Cиндром поликистозных яичников
advertisement
Т.А.Назаренко CИНДРОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ (современные подходы к диагностике и лечению бесплодия) Второе издание Москва «МЕДпресс/информ» 2008 УДК 618.177:618.211 ББК 57.12 Н19 Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспро изведена в любой форме и любыми средствами без письменного разрешения вла дельцев авторских прав. Авторы и издательство приложили все усилия, чтобы обеспечить точность приведенных в данной книге показаний, побочных реакций, рекомендуемых доз лекарств. Однако эти сведения могут изменяться. Внимательно изучайте сопроводительные инструкции изготовителя по применению лекарственных средств. Автор: Татьяна Алексеевна Назаренко – докт. мед. наук, проф., ФГУ «НЦ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Росмедтехнологий (ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий»). Соавторы: Валерий Мстиславович Здановский – докт. мед. наук, проф., Российский государственный медицинский университет; Эвелина Рубеновна Дуринян – канд. мед. наук (ФГУ «НЦ АГиП Росмедтех# нологий»); Татьяна Николаевна Чечурова – канд. мед. наук (ФГУ «НЦ АГиП Росмед# технологий»); Нона Годовна Мишиева – канд. мед. наук (ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехно# логий»); Анна Анатольевна Смирнова – канд. мед. наук (ФГУ «НЦ АГиП Росмед# технологий»). Н19 Назаренко Т.А. Синдром поликистозных яичников: современные подходы к диагностике и лечению бесплодия / Т.А.Назаренко. – М. : МЕДпресс#информ, 2008. – 2#е изд. – 208 с. : ил. ISBN 5#98322#365#8 В книге приведены современные данные по проблеме диагностики и лечения син# дрома поликистозных яичников (СПКЯ). Освещены вопросы патогенеза этого заболе# вания, концепции этиологии, обсуждены перспективы дальнейших исследований в этой области, а также дискуссионные вопросы и мнения ведущих специалистов, зани# мающихся проблемой СПКЯ. Большой раздел книги посвящен практическим вопро# сам, касающимся распознавания этого заболевания, дифференциальной диагностике и методам лечения бесплодия у пациенток с СПКЯ. Представлены схемы индукции ову# ляции, хирургические методы лечения, методы вспомогательной репродукции, оценена их эффективность, определены показания к применению того или иного метода лече# ния. Для врачей акушеров#гинекологов, эндокринологов, занимающихся проблемами репродукции человека. УДК 612.633.52 ББК 57.12 ISBN 5#98322#365#8 © Назаренко Т.А., 2005 © Оформление, оригинал#макет. Издательство «МЕДпресс#информ», 2005 ОГЛАВЛЕНИЕ Список сокращений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Глава 1. Краткая историческая справка (Т.А.Назаренко) . . . . . . . . 9 Глава 2. Основные концепции патогенеза СПКЯ и перспективы дальнейших исследований в этой области (Т.А.Назаренко, Т.Н.Чечурова, Э.Р.Дуринян, Н.Г.Мишиева, А.А.Смирнова) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 2.1. Механизмы формирования ановуляции при СПКЯ . . . . . . . . 19 2.1.1. Гиперсекреция ЛГ: значение в фолликулогенезе, оплодотворении и вынашивании беременности . . . . . . 26 2.1.2. Гиперандрогения – основной признак СПКЯ . . . . . . . . 29 2.1.3. Инсулинорезистентность при СПКЯ . . . . . . . . . . . . . . . . 40 2.2. Направления дальнейших исследований . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 Глава 3. Определение, распространенность, диагностика, дифференциальная диагностика и классификация СПКЯ (Т.А.Назаренко, Т.Н.Чечурова, А.А.Смирнова, Э.Р.Дуринян) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 3.1. Определение, распространенность, диагностика . . . . . . . . . . 52 3.2. Эхографические признаки СПКЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 3.3. Дифференциальная диагностика . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70 3.3.1. Дифференциальная диагностика с адреногенитальным синдромом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 3.3.2. Дифференциальная диагностика со стромальным текoматозом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78 3.3.3. Дифференциальная диагностика с мультикистозными яичниками (МКЯ) . . . . . . . . . . . . . 79 3.4. Варианты классификаций СПКЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81 Глава 4. Эндокринные и метаболические нарушения при СПКЯ и их значение для здоровья пациенток (Т.А.Назаренко, Н.Г.Мишиева, Т.Н.Чечурова) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83 4 Оглавление Глава 5. Лечение бесплодия у больных с СПКЯ (Т.А.Назаренко) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91 5.1. Методы индукции овуляции в лечении бесплодия при СПКЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91 5.1.1. Общие советы и рекомендации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91 5.1.2. Ребаунд#феномен – метод лечения бесплодия при СПКЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 5.1.3. Кломифенцитрат – препарат первой линии для лечения бесплодия у больных с СПКЯ . . . . . . . . . . 100 5.1.4. Гонадотропины в лечении бесплодия у больных с СПКЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108 5.1.5. Аналоги гонадотропин#рилизинг гормона в лечении бесплодия при СПКЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116 5.1.5.1. Агонисты ГН#РГ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116 5.1.5.2. Антагонисты ГН#РГ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126 5.1.6. Ингибиторы ароматазы в лечении бесплодия при СПКЯ: реальность или очередное увлечение? . . . . 134 5.1.7. Некоторые усовершенствования схем индукции овуляции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136 5.2. Хирургическое лечение бесплодия при СПКЯ . . . . . . . . . . . . 138 5.3. Использование ВРТ для лечения бесплодия у больных с СПКЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146 5.3.1. Классические программы ВРТ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146 5.3.2. Метод «in vitro maturation of oocytes» – новое направление в лечении бесплодия при СПКЯ (В.М.Здановский) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157 5.4. Принципы ведения лютеиновой фазы индуцированного цикла у больных с СПКЯ и ранними сроками беременности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164 Глава 6. Обобщение собственного опыта лечения бесплодия у больных с СПКЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181 Приложение. Перечень лекарственных препаратов . . . . . . . . . . . 185 Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГС АКТГ АМГ АТ БПК ВДКН ВРТ Гн#РГ ГТ ДГА ДГА#С Е2 ИМТ ИПФР ИСА КЦ ЛГ ЛНФ ЛФ МКЯ МПР МФЯ НЛФ ПИ ПКЯ Прл ПСС ПЭ СГЯ СДО СКЯ СПКЯ ССГ СТ СТГ – адреногенитальный синдром – адренокортикотропный гормон – антимюллеровый гормон – эмбриотоксические антитела – болезнь поликистозных яичников – врожденная дисфункция коры надпочечников – вспомогательные репродуктивные технологии – гонадотропин#рилизинг гормон – гонадотропин – дегидроэпиандростерон – дегидроэпиандростерона сульфат – эстрадиол – индекс массы тела – инсулиноподобный фактор роста – индекс свободных андрогенов – кломифенцитрат – лютеинизирующий гормон – лютеинизация неовулирующего фолликула – лютеиновая фаза – мультикистозные яичники – менструальноподобная реакция – мультифолликулярные яичники – недостаточность лютеиновой фазы – пульсационный индекс – поликистозные яичники – пролактин – пиковая систолическая скорость – перенос эмбриона – синдром гиперстимуляции яичников – систоло#диастолическое отношение – склерокистозные яичники – синдром поликистозных яичников – секс#стероидсвязывающий глобулин – стромальный текоматоз – соматотропный гормон Список сокращений 6 СЭФР ТAMx ТЭСГ УЗ УЗИ ФР ФСГ ХГ ЦНС ЧМГ чХГ 17#КС 17#ОП 17#ОПК HDL#C HLA – сосудисто#эндотелиальный фактор роста – время максимальной скорости кровотока – тестостеронэстрадиолсвязывающий глобулин – ультразвуковой – ультразвуковое исследование – фактор роста – фолликулостимулирующий гормон – хорионический гонадотропин – центральная нервная система – человеческий менопаузальный гонадотропин – человеческий хорионический гонадотропин – 17#кетостероиды – 17#оксипрогестерон – 17#оксигидроксипрогестерон – липопротеин#холестерин высокой плотности – человеческий лейкоцитарный антиген ВВЕДЕНИЕ «Вот одна из тех историй, О которых люди спорят И не день, не два, а много лет. Началась она так просто Не с ответов, а с вопросов, До сих пор на них ответов нет…» К.Кельми. «Замыкая круг» Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – одно из на# иболее изучаемых заболеваний в гинекологии, гинекологиче# ской эндокринологии, репродуктологии. На изучение этой патологии направлены многочисленные фундаментальные и клинические исследования. Тем не менее, до настоящего времени научные работы, симпозиумы и конференции, по# священные этой проблеме, начинаются с вопроса: «Что же та# кое синдром поликистозных яичников?» и, к сожалению, за# канчиваются тем же вопросом. «Загадка» поликистозных яич# ников до сих пор не раскрыта, а вопросы их этиологии и патогенеза, несмотря на широкое обсуждение, далеки от окончательного решения. Сложившаяся ситуация предопределяет трудности фор# мирования четкой дефиниции патологии и, следовательно, классификации клинических и лабораторных признаков, что, в свою очередь, обусловливает различные подходы как к диа# гностике, так и к лечению этого заболевания. Недаром мно# гие обзорные публикации на эту тему заканчиваются предло# жением: «Давайте же все соберемся и, наконец, решим, что же такое синдром поликистозных яичников!» Вместе с тем клиническая практика диктует необходимость оказывать помощь пациенткам, страдающим СПКЯ, и помо# гать им в решении проблем, основной из которых, без сомне# ния, является бесплодие. Кроме того, нарушение менструаль# ного цикла, избыточный рост волос, акне, избыточный вес яв# ляются симптомами, которые имеются в различных сочетаниях у всех больных с СПКЯ и требуют лечения. 8 Введение Вопросы качества жизни и состояния здоровья женщин с СПКЯ не исследованы в достаточной мере. В последние го# ды широко обсуждается возможность высокого риска разви# тия у этих пациенток таких заболеваний, как сахарный диа# бет, кардиоваскулярные нарушения, злокачественные опухо# ли матки и яичников. Крайне важным является изучение репродуктивной функции детей, рожденных от матерей с СПКЯ. В настоящей работе мы попытались осветить некоторые важные вопросы, касающиеся патогенеза и диагностики СПКЯ, и сделали попытку поделиться своим практическим опытом в отношении подходов к лечению бесплодия больных у группы. Разумеется, в книге нет однозначных ответов на многие вопросы, но авторы надеются на то, что совместные обсуждения и дискуссии будут способствовать лучшему по# ниманию этой сложной проблемы. Глава 1 КРАТКАЯ ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА Традиционно представление о синдроме поликистозных яичников связывается с трудами Штейна (I.F.Stein) и Левен# таля (М.L.Leventhal), описавших в 1935 г. женщин с аменоре# ей, бесплодием, гирсутизмом, у которых обнаруживались уве# личенные яичники с множеством мелких кист и уплотненной белочной оболочкой. Свою работу Штейн и Левенталь пред# ставили в центральной Ассоциации акушеров и гинекологов Америки. Вместе с тем сохранились описания, относящиеся к XVIII в., в которых говорилось о молодых замужних кресть# янках, страдающих ожирением и бесплодием. У этих женщин обнаруживали двустороннее увеличение яичников, которые были «неровными, блестящими и белесоватыми, напомина# ющими голубиные яйца»1. В 1844 г. A.Chereau описал склеро# кистозные изменения яичников у женщин с нарушениями менструального цикла и бесплодием. Но из всех исследова# ний наиболее полными оказались работы Штейна и Левента# ля, что, вероятно, и предопределило название заболевания. Представленная ими характеристика 7 женщин с аменореей, гирсутизмом, большими яичниками с множеством мелких кист и утолщенной белочной оболочкой стала хрестоматий# ной. Отечественным гинекологом С.К.Лесным были описа# ны пациентки с характерной клинической симптоматикой и предлагался хирургический метод их лечения. Его работа была опубликована в СССР в 1928 г., т.е. раньше исследова# ний Штейна и Левенталя, но, в силу определенных обстоя# тельств, ее результаты не стали широко известны за рубежом. Лапаротомия и клиновидная резекция яичников, выпол# ненные Штейном и Левенталем, привели к тому, что у всех 7 женщин восстановился регулярный менструальный цикл, а 2 из них забеременели. Позже эти исследователи сообщали 1 Цитируется перевод с итальянского A.Valilishner (1721), приведенный в книге G.T.Kovacs «Polycystic ovary syndrome» (2000). 10 Глава 1. Краткая историческая справка о случаях, не укладывавшихся полностью в первоначальное описание. Среди 75 женщин, наблюдавшихся Штейном, лишь у небольшой части, приблизительно 20%, имелся «полный на# бор» клинических симптомов. Тем не менее, после двусторон# ней клиновидной резекции яичников у 90% из них восстано# вился регулярный менструальный цикл, а около 65% женщин забеременели (Stein I.F., Cohen M.R., Elson R.F., 1948). Таким образом, уже на первых этапах изучения этого заболевания ис# следователи столкнулись с наличием разнообразных проявле# ний и с отсутствием единых клинических признаков. В тот период объективная клиническая диагностика СПКЯ была крайне затруднена. Обращали внимание на кли# нические симптомы, которые, как упоминалось выше, были разнообразными и обнаруживались в различных сочетаниях. Для подтверждения диагноза врачи могли использовать лишь пневмоперитонеографию и лапаротомию. Широкое приме# нение метода пневмоперитонеографии было проблематич# ным и небезопасным в связи с его многими недостатками и осложнениями. Поэтому лапаротомия с клиновидной ре# зекцией яичников была более предпочтительной для диагно# стики СПКЯ и лечения пациенток, страдающих этим заболе# ванием (Goldzieher J.W., Green J.A., 1962). Следующая важная веха в диагностике СПКЯ – внедрение в 1971 г. радиоиммунологических методов исследования гор# монов в сыворотке крови, послуживших основой для биохи# мической диагностики синдрома. В связи с этим лапаротомия как метод диагностики СПКЯ утратила свою актуальность. Еще раньше, в 1958 г., J.W.McArthur, F.W.Ingersole и J.Worcester описали повышенный уровень лютеинизирующе# го гормона (ЛГ) у больных с СПКЯ, что стало одним из ос# новных диагностических критериев этой патологии. 1970–1980#е годы ознаменовались интенсивными иссле# дованиями биохимических параметров при СПКЯ. Повы# шенные уровни ЛГ и тестостерона были определены как ос# новные маркеры для диагностики синдрома (Yen S., Vela P., Rankin J., 1970; Rebar R. et al., 1976). Это касалось не только абсолютного уровня ЛГ, но и соотношения ЛГ/ФСГ. В качес# тве диагностического маркера предлагали использовать раз# личные варианты этого соотношения – 2:1, 2,5:1, 3:1, 5:1 и т.д., но единая точка зрения не была выработана (Yen S., 1980; Lobo R.A. et al., 1981; Shoupe D., Kumar D., Lobo R.A., 1983; Chang R.J. et al., 1983). В конечном счете, в некоторых исследованиях прозвучал призыв отказаться от вычисления Глава 1. Краткая историческая справка 11 этого коэффициента и учитывать лишь абсолютные значения гонадотропинов (Franks S., 1995; Homburg R., 1996). Не менее запутанной оказалась ситуация с уровнем андро# генов, который мог быть умеренно повышенным или нор# мальным. Причем изменения уровня андрогенов не имели постоянного характера (Gadir А.А. et al., 1990). Исследования уровней гонадотропинов, особенностей их динамической секреции, уровней секреции гормонов яични# ков позволили сделать заключение о крайнем разнообразии тех или иных биохимических параметров и их сочетаний (Santon R.J., Bardin C.W., 1973; Franks S., 1989; Fauser B.C. et al., 1991, 1992). Более того, в 1976 г. была выдвинута концеп# ция о том, что СПКЯ может наблюдаться и при нормальном уровне ЛГ (Rebar R. et al., 1976). Таким образом, хотя опреде# ление биохимических параметров радиоиммунологическими методами и явилось важной и значительной вехой в диагнос# тике СПКЯ, эти исследования не смогли выделить абсолют# ные диагностические критерии и еще в большей степени под# черкнули гетерогенность как клинических, так и биохимиче# ских характеристик синдрома. Таким образом, существовала острая необходимость поис# ка новых методов исследования, с помощью которых можно было бы распознавать поликистозные яичники. Таким мето# дом стало ультразвуковое исследование органов малого таза. УЗИ явилось важным этапом в диагностике СПКЯ, но и этот метод стал основой для новых дискуссий по поводу дефиниции синдрома. По мнению R.Homburg (2001), призна# ние или непризнание характерных УЗ#признаков в качестве абсолютных критериев диагностики СПКЯ стало основной причиной разногласий между европейской и североамери# канской школами исследователей. M.Swanson, E.E.Sauerbrei и P.L.Cooperberg в 1981 г. впер# вые описали УЗ#картину поликистозных яичников, анало# гичную той, которую наблюдали Штейн и Левенталь. При этом УЗ#картина соответствовала не только лапароско# пической, но и гистологической. Авторами было отмечено, что у некоторых женщин выявлены характерные поликистоз# ные яичники (ПКЯ), но не наблюдалось ни клинических, ни биохимических нарушений. Более того, около 20% жен# щин с УЗ#признаками поликистозных яичников были фер# тильны и здоровы (Swanson M. et al., 1981). В 1985 г. J.Adams и соавт. описали диагностические УЗ# критерии поликистозных яичников, что способствовало фор# 12 Глава 1. Краткая историческая справка мированию у ряда исследователей мнения о том, что УЗИ яв# ляется «золотым стандартом» диагностики СПКЯ. Тогда же стали широко обсуждаться вопросы о достоверности эхогра# фических признаков СПКЯ: размерах яичников, числе фол# ликулов и т.д. R.Fox и соавт. (1991) говорили о том, что для ус# тановления диагноза СПКЯ необходимо наличие около 10 фолликулов размерами до 10 мм, расположенных по перифе# рии увеличенных яичников с гиперэхогенной стромой. Объ# ем яичников определяли от 5,5 до 10 см3 и более (Orsini L.F., Venturoli S., Lorusso R., 1985; Tabbakh G.H. et al., 1986; Polson D.W. et al., 1988; Ardaens Y. еt al., 1991). R.Fox и соавт. (1991) и D.Dewailly (1997) провели сравнение диагностичес# кой ценности трансабдоминального и трансвагинального УЗИ. Показав преимущества трансвагинального УЗИ, они также пришли к выводу, что уплотнение стромы яичника при ПКЯ может быть ценным диагностическим тестом, но отсут# ствие этого признака не исключает диагноза. Анализируя этапы развития УЗ#диагностики поликистоз# ных яичников, можно прийти к следующему заключению. Скорее всего, при СПКЯ всегда есть поликистозно изменен# ные яичники, которые визуализируются с помощью УЗИ. Од# нако их обнаружение не всегда является признаком синдрома. В ряде случаев такое состояние яичников может наблюдаться в норме или при других эндокринных заболеваниях: гипер# пролактинемии, гипо# и нормогонадотропной аменорее и т.д. В 1980 г. начался продолжающийся до настоящего време# ни этап разработки проблем СПКЯ, на котором выявилась его связь с инсулинорезистентностью (Khan C.R. et al., 1976; Burghen G.A. et al., 1980). Это открытие легло в основу боль# шого числа исследований и породило множество дискуссий по вопросам значения в формировании СПКЯ инсулиноре# зистентности, гиперинсулинемии, а также инсулиноподоб# ных факторов роста. D.Meirov (2001) отводит центральную роль изменениям инсулиночувствительности. По его мне# нию, инсулин не только стимулирует овариальную продук# цию андрогенов, но и влияет на транспорт тестостерона по# средством снижения концентрации секс#стероидсвязываю# щего глобулина (ССГ). Два взаимосвязанных показателя имеют значение в патофизиологии обмена инсулина (лептин и ингибитор активатора плазминогена 1), но их роль до кон# ца не установлена. L.Guidia (2001) изучала потенциальный вклад инсулино# подобных пептидов в центральный аспект патофизиологии Глава 1. Краткая историческая справка 13 СПКЯ – задержку роста фолликулов, и пришла к выводу о необходимости дальнейшего и более скрупулезного изуче# ния этого феномена. H.Jakobs (2000) предложил выделить среди женщин с СПЯ группу пациенток с повышенным уровнем инсулина, при этом предполагается наличие у них ожирения, акне, се# бореи, гирсутизма, гиперандрогении. В дальнейшем таким пациенткам угрожат высокая частота развития сахарного ди# абета типа 2 и ишемической болезни сердца. Несомненно, дальнейшие исследования феномена инсу# линорезистентности, роли инсулиноподобных факторов и других внутри# и внеклеточных соединений в патофизиоло# гии СПКЯ перспективны как в понимании механизмов раз# вития синдрома, так и в определении подходов к прогнозиро# ванию и лечению возможных осложнений. История подходов к лечению СПКЯ менее сложна и спор# на по сравнению с определением этиологии и патогенеза это# го заболевания, хотя также не лишена определенных противо# речий. Невозможность однозначного определения СПКЯ как нозологической формы делает необходимым отдельное рас# смотрение двух терапевтических направлений: коррекция на# рушений менструального цикла, акне, себореи, гирсутизма, алопеции, с одной стороны, и лечение бесплодия – с другой. Лечение, направленное на коррекцию клинических про# явлений гиперандрогении, проводится препаратами антианд# рогенного действия. Антиандрогенная терапия была включе# на в клиническую практику с 1980 г. С этой целью использу# ются спиролактон, ципротерон#ацетат, флютамид. G.Prelevic (2001) сделала обзор возможных протоколов терапии. По ее мнению, несовершенная и кропотливая терапия антиандро# генными препаратами, особенно ципротерон#ацетатом, ока# залась эффективной в отношении гирсутизма и акне. Боль# шинство исследователей разделяют мнение о том, что на ран# нем этапе терапия может способствовать сохранению фертильности и предотвращать последствия синдрома. Как уже было сказано, первым методом лечения ановуля# ции и бесплодия у больных с СПКЯ было чревосечение и клиновидная резекция яичников, предложенная Штейном и Левенталем в 1935 г. Эти операции были на удивление ус# пешными. Тем не менее, наркоз, чревосечение, течение пос# леоперационного периода (учитывая то, что многие женщи# ны имели избыточную массу тела), опасность спайкообразо# вания были факторами, ограничивающими использование 14 Глава 1. Краткая историческая справка хирургического метода для лечения бесплодия при СПКЯ. Кроме того, уже в 1965 г. появилось сообщение об эффектив# ном применении первого человеческого питуитарного ФСГ для индукции овуляции у ановуляторных женщин (Gemzell C.A., Diczfalusy E., Tilinger K.G., 1958). Однако пер# воначальный энтузиазм оказался до некоторой степени преж# девременным. Были зарегистрированы серьезные осложне# ния у матери и плода, высокая частота множественной овуля# ции и многоплодной беременности. В 1961 г. R.B.Greenblatt и другие исследователи доложили об успешной индукции овуляции при использовании кломи# фенцитрата (КЦ). С этого момента началась и продолжается эра КЦ в лечении бесплодия при СПКЯ. Преимущества это# го препарата бесспорны: он недорог, малотоксичен, не вызы# вает побочных реакций (лишь в редких случаях зарегистриро# вано развитие синдрома гиперстимуляции яичников), имеет много точек приложения. По данным многочисленных ис# следований, овуляция достигается в 40–80% случаев, бере# менность – в 20–40% (Kistner R.W., 1966; Cudmore D.W., Tupper W.R.C., 1966; MacLeod S.C. et al., 1970). Недостатки то# же очевидны: во#первых, беременность наступает в 2 раза ре# же, чем восстанавливается овуляция; во#вторых, 20–40% женщин оказываются кломифен#резистентными и не отвеча# ют адекватным ростом фолликулов на введение КЦ (даже в дозе 150 мг/сут.); в#третьих, регистрируется периферичес# кий антиэстрогенный эффект – тонкий эндометрий и недо# статочное количество цервикальной слизи в преовуляторном периоде. Исходя из изложенного, можно сделать вывод о том, что, несмотря на все преимущества при использовании КЦ, эффективность восстановления фертильности оказывается недостаточной. Позже, в эру уринарных гонадотропинов, казалось, что КЦ практически утратил свои позиции в лечении бесплодия и может представлять лишь исторический интерес. Но кли# нический опыт опроверг категоричность этого утверждения. Вновь и вновь возвращаясь к КЦ, проведя ретроспективный и проспективный анализ, большинство ученых единодушно считают, что КЦ является препаратом первой линии для па# циенток с СПКЯ. M.Fluker (2000) еще раз подчеркнула его ценность, проведя обзор всех доводов «за» и «против». Особо остановившись на различных протоколах, повышающих эф# фективность лечения, она пришла к выводу о том, что инди# видуализированным протоколом и мониторингом фоллику# Глава 1. Краткая историческая справка 15 логенеза можно добиться наступления овуляции, а примене# ние препарата в составе комплексной терапии поможет сни# зить стоимость лечения. В 1960 г. на смену питуитарным гонадотропинам пришли уринарные (Thompson C.R., Hansen L.M., 1970). При этом, на# ряду с достаточно высокой эффективностью лечения беспло# дия, были зарегистрированы значительные побочные эффекты: высокая частота выкидышей и многоплодных беременностей – до 30%, более 5% тяжелых форм синдрома гиперстимуляции яичников – СГЯ (Wang C.F., Gemzzell C., 1980). Усовершенство# вание этого метода лечения привело к доминирующей в насто# ящее время точке зрения о необходимости использования низ# ких доз препарата для предотвращения роста множества фолли# кулов, многоплодия и СГЯ (Shoman L., Patel A., Jakobs H.S., 1991; Polson D.W. et al., 1991, 1992). J.Schoemaker (1993) изучал физиологию развития фолликула и выдвинул концепцию о су# ществовании порога ФСГ, обосновавшую необходимость ис# пользования восходящего протокола низкими дозами. В 1980 г. был успешно синтезирован чистый уринарный ФСГ (Seibel M.M. et al., 1984). Существовало мнение, что из# быточный уровень ЛГ, имеющийся при СПКЯ, затрудняет рост фолликулов, способствует их преждевременной атрезии и лютеинизации. Надежды на более успешную овуляцию, по# вышение частоты беременности, снижение частоты СГЯ воз# лагали на использование препаратов, не содержащих ЛГ (Hughes E., Collins J., Vanderkerckhove P., 1999). К сожалению, эти надежды в значительной степени не оправдались. Дальнейшие исследования привели к появлению реком# бинантного ФСГ (Recombinant Human FSH Study Group, 1995; Shoman L., Insler V., 1996). Развитие этого направления способствовало довольно широкому распространению мне# ния о том, что уринарные гонадотропины – это уже прошлое. Действительно, практически во всем мире в настоящее время используются рекомбинантные гонадотропины. Кроме рФСГ в клинической практике стали применяться рекомбинантные ЛГ, а теперь уже и рекомбинантные ХГ. «До свидания, ури# нарные гонадотропины», – стало лозунгом начала ХХI в. Но так ли это на самом деле? Ведь никто из специалистов до# стоверно не подтвердил абсолютных преимуществ рекомби# нантных препаратов. Не исключено, что в этой ситуации пре# валируют законы рынка и бизнеса. Внедрение аналогов Гн#РГ в комбинации с ГТ в схемы ин# дукции овуляции при СПКЯ оживило надежды на лучшие ре# 16 Глава 1. Краткая историческая справка зультаты лечения. И действительно, частота беременностей повысилась, но и увеличилась частота СГЯ (Hughes E., Collins J., Vanderkerckhove P., 1999). В настоящее время надеж# ды связаны с новыми аналогами – антагонистами Гн#РГ. Тем не менее, при всех вариантах консервативного лече# ния возможны осложнения, особенно многоплодные бере# менности и СГЯ, поэтому хирургический метод лечения бесплодия у больных с СПКЯ не является окончательно за# бытым. С внедрением лапароскопии, которое началось в 1980 г., хирургическое лечение СПКЯ стало вновь популярным (Gjonnass Н., 1984). Резекция яичников, диатермокоагуляция или дриллинг стромы яичников восстанавливали овулятор# ный цикл у КЦ#резистентных пациенток с СПКЯ. Ряд иссле# дователей сообщают о частоте овуляции, достигающей 70–90%, и беременностей – 40–70% (Donesky B.W., Adaschi E.Y., 1995; Gadir A.A. et al., 1990; Vegetti W. et al., 1998). В неко# торых исследованиях проанализированы не только эффек# тивность хирургического лечения, но и оценены преимущес# тва и недостатки различных видов операций (Алиева Э.А., 1990; Гаспаров А.С., 1996). Ряд авторов считают, что результаты индукции овуляции ГТ могут быть улучшены, а побочные явления снижены, если это лечение проводить вслед за дриллингом яичников (Fahri J., Soule S., Jacobs H.S., 1995). H.Jakobs (2000), высказы# ваясь об эффективности оперативных вмешательств, предла# гает использовать эти методы в основном у худых женщин с ановуляцией, СПКЯ и повышенной концентрацией ЛГ. При применении описанных выше методов лечения у большинства пациенток с СПКЯ должна наступить бере# менность. На практике у достаточно значительной части из них (около 40%) этого не происходит. Конечно, среди этой группы больных, как, впрочем, и при других формах женско# го бесплодия, в определенном проценте случаев имеется па# тология спермы мужа или отрицательный посткоитальный тест. Несомненно, в подобных ситуациях необходимо исполь# зовать метод экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). При отсутствии дополнительных факторов инфертильности пациенткам с СПКЯ принято рекомендовать ЭКО при неэф# фективном лечении в течение 6–8 мес., особенно, если опе# рация уже произведена. Почему же, не забеременев при про# ведении индукции овуляции, пациентки беременеют в про# грамме ЭКО? Предполагается наличие каких#то пока 17 Глава 1. Краткая историческая справка неизвестных нарушений на уровне процессов оплодотворе# ния и развития эмбриона. H.Jakobs (2001) считает, что в вопросах лечения бесплодия у больных с СПКЯ имеются лишь две нерешенные проблемы: использование антГн#РГ и определение места лапароскопи# ческих методов лечения. P.Hompes (2001) предположил, что антГн#РГ могут поло# жительно влиять на фолликулогенез и подавлять избыточную продукцию ЛГ. В этих схемах можно использовать в качестве триггера овуляции не ХГ, а агонисты Гн#РГ, что снижает риск развития СГЯ. По результатам ряда исследований (Platteau P., Haitsma V., Devroey P., 2001) складывается впечатление о том, что антГн#РГ могут иметь значительные преимущества, сни# жая репродуктивные потери и делая терапию безопаснее и эффективнее. По мнению H.Jakobs (2001), лапароскопические операции на яичниках в настоящее время могут быть использованы как дополнительные методы лечения, в основном они показаны пациенткам с нормальной массой тела и повышенным уров# нем ЛГ. Настоящее Будущее Снижение веса (при ожирении) Препараты, повышающие чувствительность к инсулину Кломифенцитрат Индукция низкими дозами гонадотропинов Эндоскопические операции на яичниках (у пациенток с высоким уровнем ЛГ) или аналоги Гн#РГ (если уровень ЛГ очень высокий) IVM ЭКО и ПЭ Рис. 1. Подходы к лечению бесплодия у пациенток с СПКЯ. 18 Глава 1. Краткая историческая справка ЭКО – эффективный метод лечения бесплодия у больных с СПКЯ, если все предыдущие не привели к успеху (Jakobs H., 2000). Автор предлагает следующие подходы к лечению бес# плодия у пациенток с СПКЯ (см. рис. 1). Представленная тактика не вызывает принципиальных за# мечаний, хотя набор и последовательность этапов могут быть иными и зависеть от индивидуальных особенностей больных. Глава 2 ОСНОВНЫЕ КОНЦЕПЦИИ ПАТОГЕНЕЗА СПКЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В ЭТОЙ ОБЛАСТИ 2.1. Механизмы формирования ановуляции при СПКЯ Фолликулогенез и созревание ооцитов – сложные процес# сы, зависящие от тесного взаимодействия клеточных и эндо# кринных механизмов. Известно, что созревание большинства зачаточных половых клеток происходит внутриутробно. При# мордиальные зародышевые клетки мигрируют из энтодермы желточного мешочка в половой валик, который позже, на 7#й неделе гестации, превращается в яичники. В них приморди# альные зародышевые клетки достигают стадии оогонии и на# чинают быстро размножаться; их число соответствует пико# вым значениям (6–7 млн.) к 20#й неделе беременности. В по# следующем из#за начала мейоза и атрезии фолликулов количество зародышевых женских клеток значительно уменьшается, и к началу полового созревания остается толь# ко около 300 000 ооцитов. Начиная с пубертатного периода, под влиянием гонадо# тропных гормонов гипофиза в яичниках происходят цикличе# ские изменения. К этому времени в яичниках остается около 200 000 первичных фолликулов. Яичниковый цикл (условно – 28 дней) состоит из трех фаз: фолликулиновой (первые 13 дней), фазы овуляции (14#й день) и лютеиновой (последние 14 дней). В то же время процесс фолликулогенеза не ограничи# вается одним менструальным циклом и в среднем занимает от 85 до 200 дней. Условно фолликулогенез можно разделить на следующие стадии (Боярский К.Ю., 1997; Никитин А.И., 1998): 1. Формирование пула растущих фолликулов (около 120 дней) – рост и дифференцировка примордиальных фолликулов до преантральных. Татьяна Алексеевна Назаренко CИНДРОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ (современные подходы к диагностике и лечению бесплодия) Главный редактор: В.Ю.Кульбакин Ответственный редактор: Е.Г.Чернышова Редактор: М.Н.Ланцман Корректоры: Г.М.Боровых, О.А.Эктова Компьютерный набор и верстка: Д.Р.Вафина, Д.В.Давыдов Лицензия ИД №04317 от 20.04.01 г. Подписано в печать 03.12.07. Формат 84×108 1/32. Бумага офсетная. Печать офсетная. Объем усл. 6,5 п.л. Гарнитура Ньютон. Тираж 1000 экз. Заказ №3243 Издательство «МЕДпресс#информ». 119048, Москва, Комсомольский проспект, д. 42, стр. 3 Для корреспонденции: 105062, Москва, а/я 63 E#mail: office@med#press.ru www.med#press.ru Отпечатано с готовых диапозитивов в ОАО «Типография «Новости» 107005, Москва, ул. Фр. Энгельса, 46.
