Клинический полиморфизм острой перемежающейся порфирии

Клинический полиморфизм острой перемежающейся порфирии у
родственников одной семьи
Я.С. Пустовойт, Г.М. Галстян, И.В. Карпова, Е.М. Шулутко, Т.С. Самгина,
А.В. Пивник
Гематологический научный центр РАМН
Центральная Московская областная клиническая психиатрическая больница
№1, Москва
Острая перемежающаяся порфирия (ОПП) – заболевание, в основе которого
лежит полинейропатия, протекающее с поражением центральных,
периферических и автономных отделов нервной системы (1-3). Поражение
различных отделов нервной системы обуславливает полиморфизм
клинической картины ОПП. Наиболее характерными проявлениями ОПП
являются: боли в животе и конечностях, нарастающая мышечная слабость с
развитием парезов и параличей, запоры, артериальная гипертензия с
тахикардией, красная окраска мочи. Часто встречаются нарушения
психической деятельности. Многие из этих больных попадают в
неврологические и психиатрические стационары, где им проводится
специализированное лечение по поводу выявленных неврологических или
психических отклонений, не догадываясь об истинной причине их
возникновения.
С 1998 г. на базе Гематологического научного центра (ГНЦ) РАМН
проводится скрининг с целью выявления ОПП у всех больных,
госпитализированных в Центральную Московскую областную клиническую
психиатрическую больницу №1. У всех поступающих в стационар больных
исследуется моча при помощи качественной реакции с реактивом Эрлиха
методом Watson-Schwartz. Всего обследовано 5875 человек. У 177 больного
получены ложноположительные результаты, в одном случае выявлена ОПП.
Приводим данное клиническое наблюдение
Клиническое наблюдение
Больная С-ко Н.И., 52 лет, поступила на лечение в психиатрическую клинику
для лечения депрессивного синдрома. При поступлении предъявляла жалобы
на сниженное, неустойчивое настроение, подавленность, периодическое
появление суицидальных мыслей. Гемодинамические показатели отклонений
от нормы не выявили: АД 120/80, частота сердечных сокращений - 80 в 1
мин. При выполнении координационных проб отмечалось выраженное
пошатывание в позе Ромберга.
При сборе анамнеза выявились данные, которые при ретроспективном
анализе позволили заподозрить ОПП: в 1974 г. у больной после родов второго
ребёнка развился психоз неясного генеза. В 1995 г. больная находилась на
лечении в неврологической клинике ЦВКГ им. Н.Н. Бурденко с диагнозом
“энцефаломиелополирадикулоневрит”. У нее отмечалась тетраплегия с
сопутствующим нарушением кожной чувствительности. Проводилась
терапия ноотропными препаратами (кавинтон, циннаризин). В результате
лечения, утраченные неврологические функции восстановились в течение
года. В течение 2 последующих лет у больной наступали периодические
ухудшения состояния, сопровождавшиеся болями в животе, сердцебиением и
тёмным окрашиванием мочи. За последние 2 года у больной отмечались
постоянные подавленность, чувство тревоги, снижение настроения. В
течение последних 2 лет многократно госпитализировалась в
психиатрические стационары с диагнозами: “депрессивный синдром”,
“органическое
заболевание
ЦНС
(последствия
перенесенного
энцефаломиелополирадикулоневрита)”.
Проводилось
лечение
антидепрессантами, транквилизаторами.
Во время последней госпитализации в психиатрическую клинику при
обследовании у больной был выявлен высокий уровень экскреции с мочой
порфиринов и их предшественников: общие порфирины –1,389 мг/л (в норме
– не выше 0.15 мг/л), порфобилиноген – 195,8 мг/л (норма - 0-2 мг/л), дельтааминолевулиновая кислота – 56,7 мг/л (норма 0.1-4.5 мг/л). Активность
энзима порфобилиногендезаминазы в эритроцитах - 2.2 милиед/г
гемоглобина (норма - 4-5 милиед/г гемоглобина). Для лечения ОПП больная
была переведена в ГНЦ.
При поступлении в ГНЦ отмечались особенности психического статуса:
больная неохотно вступала в контакт, была аутична, сохранялось
маскообразное выражение лица, однако была правильно ориентирована в
пространстве и времени. В первые дни пребывания в ГНЦ пациентка
несколько раз совершала акт дефекации в постели. У больной не было
нарушений кожной чувствительности, не отмечалось мышечной слабости.
При обследовании: АД было 110/80 мм рт.ст., умеренна тахикардия до 98
ударов в 1 мин. В общем анализе крови: лейкоциты - 7.4х109/л (п/я - 3%, с/я 69%; э - 1%; лф - 22%; мон - 5%); эритроциты - 4.92х1012/л; гемоглобин - 151
г/л; тромбоциты - 121х109/л. В биохимическом анализе крови: общий белок 72 г/л; альбумин - 40 г/л; глобулины - 32 г/л; мочевина - 2.6 ммоль/л;
креатинин - 0.09 ммоль/л; общий билирубин - 11 ммоль/л, калий - 3.5
ммоль/л; натрий - 145 ммоль/л; кaльций - 2.54 ммоль/л; АсАТ –33 ммоль/л;
АлАТ-35 ммоль/л. ЛДГ-506 ммоль/л.
В гематологическом стационаре в течение 21 дня проводилось лечение ОПП:
подкожные инъекции сандостатина по 100 мкг/сут, внутривенные инфузии
10% раствора глюкозы 1600 мл/сут., раствора рибоксина (2%-10 мл/сут.),
приём фосфадена в таблетках 0,15 г/сут. внутрь. Проведено 9 сеансов
плазмафереза с эксфузией по 1000 мл плазмы за сеанс. Однако, несмотря на
проводимое лечение, сохранялись психические расстройства, был эпизод
кататонического ступора. При контрольном исследовании экскреции общих
порфиринов и их предшественников с мочой было выявлено существенное
снижение порфобилиногена и дельта-аминолевулиновой кислоты, хотя
уровень их и оставался повышенным: общие порфирины- 4.83 мг/л,
порфобилиноген - 16.4 мг/л; дельта-аминолевулиновая кислота - 3.3 мг/л.
Была начата терапия аргинатом гема (нормосангом) 125 мг/сут внутривенно в
течение 6 дней. После первого введения препарата больная стала активней:
начала вставать с постели без посторонней помощи, обслуживать себя сама,
стала легче вступать в контакт. При последующих введениях её состояние
продолжало улучшаться. После окончания курса лечения аргинатом гема
нормализовался уровень порфиринов в моче: общие порфирины - 0.076 мг/л,
порфобилиноген - и дельта-аминолевулиновая кислота - в моче не
определялись.
При обследовании двух дочерей больной, 31 и 25 лет, у обеих было выявлено
снижение активности фермента порфобилиноген-дезаминазы в эритроцитах,
причём у младшей значительнее (3.3 милиед/г гемобглобина и 2.05 милиед/г
гемобглобина, соответственно, при норме 4-5 милиед/г гемобглобина), что с
высокой долей вероятности доказывало наследование дефектного гена.
Родственники больной были предупреждены о возможном появлении у
дочерей клинических проявлений ОПП.
Через 3 месяца перед очередными месячными у старшей из дочерей
появились боли в животе. Она была осмотрена гинекологом по месту
жительства, который заподозрил хронический аднексит и назначил
рифампицин – препарат, провоцирующий приступы ОПП. Через неделю
после назначения рифампицина болевой синдром резко усилилился, моча
приобрела красноватую окраску. Пациентка сама заподозрила атаку ОПП и
обратилась в ГНЦ РАМН.
При обследовании в ГНЦ общие порфирины в моче (0,59 мг/л) в 4 раза
превышали норму, порфобилиноген мочи (29,2 мг/л) в 15 раз был выше
нормы. В крови лейкоциты - 7х109/л, гемоглобин - 136 г/л. В биохимическом
анализе сыворотки крови: белок - 77 г/л; альбумины - 40 г/л; глобулины - 37
г/л; мочевина - 5 ммоль/л; креатинин - 0,05 ммоль/л; мочевая кислота - 0,15
ммоль/л; билирубин - 19 мкмоль/л за счёт свободного - 16 мкмоль/л, калий 3.6 ммоль/л; натрий - 105 ммоль/л (!!!); кальций - 2.86 ммоль/л; железо - 24
ммоль/л; АсАТ – 46 ммоль/л; АлАТ-70 ммоль/л, ЛДГ- 285 ммоль/л.
Жаловалась на боли в животе, мышечную слабость, эмоциональную
лабильность, нарушения сна, чувство тревоги. АД 150/90 мм рт. ст. , ЧСС 110
в 1 мин. При поступлении осмотрена невропатологом: больная контактна,
адекватна, жалобы на тревожно-депрессивное состояние, слабость,
менингиальной и очаговой симптоматики не выявлено. обращал на себя
внимание тремор рук, повышение сухожильных рефлексов, неустойчивость в
позе Ромберга, координаторные пробы выполнялись с крупноразмашистым
тремором. Другой неврологической симптоматики не выявлено. На
основании анамнеза (ОПП у матери, прием провоцирующего ОПП
рифампицина, проявление заболевания на фоне начинающихся месячных,
молодой возраст больной), клинической картины (боли в животе, мышечная
слабость, изменение окраски мочи, психоэмоциональные расстройства) и
данных лабораторного обследования (повышение уровня в моче порфиринов
и их предшественников) подтвержден диагноз ОПП. Экстренно была начата
терапия нормосангом 125 мг/сут, растворами 10% глюкозы (2000 мл/сут),
рибоксином, форсфаденом и овидоном.
Через сутки после начала терапии исчезли боли в животе, больная
почувствовала себя лучше. Однако спустя 24 часа у больной быстро стала
нарастать неадекватность, появилась атаксия, развился генерализованный
судорожный синдром, затем - глубокий сопор. Гемодинамические показатели
оставались стабильными. Больная переведена в отделение реанимации ГНЦ.
При биохимическом исследовании выявлены гипонатриемия (108 ммоль/л),
гипоосмолярность сыворотки (232 мосм), гипербилирубинемия (общей
билирубин 49 мкмоль/л, свободный 42 мкмоль/л), повышение уровня
свободного гемоглобина плазмы до 131 мг/л. Уровни калия, глюкозы,
кальция, общего белка, креатинина, мочевины в крови были в пределах
нормы. В периферической крови лейкоцитоз - 16х109/л, гемоглобин - 126 г/л,
ретикулоцитоз - 25%о. Нарушения сознания были расценены как отек мозга,
вызванный гипонатриемией и гипоосмолярностью, возникшие вследствие
развития у больной синдрома неадекватной продукции вазопрессина (СНПВ)
(4). В отделении реанимации был ограничен объем вводимой жидкости до
1000 мл, начато введение гипертонического раствора натрия хлорида (10% 200 мл/сут). Через 12 часов от начала терапии у больной полностью
восстановилось сознание, она стала контактной и адекватной. Через 48 часов
нормализовались уровни натрия, билирубина, ретикулоцитов, осмолярность.
Больная возвращена в гематологическое отделение.
Обсуждение
Причиной ухудшения состояния больной в этом клиническом наблюдении
явилась выраженная гипонатриемия. Гипонатриемия при ОПП является
одним из проявлений активности заболевания. Она возникает вследствие
поражения гипофиза и развития СНПВ. Гиперпродукция вазопрессина ведет
к задержке воды, снижению осмолярности плазмы, потери натрия с мочой и
гипонатриемии,
перемещению
воды
из
экстрацеллюлярного
в
интрацеллюлярное пространство, отеку мозга (4). Гипосмолярностью плазмы
можно объяснить и внутрисосудистый гемолиз, который наблюдался у
больной (ретикулоцитоз, повышение уровня билирубина сыворотки за счет
свободной фракции, снижение уровня гемоглобина). В данном наблюдении
ухудшению состояния больной способствовало также начатое в первой же
день лечение большими объемами растворов глюкозы.
Для СНПВ характерны следующие особенности: 1) осмотичность мочи
превышает осмотичность плазмы; 2) скорость клубочковой фильтрации
находится в пределах нормы или повышена, о чём свидетельствуют
сниженное количество креатинина и мочевины в плазме; 3) при нагрузке
жидкостью (даже если это солевой раствор) гипонатриемия усугубляется
вследствие накопления воды и выведения натрия с мочой
Уровень мочевой кислоты в плазме может служить дополнительным
критерием при дифференциальной диагностике гипонатриемии вследствие
синдрома неадекватной секреции АДГ и гипонатриемии, обусловленной
небольшим сокращением объёма тканевой жидкости. Её экскреция
колеблется в соответствии с величиной эффективного объёма внеклеточной
жидкости. При сокращении последнего обычно определяется гипер-, а при
синдроме неадекватной секреции антидиуретического гормона гипоурикемия. Некоторые медикаментозные препараты иногда провоцируют
СНПВ:
хлорпропамид,
толбутамид,
винкристин,
циклофосфамид,
галоперидол, тиоридазин, карбамазепин и амитриптилин.
Терапия СНПВ заключается: в ограничении приёма жидкости до 1 л/сут. Если
ограничение жидкости не оказывает должного терапевтического эффекта,
выведение воды можно усилить путём увеличения экскреции растворённых
веществ (приём большого количества соли или продуктов богатых белком.
Некоторым больным требуется внутривенная инфузия гипертонических
растворов и введение фуросемида (4).
Приведенные описания клинических случаев раскрывают разнообразие и
специфичность проявлений острой перемежающейся порфирии. Внутри
одной семьи три человека- мать и две дочери являются носительницами
дефектного гена, детерминирующего развитие острой перемежающейся
порфирии. У двух из них заболевание уже проявилось. Причём в данных
наблюдениях видно, что у больной С-ко клинически доминируют
выраженные психические нарушения, в то время как у её дочери на фоне
умеренных проявлений полинейропатии на первый план выступает синдром
неадекватной
секреции
Вазопрессина. Полиморфизм клинических
проявлений при ОПП, редкость, плохое знание этой патологии врачами
приводят к частым диагностическим ошибкам и последующему
неправильному лечению. Больные ОПП подолгу находятся в хирургических,
неврологических и психиатрических стационарах с ошибочными диагнозами,
получая неадекватное лечение и переживая циклические атаки заболевания.
При тяжёлых формах течения ОПП нередки смертельные исходы.
Ситуацию усугубляет отсутствие в России основного препарата,
применяемого для патогенетического лечения ОПП,- нормосанга. Этот
препарат производится из донорской крови. Он является аргинатом гема и
действует по принципу обратной связи. Поступая из вне, аргинат гема
подавляет активность синтетазы дельта-аминолевулиновой кислоты- первого
из восьми энзимов катализирующих биосинтез гема в организме человека. В
результате избыточная продукция предшественников, обусловленная
дефицитом
активности
порфобилиноген-дезаминазы
(энзима
катализирующего третью от начала биохимическую реакцию в пути
биосинтеза гема порфиринов) прекращается.
Хороший эффект при лечении ОПП с тяжёлым течением отмечен после
подкожного введения сандостатина в дозе от 100-500 мкг/сут в сочетании с
сеансами пазмафереза. Длительность курса сочетанной терапии - от 1 до 3
месяцев, затем делается перерыв на 1-1,5 месяца и курс можно повторить в
случае необходимости (5). Эффект сандостатина реализуется блокадой
выработки биогенных аминов (серотонина и др.), обуславливающих
вегетативную симптоматику ОПП.
Для улучшения диагностики острых порфирий необходимо проведение
скрининговых тестов с реактивом Эрлиха у всех больных, которые могут
быть отнесены к группе риска по заболеванию ОПП (пациенты
психиатрических, неврологических и хирургических стационаров). Всем
больным, имеющим положительную качественную реакцию, необходимо
проводить количественное определение порфиринов и их предшественников
в моче. Этот метод с применением анион-обменных колонок более дорог и
мог бы проводится в лабораториях стационаров областного уровня.
Пациенты с повышенным содержанием порфиринов в моче имеют
практически доказанный диагноз острой порфирии. Далее требуется
дифференциальный диагноз между ОПП, вариегатной порфирией и
врождённой копропорфирией (6, 7).
Диагностика ОПП должна проводиться в острую фазу течения заболевания,
когда у больных имеются ярко выраженные клинические симптомы и
значительно
повышены
уровни
экскреции
порфиринов
и
их
предшественников с мочой. Все больные и их ближайшие родственники
должны подвергаться генному анализу ДНК лимфоцитов периферической
крови. Каждый больной должен быть ознакомлен с особенностями течения
заболевания и списком запрещённых к приему препаратов. Знание клиники
острой перемежающейся порфирии, повсеместная лабораторная диагностика
на всех уровнях оказания медицинской помощи населению, адекватное
лечение позволят избежать смертельных исходов при ОПП.