспалительных процессов, сопровождающихся
развитием нарушений микроциркуляции и атрофией в тканях пародонта и
пульпе зубов, приводящих в дальнейшем к утрате зубов и необходимости использования съёмных и несъёмных ортопедических конструкций.
Целью настоящего исследования явилось выявление патогенетических аспектов профилактики и лечения хронического генерализованного пародонтита
у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом путем дополнительного назначения к местному пародонтологическому лечению андрогензаместительной терапии.
В слизистой оболочке полости рта ядрах одонтобластов пульпы зубов были
выявлены андрогенные рецепторы. Андрогензависимость слизистой оболочки
полости рта определяет развитие её атрофических изменений, а также повышение риска возникновения воспалительных заболеваний пародонта при частичном возрастном андрогенном дефиците.
У мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом в 100 % случаев был диагностирован хронический генерализованный пародонтит, в 98%
выявлялось наличие клиновидных дефектов. Интенсивность и распространенность воспалительного процесса в тканях пародонта, определенного с помощью
индексов PMA, Рассела были значительно выражены. В результате проведенного лечения произошло достоверное снижение значения пародонтальных индексов, получена стойкая ремиссия хронического генерализованного пародонтита,
85
более выраженная в основной группе, в которой было проведено пародонтологическое лечение и андроген-заместительная терапия по сравнению с контрольной, где проводилось только пародонтологическое лечение без андрогензаместительной терапии.
В контрольной группе мужчин в возрасте от 18 до 25 лет в многослойном
плоском эпителии слизистой оболочки полости рта и ядрах одонтобластов
пульпы зубов не была выявлена экспрессия рецепторов к половым гормонам,
уровни ЛГ, ФСГ, общего и свободного тестостерона находились в пределах
нормы. У большинства пациентов с частичным возрастным андрогенным дефицитом показатели ЛГ и ФСГ были выше нормальных значений, а общего и свободного тестостерона – ниже нормы. У пациентов основной группы, по сравнению с контрольной группой мужчин в возрасте от 18 до 25 лет, показатели
ПОЛ превышали аналогичные значения в 1,7 раза; показатели уровня инсулина
в – 2,3 раза; показатели экспрессии андрогенных рецепторов в 3,3 раза. Превышение уровня инсулина у основной группы над соответствующим показателем
контрольной группы свидетельствует о развитии у них инсулинорезистентности.
У пациентов с частичным возрастным андрогенным дефицитом по данным
гистологического исследования в слизистой оболочке полости рта определялась атрофия, склероз, воспалительная псевдоэпителиматозная гиперплазия
эпителия, с выраженной субэпителиальной мононуклеарной инфильтрацией в
круговой связке выраженная мононуклеарная инфильтрация, очаги некроза в
прилежащем эпителии. Таким образом, была установлена прямая взаимосвязь
между снижающимся уровнем тестостерона и развитием хронического генерализованного пародонтита.
Пациенты с частичным возрастным андрогенным дефицитом были разделены на основную и контрольную группы. Основная группа – 10 пациентов, которым проводились пародонтологическое лечение и андроген-заместительная
терапия. Пародонтологическое лечение включало снятие над- и поддесневых
86
зубных отложений, полировку эмали и цемента корня, обучение навыкам гигиены, устранение пародонтальных карманов с помощью техники открытого и
закрытого кюретажа, использования аппарата Вектор (фирма «Durr Dental»),
устранения местных факторов – тяжей и уздечек, а также лечение зубов –
пломбирование клиновидных дефектов, использование десенситайзера и эмальгерметизирующего ликвида, эндодонтическое лечение, шинирование зубов с
помощью стекловолоконных нитей, ортопедическая реабилитация пациентов.
В качестве андроген-заместительной терапии назначался препарат тестостерона в виде трансдермального геля «Андрогель», в индивидуальной дозе,
один раз в день, утром. Доза рассчитывалась урологом на основании клинического обследования. В противоположность пероральной терапии андрогенами,
наружное применение препарата не вызывает опасного повышения концентрации тестостерона в печени.
Контрольная группа 10 мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом получали только пародонтологическое лечение по вышеописанной
методике.
Через один месяц после начала андроген-заместительной терапии достоверного повышения ПСА, свободного и общего тестостерона не наблюдалось. Отсутствие значимого увеличения общего и свободного тестостерона при проведении андроген-заместительной терапии, по-видимому, связано с уменьшением
внегонадной продукции тестостерона, развивающейся при PADAM (Печерский
А.В., 2007).
Аналогичным образом внегонадная продукция эстрогенов жировой и некоторыми другими тканями наблюдается у женщин (Бернштейн Л.М., 1998) в период менопаузы (Печерский А.В., 2007). Ввиду взаимозависимости нейрогуморальных регуляторных процессов возрастное снижение продукции тестостерона отражается на всей гипоталамо-гипофизарной регуляции. Пониженный уровень содержания тестостерона стимулирует не только секрецию ЛГ, но и секрецию ФСГ (Печерский А.В. 2005). Закономерно у половины больных основной
87
группы было отмечено достоверное снижение уровней ЛГ в 1,5 раза, ФСГ в 1,5
раза, эстрадиола в 1,4 раза, 5α-дигидротестостерона в 1,2 раза и глюкозы в 1,1
раза.
На фоне андроген-заместительной терапии у пациентов основной группы
наблюдалось достоверное снижение показателей пародонтальных индексов,
более выраженное, чем в контрольной группе. Также андроген-заместительная
терапия позволила уменьшить уровень ПОЛ в 1,2 раза.
При снижении уровня тестостерона наблюдается компенсаторное повышение экспрессии андрогенных рецепторов (Печерский А.В., 2007). Соответственно, после начала проведения андроген-заместительной терапии экспрессия
андрогенных рецепторов слизистой оболочке полости рта уменьшилась в 3,2
раза.
Частичный возрастной андрогенный дефицит ведет к развитию инсулинорезистентности. Напротив, при назначении андроген-заместительной терапии
происходит увеличение количества инсулиновых рецепторов. Так, у пациентов
основной группы, получавших комплексное лечение, произошло увеличение
экспрессии инсулиновых рецепторов в 1,6 раза.
Инсулинорезистентность приводит к патологическим изменениям полости
оболочки рта (Салтыков Б.Б., Пауков В.С., 2002). Повышение уровня конечных
продуктов гликолиза в десневой жидкости приводит к увеличению проницаемости сосудистой стенки (Мороз Б.Т., Хромова Е.А., 2008), развитию микроангиопатий, более тяжелому течению хронического генерализованного пародонтита.
Данные первичного обследования лазерной допплеровской флоуметрии
свидетельствуют о снижении васкуляризации тканей пародонта у мужчин с
хроническим пародонтитом и с частичным возрастным андрогенным дефицитом. На фоне проводимого комплексного лечения, включавшего андроген-
88
заместительную терапию, произошло достоверное улучшение показателей микроциркуляции в тканях пародонта в 1,6 раза.
Результаты проведенного иммунногистохимического исследования андрогенных рецепторов тканей пародонта показали повышенную их экспрессию у
мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом и снижение экспрессии андрогенных рецепторов на фоне проведения андроген-заместительной
терапии.
Проведение андроген-заместительной терапии приводит к достоверному
снижению степени выраженности воспаления в тканях пародонта, индекса кровоточивости и степени подвижности зубов, снижению уровня глюкозы и значений перекисного окисления липидов, а также улучшению показателя микроциркуляции в тканях пародонта.
Проверка гипотезы на случайность расхождения основных показателей исследования выявила их существенность расхождений при достаточно высокой
вероятности (p = 0,95), что доказывает эффективность проведенного комплексного лечения воспалительных заболеваний пародонта, протекающих на фоне
частичного возрастного андрогенного дефицита. Традиционное пародонтологическое лечение у таких больных должно дополняться назначением андрогензаместительной терапии.
89
ВЫВОДЫ
1. У мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом в 100 %
случаев наблюдается атрофические изменения слизистой оболочки полости рта,
наличие хронического генерализованного пародонтита, в 98% – клиновидных
дефектов твердых тканей зубов.
2. У мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом, как следствие недостаточности продукции тестостерона, повышается экспрессия андрогенных рецепторов в 3,3 раза в ядрах многослойного плоского эпителия слизистой оболочки десны и в ядрах одонтобластов пульпы зубов по сравнению с
группой мужчин без частичного возрастного андрогенного дефицита.
3. Проведение андрогензаместительной терапии у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом приводит к снижению выраженности атрофических изменений в тканях полости рта – наблюдается утолщение эпителиального пласта, укрупнении ядер эпителиальных клеток, увеличения числа
мелких сосудов; снижению экспрессии андрогенных рецепторов в 3,2 раза, повышению экспрессии инсулиновых рецепторов в 1,6 раза, а также к снижению
уровней в крови 5α-дигидротестостерона в 1,2 раза, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона в 1,5 раза, эстрадиола в 1,4 раза, показателя перекисного окисления липидов в 1,2 раза, глюкозы в 1,1 раза, что в
свою очередь приводит к повышению уровня капиллярного кровотока в тканях
пародонта в 1,6 раза по сравнению с уровнем перфузии до начала лечения.
4. Применение андроген-заместительной терапии повышает эффективность
комплексного лечения хронического генерализованного пародонтита у мужчин
с частичным возрастным андрогенным дефицитом, что проявляется в более выраженном снижении индексов Рассела и Мюллемана у 100% пациентов.
90
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Всем мужчинам с хроническим генерализованным пародонтитом старше
45 лет параллельно с началом стоматологического обследования и лечения показано обследование у врача уролога.
2. Местное пародонтологическое лечение хронического генерализованного
пародонтита по стандартной методике у мужчин с частичным андрогенным дефицитом рекомендуется дополнять назначением андроген-заместительной терапии, что позволяет добиться лучших результатов лечения.
3. Пациенты с хроническим генерализованным пародонтитом, протекающим на фоне частичного возрастного андрогенного дефицита, нуждаются в
диспансерном наблюдении и постоянной андроген-заместительной терапии, которая назначается врачом-урологом.
91
ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ
Перспективы дальнейшей разработки темы заключаются в дальнейшем изучении механизмов формирования клиновидных дефектов твердых тканей зубов
на фоне развивающегося частичного возрастного андрогенного дефицита, а
также в расширении знаний врачей-стоматологов о роли частичного возрастного андрогенного дефицита в развитии хронического генерализованного пародонтита.
92
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АЗТ – андроген-заместительная терапия
ДГТ – дигидротестостерон
ГСПС – глобулин, связывающий половые стероиды
ЛДФ – лазерная допплеровская флоуметрия
ЛГ – лютеинизирующий гормон
ПМ – показатель микроциркуляции
ПОЛ – перекисное окисление липидов
ПСА – простатспецифический антиген
ПРЛ – пролактин
ПТГ – паратиреотропный гормон
СВГ – старшие возрастные группы
СД – сахарный диабет
ФСГ – фолликулостимулирующий гормон
ХГП – хронический генерализованный пародонтит
PADAM – частичный возрастной андрогенный дефицит
CAG – цитозин, аденин, гуанин
93
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Алексеева, О.А. Роль коррекции общего и местного иммунного статуса и
биохимических показателей ротовой жидкости в комплексной терапии пародонтита при сахарном диабете : автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.21 /
Алексеева Ольга Александровна. – М, 2001. – 26 с.
2. Апальков, И.П. Роль нарушений микроциркуляции в патогенезе хронического генерализованного пародонтита и их коррекция методом комбинированной КВЧ-терапии : автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.16, 14.00.21 / Апальков Иван Петрович. – Саратов, 2004. – 26 c.
3. Баишева, В.И. Повышение эффективности лечения пародонтита путем
применения современных технологий кюретажа и эксплуатации инструментария : автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.21 / В. И. Баишева. – М., 2007. – 21
с.
4. Банченко, Г. В. Язык - зеркало организма. Клиническое руководство для
врачей. / Г.В. Банченко, Ю.М. Максимовский. – М.: Медицина, 2000. – 389 с.
5. Барер, Г. М. Болезни пародонта. Клиника, диагностика и лечение: учебное
пособие / Г. М. Барер, Т. И. Лемецкая ; Всероссийский учебно-научный методический центр по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию ; Московский медицинский стоматологический институт. – М., 2001. –
85 с.
6. Белоусов, Н.Н. Основные принципы диагностики, лечения и прогнозирования течения тяжелых форм воспалительных заболеваний пародонта: автореф.
дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.21 / Белоусов Николай Николаевич. – Тверь, 2009. –
38 с.
94
7. Беляков, Ю. А. Зубочелюстная система при эндокринных заболеваниях. Ю.
А. Беляков. – М.: БИНОМ, 2014. – 176 с.
8. Берштейн, Л. М. Внегонадная продукция эстрогенов (роль в физиологии и
патологии) / Л. М. Берштейн ; Изд-во НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова.
– СПб. : Наука, 1998. – 172 с.
9. Берштейн, Л. М. Гормональный канцерогенез / Л. М. Берштейн ; Изд-во
НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова. – СПб. : Наука, 2000. – 197 с.
10.
Бобр, И.С. Сравнительная экспериментально-клиническая оценка со-
четанного использования средств, обладающих противогипоксантным, антиоксидантным действием и антисептиков в комплексном лечении воспалительных
заболеваний пародонта при сахарном диабете 2 типа: автореф. дис. ... канд. мед.
наук: 14.00.21 / Бобр Ирина Сергеевна. – М., 2009. – 24 с.
11.
Бондаренко, О.В. Характеристика изменений слизистой оболочки по-
лости рта при сахарном диабете и их профилактика: автореф. дис. ... канд. мед.
наук: 14.00.21 / Бондаренко Ольга Владимировна. – Новосибирск, 2004. – 22 с.
12.
Борисенко, Л. Г. Анализ обращаемости за стоматологической помо-
щью лиц пожилого и старческого возраста в Республике Беларусь / Л. Г. Борисенко // Медицинский журнал – 2006. - № 4. – С. 32-34.
13.
Борисенко, Л. Г. Современная геронтостоматология : монография / Л.
Г. Борисенко. – Минск : БГМУ, 2006. – 171 с.
14.
Борисова, Е. H. Состояние полости рта у пациентов долгожителей / Е.
H. Борисова, А. И. Иващук, О. Ю. Вишнякова // Стоматология. – 1999. - № 3. –
С. 58-60.
15.
Борисова, Е. Н. Совокупность факторов, способствующих полной ут-
рате зубов к пожилому и старческому возрасту / Е. H. Борисова // Российский
стоматологический журнал. – 2000.- № 3. – С. 23-25.
16.
Боярова, С.К. Особенности течения и совершенствование метода ле-
чения хронического генерализованного пародонтита у больных пожилого и
95
старческого возраста: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.53, 14.00.21 / Боярова Светлана Константиновна. – СПб., 2006. – 24 с.
17.
Булкина, Н.В. Хронический пародонтит при заболеваниях органов
пищеварения: клинико-инструментальные, морфологические и иммуногистохимические критерии возникновения и прогнозирования течения: автореф. дис.
... д-ра мед. наук: 14.00.21, 14.00.05 / Булкина Наталия Вячеславовна. – Волгоград, 2005. – 38 с.
18.
Вебер, В. Р. Местная анестезия у стоматологических пациентов с со-
путствующей патологией : учебное пособие / В. Р. Вебер, Б. Т. Мороз. – СПб.:
Человек, 2007. – 80 с.
19.
Влияние уровня тестостерона на образование 5α-дигидротестостерона
и 17β-эстрадиола в тестостерон-чувствительной клеточной линии фибробластов
крайней плоти / А. В. Печерский [и др.] // Цитология. – 2005. - Т. 47. - № 2. – С.
172-174.
20.
Влияние частичного возрастного андрогенного дефицита на развитие
метаболического синдрома / А. В. Печерский [и др.] // Лабораторная диагностика. – 2006. - № 4. – С. 12-19.
21.
Воложин, А. И. Патогенетические механизмы поражения пародонта
при сахарном диабете / А. И. Воложин // Стоматология нового тысячелетия :
сборник тезисов. – М.: Авиаиздат, 2002. – С. 130-131.
22.
Воложин, А. И. Остеопороз : практическое пособие / А. И. Воложин и
др. ; под ред. А. И. Воложина, В. С. Оганова. – М. : Практ. медицина, 2005. –
238 с.
23.
Гажва, С. И. Возрастные и половые признаки рельефа слизистой обо-
лочки языка / С. И. Гажва, Т. В. Мурзова // V съезд Стоматологической ассоциации России : тезисы доклада – М., 1999. – С. 186-188.
24.
Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липи-
дов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой / В.Б. Гаврилов [и
др.] // Вопросы медицинской химии. - 1987. – Т.33. Вып.1. - С. 116-122.
96
25.
Гончаров, Н. П. Формула жизни : дегидроэпиандростерон: свойства,
метаболизм, биологическое значение / Н. П. Гончаров, Г. В. Кация, А. Н. Нижник. – М. : Адамантъ, 2004. – 159 с.
26.
Горюнов, В. Г. Климакс у мужчин : руководство по андрологии / В. Г.
Горюнов ; под ред. О. Л. Тикшинского. – М.: Медицина 1990. – 390 с.
27.
Григорян, К.Р. Влияние нарушений костного метаболизма на состоя-
ние тканей пародонта у мужчин репродуктивного возраста с сахарным диабетом 1 типа и пути коррекции: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.21 / Григорян Каринэ Рафаэлевна.– М., 2007. – 24 с.
28.
Грошиков, М.И. Некариозные поражения тканей зуба / М. И. Гроши-
ков. – М.: Медицина, 1985. – 113 с.
29.
Грудянов, А. И. Антимикробная и противовоспалительная терапия в
пародонтологии / А. И. Грудянов, В. В. Овчинникова, Н. А. Дмитриева. – М. :
МИА, 2004. – 79 с.
30.
Грудянов, А. И. Хирургические методы лечения заболеваний паро-
донта / А. И. Грудянов, А. И. Ерохин. – М. : МИА, 2006. – 127 с.
31.
Грудянов, А.И. Методы диагностики воспалительных заболеваний па-
родонта: Руководство для врачей / А. И. Грудянов, О. А. Зорина. – М. : МИА,
2009. – 112 с.
32.
Данилевский, Н. Ф. Заболевания пародонта / Н. Ф. Данилевский, А. В.
Борисенко. – Киев: Здоровье, 2000. – 461 с.
33.
Дедов, И. И. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин / И. И. Де-
дов, С. Ю. Калинченко. – М. : Практическая медицина, 2006. – 239 с.
34.
Дзех, С. А., Заболевания эндодонта, пародонта и слизистой оболочки
полости рта / С. А. Дзех, Р. К. Дроздова, Т. М. Дунязина [и др.] ; под ред. А. К.
Иорданишвили. – М. : МЕДпресс-информ, 2008. – 343 с.
35.
Дмитриева, Л.А. Современные аспекты клинической пародонтологии /
Л. А. Дмитриева, И. Н. Беспалова З. Э. Золоева [и др.] ; под ред. Л. А. Дмитриевой. – М. : МЕДпресс, 2001. – 125 с.
97
36.
Домбровская, Ю.А. Влияние возрастного андрогенного дефицита на
формирование патологии тканей пародонта и слизистой оболочки полости рта:
научные исследования / Ю. А. Домбровская, А. В. Печерский, В. Н. Эллиниди,
Б. Т. Мороз и др. // Институт стоматологии. – 2007. - № 1. – С. 78-79.
37.
Домбровская, Ю.А. Сравнительная характеристика слизистой оболоч-
ки полости рта и твердых тканей зубов у мужчин молодого возраста и мужчин
старших возрастных групп / Ю.А. Домбровская,А.В.Печерский, О.В.Печерская,
Б.Т.Мороз // Институт стоматологии. – 2011. - № 2. – С. 50-51.
38.
Дрожжина, В. А. Состояние гормонального фона у женщин, имеющих
некариозные поражения зубов : научные исследования / В. А. Дрожжина, Г. Е.
Соловьева-Савоярова // Институтт стоматологии. – 2006. - № 2. – С. 70-73.
39.
Дубровская, М.В. Прогнозирование развития и выбор оптимальной
тактики лечения пародонтита в климактерическом периоде у женщин: автореф.
дис. ... канд. мед. наук: 14.00.21, 14.00.01 / Дубровская Мария Вадимовна. –
Волгоград, 2003. – 20 с.
40.
Дунязина, Т. М. Современные методы диагностики заболеваний паро-
донта / Т. М. Дунязина, Н. М. Калинина, И. Д. Никифорова. ; – СПб. : Институт
стоматологии, 2001. – 48 с.
41.
Заболевания слизистой оболочки полости рта и губ / Е. В. Боровский
[и др.] ; под ред. Е. В. Боровского, А. Л. Машкиллейсона. – М : МЕДпресс,
2001. – 319 с.
42.
Иванов, В. С. Заболевания пародонта / В.С. Иванов. - 4-е изд., пере-
раб. и доп. – М. : МИА, 2001. – 299 с.
43.
Иванюшко, Т.П. Роль иммунных механизмов в патогенезе пародонти-
та и обоснование методов локальной иммунотерапии: автореф. дис. ... д-ра мед.
наук: 14.00.21, 14.00.36 / Иванюшко Татьяна Петровна. – М., 2002. – 46 с.
44.
Изменение экспрессии рецепторов стероидных гормонов при разви-
тии частичного возрастного андрогенного дефицита (PADAM) / А. В. Печерский [и др.] // Цитология. – 2005. - Т. 47. - № 4. – С. 311-317.
98
45.
Изучение взаимосвязи заболеваний пародонта с общим состоянием
организма / А. И. Кирсанов [и др.] // Пародонтология. – 1996. - № 2 (2). – С. 4142.
46.
Калинченко, С. Ю. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин: во-
просы терминологии и современные подходы к выбору метода заместительной
гормональной терапии / С. Ю. Калинченко, Ю. А. Тишова, Л. О. Ворслов, M. H.
Нестеров // Урология. – 2006. - № 6. – С. 28-34.
47.
Клинико-морфологические исследования применения мексидола в
комплексной терапии пародонтита на фоне латентного сахарного диабета / В.
Л. Попков [и др.] // Актуальные вопросы стоматологии : сб.науч.тр. – Краснодар: Сов. Кубань, 2008. – С. 110-118.
48.
Клинические проявления пародонтита у больных при различном со-
стоянии компенсации сахарного диабета / Л. Ю. Орехова [и др.] // Учен. зап. С.Петерб. гос. мед. ун-та им. И. П. Павлова. – 2000. - Т.7, № 2. – C. 137-138.
49.
Козлов В. И. Анализ флуктуации капиллярного кровотока у человека
методом лазерной допплеровской флоуметрии / В. И. Козлов, Л. В. Кореи, В. Г.
Соколов // Применение лазерной допплеровской флоуметрии в медицинской
практике: материалы симпозиума – М., 1996. – С. 38-47.
50.
Корнеев И. А. Достоверность методов оценки уровня тестостерона и
резистентность андрогеновых рецепторов при диагностике возрастного дефицита андрогенов у мужчин / И. А. Корнеев // Андрология и генитальная хирургия. – 2007. - № 2. – С. 69.
51.
Кречина Е. К. Микроциркуляция в тканях десны пародонта / Е. К.
Кречина, В. И. Козлов, В. В. Маслова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. – 75 с.
52.
Кречина Е. К. Оценка нарушений гемодинамики тканевого кровотока
в тканях десны в норме и при заболеваниях пародонта по данным ультразвуковой допплерографии / Е. К. Кречина, Э. Н. Рахимова // Стоматология. – 2005. № 5. – С. 24-27.
99
53.
Кречина Е. К. Определение гемомикроциркуляции в тканях пародонта
с использованием методов лазерной и ультразвуковой допплерографии : новая
медицинская технология / Е. К. Кречина [и др.] ; ЦНИИ стоматологии и челюстно-лицевой хирургии Росмедтехнологий, – М. 2008. – 18 с.
54.
Кречина Е. К. Лазерная допплеровская флоуметрия в стоматологии /
Е. К. Кречина, В. И. Козлов, О. А. Терман и др. – М., 1997. – 12 с.
55.
Кречина Е. К. Изучение реактивности микрососудов периапикальных
тканей при экстирпации пульпы и на этапах эндодонтического лечения / Е. К.
Кречина, С. А. Еганова, В. В. Маслова, А. Н. Шидова, С. А. Фролова, В. В.
Мардахаева // Стоматология. – 2007. - № 5. – С. 11-14.
56.
Кэттайл, В. М. Патофизиология эндокринной системы / В. М. Кэттайл,
Р. А. Арки ; под общ. ред. Ю. В. Наточина. – М. : Бином, 2007. – 335 с.
57.
Лазерная допплеровская флоуметрия микроциркуляции крови: руко-
водство / А. И. Крупаткин [и др.] ; под ред. А. И. Крупаткина, В. В. Сидорова. –
М. : Медицина, 2005. – 254 с.
58.
Лемецкая, Т. И. Влияние сопутствующей соматической патологии на
тяжесть деструктивных изменений в пародонте / Т. И. Лемецкая // Пробл. нейростоматологии и стоматологии. –1997. - № 2. – С. 26-28.
59.
Лепетухин, А. Е. Коррекция препаратами тестостерона гормонально-
метаболических нарушений у мужчин с сахарным диабетом и андрогенодефицитом, получающих лечение программным гемодиализом / А. Е. Лепетухин, М.
В. Шестакова // Андрология и генитальная хирургия. – 2008. - № 1. – С. 10-16.
60.
Лечение хронического генерализованного пародонтита при использо-
вании андроген-заместительной терапии у мужчин старших возрастных групп /
Ю.А. Домбровская, Б.Т. Мороз // учебное пособие 2012, – с.63.
61.
Лисуренко, А.В. Определение уровня стоматологического здоровья у
лиц пожилого и старческого возраста: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.21
/ Лисуренко Анна Владимировна. – М., 2002. – 24 с.
100
62.
Лоран, О. Б. Климактерические расстройства у мужчин / О. Б. Лоран,
А. С. Сегал. – М.: OGGI Production, 1999. – 88 c.
63.
Лоран, О. Б. Простат-специфический антиген и морфологическая ха-
рактеристика рака предстательной железы : руководство / О. Б. Лоран, Д. Ю.
Пушкарь, Г. А. Франк. – М. : МЕДпресс, 1999. – 143 с.
64.
Лопаткин, Н. А. Урология: национальное руководство / Н. А. Лопат-
кин. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 1021 с.
65.
Луцкая, И.К. Потребность в стоматологической помощи лиц старших
возрастных групп / И.К. Луцкая //Стоматология. -1995. - № 4. – С. 62-64.
66.
Мороз, Б. Т. Влияние глубины преддверия полости рта на состояние
тканей пародонта / Б. Т. Мороз, И. С. Рохваргер // Ин-т стоматологии. – 2000. № 4. – С. 38-39.
67.
Московский, А.В. Морфофункциональная характеристика пульпы зу-
ба и оценка иммунного статуса при кариесе, его осложнениях и заболеваниях
пародонта: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 03.00.25, 14.00.21 / Московский
Александр Владимирович. – Саранск, 2009. – 36 с.
68.
Морфофункциональные показатели эпителия десны и резистентность
полости рта у пожилых больных с сахарным диабетом / С. М. Токмакова [и др.]
// Стоматология нового тысячелетия: сборник тезисов. – М.: Авиаиздат, 2000. –
С. 200-201.
69.
Новые технологии в оперативной пародонтологии в комплексном ле-
чении пациентов с сахарным диабетом 2 типа. / Б. Т. Мороз [и др.] – СПб; М.:
Коста, 2008. – 160 с.
70.
Овчинникова, В. В. Обоснование оптимальной концентрации препа-
рата метрогил-дента при лечении воспалительных заболеваний пародонта / В.
В. Овчинникова, А. И. Грудянов, Н. А. Дмитриева // Стоматология. – 2002. - №
1. – С. 44-48.
101
71.
Оганян, Э.С. Состояние пародонта у больных инсулинзависимым са-
харным диабетом: (клинико-лабораторное исследование) : автореф. дис. ...
канд. мед. наук : 14.00.21 / Оганян Эльвира Сергеевна. – СПб, 2001. – 18 с.
72.
Ольховская, Е.Б. Состояние зубов у лиц пожилого возраста в Твер-
ской области: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.21 / Ольховская Елена Борисовна. – Тверь : Б.и., 1997. – 26 с.
73.
Орехова, Л. Ю., Заболевания пародонта (Текст) : руководство / И. М.
Макеева [и др.] ; под ред. Л. Ю. Ореховой, А. И. Грудянова. – М.: МЕДпрессинформ, 2009. – 96 с.
74.
Орехова, Л. Ю. Динамика иммунологических показателей ротовой
полости при лечении воспалительных заболеваний пародонта у больных инсулинзависимым сахарным диабетом / Л. Ю. Орехова // Стоматология. – 2001. № 1. – C. 42-46.
75.
Особенности стоматологического статуса и лечение заболеваний по-
лости рта у лиц пожилого возраста / Т. Н. Юшманова [и др.] // Экология человека. – 2007. - № 9. – С. 12-17.
76.
Оценка состояния гемомикроциркуляции в тканях пародонта по дан-
ным лазерной и ультразвуковой допплерографии / Е. К. Кречина [и др.] // Стоматология – 2007. – С. 45-47.
77.
Пак, А.Н. Стоматологический статус у лиц пожилого и старческого
возраста: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.21 / Пак Андрей Николаевич. –
М, 1991. – 22 с.
78.
Переверзев, А. С. Инфекции и воспаление в урологии / А. С. Перевер-
зев, М. И. Коган. – М. : АБВ-пресс, 2007. – 243 с.
79.
Печерский, А.В. Изменения уровня цитокинов у пациентов с раком
предстательной железы после орхиэктомии / А. В. Печерский // TERRA
MEDICA nova. – Спец.вып. «Лабораторная диагностика». – 2003.- №2. – С.
26-30.
102
80.
Печерский, А. В. Внегонадная продукция тестостерона у мужчин с
частичным возрастным андрогенным дефицитом / А. В. Печерский // Лабораторная диагностика. – 2007. - № 3. – С. 22- 24.
81.
Печерский, А. В. Частичный возрастной андрогенный дефицит (влия-
ние на развитие метаболического синдрома и патологии предстательной железы) / А. В. Печерский. – СПб.: Издательский Дом СПб МАПО, 2007. – 100 с.
82.
Печерский, А. В. Некоторые аспекты процесса регенерации, осущест-
вляемой посредством мультипотентных стволовых клеток / А. В.Печерский, В.
И.Печерский, М. В. Асеев // Цитология. – 2008. - Т. 50. - № 6. – С. 511 - 520.
83.
Полухин, А. В. Этиотропное и патогенетическое лечение заболеваний
пародонта у женщин с ранним постменопаузальным синдромом : автореф. дис.
... канд. мед. наук : 14.00.21 / Полухин Алексей Валерьевич. – Омск, 2006. – 21
с.
84.
Роль половых гормонов в регуляции экспрессии инсулиновых рецеп-
торов и тонуса гладкой мускулатуры / А. В. Печерский [и др.] // Вестник
Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. –
2010. - Т. 50. - № 6. – С. 28 - 33.
85.
Рыжков, А.Ю. Клинические и гистохимические параллели в диагно-
стике пародонтита легкой и средней степени: автореф. дис. ... канд. мед. наук:
14.00.21 / Рыжков Андрей Юрьевич. – Воронеж, 2005. – 22 c.
86.
Сабанцева, Е.Г. Патогенетическое обоснование коррекции микроцир-
куляции при воспалительно-деструктивных заболеваниях слизистой оболочки
рта: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.21 / Сабанцева Елена Геннадьевна. –
М., 2005. – 40 с.
87.
Сагина, О. В. Некоторые аспекты современной геронтостоматологии и
роль в ней семейного врача-стоматолога / О. В. Спагина // Стоматология для
всех. –2006. - № 2. – С. 48-50.
88.
Салтыков, Б. Б. Диабетическая микроангиопатия / Б. Б. Салтыков, В.
С. Пауков. - М. : Медицина, 2002. – 239 с.
103
89.
Селифанова, Е. И. Стоматологический статус и особенности кристал-
лизации слюны у больных сахарным диабетом : экспериментально-клиническое
исследование) : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.21, 14.00.16 / Селифанова Елена Ивановна– М., 2005. –21 с.
90.
Соловьева-Савоярова, Г. Е. Некариозные поражения зубов как марке-
ры гормонально-метаболических нарушений у женщин : автореф. дис. ... канд.
мед. наук : 14.00.21, спец. 14.00.01 / Соловьева-Савоярова Галина Евгеньевна. –
СПб., 2008. – 22 с.
91.
Спасова, О.О. Распространенность и структура заболеваний пародон-
та у больных сахарным диабетом 2 типа/О. О. Спасова // Сибирский медицинский журнал. – 2007. - № 5 – С. 37-39.
92.
Способ профилактики инсулинорезистентности у мужчин с частич-
ным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM) / А. В. Печерский [и др.] //
Патент на изобретение № 2236173. Приоритет изобретения 12 апреля 2002. Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 20 сентября 2004.
93.
Стоматологическая заболеваемость населения России и принципы
планирования программ профилактики / Э. М. Кузьмина [и др.] // Стоматология. – 1996. № 11 – С.12.
94.
Стоматологическая заболеваемость населения России: эпидемиологи-
ческое стоматологическое обследование населения России / Э. М. Кузьмина [и
др.]
; под ред. Э. М. Кузьминой ; Московский государственный медико-
стоматологический университет. – М : Информэлектро, 1999. – 227 с.
95.
Токмакова, С. И. Слизистая оболочка полости рта у лиц пожилого и
старческого возраста и ее изменение при висцеральной патологии : автореф.
дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.21 / Токмакова Светлана Ивановна. – Омск, 2002. –
38 с.
96.
Усова, Н.Ф. Некоторые особенности отечественной геронтостомато-
логии / Н.Ф. Усова // Сибирский медицинский журнал – 2006. - № 3. – С. 75.
104
97.
Фролова, О. А. Новые подходы к диагностике заболеваний пародонта
в свете современной концепции их патогенеза : автореф. дис. ... д-ра мед. наук :
14.00.21 / Фролова Ольга Александровна. – М., 2006. – 40 с.
98.
Хромова, Е.А. Профилактика осложнений после проведения опера-
тивных вмешательств на тканях пародонта у пациентов с сахарным диабетом 2
типа : автореф. дис. … канд. мед. наук. / Хромова Елена Алексеевна ; С.Петербург. мед. акад. последиплом. образ. ФА по здравохран. и соц. развитию.
– СПб., 2008. – 24 с.
99.
Хромова, Е.А. Профилактика осложнений после проведения опера-
тивных вмешательств на тканях пародонта у пациентов с сахарным диабетом 2
типа : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.21 / Хромова Елена Алексеевна. –
СПб., 2008. – 23 с.
100.
Цепов, Л. М. Диагностика, лечение и профилактика заболеваний па-
родонта / Л. М. Цепов, А. И. Николаев, Е. А. Михеева. - 3-е изд., испр. и доп. –
М. : МЕДпресс-информ, 2008. – 270 с.
101.
Чернух, А. М. Воспаление: очерки патологии и экспериментальной
терапии / А. М. Чернух. – М. : Медицина, 1979. – 448 с.
102.
Чижов, Ю. В. Клинико-статистический анализ заболеваний зубов и
тканей полости рта и обоснование системы стоматологической помощи лицам
пожилого и старческого возраста : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.21,
14.00.33 / Чижов Юрий Васильевич. – СПб., 2005. – 44 c.
103.
Чубриева, С. Ю. Метаболический синдром: эпидемиология, патогенез,
(клиническая картина и диагностика) : учебное пособие / С. Ю. Чубриева, Н. В.
Глухов. – СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2006. – 67 с.
104.
Эффективность и безопасность применения гормональной терапии
андрогенами ("Андрогель") у мужчин с эректильной дисфункцией, возрастным
андрогенным дефицитом и сердечно-сосудистыми заболеваниями / С. Ю. Калинченко [и др.] // Урология. – 2007. - № 1. – С. 57-61.
105
105.
Яременко,
А.И.
Лечение
и
профилактика
инфекционно-
воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области у пациентов старших
возрастных групп: клинико-экспериментальное исследование : автореф. дис. ...
д-ра мед. наук : 14.00.21 / Яременко Андрей Ильич. – СПб., 2007. –37 с.
106.
Ярилин, А.А. Основы иммунологии: учебное пособие / А. А. Ярилин.
– М. : Медицина, 1999. – 606 с.
107. Andersson K. Self-perceived oral function in elderly residents in a suburban
area of Stockholm, Sweden / K. Andersson, A. Gustafsson, K. Buhlin // Oral Health
Prev. Dent. - 2004. - Vol. 2, № 3. - P. 195-201.
108. Besedovsky H. O. Immune-neuroendocrine interactionis: facts and hypotheses / H. O. Besedovsky, A. del Rey // Endocrine Rev. - 1996. - Vol. 17, № 1. - P. 64 102.
109. Bremner W. J. Loss of circadian rhythmicity in blood testosterone levels with
aging in normal men / W. J. Bremner, M. V. Vitietto, P. N. Prinz // Clin. Endocr.
Metab. - 1983. - Vol. 56, № 6. - P. 1278-1281.
110. Bulgarelli A. F. (A population of elderly and their satisfaction with their oral
health) / A. F. Bulgarelli, A. R. Manço // Cien. Saude. Colet. - 2008. - Vol. 13, № 4. P. 1165-1174. Португ.
111. Canale D.
Androgen receptor polymorphism (CAG repeats) and
androgenicity D. Canale, C. Caglieresi, C. Moschini, C. D. Liberati, E. Macchia,
A. Pinchera, Martino E. // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2005. - Vol. 63, № 3. - P. 356361.
112. Che W. J. Preliminary study on treatment of partial androgen deficiency in
aging males with Jingui Shenqi Pill / W. J. Che, X. Z. He, J. P. Jiang, W. Y. Cai, S. J.
Xie // Chin. J. Integr. Med. - 2005. - Vol. 11, № 4. - P. 300-302.
113. Cunha-Cruz J. Oral health-related quality of life of periodontal patients
Cunha-Cruz J. / J. Cunha-Cruz, P. P. Hujoel, N. R. Kressin // J. Periodontal Res. 2007. - Vol. 42, № 2. - P. 169-176.
106
114. Denti L. The PADAM syndrome and its clinical manifestations: the muscle
mass // J. Endocrinol. Invest. - 2005. - Vol. 28, № 11. - Suppl. Proceed. - P. 43-45.
Review.
115. Ebeling Р., Androgens and insulin resistens in type 1 diabetic men / Р.
Ebeling, U. H. Stenman, M. Seppälä, V. A. Koivisto // Clin. Endocrinol. (Oxf). 1995. - Vol. 43, № 5. - P. 601-607.
116. Finas D. Quality of life in elderly men with androgen deficiency / D. Finas,
M. Bals-Pratsch, J. Sandmann, R. Eichenauer, D. Jocham, K. Diedrich, P.
Schmucker, M. // Hüppe Andrologia. - 2006. - Vol. 38, № 2. - P. 48-53.
117. Fukui M. Metabolic syndrome is not associated with markers of subclinical
atherosclerosis, serum adiponectin and endogenous androgen concentrations in Japanese men with Type 2 diabetes / M. Fukui, H. Ose, Y. Kitagawa, K. Kamiuchi, I. Nakayama, M. Ohta, H. Obayashi, M. Yamasaki, G. Hasegawa, T. Yoshikawa, N.
Nakamura // Diabet Med. - 2007. - Vol. 24, № 8. - P. 864-871.
118. Fukui M. Role of endogenous androgen against insulin resistance and atherosclerosis in men with type 2 diabetes / M. Fukui, Y. Kitagawa, H. Ose, G. Hasegawa,
T. Yoshikawa, N. Nakamura // Curr. Diabetes Rev. - 2007. - Vol. 3, № 1. - P. 25-31.
Review.
119. Gagliardi D. I. Impact of dental care on oral health-related quality of life and
treatment goals among elderly adults / D. I. Gagliardi, G. D. Slade, A. E. Sanders //
Aust. Dent. J. - 2008. - Vol. 53, № 1. - P. 26-33.
120. Gerdin E. W. Impact of dry mouth conditions on oral health-related quality
of life in older people / E. W. Gerdin, S. Einarson, M. Jonsson, K. Aronsson, I. Johansson // Gerodontology. - 2005. - Vol. 22, № 4. - P. 219-226.
121. Glantz S.A. Primer of biostatistics. – M.: Practica, 1999. – 459 p.
122. Grey A. Age, disease, and changing sex-hormone levels in middle-aged men:
Results of the Massachusetts male aging study / A. Grey, H. A. Feldman, J. B.
McKinlay, C. Longcope // Clin. Endocinol. - 1991. - Vol. 73, № 2. - P. 1016 -1025.
107
123. González S. Life-quality indicators in elderly people are influenced by selenium status S. González, J. M. Huerta, S. Fernández, A. M. Patterson, C. Lasheras //
Aging Clin. Exp. Res. - 2007. - Vol. 19, № 1. - P. 10-15.
124. Gooren L. J. G. A ten-year safety study of the oral androgen testosterone
undecanoate // J. Androl. - 1994. - Vol. 15, № 3. - P. 212- 215.
125. Grossi S. G. / S. G. Grossi, R. J. Genco Periodontal disease and diabetes
mellitus: a two-way relationship // Ann. Periodontol. - 1998. - Vol. 3, № 1. - P. 5161. Review.
126. Hanus M. Hormonal homeostasis in a group of 216 aging Czech males and
correlation with responses to a questionnaire of the University of St Louis / M.
Hanus, M. Matousková, L. Stárka, M. Hill //Aging Male. - 2006. - Vol. 9, № 2. - P.
103-110.
127. Harman S. M. Testosterone in older men after the Institute of Medicine Report: where do we go from here? // Climacteric. - 2005. - Vol. 8, № 2. - P. 124-135.
Review.
128. Hassel A. J. Clinical assessment of oral health between physician and dentist-a pilot study on inter-examiner reliability / A. J. Hassel, J. Leisen, C. Rolko, W.
Rexroth, B. Ohlmann, P. Rammelsberg // Z. Gerontol. Geriatr. - 2008. - Vol. 41, № 2.
- P. 132-138. Нем.
129. Hebling E. Oral health-related quality of life: a critical appraisal of assessment tools used in elderly people / E. Hebling, A. C. Pereira // Gerodontology. 2007. - Vol. 24, № 3. - P. 151-161. Review.
130. Herman S. M. Androgen deprivation is associated endothelium-dependent dilatation in adult men / S. M. Herman, J. T. C. Robinson, R. J. Мс Credie, M. Adams
R., M. J. Boyer, D. S. Celermajer // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1997. - Vol.
17, № 10. - P. 2004 -2009.
131. Jensen P. M. Factors associated with oral health-related quality of life in
community-dwelling elderly persons with disabilities / P. M. Jensen, R. L. Saunders,
T. Thierer, B. Friedman // // J. Am. Geriatr. Soc. - 2008. - Vol. 56, № 4. - P. 711-717.
108
132. Jockenhovel F. Was ist gesichert in der Diagnostik und Therapie des
partiellen Androgendefizits // Der Urologe B. - 2001. - Vol. 41, №
133.
4. P. 325-330.
John H. Partial androgen deficiency in the aging male: diagnosis and thera-
py. / H. John, G. Tenti, D. Hauri // Praxis (Bern 1994). - 2002. - Vol. 91, № 33. - P.
1289-1294. Нем.
134.
John M. T. No significant retest effects in oral health-related quality of life
assessment using the Oral Health Impact Profile M. T. John, D. R. Reissmann, O.
Schierz, F. Allen // Acta Odontol. Scand. - 2008. - Vol. 66, № 3. - P. 135-138.
135. Jones J. A. Self-reported and clinical oral health in users of VA health care /
J. A. Jones, N. R. Kressin, A. Spiro 3rd, C. W. Randall, D. R. Miller, C. Hayes, L.
Kazis, R. I. Garcia // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. - 2001. - Vol. 56, № 1. - P.
M55-M62.
136.
Jung S. H. A Korean version of the Oral Impacts on Daily Performances
(OIDP) scale in elderly populations: validity, reliability and prevalence / S. H. Jung,
J. I. Ryu, G. Tsakos, A. Sheiham // Health Qual. Life Outcom. - 2008. - Vol 27, № 6.
- P17.
137. Lavin N. Endocrinology/ - Moscow: Practica, 1999. – 1128p.
138. Lee I. C. Individuals' perception of oral health and its impact on the healthrelated quality of life / I. C. Lee, T. Y. Shieh, Y. H. Yang, C. C .Tsai, K. H. Wang //
J. Oral Rehabil. - 2007. - Vol. 34, № 2. - P. 79-87.
139. Li J. Y. Effects of androgen supplementation therapy on partial androgen deficiency in the aging male: a preliminary study / J. Y. Li, J. C Zhu, J. T. Dou, W. J.
Bai, S. M. Deng, M. Li, W. Huang, H. Jin // Aging Male. -2002. - Vol. 5, № 1. - P.
47-51.
140. Locker D. Oral health-related quality of life of a population of medically
compromised elderly people / D. Locker, D. Matear, M. Stephens, A. Jokovic // Com.
Dent Health. - 2002. - Vol. 19, № 2. - P. 90-97.
109
141. McClelland R.A., Wilson D., Leake R., Finlay I., Nicholson R. I. et al. A
Multicentre Study into the Reliability of Steroid Receptor Immunocytochemical Assay Quantification. // European jornal of cancer. — 1991. -Vol. 27. N6.-P. 711-715.
142. McGrath C. A. Study of the impact of oral health on the quality of life of
older people in the UK--findings from a national survey / C. McGrath, R. Bedi //
Gerodontology. - 1998. - Vol. 15, № 2. - P. 93-98.
143. McGrath C. Measuring the impact of oral health on life quality in two national surveys - functionalist versus hermeneutic approaches / C. McGrath, R. Bedi //
Com.. Dent. Oral Epidemiol. -2002. - Vol. 30, № 4. - P. 254-259.
144. Mealey B. L. Diabetes mellitus and periodontal diseases / B. L. Mealey, T.
W. Oates ; American Academy of Periodontology // J. Periodontol. - 2006. - Vol. 77,
№ 8. - P. 1289-1303. Review.
145. Mesas A. E. Factors associated with negative self-perception of oral health
among elderly people in a Brazilian community / A. E. Mesas, S. M. de Andrade, M.
A. Cabrera // Gerodontology. - 2008. - Vol. 25, № 1. - P. 49-56.
146. Morley J. E. The elderly Type diabetic patient: special considerations //
Diabet. Med. - 1998. - Vol. 15, № 4. - P. 41-46.
147. Morales A. Clinical practice guidelines for screening and monitoring male
patients receiving testosterone supplementation therapy / A. Morales, J. Bain, A.
Ruijs, A. Chapdelaine, R. R. Tremblay // Int. J. Impot. Res.- 1996. - Vol. 8, № 2. - P.
95-97.
148. Navarro-Sanchez A. B. Effect of non-surgical periodontal therapy on clinical
and immunological response and glycaemic control in type 2 diabetic patients with
moderate periodontitis / A. B. Navarro-Sanchez, R. Faria-Almeida, A. BasconesMartinez // J. Clin. Periodontol. - 2007. - Vol. 34, № 10. - P. 835-843.
149. Neveu P. J. / P. J. Neveu, M. Le Moal / Physiological basis for
neuroimmunomodulation // Fundam. Clin. Pharmacol. - 1990. - Vol. 4. - № 3. - P.
281 - 305.
110
150. Needleman I. Impact of oral health on the life quality of periodontal patients /
I. Needleman, C. McGrath, P. Floyd, A. Biddle // J. Clin. Periodontol. - 2004. - Vol.
31, № 6. - P. 454-457.
151. Nitschke I. The impact of oral health on the quality of life in the elderly / I.
Nitschke, F. Müller // Oral Health Prev. Dent. - 2004. - Vol. 2, Suppl. 1. - P. 271-275.
152. Nunes C. I. Factors associated with oral health perception in older Brazilians
/ C. I. Nunes, C. Abegg // Gerodontology. - 2008. - Vol. 25, № 1. - P. 42-48.
153. Pechersky A.V., Semiglazov V.F., Mazurov V.I. et al. Androgen administration in middle-aged and ageing men: Effects of oral testosterone undecanoate on
dihydrotestosterone, estradiol and prostate volume // Intern. J. Andrology. - 2002. Vol. 25. - P. 119-125.
154. Ponholzer A. Association of DHEA-S and estradiol serum levels to symptoms of aging men / A. Ponholzer, E. Plas, G. Schatzl, Jungwirth A, S.
Madersbacher; Austrian Society of Urology // Aging Male. - 2002. - Vol. 5, № 4. - P.
233-238.
155. Roitt I., Brostoff J., Male D. Immunology. – Moscow: Mir, 2000. –P. 592
156. Ryde C. M. Steroid and growth factor modulation of aromatase activity in
MCF7 and T 47D breast carcinoma cell lines / C. M. Ryde, J. E. Nicholls, M.
Dowsett // Cancer Res. - 1992. - Vol. 52, № 6. - P. 1411-1415.
157. Slemenda C. W., Sex steroids and bone mass in older men. Positive associations with serum estrogens and negative associations with androgens / C. W.
Slemenda, C. Longcope, L. Zhou, S. I. Hui, M. Peacock, C. C. Johston // J. Clin. Invest. - 1997. - Vol. 100, № 7. - P. 1755 -1759.
158. Soini H. Oral health problems and quality of life: a comment / H. Soini, S.
Muurinen, K. Pitkälä // J. Am. Geriatr. Soc. - 2008. - Vol. 56, № 9. - P. 1771-1773.
159. Sporn M. B. The war on cancer // Lancet. - 1996. - Vol. 347, № 9012. - P.
1377-1381.
160. Ståhlnacke K. Self-perceived oral health, dental care utilization and satisfaction with dental care // Swed. Dent. J. Suppl. - 2007. - № 190. - P. 1-155.
111
161. Spetz A. C. Testosterone correlated to symptoms of partial androgen deficiency in aging men (PADAM) in an elderly Swedish population / A. C. Spetz, L.
Palmefors, R. S. Skobe, M. T. Strömstedt, M. G. Fredriksson, E. Theodorsson, M.L.
Ham // Menopause. - 2007. - Vol. 14, № 6. - P. 999-1005.
162. Stellato R. K. Testosterone, sex hormone-bilding globulin, and the development of type 2 diabetes in middle-aged men: prospective results from the Massachusetts male aging study / R. K. Stellato, H. A. Feldman, O. Hamdy, E. S. Horton, J. B.
McKinlay // Diabetes Care. - 2000. - Vol. 23, № 4. - P. 490-494.
163. Smith J. C. The effects of induced hypogonadism on arterial stiffness, body
composition, and metabolic parameters in male with prostate cance / J. C. Smith, S.
Bennett, L. M. Evans, H. G. Kynaston, M. Par, M. D. Mason, J. R. Cockcroft, M. F.
Scanlon, J. S. Davies // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86, № 9. - P. 42614267.
164. Thomson W. M. The impact of xerostomia on oral-health-related quality of
life among younger adults / W. M. Thomson, H. P. Lawrence, J. M. Broadbent, R.
Poulton // Health Qual. Life. Outcom. - 2006 - Vol. 8, № 4. - P. 86.
165. Tibblin G. The pituitary-gonadal axis and health in elderly men: a study of
men born in 1913 / G. Tibblin, A. Adlerberth, G. Lindstedt, P. Björntorp // Diabetes. 1996. - Vol. 45, № 11. - P. 1605 -1609.
166. Tsujimura A. Treatment with human chorionic gonadotropin for PADAM: a
preliminary report / A. Tsujimura, K. Matsumiya, T. Takao, Y. Miyagawa, S. Takada, M. Koga, A. Iwasa, M. Takeyama, A. Okuyama // Aging Male. - 2005. - Vol. 8,
№ 3-4. - P. 175-179.
167. Tsujimura A, Matsumiya K, Miyagawa Y, Takao T, Fujita K, Takada S, Koga M, Iwasa A, Takeyama M, Okuyama A. Comparative study on evaluation methods for serum testosterone level for PADAM diagnosis // Int. J. Impot. Res. - 2005. Vol. 17, № 3. - P. 259-263.
168. Undén A. L. Gender differences in self-rated health, quality of life, quality of
care, and metabolic control in patients with diabetes / A. L. Undén, S. Elofsson, A.
112
Andréasson, E. Hillered, I. Eriksson, K. Bris // Gend. Med. - 2008. - Vol. 5, № 2. - P.
162-180.
169. Valenti G. The pathway of partial androgen deficiency of aging male // J.
Endocrinol. Invest. - 2005. - Vol. 28, № 11. - Suppl. Proceed. - P. 28-33. Review.
170. Vermeulen A. Hormonal cut-offs of partial androgen deficiency: a survey of
androgen assays // J. Endocrinol. Invest. - 2005. - Vol. 28, № 3. - Suppl. - P. 28-31.
Review.
171. Veldhuis J. D. Estrogen and testosterone, but not a nonaromatizable androgen, direct network integration of the hypothalamo-somatotrope (growth hormone)insulin-like growth factor I axis in the human: evidence from pubertal pathophysiology and sex-steroid hormone replacement / J. D. Veldhuis, D. L. Metzger, P. M. Martha Jr, N. Mauras, J. R. Kerrigan, B. Keenan, A. D. Rogol, S. M. Pincus // J. Clin.
Endocrinol. Metab. - 1997. - Vol. 82, № 10. - P. 3414-3420.
172. Volpi R. Extrostatic complications of testosterone replacement therapy / R.
Volpi, V. Coiro, P. Chiodera, G. Saccani-Jotti, R. Delsignore // J. Endocrinol Invest. 2005. - Vol. 28, № 11. - Suppl. Proceed. - P. 75-77. Review.
173. Wong A. T. Oral health-related quality of life and severe hypodontia / A. T.
Wong, A. S. McMillan, C. McGrath // J. Oral Rehabil. - 2006. - Vol. 33, № 12. - P.
869-873.
174. Yoshihara A., A longitudinal study of the relationship between periodontal
disease and bone mineral density in community-dwelling older adults / A. Yoshihara,
Y. Seida, N. Hanada, H. Miyazaki // J. Clin. Periodontol. - 2004. - Vol. 31, № 8. - P.
680-684.
175. Yu D. S. Impact of oral health status on oral health-related quality of life in
Chinese hospitalised geriatric patients / D. S. Yu, D. T. Lee, A. W. Hong, T. Y. Lau,
E. M. Leung // Qual. Life Res. - 2008. - Vol. 17, № 3. - P. 397-405.
176. Zitzmann M. Androgen receptor gene CAG repeat length and body mass index modulate the safety of long-term intramuscular testosterone undecanoate therapy
113
in hypogonadal men / M. Zitzmann, E. Nieschlag // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. - Vol. 92, № 10. - P. 3844-3853.
114
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
115
ПРИЛОЖЕНИЕ 2