èÄñàÖçí íêìÑçõâ КАРДИОЛОГИЯ НЕВРОЛОГИЯ

W W W . T - PA C I E N T . R U
íêìÑçõâ
‹
6–7
íÓÏ 7, 2009
èÄñàÖçí
КАРДИОЛОГИЯ
НЕВРОЛОГИЯ
ПСИХОЛОГИЯ
ХИРУРГИЯ
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Ж У Р Н А Л
Д Л Я
В Р А Ч Е Й
Редакционный совет
Содержание
Акушерство и гинекология
Е.Н. Андреева, И.В. Кузнецова, А.П. Никонов,
В.Н. Серов, А.Л. Тихомиров
Аллергология
Н.И. Ильина, М.Н. Клевцова, В.А. Ревякина, Е.С. Феденко
Венерология и дерматология
В.И. Кисина, М.А. Соловьев, И.А. Чистякова
Гастроэнтерология
Ю.В. Васильев, О.Н. Минушкин, А.И. Парфёнов
Иммунология
Н.И. Ильина, М.Н. Клевцова, А.Е. Шульженко
Кардиология
Д.М. Аронов, Ю.А. Бунин, Г.Е. Гендлин, С.Г. Козлов,
О.Д. Остроумова, Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко,
Г.И. Сторожаков
Неврология
КАРДИОЛОГИЯ
Общие вопросы лечения артериальной гипертензии
Н.В. Стуров
4
Перспективы лечения пациентов с артериальной
гипертензией и метаболическими факторами риска
(по результатам исследования КАМЕЛИЯ)
С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко, Е.В. Шилова, А.Д. Деев,
С.А. Шальнова, Р.Г. Оганов от имени рабочей группы
по проведению исследования «КАМЕЛИЯ»
9
А.Н. Бойко, Т.Г. Вознесенская, Н.Н. Яхно
К вопросу о применении карведилола в кардиологической
практике
Неотложные состояния
Н.В. Стуров
А.Л. Вёрткин
Отоларингология
15
А.И. Крюков, Л.А. Лучихин
Педиатрия
А.Г. Румянцев, Г.А. Самсыгина, И.Н. Захарова, Ю.Г. Мухина
Проктология
В.Г. Румянцев
Психиатрия
НЕВРОЛОГИЯ
Применение бенфотиамина в лечении диабетической
невропатии
О.С. Левин
А.Б. Смулевич
19
Пульмонология
Л.И. Дворецкий, Н.П. Княжеская, В.Е. Ноников
Патогенетические и клинические моменты применения
Церебролизина
Ревматология
Е.И. Чуканова
В.А. Насонова, Н.А. Шостак
25
Урология
Л.М. Гориловский, К.И. Забиров
ПСИХОЛОГИЯ
Хирургия
С.З. Бурневич, А.И. Кириенко, В.С. Савельев
М.И. Филимонов
Эндокринология
В.В. Фадеев
Синдром функциональной астении в общетерапевтической
практике. Трудности диагностики и терапии
Н.П. Чернусь, А.И. Шатихин
Тираж сертифицирован
Национальной
тиражной службой
Редакция журнала
генеральный директор
главный редактор – руководитель
проекта
зав. редакцией
коммерческий директор
руководитель отдела маркетинга
дизайн, вёрстка
ХИРУРГИЯ
Венозный тромбоэмболизм – мифы и реальность
Н.А. Воробьева, И.А. Пономарева
36
Быльков М.В.
Шугурова И.М., к.б.н.
Смирнова Л.Б.
Сафронова Н.В.
Лебедева Е.В.
Солодилов Е.В.
Тираж: 50 000 экз.
Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Ретроспектива фармакокинетических исследований
магниевых препаратов
О.А. Громова, И.Ю. Торшин, И.С. Юргель
42
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
29
журнал
«ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ»
Том 7, № 6–7 2009
Свидетельство о регистрации СМИ:
ПИ № 77-14893
Издательский дом «Академиздат»
127055, Москва, а/я 91
e-mail: info@t-pacient.ru, academizdat@mail.ru
Телефон: (499) 978-74-69
На первой полосе обложки Monet Claude – Pond at Montgeron (фрагмент)
3
ТЕРАПИЯ АГ
Общие вопросы
лечения артериальной
гипертензии
Немедикаментозное лечение АГ
Н.В. Стуров
РУДН, Москва
Ключевые слова: артериальная гипертензия,
лечение.
Введение
Артериальная гипертензия (АГ) является одним
из самых частых хронических заболеваний, с которыми встречаются врачи в повседневной практике. Согласно результатам скрининговых исследований, распространённость АГ среди взрослого
населения России составляет 39–40 % [1, 2]. К сожалению, лишь около 60 % пациентов принимают антигипертензивные препараты, а эффективно лечатся от АГ только 21,5 % больных [2]. При
этом известно, что стабильно повышенное артериальное давление (АД) считается важнейшим
фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, которые лидируют среди причин смертности населения (57 % по состоянию на 2007 г.) [3] и,
в конечном счете, являются одной из причин низкого уровня продолжительности жизни.
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
Этиология и патогенез АГ
4
Сбор анамнестических данных, проведение лабораторных исследований и определение степени
поражения органов-мишеней при диагностике заболевания помогает определиться с выбором тактики лечения АГ, в частности, при подборе рациональной фармакотерапии (см. табл. 1, 2).
АГ считается многофакторным заболеванием.
Большая роль отводится генетическим нарушениям в регуляции тонуса ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатоадреналовой систем
(САС), нарушению водно-солевого обмена, метаболизма жиров и углеводов, перенапряжению центральных механизмов регуляции сосудистого тонуса в условиях стресса, снижению барорефлекторного контроля АД [4]. В результате развивается
стойкое повышение периферического сосудистого
сопротивления (ПСС), которое ведёт к увеличению
сердечного выброса, инициирует процесс гипертрофии левого желудочка (ЛЖ). Гипертрофированный
миокард имеет более плохое кровоснабжение,
меньшее число коллатералей, что предрасполагает
к развитию ишемии и инфарктам. Из-за изменения
в геометрической конфигурации нарушается внутрисердечная гемодинамика, появляются турбулентные токи крови и повышается риск тромбообразования. Помимо этого, ангиотензин II стимулирует
процесс фиброза в гипертрофированном миокарде.
В результате описанных изменений постепенно
снижается насосная функция ЛЖ, ухудшается системный кровоток и развивается хроническая сердечная недостаточность (ХСН).
Значительные морфо-функциональные изменения претерпевают почки. При длительно существующей АГ нарушается процесс фильтрации. Гипертонус РААС ведёт к избыточной стимуляции
ангиотензином II почечных сосудов и паренхимы.
В результате повышается тонус выносящих артериол почечных клубочков, что ведёт к увеличению гидравлического давления и повреждению
фильтрационного аппарата клубочков. Процесс
усугубляется из-за разрастания мезангия клубочков. В результате развивается нефропатия с микро- и макроальбуминурией и повышением уровня
азотистых шлаков в сыворотке крови [5].
Немедикаментозное лечение следует рекомендовать всем пациентам вне зависимости от тяжести АГ и назначенной фармакотерапии. Суть
заключается в формировании здорового образа
жизни и в модификации факторов риска [7]. При
правильном подходе немедикаментозное лечение
способствует снижению АД, усиливает действие
антигипертензивных средств, а также играет роль
в первичной профилактике осложнений АГ.
Прежде всего, следует настаивать на отказе от
курения, поскольку оно поддерживает АД постоянно повышенным (особенно в сочетании с употреблением кофе, алкоголя или на фоне психоэмоционального стресса) и является фактором риска
ишемической болезни сердца (ИБС) [8]. Необходимо указывать на канцерогенность табачного дыма.
Регулярный приём алкоголя способствует повышению АД и снижает эффект антигипертензивных
средств. Учитывая склонность населения к чрезмерному употреблению алкогольных напитков, целесообразно рекомендовать полный отказ от их
употребления. В отдельных случаях можно разрешить употребление не более 20–30 г чистого спирта в сутки для мужчин, что соответствует 60–70 мл
водки, 230–250 мл сухого вина или 600–660 мл пива; обязательно несколько дней в неделю должны
быть безалкогольными (дозы алкоголя для женщин
меньше в 2 раза) [4, 6].
Одним из ключевых алиментарных факторов,
ведущих к развитию АГ, является чрезмерное потребление поваренной соли [1, 9]. В норме её суточное количество не должно превышать 5–5,5 г
(1 чайная ложка). Следует помнить, что готовые
хлебобулочные и колбасные изделия уже содержат много поваренной соли.
Диета, направленная на уменьшение массы тела, приводит к снижению АД у большинства больных с избыточной массой, а также корригирует
гиперинсулинемию, нарушение толерантности к
глюкозе, повышенный уровень атерогенных липидов [10]. Наиболее благоприятный эффект наблюдается при параллельном увеличении физической активности.
Регулярные физические тренировки способствуют снижению тонуса САС, а следовательно,
и АД в пределах 5–10 мм рт. ст. (что соответствует эффекту одного антигипертензивного препарата). Помимо этого, регулярные физические нагрузки положительно влияют на уровень липидов
крови, повышают чувствительность тканей к глюкозе [11, 12].
Пациентам следует избегать стрессовых ситуаций, эмоциональных перегрузок, полноценно использовать для отдыха выходные дни и отпуска,
тратить достаточно времени на сон (продолжиТаблица 1. Классификация уровней АД (в мм рт. ст.) [6]
Категория АД
Систолическое АД
Оптимальное
< 120
Нормальное
120–129
Высокое нормальное
130–139
АГ I степени
140–159
АГ II степени
160–179
АГ III степени
≥ 180
Изолированная
≥ 140
систолическая АГ
и
и/или
и/или
и/или
и/или
и/или
Диастолическое АД
< 80
80–84
85–89
90–99
100–109
≥ 110
и
< 90
Поражение органов-мишеней
Факторы риска
• ЭКГ-признаки гипертрофии ЛЖ (индекс Соколова > 38 мм,
• величина систолического и диастолического АД;
Корнельское произведение > 2440 мм × мс;
• уровень пульсового давления (у пожилых);
• Эхо-признаки гипертрофии ЛЖ (индекс массы ЛЖ у М ≥ 125 г/м2,
• возраст: М > 55 лет, Ж > 65 лет;
у Ж ≥ 110 г/м2;
• курение;
• утолщение стенки сонной артерии (толщина комплекса интима-медиа
• дислипидемия:
> 0,9 мм) или атеросклеротические бляшки магистральных сосудов;
• общий холестерин > 5,0 ммоль/л (190 мг/дл) или
• скорость каротидно-феморальной пульсовой волны > 12 м/с;
• ЛПНП > 3,0 ммоль/л (115 мг/дл) или
• лодыжечно-плечевой индекс АД < 0,9;
• ЛПВП для М < 1,0 ммоль/л (40 мг/дл), для Ж < 1,2 ммоль/л
• небольшое повышение сывороточного креатинина:
(46 мг/дл) или
для М – 115–133 мкмоль/л (1,3–1,5 мг/дл),
• ТГ > 1,7 ммоль/л (150 мг/дл).
для Ж – 107–124 мкмоль/л (1,2–1,4 мг/дл);
• глюкоза в плазме крови натощак 5,6–6,9 ммоль/л (102–125 мг/дл);
• низкая скорость клубочковой фильтрации (< 60 мл/мин/1,73 м2)
• нарушение толерантности к глюкозе;
или низкий клиренс креатинина (< 60 мл/мин по формуле Кокрофта• абдоминальное ожирение: объём талии у М > 102 см, у Ж > 88 см;
Гаулта);
• семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний:
• микроальбуминурия 30–300 мг/сут или соотношение уровня
у М < 55 лет, у Ж < 65 лет.
альбумин/креатинин в моче у М ≥ 22 мг/г, у Ж ≥ 31 мг/г.
Сахарный диабет
• уровень глюкозы в плазме натощак ≥ 7,0 ммоль/л (126 мг/дл)
при повторных измерениях;
• уровень глюкозы после еды (или через 2 часа после нагрузки 75 г
глюкозы) > 11,0 ммоль/л (198 мг/дл).
Метаболический синдром
• основной симптом (обязательный): центральный (абдоминальный) Ассоциированные заболевания и состояния
тип ожирения – окружность талии более 94 см у М и более 80 см у Ж;
• цереброваскулярные: ишемический инсульт, геморрагический
• дополнительные симптомы (не менее двух для постановки диагноза):
инсульт, транзиторные ишемические атаки;
• АГ (АД ≥ 130/85 мм рт. ст.);
• сердечно-сосудистые: инфаркт миокарда, стенокардия, ХСН,
• ТГ ≥ 1,7 ммоль/л;
коронарная реваскуляризация;
• ЛПНП > 3,0 ммоль/л;
• почечные: диабетическая нефропатия, почечная недостаточность
• ЛПВП < 1,0 ммоль/л у М и <1,2 ммоль/л у Ж;
(сывороточный креатинин > 133 мкмоль/л у М и > 124 мкмоль/л у Ж;
• глюкоза в плазме крови натощак ≥ 6,1 ммоль/л;
протеинурия > 300 мг/сут);
• нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови
• заболевания периферических артерий;
через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах ≥ 7,8
• ретинопатия: геморрагии и экссудаты, отёк соска зрительного нерва.
и ≤11,1 ммоль/л).
Примечание: М – мужчины, Ж – женщины, ТГ – триглицериды, ЛПНП – липопротеины низкой плотности, ЛПВП – липоротеины высокой плотности.
Медикаментозное лечение АГ
В настоящее время для длительного лечения АГ
используют 7 классов антигипертензивных средств
[4], причём наиболее широко – только первые пять
(см. табл. 3):
1. Диуретики.
2. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ).
3. Блокаторы рецепторов ангиотензина II (сартаны).
4. β-Адреноблокаторы (БАБ).
5. Блокаторы кальциевых каналов (БКК).
6. α1-Адреноблокаторы.
7. Препараты центрального действия (агонисты
имидазолиновых рецепторов).
α1-Адреноблокаторы (доксазозин, празозин) блокируют α1-адренорецепторы гладкомышечных клеток артерий, что ведёт к снижению ПСС и АД. При
их использовании имеется риск развития гипотонии первой дозы, компенсаторной тахикардии, учащения мочеиспускания (блокирование α1А–рецепторов в простатической части уретры) [13]. Этим
препаратам можно отдать предпочтение при сопутствующей доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Агонисты имидазолиновых рецепторов (моксонидин, рилменидин) тормозят активность сосудодвигательного центра и САС, в результате снижается ПСС, сердечный выброс АД. Следует помнить, что при совместном использовании с БАБ
эти препараты могут усилить брадикардию и замедлить атриовентрикулярную проводимость [14].
Перспективы терапевтического использования
Таблица 3. Выбор антигипертензивного средства при некоторых сопутствующих заболеваниях и состояниях [6, 15, 16]
Сопутствующее заболевание или состояние
Гипертрофия ЛЖ
Бессимптомный атеросклероз
Микроальбуминурия
Небольшое нарушение функции почек
Инсульт в анамнезе
Инфаркт миокарда в анамнезе
Стенокардия напряжения
ХСН
Фибрилляция предсердий, пароксизмальная форма
Фибрилляция предсердий, постоянная форма
Почечная недостаточность, протеинурия
Заболевания периферических артерий
Изолированная систолическая АГ у пожилых
Метаболический синдром
Сахарный диабет
Ингибиторы АПФ
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Сартаны
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
БКК
+
+
+
+
+ (пульс-урежающие)
+
+
+
-
БАБ
+
+
+
+
+
-
Диуретики Верошпирон
+
+
+
+ (петлевые)
+
-
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
тельность ночного сна должна составлять не менее 8 часов).
КАРДИОЛОГИЯ
Таблица 2. Факторы, влияющие на прогноз больных АГ [6]
5
ТЕРАПИЯ АГ
агонистов имидазолиновых рецепторов требуют
дальнейшего изучения, несмотря на эффективный контроль АД при их применении.
Диуретики
Для длительного лечения АГ используют тиазидные и тиазидоподобные диуретики (гидрохлоротиазид, хлорталидон, индапамид и др.); петлевые диуретики (фуросемид, торасемид и др.)
применяют для купирования гипертонических
кризов. Механизм антигипертензивного действия
диуретиков связан со способностью препаратов
снижать объём циркулирующей жидкости. В результате уменьшения нагрузки жидкостью снижается ПСС и уровень АД. Гипотензивное действие
диуретиков дополняется способностью уменьшать
реакцию артерий на воздействие естественных вазопрессоров – адреналина и ангиотензина II [17].
Тиазидным и тиазидоподобным диуретикам отдают предпочтение при изолированной систолической АГ у лиц старшего возраста, при сопутствующей ХСН, женщинам с АГ в перименопаузальном периоде. Диуретики удобно добавлять к уже
назначенным антигипертензивным средствам для
достижения целевого уровня АД [18].
Помимо нарушений в электролитном балансе,
которые наблюдаются только при назначении высоких доз диуретиков, тиазиды имеют нежелательные метаболические эффекты – способны негативно влиять на уровень липидов крови, глюкозы, повышать уровень мочевой кислоты. При длительном применении тиазиды немного замедляют
скорость почечного кровотока.
В отличие от тиазидов, индапамид (относится к
тиазидоподобным диуретикам) не повышает содержание липидов и не изменяет параметры углеводного обмена даже у лиц с сахарным диабетом
(СД) [19]. Препарат обладает способностью блокировать кальциевые каналы гладкомышечных клеток артерий, что обеспечивает дополнительное сосудорасширяющее действие. В отличие от тиазидов, индапамид ускоряет клубочковую фильтрацию. Индапамид обладает нефропротективными
свойствами, сравнимыми с ингибиторами АПФ:
препарат снижает микроальбуминурию и препятствует тем самым прогрессированию нефропатии
при СД 2 типа [20].
Ингибиторы АПФ
Ингибиторы АПФ (эналаприл, рамиприл, лизиноприл, фозиноприл и др.) блокируют синтез анги-
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
Информация о препарате
6
Нефиксированная комбинация двух лекарственных средств в одном
блистере: ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)
ЭНАЛАПРИЛ и диуретическое средство ИНДАПАМИД – для оптимальной терапии АГ различных степеней, обладающий доказанной клинической эффективностью, высоким комплаенсом и безопасностью
применения. Расположение таблеток в блистере утро/вечер повышает регулярность приёма препарата
ПОКАЗАНИЯ
Артериальная гипертензия.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Энзикс (АГ I степени): 1 таблетка Эналаприла (10 мг) и 1 таблетка,
покрытая плёночной оболочкой, Индапамида (2,5 мг) принимаются
внутрь, утром одновременно. Суточная доза эналаприла составляет
10 мг, индапамида – 2,5 мг.
Энзикс дуо (АГ II степени): 1 таблетка Эналаприла (10 мг) и 1 таблет-
отензина II. В итоге снижается активность РААС
как в системном кровотоке, так и на тканевом
уровне (в почках, головном мозге, миокарде). Ингибиторам АПФ отдают предпочтение при наличии
у больных АГ постинфарктного кардиосклероза,
ХСН, СД, нефропатии.
В отсутствии ангиотензина II наблюдается снижение ПСС, пред- и постнагрузки на сердце. При
наличии гипертрофии ЛЖ начинается процесс её
обратного развития, улучшается внутрисердечная
гемодинамика, тормозится процесс фиброза миокарда (кардиопротекция) [21]. В почках наблюдается снижение гидравлического давления в клубочках, замедление их гипертрофии, улучшение
работы фильтрационного аппарата, уменьшение
протеинурии (нефропротекция) [22].
Ингибиторы АПФ обладают протективными
свойствами в отношении артериальных сосудов –
уменьшают толщину гладкомышечного слоя и повышают чувствительность эндотелия к вазодилататорам (оксиду азота и простациклину). На уровне церебрального бассейна при длительном применении ингибиторов АПФ наблюдается снижение частоты транзиторных ишемических атак и
инсультов [23].
Ингибиторы АПФ используются в кардиологии
очень широко. К наиболее изученным препаратам
группы относится эналаприл. Показана высокая
эффективность препарата не только в лечении АГ,
но и у больных с ХСН [24], а также в постинфарктном периоде [25]. Нефропротективные возможности эналаприла используют при лечении больных с СД и диабетической нефропатией [26, 27].
При мягкой АГ для достижения целевого уровня АД, как правило, бывает достаточно монотерапии эналаприлом. В более тяжёлых случаях, при
АГ II–III ст., рационально комбинировать ингибиторы АПФ с другими антигипертензивными средствами, в частности, с тиазидными и тиазидоподобными диуретиками [6]. Во избежание негативных
метаболических эффектов тиазидов, особенно у пациентов с выраженной дислипидемией, нарушением толерантности к глюкозе и сахарным диабетом,
целесообразно использовать комбинацию эналаприла с индапамидом (Энзикс). Комбинированный
препарат сохраняет все положительные эффекты
ингибитора АПФ эналаприла, которые дополняются гипотензивным и нефропротективным действием индапамида. Данная комбинация характеризуется потенцированным синергизмом действия,
обеспечивая высокую частоту достижения целевоЭНЗИКС (10 мг + 2,5 мг), ЭНЗИКС ДУО (20 мг + 2,5 мг)
ЭНЗИКС ДУО ФОРТЕ (40 мг + 2,5 мг)
Эналаприл + Индапамид
(Хемофарм А.Д., Сербия)
ка, покрытая плёночной оболочкой, Индапамида (2,5 мг) принимаются внутрь, утром одновременно и 1 таблетка Эналаприла (10 мг) вечером. Суточная доза эналаприла составляет 20 мг, индапамида – 2,5 мг.
Энзикс дуо форте (АГ II–III степени): 1 таблетка эналаприла (20 мг)
и 1 таблетка индапамида (2,5 мг) принимаются внутрь утром одновременно и 1 таблетка Эналаприла (20 мг) вечером. Суточная доза
эналаприла составляет 40 мг, индапамида – 2,5 мг.
При хронической почечной недостаточности кумуляция Эналаприла
наступает при снижении фильтрации менее 10 мл/мин. При клиренсе креатинина 80–30 мл/мин доза Эналаприла должна составлять
5–10 мг/сутки.
Разделы: Фармакологическое действие, Фармакокинетика, Противопоказания, Применение при беременности и в период лактации, Побочное действие, Передозировка, Взаимодействие с другими лекарственными средствами, Особые указания – см. в инструкции по применению препарата.
го уровня АД. Важными достоинствами комбинации эналаприла и индапамида являются метаболическая нейтральность, минимизация побочных эффектов компонентов и органопротекция. Энзикс
также обладает высоким комплаенсом в связи наличием трёх форм выпуска препарата, отвечающих
стандарту лечения трёх степеней АГ, и расположением таблеток в блистере утро/вечер, повышающим регулярность приёма препарата. Кроме того,
нефиксированная комбинация двух препаратов в
одном блистере позволяет титровать дозы препарата, чего лишены традиционные фиксированные
комбинации.
Отличительными чертами Энзикса являются высокая клиническая эффективность вне зависимости от пола, возраста пациента, причины АГ и безопасность для больных сахарным диабетом и нефропатией, что было доказано в полномасштабных
клинических исследованиях ЭПИГРАФ I (550 больных) и ЭПИГРАФ II (297 больных), проведённых на
базе ведущих кардиологических центров России.
Блокаторы рецепторов ангиотензина II
(сартаны)
Сартаны (лозартан, валсартан, ирбесартан и др.)
блокируют взаимодействие ангиотензина II с ангиотензиновыми АТ1-рецепторами. В итоге, несмотря на наличие ангиотензина II, его неблагоприятные эффекты реализоваться не могут.
В целом, сартаны похожи на ингибиторы АПФ
и ранее использовались при непереносимости последних (сухой кашель, аллергические реакции).
На сегодняшний день накоплен большой опыт их
использования и доказательная база, подтверждающая долгосрочную эффективность сартанов при
АГ (в т. ч. осложнённой гипертрофией ЛЖ) [28],
диабетической нефропатии [29], ХСН [24, 30]. Остальные сердечно-сосудистые показания к назначению остаются предметом дискуссии и требуют
дальнейшего уточнения. Существенным ограничением к использованию сартанов является их высокая стоимость.
Бета-адреноблокаторы
ББ устраняют чрезмерное воздействие САС на
сердце, что ведёт к снижению частоты сердечных
сокращений, сократимости миокарда и снижению
АД. ПСС на начальных этапах лечения может оставаться повышенным. БАБ в некоторой степени
уменьшают активность РААС, блокируя синтез
ренина в почках. Под влиянием БАБ нормализуется функция барорецепторов синокаротидной зоны [4, 31]. В настоящее время наиболее широко используются кардиоселективные БАБ (бисопролол,
метопролол, бетаксолол и др.), поскольку эти препараты в наименьшей степени воздействуют на
тонус бронхов.
Существуют БАБ с дополнительными вазодилатирующими свойствами. Карведилол блокирует не только β1- и β2-рецепторы, но и незначительно α1-рецепторы периферических артерий, что
способствует снижению ПСС и более выраженному снижению АД [32]. Небиволол способен увеличивать количество оксида азота (NО) – местного вазодилататора, благодаря которому усиливается антигипертензивное и антиишемическое
действие [33].
БАБ рекомендуется использовать у пациентов с
АГ и сопутствующей стенокардией, после перенесённого инфаркта миокарда, при некоторых тахиаритмиях, в сочетании с ингибиторами АПФ при
ХСН (бисопролол, метопролол, карведилол, небиволол) [4, 6, 31]. Главным ограничением к использованию БАБ является бронхиальная астма и хронический обструктивный бронхит.
ТЕРАПИЯ АГ
Блокаторы кальциевых каналов
Все БКК делятся на 3 группы: дигидропиридины (амлодипин, фелодипин, исрадипин и др.), бензотиазепины (дилтиазем), фенилалкиламины (верапамил). Последние две группы являются пульсурежающими.
Для лечения АГ в основном используют дигидропиридиновые производные, которые преимущественно влияют на тонус артериальных сосудов,
ограничивая поступление ионов кальция в гладкомышечные клетки. В результате происходит расширение артерий и снижение ПСС. Возможно развитие компенсаторной тахикардии, особенно на
начальном этапе лечения.
Верапамил преимущественно влияет на сердце,
дилтиазем – примерно в равной степени на сердце
и сосуды. Эти препараты замедляют проведение в
атриовентрикулярном узле, что позволяет использовать их в качестве противоаритмических средств.
Сократимость миокарда в той или иной степени
снижают все БКК (наиболее сильно верапамил) [4,
34]. По этой причине их не рекомендуется использовать для снижения АД у пациентов с ХСН [24].
БКК обладают так называемой метаболической
нейтральностью: препараты группы не влияют на
липидный, углеводный, минеральный и пуриновый обмен. Поскольку БКК улучшают коронарный и церебральный кровоток, их применение обосновано при АГ с сопутствующей ИБС или цереброваскулярной недостаточностью [35, 36].
Заключение
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
Итак, лечение АГ является сложной задачей,
требующей постоянной совместной работы врача
и пациента. Необходимо активно использовать
как немедикаментозные, так и медикаментозные
методы лечения. При подборе фармакотерапии
следует учитывать сопутствующую патологию и
переносимость препаратов при длительном применении. В случае назначения комбинированной
терапии для удобства и с целью повышения приверженности больных к лечению целесообразно
использовать представленные на рынке фиксированные комбинации антигипертензивных средств.
8
Литература
1. Артериальная гипертония. Практическое руководство для врачей
Центрального федерального округа РФ / Под общ. ред. академика РАМН
Оганова Р.Г. М.: 2003; 112.
2. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространённость, осведомлённость, приём антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации // РКЖ. 2006; 4: 45–50.
3. Коэффициенты смертности по основным классам причин смерти.
Федеральная служба государственной статистики (электронный ресурс):
http://www.gks.ru/free_doc/2008/demo/osn/05-07.htm
4. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. Рук.
для практикующих врачей. Е.И. Чазов, Ю.Н. Беленков, Е.О. Борисова, Е.Е. Гогин
и др. / Под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. М.: Литтерра, 2004; 972.
5. De Zeeuw D., Lewis E.J., Remuzzi G. et al. Renoprotective effects of reninangiotensin-system inhibitors // Lancet. 2006; 367: 899–900.
6. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial
Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European
Society of Cardiology (ESC) // Eur Heart J. 2007 Jun; 28: 12: 1462–536.
7. Dickinson H.O., Mason J.M., Nicolson D.J. et al. Lifestyle interventions to
reduce raised blood pressure: a systematic review of randomized controlled trials // J Hypertens. 2006; 24: 215–233.
8. Groppelli A., Giorgi D.M., Omboni S. et al. Persistent blood pressure
increase induced by heavy smoking // J Hypertens. 1992; 10: 495–499.
9. Grassi G., Dell’Oro R., Seravalle G. et al. Short- and long-term neuroadrenergic effects of moderate dietary sodium restriction in essential hypertension
// Circulation. 2002; 106: 1957–1961.
10. Neter J.E., Stam B.E., Kok F.J. et al. Influence of weight reduction on
blood pressure: a meta-analysis of randomized controlled trials // Hypertension.
2003; 42: 878–884.
11. Cornelissen V.A., Fagard R.H. Effects of endurance training on blood
pressure, blood pressure-regulating mechanisms, and cardiovascular risk factors // Hypertension. 2005; 46: 667–675.
12. Cornelissen V.A., Fagard R.H. Effect of resistance training on resting
blood pressure: a meta-analysis of randomized controlled trials // J Hypertens.
2005; 23: 251–259.
13. Fulton B., Wagstaff A.J., Sorkin E.M. Doxazosin. An update of its clinical
pharmacology and therapeutic applications in hypertension and benign prostatic hyperplasia // Drugs. 1995 Feb; 49: 2: 295–320.
14. Sica D.A. Centrally acting antihypertensive agents: an update // J Clin
Hypertens (Greenwich). 2007 May; 9: 5: 399–405.
15. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации
Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. М.: 2008; 32. (приложение 2
к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», 2008; 7: 6).
16. Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The Seventh Report of the Joint National Committee (USA), 2003; 52.
17. Hughes A.D. How do thiazide and thiazide-like diuretics lower blood
pressure? // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2004 Dec; 5: 4: 155–60.
18. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Шатунова И.М. и др. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики как краеугольный камень современной
антигипертензивной терапии // РКЖ. 2004; 4: 5–13.
19. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Российская доказательная медицина – программа МИНОТАВР: преимущества ретардной формы индапамида при лечении метаболического синдрома // Consilium medicum. 2006; 8: 5: 46–50.
20. Marre M., Puig J.G., Kokot F. et al. Equivalence of indapamide SR and
enalapril on microalbuminuria reduction in hypertensive patients with type 2 diabetes: the NESTOR Study // J Hypertens. 2004 Aug; 22: 8: 1613–22.
21. Pouleur H., Rousseau M.F., van Eyll C. et al. Effects of long-term enalapril
therapy on left ventricular diastolic properties in patients with depressed ejection
fraction. SOLVD Investigators // Circulation. 1993 Aug; 88: 2: 481–91.
22. Opie L.H. Renoprotection by angiotensin-receptor blockers and ACE
inhibitors in hypertension // Lancet. 2001 Dec; 1: 358: 9296: 1829–31.
23. Verdecchia P., Reboldi G., Angeli F. et al. Angiotensin-converting
enzyme inhibitors and calcium channel blockers for coronary heart disease and
stroke prevention // Hypertension. 2005 Aug; 46: 2: 386–92.
24. ACC/AHA 2005 guideline update for the diagnosis and management of
chronic heart failure in the adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of
Heart Failure) // J Am Coll Cardiol. 2005 Sep; 20: 46: 6: e1–82.
25. Nguyen K.N., Aursnes I., Kjekshus J. Interaction between enalapril and
aspirin on mortality after acute myocardial infarction: subgroup analysis of the
Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II) // Am
J Cardiol. 1997; 79: 115–9.
26. Yeo W.W., Ramsay L.E., Jackson P.R. Renal protective effect of enalapril
in diabetic nephropathy // BMJ. 1992 Mar; 28: 304: 6830: 841.
27. Galle J. Reduction of proteinuria with angiotensin receptor blockers //
Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008 Jul; 5: Suppl 1: S36–43.
28. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity
and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension
study (LIFE): a randomized trial against atenolol // Lancet. 2002; 359: 995–1003.
29. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. et al. Effects of losartan on
renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and
nephropathy // N Engl J Med. 2001; 345: 861–9.
30. Pitt B., Poole-Wilson P.A., Segal R. et al. Effect of losartan compared with
captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial:
the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II // Lancet. 2000; 355: 1582–7.
31. LópezSendón J., Swedberg K., McMurray J. et al. Expert consensus
document on beta-adrenergic receptor blockers // Eur Heart J. 2004 Aug; 25:
15: 1341–62.
32. Carreira R.S., Monteiro P., Gon Alves L.M. et al. Carvedilol: just another
Beta-blocker or a powerful cardioprotector? // Cardiovasc Hematol Disord Drug
Targets. 2006 Dec; 6: 4: 257–66.
33. Veverka A., Salinas J.L. Nebivolol in the treatment of chronic heart failure
// Vasc Health Risk Manag. 2007; 3: 5: 647–54.
34. Opie L.H. Calcium antagonists. Mechanisms, therapeutic indications and
reservations: a review // Q J Med. 1984 Winter; 53: 209: 1–16.
35. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of
different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events:
results of prospectively-designed overviews of randomized trials // Lancet 2003;
362: 1527–1535.
36. Elliott W.J., Bandari A. The role of calcium antagonists in stroke prevention // J Clin Hypertens (Greenwich). 2005 Apr; 7: 4 Suppl 1: 5–8.
С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко, Е.В. Шилова,
А.Д. Деев, С.А. Шальнова, Р.Г. Оганов от
имени рабочей группы по проведению
исследования «КАМЕЛИЯ»
Государственный научно-исследовательский
центр профилактической медицины
Росмедтехнологий, Москва
Организаторы проекта: Секция Рациональной фармакотерапии ВНОК
Руководитель проекта: Президент ВНОК, академик
РАМН Р.Г. Оганов
Главный исследователь: Председатель секции рациональной фармакотерапии, д.м.н., профессор, членкорреспондент РАЕН С.Ю. Марцевич
Научный консультант: Генеральный секретарь ВНОК,
д.м.н., профессор С.А.Шальнова
Главные исследователи и координаторы исследования в центрах: И.А. Велижанина, Э.Г. Волкова, Ю.Э. Восканян, Л.И. Гапон, П.Я. Довгалевский, В.Я. Ермолина,
Е.М. Идрисова, Н.Н. Илов, А.Р. Киселев, С.Ю. Левашов,
В.А. Невзорова, Г.И. Нечаева, Т.Н. Панова, И.И. Резник,
В.В. Скибицкий, Л.А. Соколова, В.П. Терентьев, Н.В. Хайло, А.В. Шабалин , Т.В. Шнюкова, В.В. Якусевич.
Рабочая группа: Е.Н. Акулина, В.А. Буданова, Т.С. Бондаренко, В.П. Воронина, И.Н. Гожая, И.И. Гриценко,
А.В. Дроган, Н.А. Дмитриева, Л.Ю. Дроздова, Ф.М. Дышекова, А.И. Зайцева, А.Н. Иковникова, Г.А. Ильичева,
И.С. Ирхина, Л.А. Ковалева, Н.П. Кутишенко, О.Н. Кутькина, Е.А. Кудряшов, А.З. Леонидова, Е.Н. Логинова,
М.П. Маргарян, О.В. Настрадин, А.Н. Никитина, И.Н. Никольская, И.Е. Пашинцева, А.С. Петроченко, О.М. Посненкова, Е.С. Потапова, А.А. Серажим, М.Н. Сергеев, В.В. Сиденко, В.А. Симонов, Д.В. Сиротенко, И.Н. Спандерашвили, А.Н. Струнина, Е.С. Тимощенко, С.Н. Толпыгина,
М.В. Редькина, Н.Н. Реминец, А.В. Фендрикова, О.М. Хромова, М.В. Христюкова, В.А. Шварц, Ю.Н. Шелудько,
Е.В. Шилова, Ю.Н. Щукин.
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ожирение является одним из наиболее
распространённых факторов риска, отрицательно
влияющих на здоровье населения в целом [1]. Хорошо известно, что у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями очень часто регистрируются
КАРДИОЛОГИЯ
или избыточная масса тела или ожирение [2], с другой стороны, абдоминальное ожирение является одним из факторов, способствующих формированию
артериальной гипертонии, метаболических и сердечно-сосудистых осложнений, а так же развитию
сахарного диабета [3]. Нельзя не согласиться с тем,
что любые достижения, сделанные в области снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и
смертности, могут быть существенно ограничены
факторами, связанными с быстрым увеличением
распространённости избыточной массы тела и ожирения среди населения как в индустриально развитых, так и большинстве развивающихся стран. Это
позволяет ВОЗ рассматривать данную проблему как
настоящую эпидемию. По предварительным оценкам, количество пациентов с ожирением/избыточной массой тела в скором времени достигнет
40–60 % [1]. Крупные эпидемиологические исследования (National Health and Nutrition Examination
Survey, Framingham Heart Study) свидетельствуют о
тесной взаимосвязи между массой тела и артериальным давлением (АД), по крайней мере, 60–70 %
случаев выявленной гипертонии как у мужчин, так
и у женщин напрямую связаны с избыточной массой тела и ожирением [4]. Наличие ожирения утяжеляет течение артериальной гипертонии (АГ) и является частой причиной недостаточной эффективности проводимой антигипертензивной терапии.
Точные патофизиологические механизмы, лежащие в основе сочетания АГ и ожирения, до сих пор
окончательно не выяснены. Одним из механизмов,
приводящих к повышению АД при избыточной массе тела или ожирении, является гиперволемия, обусловленная повышенной реабсорбцией натрия в
проксимальных канальцах почек и вызывающая повышение сердечного выброса. В отличие от пациентов с АГ и нормальной массой тела, у которых гипертония чаще всего связана с повышением сосудистого сопротивления, у пациентов с избыточной
массой существенный вклад в развитие АГ вносит
активация симпатической нервной системы, ведущая к росту сердечного выброса и повышению общего периферического сопротивления. Повышение
тонуса симпатоадреналовой системы сопровождается активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что суммарно ведёт к повышению АД
[5]. В последнее время активно обсуждается ещё одна теория патогенеза АГ при ожирении, согласно
которой рост АД обусловлен повышением уровня
лептина – гормона, синтезируемого адипоцитами
висцеральной жировой ткани, уровень которого
тесно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ).
Не вызывает сомнения тот факт, что похудание
приводит к снижению АД у больных с ожирением и благоприятно влияет на другие факторы риска (инсулинорезистентность, сахарный диабет, гиперлипидемию и т. д.) [6]. Однако антигипертензивный эффект такого вмешательства часто оказывается недостаточным, поскольку, несмотря на
проводимые мероприятия по изменению стиля
жизни, у большинства пациентов избыточная масса тела всё равно сохраняется, и такие пациенты
нуждаются в медикаментозной антигипертензивной терапии. К сожалению, рекомендации по лечению АГ не предлагают должную информацию
по рациональному выбору антигипертензивных
препаратов для данной категории пациентов [7].
Несмотря на огромное количество выполненных
крупных клинических исследований с антигипертензивными препаратами, в которых принимали
участие и пациенты с ожирением, информации о
медикаментозной терапии пациентов с АГ и ожирением явно недостаточно, ещё меньше данных
относительно возможностей длительной медикаментозной терапии в предупреждении сердечно-
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
Перспективы лечения
пациентов
с артериальной
гипертензией
и метаболическими
факторами риска
(по результатам
исследования
КАМЕЛИЯ)
9
ТЕРАПИЯ АГ
Информация о препарате
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Артериальная гипертензия (монотерапия или в комбинации с другими антигипертензивными средствами: диуретиками, β-блокаторами, ингибиторами АПФ (ангиотензинпревращающего фермента)); стабильная стенокардия, вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала) (монотерапия или в комбинации с другими антиангинальными средствами).
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Внутрь, начальная доза для лечения артериальной гипертензии и стенокардии составляет 5 мг препарата один раз в сутки. При необходимости доза максимально может быть увеличена до 10 мг однократно
в сутки. При артериальной гипертензии поддерживающая доза может быть 5 мг в сутки. При вазоспастической стенокардии (стенокардии Принцметала) – 5–10 мг в сутки, однократно. Не требуется изменения дозы при одновременном назначении с тиазидными диуретиками, β-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ. Не требуется изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью, у пожилых
пациентов. Начальная доза при артериальной гипертензии может составить 2,5 мг.
сосудистых осложнений и смертности у таких пациентов. Таким образом, решение о назначении
того или иного препарата приходится делать на
основании существующих представлений о патогенетических механизмах развития гипертонии у
пациентов с ожирением, а так же с учётом имеющихся дополнительных показаний или противопоказаний к его использованию.
Назначение препаратов из группы бета-адреноблокаторов (БАБ) для лечения АГ у пациентов с
избыточной массой тела/ожирением является патогенетически оправданным, так как в генезе АГ
определённую роль играет активация симпатической нервной системы. Неудивительно, что БАБ
или БАБ с α1-блокирующим действием более эффективны в качестве антигипертензивной терапии у пациентов с ожирением по сравнению с паИнформация о препарате
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
СОСТАВ ПРЕПАРАТА
Одна таблетка содержит карведилола (активное вещество) 6,25, 12,5
или 25,0 мг. Вспомогательные вещества: сахар молочный (лактоза),
крахмал картофельный, поливинилпирролидон низкомолекулярный
(повидон), микрокристаллическая целлюлоза, кальций стеариновокислый (кальция стеарат), тальк.
10
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Артериальная гипертензия (в монотерапии и комбинации с диуретиками); хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии); ишемическая болезнь сердца: стабильная стенокардия.
С осторожностью: стенокардия Принцметала, тиреотоксикоз, окклюзионные заболевания периферических сосудов, феохромоцитома, псориаз, почечная недостаточность, атриовентрикулярная блокада I степени, обширные хирургические вмешательства и общая анестезия, сахарный диабет, гипогликемия, депрессия, миастения.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Внутрь, независимо от приёма пищи.
Хроническая сердечная недостаточность
Дозу подбирают индивидуально, под тщательным наблюдением врача. Рекомендованная начальная доза составляет 3,125 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель. При хорошей переносимости дозу увеличивают с интервалом не менее 2 недель до 6,25 мг 2 раза в сутки, затем до
12,5 мг 2 раза в сутки, потом – до 25 мг 2 раза в сутки. Дозу следует
увеличивать до максимальной, которая хорошо переносится больным.
АМЛОРУС (ОАО «Синтез», Россия)
Амлодипин
Таблетки 2,5 мг; 5 мг; 10 мг
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
В период лечения необходим контроль за массой тела и потреблением натрия, назначение соответствующей диеты.
Необходимо поддержание гигиены зубов и частое посещение стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).
Режим дозирования для пожилых такой же, как и для пациентов других возрастных групп. При увеличении дозы необходимо тщательное
наблюдение за пожилыми пациентами.
Несмотря на отсутствие у блокаторов «медленных» кальциевых каналов синдрома «отмены», перед прекращением лечения рекомендуется постепенное уменьшение доз.
Амлодипин не влияет на плазменные концентрации К+, глюкозы, триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП, мочевой кислоты, креатинина и азота мочевой кислоты.
Разделы: Фармакологические свойства, Противопоказания, Побочное
действие, Передозировка, Взаимодействия с другими лекарственными
средствами – см. в инструкции по применению препарата.
циентами с нормальной массой [8, 9]. К сожалению, определённые ограничения в использовании
БАБ, в частности у пациентов с множественными
метаболическими факторами риска, связаны с потенциальной возможностью БАБ оказывать негативное влияние на углеводный обмен и вызывать
прибавку массы тела [10, 11]. Указанные недостатки могут не распространяться на БАБ с вазодилатирующим действием, такие как карведилол и небиволол, которые имеют менее выраженное отрицательное метаболическое действие [12].
Данные относительно небольших сравнительных
РКИ, которые довольно широко проводились в конце 80-х и в 90-х годах, действительно свидетельствуют о менее выраженном отрицательном влиянии
карведилола на метаболические процессы [13–15].
Результаты исследований позволили сделать заклюВЕДИКАРДОЛ (ОАО «Синтез», Россия)
Карведилол
Таблетки 6,25 мг; 12,5 мг; 25,0 мг
У пациентов с массой тела менее 85 кг целевая доза составляет 50 мг
в сутки; у пациентов с массой тела более 85 кг – 75–100 мг в сутки.
Артериальная гипертензия
Начальная доза составляет 6,25–12,5 мг 1 раз в сутки в первые два дня
лечения. Затем по 25 мг 1 раз в сутки. При недостаточности антигипертензивного эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена в 2 раза. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата
составляет 50 мг 1 раз в сутки (возможно разделённая на 2 приёма).
Ишемическая болезнь сердца
Начальная доза составляет 12,5 мг 2 раза в сутки в первые два дня лечения. Затем по 25 мг 2 раза в сутки. При недостаточности антиангинального эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена в 2 раза. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 100 мг в сутки, разделённые на 2 приёма.
ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ЛАКТАЦИИ
Контролируемых исследований применения карведилола у беременных женщин не проводилось, поэтому назначение препарату этой категории больных возможно только в случаях, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Не рекомендуется
грудное вскармливание во время лечения карведилолом.
Разделы: Побочное действие, Передозировка, Взаимодействие с
другими лекарственными средствами, Фармакокинетика, Противопоказания – см. в инструкции по применению препарата.
ТЕРАПИЯ АГ
Рис. 1. Схема исследования
Примечание. Визит В1 проводился через две недели после визита В0.
Остальные визиты проводились с интервалом в 4 недели. Забор крови
осуществлялся на визите В1 и на заключительном визите В6.
чение, что карведилол – неселективный антагонист
β-адренорецепторов и α1-рецепторов, не обладающий собственной симпатомиметической активностью – по своим антигипертензивным свойствам
не уступает другим БАБ, а также диуретикам, антагонистам кальция и ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента. Наличие у карведилола вазодилатирующих свойств, обусловленных блокадой
α1-рецепторов, имеет важное терапевтическое значение. У пациентов с АГ карведилол снижает периферическое сосудистое сопротивление без изменения сердечного выброса и функции почек. С блокадой α1-рецепторов в основном связывают и такие
дополнительные свойства карведилола, как повышение чувствительности тканей к инсулину и улучшение липидного состава крови [16–21].
С практической точки зрения представляет интерес провести сравнение антигипертензивной эффективности и влияния на ряд метаболических показателей уже известных и широко использующихся в
клинической практике БАБ и относительно новых
БАБ с вазодилатирующим действием у пациентов с
АГ и метаболическими нарушениями, в частности
с избыточной массой тела/ожирением.
Цель исследования КАМЕЛИЯ. Оценить антигипертензивный и метаболический эффекты терапии, основанной на карведилоле, в сравнении с
метопрололом, у пациентов с АГ 1 и 2 степени с
избыточной массой тела/ожирением через 24 недели терапии. Продемонстрировать положительное влияние терапии карведилолом в отношении
риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
Материал и методы
12
Протокол исследования был одобрен Этическим
комитетом ГНИЦ ПМ, все пациенты подписывали
информированное согласие на участие в исследовании. По дизайну это было многоцентровое открытое проводимое в двух параллельных группах
со ступенчатым подбором дозы антигипертензивных препаратов рандомизированное исследование.
Схема исследования представлена на рис. 1. После
рандомизации одна группа пациентов получала терапию карведилолом 25 мг/сут (Ведикардол, ОАО
«Синтез», Россия), а другая группа – терапию метопролола тартратом 50 мг/сут, при недостаточном
антигипертензивном эффекте доза БАБ могла быть
увеличена в два раза. Если показатели АД не достигали целевых цифр, то пациентам назначалась комбинированная терапия: сначала к терапии БАБ добавлялся амлодипин (5–10 мг) (Амлорус, ОАО
«Синтез», Россия), далее при необходимости – гидрохлоротиазид (12,5–25 мг). Исследование продолжалось 24 недели. Оценивались следующие параметры эффективности терапии: изменение АД по
Таблица 1. Сопоставимость групп по основным клиническим
и лабораторным показателям
Препарат
Группа
р
карведилол метопролол
Возраст, лет
52,9 ± 0,9
52,5 ± 0,9
0,78
Масса тела, кг
87,6 ± 1,0
85,9 ± 1,0
0,22
ИМТ, кг/м2
31,2 ± 0,3
31,2 ± 0,3
0,96
ОТ, см
102,8 ± 0,9
101,6 ± 0,9
0,38
ОБ, см
110,1 ± 0,8
110,4 ± 0,8
0,77
САД, мм рт. ст.
156,9 ± 0,8
156,1 ± 0,8
0,46
ДАД, мм рт. ст.
95,5 ± 0,5
94,9 ± 0,5
0,44
ЧСС, в мин
77,8 ± 0,8
76,5 ± 0,8
0,26
Глюкоза, ммоль/л
5,12 ± 0,07
5,21 ± 0,07
0,37
Холестерин общий, ммоль/л
5,80 ± 0,09
5,82 ± 0,09
0,83
ХС ЛПНП, ммоль/л
3,82 ± 0,09
3,78 ± 0,09
0,73
ХС ЛПВП, ммоль/л
1,22 ± 0,02
1,25 ± 0,02
0,39
Триглицериды, ммоль/л
1,64 ± 0,07
1,73 ± 0,07
0,36
Креатинин, мкмоль/л
83,1 ± 1,3
82,7 ± 1,3
0,81
Мочевая кислота, мкмоль/л
308,2 ± 6,7
283,9 ± 6,7
0,01
Калий, ммоль/л
4,37 ± 0,03
4,41 ± 0,03
0,40
Примечание: ИМТ – индекс массы тела, ОТ – окружность талии, ОБ –
окружность бёдер, САД – систолическое АД, ДАД – диастолическое АД,
ЧСС – частота сердечных сокращений, ХС ЛПНП – холестерин
липопротеидов низкой плотности, ХС ЛПВП – холестерин
липопротеидов высокой плотности.
отношению к исходному уровню на каждом визите и в конце исследования, а также количество пациентов, достигших «целевых» цифр АД (менее
140/90 мм рт. ст., для больных сахарным диабетом –
менее 130/80 мм рт. ст.). Показатели безопасности
терапии включали профиль нежелательных побочных явлений в обеих группах, динамику биохимических показателей (липидный спектр, креатинин,
мочевая кислота, электролиты К+ и Na+, глюкоза).
Оценку данных проводили с помощью системы
статистического анализа и доставки информации – SAS (Statistical Analysis System). Использовали стандартные методы описательной статистики (вычисление средних, стандартных отклонений, ранговых статистик и т. д.), дисперсионный
анализ, а также известные критерии значимости
(χ2, t-критерий Стьюдента и т. д.).
Результаты исследования
В исследование были отобраны и рандомизированы 320 пациентов из 16 городов России (Астрахань,
Владивосток, Екатеринбург, Краснодар, Москва,
Нижний Новгород, Новосибирск, Омск, Ростов-наДону, Санкт-Петербург, Саратов, Ставрополь, Томск,
Тюмень, Челябинск, Ярославль). В группу карведилола были рандомизированы 160 пациентов (57 мужчин и 103 женщины), в группу метопролола также
160 пациентов (45 мужчин и 115 женщин), по половому составу группы были сбалансированы (р = 0,13).
Женщины в исследование включались более активно, количество участвующих в программе женщин
примерно в два раза превышало количество мужчин, 68,3 и 31,7 % соответственно. Средний возраст
пациентов составил 52,9 ± 11,0 лет (включались пациенты в возрасте от 24 до 81 года), соотношение пациентов, получавших карведилол или метопролол, в
каждой возрастной группе было одинаковым. Полностью завершили исследование 311 человек, 9 пациентов выбыли на разных этапах клинической программы, четыре пациента выбыли из группы карведилола и пять – из группы метопролола (р = 0,72).
Представленные в табл. 1 данные чётко демонстрируют, что группы пациентов, сформированные на основании проведённой рандомизации, были сопоставимы по основным демографическим
и клиническим данным, а также результатам лабораторного обследования, достоверных отличий
между группами выявлено не было, за исключением одного биохимического показателя – моче-
Количество пациентов
р
карведилол метопролол
Абдоминальное ожирение
130
125
0,56
ИМТ
90
105
0,07
Примечание: Абдоминальное ожирение, оцениваемое по окружности
талии (ОТ) (ОТмуж ≥ 102 см, ОТжен ≥ 88 см), ИМТ (индекс массы тела) ≥
30 кг/м2.
Критерий ожирения
вой кислоты, которая в группе карведилола исходно была выше, чем в группе метопролола.
Хорошо известно, что строгий методологический подход к проведению рандомизации является основным условием для проведения любых
сравнительных клинических исследований. В данном исследовании проводилась централизованная
рандомизация (рандомизация по телефону), что
позволило максимально исключить влияние исследователей и дало возможность сформировать
две группы, полностью сопоставимые по основным клиническим показателям.
Данные о пациентах, касающиеся наличия у
них изучаемого метаболического фактора риска –
ожирения, представлены в табл. 2. Значимых отличий по этому показателю между группами не
было, в среднем ИМТ составил 31,22 ± 0,20 кг/м2
(31,21 ± 0,29 в группе карведилола и 31,22 ± 0,27 в
группе метопролола). У остальных пациентов регистрировалась избыточная масса тела.
На рис. 2 представлена динамика систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД в процессе
исследования. Уже на первых контрольных визитах было отмечено достоверное снижение как
САД, так и ДАД по отношению к исходным данным (р < 0,0001). Различия между изучаемыми
БАБ по степени выраженности антигипертензивного эффекта не были выявлены ни на этапе плановых визитов, ни по завершении исследования
(р = 0,88 для САД и р = 0,61 для ДАД). Назначение
Рис. 2. Снижение систолического АД (САД) и диастолического АД
(ДАД) в различные периоды исследования (на всех визитах
р < 0,0001 по отношению к исходным показателям)
КАРДИОЛОГИЯ
Рис. 3. Динамика уровня глюкозы и мочевой кислоты
Примечание. **– р < 0,01; *** – р < 0,001 по отношению к исходным
данным.
карведилола и метопролола сопровождалось статистически значимым урежением частоты сердечных сокращений (ЧСС) на всех этапах исследования, при этом значимых различий между изучаемыми препаратами не было (р = 0,61). Наиболее значимое снижение ЧСС отмечалось на 1-м и
2-м визитах, когда оценивался эффект монотерапии БАБ, назначенными в стартовой дозе и в удвоенной после титрации дозе. В дальнейшем прирост отрицательного хронотропного эффекта обоих БАБ был не столь выраженным, и во второй
части исследования ЧСС уже существенно не менялась. Целевые показатели АД были достигнуты
в группе карведилола у 96,2 % пациентов, в группе метопролола – у 95,5 % (р = 0,85).
Динамика биохимических показателей ещё раз
подтвердила сложившееся представление о метаболической нейтральности карведилола, который
не оказывал негативного влияния на показатели
углеводного и липидного обменов [22]. Одним из
новых и позитивных результатов исследования было отсутствие нежелательного влияния на состояние пуринового обмена терапии, в которой базовым препаратом был карведилол (рис. 3).
Частота регистрации нежелательных явлений,
которые, по мнению исследователей, могли быть
связаны с приёмом исследуемого препарата, составила 6,3 % на фоне приёма карведилола и 3,8 % –
на фоне метопролола (р < 0,05).
Результаты проведённого многоцентрового исследования КАМЕЛИЯ ещё раз подтвердили продемонстрированные ранее в ряде клинических исследований высокую эффективность и безопасность карведилола у больных с АГ в сочетании с
метаболическими нарушениями и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.
В данном исследовании у большинства пациентов
(примерно у 2/3 пациентов) риск сердечно-сосудистых осложнений был определён как высокий.
Проводимая терапия привела к существенному
(p < 0,0001) снижению 10-летнего ожидаемого
риска смерти как на фоне лечения карведилолом,
так и на фоне приёма метопролола (рис. 4), межгрупповых различий не было.
Обсуждение результатов
Популярность оригинального препарата карведилола послужила причиной появления на отечественном фармацевтическом рынке довольно большого количества дженериков этого препарата.
Дженерик карведилола – Ведикардол продемонстрировал в более ранних исследованиях не только
фармакокинетическую эквивалентность, но и показал, что является терапевтически эквивалентным
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
Таблица 2. Данные о наличии ожирения у пациентов обеих групп
13
ТЕРАПИЯ АГ
Рис. 4. Изменение ожидаемого 10-летнего риска смерти на фоне
терапии
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
Примечание. р < 0,0001 во всех случаях по отношению к исходным
данным.
14
оригинальному препарату при сходном профиле
безопасности у пациентов с АГ [23, 24]. В данном
исследовании выбор препаратов для комбинированной терапии также отвечал современным представлениям о наиболее желательных комбинациях
антигипертензивных препаратов, а также имеющимся представлениям о механизмах развития гипертонии у пациентов с избыточной массой тела/ожирением.
Полученные данные в отношении антигипертензивного эффекта Ведикардола вполне соответствуют имеющимся литературным данным. В соответствии с результатами мета-анализа, в котором антигипертензивная эффективность и переносимость
карведилола была проанализирована на основании
результатов 36 контролируемых клинических исследований, было показано, что карведилол, назначаемый в дозе 25 мг/сут один раз в сутки, приводил к снижению САД на 15,5 мм рт. ст., ДАД – на
11,2 мм рт. ст., а ЧСС – на 4,9 уд/мин. Увеличение
дозы карведилола до 50 мг/сут приводило в конечном итоге к снижению САД на 17,9 мм рт. ст.,
ДАД – на 13,0 мм рт. ст., а ЧСС – на 8,6 уд/мин [18].
Дислипидемия остаётся одним из важнейших
факторов риска развития сердечно-сосудистых
осложнений у больных АГ и/или диабетом. Известно, что применение селективных БАБ сопровождается нежелательными эффектами в отношении содержания липидов в сыворотке крови.
Уникальные фармакологические свойства карведилола обуславливают его положительное действие на обмен липидов и липидный спектр за
счёт блокады α1-адренорецепторов [25]. Результаты исследования КАМЕЛИЯ подтверждают данное положение: на фоне приёма Ведикардола прослеживалась чёткая тенденция к уменьшению
уровня общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности.
Как было показано в предыдущих исследованиях, карведилол отличается от традиционных БАБ
по своему влиянию на чувствительность тканей к
инсулину и толерантность к глюкозе – эффект, который в большей степени связывают с α1-адреноблокирующей активностью препарата. В исследовании КАМЕЛИЯ в группе пациентов, получающих
Ведикардол в течение 24 недель, не было отмечено
ухудшения показателей углеводного обмена, даже
регистрировалось снижение уровня глюкозы на
0,17 ммоль/л (p < 0,01). Полученные результаты
вполне соответствуют данным мета-анализа, проведённого U. Stienen и соавт., показавшими, что
приём карведилола существенно не влиял на показатели углеводного обмена [18]. Более того, в исследовании GEMINI (Glycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hyper-
tensives (GEMINI) trial results), в котором принимали участие пациенты с сахарным диабетом и АГ,
было показано, что применение карведилола в отличие от метопролола не привело к ухудшению
контроля уровня глюкозы в крови и даже сопровождалось улучшением отдельных показателей метаболического синдрома [26].
Таким образом, контролируемая антигипертензивная терапия у пациентов с избыточной массой
тела/ожирением, основанная на Ведикардоле (карведилол ОАО «Синтез», Россия) позволяет достигнуть целевого уровня АД у большинства пациентов при его хорошей переносимости. Карведилол
положительно влияет на важные метаболические
параметры: липидный профиль, уровень глюкозы
и мочевой кислоты. Результаты исследования
КАМЕЛИЯ показали, что в тех случаях, когда в
схему терапии пациентов с АГ и метаболическими факторами риска, в частности с избыточной
массой тела/ожирением необходимо включить
БАБ, назначение карведилола наиболее оправдано.
Литература
1. WHO. Obesity preventing and managing the global epidemic. WHO Consultation on Obesity, Geneva, 3–5 June 1997. Geneva: WHO; 1997.
2. Gorter P.M., Olijhoek J.K., van der Graaf et al. Prevalence of metabolic
syndrome in patients with coronary heart disease, peripheral artery disease or
abdominal aortic aneurysm // Atherosclerosis. 2004; 173: 363–369.
3. Kim S.K., Kim H.L., Hur K.Y. et al. Visceral fat thickness measured by ultrasonography can estimate not only visceral obesity but also risk of cardiovascular
and metabolic diseases // Am J Clin Nutr. 2004; 79: 593–599.
4. Must A., Spadano J., Coakley E.H., Field A.E. et al. The disease burden
associated with overweight and obesity // JAMA. 1999; 282: 1523–1529.
5. Wofford M.R., Anderson D.C. Jr., Brown C.A., Jones D.W. et al. Antihypertensive effect of alpha- and beta-adrenergic blockade in obese and lean
hypertensive subjects // Am J Hypertens. 2001; 14: 694–698.
6. Stevens V.J., Obarzanek E., Cook N.R. Long-term weight loss and
changes in blood pressure: result of the Trials of Hypertension Prevention, phase
II // Ann Intern Med. 2001; 134: 1–11.
7. Dentali F., Sharma A.M., Douketis J.D. Management of hypertension in
overweight and obese patients: a practical guide for clinicians // Curr Hypertens
Rep. 2005; 7: 330–336.
8. Wofford M.R., Anderson D.C. Jr., Brown C.A., Jones D.W. et al. Antihypertensive effect of alpha- and beta-adrenergic blockade in obese and lean
hypertensive subjects // Am J Hypertens. 2001; 14: 694–698.
9. Schmieder R.E., Gatzka C., Schachinger H. et al. Obesity as a determinant
for response to antihypertensive treatment // Br Med J. 1993; 307:537–540.
10. Gress T.W., Nieto F.J., Shahar E. et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis Risk in
Communities Study // N Engl J Med. 2000; 342: 905–912.
11. Sharma A.M., Pischon T., Hardt S. et al. Hypothesis: beta-adrenergic receptor blockers and weight gain: systematic analysis // Hypertension. 2001; 37: 250–254.
12. Guidelines for the management of arterial hypertension // J Hypertension. 2007; 25:1105–1187.
13. Houf-Zachariou U., Widmann L., Zülsdorf B. et al. A double-blind comparison of the effects of carvedilol and captopril on serum lipid concentrations in
patients with mild to moderate essential hypertension and dyslipidemia // Eur J
Clin Pharmacol. 1993; 45: 95–100.
14. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E. et al. Metabolic Effects of Carvedilol
vs Metoprolol in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Hypertension //
JAMA. 2004: 292: 2227–2236.
15. Goto Y., Tamachi H., FusegawaY. et al. Effects of carvedilol on serum
lipids in patients with essential hypertension // J CardiovascPharmacol. 1991;
18: Suppl: 45–50.
16. Moser M. Clinical experience with carvedilol // J Hum Hypertens. 1993;
7: Suppl 1: 16–20.
17. Hall S., Prescott R.I., Hallman R.J. et al. A comparative study of
carvedilol, slow release nifedipine, and atenolol in the management of essential
hypertension // J Cardiovasc Pharmacol. 1991; 8: Suppl: 35–3.
18. Stienen U., Meyer-Sabellek W. Hemodynamic and metabolic effects of
carvedilol: a meta-analysis approach // Clin Invest. 1992; 70: Suppl 1: 65–72.
19. Moser M., Frishman W. Results of therapy with carvedilol, a beta-blocker vasodilator with antioxidant properties, in hypertensive patients // Am J
Hypertens. 1998 Jan;11: 1 Pt 2: 15–22.
20. Giugliano D., Acampora R., Marfella R., DeRosa N., Ziccardi P., Ragone
ние относительной биодоступности и биоэквивалентности препаратов карведилола – Ведикардола и Дилатренда // Трудный пациент. 2006; 10: 15–17.
24. Бамбышева Е.И., Толпыгина С.Н., Гуранда Д.Ф., Колтунов И.Е. Клиническая и фармакокинетическая эквивалентность оригинального и дженерического препаратов карведилола у больных артериальной гипертонией
1–2 степени // РФК. 2008; 3: 39–44.
25. Fajardo N., Deshaies Y. Long-term alfa1-adrenergic blockade attenuates dyslipidemia and hyperinsulinemia in the rat // J Cardiovasc Pharmacol.
1998; 32: 913–919.
26. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E., et al. Metabolic Effects of
Carvedilol vs Metoprolol in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Hypertension // JAMA 2004: 292: 2227–2236.
К вопросу
о применении
карведилола
в кардиологической
практике
тами, обладают способностью повышать тонус
гладкой мускулатуры бронхов, что существенно
ограничивает их использование. Препараты II поколения (бисопролол, метопролол и пр.) ввиду высокой селективности в отношении β1-адренорецепторов миокарда обладают более благоприятной переносимостью при длительном применении
и весомой доказательной базой в плане долгосрочного прогноза при лечении ИБС и ХСН, поэтому
эти препараты практически вытеснили средства
I поколения из схем терапии сердечно-сосудистых
заболеваний. Препараты III поколения обладают
дополнительными вазодилатирующими свойствами, в основном, благодаря способности дополнительно блокировать α1-адренорецепторы (см.
табл. 1). К числу таких препаратов относится карведилол (Карведигамма, компания Верваг Фарма,
Германия).
Н.В. Стуров
РУДН, Москва
КАРДИОЛОГИЯ
R., DeAngelis L., D’Onofrio F. Metabolic and cardiovascular effects of carvedilol
and atenolol in non-insulin-dependent diabetes mellitus and hypertension. A
randomized, controlled trial // Ann Inter Med. 1997; 126: 12: 995–959.
21. Jacob S., Rett K., Wicklmayer M., Agrawal B., Augustin H.J., Dietze G.J.
Differential effect of chronic treatment with two beta-blocking agents on insulin
sensitivity: the carvedilol – metoprolol study // J Hypertens.1996; 14: 4: 489–494.
22. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Шилова Е.В., Деев А.Д., Шальнова
С.А., Оганов Р.Г. от имени рабочей группы по проведению исследования
«КАМЕЛИЯ». Карведилол в лечении пациентов с артериальной гипертонией и избыточной массой тела/ ожирением. Результаты исследования «КАМЕЛИЯ» // Трудный пациент 2009; 4–5: 7: 19–23.
23. Красных Л.М., Савченко А.Ю., Раменская Г.В., Кукес В.Г. Определе-
Фармакокинетические особенности
карведилола
Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, терапия, карведилол.
Введение
Необходимость использования бета-адреноблокаторов (ББ) при ишемической болезни сердца
(ИБС), артериальной гипертензии (АГ), хронической сердечной недостаточности (ХСН), а также
некоторых формах тахиаритмий на сегодняшний
день очевидна [1]. Среди препаратов этой группы
принято выделять три поколения. К I поколению
относятся неселективные β1- β2-адреноблокаторы
(пропранолол, надолол), которые наряду с отрицательными ино-, хроно- и дромотропными эффек-
Карведилол быстро всасывается при приёме
внутрь, однако биодоступность составляет 25–35 %
из-за потерь при первом прохождении через
печень. Период полувыведения составляет 7–10 ч.
Совместный приём с пищей замедляет скорость
достижения пиковых плазменных концентраций,
однако не влияет на биодоступность. Карведилол
метаболизируется в печени с участием цитохрома
Р450. Метаболиты карведилола поступают с
желчью в кишку и выделяются с фекалиями.
Менее 2 % препарата обнаруживается в моче в неизменном виде. Деметилирование и гидроксилирование фенольного кольца приводит к образованию
активных метаболитов, обладающих способностью
блокировать β-адренорецепторы, однако их плаз-
Название ЛС
β1-селективность
Блокада α1-рецепторов
Неселективные ББ
Пропранолол
–
–
Надолол
–
–
Соталол
–
–
Тимолол
–
–
Кардиоселективные ББ
Ацебутолол
+
–
Атенолол
+
–
Бетаксолол
+
–
Бисопролол
+
–
Метопролол
+
–
Неселективные ББ с дополнительными вазодилатирующими свойствами
Лабеталол
–
+
Пиндолол
–
+
Карведилол
–
+
Селективные ББ с дополнительными вазодилатирующими свойствами
Целипролол
+
+
Небиволол
+
–
Примечание. ВСА – внутренняя симпатомиметическая активность, ЛФ – липофильность
ВСА
ЛФ
Т1/2, ч
Связывание с белками
плазмы, %
–
–
–
–
+++
0
0
+
1–6
20–24
7–18
4–5
90
30
5
60
++
–
–
–
–
0
0
++
+
+
8–13
6–7
14–22
9–12
3–7
15
10
50
30
12
–
+++
–
+++
+
+
6–8
4
7–10
90
55
95
+
–
0/+
+
6–8
10–30
–
98
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
Таблица 1. Фармакологические свойства ББ ([2], модифицированная)
15
ТЕРАПИЯ ССЗ
менная концентрация довольно низка. Препарат на
95 % и более связывается с белками плазмы крови.
Карведилол является липофильным соединением,
объём распределения составляет 115 л, что указывает на хорошее проникновение в ткани [3].
У пожилых плазменные концентрации карведилола примерно на 50 % выше, чем у молодых
пациентов. У больных с выраженным нарушением функции печени (например, циррозом) наблюдается 4–7-кратное увеличение содержания карведилола в плазме, поэтому препарат противопоказан при подобных заболеваниях [3].
Применение карведилола при АГ
Большинство антигипертензивных средств, рекомендованных для длительного лечения АГ, в основном снижают периферическое сопротивление
сосудов (ПСС). Традиционные ББ являются исключением: эти препараты снижают работу сердца и
симпатический тонус, при этом ПСС может оставаться неизменным или даже повышаться [4, 5].
Отличительной чертой карведилола, в сравнении
с ББ I и II поколений, является способность непосредственно снижать ПСС через блокаду α1-рецепторов, что делает гемодинамические эффекты
препарата похожими на ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов [6]. Благодаря описанному свойству карведилол является более сильным
антигипертензивным средством, чем традиционные ББ [4]. Согласно одному из исследований, карведилол при регулярном приёме вызывает не только более значительное снижение артериального
давления, чем метопролол, но и уменьшает ПСС в
среднем на 13 %. На фоне метопролола уровень
ПСС, наоборот, возрастает на 28 % [7]. Блокада
α-адренорецепторов способствует расширению артерий почек и улучшению почечного кровотока,
что ведёт к угнетению высвобождения ренина из
клеток юкстагломерулярного аппарата и снижению продукции ангиотензина II [8].
АГ часто сочетается с нарушением функции почек, прежде всего, с микроальбуминурией. Традиционные ББ могут снижать уровень микроальбуминурии в начале лечения, однако при длительной терапии нефропротективных свойств, характерных для ингибиторов АПФ или сартанов, не
проявляют. Так же приём ББ ассоциируется со
снижением чувствительности тканей к инсулину.
Карведилол, напротив, демонстрирует способность улучшать работу почек, в т. ч. редуцировать
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
Информация о препарате
16
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Артериальная гипертензия (в монотерапии и комбинации с диуретиками); хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии); ишемическая болезнь сердца: стабильная стенокардия.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Внутрь, запивая достаточным количеством воды, независимо от приёма пищи.
При артериальной гипертензии: начальная доза составляет
6,25–12,5 мг 1 раз в сутки в первые два дня лечения, затем по 25 мг
1 раз в сутки. При недостаточности гипотензивного эффекта через
2 недели терапии доза может быть увеличена в 2 раза. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 50 мг 1 раз
в сутки (возможно разделённая на 2 приёма).
При стенокардии: начальная доза составляет 12,5 мг 2 раза в сутки
в первые два дня лечения, затем по 25 мг 2 раза в сутки. При недостаточности антиангинального эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена в 2 раза. Максимальная рекомендованная
микроальбуминурию, и повышать чувствительность тканей к инсулину.
Так, в одном из исследований карведилол повышал чувствительность тканей к инсулину у больных
АГ без сахарного диабета (СД) на 8,5 %, в то время
как при применении метопролола этот показатель
снижался на 14 % [9]. У больных с АГ и СД 2 типа,
параллельно получавших блокаторы ренин-ангиотензиновой системы (исследование GEMINI), карведилол, в отличие от метопролола, не ухудшал
показатели гликемии, повышал чувствительность
тканей к инсулину и замедлял прогрессирование
микроальбуминурии [10]. Аналогичные результаты
были получены при сравнении метаболических эффектов карведилола и атенолола у больных АГ с СД
2 типа [11]. По данным исследования COMET [12],
риск возникновения новых случаев СД при длительном использовании карведилола на 22 % ниже, чем
при лечении метопрололом.
Применение карведилола при ИБС
Карведилол в дозе 25–50 мг/сут уменьшает количество приступов стенокардии, обусловленных физической нагрузкой [13]. В основе благоприятного
воздействия карведилола при ИБС лежит усиление
коронарного кровотока за счёт увеличения времени диастолической перфузии миокарда. По способности предотвращать развитие приступов стенокардии препарат аналогичен другим ББ и нифедипину замедленного высвобождения [6, 14].
Карведилол может так же использоваться при
остром инфаркте миокарда: в сравнении с плацебо, препарат достоверно снижает частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (смерти и
повторного инфаркта) и потребность в экстренной
коронарной реваскуляризации [15]. Согласно результатам исследования CAPRICORN, карведилол
способен снижать смертность и частоту повторных
нефатальных инфарктов у пациентов с острым инфарктом миокарда, осложнённым систолической
дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) [16]. Карведилол является одним из немногих ББ, которые достоверно улучшают отдалённый прогноз больных
после перенесённого инфаркта миокарда [1].
Известно, что традиционные ББ способны повышать уровень триглицеридов и снижать концентрацию липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).
В отличие от них, карведилол, как минимум, не изменяет уровни липидных фракций в худшую сторону. Имеются работы, показывающие способность
КАРВЕДИГАММА (Woerwag Pharma, Германия)
Карведилол
Таблетки п.о. 3,125 мг; 6,25 мг; 12,5 мг; 25,0 мг
суточная доза препарата составляет 100 мг в сутки, разделённая на
2 приёма.
При хронической сердечной недостаточности: дозу подбирают индивидуально, под тщательным наблюдением врача. Рекомендованная начальная доза составляет 3,125 мг 2 раза в сутки в течении в
течение 2 недель. При хорошей переносимости дозу увеличивают с
интервалом не менее 2 недель до 6,25 мг 2 раза в сутки, затем – до
12,5 мг 2 раза в сутки, потом – до 25 мг 2 раза в сутки. Дозу следует
увеличивать до максимальной, которая хорошо переносится больным. У пациентов с массой тела менее 85 кг целевая доза составляет 50 мг в день; у пациентов с массой тела более 85 кг целевая доза – 75–100 мг в сутки. Если лечение прерывается более чем на 2 недели, то его возобновление начинают с дозы 3,125 мг 2 раза в день,
с последующим увеличением дозы.
Разделы: Фармакологическое действие, Побочное действие, Противопоказания, Передозировка, Взаимодействие с другими лекарственными средствами, С осторожностью, Особые указания – см. в инструкции по применению препарата.
препарата снижать уровень триглицеридов, активность липид-пероксидазы и повышать содержание
ЛПВП [11]. В недавно опубликованном двойном слепом исследовании показано, что при длительном
применении карведилол, в отличие от метопролола, снижает уровни общего холестерина и триглицеридов (на 2,9 % и 9,8 % соответственно, p < 0,001),
а также уменьшает число пациентов, у которых на
протяжении лечения возникает необходимость в
назначении статинов или в увеличении их дозы [17].
Приведённые особенности карведилола также говорят в пользу использования препарата при ИБС.
Применение карведилола при ХСН
Согласно результатам крупных исследований (см.
табл. 2), карведилол является эффективным средством терапии больных с ХСН, в т. ч. с наиболее
тяжёлыми её формами. Препарат выражено снижает смертность, частоту и продолжительность госпитализаций пациентов с ХСН, улучшает клиническую симптоматику заболевания. Лечение карведилолом начинают с минимальной дозы препарата
(3,125 мг/сут), постепенно увеличивая её в течение
нескольких недель до целевой – 25–50 мг/сут.
В основе позитивного влияния карведилола на
течение ХСН лежит способность препарата снижать частоту сердечных сокращений и потребность миокарда в кислороде на фоне повышения
его доставки, что позволяет кардиомиоцитам восстанавливать сократимость. В результате увеличивается фракция выброса (ФВ) ЛЖ, улучшается системная гемодинамика [22].
Благодаря антиоксидантным свойствам карведилол и его метаболиты препятствуют токсическо-
КАРДИОЛОГИЯ
Таблица 2. Двойные слепые плацебо-контролируемые исследования, продемонстрировавшие высокую эффективность карведилола при ХСН
[18–21]
Название исследования Число респондентов Продолжительность
Основные выявленные эффекты карведилола
Достоверное улучшение состояния пациентов по шкале NYHA;
Достоверное увеличение ФВ ЛЖ (р < 0,001);
PRECISE
278
6 мес.
Достоверное снижение комбинированного риска госпитализаций и смерти
(р < 0,029)
Дозозависимое улучшение функции ЛЖ (р < 0,001);
MOCHA
345
6 мес.
Снижение числа госпитализаций;
Снижение риска смерти на 73 % (р < 0,001)
Снижение риска смерти на 65 % у пациентов с ФВ ЛЖ менее 35 % (р < 0,001);
Снижение риска госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам на 27 %
US Carvedilol
1094
6–12 мес.
в сравнении с плацебо (р = 0,036);
Исследование остановлено досрочно в связи с более высоким уровнем
выживаемости пациентов в группе карведилола
Снижение риска смерти у пациентов с тяжёлой ХСН (ФВ ЛЖ < 25 %) на 35 %
(р = 0,0014);
COPERNICUS
2289
в среднем 10,4 мес.
Снижение комбинированного риска госпитализации и смерти у пациентов
с тяжёлой ХСН на 24 % (р < 0,001)
ТЕРАПИЯ ССЗ
му воздействию катехоламинов на миокард, в частности, уменьшают генерацию свободных радикалов, что тормозит экспрессию генов, отвечающих
за ремоделирование, развивается антипролиферативное действие. Таким образом, препарат способствует снижению массы миокарда гипертрофированного ЛЖ и регрессу ремоделирования сердечной мышцы. Карведилол изменяет метаболизм в
миокарде в сторону аэробного гликолиза [22–24].
Карведилол имеет ряд преимуществ перед другими ББ при лечении ХСН. Так, снижение риска
смерти больных с ХСН II–III функционального
класса по NYHA при применении карведилола составляет 65 %, в то время как для бисопролола и
метопролола – 34 % [25]. Мета-анализ 19 рандомизированных исследований показал, что, в сравнении с метопрололом, длительный приём карведилола при ХСН способствует достоверно более значительному увеличению ФВ ЛЖ [26].
Имеются исследования, демонстрирующие хорошую переносимость карведилола у пациентов с
ХСН и сопутствующей хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ) [27], однако при бронхиальной астме препарат может сильно повысить
тонус бронхов и поэтому не должен использоваться при этом заболевании.
Эффективность карведилола в профилактике
аритмий
Способность карведилола улучшать прогноз
больных при ХСН и в постинфарктном периоде, в
частности, снижать частоту смертельных исходов,
даёт основание предположить, что препарат эффективен в профилактике развития фатальных желудочковых тахиаритмий [28]. В исследовании с участием больных с острым инфарктом миокарда
CAPRICORN было показано снижение относительного риска развития желудочковых тахиаритмий на
фоне карведилола на 63 % [16]. При ретроспективном анализе этого исследования было установлено,
что длительная терапия карведилолом ассоциируется с выраженным снижением частоты развития
фибрилляции предсердий (в 2,35 раза по сравнению
с группой плацебо) и желудочковых тахиаритмий
(в 4,3 раза по сравнению с группой плацебо) [29].
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
Заключение
18
Итак, карведилол является современным лекарственным препаратом, который имеет ряд отличий
от традиционных ББ. Препарат обладает способностью снижать ПСС и улучшать кровоток в почках путём блокады α-рецепторов. Карведилол обладает положительными метаболическими эффектами – оказывает благоприятное воздействие на
липидный профиль, повышает чувствительность
тканей к инсулину. Препарат также уменьшает
микроальбуминурию, что дополняет его преимущества перед традиционными ББ у пациентов с СД.
Карведилол является одним из немногих ББ, улучшающих отдалённый прогноз пациентов с перенесённым инфарктом миокарда. При длительном использовании карведилола у больных с ХСН наблюдается наиболее выраженное снижение смертности, в т. ч. от фатальных аритмий. Перечисленные
особенности следует учитывать при подборе фармакотерапии кардиологическим пациентам.
Литература
1. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Рук.
для практикующих врачей / Е.И. Чазов, Ю.Н. Беленков, Е.О. Борисова, Е.Е. Гогин
и др.; Под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. М.: Литтерра, 2004; 972.
2. Opie L., Yusuf S. Beta-blocking agents. In Opie L.H., Gersh B. eds. Drugs for
the Heart. 6th ed., Philadelphia, Pensylvania: W.B. Saunders Company. 2005; 1–32.
3. Carvedilol. Highlights of prescribing information. Available on http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?id=9365#section-13.1
4. Messerli F.H., Grossman E. Beta-blockers in hypertension: is carvedilol
different? // Am J Cardiol 2004; 93: 7B–12B.
5. Black H.R., Sica D.A. A modern perspective on beta-blocker use in hypertension: clinical trials and their infl uence on clinical practice // J Clin Hypertens
(Greenwich). 2007; 9: 10–18.
6. Frishman W.H. Carvedilol // N Engl J Med. 1998 Dec; 10 339: 24:1759–65.
7. Weber K., Bohmeke T., van der Does R. et al. Comparison of the hemodynamic effects of metoprolol and carvedilol in hypertensive patients // Cardiovasc Drugs Ther. 1996; 10: 113–117.
8. Abraham W.T. Diabetes, hypertension, and renal insufficiency in post-myocardial infarction cardiovascular risk // Rev Cardiovasc Med. 2003; 4 Suppl 3: S30–6.
9. Jacob S., Rett K., Wicklmayr M. et al. Differential effect of chronic treatment with two beta-blocking agents on insulin sensitivity: the carvedilol-metoprolol study // J Hypertens 1996;14: 489–94.
10. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E. et al. Metabolic Effects of Carvedilol
vs Metoprolol in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Hypertension //
JAMA. 2004; 292: 2227–36.
11. Giugliano D., Acampora R., Marfella R. et al. Metabolic and cardiovascular
effects of carvedilol and atenolol in non-insulindependent diabetes mellitus and
hypertension. A randomized, controlled trial // Ann Intern Med. 1997; 126: 955–59.
12. Poole-Wilson P.A., Swedberg K., Cleland J. et al. Comparison of carvedilol
and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the
Carvedilol OR Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial //
Lancet. 2003; 362: 7–13.
13. Weiss R., Ferry D., Pickering E. et al. Effectiveness of three different
doses of carvedilol for exertional angina // Am J Cardiol. 1998; 82: 927–931.
14. van der Does R., Eberhardt R., Derr I.et al. Treatment of chronic stable
angina with carvedilol in comparison with nifedipine s.r. // European Heart Journal. 1991; 12: 1: 60–64.
15. Basu S., Senior R., Raval U. et al. Beneficial effects of intravenous and
oral carvedilol treatment in acute myocardial infarction: a placebo-controlled,
randomized trial // Circulation. 1997; 96: 183–191.
16. Dargie H.J. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in
patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial //
Lancet. 2001 May; 5: 357: 9266: 1385–90.
17. Bell D.S., Bakris G.L., McGill J.B. Comparison of carvedilol and metoprolol on serum lipid concentration in diabetic hypertensive patients // Diabetes
Obes Metab. 2009 Mar; 11: 3: 234–8.
18. Packer M., Colucci W.S., Sackner-Bernstein J.D. et al. Double-blind,
placebo-controlled study of the effects of carvedilol in patients with moderate to
severe heart failure. The PRECISE Trial. Prospective Randomized Evaluation of
Carvedilol on Symptoms and Exercise // Circulation. 1996 Dec; 1: 94: 11: 2793–9.
19. Bristow M.R., Gilbert E.M., Abraham W.T. et al. Carvedilol produces doserelated improvements in left ventricular function and survival in subjects with chronic heart failure // MOCHA Investigators. Circulation. 1996 Dec; 1: 94: 11: 2807–16.
20. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. Carvedilol Heart
Failure Study Group // N Engl J Med. 1996 May; 23: 334: 21: 1349–55.
21. Packer M., Fowler M.B., Roecker E.B. et al. Effect of carvedilol on the
morbidity of patients with severe chronic heart failure: results of the carvedilol
prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) study // Circulation.
2002 Oct; 22: 106: 17: 2194–9.
22. Lowes B.D., Gill E.A., Abraham W.T. et al. Effects of carvedilol on left ventricular mass chamber geometry and mitral regurgitation in chronic heart failure
// Am J Cardiol. 1999; 83: 1201–1205.
23. Feuerstein G.Z., Bril A., Ruffolo R.R. Jr. Protective effects of carvedilol in
the myocardium // Am J Cardiol. 1997 Dec; 4: 80: 11A: 41L–45L.
24. Cheng J., Kamiya K., Kodama I. Carvedilol: molecular and cellular basis
for its multifaceted therapeutic potential // Cardiovasc Drug Rev. 2001 Summer;
19: 2: 152–71.
25. Hart S.M. Influence of beta-blockers on mortality in chronic heart failure
// Ann Pharmacother. 2000 Dec; 34: 12: 1440–51.
26. Packer M., Antonopoulos G.V., Berlin J.A. et al. Comparative effects of
carvedilol and metoprolol on left ventricular ejection fraction in heart failure:
results of a meta-analysis // Am Heart J. 2001 Jun; 141: 6: 899–907.
27. Kotlyar E., Keogh A.M., Macdonald P.S. et al. Tolerability of carvedilol in
patients with heart failure and concomitant chronic obstructive pulmonary disease or asthma // J Heart Lung Transplant. 2002; 21: 1290–95.
28. Сидоренко Б.А., Ревунова И.В., Преображенский Д.В. Карведилол и
другие β-адреноблокаторы при лечении хронической сердечной недостаточности // Кардиология. 1998; 1: 66–71.
29. McMurray J., Köber L., Robertson M. et al. Antiarrhythmic effect of
carvedilol after acute myocardial infarction: results of the Carvedilol Post-Infarct
Survival Control in Left Ventricular Dysfunction (CAPRICORN) trial // J Am Coll
Cardiol. 2005 Feb; 15: 45: 4: 525–30.
О.С. Левин
Кафедра неврологии
Российской медицинской академии
последипломного образования, Москва
Ключевые слова: сахарный диабет, диабетическая невропатия, мильгамма.
Поражение периферической нервной системы
(диабетическая невропатия) относится к наиболее
частым осложнениям сахарного диабета (СД) [1–4].
В среднем частота невропатии среди пациентов с
СД составляет около 25 %, однако при углублённом клиническом исследовании этот показатель
возрастает до 50 %, а при применении электрофизиологических методов исследования и исследований вегетативных функций – до 90 % [4]. В некоторых случаях невропатия предшествует появлению признаков СД, и на момент диагностики СД
невропатию можно выявить примерно у 10 %
больных. Со временем частота диабетической невропатии неуклонно возрастает, и спустя 10–20 лет
она выявляется примерно у половины больных.
Частота невропатии зависит не только от продолжительности СД, но и от эффективности его контроля [5–7]. При удовлетворительном контроле уровня глюкозы в крови частота невропатии через 15 лет
от момента развития заболевания не превышает
10 %, тогда как при плохом контроле гликемии –
увеличивается до 40–50 % [6–8]. С другой стороны,
прямая зависимость между тяжестью СД и вероятностью невропатии прослеживается не всегда. Например, тяжёлые формы невропатии иногда наблюдаются у лиц с относительно лёгким СД [4, 5].
Патогенез диабетической невропатии
Ключевую роль в развитии диабетической невропатии играет гипергликемия [1, 3, 8]. Как правило,
выраженность невропатии нарастает с увеличением степени и длительности гипергликемии [1, 5, 9].
Гипергликемия может приводить к повреждению
нервной ткани за счёт различных механизмов. Возникающая в результате гипергликемии активация
полиолового пути через ряд промежуточных этапов
приводит к избыточному образованию активных
форм кислорода – свободных радикалов, превышающему возможности естественных антиоксидантных систем (окислительный стресс) [1, 8, 10, 11].
Кроме того, происходит интенсификация неферментативного гликирования белков, что сопровождается быстрым накоплением в клетках токсичных
конечных продуктов гликирования (КПГ), которые
могут играть важнейшую роль в развитии многих
осложнений диабета. Содержание КПГ в нервных
волокнах и vasa nervorum у больных с сахарным
диабетом 2 типа существенно выше, чем в норме
НЕВРОЛОГИЯ
и, более того, коррелирует с плотностью миелинизированных волокон в периферическом нерве. Накопление полиолов, КПГ, интенсификация перекисного окисления липидов могут приводить к
дисфункции эндотелия и снижению продукции
NO, сопровождающемуся снижением реактивности сосудов и развитием ишемии [12]. Помимо чисто метаболических и сосудистых нарушений, в развитии невропатии важную роль играют также наследственные и дизиммунные механизмы [11].
Классификация диабетической невропатии
Диабетические невропатии могут быть разделены на:
• фокальные (мононевропатии, радикулопатии,
плексопатии);
• множественные, или мультифокальные (множественные невропатии);
• диффузные (полиневропатии).
С увеличением длительности заболевания нередко наблюдается комбинация различных форм поражения периферической нервной системы, поэтому
выделить «чистые формы», особенно при длительно текущем заболевании, далеко не всегда представляется возможным. По течению дибетические невропатии можно разделить на острые и хронические
(табл. 1). Первые часто бывают обратимыми, могут
развиться на любой стадии диабета, в т. ч. и на ранней, а их тяжесть плохо коррелирует с уровнем гипергликемии. Они чаще возникают у пациентов с
СД 2 типа, особенно у мужчин среднего и пожилого возраста. Вторые наблюдаются более часто и, как
правило, возникают у лиц, длительно страдающих
СД и имеющих другие его осложнения. Они примерно с одинаковой частотой наблюдаются у пациентов с 1 и 2 его типами, у мужчин и женщин. Их
тяжесть в большей степени соответствует уровню
и длительности гипергликемии. По распределению
симптомов невропатии могут быть разделены на
симметричные и асимметричные.
Клинические формы диабетической невропатии
Хроническая дистальная сенсомоторная полиневропатия – самая частая форма диабетической невропатии, преимущественно поражающая
аксоны нервных волокон. Симптоматика начинается с дистальных отделов нижних конечностей,
иннервируемых наиболее длинными волокнами, и
затем, по мере вовлечения всё более коротких волокон, распространяется в проксимальном направлении. Практически облигатно страдает болевая и температурная чувствительность, отражая
преимущественное и наиболее раннее вовлечение
тонких миелинизированных и немиелинизированных волокон. В связи с этим часто отмечается и
развитие вегетативной невропатии. В меньшей
степени страдают крупные миелинизированные
волокна, обеспечивающие глубокую чувствительность, и иннервацию мышц. В клинической картине доминируют нарушения чувствительности в
Таблица 1. Классификация диабетических невропатий
Течение
Симметричные
• Транзиторная
гипергликемическая
Острые
полиневропатия
• Острая сенсорная
полиневропатия
• Дистальная
сенсомоторная
Хронические полиневропатия
• Вегетативная
полиневропатия
Асимметричные
• Краниальные невропатии
• Изолированная
периферическая невропатия
• Радикулоплексопатия
• Пояснично-крестцовая
радикулоплексопатия
• Множественная
мононевропатия
• Туннельные невропатии
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
Применение
бенфотиамина
в лечении
диабетической
невропатии
19
ТЕРАПИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
20
виде ощущений боли, онемения, парестезий в
нижних конечностях.
При неврологическом осмотре выявляется снижение болевой и температурной чувствительности
в дистальных отделах (по типу «носков» и «перчаток»), снижение вибрационной чувствительности,
ослабление или отсутствие ахилловых, на более
поздней стадии – коленных рефлексов. Возможны
похудание и слабость мелких мышц стоп и кистей.
Двигательные и чувствительные нарушения на руках всегда выражены слабее, чем на ногах. В тяжёлых случаях нарушения чувствительности захватывают передние отделы грудной клетки и живота. При преимущественном поражении тонких волокон сухожильные рефлексы могут длительное
время оставаться сохранными, несмотря на нарушение поверхностной чувствительности. При выраженном вовлечении толстых волокон может развиваться сенситивная атаксия, предопределяющая
склонность к нарушению равновесия и частым падениям. Из-за снижения чувствительности больные часто не замечают микротравм ног (от тесной
обуви, камней и т. д.), что со временем может приводить к развитию на стопах трофических язв. В патогенезе язв имеют значение несколько факторов:
поражение мелких сосудов, нарушение чувствительности, вегетативная дисфункция, вторичная
инфекция. У 15 % больных развивается нейроартропатия Шарко, проявляющаяся прогрессирующей
деформацией голеностопного сустава или суставов
стопы. Невропатические язвы и нейроартропатия
приводят к выраженной деформации суставов, вторичному инфицированию с развитием остеомиелита или гангрены (диабетическая стопа). Хотя у
большинства больных со временем отмечается тенденция к прогрессированию, нередко отмечаются
длительная стабилизация и даже спонтанный регресс симптомов.
Диабетическая вегетативная полиневропатия выявляется в среднем более чем у половины
больных с диабетической невропатией (примерно у
каждого четвёртого пациента с СД 1 типа и каждого третьего пациента с СД 2 типа) [19]. Тяжёлая
вегетативная невропатия отмечается примерно у
5 % пациентов с СД. При диабете 1 типа вегетативная невропатия возникает в среднем через 2 года
после начала заболевания, в то время как при первичной диагностике диабета 2 типа её признаки
часто уже присутствуют, что может объясняться
длительной доклинической фазой данного типа
диабета [20]. Вегетативная невропатия – один из
важнейших факторов, предопределяющих неблагоприятный прогноз СД. Смертность у больных с диабетической вегетативной невропатией превышает
смертность больных без вегетативной невропатии
Информация о препарате
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Нейротропные витамины группы В оказывают благоприятное воздействие на воспалительные и дегенеративные заболевания нервов и двигательного аппарата. Способствуют усилению кровотока и улучшают
работу периферической нервной системы. Тиамин играет ключевую
роль в метаболизме углеводов, а также в цикле Кребса с последующим
участием в синтезе ТПФ (тиаминпирофосфат) и АТФ (аденозинтрифосфат). Пиридоксин участвует в метаболизме протеина и, частично, в метаболизме углеводов и жиров. Особенностью данных препаратов является синергизм компонентов, проявляющийся в положительном влиянии на нервную, нейромышечную и сердечно-сосудистую системы.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
В качестве патогенетического и симптоматического средства в со-
почти в 5 раз. Вегетативная невропатия предрасполагает также к развитию инсульта и внезапной
смерти. Основными симптомами вегетативной невропатии служат проявления дисфункции сердечнососудистой системы (ортостатическая гипотензия,
снижение вариабельности сердечного ритма (тахикардия покоя), низкая переносимость нагрузок,
синдром постуральной тахикардии, безболевая ишемия миокарда, вегетативная кардиопатия), дисфункции желудочно-кишечного тракта (гастропарез, запоры, диарея), дисфункции мочеполового
тракта (учащённое мочеиспускание, диссинергия
мочевого пузыря и сфинктера, нарушение опорожнения мочевого пузыря, нарушение эрекции и ретроградная эякуляция и т. д.), нарушения потоотделения с развитием сухости кожи, вазомоторные нарушения в дистальных отделах конечностей, нарушение иннервации зрачка, нарушение вегетативной
реакции на гипогликемию и др. Проявления вегетативной невропатии обычно развиваются на фоне
дистальной сенсомоторной полиневропатии, но могут быть диспропорционально выражены в сравнении с сенсорными и моторными нарушениями.
Гипогликемическая полиневропатия. Причиной сенсомоторной и вегетативной полиневропатии при сахарном диабете могут быть также повторные эпизоды тяжёлой длительной гипогликемии при неадекватной инсулинотерапии.
Диабетическая радикулоплексопатия (диабетическая амиотрофия или проксимальная диабетическая невропатия) – более редкая форма диабетической невропатии, которая характеризуется
мультифокальным поражением корешков, спинномозговых нервов и сплетений, преимущественно на
пояснично-крестцовом уровне. Этот вариант диабетической невропатии чаще всего наблюдается у
лиц среднего и пожилого возраста, страдающих СД
2 типа и имеющих относительно лёгкие нарушения углеводного обмена. Вслед за появлением болевого синдрома в течение нескольких дней или недель развивается слабость и атрофия передних
мышц бедра и мускулатуры тазового пояса. Нарушения чувствительности обычно минимальны или
отсутствуют. Даже в тяжёлых случаях, когда больные на тот или иной срок утрачивают способность
к самостоятельному передвижению, прогноз относительно благоприятен. Боль обычно проходит в течение нескольких недель, но иногда сохраняется
6–9 месяцев. Иногда восстановление занимает несколько лет, а у части больных сохраняется стойкий резидуальный дефект. Развитие данной невропатии связывают, по крайней мере у значительной
части больных, с аутоиммунным васкулитом.
Диабетическая радикулопатия чаще всего вовлекает грудные, поясничные и крестцовые, реже
МИЛЬГАММА (раствор для инъекций),
МИЛЬГАММА КОМПОЗИТУМ (драже)
(Woerwag Pharma GmbH. & Co. KG, Германия)
ставе комплексной терапии заболеваний и синдромов нервной системы различного происхождения: невралгия, неврит, парез лицевого
нерва, ретробульбарный неврит, ганглиониты (включая опоясывающий лишай), плексопатия, нейропатия, полинейропатия (диабетическая, алкогольная и др.), ночные мышечные судороги, особенно у лиц
старших возрастных групп, неврологические проявления остеохондроза позвоночника: радикулопатия, люмбоишалгия, мышечно-тонические синдромы.
Разделы: Фармакокинетика, Противопоказания, Применение при
беременности и в период лактации, Способ применения и дозы,
Побочное действие, Передозировка, Взаимодействие с другими
лекарственными средствами – см. в инструкции по применению
препарата.
Диагностика диабетической невропатии
Раннее выявление диабетической невропатии
имеет важное клиническое значение, так как свидетельствует о неудовлетворительном контроле гипергликемии и позволяет своевременно произвести
необходимые коррекции в лечении [1, 3, 13]. О наличии невропатии у пациентов с сахарным диабетом могут свидетельствовать: онемение, парестезии
и спонтанные боли в стопах, двустороннее ослабление или выпадение ахиллова рефлекса, снижение
болевой, температурной, тактильной, вибрационной чувствительности стоп, слабость и гипотрофия
мышц стоп, признаки вегетативной недостаточности, наличие трофической язвы на стопе [11, 15, 16].
Важным в диагностике невропатии являются результаты исследования чувствительности с помощью монофиламента и градуированного камертона (128 Гц) – они не только помогают в ранней
диагностике невропатии, но и позволяют выявить
пациентов, которым угрожает изъязвление стопы
НЕВРОЛОГИЯ
[23, 24]. Все больные с СД должны повергаться ежегодному скринингу для выявления признаков невропатии с использованием монофиламента и камертона. Для диагностики вегетативной недостаточности проводятся кардиоваскулярные тесты
[25]. Наиболее чувствительным и простым тестом
является исследование дыхательной аритмии: в
процессе регистрации ЭКГ больной глубоко вздыхает 6 раз за 1 минуту (продолжительность вдоха и
выдоха должна составлять 5 секунд). В норме разница между максимальной (вдох) и минимальной
(выдох) частотой сердечных сокращений должна
быть не менее 10 с. С целью скрининга данный тест
рекомендуется проводить у больных с СД с интервалом в 1–2 года. Электронейромиография в типичных случаях диабетической невропатии показана
редко. К ней обычно прибегают при сомнениях в
диагнозе, прежде всего для диагностики хронической демиелинизирующей полирадикулоневропатии (ХВДП), частота которой среди больных СД несколько повышена. При диабетической невропатии
преобладают признаки аксонопатии (снижение амплитуды М-ответа, признаки денервации и реиннервации при игольчатой ЭМГ), однако бывают выражены и признаки демиелинизации (лёгкое или
умеренное снижение скорости проведения по нервам, увеличение дистальной латенции, изменение
F-волн), которая при диабетической невропатии может иметь как вторичный, так и первичный характер. Тем не менее, выраженные признаки демиелинизации должны побуждать к исключению ХВДП,
в пользу которой могут также свидетельствовать
проксимальные парезы и выраженное повышение
уровня белка в ЦСЖ (свыше 1 г/л). У больных с СД
важно исключать и другие возможные причины
полиневропатии, связанные с побочным эффектом
лекарственных средств, алкогольной интоксикацией, уремией, васкулитами, дефицитом витамина
В12, парапротеинемией и т. д. Следует помнить, что
примерно у четверти или трети больных СД невропатия вызывается иными причинами.
Принципы терапии диабетической невропатии
Поскольку гипергликемия – основной патогенетический фактор развития диабетической невропатии, нормализация уровня сахара в крови –
основное условие стабилизации и регресса проявлений диабетической невропатии, а также её профилактики. Наилучшим показателем, на который
следует ориентироваться при проведении лечения
СД, является уровень гликозилированного гемоглобина HbA1c, который должен быть менее 7 %
[4, 5, 9]. Связь между улучшением контроля гипергликемии и более благоприятным течением
полиневропатии особенно чётко выявляется у пациентов с диабетом 1 типа, в то же время у пациентов с диабетом 2 типа ситуация менее определённая. В нескольких исследованиях не удалось
показать, что более интенсивная терапия диабета
2 типа замедляет прогрессирование полиневропатии. Возможно, что достижению положительного
результата противодействует инерция ранее запущенного патологического процесса, связанная с
механизмами «метаболической памяти» либо другие механизмы патогенеза, непосредственно не
связанные с гипергликемией [3, 9, 13, 18].
Таким образом, оптимизация контроля над гипергликемией, хотя и, безусловно, необходима, не
решает всех проблем. В связи с этим сохраняется
потребность в лекарственных средствах, воздействующих на различные звенья патогенеза диабетической невропатии [26]. Важное значение играют такие общие меры, как нормализация массы
тела, отказ от алкоголя и курения. Для лечения
диабетической невропатии в различные годы бы-
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
шейные корешки. Как правило, она проявляется
болью и нарушением чувствительности в зоне иннервации одного-двух смежных корешков. Поражение двигательных волокон чаще остаётся субклиническим; однако при вовлечении нескольких
смежных корешков, иннервирующих мышцы
стенки живота, возможно формирование абдоминальной грыжи. Боль обычно проходит в течение
нескольких дней, тогда как нарушения чувствительности регрессируют в течение 4–6 недель. Радикулопатия нередко рецидивирует, меняя локализацию. Иногда корешки одновременно поражаются на нескольких уровнях (полирадикулопатия).
Мононевропатии чаще всего представлены
компрессионными (туннельными) и некомпрессионными невропатиями, которые нередко возникают на фоне полиневропатии и бывают двусторонними. Туннельные синдромы отмечаются примерно у 30 % пациентов с СД. Особенно часто выявляется компрессия срединного нерва в области
запястного канала и локтевого нерва в области
локтя. Выраженные нарушения чувствительности
или амиотрофии в области кисти у больных с минимальным вовлечением ног обычно обусловлены
именно синдромом запястного канала. На ногах
чаще поражаются большеберцовый, бедренный
нервы, латеральный кожный нерв бедра, малоберцовый нерв. Поражение нервов сопровождается
интенсивной болью.
Краниальная невропатия особенно часто вовлекает глазодвигательный (III) нерв, реже отводящий (VI), очень редко – блоковый (IV) нервы (острая диабетическая офтальмоплегия). Обычно поражаются лица старше 50 лет. Поражение нервов
обычно имеет ишемическую природу. Заболевание начинается остро с односторонней интенсивной, иногда плохо переносимой боли в периорбитальной области, которая опережает слабость на
несколько дней. При осмотре выявляется ограничение подвижности глазного яблока при сохранных зрачковых реакциях: это объясняется тем,
что при ишемии страдают центральные волокна
нерва, тогда как парасимпатические волокна, расположенные по периферии, остаются сохранными (при компрессии нерва, например, аневризме
задней соединительной артерии, первым симптомом обычно бывает расширение зрачка). Прогноз
благоприятный, полное восстановление в течение
3–6 месяцев является правилом, но иногда оно несколько затягивается.
Множественная мононевропатия проявляется
острым ишемическим поражением отдельных периферических нервов, одновременным или последовательным.
21
ТЕРАПИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
22
ли предложены различные средства нейрометаболического действия, однако в клинической практике наиболее широкое распространение получили препараты тиамина, альфа-липоевой кислоты
и актовегин [1, 8, 10, 11, 13].
Механизм лечебного действия альфа-липоевой
кислоты связывают, прежде всего, с её антиоксидантным действием. Противодействуя окислительному стрессу, альфа-липоевая кислота предупреждает ингибирование активности NO-синтетазы и
усиливает кровоток в эндоневрии, снижая риск
ишемического поражения нервной ткани и увеличивая скорость проведения импульсов по нерву [27,
28]. Эффективность альфа-липоевой кислоты подтверждена в нескольких рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях,
показавших способность препарата уменьшать как
субъективные, так и объективные проявления диабетической полиневропатии [29, 30]. Альфа-липоевая кислота вводится в/в капельно по 600 мг (на
курс 15–20 инфузий), затем внутрь по 600 мг утром
натощак в течение 8 нед. Во время инфузии препарат должен быть защищён от света. В настоящее
время выпускаются несколько препаратов альфалипоевой кислоты. Особенностью тиогаммы является удобная лекарственная форма – готовый раствор для инфузий во флаконах, к которым прилагается светозащитный фильтр.
Актовегин – депротеинизированный гемодериват, получаемый из крови телят путём ультрафильтрации и содержащий инозитол-фосфо-олигосахариды (ИФО), которые активируют транспорт глюкозы. В плацебо-контролируемых исследованиях
показана способность препарата уменьшать у больных с диабетической полиневропатией выраженность как субъективных симптомов (прежде всего
болевых ощущений), так и сенсорного дефицита.
Исходя из представлений о патогенезе невропатии
и экспериментальных данных можно полагать, что
развитие невропатии могут сдерживать ингибиторы альдоредуктазы, протеинкиназы, ангиотензинпревращающего фермента, статины, нейротрофические средства, однако в клинических испытаниях подтвердить их эффективность пока не удалось.
Особенностью лечения диабетической радикулоплексопатии, в основе которой может лежать аутоиммунный васкулит, является применение методов
иммунотерапии (в/в введение иммуноглобулина
или кортикостероидов) [4, 17].
Для симптоматической терапии болевого синдрома могут применяться:
• трициклические антидепрессанты (амитриптилин, 25–100 мг на ночь), а при их плохой переносимости – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (дулоксетин, 60 мг/сут);
• антиконвульсанты (габапентин, 900–3 600 мг/сут,
прегабалин, 300–600 мг/сут, карбамазепин,
400–800 мг/сут);
• местные анестетики (пластины с лидокаином на
болезненную зону, 1–3 пластины на 12 ч в сутки);
• трамадол, 50–400 мг/сут [8, 10, 16, 19].
Не менее важное значение имеют меры по коррекции вегетативной недосточности и уходу за
стопами. Так, для коррекции ортостатической гипотензии рекомендуется увеличение потребления
соли и воды, эластичное бинтование нижних конечностей, приподнимание изголовья постели, назначение пиридостигмина, а при его неэффективности – малых доз флудрокортизона и/или мидодрина, а также октреотид или эритропоэтин. Для
коррекции кардиальной дисфункции применяют
дозированные физические нагрузки, ингибиторы
АПФ и некоторые бета-блокаторы (бисопролол).
Механизмы лечебного действия тиамина
при диабетической полиневропатии
Препараты тиамина (витамина В1) могут считаться одним из наиболее важных компонентов
лечения диабетической невропатии (витамин В1)
[24, 26]. Механизм действия тиамина при диабетической невропатии связан прежде всего с его
способностью тормозить гликолиз, образование
лактата и конечных продуктов гликирования,
ослабляя тем самым токсический эффект гипергликемии. Тормозя неферментативное гликирование белков, тиамин и его активный метаболит –
тиаминпирофосфат – могут блокировать развитие
невропатии и способствовать регрессу уже развившегося поражения нервных волокон [31]. Тиаминпирофосфат выступает в роли кофермента в процессах окислительного фосфорилирования и способствует оптимальной утилизации глюкозы, что
может объяснять нейропротективный эффект тиамина [8, 10, 12].
С другой стороны, активируя транскетолазу –
один из ключевых ферментов метаболизма глюкозы в клетках эндотелия, препараты тиамина направляют избыток метаболитов гликолиза по пентозофосфатному циклу, снижают экспрессию альдоредуктазы, а также уменьшают содержание
глюкозы внутри клетки, предотвращая её метаболическое превращение в сорбитол, уменьшают образование КПГ [12, 32]. Тем самым блокируются
основные пути гипергликемического повреждения эндотелия, что приводит к улучшению микроциркуляции – ещё одного важного фактора развития невропатии. Кроме того, снижается риск и
других осложнений, связанных с поражением сосудистого русла: ретинопатии и нефропатии [12].
При сахарном диабете не наблюдается явных
клинических проявлений недостаточности тиамина, тем не менее, в условиях интенсивного образования свободных радикалов может происходить
окисление тиамина до биологически неактивных
продуктов (окислительная инактивация тиамина).
Восполнение относительного дефицита тиамина
может улучшать энергетический метаболизм нервной ткани, способствовать восстановлению нормального аксонального транспорта в нервных волокнах. Кроме того, согласно экспериментальным
данным, тиамин является модулятором нервно-мышечной передачи, обладая способностью связываться с Н-холинорецепторами [3, 13, 12, 26].
В эксперименте и клинике показано также, что
витамин В1 самостоятельно или в комбинации с
витаминами В6 и В12 может уменьшать невропатическую боль – одно из наиболее тяжёлых проявлений диабетической невропатии, стимулируя естественную антиноцицептивную систему на уровне
спинного мозга. Частично этот эффект может
быть опосредован модуляцией метаболизма серотонина и ГАМК [12].
Особенности действия бенфотиамина
Препараты тиамина, как и других витаминов
группы B, многими десятилетиями применялись
при различных заболеваниях периферической
нервной системы, в т. ч. и при разных формах диабетической невропатии. Накопленный клинический опыт и экспериментальные данные свидетельствуют в пользу его эффективности, тем не
менее, далеко не всегда пероральное назначение
традиционных препаратов тиамина приносит значимый терапевтический эффект. Их недостаточная эффективность объяснялась, среди прочего,
тем, что тиамин является водорастворимым соединением, и его всасывание в кишечнике происходит за счёт активного транспорта, возможности которого ограничены [33].
НЕВРОЛОГИЯ
бо-контролируемых исследованиях. По данным
9-недельного рандомизированного контролируемого исследования BEDIP, бенфотиамин (в дозе
400 мг/сут в течение первых 3 недель, далее
150 мг/сут в течение 6 недель) достоверно ослаблял болевой синдром в сравнении с плацебо. В исследование были включены 1 154 пациентов. Если
в начале исследования 97 % пациентов предъявляли жалобы на жжение, онемение, парестезии в
стопах и голенях, то к концу исследования подобные жалобы предъявляли лишь 33 % пациентов
[40]. По данным В.В. Городецкого, при назначении
бенфотиамина в дозе 300 мг/сут интенсивность
спонтанной боли в ногах при диабетической полиневропатии уменьшалась на 30–50 % [8, 10].
В связи с этим, применение бенфотамина рассматривается многими авторами как важный элемент патогенетической терапии диабетической
невропатии, который может способствовать регрессу болевого синдрома, нарушений чувствительности, вегетативных проявлений невропатий [10,
11, 12, 26, 31].
Применение комбинированных препаратов
витаминов В при диабетической
полиневропатии
Ещё одним важным условием эффективности
тиамина является назначение его в комбинации с
другими витаминами группы В. Витамины В действуют в организме в ансамбле, поэтому с практической точки зрения целесообразно применение
комбинированных препаратов витаминов группы В, что значительно упрощает процедуру лечения больных. Одним из наиболее широко используемых комбинированных препаратов, содержащих тиамин в комплексе с другими витаминами
группы В, является мильгамма [12, 35]. Мильгамма
выпускается в 2 основных лекарственных формах:
драже, содержащих 100 мг бенфотиамина и 100 мг
пиридоксина (мильгамма композитум), и ампулах,
содержащих 100 мг тиамина и пиридоксина, а также 1000 мкг витамина В12. Особенностью ампул
мильгаммы являются присутствие 20 мг лидокаина и небольшой объём раствора, что делает инъекции менее болезненными для пациента.
Клинические исследования показывают, что
применение мильгаммы приводит к ослаблению
боли через 2–3 недели после начала лечения, что
сопровождается увеличение скорости проведения
по нервным волокнам. По данным двойного слепого плацебо-контролируемого исследования,
проведённого H. Stracke и соавт., парентеральное
применение мильгаммы у больных диабетической
невропатией приводит к увеличению скорости
проведения по малоберцовому нерву и улучшению
вибрационной чувствительности, которые стойко
сохраняются в течение как минимум 9 месяцев
[35]. По данным G. Winkler и соавт. [39] применение более высоких доз мильгаммы (суточная доза
бенфотиамина более 300 мг/сут) более эффективно уменьшает болевой синдром, улучшает состояние вибрационной чувствительности и увеличивает скорость проведения по моторных волокнам,
чем применение более низких её доз. По данным
А.Л. Верткина и В.В. Городецкого, у пациентов с
диабетической полиневропатией на фоне 6-недельного приёма препарата мильгамма композитум
(1 драже 3 раза в день) отмечено увеличение амплитуды М-ответа и скорости распространения возбуждения по моторным волокнам малоберцового
нерва, амплитуды потенциала действия и скорости распространения возбуждения по сенсорным
волокнам икроножного нерва, а также улучшение
показателей вегетативных кардиоваскулярных тестов (в другой группе пациентов, которым в/м вво-
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
Недостаточная эффективность применявшихся внутрь традиционных препаратов тиамина объяснялась, среди прочего тем, что тиамин является водорастворимым соединением, и его всасывание в кишечнике происходит за счёт активного
транспорта, возможности которого ограничены.
Поэтому при увеличении дозы препарата сверх
определённой величины отмечается насыщение,
и в дальнейшем концентрация препарата в крови
увеличивается в незначительной степени – за счёт
малоэффективной диффузии. Всего за сутки может всосаться около 5–10 мг тиамина. Таким образом, всасывается примерно 10 % принятой внутрь
дозы – и увеличение дозы не приводит к существенному увеличению количества всосавшегося
препарата. Невсосавшийся тиамин быстро разрушается в кишечнике под действием тиаминазы.
Более того, являясь водорастворимым соединением, тиамин плохо проникает сквозь мембрану нейронов, и поэтому в нейронах создаётся очень низкая внутриклеточная концентрация препарата.
При парентеральном введении тиамина в дозе 5 мг
почки выводят 25 % вводимой дозы, однако при
увеличении дозы вводимого тиамина степень выведения препарата почками быстро увеличивается [12, 33].
Введение в практику аллитиаминов, прежде
всего бенфотиамина, открыло новые перспективы в лечении диабетической невропатии [32, 34].
Степень всасывания бенфотиамина в кишечнике
существенно выше, причём количество всосавшегося препарата пропорционально принятой внутрь
дозе (отсутствует эффект насыщения). Максимальная концентрация тиамина в плазме повышается как минимум в 5 раз, причём относительно
высокая концентрация тиамина в крови поддерживается более длительное время. В результате
биодоступность бенфотиамина оказывается в
4–5 раз выше, чем у традиционных препаратов тиамина. Более того, бенфотиамин значительно лучше проникает через гематоневральный барьер и,
создавая более высокую концентрацию внутри
клетки, быстрее преобразуется в тиаминпирофосфат, являющийся общим активным метаболитом
различных производных тиамина [12, 34, 35]. На
фоне приёма бенфотиамина концентрация тиаминпирофосфата возрастает на 430 % больше,
чем при введении водорастворимого тиамина.
H. Stracke и соавт. на экспериментальной модели сахарного диабета у крыс удалось показать, что
бенфотиамин способен предупреждать нарушение функции периферических нервов или приводить к её нормализации, если повреждение успело развиться, а также блокировать образование
КПГ, тогда как тиамин лишь способствовал стабилизации состояния и в гораздо меньшей степени
влиял на формирование КПГ [38].
По-видимому, это объясняется тем, что бенфотиамин способен более эффективно повышать активность транскетолазы и тем самым блокировать
основные метаболические пути гипергликемического повреждения клеток. Активность транкетолазы под влиянием бенфотиамина повышается более чем в 5 раз, что даёт возможность корригировать эндотелиальную дисфункцию и предотвращает поражение эндотелия в сосудах нервов, сетчатки
и почек. По-видимому, именно активация транкетолазы является основным механизмом лечебного
действия бенфотиамина [12, 32, 33].
В эксперименте показано, что бенфотиамин может уменьшать как воспалительную, так и невропатическую боль, оказывая антиноцицептивное и
антиаллодиническое действие [39]. Эффективность препаратов бенфотиамина показана более
чем в 15 открытых и 5 рандомизированных плаце-
23
ТЕРАПИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
24
дили стандартные препараты В1 и В6, достоверных
изменений не отмечено) [32, 35].
Практические рекомендации
При различных формах диабетической невропатии рекомендуют повторные курсы препарата
мильгамм композитум по 1 драже 3 раза в день продолжительностью 4 недели с интервалами в 3 месяца. Лечение выраженных форм диабетической невропатии целесообразно начинать с парентерального введения комплекса витаминов В, содержащегося в препарате мильгамма. Это обеспечивает более
быстрое и гарантированное наступление лечебного
эффекта. Мильгамму обычно назначают в/м по
2 мл (1 ампула) в течение 10 дней. После чего следует перейти на приём мильгаммы композитума
(1 драже 3 раза в день) внутрь сроком на 4 недели.
При выраженных формах диабетической полиневропатии необходим непрерывный длительный (на
протяжении многих месяцев) приём тиамина, но
при этом следует учитывать, что при длительном
применении высоких доз пиридоксина возникает
риск развития токсической полиневропатии. Поэтому для длительной поддерживающей терапии более подходит препарат бенфогамма, содержащий
150 мг бенфотиамина (1–2 драже в день).
Применение указанных препаратов в комплексе с другими нейрометаболическими средствами,
прежде всего препаратами альфа-липоевой кислоты и актовегином, на фоне оптимального контроля гликемии у значительного числа пациентов
с диабетической невропатией позволяет добиться
стойкого улучшения. Кроме того, экспериментальные данные дают основания предположить,
что их применение может предупреждать развитие невропатии и других осложнений сахарного
диабета [3, 12, 38].
Литература
1. Dyck P.J., Thomas P.K. (eds). Diabetic neuropathy. 2nd ed. Philadelphia:
WB Saunders, 1999.
2. Штульман Д.Р., Левин О.С. Неврология. Справочник практического
врача. М.: МЕДпресс-информ, 2007; 1024.
3. Vinik A.I., Mehrabyan A. Diabetic neuropathies // Med Clin North Am.
2004; 88: 947–999.
4. Boulton A.J., Vinik A.I., Arezzo J.C., et al. Diabetic neuropathies: a statement
by the American Diabetes Association // Diabetes Care. 2005; 28: 4: 956–962.
5. Tesfaye S., Stevens L.K., Stephenson J.M. et al. Prevalence of diabetic
peripheral neuropathy and its relation to glycaemic control and potential risk factors:
the EURODIAB IDDM Complications Study // Diabetologia. 1996; 39: 1377–1384.
6. Dyck P. J., Karnes J.L., O’Brien P.C. et al. The Rochester Diabetic Neuropathy study: reassessment of tests and criteria for diagnosis and staged
severity // Neurology. 1992; 42: 1164–1170.
7. Dyck P. J., Kratz K.M., Karnes J.L. et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy and nephropathy in a population-based cohort: The Rochester Diabetic Neuropathy study // Neurology.
1993; 43: 817–824.
8. Строков И. А., Баринов А. Н. Клиника, патогенез и лечение болевого
синдрома при диабетической полиневропатии // Неврологический журнал.
2001; 6: 47–54.
9. DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy // Ann.Intern.Med. 1995; 122: 561–568.
10. Городецкий В.В. Лечение диабетической полиневропатии и других
дистрофических и воспалительных заболеваний нервной системы метаболическими препаратами. М.: 2004; 36.
11. Левин О.С. Полиневропатия. М.: МИА, 2006; 496.
12. Гурьева И.В. Новые возможности применения бенфотиамина для
предупреждения сосудистых осложнений сахарного диабета // Русский
медицинский журнал. 2005; 15: 999–1002.
13. Gries F.A., Cameron N.E., Low P.A. (eds). Textbook of Diabetic Neuropathy. Stuttgart: Thieme, 2003.
14. Sumner C.J., Sheth S., Griffin J.W. et al. The spectrum of neuropathy in
diabetes and impaired glucose tolerance // Neurology. 2003; 60: 108111.
15. Thomas P.K. Classification, differential diagnosis, and staging of diabetic peripheral neuropathy // Diabetes. 1997: 46: Suppl 2: S.54–57.
16. Boulton A.J., Malik R.A., Arezzo J.C., et al. Diabetic somatic neuropathies // Diabetes Care. 2004; 27: 6: 1458–1486.
17. Dyck P.J.B. Diabetic Radiculoplexus Neuropathies / In. Noseworthy J.H. (ed).
Neurological therapeutics:principles and practice. Martin Dunitz, 2003; 2007–2010.
18. Simmons Z., Feldman E.L. Update on diabetic neuropathy // Curr Opin
Neurol. 2002; 15: 595–603.
19. Boulton A., Kisner R.S., Vileikyte L. Neuropathic diabetic foot ulcers // N.
Engl. J. Med. 2004; 351: 48–55.
20. Верткин А.Л., Ткачева О.Н., Подпругина Н.Г. и соавт. Диабетическая
автономная нейропатия: диагностика и метаболическая нейропатия // Клиническая фармакология и терапия. 2004; 4: 4–8.
21. Vinik A.I., Maser R.E., Mitchell B.D., et al. Diabetic autonomic neuropathy // Diabetes Care. 2003 ; 26 : 53–81.
22. Low P.A., Benrud-Larsen L.M., Sletten D.M., et al. Autonomic symptoms
and diabetic neuropathy: a population-based study // Diabetes Care. 2004; 27:
2942–2947.
23. Kaestenbauer T., Kreuzahjer H., Sauseng S. et al. Diagnosis of diabetic
sensory neuropathy by vibration perception threshold. Comparison of the RydelSeiffer tuning fork and the neurothesiometer // Diabetes. 2001; 49: 186.
24. Kempler P., Keresztes K., Marton A. et al. Impairment of autonomic and sensory nerve function in type-II diabetic patients // Diabetologia. 1995; 38: S.1: 240–246.
25. Ewing D.J., Marty C.N., Young R.J. et al. The value of cardiovascular autonomic function tests: 10 years experience in diabetes // Diabetes Care. 1985; 8: 491–498.
26. Stracke H. Diagnostik und therapie der diabetischen polyneuropathie //
Med.Welt. 1995; 46: 61–63.
27. Haak E., Usadel K.H., Kusterer K. et al. Effects of alpha-lipoic acid on
microcirculation in patients with peripheral diabetic neuropathy //
Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes. 2000; 108: 168–174.
28. Jacob S., Henriksen E.J., Tischler H.J. et al. Improvement of insulin-simulated glucose disposal in type 2 diabetes after repeated parenteral administration of thioctoc acid // Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes. 1996; 104: 284–288.
29. Ametov A. S., Barinov A., Dyck P.J. et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha-lipoic acid // Diabetes Care. 2003;
26: 770–776.
30. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau R.J. et al. The ALADIN III Study group.
Treatment of symptomatic diabetic peripherial neuropathy with antioxidant alphalipoic acid // Diabetes Care. 1999; 22: 1296–1301.
31. Babaei-Jadidi R., Karachalias N., Ahmed N. et al. Prevention of incipient
diabetic nephropathy by high dose thiamine and benfothiamine // Diabetes.
2003; 52: 2110–2120.
32. Верткин А.Л., Городецкий В.В. Преимущества бенфотиамин-содержащих препаратов в лечении диабетических полинейропатий // Фарматека. 2005; 10: 1–5.
33. Bitsch R., Wolf M., Moller J. et al. Bioavailability assessment of the
lipophilic benfothiamine as compared to a water-solubile thiamin derivate //
Ann.Nutr.Metab. 1991; 35: 292–296.
34. Schreeb K.H., Freudenthaler S., Vormfelde S.V. et al. Comparative
bioavailability of two vitamin B1 preparations: benfothiamine and thiamine
mononitrate // Eur.J.Clin.Pharmacol. 1997.
35. Stracke H., Linemann A., Federlin K. A benfotiamine-vitamin B combination in treatment of diabetic polyneuropathy // Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes.
1996; 104: 311–316.
36. Beltramo E., Berrone E., Buttiqlieri S. et al. Thiamine and benfothiamine
prevent increased apoptosis in endothelial cells and pericytes cultured in high
glucose // Diabetes Metab. Res. Rev. 2004; 20: 330–336.
37. Berrone E., Beltramo E., Solimine C. et al. Regulation of intracellular glucose and polyol pathway by thiamine and benfothiamine in vascular cells cultured in high glucose // J.Biol.Chem. 2006; 281: 9307–9313.
38. Stracke H., Hammes H.P., Werkmann D. et al. Efficacy of benfothiamine
versus thiamine on function and glycation products of peripheral nerves in diabetic rats // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2001; 109: 330–336.
39. Winkler G., Pal B., Nagybeganye E. et al. Effectiveness of different benfothiamine dosage regimens in the treatment of painful diabetic neuropathy //
Arzneimittelforschung. 1999; 49: 220–224.
40. Haupt E., Ledermann H., Kopske W. Benfothiamine in the treatment of
diabetic polyneuropathy-3-week randomized controlled pilot study (BEDIP
study) // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2005; 43: 304.
Е.И. Чуканова
Кафедра неврологии и нейрохирургии
лечебного факультета РГМУ
В статье обобщены современные представления о нейроапоптозе, механизмах нейропротекции, нейрогенеза, синаптической пластичности, происходящих с участием нейротрофических факторов в тканях мозга. Описанная
роль нейротрофических факторов обосновывает проведение экспериментальных и клинических исследований применения нейропептидного
препарата Церебролизин, действующего подобно
эндогенным нейротрофическим факторам. Приведена обширная литературная справка о нейротрофических эффектах Церебролизина, основанная на современной доказательной базе. Приведены результаты 6 завершённых зарубежных
клинических исследований и исследований отечественных авторов, подтверждающих клиническую эффективность применения Церебролизина в лечении нейродегенераций и ишемических
повреждений головного мозга.
Ключевые слова: ишемия мозга, нейроапоптоз, Церебролизин.
Здравоохранение экономически развитых стран
столкнулось с необходимостью решения сложной
проблемы, заключающейся в том, что увеличение
ожидаемой продолжительности жизни населения
неизбежно становится причиной значительного
роста числа случаев заболеваний, которые непосредственно связаны со старением населения.
Проблема ишемии мозга остаётся одной из самых
острых проблем современного здравоохранения,
что связано со значительной частотой развития
данной патологии и значимых последствий для пациентов и общества (высокий уровень инвалидизации и высокая смертность) [2]. Недостаточность
мозгового кровообращения приводит к формированию острых нарушений мозгового кровообращения, имеющих медицинскую и социальную значимость ввиду высокой частоты инвалидизации и
смертности. Помимо «эпидемии» инсульта, перед
системой здравоохранения стоит и другая проблема – проблема деменции. По самым приблизительным подсчётам, деменцией в мире страдает около
30 млн человек, а к 2050 году их число достигнет
120 млн человек.
В Российской Федерации распространённость
когнитивных нарушений велика – до 25 % пожилых лиц, приходящих на амбулаторный приём к
неврологу, имеют деменцию. На практике данный
диагноз выставляется лишь пациентам с наиболее
тяжёлыми формами деменции.
В последние годы обсуждается вопрос об апоптозе. Апоптоз как один из видов клеточной гибели играет определённую роль в формировании
различных патологических процессов, локализо-
НЕВРОЛОГИЯ
ванных в нервной системе, например, при нейродегенеративных заболеваниях [7, 18, 26], ишемическом инсульте [25], интрацеребральной геморрагии [21], локальном термическом повреждении
мозга [16], шизофрении [19], эпилепсии [15]. Предполагают, что процесс программированной гибели нейронов играет ключевую роль и в регуляции
клеточного гомеостаза зрелой мозговой ткани.
Как целостное явление апоптоз представляет собой фазный процесс. Начальная, обратимая фаза
апоптоза включает предполагаемую генетическую
программу, которая завершается активацией эндонуклеаз, ответственных за дробление молекулы
ДНК. После этого апоптоз переходит во вторую,
необратимую фазу, которая завершается проявлением морфологических признаков, дезинтеграцией клетки и её ассимиляцией макрофагами. С обнаружением каспаз была обозначена третья, промежуточная фаза апоптоза, связанная с активацией его «исполнителей» – к ним отнесены «нижние
каспазы» и эндонуклеазы. Считается, что эта промежуточная фаза апоптоза – до начала фрагментации ДНК – также является обратимой [1].
Каскад апоптозных процессов может быть спровоцирован либо через медиаторы (глутамат, интерлейкины и др.), либо может быть запущен причинами, связанными с ишемией клетки, её повреждением, токсическим воздействием, либо прямым
действием на геном клетки (вирусы). Биохимические процессы, сопровождающие апоптоз, проявляются экспрессией специфических генов и трансляцией особых белков клетки. Среди них, помимо
упомянутых, классические медиаторы, нейропептиды, ростовые (НРФ, NGF) и нейротрофические
факторы (BDNF) [1].
НРФ относятся к физиологически активным
полипептидам, которые регулируют рост и дифференцировку нейронов в развивающихся системах и их функциональную стабильность. В зрелом
возрасте же НРФ защищают нейрональные структуры от травматического, гипоксического, ишемического и других повреждений [1, 27]. Существующие данные свидетельствуют о важной роли
НРФ и в генезе нейродегенеративных процессов
[17], патогенетические механизмы которых соответствуют представлениям о нейроапоптозе. На
сегодняшний день описано более 160 нейротрофических факторов и факторов роста с нейротрофическими свойствами, экспериментальным путём
составлены профили их дефицита при различных
нейродегенеративных заболеваниях.
Установлено, что введение растворимого фактора
роста нервной ткани (NGF-белка) непосредственно
в мозг (интравентрикулярно) может полностью предотвращать вызванную каким-либо повреждением
дегенерацию холинергических нейронов [20, 28].
В нескольких независимых исследованиях установлено, что введение мышиного NGF кроликам делает обратимой возрастную атрофию холинергических нейронов в ядрах основания мозга [4]. Таким
образом, введение NGF непосредственно в мозг
предотвращает обусловленную каким-либо повреждением или спонтанную (возрастную) дегенерацию
холинергических нейронов и предупреждает вызванную упомянутыми причинами утрату памяти у
экспериментальных животных. Кроме того, в эксперименте удалось показать, что интрацеребральное
введение мышиного фактора роста (NGF) существенно усиливает активность ацетилхолинтрансферазы и повышает уровень ацетилхолина в мозге [14].
Ростовые факторы по ряду признаков сходны с
цитокинами. Поэтому взаимодействуя с рецепторами, они могут влиять на активность клеток иммунной системы и участвовать в контроле воспалительных процессов в мозге, участвующих в кас-
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
Патогенетические
и клинические моменты
применения
Церебролизина
25
НЕЙРОПРОТЕКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ
каде апоптозных процессов. Необходимо отметить
важность иммунотрофических механизмов, участвующих в прогрессировании болезни Альцгеймера (БА). Один из этих механизмов связан со снижением содержания в организме инсулиноподобного фактора роста (IGF-1) и одновременным повышением уровня фактора роста некроза опухолей
(TNFα). Инсулиноподобный фактор роста оказывает влияние на процессы нейропротекции, в то
время как фактор некроза опухолей потенцирует
процессы воспаления и нейротоксичности.
Значимость упомянутых экспериментальных
исследований чрезвычайно велика, поскольку они
впервые позволили опровергнуть устоявшуюся догму, утверждающую, что человеческие нейроны
не могут регенерировать [1, 27].
Совершенно очевидно, что прерывая лишь одну
реакцию сложнейшего патохимического каскада
нейродегенераций, невозможно существенно замедлить этот процесс и, соответственно, повлиять
на клиническое течение деменции. При этом остаётся ещё одно серьёзное препятствие к использованию нейротрофических факторов как лечебной
субстанции – это доставка к нейрональным структурам больших белковых молекул нейротрофических факторов, что является труднопреодолимым
препятствием с терапевтической точки зрения.
В этой связи открытие нейротрофических эффектов у отдельных нейропептидов, применяющихся в клинической практике, привлекло интересы исследователей и клиницистов к изучению
их воздействий на патогенез дегенеративных повреждений головного мозга [27].
Одним из таких препаратов является Церебролизин. Церебролизин – это комбинация целого ряда нейротрофических и нейропротективных факторов природного происхождения (низкомолекулярных нейропептидов, фосфолипидов, эссенциальных микроэлементов), действующий подобно
эндогенным нейротрофическим факторам. Благодаря мультифакторному действию, Церебролизин
является потенциальным фармакологическим
средством при лечении таких заболеваний, как деменции.
В последние годы возрос интерес к его изучению
биохимиков, молекулярных биологов, клиницистов, поэтому с каждым годом открываются новые
свойства данного препарата, доказывающие новые
возможности его применения. Широкий спектр
проводимых экспериментальных исследований на
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
Информация о препарате
26
СОСТАВ
В 1 мл водного раствора препарата содержится 215,2 мг концентрата
церебролизина (комплекс пептидов, аминокислот). Активная фракция Церебролизина представлена пептидами, молекулярная масса
которых не превышает 10 тыс. Да.
ПОКАЗАНИЯ
Болезнь Альцгеймера, синдром деменции различного генеза, ишемический инсульт, травматические повреждения головного и спинного
мозга, хроническая цереброваскулярная патология, задержка умственного развития у детей, расстройства, связанные с дефицитом
внимания у детей; в комплексной терапии эндогенной депрессии,
резистентной к антидепрессантам.
ДОЗИРОВКА И СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ
Применяется только парентерально в виде в/мышечных инъекций и
в/венных инфузий. Дозы и продолжительность лечения зависят от
характера и тяжести заболевания, а также от возраста больного.
Стандартная продолжительность курса лечения – 4 недели (5 инъекций/инфузий в неделю, желательно – ежедневно). При острых со-
основе современных иммунологических, биохимических и цитохимических технологий выявил молекулярные механизмы терапевтической активности Церебролизина. К сегодняшнему дню накоплена обширная доказательная база в отношении
способности Церебролизина замедлять нейродегенерацию при деменциях.
Основными механизмами действия Церебролизина являются регуляция энергетического метаболизма мозга, собственное нейтрофическое влияние и модуляция активности эндогенных факторов роста, взаимодействие с системами нейропептидов и нейромедиаторов. Экспериментальные
исследования показали, что Церебролизин уменьшает потребность мозга в кислороде, формируя
его повышенную резистентность к факторам
гипоксии, доказаны антиоксидантные свойства
препарата, обусловленные торможением процессов свободнорадикального окисления и перекисного окисления липидов. Подтверждено положительное влияние Церебролизина на гомеостаз
микроэлементов (магния, селена, марганца ванадия), обладающих антиоксидантными свойствами
[5]. Было доказано положительное воздействие
Церебролизина на состояние холинергических
нейронов, сопровождающееся достоверным изменением уровня ацетилхолинэстеразы, что по-видимому, является одним из механизмов ноотропного эффекта препарата. Церебролизин приводит
к увеличению выживаемости до 20 % холинергических нейронов в срединной перегородке и сохранность размера клетки в живых тканях [8].
Известно, что основным патоморфологическим
проявлением нейродегенерации при БА является отложение β-амилоида (Аβ) в сенильных бляшках.
β-Амилоид образуется из белка предшественника
амилоида, представляющего собой один из протеинов, входящих в состав клеточных мембран. В нормальных условиях белок-предшественник амилоида метаболизируется до нескольких фрагментов, одним из которых является β-амилоид. Образование
β-амилоида возможно в виде двух форм – Аβ 40 и
Аβ 42, различающихся между собой по количеству
аминокислотных остатков и массе. Более тяжёлая
форма Аβ 42 быстро образует нерастворимый агрегат. Образование и отложение β-амилоида, гиперфосфорилирование тау-протеина, накопление патологических протеинов, повышение активности
окислительных ферментов в свою очередь приводят
к гиперпродукции свободных радикалов.
ЦЕРЕБРОЛИЗИН (ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.X.)
Раствор для инъекций
стояниях (ишемический инсульт, черепно-мозговая травма, осложнения нейрохирургических операций) Церебролизин рекомендуется
вводить в виде капельных инфузий в ежедневной дозе 10–60 мл в
100–250 мл физиологического раствора в течение 60–90 минут. Продолжительность курса – 10–25 дней. В резидуальном периоде мозгового инсульта и травматического повреждения головного и спинного мозга препарат назначается внутривенно по 5–10 мл в течение
20–30 дней. При психоорганическом синдроме и депрессии – внутривенные инфузии по 5–10 мл в течение 20–25 и 10–15 дней соответственно.
При болезни Альцгеймера, деменции сосудистого и сочетанного альцгеймеровско-сосудистого генеза рекомендуемые дозировки составляют 20–30 мл в 100–200 мл физиологического раствора, на курс лечения – 20 инфузий.
В нейропедиатрической практике – по 1–2 мл (до 1 мл на 10 кг массы тела) в/м ежедневно
Разделы: Фармакологическое действие, Фармакокинетика, Противопоказания, Беременность и лактация, Особые указания, Побочные
действия – см. в инструкции по применению препарата.
Многогранные метаболические эффекты Церебролизина, данные о нейротрофическом, нейромодуляторном, антигипоксическом и антиоксидантном его действии, а также доказанная безопасность и хорошая переносимость препарата
создали предпосылки для его применения в клинических условиях.
Его клиническая эффективность была подтверждена в специальных двойных слепых контролируемых исследованиях, отвечающих доброкачественной клинической практике, в клиниках Австрии, Германии, Канады, США, Китая, Японии и
других стран. Много работ посвящено применению Церебролизина при инсультах, при хронической цереброваскулярной недостаточности, где
подтверждается клиническая эффективность препарата [6]. В данных работах доказано, что препарат оказывает статистически значимое влияние на
НЕВРОЛОГИЯ
ускоренное восстановление утраченных функций,
улучшение познавательных способностей, профессиональных навыков, вербальных коммуникаций,
ориентировку, способность к самообслуживанию,
социальные контакты. В исследовании безопасности и эффективности Церебролизина в остром периоде ишемического инсульта [5] подтверждена
безопасность применения Церебролизина в дозах
10 и 50 мл для больных с ишемическим инсультом.
Установлено, что Церебролизин, особенно в дозе
50 мл, уменьшает прирост объёма очага инфаркта
и нормализует функциональное состояние головного мозга. Раннее начало терапии (в первые 6 ч
заболевания) способствует более полному восстановлению нарушенных неврологических функций,
что позволяет использовать Церебролизин в пределах терапевтического окна в условиях скорой помощи и в отделениях нейрореанимации.
Было клинически подтверждено положительное
влияние Церебролизина на неврологические проявления при лечении больных с хроническими формами ишемической болезни мозга. При дисциркуляторной энцефалопатии Церебролизин повышает
эффективность ассоциативных процессов в мозге,
улучшает умственную активность, память, внимание, стабилизирует эмоциональный фон, способствует регрессу двигательных и экстрапирамидных
расстройств. После окончания курса лечения Церебролизином в течение последующих 3–4 месяцев
было отмечено не только сохранение терапевтического эффекта препарата, но и повышение эффективности его влияния. При проведении 2-х курсов
лечения Церебролизином в год установлено, что Церебролизин значительно снижает темпы прогрессирования хронической ишемии мозга и риск развития ТИА и инсульта в течении заболевания. Назначение Церебролизина в дозе 10 мл/сут в течение
15 дней вызывает значимый и продолжительный
клинический эффект, не вызывая при этом увеличения частоты побочных эффектов. Проведённый
фармакоэкономический анализ показал, что назначение Церебролизина, несмотря на увеличение затрат на стоимость самого препарата, экономически
более выгодно, чем применение лишь базовой терапии, включающей в себя назначение антигипертензивных и антитромботических препаратов.
Помимо традиционного применения Церебролизина в лечении цереброваскулярных заболеваний, в последнее десятилетие были проведены
клинические исследования по использованию Церебролизина в лечении деменций. Сегодня имеются убедительные клинические доказательства эффективности данного нейротрофического препарата при БА.
В плацебо-контролируемом исследовании [3],
проведённом в 2007–2008 годах в России, по изучению эффективности влияния Церебролизина у пациентов с сосудистой деменцией получены статистически достоверные результаты о положительном
влиянии Церебролизина на когнитивные функции
(ADAS-COD TT, CIBIC, ITT, MMSE). Выводы исследования эффективности и безопасности использования Церебролизина в лечении сосудистой деменции: Церебролизин значительно улучшает клинический исход больных с сосудистой деменцией лёгкой и средней степени тяжести путём улучшения
познавательной способности и активности повседневной жизни, и этот положительный клинический эффект отмечается на протяжении 6 месяцев.
Препарат Церебролизин, применяемый в дозе
20 мл, оказался безопасным и хорошо переносимым
больными с сосудистой деменцией. Церебролизин
повышает качество жизни пациентов и их родных.
В работах C-Y. Bae и соавт. [13], E. Ruether и соавт. [34], M. Rainer и соавт. [31], M. Panisset и соавт.
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
В исследованиях E. Rockenstein и др. доказано,
что Церебролизин уменьшает отложение амилоида у мышей (mThy1-hAPP tg) [32, 33]. В масштабных исследованиях доказано, что Церебролизин
подавляет Aβ/LPS-индуцированную активацию
микроглии и снижает выработку IL-1β, вызванную
LPS-активацией микроглии [10, 11, 23].
На современном этапе изучения Церебролизина
уделяется особое внимание рассмотрению основных механизмов его нейротрофической и нейропротективной активности, предупреждающих развитие апоптоза. Присутствующие в составе Церебролизина нейропептиды и нейротрофические факторы имеют большой выбор «мишеней», через
которые осуществляется коррекция нейроапоптоза на различных стадиях этого патологического
процесса, что обеспечивает уникальную терапевтическую активность препарата в лечении широкого спектра неврологических и психиатрических
заболеваний и, в первую очередь, при лечении сосудистой и нейродегенеративной патологии мозга.
Нейротрофические эффекты Церебролизина
заключаются в доказанном влиянии препарата на:
• синаптическую пластичность – в исследованиях,
проведённых in vivo, под влиянием Церебролизина происходит восстановление дендритных разветвлений и образование синапсов на моделях
трансгенных животных [24, 32, 36], что напрямую коррелировало с когнитивным улучшением.
Церебролизин повышает выживание и спрутинг
в культуре нейронов [9].
• стимуляцию нейрогенеза – в исследованиях,
проведённых in vivo доказано, что Церебролизин стимулирует нейрогенез в зубчатой извилине после его введения, что статистически достоверно коррелирует с когнитивной деятельностью животных [35]. Церебролизин стимулирует in vitro рост нейронов узелкового ганглия;
его введение новорождённым крысам ускоряет
рост клеток гиппокампа и положительно влияет на дифференцировку дендритов, увеличивая число синаптических контактов, что положительно влияло на закрепление у крыс навыков обучения при коротких курсах введения и
на сохранение рефлекса избегания у «старых»
животных [32].
• увеличение синтеза белка в мозге – в исследованиях in vitro под его воздействием отмечается увеличение синтеза белка в бесклеточных образцах [30, 34].
• стимуляцию нейрогенеза – в исследовании, проведённом in vivo, определено повышение нейрогенеза в зубчатой извилине после интравентрикулярного введения церебролизина, что коррелировало с улучшением когнитивной деятельности [35].
27
НЕЙРОПРОТЕКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
28
[29], X.A. Álvarez и соавт. [12] показана способность
Церебролизина улучшать когнитивные функции,
уменьшать выраженность некогнитивных симптомов, повышать активность повседневной жизни и
глобального функционирования больных с деменцией. В совместном исследовании, проведённом
X.A. Álvarez и соавт. [12], был продемонстрирован
феномен повышения индекса биоэлектрической
активности мозга за счёт усиления мощности α- и
β-ритма на фоне терапии Церебролизином, а также была показана прямая корреляционная связь
между этими показателями и улучшением когнитивных функций у пациентов с сосудистой деменцией при оценке умственных нарушений по шкале
ADAScog.
Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование трёх дозировочных режимов Церебролизина у 279 пациентов с БА лёгкой и средней степени тяжести [12] продемонстрировало, что выраженность когнитивных нарушений, оцениваемых по
шкале ADAScog, в наибольшей степени уменьшалась при использовании дозы 10 мл/сут на протяжении 12 недель терапии. При анализе способности Церебролизина повышать ежедневную активность пациентов отмечено, что сравнимый положительный эффект оказывали дозы 10 и 30 мл/сут.
В то же время максимальное и достоверное уменьшение выраженности нейропсихиатрических симптомов отмечалось в группе больных, получавших
Церебролизин в дозе 60 мл/сут. При анализе безопасности применения Церебролизина отмечено
отсутствие достоверных различий между тремя
трапевтическими группами (10, 30 и 60 мл/сут) и
группой плацебо по частоте побочных эффектов,
использованию вспомогательных препаратов и изменению лабораторных показателей.
На сегодняшний день доказательная база шести завершенных зарубежных клинических исследований, подтверждающих способность Церебролизина модифицировать течение БА, объединена
в специальном обзоре Департамента здравоохранения США (U.S. Department of Health and Human
Services), посвящённом фармакологическому лечению деменции. Следует отметить, что этот официальный документ объективно отражает точку
зрения экспертов авторитетной организации на
перспективы применения современных нейропротекторов для профилактики и терапии деменции,
а данные, касающиеся применения Церебролизина, демонстрируют возрастающий интерес исследователей и практиков к этому хорошо известному препарату.
Таким образом, Церебролизин – комплексный
полипептидный препарат, успешно используемый в
клинической практике более 50 лет в лечении широкого спектра ишемических, нейродегенеративных, травматических и других заболеваний нервной
системы, открывает нам всё новые свойства своего
нейрохимического и терапевтического спектра действия. Открыты новые аспекты нейрохимических
воздействий Церебролизина, объясняющих многоаспектность терапевтического влияния данного
препарата.
Благодаря высокой терапевтической эффективности, возможности назначения при лечении больных с широким спектром неврологических и психических заболеваний, отсутствию ограничений к
его применению у пациентов различных возрастных групп, Церебролизин выгодно отличается от
других лекарственных препаратов. Учитывая результаты фармако-токсикологических исследований и клинических испытаний, можно утверждать, что Церебролизин является высокоэффективным препаратом, не представляющим опасности
для здоровья пациента даже при его использовании
в рамках длительного курса и достаточно широком
диапазоне доз. Помимо этого, необходимо подчеркнуть, что Церебролизин получается на основе совершенной технологии, гарантирующей отсутствие
возможности переноса «прионовых болезней». Его
эффективность подтверждена широким спектром
экспериментальных и клинических двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, отвечающих требованиям доброкачественной клинической практики, проводимых как у нас в стране, так
и за рубежом.
Литература
1. Гомазков О.А. Нейропептиды и ростовые факторы мозга. 2002; 239.
2. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. и др. Эпидемиология инсульта в России // Coneilium Medicum. 2003; 5: 12–18.
3. Гусев Е.И., Гехт А.Б. Церебролизин в лечении деменции.
4. Виндиш М. Нейтрофическая терапия болезни Альцгеймера – клинический опыт. Материалы III Российской конференции, посвящённой 100-летию
со дня рождения проф. Э.Я. Штернберга. Изд-во «Пульс», 2003; 9–20.
5. Кудрин А.В., Громова О.А. Микроэлементы в неврологии М.: 2006; 303.
5. Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Губский Л.В. и др. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование безопасности и
эффективности Церебролизина при лечении острого ишемического инсульта // Жур. Неврологии и психиатрии. Приложение Инсульт. 2004; 11: 51–55.
6. Чуканова Е.И. Дисциркуляторная энцефалопатия (диагностика, клиника, лечение). Дисс док мед наук 2005.
7. Adames E. et al. Up-regulation of the lysosomal system in experimental
models of neuronal injury: Implications for Alzheimers disease // Neurosci. 2000;
100: 3: 663–675.
8. Akai F., Hiruma S. Neurotrophic factor-like effect of FPF 1070 on septal
cholinergic neurons after transections of fimbria-fornix in the rat brain // Histol
Histopathol. 1992; 7: 213–221.
9. Albretch E. et al. The effects of Cereblysin on survival and sprouting of
neurons from cerebral hemispheres and from the brainstem of chick embryons
in vitro // Adv Biosci 1993; 87: 341–2.
10. Álvarez X.A. et al. Cerebrolysin protects against neurodegeneration
induced by β-amyloid implants in rats. The international Journal of neuropsychopharmacology // 2000a; 3: S359.
11. Álvarez X.A. et al. Freguency and severity of neuropschiatric symptoms in
Alzheimers disease and mild cognitive impairment: Influence of the APOE genotype // The International Journal of Neuropsychopharmacology. 2004; 7: S 384.
12. Álvarez X.A. et al. A 24-week, double-blind, placebo-controlled study of
three dosages of Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimers disease // European Journal of Neurology. 2006; 13: 43–54.
13. Bae Chul-Young et al. A double-blind, placebo-controlled, multicenter
stady of Cerebtolysin for Alzheimers disease // JAGS. 2000; 48: 12: 1566–1571.
14. Bidl V., Schliebs R. Simulation of cortical cholinergic deficits – a novel
experimental approach to study pathogenetic aspects of Alzheimers disease // J
Neural Transm. 1998; Suppl 54: 237–237.
15. Binder D. et al. BDNF and epilepsy too much of a good thing? // Trends
Neurosci. 2001; 24: 1: 47–53.
16. Chen J.W. et al. Apoptosis occurs in a new model of thermal brain injury
// J Biomed Sci. 2001; 6: 459–465.
17. Data I. et al. Long-term enhanced chromaffin cell survival and behavioral
recovery in hemiparkinsonial rats with co-grafted polymeren capsulated human
NGF-secreting cells // Exp Neurol. 1997; 147: 1: 10–17.
18. Ferrer I. et al. Fas and Fas-L expression in Huntingtons disease and
Parkinsons disease // Neuropathol appl Neurobiol. 2000: 26: 5: 424–433.
19. Floe L. et al. Studies in animal models and numan suggesting a role of
nerve growth factor in schizophrenia-like disordes // Behav Pharmacol. 2000;
11: 3–4: 235–242.
20. Gage F.H., Armstrong D.M., Williams L.R. et al. Morphological response
of axotomized septal neurons to nerve growth factor // J comp neurol. 1988;
269: 147–155.
21. Gong C. et al. Intracerebral hemorrhage-induced neuronal death // Neurosurgery. 2001; 48: 4: 875–882.
22. Hutter-Paier B., Eggenreich U., Windisch M. Effect of two protein-free
peptide derivates on passive avoidance behaviour of 24-month-old rats //
Arzneimittelforsch. 1996; 46/1: 237–241.
23. Lombardi V. et al. Cerebrolysinreduces microglial activation in vivo and in
vitro: a potential mechanism of neuroprotection // J of Neural Transmission.
2000b: 59; 281–292.
24. Masliah E., Armasolo F., Veinbergs I., Mallory M., Samuel W. Cerenrolysin ameliorates performance deficits, and neuronal damage in apolipopro-
Синдром
функциональной
астении
в общетерапевтической
практике. Трудности
диагностики и терапии
т. ч. инфекции, интоксикации, травмы) и имеют
сходные реакции «у лиц самого различного склада». Насколько «психопатологические» синдромы
«могут быть определёнными» побудили самого
П.Б. Ганнушкина к размышлению и развитию конституционального направления в «малой психиатрии». Иными словами, Бонхёффер описывает клинически астению, как неспецифическую реакцию
организма, развивающуюся после соматического
заболевания, предрасположенность к которой
определяет конституция человека, а соматическое заболевание является провоцирующим фактором в развитии неспецифической реакции, например, в виде астении.
Современная психология, предметом изучения
которой фактически является «малая психиатрия»
по П.Б. Ганнушкину, объединяет и расширяет
представления известных психиатров прошлого
века. Психология подробно рассматривает, что
стоит за внешними экзогенными реакциями, которые влияют на развитие личности и приводят к
определённой конституциональной особенности
человека: внешние – это среда (культура, семья, социальное окружение, являющиеся опорой для личности) и внутренние (возрастной период, приходящийся на «психотравму», от которого зависит глубина «повреждения» личности). Отношение к «болезни» также расширилось и является предметом
изучения психосоматики, раздела психологии.
Карл Бонхёффер (1868–1948) скрупулезно и точно описал одну из самых тяжёлых форм астении,
развивающуюся при соматических заболеваниях:
«… Астенический синдром (АС), характеризуется
эмоционально-гиперестетической слабостью, при
которой повышенная утомляемость и аффективная лабильность сочетаются с непереносимостью
незначительного эмоционального напряжения»
[21]. К. Бонхёффер отметил два очень существенных момента при данной форме астении: 1) основные проявления АС происходят в эмоциональной
сфере, обозначив тяжесть состояния слабостью и
непереносимостью эмоционального напряжения;
и 2) в сфере ощущений – проявляющиеся гиперестезией*, которая настолько выражена, что даже
негромкие голоса, обычный свет и т. д. раздражают и дестабилизирует больного.
В традиционном определении астении – утомляемость и истощаемость чаще всего идентифицируются с физической и умственной деятельностью,
а изменения в сфере эмоционально-чувственного
восприятия отодвигаются на второй план; базисным же в понимании астении является утрата способности к продолжительному напряжению – и это
относится к любым формам её проявления.
Н.П. Чернусь, А.И. Шатихин
Кафедра общей врачебной практики,
Кафедра клинической фармакологии
и пропедевтики внутренних болезней ММА
им. И.М. Сеченова
Ключевые слова: астенический синдром, диагностика, терапия.
Введение
К. Бонхёффер, психиатр и невропатолог, описавший особый тип астении, проявляющийся
эмоционально-гиперестетической слабостью, упоминается в статье А.С. Туганова(1976), написанной для БМЭ. В словаре медицинских терминов
данный тип астении описывается под понятием
нервно-психической астении (1982). История выделения данной формы астении относится к увлечению психиатров прошлого века малой психиатрией. Наблюдая за «психопатическими личностями», Бонхёффер (Bonhoeffer) увидел, что для них
характерны «те или иные психопатологические
проявления», как осложнения при различных соматических заболеваниях. Особенность психопатологических проявлений заключалось в том, что
«у лиц самого различного склада» после соматического заболевания выявлялись «исключительно
определённые психопатологические синдромы».
Эти обстоятельства побудили Бонхёффера к созданию учения об «экзогенном типе реакции»
(цитируем по П.Б. Ганнушкину, 1964), которые
проявляются после соматического заболевания (в
*Гиперестезия – (гипер-+, греч. аisthёsis - ощущение, чувство) – повышенная чувствительность к раздражителям.
ПСИХОЛОГИЯ
31. Rainer M., Brunbauer M., Dunky A. Therapeutic results with Cerebrolysin
in the treatment of dementia // Wien. Med. Wochenschr. 1997; 147: 426–431.
32. Rockenstein E., Mallory M., Mante M., Alford M., Windisch M., Moessler
H., Masliah E. et al. Effects of Cerebrolysin on amyloid-в deposition in a transgenic model of Alzheimers disease // J Neural Transm. 2002; 62: 325–334.
33. Rockenstein E. et al. Cerebrolysin decreases Amyloid-в Production by
regulating Amyloid protein precursor maturation in transgenic model of
alzheimers disease // J of Neurosc Research. 2006; 83: 1252–1261.
34. Ruether E. et al. A 28-week, double-blind, placebo-controlled study with
Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimers disease // Int. Clinical
Psychopharmacologe. 2001; 16: 5: 253–263
35. Tatebayashi Y., Lee M.H., Li L., Iqbal K., Grundke-Iqbal I. The dental
gyrus neurogenesis. A therapeutic target for Alzheimers disease // Acta Neuropathol 2003; 105: 225–232.
36. Windisch M. Approach towards an integrative drug treatment of
Alzheimers disease // J Neural Transm. 2000; Suppl 1: 59: 301–313.
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
tein E-deficient mice // Pharmacol Biochem Behav. 1999; 62: 239–245.
25. Malcolm R. Alison, Catherine E. Sarraf Apoptosis as gene-directed program of cell death // Principles of Medical Biology. 1998; 13: 1–55.
26. Mattson M.P. Apoptosis in neurodegenerative disorders // Nature Rev.
Mol.Cell Biol. 2000; 1: 120–129
27. Muresanu D.F. Neuroprotection and neuroplasticity – A holistic approach
and future perspectives // J of the Neurological Sciences. 2007; 257: 38–43.
28. Murer M.G., Boissiere F., Yan Q. et al. An Immunohistochemical stady of the
distribution of brain-derived neurotrophic factor in the adult human brain, with particular reference to Alzheimers disease // Neuroscience.1999; 88: 4: 1015–1032.
29. Panisset M. Gauthier S. Moessler H. Windisch M. Treatment of Alzheimers
disease: a randomized, double-blind, placebo-cjntrolled trial with a neurotrophic
agent // Neurobiology of Aging. 2000; 21: S 28.
30. Piswanger A., Paier B., Windisch M. / In: Lubec G, Rosenthal GA, editors.
Amino acids Chemistry, Biology and Medicine. Dordrecht, NL: Kluwer. Escom;
1990; 651–657.
29
СОМАТОФОРМНЫЕ РАССТРОЙСТВА
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
30
С учётом принятой в настоящее время классификации, Астения Бонхёффера относится к группе функциональных астений, которая возникает в
период восстановления после соматического заболевания (син. реактивная астения). В уяснение понимания смысла функциональной астении вкладывается определенная особенность нервно-психического утомления, которое может исчезать внезапно и это свидетельствует, что ни накопление
«веществ утомления», ни опустошение энергетических резервов не являются критическими факторами для данных форм астений [20]. Стержневым моментом данного феномена являются изменения в сфере мотиваций** [8], потому что в момент изменения мотивации высвобождается
энергический компонент, который позволяет индивиду резко изменить тип поведения и направленность в соответствии с поставленной целью.
На церебральном уровне механизмы мотиваций,
прежде всего, связаны с деятельностью лимбикоретикулярного комплекса (ЛРК), регулирующего
адаптивное поведение в ответ на любые виды стресса. Именно лимбическая система связана с регулированием автономной нервной системы, висцеральной активностью, эмоциями, сферой мотиваций,
сном и комплексом поведения [17, 19]. А ретикулярная формация (РФ) ствола мозга обеспечивает поддержание уровня внимания, восприятия, бодрствования и сна, общей мышечной активности, вегетативной регуляции, принимает участие в регулировании двигательной и чувствительной функций.
Изменения активности ЛРК влияет на функционирование гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, являющейся ключевой нейрогормональной
системой в реализации стресса, в т. ч. через гуморальные, гормональные и иммунные реакции [7, 23].
Истощение и перегрузка при астении в этом случае
являются признаками декомпенсации указанного
регуляторного механизма. Считается, что астения
представляет собой эквивалент «аварийного тормоза», который препятствует полной потере работоспособности. В этом контексте астения рассматривается как универсальная реакция организма на
любое состояние, угрожающее истощением энергетических процессов, будь-то астения, вызванная органическими причинами или функциональными.
Тем не менее, в настоящее время, астенические
расстройства причислены к наиболее лёгким синдромам. И хотя большая часть жалоб, предъявляемых пациентами на приёме у врача, приходится
на жалобы астенического характера [16], отношение к астеническим расстройствам врачей общей
практики неоднозначное. Чаще всего АС воспринимается как «норма» после заболевания – полагается, что нужно время и всё пройдёт самостоятельно. Но если пациент настаивает на своих жалобах, то АС, в первую очередь, рассматривается,
не как повод для углублённого изучения причин,
вызвавших астеническое состояние пациента, а
как не желание пациента выйти на работу.
Целью исследования явилось изучение клинических особенностей проявления астенического
синдрома, влияние АС на течение и длительность
основного заболевания у пациентов гастроэнтерологического профиля, а также оценка эффективности препарата Энерион в лечении астенического синдрома.
Материал и методы исследования
Было обследовано 44 пациента с астенией или астеническим синдромом: 12 мужчин и 32 женщины, средний возраст составил 38,7 ± 9,8 лет (р = 0,04),
наблюдавшихся в амбулаторных условиях. В зависимости от социального статуса больные c астенией распределились следующим образом: 86 % – работающие, из них 45 % (20 человек) работали и учились: 14 % (6 пациентов) – не работали.
Всем пациентам было проведено стандартное гастроэнтерологическое обследование: у 14 (33 %)
больных отмечался хронический эрозивный гастродуоденит; у 8 (18 %) – хронический холецистит; у
12 (27 %) – синдром раздражённой кишки (СРК); 10
(23 %) пациентов из 44 были включены в исследование на амбулаторном этапе лечения: 6 (14 %) пациентов наблюдались после холецистэктомии; 4
(9 %) пациента – после желудочно-кишечного кровотечения (у 3 больных на фоне язвенной болезни
12-перстной кишки, у 1 пациента – синдром Маллори–Вейсса развился вследствие многократной
форсированной рвоты на фоне острого отравления).
У половины обследованных больных с астенией
(52 %) в качестве сопутствующих заболеваний определялись: гипертоническая болезнь 1–2 ст., диабет
2 типа, компенсированный; хронический бронхит,
хронический пиелонефрит.
Проводился сбор психологического анамнеза,
включающего психологический статус пациентов в
момент первичного осмотра; сбор сведений о формировании личности больного с анализом психотравм, участвующих в генезе данного заболевания;
ситуационные факторы, которые предшествовали
заболеванию; а также изучение следующих форм
жизнедеятельности: эмоциональной, психологической, поведенческой и социальной сфер с целью выявить круг дезадаптивного поведения личности.
Психо-эмоциональный стресс предшествовал началу заболевания у 11 % мужчин и 50 % женщин
(р = 0,0001), физическое перенапряжение – в 16 %
и 23 % случаев соответственно. Отбор пациентов с
астеническим синдромом включал: сбор анамнестических данных с применением баллированных
стандартизированных анкет для оценки астении
(MFI-20) и состояния вегетативной нервной системы; оценку самочувствия по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) и анкеты качества сна. Отдельно
оценивались клинические критерии диагностики
панических атак (ПА) и гипервентиляционного синдрома (ГВС). Состояние психической сферы оценивалось с помощью теста Спилбергера (определение
реактивной и личностной тревожности) и теста
СES-D (оценка депрессивных проявлений)
Пациенты были разделены на две группы в зависимости от тяжести проявления астении.
Пациенты с астенией, проявляющейся на физическом уровне: слабостью, особенность которой заключалась в том, что во время любого труда (физического, интеллектуального) возникало резкое
истощение сил, требовавшие физического отдыха.
Предвестников этой слабости сам пациент не ощущал, но родственники (не сразу) могли видеть предвестники по внешнем признакам и говорить об
этом пациенту (советовать лечь и отдохнуть). Это
формировало ограничительное поведение (боязнь
ездить одним). Эмоционально пациенты вели себя
сдержано, внешне не выражая эмоций. Просили
тишины, мира, чтобы не было конфликтов дома.
Психологически: был резко ограничен круг общения, до полного исключения взаимоотношений
(уезжали в санаторий, на дачу). Сознательно избегали ситуации малейшего напряжения, которые
могли вывести из хрупкого внутреннего равновесия. Малейшее напряжение вызывало панику или
тревогу, т. к. воспринималось как реальная угроза
своему физическому состоянию. Но тяжелее всего
**Мотивация – является внутриличностным фактором поведения и деятельности, выступающая в качестве движущей силы, скрытой за поступками
и намерениями человека.
Результаты исследования
По всем исследуемым параметрам больные первой группы достоверно отличались от пациентов
второй группы, так суммарный балл по анкете астении у пациентов 1-й группы был в 1,4 раза выше по сравнению со 2-й группой (92,4 и 64,3 балла, p < 0,001), по шкалам общей астении в 1,3 раза
(19 и 16, p < 0,001); с максимальным коэффициентом сравнения по шкалам физической астении –
в 1,7 раза (19,4 ± 0,2 и 11,3 ± 2,2, p < 0,0001 соответственно). Оценка тяжести астении по ВАШ позволила:
1) объективизировать субъективную оценку пациентов о своем здоровье: 1-я группа – 8,95 ± 0,98
и 2-я группа – 5,4 ± 3,3;
2) сравнить по тяжести состояния обе группы
(разность между показателями – 3,4 единицы,
p < 0,0001), таким образом показать выраженность астенических расстройств у пациентов
1-й группы.
Анализ показателей анкеты сна выявил, что у
всех пациентов 1-й группы имелись выраженные
нарушения сна в виде различных форм диссомнии,
средний балл по группе составил 13 ± 2,9 балла по
сравнению со 2-й группой 18,28 ± 3,14, (p < 0,0001).
Комплексный балл тяжести вегетативных нарушений (по вегетативной анкете) был равен 47,23 ± 8,3
и 35,44 ± 12,3 для 1- и 2-й групп соотвественно
(норма 15–20 баллов, p = 0,005). Исходя из данных
опросника СES = D у 3 (38 %) пациентов из 1-й
группы обнаружили умеренные проявления депрессии и у 2 (6 %) больных 2-й группы показатели отвечали лёгким признакам депрессии. В остальных случаях имели место изолированные депрессивные симптомы; повышенный общий балл
по анкете был обусловлен наличием вопросов, отражающих астенические проявления (30 %). Показатели теста Спилбергера также достоверно отличали 1-ю группу пациентов, демонстрируя высокий
уровень тревожности «в данный момент» (РТ:
56,9 ± 5,9 против 46,5 ± 7,3 соотвественно, p < 0,001)
по сравнению с больными 2-й группы, тогда как
фоновые показатели тревожности «обычно» (ЛТ:
54,5 ± 4,3 против 51,1 ± 8,8, p ≥ 0,01) не имели достоверных различий. Клинически это проявлялось
ПСИХОЛОГИЯ
мгновенной тревожной реакцией на стрессорные
события, и хотя тревожное расстройство по времени было кратковременным, оно дестабилизировало пациентов и усугубляло проявления АС, формируя ограничительное поведение. Но наиболее значимые различия между группами, с точки зрения
клинического понимания состояния пациентов и
причин развития астении Бонхёффера у пациентов
1-й группы, явились результаты ретроспективного
психологического анамнеза в эмоциональной сфере: так эпизоды ларвированной депрессии были у
всех пациентов 1-й группы, а у 6 (75 %) пациентов
были два и более раз; были характерны возникающие периодически тревожные расстройства, которые сопровождались паническими атаками (ПА)
или гипервентиляционным синдромом (ГВС) в отличие от больных 2-й группы, где эпизоды депрессии были выявлены у 2 (5,6 %) больных; тревожные
расстройства (без ГВС и ПА) только у 8 (22 %) больных. По всей вероятности, часто возникающие, тяжёлые эмоциональные расстройства у пациентов
1-й группы являлись одной из причин дезадаптации именно в эмоциональной сфере, проявляющиеся непереносимостью эмоциональной нагрузки.
Следующим этапом уяснения и понимания причин развития астении Бонхёффера стали результаты размышления и наблюдения, полученные в ходе структурированных бесед с пациентами данной
группы. Было выявлено несколько моментов: 1) одной из жизненно значимых установок для этих пациентов являлись: «я нужен(а)», с трансформацией
до: «я имею право на жизнь, если я нужен(а)» или
«…если обращают на меня внимание», формируя
определённый тип поведения; 2) болезнь для них
являлась определённой формой защиты, т. е. некой
формой «отдыха», неосознаваемой самими пациентами; 3) был выявлен общий феномен для пациентов 1-й группы: временной период, приходящийся на «психотравму» (относящиеся к внутренним
причинам), приходился на возраст от 5 дней до
1,5 лет, период младенчества.
Ретроспективный анализ амбулаторных карт
пациентов 1-й группы показал, что в среднем количество дней нетрудоспособности (по больничным листам) превышало в 4,7 раза количество
дней нетрудоспособности принятые стандартом
для заболеваний. Все 8 пациентов направлялись на
клинико-экспертную комиссию (КЭК) для решения вопроса о продлении пребывания на больничном листе нетрудоспособности; а у 4 (50 %) из них
проводился КЭК два и более раз, но ни один из
больных не был направлен на медико-социальную
экспертизу (МСЭК). Ввиду невозможности выйти
на работу по состоянию своего здоровья – 6 (75 %)
пациентов из 8 были вынуждены уволиться с работы. К моменту обращения за консультативной
помощью стаж «отдыха» в среднем составил
1,6 ± 0,7 года, т. е. АС у этих пациентов сопровождался выраженной дезадаптацией в социальной и
профессиональной областях, снижением качества жизни.
Комплекс лечения предусматривал фармакологическую коррекцию основного заболевания и АС.
В качестве противоастенического препарата применялся Энерион (Лаборатории Сервье Индастри,
Франция). Выбор данного препарата был обусловлен способностью молекулы сульбутиамина проникать через гематоэнцефалический барьер и накапливаться в ретикулярной активирующей системе и тем самым влиять на все проявления астении.
Анализ полученных результатов показал относительно быструю редукцию астенической симптоматики у больных 2-й группы (табл. 1), подтверждая результаты многочисленных исследований
[1, 2]. Энерион назначался по стандартной схеме:
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
переносилась оценка окружающих (врачей и сослуживцев), которые считали состояние пациента не
критичным (не верили), т. к. внешне пациенты производили впечатление здоровых людей (мимика,
выражение лица, жесты). Внутренне у пациентов
было сильное чувство обиды. Всё это влияло на
социальную адаптацию: 6 (75 %) пациентов были
вынуждены уволиться с работы по состоянию своего здоровья – расценивались нами, как пациенты с
тяжёлой формой АС (астения Бонхёффера). Данная группа формировалась постепенно, в течение
нескольких лет; длительность астенических расстройств к моменту обращения колебалась от года
до 2,8 лет и в среднем составляла 1,8 ± 0,7 года
(р = 0,04); всего под нашим наблюдением находилось 8 пациентов, которые вошли в 1 группу. Группа сравнения (2-я группа) была представлена
36 больными у которых астенические расстройства
формировались в рамках реакций дезадоптации в
ответ на психотравмирующие воздействия и/или
соматогении и у которых астения, как состояние,
впервые отразилось на длительности заболевания
(анализировалось количество дней нетрудоспособности по больничному листу); клинически характеризовались жалобами на постоянное ощущение
усталости, быстрым наступлением утомления при
минимальной нагрузке, потребностью в дневном
отдыхе; снижением аппетита, плохом сне.
31
СОМАТОФОРМНЫЕ РАССТРОЙСТВА
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
32
Таблица 1. Динамика показателей астении, вегетативных нарушений и сна, уровней тревоги и депрессивных проявлений на фоне терапии
Показатель, балл
Суммарный балл по анкете
астении MFI-20
ВАШ
Качество сна
Вегетативная анкета
РТ
ЛТ
Тест CES=D
До лечения
1 группа
ч/з 1 мес. терапии ч/з 3 мес. терапии
До лечения
92,4 ± 4,3
78,8 ± 7,3*
48,9 ± 4,6**
64,3 ± 9,1
8,95 ± 0,98
13,0 ± 2,9
47,2 + 8,3
56,9 ± 5,9
54,5 ± 4,3
25,0 ± 1,4
7,7 ± 1,1
16,8 + 4,3*
45,5 + 5,7
54,9 + 1,5
48,7 + 8,4*
23,4 + 2,7
5,6 ± 1,6**
1,8 + 2,8**
41,4 + 6,3**
46,8 + 1,6**
42,7 ± 5,9**
19,1 + 2,2**
5,4 ± 3,3
18,3 ± 3,14
35,4 + 12,3
46,5 ± 7,3
51,1 ± 8,8
20,1 ± 2,8
2 группа
ч/з 1 мес. терапии ч/з 3 мес. терапии
42 ± 6,6*
26 ± 3,5**
2,9 ± 0,7*
23,7 + 4,3*
23,8 + 3,4*
36,4 + 3,1*
41,4 ± 7,8*
15,5 + 1,2*
2,1 ± 0,7**
25,3 + 1,1**
15,4 + 2,4**
32,0 + 1,7**
27,9 + 3,6**
7,2 + 0,5**
Примечание: * - р О-1 месяц < 0,01; ** - р О-3 месяц < 0,01
2 таб/сутки в течение 28 дней. У 7 (87,5 %) пациентов 1-й группы впервые назначенное однократное применение двух таблеток Энериона вызвало
ощущение дискомфорта в виде лёгкого возбуждения и сердцебиения, продолжавшихся более 3 часов. Это послужило поводом к уменьшению дозы
препарата до 1 таб/сутки. В такой дозировке пациенты 1 группы принимали Энерион в течение одного месяца, далее доза препарата была увеличена
до двух таб/сутки. Длительность приёма препарата зависела от редукции симптомов астении, так
у 2 (25 %) больных она составила 2 месяца, а у 6
(75 %) пациентов – 3 месяца. Учитывая, что у пациентов 1-й группы наблюдались высокие показатели по вегетативной анкете и тревожности «в данный момент» (РТ) по тесту Спилбергера, в схему
лечения был введён препарат Грандаксин (Эгис,
Венгрия), обладающий мягким анксиолитическим
и вегетостабилизирующим эффектами. Препарат
назначался с третьего дня от начала терапии Энерионом по схеме 1/2 таб × 2 раза/день (1 таблетка
50 мг) в течение 4 месяцев, захватывая весь период
лечения Энерионом и дополнительно ещё в течение месяца; это было обусловлено тем, что через
3 месяца от начала лечения пациентам 1-й группы
вводился курс психотерапии.
Результаты проведённого исследования показали, что Энерион является активным нейрометаболическим стимулятором с выраженным противоастеническим, активирующим и адаптогенным действием, способным за короткое время устранить
симптоматику функциональной астении, нормализовать сон. Так, у пациентов 2-й группы терапия
Энерионом в течение месяца полностью восстановила трудоспособность. Тогда как у пациентов 1-й
группы терапевтическая доза препарата за счёт
своего активирующего действия несколько дестабилизировала состояние пациентов, подтверждая
тем самым тяжесть течения астении Бонхёффера
и степень истощения ЛРК. Однако отмены препарата не потребовалось, было достаточно уменьшения дозы и, соотвественно, увеличения сроков приёма препарата. Активирующее действие Энериона
(в 3 % случаев) наблюдали исследователи у пациентов психовегетативным синдромом, в клинической
картине которых доминировали симптомы астении, по результатам мультицентрового исследования под руководством А.М. Вейна (2003).
Обсуждение результатов
Наше исследование изначально предусматривало сравнить две формы функциональных астений
у гастроэнтерологических больных с целью оценить клинические проявления АС и влияние АС
на течение и длительность основного заболевания.
Достоверные различия между двумя группами были выявлены по суммарному баллу анкеты MFI-20,
который был в 1,4 раза выше у пациентов 1-й группы по сравнению с пациентами 2-й группы
(p < 0,001); по тяжести состояния: коэффициент
сравнения составил 3,4 единицы (p < 0,0001) по
шкале ВАШ; анкете сна и бодрствования: нарушения сна в виде различных форм диссомнии у пациентов 1-й группы встречались в 1,4 раза чаще
(p < 0,0001). Обращало внимание, что несмотря на
тяжесть психоэмоционального состояния больных
с астенией Бонхёффера уровень тревожности «в
данный момент»: у пациентов 1-й группы РТ по
тесту Спилбергера хотя и определялся в 1,2 раза
выше (p < 0,001) по сравнению с пациентами 2-й
группы, но не являлся отражением хронической
тревоги в момент обследования или депрессии. По
данным вегетативной анкеты, исходно более высокий балл перманентных проявлений был у пациентов с астенией Бонхёффера (в 1,3 раза, p = 0,005),
по сравнению с пациентами 2-й группы. Однако
основное различие, которое указывало на тяжесть
состояния пациентов 1-й группы, была их социальная дезадаптация: 6 (75 %) пациентов из 8 на момент обследования не могли работать из-за выраженных клинических проявлений астении. В среднем стаж «отдыха» составил 1,6 ± 0,7 года.
Таким образом, клинически тяжесть течения
астении Бонхёффера была обусловлена: длительностью клинического течения ПВС в основном
пароксизмального характера; чередованием эпизодов нарушений психоэмоционального статуса в
виде, тревоги, депрессии и астении; высоким базовым уровнем представленности перманентных
вегетативных расстройств, а не клиникой гастроэнтерологического заболевания. Полученные данные позволили диагностировать астению, определить тяжесть клинических её проявлений, но не
объясняли причин длительного дезадаптивного
поведения пациентов данной группы.
Изучение психической сферы, затрагивающий
мотивационный, когнитивный и эмоциональный
уровни, а также анализ психологического анамнеза пациентов 1-й группы, позволило увидеть скрытые причины, приведшие к развитию соматизации
психологических проблем у этих больных. Формат статьи не позволяет подробно проанализировать этапы соматизации, но обозначим некоторые
моменты, чтобы осознать причины развития у
этих пациентов астении.
Отметим, что в настоящее время понятие «соматическое расстройство» не является односторонней
причинно-следственной связью, имеющей ввиду,
что соматические расстройства могут вызываться
расстройствами душевными. А это телесное отражение душевной жизни человека, включая как телесные проявление эмоций (следствием которых и
становятся психосоматические болезни), так и «зеркало» иных подсознательно-сознательных процессов, телесный канал сознательно-подсознательной
коммуникации. Тело представляется как своего рода экран, на который проецируется символические
послания подсознания…. Иначе говоря, взаимосвязь тела («сомы») и психики всегда двухсторонняя и как все соматические расстройства имеют
***Болезнь (morbus) – это жизнь, нарушенная в своем течении повреждением структуры и функций организма под влиянием внешних и внутренних
факторов….. характеризуется общим или частичным снижением приспособительности к среде и ограничением свободы жизнедеятельности больного.
Энц. словарь мед. терминов, 1982 г.
ПСИХОЛОГИЯ
цательных эмоций, которое нарушало оптимальную адаптацию индивида.
Затрагивая, очень узко, социальный статус человека, который связан с системой социальных
ожиданий (чтобы получить одобрение или признание), иными словами определить значимость для
личности внешнего и внутреннего мотива, можно
только констатировать – всегда побеждает «собака снизу» (по образному выражению Ф. Перлзла),
т. е. «внутренний ребёнок», подсознательная часть
личности. Часть, которая связана с адаптивной деятельностью личности, которая также ответственна за формирование разнообразных форм психологических защит, связанных с внутриличностным
уровнем и межличностными отношениями. Закономерно встаёт вопрос: насколько необходимо это
нужно знать терапевту? В контексте рассматриваемой нами статьи следует осознавать, что никакие
психологические защиты создаваемые нашим бессознанием не срабатывают в непривычной, чаще
экстремальной ситуации; истинные эмоции вырвутся наружу, скрываемые убеждения станут явными. И на этом этапе психология, изучающая
личность, поворачивается к медицине.
Сейчас это уже известный факт, повторяющиеся негативные эмоции, активируя вегетативные
функциональные системы и специфическое эндокринное обеспечение, имеют универсальные клинико-психопатологические механизмы формирования, в основе которых лежат базовые физиологические механизмы стресса (И.П. Павлов, У. Кэннон, Э. Гельгорн, К.М. Быков, И.Т. Курцин, теория
стресса Г. Селье; Г. Бенсон и др.). Склонность переживать психологический стресс на физиологическом уровне, вследствие которого развиваются реальные соматические (психосоматические) нарушения [14] показывает ещё одну грань понимания
«болезни»***. А для самого пациента (на бессознательном уровне) болезнь может рассматриваться
как возможный способ контроля над ближайшим
окружением; выгодой, которую таким образом
личность получает или формой отдыха (как это наблюдалось у пациентов с астенией Бонхёффера) и
т. д. Болезнь удобна для подсознания, так как даёт
возможность приобрести контроль над сферой сознания, позволяет доказать свою правоту во внутреннем конфликте, основываясь на искаженной,
как в кривом зеркале, логике. Но неспецифические
реакции стресса имеют свои закономерности, можно сказать свою «цену», если обратиться к теории
стресса Г. Селье (1976), концепции «реакция борьбы или бегства» У. Кеннона (1932), модели «готовности болезней» В. Искюль (1963) и т. д.
Продолжая сравнивать две формы астении у наших пациентов, отметим, что этиотропная терапия
АС Энерионом в течение месяца полностью восстановила трудоспособность пациентов 2-й группы.
Тогда как у пациентов 1-й группы длительно и тщательно подбиралась доза и курс терапии Энерионом
на фоне психокоррекции психотропными препаратами и лечения основного заболевания с целью
уменьшения обнаруженной астенизации, базовой
тревоги, стабилизации психоэмоционального состояния пациентов для того чтобы начать психотерапию. По сути, клинические проявления астении у
пациентов 2-й группы соответствовали традиционному пониманию АС (повышенной утомляемости
к физическому и умственному напряжению), тогда
как астения Бонхёффера клинически являла стадию истощения – третью стадию общего адаптационного синдрома (по Г. Селье), а на мотивационном
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
свои психологические «корни», так и любые психологические проблемы всегда приносят психосоматические «плоды». Разница только в том, какая сторона внутрипсихического конфликта – душевная
или соматическая – выходит на первый план, какая
из них имеет более выраженные проявления
(М. Сандромирский, 2005). Результирующая этого
взаимодействия «организм» – «окружающая среда», два самостоятельных процесса, будут влиять на
уровень личностного роста индивида и организацию его существования, это обозначается термином
психологическая адаптация.
Для каждого человека существуют определённые специфические внутрипсихические конфликты и соответствующий им набор внешних конфликтных ситуаций, вызывающих привычные негативные эмоции. Так, для пациентов 1-й группы
общим временным периодом, приходящимся на
психотравму, был период младенчества, который,
ответственен за нормальное протекание возрастного развития психики [6, 11]. Иными словами, если
на раннем этапе развития личности происходит
травмирующая ситуация, затрагивающая сферу
безопасности доверия, то на мотивационном уровне рождается мотив – выжить, который становится фундаментом – внутриличностным фактором
поведения, поступков и намерений личности [12],
движущей силой сокрытой в сфере бессознательного (модель внутрипсихического конфликта). Поставленная цель – добиться безопасности, любви и
хороших взаимоотношений с окружающими людьми – формирует определённые установки: «я хороший мальчик (девочка)», «я нужен(а)» и т. д. Однако поставленная цель несёт рассогласованность
внутренних побуждений (когнитивный уровень).
Это связано с тем, что уже в самой личности, в силу сложившихся обстоятельств, идёт формирование внутреннего конфликта, суть которого – отказ
от своих чувств (алекситимия) [22] в опредёленной,
в очень узкой сфере, сфере отношений, которые касаются только сферы доверия, безопасности и любви. Это приводит к тому, что личность начинает
ориентироваться не на свои ощущения, а на реакцию и потребности окружающих её людей; условий, которые предъявляет ей окружающий мир (семейные, национальные, культурные, общественные
традиции). Создающиеся при таких условиях установки становятся сутью индивида, обеспечивая его
(индивида) внутреннюю потребность. Таким образом, ранние «детские психогении» послужили толчком к развитию внутреннего конфликта на мотивационном, когнитивном и эмоциональном уровнях. Последствия данного мотивационного сдвига
отражались в «ложных установках», выявленных
при психологическом исследовании, которыми мотивировались данные пациенты. «Апробируясь» в
социальной среде, социальном взаимодействии и
общении «ложные установки», как правило, не решают поставленной цели, а наоборот, приводят к
крушению мотива, цели, смысла жизни, следствием которых были «ложные установки». Это очевидно по оценочным эмоциональным реакциям,
решающим успешность или не успешность реализации результата деятельности к мотиву. В нашем
исследовании ретроспективный психологический
анамнез показал, что для всех пациентов этой группы были характерны стенические отрицательные
эмоции (тревога, доходящая до панического расстройства; эпизоды депрессии), а у 6 (75 %) пациентов они не однократно повторялись, т. е. имело
место избыточное вегетативное обеспечение отри-
33
СОМАТОФОРМНЫЕ РАССТРОЙСТВА
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
34
уровне – срыва адаптации. К сказанному следует добавить, что декомпенсации способствовал и отдых
в виде «болезни», так как происходило потенцирование астении: соматической и функциональной.
Личностью было затрачено колоссальное количество времени и сил – и в результате крах. Старая форма защиты: болезнь – отдых «загнанной лошади» –
не работает. Духовный уровень: нет цели, экзистенциального смысла жизни, опоры (нигде не ждут, не
нужен). Круг замкнулся – апатия, астения.
Это объясняет напряжение в эмоциональной
сфере у пациентов с астенией Бонхёффера, потому что именно эмоциональный аппарат первым
включается в стрессовую реакцию при воздействии экстремальных и повреждающих факторов
[3, 13]. А феномен «нейрогенное воспаление» на
церебральном уровне позволяет объяснить гиперестезию, наблюдающуюся у этих пациентов. На
церебральном уровне происходит снижение порога к повреждающему воздействию – боли, в том
числе боли, вызванной психологическими факторами, в виде ощущений (феномен первичной гипералгезии – гиперестезии), эти нарушения быстро распространяются на соседние участки, не подвергавшиеся стимулированию (вторичная гипералгезия – гиперестезия). В результате снижается
порог чувствительности и к не повреждающим
воздействиям (феномен сенсибилизации). Клинически это проявляется повышенной чувствительностью к внешним раздражителям, когда негромкие голоса, обычный свет и т. д., начинают раздражать и дестабилизировать больного.
Астения Бонхёффера фактически представляет собой результат срыва (со)зависимой личности
по психосоматическому варианту. С точки зрения
психологии, такая личность называется незрелой
личностью. Страдая от своих душевных невзгод,
на самом деле человек страдает от своей инфальтильности, но инфантильности не тотальной (иначе окружающим это сразу бы бросалось в глаза) а
частичной, распространяющейся на ту сферу душевной жизни, в которой произошла задержка
формирования зрелой личности. Это так называемая фиксация психического развития на определённой ранне-возрастной стадии – том возрасте,
когда ребёнок сталкивался с травматичным жизненным опытом. И в тоже время астения Бонхёффера есть клиническое проявление завершающей
стадии внутрипсихического конфликта, который
можно определить как специфический личностный, потому что основную роль в его развитии играет бессознательный конфликт, а не личность на
осознанном уровне. По сути, развивающееся психосоматическое расстройство у пациентов с астенией Бонхёффера представляет собой личностное
расстройство по типу зависимости. Следствием
подобного расстройства является гипертрофированная потребность в защите и покровительстве,
привычный перенос ответственности и психологическое «растворение» в другом человеке (слияние по Перлзу). Расплатой за подобный стиль жизни становится пренебрежение собой – собственным телом, собственной эмоциональной жизнью.
Для астении Бонхёффера психотерапия является основным методом лечения. И хотя механизмы
психотерапевтического эффекта остаются малоизученными, в процессе личностно-ориентированной реконструктивной психотерапии пациентами
осознаются истоки своей болезни и причины, которые не позволяли разрешить трудную жизнен-
ную задачу. Выход из этого состояния длительный
и долгий, который требует усилий психологов, врачей и социальной поддержки. По классификации
МКБ-10, cоматизированное расстройство входит в
диагностическую группу соматоформных расстройств (F-45), к которой относится разбираемая
астения Бонхёффера, но вопросы диагностики, ведение этих больных (длительность наблюдения гастроэнтерологом, есть ли необходимость в совместном ведении с терапевтом; на каком этапе подключается психотерапевт и т. д.) не разработаны, как
это видно из представленного материала. Решение
этих вопросов зависит от совместных усилий гастроэнтерологов, терапевтов и психотерапевтов. Для
социальной реабилитации больных с астенией Бонхёффера необходимо:
1) внедрение в практическую медицину карт, опросников и тестовый контроль за течением и лечением данной формы астении;
2) физическую и психоэмициональную реабилитацию, предусматривающую сроки лечения, для
чего необходимо разработать документы для
КЭК и МСЭК с целью медико-социальной поддержки этой категории больных.
Литература
1. Аведисова А.С. Антиастенические препараты // РМЖ. 2004, 22.
2. Авдошин В.П. и др. Энерион в лечении астенического синдрома у пациентов с ДГПЖ // Врачебн. сословие. 2004; 7: 13–5.
3. Анохин П.К. Узловые вопросы теории функциональной системы // М.:
Наука, 1980. 197 с.
4. Вейн А.М., Федотова А.В., Гордеев С.А. Энерион в лечении астении в
рамках психовегетативного синдрома. Леч. нервн. болезней. 2003; 3: 43–49.
5. Ганнушкин П.Б. Избранные труды / Под ред. О.В. Кербикова. – М.:
Медицина, 1964. С. 252.
6. Гурджиев Г.И. Жизнь реальна, тогда когда «Я есть» // М., 2001, с. 240.
7. Куликовский В.В. Клинико-патогенетические аспекты астенического
синдрома психогенного и соматогенного генеза // Дисс…. докт. мед. наук.
М. 1994. 482 с.
8. Ротштат И.В. Вопросы клиники и патогенеза астенических состояний (неврологический и психологический анализ) // Дисс…. канд.мед наук. М. 1967.с. 265.
9. Сандромирский М. «Психосоматика и телесная психотерапия» практическое руководство // М. 2005; с. 570.
10. Селье Г. Концепция стресса, как мы её представляем в 1976 году // Новое о гормонах и механизме их действия // Киев: Наукова думка. 1977. с. 27–51.
11. Сидоров П.И., Парняков А.В. «Введение в клиническую психологию»
// Т. 2 М.: Академический проспект, Екатеринбург: Деловая книга, 2000. с. 381
12. Столяренко Л.Д «Основы психологии» // М. 1995. с. 670
13. Судаков К.В. Новые акценты классической концепции стресса//
Бюл. экспер. биол. 1997. Т. 123.№ 2. с. 124–130.
14. Холмогорова А.Б., Гаранян Н.Г. «Соматизация – история понятия, культуральные и семейные аспекты, объяснительные и психотерапевтические модели» // Московский психотерапевтический журнал. 2000. № 2. с. 5–50.
15. Филатов Ф.Р. «Общая психология» // Ростов–на Дону, с. 441.
16. Энерион – эффективное и доказательное лечение астении // Проспект фирмы EGIS-2001. с. 26.
17. Bonica JJ The Management of Pain // 2nd Ed. Lea and Febiger, Philadelphia, 1990.
18. Cannon W.B. The wisdom of the body // L.: Kegan Paul, 1932.
19. Foltz EL, White LE Pain «relief by frontal cingulotomy» // J Neurosurg 19:
89, 1962.
20. Grandjean E. Physiologische Arbeitsgestaltung // ThunMünchen, Ott, 1979.
21. Schulze HA Karl Bonhoeffer, his personality, his work, his effect| // Psychiatr Neurol Med Psychol (Leipz). 1981 Jun; 33 (6): 321–6.
22. Sifneos, P.E. The prevalence of «alexithymic» characteristics in psychosomatic patients // Psychotherapy and Psychosomatics, 1973; 22: 255–262.
23. Soft L.V. Dinan T.G. The neuroendocrinology of chronic fatigue syndrome: focus on the hypothalamis-pituitary-adrenal axis // Functional neurolody.
1999. V. 14. N1. P. 3–11.
ПРОБЛЕМА ДИАГНОСТИКИ ТЭЛА
Венозный
тромбоэмболизм –
мифы и реальность
Н.А. Воробьева, И.А. Пономарева
Северный филиал ГНЦ РАМН,
Северный государственный медицинский
университет, Архангельск
Ключевые слова: тромбоэмболия лёгочной артерии, аутопсия, анализ клинических проявлений.
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
Несмотря на значительные успехи современной
медицины, диагностика и лечение тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) и в настоящее время остаётся одной из самых актуальных и трудных проблем. Прежде всего, это связано с высокой распространённостью данного осложнения в
различных разделах медицины, его тяжестью, высокой летальностью и различными подходами к
диагностике. Следует отметить, что при отсутствии должной настороженности практических
врачей, тромбоэмболии мелких и средних ветвей
лёгочной артерии довольно часто диагностируются несвоевременно, что в свою очередь ведёт к неадекватной и запоздалой антикоагулянтной терапии, что может явиться причиной возможного неблагоприятного исхода.
В связи с вышеизложенным мы проанализировали вклад ТЭЛА на формирование больничной
летальности, по данным статистических отчётов
и данных протоколов вскрытия. Нами проведён
анализ сплошной выборки протоколов аутопсий,
выполненных за 9 лет в МУЗ «Первая городская
клиническая больница» г. Архангельска. Так, по
данным анализируемых статистических отчётов
и протоколов аутопсий, частота ТЭЛА с летальным исходом за 9 лет составила 6,0 % от общей
летальности (рис. 1).
Анализ сезонности проявления летальной ТЭЛА
показал, что наибольшая частота ТЭЛА, приведшей к неблагоприятному исходу, была отмечена в
летний период (27,6 %) по сравнению с другими сезонами (осень – 23,7 %, зима – 25,7 %, весна –
23,0 %), p > 0,05.
36
Обращает на себя внимание значительное количество не диагностированных случаев ТЭЛА по
данным протоколов аутопсий. Так, среди всех протоколов вскрытий за анализируемый период частота не диагностированной ТЭЛА составила
40,6 % от всех случаев летальных ТЭЛА, анализ
по годам представлен на рис. 2.
Таким образом, из 2 833 протоколов аутопсий за
анализируемый период в 170 случаях была выявлена тромбоэмболия артерий малого круга кровообращения, при этом в 69 случаев (40,6 %) данный
диагноз не был поставлен клиницистами. В связи с
этим мы проанализировали 50 историй болезни
умерших пациентов с не диагностированной ТЭЛА,
что составило 72,5 % от всех случаев ТЭЛА, выявленных только при аутопсии.
Среди больных с не диагностированной при жизни ТЭЛА были 28 женщин в возрасте 73,0 ± 10,5 лет
и 22 мужчины в возрасте 56,5 ± 9,0 лет. Частота
летальной не диагностированной ТЭЛА не зависела от пола (p > 0,05), но значительно возрастала с
увеличением возраста (p < 0,05). В зависимости от
профиля отделения стационара случаи не диагностированной при жизни ТЭЛА были распределены
следующим образом: хирургические отделения –
15 случаев (30 %), терапевтические отделения – 35
(70 %), p < 0,05, в том числе неврологические отделения – 16 (32 %).
Последующий анализ структуры диагнозов при
поступлении больного в стационар показал, что
диагноз ТЭЛА в данной группе больных был выставлен только в одном случае. Во всех других рассматриваемых случаях были выставлены другие
альтернативные диагнозы, не предполагавшие наличие ТЭЛА (рис. 3).
Следующим этапом нашего исследования был
анализ записей врачей в истории болезни на предмет симптомов, возможно указывающих на налиРис. 2 Количество не диагностированных случаев ТЭЛА (в %),
по данным аутопсий
Рис. 1. Показатель общей летальности и летальности (в %),
обусловленной ТЭЛА
Рис. 3. Структура диагнозов при поступлении в стационар в группе
аутопсий с не диагностированной ТЭЛА, абс.
чие тромботического или тромбоэмболического
состояния. Проведённый анализ показал, что в четырёх случаях, по данным анамнеза и объективного осмотра, в историях болезни имелись указания
на перенесённый рецидивирующий тромбофлебит
и наличие признаков хронической венозной недостаточности при осмотре в виде присутствия варикозных расширенных вен, посттромботической болезни (усиление венозного рисунка – 8 %, трофические нарушения – 4 %). Кроме того, в 8 случаях
в историях болезни указывалось на наличие отёка
и болезненности в области голени (положительный
симптом Хоманса), в 4 случаях – с явлениями асимметрии. При этом консультации хирурга или врача-флеболога, дополнительных методов исследования на предмет проходимости вен нижних конечностей выполнено не было. Следует отметить, что
во всех указанных случаях (n = 12) в последующем
на аутопсии были выявлены признаки флеботромбоза глубоких вен голени с нарушением кровотока
в виде окклюзии.
Далее мы выполнили анализ клинических проявлений, по данным записей в истории болезни в
группе умерших больных, которые могли указывать на возможность развития ТЭЛА.
Анализ первичной документации умерших больных показал, что острое течение ТЭЛА было отмечено у 20 больных (40 %), что сопровождалось выраженной клинической симптоматикой с развитием острой правожелудочковой недостаточности.
Постепенное, т. е. медленное развитие тромбоза
ЛА, по данным аутопсии, было выявлено у 30 больных (60 %).
Так, наличие признаков дыхательной дисфункции по данным записей в истории болезни, нами
было отмечено во всех 50 анализируемых историях болезни. В зависимости от частоты дыхания мы
выделили 6 рангов (рис. 4):
1. ЧД 18–22 в мин (n = 10);
2. ЧД 23–25 в мин (n = 16);
3. ЧД 26–30 в мин (n = 7);
4. ЧД 31–35 в мин (n = 2);
5. ЧД 36–40 в мин (n = 12);
6. ЧД 41 и выше в мин (n = 3).
чаев) у умерших больных присутствовала значимая тахикардия – свыше 100 ударов в минуту. При
этом следует отметить, что ЭКГ-исследование было выполнено у 46 больных из 50 анализируемых
историй болезни. В связи с этим мы провели анализ данных ЭКГ-признаков на предмет наличия
симптомов, прямо или косвенно указывающих на
перегрузку правых отделов сердца. Данный анализ
показал, что перегрузка правых отделов сердца была отмечена в 30 % анализируемых случаев (n = 15)
в виде смещения переходной зоны влево, неполной
блокады правой ножки пучка Гиса. Кроме того, в
2 % случаев присутствовал классический синдром
SIQIII, а ишемические изменения присутствовали в
48 % случаев наблюдений (n = 24). Необходимо заметить, что отсутствие патологических изменений
на ЭКГ было отмечено в 16 % случаев (n = 8).
Нарушение ритма сердца, по данным записей в
истории болезни, было зарегистрировано у 48 %
пациентов (n = 24). Так, постоянная форма фибрилляции предсердий присутствовала в 20 % анализируемых историй болезни (n = 10), пароксизм
фибрилляции предсердий – в 16 % (n = 8) и экстрасистолия – в 12 % (n = 6).
Представляет интерес анализ данных рентгенологического обследования органов грудной клетки, которое было выполнено у 72 % (n = 36) больных, при этом в 12 % случаев патологических изменений обнаружено не было. Структура выявленных патологических изменений при данном виде
исследования представлена на рисунке 6 (n = 30).
Анализ полученных при рентгенологическом
исследовании данных показал, что чаще всего выявлялось расширение корней лёгких (32 %) и плеврит (18 %).
Следующим фрагментом нашей работы явился
анализ локализации тромба в системе лёгочной артерии и причин летальной ТЭЛА, по данным протокола аутопсии. Наиболее частой локализацией
Ранжирование частоты дыхания показало, что
у подавляющего большинства умерших больных
отмечалось значительное тахипное.
Аналогичным образом мы ранжировали частоту сердечных сокращений на 4 ранга (рис. 5):
1. ЧСС до 85 в мин (n = 4);
2. ЧСС 86–100 в мин (n = 8);
3. ЧСС 101–110 в мин (n = 24);
4. ЧСС 111–120 в мин (n = 14).
Как показал анализ частоты сердечных сокращений в превалирующем большинстве (в 76 % слу-
Рис. 6. Структура рентгенологических изменений органов грудной
клетки (в %) при не диагностированной ТЭЛА (n = 30)
ХИРУРГИЯ
Рис. 5. Ранжирование частоты сердечных сокращений (в %)
в группе больных с ТЭЛА, по данным аутопсии
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
Рис. 4. Ранжирование частоты дыхания в группе больных с ТЭЛА
(в %), по данным аутопсии
37
ПРОБЛЕМА ДИАГНОСТИКИ ТЭЛА
Рис. 7. Распределение случаев ТЭЛА ( в %) по характеру
поражения лёгочной артерии, по данным аутопсии (n = 50)
тромбоза в системе ЛА при летальном исходе были (рис. 7):
• эмболии мелких ветвей лёгочной артерии –
n = 31 (62 %);
• массивная эмболия ствола и главных ветвей лёгочной артерии – n = 13 (26 %);
• субмассивная эмболия долевых и сегментарных
ветвей – n = 6 (12 %).
Учитывая, что смертность при ТЭЛА определяется быстротой развития острой правожелудочковой недостаточности, мы рассматривали ТЭЛА как
острую закупорку артерий лёгкого тромбами, скорость развития которой оказывала воздействие на
формирование летального исхода. В зависимости
от влияния ТЭЛА на летальный исход, по данным
аутопсии, мы классифицировали её следующим образом:
• ТЭЛА как единственная причина смерти. В этом
случае на вскрытии была выявлена окклюзия
ствола или главных ветвей лёгочной артерии,
что явилось непосредственной причиной летального исхода в 11 случаях аутопсий;
• ТЭЛА как главная, наряду с равными причинами смерти. В этом случае на вскрытии были выИнформация о препарате
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА
Антикоагулянт прямой.
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Профилактика тромбоэмболических осложнений при общехирургических и ортопедических вмешательствах; у больных с высоким риском
тромбообразования (при острой дыхательной и/или сердечной недостаточности в условиях отделения интенсивной терапии; нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда без зубца Q). Лечение тромбоэмболий. Профилактика свёртывания крови во время гемодиализа.
38
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Повышенная чувствительность к надропарину или любому другому
компоненту препарата. Тромбоцитопения при применении надропарина в анамнезе. Признаки кровотечения или повышенный риск кровотечения, связанный с нарушением гемостаза, за исключением
ДВС-синдрома, не вызванного гепарином. Органические поражения
органов со склонностью к кровоточивости (например, острая язва желудка или двенадцатиперстной кишки). Травмы или оперативные вмешательства на головном или спинном мозге или на глазах. Внутричерепное кровоизлияние. Острый септический эндокардит. Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) у пациентов, получающих Фраксипарин с целью лечения тромбоэмболий,
нестабильной стенокардии и инфаркты миокарда без зубца Q. Детский возраста (< 18 лет).
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
Образование маленькой подкожной гематомы в месте инъекции.
Большие дозы могут провоцировать кровотечения различных лока-
Рис. 8. Значение ТЭЛА в формировании летального исхода (в %)
явлены поражение двух и более долевых или нескольких сегментарных ветвей лёгочной артерии – 9 случаев аутопсий;
• ТЭЛА как сопутствующее состояние или как
осложнение основного заболевания. В этих случаях на вскрытии в лёгочных сосудах были обнаружены мелкие эмболы различных сроков давности, данный тип ТЭЛА был отмечен в 30 случаев аутопсий (рис. 8).
Таким образом, превалирующей локализацией
летальной ТЭЛА являлся тромбоз мелких ветвей
лёгочной артерии.
Следует отметить, что из 50 протоколов вскрытий в 9 случаях (18 %) ТЭЛА развивалась по типу
«подрастающего» тромбоза, т. е. на аутопсии в лёгочных сосудах были выявлены множественные
тромбы различной давности по степени организации. Кроме того, в двух случаях так называемых
«подрастающих» тромбов, свежие мелкие тромбоэмболы сочетались с уже организующейся инфарктной пневмонией с признаками абсцедирования, одна из которых осложнилась эмпиемой
плевры. Это является на наш взгляд весьма важным с точки зрения несвоевременной диагностиФРАКСИПАРИН® (GlaxoSmithKline)
Надропарин кальция
Раствор для п/к введения
лизаций и лёгкую тромбоцитопению (тип I), которая обычно исчезает в процессе дальнейшей терапии. Возможно временное умеренное
повышение уровня печёночных ферментов (АЛТ, АСТ).
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
Особое внимание следует уделять конкретным инструкциям для каждого лекарственного препарата, относящегося к классу низкомолекулярных гепаринов, т. к. в них могут быть использованы различные
единицы дозирования (ЕД или мг), вследствие чего недопустимо чередование Фраксипарина с другими НМГ при длительном лечении.
Также необходимо обращать внимание на то, какой именно препарат
используется – Фрасипарин или Фраксипарин Форте, т. к. это влияет
на режим дозирования.
ФОРМА ВЫПУСКА
По 0,3 мл, 0,4 мл, 0,6 мл, 0,8 мл или 1,0 мл препарата в однодозовом
стеклянном шприце с защитным корпусом, наконечником с иглой из
нержавеющей стали, закрытой колпачком. По 2 или 10 шприцев в
картонной пачке.
УСЛОВИЯ ОТПУСКА
Отпускается по рецепту врача. Регистрационное удостоверение
П № 015872/01 от 28.07. 2006 г.
За дополнительной информации обращайтесь в ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг»: Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская, 17, корп. 3,
эт. 5. бизнес-парк «Крылатские холмы». Тел. (495) 777-89-00, факс
(495) 777-89-01.
ПРОБЛЕМА ДИАГНОСТИКИ ТЭЛА
Рис. 9. Источник ТЭЛА по данным аутопсий (n = 50), %
ки и лечения. Как видно, представление о ТЭЛА
как о внезапной катастрофе является весьма преувеличенным.
Следующим этапом нашего исследования явилось изучение непосредственного источника фатальной тромбоэмболии (рис. 9).
В структуре непосредственных причин тромбоэмболизма обращает на себя внимание, что в 18 случаев аутопсий (36 %) источником тромбоэмболии в
систему лёгочных сосудов явились тромбозы глубоких вен голени, 10 из которых не имели клинически значимой манифестации, по данным записей в
истории болезни, так называемые «немые» тромбозы. При этом следует отметить, что с равной частотой (36 %) источник фатальной тромбоэмболии на
вскрытии обнаружен не был, что могло указывать
на присутствие тромбофилического состояния, связанного с нарушением в системе гемостаза.
Тромбоз ушка правого предсердия как источник
ТЭЛА был диагностирован в 7 случаев вскрытий
(14 %), при этом в одном случае он сочетался с
тромбозом глубоких вен голени. В 6 случаях при
патологоанатомическом вскрытии найден тромбоэндокардит левого желудочка (3 случая – в области хронической аневризмы, 2 случая – в зоне острого инфаркта миокарда и один – в области верхушки левого желудочка на фоне ишемической
кардиопатии с увеличением полостей сердца).
Тромбоз протезированного митрального клапана
выявлен в одном случае (2 %).
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
Обсуждение результатов исследования
40
Сведения о частоте ТЭЛА, по данным различных
авторов, являются весьма разноречивыми [1–3]. По
данным литературы, лёгочная эмболия выявляется
в 10–21 % случаев общебольничной летальности и
6–25 % из них – послеоперационной (А.А. Баешко,
2001; n = 50265) [6]. Изучению исходов ТЭЛА посвящено незначительное количество работ [6–12]. Согласно данным патологоанатомических отчётов, у
60 % больных, умерших в стационарах, диагностируются признаки тромбоэмболических заболеваний, у каждого 5 из 1000 пациентов, умерших после большой операции, при этом причиной смерти
послужила ТЭЛА. Так, по статистическим отчётам
различных прозектур, количество ТЭЛА, явившихся причиной смерти, составляет от 2–5 % [4] до
7,3–11 % [2, 5].
Результаты эпидемиологической части нашего
исследования демонстрируют, что ТЭЛА как причина летального исхода, по данным аутопсий, в
многопрофильном стационаре наблюдается от 4,6
до 7,3 % случаев (в среднем 6,0 % на 2 833 аутопсии), что согласуется с данными А.Ф. Яковцовой
(2000) [3]. Мы считаем, что суждения о частоте
ТЭЛА только по данным аутопсий являются неполными, преуменьшенными, т. к. значительная
часть окклюзий лёгочной артерии заканчивается
выздоровлением. Вместе с тем данные патологоанатомических исследований позволяют утверждать, что частота ТЭЛА неуклонно возрастает с
некоторыми колебаниями в отдельные годы. Результаты аутопсий за последние 9 лет свидетельствуют о том, что частота ТЭЛА нарастала в летний период года, в то же время заметной статистически достоверной разницы между частотой
развития ТЭЛА в весенне-летний и осенне-зимний
периоды мы не получили. В исследованиях последних лет отдельными авторами [10, 11] большое внимание уделяется влиянию метеорологических факторов на частоту венозного тромбоэмболизма, что требует дальнейшего изучения в условиях нашего региона.
В представленных результатах клинико-патологоанатомического анализа секционного материала (n = 2 833) за 9 лет показана значимость ТЭЛА
в структуре больничной летальности. По нашим
данным, ТЭЛА была выявлена в 6,0 % аутопсий,
при этом в 40,6 % тромбоэмболий данный диагноз
абсолютно не предполагался клиницистами.
В.Б. Яковлев указывает близкие по значению данные нераспознанной ТЭЛА – 32,4 % [5]. В результате этого, как правило, больным не проводилась
целенаправленная профилактика тромбоэмболизма и адекватная антикоагулянтная терапия, что в
свою очередь непосредственно повлияло на развитие неблагоприятного исхода ТЭЛА. Чаще всего
ТЭЛА наблюдалась у женщин в возрасте 40–60 лет,
что согласуется с данными В.М. Панченко [7].
Общеизвестна и доказана роль такого фактора
риска ТЭЛА, как хирургическое вмешательство:
травматизация тканей, предписанное или вынужденное ограничение подвижности больных, нарушение гемостатического потенциала крови [13,
14]. По нашим данным, частота летальной ТЭЛА
у хирургических больных составила 30 %, что согласуется с данными О.Д. Мишнева, где доля аутопсий с ТЭЛА от общего количества аутопсий из
отделений хирургического профиля составляет
26,8 % [15]. Аналогичные сведения приводятся в
материалах саттелитного симпозиума «Профилактика и лечение тромботических состояний в клинической практике» IX Российского национального Конгресса «Человек и лекарство» – тромбозы
при жизни в хирургических отделениях диагностируются только в 26,6 % случаях, что ещё раз демонстрирует актуальность данной проблемы в настоящее время. Для сравнения: в США прижизненная диагностика ТЭЛА у хирургических больных находится в диапазоне от 19 % до 56 % [16].
Несмотря на то, что риск развития венозного
тромбоэмболизма (ВТЭ) у хирургических пациентов несколько выше, 75 % фатальных эпизодов
ТЭЛА приходится всё-таки на нехирургических пациентов [17, 18]. В настоящее время данные о распространённости ТЭЛА в терапевтической практике в медицинской литературе весьма немногочисленны [8, 19, 20]. Результаты нашего исследования
убедительно демонстрируют, что превалирующее
число не диагностированной ТЭЛА приходится
именно на терапевтический профиль больных. Так,
в числе умерших с нехирургической патологией лидирующая частота ТЭЛА была отмечена в группе
больных с ОНМК (34 %) и ИБС (20 %). О.Д. Мишнев [15] приводит другие данные, где цереброваскулярные болезни с тромботическими поражениями
как причина ТЭЛА выявляются в 26,6 % аутопсий,
а постинфарктный кардиосклероз – в 40,1 %, что
ставит на ведущее место при ВТЭ ИБС. Мы считаем, что наиболее уязвимая группа больных по ВТЭ –
ХИРУРГИЯ
торов (95,8 % – В.М. Панченко, 1993; 93 % –
П.М. Злочевский, 1978; 86,4 % – В.Б. Яковлев, 2000).
При этом необходимо отметить недооценку клиницистами факта наличия как тахикардии, так и
тахипноэ.
Электрокардиографическое исследование, по
данным историй болезни, было выполнено в 92 %
случаев, при этом в 36 % случаев нам удалось обнаружить косвенные признаки лёгочной эмболии.
Так, в 30 % была отмечена перегрузка правых отделов сердца и только в 2 % – классический симптом SIQIII, на который ориентируется большинство клиницистов, что указывает на достаточно
низкую чувствительность и диагностическую ценность данного метода исследования. При этом необходимо отметить, в ряде случаев ЭКГ-признаки
из-за выраженных предшествующих изменений
миокарда теряли дифференциально-диагностическое значение в выявлении ТЭЛА.
Заключение. Результаты данного исследования
свидетельствуют об общей тенденции к учащению
случаев ТЭЛА, в т. ч. тромбоэмболии мелких ветвей лёгочной артерии. Анализ нашего клинико-патологоанатомического материала позволяет сделать
заключение о значимости клинических симптомов
ВТЭ, обязательной оценке каждого больного на
предмет наличия факторов риска тромбофилического состояния. Многоликость клиники лёгочной
окклюзии зависит размера и локализации эмболов.
Типичными для ТЭЛА следует признать отсутствие
«типичной» клиники, что подчеркивает ценность
настороженности врача в плане развития такого
грозного осложнения.
Статья опубликована при поддержке компании ГлаксоСмитКляйн.
Литература
1. Яковлев В.Б. Тромбоэмболия лёгочной артерии. Диагностика, лечение, профилактика / В.Б. Яковлев // Русский медицинский журнал. – 1998. –
Т. 6, № 16. – С. 1036–1047.
2. Савельев В.С. Послеоперационные венозные тромбоэмболические
осложнения: фатальная неизбежность или контролируемая реальность? /
В.С.Савельев // Хирургия. – 1999. – № 6. – С. 60–63.
3. Яковцова А.Ф. Тромбоэмболия лёгочной артерии / А.Ф. Яковцова,
В.С. Васюта, Н.И. Горголь // Клиническая хирургия. – 2000. – № 9. С. 44–46.
4. Мазаев П.Н. Клинико-рентгенологическая диагностика тромбоэмболии
легочных артерий / П.Н. Мазаев, Д.В. Куницын М.: Медицина, 1979. – 200 с.
5. Яковлев В.Б. Проблема ТЭЛА: пути её решения в многопрофильном
клиническом стационаре. / В.Б. Яковлев // Военно-медицинский журнал. –
1994. – № 10. – С. 25–32
6. Баешко А.А. Клинико-патологоанатомический анализ послеоперационной ТЭЛА. /А.А. Баешко, А.Г. Крючок, С.И. Корсак, В.А. Юшкевич // Архив
патологии. – 2001. – Т 63, № 1. – С. 23–27
7. Панченко В.М. Летальность от ТЭЛА по данным многопрофильной
больницы / В.М. Панченко, С.М. Сорокалетов // Кардиология – 1993. – Т. 33,
№ 2. – C. 50–33
8. Клочков Н.Д. Анализ летальных исходов от ТЭЛА. / Н.Д.Клочков, И.В.
Тимофеев, В.И. Коваленко // Вестник хирургии. – 1994. – № 5–6. – С. 101–103
9. Stein P.D. Obesity as a risk factor in venous thromboembolism / P.D. Stein,
A. Beemath, R.E. Olson // Am J Med. – 2005. – Sep; 118(9). – Р. 978–80
10. Kearon C. Epidemiology of venous thromboembolism / C. Kearon //
Semin Vasc Med. – 2001. – № 1 (1). – Р. 7–26
11. Mortality from acute pulmonary embolism according to season / P.D.
Stein, F. Kayali, A. Beemath еt al. // Chest. – 2005. – Nov; 128(5). – Р. 3156–8
12. Sandler D.A. Autopsy proven pulmonary embolism in hospital patients:
are we detecting enough deep vein thrombosis? / D.A. Sandler, J.F. Martin // J R
Soc Med. – 1989. – Apr; 82(4). – Р. 203–5.
13. Савельев В.С. Послеоперационные венозные тромбоэмболические
осложнения: фатальная неизбежность или контролируемая реальность? /
В.С. Савельев // Хирургия. – 1999. – № 6. – С. 60–63
14. Кириенко А.И. Стратегия профилактики острых венозных тромбозов
у хирургических больных / А.И. Кириенко, В.В. Андрияшкин // Трудный пациент. – 2004. – Т. 2, № 5. – С. 3–7.
15. Мишенев О.Д. Тромботические поражения в структуре больничной
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
это больные с мультифокальным проявлением атеротромбоза. По нашим данным, атеротромбоз как
причина тромбоэмболизма присутствовал в 88 %
случаев аутопсий. При этом пациенты, умершие от
ИБС, имеют в 3,2 раза больший риск тромбоза правого предсердия (ПП), который ассоциирован с развитием ТЭЛА в 43 % [21].
По нашим данным, тромб в ПП был диагностирован при аутопсии в 14 % случаев. По сведениям разных авторов тромбоз ушка ПП выявляется
от 3,5 % (В.Б. Яковлев) до 18,7 % (О.Д. Мишенев)
[1, 20]. Диагноз тромбоза ПП труден для клинической оценки и ассоциирован с увеличением риска ТЭЛА [22, 23]. Этот диагноз должен быть заподозрен во всех случаях ТЭЛА, особенно при мерцательной аритмии и ОИМ при отсутствии клиники тромбоза глубоких вен [21].
На актуальность проблемы тромбофилических
состояний указывает и тот факт, что в 36 % аутопсий непосредственный источник летальной ТЭЛА
обнаружен не был, что ещё раз подчеркивает необходимость тщательного гемостазиологического обследования больных на предмет тромбинемии и
тромбофилии, включая обязательное определение
D-димеров как раннего маркера тромботической
ситуации.
По данным литературы, проблема ТГВ, илеофеморального тромбоза и тромбоза вен малого таза является первостепенной в связи с вероятностью развития ТЭЛА из этих источников [14, 16, 17, 24, 25].
На основании целенаправленных вскрытий установлено, что источником ТЭЛА у 99,3 % оперированных больных являются тромбозы, развивающиеся в
системе нижней полой вены [6].
В нашем исследовании в 36 % аутопсий источником тромбоэмболии в систему лёгочных сосудов явились тромбозы глубоких вен голени, более
половины из них не имели клинических проявлений. D.A. Sandler с соавт. при анализе 2 388 протоколов аутопсий обнаружили ТЭЛА в 10 % случаев, из них в 83 % присутствовал ТГВ и только у
19 % пациентов имелись патологические симптомы при жизни [12].
Результаты нашего исследования демонстрируют значимость обязательной оценки риска ВТЭ у
всех без исключения госпитализированных больных, так как частота «немого подрастающего»
тромбоза, по нашим данным, весьма высокая. Так,
из общего числа проанализированных случаев не
диагностированных ТЭЛА (n = 50) острое течение
отмечено у 20 больных (40 %).Обращает на себя
внимание достаточно большой процент – 60 %
(П.Н. Мазаев – 85 %) [4] подострых и рецидивирующих форм ТЭЛА, по данным аутопсий. В связи
с этим важно своевременно распознать у больных
эпизоды тромбоэмболии мелких ветвей лёгочной
артерии, которые нередко являются предшественниками повторной массивной ТЭЛА, приводящей
к летальному исходу.
Следует отметить, что, по многочисленным литературным данным, в клинике ТЭЛА сердечно-сосудистые нарушения являются ведущими [26–29].
Острая или подрастающая окклюзия ветвей лёгочной артерии приводит к повышению давления в лёгочной артерии. При этом тахикардия, по мнению
большинства авторов, является одним из частых и
ранних симптомов ТЭЛА. По нашим данным, тахикардия свыше 100 ударов в минуту наблюдалась
у 46 больных (92 %).
Такую же прогностическую ценность при ТЭЛА
имеет факт наличия одышки [30–32], которая возникает после окклюзии ветвей ЛА как результат гипоксической и циркуляторной гипоксии. Одышка
в нашем исследовании была выявлена у всех больных (100 %), что согласуется с данными других ав-
41
ДЕФИЦИТ МИКРОЭЛЕМЕНТОВ
летальности / О.Д. Мишенев // Материалы саттелитного симпозиума «Профилактика и лечение тромботических состояний в клинической практике»
IX Национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2002
16. Venous thromboembolism prevention in surgery and obstetric: clinical
practice guidelines / C.M. Samama, P. Albaladejo, D. Benhamou et al. // European Journal of Anaesthesiology. – 2006. – 23. – P. 95–116.
17. Бокарев И.Н. Венозный тромбоэмболизм: лечение и профилактика / И.Н.
Бокарев, Л.В. Попова, Т.Б. Кондратьева // Consilium medicum, 2005. – Т. 7, № 1.
18. Ройтман Е.В. Профилактика венозных тромбозов у терапевтических
пациентов / Е.В. Ройтман // Тромбоз, гемостаз и реология. – 2003. – № 2.
С. 19–29.
19. Котельников М.В. Ведение больных с венозными тромбоэмболиями
/ М.В. Котельников // М.: Боргес, 2006. –102 с.
20. Венозные тромбозы в терапевтической клинике. Факторы риска и
возможности профилактики // Сердце. – 2002. – Т. 1; № 4. – С. 177–179
21. Prevalence and risk of pulmonary embolism in patients with intracardiac
thrombosis: a population-based study of 23 796 consecutive autopsies / M.
Ogren, D. Bergqvist, H. Eriksson et al. // Eur Heart J. – 2005. – Jun; 26(11). – Р.
1108–14.
22. Оценка риска тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии / Г.И. Назаренко Т.Н. Замиро, О.П. Бычкова
и др. // Кардиология. – 2004. – № 6. С. 31–35.
23. Blom J.W. Old and new risk factors for upper extremity deep venous
thrombosis/ J.W. Blom, C.J. Doggen, S. Osanto, F.R. Rosendaal // J Thromb
Haemost. –2005. – Nov; 3(11). – Р. 2471–8.
24. Швальб П.Г. Реальная эмбологенность тромбозов вен нижних конечностей. / П.Г. Швальб, Р.Е. Калинин, А.А. Егоров, А.Е. Качинский // Ангиология и сосудистая хирургия. – 2004. – № 2. – С. 81–83.
25. Weg J.G. Venous thromboembolism: past, present and future / J.G. Weg
// Semin Respir Crit Care Med. – 2000. – 21(6). – Р. 575–88.
26. Шилов А.М. Тромбоэмболия ветвей лёгочной артерии: патофизиология, клиника, диагностика, лечение. / А.М. Шилов, М.В. Мельник, И.Д.
Санодзе, И.Л. Сиротина// РМЖ, 2003. – Т. 11, № 9. – С. 530–534.
27. Яковлев В.Б. Тромбоэмболия легочной артерии / В.Б. Яковлев, М.В.
Яковлева // Кардиология. – 2000. – № 1. – С. 75–82.
28. Злочевский П.М. Тромбоэмболия лёгочной артерии / П.М. Злочевский. – М.: Медицина, 1978. – 128 с.
29. Секреты неотложной помощи / П.Э. Парсонз, Дж. П. Винер-Крониш;
Пер. с англ.; Под ред. А.Н. Максудовой. – М.: МЕДпресс-информ, 2006. – 640 с.
30. Тромбоэмболия малого круга кровообращения: Диагностика, лечение, эндоваскулярная хирургия, профилактика. / Ханевич М.Д., Хрупкин
В.И., Зубрицкий В.Ф. и др. – М.: МедЭкспертПресс; Петрозаводск: ИнтелТек, 2003. – 232 с.
31. Баешко А.А. Послеоперационный тромбоз глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболия лёгочной артерии. Эпидемиология. Этиопатогенез. Профилактика. / А.А. Баешко. – М.: Триада-Х, 2000. – 136с.
32. Кириенко А.И. Тромбоэмболия лёгочных артерий: диагностика, лечение и профилактика / А.И. Кириенко, А.А. Матюшенко, В.В. Андрияшкин
// Consilium medicum. – 2001. Т.3, № 6. – С. 224–228.
Ретроспектива
фармакокинетических
исследований
магниевых препаратов
магния в клинической практике постоянно растёт, что стимулирует фармакокинетические
исследования. В настоящем обзоре рассматриваются различные данные по фармакокинетике
препаративных форм магния и хронофармакологии магния.
О.А. Громова, И.Ю. Торшин, И.С. Юргель
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
ГОУ ВПО «Ивановская Государственная
Медицинская Академия Росздрава»
РСЦ института микроэлементов ЮНЕСКО,
Москва
42
Сульфат магния использовался в аллопатической медицине более 300 лет как слабительное.
В XX веке отметилось значительное расширение
спектра клинических применений магния. Начиная с применения сернокислой магнезии для снятия судорог у беременных (1906), препараты магния стали применяться в нефрологии, кардиологии, гастроэнтерологии и в последнее время – в
неврологии. Были установлены существенные
отличия в фармакокинетике и фармакодинамике неорганических и органических форм магния,
определяющие особенности их медицинского применения. Неорганические формы магния характеризуются более низкой биодоступностью (< 5 %
от введённого количества); при приёме неорганических форм чаще проявляются слабительный и
антацидный эффекты. Органические соли магния имеют более высокую биодоступность (около 50 %) и обладают относительно низким слабительным эффектом. Высокая биодоступность
органических форм магния делает их наиболее
надёжным источником магния для компенсации
дефицита магния при снижении всасываемости
слизистой при заболеваниях тонкого кишечника.
Интерес к использованию препаратов на основе
Ключевые слова: фармакокинетические исследования, препараты магния.
Введение
Ионы магния оказывают многостороннее влияние на метаболизм различных тканей человеческого организма и принципиально важны для функционирования нервной, сердечно-сосудистой, соединительно-тканной и других физиологических
систем организма [1]. Нормой ежедневного потребления магния является 280–350 мг и при более низком потреблении возникает дефицит магния (диагноз Е61.2 по МКБ-10). Встречаемость дефицита магния, во многом связанного с хроническим стрессом и рафинированным питанием,
включает от 16 до 42 % популяционных выборок
в разных странах. В настоящее время доказана роль
недостаточности магния в развитии разных патологий: артериальной гипертонии, аритмии, ишемической болезни сердца, диабета, судорог, синдрома хронической усталости, бессонницы и т. д. [2,
3]. Вследствие широкой распространённости дефицита магния и серьёзности сопутствующих патологий необходимы как пищевая, так и фармакологическая коррекции магния [1].
Анализ публикаций, представленных базе данных MEDLINE, содержащей ссылки на более чем
16 млн биомедицинских исследований, показывает, что интерес к клиническим применениям магниевых препаратов неуклонно растёт (рис. 1).
На сегодняшний день предложено достаточно
большое количество препаратов магния, содержащих его в различных дозах и в виде разных форм
(неорганических солей, гидроксида, оксида, солей
органических кислот). Следует различать принципиально различные поколения препаратов [1]. К первому поколению препаратов магния принято относить неорганические композиции: магния оксид,
сульфат, хлорид и т. д.; ко второму – органические
соединения: магния лактат, оротат, пидолат, глици-
Таблица 1. Классификация магниевых препаратов
Поколение
I
II
III
Композиция
Неорганические
композиции
Примеры
Окись магния, сернокислая
магнезия
Магния лактат, магния
Органические композиции
пидолат, магния цитрат
Органические композиции Магния лактат, цитрат,
в комплексе
пидолат в комплексе
с синергидными
с пиридоксином, тиамином,
микронутриентами
аминокислотами и др.
нат, аспарагинат, цитрат, аскорбинат (табл. 1). Недостатками первого поколения препаратов являются не только низкие всасываемость и усвоение, но
и слабое включение в метаболизм, побочные эффекты (привкус металлов во рту, тошнота и рвота).
Исследования бионакопления различных препаратов магния на крысах дали основание утверждать, что биодоступность органических солей магния почти на порядок выше, чем неорганических.
Органические соли магния не только значительно
лучше усваиваются и переносятся больными, но и
реже дают побочные эффекты со стороны ЖКТ,
лучше восполняют дефицит элемента (табл. 2). Пидолат, цитрат, глюконат, аспартат магния обладают более высокой экскреторной способностью (с
мочой), чем неорганические соли [4]. Поэтому, за
последние 20 лет прогрессивные фармакологические компании активно переходят на второе и последующие поколения препаратов.
Различия в биодоступности магниевых форм
определяют их медицинское применение. Препараты магния представляют собой отдельный класс
фармакологических веществ с разной терапевтической направленностью. Так, оксид магния и гидроксид магния используются преимущественно как
антациды (часто, в смеси с оксидом алюминия); магний цитрат используется при нефролитиазе, магний
салицилат – при ревматоидном артрите, манделат
магния как уринарный антисептик и т. д. [5, 6].
Таблица 2. Неорганические и органические формы магния [1–6]
(указанны брутто-формула, средняя биодоступность – БД
и побочное действие – ПД)
Соль магния
Формула (брутто) БД, %
ПД
Магния оксид
MgO
4,7 Диспепсия
Mg(OH)2
Магния гидрооксид
5
Диспепсия, диарея
MgCO3
Магния карбонат
3
Диспепсия, диарея
Диспепсия, острое
MgSO4
Магния сульфат
5
воспаление ЖКТ
С12Н10Mg3O4
Магния цитрат
37 Неизвестны
С8Н12MgN2O84H2O
Магния аспарагинат
32 Неизвестны
С10Н6MgN4O8
Магния оротат
38 Неизвестны
С6H10MgO6
Магния лактат
38 Неизвестны
С9Н12MgN4CO3
Магния пидолат
43 Неизвестны
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Сравнительное изучение абсорбции магния из этих
препаратов представляет несомненный интерес, так
как именно количество всосавшегося магния определяет эффективность лекарственного средства.
Вместе с тем, в литературе имеются крайне немногочисленные данные фармакокинетических
исследований, определяющих особенности всасывания различных солей магния. Исследования фармакокинетики магния вообще уникальны, не говоря уже о сравнительных исследованиях различных форм магниевых препаратов. Несмотря на
очевидное значение элемента в организме и всестороннее изучение его биохимических свойств и
клинических применений, фармакокинетические
исследования крайне редки. Последнее касается,
прежде всего, органических форм магния, и фармакокинетика различных солей магния изучена
недостаточно даже в случае однократного приёма
внутрь (Регистр лекарственных средств России,
2007) [7]. В настоящей статье мы проводим систематический обзор уникальных данных по фармакокинетике магния и представляем, в частности,
результаты новейшего исследования фармакокинетики органических солей магния [8].
Принципиальные сложности изучения
фармакокинетики магния
Применяя различные препараты, врач должен
руководствоваться: 1) необходимостью достижения
максимального положительного эффекта и 2) достижением минимального побочного действия фармакотерапии. Для достижения максимума лечебного эффекта при минимуме побочных необходим
мониторинг (измерение в течение определённого
времени) концентрации лекарственного вещества в
крови и тканях. Закономерности изменения концентрации лекарственных веществ в организме изучает фармакокинетика [9]. Таким образом, в самых
общих терминах фармакокинетика магния изучает
действие метаболизма пациента на препарат магния, а фармакодинамика – действие препарата магния на метаболизм пациента.
Существует ряд моментов, значительно затрудняющих наиболее объективную оценку фармакокинетики магния при пероральном приёме.
Во-первых, для установления причин дисперсности фармакокинетических реакций следует определить ёмкость магниевого депо индивидуальных доноров. Ёмкость может быть оценена, принимая во
внимания экскрецию магния с мочой, результаты
тестирования по опроснику на магниевый дефицит
и нагрузочный тест с магнием.
Во-вторых, нужно изучить влияние различных
дозировок препаратов, в особенности максимально
допустимых однократных доз. Именно дозировка
препарата является основой эффективной и безопасной фармакотерапии. Однако изучение на добровольцах различных дозовых режимов крайне затруднено на практике вследствие ряда технических
(частое, многократное взятие проб венозной или
капиллярной крови, значительное увеличение стоимости и продолжительности исследования и др.)
и этических проблем.
В-третьих, следует различать эффекты эндогенного, экзогенного и диетарного магния. Существенное количество магния, поступившего в пищеварительный тракт, представляет собой эндогенный
магний, секретированный желудком (117–127 мг),
печенью (14,5–21,7 мг), поджелудочной железой
(6,2–7,3 мг) и т. д. В то же время, заметное количество магния поступает из пищевых продуктов. Наиболее точное различие эффектов эндогенного, экзогенного и диетарного магния может быть достигнуто с использованием специально приготовленных
препаратов с радиоактивными метками (изотопы
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
Рис. 1. Число публикаций (по годам) по магнию. Данные MEDLINE,
ключевые слова: вмешательство, профилактика, терапевтическое
применение, лечение (англ. intervention, prevention, therapeutic
use, treatment).
43
ДЕФИЦИТ МИКРОЭЛЕМЕНТОВ
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
44
магния, изотопы углерода в пиридоксине или в остатках органических кислот – лактате, пидолате).
В четвёртых, следует учитывать циркадианный
ритм магния. Содержание многих эссенциальных
элементов, в том числе магния, значительно меняется в течение суток [10], с минимумом перед
ночным сном и с максимумом в первой половине
(от 3:00 до 14:00). Например, исследование [8] начиналось в 8:00, что, в среднем, соответствует пику концентраций магния. Поэтому, лучше проводить исследование в течение не 12 часов, а
24–48 часов. Однако последнее крайне затруднительно по этическим соображениям (депривация
сна, высокий уровень стресса и др.).
Фармакокинетические исследования
препаратов магния
Магний, в отличие от большинства фармакологических препаратов, полноценный биоактивный
лиганд, то есть является неотъемлемой составной
частью любого организма. Поэтому, магний участвует в значительно большем количестве биологически значимых взаимодействий, чем большинство лекарственных препаратов. Соответственно,
для строгого описания фармакокинетики магния
требуются сложные многочастевые (мульти-компартментные) модели, которые практически не
исследованы в современной фармакологии. Большинство математических моделей абсорбции ориентировано на в/в введение препаратов и являются одно-, двух и, крайне редко, трёхчастевыми.
Опубликованные раннее исследования по фармакокинетике магния ориентированы, в основном,
на внутривенное введение препаратов. К этим исследованиям относятся определение дозозависимой фармакокинетики препарата магния на основе экстракта корня Salvia miltiorrhiza на собаках
(2-частевая модель) [11]; определение фармакокинетических параметров глициризината магния у
крыс (2-частевая модель,) [12] и фармакокинетика
сульфата магния у овец [13].
Было проведено всего два исследования на добровольцах: фармакокинетика сульфата магния при
гестозах (одночастевая модель, время полувыведения – 5,2 ч [14]) и исследование биодоступности фумарата магния (открытая одночастевая модель, [15]).
Целью исследования F.S. Chuan [14] было определение фармакокинетики магния у пациенток с гестозами. Уровни магния в сыворотке определялись у
116 пациенток с гестозами после получения ими разовой дозы сульфата магния (16 или 20 ммоль) и
поддерживающей дозы (1 ммоль/ч в течение 28 часов). В результате были получены следующие оценки фармакокинетических параметров по одночастевой модели: системный клиренс (Cl) – 4,28 л/ч и
объём распределения (Vd) – 32,3 л. В среднем, время полувыведения (t1/2) составило 5,2 ч. Cистемный
клиренс характеризует суммарную эффективность
систем выведения (элиминации) магния из организма почками, ЖКТ, потовыми железами. Объём распределения магния является отношением дозы препарата магния, поступившей в кровь, к концентрации магния в крови.
Исследования фармакокинетики магния при
пероральном приёме ещё более редки. К ним относятся, в частности, изучение влияния магния из
антацидов на фармакокинетику других препаратов (халофантрина [16], розувастатина [17] и др.).
Очевидно, эти исследования не имеют прямого
отношения к фармакокинетике магниевых препаратов как таковых.
В серии экспериментов на животных и у двух
здоровых добровольцев было проведено исследование фармакокинетики аспаратата магния в капсулах. Исследование указало на максимум кон-
центраций магния через 3,7 часа после введения
и на возрастание уровней магния в течение более
чем 24 часов при дозировке магния 9 мг/кг [18].
Наблюдались дозозависимые эффекты в снижении диастолического и систолического АД, ЧСС
и замедлении нейромышечной трансмиссии.
В работе F. Ryszka [15] изучались биодоступность
и фармакокинетика магния после введения фумарата магния. Добровольцы получали однократнуют пероральную дозу 530 мг фумарата магния (1 таблетка) натощак. Результаты позволили предположить,
что фармакокинетика магния в данном случае описывается открытой одночастевой моделью, хотя величины интервалов ошибки были весьма велики и
не позволили достоверного определения численных
значений фармакокинетических параметров.
Исследование абсорбции магния из различных
видов пищевых продуктов и препаратов показало,
что магний из натуральных источников с высоким
содержанием (например, миндаль) обладает такой
же высокой биодоступностью, как и магния ацетат. В то же время, биодоступность хлорида магния была значительно ниже [19].
В исследовании О.С. Конюховой и др. [20] сравнивалось всасывание оксида и оротата магния. Исследование проводилось с участием 60 добровольцев, принимавших однократную дозу оротата
магния (500 мг магния оротата, в пересчёте на
Mg2+ – 32,8 мг). Результаты подтвердили хорошо и
давно известный факт – более высокие концентрации в плазме крови создаются при приёме органического магния (магния оротата) по сравнению
с приёмом оксида магния.
С точки зрения сравнительной фармакокинетики органических солей магния, особый интерес
представляет собой работа [8]. Данное исследование проводилось с учётом недостатков вышерассмотренных исследований по фармакокинетике
препаратов магния. Это сравнительное исследование всасывания различных форм выпуска препарата – органической соли магния – Магне В6 (в ампулах для питья и в таблетках) у 16 добровольцев.
Результаты позволяют утверждать, что препарат
Магне В6 статистически значимо поднимает уровни магния и в плазме, и в эритроцитах. Различия
между различными формами выпуска Магне В6 заключаются в динамике всасывания. Так, ампульная форма Магне В6 более эффективно поднимает
уровни магния в плазме (+ 0,15 ммоль/л по сравнению с контролем, p < 0,0001) в течение 2–3 часов.
В то же время, таблетки Магне В6 способствуют
более длительному удержанию повышенной концентрации магния в эритроцитах (+ 0,37 ммоль/л,
p < 0,005) в течение 6–8 часов.
В исследовании [8] была изучена динамика концентрации магния в плазме крови и в эритроцитах после однократного введения различных лекарственных форм препарата Магне В6 у 16 добровольцев 19–35 лет. В течение месяца, предшествующего испытаниям, добровольцы не принимали
витаминные и магнийсодержащие препараты.
В состав таблеток Магне В6 входят магния лактат дигидрат (470 мг) и пиридоксина гидрохлорид
(5 мг), а в состав раствора для питья – магния лактат дигидрат (186 мг), магния пидолат (936 мг) и пиридоксина гидрохлорид (10 мг). Препараты применялись однократно внутрь в максимальной рекомендованной суточной дозе в 8 часов утра. В таблетках (Магне В6, по 8 таблеток) она составляла
384 мг (в расчёте на чистый магний), а в жидкой
лекарственной форме (Магне В6, ампульная форма,
3 ампулы) – 300 мг.
Несмотря на достаточно большую дозу каждого из препаратов, ни у одного из добровольцев не
отмечалось диспепсических явлений. У большин-
Рис. 3. Усредненная по выборке динамика магния в эритроцитах
[8]
ства добровольцев («респонденты», 14 чел.), уровни магния значительно увеличивались после приёма препарата. У двух добровольцев концентрации
магния оставались приблизительно на одном и том
же уровне во время всего эксперимента («нон-респонденты»). Наблюдаемая дисперсия фармакологических реакций (т. е. наличие «респондентов» и
«нон-респондентов») может быть связана со статусом магниевого депо индивидуальных пациентов. Ёмкость депо меняется с регулярно потребляемым количеством магния, индивидуальной скоростью экскреции, изменениями в кислотности в
почечных канальцах и возрастом [21].
В исследовании [8] наблюдалось максимальное
увеличение концентрации магния от начала эксперимента (08:00) и падение концентрации через 3 часа от начала наблюдения (11:00). Затем, концентрации немного возрастали, достигая пика к 8-му часу наблюдения (16:00). Такая же динамика, вероятно связанная с циркадианным ритмом магния и
послеобеденным временем, наблюдалась как в случае концентрации магния в плазме крови (рис. 2),
так и в случае магния в эритроцитах (рис. 3). Это
предположение косвенно подтверждается наличием второй волны повышения концентрации магния
в плазме через 8 часов после однократного приёма.
Хорошо известно, что значительная часть Mg
содержится внутри клеток, при этом 80 % – в виде
комплексов с АТФ, а внутриклеточное содержание
магния в 2,5–3 раза превышает внеклеточное. Именно внутриклеточный магний считается функционально активным [1]. Поэтому, важны сравнительные исследования фармакокинетических свойств
различных фармакологических форм магния, которые позволили бы оценить насколько эффективно
каждая форма способствует накоплению внутриклеточного магния.
В рассматриваемом исследовании [8] таблетированная и питьевая формы Магне В6 различались по
интенсивности накопления магния в плазме и в
эритроцитах. Использование питьевой формы приводило к наибольшему увеличению уровней магния в плазме крови: ампульная форма Магне В6 более эффективно поднимает уровни магния в плазме (+ 0,15 ммоль/л по сравнению с контролем,
p < 0,0001) в течение 2–3 часов. Применение таблетированной формы приводило к наиболее высоким
уровням магния в эритроцитах: таблетки Магне В6
способствовали более длительному удержанию повышенной концентрации магния в эритроцитах
(+ 0,37 ммоль/л, p < 0,005) в течение 6–8 часов.
Следует отметить, что в исследовании [8] также
была подтверждена существенно более низкая биодоступность магния из препарата на основе неорганической формы магния (карбонат/сульфат, препарат Берокка® кальций и магний). После приёма
препарата Берокка®, уровни магния практически
не отличались от контроля (совпадение в пределах
интервала ошибки (рис. 4). Результаты расчётов
площади под кривой (ППК, англ. AUC) также указывают на отсутствие статистически значимых отличий между группой, принимавших препарат Берокка® (ППК = 8,4 ± 0,1 ммоль × ч/л), и группой контроля (ППК = 8,2 ± 0,08 ммоль × ч/л).
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Рис. 2. Усредненная по выборке динамика магния в плазме крови
[8]
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
Рис. 4. Усредненная по выборке динамика магния в плазме крови
после приёма препарата Берокка®
45
ДЕФИЦИТ МИКРОЭЛЕМЕНТОВ
Ни одно из рассмотренных исследований не учитывает все четыре из упомянутых выше принципиальных сложностей изучения фармакокинетики
магния. Ни одно из приведённых исследований не
принимало во внимание ёмкость магниевого депо
индивидуальных доноров. Исследование различных дозировок проводилось только у двух добровольцев [18]. Ни одно из исследований не различало
эффекты эндогенного, экзогенного и диетарного
магния вследствие очевидных трудностей с использованием специально приготовленных препаратов
с радиоактивными метками. Только исследование
[8] планировалось с поправкой на циркадианный
ритм магния: препарат давался в 08:00, что соответствует суточному ритму изменений концентраций магния. Таким образом, существует значительная потребность в проведении более обширных и
фундаментально обоснованных исследований по
фармакокинетике магния.
Трудный пациент № 6–7, ТОМ 7, 2009
Заключение
46
Современная медицина не может базироваться
на эмпирических схемах лекарственной терапии.
Даже когда поставлен диагноз «дефицит магния»
(Е61.2 по МКБ-10), и на основе доказательной медицины отработаны принципы фармакотерапии
[22], лечащему врачу необходимо выбрать конкретный препарат магния; подобрать схему лечения,
учитывая возрастные и другие особенности пациента; учесть возможность взаимодействия с другими препаратами и оценить возможности развития побочных эффектов. Рационально обоснованное решение этих задач становится возможным
только при наличии сравнительных исследований
фармакокинетики препаратов магния.
Множественность биологических ролей магния
в организме человека приводит к значительным
трудностям в фармакокинетических исследованиях магниевых препаратов, в особенности при пероральном приёме. Работы по фармакокинетике магния единичны и среди них для терапии представляют особый интерес сравнительные исследования
различных форм органических препаратов магния.
Уникальное новейшее исследование фармакокинетики магния показало, что как таблетированная,
так и ампульная формы органического магния (на
примере препарата Магне В6) достоверно повышают концентрации магния в плазме и в эритроцитах.
Таблетированная форма наиболее эффективна для
увеличения концентрации магния в эритроцитах,
форма в виде р-ра для питья приводит к быстрому
увеличению магния в плазме крови.
Данные различия в препаратах могут определять область их применения. Ампульная форма
приводит к быстрому повышению уровня магния
в плазме, что важно для оказания начальной помощи при магний-дефицитных судорогах, тахикардии, при выведении из запоя, снятия симптоматики острого стресса. Таблетированная форма,
стабильно увеличивающая магний в эритроцитах,
более приемлема для компенсации долговременного дефицита магния и насыщения магниевого
депо. Последнее актуально для купирования хронического дефицита магния, снятия судорог, симптоматики астениии и стресса, профилактики и
лечения широкого круга как терапевтических патологий (артериальная гипертония, сахарный диабет 2 типа, тахиаритмия, атеросклероз, уролити-
аз, остеохондроз, остеопороз) [1], так и акушерско-гинекологических заболеваний (прежде всего,
эклампсии и невынашивания беременности) [22].
Литература
1. Громова О.А. Магний и пиридоксин: основы знаний. М.: ПротоТип,
2006; 176.
2. Durlach J., Pages N., Bac P., Bara M., Guiet-Bara A. Magnesium depletion with hypo- or hyperfunction of the biological clock may be involved in
chronopathological forms of asthma // Magnes. Res. 2005; 18: 1: 19–34.
3. Durlach J., Pages N., Bac P., Bara M., Guiet-Bara A., Agrapart C.
Chronopathological forms of magnesium depletion with hypofunction or with
hyperfunction of the biological clock // Magnes Res. 2002; 15: 3 4: 263–268.
4. Coudray C., Rambeau M., Feillet-Coudray C., Gueux E., Tressol J.C.,
Mazur A., Rayssiguier Y. Study of magnesium bioavailability from ten organic and
inorganic Mg salts in Mg-depleted rats using a stable isotope approach //
Magnes Res. 2005 Dec; 18: 4: 215–23.
5. Saris N.E.L., Mervaala E., Karppanen H. et al. Magnesium. An update on
physiological, clinical and analytical aspects // Clin. Chim. Acta. 2000; 249: 1–26.
6. Ranade V.V., Somberg J.C. Bioavailability and pharmacokinetics of magnesium after administration of magnesium salts to humans // Am J Ther. 2001
Sep-Oct; 8: 5: 345–57.
7. Регистр лекарственных средств России. РЛС. Энциклопедия лекарств. 16-й вып. М.: 2007; 1456.
8. Громова О.А., Торшин И.Ю., Волков А.Ю. и др. Динамика концентрации магния в крови после приёма различных магнесодержащих препаратов
// Фарматека. 2009; 10: 43–47.
9. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств. М.: Литтерра, 2005; 290.
10. Kanabrocki E.L., Sothern R.B., Ryan M.D., Kahn S., Augustine G., Johnson C., Foley S., Gathing A., Eastman G., Friedman N., Nemchausky B.A.,
Kaplan E.Circadian characteristics of serum calcium, magnesium and eight trace
elements and of their metallo-moieties in urine of healthy middle-aged men //
Clin Ter. 2008 Sep-Oct; 159: 5: 329–46.
11. Li X.C., Yu C., Sun W.K., Liu G.Y., Jia J.Y., Wang Y.P. Pharmacokinetics
of magnesium lithospermate B after intravenous administration in beagle dogs //
Acta Pharmacol Sin. 2004 Nov; 25: 11: 1402–7.
12. Hu Q., Ding J., Liu S., Li P., Hu G. Pharmacokinetics of magnesium glycyrrhizinate following intravenous administration of magnesium glycyrrhizinate in
rats // Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2003 Oct-Dec; 28: 4: 259–64.
13. Bolan J.C., Craft J.B.Jr., Patch J.H., Woolf W.A., Fabro S., Lahijani J.,
Mazel P. Pharmacokinetics of magnesium sulfate in the sheep model // Pediatr
Pharmacol (New York). 1985; 5: 3: 189–99.
14. Chuan F.S., Charles B.G., Boyle R.K., Rasiah R.L. Population pharmacokinetics of magnesium in preeclampsia // Am J Obstet Gynecol. 2001 Sep; 185: 3: 593–9.
15. Ryszka F., Dolinski W., Krupej J. Bioavailability and pharmacokinetics of
magnesium after magnesium fumarate administration in humans // Boll Chim
Farm. 1997 Oct; 136: 9: 575–6.
16. Aideloje S.O., Onyeji C.O., Ugwu N.C. Altered pharmacokinetics of halofantrine by an antacid, magnesium carbonate // Eur J Pharm Biopharm. 1998
Nov; 46: 3: 299–303.
17. Martin P.D., Schneck D.W., Dane A.L., Warwick M.J. The effect of a combination antacid preparation containing aluminium hydroxide and magnesium hydroxide
on rosuvastatin pharmacokinetics // Curr Med Res Opin. 2008 Apr; 24: 4: 1231–5.
18. Ebel H., Classen H.G., Marquardt P., SpКth M. Pharmacology and pharmacokinetics of magnesium // MMW Munch Med Wochenschr. 1975 Jul 18; 117:
29–30: 1243–8.
19. Fine K.D., Santa Ana C.A., Porter J.L., Fordtran J.S. Intestinal absorption of
magnesium from food and supplements // J Clin Invest. 1991 Aug; 88: 2: 396–402.
20. Конюхова О.С., Ших Е.В., Красных Л.М. Результаты применения
магнийсодержащих препаратов и различных нагрузочных доз витаминов В1
и В2 у добровольцев // Вопросы питания. 2006; 6: 24–29.
21. Classen H.G., Classen U.G., Grimm P., Speich M. Pharmacokinetics of
magnesium salts // Methods Find Exp Clin Pharmacol. 1992 May; 14: 4: 261–8.
22. Громова О.А., Серов В.Н., Уварова Е.В. Анализ данных доказательных исследований по магнию представленных в библиотеке А. Кокрейна //
Вестник Акушерства и гинекологии. 2008; 12.