модулирующая роль адипоцитокинов в развитии - ВІТ-А-ПОЛ
advertisement
№ 2, 2011 ОГЛЯДИ УДК 616.36004.2092 ISSN 16057295 О.Я. Бабак, Е.В. Колесникова, Н.А. Кравченко ГУ «Институт терапии имени Л.Т. Малой АМН Украины», Харьков МОДУЛИРУЮЩАЯ РОЛЬ АДИПОЦИТОКИНОВ В РАЗВИТИИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ Ключевые слова: адипоцитокины, жировая ткань, неалкогольная жировая болезнь печени. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее распространенным заболева нием печени во всем мире и, как считается на се годняшний день, одним из проявлений метаболи ческого синдрома (МС). Распространенность НАЖБП в общей популяции западных стран оце нивается в 20—30 %. Приблизительно у 2—3 % этой же популяции заболевание приобретает прогрессирующее течение с формированием не алкогольного стеатогепатита (НАСГ), цирроза пе чени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Распространенность НАЖБП выше среди муж чин, увеличивается с возрастом, и, как показыва ют популяционные исследования, различия в по казателях распространенности связаны не только с разными диагностическими критериями, ис пользуемыми в исследованиях для постановки ди агноза, но и с социальноэкономическими особен ностями и образом жизни [26]. Следует признать, что среди детей и подростков НАЖБП достигла эпидемических значений вслед ствие роста среди них ожирения и сахарного диа бета. Показано, что распространенность НАЖБП среди детей колеблется от 3 до 10 %, увеличиваясь до 38—53 % при наличии ожирения. За прошед шие десять лет эти показатели увеличились с 2,6 % до 5 %, причем соотношение мальчиков и девочек достигает 2 : 1 [1, 11, 26]. В чем же коварство столь, на первый взгляд, бе зобидного заболевания? Последние годы стала ак тивно изучаться проблема не только количествен ных, но и качественных изменений жировой тка ни. Влияние жировой ткани на заболевания пече ни было выявлено при анализе распространеннос ти цирроза печени у пациентов с ожирением в сравнении с общей популяцией [26]. При этом бы ло показано, что не только при НАЖБП, но и при развитии хронического гепатита С (ХГС), алко Стаття надійшла до редакції 27 квітня 2011 р. 84 гольной болезни печени [1] ожирение способству ет более тяжелому течению заболеваний, а также ассоциировано с более высокой смертностью, обусловленной некоторыми раками желудочно кишечного тракта, включая ГЦК [3]. Известны 3 основные функции белой жировой ткани, наиболее развитой у взрослых: 1) аккуму лирование энергии; 2) гидролиз триглицеридов для образования свободных жирных кислот, что обеспечивает потребности тканей в энергии; 3) синтез адипокинов (или адипоцитокинов). По нятие адипокины (цитокины жировой ткани) включает полипептиды, экспрессируемые в зна чительном количестве в жировой ткани (хотя не исключительно в ней), которые составляют 1/3 ее клеток. В свою очередь, жировая ткань состо ит из стромальных клеток, включающих макро фаги, фибробласты и инфильтрирующие моно циты, которые также способствуют синтезу ади покинов (рис. 1). Особую роль играет эктопичес кий жир, то есть отложения жировой ткани та ких локализаций, как сальник (висцеральный жир) или сердце (эпикардиальный и медиасти нальный жир). Эктопический жир представляет собой ткань, функционирование в которой нару шено и в которой развивается воспаление, что способствует развитию патологических состоя ний, ассоциированных с ожирением [13]. В отно шении заболеваний печени роль висцеральной жировой ткани уникальна, так как факторы, формирующиеся на этом уровне, напрямую воз действуют на печень посредством портальной ве ны. Выявлены различия секреции адипокинов, проявляющиеся большей экспрессией на уровне висцерального жира по сравнению с подкожным жиром (таблица). В последние годы понимание роли и биологи ческих эффектов адипоцитокинов, их главных ха рактеристик и метаболических эффектов позво ляет рассматривать их активность в контексте ос новных компонентов патогенеза НАЖБП. УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ № 2, 2011 ОГЛЯДИ Воспаление Резистин (у людей) Фактор некроза опухоли ИЛ-6 ИЛ-1 ИЛ-10 Антагонист рецептора ИЛ-1 Моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 (CCL2) Хемокин, выделяемый T-клетками при активации (CCL5) ИЛ-8 (CXCL8) Интерферониндуцируемый белок 10 (CXCL10) Фактор, ингибирующий миграцию (ФИМ) Гепсидин Адипсин Сывороточный амилоидный белок А Метаболический контроль Лептин Адипонектин Резистин (у грызунов) Висфатин Ретинол связывающий белок 4 Апелин Васпин Оментин Хемерин Протеин, стимулирующий ацилирование Сигнальный белок агути Восстановление ткани Ангиотензиноген Ренин Ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI1) Фактор роста нервов Фактор роста эндотелия сосудов Трансформирующий фактор роста-β Фактор роста гепатоцитов (HGF) Гепаринсвязывающий фактор роста, подобный эпидермальному фактору роста (H-EGF) Инсулиноподобный фактор роста-1 Тканевой фактор Рис. 1. Перечень известных адипоцитокинов. Разнообразные факторы перечислены в соответствии с наиболее выражен( ным действием. Большинство адипоцитокинов принадлежат более чем одной группе. В жировой ткани адипоциты и мак( рофаги показаны, чтобы подчеркнуть, что адипокины могут быть секретированы более чем одним типом клеток Таблица. Экспрессия различных адипокинов в подкожной и висцеральной тканях Подкожная Висцеральная Лептин Фактор некроза опухолиα* Адипонектин Висфатин Ретинолсвязывающий белок 4 Интерлейкин6 Интерлейкин8 Адипсин Белок, стимулирующий ацилирование Ингибитор активатора плазминогена1 Ангиотензиноген Резистин Примечание. * – указывает молекулы, предпочтительные сайты экспрессии которых не ясны или данные о них противоречивы. УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ ЛЕПТИН Экспрессия лептина, продукта гена obese (ob), наиболее выражена в жировой ткани, однако так же обнаруживается во многих других локализаци ях [29]. Определено шесть изоформ рецепторов лептина (ObRа — ObRf), которые экспрессируют ся в центральной нервной системе и в других пе риферических тканях, включая печень. ObRb опосредует большинство биологических эффек тов лептина посредством активации Janus киназы 2 (Jak2)/переносчика сигнала и пути активатора транскрипции 3 (Stat3). ObRe представляет собой растворимый рецептор, который формирует комплексы с циркулирующим лептином. Соотно шение свободного лептина к связанному регули рует его биологическую активность, а высокие уровни циркулирующего ObRe ассоциированы со сниженной активностью лептина [29]. Секреция лептина пропорциональна массе жировой ткани и обеспечивает сигналы, антагонистичные ожире нию, регулируя потребление пищи, тонус симпа тической нервной системы и расход энергии в ус ловиях повышенного расхода энергии через гипо таламические пути. Показано, что у пациентов с ожирением уровни лептина повышены, что свидетельствует о форми 85 ОГЛЯДИ Рис. 2. Угнетение путей трансдукции сигнала рецеп( торов адипокинов приводит к формированию резистен( тности к инсулину и лептину. Рецепторы различных цитокинов расположены в мембранах и взаимодей( ствуют с родственными лигандами. Активация пост( рецепторных сигнальных молекул взаимодействует с сигнальными путями рецептора инсулина и/или рецеп( тора лептина Примечание. IKK, IkB(киназа; IRS(1, субстрат инсулинового рецептора(1; JNK, c(Jun N(терминальная киназа; NF(kB, ядерный фактор(kB; ObRb, рецептор лептина; Stat3, трансдуктор сигнала и активатор транскрипции(3. Стрелки указывают стимуляцию, рамочки — ингибирование. ровании резистентности к данному адипокину [29]. Резистентность к лептину развивается в ос новном посредством центральных механизмов и обусловлена нарушениями в транспорте лептина и сигнальном пути ObRb, который включает чрез мерную экспрессию супрессора сигнального пу ти3 (SOCS3) [29], ингибитора сигнального пути лептина (рис. 2). Выраженный стеатоз печени, наблюдаемый у ob/ob мышей с дефицитом лептина, указывает на то, что лептин предотвращает развитие жировой инфильтрации печени как непрямым путём, пос редством центральных нервных путей, так и пря мым, посредством активации в печени аденозин монофосфатактивированной протеинкиназы (AMPK) [4, 35]. Подобным же образом при генерализованной липодистрофии, другом состоянии, ассоциирован ном с дефицитом лептина, заместительное введе ние лептина приводило к уменьшению жировой инфильтрации печени [21]. Напротив, данные о том, что у пациентов с ожирением «жирная» пе чень развивается, несмотря на повышенные уров ни лептина, свидетельствуют о наличии резисте нтности к лептину. В недавних исследованиях бы ла показана роль нутриентов при данном заболе вании: фруктоза индуцировала гиперлептинемию и развитие резистентности печени к лептину пос редством сигнального пути Stat3 [38]. Другим ме ханизмом резистентности к лептину в данной мо дели являлось повышение уровней SOCS3, что на рушало пострецепторный путь передачи сигнала и приводило к снижению активации AMPK [45]. 86 № 2, 2011 Еще одним механизмом, участвующим в патогене зе резистентности к лептину, является активация рецептора каннабиноидов CB1 [30]. Помимо это го, печень также участвует в регуляции рецепто ров различных изоформ лептина. Растворимые рецепторы лептина экспрессируются печенью под контролем инсулина: повышение растворимых ре цепторов лептина наблюдалось у мышей c печень специфическим дефицитом рецепторов инсулина. В данной модели чувствительноcть к лептину сох ранялась [12]. Напротив, была выявлена резисте нтность к лептину при ожирении, индуцирован ном диетой, в ассоциации со сниженной экспрес сией рецепторов лептина в печени [10]. Последние годы стало известно участие лептина во врождённом и адаптационном иммунитете. Так, Ob/ob мыши были защищены от поражения в моделях аутоиммунных заболеваний печени и при гепатите, опосредованном Тклетками и инду цированном введением конканавалина А [49]. Напротив, животные с дефицитом лептина оказа лись более чувствительны к бактериальным или вирусным инфекциям. В данных моделях после введения эндотоксина развивалась более выра женная гепатотоксичность и смертность [5, 44, 49]. Таким образом, лептин действует как провос палительный агент и участвует в защите от мик робных инфекций. Показана связь лептина с развитием рака, как прямая, так и посредством усиленного ангиогене за. Лептин воздействует на клетки эндотелия [41] и усиливает экспрессию сосудистого эндотелиаль ного фактора роста f в звёздчатых клетках печени ЗКП [2], а недостаточность лептина снижает ангио генез и формирование пренеопластических фоку сов при экспериментальном стеатогепатите [23]. Кроме того, ObR экспрессируется в более высо ких количествах при ГКЦ у людей, а при слабо дифференцированной ГКЦ наблюдаются более высокая васкуляризация и экспрессия ObR, что указывает на связь лептин/ObR с интенсивностью ангиогенеза при ГКЦ in vivo [37, 39]. Таким образом, на сегодняшний день имеются убедительные доказательства связи лептина с раз витием ГКЦ посредством усиления фиброгенеза, включая ангиогенез, и воздействия на неопласти ческие клетки. В противовес этому, взаимодей ствие лептина с иммунной системой может обла дать положительным эффектом, что недавно про демонстрировано при ксенотрансплантации, ког да назначение лептина повышало количество кле ток натуральных киллеров и уменьшало размеры опухоли [14]. При анализе уровней циркулирующего лептина у пациентов с НАЖБП были получены более про тиворечивые результаты в сравнении с лаборатор ными исследованиями. Уровни лептина почти всегда коррелировали с массой жира в организме, главным сайтом образования данного адипокина у человека и у животных. Циркулирующий лептин был повышен при НАСГ независимо от индекса массы тела (ИМТ), больше у пациентов с более тя УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ № 2, 2011 желыми формами заболевания. Подобные же дан ные были получены в исследовании детей с НАСГ: ФНОα предсказывал индекс NAS (NAFLD Activity Score) ≥ 5 [25]. Однако в исследовании с участием взрослых уровни лептина прямо коррелировали с тяжестью стеатоза, но не с воспалением или фиброзом. Дру гой группе исследователей не удалось выявить достоверных различий в уровнях лептина у паци ентов с НАСГ и группой контроля [14, 25]. Таким образом, до сих пор отсутствуют досто верные факты, подтверждающие роль лептина как в качестве фиброгенного агента в животных моделях, так и при анализе циркулирующих уров ней данного адипокина у пациентов с НАЖБП. АДИПОНЕКТИН Адипонектин является ключевым аутокринным регулятором секреторной функции адипоцитов, основная роль которого заключается в снижении высвобождения ИЛ6, ИЛ8, регуляторов роста, моноцитарного хемоаттрактантного белка (МСР)1, воспалительных белков MIP1α, MIP1β. Адипо нектин предотвращает гипертрофию адипоцитов, аккумуляцию жира и отвечает за ремоделирова ние адипозной ткани, стимулируя появление «ма леньких» адипоцитов, отличающихся накопитель ОГЛЯДИ ным потенциалом, эндокринными и паракринны ми свойствами от «больших» адипоцитов (рис. 3) [22]. Изменение эндокринной функции адипоцитов жировой ткани может оказывать влияние на уро вень липидов крови, чувствительность к инсулину печени и мышц [16]. Передача сигнала в клетку стимулируется жир ными кислотами (ЖК), активно секретируемыми «большими» адипоцитами, и опосредована коло кольчикоподобным рецептором (TLR) 4, ИЛ6, ФНОα, киназами IKK, JNK, p38 и ядерным фак тором каппа В (NFkB), которые влияют на про цесс фосфорилирования субстратов инсулинового рецептора (IRS) 1 и 2 через SOCS3. Активация этого сигнального пути приводит к повышению продукции глюкозы печенью и снижению ее зах вата мышцами (рис. 2) [49]. Клиническими исследованиями установлено, что у пациентов с «жирной» печенью уровень адипонектина плазмы снижен и обратно коррели рует со степенью воспаления и повреждения пе чени. Адипонектин модулировал воспаление, сни жая активность IkBкиназы, индуцированную ФНОα [18]. Адипонектин снижал степень стеато за при высококалорийной диете, ожирении, ИР, а также степень повреждения печени, индуциро Рис. 3. Изменение секреторной функции «больших» адипоцитов при ожирении (повышение высвобождения ЖК, резистина, ИЛ(6, ФНО( α, ингибитора активатора плазминогена 1 — ИАП1, ретинолсвязывающего белка 4 (RBP4) и снижение адипонектина) по сравнению с «маленькими», инфильтрация моноцитов в адипозную ткань (АТМ) влияет на продукцию глюкозы печенью и чувствительность печени и мышц к инсулину УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ 87 № 2, 2011 ОГЛЯДИ ванную алкоголем или ССl4 [27]. Высказывают предположение, что уровень адипонектина в плаз ме крови коррелирует с чувствительностью пече ни к инсулину [19]. Показано участие адипонектина в снижении плазменной концентрации липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и апоВ за счет повы шения уровня катаболизма последних [22]. Адипонектин проявляет протективные свойства при алкогольной и неалкогольной жировой пече ни. Один из механизмов заключается в повыше нии активности карнитинпальмитоилтрансферазы и окисления ЖК. У линии мышей с оглушенным геном адипонектина установлена склонность к развитию фиброза печени, индуцированному CCl4 [18]. Эффекты адипонектина опосредуются двумя типами рецепторов — AdipoR1 и AdipoR2. Экспрессия AdipoR2 преобладает в печени, в то время как экспрессия AdipoR1 происходит преи мущественно в скелетных мышцах. Рецепторы ак тивируют уникальные сайты таких сигнальных молекул, как PPARα, аденозинмонофосфат киназа (AMРК) и p38 митогенактивируемая протеинкина за (MAPК) [48]. Эффект адипонектина на метабо лизм липидов заключается в стимулировании их окисления и реализуется через активацию PPARα и фосфорилирование АМРК, снижая активность малонилСоА и повышая βокисление ЖК. Сверх экспрессия AdipoR1 активирует AMPК, снижает продукцию глюкозы печенью и повышает окисле ние свободных жирных кислот (СЖК), в то время как сверхэкспрессия AdipoR2 активирует опосре дованный PPARα путь, повышающий окисление СЖК, ингибирующий воспаление и окислитель ный стресс [9, 15, 16, 18, 19, 22, 24, 27, 46, 48]. Таким образом, сигнальные пути AdipoR1 и AdipoR2 в печени отличаются. Подтверждением этому служат результаты исследований, получен ные на линии мышей с оглушенным геном AdipoR1, у которых повышена активность фер ментов глюконеогенеза в печени, отмечается на рушение толерантности к глюкозе и повышение уровня инсулина. Мыши с оглушенным геном AdipoR2 резистентные к ожирению, индуцирован ному высококалорийной диетой, и развитию ИР. РЕЗИСТИН При изучении животных моделей было показа но, что резистин может быть ассоциирован с ожи рением и ИР [35]. При алиментарном ожирении и генетической предрасположенности концентра ции в плазме этого адипокина повышены. Его эф фекты на печень включают центральные механиз мы: введение резистина в третий желудочек мозга стимулировало образование глюкозы в печени не зависимо от уровней циркулирующих гормонов, контролирующих метаболизм глюкозы [28]. Сни жение образования глюкозы в печени при отсут ствии резистина ассоциировано с активацией АМРК в печени [28]. Кроме того, жировая ин фильтрация печени и секреция ЛПОНП снижа лись у мышей с дефицитом резистина и при наз 88 начении диеты с высоким содержанием жиров. Это являлось доказательством того, что резистин участвует в индукции стеатоза печени [7]. У людей биологические свойства резистина до сих пор полностью не изучены. В большинстве ис следований показано, что резистин экспрессиру ется в основном в клетках костного мозга и воспа лительными клетками [29]. О возможной взаимо связи с воспалением свидетельствуют повышение экспрессии резистина моноцитами, обработанны ми провоспалительными цитокинами, и стимуля ция резистином секреции провоспалительных ци токинов [29]. Показано, что резистин экспресси руют ЗКП в состоянии покоя, в то время как акти вированные ЗКП у людей отвечают на резистин усилением экспрессии провоспалительных цито кинов и активацией NFκB [7]. Результаты определения уровней циркулирую щего резистина у пациентов с НАЖБП до сих пор остаются противоречивыми. Исследование, про веденное под руководством C. Pagano, обнаружи ло повышенные концентрации данного адипокина в плазме и уровней иРНК резистина в жировой ткани по сравнению со здоровыми пациентами. Наблюдалась прямая корреляционная связь меж ду уровнями резистина и индексом НАСГ [31]. Однако другие исследователи указывают на нали чие у пациентов с НАЖБП более низких концент раций резистина, которые находятся в обратной зависимости с внутрипечёночным содержанием жира; подобной зависимости с ИР не наблюда лось [32]. Интересно отметить, что у пациентов после ба риатрического хирургического лечения экспрес сия резистина в висцеральной жировой ткани не изменялась, в то время как уровни резистина в сыворотке были повышены при НАСГ и ИР [6]. В целом экспрессия резистина в печени была по вышена при НАСГ и коррелировала с инфильтра цией воспалительными клетками [7]. ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ ФНО6α. Учитывая взаимосвязь между ожирени ем и повышенным уровнем ФНОα, было установ лено, что жировая ткань является основным сай том образования данного цитокина. Вместе с ИЛ5 и хемокинами ФНО опосредует инфильтрацию макрофагами, что приводит к воспалению жиро вой ткани при ожирении, развитию ИР и наруше нию секреции адипокинов [40]. Подобно другим адипокинам, ФНО действует как локально, так и в отдалённых сайтах, эндокринным способом. ФНО представляет собой важный медиатор ИР, активи рующий провоспалительные пути, такие как NFκB и cJun Nтерминальную киназу [40] (рис. 2). Интерлейкин66, хемокины. У пациентов с ожи рением наблюдается чрезмерная экспрессия ИЛ6. ИЛ6 обладает плейотропными эффектами, и при изучении животных моделей был ассоциирован с протективным эффектом относительно стеатоза печени. Сигнальные пути ИЛ6, опосредуемые gp130 и активацией Jak/Stat, подобны лептину. УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ № 2, 2011 Сигнальные пути ИЛ6 ассоциированы с индукци ей экспрессии SOCS3, что способствует ИР и фор мированию резистентности к лептину. Хемокины жировой ткани, особенно моноци тарный хемоаттрактантный белок1, участвуют в миграции макрофагов и приводят к развитию вос паления [40]. На уровни данных цитокинов влия ют NFκB в ответ на ФНО и/или другие провоспа лительные медиаторы. Экспрессия провоспали тельных цитокинов и хемокинов не изменяется в жировой ткани. НОВЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ НАЖБП Ретинолсвязывающий белок 4. Специфический транспортный белок витамина А, ретинолсвязыва ющий белок 4 (RBP4) секретируется гепатоцитами и, в меньшей мере, адипоцитами. В исследованиях последних лет было высказано предположение о связи ИР с высокими уровнями RBP4 в сыворотке и жировой ткани [35]. У относительно здоровых пациентов была полу чена обратная корреляционная связь уровней циркулирующих RBP4 с чувствительностью к ин сулину и прямая — с ИР и содержанием жира в печени [42]. Соответственно, у лиц без сахарного диабета уровни RBP4 были независимо ассоци ированы с периферической чувствительностью к инсулину, что указывает на то, что RBP4 является мощным маркером ИР [33]. Уровни RBP4 были по вышены у пациентов с сахарным диабетом и НАЖБП и также коррелировали с содержанием жира в печени и ИР [47]. Следует учесть, что RBP4 образуется как в печени, так и в жировой ткани, поэтому для уточнения, какой уровень RBP4 явля ется причиной или маркером жировой болезни пе чени, необходимы дополнительные исследования. Апелин. Апелин представляет собой эндогенный лиганд ангиотензинподобного рецептора 1, участ вующего в изменении сердечнососудистого тону са у животных и людей. В печени апелин позитив но коррелирует с лептином, оксидативным стрес сом и воспалением у крыс, находящихся на диете с высоким содержанием жиров [17]. В ходе хрони ческого токсического поражения экспрессия апе лина и его рецептора в печени была повышена, а лечение антагонистами данного рецептора приво дило к уменьшению фиброза и улучшению функ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Adinolfi L.E., Gambardella M., Andreana A., Tripo( di M.F., Utili R., Ruggiero G. Steatosis accelerates the pro gression of liver damage of chronic hepatitis C patients and correlates with specific HCV genotype and visceral obesity // Hepatology. — 2001. — Vol. 33. — P. 1358—1364. 2. Aleffi S., Petrai I., Bertolani C. et al. Upregulation of proinflammatory and proangiogenic cytokines by leptin in human hepatic stellate cells // Hepatology. — 2005. — Vol. 42. — P. 1339—1348. УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ ОГЛЯДИ ционального состояния почек и асцита [34]. Сис тема апелина также способствует ангиогенезу у крыс с портальной гипертензией [43]. Висфатин. Информация, полученная в исследо ваниях и свидетельствующая о том, что висфатин в основном экспрессируется в висцеральной жи ровой ткани, не подтверждена. У людей уровень висфатина повышен при сахарном диабете 2 типа и метаболическом синдроме [35]. В недавно про веденных работах было установлено, что висфа тин представляет собой циркулирующую никоти намидфосфорибозилтрансферазу, которая ката лизирует образование никотинамид мононуклео тида [36]. Была предположена роль висфатина в воспалении. M.H. Jarrar и соавт. сообщили, что у пациентов с НАСГ в сравнении с пациентами со стеатозом печени или больными с ожирением наблюдались более низкие уровни висфатина [20]. Группа исследователей во главе с R. Aller показа ла, что высокие уровни висфатина прогнозирова ли наличие портального воспаления [3]. Резюмируя изложенное, можно заключить, что избыточное потребление калорийной пищи и ма лоподвижный образ жизни приводят к ожирению, ИР и другим метаболическим нарушениям, свя занным не только с кардиоваскулярными факто рами риска, но и с нарушением хранения липидов в жировой ткани, вызывая развитие НАЖБП. Способность печени сохранять липиды ограниче на, и даже небольшое количество липидов гепато цитов оказывает влияние на ее функциональную активность. Аккумуляция жира в печени снижает чувствительность печени к инсулину, вызывает воспалительные реакции и способствует сниже нию метаболической активности печени. Это, в свою очередь, способствует нарушению экспрес сии известных адипоцитокинов, стимуляция или ингибирование которыми в сложных взаимодей ствиях друг с другом приводит либо к прогресси рованию собственно изменений в печени (стеа тозстеатогепатитфиброз), либо к каскаду мета болических событий. Понимание роли адипоцито кинов позволит в ближайшем будущем разрабо тать средства на основе веществ адипоцитарного происхождения, посредством которых станет воз можным влиять на различные звенья патогенеза НАЖБП. 3. Aller R., de Luis D.A., Izaola O. et al. Influence of visfatin on histopathological changes of nonalcoholic fatty liver dis ease // Dig. Dis. Sci. — 2008; doi:10.1007/s1062000805399. 4. Andreelli F., Foretz M., Knauf C., Cani P.D., Perrin C., Iglesias M.A. et al. Liver adenosine monophosphateactivat ed kinasealpha2 catalytic subunit is a key target for the control of hepatic glucose production by adiponectin and leptin but not insulin // Endocrinology. — 2006. — Vol. 147. — P. 2432—2441. 5. Balasubramaniyan V., Murugaiyan G., Shukla R., Bhon( de R.R., Nalini N. Leptin downregulates ethanolinduced 89 ОГЛЯДИ secretion of proinflammatory cytokines and growth factor // Cytokine. — 2007. — Vol. 37. — P. 96—100. 6. Baranova A., Gowder S.J., Schlauch K. et al. Gene expression of leptin, resistin, and adiponectin in the white adipose tissue of obese patients with nonalcoholic fatty liver disease and insulin resistance // Obes. Surg. — 2006. — Vol. 16. — P. 1118—1125. 7. Bertolani C., Sancho(Bru P., Failli P. et al. Resistin as an intrahepatic cytokine: overexpression during chronic injury and induction of proinflammatory actions in hepatic stellate cells // Am. J. Pathol. — 2006. — Vol. 169. — P. 2042—2053. 8. Bertolani C., Sancho(Bru P., Failli P. et al. Resistin as an intrahepatic cytokine: overexpression during chronic injury and induction of proinflammatory actions in hepatic stellate cells // Am. J. Pathol. — 2006. — Vol. 169. — P. 2042—2053. 9. Bjursell M., Ahnmark A., Bohlooly(Y. M. et al. Opposing effects of adiponectin receptors 1 and 2 on energy metabo lism // Diabetes. — 2007.— Vol. 56. — P. 583—593. 10. Brabant G., Muller G., Horn R., Anderwald C., Ro( den M., Nave H. Hepatic leptin signaling in obesity // FASEB. — 2005. — Vol. 19. — P. 1048—1050. 11. Calle E.E., Rodriguez C., Walker(Thurmond K., Thun M.J. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospec tively studied cohort of U.S. adults // N. Engl. J. Med. — 2003. — Vol. 348. — P. 1625—1638. 12. Cohen S.E., Kokkotou E., Biddinger S.B. et al. High cir culating leptin receptors with normal leptin sensitivity in liverspecific insulin receptor knockout (LIRKO) mice // J. Biol. Chem. — 2007. — Vol. 282. — P. 23672—23678. 13. Despres J.P., Lemieux I. Abdominal obesity and metabol ic syndrome // Nature. — 2006. — Vol. 444. — P. 881—887. 14. Elinav E., Pappo O., Sklair(Levy M. et al. Adoptive transfer of regulatory NKT lymphocytes ameliorates nonal coholic steatohepatitis and glucose intolerance in ob/ob mice and is associated with intrahepatic CD8 trapping // J. Pathol. — 2006. — Vol. 209. — P. 121—128. 15. Ezaki H., Yoshida Y., Saji Y. et al. Delayed liver regen eration after partial hepatectomy in adiponectin knockout mice // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2009. — Vol. 378. — P. 68—72. 16. Gallardo N., Bonzоn(Kulichenko E., Fernеndez( Agullо T. et al. TissueSpecific Effects of Central Leptin on the Expression of Genes Involved in Lipid Metabolism in Liver and White Adipose Tissue // Endocrinology. — 2007.— Vol. 148, N 12.— P. 5604—5610. 17. Garcia(Diaz D., Campion J., Milagro F.I., Martinez J.A. Adiposity dependent apelin gene expression: relationships with oxidative and inflammation markers // Mol. Cell. Biochem. — 2007. — Vol. 305. — P. 87—94. 18. Guilherme A., Virbasius J.V., Puri V., Czech M.P. Adipocyte dysfunctions linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol.— 2008.— Vol. 9.— P. 367—377. 19. Ingelsson E., Zethelius J.A. B., Vasan R.S. et al. Associa tions of Serum Adiponectin with Skeletal Muscle Morphology and Insulin Sensitivity // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2009. — Vol. 94, N 3.— P. 953—957. 20. Jarrar M.H., Baranova A., Collantes R. et al. Adipokines and cytokines in nonalcoholic fatty liver disease // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2008. — Vol. 27. — P. 412—421. 21. Javor E.D., Ghany M.G., Cochran E.K., Oral E.A., Depaoli A.M., Premkumar A. et al. Leptin reverses nonalco holic steatohepatitis in patients with severe lipodystrophy // Hepatology.— 2005. — Vol. 41. — P. 753—760. 22. Kadowaki T., Yamauchi T., Kubota N. et al. Adipo nectin and adiponectin receptors in insulin resistance, dia betes, and the metabolic syndrome // J. Clin. Invest. — 2006. — Vol. 116.— P. 1784—1792. 23. Kitade M., Yoshiji H., Kojima H. et al. Leptinmediated neovascularization is a prerequisite for progression of nonal 90 № 2, 2011 coholic steatohepatitis in rats // Hepatology. — 2006. — Vol. 44. — P. 983—991. 24. Liu Y., Michael M.D., Kash S. et al. Deficiency of adiponectin receptor 2 reduces dietinduced insulin resist ance but promotes type 2 diabetes // Endocrinology. — 2007.—Vol. 148.— Р. 683—692. 25. Manco M., Alisi A., Nobili V. Risk of severe liver dis ease in NAFLD with normal ALT levels: a pediatric report // Hepatology. — 2008. — Vol. 48. — P. 2087—2088. 26. Marchesini G., Moscatiello S., Di Domizio S., Forlani G. Obesityassociated liver disease // J. Clin. Endocrinol. Metab.— 2008. — Vol. 93. — P. 74—80. 27. Matsuzawa Y. Enhanced carbon tetrachlorideinduced liver fibrosis in mice lacking adiponectin // Gastroentero logy. — 2003.— Vol. 125.— P. 1796—1807. 28. Muse E.D., Lam T.K., Scherer P.E., Rossetti L. Hypotha lamic resistin induces hepatic insulin resistance // J. Clin. Invest. — 2007. — Vol. 117. — P. 1670—1678. 29. Myers M.G., Cowley M.A., Munzberg H. Mechanisms of leptin action and leptin resistance // Annu. Rev. Physiol. — 2008. — Vol. 70. — P. 537—556. 30. Osei(Hyiaman D., Liu J., Zhou L. et al. Hepatic CB1 receptor is required for development of dietinduced steato sis, dyslipidemia, and insulin and leptin resistance in mice // J. Clin. Invest. — 2008. — Vol. 118. — P. 3160—3169. 31. Pagano C., Soardo G., Pilon C. et al. Increased serum resistin in nonalcoholic fatty liver disease is related to liver disease severity and not to insulin resistance // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2006. — Vol. 91. — P. 1081—1086. 32. Perseghin G., Bonfanti R., Magni S. et al. Insulin resist ance and whole body energy homeostasis in obese adoles cents with fatty liver disease // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2006. — Vol. 291. — E697—E703. 33. Perseghin G., Lattuada G., De Cobelli F. et al. Serum retinolbinding protein4, leptin, and adiponectin concen trations are related to ectopic fat accumulation // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — Vol. 92. — P. 4883—4888. 34. Principe A., Melgar(Lesmes P., Fernandez(Varo G. et al. The hepatic apelin system: a new therapeutic target for liver disease // Hepatology. — 2008. — Vol. 48. — P. 1193—1201. 35. Rabe K., Lehrke M., Parhofer K.G., Broedl U.C. Adipokines and insulin resistance // Mol. Med. — 2008. — Vol. 14. — P. 741—751. 36. Revollo J.R., Korner A., Mills K.F. et al. Nampt/PBEF/Visfatin regulates insulin secretion in beta cells as a systemic NAD biosynthetic enzyme // Cell. Metab. — 2007. — Vol. 6. — P. 363—375. 37. Ribatti D., Belloni A.S., Nico B., Di Comite M., Crivellato E., Vacca A. Leptinleptin receptor are involved in angiogenesis in human hepatocellular carcinoma // Peptides — 2008. — Vol. 29. — P. 1596—1602. 38. Roglans N., Vila L., Farre M., Alegret M., Sanchez R.M., Vazquez(Carrera M., et al. Impairment of hepatic Stat3 acti vation and reduction of PPARalpha activity in fructosefed rats // Hepatology. — 2007. — Vol. 45. — P. 778—788. 39. Saxena N.K., Sharma D., Ding X. et al. Concomitant activation of the JAK/STAT, PI3K/AKT, and ERK signaling is involved in leptinmediated promotion of invasion and migration of hepatocellular carcinoma cells // Cancer. Res. — 2007. — Vol. 67. — P. 2497—2507. 40. Schenk S., Saberi M., Olefsky J.M. Insulin sensitivity: modulation by nutrients and inflammation // J. Clin. Invest. — 2008. — Vol. 118. — P. 2992—3002. 41. Sierra(Honigmann M.R., Nath A.K., Murakami C. et al. Biological action of leptin as an angiogenic factor // Science.— 2008. — Vol. 281. — P. 1683—1686. 42. Stefan N., Hennige A.M., Staiger H. et al. High circulat ing retinolbinding protein 4 is associated with elevated liver fat but not with total, subcutaneous, visceral, or intramyocel УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ № 2, 2011 ОГЛЯДИ lular fat in humans // Diabetes Care. — 2007. — Vol. 30. — P. 1173—1178. 43. Tiani C., Garcia(Pras E., Mejias M. et al. Apelin signal ing modulates splanchnic angiogenesis and portosystemic collateral vessel formation in rats with portal hypertension // J. Hepatol. — 2009. — Vol. 50. — P. 296—305. 44. Tomita K., Azuma T., Kitamura N. et al. Leptin deficiency enhances sensitivity of rats to alcoholic steatohepatitis through suppression of metallothionein // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2006. — Vol. 287. — G1078—G1085. 45. Vila L., Roglans N., Alegret M., Sanchez R.M., Vazquez( Carrera M., Laguna J.C. Suppressor of cytokine signaling3 (SOCS3) and a deficit of serine/threonine (Ser/Thr) phos phoproteins involved in leptin transduction mediate the effect of fructose on rat liver lipid metabolism // Hepatology — 2008. — Vol. 48. — P. 1506—1516. 46. Wallace T.M., Utzsecneider K.M., Tong G. et al. Relarionship of liver enzymes to insulin sensitivity and intra abdominal fat // Diabetes care.— 2007.— Vol. l. — 30. — P. 2673—2678. 47. Wu H., Jia W., Bao Y., Lu J., Zhu J., Wang R. et al. Serum retinol binding protein 4 and nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus // Diabetes Res. Clin. Pract. — 2008. — Vol. 79. — P. 185—190. 48. Yamauchi T., Nio Y., Maki T. et al. Targeted disruption of AdipoR1 and AdipoR2 causes abrogation of adiponectin binding and metabolic actions // Nat. Med.— 2007. — Vol. 13.— P. 332—339. 49. Yang S.Q., Lin H.Z., Lane M.D., Clemens M., Diehl A.M. Obesity increases sensitivity to endotoxin liver injury: impli cations for the pathogenesis of steatohepatitis // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. — 2007. — Vol. 94. — P. 2557—2562. О.Я. Бабак, О.В. Колеснікова, Н.О. Кравченко МОДУЛЮВАЛЬНА РОЛЬ АДИПОЦИТОКІНІВ У РОЗВИТКУ НЕАЛКОГОЛЬНОЇ ЖИРОВОЇ ХВОРОБИ ПЕЧІНКИ У статті проаналізовано модулювальний вплив адипоцитокінів на розвиток неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП). Адипоцити продукують і експресують різні біологічно активні медіатори (адипокіни), які відповідають за розвиток інсулінорезистентності, діабету 2 типу й метаболічного синдрому, з одного боку, і прогресування НАЖХП — з другого. Залишаються суперечливими дані про фібротичну дію лептину в пацієнтів із НАЖХП. Доведено протективні властивості адипонектину при трансформації стеатозу в стеатогепатит. Виявлено прямий зв’язок між рівнями резистину та індексом стеатогепатиту. Істотна роль у розвитку НАЖХП належить взаємодії адипоцитокінів із TNFα, ІЛ6. Доведено участь апеліну, вісфатину, RBP4 в механізмах розвитку і прогресування НАЖХП. O.Ya. Babak, E.V. Kolesnikova, N.A. Kravchenko THE MODULATING ROLE OF ADIPOCYTOKINES IN THE DEVELOPMENT OF NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE The article presents the analysis of modulating effects of adipocytokines on the development of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Adipocytes produce and the variety of biologically active mediators (adipocytokines), which are thought to contribute to the development of insulin resistance, type 2 diabetes, and the metabolic syndrome on the one side and NAFLD progression on the other. The available information about the fibrotic action of leptin in the patients with NAFLD is contradictory. The adiponectin protective properties are proved in the transformation of steatosis to steatohepatitis. The direct correlation between the resistin levels and steatohepatitis index has been rev eled. The interaction of adipocytokines with TNFα, IL6 plays an important role in the NAFLD progression. The par ticipation of apelin, visfatin, RBP4 in the mechanisms of NAFLD development and progression has been proved. УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ 91
