Неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет

Мохорт Т.В.
доктор медицинских наук,
профессор 1-й кафедры внутренних болезней
Белорусского государственного медицинского университета, Минск
Неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет: аспекты
патогенеза, диагностики и лечения
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) представляется самой частой формой
хронической патологии печени в мире, достигая в различных популяциях 33%.
Распространенность сахарного диабета (СД) увеличивается с темпами, существенно
превосходящими прогнозные, и превысит 300 000 млн. человек уже к 2012 г., в основном за
счет СД 2 типа. Эти патологические состояния имеют общие патогенетические
характеристики: связь с ожирением и инсулинорезистентностью (ИР), которые являются
основой
патогенеза
НАЖБП,
СД 2
и
других
заболеваний,
ассоциированных
с
метаболическим синдромом (рис. 1).
Рис. 1. ВИСЦЕРАЛЬНОЕ ОЖИРЕНИЕ
висцеральное
ожирение
Нарушения
фибринолиза:
Системное
воспаление:
Гипертрофия адипоцитов и
эктопическое накопление жира
повышение P AI-1, RBP-4
повышение CRP, MCP-1,
IL-6, TNF-α, IL-1β
ИР
Дислипидемия:
повышение ТГ , Х ЛПНП, Х
ЛПОН П, сниже ние ХЛПВП
Арт.
Арт.
гипертензия
•Избыток СЖК
•Снижение адипонектина
•Эндотелиальная дисфункция
•Отсутствие метаболической гибкости
•Избыток бактериальной пролиферации
в кишечнике
СД 2
АтероАтеросклероз
НАЖБП
Обструктивное
апноэ во сне
Повыше ние:
ICAM-1, ROS
СПКЯ
Рисунок 1 Висцеральное ожирение
Развитие метаболического синдрома сопровождается дисфункцией продукции гормонов
пищевого поведения (лептин, грелин и др.), нарушением функционального состояния
печени и экзокринной части поджелудочной железы, нарушением микробной экологии
кишечника и реализуется гиперфагической реакцией на стресс, активацией нейропептидов и
симпатической нервной системы, дисфункцией эндоканнабиноидной системы.
Многочисленные наблюдения свидетельствуют о связи НАЖБП, висцерального ожирения
и метаболического синдрома и СД 2. У пациентов с превышением индекса массы тела
(ИМТ) на 10–40% и ИР риск НАЖБП увеличен. Патологическое ожирение в 95–100%
случаев сочетается с развитием гепатоза и в 20–47% – стеатогепатита, а СД 2 (и
предиабет) в 75% случаев ассоциируется с НАЖБП. Также с развитием НАЖБП
ассоциирована гиперлипидемия, а точнее, гипертриглицеридемия (20–80% больных) [66].
Tangher G. и соавт. обследовали 2839 пациентов с СД 2 типа, у 69,5% из них была
выявлена
НАЖБП
(81,5% –
с помощью
УЗ)
[10,
57,
58].
Установлено,
что
распространенность НАЖБП увеличивается с возрастом и у лиц мужского пола (71,1% – у
мужчин, 68% – у женщин). Отмечено, что при сочетании СД 2 и НАЖБП выше частота
коронарной, цереброваскулярной и периферической сосудистой патологии, что позволило
определить НАЖБП как независимый от гликемического контроля, профиля лекарств и
наличия метаболического синдрома фактор риска сердечно-сосудистой патологии при
СД 2 и СД 1 типов [10, 57, 58]. Приведенное исследование подтверждает многочисленные
наблюдения в различных популяциях [7, 31, 43, 54]. Определена связь НАЖБП и
повышения риска микрососудистых осложнений СД [10, 11, 44, 59, 63].
Получены многочисленные доказательства, свидетельствующие об ассоциации риска СД с
повышением уровня аланиновой трансферазы (АЛТ), являющейся маркером различия
НАЖБП алкогольного повреждения печени [24, 45, 51]. Более того, предложено
использование повышения активности АЛТ в качестве предиктора развития СД [23, 51,
53].
Рис.2.ЭВОЛЮЦИЯ НАЖБП И СВЯЗЬ С
ПРОЯВЛЕНИЯМИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО
СИНДРОМА
избыток веса /центральное ожирение
50%
→ Мет с-м
→
стеатогепатит
15 – 30%
Развитие фиброза
12 – 35%
цирроз
→
СД 2
→
10 – 40%
→
→
стеатоз
Рак и ССЗ
Смертность
и летальность
25 – 33%
Карцинома печени или
печеночная недостаточность
Patrick L. Altern Med Rev, 2002, 7:276-291.
Fan JG. J GH, 2007;22:794-800.
Рисунок 2 Эволюция НАЖБП и связь с проявлениями метаболического синдрома
Эволюция НАЖБП в стеатогепатит, цирроз с развитием печеночной недостаточности или
первичной карциномы печени протекает параллельно с нарастанием количества
составляющих метаболического синдрома (рис. 2).
Для объяснения НАЖБП предложена гипотеза «двух ударов» [1, 4, 15, 41, 52, 60]:

«первый удар» – накопление свободных жирных кислот (СЖК) и триглицеридов в
гепатоцитах в условиях ИР;

«второй удар» – интенсификация перекисного окисления липидов с активацией
окислительного стресса с последующей активацией механизмов, приводящих к
выбросу провоспалительных цитокинов, и последующим развитием воспаления и
фиброза в печени.
Более детальный анализ патогенеза НАЖБП:
1. Аккумуляция триглицеридов (ТГ) и избыток СЖК при наличии ожирения или в
условиях быстрого снижения массы тела с нарушением синтеза и секреции Х ЛП ОНП.
Предрасполагающими
факторами
для
накопления
СЖК
и
ТГ
являются
абеталипопротеинемия, дефицит белков в рационе, дефицит холина. Накопление СЖК и
ТГ сопровождается нарушением бета-оксидации СЖК в АТФ, которые активируются в
условиях дефицита витамина B5 и коэнзима A.
2. Инсулинорезистентность,
сопровождающаяся
повышением
периферического
липолиза, синтеза ТГ и печеночного накопления СЖК, а также нарушением метаболизма
глюкозы с развитием преддиабета или манифестных стадий СД.
3. Пероксидация
процессы:
липидов и
нарушение
запускают
свобдно-радикальные
оксидативного
фосфорилирования;
липотоксичность
митохондриального
несатурированные жирные кислоты усугубляют формирование пероксидов липидов с
нарушением баланса между про- и антиоксидантами.
4. Активация
цитокинов
и
фиброз:
липопероксидов
индуцируют
экспрессию
провоспалительных цитокинов, особенно TNF-α и процессы фиброза.
5. Aктивация образования адипоцитокинов (адипонектина и лептина и др.).
6. Нарушение образования S-аденозилметионина (SAM) и гомоцистеина. SAM –
активный
серосодержащий
метаболит
метионина,
природный
антиоксидант
и
антидепрессант, является главным донором метильных групп в центральной и
периферической нервной системе, образуется в печени в количестве до 8 г/сут и
присутствует во всех тканях и жидкостях организма (максимально – в печени и мозге).
Дефицит SAM вызывает нарушение биохимических процессов в гепатоцитах и снижение
содержания фосфолипидов, активности Na+K+-ATФазы и др. белков-переносчиков,
изменяет текучесть мембран, захват и выведение компонентов желчи, истощает
клеточные запасы тиолов и сульфатов (глутатиона, таурина и др.), обладающих
выраженным антиоксидантным действием и являющихся главными субстанциями в
детоксикации эндо- и экзогенных ксенобиотиков. В результате активируются процессы
цитолиза гепатоцитов.
С другой стороны, метионин преобразуется в гомоцистеин через S-аденозилметионин и Sаденозилгомоцистеин. Преобразование в SAM катализируется ферментом метионинаденозилтрансферазой. SAM использует свои метильные группы в большом количестве
реакций, катализируемых десятками метилтрансфераз, и запускает каскад реакций
последовательного
метилирования
со
снижением
содержания
гомоцистеина
и
уменьшением активности окислительного стресса. Приведенные факты свидетельствуют,
что дефицит SAM сопровождается гипергомоцистеинемией.
Гомоцистеин участвует в развитии фиброза печени через повреждающее действие
окислительного стресса, нарушение выделения NO c активацией воспалительных
процессов и повреждением эндотелия. Избыток гомоцистеина приводит к снижению
синтеза сульфатированных гликозаминогликанов, простациклина, повышению синтеза
интерлейкина-6, стимулирующего пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой
стенки, и развитию тромбоваскулярной патологии с гипоперфузией тканей.
7. Эндотоксемия, сопровождающая ожирение, характеризуется синдромом избыточного
бактериального роста в кишечнике и вызывает активацию клеток Купфера [13]. В
последние годы синдром избыточной бактериальной пролиферации в тонкой кишке
определен как фактор развития ожирения. Считается, что избыток жира в рационе
последовательно приводит к изменению микрофлоры кишечника, нарушению клеточной
проницаемости, повышению абсорбции липополисахаридов с развитием явлений
эндотоксемии (рис. 3). Следующий этап влияния избытка микрофлоры – активация
макрофагов в присутствии толл-подобного рецептора-4 (TLR4, CD284) и mCD4
последующая активация процессов воспаления. TLR4 – древнейший фактор в системе
антибактериальной защиты организма, это мембранный белок, который относится к
группе толл-подобных рецепторов, участвующих во врожденном иммунитете, и связывает
липополисахарид клеточной стенки бактерии.
8. Блокада рецепторов ангиотензина [26]. Высокая активность компонентов ренинангиотензиновой системы обусловливает ИР периферических тканей и способствует
снижению инсулиновой секреции. Поэтому блокада рецепторов ангиотензина может
оказывать позитивное влияние на метаболические процессы, определяющие развитие
манифестного СД и НАЖБП. Кроме того, активация ренин-ангиотензиновой системы
сопровождается активацией печеночных звездчатых клеток, воспаления и фиброгенеза.
Рис.3.Синдром избыточной бактериальной
пролиферации в тонкой кишке – фактор
развития метаболического синдрома
Избыток ж ира
в рационе
Изменение
микрофлоры
Метаболические болезни
СД 2, НА ЖБП и др.
Изм. клеточной
проницаемости
Изменение
микрофлоры
Повышение абсорбции
липополисахаридов
Повышение
эндотоксемии
Воспаление
Рисунок 3 Синдром избыточной бактериальной пролиферации в тонкой кишке –
фактор развития метаболического синдрома
По результатам клинических наблюдений определены предикторы развития НАЖБП:

возраст старше 40–50 лет;

женский пол;

степень ожирения (ИМТ ≥ 30 кг/м2);

наличие артериальной гипертензии;

наличие СД и/или ИР;

гипертриглицеридемия;

повышение активности аланиновой трансаминазы и γ-глютамилтрансферазы;

соотношение AСT:AЛT >1;

повышение уровня иммуноглобулина A.
Для определения риска НАЖБП предложено использование расчетных индексов (табл.1).
Таблица 1. Индексы для определения риска НАЖБП [14, 19, 47]
HAIR индекс (hypertension – гипертензия; ALT – АЛТ >40 ЕД/л; insulin resistance – ИР)
≥ 2 имеет 80% чувствительности и 89% специфичности для диагностики НАЖБП
(Dixon 2001)
BAAT индекс (BMI – ИМТ >28кг/м2; Age – возраст >50 лет; AЛT >2 раз; повышение
триглицеридов) ≤1 имеет 100% негативное предиктивное значение для НАЖБП (Ratziu,
2000)
FLI индекс от 30 до 60 (Fatty – жирной, Liver – печени, Index – индекс)= (е 0.953log (ТГ) +
0,139ИМТ 0,718log ГГТ
+
+ 0.053окр. талии -15,745) / (1+ е 0.953log (ТГ) + 0,139ИМТ+0,718log ГГТ + 0.053окр. талии 15,745
) 100 (Bedogni, 2006)
В клинической практике эндокринолога при диспансерном наблюдении пациентов с СД
следует учитывать высокий риск сочетания с НАЖБП. Роль печени в метаболизме
углеводов бесспорна, поэтому эндокринолог должен дифференцировать выявленные
нарушения. Диагноз НАЖБП – диагноз исключения, поэтому исключаются специфические
гепатиты (HBV – HBsAg, (HBV DNA); HCV – anti-HCV, (HCV RNA)) и аутоиммунный
гепатит; недостаточность антитрипсина α-1; болезнь Вилсона–Коновалова; злокачественные
поражения печени; гепатические инфекции и билиарная патология.
На стадии стетогепатоза основными диагностическими признаками являются УЗ-признаки
НАЖБП:
•
гетерогенная эхоструктура;
•
диффузное увеличение «яркости» печеночной паренхимы;
•
эхогенность печени превышает эхогенность почек;
•
нечеткость сосудистого рисунка и дистальное затухание эхо-сигнала;
•
относительно сниженная плотность печени по сравнению с селезенкой (liver-tospleen ratio <1) [3, 37]
Если содержание жира в печени более 30 %, то УЗИ характеризуется высокой
диагностической точностью: специфичность составляет 89–100%, чувствительность – 83–
93%. Используются также компьютерная томография, магнитно-резонансная томография.
В качестве альтернативного метода применяется фиброскан – аппарат для неинвазивной
диагностики патологии печени на основе эластографии. В отличие от биопсии, которая
позволяет изучить лишь небольшой участок печени (из которого взяли биоптат),
эластография дает полную картину органа и позволяет определить степень выраженности
фиброза.
«Золотой стандарт» диагностики – пункционная биопсия. Показания для выполнения
пункционной биопсии с учетом инвазивности процедуры:
•
наличие периферических стигм хронических болезней печени;
•
спленомегалии;
•
цитопении;
•
аномалии метаболизма железа;
•
СД или морбидное ожирение в возрасте моложе 45 лет.
Цитологическое исследование биоптата позволяет выявить морфологические признаки
НАЖБП (табл. 2) [15].
Таблица 2 Морфологические признаки НАЖБП
«Необратимые
признаки»,
компоненты 1-го
порядка
«Обычно
присутствующие, но
не обязательные
признаки»,
компоненты 2-го
порядка
«Могут
присутствовать, но
не обязательны для
диагностики»,
компоненты 3-го
порядка
Стеатоз (крупно- и мелкокапельный) с максимумом в 3-й зоне
ацинуса.
Смешанное, мягкое лобулярное воспаление.
Инфильтрация нейтрофилами и мононуклеарыми.
Баллонная дистрофия гепатоцитов, более выраженная
в гепатоцитах 3-й зоны, с признаками жировой инфильтрации.
Перисинусоидальный фиброз в 3-й зоне ацинуса.
Гликогеноз ядер 1-й зоны.
Липогранулемы в дольках.
Ацидофильные тельца или PAS-позитивные глобулы в клетках
Купфера.
Жировые кисты.
Отложения железа в гепатоцитах 1-й зоны или рассеянные вдоль
синусов.
Мегамитохондрии в гепатоцитах.
Тельца Мэллори в гепатоцитах с баллонной дистрофией,
преимущественно в 3-й зоне ацинуса (в 1-й зоне при СД или
амиодароне).
Также существуют четко определенные критерии активности патологического процесса и
степени выраженности фиброза, которые позволяют определить прогноз и тактику ведения
пациента.
Важным, облигатным, фактором для верификации НАЖБП является исключение
алкогольной
причины
поражения
печени.
Существуют
лабораторные
маркеры
употребления алкоголя (повышение уровней сывороточной γ-глютамилтрансферазы и
аспарагиновой трансаминазы; соотношение АСТ/АЛТ более 1; уровень ТГ, средний объем
эритроцитов, уровень митохондриальной АСТ, уровень углеводдефицитного трансферрина).
Однако наиболее значимым считается отрицательный результат при многократном тесте на
алкоголь в крови.
Таким образом, при диагностике НАЖБП используется три критерия:
1) гистологическая картина стеатогепатита;
2) достоверные сведения о неупотреблении или употреблении минимальных доз алкоголя (<
40 г в неделю);
3) отсутствие серологического подтверждения вирусной этиологии гепатита и других
специфических поражений печени.
В то же время существует мнение, что сывороточные биомаркеры позволяют установить
диагноз НАЖБП в 75–80% случаев без проведения биопсии. Cогласно данным метаанализа
Guha I.N. и соват., для этой цели рекомендуется использование соотношения АЛТ/АСТ,
определение уровня гиалуроновой кислоты сыворотки, индекса ИР НОМА, гомоцистеина
плазмы, триглицеридов, адипонектина [9, 27, 40]. Идеология использования неинвазивных
методов диагностики НАЖБП нашла реализацию в разработке специальных биохимических
анализов крови, на основании результатов которых делаются вычисления, позволяющие
судить о наличии различных стадий НАЖБП. Для оценки расчетного риска НАЖБП
используются возраст, пол, вес, рост, а также соотношение АСТ/АЛТ, гаптоглобин, альфа 2
макроглобулин, аполипопротеин А1, билирубин, гамма-глютамил трансфераза, холестерин,
триглицериды, тощаковая гликемия, гиалуроновая кислота сыворотки, HOMA индекс,
гомоцистеин плазмы, адипонектин. Существует несколько разновидностей расчетных
тестов, которые для удобства оценки их клинической значимости сгруппированы в
комплексы. Стеатотест (наличие и степень стеатоза – жировой дистрофии. Эштест:
(алкогольный
стеатогепатит
у
злоупотребляющих
алкоголем
людей).
Нэштест
(неалкогольный стеатогепатит у пациентов с избыточной массой тела, резистентностью к
инсулину, гиперлипидемией; пациентов, больных сахарным диабетом). Фибротест
(определение наличия и степени фиброза). Актитест (активность некроза и вызванного им
воспалительного процесса в ткани печени) и др. Результаты тестов оцениваются в
цифровых
значениях
и
координируются
с
широко
используемыми
шкалами
гистологических индексов, используемых для оценки выраженности патологического
процесса. Перечисленные тесты рекомендованы экспертами некоторых стран в качестве
тестов первой линии.
Выявление НАЖБП предопределяет необходимость принятия мер по лечению и
профилактике эволюции в цирроз. В настоящее время не существует общепринятой терапии
НАЖБП.
Современное
лечение
этого
заболевания
определяется
присутствием
ассоциирующихся с НАЖБП факторов риска у конкретного пациента. Общей целью
должно быть улучшение качества жизни пациента и в перспективе – снижение сердечнососудистой и печеночной заболеваемости и смертности.
Поскольку этиологический фактор развития НАЖБП – ожирение, очевидно, что первые
рекомендации должны касаться устранения факторов риска; фармакологической коррекции
ИР
и
гиперлипидемии,
а
также
применения
фармакологических
препаратов
потенциальным гепатопротективным эффектом [11].
Основным фактором токсического влияния на печень является употребление алкоголя,
причем считается, что употребление пива и других низкоалкогольных напитков имеет
более выраженное влияние на риск развития НАЖБП по сравнению с вином [29].
Рекомендуется ограничение потребления алкоголя: менее 20–40 г в неделю.
Вторая группа мер, направленных на коррекцию НАЖБП, – мероприятия по снижению
проявлений ИР. Несмотря на четкое определение положительного влияния снижения
массы тела на развитие НАЖБП, рандомизированные клинические исследования по этой
проблеме отсутствуют. Тем не менее доказано следующее:
с

Снижение массы тела на 10% и более приводит к снижению уровня трансаминаз и
уменьшению размеров печени;

Рекомендуемая скорость снижения массы тела – 1–2 кг в неделю (National Heart,
Lung, and Blood Inst. и National Inst. of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases;

На фоне быстрого снижения массы тела существует повышенный риск развития
подострого неалкогольного стеатогепатита и печеночной недостаточности;

При снижении массы тела более 1,5 кг в неделю возрастает риск желчнокаменной
болезни (ЖКБ), риск ЖКБ уменьшается на фоне приема урсодезоксихолевой кислоты;

Регулярные физические упражнения способствуют повышению содержания О2 в
миоцитах и утилизации жирных кислот путем их окисления, что приводит к снижению
аккумуляции в миоцитах и повышению чувствительности к инсулину [16, 29, 42, 55, 56 ].
В качестве вспомогательного метода для снижения массы тела доказана эффективность
использования ингибитора кишечных липаз орлистата, который на фоне снижения массы
тела улучшает показатели АЛТ и выраженнoсти стеатоза по данным УЗИ [67].
В качестве средства, способствующего снижению массы тела, возможно использование
ингибиторов альфа-глюкозидазы кишечника – акарбозы, используемой для профилактики
СД [35].
Поскольку улучшение чувствительности к инсулину сопровождается улучшением
показателей
АЛТ
АСТ
и
воспалительно-некротических
показателей,
логично
использование инсулинсенситайзеров, т.е. препаратов, улучшающих чувствительность к
инсулину –
метформина
и
производных
тиазолидиндионов
(пиоглитазона
и
розиглитазона) [8, 30, 49]. Эти препараты могут быть назначены при манифестной стадии
СД и при наличии предиабета, т.е. при наличии нарушений гликемии натощак (наиболее
характерное нарушение гомеостаза глюкозы при НАЖБП) или нарушении толерантности
к глюкозе. Данные экспертов Кокрановской группы по изучению гепатобилиарной
патологии (метаанализ трех рандомизированных исследований: метформин в динамике;
метформин против витамина Е; пиоглитазон с оценкой гистоморфологии) позволили
подтвердить эффективность препаратов этой группы: снижение активности АЛТ АСТ и
уменьшение проявлений жировой инфильтрации печени по данным УЗИ [8].
Ограничением для назначения пиоглитазона является повышение активности печеночных
ферментов, однако в последние годы тиазолидиндионы скомпроментированы также
наличием доказательной базы по увеличению массы тела, задержке жидкости и снижению
минеральной плотности кости, что существенно лимитировало его использование.
В 2011 г. было завершено рандомизированное многоцентровое исследование ТONIC, в
котором не было подтверждено позитивное влияние метформина [32].
В то же время назначение инсулинсенситайзеров часто ошибочно ограничивается в связи
с указанием на возможность использования при снижении функции печени.
Для оценки печеночно-клеточной недостаточности используется шкала, предложенная
A.Chaild, R.H.Pugh (табл. 3), в которой не учитываются уровень активности АЛТ,
лимитирующий лечение при НАЖБП. Согласно приведенной шкале, сумма 5–7 баллов
соответствует первой степени тяжести, 8–10 – второй, 11 и выше – третьей, что
свидетельствует о возможности использования названных препаратов у подавляющего
большинства пациентов.
Таблица
3
Классификация
печеночно-клеточной
недостаточности
(A.Chaild,
R.H.Pugh)
Цифровой
Билирубин, Альбумин, Протромбиновое Печеночная
эквивалент, мг/дл
г/л
время, с
баллы
Асцит
энцефалопатия,
стадия
1
Менее 2
Более 35
1–4
Нет
Нет
2
2–3
28–35
4–6
1–2
Мягкий
3
Более 3
Менее 28
Более 6
3–4
Тяжелый
Цель гепатопротекции – предупреждение эволюции НАЖБП в стеатогепатит и цирроз.
Cогласно рекомендациям китайской ассоциации по изучению заболеваний печени,
назначение
препаратов,
обладающих
гепатопротективными
свойствами
показано
пациентам с доказанным биопсией стеатогепатитом, с повышенными уровнями
аминотрансфераз, с метаболическим синдромом и СД 2 [22].
При этом указано на необходимость использования одного или двух гепатопротекторов.
Гепатопротекторы для лечения НАЖБП:
•
Полиэнилфосфатидилхолин (дилинолеоилфосфатидилхолин);
•
Силимарин (расторопша, чертополох);
•
Глицирризин (солодка, лакричный корень);
•
Витамин E;
•
Урсодезоксихолевая кислота;
•
S-аденозилметионин.
Через 6–12 мес. от начала лечения оценивается динамика активности и определяется
стадия поражения печени [22].
Урсодезоксихолевая кислота (УДХК), гидрофильная желчная кислота, составляет
незначительную (менее 5%) долю пула желчных кислот и действует посредством
конкурентного замещения гепатотоксичных гидрофобных эндогенных желчных кислот,
сводя к минимуму их токсичность. Отмечается дозозависимое изменение соотношения
желчных кислот: УДХК становится основным компонентом желчи, тогда как содержание
эндогенных желчных кислот (хенодезоксихолевой, дезоксихолевой, холевой) снижается,
подавляя окислительный стресс и уменьшая повреждение печени.
Однако полученных данных недостаточно, чтобы использовать УДХК при лечении
пациентов с НАЖБП. K.D.Lindor et al. не выявили различий в группах сравнения (УДХК
vs плацебо) в крупном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом
исследовании у 166 пациентов с достоверно верифицированной НАЖБП по уровням
ферментов печени и результатам гистологических исследований в течение двух лет
наблюдения [36]. Отмечено улучшение биохимических и морфологических показателей
вследствие регрессии стеатоза у группе пациентов, получавших УДХК и витамин Е, по
сравнению с монотерапией УДХК или плацебо [20].
Полиэнилфосфатидилхолин
(дилинолеоилфосфатидилхолин),
или
эссенциальные
фосфолипиды, выделенные из соевых бобов, – основные элементы структуры клеточной
мембраны и клеточных органелл печени. Они улучшают стабилизацию мембран и
антитоксическую функцию печени; холеретически усиливают элиминацию и снижают
внутрипеченочный синтез холестерина; активируют синтез белка; оказывают желчегонное,
мочегонное
и
гипоазотемическое
действие.
Определено
в
исследованиях (10 экспериментов на 30 различных моделях)
клиническими
наблюдениями,
что
эссенциальные
экспериментальных
и подтверждено
фосфолипиды
оказывают
нормализующее влияние на клеточную структуру печени и фосфолипидзависимые
энзиматические системы; тормозя формирование соединительной ткани и вызывая
регресс жировых вакуолей в гепатоцитах, предотвращают окисление жира, ведущее к
воспалению и фиброзу [39].
Назначение S-аденозилметионина (SAM) при НАЖБП базируется на патогенетической
роли его дефицита в развитии патологии. Назначение SAM сопровождается улучшением
показателей ферментов [12, 34, 61]. Максимальный эффект от назначения SAM
наблюдается при наличии холестатического компонента. SAM достоверно улучшает
биохимические показатели при внутрипеченочном холестазе и по переносимости
полученный эффект сравним с плацебо [25, 48]. В литературе отмечено наличие
«феномена гептрала» – эффективность SAM при депрессиях, абстинентном синдроме,
артралгиях [2].
Еще один аспект действия SAM связан с потенциальным влиянием на канцерогенез.
Известно, что два гена (MAT1A и MAT2A) колируют синтез фермента метионин
аденосульфаттрансферазы (МАТ), катализирующей биосинтез SAM. Ген МАТ1А
экспрессирован в основном в печени, а МАТ2 представлен в различных органах и тканях.
Определена ассоциация гепатоцеллюлярной карциномы с МАТ1А дефицитом SAM. При
этом отмечено, что в нормальном гепатоците SAM оказывает антиапоптозный эффект, а в
клетке печеночного рака – проапоптозный, что позволило высказать гипотезу о
возможном хемопротективном влиянии SAM [38]. Также опубликованы результаты
исследований, свидетельствующие об эффективности SAM в качестве адъювантной
терапии при колоректальном раке и гепатоцеллюлярной карциноме [38, 62].
Использование
оксидативного
антиоксидантов
стресса
при
основывается
развитии
ИР
на
и
факте
доказанной
активации
процессов
воспаления.
В качестве
антиоксидантов при НАЖБП применяли витамины Е и С в исследованиях in vivo и in vitro
у человека и животных с получением противоречивых результатов. В ряде наблюдений
были получены позитивные результаты при использовании витаминов Е и С [21, 28,].
В исследовании [32] не было отмечено положительной динамики НАЖБП при
использовании витамина Е.
Дополнительные методы лечения НАЖБП не имеют доказательной базы, но их
использование определено патогенетическими особенностями развития патологии.
Гиполипидемические
триглицеридов
средства.
при
НАЖБП
Наиболее
логично
использование
с
учетом
фибратов –
высокого
агонистов
уровня
PPARα,
локализованных в печени, скелетных мышцах, сердечной мышце и сосудистой стенке.
Однако результаты исследования с назначением клофибрата больным НЖБП показали его
неэффективность. Новые препараты, в частности фенофибрат, произведенный с
использованием нанотехнологий, позволяют минимизировать риск осложнений и при
снижении
дозы
лекарства
получить
значимые
эффекты.
Единой
позиции
по
использованию статинов нет, что обусловлено их гепатотоксическим действием и
побочными эффектами. Описаны положительные результаты использования статинов в
стандартных дозах [33, 46], свидетельствующие о снижении активности трансаминаз,
улучшении результатов УЗИ и других составляющих метаболического синдрома. В то же
время Alsheikh-Ali и соавт. выявили существенно более высокий показатель повышения
печеночных ферментов у пациентов, получающих высокие дозы статинов, по сравнению с
группами лечения средними или низкими дозами [6].
Вопросы
безопасности
применения
статинов
у
пациентов
с
НАЖБП
следует
рассматривать также в контексте более агрессивного подхода и использования высоких
доз статинов, что делает актуальным вопрос безопасности терапии [17]. Сейчас нет
единой точки зрения по оценке риска повышения активности печеночных трансаминаз,
развития миалгии и рабдомиолиза; определено, что статины повышают уровень гликемии
и гликозилированного гемоглобина. Пациенты с НАЖБП, особенно с сочетанием
патологии с ожирением и СД, представляют потенциальную группу риска развития
побочных эффектов, связанных с терапией статинами. Результаты научных исследований
противоречивы и указывают на необходимость дальнейшего изучения возможности
использования этих препаратов у пациентов с НЖБП.
Использование антагонистов рецепторов ангиотензина II основывается на роли
ангиотензина
в
формировании
ИР
и
прогрессировании
НАСГ.
Антагонисты
ангиотензина II замедляют пролиферацию миофибробластов, клеточную миграцию,
синтез
коллагена
и
ингибируют
активность
провоспалительных
цитокинов,
активирующих процессы фиброгенеза в печени. Опубликованы данные о снижении в
крови уровней маркеров фиброза печени, трансформирующего фактора роста β1 и
концентрации ферритина при снижении уровней сывороточных трансаминаз. Также в
большинстве биопсийных образцов печени после 48 недель лечения лозартаном было
обнаружено уменьшение некротических и воспалительных изменений печени, фиброза и
отложения железа в гепатоцитах. Патогенетическая связь НАЖБП и метаблического
синдрома с ассоциированными состояниями определяет актуальность использования
антагонистов рецепторов ангиотензина II для оптимизации сердечно-сосудистого погноза
[64, 65].
Пентоксифиллин способствует снижению уровня тумор-некротизирующего фактора-α,
который усугубляет развитие ИР и активации окислительного стресса. Пентоксифиллин в
дозе 1200 мг/сут, принимаемый в течение 12 мес., вызывает улучшение клинических и
гистоморфологических проявлений у 67% пациентов [5, 50].
Cиндром избыточного бактериального роста в кишечнике как фактор патогенеза НАЖБП
определяет целесообразность назначнения средств, способствующих восстановлению
микробиоценоза кишечника. Проводятся исследования по использованию различных
патогенетических
подходов
(антибактериальных
препаратов
различных
групп,
пребиотиков) к коррекции этого состояния. Применение антибактериальных препаратов
лимитировано
необходимостью
доказательства
наличия
патогенной
микрофлоры.
Основной рекомендацией при НАЖБП является использование пребиотиков, однако эта
позиция нуждается в подтверждении клиническими наблюдениями.
Таким образом, негативное влияние НАЖБП на жизненный прогноз неопровержимо
доказано [18, 37]. В заключение следует отметить, что НАЖБП при СД является фактором
негативного прогноза, что обусловлено истощением запасов печеночного гликогена и
снижением резервных возможностей регуляции гомеостаза глюкозы, ограничением
возможности использования терапевтических мероприятий и акселерацией развития
сосудистых осложнений. Перечисленные факты актуализируют необходимость оценки
состояния печени и принятия решения о методах лечения пациентов с СД.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
ЛИТЕРАТУРА
Буеверов А.О., Маевская М.В. // Клинич. персп. гастроэнтерол. и гепатол. – 2003. – №3. – С.2–7.
Горьков В.А., Раюшкин В.А., Олейчик И.В., Чурилин Ю.Ю. // Психиатрия и психофармакология. –
2000. –№2(6). – C.28–36.
Малышев П.П., Иванова К.В. // Сonsilium Medicum, Гастроэнтерология. –2010. –№2. –2 c.
Силивончик Н.Н. // Мед. новости. –2003. – №7. – С. 49–54.
Adams L.A., Zein C.O., Angulo P. et al. // Am. J. Gastroenterol. – 2004. – Vol.99. – P.2365–2368.
Alsheikh-Ali A., Maddukuri P.V., Han H. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2007. – Vol.50. – P.409–418.
André P., Balkau B., Born C. et al. // Diabetes Metab. – 2005 – Vol.31. – P.542–550.
Angelico F., Burattin M., Alessandri C. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. – 2007. – Vol.(1). –
P.CD005166.
Anty R., Lemoine M. // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. – 2011 – Vol.35, suppl. 1. – P.S10–20.
Arkkila P.E., Koskinen P.J., Kantola I.M. et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. – 2001. – Vol.52. – P.113–118.
Athyros V.G., Mikhailidis D.P., Didangelos T.P. et al. // Curr. Med. Res. Opin. – 2006. – Vol.22. – P.873–
883.
Avila M.A., García-Trevijano E.R., Martínez-Chantar M.L. et al. // Alcohol. – 2002. – Vol.27(3). – P.163–
167.
Bäckhed F., Ding H., Wang T. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2004 – Vol.101(44). – P.15718–1523.
Bedogni G., Bellentani S., Miglioli L. et al. // BMC Gastroenterol. – 2006 – Vol.6. – P.33.
Brunt E.M., Kleiner D.E., Wilson L.A. et al. // Hepatology. – 2011 – Vol.53(3). – P.810–820.
Cinar K., Coban S., Idilman R. et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2006. – Vol.21, pt.1. – P.169–173.
Cohen D.E., Anania F.A., Chalasani N. // Am. J. Cardiol. – 2006 – Vol.97, suppl.8A. – P.77–81.
Dam-Larsen S., Franzmann M., Andersen I.B. et al. Long term prognosis of fatty liver // Gut. – 2004. –
Vol.53(5). – P.750–755.
Dixon J.B., Bhathal P.S., O’Brien P.E. // Gastroenterology. – 2001. – Vol.21. – P.91–100.
Dufour J.F., Oneta C.M., Gonvers J.J. et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2006. – Vol.4. – P.1537–1543.
Ersöz G., Günşar F., Karasu Z. et al. // J. Gastroenterol. – 2005 – Vol.16(3). – P.124–128.
Fan J.G., Jia J.D., Li Y.M. et al. (Published in Chinese on Chinese // J. Hepatology. – 2010 – Vol. 18 –
P.163–166) // J. Dig. Dis. – 2011. – Vol.12(1). – P.38–44.
Ford E.S., Schulze M.B., Bergmann M.M. et al. // Diabetes Care. – 2008 – Vol.31. – P.1138–1143.
Fraser A., Harris R., Sattar N. et al. // Diabetes Care. – 2009 – Vol.32(4). – P.741–750.
Frezza M., Surrenti C., Manzillo G. et al. // Gastroenterology. – 1990 – Vol.99(1). – P.211–215.
Georgescu E.F., Ionescu R., Niculescu M. et al // World J. Gastroenterol. – 2009. – Vol.15(8). – P.942–954.
Guha I.N., Parkes J.P. // Gut. – 2006. – Vol.55(11). – P.1650–1660.
Harrison S.A., Torgerson S., Hayashi P. et al. // Am. J. Gastroenterol. – 2003 – Vol.98. – P.2485–2490.
Hickman I.J., Jonsson J.R., Prins J.B. et al. // Gut. – 2004. – Vol.53(3). – P.413–419.
Idilman R., Mizrak D., Corapcioglu D. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2008. – Vol.28(2). – P.200–228.
Kim C.H., Park J.Y., Lee K.U. et al. // Diabet. Med. – 2008. – Vol.2. – P.476–481.
Lavine J.E., Schwimmer J.B., Van Natta M.L. // JAMA. – 2011. – Vol.305(16). – P.1659–1668.
Lewis J.H., Mortensen M.E., Zweig S. et al. // Hepatology. – 2007. – Vol.46. – P.1453–1463.
Lieber C.S. // Am. J. Clin. Nutr. – 2002. – Vol.76(5). – P.1183S–11837S.
Lieber C.S., Leo M.A., Mak K.M. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2004. – Vol.12, N315(3). –
P.699–703.
Lindor K.D., Kowdley K.V., Heathcote E.J. et al. // Hepatology. – 2004. – Vol.39. – P.770–778.
Loria P., Adinolfi L.E., Bellentani S. et al. // Dig. Liv. Dis. – 2010. – Vol.42(4). – P.272–282.
Lu S.C., Mato J.M. // Alcohol. – 2005. – Vol.35(3). – P.227–234.
Mak K.M., Wen K., Ren C., Lieber C.S. // Alcohol. Clin. Exp. Res. – 2003. – Vol.27(6). – P.997–1005.
Martínez S.M., Crespo G., Navasa M., Forns X. // Hepatology. – 2011. – Vol.53(1). – P.325–335.
Musso G., Gambino R., Cassader M. // Curr. Opin. Lipidol. – 2010. – Vol. 21(1). – P.76–83.
Nobili V., Marcellini M., Devito R. et al. // Hepatology. – 2006. – Vol.44(2). – P.458–465.
Okamoto M., Takeda Y., Yoda Y. et al. // J. Epidemiol. – 2003. – Vol.13. – P.15–21.
Preiss D., Sattar N. // Hear. – 2007. – Vol.93(12). – P.1493–1496.
Preiss D., Sattar N. // Clin. Sci. (Lond). – 2008. – Vol.115(5). – P.141–150.
Preiss D., Sattar N. // Clin. Endocrinol. (Oxf). – 2009. – Vol. 70(6). – P.815–828.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
Ratziu V., Massard J., Charlotte F. et al. // BMC Gastroenterol. – 2006. – Vol.6. – P.6.
Santini D., Vincenzi B., Massacesi C. et al. // Anticancer. Res. – 2003. – Vol.23(6D). – P.5173–5179.
Sanyal A.J., Chalasani N., Kowdley K.V. et al. // NEJM. – 2010. – Vol.362(18). – P.1675–1685.
Satapathy S.K., Garg S., Chauhan R. et al. // Am. J. Gastroenterol. – 2004. – Vol.99(10). – P.1946–1952.
Sattar N., Scherbakova O., Ford I. et al. // Diabetes. – 2004. – Vol.53. – P.2855–2860.
Scaglioni F., Ciccia S., Marino M. et al ASH and NASH // Dig. Dis. – 2011. – Vol.29(2). – P.202–210.
Schindhelm R.K., Diamant M., Bakker S.J. et al // Eur. J. Clin. Invest. – 2005. – Vol.35(6) – P.369.
Shibata M., Kihara Y., Taguchi M. et al. // Diabetes. Care. – 2007. – Vol.30 – P.2940– 2944.
Shoheiber O., Biskupiak J.E., Nash D.B. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. – 1997. – Vol.21(11). –
P.1038–1045.
Sugerman H.J., Brewer W.H., Shiffman M.L. et al. // Am. J. Surg. – 1995. – Vol.169(1). – P.91–96,
discuss. 96–97.
Targher G., Bertolini L., Padovani R. et al. // J. Hepatol. – 2010. – Vol.53(4). – P.713–718.
Targher G., Pichiri I., Zoppini G. et al. // J. Endocrinol. Invest. – 2011. Jul 27. [Epub. ahead of print]
PMID: 21795844.
Targher G., Chonchol M., Pichiri I., Zoppini G. // J. Endocrinol. Invest. – 2011. – Vol.34(7). – P.544–551.
Ratziu V., Giral P., Charlotte F. et al. // Gastroenterology. – 2000. – Vol.118. – P.1117–1123.
Vendemiale G., Altomare E., Trizio T. et al. // Scand. J. Gastroenterol. – 1989. – Vol.24(4). – P.407–415.
Vincenzi B., Santini D., Frezza A.M. et al. // Expert. Opin. Drug. Saf. – 2011. – Vol.10(3). – P.345–349.
Viswahathan V., Kadiri M., Medimpukli S., Kumpatla S. // Int. J. Diab. Develop. Countries. – 2010 – Vol.30
(4). – P.208–212.]
Yokohama S., Yoneda M., Haneda M. et al. // Hepatology. – 2004 – Vol.40 – P.1222–1225.
Yokohama S., Nakamura K., Haneda M. // Nippon. Rinsho. – 2006 – Vol.64. – P.1152–1156.
Yu A.S., Keeffe E.B. // Rev. Gastroenterol.l Dis. – 2002. – Vol.2(1). – P.11–19.
Zelber-Sagi S., Kessler A., Brazowsky E. et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2006. – Vol.4(5). – P.639–
644.
Поступила 01.12.2011 г.