Научный совет РАН по биомеханике

Научный совет РАН по биомеханике
СОВРЕМЕННЫЕ
ПРОБЛЕМЫ
БИОМЕХАНИКИ
Выпуск 11
Биомеханика:
достижения и перспективы
Издательство Московского университета
2006
УДК 531/534:57
ББК 28.071
Б 63
Биомеханика: достижения и перспективы. / Под редакцией А.К. Цатуряна,
А.А. Штейна — М.: Издательство Московского университета, 2006. — 245 с. — (Современные
проблемы биомеханики. Вып. 11).
ISSN 0205-4760
ISBN 5-211-05169-6
Представлены обзоры по различным разделам биомеханики, доложенные на рабочем
совещании, посвященном памяти Сергея Аркадьевича Регирера (1930-2005), состоявшемся в
Институте механики МГУ 1 – 3 февраля 2006 г. Сборник открывается кратким очерком научной
деятельности С.А. Регирера и библиографией его важнейших трудов. В числе рассмотренных тем:
механика кровообращения (в том числе микроциркуляции), гемореология, механика мягких и
твердых тканей, глаза, мышечного сокращения, роста растений и морфогенеза.
Книга рассчитана на широкий круг исследователей, работающих в области биомеханики,
биофизики и биологии, может служить пособием для студентов и аспирантов.
Biomechanics: Progress and Perspectives. — Moscow: Moscow University Press, 2006. — 245 p.
(Modern Problems of Biomechanics. Vol. 11).
ISSN 0205-4760
ISBN 5-211-05169-6
Reviews of various fields of biomechanics which were reported at the workshop in memory of
Sergey Arkadyevich Regirer (1930-2005) at the Institute of Mechanics of Moscow University on
February 1 – 3, 2006, are presented. The book opens with a concise review of S.A. Regirer’s scientific
work and the bibliography of his most important publications. Among the fields considered are
mechanics of blood circulation, including microcirculation, hemorheology, and mechanics of soft and
solid tissues, eye, muscular contraction, morphogenesis, and plant growth.
The book addressed to researchers in biomechanics, biophysics, and biology can also be used as
a manual by graduate and postgraduate students.
Редколлегия:
В.А. Антонец (Нижний Новгород), В.С. Гурфинкель (Москва), Д.П. Дворецкий (Санкт Петербург),
Г.А. Любимов (Москва), А.К. Цатурян (Москва), Г.Г. Черный (Москва), А.А. Штейн (Москва)
Научные редакторы выпуска:
д-р физ.-мат. наук А.К. Цатурян, канд. физ.-мат. наук А.А. Штейн
Рецензенты:
д-р физ.-мат. наук А.М. Формальский, д-р биол. наук А.Н. Рогоза
УДК 531/534:57
ББК 28.071
ISBN 5-211-05169-6
©Институт механики МГУ, 2006
Научное издание
СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ БИОМЕХАНИКИ
Выпуск 11
Биомеханика: достижения и перспективы
Редактор:
канд. физ.-мат. наук И.Н. Моисеева
Подписано к печати 14.12.2006.
Формат 70х108/16.Бумага офсетная. Гарнитура Таймс.
Уч.-изд. л. 16. Тираж 200 экз.
Ордена «Знак Почета» Издательство Московского униветситета
125009, Москва, ул. Б. Никитская, 5/7.
Отпечатано в ООО «Инсайт полиграфик»
117192, Москва, Мичуринский пр., 1.
ПРЕДИСЛОВИЕ
Предлагаемый вниманию читателей 11-ый выпуск продолжает серию сборников
«Современные проблемы биомеханики», которая начала издаваться в 1983 году по инициативе Сергея Аркадьевича Регирера. Он же был редактором многих предыдущих выпусков этой серии.
В настоящем сборнике опубликованы обзоры по различным разделам биомеханики, в той или иной мере относившихся к сфере научных интересов Сергея Аркадьевича. Все статьи написаны коллегами, которые были приглашены выступить на очередном
рабочем совещании, проходившем в Институте механики МГУ 1 – 3 февраля 2006 г.
В свое время именно С.А. Регирер инициировал встречи механиков и биологов, проводимые ежегодно с 1973 года поочередно в Санкт-Петербурге, в Институте физиологии
им. И.П. Павлова, и в Институте механики МГУ в Москве. На этот раз совещание было
посвящено его памяти.
Предлагаемые работы сильно различаются по тематике и подходу, однако они
объединены тем огромным влиянием, которое оказали личность и научная деятельность
Сергея Аркадьевича на всех, кому посчастливилось с ним встретиться и работать. Некоторые из представленных научных направлений возникли непосредственно в развитие
его идей, другие формировались, благодаря его вниманию и советам, но даже те исследования, к которым он не имел прямого отношения, многим ему обязаны. Все мы, авторы этой книги, понимаем, чем был Сергей Аркадьевич, основатель теоретической биомеханики в нашей стране, для советской и российской науки.
Книга открывается очерком научной деятельности С.А. Регирера, написанной
группой авторов, которые в различные годы работали с Сергеем Аркадьевичем. К этому
очерку приложена библиография его основных трудов.
Далее следует статья А.С. Попеля (США), которая открывает блок работ по механике кровообращения и реологии крови. Это обзор научного наследия С.А. Регирера в
области реологии крови, микроциркуляции и ее регуляции. Подчеркнуты пионерский
характер этих работ и их связь с исследованиями, проводимыми в последние годы в различных лабораториях мира.
В статье А. Яхота (Израиль) рассмотрены работы по численному моделированию течения крови в крупных артериях и их приложению к практическим задачам сосудистой хирургии. Н.Н. Кизилова (Украина) представила анализ современных исследований, посвященных математическому моделированию распространения пульсовых волн в
артериальном русле различных органов и новым методам неинвазивного определения
механических свойств артерий.
В статье Н.Х. Шадриной представлен обзор работ, посвященных математическому моделированию чувствительности стенок кровеносных сосудов к механическим
воздействиям – трансмуральному давлению и напряжению сдвига. Рассмотрен широкий
круг публикаций, начиная от ранних работ С.А. Регирера и его учеников и заканчивая
совсем недавними, в которых макроскопические изменения реологии сосудистой стенки
связываются с внутриклеточными биохимическими процессами. В работе А.Ю. Наумова, С.А. Балашова и А.М. Мелькумянца представлены экспериментальные исследования
импеданса органных сосудистых сетей и их анализ с помощью простой содержательной
математической модели.
Статья В.Б. Кошелева и соавторов содержит результаты экспериментальных исследований изменений реологических свойств крови при различных нарушениях мозгового кровообращения. Публикация Н.Н. Фирсова и М.А. Вышловой посвящена экспериментальному изучению реологии крови, в первую очередь, агрегометрии, выбору наиболее адекватных количественных показателей, характеризующих агрегационную способ-
ность крови, и приложению этих методов к диагностике и оценке качества лечения
больных с различными патологиями.
А.К. Цатурян с соавторами дали обзор исследований последних лет, посвященных изучению молекулярных механических процессов, лежащих в основе мышечного
сокращения, включая собственные экспериментальные и теоретические работы авторов.
Статья О.Э. Соловьевой и др. посвящена математическому моделированию сокращений
сердечной мышцы. Основное внимание уделено изучению и количественному описанию
взаимосвязи между электрическими, биохимическими и механическими процессами,
управляющими сокращением миокарда.
Две статьи посвящены механике глаза. Работа Г.А. Любимова, И.Н. Моисеевой
и А.А. Штейна содержит анализ имеющихся результатов и открытых проблем в изучении течения жидкости через глаз и формирования внутриглазного давления, а также физико-механический анализ некоторых клинических методов его измерения. Е.Н. Иомдина представила обзор механических характеристик мягких тканей глаза, измеряемых в
эксперименте.
Обзор А.И. Дьяченко посвящен применению методов биомеханики для неинвазивного обнаружения и диагностики опухолей мягких тканей (особенно подробно молочной железы).
Л.В. Белоусов рассматривает механические аспекты биологического морфогенеза, в первую очередь, участие механических напряжений в поддержании нормального
развития и возникновении его аномалий. Статья А.А. Васильева и В.Б. Иванова посвящена клеточной организации и кинематике роста кончика корня. Обсуждается возможность получения выводов о кинематике роста на основе данных о распределении клеток
в клеточных рядах.
В статье В.М. Тверье, Е.Ю. Симановской и Ю.И. Няшина рассмотрены вопросы
биомеханики зубочелюстной системы человека и представлена компартментальная модель лактации.
Редакторы и авторы надеются, что продолжение на высоком уровне биомеханических исследований в нашей стране будет лучшей данью памяти выдающегося российского ученого Сергея Аркадьевича Регирера.
А.К. Цатурян, А.А. Штейн
СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ БИОМЕХАНИКИ. ВЫП. 11
СЕРГЕЙ АРКАДЬЕВИЧ РЕГИРЕР
(1930 – 2005)
В конце 50-х годов прошлого столетия в научных журналах стали появляться
работы молодого автора из далекой Воркуты, посвященные течениям вязкой жидкости.
Этим автором был Сергей Аркадьевич Регирер, который тогда жил в Воркуте и работал
лаборантом в Институте мерзлотоведения. Как теперь известно, С.А. Регирер в то время
вел переписку с профессором Н.А. Слезкиным, известным ученым в области гидродинамики, обращался к нему за советами и получал рекомендации к публикации своих
статей. Эта переписка имела большое значение для молодого ученого и послужила началом долгого и плодотворного сотрудничества с Н.А. Слезкиным, которого С.А. Регирер
считал своим учителем.
Вернувшись в 1961 году в свой родной город Москву, С.А. Регирер стал работать в
Институте механики МГУ в лаборатории общей гидромеханики, где на его становление
как ученого с мировой известностью оказали благотворное влияние Л.И. Седов и
Г.Г. Черный. С этим институтом, в котором С.А. Регирер проработал 45 лет, связана вся
его последующая творческая жизнь.
В 1959 г. сразу в трех журналах были опубликованы работы С.А. Регирера, посвященные магнитогидродинамическим течениям вязкой электропроводной жидкости [18-20] 1 . Это было началом большого периода в научной жизни С.А. Регирера, когда
он стал в отечественной механике признанным лидером в области исследований магнитогидродинамических (МГД) течений вязкой жидкости.
Исследования по магнитной гидродинамике в конце 50-х – начале 60-х годов
проводились в различных направлениях. Одним из них было изучение течений вязкой
жидкости в разрабатывавшихся МГД устройствах. Для оценки эффективности таких
устройств большое значение приобретали точные решения уравнений магнитной
гидродинамики. В этом направлении С.А. Регирер получил фундаментальные
результаты. Им были сформулированы условия, которым должно удовлетворять магнитное поле для того, чтобы существовали развитые течения (течения с прямолинейными линиями тока, вдоль которых параметры потока остаются неизменными) вязкой
электропроводной жидкости [29]. Вопрос о существовании таких течений в магнитной
гидродинамике нетривиален, т.к. требует рассмотрения не только условий на
ограничивающих поток стенках, но и распределения магнитного поля. При этом течение
сложным образом зависит от магнитного поля, которое, в свою очередь, определяется не
1
Здесь и далее ссылки приводятся по списку Избранных научных трудов С.А. Регирера (стр. 14).
6
Сергей Аркадьевич Регирер
только полем скоростей, но также электрическими свойствами ограничивающих поток
стенок и распределением токов вне области течения.
Результатом исследования развитых МГД течений стали построение и анализ ряда
точных решений уравнений магнитной гидродинамики. Сюда относятся течения с продольным током [44], нестационарные течения Гартмана [18], ряд задач конвекции в магнитном поле [19, 27, 31] и др.
Характерной чертой С.А. Регирера как ученого было стремление довести анализ
решений до практических выводов и оценок. Так, им был рассмотрен частный случай
разработанной общей теории – течение в прямоугольном канале, две стенки которого
являются изоляторами, а две другие – электродами. Каналы такой формы представляли в
то время специальный интерес в связи с разработкой МГД насосов и генераторов
электроэнергии. Для таких каналов С.А. Регирером был предложен приближенный метод получения решений [54], который позволял относительно простыми средствами делать асимптотическую оценку интегральных характеристик каналов, что необходимо
для определения эффективности разрабатываемых устройств.
Важнейшей задачей магнитной гидродинамики вязкой жидкости в то время было
исследование развития течений на «начальном» участке между сечением входа в канал и
зоной развитого течения. Сведения о длине этого участка были необходимы для
правильной оценки гидравлических характеристик и энергетических потерь в
разрабатывавшихся и уже созданных МГД устройствах.
С.А. Региреру принадлежат четкая постановка задачи о развитии течения в магнитной гидродинамике, определение безразмерных критериев, от которых зависит течение
на начальном участке и его длина, и решение ряда конкретных задач [30].
Уже на этом начальном этапе научного творчества С.А. Регирера проявились замечательные особенности его таланта – естественное использование передовой методологии механики и всестороннее владение аналитической техникой (гармонический анализ,
интегральные преобразования, асимптотический анализ и др.).
Основной вклад С.А. Регирера в теорию магнитогидродинамических течений связан с обоснованием (совместно с А.Б. Ватажиным) приближенного метода расчета электрического поля и поля токов в каналах МГД устройств [26]. Были выяснены условия,
при которых уравнения гидродинамики и электродинамики разделяются и могут
решаться последовательно. Указаны методы решения пространственных задач
электродинамики изотропно и анизотропно проводящей жидкости при заданных
распределениях гидродинамических величин. Разработана процедура осреднения
электродинамических уравнений, позволяющая переходить от трехмерных задач к
двумерным. Даны практические рекомендации для расчета электрических полей в
поперечных сечениях каналов и в их концевых зонах.
Разработанный метод расчета электрических полей [37] был доведен авторами до
удобных соотношений и нашел широчайшее применение при оценке эффективности
различных МГД устройств. Он сыграл большую роль в развитии советской программы
создания МГД генераторов электроэнергии.
За работы, связанные с разработкой метода расчета электрических полей в МГД каналах, С.А. Регирер был удостоен в 1964 г. премии им. Н.Е. Жуковского.
Сергей Аркадьевич Регирер
7
Более десяти лет своей научной карьеры С.А. Регирер отдал исследованиям в области магнитной гидродинамики. Он был признанным лидером в этой области науки.
В начале 70-х годов при его участии был опубликован фундаментальный труд –
“Магнитогидродинамические течения в каналах”, в котором авторы подвели итог своим
исследованиям в этой области. Эта книга в 1973 году была удостоена Академией Наук
СССР премии им. С.А. Чаплыгина.
С конца 1960-х годов научные интересы С.А. Регирера обращаются к биомеханике −
области механики, изучающей механические процессы и явления в живых системах.
Приложением гидродинамики к задачам течения крови занимались еще в 18 веке
основоположники механики жидкости Л. Эйлер и Д. Бернулли, а позднее многие другие
замечательные ученые-механики. С давних времен исследовались механические принципы и характеристики движения живых организмов, а также прочностные свойства
тканей и органов. Однако именно в конце 60-х годов прошлого века в различных
странах мира началось становление теоретической биомеханики как самостоятельного
раздела механики. Сергей Аркадьевич Регирер стал основоположником и бессменным
лидером этого направления науки в нашей стране.
Исследования С.А. Регирера в области биомеханики начались с изучения движения
вязкой жидкости в сосудах с деформируемой и проницаемой стенкой применительно к
течению крови в крупных кровеносных сосудах [47]. Вместе с сотрудниками он выпустил первый русскоязычный обзор работ, посвященных гидромеханике крови [52]. Эта
публикация открыла череду его блистательных обзоров по различным областям
биомеханики, которые и по сей день остаются важнейшим источником информации для
специалистов.
Сергей Аркадьевич одним из первых понял, что для адекватного описания наиболее
интересных механических явлений в живых системах недостаточно использовать
традиционные модели жидкостей и твердых тел, а необходимо конструировать новые
модели сплошных сред, отражающие специфические физико-химические свойства
биологических жидкостей и тканей. Для этого было необходимо разобраться во всем
многообразии экспериментальных данных и стать настоящим специалистом в
соответствующих областях биологии. Именно таким универсальным специалистомэнциклопедистом и стал Сергей Аркадьевич Регирер, сумевший освоить, обобщить и
перевести на язык точных наук огромное количество опытных данных из самых разных
разделов биологии, выявить их наиболее существенные черты и, наконец, получить
вместе со своими учениками и коллегами новые пионерские результаты в самых разных
областях теоретической биомеханики.
Для реализации такого грандиозного проекта – создания новой науки – одного
таланта было мало. Нужно было создать научную среду, в которой специалисты в
различных областях науки могли бы работать вместе и учиться понимать друг друга,
обсуждая самые разные проблемы и тем самым вырабатывая язык новой науки. В начале
70-х годов в Институте механики МГУ начал работать семинар по биомеханике,
которым до конца своих дней руководил Сергей Аркадьевич. Тогда же он познакомился
с выдающимися отечественными физиологами В.А. Левтовым, Г.П. Конради,
Л.Л. Шиком, В.А. Хаютиным, В.С. Гурфинкилем и другими. Вместе с ними он основал в
8
Сергей Аркадьевич Регирер
1973 году ежегодный семинар по биомеханике, который поочередно проводится в Институте механики МГУ в Москве и в Институте физиологии им. И.П. Павлова РАН
в Санкт-Петербурге. Эти Всесоюзные (потом Всероссийские) ежегодные семинары и
семинар под руководством С.А. Регирера в Институте механики стали тем местом и той
научной, культурной и человеческой средой, в которой создавалась современная биомеханика в нашей стране.
Особое значение для исследований С.А. Регирера по реологии крови и механике
кровообращения имело его плодотворное сотрудничество с учеными лаборатории
физиологии кровообращения Института физиологии им. И.П.Павлова АН СССР (теперь
РАН), которое началось в 1969 году и продолжалось до последних дней жизни Сергея
Аркадьевича. У истоков этого плодотворного междисциплинарного взаимодействия
стояли вместе с С.А. Регирером выдающиеся физиологи Г.П. Конради и В.А. Левтов.
Сотрудничество с Институтом физиологии началось с изучения реологических
свойств крови. Сергей Аркадьевич непосредственно участвовал в разработке схемы проведения экспериментов, в которых по косвенным параметрам оценивались характерные
времена образования и распада агрегатов, и в обсуждении способов обработки полученных данных [56]. Были предложены кинетические уравнения агрегации частиц с учетом
многократных столкновений, изучен переход от непрерывного распределения к дискретному, рассмотрены условия существования точных решений, получены и исследованы точные решения, важные с точки зрения описания качественных эффектов, наблюдаемых в экспериментах [65].
В конце 60-х – начале 70-х годов С.А.Регирер на основе термодинамического подхода создает реологическую модель крови, учитывающую зависимость тензора напряжений от локальной концентрации взвешенных частиц, угловой скорости вращения этих
частиц и симметричного тензора, характеризующего скорость их деформаций [53, 65].
На этом пути удалось описать ряд обнаруженных в экспериментах фактов: эффект
Фареуса-Линдквиста, приосевой и пристеночный эффекты, влияние вращения частиц на
наличие приосевого эффекта, уплощенный профиль скорости. В последующем модель
была обобщена для описания двухфазной среды с учетом микровращений и микродеформаций в каждой фазе, хаотического флуктуационного движения частиц [73] и агрегации эритроцитов [75]. В этом случае внутренняя энергия разбивалась на тепловую и
флуктуационную составляющие, а хаотическое движение частиц характеризовалось
флуктуационной температурой. Такое рассмотрение позволило чисто феноменологическим путем получить ряд согласующихся с экспериментом качественных выводов относительно диффузии эритроцитов и примеси, содержащейся в плазме крови [121].
Присутствие крупных частиц существенным образом влияет на перенос примеси, а
диффузионные потоки в такой среде, в частности, миграция крупных частиц поперек
основного движения, могут вызываться неоднородностью скоростей сдвига.
В 1982 г. Сергей Аркадьевич выпускает совместно с коллегами из Института физиологии первую в нашей стране монографию по реологии крови [3], в которой обобщены
не только результаты собственных исследований за более чем десятилетний период, но и
дан критический анализ накопленного к тому времени теоретического и экспериментального материала в этой области.
Сергей Аркадьевич Регирер
9
Другая область сотрудничества Сергея Аркадьевича с Институтом физиологии –
изучение микроциркуляции и регуляции кровотока. При микроскопическом исследовании устройства микрососудистой сети икроножной мышцы кошки В.А. Левтовым с сотрудниками было обнаружено, что исследуемая сеть состоит из однотипных повторяющихся модулей, включающих поперечные относительно мышечных волокон терминальные артериолы и венулы и соединяющую их капиллярную сеть. В предложенной
Сергеем Аркадьевичем модели кровоток в микрососудистой сети описывался как
фильтрация крови через пористую среду. Такой подход позволил для целого ряда задач
получить решения в аналитическом виде. На основе этой модели исследовано, каким
образом на пространственную неоднородность скорости кровотока в капиллярах и расходные характеристики в сосудистом модуле влияют поперечные соединения между
капиллярами, наличие шунтов и распределенных сопротивлений в терминальных артериолах, закупорка части капилляров вследствие застревания лейкоцитов [140]. Показано,
что взаимовлияние ветвей может быть одной из причин описанных в литературе колебаний скорости эритроцитов в капиллярах [122]. Модель была обобщена [132] на случай
более крупных элементов микрососудистой сети мышцы. При этом полагалось, что
объектами регулирования могут быть сопротивления всех сосудов рассматриваемой
сети. Для стационарного случая получены точные решения, описывающие течение
крови в моделирующем модуле. Полученные данные позволили описать ряд качественных и количественных эффектов, наблюдавшихся в экспериментах, которые не поддавались описанию на основе теории одиночного сосуда, применявшейся в то время для
оценки изменений кровотока.
В 1973 Сергей Аркадьевич и его аспирант Пётр Усик, трагически погибший в
1974 г., построили первую в мировой литературе континуальную модель мышечной
ткани, которая позволила в рамках общей теории моделей сплошных сред описать
основное с точки зрения механики свойство мышечной ткани – ее способность развивать
активные напряжения и деформации за счет механохимических реакций. В подготовленной П.И. Усиком диссертации на основе этой общей модели был решен целый ряд
одномерных задач механики мышц и продемонстрирована возможность совместного
моделирования механических, химических и тепловых процессов в сокращающейся
мышце. Была впервые рассмотрена задача о распространении волн сокращения в одномерном образце мышечной ткани [108]. Общая модель мышечной ткани Усика-Регирера
позволила впоследствии описать в рамках единого термодинамического подхода и особенности управления мышечным сокращением путем изменения внутриклеточной концентрации ионов Са2+ [88].
На базе экспериментов, выполненных в Кардиологическом научном центре,
С.А. Регирер с сотрудниками описали некоторые закономерности нового явления – возникновения и распространения спонтанных волн сокращения в одиночной клетке сердечной мышцы и построили математическую теорию этого процесса [101, 107, 109,
118, 134].
Учет активных напряжений и деформаций гладких мышц в стенке кровеносного сосуда позволил С.А. Региреру и его ученикам описать регуляцию сосудистого тонуса в
зависимости от местного давления крови. С.А. Региреру принадлежат фундаментальные
10
Сергей Аркадьевич Регирер
работы в области изучения механизмов механогенных реакций одиночного сосуда: он
разработал первую нульмерную модель миогенного тонуса [68]. В 1975 г. им совместно
с учениками [67] была создана квазиодномерная модель течения крови в трубке, имеющей падающий участок на статической кривой «давление-радиус» и произведен линейный анализ устойчивости стационарного потока в сосудах с S-образной и N-образной
зависимостью окружных деформаций от внутрисосудистого давления. Было показано,
что в сосудах S-типа конечной длины с фиксированными на концах давлениями течение
может быть при определенных условиях устойчивым, указаны условия возникновения
периодических колебаний. Установлено, что течение в конечных сосудах N-типа всегда
неустойчиво. Был выполнен анализ волновых движений в трубках с конечной вязкостью
стенок с учетом инерционных эффектов и нелинейной упругости [74], рассмотрены волновые движения в активной трубке при внешних периодических воздействиях [90], разрешены парадоксы, касающиеся «критических давлений» раскрытия и схлопывания
микрососудов [78]. Сергеем Аркадьевичем была предложена квазиодномерная модель
резистивного сосуда, обладающего обеими местными реакциями: реакцией Бейлисса и
реакцией на поток [139]. Уравнения баланса массы и импульса для крови дополнялись
уравнениями баланса массы химических агентов, участвующих в регуляции сосудистого
просвета и уравнением для радиуса сосуда. Для упрощенного варианта модели проведен
линейный анализ устойчивости стационарного решения [151] с учетом времени запаздывания для одной реакции и без учета запаздывания. Введение запаздывания позволило описать нелинейные возмущения и показать возможность возникновения периодического решения.
С.А. Регирер подверг детальному пересмотру классическую модель массообменной
функции капилляров, созданную еще в XIX веке и описывающую перенос воды и белков
между потоком крови и тканевой внеклеточной жидкостью. Под его руководством было
показано, что возвращение воды в капилляр на его венозном конце лишь в малой
степени зависит от осмотических факторов, а имеет, в основном, чисто
гидродинамическую природу.
Особое место в биомеханике занимают задачи, решения которых могут быть
приложены при изучении биологических объектов разной природы. К таким задачам
относится, в частности, исследование перистальтического транспорта, т.е. перемещения
вещества в трубках за счет деформации их стенок. С. А. Регирер подробно исследовал
задачи о перистальтических течениях и разработал эффективные методы их решения для
случая сравнительно медленных течений в приближении гидродинамической теории
смазочного слоя. Эти решения использовались им при оценке влияния проницаемости
стенок кровеносного сосуда на его расходные характеристики [92] и при изучении влияния движения стенок печеночных канальцев на секрецию и перемещение желчи в них.
К исследованиям перистальтических течений примыкает исследование других
явлений в пищеварительной и выделительной системах организма. В частности, было
предпринято теоретическое изучение катетерного метода измерения запирательных
свойств мочеиспускательного канала у женщин. Изучена ситуация, моделирующая
реальное урологическое измерение. Рассмотрено квазистационарное течение
несжимаемой жидкости с постоянной вязкостью в зазоре, окружающем поверхность
Сергей Аркадьевич Регирер
11
цилиндрического жесткого катетера, когда на катетер надета упругая трубка конечной
длины. Жидкость поступает в зазор из отверстий в известном сечении катетера. Для
решения задачи использовано приближение смазочного слоя. На основе анализа
результатов и сопоставления модели с реальной процедурой измерений в уретре
показано, что измеряемый «профиль давления может служить только условным
показателем, характеризующим распределение запирающих свойств уретры. Он содержит в себе информацию о свойствах трубки на всем ее протяжении, однако выделение
из этой информации локальных свойств невозможно сколько-нибудь простыми средствами и без привлечения других измерений.
По мере развития биомеханики и разработки ее методов стало ясно, что
возможности этой науки намного шире, чем казалось вначале. Оказалось, что в биологии
накоплен обширный и недостаточно осмысленный материал об участии механических
факторов в таких казалось бы совсем не механических процессах, как рост и развитие
живых организмов. Систематический анализ механических аспектов биологического
роста и развития был начат С.А. Регирером с сотрудниками в середине 80-ых годов, то
есть по крайней мере на десять лет раньше, чем за рубежом. Разработаны основы
методологии применения методов механики к задачам биологического роста.
Рост лишь одна из многих сторон развития живых организмов. Более общей
является проблема морфогенеза (биологического формообразования). Выдающиеся
биологи прошлого не раз высказывали мнение об участии физических, в том числе
механических, факторов в индивидуальном развитии организмов. Говоря на
современном языке, здесь имеются два аспекта. Во-первых, исходная генетическая
информация не полностью предопределяет все особенности развития данного
организма, и, во-вторых, использование самой этой информации осуществляется через
специальным образом организованные физические процессы. Механическое состояние
объекта на различных масштабных уровнях оказывается здесь существенным.
С.А. Региреру с сотрудниками в рамках общей проблемы самоорганизации – усложнения объекта за счет внутренних механизмов, например, закономерно развивающейся
потери устойчивости – удалось показать, что механические взаимодействия (например,
гетерогенный рост в многофазном материале) обладают здесь не меньшими возможностями, чем традиционно рассматривавшиеся химические (реакционно-диффузионные).
Задачи, связанные с моделированием ростовых процессов, привели Сергея
Аркадьевича к постановке вопроса об общих уравнениях, которым подчиняется
движение тканевых клеток, делящихся и выделяющих внеклеточное вещество. В
частности, был поставлен вопрос о формулировке таких уравнений в кинетической
форме, т.е. относительно функции распределения клеток по положениям, скоростям и
некоторому набору биологических параметров. Это исследование, вместе с некоторыми
другими, привело к заключению о том, что формальное математическое описание
движения тканевых клеток, блуждания клеток во взвесях, движения коллективов высоко
организованных существ и даже искусственных мобильных объектов (роботов) имеет
множество общих черт, которые заслуживают специального рассмотрения. В рамках
этой тематики был составлен обширный (и до сих пор не опубликованный) обзор идей и
методов моделирования коллективного движения живых объектов, а также поставлен (и
12
Сергей Аркадьевич Регирер
частично исследован) ряд новых задач, в том числе о возможной модели совместного
двигательного поведения общественного транспорта и пассажиров [152, 154].
Значительный вклад Сергей Аркадьевич внес в механику клетки и субклеточных
структур. Под его руководством, в частности, велись исследования по моделированию
механики и термодинамики клеточной мембраны. Один из замечательных результатов
здесь - общая модель формирования мембранного потенциала. Рассмотрение задачи о
мембранном потенциале на основе полных уравнений Максвелла в электростатическом
приближении позволило сформулировать достаточно общее интегральное уравнение для
разности поверхностных потенциалов, приближенное решение которого лишь при вполне определенных ограничениях может быть сведено к традиционному уравнению типа
кабельной теории Ходжкина-Хаксли.
С.А. Регирер был одним из ученых старшего поколения, радикально изменивших
место механики в науках о жизни. В том, что биомеханика стала одной из научных
дисциплин, полноправно участвующих в решении проблем теоретической биологии, его
заслуги огромны. В то же время он продуктивно работал над прикладными задачами. Им
получены существенные результаты в разработке медицинских приборов и диагностических методов.
Мы написали не обо всем. Обо всех результатах и идеях Сергея Аркадьевича
написать невозможно. Для этого нужно заново перечитать все им написанное,
вспомнить все беседы с ним, все его замечания на семинарах. Многое уже восстановить
не удастся. Но к тому, что сохранилось: в публикациях, неопубликованных рукописях, в
нашей памяти – мы будем еще не раз обращаться.
С.А. Регирер много сделал для организации и координации исследований по
биомеханике в Советском Союзе и России. Практически все представительные
отечественные форумы биомехаников готовились при его непосредственном участии.
С.А. Регирер автор, редактор и переводчик множества изданий по биомеханике, в том
числе руководств для врачей. Его имя всегда было гарантией высочайшего научного
качества. Он был инициатором, редактором и постоянным автором серии «Современные
проблемы биомеханики». Все предыдущие десять выпусков подготовлены при его
участии и под его нелицеприятным контролем. Этот, одиннадцатый, впервые выходит
без него.
Необычайная эрудиция, ясность научного мышления и доброжелательность
завоевали С.А. Региреру высочайший авторитет, сделали бесспорным арбитром для
широкого круга ученых. До последних дней жизни он, не жалея, отдавал силы и время
работе со студентами и молодыми исследователями. На его лекциях и семинарах
выросли поколения студентов и аспирантов. Не только механики, но многие врачи и
биологи испытали влияние его личности и его научных идей.
Ученики Сергея Аркадьевича работают в научных и медицинских учреждениях в
России и по всему миру. И это не только те, кто защищал диплом или диссертацию под
его научным руководством. Его считают своим учителем очень и очень многие. Он
Сергей Аркадьевич Регирер
13
никогда не делал различия между непосредственными учениками и множеством
начинающих (и не только) ученых, приходивших к нему за советами. Неформальное
сообщество учеников и сотрудников Сергея Аркадьевича огромно. Рассказывая о его
научной работе, мы почти не называли имен участвовавших в этой работе сотрудников.
Им нет числа, и никого не хочется обижать. Но есть одно имя, которое необходимо
упомянуть обязательно. Это Лидия Сергеевна, жена, верный друг и незаменимый
помощник в работе, в которой она принимала постоянное участие как библиограф.
Сергей Аркадьевич был очень разносторонним человеком. Он прекрасно разбирался
в искусстве, был известным библиофилом. Его суждения в самых разных областях
отличались эрудицией и глубиной. А еще он был человеком очень честным, порядочным
при всех жизненных обстоятельствах. Мы учились у него и этому тоже. Мы благодарны
судьбе за то, что она свела нас на жизненном пути с Сергеем Аркадьевичем Регирером.
Нам непоправимо его не хватает и чем дальше идет время, тем отчетливее мы это
ощущаем.
А.Б. Ватажин, Г.А. Любимов, А.К. Цатурян,
Н.Х. Шадрина, А.А. Штейн
СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ БИОМЕХАНИКИ. ВЫП. 11
ИЗБРАННЫЕ НАУЧНЫЕ ТРУДЫ С.А. РЕГИРЕРА
Монографии
1. Ватажин А.Б., Любимов Г.А., Регирер С.А. Магнитогидродинамические течения в
каналах. – М: Наука, 1970. – 672 с.
2. Регирер С.А. Лекции по биологической механике. Ч.1. – М.: Изд-во МГУ, 1980. –
144 с.
3. Левтов В.А., Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Реология крови. – М.: Медицина, 1982. –
270 с.
4. Григорян С.С., Регирер С.А. (ред.) Механика биологических сплошных сред. – М.:
Изд-во МГУ, 1986. – 173 с.
5. Chernyi G.G., Regirer S.A., (eds.) Contemporary Problems of Biomechanics. –
Moscow: MIR Publishers; CRC Press: Boca Raton, Fla. – 1990.
6. Регирер С.А., Фирсов Н.Н. (ред.) Современные проблемы биомеханики. Вып. 9.
Реология крови и микроциркуляция. – М.: Науч.совет по пробл.биомех., 1994. –
136 с.
Диссертации
7. Регирер С.А. Некоторые точные решения уравнений магнитной гидродинамики:
Дис. канд. физ.-мат. наук. – М., 1967. – 112 с.
8. Регирер С.А. Магнитогидродинамические течения в каналах: Дис. докт. физ.-мат.
наук. – М.: МГУ, 1974. – 308 с.
Статьи в научных и справочных изданиях
9. Гораздовский Т.Я., Регирер С.А. Теория рентгенокинематического анализа траекторий движения легко деформируемых коллоидных и грубодисперсных систем //
Колл. ж. – 1952. – Т. 14, № 2. – С. 85-92.
10. Гораздовский Т.Я., Регирер С.А. Движение ньютоновской жидкости между вращающимися коаксиальными цилиндрами при наличии внутренних тепловых процессов, влияющих на вязкие свойства // Ж. техн. физ. – 1956. – Т. 26, № 7. –
С. 1532-1541.
11. Регирер С.А. Диффузия вихревого слоя и теплообмен // Докл. АН СССР. – 1957. –
Т. 114, № 4. – С. 737-740.
12. Регирер С.А. Некоторые термогидродинамические задачи об установившемся одномерном течении вязкой капельной жидкости // Прикл. мат. мех. – 1957. – Т. 21,
№ 3. – С. 424-430.
Избранные научные труды С.А. Регирера
15
13. Регирер С.А. О единственности решения приближенных граничных задач динамики несжимаемой жидкости с переменной вязкостью // Докл. АН СССР. – 1957.
– Т. 117, № 3. – С. 384-386.
14. Регирер С.А. Влияние теплового эффекта на вязкое сопротивление в установившемся одномерном течении капельной жидкости // Прикл. мат. мех. – 1958. –
Т. 22, № 3. – С. 414-418.
15. Регирер С.А. Об учете зависимости вязкости от температуры в гидродинамической теории смазки // Изв. АН СССР. ОТН. Механика и машиностр. – 1959. – № 2.
– С. 198-199.
16. Регирер С.А. Нестационарная задача магнитной гидродинамики для полупространства // Докл. АН СССР. – 1959. – Т. 127, № 5. – С. 983-986.
17. Регирер С.А. Неустановившийся асимптотический пограничный слой на бесконечной пористой пластине // Изв. АН СССР. ОТН. Мех. и машиностр. – 1959. –
№ 4. – С. 136-139.
18. Регирер С.А. Неустановившееся течение электропроводной жидкости в присутствии магнитного поля // Инж.-физ. ж. – 1959. – Т. 2, № 8. – С. 43-50.
19. Регирер С.А. О конвективном движении проводящей жидкости между параллельными вертикальными пластинами в магнитном поле // ЖЭТФ. – 1959. – Т. 37,
№ 1(7). – С. 212-216.
20. Регирер С.А. О тепловом эффекте при течении электропроводной жидкости между
параллельными стенками // Прикл. мат. мех. – 1959. – Т. 23, № 5. – С. 948-950.
21. Регирер С.А. О приближенной теории течения вязкой несжимаемой жидкости в
трубах с проницаемыми стенками // Ж. техн. физ. – 1960. – Т. 30, № 6. –
С. 639-643.
22. Регирер С.А. К методике определения газообильности месторождений // Тр. Сев.
Отдел. .Ин-та мерзлотовед. им. В.А.Обручева АН СССР. – 1960. – № 1. – С. 51-55.
23. Регирер С.А. Об одном точном решении уравнений магнитной гидродинамики //
Прикл. мат. мех. – 1960. – Т. 24, № 2. – С. 383-386.
24. Регирер С.А. О течении электропроводной жидкости в присутствии магнитного
поля по трубам произвольного профиля // Прикл. мат. мех. – 1960. – Т. 24, № 3. –
С. 541-542.
25. Регирер С.А. Некоторые магнитогидродинамические задачи о продольном обтекании проницаемой цилиндрической поверхности // Прикл. мат. мех. – 1961. – Т. 25,
№ 4. – С. 623-629.
26. Ватажин А.Б., Регирер С.А. Приближенный расчет распределения тока при течении проводящей жидкости по каналу в магнитном поле // Прикл. мат. мех. – 1962.
– Т. 26, № 3. – С. 548-556.
27. Регирер С.А. Стационарное конвективное движение вязкой электропроводной
жидкости в круглом вертикальном канале // Ж. прикл. мех. и техн. физ. – 1962. –
№ 2. – С. 14-19.
28. Регирер С.А. О приближенной теории течения вязкой несжимаемой жидкости в
трубах с пористыми стенками // Изв. ВУЗов. Математика. – 1962. – № 5(30). –
С. 65-74.
29. Регирер С.А. Течение вязкой проводящей жидкости в трубах при наличии магнитного поля // Вопр. магнитн. гидродин. и дин. плазмы. Т. 2. – Рига, 1962. – С. 125–
131.
30. Регирер С.А. Течение электропроводной жидкости в начальном участке плоской
трубы // Изв. АН СССР. ОТН. Мех. и машиностр. – 1962. – № 6. – С. 6-9.
31. Регирер С.А. Магнитогидродинамические задачи об установившейся конвекции в
вертикальных каналах // Ж. прикл. мех. и техн. физ. – 1962. – № 1. – С. 15-19.
16
Избранные научные труды С.А. Регирера
32. Регирер С.А. Течение вязкой проводящей жидкости в областях с проницаемыми
границами в присутствии магнитного поля // Вопр. магнитн. гидродин. и дин.
плазмы. Т. 2. – Рига, 1962. – С. 107-112.
33. Регирер С.А. Течение проводящей жидкости над проницаемой плоскостью в присутствии неоднородного магнитного поля // Прикл. матем. и мех. – 1963. – Т. 27,
№ 6. – С. 1005-1009.
34. Регирер С.А. Автомодельные нестационарные движения вязкой электропроводной
жидкости в магнитном поле // Вопр. магнитной гидродин. – Рига, 1963. – С. 89-97.
35. Регирер С.А. О влиянии пограничного слоя на распределение тока при течении
проводящей жидкости по каналу // Вопр. магнитной гидродин. – Рига, 1963. –
С. 81-88.
36. Регирер С.А. Электрическое поле в магнитогидродинамическом канале прямоугольного сечения с непроводящими стенками // Ж. прикл. мех. и техн. физ. –
1964. – № 3. – С. 60-68.
37. Ватажин А.Б., Регирер С.А. Электрические поля в каналах магнитогидродинамических устройств // Шерклиф Д. Теория электромагнитного измерения расхода
(пер. С.А.Регирера под ред. А.Б.Ватажина). – М.: Мир, 1965. – С. 205-266.
38. Куликовский А.Г., Регирер С.А. О влиянии стенок на перегревную неустойчивость
в магнитогидродинамическом канале // Ж. прикл. мех. и техн. физ. – 1965. – № 5. –
С. 34-39.
39. Парфенов Б.В., Регирер С.А. Течение электролита по круглой трубе в магнитном
поле // Магнитн. гидродин. – 1965. – № 4. – С. 50-52.
40. Регирер С.А. Ламинарные течения проводящей жидкости в трубах и каналах при
наличии магнитного поля // Магнитн. гидродин. – 1965. – № 1. – С. 5-17.
41. Регирер С.А. Электрическое поле в магнитогидродинамическом канале при движении среды с переменной электропроводностью // Прикл. мат. мех. – 1965. –
Т. 29, № 5. – С. 870-878.
42. Регирер С.А. Магнитогидродинамические течения в каналах и трубах // Итоги
науки. Механика. Гидромеханика. 1964. – М.: ВИНИТИ, 1966. – С. 9-103.
43. Регирер С.А., Чекмарев И.Б. Стационарные течения анизотропно проводящей среды в полупространстве // Прикл. мат. мех. – 1966. – Т. 30, № 1. – С. 154-163.
44. Регирер С.А. Магнитогидродинамические течения в трубах при наличии продольного тока // Прикл. мат. мех. – 1967. – Т. 31, № 2. – С. 356-362.
45. Ватажин А.Б., Любимов Г.А., Регирер С.А. Расчет магнитогидродинамических течений в каналах МГД устройств // МГД-метод получения электроэнергии. – М.:
Энергия, 1968. – С. 329-354.
46. Куликовский А.Г., Регирер С.А. Об устойчивости и эволюционности распределения
электрического тока в среде с нелинейной проводимостью // Прикл. мат. мех. –
1968. – Т. 32, № 4. – С. 761-762.
47. Регирер С.А. О движении вязкой жидкости в трубке с деформирующейся стенкой
// Изв. АН СССР. Мех. жидкости и газа. – 1968. – № 4. – С. 202-204.
48. Регирер С.А., Руткевич И.М. Некоторые общие свойства уравнений гидродинамики неньютоновских сред // Тепло- и массоперенос. Т. 3. – Минск, 1968. –
С. 342-348.
49. Регирер С.А., Руткевич И.М. Некоторые особенности уравнений гидродинамики
неньютоновских сред // Прикл. мат. мех. – 1968. – Т. 32, № 5. – С. 942-945.
50. Регирер С.А. О двумерном приближении в теории магнитогидродинамических течений // Пробл. гидродин. и мех. спл. сред. – М., 1969. – С. 417-426.
51. Афанасьев Е.Ф., Лущик В.Г., Регирер С.А. Точное решение задачи о течении сжимаемой жидкости в осесимметричных сужающихся или расширяющихся каналах
Избранные научные труды С.А. Регирера
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
17
// Тр. Моск. ин-та нефтехим. и газ. пром. им. И.М. Губкина. Вып.88. – М., 1970.
– С. 186-193.
Павловский Ю.Н., Регирер С.А., Скобелева И.М. Гидродинамика крови // Итоги
науки. Гидромеханика. 1968. – М., 1970. – С. 7-96.
Попель А.С., Регирер С.А. Об основных уравнениях гидродинамики крови // Науч.
тр. Ин-та механики МГУ, 1970. – Т.1. – С. 3-20.
Регирер С.А. Приближенное решение задачи о течении проводящей жидкости в
канале прямоугольного сечения // Изв. АН СССР. Мех. жидкости и газа. – 1970. –
№ 5. – С. 33-40.
Ватажин А.Б., Готовцев А.В., Емец Ю.П., Регирер С.А., Якубенко А.Е. Теоретическое исследование магнитогидродинамических течений в каналах // 5th Int. Confer.
Magnetohydrodyn. Electr. Power Generation. – 1971. – C. 127-141.
Левтов В.А., Попель А.С., Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Об одном оптическом эффекте при течении крови // Изв. АН СССР. Мех. жидкости и газа. – 1971. – № 6. –
С. 161-165.
Лущик В.Г., Регирер С.А. О слое смешения турбулентных потоков в однородной
непроводящей и проводящей жидкости // Изв. АН СССР. Мех. жидкости и газа.–
1971. – № 1. – С. 46-60.
Регирер С.А. Некоторые вопросы гидродинамики кровообращения // Гидродинамика кровообращения. – М.: Мир, 1971. – С. 242-264.
Регирер С.А., Скобелева И.М. Течение вязкой жидкости в пористой трубке с деформирующейся стенкой // Изв. АН СССР. Мех. жидкости и газа. – 1971. – № 3. –
С. 118-131.
Ватажин А.Б., Звенигородский Э.Г., Кашкин Ю.Ф., Регирер С.А., Холщевникова Е.К. Электромагнитные характеристики МГД-каналов с непроводящими стенками при конечных магнитных числах Рейнольдса // Магнитн. гидродин. – 1972. –
№ 1. – С. 19-30.
Ковалев В.И., Лущик В.Г., Некрасов К.К., Регирер С.А. Расчет влияния продольной
скорости на вращение потока под действием термо-ЭДС в газовых твэлах ЯРД и
ЯЭУ // Труды КБЭМ., 1973. – С. 312-326.
Popel A.S., Regirer S.A., Usick P.I. A continuum model of blood flow // Biorheology. –
1974. – Vol. 11, No 6. – P. 427-434.
Регирер С.А. Истечение проводящей жидкости в плоскую щель через отверстие в
стенке // Некот. вопросы соврем. мех. (Науч. тр. Ин-та мех. МГУ, № 32), 1974. –
С. 143–148.
Регирер С.А. Развитые магнитогидродинамические течения в каналах при наличии
внешнего магнитного поля остроконечной геометрии // Ж. техн. физ. – 1974. –
Т. 44, № 7. – С. 1395-1400.
Попель А.С., Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Об уравнениях кинетики агрегационных
процессов в суспензиях // Прикл. мат. и мех. – 1975. – Т. 39, № 1. – С. 130-143.
Регирер С.А. Квазиодномерная модель транскапиллярной фильтрации // Изв. АН
СССР. Мех. жидкости и газа. – 1975. – № 3. – С. 92-98.
Регирер С.А., Руткевич И.М. Волновые движения жидкости в трубах из вязкоупругого материала. Волны малой амплитуды // Изв. АН СССР. Мех. жидкости и газа. – 1975. – № 1. – С. 45-53.
Регирер С.А., Руткевич И.М., Усик П.И. Модель сосудистого тонуса // Мех. полимеров. – 1975. – № 4. – С. 585-589.
Регирер С.А., Усик П.И., Чернова И.В. Математическое описание свойств мышечной ткани // Мех. полимеров. – 1975. – № 4. – С. 579-584.
18
Избранные научные труды С.А. Регирера
70. Акиншина В.Е., Регирер С.А., Якубенко А.Е. Некоторые особенности магнитогидродинамических течений в остроконечных магнитных полях // Вопр. матем. физики. – Л.: Наука, 1976 – С. 254-260.
71. Кнетс И.В., Регирер С.А. Некоторые современные проблемы биореологии // Реология. – Новосибирск, 1977. – С. 194-205.
72. Левтов В.А., Никифоров Н.И., Попель А.С., Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Об агрегации эритроцитов в текущей крови // Регионарное и системн. кровообращ. – Л.,
1978. – С. 49-59.
73. Регирер С.А. К вопросу о континуальных моделях суспензий // Прикл. матем. и
мех. – 1978. – Т. 42, № 4. – С. 679-688.
74. Регирер С.А., Руткевич И.М. Волновые движения жидкости в трубках из вязкоупругого материала. Инерционные эффекты // Некот. вопр. мех. сплошной среды. –
М., 1978. – С. 244-263.
75. Регирер С.А., Шадрина Н.Х. О моделях тиксотропных жидкостей // Прикл. матем.
и мех. – 1978. – Т. 42, № 5. – С. 856-865.
76. Авдеев Ю.А., Регирер С.А. Математическая модель костной ткани как пороупругого пьезоэлектрического материала // Мех. композитн. матер. – 1979. – № 5. –
С. 851-855.
77. Ковалев В.И., Лущик В.Г., Регирер С.А. Расчетное моделирование влияния магнитного поля на течение в газовом тепловыделяющем элементе // Труды КБЭМ,
1979. – С. 427-450.
78. Регирер С.А. О критических изменениях просвета малых артериальных сосудов //
Мех. композит. матер. – 1979. – № 1. – С. 110-114.
79. Лущик В.Г., Регирер С.А., Чепига Д.Д. Инженерная методика расчета нестационарного нагрева стенок // Труды КБЭМ, 1980. – С. 42-56.
80. Регирер С.А. Механические аспекты местной регуляции кровообращения // Регуляция кровообращения в скелетных мышцах. – Рига, 1980. – С. 113-117.
81. Регирер С.А. Некоторые критические вопросы механики сердца // Физиология
кровообращения. Физиология сердца. – Л.: Наука, 1980. – С. 183-185.
82. Регирер С.А. О роли продольных смещений стенки в перистальтических течениях
// Избран. вопр. соврем. мех. Ч. 1. – М., 1981. – С. 165-170.
83. Регирер С.А. О моделях биологических сплошных сред // Прикл. матем. и мех. –
1982. – Т. 46, № 4. – С. 531-542.
84. Регирер С.А. Биофизические основы движения крови по сосудам // Руков. по кардиологии. Т. 1. – М., 1982. – С. 189-201.
85. Регирер С.А., Шадрина Н.Х. О математическом описании кровообращения скелетных мышц // Кровообращение в скелетных мышцах. – Рига, 1982. – С. 125-127.
86. Мелихов А.В., Регирер С.А., Штейн А.А. Механические напряжения как фактор
морфогенеза // Докл. АН СССР. – 1983. – Т. 271, № 6. – С. 1341-1344.
87. Регирер С.А. Сжатие слоя раствора между двумя фильтрующими стенками // Некот. пробл. соврем. мех. Ч. 1. – М., 1983. – С. 139-145.
88. Регирер С.А., Цатурян А.К. Основные проблемы механики мышечного сокращения // Соврем. пробл. биомех. Вып. 1. – Рига: Зинатне, 1983. – С. 17-39.
89. Григорян С.С., Любимов Г.А., Регирер С.А. Проблемы биомеханики // Актуальные
проблемы механики. – М.: Изд-во МГУ, 1984. – С. 76-83.
90. Киреева Е.Е., Регирер С.А. Волновые движения жидкости в трубках из вязкоупругого материала. Вынужденные колебания // Изв. АН СССР. Мех. жидкости и газа.
– 1984. – № 4. – С. 94-99.
91. Левтов В.А., Регирер С.А. Движение крови по артериям // Физиология кровообращения. Физиология сосудистой системы. – Л.: Наука, 1984. – С. 94-140.
Избранные научные труды С.А. Регирера
19
92. Регирер С.А. Квазиодномерная теория перистальтических течений // Изв. АН
СССР. Мех. жидкости и газа. – 1984. – № 5. – С. 89-97.
93. Регирер С.А., Левтов В.А. Основные гидродинамические закономерности движения крови по сосудам // Физиология кровообращения. Физиология сосудистой
системы. – Л.: Наука, 1984. – С. 55-93.
94. Авдеев Ю.А., Регирер С.А. Электромеханические свойства костной ткани // Соврем. пробл. биомех. Вып. 2. – Рига: Зинатне, 1985. – С. 103-131.
95. Левтов В.А., Шустова Н.Я., Регирер С.А., Шадрина Н.Х., Мальцев Н.А., Левкович Ю.И. Топографическая и гидродинамическая неоднородность терминального
русла сосудов икроножной мышцы кошки // Физиол. ж. СССР. – 1985. – Т. 71,
№ 3. – С. 1112-1123.
96. Моисеева И.Н., Регирер С.А. Модель транскапиллярной фильтрации в перфузируемом кровью участке скалетной мышцы // Матем. биофизика. – Красноярск,
1985. – С. 105-115.
97. Регирер С.А. Механика и биология // Наука в СССР. – 1985. – № 4. – С. 118-120.
98. Регирер С.А., Штейн А.А. Механические аспекты процессов роста, развития и перестройки биологических тканей // Итоги науки и техн. Компл. и спец. разделы
механики. Т. 1. – М.: ВИНИТИ, 1985. – С. 3-142.
99. Регирер С.А., Штейн А.А. Методы механики сплошной среды в применении к задачам роста и развития биологических тканей // Соврем. пробл. биомех. Вып. 2. –
Рига: Зинатне, 1985. – С. 5-37.
100. Авдеев Ю.А., Регирер С.А. Модели костной ткани с учетом сжимаемости // Мех.
биол. сплошн. сред. – Казань, 1986. – С. 22-31.
101. Головина В.А., Регирер С.А., Розенштраух Л.В., Соловьев Б.С., Ундровинас А.И.,
Цатурян А.К., Черная Г.Г. Спонтанные волнообразные сокращения одиночных
клеток сердечной мышцы: эксперимент и математическая модель // Докл. АН
СССР. – 1986. – Т. 291, № 6. – С. 1310-1314.
102. Левтов В.А., Шустова Н.Я., Регирер С.А., Шадрина Н.Х., Левкович Ю.И., Мальцев Н.А. Закономерная составляющая пространственной неоднородности капиллярного кровотока в микромодуле скелетной мышцы // Физиол. ж. СССР. – 1986.
– Т. 72, № 9. – С. 1301-1310.
103. Лущик В.Г., Регирер С.А. Закрутка потока проводящей жидкости в продольном
магнитном поле под действием распределенной ЭДС // Магнитн. гидродин. –
1986. – № 2. – С. 15-22.
104. Регирер С.А. Математические модели геометрии русла и движения крови // Соврем. пробл. биомех. Вып. 3. – Рига: Зинатне, 1986. – С. 197-206.
105. Регирер С.А., Лосев Е.С., Часова Т.В. Некоторые приложения биомеханики в онкологии // Мед. биомех. Т. 4. – Рига, 1986. – С. 325-330.
106. Регирер С.А., Утушкина Н.С., Шадрина Н.Х. О течении крови в капиллярной сети
мышцы // Изв. АН СССР. Мех. жидкости и газа. – 1986. – № 6. – С. 79-88.
107. Регирер С.А., Цатурян А.К., Черная Г.Г. Математическая модель распространения
волн активации в изолированном кардиомиоците // Биофизика. – 1986. – Т. 31,
№ 4. – С. 667-671.
108. Регирер С.А., Цатурян А.К., Черная Г.Г. Дополнение <к статье П.И.Усика, Сокращение мышечного волокна при распространении возбуждения> // Биофизика. –
1986. – Т. 31, № 5. – С. 847-849.
109. Черная Г.Г., Регирер С.А. О механизме спонтанных волн сокращения в изолированных кардиомиоцитах // Мед. биомех. Т. 1. – Рига, 1986. – С. 413-419.
110. Лосев Е.С., Пичугина И.А., Регирер С.А. Течение суспензии в плоском канале с
пористыми стенками // Изв. АН СССР. Мех. жидкости и газа. – 1987. – № 6. –
С. 37-43.
20
Избранные научные труды С.А. Регирера
111. Нетребко Н.В., Орлова И.В., Регирер С.А. Квазистационарное пульсирующее течение тиксотропной жидкости в цилиндрической трубке // Изв. АН СССР. Мех.
жидкости и газа. – 1987. – № 1. – С. 3-9.
112. Регирер С.А., Штейн А.А. О применении термодинамических принципов к построению моделей биологических сплошных сред // Механика. Соврем. пробл. –
М., 1987. – С. 134-139.
113. Регирер С.А., Штейн А.А. Механохимические модели морфогенеза // Теорет. и
матем. аспекты морфогенеза. – М., 1987. – С. 151-160.
114. Григорян С.С., Регирер С.А. Биомеханика и некоторые общие вопросы биологии //
Биомеханика: проблемы и исследования. – Рига, 1988. – С. 233-245.
115. Регирер С.А. Послесловие // Глазер Р. Очерк основ биомеханики .– М., 1988. –
С. 120-125.
116. Regirer S.A. Active media with discrete sources and “jumping waves” // Nonlinear
Waves in Active Media. – Berlin etc., 1989. – P. 176-184.
117. Регирер С.А. Континуальные модели движения совокупности живых организмов //
Труды Матем. ин-та АН СССР, 1989. – Т. 186. – С. 117-123.
118. Регирер С.А., Черная Г.Г. О неизотонических спонтанных волнах сокращения в
изолированных одиночных кардиомиоцитах // Биофизика. – 1989. – Т. 34, № 4. –
С. 660-664.
119. Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Течение в капиллярной ячейке мышцы: двумерные
эффекты // Изв. АН СССР. Мех. жидкости и газа. – 1989. – № 5. – С. 94-100.
120. Levtov V.A., Regirer S.A., Shadrina N.Kh. On red blood cell aggregation // Contemp.
Problems of Biomech. – Moscow; Boca Raton, Fla., 1990. – P. 55-74.
121. Regirer S.A. Diffusion of blood cells // Contemp. Problems of Biomech. – Moscow;
Boca Raton, Fla., 1990. – P. 75-98.
122. Лосев Е.С., Моисеева И.Н., Москал В.М., Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Переходные
и колебательные процессы в микроциркуляторной ячейке скелетной мышцы // Телевиз. микроскопия в исслед. сердечно-сосуд.системы. – Л., 1990. – С. 52-56.
123. Лосев Е.С., Нетребко Н.В., Регирер С.А., Степанян А.С., Фирсов Н.Н. Взаимодействие гравитационного оседания и сдвиговой диффузии при движении суспензии
в зазоре ротационного вискозиметра // Изв. АН СССР. Мех. жидкости и газа. –
1990. – № 5. – С. 44-51.
124. Егоров В.А., Москал В.М., Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Механогенные реакции сосудов при пульсирующем потоке: теоретические предсказания // Физиол. ж.
СССР. – 1991. – Т. 77, № 9. – С. 115-122.
125. Кизилова Н.Н., Регирер С.А. О магнитогидродинамических эффектах при движении крови // Биофизика. – 1991.– Т. 36, № 1 .– С. 147-153.
126. Регирер С.А. Биомеханика // Малая медиц. энцикл. Т. 1. – М., 1991. – С. 239-240.
127. Фирсов Н.Н., Регирер С.А., Нетребко Н.В. Моделирование гемодинамики для задач клинической токсикологии на основе идей синергетики // Научн. и
техн.аспекты охраны окруж. среды. – 1991. – № 1. – С. 66-75.
128. Регирер С.А. Реология крови // Болезни сердца и сосудов. Т. 1. – М., 1992. –
С. 130-135.
129. Регирер С.А. Биомеханика: известные и малоизвестные постановки задач // Изв.
АН СССР. Мех. жидкости и газа. – 1992. – № 5.– С. 8-19.
130. Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Течение крови в капиллярной ячейке мышцы: гидродинамическое взаимодействие капилляров // Изв.РАН. Мех. жидкости и газа. –
1992. – № 6. – С. 117-124.
131. Фирсов Н.Н., Регирер С.А., Нетребко Н.В. Прогрессирующая агрегация эритроцитов и проблема необратимости // Биомеханика. – 1992.– Т. 25. – С. 51-56.
Избранные научные труды С.А. Регирера
21
132. Егоров В.А., Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Течение крови в микрососудистой сети
мышцы при регуляторных реакциях: квазистационарные задачи // Изв. РАН Мех.
жидкости и газа. – 1993. – № 1. – С. 137-145.
133. Моисеева И.Н., Регирер С.А. Некоторые особенности отражения пульсовых волн в
артериях // Изв. РАН. Мех. жидкости и газа. – 1993. – № 4. – С.134-139.
134. Регирер С.А., Черная Г.Г. Мышечное сокращение и внутриклеточные диффузионные процессы // Соврем. пробл. биомех. Вып. 7. – Н.Новгород, 1993. – С. 35–62.
135. Давыдян Г.Г., Регирер С.А. О моделировании движений сегмента кишки // Изв.
РАН. Мех. жидкости и газа. – 1994. – № 1. – С. 36-42.
136. Егоров В.А., Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Особенности пульсирующего течения
крови через резистивные кровеносные сосуды // Изв. РАН. Мех. жидкости и газа.
– 1994. – № 2. – С. 83-89.
137. Левтов В.А., Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Агрегация и диффузия эритроцитов //
Соврем. пробл. биомех. Вып. 9. – М., 1994. – С. 5-33.
138. Пономарева Т.В., Регирер С.А., Шадрина Н.Х. О распределении эритроцитов по
капиллярам, отходящим от общей прекапиллярной артериолы // Физиол. ж. –
1994. – Т. 80, № 2. – С. 114-125.
139. Регирер С.А. Резистивный кровеносный сосуд как нелинейная механическая система // Изв. вузов. Прикл. нелин. динамика. – 1994. – Т. 2, № 3-4. – С. 77-85.
140. Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Математическое описание движения крови в микрососудистом модуле скелетной мышцы // Биофизика. – 1994. – Т. 39, № 1. –
С. 107-115.
141. Tairbekov M.G., Regirer S.A. Regularities of cell growth and function under altered
gravity (theoretical aspects of biotechnology and biomechanics) // Phys. Sciences in
Microgravity. – СПб., 1997. – P. 255-262.
142. Регирер С.А. Кинетика и механика клеток, секретирующих матрикс // Вестн. МГУ.
Сер. 1. Матем. и мех. – 1997. – № 6. – С. 45-49.
143. Регирер С.А., Чигогидзе Н.А., Ванина Л.Б., Васильев К.Г., Михайлов С.С. Теоретическое обоснование и опыт применения метода вибромеханической дилатации
полого органа // Мед. техн. – 1998. – № 1. – С. 27-32.
144. Регирер С.А., Шадрина Н.Х. О неоднородности потока крови по смежным микрососудам // Тр. МИАН им. В.А.Стеклова. – 1998. – Т. 223. – С. 264-269.
145. Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Движение крови и интерстициальной жидкости в костной ткани // Изв. РАН. Мех. жидкости и газа. – 1999. – № 5. – С. 4-28.
146. Регирер С.А. Приложения биомеханики в исследованиях роста опухолей // Соврем. пробл. биомех. Вып. 10. – М.: Изд-во Моск. Ун-та, 2000. – С. 268-290.
147. Регирер С.А., Логвенков С.А., Штейн А.А. Уравнения кинетики костных клеток //
Соврем. пробл. биомеханики. Вып. 10. – М.: Изд-во Моск. Ун-та, 2000. –
С. 225-267.
148. Регирер С.А., Штейн А.А., Логвенков С.А. Свойства и функции костных клеток:
биомеханические аспекты // Соврем. пробл. биомеханики. Вып. 10. – М.: Изд-во
Моск. Ун-та, 2000. – С. 174-224.
149. Регирер С.А. Математическое моделирование биологических процессов и биомеханика // Матем. вопр. кибернет. Вып. 10. – М.: Физматлит., 2001. – С. 45-54.
150. Быкова А.А., Регирер С.А. К теории инфузионного метода измерения “давления
раскрытия” в уретре // Изв. РАН. Мех. жидкости и газа. – 2002. – № 1. – С. 94-104.
151. Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Элементарная модель сосуда со стенкой, чувствительной к механическим стимулам // Биофизика. – 2002. – С. 908-913.
152. Регирер С.А., Шаповалов Д.С. Заполнение пассажирами пространства в общественном транспорте // Автоматика и телемеханика. – 2003. – № 8. – С 111-121.
22
Избранные научные труды С.А. Регирера
153. Быкова А.А., Регирер С.А. О катетерных измерениях давления в уретре // Биофизика. – 2004. – Т. 49, No 6. – С. 1134-1138.
154. Регирер С.А. Механика коллективного движения. //Тез. докл. 7 Всероссийской
конференции по биомеханике. Т.1. Н. Новгород: ИПФ РАН, 2004.– С. 41-46.
155. Быкова А.А., Регирер С.А. Математические модели в механике мочевой системы //
Изв. РАН. Мех. жидкости и газа. – 2005. – № 1. – С. 4-23.
156. Гноенский Л. С., Регирер С. А. Динамические свойства транспортного потока //
Изв. РАН. Теор. и сист. Управления. – 2005. – № 2. – С. 141-150.
157. Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Математические модели транспорта оксида азота в
кровеносном сосуде // Биофизика. – 2005. – Т. 50, №3. – С. 515-536.
158. Быкова А.А., Регирер С.А. Физические основы уродинамических исследований //
Пушкарь Д.Ю., Гумин Л.М. Уродинамические исследования у женщин. – М.:
МЕДпресс-информ, 2006. – С. 28-31.
СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ БИОМЕХАНИКИ. ВЫП. 11
Aleksander S. Popel
MICROVASCULAR MECHANICS, REGULATION,
AND HEMORHEOLOGY:
THE SCIENTIFIC LEGACY OF S.A. REGIRER
It would be difficult to overestimate the scientific legacy of Sergei Arkadievich Regirer,
who is widely regarded as the founder of Theoretical Biomechanics in Russia. His
contributions are numerous and have proved to be fundamental to the field. Professor Regirer
and his students and collaborators investigated a wide range of important biomechanical
problems, from hemorheology to microvascular hemodynamics and regulation, soft tissue
mechanics, biomechanics of tissue growth and remodeling, and models of collective behavior.
This breadth of interest and deep knowledge of multiple fields made him a Renaissance man
(particularly when combined with his knowledge of and love for literature, poetry and the
visual arts). This review will attempt to analyze Sergei Arkadievich Regirer’s seminal
contributions to hemorheology and microvascular mechanics and its regulation and follow the
development of these subjects to the present day.
Hemorheology
I was very fortunate to become Sergei Arkadievich’s Ph.D. student, the first of his students
to work in the area of Biomechanics. In 1968 he directed my interest to the area of blood
rheology and blood flow in small vessels. We decided that the theory of complex continuum
fluids with internal degrees of freedom was the right methodology to address this problem. In
that approach, the stress tensor had an asymmetric component related to the internal degrees of
freedom (rotation and possibly deformation of the suspended particles) and, as a result, the
moment of momentum equation became an additional governing equation [41]. This theory
made it possible to predict a number of known experimental effects, including migration of
particles away from the vessel wall and thus the formation of a cell-free marginal layer; the
Fahraeus-Lindqvist effect, or decrease of the apparent viscosity of a suspension with vessel
diameter, and the difference between the local particle angular velocity and the suspension
vorticity [43]. This work was done in collaboration with Sergei Arkadievich’s graduate student
Peter Usick, who tragically died in 1974 while kayaking in Syberia. The model was then
extended to a formal two-phase theory of blood flow [46], the most complete continuum
multiphase theory available today.
Contemporary reviews on the topic of continuum descriptions of blood flow in small tubes
in microvessels are available [39, 53]. Recent theoretical efforts to describe blood flow have
been directed toward understanding the motion of discrete red blood cells and leukocytes.
There is a long history of analytical solutions for motion of single solid particles, liquid
24
Aleksander S. Popel
droplets, and gas bubbles in a viscous fluid, in particular at low or zero Reynolds numbers.
These solutions, though relevant to the subject, do not apply to the motion of red-blood celllike membrane-bound particles or pellets and of concentrated suspensions. Addressing these
problems requires significant computational efforts, with recent advances in computational
fluid dynamics (CFD) making progress possible. At present, computational efforts are
underway to model suspensions of red blood cells at realistic values of hematocrit using
various numerical techniques, including the Immersed Finite Element Method [28] and the
Lattice Boltzmann Method [57]. Even though the current efforts do not treat the mechanics of
red blood cells realistically (for example, the cells are treated as two-dimensional solid
particles (rods) in the Lattice Boltzmann simulations), these approaches are steps in the right
direction, allowing us to analyze the complex features of particle-particle interactions.
Concerning the motion of single red blood cells with an elastic membrane, several
numerical solutions have been developed [1, 14, 28, 44], but the quest is far from over. We will
hopefully see the progress in this field in the next few years, to the point at which blood flow
involving discrete red blood cells, leukocytes, and platelets can be simulated in realistic
microvascular networks at realistic values of hematocrit.
Red blood cells in humans and many animals form aggregates under physiological
conditions. These aggregates form under conditions of low shear and disintegrate at high shear
rates under the influence of hydrodynamic forces. The mechanisms of red blood cell
aggregation and disaggregation and the potential impact of these processes on the macro- and
microcirculation were not well understood in late 1960s. To attack this problem, Sergei
Arkadievich initiated a very fruitful collaboration with Victor Levtov at the I.P. Pavlov
Institute of Physiology, where innovative and quantitative optical experiments on red blood
cell aggregation were conducted. After receiving her degree from Moscow University under
Sergei Arkadievich’s mentorship, Nadezhda Shadrina joined the Institute of Physiology where
she has been engaged in research in hemorheology and microcirculation ever since.
One of the first joint publications on red cell aggregation appeared in 1971 [23], followed
by a theoretical study of aggregation using Smoluchowski theory [42]. The authoritative
review on the subject of red blood cell aggregation was published by this group [25]; the
general continuum multiphase theory referred to earlier [46] also includes red blood cell
aggregation. The collaboration between Regirer, Levtov and Shadrina led to a landmark
monograph “Blood Rheology” [24] published in 1982.
Numerical studies of red blood cell aggregation using methods of computational fluid
dynamics are currently underway [1, 28], but significant progress is necessary to bring these
simulations to the level of a microvascular network at realistic values of hematocrit. Red blood
cell aggregation remains one of the focal points in microcirculatory research; many scientists
around the world aim to understand the physico-chemical mechanisms of aggregation and its
physiological and pathophysiological implications [2, 3, 7-9, 11, 22, 37, 39, 40].
Microvascular Mechanics, Regulation, and Hemorheology
25
Regulation of Vascular Tone
Sergei Arkadievich’s interests in the problem of the regulation of vascular tone were
probably influenced significantly by his association with two prominent vascular physiologists:
V.M. Khayutin and G.P. Konradi. One of the main subjects was the so-called myogenic
mechanism, or the Bayliss effect: elevation of transmural pressure in arterioles and small
arteries is typically followed by vasodilation and, conversely, transmural pressure reduction is
followed by vasoconstriction. This effect has also been demonstrated in vitro in isolated
vessels; thus, it is an intrinsic property of the vascular wall. This behavior is opposite to that of
passive vessels, in which vascular smooth muscle contractility is inhibited; in the passive
vessels an increase in the transmural pressure results in an increase in vessel diameter. In
addition, arterioles frequently exhibit spontaneous vasomotion, i.e., rhythmic changes in
diameter. The nature of both phenomena was poorly understood at the end of 1960s, when the
theoretical studies of these effects had begun.
From the mechanics standpoint, the myogenic mechanism translates into the slope of the
relationship between the circumferential stress and deformation (or transmural pressure and
diameter) being negative; this situation should result in mechanical instability of the vessel.
Sergei Arkadievich and his Ph.D. student Igor Rutkevich carried out a fundamental
mathematical analysis of this problem. Considered the flow of a Newtonian viscous fluid in a
long thin-walled tube made of a viscoelastic material whose static pressure-diameter behavior
followed that observed in experiments with arterioles, they analyzed the linear stability of the
problem. They discovered regions of stability but also predicted self-sustained oscillations
under certain conditions [47]. This linear analysis was followed by a nonlinear analysis of
wave propagation in a long vessel [52]. They formed the basis for the comprehensive model of
vascular tone [48]. These studies demonstrated that the myogenic mechanism was consistent
with a mechanically stable operation of a vessel or vascular segment; they also showed, for the
first time, a quantitative relationship between the myogenic mechanism and vasomotion. This
was a landmark study, as the further development of the subject would show. Ironically, some
of the results on the mechanical stability of microvessels were “rediscovered” several decades
later [45]. A quantitative steady-state model of an arteriole based on analysis of experimental
data was published in 2005 [10].
Numerous measurements of spontaneous vasomotor activity in the microcirculation were
performed in the 1980s and beyond [6, 32, 55]; however, the molecular and cellular
mechanisms remain elusive. In the 1980s, the physics community was swept by novel
developments in nonlinear dynamics, deterministic chaos, strange attractors and fractals; these
ideas and methodologies made their way to physiology [4, 19]. Specifically, vasomotion was
considered a form of deterministic chaos, and the corresponding fractal dimensions were
calculated [16, 20, 21, 33, 35, 36, 56, 63]. Subsequent theoretical models of vascular tone and
vasomotion based on vessel mechanics were formulated by Regirer and coworkers [15, 51] and
26
Aleksander S. Popel
by others [58-61]. These studies corroborated the pioneering formulations of the model of
vascular tone [47, 48] and demonstrated the complexity of the spatio-temporal organization of
microvascular networks.
The myogenic mechanism is one important element of the local regulation of vascular tone
and microvascular blood flow; others include the metabolic mechanism, the flow- or sheardependent mechanism, and propagated vascular response. The shear-dependent mechanism is
primarily mediated by nitric oxide [NO] and has been thoroughly reviewed by Regirer and
Shadrina [50]. In the microvascular network, these mechanisms exquisitely interact with each
other in a synergistic fashion, resulting in a robust regulation of blood flow, oxygen delivery,
and capillary pressure under physiological conditions; integrated mathematical models of these
phenomena are emerging [12, 54].
Much remains to be done if we are to be able to understand fully the molecular events that
govern the myogenic mechanism. Recent technological developments, such as molecular
imaging and force measurements at the cellular and molecular level, have allowed us to begin
to examine the nature of the myogenic mechanism [13, 31]. Specialized mechanical receptors
for the extracellular matrix components, integrins, have been identified as key elements in the
mechanotransduction that results in the myogenic response. Current experimental work
endeavors to identify the intracellular events involved in mechanotransduction and cell-cell
interactions (e.g., mechanical interactions via VE-cadherins and molecular and ionic
communications via gap junctions). Molecular-level models of the vascular wall are also
emerging [34, 62].
Blood Flow in Microvascular Units
The issue of the control or regulation of capillary perfusion in skeletal muscle lies at the
center of cardiovascular physiology. Significant advances in this area have been made by
Levtov, Regirer, Shadrina and coworkers both experimentally [26, 27] and theoretically [38,
49]. These and other experimental studies [5, 18, 30] demonstrated that capillaries are not
controlled individually, but rather as microvascular units or modules containing a group of
several capillaries originating from a small precapillary arteriole. This angioarchitectonic
arrangement confers robustness on the module function in the face of possible factors that may
temporarily interrupt capillary blood flow, such as the passage of a leukocyte. Several
approaches to modeling microvascular modules have been undertaken, including representing
spatially-averaged capillaries as a flow in an effective porous medium [38, 49] and
representing discrete capillaries [17, 29]. The former representation is simpler and allows an
analytical solution, whereas the latter requires numerical approaches, especially when
combined with calculations of oxygen transport. Both approaches demonstrate a heterogeneity
of blood flow within the microvascular module that may have important physiological
implications.
Microvascular Mechanics, Regulation, and Hemorheology
27
Closing Remarks
This review is a tribute to the pioneering and long-lasting contributions of Sergei
Arkadievich Regirer to frontier areas of microvascular biology. It demonstrates how his
thoughtful and insightful investigations have been a part of efforts around the world in search
of scientific truth. Sergei Arkadievich instilled in his students and coworkers a spirit of
excitement regarding the pursuit of scientific questions and joy in finding answers. His
scientific legacy will remain with us and help to shape generations of biomedical scientists to
come.
I am most grateful to Sergei Arkadievich for his mentorship and friendship and for being
the role model in science throughout his life. I thank my colleagues at the Institute of
Mechanics at Moscow University and the I.P. Pavlov Institute of Physiology for the years we
spent together in scientific journeys. Finally, my personal thanks and best wishes go to Lydia
Sergeevna Regirer.
Bibliography
1. Bagchi P., Johnson P.C., Popel A.S. Computational fluid dynamic simulation of
aggregation of deformable cells in a shear flow // J. Biomech. Eng. – 2005. – Vol. 127. –
P. 1070-1080.
2. Baskurt O.K., Meiselman H.J. Blood rheology and hemodynamics // Semin. Thromb
Hemost. - 2003. - Vol. 29. - P. 435-450.
3. Baskurt O.K., Yalcin O., Meiselman H.J. Hemorheology and vascular control
mechanisms. // Clin. Hemorheol. Microcirc. // 2004. - Vol. 30. - P. 169-178.
4. Bassingthwaighte J.B., Liebovitch L.S., West B.J. Fractal Physiology. - New York:
Oxford University Press, 1994.
5. Berg B.R., Sarelius I.H. Functional capillary organization in striated muscle. //Am. J.
Physiol. - 1995. - Vol. 268. - P. H1215-1222.
6. Bertuglia S., Colantuoni A., Coppini G., Intaglietta M.. Hypoxia- or hyperoxia-induced
changes in arteriolar vasomotion in skeletal muscle microcirculation // Am. J. Physiol. 1991. - Vol. 260. - P. H362-372.
7. Bishop J.J., Nance P.R, Popel A.S., Intaglietta M., Johnson P.C. Effect of erythrocyte
aggregation on velocity profiles in venules // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2001.
- Vol. 280. - P. H222-236.
8. Bishop J.J., Nance P.R., Popel A.S., Intaglietta M., Johnson P.C. Relationship between
erythrocyte aggregate size and flow rate in skeletal muscle venules // Am. J. Physiol.
Heart Circ. Physiol. - 2004. - Vol. 286. - P. H113-120.
9. Cabel M, Meiselman H.J., Popel A.S., Johnson P.C. Contribution of red blood cell
aggregation to venous vascular resistance in skeletal muscle // Am. J. Physiol. 1997. Vol. 272. - P. H1020-1032.
10. Carlson B.E., Secomb T.W. A theoretical model for the myogenic response based on the
length-tension characteristics of vascular smooth muscle // Microcirculation. - 2005. Vol. 12. - P. 327-338.
11. Cokelet G.R. Poiseuille Award Lecture. Viscometric, in vitro and in vivo blood viscosity
relationships: how are they related? // Biorheology. - 1999. - Vol. 36. - P. 343-358.
28
Aleksander S. Popel
12. Cornelissen A.J., Dankelman J., VanBavel E., Spaan J.A. Balance between myogenic,
flow-dependent, and metabolic flow control in coronary arterial tree: a model study //
Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2002. - Vol. 282. - P. H2224-2237.
13. Davis M.J., Wu X., Nurkiewicz T.R., Kawasaki J., Davis G.E., Hill M.A., Meininger G.A.
Integrins and mechanotransduction of the vascular myogenic response // Am. J. Physiol.
Heart Circ. Physiol. - 2001. - Vol. 280. - P. H1427-1433.
14. Eggleton C.D., Popel A.S. Large deformation of red blood cell ghosts in a simple shear
flow // Physics of Fluids. - 1998. - Vol. 10. - P. 1834-1845.
15. Егоров В.А., Москал В.М., Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Механогенные реакции
сосудов при пульсирующем потоке: теоретические предсказания // Физиол. ж.
СССР. – 1991. – Т. 77, № 9. – С. 115-122 (Egorov V.A., Moskal V.M., Regirer S.A.,
Shadrina N.K. Mechanogenic reactions of the blood vessels during pulsatile flow:
theoretical predictions // Fiziol. Zh. SSSR im. I. M. Sechenova. - 1991. - Vol. 77. P. 115-122).
16. Eke A., Herman P., Bassingthwaighte J.B., Raymond G.M., Percival D.B., Cannon M.,
Balla I., Ikrenyi C. Physiological time series: distinguishing fractal noises from motions
// Pflugers Arch. - 2000. - Vol. 439. - P. 403-415.
17. Ellsworth M.L., Popel A.S., Pittman R.N. Assessment and impact of heterogeneities of
convective oxygen transport parameters in capillaries of striated muscle: experimental
and theoretical // Microvasc Res. - 1988 - Vol. 35. - P. 341-362.
18. Frame M.D., Sarelius I.H. Regulation of capillary perfusion by small arterioles is
spatially organized // Circ Res - 1993. - Vol. 73. - P. 155-163.
19. Goldberger A.L., Rigney D.R., West B.J. Chaos and fractals in human physiology // Sci
Am. - 1990. - Vol. 262. - P. 42-49.
20. Griffith T.M. Temporal chaos in the microcirculation // Cardiovasc Res. - 1996. Vol. 31. – P. 342-358.
21. Griffith T.M., Edwards D.H. Complexity of chaotic vasomotion is insensitive to flow
and pressure but can be regulated by external control // Am. J. Physiol. - 1995. Vol. 269.- P. H656-668.
22. Kim S., Popel A.S., Intaglietta M., Johnson P.C. Aggregate formation of erythrocytes in
postcapillary venules // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2005. - Vol. 288. P. H584-590.
23. Левтов В.А., Попель А.С., Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Об одном оптическом
эффекте при течении крови // Изв. АН СССР. Мех. жидкости и газа. – 1971. – № 6.
– С. 161-165 = Levtov V.A., Popel A.S., Regirer S.A., Shadrina N.K. On an optical effect
in blood flow // Fluid Dynamics. - 1971. - Vol. 6. - P. 1053-1056.
24. Левтов В.А., Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Реология крови. – М.: Медицина, 1982.
– 270 с. (Levtov V.A., Regirer S.A., Shadrina N.K. Blood Rheology. - Moscow:
Meditsina, 1982).
25. Levtov V.A., Regirer S.A., Shadrina N.K. On red blood cell aggregation // Contemporary
Problems of Biomechanics (Chernii G.G., Regirer S.A., eds.) - Boca Raton: CRC Press,
1990. - P. 55-74.
26. Левтов В.А., Шустова Н.Я., Регирер С.А., Шадрина Н.Х., Левкович Ю.И.,
Мальцев Н.А. Закономерная составляющая пространственной неоднородности
капиллярного кровотока в микромодуле скелетной мышцы // Физиол. ж. СССР. –
1986. – Т. 72, № 9. – С. 1301-1310 (Levtov V.A., Shustova N., Regirer S.A., Shadrina
N.K., Levkovich Iu. I. Consistent component of spatial unevenness of capillary blood
flow in a micromodule of skeletal muscle // Fiziol Zh SSSR Im I. M. Sechenova. - 1986.
- Vol. 72. - P. 1301-1309)
27. Левтов В.А., Шустова Н.Я., Регирер С.А., Шадрина Н.Х., Мальцев Н.А., Левкович
Ю.И. Топографическая и гидродинамическая неоднородность терминального
Microvascular Mechanics, Regulation, and Hemorheology
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
29
русла сосудов икроножной мышцы кошки // Физиол. ж. СССР. – 1985. – Т. 71,
№ 3. – С. 1112-1123 (Levtov V.A., Shustova N., Regirer S.A., Shadrina N.K., Mal'tsev
N.A. Topography and hydrodynamic heterogeneity in the terminal bed of the vessels of
the gastrocnemius muscle of the cat // Fiziol. Zh. SSSR im I M Sechenova. - 1985. Vol. 71. - P. 1112-1123).
Liu Y., Zhang L., Wang X., Liu W.K. Coupling of Navier-Stokes equations with protein
molecular dynamics and its application to hemodynamics // Int. J. Numer. Meth. Fluids.
- 2004. - Vol. 46. - P. 1237-1252.
Lo A., Fuglevand A.J., Secomb T.W. Oxygen delivery to skeletal muscle fibers: effects
of microvascular unit structure and control mechanisms // Am. J. Physiol. Heart Circ.
Physiol. - 2003. - Vol. 285. - P. H955-963.
Lund N., Damon D.H., Damon D.N., Duling B.R. Capillary grouping in hamster tibials
anterior muscles: flow patterns, and physiological significance // Int. J. Microcirc. Clin.
Exp. - 1987. - Vol. 5. - P. 359-372.
Martinez-Lemus L.A., Sun Z., Trache A., Trzciakowski J.P., Meininger G.A. Integrins
and regulation of the microcirculation: from arterioles to molecular studies using atomic
force microscopy // Microcirculation. - 2005. - Vol. 12. - P. 99-112.
Meyer J.U., Borgstrom P., Lindbom L., Intaglietta M. Vasomotion patterns in skeletal
muscle arterioles during changes in arterial pressure // Microvasc. Res. - 1988. - Vol. 35.
- P. 193-203.
Parthimos D., Edwards D.H., Griffith T.M. Comparison of chaotic and sinusoidal
vasomotion in the regulation of microvascular flow // Cardiovasc. Res. - 1996. - Vol. 31.
- P. 388-399.
Parthimos D., Edwards D.H., Griffith T.M. Minimal model of arterial chaos generated
by coupled intracellular and membrane Ca2+ oscillators // Am. J. Physiol. - 1999. Vol. 277. - P. H1119-1144.
Parthimos D., Edwards D.H., Griffith T.M. Shil'nikov homoclinic chaos is intimately
related to type-III intermittency in isolated rabbit arteries: role of nitric oxide // Phys.
Rev. E. Stat. Nonlin. Soft Matter Phys. - 2003. - Vol. 67. - P. 051922.
Parthimos D., Osterloh K., Pries A.R., Griffith T.M. Deterministic nonlinear
characteristics of in vivo blood flow velocity and arteriolar diameter fluctuations // Phys.
Med. Biol. - 2004. - Vol. 49. - P. 1789-1802.
Pearson M.J., Lipowsky H.H. Influence of erythrocyte aggregation on leukocyte
margination in postcapillary venules of rat mesentery // Am. J. Physiol. Heart Circ.
Physiol. - 2000. - Vol. 279. - P. H1460-1471.
Пономарева Т.В., Регирер С.А., Шадрина Н.Х. О распределении эритроцитов по
капиллярам, отходящим от общей прекапиллярной артериолы // Физиол. ж. –
1994. – Т. 80, № 2. – С. 114-125 (Ponomareva T.V., Regirer S.A., Shadrina N.Kh. The
distribution of the erythrocytes in the capillaries branching from a common precapillary
arteriole // Fiziol. Zh. im. I.M. Sechenova. - 1994. - Vol. 80. - P. 114-125).
Popel A.S., Johnson P.C. Microcirculation and hemorheology // Annu. Rev. Fluid
Mech.- 2005. - Vol. 37. - P. 43-69.
Popel A.S., Johnson P.C., Kameneva M.V., Wild M.A. Capacity for red blood cell
aggregation is higher in athletic mammalian species than in sedentary species // J. Appl.
Physiol. - 1994. - Vol. 77. - P. 1790-1794.
Попель А.С., Регирер С.А. Об основных уравнениях гидродинамики крови // Науч.
тр. Ин-та механики МГУ. - М: Изд-во МГУ, 1970. – Т.1. – С. 3-20. (Popel A.S.,
Regirer S.A. On the governing equations for blood flow // Scientific Proceedings of the
Institute of Mechanics, Moscow State University, 1970. - Vol.1 - P. 3-20).
Попель А.С., Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Об уравнениях кинетики
агрегационных процессов в суспензиях // Прикл. мат. и мех. – 1975. – Т. 39, № 1. –
30
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
Aleksander S. Popel
С. 130-143 (Popel A.S., Regirer S.A., Shadrina N.K. Equation of kinetics for
aggregation processes in suspension // Prikl. Mat. Mekh. - 1975. - Vol. 39. P. 130-143).
Popel A.S., Regirer S.A., Usick P.I. A continuum model of blood flow // Biorheology. 1974. - Vol. 11. - P. 427-437.
Pozrikidis C. Numerical simulation of the flow-induced deformation of red blood cells //
Ann. Biomed. Eng. - 2003. - Vol. 31. - P. 1194-1205.
Quick C.M., Baldick H.L., Safabakhsh N., Lenihan T.J., Li J.K., Weizsacker H.W.,
Noordergraaf A. Unstable radii in muscular blood vessels // Am. J. Physiol. - 1996. Vol. 271. - P. H2669-2676.
Regirer S.A. Diffusion of blood cells // Contemporary Problems of Biomechanics
(Chernii G.G., Regirer S.A. eds.). - Boca Raton: CRC Press, 1990. - P. 75-98.
Регирер С.А., Руткевич И.М. Волновые движения жидкости в трубах из
вязкоупругого материала. Волны малой амплитуды // Изв. АН СССР. Мех.
жидкости и газа. – 1975. – № 1. – С. 45-53=Regirer S.A., Rutkevich I.M. Wave
motions of a liquid in tubes of viscoelastic material. Waves of small amplitude // Fluid
Dynamics, 1976, P. 1936-1944.
Регирер С.А., Руткевич И.М., Усик П.И. Модель сосудистого тонуса // Мех.
полимеров. – 1975. – № 4. – С. 585-589. (Regirer S.A., Rutkevich I.M., Usik P.I.
Model of vascular tonus // Mekh. Polimerov. - 1975. - P. 585-589).
Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Математическое описание движения крови в
микрососудистом модуле скелетной мышцы // Биофизика. – 1994. – Т. 39, № 1. –
С. 107-115 (Regirer S.A,. Shadrina N.Kh. A mathematical description of blood
movement in a microvascular skeletal muscle unit // Biofizika. - 1994. - Vol. 39. - P.
107-115).
Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Математические модели транспорта оксида азота в
кровеносном сосуде // Биофизика. – 2005. – Т.50, №3. – С. 515-536. = Regirer S.A.,
Shadrina N. Mathematical models of nitric oxide transport in a blood vessel // Biofizika.
- 2005. - Vol. 50. - P. 515-536.
Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Элементарная модель сосуда со стенкой,
чувствительной к механическим стимулам // Биофизика. – 2002. – С. 908-913
(Regirer S.A., Shadrina N.Kh. A simple model of a vessel with a wall sensitive to
mechanical stimuli // Biophysics. - 2002. - Vol. 47. - P. 845-850).
Rutkevich I.M. Fluid wave motion in pipes of viscoelastic material. Stationary nonlinear
waves // Fluid Dynamics. - 1975. - Vol. 10, No. 4. -P. 611-618 = Izv. Akad. Nauk
SSSR, Mekh. Zhidk. Gaza. - 1975: 86-95.
Secomb T.W. Mechanics of red blood cells and blood flow in narrow tubes // Modeling
and Simulation of Capsules and Biological Cells (Pozrikidis C., ed.) Boca Raton:
Chapman & Hall/CRC, 2003. - P. 163-196.
Secomb T.W., Pries A.R. Information transfer in microvascular networks //
Microcirculation. - 2002. - Vol. 9. - P. 377-387.
Slaaf D.W., Tangelder G.J., Teirlinck H.C., Reneman R.S. Arteriolar vasomotion and
arterial pressure reduction in rabbit tenuissimus muscle // Microvasc. Res. - 1987. Vol. 33. - P. 71-80.
Stergiopulos N., Porret C.A., De Brouwer S., Meister J.J. Arterial vasomotion: effect of
flow and evidence of nonlinear dynamics // Am. J. Physiol. - 1998. - Vol. 274. P. H1858-1864.
Sun C,. Munn L.L. Particulate nature of blood determines macroscopic rheology: a 2-D
lattice Boltzmann analysis // Biophys. J. - 2005. - Vol. 88. - P. 1635-1645.
Microvascular Mechanics, Regulation, and Hemorheology
31
58. Ursino M., Cavalcanti S., Bertuglia S., and Colantuoni A. Theoretical analysis of
complex oscillations in multibranched microvascular networks // Microvasc. Res. 1996. - Vol. 51. - P. 229-249.
59. Ursino M., Colantuoni A., Bertuglia S. Vasomotion and blood flow regulation in
hamster skeletal muscle microcirculation: A theoretical and experimental study //
Microvasc. Res. - 1998. - Vol. 56. - P. 233-252.
60. Ursino M., Fabbri G. Role of the myogenic mechanism in the genesis of microvascular
oscillations (vasomotion): analysis with a mathematical model // Microvasc. Res. 1992. - Vol. 43. - P. 156-177.
61. Ursino M., Fabbri G., Belardinelli E. A mathematical analysis of vasomotion in the
peripheral vascular bed // Cardioscience. - 1992. - Vol. 3. - P 13-25.
62. Weinbaum S., Zhang X., Han Y., Vink H., Cowin S.C. Mechanotransduction and flow
across the endothelial glycocalyx // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2003. - Vol. 100. P. 7988-7995.
63. Yamashiro S.M., Slaaf D.W., Reneman R.S., Tangelder G.J., Bassingthwaighte J.B.
Fractal analysis of vasomotion // Ann. N Y Acad. Sci. - 1990. - Vol. 591. - P. 410-416.
Department of Biomedical Engineering
School of Medicine
Johns Hopkins University
СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ БИОМЕХАНИКИ. ВЫП. 11
Alexander Yakhot
PATIENT-SPECIFIC SIMULATION OF BLOOD FLOW IN ARTERIES
1. Scientific background
Comprehension of the pathologic behavior of the human vascular system requires a
detailed knowledge of vascular hemodynamics and the response of blood vessels.
Computational results can be used to elucidate the relationship between flow patterns and
pathologic symptoms. For example, there are no reliable experimental methods to estimate the
wall-shear stress (WSS) or, so-called, particle residence time (PRT). Low WSS and high PRT
are considered to be “hemodynamic risk factors” for vascular disease [10]. Very high shear
stresses near the throat of the stenosis can activate platelets and thereby induce thrombosis,
which can totally block flow to the heart or brain [11]. Unusual shear stress patterns and
disturbed flows in stenotic arteries are related to plaque rupture, plaque erosion, thrombus
formation and embolic phenomena. The WSS level may be considered as a diagnostic
parameter in evaluating the risk of plaque rupture.
Taylor and Draney [21] have reviewed model studies and experiments on steady and
unsteady, two- and three-dimensional flows in arteries, and arterial geometries most relevant in
the context of atherosclerosis. These include studies of normal and stenotic vessels to model
and measure flow in vessels after the lesions have evolved into sufficiently large plaques. At
the present time, there exist several barriers to the effective application of computational
methods in analysis of the vascular hemodynamics, requiring that:
suitable computational mesh should be generated from the in-vivo-reconstructed
continuous geometric model of the realistic patient-specific artery;
solution to the governing equations should be obtained by high-order accurate numerical
solvers using realistic inflow and outflow boundary conditions;
data generated by the solver must be properly analyzed employing effective threedimensional visualization techniques in order to extract meaningful clinical information.
The recent advances in quantitative imaging techniques have generated a lot of interest in
developing in vivo techniques to obtain quantitative blood flow visualization and in particular
estimation of the WSS. However, time-resolved direct measurements of WSS remain a
technical challenge despite isolated successes using magnetic resonance imaging (MRI) or
Doppler ultrasound (US) methods (see [2, 7, 13, 17]; typical errors exceed 40% for pixellimited data [12]. Several artifacts occur during US imaging, which increases uncertainty in the
data processing and may lead to erroneous interpretations. Part of the data may be below a
certain accuracy threshold that may lead to spatial gappiness or, in some cases, part of the
information may be totally missing due to “shadowing” (i.e., obstructed view).
33
Patient-specific simulation of blood flow in arteries
In this study, we propose a new computational method for (1) data assimilation, i.e.
preprocessing the clinical data to be used as boundary and possibly initial conditions for the
computational fluid dynamics (CFD) simulation, and (2) analyzing more accurately in-vivo
measurements, especially for WSS. A key element in our approach is the reconstruction of
1
flow fields from a finite number of ultrasound (US) images . We have developed a procedure
that employs the proper orthogonal decomposition (POD) [6] and Kriging interpolation [15].
A combined K-POD procedure was applied to planar data sets mimicking coarse resolution
“ultrasound” images of flow through a carotid artery, and for calculating the WSS.
2. Patient-specific simulation: description of the methodology
At the heart of the problem of computer-aided analysis of blood flow in vessels is
simulating hemodynamics (1) coupled with clinical measurements, (2) in realistic geometric
domains, and (3) considering possible coupling with arterial structural dynamics. To this end,
we have conducted direct numerical simulation (DNS) of flow through carotid artery.
Specifically, we followed the following steps:
Step 1: in-vivo acquisition of magnetic resonance angiography (MRA) and computerized
tomography (CT) images;
Step 2: reconstruction of anatomically realistic geometric model of arteries and
computational mesh generation;
Step 3: numerical simulation.
Step 1: In-vivo acquisition of MRA/CT images
MRA and CT techniques are widely used approaches for accurate and non-invasive
acquisition of arterial geometric structure. In this study, we use in vivo MRA/CT to extract
images of human arteries. The images of cross-sectional slices are acquired by a General
Electric.
LX Signa EchoSpeed scanner available at the Hadassah Hebrew University Medical
Center. We use the high-resolution 3D Time of Flight (TOF) technology for MRA of the
arterial bifurcation areas. CT angiography studies are done with the state-of-the-art multi-slice
CT scanners (16-64 slice Philips Medical Systems). Samples of MRA and CT images are
shown in Figures 1a and 1b.
Step 2: Reconstruction of anatomically realistic geometric model of arteries and
computational mesh generation
At the present time, model reconstruction from anatomical images is a challenging
problem due to limited resolution of available equipment. Moreover, patient's movements and
respiration during in vivo MRA/CT scanning may cause imaging artifacts (or noise). In this
study, we perform a multi-step procedure to construct a computational mesh from MRA/CT
1
Yakhot A., Anor T., Karniadakis G.E. “Reconstruction methods for gappy arterial flow data,” submitted
for publication to Journal of Biomechanics.
34
Alexander Yakhot
images. In the first step, we format a MRA/CT image into a gray-scale BMP-format. Then, we
use the Matlab software to digitize the image into a two-dimensional array of values from the
range of [0,1], where 0 and 1 correspond to black and white color, respectively. These values
reflect permeability of different human tissues to the X-ray radiation during CT scanning.
Cross-section of a blood vessel with injected contrast material is seen as a white spot. In the
second step, to detect the vessel's boundary, we prescribe a threshold value of color intensity
and compute a contour line corresponding to that threshold. In Figure 2a, we show a contour
(solid line) that contains bright pixels corresponding to the vessel's inner part. The step-wise,
unrealistic, shape of the boundary is a consequence of the low-resolution; typically, about 1
pixel/mm2. In order to obtain additional (sub-pixel) precision for the wall shape, we apply a
pixel refinement procedure based on interpolating low-resolution color-intensity matrix onto a
high-resolution grid. In Figures 2a and 2b, we show contours obtained from the original
(coarse) and refined color-intensity array, respectively. The difference is easily seen.
(a)
(b)
Figure1. Samples of image segmentation: (a) - MRA, (b) – CT.
To complete the procedure of generating cross-sectional contours, we use an alternativedirection smoothing/filtering. First, each contour is smoothed in the circumferential direction.
Second, the boundary surface irregularities in the axial direction are smoothed. The procedure
is repeated 2-5 times in each direction. We found that the set of the smoothed contours
obtained from the original low-resolution CT images exhibits severe unrealistic surface
geometrical irregularity (“twisting”) in the axial direction. After applying the alternativedirection smoothing, assembling these contours lead to realistic, free of irregularities
geometrical model of the vessel.
35
Patient-specific simulation of blood flow in arteries
(a)
(b)
Figure 2. Detection of vessel's boundary: (a) original – low-resolution image, (b) refined image; solid line
– before smoothing, dash line - after smoothing.
The data describing the artery geometry are transferred to the SolidWorks - a computeraided design (CAD) software. Assembly of two-dimensional contours to create a 3D geometric
model is performed by the SolidWorks design procedure. This completes construction of a
three-dimensional geometric model shown in Figure 3a. The CAD-driven model is exported to
the Gridgen - a software for CFD meshing. Gridgen allows additional editing of the artery
wall geometry and construction of a high-quality unstructured volume mesh, Figure 3a.
(a)
(b)
Figure 3. Aortic arc: (a) – computational mesh of 88,560 unstructured elements; (b) – velocity field and
particle paths.
36
Alexander Yakhot
Step3: Numerical simulation
The anatomically realistic geometric model of an artery is used for numerical simulations.
These simulations involve an efficient solution of the governing incompressible threedimensional Navier-Stokes equations. We used two different codes based on the finite volume
and spectral/hp element methods (Fluent and Nektar, respectively) to verify accuracy of the
results.
We consider a flow through a stenosed carotid artery that occurs in very complex
geometry. The flow features include vortical structures and backflow regions often occurring
due to branching, bifurcation and curvature of the arteries. In general, there are always
interactions between blood and arterial wall. For most of the major healthy arteries, the
observed vessel diameter change during the cardiac cycle is approximately 5-10%. In diseased
vessels, the arteries are even less compliant and, as a first approximation, the vessel walls are
2
often treated as being rigid . Different studies show that the effects of non-Newtonian fluid
behavior are also minor for large vessels; thus, the flow can be considered as that of an
incompressible Newtonian fluid in a rigid vessel.
(a)
(b)
−3
inflow in CC
x 10
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
Figure 4. Carotid artery; (a) computational mesh, (b) - inflow waveform rate.
Figure 4b shows a realistic waveform curve of the inflow rate Q (t ) used in the numerical
simulations. This profile was approximated by
N Fourier modes ( N = 10 ÷ 30) , i.e.
N
N
k =1
k =1
Q(t ) = A0 + ∑ Ak sin(kΩt ) + ∑ Bk cos(kΩt ) .
Study of the effects of coupling the structural dynamics of arterial walls to vascular hemodyna-mics by
using the Nektar code is carried out in collaboration with Prof. Z. Yosibash (BGU).
2
1
37
Patient-specific simulation of blood flow in arteries
Here, Ω is the main frequency and A0 , Ak ,
Bk are suitable coefficients. A fully
developed velocity profile was prescribed at the proximal end of the common carotid (CC)
artery using superposition with the well-known Womersley analytical profile (White, 1991) for
each Fourier mode of the flow rate curve. No-slip boundary conditions are prescribed at the
vessel walls. At the distal end of the internal and external carotid arteries (IC and EC,
respectively) different time-dependent boundary conditions P (t ) for pressure were imposed to
obtain a prescribed ratio of flow rates or peak systolic velocities (PSV) in IC and EC arteries.
The output of the numerical simulation includes detailed data on the 3D time-dependent
velocity field, WSS, oscillating shear index (OSI), static and dynamic pressure, etc. Figure 3b
shows a sample of the velocity field. Figure 5 shows distribution of the WSS for two time
instants of the systole and diastole phases of the cardiac cycle.
(a)
(b)
Figure 5. Distribution of the WSS (N/m2) at two instants during the cardiac cycle: (a) systole, (b) diastole.
3. Reconstruction of gappy arterial data
There are serious limitations in the spatio-temporal resolution of magnetic resonance (MR)
and Doppler ultrasound (US) images. MRI has low temporal resolution and suffers from signal
loss in turbulent flow. US imaging has very good temporal resolution but it is not uncommon
to have gappy US images due to air-filled pockets in the flow or due to the fact that the imaged
artery may lie behind a bony structure. The resolution of both methods is insufficient to
estimate WSS with reasonable accuracy in most arteries. In our study, we addressed the issues
of the data “gappiness” and spatio-temporal “missingness” and developed a procedure to
reconstruct the flow before any meaningful interpretations or comparisons with computational
predictions are made. Our approach employs the POD based on the method of the snapshots
[6] and the Kriging interpolation method implemented in the Matlab toolbox DACE
(Laphaven, 2002). The Kriging-POD (K-POD) procedure was applied to reconstruct arterial
38
Alexander Yakhot
flow gappy data sets created by removing at random nodal values from a high-resolution 3D
DNS data of the carotid artery. In Figures 6c, we show the axial w -velocity reconstructed
from the field shown in Figure 6b by applying the K-POD procedure. The agreement with the
original field in Figure 6a is good.
(a)
(b)
(c)
Figure 6. The axial
Kriging-POD.
w -velocity field; a - DNS, b - "ultrasound" image, 50% gappiness , c - (b) after
A great advantage of the K-POD procedure is that it gives an analytical description of the
velocity field
w% = K ( w ) that can be used for (a) finding the vessel's boundary from
w% = 0 and (b) computing WSS. Figure 7 shows the WSS calculated after applying the
Kriging-POD-based procedure. The agreement with the “true” (obtained from high-resolution
DNS data) WSS is very good.
39
Patient-specific simulation of blood flow in arteries
WSS on the Xa boundary [N/m2]
1
0
−1
−2
DNS
GPOD−K
−3
−4
−5
0.042
0.044
0.046
z [m]
0.048
0.05
0.052
Figure 7. Comparison of the true DNS-based (solid line) and calculated WSS; symbols – calculated by
applying the K-POD reconstruction procedure.
3. Studies in progress
1. Numerical simulation of turbulence in stenosed arteries
Plaques developing on the inside of the walls of the arteries result in a local occlusion of
the arterial lumen - a stenosis, where swirling (separated) flow with vortex shedding may exist
[1]. The latter is referred to by many authors as “turbulence.” Although hydrodynamic
turbulence may be associated with swirling flows, this phenomenon is much broader. To the
best of our knowledge, no direct numerical or large-eddy simulation studies on pulsatile flows
in complex geometries have yet been performed. Many comprehensive experimental studies on
pulsatile turbulent flow have been carried out, but all for simple geometries. Experimental
results by [19] have been obtained for a straight pipe and are widely used for reference.
The accurate prediction of a transitional flow over an obstacle (stenosis) with arbitrary
geometry is one of the most challenging tasks in computational fluid dynamics. The onset of
turbulence downstream of severe occlusions has been observed in the laboratory experiments
[1, 13, 14]. Recently, Sherwin and Blackburn [18] used the Nektar code to study threedimensional instability and transition to turbulence of an idealized pulsatile flow in a smooth
axisymmetric 75% stenotic tube. They showed that for Reynolds numbers Re = 400 ÷ 600
transition breakdown occurs downstream within a few tube diameters of the middle (throat) of
the stenosis; laminarization takes place further downstream. For realistic three-dimensional
geometry, the presence of a high degree stenosis and geometric irregularities greatly increase
the probability that turbulence may be sustained at lower Reynolds numbers [21]. The impact
of transition to turbulence on arterial hemodynamics is very strong because turbulent flows, in
general, are characterized by dramatic enhancement of instantaneous shear stresses. The
40
Alexander Yakhot
laminar blood flow induces endothelial cells to exhibit a non-reactive phenotype (e.g., there is
no hemolysis), while high turbulence and WSS levels can damage cells [4].
A need, therefore, exists to extend computational studies of transitional flows through
stenosed arteries by direct numerical simulation (modeling with no ad hoc models) in 3D
realistic geometries. To this end, we plan to employ the high-order spectral/hp element CFD
code Nektar [8]. High-order accuracy is important for simulating unsteady and transitional
flows, especially for long-time integration, e.g. many cardiac cycles. Nektar is particularly
suited for such simulations since it does not have artificial dissipation, unlike low-order
discretization schemes. This research code is based on unstructured mesh generation
techniques, and it is the third-order accuracy in time.
2. Realistic boundary conditions
Reliable clinical measurements are required for input to CFD-based simulations of arterial
flows, the accuracy of which depends critically on the boundary conditions imposed at the
distal end of an artery. A physically meaningful boundary condition, such as a physiologic
pressure/flow rate, should be imposed at outflow boundaries whenever possible. Recently, it
was presented [9] a new interpretation of cine phase-contrast (PC) MRA measuring blood
velocities. In combination with cardiac-gated cine imaging, PC-MRA was used to map flow
patterns within the chambers of the heart and large blood vessels during the cardiac cycle. We
plan to conduct detailed assessment of different types of boundary conditions including those
derived from in vivo measurements. To this end, cardiac gated 2D PC-MRA for cross-sectional
time-dependent velocity mapping along different segments of arteries before, through and after
the bifurcation will be performed.
A canonical Womersley solution for developed pulsatile flow in a straight circular pipe is
commonly used as the inflow condition, when a physiologic pressure or flow rate waveform
clinical data are available. The simplest and most commonly used outflow condition is that of a
fully-developed flow which means zero normal derivatives at the boundary for all quantities. It
must be stressed that the fully-developed condition has no physical basis, rather it is a
mathematical statement that does not fit the realistic flow behavior. As a general rule, a
physically meaningful boundary condition, such as a physiologic pressure/flow rate, should be
imposed at outflow boundaries whenever possible. In collaboration with Hadassah University
Medical Center, Jerusalem, we plan to conduct detailed assessment of different types of
boundary conditions including those derived from in vivo measurements and to compare
computational results with the corresponding 2D PC-MRA velocity maps.
2. TeraGrid human arterial tree project
Multi-scale modeling of the human arterial tree on the TeraGrid is under way at Brown
University by the author’s long-time collaborator Professor George Karniadakis and his
research team. The TeraGrid was launched by the National Science Foundation (USA). It is a
scientific discovery infrastructure combining high-performance computing resources at eight
partner sites. This project aims to develop a biomechanics on the TeraGrid, and establish it as
a platform and simulation framework for further developments and for systematic studies in
hemodynamics, disease modeling, and drug delivery. The central component of this gateway is
Patient-specific simulation of blood flow in arteries
41
the human arterial tree modeled at its full complexity and based on high-resolution human
images. In close collaboration with Ben-Gurion University and Hadassah Hospital, an entire
human arterial tree consisting of 55 arteries and 26 bifurcations has been reconstructed, Figure
8. For the first time, modeling of blood flow in the entire human arterial tree through detailed
three-dimensional computations has been performed. The results were presented at SC05 –
SuperComputing Conference, Seattle, November 2005 [5].
We plan to perform selective TeraGrid simulations where the specific carotid and femoral
arteries that we study in the current work will replace the corresponding arteries of the
prototype arterial tree for which large data sets have already been formed. Our objective is
twofold: (1) we will test, for the first time, this new capability of replacing individual typical
components of the arterial tree with patient-specific components; (2) we will compare
systematically the flow results from such TeraGrid simulations to the results obtained from
simulating the individual arteries (carotid and femoral) using the experimentally-measured
boundary conditions and corresponding blood flow rate.
Fig. 8. TeraGrid: human arterial tree.
The research project on simulating blood flow in arteries carried out in the Department of
Mechanical Engineering at Ben-Gurion University is outlined. The program is conducted in
collaboration with Hadassah Medical Center, Jerusalem and Brown University, USA.
42
Alexander Yakhot
References
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Ahmed S.A., Giddens D.P. Velocity measurements in steady flow through
axisymmetric stenoses at moderate Reynolds numbers // Journal of Biomechanics. –
1983. – Vol. 16. – P. 505-516.
Brands P.J., Hoeks A.P.G., Hofstra L., Reneman R.S. A noninvasive method to
estimate wall shear rate using ultrasound // Ultrasound in Medicine and Biology. –
1995. – Vol. 21. – P. 171-185.
Clark C. The propagation of turbulence produced by a stenosis // Journal of
Biomechanics. – 1980. – Vol. 13. – P. 591-604.
Davies P.F., Shi C., Depaola N., Helmke B.P., Polacek D.C. Hemodynamics and the
focal origin of atherosclerosis: a spatial approach to endothelial structure, gene
expression, and function // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2001. –
Vol. 947. – P. 7-16.
Dong S., Grinberg L., Yakhot A., Karonis N., Papka M., Sherwin S., Karniadakis G.E.
TeraGrid cross-site simulations and visualizations of the human arterial tree // SC05 –
International Conference on High Performance Computing. - Seattle, 2005; also, APS
Division of Fluid Dynamics 58th Annual Meeting. - Chicago, November 2005.
Everson R.M., Sirovich L. The Karhunen-Loeve transform for incomplete data //
Journal of the Optical Society of America. A. – 1995. – Vol. 12, N 8. – P. 1657-1664.
Hoeks A.P.G., Samijo S.K., Brands P.J., Reneman R.S. Noninvasive determination of
shear-rate distribution across the arterial lumen // Hypertension. - 1995. – Vol. 26. –
P. 26-33.
Karniadakis G.E., Sherwin S.J. Spectral/hp Element Methods for CFD (2nd edition). Oxford University Press, 2005
Kerwin W.S. High-pass-low-pass (HP-LP) reconstruction of CINE phase-contrast
MRI // Magnetic Resonance in Medicine. – 2004. – Vol. 52. - P. 566-574.
Ku D.N., Giddens D.P., Zarins C.K., Glagov S. Pulsatile flow and atherosclerosis in
the human carotid bifurcation. Positive correlation between plaque location and low
oscillating shear stress // Arteriosclerosis. – 1985. – Vol. 5. – P. 293-302.
Ku D.N. Blood flow in arteries // Annual Review of Fluid Mechanics. – 1997. –
Vol. 29. – P. 399-434.
Moore J.A., Steinman D.A., Ethier C.R. Computational blood flow modelling: errors
associated with reconstructing finite element models from magnetic resonance images
// Journal of Biomechanics. – 1998. – Vol. 31. – P. 179-184.
Papathanasopoulou P., Zhao S., Kohler U., Robertson M.B., Long Q., Hoskins P.,
Xu X.Y., Marshall I. MRI measurement of time-resolved wall shear stress vectors in a
carotid bifurcation model, and comparison with CFD predictions // Journal of
Magnetic Resonance Imaging. – 2003. – Vol. 17. – P. 153-162.
Roach M.R. Poststenotic dilation in arteries // Cardiovascular Fluid Dynamics 2,
(D.H. Bergel, ed.), London: Academic Press, 1972. – P. 111-139.
Stein M. Interpolation of spatial data: theory for Kriging. Berlin: Springer, 1999.
Lophaven S., Nielsen H., Sondergaard J.A Matlab Kriging toolbox, Version 2.0
Report IMM-REP-2002-12, Informatics and Mathematical Modeling, DTU. 2002
Stokholm R., OyreS., Ringgaard S., Flaagoy H., Paaske W.P., Pedersen E.M.
Determination of wall shear rate in the human carotid artery by magnetic resonance
techniques // European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. – 2000. – Vol.
20. – P. 427-433.
Patient-specific simulation of blood flow in arteries
43
18. Sherwin S.J, Blackburn H.M. Three-dimensional instabilities of steady and pulsatile
axisymmetric stenotic flows // Journal of Fluid Mechanics. – 2005. – Vol. 533. –
P. 297-327.
19. Shemer L., Wygnansk I., Kit L. Pulsating flow in a pipe // Journal of Fluid Mechanics.
– 1985. Vol. 153. – P. 313-337.
20. Taylor C.A., Draney M.T. Experimental and computational methods in cardiovascular
fluid mechanics // Annual Review of Fluid Mechanics. – 2004. Vol. 36. – P. 197-231.
21. Yakhot A., Grinberg L., Nikitin N. Modeling rough stenoses by an immersed-boundary
method // Journal of Biomechanics. – 2005. – Vol. 38. – P. 1115-1127.
Department of Mechanical Engineering
Ben-Gurion University
Beersheva 84104, ISRAEL
СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ БИОМЕХАНИКИ. ВЫП. 11
Н.Н. Кизилова
НОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ ТЕОРИИ
ПУЛЬСОВЫХ ВОЛН В АРТЕРИЯХ
Введение
Периодические сокращения сердца создают на входе в артериальную систему возмущения, которые распространяются по артериям со скоростью с=5-15 м/с, превышающей среднюю скорость движения крови U ≤ 0.6-0.8 м/с. При этом за время сокращения
сердца пульсовые волны многократно отражаются на участках соединения сосудов с
разными волновыми проводимостями (места ветвления артерий, сужения, расширения,
патологические изменения податливости стенок), так что результат измерения давления
P (t ) и линейной скорости кровотока U (t ) в произвольной артерии представляет собой
суперпозицию падающей и многочисленных отраженных волн. Анализ кривых P (t ) и
U (t ) и биомеханическая интерпретация их параметров важны для медицинской диагностики. Значимым параметром, который определяет развитие сосудистых патологий, является напряжение сдвига на стенке τ w . Участки с пониженным значением τ w часто
совпадают с зонами расположения атеросклеротических бляшек [19]. Величина τ w не
может быть измерена непосредственно на стенке сосуда, поэтому теория, позволяющая
рассчитывать τ w на основе измерения других гемодинамических характеристик, таких
как P (t ) , U (t ) или осцилляции диаметра сосуда D (t ) , может послужить основой определения величины, важной для клинической диагностики. Целью разработки теории
пульсовых волн является также понимание сущности и роли механических процессов в
функционировании, строении и эволюции сердечно-сосудистой системы.
Экспериментально наблюдаемые закономерности распространения пульсовых волн,
которые должны быть объяснены в рамках теории, состоят в следующем:
1) увеличении амплитуды (peakening) и уменьшении ширины (steepening) волны
давления по мере ее распространения от центральных артерий к периферическим;
2) появлении дополнительных максимумов и минимумов на кривой P (t ) , зарегистрированной в разных сечениях аорты и периферических артерий;
3) возникновении диастолического возвратного тока крови в некоторых системных
артериях, после внешних воздействий и физической нагрузки;
4) характерных различиях параметров кривых P (t ) , U (t ) , зарегистрированных в
разных артериях, а также в норме и при патологиях кровообращения.
Первое свойство обычно используется для тестирования адекватности новых моделей пульсовых волн в артериях. Линейная теория была заложена в [1, 31, 36, 52] для
45
Новые направления и перспективы теории пульсовых волн в артериях
плоских волн в упругих деформируемых трубках, заполненных невязкой жидкостью, а
затем развита в работах [55, 56] для вязкой жидкости и вязкоупругой трубки. Последующие уточнения теории связаны с исследованием линейных и нелинейных плоских и
цилиндрических волн в трубке и системах трубок при различных условиях закрепления
стенки, наличии остаточных напряжений, учете влияния нелинейных свойств, многослойной структуры и реологии материала стенки на дисперсию волн и параметры течения. В последнее время наблюдается значительное увеличение интереса к теории пульсовых волн, причем многие ее теоретические аспекты получают развитие и практическое приложение в биологии и медицине, в том числе в связи с вопросами традиционной
пульсовой диагностики восточной медицины [13] и с разработкой новых методов диагностического анализа пульсовых кривых [3-8, 26, 27].
Квазиодномерная модель
Простейшей моделью пульсовых волн в артериях, которая качественно описывает
отмеченные выше закономерности, является квазиодномерная модель движения вязкой
жидкости по податливой трубке [34, 43, 45]:
∂S ∂
+ ( SU ) = − q ,
∂t ∂x
∂U
∂U ⎞
∂P
+U
+ F ( S ,U ) ,
⎟=−
∂x ⎠
∂x
⎝ ∂t
ρ ⎜⎛
(1)
P (t , x) − Pe = G ( S , x ) ,
где
F = 2τ w π S − q(t , x )(ux w − U ) − S −1 ∂ ∂x ∫ (ux − U )dS ,
S
ρ , u x − плотность и продольная компонента скорости движения жидкости, индекс w
относится к значению величин на стенке трубки, P (t , x ) − среднее по сечению давление,
U =S
−1
∫ u dS ,
x
q (t , x ) − отток жидкости через стенку трубки (в боковые ответвления
S
или сосуды стенки артерии), S (t , x ) - площадь сечения трубки, Pe - давление в окружающей среде, τ w - среднее по периметру напряжение трения на стенке. Если P = P , то
e
S = S 0 , где G
S = S0
= 0 , что соответствует ненапряженному состоянию стенки трубки. В
нормальных физиологических условиях трансмуральное давление Ptm = P − Pe > 0 . При
этом стенка сосуда испытывает значительные продольные и окружные натяжения, оста-
46
Н.Н. Кизилова
ется относительно жесткой в течение сердечного цикла и испытывает малые колебания
относительно невозмущенного значения S 0 [34].
Поскольку
τw
определяется производной от скорости по радиальной компоненте, то
выражение для напряжения сдвига должно быть получено из дополнительных предположений. Чаще всего используется выражение для развитого ламинарного течения
τ w = 4 μU π S , где μ − вязкость жидкости.
Линейная теория пульсовых волн в артериях, основанная на линеаризованной модели (1) в пренебрежении боковым оттоком жидкости q (t , x ) , представлена в [10]. Из (1)
следует волновое уравнение для P , причем скорость распространения волн в невязкой
жидкости c = 1/( ρ Θ) определяется растяжимостью трубки Θ = ( S ⋅ ∂F ∂S )
−1
и не зави-
сит от частоты ω [10]. Для упругой тонкостенной трубки c0 = ( EH /( ρ D )) (формула
0.5
Моенса-Кортевега), где Е – модуль упругости материала, H – толщина стенки. Решение
(1) может быть найдено в виде суперпозиции бегущих волн [10]:
P(t , x) = P0 ( f (t − x c) + Γf (t + x c)),
(2)
U (t , x) =
P0
( f (t − x c) − Γf (t + x c)),
ρc
где P0 − амплитуда волны во входном сечении трубки (рис. 1), Γ = P
−
+
P − коэффици+
−
ент отражения волны на конце трубки x = L , равный отношению амплитуд P и P
падающей и отраженной волн. Поскольку артериальные сосуды соединены друг с другом, то распространение волн в системах артерий следует рассматривать в рамках теории для трубки конечной длины и задавать условия отражения волн в местах соединения
артерий. Для квазиодномерной задачи (1) это условия непрерывности давления и расхо−
да на конце трубки, которые являются, по сути, определением импеданса Z терминального элемента, соответствующего нижележащему сосудистому руслу (рис. 1).
x = L : P = SUZ − .
(3)
Если входная волна задана в виде разложения
∞
x = 0 : P = ∑ Pk0 eiωk t ,
(4)
k =0
то в рамках линейной теории можно получить решение (2) для k-й гармоники (с частотой ω k ) в разложении (4) в виде [55, 56]:
47
Новые направления и перспективы теории пульсовых волн в артериях
Pj (t , x j ) = Pj0 eiωt (e
− iω x j / c j
+ Γ je
iω ( x j − 2 L j ) / c j
),
(5)
Q j (t , x j ) = Y j0 Pj0 eiωt (e
где
− iω x j / c j
− Γ je
iω ( x j − 2 L j ) / c j
),
x j ∈ [0; L j ] − продольная координата, отсчитываемая от входного сечения,
Yj = ρ S j / c j − характеристическая проводимость, а S j − невозмущенная площадь се0
0
0
чения j-й трубки в системе. Окончательно получим решение (1) путем суммирования
решений (5) для отдельных гармоник в разложении (4). Измерения показывают, что кривые давления P (t ) , зарегистрированные в разных отделах сосудистой системы, удовлетворительно описываются 4-8 гармониками [34, 35].
Рис. 1. Модель трубки с входным и выходным (терминальным) элементами.
(
Для вязкой несжимаемой жидкости c = c0 2 ( ξ + 1 + 1)
2
)
0.5
, где ξ = 8πμ /(ωρ S ) [3].
0
При этом зависимость c (ω ) − возрастающая и скорость быстро достигает асимптотического значения при ω ≥ (4 − 20)π (в зависимости от диаметра трубки и модуля упругости
стенки). Учет вязкости жидкости, сжимаемости и вязкости μ s материала стенки позволяет описать затухание пульсовых волн. При этом [56]
c = c0 ( (1 − F01 )e Iθ (1 −ν 2 ) ) ,
0.5
(6)
где F = 2 J ( β ) ( β J ( β )) , β = ( −1) D ωρ (4 μ ) , θ = arctg (ωμ / E ) ,
3 4
01
1
0
s
ν − коэффициент Пуассона, J m − функции Бесселя первого рода порядка m.
48
Н.Н. Кизилова
В случае, если площадь сечения трубки монотонно уменьшается, а жесткость стенки
соответственно растет, рассматривается ступенчатая трубка и учитывается отражение
волн на каждой ступеньке [44]. При этом функции f (t ± x / c ) в решении (2) следует
x
записать в виде f (t ± ∫ dx c ( x )) . Полученное решение описывает некоторое увеличение
0
амплитуды волны по мере ее распространения вдоль трубки, однако наибольший вклад в
изменение амплитуды (peakening) и формы волны (steepening) дают отражения волн в
местах ветвления сосудов. Так, экспериментальное исследование затухания волн путем
отслеживания амплитуды коротких высокочастотных пакетов ( f = 40 ÷ 150 Гц) в аорте
собаки показало, что скорость затухания k r = cr /(cr + ci ) , где cr = Re(c ) , ci = Im(c ) , в
2
2
расчете на единицу длины волны λ практически постоянная, что качественно согласуется с линейной теорией (1) [40]. Однако количественное соответствие теории и эксперимента пока оставляет желать лучшего. Экспериментальные оценки дают значения
k r = 0.7 ÷ 1 , а расчеты по соотношениям (5)-(6) с использованием параметров, которые
соответствуют аорте собаки, приводят к значениям k r = 0.03 ÷ 0.07 [40].
Нелинейная система (1) является гиперболической, и ее решение может быть получено методом характеристик [38, 40]. Преимущество метода характеристик состоит в
учете нелинейностей в уравнениях Навье-Стокса, благодаря чему он дает удовлетворительное количественное соответствие результатам измерений для течений при больших
числах Рейнольдса, что имеет место в крупных артериях. При этом возникает проблема
выбора достаточно гладкой функции q (t , x ) , которая для реальных сосудов имеет ступенчатую форму. Разработан численный алгоритм метода характеристик для дихотомически ветвящейся системы трубок с произвольной топологией, заполненных невязкой
жидкостью, причем в качестве условий на бифуркациях приняты нелинейные условия
непрерывности динамического давления P + ρU / 2 и объемного расхода [46].
2
Цилиндрические волны
Двумерная теория пульсовых волн в трубках постоянного сечения была представлена в работах [55, 56] для продольно закрепленной упругой тонкостенной трубки. Впоследствии обобщение теории было проведено на случаи толстостенной трубки (при
H / R ≥ 0.1 , где H − толщина стенки) из изотропного [20] и ортотропного [15] упругого
материала c учетом остаточных напряжений и отсутствия перемещения наружной поверхности трубки в продольном направлении, а также для трубки из изотропного вязкоупругого материала [21, 33]. Учет реологии крови проводился в рамках модели вязкопластической жидкости [24]. Измерения на латексных трубках показали, что линейная
теория цилиндрических волн в трубках, реология которых соответствует модели Кельвина-Фойхта [55, 56] дает хорошее соответствие расчетных и измеренных кривых [42].
Новые направления и перспективы теории пульсовых волн в артериях
49
Двумерная теория пульсовых волн основывается на линеаризованных уравнениях
Навье-Стокса, уравнениях движения стенки при отсутствии внешних сил, несжимаемости материала стенки и непрерывности поля скоростей и напряжений на границах [21, 35]:
r
div v = 0 ,
r
div u = 0 ,
v r = 0 , vx < ∞,
r = 0:
r = R/ :
r
⎛ ∂v r r⎞
r
ρ ⎜ + (v∇)v ⎟ = −∇p + μ Δv,
⎝ ∂t
⎠
r
∂2u
ρs 2 = −∇ps + divσ% ,
∂t
(7)
(8)
(9)
r
∂u r
∂v
⎛ ∂v ∂v ⎞
= v , − p + μ r = − ps + σ rr , μ ⎜ x + r ⎟ = σ rx ,
∂r
∂t
⎝ ∂r ∂x ⎠
r
r = R0 + H : u = 0,
(10)
(11)
r
r
где v = (vr , 0, vx ) , u = (ur , 0, u x ) − скорость движения жидкости и перемещение стенки в
цилиндрической системе координат, связанной с трубкой, ρ s - плотность материала
стенки, p , ps − гидростатические давления в жидкости и стенке, функции
R / (t , x ) = R0 ( x ) + u r (t , r, x ) r = R ( x ) ,
R0 ( x ) = S0 ( x ) π .
Тензор напряжений стенки σ% :
σ% = E% ε% + μs
d ε%
,
dt
(12)
где ε% - тензор деформаций, E% - тензор модулей упругости материала стенки.
Условия (12) соответствуют жесткому закреплению наружной поверхности сосуда.
Для поверхностных артерий вместо (12) следует использовать условия ненагружения
σ rr , rx = 0 . Исследование модели (7)-(12), как и модели (1), связано с анализом распространения малых возмущений, заданных в начальном сечении трубки [10], например, в
виде:
∞
x = 0 : P = ∑ Pk0 (r )eiωk t ,
k =0
(13)
50
Н.Н. Кизилова
Для трубки конечной длины должны быть также заданы условия отражения волн
R/
∫ rpdr = πZ
x = L:
0
−
R/
/ 2
(R )
∫ rv dr .
(14)
x
0
В условия (13)-(14) входят распределения продольной скорости и давления по сечению сосуда. Следует отметить, что зависимости vx (t , r ) могут быть получены с помощью магниторезонансных сканеров, но задание распределений p (t , r ) связано с дополнительными предположениями о геометрии трубки и условиях течения крови.
В последние годы появились результаты детальных экспериментальных исследований вязких и упругих свойств отдельных слоев артерий – интимы, медии и адвентиции,
что дало возможность обобщить модель (7)-(14) на случай многослойной изотропной [9]
и анизотропной трубки [22]. При этом скорость распространения волн и устойчивость
j
системы зависят от соотношения модулей сдвига G отдельных слоев, где j=1-3 – номер
слоя, и вязкости μ s среднего слоя. Поскольку различным сосудистым патологиям соот2
ветствует определенное взаимосвязанное изменение параметров H , G , μ s , ρ s , то
j
j
j
j
можно определить те изменения скорости пульсовой волны, напряжения сдвига на стенке и амплитуды осцилляций диаметра сосуда D(t), которые характеризуют конкретные
патологии и, следовательно, могут быть использованы для дифференциальной диагностики [9, 22].
Существенные ограничения представленных моделей связаны со следующими
предположениями [34]:
1) жидкость однородная и влиянием неньютоновских эффектов можно пренебречь;
2) вторичными течениями можно пренебречь;
3) скорость кровотока может быть представлена в виде суммы гармоник, каждая из
которых рассчитывается по соответствующей гармонике волны давления;
4) имеют место условия непроскальзывания на границе раздела жидкость - подвижная стенка;
5) исследуемая область мала по сравнению с длиной трубки, так что влиянием входного участка можно пренебречь;
6) трубки прямолинейные;
7) размер и форма зоны бифуркации сосудов не влияют на условия отражения волн.
Следует ожидать, что в ближайшее время будут получены уточнения модели (7)-(14), важные для клинических приложений и имеющие отношение к биомеханической интерпретации кривых P(t), U(t), D(t). Дело в том, что общепринятые методы
анализа пульсовых волн основаны на линейной теории [55, 56] для вязкоупругой трубки,
параметры которой соответствуют состоянию сосудов в норме. При патологиях существенно меняется вид пульсовых кривых, регистрируются осцилляции стенок сосудов,
сопровождающиеся генерацией звуков (патологические шумы), и погрешность расчетов
по модели [55, 56] существенно возрастает [16]. Следовательно, наиболее интересные
51
Новые направления и перспективы теории пульсовых волн в артериях
для клинического использования результаты должны быть получены на моделях, учитывающих патологические изменения реологии крови [11] и материала стенки, неосесимметричность сосуда, и, возможно, конечность амплитуды осцилляций стенки [39].
Прогресс в области компьютерной техники и появление магниторезонансных томографов, позволяющих получать информацию о реальной трехмерной структуре сосудов,
и ультразвуковых методов измерения профилей скорости в заданном сечении, дает возможность решать задачу (7)–(12) в трехмерной постановке. Большое число публикаций
последних 10-15 лет посвящено конечноэлементному моделированию и расчетам напряженно-деформированного состояния стенки и характеристик потока в сосудах и бифуркациях с учетом их реальной геометрии. В результате можно получить значения расхода, давления, трения на стенке, параметров зоны отрыва потока, исследовать массообмен на границе кровь-стенка, перемещения стенки сосуда. Расчеты проводятся в реальном времени для конкретного пациента в ходе неинвазивного исследования. Особенное
внимание уделяется расчетам для зон ветвления сонных артерий и аорты, моделированию артериальных шунтов, течениям в изогнутых и закрученных трубках, плоских и
неплоских бифуркациях артерий, то есть тех случаев, с которыми связаны перечисленные выше ограничения аналитической теории пульсовых волн.
Отражение волн в артериальных руслах
Локальный коэффициент отражения Γ волны на бифуркации сосудов с диаметрами
D0,1,2 суть [10]:
Γ=
Y00 − Y10 − Y20
.
Y00 + Y10 + Y20
(15)
Из (15) следует, что для трубки с терминальным элементом Z
−
−1
−
−
можно вместо (3)
−1
ввести коэффициент отражения волн Γ = (Y − ( Z ) ) (Y + ( Z ) ) на конце трубки
0
0
x = L . Здесь значения Γ = 0; 1 соответствуют открытому и закрытому концу трубки,
однако реальный диапазон изменения комплексной величины Γ значительно шире и
включает в себя в том числе значения Re(Γ ) < 0 , которые соответствуют экспериментально наблюдающемуся в некоторых артериальных руслах отрицательному коэффициенту отражению пульсовых волн [23, 59].
Проводимости сосудов в месте бифуркации аорты человека, как правило, несогласованны (в норме Re(Γ ) ~ 0.20 ÷ 0.35 ), что приводит к возникновению отраженной волны.
Ветвления крупных системных и малых внутриорганных артерий характеризуются
большим разбросом значений Γ . Для параметров системных артерий, полученных путем измерений на трупных препаратах, средние по массиву значения Γ ~ 0 , причем хорошее согласование проводимостей во всех бифуркациях можно получить путем незначительных вариаций диаметров артерий [49]. Однако при измерениях на трупах погреш-
52
Н.Н. Кизилова
ность связана не только с техникой измерений, но и с дилатированным состоянием сосудов. Наши данные, полученные путем ультразвуковых измерений диаметров 67 системных артерий на 5 здоровых добровольцах, показали, что, хотя средние по массиву значения Γ действительно близки к нулю, коэффициент отражения характеризуется значительными вариациями у всех обследованных Re(Γ ) = −0.4 ÷ 0.6 (рис. 2а). При этом
внутриорганные артериальные русла характеризуются совершенно иными волновыми
свойствами. На рис. 2б приведены результаты расчетов коэффициента отражения волн
для русла мозговых артерий, параметры которого измерялись на пластмассовых слепках [2, 28, 29]. На уровне питающей артерии и ее ветвлений (1-4 первые генерации)
Re(Γ ) < 0 , в то время как ветвления малых артерий характеризуются положительными
значениями и значительными вариациями коэффициента отражения. Подобная зависимость получена нами также для слепков русел сосудов печени, селезенки, коронарных и
мышечных артерий. Аналогичные свойства были отмечены при исследовании артериального русла легких [49] и отдельных ветвлений правой коронарной артерии [59]. Таким образом, отрицательный коэффициент отражения волн на входе в артериальное русло характерен для различных внутренних органов. В соответствии с (5) отрицательное
отражение способствует уменьшению давления на конце трубки и увеличению расхода
жидкости (sucking effect).
а
б
Рис. 2. Зависимости Γ ( d ) , полученные in vivo для системных артерий (a) и для слепков русла мозговых артерий (б). Значения, полученные у разных испытуемых, обозначены маркерами разной
формы.
Скорость пульсовой волны: методы измерения и диагностическая
ценность
Уточнения модели (1), связанные с учетом условий закрепления, реологии и нелинейных свойств стенки показали, что погрешность расчетов по формуле МоенсаКортевега по сравнению с результатами измерений в артериях мала и дает значения
5-8 м/с (в норме) [34]. Поскольку растяжимость артерий уменьшается с ростом трансмурального давления, то скорость пульсовой волны растет с увеличением артериального
Новые направления и перспективы теории пульсовых волн в артериях
53
давления (при гипертонии) и выше в систолу по сравнению с диастолой. При патологиях, связанных с увеличением жесткости артерий (атеросклероз, возрастные и индуцированные рядом патологий изменения податливости стенки), скорость волны увеличивается от с = 5-10 м/с до значений с = 10-20 м/с, поэтому измерение скорости пульсовых
волн широко используется в клинике для диагностики.
В настоящее время инвазивные методы регистрации давления и линейной скорости
кровотока (расходометрия, методы разведения, введение катетера в артерию) практически вытеснены ультразвуковыми. Допплерография позволяет получить кривые U (t ) в
произвольном сечении артерий самого разного калибра. Ультразвуковая регистрация
перемещения стенки сосуда позволяет анализировать осцилляции внутреннего диаметра
сосуда D (t ) . В соответствии с результатами измерений P (t ) in vivo прямыми методами
и D (t ) − с помощью ультразвука [16, 17] зависимость P ( D ) является линейной, по
крайней мере, в начале систолы [17], что дает возможность пересчитывать осцилляции
диаметра в кривые давления. Погрешность расчетов P (t ) по результатам измерения
D ( t ) составляет ±10 − 15% и, таким образом, сопоставима с погрешностью метода Короткова [16]. Погрешность метода существенно растет при патологиях, связанных, например, с гипертонией (до ±25% ). Поскольку в клинике врач имеет дело преимущественно с разными видами патологий, зачастую в хронической стадии, необходима теория,
которая обоснует проведение неинвазивной регистрации давления для различных патологий, связанных с изменениями реологии крови и сосудистой стенки.
Стандартная методика измерения скорости пульсовой волны состоит в одновременной регистрации кривых P ( t ) в нескольких артериях (например, бедренной и сонной).
По известному расстоянию L между точками измерений и времени запаздывания t переднего фронта волны P ( t ) в бедренной артерии по сравнению с сонной рассчитывается
значение c = L t [35]. При этом получается осредненное значение скорости распространения пульсовой волны в аорте, что характеризует эластичность ее стенок. Поскольку большой интерес представляет информация о локальных значениях c в крупных системных артериях и питающих артериях внутренних органов, доступных для неинвазивного исследования ультразвуковыми методами, то важным для клинических приложений является метод, связанный с одновременной регистрацией кривых P ( t ) и U ( t ) (рис.
3) в одном и том же сечении произвольной артерии [25]. Поскольку к началу систолы
все волны, связанные с отражением пульсовой волны предыдущего сокращения сердца,
затухают, начальный участок зависимости P (U ) , рассчитанной по кривым P ( t ) и U ( t ) ,
линейный (рис. 4). При этом скорость волны можно определить по формуле (water hammer equation):
c=
1 dP
.
ρ dU
(16)
54
Н.Н. Кизилова
Рис.3. Зависимости P ( t ) и U ( t ) (левая и правая оси координат соответственно), зарегистрированные в сонной артерии (собственные данные). Пояснения в тексте.
Анализ зависимостей давление-скорость
Одновременная регистрация кривых P ( t ) и U ( t ) в некотором сечении сосуда позволяет строить и исследовать зависимости P (U ) . Анализ параметров петель P (Q ) для
давления и объемного кровотока, зарегистрированных в камерах сердца (инвазивно),
позволяет рассчитывать работу сердца по перекачиванию соответствующей порции крови (по площади Σ , ограниченной кривой P (Q ) ) и оценивать состояние клапанов (по
дополнительным пикам в верхней горизонтальной части петли) [35]. Расчеты по модели
−
−
−
(7)-(14) для трубки с терминальным элементом Z = Z r + iZ i (рис. 1) показали, что
−
уменьшение Z r приводит к росту отношения H = b a и угла θ (рис.4) и уменьшению
Σ [6-8]. Снижение величины Z i− приводит к увеличению значений θ и Σ и к уменьшению H . Различные патологии кровообращения сопровождаются взаимосвязанными
−
−
изменениями значений Z r , Z i [14]. Так, увеличение сопротивления сосудистого русла,
вызванное увеличением тонуса артерий, атеросклеротическими изменениями стенки или
отеком окружающих тканей, сопровождается снижением податливости (емкости) артерий, и наоборот, дилатация сосудов сопровождается снижением их тонуса, уменьшением резистивности и увеличением податливости. Для отдельных гармоник k разложения
−
−
(13) кривые Pk (U k ) представляют собой эллипсы. При Z r = 1 , Z i = 0 эллипс Pk (U k )
−
−
вырождается в отрезок прямой, а при Z r = 0 , Z i = −1 − в окружность. Теоретические
выводы [6-8] подтверждаются результатами экспериментов на латексных трубках [37] и
измерениями в аорте собаки [41], где были получены аналогичные характерные изменения степени вытянутости, угла наклона продольной оси и площади петли P (U ) . Таким
55
Новые направления и перспективы теории пульсовых волн в артериях
образом, величины H , θ , Σ , рассчитанные по значениям P ( t ) и U ( t ) , зарегистрированным в питающей артерии органа, могут использоваться для оценки параметров
−
−
Z r , Z i , характеризующих внутриорганное кровообращение.
Рис. 4. Зависимость
P (U ) для значений P (t ) и U ( t ) , представленных на рис. 3.
Распространение волн в моделях артериальных русел
Задавая последовательное соединение трубки с входным и выходным волновыми
±
сопротивлениями Z (рис. 1), можно исследовать механизм возникновения обратного
кровотока в диастолу при некоторых состояниях сосудов, расположенных вверх и вниз
по течению по отношению к артерии, в которой проводятся измерения [12].
Если сосудистое русло представлено ветвящейся системой трубок и не содержит
анастомозов, то итеративная процедура расчетов на основе (5) позволяет получить вы−1
ражение для входной волновой проводимости Yin (или импеданса Z in = Yin ) системы [18, 48]. Если граф русла содержит циклы, то, записывая решение (5) для каждой
трубки, из условий непрерывности давления и расхода в местах соединения трубок получим систему нелинейных уравнений для определения неизвестных
{P , Γ } , которая
0
j
j
j
может быть решена численными методами [4, 26, 28]. Закономерности строения системных и внутриорганных артерий (рис. 2) использовались в детальной модели артериальной системы человека для исследования особенностей распространения и отражения
волн, перераспределения кровотока между внутренними органами, моделирования патологий и внешних воздействий на организм [30].
Резонансные свойства внутриорганных артериальных русел
56
Н.Н. Кизилова
Результаты острых экспериментов на крысах [58] показали, что волновые проводимости Y (ω ) сосудистых систем различных внутренних органов характеризуются набором гармоник {ω j } , на которых проводимость максимальна. Эти гармоники являются
своеобразными резонансными частотами для функции Y (ω ) данного органа [50]. При
этом патологические изменения внутриорганного кровообращения вызывают наиболее
заметные изменения Y (ω ) вблизи резонансных гармоник и незначительные - на других
гармониках. Пережатие питающей артерии органа приводит к увеличению амплитуды
резонансной гармоники этого органа. Таким образом, в рамках электромеханической
аналогии внутриорганные артериальные русла следует рассматривать как узкополосные
фильтры в цепи переменного тока [57]. Анализ резонансных гармоник можно использовать для диагностики патологий внутренних органов по результатам спектрального анализа пульса в произвольной удобной для регистрации поверхностной артерии. В частности, соотношения между амплитудами проводимости Y (ω ) на резонансных гармониках
{ω } позволяют проводить достаточно точную дифференциальную клиническую диагj
ностику [32]. Эксперименты на системах латексных трубок [51] и расчеты на модели
−
внутриорганного русла в виде трубки с терминальным элементом Z с параметрами,
соответствующими питающим артериям разных органов [3], показали, что значения
{ω } определяются длиной трубки. Если длина трубки варьирует в некотором диапазоj
не значений, соответствующем индивидуальным вариациям длины питающей артерии у
разных пациентов, то при разных значениях скорости пульсовой волны получены одни
{ } [3]. Это дает возможность проводить диагностику без предвари-
и те же значения ω j
тельного исследования особенностей внутриорганного русла конкретного пациента. При
этом зависимость Y (ω ) позволяет выявить изменения величин Z r и Z i , которые в
−
−
модели соответствуют патологиям внутриорганного кровообращения, характеризующимися в традиционной восточной медицине терминами «синдром избытка» (повышенное
давление, ускоренный кровоток, напряженные стенки сосудов) и «синдром недостатка»
(противоположное состояние).
Расчеты для моделей внутриорганных русел как дихотомически ветвящихся самоподобных систем трубок с заданной асимметрией ветвлений показали, что наборы резонансных частот для русел без анастомозов [18, 27] и с анастомозами [4, 26, 28] различны.
Разложение волн давления на падающую и отраженную компоненты
Если представить сигналы P ( t ), U ( t ) , зарегистрированные в питающей артерии органа, в виде суммы падающей и отраженной волн
P ( t ) = P + ( t ) + P − ( t ) , U ( t ) = U + (t ) − U − (t ) ,
(17)
57
Новые направления и перспективы теории пульсовых волн в артериях
то параметры отраженной волны будут определяться состоянием внутриорганной гемодинамики и могут быть использованы для клинической диагностики. Поскольку компо−
нента P ( t ) представляет собой суперпозицию многочисленных волн, отраженных на
разных бифуркациях артериального русла, то следует ожидать, что параметры кривых
−
−
P ( t ), U ( t ) будут определяться не только гемодинамическими характеристиками (патологически измененными), но также топологией и геометрией внутриорганного русла
(в норме).
Из условий (17) и определения терминального сопротивления Z = P /(US ) можно
получить следующие соотношения [53]:
P + (t ) =
P(t ) + SZ 0U (t )
P(t ) − SZ 0U (t )
, P − (t ) =
,
2
2
SZ 0U (t ) + P(t )
SZ 0U (t ) − P(t )
−
U (t ) =
, U (t ) =
,
2SZ 0
2SZ 0
+
(18)
в которых для сепарации волн используется характеристический импеданс Z
0
терми-
нального русла. Поскольку для модели (1) Z = ρ c S , то вместо SZ в (18) можно ис0
0
пользовать значение ρ c [25]. Поскольку плотность крови не так сильно меняется при
патологиях, как свойства стенки и геометрия сосудов, а значение с можно определить по
наклону кривой P (U ) , то такой способ разделения волны на падающую и отраженную
компоненты в техническом отношении проще [7].
+
Рис. 5. Разложение волны давления P ( t ) (ось координат слева) на падающую P ( t ) и отражен−
ную P ( t ) компоненты (ось координат справа).
Анализ падающей и отраженной компонент используется в клинике для оценки эластичности аорты [35]. При патологических и возрастных увеличениях ригидности арте-
58
Н.Н. Кизилова
рий скорость пульсовой волны велика и имеет место так называемое раннее отражение,
+
−
когда сдвиг по времени между кривыми P ( t ), P ( t ) небольшой, что приводит к большим пиковым значениям давления P ( t ) . Соответствующие кривые и их анализ приведены, например, в [34, 35]. В качестве иллюстрации на рис. 5 приведен результат разложения пульсовой кривой P ( t ) , представленной на рис. 3, на две компоненты по методи+
ке, описанной в [25]. Зависимость P ( t ) является входной волной в задаче (1), (3)-(4)
для модели артериального русла (рис. 1) и может быть использована для проведения
расчетов с использованием морфометрических данных о строении данного внутриор−
ганного русла. Спектральный анализ отраженной компоненты P ( t ) дает оценки спектра коэффициента отражения Γ (ω ) на границе между питающей артерией и терминальным руслом и содержит важную диагностическую информацию [7].
Анализ интенсивностей волн
Новый подход (wave-intensity analysis) к анализу падающей и отраженной компо±
±
±
нент пульсовых волн связан с анализом их интенсивностей I = P U , которые определяют поток энергии, переносимый волной [38]. Более информативным является анализ
±
±
±
дифференциалов интенсивностей dI = dP dU , причем из (18) следуют выражения
для них в виде:
dI ± (t ) = ±
1
4ρ c
( dP(t ) ± ρ cdU (t ) )
2
.
(19)
Волны в жидкостях и газах характеризуют знаком дифференциала dP [10]. Для
волн сжатия dP > 0 , а для волн разрежения dP < 0 . В соответствии с (16) падающая
волна сжатия и отраженная волна разрежения способствуют ускорению кровотока
( dU > 0 ), а падающая волна разрежения и отраженная волна сжатия – его замедлению
( dU < 0 ). На рис. 3 участки, обозначенные римскими цифрами, соответствуют различным волнам:
I, IV, VIII – падающая волна сжатия ( dP > 0 , dU > 0 );
VII – падающая волна разрежения ( dP < 0 , dU > 0 );
II, V, IX – отраженная волна сжатия ( dP > 0 , dU < 0 );
III, VI, X – отраженная волна разрежения ( dP < 0 , dU < 0 ).
+
+
В соответствии с (19) для падающих волн dI > 0 , а для отраженных − dI < 0 .
±
Кривые dI (t ) , рассчитанные по (19) по параметрам кривых P (t ), U (t ) , представленных на рис. 3, приведены на рис. 6.
Новые направления и перспективы теории пульсовых волн в артериях
Рис. 6. Дифференциалы интенсивности падающей dI
пульсовой волны в сонной артерии. Пояснения в тексте.
Моменты времени
+
59
( t ) и отраженной dI − (t ) компонент
t j , соответствующие чередованию падающих (на кривой dI + ) и
−
отраженных (на кривой dI ) волн сжатия и разрежения изображены стрелками. Первая
падающая волна сжатия, которая генерируется сокращением сердца и определяется условиями кровотока выше по течению от исследуемого участка (для кривых на рис. 3 – в
дуге аорты), имеет наибольшую интенсивность. Интенсивности остальных волн характеризуют динамику отражения основной волны во внутриорганном русле. Существование отраженных волн разрежения в соответствии с (5) свидетельствует о наличии участков с Re( Γ ) < 0 , а отраженных волн сжатия – о положительном отражении. Таким обра±
зом, анализ кривых dI ( t ) позволяет оценить вклад различных отраженных волн, наличие которых связано со сложной геометрией реального артериального русла. Вычисляя
разницу во времени между моментом
остальными волнами
t1 основной волны (падающей волны сжатия) и
t2−6 (рис.6), можно определить расстояния L2 −6 от места измере-
ния сигналов P (t ), U (t ) (например, в среднем сечении питающей артерии внутреннего
органа) до места отражения соответствующей волны во внутриорганном русле по формуле L j = c j (t j − t1 ) / 2 , где
c j − скорость волны в соответствующей фазе сердечного
цикла. В случае согласования проводимостей в ветвлениях внутриорганного русла наличие отражений будет связано с участками патологического сужения (расширения), закупоркой, спазмом артерий, а для коронарных артерий – с сокращением и расслаблением
сердечной мышцы, которая вызывает пережатие и раскрытие артерий, расположенных в
толще миокарда [47]. Метод выделения отдельных составляющих в падающей и отраженной волне и анализ их интенсивностей активно развивается в последние годы в применении к медицинской диагностике.
60
Н.Н. Кизилова
Заключение
Несмотря на то, что основы теории пульсовых волн в артериях были заложены в
конце позапрошлого века, а линейная теория плоских волн удовлетворительно объясняет многие клинически наблюдаемые закономерности распространения и отражения
волн, не уменьшается поток публикаций, посвященных новым моделям и измерениям
или обращенных к новым аспектам уже исследованных постановок задач. Интерес к
теории пульсовых волн связан, в первую очередь, с приложениями к медицинской диагностике, новыми техническими возможностями для неинвазивной регистрации внутрисосудистого давления и распределений скорости кровотока в различных артериях, а
также для выполнения сложных численных расчетов задач в трехмерной постановке.
Современная медицинская техника позволяет детально исследовать геометрию определенной артерии или артериальной бифуркации, измерять характеристики потока крови
на входе и выходе из системы и проводить расчеты всех необходимых гемодинамических характеристик. При этом возникают сложные и нерешенные пока вопросы о выделении из всего массива расчетных данных диагностически значимой информации, о
биомеханической интерпретации параметров регистрируемых кривых, о влиянии индивидуальных вариаций геометрии сосуда или артериального русла на параметры течения.
В то же время новые диагностические методы разрабатываются и на основе одномерных моделей пульсовых волн. Весьма перспективным является метод разложения
волн на падающую и отраженную компоненты, оценка скорости распространения пульсовой волны, анализ интенсивностей падающих и отраженных волн сжатия и разрежения. При этом картина процессов, связанных с распространением и отражением волн,
физически понятна, однако трудность непосредственного использования такого анализа
в клинике связана с невыясненными пока особенностями волновой картины в руслах с
разной геометрией и при наличии значительных индивидуальных вариаций. В силу наличия определенных закономерностей в строении артериальных систем разных внутренних органов [29, 30] можно ожидать, что волновые свойства систем в норме будут
определяться небольшим набором параметров, задающим модель русла [18].
Интерес автора к исследованию пульсовых волн в артериях связан с одной из лекций С.А. Регирера, которую он прочитал студентам механико-математического факультета Харьковского госуниверситета. В числе разных неисследованных задач механики
кровообращения он назвал моделирование распространения волн в артериях и методику
пульсовой диагностики восточной медицины и сразу же предложил целый ряд относительно простых постановок задач, которые могли бы помочь прояснить физические явления, лежащие в основе формирования разных типов пульсовых кривых в норме и при
патологиях. Даже нам, студентам, было понятно, насколько предложенные постановки
просты по сути и оригинальны. Некоторые из этих задач впоследствии обсуждались в
его обзорном докладе на VII съезде по теоретической и прикладной механике. С тех пор
автору посчастливилось неоднократно обсуждать с Сергеем Аркадьевичем разные новые
результаты и идеи в области теории пульсовых волн в артериях. Талантливый ученый и
замечательный педагог, он умел видеть главное, понимать суть явления. Все исследова-
Новые направления и перспективы теории пульсовых волн в артериях
61
ния автора в области механики кровообращения неразрывно связаны с именем Сергея
Аркадьевича, его вниманием, советами, тонкими замечаниями, одобрением и неизменной доброжелательностью.
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Громека И.С. О скорости распространения волнообразного движения жидкостей в
упругих трубках. Сообщение на заседании о-ва естествоиспытателей Казанского унта, 1883 г. // Собр.соч. – М.: Изд-во АН СССР, 1952. – С. 172-183.
Зенин О.К., Гусак В.К., Кирьякулов Г.С. и др. Артериальная система человека в цифрах и формулах. – Донецк: «Донбасс», 2002. – 196 с.
Кизилова Н.Н. Отражение пульсовых волн и резонансные свойства артериальных
русел // Известия РАН. Мех. жидкости и газа. – 2003. – № 5.– С.127-137.
Кизилова Н.Н. Отражение пульсовых волн и резонансные свойства артериальных
русел с анастомозами // Мат. моделирование. – 2003. – Т. 15, № 6, – С. 65-71.
Кизилова Н.Н. Распространение волн давления в толстостенной трубке конечной
длины из вязкоупругого материала: приложение к распространению пульсовых волн
в артериальных руслах // Вестник ХНУ. Сер. "Математика, прикладная математика и
механика". – 2003. – Т. 602, № 53– C.82-93.
Кизилова Н.Н. Исследование зависимостей давление–расход и параметров падающей и отраженной волн давления в артериальных руслах // Акустический вестник. –
2004. – Т.7, № 1. – C.50-61.
Кизилова Н.Н. Разложение волн давления, распространяющихся в податливых трубках, на падающую и отраженную компоненты // Вестник ХНУ. Сер. "Математика,
прикладная математика и механика". – 2004. – Т. 645, № 54.– C. 85-92.
Кизилова Н.Н. Спектральные характеристики и зависимости давление–расход при
волновых течениях жидкости в системах вязкоупругих трубок // Акустический вестник. – 2005. – Т. 8, № 1-2. – С. 54-63.
Кизилова Н.Н. Распространение волн давления в заполненных жидкостью двухслойных вязкоупругих трубках // Современные проблемы механики сплошной среды.
Труды IX Междунар. конф., посвящ. 85-летию со дня рождения акад. РАН И.И. Воровича. т. 1. – Ростов-на-Дону: Изд-во «ЦВВР». – 2005. – С. 103-107.
Лайтхилл Дж. Волны в жидкостях. – М.: Мир, 1981. – 600 с.
Левтов В.А., Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Реология крови. – М.: Медицина,
1980. - 144 с.
Моисеева И.Н., Регирер С.А. Некоторые особенности отражения пульсовых волн в
артериях. // Изв. РАН. МЖГ. – 1993. – № 4. – С. 134-139.
Регирер С.А. Биомеханика: известные и малоизвестные постановки задач // Изв. АН
СССР. Мех. жидкости и газа. – 1992. – № 5. – C. 8-19.
Чернух А.М. Микроциркуляция. – М.: Медицина, 1984. – 429 с.
Atabek H.B. Wave propagation through a viscous fluid contained in a tethered, initially
stressed, orthotropic elastic tube // Biophys. J. – 1968. – Vol. 8, No 2. – P. 626-649.
Belani K., Ozaki M., Hynson J., et al A new noninvasive method to measure blood pressure // Anesthesiology. – 1999. – Vol. 91, No 3. – P. 686-692.
Bertram C.D. Energy dissipation and pulse wave attenuation in the canine carotid artery //
J. Biomech. – 1980. – Vol. 13. – P. 1061-1073.
Bondarenko M.Ye., Kizilova N.N. Рulse wave reflections in asymmetrically branching arterial networks // Russian J. Biomech. – 2002. – Vol. 6, No 4. – P. 52-62.
Caro C.G., Fitz-Gerald J.M., Schroter R.C. Atheroma and arterial wall shear: observations, correlation and proposal of a shear dependent mass transfer mechanism for atherogenesis // Proc. Royal Soc. London. Ser.B. – 1971. – Vol. 177. – P. 109-159.
62
Н.Н. Кизилова
20. Cox R.H. Wave propagation through the newtonian fluid contained within thick-walled
viscoelastic tube // Biophys. J. – 1968. – Vol. 8, No 2. – P. 691-709.
21. Cox R.H. Comparison of linearized wave propagation models for arterial blood flow
analysis // J. Biomech. – 1969. – Vol. 2, No 3. – P. 251-265.
22. Hamadiche M., Kizilova N.N. Temporal and spatial instabilities of the flow in the blood
vessels as multi-layered compliant tubes // Int. J. Dyn. Fluids. – 2005. – Vol. 1, No 1. P. 1–23.
23. Hollander E.H., Wang J.-J., Dobson J.M. et al Negative wave reflections in pulmonary
arteries // Amer. J. Physiol. – 2001. – Vol. 281. – P. 895-902.
24. Kaimal M.R. Propagation characteristics in distensible tubes containing a visco-elastic
fluid // J. Biomech. – 1981. – Vol. 14, No 1. – P. 47-53.
25. Khir A.W., O'Brien A., Gibbs J.S.R., Parker K.H. Determination of wave speed and wave
separation in the arteries // J. Biomech. – 2001. – Vol. 34. – P. 1145-1155.
26. Kizilova N.N. Рulse wave reflections in branching arterial networks and pulse diagnosis
methods // J. Chinese Inst. оf Engineers. – 2003. – Vol. 26, No 6. – P. 869-880.
27. Kizilova N.N. Wave propagation and reflection in the systems of compliant tubes // Intern.
J. Fluid Mech. Res. – 2004. – Vol. 31, No 6. – P. 608-620.
28. Kizilova N., Sechin R. Flow Distribution and Wave Propagation in Arterial Systems with
Anastomoses // Proc. of 30th Congress of the Société de Biomécanique. – Brussels., 2005.
– P. 352-353.
29. Kizilova N., Zenin O., Karabash I., Chvala A., Nikitin O. Computer generated models of
intraorgan arterial beds: hydraulic conductivity and input admittance // Intern. Conf. on
Computer Science and Applications. – Singapore, 2004. – P. 468-477.
30. Kizilova N. A detailed digital model of the human arterial system // Proc. of the 1-st Intern.
Conf. on Complex Medical Engineering. – Japan, 2005. – P. 287-292.
31. Korteweg D. Over de voortplantingsnelheid van golven in elastische buizen. – Acad.
proefschrift, Universiteit van Amsterdam, 1878. – 166 p.
32. Lu W.A., Cheng C.H., Wang Y.Y., Wang W.K. Pulse spectrum analysis of hospital patients
with possible liver problems // Amer. J. Chinese Med. – 1996. – Vol. 24, No 3-4. –
P. 315-320.
33. Maxwell J.A., Anliker M. The dissipation and dispersion of small waves in arteries and
veins with viscoelastic wall properties // Biophys. J. –1968. – Vol. 8, No 6.– P. 920-950.
34. McDonald D.A. Blood flow in arteries. – Baltimore:Williams & Wilkins, 1974. – 480 p.
35. Milnor W.R .Hemodynamics. – Baltimore: Williams &Wilkins, 1989. - 408 p.
36. Moens A.J. Die Pulscurve – Leiden, The Netherlands: Brill, 1878. – 80 p.
37. Ovadia-Blechman Z., Einav S., Zaretsky U. et al The area of the pressure – flow loop for
assessment of arterial stenosis: A new index // Technol. Health Care. – 2002. – Vol. 10. –
P 39–56.
38. Parker K.H., Jones J.H. Forward and backward running waves in arteries: analysis using
the method of characteristics // ASME J. Mech. Eng. – 1990. – Vol. 112. – P.322-326.
39. Pedley T.J. Blood flow in arteries and veins // Perspectives in Fluid Dynamics. (Batchelor
G.K., Mofatt H.K., Worster M.G., eds.). Cambridge: Cambridge Univ. Press. – 2000. –
P. 105-158.
40. Pedley T.J. Mathematical modeling of arterial fluid dynamics // J. Eng. Math. – 2003. –
Vol. 47. – P. 419-444.
41. Quick Ch.M., Mohiuddin M.W., Laine G.A., Noordergraaf A. The arterial system pressurevolume loop // Physiol. Meas. – 2005. – Vol. 26, No 1. – P. 29-35.
42. Reuderink P.J., Hoogstraten H.W., Sipkema P. et al Linear and nonlinear one-dimansional
models of pulse wave transmission at high Womersley numbers // J. Biomech. – 1989. –
Vol. 22, No 8. – P. 819-827.
43. Shapiro A.H. Steady flow in collapsible tubes // J. Biomech. Eng. – 1977. – Vol. 99, No 8.
– P. 126-147.
Новые направления и перспективы теории пульсовых волн в артериях
63
44. Shoenberg M. Pulse wave propagation in elastic tubes having longitudinal changes in area
and stiffness // Biophys. J. – 1968. – Vol. 8, No 6. – P. 991-1008.
45. Smit C.H. On the modeling of the distributed outflow in one-dimensional models of arterial blood flow // Zeitschr. Angew. Mathem. Physik. – 1981. – Vol. 32. – P. 408-420.
46. Sherwin S.J., Franke F., Piero J., Parker K.H. One-dimensional modelling of a vascular
network in space-time variables // J. Eng. Math. – 2003. – Vol. 47. – P. 217-250.
47. Sun Y.-H., Anderson T.J., Parker K.H., Tyberg J.V. Wave-intensity analysis: a new approach to coronary hemodynamics // J. Appl. Physiol. – 2000. – Vol. 89. – P. 1636-1644.
48. Taylor M.G. The input impedance of an assembly of randomly branching elastic tubes //
Biophiуs. J. – 1966. – Vol. 6, No 1. – P. 29-51.
49. Wang J.J., Parker K.H. Wave propagation in a model of the arterial circulation // J. Biomech. – 2004. – Vol. 37. – P. 457-470.
50. Wang Y.Y., Chang S.L., Wu Y.E., Hsu T.L., Wang W.K. Resonance. The missing phenomenon in hemodynamics // Circul. Res. – 1991. – Vol. 69, No 1. – P. 246-249.
51. Wang Y.Y., Lia W.C., Hsiu H., Jan M.Y., Wang W.K. Effect of length on the fundamental
resonance frequency of arterial models having radial dilatation // IEEE Trans. BME. –
2000. – Vol. 47, No 3. – P. 313-318.
52. Weber E.H. Ueber die Anwendung der Wellenlehre auf die Lehre vom Kreislauf des
Blutes und insbesondere auf die Pulslehre. – Berichte der Sachsischen Gesells., 1850.
53. Westerhof N., Sipkema P., Bos C.G.V., Elzinga G. Forward and backward waves in the
arterial system // Cardiovasc. Res.- 1972. – Vol. 6. – P. 648-656.
54. Witzig K. Uber erzwungene Wellenbewegungen zaher, inkompressibler Flussigkeiten in
elastischen Rohren. Thesis. – Bern, 1914.
55. Womersley J.R. Oscillatory motion of a viscous liquid in a thin-walled elastic tube // Phil.
Mag. – 1955. – Vol. 46, No 73. – P. 199-221.
56. Womersley J.R. An elastic tube theory of pulse transmission and oscillatory flow in mammalian arteries // Tech. Report TR-56-614. – 1957.
57. Young S.T., Wang W.K., Chang L.S., Kuo T.S. The filter properties of the arterial beds of
organs in rats // Acta Physiol. Scand. – 1992. – Vol. 145, No 4. – P. 401-406.
58. Yu G.L., Wang Y.L., Wang W.K. Resonance in the kidney system of rats // Amer. J.
Physiol. – 194. – Vol. 267, No 4 (Pt 2). – P 1544-1548.
59. Zamir M. Mechanics of blood supply to the heart: wave refection effects in a right coronary artery // Proc. Royal Soc. London. Ser. B. – 1998. – Vol. 265. – P. 439-444.
Харьковский национальный университет им. В.Н. Каразина
СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ БИОМЕХАНИКИ. ВЫП. 11
Н.Х. Шадрина
МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ
МЕХАНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ КРОВЕНОСНОГО
СОСУДА
В течение многих лет, начиная со студенческих, судьба дарила мне радость общения
с С.А. Регирером. У Сергея Аркадьевича общение с учениками не ограничивалось чисто
научными беседами, он делился с нами своим огромным интеллектуальным багажом,
впечатлениями о прочитанном, увиденном спектакле, фильме, выставке. Он умел поддержать в нужный момент, к нему можно было прийти за советом, общение с ним всегда
было праздником. C 1969 года началось сотрудничество С.А. Регирера с лабораторией
физиологии кровообращения Института физиологии им. И.П. Павлова РАН. Обаяние,
эрудиция и доброжелательность Сергея Аркадьевича привлекали к нему и тех сотрудников Института физиологии, с которыми непосредственно он не сотрудничал, его приезда
в Институте всегда ждали. Среди механизмов регуляции кровообращения, исследовавшихся в лаборатории, с биомеханической точки зрения более всего представляет интерес локальная (местная) регуляция просвета кровеносного сосуда механическими стимулами. В конце 1990-х годов С.А. Регирером была написана большая обзорная работа
«Моделирование миогенных реакций резистивного кровеносного сосуда». В ней был
дан подробный анализ моделей, описывающих способность сосуда регулировать свой
просвет при механической стимуляции, за период до 1996 года. К сожалению, этот материал не был опубликован. В предлагаемом тексте делается попытка дать краткий обзор основных работ С.А. Регирера в этой области и проанализировать модели одиночного сосуда с активными свойствами, опубликованные в течение последних десяти лет.
Введение
Малые артерии и артериолы обладают способностью уменьшать свой просвет в ответ на повышение трансмурального давления и расширяться при его снижении [17]. Эта
способность малых сосудов получила название эффекта Бейлисса по имени автора гипотезы о механической природе тонуса сосудов. Аналогичный эффект может наблюдаться
и в некоторых более крупных сосудах, например, мозговых артериях. Сосуды реагируют
не только на величину стимула (давления), но и на скорость его приложения, поэтому
различают статическую и динамическую составляющие реакции на давление. Главное
следствие реакции на давление – стабилизация (ауторегуляция) расхода. Причина эффекта заключается в способности гладкомышечных клеток сосудистой стенки изменять
уровень активации при изменении окружных напряжений.
Математическое моделирование механочувствительных реакций кровеносного сосуда
65
Практически все сосуды расширяются при увеличении касательного напряжения
сдвига у стенки (реакция на поток) и уменьшают свой просвет при замедлении потока,
что способствует стабилизации перепада давления в сосуде. Механизм этого эффекта
состоит в выделении эндотелиальными клетками под действием сдвиговых воздействий
эндотелиального фактора расслабления (оксида азота) и/или эндотелиального фактора
гиперполяризации [6], действующих на близлежащие гладкомышечные клетки. Помимо
выделения факторов релаксации, сдвиговые напряжения могут приводить и к изменениям в самих эндотелиальных клетках [39]. Характерное время рассматриваемых здесь
реакций сосуда на механические стимулы лежит в диапазоне от нескольких секунд до
нескольких минут.
С активностью гладкомышечных клеток и процессами в эндотелиальных клетках
связывают такие нестационарные явления, как спонтанные изменения просвета (вазомоции) [26] и волны изменения просвета, распространяющиеся вдоль сосуда [44].
1. Основные работы С.А. Регирера по моделированию свойств
активного сосуда
Основополагающая модель кровеносного сосуда с эффектом Бейлисса в нульмерном
и квазиодномерном приближении была сформулирована С.А. Регирером с учениками в
середине 70-х годов прошлого века [9, 10]. Реологическое уравнение для стенки сосуда
представляет собой нелинейную модификацию вязкоупругой схемы Пойнтинга [14].
В предположении малости инерционных эффектов уравнение, связывающее радиус тонкостенного сосуда (R) с трансмуральным давлением ( p = pi − pe ), имеет вид:
∂p
∂t
= Φ ( p, R, γ ) + Λ ( p, R , γ )
∂R
∂t
,
Λ ( p, R, γ ) > 0,
(1)
Λ имеет смысл мгновенного упругого модуля, γ – управляющий параметр, имеющий
смысл концентрации активатора механохимических реакций в гладкомышечных клетках,
pi и pe - соответственно давление внутри сосуда и снаружи, Φ ( p, R, γ ) определя-
ет поведение материала при медленных процессах. Приведенные далее выводы получены в предположении, что существует конечное соотношение между γ и локальными
переменными: γ = γ ( p, R ) , что позволяет исключить параметр γ из числа аргументов
уравнения (1). Связь между статическими значениями p и R в этом случае задается равенством Θ ( p, R ) ≡ Φ ( p, R, γ ) ≡ 0 . Для пассивного сосуда статическая зависимость
p ( R ) монотонно возрастающая, активный сосуд с реакцией Бейлисса имеет падающий
участок на статической кривой p ( R ) . Исследование течения в нульмерном приближе-
66
Н.Х. Шадрина
нии показало, что при фиксированном перфузионном давлении решение для сосуда с
N-образной статической зависимостью p ( R ) (сосуд N-типа) всегда неустойчиво [10].
Сосуд с S-образной характеристикой p ( R ) (сосуд S-типа) имеет конечную область неустойчивости, исчезающую при уменьшении входного сопротивления до нуля. Эти выводы подтверждаются и уточняются при рассмотрении квазиодномерного приближения [9]. В частности, в сосудах S-типа было обнаружено существование консервативных
волн, распространяющихся вверх и вниз по потоку, для сосудов N-типа показано, что
консервативные волны могут распространяться только вниз по потоку. При постоянных
сопротивлениях и давлениях на входе и выходе для сосуда S-типа получено условие,
которому должна удовлетворять длина сосуда, чтобы течение было устойчивым. Анализ
нелинейных волн [15] в области развитой неустойчивости для сосуда, свойства которого
описываются уравнением (1), подтвердил выводы работ [9, 10] о существовании автоколебательных режимов течения.
С активностью сосудистой стенки связан и широко обсуждавшийся в 1970-х годах
вопрос о полной констрикции артериолы при достижении критического значения трансмурального давления и потере сосудом устойчивости при «закрытии». В частности, обсуждались расхождения выводов, содержащихся в работах [20] и [21], относительно
критических условий, при которых сосуд скачком меняет свое состояние с открытого на
закрытое и наоборот. С.А. Регирером было показано [7], что выводы об условиях «закрытия» сосуда предопределены различием исходных предположений о физиологически
допустимых значениях внутрисосудистого давления и о свойствах сосуда при малых его
радиусах, т.е. в той области, где возникает необходимость в экстраполяции экспериментальных данных. Вопрос о потере круговой формы сосуда и его устойчивости обсуждается и в более поздней работе [1].
Для физиологии кровообращения и некоторых прикладных задач представляет интерес сопоставление стационарных и периодических течений в сосуде при поддержании
неизменными средних значений расхода или давления. Результаты публикации [5] свидетельствуют, что внешнее однородное периодическое воздействие малой амплитуды на
стенку приводит к увеличению расхода в деформируемой пассивной трубке. Если стенка
трубки обладает активностью, средний расход возрастает при частоте внешнего воздействия превышающей собственную частоту колебаний, и убывает при меньших частотах.
При отсутствии среднего перепада давления средний расход тем не менее отличен от
нуля. Рассмотрение последствий перехода от перфузии сосуда при фиксированном давлении на входе к перфузии с пульсирующим входным давлением при том же его среднем значении позволило заключить [2], что при наличии падающего участка зависимости давления от радиуса знак разности средних расходов при пульсирующем и стационарном режимах зависит от частоты колебаний. Тогда как в пассивном упругом или вязкоупругом сосуде при весьма широких исходных предположениях средний расход должен увеличиваться после наложения колебаний на входное давление.
Модель резистивного сосуда с оттоком, предложенная С.А.Регирером в середине
1990-х годов [8], учитывает обе реакции: реакцию Бейлисса и реакцию на поток. Модель
включает качественные эффекты, предсказанные предыдущими моделями [9, 10], и вво-
Математическое моделирование механочувствительных реакций кровеносного сосуда
67
дит параметры, расширяющие возможности описания поведения активной сосудистой
стенки. В частности, кроме параметра, описывающего миогенную активность стенки,
вводятся параметры, имеющие смысл концентрации сосудистоактивных веществ, выделяемых эндотелием. Для качественного анализа поведения сосуда с обеими конкурирующими реакциями был рассмотрен упрощенный вариант модели [13]. В квазиодномерном приближении исследовалось квазистационарное течение при линейном распределении давления по длине сосуда без учета эффекта вытеснения. Показано, что при
перфузии с постоянным входным давлением наличие реакции на поток, т.е. возрастающая зависимость стационарного радиуса от напряжения сдвига на стенке может дестабилизировать сосуд при не очень большом сопротивлении на выходном конце сосуда и
стабилизировать в противном случае. Наличие реакции сосудистой стенки на трансмуральное давление не сказывается на устойчивости. При перфузии с постоянным расходом неустойчивость вызывается эффектом Бейлисса, а реакция на поток играет роль
стабилизатора. Из результатов [13] следует, что существенное влияние на устойчивость
стационарного состояния имеет характер зависимости радиуса сосуда от концевых давлений и соотношение между сопротивлениями на концах сосуда. Для описания развития
возмущений на нелинейной стадии в уравнение для радиуса вводятся времена запаздывания, соответствующие двум сосудистым реакциям. Линейное приближение уравнения
для декремента затухания при наличии двух времен запаздывания позволило заключить [13], что в зависимости от обстоятельств запаздывание может играть как стабилизирующую, так и дестабилизирующую роль. В частности, при наличии только одной
запаздывающей реакции возможны автоколебательные решения и экспоненциальный
рост малых возмущений.
С регуляцией сосудистого тонуса непосредственно связаны вопросы транспорта эндотелиального фактора релаксации в стенке и эффективности его доставки к гладкомышечным клеткам. Одна из последних публикаций С.А. Регирера посвящена анализу работ по моделированию распределения оксида азота, выделяемого эндотелием при сдвиговых воздействиях, в сосудистой стенке [11].
Здесь не упоминаются работы С.А. Регирера в области моделирования регуляции
кровотока в сети из многих сосудов (см., например, [3, 12]), поскольку предметом данного обзора является работы, посвященные исследованию одиночного сосуда.
2. Модели механогенных сосудистых реакций (1996-2005 гг.)
2.1. Псевдоупругие модели артериальной стенки
Основные положения моделей, описывающих свойства стенки артериального сосуда, совпадают с использованными в [10]. Напряжения представляются суммой активной
и пассивной составляющих, мгновенное механическое состояние гладкой мышцы, помимо механических параметров и параметров анизотропии, описывается скалярными
параметрами, характеризующими степень мышечной активации.
68
Н.Х. Шадрина
В [42] артерия моделируется толстостенной ортотропной трубкой из несжимаемого
нелинейно-упругого материала, подвергающейся продольному растяжению и окружному растяжению и изгибу, а также имеющей «предварительные» внутренние напряжения.
Пассивная часть напряжений выражается через энергию деформаций (ЭД), задаваемую
логарифмической функцией. При вычислении полных напряжений к окружным напряжениям добавляется активная составляющая
σ a = S λθ f ( λθ ) ,
(2)
представляемая в виде произведения параметра S , характеризующего уровень сократительной активности гладких мышц и зависящего от величины механического воздействия, на функцию окружных удлинений
λθ . В предыдущих публикациях одного из авто-
ров работы [42] параметру S придавался смысл концентрации кальция в гладкомышечных клетках. Модель предсказывает монотонное увеличение угла раскрытия сосуда с
ростом параметра активации гладких мышц, распределение «предварительных» удлинений и напряжений. Показано, что базальный тонус уменьшает поперечный градиент окружных удлинений и способствует однородности распределения напряжений в стенке.
Наиболее полное описание модели этого типа представлено в [31]. Как и в предыдущем случае, рассматривается толстостенная цилиндрическая трубка из ортотропного
несжимаемого материала. Предполагается, что сокращение и релаксация изменяют напряжения только вдоль гладкомышечных волокон, т.е. в окружном направлении. В пассивном состоянии стенка полагается нелинейно-упругой, ЭД для пассивной стенки задается показательной функцией. Активные напряжения имеют только окружную составляющую и, как и в [42], задаются соотношением (2). Предполагается, что изменение напряжения сдвига у стенки может вызвать зависимость продольных смещений стенки (w)
от радиуса (R), т.е., продольная координата (z) записывается в виде
z = λa ( t ) ΛZ + w ( R, t ) , где Z – продольная координата при ненагруженном ненапряженном состоянии, Λ – продольное удлинение за счет «предварительных» продольных
напряжений, λa – дополнительное удлинение за счет нагружения, t – время. Вычисляется динамика изменения главных составляющих напряжения при сердечном цикле. Введение в рассмотрение активной компоненты приводит к снижению продольного и радиального напряжения и росту окружного, форма волны не меняется. Уравнение для радиальных смещений используется для оценки напряжения на наружной стенке сосуда, так
называемого условия «прикрепления». Решение стационарных задач на основе модели
показало, что наличие «предварительных» и активных напряжений приводит к более
однородному распределению окружных и продольных напряжений в стенке сосуда по
сравнению с пассивной трубкой, одновременно снижая их величину. Крутящие моменты
здесь не учитываются, они рассматривались в более ранней работе одного из авторов [30].
В отличие от [31, 42], в [52] гладкая мышца рассматривается как один из структурных элементов стенки. Полагается, что артериальная стенка состоит из трех параллель-
Математическое моделирование механочувствительных реакций кровеносного сосуда
69
ных элементов: эластина, коллагена и гладкой мышцы, влияние которой начинает сказываться только при ее сокращении. ЭД, описывающая пассивные компоненты стенки,
разбивается на изотропную и ортотропную составляющие, соответствующие эластину и
коллагену. Полагается, что в нагруженном состоянии коллагеновые волокна ориентированы в окружном направлении. Для активного сосуда в [52] вводится «псевдоэнергия»
деформаций в виде суммы ЭД пассивных компонент стенки и зависящего от уровня активации стенки произведения
S1 S2 f sm Ψ sm . Здесь Ψ sm – ЭД для максимально сокра-
щенной гладкой мышцы, fsm – нормирующий множитель, соответствующий доле гладких
мышц в поперечном сечении стенки, S2 – множитель, равный 1, если деформации находятся в диапазоне, соответствующем максимальной силе изометрических сокращений, и
равный нулю, если деформации лежат вне этого диапазона и гладкие мышцы не дают
вклад в окружное натяжение стенки. Полагается, что Ψ sm зависит только от окружных
деформаций. Функция S1 характеризует уровень сократительной активности гладких
мышц и зависит от первого инварианта тензора деформаций (I):
S1 = Sbasal +
1
2
(1 − Sbasal ) {1 + Erf ⎡⎣( I − μ ) / (
)}
2v ⎤⎦ ,
где Sbasal соответствует сокращению при базальном тонусе, μ и ν – константы. В отличие
от других моделей этого типа, в [52] уровень сократительной активности полагается зависящим не только от окружных, но также от радиальных и продольных деформаций.
Значения параметров модели оценивались традиционным способом, т.е. минимизацией
среднеквадратичных отклонений вычисленных и измеренных значений радиуса при соответствующих давлениях и уровнях стимуляции гладкой мышцы (измерения проводились на сегменте свиной сонной артерии). Модель использовалась в стационарных задачах для вычисления угла раскрытия при максимальном сокращении мышцы, а также для
расчета распределения окружных напряжений в стенке.
2.2. Модели, использующие уравнение квазистатического равновесия
для стенки
Довольно обширен класс работ [22, 24, 25, 41, 47, 51], где в основу модели положено
уравнение квазистатического равновесия для стенки
T = pR = T p + Ta .
Здесь T , Tp ,
(3)
Ta - полное окружное натяжение в сосудистой стенке и его пассивная
и активная составляющие, которые, в свою очередь, могут разбиваться на слагаемые,
соответствующие различным структурным компонентам. Модели отличаются конкретным видом слагаемых в правой части (3) и дополнительными соотношениями.
70
Н.Х. Шадрина
В [22] механическое поведение сосуда описывается схемой, где нелинейно-упругий
и сократительный элементы соединены параллельно, а активная компонента натяжений
представляется в виде: Ta = S Tact , где Tact
max
max
– максимальное значение активной ком-
поненты натяжений, S – функция, характеризующая активацию гладкомышечных волокон стенки, принимающая значения от нуля до единицы и зависящая от полного натяmax
жения T. Зависимость Tact от окружных удлинений (λθ) берется подобно той, которая
получена для скелетной мышцы:
2
′ ) Cact
′′ ) ⎤ , где Cact ,
Tactmax = Cact exp ⎡ − ( ( λϑ − Cact
⎣
⎦
′ , Cact
′′ – константы. Пассивная составляющая окружного натяжения Tp представляCact
ется экспоненциальной функцией нормализованного (относительно диаметра пассивного сосуда при давлении 100 мм рт. ст.) диаметра сосуда. Модель воспроизводит экспериментальные зависимости диаметр-давление в диапазоне давлений до 200 мм рт. ст.,
демонстрирует S-образную зависимость окружного натяжения от окружных удлинений.
В другой публикации [24] активная составляющая натяжения представляется произведением максимального активного натяжения при данном диаметре на два множителя,
один из которых зависит от давления, другой – от потока.
Зависимость
Ta от активационного параметра постулируется в [47]. Полагается, что
параметр активации
D = D0 + DT , где D0 – фоновая составляющая, а DT подчиняется
дифференциальному уравнению
χ ∂DT ∂t = − ⎡⎣ Dt − g (T − T0 + ξ ∂T ∂t ) ⎤⎦ .
Параметры
χ , g , ξ и T0
− константы. Кроме того, реакция сосуда считается за-
паздывающей относительно стимула, т.е. Ta ( t ) = Ta ⎡⎣ DT ( t − t D ) , R ⎤⎦ , где t D − время
запаздывания.
2.3. Кинематический подход
Кинематический подход основан на том, что полное удлинение формально можно
разложить на множители, приписать каждому множителю собственный смысл, связанный с физической природой деформаций, и для каждого множителя сформулировать
свое уравнение. Такой подход используется в [34] при моделировании реакции Бейлисса
в артериолах. Основные предположения модели: вязкоупругие свойства стенки сосуда
не меняются при стимуляции; активное сокращение или расширение сосуда является
результатом изменения величины отсчетного диаметра, зависящего от трансмурального
давления p. Полное окружное удлинение λ = d d ref разлагается на два множителя:
λ = λ p λa , где λ p = d d 0 , λa = d 0 d ref , d – значение диаметра в данный момент
Математическое моделирование механочувствительных реакций кровеносного сосуда
71
времени, d 0 – диаметр пассивного сосуда при нулевом трансмуральном давлении. Отсчетный диаметр d ref ( d ref ≤ d 0 ) для активного сосуда зависит от давления p, так что
кажущееся удлинение λa = λa ( p ) ; для пассивного сосуда d ref совпадает с d 0 и λa
= 1.
Трансмуральное давление выражается через λ p ( t ) интегральным уравнением. Если для
λa ( p ) имеется дополнительное уравнение, то определено и полное удлинение λ при
заданном p. Аналогичный подход с разбиением удлинений диаметра сосуда на множители, соответствующие изменениям диаметра за счет пассивных растяжений, реакции
Бейлисса и реакции на поток, используется в [27].
К этой же группе моделей можно отнести модели, в которых радиус представляется
суммой радиуса ненагруженного нестимулированного сосуда (R00) и его изменений, соответствующих пассивному растяжению и активной реакции сосудистой стенки на механическую стимуляцию или химическое воздействие. В [23] радиус записывается в виде суммы R=R00+re+rm, здесь re − абсолютное удлинение радиуса при пассивном растяжении, rm − удлинение или укорочение при миогенной реакции. Кроме того, вводится
запаздывание реакции сосуда на давление по отношению к стимулу. Для re и rm формулируются дифференциальные уравнения, описывающие их динамику:
∂re ( t ) ∂t = ( res ( p ) − re ) τ e ( t ) , τ e ( t ) = τ e,0 exp ( − μ ∂p ∂t ) ,
∂rm ( t ) ∂t = ( rms ( pd ) − rm ) τ m ,0 ,
s
где re
( p) ,
pd = p ( t − td ) ,
(4)
rms ( p ) – статические зависимости re и rm от трансмурального давления,
td – время запаздывания, параметры τ e ,0 , μ , τ m ,0 − постоянные. В [35] радиус активного
сосуда представляется суммой, где к его значению при заданном давлении добавляются
слагаемые, соответствующие абсолютным удлинениям под действием напряжения сдвига и релаксанта (аденозина).
2.4. Модели, вводящие в рассмотрение внутриклеточные процессы
Для публикаций последних лет характерна попытка ввести в модель описание, с
большей или меньшей степенью подробности, процессов, происходящих как в отдельной эндотелиальной или гладкомышечной клетке, так и в сосудистой стенке в целом. В
статье [51], использующей уравнение квазистатического равновесия для сосудистой
стенки, пассивная и активная составляющие окружного натяжения считаются пропорциональными соответствующей силе, развиваемой при растяжении гладкомышечной
клеткой, модель которой описана в предшествующей работе авторов [50]. Механические
свойства клетки моделируются модифицированной моделью Хилла. Сила пассивного
сопротивления клетки растяжению представляется нелинейной функцией ее удлинения,
72
Н.Х. Шадрина
активного − полагается зависящей, кроме того, от количества прикрепленных фосфориллированных и дефосфориллированных миозиновых мостиков. Клеточная модель
включает уравнение баланса для мембранного потенциала, соотношения для мембранных токов, уравнения баланса для ионов, в том числе кальция, в цитоплазме, уравнение
баланса кальция в саркоплазматическом ретикулуме. Уравнения для количества прикрепленных мостиков берутся из [28]. Система из множества уравнений используется для
получения статической зависимости диаметра сосуда и некоторых параметров клеточного уровня (концентрации кальция в цитоплазме, мембранного потенциала и т.д.) от
трансмурального давления. В другой работе [25] вводится функциональная зависимость
диаметра от внутрисосудистого давления и концентрации кальция в гладкомышечных
клетках, но рассуждения, приводящие к этому соотношению, не совсем понятны и обоснованы.
Чувствительность отдельной эндотелиальной клетки к потоку моделируется в [36] с
помощью сети из нескольких соединенных последовательно или параллельно вязкоупругих схем Кельвина. Каждый элемент сети соответствует определенному механочувствительному элементу клетки. Вычисляются деформации механочувствительных элементов при растяжении клетки в стационарном и колебательном режиме, причем амплитуда
колебаний приложенной силы совпадает с величиной стационарного воздействия. Из
расчетов следует, что при колебательном воздействии деформации мембраны значительно меньше, чем при стационарном. На основании этого результата делается вывод,
что осциллирующий поток индуцирует значительно меньшие деформации клеточной
мембраны, чем стационарный, и это обстоятельство может быть причиной наблюдаемого в экспериментах различия сосудистых реакций при разных режимах течения. Однако,
такой вывод вряд ли оправдан, поскольку, как следует из рисунка 4В, приведенного в
указанной работе, осредненное по времени воздействие при колебательном режиме растяжения было нулевым.
Моделирование процессов в отдельной гладкомышечной клетке с момента активации оксидом азота растворимой гуанилатциклазы до релаксации представлено в недавно
вышедшей работе [49].
2.5. Нестационарные течения и вазомоции
Насколько нам известно, имеются лишь единичные попытки [19, 45] расчета нестационарных течений с учетом как реакции на трансмуральное давление, так и продуцируемого в стенке релаксанта. В работе [45] рассматривается плоский канал, объектом
регулирования является ширина канала. Продольные натяжения стенки полагаются упругими, свойства стенки в поперечном направлении (по нормали к стенке) описываются
схемой Фойгта, где активным элементом является упругий. Модуль упругости активного элемента управляется трансмуральным давлением и концентрацией фактора расслабления (NO). Зависимость модуля упругости от давления описывается дифференциальным уравнением второго порядка; поправочный множитель, соответствующий вызванной NO дилатации, конструируется на основе эмпирической кривой, связывающей изменения диаметра сосуда с концентрацией NO. Кинетическое уравнение для фактора
Математическое моделирование механочувствительных реакций кровеносного сосуда
73
релаксации учитывает диффузию и конвективный перенос NO, а также способность NO
вступать в реакцию с другими веществами. Скорость производства NO эндотелием полагается постоянной и не зависящей от напряжения сдвига или кровотока. Для получения однородности просвета сосуда вводится неоднородность сократительных свойств
стенки сосуда по его длине, течение в канале описывается уравнениями Навье-Стокса.
Система уравнений решается методом фиктивных областей, алгоритм и оценки сходимости решения рассматриваются в [19]. Чтобы сократить время счета, характерное время реакции на давление уменьшалось в 175 раз по сравнению с наблюдаемым. Однако
даже при таком «ускорении» сосудистой реакции пролетное время для моделируемой
почечной афферентной артериолы (~ 0.004 с) на порядок меньше характерного времени
сосудистой реакции (~ 0.06 с). Модель используется для оценки роли внутрисосудистой
конвекции NO в регуляции просвета сосуда.
Чаще всего при описании регуляторных реакций используют осредненные по толщине стенки значения управляющих параметров. В этом смысле работа [45] является
исключением: сократительные свойства сосуда меняются по его длине, а уравнение для
релаксанта учитывает перенос NO как в продольном, так и поперечном направлениях, а
также уменьшение его концентрации за счет химических реакций. Существующие модели переноса NO в сосудистой стенке и протекающей крови, как правило, ограничиваются оценкой эффективности доставки релаксанта в гладкомышечный слой (см. [11]), сопутствующие изменения диаметра сосуда в них не рассматриваются. Особый интерес
представляет сравнение эффективностей циклического и непрерывного производства
NO [46], поскольку и то, и другое может иметь место при механических стимулах.
Оценки производились по параметру, характеризующему среднюю скорость образования в гладких мышцах циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в результате активации растворимой гуанилатциклазы под действием NO, поскольку увеличение содержания цГМФ приводит к расслаблению гладких мышц и расширению сосуда. Оказалось,
что при определенных условиях циклическое производство оксида азота намного эффективнее: средняя скорость производства цГМФ в этом случае может превысить соответствующий показатель при непрерывном производстве в несколько раз [46].
Сосудам разных генераций, как артериальным, так и венозным, свойственны вазомоции, т.е. возникновение спонтанных колебаний их просвета. Вазомоции могут иметь
периодический, квазипериодический и хаотический характер [26], сценарии перехода от
стационарного состояния сосуда к регулярным колебаниям, и затем к детерминированному хаосу сходны с теми, которые наблюдаются в нелинейных небиологических системах. Причиной возникновения вазомоций является потеря устойчивости стационарного состояния сосуда в целом или каких-то его подсистем разного уровня (см. [1]). Исследование устойчивости сосуда в целом и условий возникновения решений типа волн шло
параллельно с разработкой моделей сосудистой стенки (см., например, [4, 9, 10, 15, 16]).
Из работ последнего десятилетия вопросы устойчивости течения в отдельном сосуде
и сосудистой сети рассматривались в [23, 47, 48], а также в обсуждавшейся в п. 1 работе [13]. В [23] в нульмерном приближении численно исследуется течение в сосуде с реакцией Бейлисса при фиксированных значениях давления и сопротивлении на входе без
учета эффекта вытеснения. Как оказалось, наличие запаздывания реакции сосуда отно-
74
Н.Х. Шадрина
сительно изменений давления имеет существенное значение для результатов. Если время запаздывания td в уравнении (4) отлично от нуля, то в определенном диапазоне
трансмуральных давлений в одиночном сосуде на падающем участке кривой «диаметрдавление» возникают автоколебания. Если в сосудистой сети из последовательно и параллельно соединенных сосудов не один, а несколько сосудов имеют отличное от нуля
время запаздывания, то при некоторых условиях взаимодействие колебаний в разных
сосудах может привести к возникновению квазипериодических и более сложных колебаний вплоть до хаотических [23].
Влияние обеих механочувствительных реакций на устойчивость течения и характер
вазомоций рассматривается в работе [48]. Численно исследуется течение в микрососудистой сети, включающей сосуды трех порядков ветвления при фиксированном входном
давлении.
Стационарные состояния в случае фиксированного давления на входе исследуются
в [29] для сосуда, состоящего из двух последовательно соединенных сегментов, один из
которых характеризуется только реакцией на давление и имеет падающий участок на
стационарной характеристике R ( p ) , а второй обладает чувствительностью только к
потоку. Скорость изменения радиуса полагается пропорциональной разности его мгновенного и равновесного значений в первом сегменте и разности между текущим значением касательного напряжения на стенке и некоторым предопределенным его значением
− во втором. Однако, такой выбор правой части уравнения, описывающего чувствительность к потоку, приводит к выводам, не имеющим физического смысла (С.А. Регирер,
неопубликованные материалы).
Модель вазомоций, рассматривающая параметры клеточного уровня, представлена
в [37]. На основе корреляционного анализа флуктуаций давления и кровотока делается
вывод, что минимальная модель должна содержать четыре независимых переменных. В
качестве таких переменных были выбраны концентрация свободных ионов кальция в
цитоплазме гладкомышечной клетки, концентрация ионов кальция во внутриклеточных
депо, мембранный потенциал и вероятность открытого состояния активируемых кальцием калиевых каналов. Уравнения модели описывают два взаимосвязанных осциллятора:
внутриклеточный (медленный) и мембранный (быстрый). Изменения сосудистого тонуса
оцениваются по параметру, характеризующему общее число прикрепленных к актину
миозиновых мостиков. Кинетические уравнения перехода мостиков из одного состояния
в другое, заимствуются из модели кинетики образования поперечных мостиков, представленной в [28]. Регуляция процесса прикрепления мостиков внутриклеточными параметрами моделируется посредством введения зависимости коэффициентов кинетических уравнений от концентрации кальция. Модель позволяет получить широкий спектр
экспериментально наблюдавшихся сценариев поведения сосуда от регулярных колебаний до хаоса. Позже эта модель была использована для описания влияния подавления
синтеза оксида азота на характер вазомоций [38].
Для возникновения вазомоций необходима синхронизация осцилляторов в отдельных гладкомышечных клетках. Имеются лишь единичные работы, моделирующие этот
процесс [32, 33], причем применительно к сосудистым гладким мышцам он описан лишь
Математическое моделирование механочувствительных реакций кровеносного сосуда
75
в одной из них [33]. В обоих случаях полагается, что передача сигнала осуществляется
через межклеточные соединения. В [33] используется модель гладкомышечной клетки,
предложенная в [37], но с добавлением уравнения баланса для внутриклеточной концентрации инозитолтрифосфата, индуцирующего выброс кальция из внутриклеточных депо.
Рассматривается двумерное описание гладкомышечного слоя, в котором каждая клетка
граничит с шестью соседними и имеет межклеточное соединение (МС) на границе с каждой из них. Значения параметров полагаются одинаковыми для всех клеток, для имитации стохастического открытия и закрытия каналов к параметрам мембранной проводимости добавляется гауссовский шум. Расчеты концентрации кальция на основе модели показали, что перенос кальция через МС способствует синхронизации осцилляций
концентрации цитозольного кальция в гладкомышечных клетках и возникновению вазомоций. Инозитолтрифосфат не играет существенной роли в синхронизации колебаний, а
электрическое «сцепление» клеток, а именно, электрический ток через каналы МС, может способствовать возникновению асинхронных колебаний концентрации кальция в
гладкомышечных клетках при стимуляции.
Имеются данные относительно осцилляций концентрации кальция в эндотелиальных клетках, более того, осцилляции могут синхронизироваться как в клеточной культуре, так и в интактных сосудах [18]. Однако нет данных о причастности эндотелиальных
клеток к возникновению вазомоций.
Заключение
Анализ литературы последнего десятилетия свидетельствует о том, что на сегодняшний день имеется большое различие в подходах к описанию поведения одиночного
сосуда, что затрудняет сравнение полученных на их основе результатов. Часто модели
используются лишь для расчета одной или нескольких статических зависимостей, и на
основании сравнения их с экспериментальными кривыми делается вывод об эффективности модели. Вводимые соотношения не всегда имеют необходимые обоснования и
оценки области их применимости. Основную трудность представляет описание связи
макроскопических параметров с параметрами, характеризующими процессы клеточного
уровня, которые и определяют поведение стенки. Прежде всего, это связано с недостаточностью экспериментального материала, что объясняется методическими трудностями
осуществления одновременной регистрации параметров разного уровня.
Как уже отмечалось, в данном обзоре не рассматриваются модели сосудистых сетей,
их обсуждение можно найти в обзорах [39, 40]. В литературе описан эффект распространения локальных сосудистых реакций в сосудистой сети вверх и вниз по потоку, передача может осуществляться, в том числе, от венул к артериолам через капиллярное русло.
Анализ возможных причин этого явления и немногочисленных пока моделей сосудистых сетей, его описывающих, содержится в [43]. При длительном (порядка нескольких
дней или недель) повышении или уменьшении давления или кровотока происходит
76
Н.Х. Шадрина
структурная адаптация сосудистого русла. Анализ моделей адаптационной перестройки
сети сосудов при длительных механических воздействиях содержится в обзорах [39, 40].
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Егоров В.А., Москал В.М., Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Миогенные реакции сосудов
при пульсирующем потоке: теоретические предсказания // Физиол. ж. СССР. –
1991. – Т. 77, № 9. – С. 115-122.
Егоров В.А., Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Особенности пульсирующего течения крови через резистивные кровеносные сосуды // Изв. РАН. Мех. жидкости и газа. –
1994. – № 2. – С. 83-89.
Егоров В.А., Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Течение крови в микрососудистой сети
мышцы при регуляторных реакциях: квазистационарные задачи // Изв. АН СССР.
Мех. жидкости и газа. – 1993. – № 1. – С. 137-145.
Киреева Е.Е., Клочков Б.Н. Нелинейная модель сосудистого тонуса // Мех. композит.
матер. – 1982. − № 5. – С. 887-894.
Киреева Е.Е., Регирер С.А. Волновые движения жидкости в трубках из вязкоупругого материала. Вынужденные колебания // Изв. АН СССР. Мех. жидкости и газа. –
1984. – № 4. – С. 94-99.
Мелькумянц А.М., Балашов С.А. Механочувствительность артериального эндотелия.
– М., Тверь: ООО «Изд-во «Триада»», 2005. – 205 с.
Регирер С.А. О критических изменениях просвета малых артериальных сосудов //
Мех. композит. матер. – 1979. – № 1. – С. 110-114.
Регирер С.А. Резистивный кровеносный сосуд как нелинейная механическая система
// Изв. вузов. Прикл. нелин. динамика. – 1994. – Т. 2, № 3-4. – С. 77-85.
Регирер С.А., Руткевич И.М. Волновые движения в трубках из вязкоупругого материала. Волны малой амплитуды // Изв. РАН. Мех. жидкости и газа. – 1975. – № 1. –
С. 45-53.
Регирер С.А., Руткевич И.М., Усик П.И. Модель сосудистого тонуса // Мех. полимеров. – 1975. – № 4. – С. 585-589.
Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Математические модели транспорта оксида азота в кровеносном сосуде // Биофизика. – 2005. – Т. 50, № 3. – С. 515-536.
Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Математическое описание движения крови в микрососудистом модуле скелетной мышцы // Биофизика. – 1994. – № 1. – С. 107-115.
Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Элементарная модель сосуда со стенкой, чувствительной к механическим стимулам // Биофизика. – 2002. – Т.47, № 5. – С. 908-913.
Рейнер М. Реология. – М.: Наука, 1965. – 223 с.
Руткевич И.М. Волновые движения жидкости в трубках из вязкоупругого материала. Стационарные нелинейные волны // Изв. РАН. Мех. жидкости и газа. – 1975. –
№ 4. − С. 86-95.
Скобелева И.М. Модель сосудистого тонуса (численный эксперимент) // Мех. композит. матер. – 1980. – № 1. – С. 107-112.
Хаютин В.М., Рогоза А.Н. Регуляция кровеносных сосудов, порождаемая приложенными к ним механическими силами // Физиол. кровообращения. Регуляция кровообращения. – Л.: Наука, 1986. – С. 37-66.
Aalkjær C., Nilsson H. Vasomotion: cellular background for the oscillator and for the synchronization of smooth nuscle cells // Brit. J. Pharmac. – 2005. – Vol. 144. – P. 605-616.
Математическое моделирование механочувствительных реакций кровеносного сосуда
77
19. Arthurs K.M., Moore L.C., Peskin C.S., Pitman E.B., Layton H.E. Modeling arteriolar
flow and mass transport using the immersed boundary method // J. Comput. Phys. –
1998. – Vol. 147, No 2. – P. 402-440.
20. Azuma T., Oka S. Mechanical equilibrium of blood vessel wall // Amer. J. Physiol. –
1971. – Vol. 221, No 5. – P. 1310-1318.
21. Burton A.C. On the physical equilibrium of small blood vessels // Amer. J. Physiol. –
1951. – Vol. 164, No 2. – P. 319-329.
22. Carlson B.E., Secomb T.W. A theoretical model for myogenic response based on the
length-tension characteristics of vascular smooth muscle // Microcirculation. – 2005. –
Vol. 12, No 4. – P. 327-338.
23. Cavalcanti S., Ursino M. Chaotic oscillations in microvessel arterial networks // Ann.
Biomed. Eng. – 1996. – Vol. 24, No 1. – P. 37-47.
24. Cornelissen A.J.M., Dankelman J., VanBavel E, Spaan J.A.E. Balance between myogenic,
flow-dependent, and metabolic flow control in coronary arterial tree: a model study // Am.
J. Physiol. – 2002. – Vol. 282. – P. H2224-H2237.
25. Golding E.M., Golding R.M. Mathematical modelling of responses of cerebral blood vessels to changing intraluminal pressure // Physiol. Meas. – 2001. – Vol. 22. – P. 727-743.
26. Griffith T.M. Temporal chaos in the microcirculation // Cardiovasc. Res. – 1996. – V.31,
No 3. – P. 342-358.
27. Groebe K. Precapillary servo control of blood pressure and postcapillary adjustment of
flow to tissue metabolic status. A new paradigm for local perfusion regulation // Circulation – 1996. – Vol. 94, No 8. – P. 1876-1885.
28. Hai C.-M., Murphy R.A. Regulation of shortening velocity by cross-bridge phosphorylation in smooth muscle // Am. J. Physiol. – 1988. – Vol. 255. – P. C86-C94.
29. Harrigan T.P. Regulatory interaction between myogenic and shear-sensitive arterial segments: conditions for stable steady states // Ann. Biomed. Eng. – 1997. – Vol. 25. –
P. 635-643.
30. Humphrey J.D. Mechanics of the arterial wall: review and directions // Crit. Rev. Biomed.
Eng. – 1995. – Vol. 23, No 1-2. – P. 1-162.
31. Humphrey J.D., Na S. Elastodynamics and arterial wall stress // Ann. Biomed. Eng. –
2002. – Vol. 30. – P. 509-523.
32. Imtiaz M.S., Smith D.W., Van Helden D.F. A theoretical model of slow wave regulation
using voltage-dependent synthesis of inositol 1,4,5-trisphosphate // Biophys. J. – 2002. –
Vol. 83. – P. 1877-1890.
33. Koenigsberger M., Sauaer R., Lamboley M., Beny J.-L., Meister J.-J. Ca2+ dynamics in a
population of smooth muscle cells: modeling the recruitment and synchronization // Biophys. J. – 2004. – Vol. 87, No 1. – P. 92-104.
34. Lee S., Schmid-Schönbein G.W. Biomechanical model for the myogenic response in the
microcirculation: Pt. 1. Formulation and initial testing // Trans. ASME: J. Biomech. Eng. –
1996. – Vol. 118, No 2. – P. 145-151.
35. Liao J.C., Kuo L. Interaction between adenosine and flow-induced dilation in coronary
microvascular network // Am. J. Physiol. – 1997. – Vol. 272, No 4. – P. H1571-H1581.
36. Massag B.M., Tamaresis J.S., Barakat A.I. A model for shear stress sensing and transmission in vascular endothelial cells // Biophys. J. – 2003. – Vol. 84. – P.4087-4101.
37. Parthimos D., Edwards D.H., Griffith T.M. Minimal model of arterial chaos generated by
coupled intracellular and membrane Ca2+ oscillators // Am. J. Physiol. – 1999. –
Vol. 277. – P. H1119-H1144.
38. Parthimos D., Edwards D.H., Griffith T.M. Shil’nikov homoclinic chaos is intimately
related to type-III intermittency in isolated rabbit arteries: role of nitric oxide // Physical
Rev. E. – 2003. – Vol. 67, No 5. – P. 051922-1–051922-7.
78
Н.Х. Шадрина
39. Popel A.S., Johnson P.S. Microcirculation and hemorheology // Annu. Rev. Fluid Mech. –
2005. – Vol. 37. – P. 43-69.
40. Pries A.R., Secomb T.W. Control of blood vessel structure: insights from theoretical models // Am. J. Physiol. – 2005. – Vol. 288. – P. H1010-H1015.
41. Quick C.M., Baldick H.L., Safabakhsh N., Leninah T.J., Li J. K.-J., Weizsäcker H.W.,
Noordergraaf A. Unstable radii in muscular blood vessels // Am. J. Physiol. – 1996. –
Vol. 271. – P. H2669-H2676.
42. Rachev A., Hayashi K. Theoretical study of the effects of vascular smooth muscle contraction on strain and stress distribution in arteries // Ann. Biomed. Eng. – 1999. – Vol. 27,
No 4. – P. 459-468.
43. Secomb T.W., Pries A.R. Information transfer in microvascular networks //
Microcirculation – 2002. – Vol. 9. – P. 377-387.
44. Segal S.S. Cell-to-cell communication coordinates blood flow control // Hypertension. –
1994. – Vol. 23, No 6. – P. 1113-1120.
45. Smith K.M., Moore L.C., Layton H.E. Advective transport of nitric oxide in a mathematical
model of the afferent arteriole // Am. J. Physiol. – 2003. – Vol. 284. – P. F1080-F1096.
46. Tsoukias N.M., Kavdia M., Popel A.S. A theoretical model of nitric oxide transport in arterioles: frequency- vs. amplitude-dependent control of cGMP formation // Am. J. Physiol. –
2004. – Vol. 286. – P. H1043-H1056.
47. Ursino M., Cavalcanti S., Bertuglia S., Colantuoni A. Theoretical analysis of complex
oscillations in multibranched microvascular networks // Microvasc. Res. − 1996. − V. 51,
No 2. − P. 229-249.
48. Ursino M., Colantuoni A., Bertuglia S. Vasomotion and blood flow regulation in hamster
skeletal muscle microcirculation: a theoretical and experimental study // Microvasc. Res. –
1998. – V. 56, No 3. – P. 233-252.
49. Yang J., Clark J.W., Bryan R.M., Robertson C.S. Mathematical modeling of the nitric oxide/cGMP pathway in the vascular smooth muscle cell // Am. J. Physiol. – 2005. –
Vol. 289. – P. H886-H897.
50. Yang J., Clark J.W., Bryan R.M., Robertson C.S. The myogenic response in isolated rat
cerebrovascular arteries: smooth muscle cell model // Med. Eng. Phys. – 2003. – Vol 25,
No 8. – P. 691-709.
51. Yang J., Clark J.W., Bryan R.M., Robertson C.S. The myogenic response in isolated rat
cerebrovascular arteries: vessel model // Med. Eng. Phys. – 2003. – Vol. 25, No 8. –
P. 711-717.
52. Zulliger M.A., Rachev A., Stergiopulos N. A constitutive formulation of arterial mechanics
including vascular smooth muscle tone // Am. J. Physiol. – 2004. – Vol. 287. –
P. H1335-H1343.
Институт физиологии им. А.П. Павлова РАН
СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ БИОМЕХАНИКИ. ВЫП. 11
А.Ю. Наумов, С.А. Балашов, А.М. Мелькумянц
О ПРИМЕНИМОСТИ МЕТОДА ВХОДНОГО ИМПЕДАНСА
ДЛЯ АНАЛИЗА СОСТОЯНИЯ ВНУТРИОРГАННЫХ
АРТЕРИАЛЬНЫХ СЕТЕЙ
Для физиологов основной характеристикой сосудистого бассейна того или иного органа является величина его гидравлического сопротивления. Сопротивление, определяемое как отношение перепада давления на сосудистой сети к протекающему в ней кровотоку, характеризует степень “противодействия” данной сети сосудов течению по ней
крови. Чем больше сопротивление, тем большая артерио-венозная разность давлений
необходима для того, чтобы “протолкнуть” данный объем крови через сосуды данного
бассейна. Однако о каких сосудах при этом идет речь? Ясно, что изменения сопротивления отражают изменения диаметра некоего “эквивалентного сосуда”, то есть цилиндрической трубки определенной длины, моделирующей всю сосудистую сеть данного органа. Из закона Пуазейля следует, что увеличение сопротивления отражает уменьшение
диаметра этого сосуда, а уменьшение сопротивления, напротив, свидетельствует о расширении “эквивалентного сосуда”.
Сопротивление могло бы быть вполне информативной характеристикой сосудистого
русла, если бы в ходе сосудистых реакций все сосуды расширялись или суживались в
одной и той же степени, причем, одновременно. Известно, однако, что это не так. Например, при увеличении кровоснабжения работающих органов (рабочей гиперемии) артериальные сосуды включаются в процесс расширения последовательно. Сначала выделяющиеся в тканях органа продукты обмена веществ угнетают тонус терминальных артериол, что ведет к расширению только этих сосудов. Далее, благодаря действию различных механизмов регуляции тонуса в процесс расширения вовлекаются все более
крупные артериальные сосуды. Наблюдается восходящая артериальная дилатация [1],
своеобразная “волна” расширения, при которой последовательно расширяются все более
крупные сосуды – от мельчайших артериол, до магистральных артерий. При этом сосуды разных уровней расширяются в разной степени. Так, если диаметр терминальных
артериол может увеличиваться при интенсивной работе скелетных мышц в два и более
раза, то диаметр магистральных артерий, снабжающих кровью работающие мышцы,
увеличивается не более чем на 30-50%. (Подробно эти вопросы рассмотрены в работах [2-4]).
Очевидно, что для описания последовательности событий, происходящих в сосудистом русле, например, при рабочей гиперемии органа, знания гидравлического сопротивления органной сосудистой сети совершенно недостаточно. Зная только этот параметр, невозможно сказать сосуды какого уровня расширяются в данный момент времени, и сколь значительно изменяется диаметр артерий разных порядков ветвления.
80
А.Ю. Наумов, С.А. Балашов, А.М. Мелькумянц
Значительно больше информации о сопротивлении групп сосудов различных
порядков ветвления несет величина входного гидравлического импеданса сосудистой
сети органа. В отличие от величины гидравлического сопротивления, входной импеданс,
представляющий собой зависящее от частоты сопротивление пульсирующему току
крови, определяется “геометрией” сосудистого русла, распределением сопротивлений
между сосудами различных уровней ветвления и растяжимостью сосудов разного
калибра. Определение гидравлических параметров артериальных сосудов (точнее групп,
объединяющих сосуды нескольких последовательных порядков ветвления) по величине
входного импеданса сосудистой сети (так называемая «обратная задача») предполагает
выбор математической модели артериальной сети органа и расчет параметров модели по
значениям входного импеданса. Таким образом, сосудистое русло органа можно
заменить не одним “эквивалентным сосудом”, а несколькими последовательно
соединенными “эквивалентными сосудами”, каждый из которых моделирует некоторую
часть русла. Измеряя величину входного импеданса сосудистой сети органа в некотором
диапазоне частот, можно попытаться получить представление о том, как распределено
сопротивление между сосудами различных уровней ветвления, а также о том, как
изменяется в ходе сосудистых реакций вклад сосудов различного калибра в величину
полного гидравлического сопротивления сосудистой сети органа. Цель настоящей
работы состояла в том, чтобы выяснить, насколько пригоден метод входного импеданса
для решения такой задачи.
Исследование на гидравлических моделях
Первоначально пригодность метода входного импеданса для оценки распределения
сопротивления русла между сосудами разных уровней была нами проверена в экспериментах на гидравлических моделях сосудистого русла [5]. Это важный этап исследования, поскольку, в отличие от параметров реального сосудистого русла, параметры модели могут быть измерены непосредственно и затем сопоставлены с теми же параметрами,
полученными методом входного импеданса. Достаточно хорошее совпадение результатов при таком сопоставлении будет свидетельствовать об адекватности метода входного
импеданса для решения задачи определения параметров реальных сосудистых сетей.
Нами были выбраны четырех- и семиэлементная модели русла с сосредоточенными
параметрами. Первая предполагает разбиение сосудистого русла на два сегмента – крупные и мелкие сосуды, а вторая – на три сегмента, моделирующие соответственно крупные артерии, артерии среднего калибра и микрососуды. В этих моделях мелкие сосуды
наделялись только резистивными свойствами, тогда как более крупным сосудам приписывались также емкостные (моделирующие растяжимость артерий) и индуктивные (учитывающие инерционность крови) свойства. Гидравлические схемы этих моделей и их
электрические аналоги представлены на рис.1. В этих гидравлических моделях артериальной сети в качестве сопротивлений R A и RB (и, соответственно, индуктивностей LA
81
О применимости метода входного импеданса для анализа артериальных сетей
и LB ) использовали калиброванные длинные стеклянные трубки разных радиусов. Растяжимость стенок (емкость сосудов) моделировали воздушными демпферами C A и CB .
Активными сопротивлениями служили регулируемые гидравлические вентили RT ,
имеющие пренебрежимо малую индуктивную составляющую.
CA
RA L A
RA L A
RT
CA
CA
RA L A
RB L B
RT
CB
RT
RA L A
CA
RB L B
CB
RT
Рис. 1. Гидравлические модели и соответствующие им электрические схемы сосудистого русла.
Вверху – четырехэлементная модель, а внизу – семиэлементная.
Методика опытов на гидравлических моделях
Гидравлические модели перфузировали 0.9% раствором хлорида натрия, имеющим
температуру 20°С, с помощью насоса постоянного расхода ПН-4 [6]. Схема перфузионной системы изображена на рис. 2. Создаваемые насосом пульсации расхода сглаживали, помещая на выходе насоса два воздушных демпфера, разделенных трубкой, имеющей большое гидравлическое сопротивление. На получаемый в результате сглаживания
практически непульсирующий расход накладывали синусоидальные колебания давления
с амплитудой от 5 до 30 мм рт. ст., создаваемые с помощью многофункционального генератора давления MPG-30 (Millar Instruments). Для этого на вход генератора MPG-30
подавали напряжение синусоидальной формы от аналого-цифрового преобразователя
ADC12M (8 бит, частота преобразования 1 кГц), запрограммированного на генерацию
синусоидальных сигналов с последовательно увеличивающейся частотой от 2 до 24 Гц с
шагом 1 Гц. Сигналы расхода и давления на входе в модель регистрировали, соответственно, с помощью электромагнитного расходомера РКЭ-1 с магистральным датчиком
расхода Д2М (6) и электроманометром MicroTip (Millar Instruments Inc.) с датчиком PC350. Сигналы давления и расхода оцифровывали с помощью многоканального аналогоцифрового преобразователя ADC12M (дискретизация по уровню сигнала - 12 бит, частота оцифровки 2.5 кГц) и заносили в память компьютера IBM PC, для чего использовали
программу регистрации сигналов, реализованную в программном пакете LabVIEW 4.0
(National Instruments, Inc.). Амплитудные и фазовые спектры сигналов давления и расхо-
82
А.Ю. Наумов, С.А. Балашов, А.М. Мелькумянц
да корректировали с учетом амплитудно-частотных и фазово-частотных характеристик
измерительных приборов.
5
MPG-30
АЦП
5
ПК
3
6
2
7
На вход физической
модели
4
1
Рис. 2. Перфузионная система для измерения входного импеданса гидравлических (физических)
моделей артериальной сети.
1 – колба с перфузионным раствором; 2 – перфузионный насос; 3 – воздушные демпферы, 4 –
разделяющий демпферы гидравлический дроссель; 5 – многофункциональный генератор давления MPG-30; 6 – датчик расхода Д2М электромагнитного расходомера РКЭ-1; 7 – электроманометр MicroTip. АЦП – аналогово-цифровой преобразователь, ПК – персональный компьютер.
Величину модуля входного импеданса для каждого значения частоты получали как
отношение амплитуд колебаний давления и расхода на данной частоте, а фазу – как разность фаз колебаний давления и расхода на соответствующей частоте.
Решение обратной задачи для гидравлических моделей
артериальной сети
Решение обратной задачи, то есть определение параметров модели по величине
входного импеданса, осуществляли в два этапа. Первый этап выполняли стандартным
методом наименьших квадратов, посредством поиска минимума целевой функции
Φ = ∑ Z dk − Z m ( f k )
2
,
(1)
k
где f k – частота, Z m – импеданс математической модели,
Z dk
– значение входного им-
педанса физической модели, измеренное на частоте f k ; суммирование проводили по
всем частотам, на которых измерялся входной импеданс модели. Второй этап решения
обратной задачи, цель которого состояла в минимизации влияния точечных и групповых
выбросов в значениях модуля и фазы входного импеданса на конечные оценки параметров модели, осуществляли методом наименьших квадратов с использованием робастной
целевой функции [7] вида:
83
О применимости метода входного импеданса для анализа артериальных сетей
Φ = ∑ log(1 +
k
2
1 k
Z −Z (f ) ).
m k
2 d
(2)
Входной импеданс математической модели в случае четырехэлементной модели определяется выражением
⎛ 1
⎞
Z =⎜
+ iωC ⎟
4 ⎜R
A⎟
⎝ T
⎠
−1
+ R + iω L ,
A
(3)
A
а в случае семиэлементной модели - выражением
−1
⎛⎡
⎞
−1
⎤
⎞
⎜ ⎢⎛ 1
⎟
Z =⎜ ⎜
+ iωC ⎟ + R + iω L ⎥ + iωC ⎟
7
B⎟
B
B⎥
A
⎜⎜ ⎢⎢⎜⎝ RT
⎟⎟
⎠
⎥
⎦
⎝⎣
⎠
−1
где RT , R A , C A , LA , RB , C B , LB – параметры схемы (см. рис. 1),
+ R + iω L ,
A
A
(4)
i – мнимая единица, ω
– круговая частота. Параметрами, по которым осуществлялся поиск минимума целевых
функций (1) и (2), являлись радиусы трубок rA , rB , (их длины считали постоянными),
значения емкостей воздушных демпферов C A , CB , и величина сопротивления RT . Сопротивления R A и RB и индуктивности LA и LB , входящие в выражения (3) и (4), рассчитывались в соответствии с теорией Уомерсли, определяющей связь между расходом
и давлением в жесткой трубке при пульсирующем потоке [8], по формулам:
R=
ηl α 2
πr M′
4
sin ε
L=
ρl 1
πr M′
2
cos ε ,
где r, l – радиус и длина трубки, ρ – плотность протекающей жидкости (1 г/см3), η – динамическая вязкость жидкости (для физиологического раствора при t = 20 °С равная
10-3 Па⋅с), α = r ωρ / η – параметр Уомерсли [9],
M ′ и ε – величины, затабулирован-
ные [8] для различных значений α.
Поиск минимума целевых функций (1) и (2) осуществляли с учетом ограничений,
позволяющих исключить «нефизичные» значения параметров модели:
r ,r ≥ 0,
A B
C ,C ≥ 0 ,
A
B
R ≥ 0.
T
84
А.Ю. Наумов, С.А. Балашов, А.М. Мелькумянц
Для поиска минимума целевой функции (1) на первом этапе решения обратной задачи использовали алгоритм итерационного метода Левенберга-Маркуардта [10], реализованный в программном пакете LabVIEW 5.1.
Приближенные значения параметров математической модели для нулевого приближения (начальной точки итерационного процесса) выбирались посредством анализа
кривых модуля и фазы импеданса физической модели. Оценки параметров математической модели, полученные в результате нахождения минимума целевой функции (1), использовали в качестве нулевого приближения для итерационного процесса поиска минимума целевой функции (2). Оценки параметров математической модели, полученные в
результате минимизации целевой функции (2), рассматривались как оптимальные и использовались для дальнейшего анализа.
Качество подгонки математических моделей к экспериментальным значениям входного импеданса оценивали с использованием стандартного критерия χ
2
для значений
модуля и фазы входного импеданса, а также посредством анализа чувствительности целевых функций (1) и (2) к малым изменениям параметров математической модели в окрестности оптимальной точки [11-12].
Результаты определения параметров гидравлических моделей
Значения параметров четырехэлементной и семиэлементной гидравлической моделей сосудистого русла, рассчитанные методом входного импеданса, оказались в хорошем согласии со значениями параметров, полученными непосредственным измерением.
Так, например, в семиэлементной модели русла значения радиусов трубок
rA и rB , рас-
считанные по величине входного импеданса, отличаются от непосредственно измеренных значений не более чем на 13%. (Значения параметров семиэлементной модели, измеренные непосредственно и вычисленные методом входного импеданса, сопоставлены
в подписи к рис. 3, на котором изображены модуль и фаза импеданса такой модели сосудистой сети, зарегистрированные при трех различных наборах ее параметров.)
Отметим, что во всех случаях сопротивления участков модели, характеризующихся
параметрами
rA и rB , малы, по сравнению с величиной RT или с величиной полного
сопротивления
Z 0 . Тот факт, что метод входного импеданса позволяет с достаточно
высокой точностью оценивать параметры участков физических моделей, вклад которых
в полное гидравлическое сопротивление мал, весьма важен. Благодаря этому, при исследовании сосудистого русла органа методом входного импеданса удается оценить сопротивление (и его изменения) относительно крупных артерий, обладающих незначительным (по сравнению с мелкими артериальными сосудами) сопротивлением.
Важно подчеркнуть, что изменения параметров физических моделей сосудистой сети могут быть определены по величине входного импеданса значительно более точно,
85
О применимости метода входного импеданса для анализа артериальных сетей
нежели сами значения параметров. Так, например, в случае семиэлементной физической
модели, (рис. 3, кривые 1 и 2), увеличение радиуса трубки
21% (с 0.48 до 0.58 мм) сопровождается увеличением
rA физической модели на
rA , рассчитанного методом вход-
ного импеданса, приблизительно на 23% (с 0.42 до 0.52 мм). Это существенное обстоятельство, поскольку при исследовании сосудистых реакций, важна не столько информация об абсолютной величине сопротивления некоторого сегмента в данный момент времени, сколько возможность оценки изменения сопротивления сосудов того или иного
уровня в ходе реакции.
Б
А
1.5
4
1
3
2
0.5
1
2
3
0
1
2
-0.5
1
3
0
5
10
15
20
25
-1
0
5
10
15
20
25
Рис. 3. Модуль (А) и фаза (Б) импеданса семиэлементной гидравлической модели сосудистой
сети (точки), измеренного при трех различных наборах ее параметров, а также модуль и фаза
импеданса семиэлементной математической модели (линии), полученные в результате расчета
параметров методом входного импеданса.
Значения расчетных параметров и полного гидравлического сопротивления (Rобщ) для кривых 1,
2 и 3: (1) rA = 0.42 (0.48), rB = 0.57 (0.58), CA = 0.022 (0.020), CB = 0.029 (0.030), RT = 3.15 (3.51),
Rобщ = 4.17; (2) rA = 0.52 (0.58), rB = 0.57 (0.58), CA = 0.023 (0.020), CB = 0.030 (0.030), RT = 3.61
(3.76), Rобщ = 4.19; (3) rA = 0.52 (0.58), rB = 0.46 (0.48), CA = 0.022 (0.020), CB =0.029 (0.03),
RT = 3.60 (3.42), Rобщ = 4.08; в скобках даны значения непосредственно измеренных параметров
физической
модели;
единицы
измерения:
r (мм),
C (мл⋅мин-1⋅с/мм. рт. ст),
-1
R (мм. рт. cт/мл⋅мин ). По оси абсцисс: (А), (Б) – частота (Гц); по оси ординат: (А) – модуль
импеданса (мм. рт. cт/мл⋅мин-1), (Б) – фаза импеданса (рад).
Таким образом, располагая лишь информацией о входном импедансе гидравлической модели сосудистой сети, можно с достаточно хорошей точностью определить как
величины элементов, из которых состоит эта модель, так и (причем с большей точностью) направление и величину изменений параметров модели сосудистой сети. Результаты этих опытов позволяют полагать, что метод входного импеданса должен быть пригоден для анализа состояния артериальных сетей.
86
А.Ю. Наумов, С.А. Балашов, А.М. Мелькумянц
Применение метода входного импеданса для исследования
сосудистого русла
Обнадеживающие результаты применения метода входного импеданса для идентификации параметров гидравлических моделей сосудистого русла позволили нам перейти
к анализу с помощью этого метода распределения сопротивлений в реальной сосудистой
сети органа.
Попытки решения обратной задачи для различных моделей сосудистого русла предпринимались неоднократно [13-15]. Однако низкая степень детализации используемых
моделей, а также недостаточное количество экспериментально измеренных значений
входного импеданса не позволяли получить какие-либо физиологически значимые результаты. Кроме того, не был экспериментально исследован наиболее важный вопрос,
касающийся применимости метода входного импеданса для анализа состояния сосудистой сети, а именно, не было выяснено, отражают ли изменения параметров математических моделей, рассчитанные по величине входного импеданса сосудистого русла, изменения состояния реальных артериальных сосудов данного бассейна.
Выбрав в качестве модели сосудистого русла семиэлементную математическую модель (рис. 1), мы поставили задачу выяснить, насколько адекватно изменения параметров этой модели, рассчитанные по величине входного импеданса сосудистого русла,
отражают заданные изменения состояния артериальных сосудов разного калибра. В качестве воздействий, задающих изменения сопротивления сосудов разного уровня, мы
использовали констрикцию и дилатацию отдельно магистральных артерий органа и дистальных участков сосудистого русла, а также стеноз магистральной артерии.
Методика опытов
Опыты осуществляли, перфузируя кровью заднюю конечность анестезированных
уретаном и хлоралозой кошек. Схема перфузии конечности аналогична схеме, изображенной на рис. 2, с тем лишь отличием, что кровь в насос поступала из центрального
отрезка перерезанной сонной артерии и нагнеталась в периферический отрезок перерезанной подвздошной артерии. Входной импеданс сосудистой сети регистрировали в
диапазоне от частот от 0 до 60-80 Гц.
Изменения сопротивления артериальных сосудов дистальной части сосудистого
русла вызывали, вводя норадреналин или ацетилхолин в большую подкожную артерию
бедра (дистальное введение). Действующие концентрации этих веществ в крови (обычно
3-5⋅10-7 M) подбирали таким образом, чтобы они вызывали выраженное изменение сопротивления дистальных артериальных сосудов, не сопровождающееся, однако, изменением системного артериального давления.
Локальные сужение и расширение выделенных из тканей бедренной и подвздошной
артерий осуществляли, накладывая на эти артерии тампоны, смоченные раствором но-
О применимости метода входного импеданса для анализа артериальных сетей
87
радреналина (5⋅10-4 M) или ацетилхолина (10-4 M). Сопротивление магистральных артерий также увеличивали, создавая стеноз бедренной артерии. Для этого, проволоку известного диаметра укладывали параллельно бедренной артерии и туго связывали с ней
одной лигатурой. После этого проволоку вынимали, а получившаяся из лигатуры перетяжка на бедренной артерии, по площади поперечного сечения приблизительно соответствующая сечению проволоки, имитировала стеноз. Степень создаваемого стенозом сужения бедренной артерии оценивали как отношение (в процентах) площади поперечного
сечения проволоки и площади поперечного сечения бедренной артерии, диаметр которой измеряли контактным емкостным датчиком перемещений [16].
Рис. 4. Модуль (слева) и фаза (справа) входного импеданса сосудистого русла задней конечности кошки.
По оси абсцисс: частота (Гц). Единицы измерения: модуль импеданса – мм рт. ст./мл⋅мин-1, фаза
импеданса – радиан.
Типичные кривые модуля и фазы входного импеданса задней конечности кошки
приведены на рис. 4. Модуль импеданса имеет максимальное значение на частоте, равной нулю (общее гидравлическое сопротивление сосудистого русла). С увеличением
частоты модуль импеданса уменьшается, достигая минимального значения в диапазоне
частот от 2 до 5 Гц. Далее, модуль импеданса возрастает, достигает локального максимума в области частот от 20 до 40 Гц, после чего вновь начинает уменьшаться, достигая
второго локального минимума. Фаза импеданса, естественно, равная нулю при нулевой
частоте, отрицательна при низких частотах, затем, возрастая, меняет знак при частоте, на
которой модуль достигает первого минимума. При более высоких частотах фаза импеданса положительна и с ростом частоты стремится к величине π/2.
Результаты измерений гидравлического импеданса русла интерпретировали в рамках семиэлементной математической модели с сосредоточенными параметрами (рис. 1),
где сопротивление RA , емкость C A и индуктивность LA отражают соответственно гидравлическое сопротивление, растяжимость и инерцию крови в магистральных артериях,
RB , CB и LB – соответствующие параметры артерий среднего калибра, а сопротивление
RT – гидравлическое сопротивление мелких артериальных сосудов. Таким образом, со-
88
А.Ю. Наумов, С.А. Балашов, А.М. Мелькумянц
судистую сеть органа моделировали тремя последовательно соединенными “эквивалентными сосудами”.
Оценка степени линейности сосудистого русла
Использование величины входного импеданса для оценки состояния артериальных
сосудов органа требует линейности исследуемого сосудистого русла. Для гидравлических систем понятие линейности означает, что созданный на входе в систему синусоидальный сигнал давления некоторой частоты, приведет к возникновению синусоидальных колебаний расхода той же частоты (или наоборот). Кроме того, увеличение амплитуды сигнала давления в некоторое число раз, должно приводить в линейной системе к
увеличению в то же число раз амплитуды колебаний расхода (и наоборот). Большинство
реальных гидравлических систем, безусловно, являются нелинейными. Нелинейные
свойства артериального русла в основном обусловлены нелинейной зависимостью диаметра сосудов от растягивающего давления (или, иными словами, зависимостью растяжимости артерий от давления) и неньютоновскими свойствами крови (зависимостью
вязкости крови от скорости сдвига). Как следствие этого, возникает вопрос о том, насколько велики искажения, вносимые в спектры модуля и фазы входного импеданса нелинейными свойствами системы, при физиологических значениях давления и расхода
крови. Количественно эти погрешности могут быть оценены с использованием функции
когерентности [17]. Для идеальной линейной системы при отсутствии шумов во входном
и выходном сигналах, функция когерентности равна единице. Значение функции когерентности на данной частоте позволяет оценить погрешность определения модуля входного импеданса системы, обусловленную ее нелинейностью [17].
На рис. 5 (слева) приведена типичная зависимость функции когерентности от частоты, наблюдавшаяся в наших опытах. Видно, что в диапазоне частот от 0 до 160 Гц функция когерентности, отражающая степень линейной взаимосвязи входного и выходного
сигналов (сигналов расхода и давления крови) близка к единице, а погрешность измерения амплитудной характеристики (модуля входного импеданса), обусловленная нелинейностью исследуемой системы, не превышает 3.5% (рис. 5, справа). Это позволяет
заключить, что нелинейность связи между расходом и давлением крови на входе в сосудистое русло задних конечностей кошки не оказывает сколько-нибудь существенного
влияния на величину входного импеданса этой сосудистой сети. Иными словами, изучаемое сосудистое русло можно рассматривать, как линейную систему, а рассчитываемый в линейном приближении по сигналам давления и расхода крови входной импеданс,
как ее частотную характеристику.
89
О применимости метода входного импеданса для анализа артериальных сетей
5
1,01
4,5
1
4
3,5
Ошибк а, %
0,99
0,98
0,97
3
2,5
2
1,5
1
0,96
0,5
0,95
0
0
20
40
60
80
100
120
140
160
0
Частота, Гц
20
40
60
80
100
120
140
160
Частота, Гц
Рис. 5. Слева: функция когерентности для сигналов давления и расхода крови на входе в сосудистое русло задних конечностей кошки. Справа: обусловленная нелинейностью погрешность
(в процентах) измерения модуля входного импеданса сосудистого русла задней конечности кошки.
Результаты использования метода входного импеданса на сосудистом русле
Решение обратной задачи в случаях, когда сосудосуживающее (норадреналин) и сосудорасширяющее (ацетилхолин) вещества вводили в дистальные участки сосудистого
русла, показывают, что при таком введении в основном изменяется сопротивление, характеризующее в семиэлементной модели именно дистальные участки артериальной
сети органа, то есть мелкие артерии и артериолы (рис. 6). Видно, что при дистальном
введении норадреналина, в концентрации, вызывающей констрикцию артериальных сосудов, происходит рост гидравлического сопротивления RT сосудов, расположенных
ниже места введения.
1 ,4
1 ,2
1
0 ,8
0 ,6
0 ,4
0 ,2
0
RA
ко н тр о л ь
RB
Н орадреналин дистально
RT
А ц етилхолин дистально
Рис. 6. Относительные изменения сопротивлений RA, RB, RT семиэлементной модели сосудистого
русла, рассчитанных по величине входного импеданса, при введении в большую подкожную артерию бедра (дистальном введении) норадреналина и ацетилхолина.
90
А.Ю. Наумов, С.А. Балашов, А.М. Мелькумянц
Напротив, дистальное введение ацетилхолина, вызывающего расслабление гладких
мышц артерий на данном участке сосудистого русла, приводит к уменьшению величины
RT. Замечательно, что при этом наблюдаются противоположные изменения параметров
RA и RB семиэлементной модели. Это естественно, поскольку при постоянном перфузионном давлении уменьшение RT должно приводить к увеличению органного кровотока
и, соответственно, к некоторому снижению растягивающего давления в относительно
крупных артериальных сосудах. Пассивное уменьшение диаметра этих сосудов должно
вызывать некоторый рост их сопротивления, то есть увеличение параметров RA и RB.
Напротив, увеличение RT должно сопровождаться повышением давления в крупных сосудах, сопротивление которых (RA и RB) будет несколько уменьшаться вследствие их
пассивного растяжения.
Результаты опытов с местным нанесением на магистральные артерии сосудистого
русла задней конечности кошек вазоконстрикторных и вазодилататорных веществ также
показывают, что изменения параметров семиэлементной модели адекватно отражают
воздействия на сосудистое русло. Как можно видеть на рис. 7, при местном нанесении
на бедренную и подвздошную артерии норадреналина, рост гидравлического сопротивления этих артерий, вызванный сокращением их гладких мышц, приводит к значительному увеличению параметров RA и RB семиэлементной математической модели, рассчитанных по величине входного импеданса сосудистого русла. С другой стороны, местное
нанесение на бедренную и подвздошную артерии ацетилхолина, снижающего тонус
гладких мышц этих артерий, приводит к значительному уменьшению значений параметров RA и RB. В семиэлементной модели параметры RA и RB характеризуют проксимальные участки сосудистого русла, то есть крупные артериальные сосуды органа. Таким
образом, можно заключить, что при локальном сужении ли расширении магистральных
артерии органа, происходят изменения лишь параметров RA и RB семиэлементной математической модели, то есть параметров, описывающих именно те участки сосудистого
русла, на которые было направлено локальное воздействие.
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
RA
контроль
RB
Норадреналин
Z0
Ацетилхолин
Рис. 7. Относительные изменения сопротивлений RA и RB в семиэлементной модели сосудистого
русла, рассчитанных по величине входного импеданса, и полного гидравлического сопротивления
Z0 при местном нанесении на бедренную и подвздошную артерии норадреналина и ацетилхолина.
О применимости метода входного импеданса для анализа артериальных сетей
91
Важно отметить, что при местном сосудосуживающем или сосудорасширяющем
воздействии на магистральные артерии органа отсутствуют сколько-нибудь значимые
изменения величины полного гидравлического сопротивления русла Z0. Видно (рис. 7),
что практически одна и та же величина полного гидравлического сопротивления артериального русла, наблюдается в трех различных его состояниях: в контроле, при сужении
магистральных артерий и при их расширении. Это показывает, что величина полного
гидравлического сопротивления сосудистого русла, обычно используемая в физиологии
для характеристики состояния артериальных сосудов органа, не позволяет обнаружить
избирательное расширение или сужение крупных артерии, исходное сопротивление которых относительно мало. В то же время метод входного импеданса позволяет не только
зафиксировать изменения сопротивления этих сосудов, но и количественно оценить эти
изменения.
О том же свидетельствуют и результаты опытов, в которых увеличение сопротивления крупных артерий вызывали, создавая их механическое сужение (формируя стеноз
бедренной или подвздошной артерий). На рис. 8 видно, что локальное сужение просвета
бедренной артерии приводит к возрастанию параметров модели, характеризующих сопротивление проксимальных участков сосудистой сети органа, а именно параметра RA.
Этот рост тем больше, чем большую площадь сечения бедренной артерии перекрывает
стеноз и, следовательно, чем сильнее увеличивается гидравлическое сопротивление бедренной артерии. Параметры RB и RT семиэлементной математической модели сосудистого русла органа, характеризующие более дистальные (по отношению к RA) участки сосудистого русла, при наложении стеноза на бедренную артерию практически не изменяются. Вновь следует отметить, что полное гидравлическое сопротивление сосудистого русла Z0 при создании стеноза бедренной артерии остается практически неизменным (рис. 8).
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
RA
control
Z0
стеноз 55%
стеноз 78%
Рис. 8. Изменения сопротивления RA семиэлементной модели сосудистого русла, рассчитанного
по величине входного импеданса, и полного гидравлического сопротивления русла Z0 при наложении на бедренную артерию стенозов, перекрывающих 55% и 78% площади поперечного сечения бедренной артерии.
Это дает основание утверждать, что стенозы такого размера не являются гемодинамически значимыми и их наличие не может быть выявлено по изменению органного
кровотока. Однако метод входного импеданса, как показывают наши результаты, позво-
92
А.Ю. Наумов, С.А. Балашов, А.М. Мелькумянц
ляет не только определить наличие стеноза, но также и количественно оценить вызванный стенозом прирост сопротивления магистральных артерий.
Итак, приведенные выше результаты показывают, что изменения параметров семиэлементной математической модели сосудистого русла, рассчитанные по величине
входного импеданса, адекватно отражают изменения состояния артериальных сосудов
органа. Иными словами, есть основания утверждать, что метод входного импеданса позволяет в рамках семиэлементной модели адекватно оценивать изменения состояния
артериальных сосудов различного калибра.
Однако, для того чтобы этот вывод был справедливым, необходимо сделать одно
важное замечание. Как показывают результаты проведенного нами исследования [18],
для того, чтобы при решении обратной задачи можно было получить устойчивые оценки
всех параметров семиэлементной математической модели артериальной сети органа,
необходимо, чтобы в диапазоне частот, в котором производиться измерение значений
входного импеданса русла, его модуль и фаза обладали следующими характерными особенностями. Во-первых, модуль входного импеданса должен иметь, помимо первого
локального минимума, локальный максимум и второй локальный минимум (или, по
крайней мере, только локальный максимум). Во-вторых, фаза входного импеданса
должна иметь, помимо локального минимума в области низких частот, еще экстремумы
или точки перегиба. Если эти условия не выполняются, например, когда импеданс регистрируется только в области низких частот (скажем, от 0 до 20 Гц), при которых модуль
импеданса не достигает максимума и второго минимума, то однозначно и надежно идентифицировать параметры семиэлементной невозможно. В этом случае результаты измерения импеданса могут интерпретироваться только в рамках четырехэлементной математической модели русла.
В заключение можно сказать, что результаты проведенного исследования доказывают, что метод входного импеданса может быть весьма эффективным инструментом,
позволяющим определять распределение сопротивлений между сосудами разного калибра и оценивать изменения этих сопротивлений в ходе органных сосудистых реакций.
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
Folkow B. Description of myogenic hypothesis // Circulat. Res. – 1964. V. 4 (1).
P. 279-287.
Хаютин В.М. Функциональная гиперемия скелетных мышц. // Итоги науки и техники. (Физиология человека и животных.). – 1979, Т. 23, С. 46-106.
Хаютин В.М. Артериальная сеть скелетных мышц: орган в органах. // Управление
деятельностью висцеральных систем. Л.,1983.
Мелькумянц А.М., Балашов С.А. Механочувствительность артериального эндотелия.
М., Триада, 2005, 205 с.
Балашов С.А., Мелькумянц А.М., Наумов А.Ю., Шептуцолов К.В. Определение параметров гидравлических моделей сосудистого русла методом входного импеданса //
Известия РАН. Механика жидкости и газа. – 2001. - № 1. – С. 56-65.
О применимости метода входного импеданса для анализа артериальных сетей
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
93
Хаютин В.М., Данчаков В.М., Цатуров В.Л. Перфузионный насос для измерения
сопротивления (тонуса) сосудов // Бюлл. экспер. биол. мед. – 1958. - Т. 45, № 2. С. 117-120.
Press W.H., Teukolsky S.A., Vetterling W.T., Flann B.P. Numerical recipes in C. // The art
of scientific computing (2nd ed.). – Cambridge, UK: Cambridge Univ. Press, 1992.
McDonald D.A. Blood flow in arteries. – Edward Arnold (Publishers) Ltd., 1960.
Womersley J.R. The mathematical analysis of the arterial circulation in a state of oscillatory motion. – Wright Air Development Center, Technical Report WADC-TR56-614,
1958.
Marquardt D.W. An algorithm for least squares estimation of nonlinear parameters // J.
Soc. Industr. Appl. Math., 1963, Vol.11. No 2, P.431-441.
Bard Y. Nonlinear parameter estimation. – Acad. Press, New York, 1974.
Lutchen K.R., Jackson A.C. Reliability of parameter estimates from models applied to respiratory impedance data // J. Appl. Physiol. - 1987. – Vol .62, No 2. - P. 403-413.
Bauer R.D., Busse R., Schabert A. The input impedance of the peripheral vascular termination in skeletal muscle // Pflugers Arch. - 1985. – Vol. 403. - P. 308-311.
Segers P., Brimioulle S., Stergiopulos N., Westerhof N., Naeije R., Maggiorini M., Verdonck P. Pulmonary arterial compliance in dogs and pigs: the three-element windkessel
model revisited // Am. J. Physiol. - Vol. 277. – 1999. - P. H725-H731.
Yoshigi M., Hu N., Keller B.B. Dorsal aortic impedance in the stage 24 chick embryo following acute changes in circulating blood volume // Am. J. Physiol. - 1996. - Vol 270 №
P. H1567-H1606.
Рогоза А.Н. Емкостный датчик для измерения диаметра сосудов. // Бюлл. экспер.
биол. мед. - 1981. – № 5. – P. 596-599.
Bendat J.S., Piersol A.D. Random data analysis and measurement procedures. 2nd edition.
– NY: Wiley Interscience, 1986.
Наумов А.Ю. Оценка состояния внутриорганных артериальных сосудов методом
входного импеданса. Автореф. дисс. канд.физ.-мат. наук. М., 2002.
Институт экспериментальной кардиологии РКНПК
СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ БИОМЕХАНИКИ. ВЫП. 11
В.Б. Кошелев, Г.В. Максимов, А.В. Приезжев, И.А. Соколова
РЕОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КРОВИ ПРИ ОСТРЫХ
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЯХ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ
ГЕМОДИНАМИКИ
Введение
Работами С.А. Регирера, его учеников и коллег обосновано значение реологических
свойств крови [1, 2] для ее течения в различных участках сосудистого русла. Ключевая
роль в формировании гемореологических свойств принадлежит форменным элементам,
и, прежде всего, наиболее многочисленным клеткам крови – эритроцитам. Деформация
эритроцита – его изгибание, удлинение позволяет ему проникать в капилляры; при прохождении по капиллярам эритроцит сохраняет значительную площадь поверхности, что
существенно для поддержания оптимальных условий диффузии кислорода. С помощью
прижизненной биомикроскопии описан характер движений и изменения формы эритроцитов в потоке. Показано, что в сравнительно крупных сосудах красные клетки крови
постоянно переориентируются в соответствии с градиентом напряжения сдвига. В сосудах с внутренним диаметром более 10 мкм эритроциты удлиняются, превращаясь в более или менее регулярные вытянутые эллипсоиды. В микрососудах с просветом менее
10 мкм эритроциты приобретают несимметричную форму [3, 4]. Эритроциту свойственно непрерывное вращательное движение мембраны вокруг жидкой цитоплазмы, сопровождающееся внутренним вихреобразным движением растворенной фракции гемоглобина. Со способностью эритроцитов к деформации связаны процессы диффузии газов и
обеспечения тканей кислородом. Деформация эритроцитов ведет к усилению внутриклеточной конвекции кислорода, дезокси- и оксигемоглобина, что обуславливает высокий
коэффициент переноса кислорода внутри эритроцита при относительно низком коэффициенте диффузии. Ухудшение деформируемости эритроцитов влечет за собой ухудшение адекватного снабжения тканей кислородом, снижение продолжительности жизни
эритроцитов и их ускоренное разрушение [8]. Способность эритроцита к изменению
формы измеряют различными методами, что, с одной стороны, затрудняет сравнение
разных данных, однако, а с другой, − позволяет охарактеризовать способность клетки к
деформациям разных типов и протестировать вклад отдельных составляющих эритроцита в его деформационные свойства. Используют втягивание мембраны клетки в микропипетку, метод фильтрации эритроцитов через микрофильтры, оптические способы исследования: прижизненное микрофильмирование, дифрактометрию [3-7]. Последний
метод основан на явлении дифракции лазерного луча, сфокусированного на разбавлен-
Реология крови при нарушениях церебральной гемодинамики
95
ной суспензии эритроцитов, и регистрации изменения геометрических характеристик
дифрактограмм в сдвиговом потоке. Применение этих методических приемов позволяет
заключить, что способность эритроцита к деформации определяется отношением площади поверхности клетки к ее объему и зависит от вязкоупругих свойств мембраны, а
также от вязкости внутреннего содержимого эритроцита [5, 8]. Эксперименты in vitro
показали, что отклонение от нормы показателей динамической деформации эритроцитов
(при высоких скоростях сдвига) является причиной аномалий течения крови [8]. В данной работе деформационные свойства эритроцитов, как и макрореологические параметры крови, охарактеризованы при экспериментальных нарушениях мозгового кровообращения.
Изменение реологических свойств крови при сосудистых
заболеваниях головного мозга
Сосудистые заболевания головного мозга являются одной из основных причин
смерти, инвалидизации и потери трудоспособности населения [9]. В последние годы в
России резко возросла смертность от острых нарушений мозгового кровообращения,
ежегодно в нашей стране регистрируется 400 тысяч новых случаев цереброваскулярной
патологии. По данным НИИ неврологии РАМН помимо преобладающей формы кардиоэмболического ишемического инсульта, сравнительно часто встречается гемореологическая микроокклюзия [10]. Таким образом, изменение реологических характеристик крови может быть не только следствием инсульта, но и способствовать генерализованному
повреждению мозга и, в отдельных случаях, нарушение гемореологических свойств может быть первичным фактором патогенеза инсульта [10, 11]. Изменение морфологии и
ухудшение деформируемости эритроцитов при такого рода заболеваниях связано с рядом факторов, включающих изменение рН, увеличение внутриклеточного содержания
ионов кальция, уменьшение концентрации аденозинтрифосфата, формирование комплексов гемоглобина и спектрина, интенсификацию продукции активных форм кислорода, которые могут повреждать липидный и белковый компоненты мембраны эритроцитов [12-17]. В опытах in vitro показано, что супероксидные анионы способны окислять
тиоловые группы встроенных в клеточные мембраны белков с формированием высокомолекулярных белковых конгломератов, что приводит к увеличению жесткости эритроцитарной мембраны [18]. При ишемическом инсульте обнаружено увеличение уровня
гемоглобина, связанного с мембраной эритроцитов, и изменение профиля мембранного
белка полоски три [11], что может уменьшать деформируемость эритроцитов. Кроме
того, при ишемии мозга изменяется липидный состав плазматической мембраны эритроцитов [19], что может влиять на ее микровязкость. Изменение микровязкости мембран, по-видимому, может изменять деформируемость эритроцитов и влиять на диффузионный барьер для кислорода. Возможно также уменьшение сродства гемоглобина к
кислороду. Способность гемоглобина связывать кислород зависит, в частности, от внут-
96
В.Б. Кошелев, Г.В. Максимов, А.В. Приезжев, И.А. Соколова
риклеточной концентрации протонов и 2,3-дифосфоглицерата, которые могут изменяться в условиях патологии [8,9].
Таким образом, изменение реологических свойств крови, тесно связанное с ее способностью выполнять свое физиологическое предназначение, представляется существенным моментом развития нарушений кровообращения и актуальным вопросом, требующим всестороннего изучения.
Совместные исследования сотрудников лаборатории биомеханики Института механики МГУ, лаборатории лазерной биомедицинской диагностики Международного лазерного центра МГУ, кафедры биофизики Биологического факультета МГУ и кафедры
нормальной и патологической физиологии факультета фундаментальной медицины
МГУ позволили создать адекватные экспериментальные модели острых нарушений церебральной гемодинамики и проанализировать изменение реологических характеристик
крови при данных формах патологии. Были поставлены задачи экспериментального изучения динамики развития синдрома повышенной вязкости крови при обширном ишемическом инсульте; исследования возможности ухудшения системных гемореологических
показателей при локальной окклюзии мозговых сосудов; изучения динамики изменения
реологических свойств крови при локальном ишемическом инсульте; определения гемореологического статуса при экспериментальном геморрагическом инсульте; исследования вязкости мембраны эритроцитов и конформации гемопорфирина эритроцитарного
гемоглобина при ишемии, сменяющейся реперфузией тканей, тестирования различных
способов коррекции гемореологических нарушений. В разделах 1-3 приведены
обобщенные результаты экспериментов, направленных на решение данных задач.
Методики экспериментов
Нарушения мозгового кровообращения геморрагического типа моделировали на
крысах линии Крушинского-Молодкиной (КМ), генетически предрасположенных к аудиогенной эпилепсии. Оригинальная линия крыс КМ была выведена под руководством
профессора Л.В. Крушинского на Биологическом факультете МГУ [20]. Животные этой
линии в ответ на сильный звук воспроизводят судорожный припадок. Длительное чередование сильных и слабых звуковых сигналов вызывает у них гипертонический криз,
часто сопровождающийся разрывом вен мозга и развитием геморрагического инсульта [21]. Ишемический инсульт моделировали на крысах популяции Вистар. Генерализованный инсульт воспроизводили путем одномоментной перевязки обеих общих сонных
артерий с сохранением притока крови к мозгу по позвоночным артериям. Фокальный
ишемический инсульт моделировали путем окклюзии средней артерии мозга. Для моделирования ишемии с последующей реперфузией за сутки до эксперимента животным
под наркозом (хлоралгидрат, 350 мг/кг) под обе общие сонные артерии подводили леску
(0.3 мм), которую затем выводили под кожей в межлопаточную область. Через сутки у
бодрствующих крыс с помощью лески создавали одномоментную полную окклюзию
общих сонных артерий, а постишемическую реперфузию воспроизводили путем после-
97
Реология крови при нарушениях церебральной гемодинамики
дующего освобождения артерий. Контролем во всех случаях служили ложнооперированные животные, с которыми проводили аналогичные хирургические манипуляции, но
без ишемизирующего воздействия.
Для изучения гемореологических показателей у крыс под нембуталовым наркозом
(50 мг/кг) брали образцы крови, стабилизированной трилоном В (EDTA; 0.002 г/мл).
Измерения проводили при 25°C. Объемную концентрацию эритроцитов (показатель гематокрита) определяли после центрифугирования крови с помощью микрогематокритной центрифуги МЦГ-8. Фильтрование суспензии эритроцитов через нуклеопоровые
фильтры (3 мкм) позволяло вычислять их индекс жесткости (“ригидности”; IR) по формуле IR =[(T1-T2)/(T2*H)]*100, где Т1 – время протекания через фильтр 250 мкл тестируемой суспензии, Т2 − аналогичное время для чистого физиологического раствора, H −
объемная концентрация эритроцитов в суспензии. Кессоновскую вязкость и предельное
напряжение сдвига крови определяли по вискозиметрическим измерениям с помощью
соосно-цилиндрического вискозиметра конструкции В.Н. Захарченко с толщиной слоя
крови 1.5 мм и скоростями сдвига, γ& от ~1 до ~130 с-1. Рультаты экспериментов обрабатывали с помощью модели Кессона. Кинетику агрегации и дезагрегации эритроцитов исследовали оптическим методом (в соосно-цилиндрическом агрегометре конструкции
Н.Н. Фирсова [6] с толщиной слоя крови 0,9 мм), измеряя интенсивность рассеянного
образцом крови света (I). Изучали процесс спонтанной агрегации эритроцитов, регистрируя изменение I со временем (t), после остановки потока. В качестве показателя характерного времени агрегации использовали котангенс угла наклона графика зависимости 1/I от t. В процессе дезагрегации эритроцитов в сдвиговом потоке регистрировали
изменение I по мере нарастания γ& . Показателем гидродинамической прочности агрегатов служил котангенс угла наклона графика зависимости ln(I) от γ& [6]. В опытах с применением фармакологического воздействия кровь делили на пробы, в которые добавляли препарат Семакс в разных концентрациях (2·10-9÷2·10-5 М) и инкубировали в течение 1 ч. Затем производили измерение деформируемости эритроцитов методом эктацитометрии с помощью автоматического лазерного дифрактометра со γ& от ~15 до ~
1500 с-1 [7]. Индекс деформируемости (ID) эритроцитов рассчитывался как
ID=(a−b)/(a+b), где a и b − большая и малая полуоси эллипса, приближенного описывающего форму усредненного эритроцита. График зависимости ID от
γ&
в полулогариф-
мических координатах хорошо аппроксимируется прямой, из которой определяли величину ln γ& 0, характеризующую жесткость мембраны эритроцитов, и тангенс угла наклона графика tgα, характеризующий вязкость внутреннего содержимого эритроцитов [5].
Отдельное определение вязкости плазматической мембраны эритроцитов проводили
методом электронного парамагнитного резонанса (ЭПР) с использованием ЭПРспектрометра РЭ-1308 (Россия). В качестве спиновых зондов использовали спинмеченые аналоги стеариновой кислоты – 5- и 16-доксилстеариновые кислоты (5-ДС и
16-ДС), у которых парамагнитный фрагмент находится в различных положениях относительно карбоксильной группы, что позволяет зондировать упорядоченность фосфолипидных «хвостов» жирных кислот на разной глубине от поверхности мембраны
98
В.Б. Кошелев, Г.В. Максимов, А.В. Приезжев, И.А. Соколова
(0,6÷0,8 нм и около 2,2 нм, соответственно) [22]. Изменение конформации гемопорфирина гемоглобина оценивали методом спектроскопии комбинационного рассеяния [23].
Изменение конформации гемопорфирина гемоглобина оценивали методом
спектроскопии комбинационного рассеяния. Измерения проводили с помощью монохроматора ДФС-24 с возбуждением от твердотельного Nd-лазера (λ=473 нм, Р =
18-20 мВт). Для анализа изменений конформации гемопорфирина дезоксигемоглобина
использовали соотношение интенсивности полосы с положением максимума 1355 см-1 к
интенсивности полосы с положением максимума 1564 см-1 (I1355/I1564) [10].
В опытах с применением фармакологического корректирующего воздействия
использовали гемореологический препарат Трентал [25], который вводили одноразово в
яремную вену в дозе 5.7 мг на 1 кг массы тела. Исследовали также препарат Семакс [11,
17], который добавляли в пробы крови в разной концентрации (2·10-9 − 2·10-5 М), инкубируя пробы с препаратом в течение часа. Контрольным воздействием служило
добавление в кровь соответствующего объема физиологического раствора. В качестве
комплексного корректирующего воздействия использовали кратковременную – 2-х часовую тренировку к гипоксии, создаваемой с помощью гипоксикатора или в барокамере
при давлении, соответствующем высоте 5000 м над уровнем моря [5]. Применяли
непрерывное воздействие, а также интервальное – 3 раза по 40 мин. с 5-ти минутными
периодами нормоксических условий между ними.
Результаты исследования гемореологического статуса
при экспериментальном инсульте
Инсульт представляет собой острые нарушения мозгового кровообращения,
характеризующиеся внезапным (в течение минут, реже – часов) появлением очаговых
неврологических расстройств и/или общемозговых нарушений. В настоящее время преобладающей формой является ишемический – связанный с недостатком кровоснабжения
– инсульт. Нарушение кровоснабжения мозга при этом провоцируется различными
«пусковыми» факторами, которые можно свести к морфологическим изменениям
сосудов; расстройствам общей церебральной гемодинамики, индивидуальным и
возрастным особенностям метаболизма мозга и к изменению физико-химических
свойств крови [2]. Ухудшение текучести крови в настоящей момент рассматривается в
качестве одной из возможных причин развития заболевания [4]. Кроме того, сам инсульт
провоцирует ухудшение гемореологических параметров. Это отчетливо видно в
эксперименте, дающем возможность измерить фоновые показатели и проследить
динамику их изменения после начала развития заболевания.
Ишемический инсульт
В наших экспериментах в случае перевязки общих сонных артерий у крыс индекс
деформируемости эритроцитов снижался уже через 90 мин. после воздействия - (на 11%
при γ& ~770 с-1) и оставался сниженным на 16% все время наблюдения (4 суток после
99
Реология крови при нарушениях церебральной гемодинамики
операции). Несколько позже – через сутки после воздействия значимо (*p<0.05) сокращалось характерное время агрегации эритроцитов возрастала прочность эритроцитарных агрегатов (сравните на рис. 1 А, Б «контроль» и данные, полученные в разные сроки
после перевязки сонных артерий).
А
Та, у.е. 3000
2500
2000
1500
*
1000
500
0
контроль
через 2 часа
через 1 сутки
Б
*
140
β 1, у.е. 120
100
80
60
40
20
0
контроль
через 2 часа через 1 сутки
Рис. 1. Показатели агрегации после перевязки сонных артерий: А – характерное время агрегации
эритроцитов Та; Б – прочность крупных эритроцитарных агрегатов β в сдвиговом течении.
Зарегистрировано также ухудшение макрореологических параметров – вязкости и
предельного напряжения сдвига крови, что, совместно с расстройствами функционирования систем гемостаза и фибринолиза может в значительной мере определять развитие
патологического процесса при ишемическом инсульте [4].
Оказалось, что для системного ухудшения текучести крови достаточно локального
воздействия на мозг: на фоне сниженного кровоснабжения мозга окклюзии средней мозговой артерии было достаточно для увеличения предельного напряжения сдвига крови
(см. рис. 2) и 3-х кратного возрастания скорости сдвига, необходимой для полной дезагрегации эритроцитов. Эти изменения, зарегистрированные через сутки после воздейст-
100
В.Б. Кошелев, Г.В. Максимов, А.В. Приезжев, И.А. Соколова
вия, не были отмечены на 3 сутки, когда, очевидно, превалировали компенсаторные
процессы.
τ0 , Па
*
0,04
0,03
0,02
0,01
0
инсульт
контроль
Рис. 2. Предельное напряжение сдвига (τ0 ) при локальном ишемическом инсульте (1 сутки).
Однако даже кратковременное блокирование первоначальных нарушений текучести
крови имело неплохие «клинические» последствия. Мы использовали однократное введение препарата Трентал, которое в наших опытах в течение первых часов (но не суток!)
увеличивало фильтруемость эритроцитов (в 1.8 раза), характерное время их агрегации (в
2 раза), уменьшало прочность эритроцитарных агрегатов (в 1.9 раза) и предельное напряжение крови (в 2.7 раза, р<0.05). Введение Трентала непосредственно перед развитием локального ишемического инсульта привело к существенному уменьшению площади
инфаркта (см. рис. 3).
S,% 14
12
10
8
*
6
4
2
0
ишемия
трентал
Рис. 3. Площадь инфаркта (S) при локальном ишемическом инсульте (3 сутки).
Геморрагический инсульт
Геморрагический инсульт можно определить как кровоизлияние в головной мозг
или под его оболочки, которое возникает на фоне патологических изменений сосудов
мозга. При геморрагическом инсульте локальные области мозга также испытывают недостаток кровоснабжения – ишемизацию. Сочетание кровотечения и ишемии усиливает
Реология крови при нарушениях церебральной гемодинамики
101
интерес к изменениям текучести крови при геморрагическом инсульте, однако, литературные данные в этой области весьма ограничены.
В наших экспериментах на крысах линии КМ звуковое воздействие, вызывающее
эпилептиформную активность и мозговое кровоизлияние, приводило к увеличению предельного напряжения сдвига крови в 2.2 раза и возрастанию ее кессоновской вязкости –
в 1.3 раза, вероятно, в основном за счет такого же увеличения объемной концентрации
эритроцитов в крови (p<0.001); существенно возрастала и прочность мелких эритроцитарных агрегатов (в 4 раза, p<0.001). Предварительная тренировка к интервальной гипоксии нормализовала макрореологические параметры, повысила фильтруемость эритроцитов и увеличила время их агрегации (в 1.6 раза по сравнению с контролем, p<0.05)
уменьшила прочность крупных эритроцитарных агрегатов (в полтора раза по сравнению
с контролем, p<0.05) и нормализовала прочность мелких агрегатов. Этот эффект сочетался с улучшением «клинической» картины. Тем не менее, комплексность воздействия
гипоксической тренировки, влияющей и на гемопоэз, и на ангиогенез, и на целый ряд
биохимических показателей, оставляла открытым вопрос о том, является ли сопровождающее ее «клиническое» улучшение следствием улучшения именно текучести крови,
или гемореологические факторы играют лишь вспомогательную роль.
Мы сравнили действие разных режимов тренировки к недостатку кислорода на гемореологические показатели и выявили, что лишь при импульсной режиме предъявления гипоксии параметры, характеризующие текучесть крови, улучшались. Непрерывное
гипоксическое воздействие такой же протяженности, напротив, несколько ухудшало
тестируемые биомехамические характеристики крови. Тем не менее, после тренировки в
обоих режимах на порядок уменьшалась площадь субдурального и субарахноидального
кровоизлияния, исчезали случаи гибели животных и проявления у них тяжелых двигательных расстройств. Однако, только после интервальной тренировки, улучшающей
текучесть крови, в 25% случаев у крыс вообще не наблюдали никаких двигательных
расстройств. Таким образом, гемореологические показатели, способствующие сохранению нормальной микроциркуляции, помогают сохранять функциональную активность в
полном объеме.
Обобщая данные результаты, можно отметить, что изменение гемореологических
параметров, свидетельствующее об ухудшении текучести крови, сопутствовало как геморрагическому, так и ишемическому инсульту, причем, не только генерализованному,
но и локальному, т.е. «синдром повышенной вязкости» был зарегистрирован нами у животных с острыми нарушениями церебральной гемодинамики разного генеза [5, 26, 27].
Наиболее вероятной причиной наблюдаемого увеличения жесткости эритроцитов
при ишемии мозга является активация свободнорадикального окисления, приводящая к
изменению фосфолипидного бислоя и повреждению белкового компонента эритроцитарных мембран. Мы исследовали косвенные показатели активации свободнорадикального окисления на модели 2-х часовой глобальной ишемизации мозга ненаркотизированных крыс с последующей реперфузией.
102
В.Б. Кошелев, Г.В. Максимов, А.В. Приезжев, И.А. Соколова
Модель ишемии-реперфузии мозга бодрствующих крыс
Применение метода ингибирования окисления кварцетина показало, что в крови
крыс возрастает активность Cu, Zn-супероксиддисмутазы, утилизирующей супероксиданионрадикал – после 2-х часовой ишемии – в тенденции, а в случае последующей реперфузии – значимо (см. таб. 1). Это свидетельствует в пользу активации свободнорадикального окисления, особенно, при постишемической реперфузии, вызывающей увеличение в плазме парциального напряжения кислорода.
Таблица 1.
Активность Cu, Zn-супероксиддисмутазы (%) в плазме крови крыс
при ишемии (2 часа) и постишемической реперфузии (30 мин.)
Контроль
Ишемия
Ишемия + реперфузия
29.6±2.2
38.4±5.7
49.4±4.9 *
Активные формы кислорода могут не только повреждать липидный и белковый
компоненты мембраны эритроцитов, но также окислять тиоловые группы встроенных в
клеточные мембраны белков с образованием мостиков между ними и формированием
высокомолекулярных белковых конгломератов, затрудняющих конформационные изменения мембранных белков, что ухудшает вязкоупругие свойства эритроцитарной мембраны [1]. Снижение способности эритроцитов к деформации при церебральной ишемии
может вести к формированию порочного круга и еще больше ухудшать кровоснабжение
и транспорт кислорода в ишемизированной ткани мозга. Увеличение жесткости мембран
эритроцитов и их неспособность проникать в узкие капилляры может потенциировать
полиорганную патологию, связанную с дефицитом кислородоснабжения многих органов.
Дефицит кровоснабжения при заболевании может усугубляться благодаря уменьшению способности эритроцитов к связыванию кислорода. Это уменьшение может провоцироваться, в частности, увеличением продукции оксида азота, которое наблюдали при
ишемии мозга [2, 14]. Оксид азота, кроме участия в свободнорадикальном окислении
эритроцитарной мембраны, может связываться с гемоглобином, ухудшая транспорт кислорода эритроцитами. Мы судили о кислородосвязывающей способности гемоглобина
по изменению конформации гемопорфирина в дезоксигемоглобине. Результаты, отраженные на рисунке 4, свидетельствуют об уменьшении способности гема эритроцита
связывать лиганды, особенно в 3-ей группе животных, подвергнутых не только ишемии,
но и последующей реперфузии.
Известно, что при ишемии увеличивается доля гемоглобина, связанного с эритроцитарной мембраной [23]. Можно предположить, что конформация гемопорфирина в наибольшей степени меняется именно в таком, связанном с мембраной дезоксигемоглобине,
и что на этот процесс влияют биомеханические свойства эритроцитарных мембран.
*
р≤0,05 по сравнению с контролем.
103
Реология крови при нарушениях церебральной гемодинамики
Рис. 4. Изменение
*р<0.1, **р<0.05
конформации
гемопорфирина
в
дезоксигемоглобине
(I1355/I1564);
Оценка микровязкости липидного компонента плазматической мембраны эритроцитов показала, что на глубине около 2.2 нм от поверхности (зонд 16-ДС) этот параметр не
был изменен в исследуемых группах крыс. Однако, на глубине 0.6-0.8 нм от поверхности (зонд 5-ДС) возрастание упорядоченности молекулярных структур свидетельствовало об увеличении микровязкости мембраны, особенно выраженном у крыс с постишемической реперфузией (см. рис. 5). Не исключено, что конформационные изменения в
связанном с мембраной гемоглобине и изменения микровязкости эритроцитарной мембраны – два взаимосвязанных явления.
Рис. 5. Параметр упорядоченности, вычисленный из спектров ЭПР спинового зонда 5-ДС;
*р<0.05.
104
В.Б. Кошелев, Г.В. Максимов, А.В. Приезжев, И.А. Соколова
В опытах с фармакологической коррекцией экспериментального ишемического инсульта нами была обнаружена ранее неизвестная гемореологическая активность пептидного препарата Семакс, используемого в качестве нейропротекторного средства, применяемого для лечения ишемии мозга [2, 11, 17]. Оказалось, что Семакс в концентрациях
2⋅10-9 – 2⋅10-5 М значимо увеличивает вызываемую сдвиговым течением деформацию
одиночных эритроцитов интактных животных в широком диапазоне скоростей сдвига.
Так, при концентрации Семакса 2⋅10-5 М и γ& ~770 с-1 деформируемость эритроцитов
была увеличена на 12%. В случае снижения деформируемости эритроцитов – у крыс с
ишемией мозга, микрогемореологические параметры можно было нормализовать, инкубируя кровь с Cемаксом. Наши эксперименты показали, что одним из механизмов защитного действия Семакса при дефиците кровоснабжения головного мозга может быть
его влияние на деформируемость эритроцитов, что, по-видимому, улучшает микроциркуляцию в ишемизированной ткани.
Заключение
Проведенное экспериментальное исследование параметров, характеризующих текучесть крови у животных с инсультом различного происхождения, позволило выявить
особенности изменения реологических свойств цельной крови, а также кинетику процессов агрегации-дезагрегации эритроцитов и их деформационные свойства при заболевании разного генеза. Протестированы изменения конформации гемопорфирина в дезоксигемоглобине и микровязкости эритроцитарной мембраны крыс в процессе ишемизации мозга и при его последующей реперфузии. Показана динамика развития гемореологических нарушений при экспериментальном обширном и локальном ишемическом инсульте. Обнаружен «синдром повышенной вязкости» крови у крыс линии КМ с эпилептиформными припадками, сопровождающимися геморрагическим инсультом. С помощью фармакологической и немедикаментозной коррекции продемонстрирован параллелизм в изменении гемореологического статуса и «клинической» картины. Полученные
результаты позволяют сделать вывод о существенности вклада нарушений текучести
крови в развитие острых нарушений церебрального кровообращения.
Литература
1.
2.
3.
Агеева Т.С., Захарова Н.Б., Рассомахин А.А. Структурно-функциональные свойства
эритроцитарных мембран у больных с ишемическим инсультом и дисциркуляторной
энцефалопатией // Ж. невропатол. психиатр. им. С.С. Корсакова. – 1994. – Т. 94,
№ 1. – С. 6-8.
Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. – М.: Медицина, 2001 – 328С.
Зинчук В.В. Значение деформируемости эритроцитов в организме // Успехи физиол.
наук. – 2001. – Т. 32, № 3. – С. 66-78.
Реология крови при нарушениях церебральной гемодинамики
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
105
Ионова В.Г., Суслина З.А., Танашян М.М., Максимова М.Ю. Гемореологический инсульт // Гемореология в микро- и макроциркуляции. – Ярославль, 2005. – С.12.
Кошелев В.Б., Савина Н.А., Кузенков В.С., Крушинский А.Л., Фирсов Н.Н., Шахназаров А.А., Соколова И.А. Влияние импульсной адаптации к гипобарической гипоксии
на эпилептиформный припадок и реологические свойства крови у крыс линии КМ //
Докл. РАН. – 2000.– Т. 373, № 5. – С. 704-706.
Крушинский Л.В. Формирование поведения животных в норме и патологии. – М.:
Из-во МГУ, 1960. – 264 с.
Крушинский А.Л., Рясина Т.В., Кошелев В.Б., Сотская М.Н., Бебинов Е.М., Белых А.Г., Стрелков Р.Б., Коршунова Т.С., Ларский Э.Г. Протекторное действие разных видов и режимов адаптации к гипоксии на развитие стрессорных повреждений
у крыс линии КМ // Физиол. журн. СССР. – 1989. – Т. 75, № 11. – С. 1576-1584.
Кузнецов А.Н. Метод спинового зонда. – М.: Наука. – 1976. – 198 с.
Левтов В.А., Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Реология крови. – М.: Медицина. – 1982. –
270 с.
Максимов Г.В., Родненков О.В., Чурин А.А., Рубин А.Б., Ткачук В.А., Чазов Е.И.
Влияние интервальной гипоксической тренировки на способность гемоглобина связывать кислород у больных с ишемической болезнью сердца // Кардиология. – 2001.
– № 6. – C. 8-12.
Мясоедов Н.Ф., Скворцова В.И., Насонов Е.Л., Журавлева Е.Ю., Гривенников И.А.,
Арсеньева Е.Л., Суханов И.И. Изучение механизмов нейропротективного действия
семакса в остром периоде ишемического инсульта // Ж. неврол. психиатр. – 1999.–
№ 5. – С. 15-19.
Приезжев А.В., Тюрина А.Ю., Фадюкова О.Е., Кошелев В.Б. Уменьшение деформируемости эритроцитов у крыс с ишемией мозга // Бюлл. эксп. биол. мед. – 2004. – Т.
137, № 3. – С. 352-355.
Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Математические модели транспорта оксида азота в кровеносном русле // Биофизика. – 2005. – Т. 50, № 3. – С. 515-536.
Фадюкова О.Е., Алексеев А.А., Башкатова В.Г., Толордава И.А., Кузенков В.С., Микоян В.Д., Ванин А.Ф., Кошелев В.Б., Раевский К.С. Семакс предупреждает повышение генерации оксида азота в мозге крыс, обусловленное неполной глобальной
ишемией // Эксп. клин. фарм. – 2001. – Т. 64, № 2. – С. 31-34.
Фирсов Н.Н., Астрейко К.К., Ремезов Н.А. Деформация эритроцитов в сдвиговом
потоке // Теор. и экспер. иссл. биол. систем. Республиканский сборник научных трудов. – М., 1991. – С. 110-119.
Фирсов Н.Н., Вышлова М.Р., Сирко И.В., Остроумова А.Ю. Возможные методы
оценки агрегационного состояния крови // Гемореология в микро- и макроциркуляции. – Ярославль, 2005. – С. 213.
Яковлева Е.В., Кузенков В.С., Федоров В.Н., Скворцова В.И., Кошелев В.Б., Гусев Е.И., Ашмарин И.П. Исследование эффективности семакса при глобальной ишемии мозга in vivo // Бюлл. эксп. биол. мед. – 1999. – Т. 1 28, № 8. – С. 172-174.
Kuke D., Donghua L., Xiaoyan S., Yanjun Z. Alteration of blood hemorheologic properties
during cerebral ischemia and reperfusion in rats // J. Biomech. – 2001. – Vol. 34, No 2. –
P. 171-175.
Kuzman D., Znidarcic T., Gros M., Vrhovec S., Svetina S., Zeks B. Effect of pH on red
blood cell deformability // Pflugers Arch. – 2000. – Vol. 440, No 5. – P. 193-194.
Kuzman D., Svetina S., Waugh R.E., Zeks B. Elastic properties of the red blood cell membrane that determine echinocyte deformability // Eur. Biophys. J. – 2004. – Vol. 33, No 1.
– P. 1-15.
Mo J., Fan J., Guo Z., Hunag C., Yan B., Wang F., Wang D., Sun S. A new hypothesis
about the relationship between free radical reactions and hemorheological properties in
vivo // Med. Hypotheses. – 1993. – Vol. 41, No 6. – P. 516-520.
106
В.Б. Кошелев, Г.В. Максимов, А.В. Приезжев, И.А. Соколова
22. Oonishi T., Sakashita K., Uyesaka N. Regulation of red blood cell filterability by Ca2+ influx and cAMP-mediated signaling pathways // Amer. J. Physiol. – 1997. – Vol. 273,
No 6, Part 1. – P. 1828-1834.
23. Santos-Silva A., Rebelo I., Castro E., Belo L., Catarino C., Monteiro I., Almeida M.D.,
Quintanilha A. Erythrocyte damage and leukocyte activation in ischemic stroke // Clin.
Chim. Acta. – 2002. – Vol. 320, No 1-2. – P. 29-35.
24. Shin S., Ku Y., Park M.S., Suh J.S. Slit-flow ektacytometry: laser diffraction in a slit
rheometer // Cytometry B. Clin. Cytom. – 2005. – Vol. 65, No 1. – P. 6-13.
25. Schonharting M., Musikic P., Muller R. The haemorheological and antithrombotic potential of pentoxifylline ('Trental'): a review // Pharmatherapeutica – 1988. – No 3. –
Р. 159-169.
26. Sokolova I.A., Savina N.A., Georginova O.A., Kuzenkov V.S., Shahnazarov A.A., Firsov N.N., Koshelev V.B. Influence of different procedures of hypoxic training on blood
rheology and stress susceptibility in rats // News of Biomed. Sci. –2002. – No 4. – P. 5-10.
27. Vlasova I.M., Dolmatova E.V., Koshelev V.B., Saletsky A.M. Investigation of ischemia
damaging action on blood serum structure by laser spectroscopy methods // Laser Phys.
Lett. – 2004. – Vol. 1, No 8. – P. 417-420.
28. Wang X., Zhao H., Zhuang F.Y., Stoltz J.F. Measurement of erythrocyte deformability by
two laser diffraction methods // Clin. Hemorheol. Microcirc. – 1999. – Vol. 21, No 3-4. –
P. 291-295.
29. Wang X., Wu Z., Song G., Wang H., Long M., Cai S. Effects of oxidative damage of membrane protein thiol groups on erythrocyte membrane viscoelasticities // Clin. Hemorheol.
Microcirc. – 1999. – Vol. 21, No 2. – P.1 37-146.
30. Zhou R., Gordon J., Palmer A.F., Chang H.C. Role of erythrocyte deformability during
capillary wetting // Biotechnol. Bioeng. – 2006. – Vol. 93, No 2. – P. 201-211.
Московский государственный университет им. М.В.Ломоносова
СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ БИОМЕХАНИКИ. ВЫП. 11
Н.Н. Фирсов, М.А. Вышлова
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ
ГЕМОРЕОЛОГИИ
В последние годы наметился кризис развития гемореологии как науки и ее приложений в виде клинической гемореологии, что нашло свое отражение в резолюциях последней конференции (5 Int. Conf. on Clinical Hemorheology, 2005, China). Это связано с
тем, что до сих пор не существует теоретического и экспериментального обоснования
численных параметров, наиболее полно характеризующих реологические свойства цельной крови и определяющих различные формы ее течения в сосудах. Большинство исследований производится на вискозиметрах, отличающихся толщиной рабочего зазора,
процедурой измерений, диапазоном скоростей сдвига и методами обработки кривой течения. Агрегометрия цельной крови проводится в Европе по алгоритмам, никак не связанным с процессами, происходящими в текущей крови, а полученные результаты носят
полуколичественный характер и существенно зависят от того, какой прибор был использован [1]. Международное общество клинической гемореологии до сих пор не стандартизовало даже нормальные показатели, не говоря уже о введении классификации тяжести гемореологических нарушений.
Полная сводка макро- и микрореологических показателей крови, использующихся
сегодня в Российской Федерации, приведена в таблице 1 (стр. 108).
Рассмотрим процессы агрегации и дезагрегации эритроцитов, лежащие в основе
реологических процессов, происходящих в сосудистой системе. При замедлении или
остановке кровотока, что часто наблюдается в посткапиллярном пространстве (венозные
«лакуны», «озера»), процессы агрегации протекают с различной скоростью зависящей от
степени патологии [2]. Для возобновления кровотока при завершившейся агрегации требуется большее касательное напряжение, чем для поддержания кровотока при отсутствии агрегации.
Материалы и методы
Кровь брали из кубитальной вены и стабилизировали из расчёта 0.3 мл 7% раствора
этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) на 10 мл крови. В экспериментах использовали цельную кровь или суспензию эритроцитов в аутологичной плазме с необходимым значением гематокрита, определяемым стандартным центрифугированием. Для
изменения макромолекулярного состава плазмы использовали Декстран-500 (D-500).
Кровь хранили на глюкозно-цитратном консерванте при температуре +4 °C.
108
Н.Н. Фирсов, М.А Вышлова.
Агрегацию и дезагрегацию эритроцитов исследовали на соосно-цилиндрическом агрегометре собственной конструкции методом регистрации изменения интенсивности
обратного светорассеяния I от слоя крови толщиной 1 мм [4].
Таблица 1.
Реологические и агрегационный показатели крови.
H
Показатель гематокрита
ηa1
кажущаяся вязкость крови при скорости сдвига 1 с-1
η∞
предельная вязкость крови при скорости сдвига достаточной для полной
дезагрегации
τ0
предел текучести крови
K
кессоновская вязкость
I0
амплитуда агрегации
T1
время образования линейных агрегатов
T2
время образования трехмерных агрегатов
ℵ
константа Смолуховского для образования линейных агрегатов
β
общая гидродинамическая (сдвиговая) прочность агрегатов
I 2 ,5
S
прочность самых крупных агрегатов
площадь петли гистерезиса
η pl
вязкость плазмы
ηs
вязкость сыворотки
I0
I 2 ,5
степень агрегации ∼
σ0
предел текучести мембраны эритроцита
η вн
внутренняя вязкость эритроцита
EI max
γ&m
ηa1 ln I1
≈
η∞ ln I 0
предельная деформация эритроцита
скорость сдвига, необходимая для достижения полной дезагрегации
Клинические проблемы экспериментальной гемореологии
109
Модель Смолуховского для описания начальной фазы агрегации
эритроцитов
На рис. 1 показано изменение интенсивности обратного светорассеяния, I, от слоя
крови после остановки сдвигового потока, достаточного для полной дезагрегации эритроцитов. Разложение экспериментальной кривой спонтанной агрегации на экспоненциальные слагаемые [3, 4, 5] по формуле
I = I1e
−
t
T1
+ I 2e
−
t
T2
(1)
дает возможность получить время T1, характеризующее образование линейных агрегатов, и время T2, относящееся к образованию трехмерных агрегатов (T2 > T1, рис. 1).
Рис. 1. Изменение интенсивности обратного светорассеяния Ia после остановки сдвигового потока
крови, достаточного для полной дезагрегации, в линейных (непрерывная линия) и полулогарифмических (точки) координатах. Прямые – результаты линейной аппроксимации начального и конечного участков кривой.
Процесс, характеризующийся временем T2, спрямляется в полулогарифмических координатах с коэффициентом корреляции r≥0.99, что подтверждает экспоненциальный
характер укрупнения линейных агрегатов в трехмерные «клампы». Процесс, характеризующийся временем T1, плохо приближается прямой в полулогарифмических координатах, что говорит о том, что процесс начальной агрегации сильно отличается от экспоненциального. Это заставляет искать новый параметр, характеризующий процесс образования «монетных столбиков». Теория светорассеяния на суспензии эритроцитов [6]
показала, что интенсивность обратного светорассеяния I обратно пропорциональна
среднему размеру агрегатов
N
или числу эритроцитов в агрегате, т.е.
I ≈1 N .
Наличие линейного начального участка на кривой спонтанной агрегации, представлен-
110
Н.Н. Фирсов, М.А Вышлова.
ной в координатах t, 1
I (рис. 2), дает возможность представить процесс начального
роста агрегатов как кинетику второго порядка (кинетику Смолуховского):
I0
= N ≅ 1 +ℵt ,
I
(2)
где ℵ - константа Смолуховского, определяющая скорость образования линейных агрегатов [7, 8].
30
I0/I
20
10
α
0
0
40
80
t
120
Рис. 2. Образование линейных агрегатов. Зависимость величины, обратной обратному светорассеянию (I0/I), от времени t, прошедшего после остановки сдвигового потока. Прямая линия – аппроксимация начального участка кривой, тангенс угла наклона этой прямой равен кажущейся константе Смолуховского ℵ.
I t =0 = I 0 и N t =0 = 1 . Зависимость константы Смолуховского от скорости сдвига γ& (рис. 3) и от показателя гематокрита Н
Начальные условия полной дезагрегации
(рис. 4) можно представить как
ℵ = ( χ + αγ& ) H ,
где α и χ − константы, зависящие от концентрации макромолекулярного агреганта и
электрокинетического потенциала эритроцитов.
Полученная зависимость вполне соответствует процессу, скорость которого определяется диффузией [9]. Конечный размер агрегатов (связанный с величиной
I 0 ) является
линейной функцией скорости сдвига (рис. 5):
I 0 = C (1 − ξγ& ) ,
где С и ξ– константы. Зависимость амплитуды агрегации
(3)
I 0 от показателя гематокрита
H существенно нелинейна (рис. 6) и имеет вид H(1 - kH), где коэффициент
k ≈ 0.3 .
111
Клинические проблемы экспериментальной гемореологии
Можно предположить, что изменение интенсивности светорассеяния зависит от свободного объема взвешивающей среды.
1
ℵ
0.8
0.6
0.4
0.2
10
0
20
30
40
Рис. 3. Зависимость константы Смолуховского ℵ от скорости сдвига
γ&
50
γ& .
ℵ
Рис. 4. Зависимость константы Смолуховского ℵ от показателя гематокрита Н при постоянной
скорости сдвига.
140
I0~Ampl
120
100
80
60
40
20
0
0
5
10
15
20
25
30
γ&
35
112
Н.Н. Фирсов, М.А Вышлова.
Рис. 5. Зависимость амплитуды агрегации I0 от скорости сдвига
γ& .
Рис. 6. Зависимость амплитуды агрегации I0 от показателя гематокрита H.
Окончательно имеем
I 0 = C (1 − kH ) H (1 − ξγ& ),
(4)
I0
= N = 1 + ( χ + αγ& ) Ht.
I (t )
(5)
На практике линейное возрастание светорассеяния со временем (кинетика Смолуховского) описывает только 90% всей амплитуды сигнала. Более медленная фаза, связанная с процессом укрупнения агрегатов, подчиняется экспоненциальному закону с
характерным временем T2 (второй член уравнения (1), рис. 1).
Таким образом, процесс спонтанной и сдвиговой агрегации эритроцитов полностью
определяют константы ℵ , T2, I0, которые описывают скорости образования линейных и
трехмерных агрегатов и конечный размер агрегатов. В очень редких случаях при резком
изменении молекулярного состава плазмы и морфологии эритроцитов механизмы агрегации и соответственно кинетика процесса не подчиняется уравнениям (4) и (5) [4, 10].
Течение крови в системе микроциркуляции связано, прежде всего, с прочностью образующихся в ней эритроцитарных агрегатов. Прочность самых крупных агрегатов определяется их способностью к разрушению при малых скоростях сдвига. При скорости
сдвига 2.5 с-1 в норме размер сформированных при остановке потока агрегатов уменьшается на 25%. Тяжелый гиперагрегационный синдром характеризуется увеличением раз-
113
Клинические проблемы экспериментальной гемореологии
мера агрегатов при той же (2.5 с-1) скорости сдвига (рис. 7), т.е. наблюдается индуцированная сдвигом агрегация.
1.0
30.0
48.0
80.0
125.0
15.0
Амплитуда агрегации, усл.ед.
0.8
10.5
0.6
6.5
0.4
1
2.5
0.2
2
3
0.0
-0.2
-0.4
0
40
80
Время, с
120
160
200
Рис. 7. Ступенчатая дезагрегация эритроцитов при увеличении скорости сдвига:
1 – норма, 2 – криоглобулинемия при 37ºС, 3 – криоглобулинемия при 4ºС. (Цифры над кривыми –
значения скорости сдвига в с-1, осцилляции на кривых обусловлены артефактом прибора, их частота соответствует периоду вращения вискозиметра).
Увеличение скорости сдвига приводит к дезагрегации, которая эмпирически описывается как
γ&
−
⎛
I = I 0 ⎜1 − e β
⎜
⎝
I = ( I 0′′ − I 0′ ) e
где
⎞
⎟⎟ ,
⎠
−
γ&
β
+ I 0′ ,
(6)
I 0′ – уровень светорассеяния при γ& → ∞ , т.е. при полной дезагрегации, для которой
N = 1 , I 0′′ – уровень светорассеяния при γ& = 0 , т.е. уровень агрегации эритроцитов в
отсутствие сдвига, а ζ – константа дезагрегации.
При некоторых патологиях (гиперагрегационный синдром), когда наблюдается
сдвиговая агрегация,
I 0′′ – уровень светорассеяния при γ& = γ&0 , γ&0 – скорость сдвига, с
которой начинается дезагрегация. Полная амплитуда агрегации
I 0 = I 0′ − I 0′′ . Получен-
ная эмпирически эта функциональная зависимость может быть решением простого
уравнения
dI d γ& = − I β и соответствует экспериментальным данным с коэффициен-
114
Н.Н. Фирсов, М.А Вышлова.
том корреляции r ≥ 0.99, что позволяет вычислить константу дезагрегации β . В связи с
асимптотическим стремлением к полной дезагрегации измерение значения
γ&m
– скоро-
N = 1 проблематично. Это может быть осуществлено с большой
сти сдвига при
ошибкой, т.к. неопределенность значения
γ&m
связана еще и с тем, что в процессе рас-
пада агрегатов при высоких скоростях сдвига происходит деформация эритроцитов,
приводящая к анизотропии светорассеяния. К тому же некоторое количество парных
агрегатов может сохраняться до очень высоких скоростей сдвига.
«Задачей микрореологии является установление взаимосвязи между реологией
сложной системы и ее составных частей… Но возможно ли вообще получить формулу,
учитывающую взаимодействие частиц и пригодную для любых концентраций» [11].
Связь кажущейся вязкости крови с агрегационными параметрами
Используя гипотезу [12] о «важности трения обусловленного контактом частиц» в
концентрированных суспензиях мы предположили, что вязкость крови может в первом
приближении быть функцией свободного объема одного агрегата, т.е. величины
(1 − H )
n , где n – число агрегатов в единице объема. Таким образом, можно записать
dη a
BN 0
B
,
=
=
1 − H (1 − H ) N
d N
n
где B – константа,
ηa
– кажущаяся вязкость, H – гематокрит,
N
– размер агрегата,
N 0 – концентрация эритроцитов.
Поскольку
N 0 ≈ H , то
dη a
H
1
= Const
⋅
,
d N
1− H N
откуда
η a = C1
ческой η a
(7)
H
ln N + C2 . При N =1 кажущаяся вязкость равна асимптоти1− H
= η∞ , т.е.
η a = η pl C1
H
H
ln N ,
+ C2
1− H
1− H
(8)
Клинические проблемы экспериментальной гемореологии
⎛
⎝
η ∞ = η pl ⎜1 + C1
H ⎞
⎟.
1− H ⎠
115
(9)
Константа C1 связана с деформируемостью эритроцитов и их морфологией, а константа C2 определяет когезионное взаимодействие эритроцитов.
Экспериментальная проверка показала хорошее соответствие (коэффициент корреляции r=0.9) с полученной теоретической зависимостью между кажущейся вязкостью
ηa и показателем гематокрита H (рис. 8) в широком диапазоне изменения концентрации
эритроцитов. Подтвердилась линейная зависимость между логарифмом среднего размера агрегатов и кажущейся вязкостью крови (рис. 9).
ηа
Рис. 8. Зависимость кажущейся вязкости крови от показателя гематокрита при скоростях сдвига 9 с-1 и 150 с-1.
Рис. 9. Зависимость кажущейся вязкости крови от среднего размера агрегатов до (1, 2) и по-
116
Н.Н. Фирсов, М.А Вышлова.
сле (1′, 2′) процедуры плазмафереза.
Используя данные работы [13] и полученные нами на вискозиметре Bohlin Rheometer System, были выбраны следующие характерные значения вязкости крови для показателя гематокрита Н = 0.4:
η ∞ = 4.85 [мПа·с] и η pl = 1.4 [мПа·с]. После подбора коэффи-
циентов из экспериментальных данных получены формулы для расчета кажущейся вязкости крови по данным оптических измерений
ηa (γ& ) = 3.5 ⎡⎣η pl + ( ln I 0 − ln I (γ& ) ) ⎤⎦
(10)
и кажущегося напряжения сдвига
⎛
I0
I (γ& )
τ a = 3.5γ& ⎜η pl + ln
⎝
⎞
⎟.
⎠
(11)
На рис. 10 приведены данные в кессоновских координатах, которые подтверждают возможность применения формул (10) и (11) для получения параметров, характеризующих вязкость крови, из агрегационных, т.к. кривые соответствуют уравнению Кессона
τ = τ 0 + Kγ&
.
Рис. 10. Зависимости напряжения сдвига от скорости сдвига в кессоновских координатах,. Верхняя кривая получена вискозиметрически
τ
, нижняя – результат расчета по формулам (10, 11)
117
Клинические проблемы экспериментальной гемореологии
данных оптических измерений
τa .
Интересной возможностью для получения новой информации является изучение переходных процессов дезагрегации при ступенчатом изменении скорости сдвига.
На рис. 7 видно, что этот процесс не мгновенный, а имеет вид (1-exp) и наблюдается при
тяжелой патологии крови. Действительно, из данных, приведенных на рис. 11, видно,
что в координатах (t,
ln I 0 − I (t ) ) кривые переходных процессов для разных скоростей
сдвига спрямляются. Переходной процесс аппроксимируется функцией
ξ
− ⎞
⎛
⎜
I = I 0 1 − e γ& ⎟
⎜
⎟
⎝
⎠
Константа
ξ = ξ (β , H )
(12)
определяет тяжесть гемореологических нарушений.
Рис. 11. Переходные процессы ступенчатой дезагрегации в координатах (t,
ln I 0 − I (t ) ). Разны-
ми символами показаны результаты, полученные для разных проб крови при разных начальных
скоростях сдвига, время t в с.
Процесс агрегации и дезагрегации имеют различную природу. Агрегация есть процесс, происходящий после остановки потока или после уменьшения скорости сдвига во
всем объеме крови. При остановке потока деформированные неагрегированные эритроциты восстанавливают свою форму в течение 0.1 с и в отсутствие свободного объема
(среднее расстояние между эритроцитами при показателе гематокрита 0.4 составляет
всего 1.5 мкм) должны образовывать кластеры с различной средней ориентацией дискоцитов. Процессы образования монетных столбиков есть, в основном, результат поворотной диффузии с небольшой трансляцией.
118
Н.Н. Фирсов, М.А Вышлова.
Процесс дезагрегации, особенно при малых скоростях сдвига, есть процесс поверхностный, т.е. разрушение агрегатов в наружных слоях пробочного потока. Основная
часть потока начинает разрушаться только при высоких скоростях сдвига.
Различные механизмы агрегации и дезагрегации должны определять петлю гистерезиса: «если кривая интенсивности снимается один раз при возрастании скорости сдвига
от 0 до
γ&max
и затем при снижении до нуля, в результате получается не единая кривая, а
две кривых» [11]. На рис. 12 приведены варианты зависимости светорассеяния при
уменьшении скорости сдвига от 105 с-1 до 2.5 с-1 и последующего увеличения до 105 с-1.
В норме (кривая слева) гистерезис не наблюдается и площадь петли практически равна
нулю.
Петля гистерезиса при патологической агрегации эритроцитов имеет большую площадь (рис. 12 справа). В настоящее время установлено, что площадь петли плохо коррелирует с другими показателями микрореологии крови и поэтому может иметь самостоятельное значение в диагностике.
Рис. 12. Петля гистерезиса в координатах светорассеяние – скорость сдвига в норме (слева) и при
патологии (справа).
Предстоит большая работа по апробации обнаруженных в результате экспериментальной работы показателей микрореологического состояния крови:
— соответствие с тяжестью клинического состояния больного,
— влияние на некоторые показатели регионарного и капиллярного кровообращения,
— степень кардио-васкулярного риска при возрастании гемореологической патологии,
— возможность этих показателей для контроля эффективности лечения,
— выделение ограниченного числа (4-5) наиболее информативных показателей, характеризующих реологические свойства крови для рутинной клинической оценки гемореологического статуса.
Необходимо также создать дешевый эритроагрегометр (в 5-10 раз дешевле “Lorka”)
в качестве стандартного прибора для клинической лаборатории.
Клинические проблемы экспериментальной гемореологии
119
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Zhao H., Wang X., Stoltz J. F.. Comparison of three optical methods to study erythrocyte
aggregation // Clinical Hemorheology and Microcirculation. – 1999. – Vol. 39, No 3-4. –
P. 297-302.
Фирсов Н.Н., Коротаева Т.В., Вышлова М.А. Классификация тяжести гемореологических расстройств // Тромбоз, гемостаз и реология. – 2000. – № 1. – С. 22-23.
Фирсов Н.Н., Бьелле Э.А., Коротаева Т.В. Влияние пола, возраста, концентрации
иммуноглобулинов и фибриногена крови на показатели агрегации эритроцитов //
Тромбоз, гемостаз и реология. – 2001. – № 2(6). – С. 33-35.
Firsov N.N., Bjelle A., Korotaeva T.V., Ryaboshapka O.M., Priezzhev A.V. Clinical application of the spontaneous erythrocyte aggregation and disaggregation // Clinical hemorheology and microcirculation. – 1998. – Vol. 18. – P. 87-97.
Firsov N.N., Priezzhev A.V., Ryaboshapka O.M. Study of erythrocyte aggregation kinetics
in shear flow in vitro by light scattering technique // Proc. SPIE. – 1992. – Vol. 1981. –
P. 17-25.
Фирсов Н.Н., Вышлова М.А. Новое в моделировании реологических свойств крови //
Инж.-физ. журн. – 2003. – Т. 76, № 3. – С. 188-198.
Priezzhev A.V., Firsov N.N., Ryaboshapka O.M., Vyshlova M.A. Aggregation kinetics of
erythrocyte in whole blood comparison of data processing algorithms // Proc. SPIE. –
1997. – Vol. 2982. – P. 220-225.
Bertoluzzo S.M., Bollini A., Rasia M., Raynal A. Kinetic model for erythrocyte aggregation
// Blood cells, molecules and diseases. – 1999. – Vol. 25(22), No 30. – P. 339-349.
Левтов В.А., Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Агрегация и диффузия эритроцитов // Современные проблемы биомеханики. Вып. 9. – М., 1994. – С. 5-33.
Фирсов Н.Н., Сирко И.В., Приезжев А.В. Современные проблемы агрегометрии
цельной крови // Реологические исследования в медицине. – М., 2000. – С.132-151.
Рейнер М. Реология. – М: Наука, 1965. – 225 с.
Хаппель Дж., Бренер Г. Гидродинамика при малых числах Рейнольдса. – М.: Мир,
1976. – 630 с.
Dintenfass L. Rheology of blood. – Butterworths, London, Boston, 1976. – 395 p.
Российский государственный медицинский университет
Институт ревматологии РАМН
СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ БИОМЕХАНИКИ. ВЫП. 11
А.К. Цатурян, С.Ю. Бершицкий, Н.А. Кубасова,
Е.Н. Шворина, Д.А. Шестаков
МОЛЕКУЛЯРНАЯ МЕХАНИКА МЫШЕЧНОГО СОКРАЩЕНИЯ:
ДОСТИЖЕНИЯ И ПРОБЛЕМЫ
Авторы этого обзора в большей или меньшей степени – ученики Сергея Аркадьевича Регирера. Для большинства из нас знакомство с биомеханикой началось с лекций
Сергея Аркадьевича. Упомянутые в настоящем обзоре работы нашей группы предварительно обсуждались с ним на его семинаре в Институте механики МГУ или на ежегодном семинаре по биомеханике и, как мы надеемся, носят следы влияния его необыкновенной личности. Здесь рассмотрены некоторые механические аспекты исследований
актин-миозинового молекулярного мотора, обеспечивающего развитие активных напряжений и деформаций в мышечных и немышечных клетках. Наибольшее внимание уделено работам последних десяти-пятнадцати лет, опубликованным после выхода обзоров [1, 2].
Структурная организация поперечно-полосатых мышц
До 80% объема мышечной клетки составляют миофибриллы – специализированные
органеллы, обеспечивающие развитие активных механических напряжений и деформаций. Их диаметр около 1 мкм, а длина примерно равна длине клетки и может достигать
десятков сантиметров. Миофибриллы состоят из последовательно соединенных структурных единиц длиной около 2 мкм – саркомеров. Усилие, развиваемое каждым саркомером, равно усилию, развиваемой всей миофибриллой, а его деформация равна деформации всей клетки. Саркомер образован нитями двух типов: тонкими актиновыми нитями, встроенными в границы саркомера, т.н. Z-диски, и толстыми нитями миозина, расположенными в центре саркомера и соединенными между собой белками
М-линии (рис. 1).
Согласно теории скользящих нитей, предложенной в статьях Э. Хаксли,
Р. Нидергерке (A.F. Huxley, R. Nidergerke) и Х. Хаксли, Дж. Хэнсон (H.E. Huxley,
J. Hanson), опубликованных в одном номере журнала Nature в 1954 г. [3, 4], при мышечном сокращении происходит относительное проскальзывание толстых и тонких нитей
без изменения их длины. Эти же авторы предположили, что молекулярными генераторами силы мышечного сокращения являются поперечные мостики, выступающие из
стволов толстых нитей и соединяющие их с тонкими нитями. То, что источником энергии для совершения мышцей механической работы является свободная энергия реакции
гидролиза АТФ, было известно еще раньше, после экспериментов В.А. Энгельгардта и
Молекулярная механика мышечного сокращения
121
М.Н. Любимовой, выполненных в конце 30-х годов [1, 2]. Благодаря такой сложной пространственной организации, усилия и перемещения, развиваемые отдельными молекулами, складываются в макроскопические напряжения и деформации.
Рис. 1. Схематическое изображение структуры саркомера и ее изменения при сокращении.
Миозиновая молекула образована двумя тяжелыми цепями, «хвостовые» участки
которых сплетены в длинную супер-альфа-спираль (рис. 2). При физиологической ионной силе эти «хвосты» слипаются между собой и образуют ствол толстой нити.
Рис. 2. Схематическое изображение (а) миозина, (б) толстой нити и (в) актина и тонкой нити.
122
А.К. Цатурян, С.Ю. Бершицкий, Н.А. Кубасова, Е.Н. Шворина, Д.А. Шестаков
Две тяжелые цепи соединены между собой и со стволом толстой нити супер-альфаспиральным субфрагментом 2 (С2) миозина. Именно С1 способен катализировать гидролиз АТФ и создавать активные напряжения и перемещения при взаимодействии с тонкими нитями. Тонкие нити образуются в результате полимеризации глобулярного белка
актина (G-актин, около 42 кД) в присутствии АТФ. В результате образуется фибриллярный F-актин (рис. 2), длина нитей которого in vitro может достигать 20 мкм, а в мышцах
составляет около 1 мкм. В тонких нитях поперечно-полосатых мышц имеются также
регуляторные белки – тропомиозин и тропонин, обеспечивающие активацию мышечного сокращения и его расслабление, а с толстыми нитями ассоциирован белок титин, молекулярной массой до 4 МД, соединяющий миозиновые нити с концами саркомера −
Z-дисками. Титин обеспечивает пассивные упругие свойства саркомера и служит молекулярной «линейкой», по которой производится сборка саркомера из составляющих его
белков.
Актин-миозиновый молекулярный мотор
Во второй половине 80-х годов в результате работы групп Дж. Спудича (J. Spudich)
и Т. Янагиды (T. Yanagida) были созданы искусственные подвижные системы, в которых
выделенные из мышц белки, актин и миозин, двигались друг относительно друга in vitro
в присутствии АТФ [5]. Таким образом, было окончательно доказано, что АТФ, актин и
миозин, а точнее С1, способны обеспечить активное механическое движение в отсутствие надмолекулярной организации. В 1990 г. была получена первая атомная структура
актинового мономера и модельная структура F-актина, а в 1993 г. расшифрована атомная структура С1 миозина из мышц цыпленка [6]. Позднее были получены и другие
структуры актина и С1. Оказалось, что С1 может принимать различную форму в зависимости от содержимого его активного центра. При этом длинная α-спиральная «шея» С1
с ассоциированными с ней легкими цепями миозина поворачивается как рычаг относительно каталитического (и актин-связывающего) домена С1 на несколько десятков градусов. Такой поворот, в свою очередь, эквивалентен перемещению С-концевого участка
С1 относительно места его присоединения к актину на 5-10 нм [6].
На основании этих результатов Кеннет Холмс (Kenneth Holmes) предложил гипотезу
«рычага» [7]. Согласно этой гипотезе цикл актин-миозинового взаимодействия начинается с того, что С1 вместе с АТФ или продуктами реакции ее гидролиза − АДФ и неорганическим фосфатом − присоединяется к актину. Связывание С1 с актином ускоряет
сброс фосфата и приводит к изменению формы С1 и повороту его «шеи» или «рычага»
относительно каталитического домена, прочно связанного с актином. Это, в свою очередь, ускоряет сброс АДФ из активного центра С1, после чего присоединение новой молекулы АТФ вызывает отсоединение С1 от актина. Согласно Холмсу, поворот «рычага»
и есть тот процесс, в результате которого происходит развитие силы и (или) относительное перемещение толстой и тонкой нитей. Поскольку эта гипотеза была сформулирована
на основании изучения структуры кристаллов С1 в отсутствие актина, остается неясным,
действительно ли все изменения касаются лишь формы С1 и не включают перестройки в
Молекулярная механика мышечного сокращения
123
зоне контакта актина и С1. Для ответа на этот вопрос необходимы данные об изменении
структуры актин-миозинового комплекса в функционирующей системе, способной развивать активные усилия и перемещения.
Следует заметить, что существующие представления о структуре F-актина и актинмиозинового комплекса основаны на встраивании атомных структур G-актина и С1 в
карты электронной плотности F-актина и комплекса актин-С1 с относительно низким
(до 1.4 нм) разрешением. Такие карты получают с помощью криоэлектронной микроскопии или рентгеновской дифракции на ориентированных гелях. Во всех предложенных за последние 15 лет модельных структурах комплекса актин-С1 стереохимия области контакта С1 и актина неудовлетворительна, и поэтому эти модели не дают ответа на
вопросы о том, как и почему связывание С1 с актином ускоряет сброс продуктов гидролиза из активного центра С1, а также почему связывание АТФ с С1 приводит к ослаблению актин-миозиновой связи и диссоциации комплекса. Для уточнения этой структуры
мы применили метод компьютерного встраивания или «докинга» с помощью программы
ICM-Pro (MolSoft, США). Этот метод позволяет найти такую конфигурацию белков, в
которой и взаимное расположение белковых каркасов, и конфигурация боковых цепей
аминокислот оптимизированы с точки зрения энергии их белков. В результате этих расчетов была получена модельная структура комплекса, которая согласуется с электронномикроскопическими данными и с результатами экспериментов с внесением точечных
мутаций в структуру актин-связывающих участков С1 − фрагментов спираль-поворотспираль в нижней части домена 50 кД С1 и так называемой кардиомиопатической петли
в верхней части этого домена [8]. Кроме того, предложенная нами модель предсказала,
что еще один участок С1 − петля 4 в верхней части домена 50 кД − участвует в связывании актина (рис. 3).
Рис. 3. Структура актин-миозинового комплекса, полученная методом компьютерного встраивания. Миозин показан чёрным цветом, а актин – белым. Стрелка указывает на положение петли 4
миозина.
124
А.К. Цатурян, С.Ю. Бершицкий, Н.А. Кубасова, Е.Н. Шворина, Д.А. Шестаков
Это предположение было проверено и подтверждено нашими коллегами из Будапештского университета, которые ввели точечные мутации в эту петлю, в одном случае
изменив заряд одной из аминокислот, а в другом − укоротив её на 5 аминокислотных
остатков. Каталитические свойства С1 в отсутствие актина при этом не изменились, а
сродство к актину в отсутствие и в присутствии АТФ уменьшилось. Скорость движения
актиновых нитей по поверхности, покрытой мутантными С1, была даже выше, чем для
исходного белка. Недавно была получена атомная структура димера актина и на ее основе предложена новая модель F-актина, совместимая с нашей моделью комплекса актин-С1 [9]. Предложенная нами модельная структура также позволила высказать правдоподобные гипотезы о том, как и почему присоединение молекулы АТФ к С1 уменьшает прочность его связи с актином и каким образом связывание С1 с актином ускоряет
сброс неорганического фосфата из активного центра С1 [9].
Рентгеновская дифракция
Старейшим и до сих пор наиболее мощным методом исследования структурных изменений в функционирующих сокращающихся мышцах является рентгеновская дифракция. При использовании синхротронных источников рентгеновского излучения и
современных двумерных детекторов рентгеновских фотонов временное разрешение этого метода достигает 10 мкс [10], а его пространственное разрешение – 1.3 нм. Благодаря
правильной квази-кристаллической упаковке актиновых и миозиновых молекул, на
рентгенограмме мышцы видны слоевые линии, соответствующие миозиновой (период
~43 нм) и актиновой (период ~36 нм) спиралям, а также актин-миозиновые слоевые линии, обусловленные осевой модуляцией присоединения миозиновых головок к актину
(рис. 4).
Рис. 4. Спиральная структура нитей актина и миозина и дифракционная диаграмма мышечного волокна с обозначенными на ней актиновыми и миозиновыми рентгеновскими рефлексами. Данные
получены на станции ID02 синхротрона ESRF в Гренобле (Франция).
Молекулярная механика мышечного сокращения
125
Одним из наиболее ярких рефлексов на рентгенограмме является меридиональный
миозиновый рефлекс М3 с периодом ~14.5 нм, равным осевому расстоянию между соседними ярусами миозиновых головок. Быстрые изменения длины мышечной клетки
приводят к снижению интенсивности рефлекса М3, т.е. к снижению амплитуды модуляции осевой проекции электронной плотности с периодом 14.5 нм. Это свидетельствует о
повороте миозиновых головок или их «шейных» участков, что было проинтерпретировано как подтверждение теории «рычага» [11]. Динамическая жесткость сокращающихся мышечных волокон составляет около 60% ее значения в состоянии ригора, т.е. в отсутствие АТФ [12]. В этом состоянии все миозиновые головки прочно присоединены к
актину, а интенсивность актиновых слоевых линий максимальна из-за контрастирования
актиновой спирали присоединенными головками миозина. Таким образом, механические измерения показывают, что в сокращающейся мышце около половины миозиновых
головок присоединено к актину. В то же время, интенсивность первой актиновой слоевой линии (А1, 36 нм) составляет лишь 10-15% ее значения в состоянии ригора. Одно из
возможных объяснений этого явления состоит в том, что часть миозиновых головок,
дающих вклад в динамическую жесткость мышечных волокон, присоединена к актину
нестереоспецифически, т.е. азимутальный, а возможно, и осевой угол между ними и актином может варьировать в достаточно широких пределах. Наши эксперименты на химически демембранизованных волокнах скелетных мышц лягушки [13, 14] показали, что
многократное увеличение механического напряжения, развиваемого мышечными волокнами в ответ на скачок температуры с 5°С до 30°С, сопровождается увеличением интенсивности А1. Более того, недавние эксперименты на волокнах мышц кролика с использованием более современного источника синхротронного излучения показали, что рост
интенсивности А1 происходит синхронно с ростом механического напряжения, а временной ход изменения интенсивности М3 имеет сложный двухфазный характер [15].
При этом динамическая жесткость мышечных волокон меняется весьма незначительно [16]. Это означает, что развитие силы сопровождается изменением характера присоединения миозиновых головок к актину – нестереоспецифически присоединенные головки «застегиваются» на поверхности актиновой нити в стереоспецифически связанное
состояние.
Для объяснения этих рентгенодифракционных данных, а также механических экспериментов со скачками температуры и быстрыми изменениями длины мышечных волокон [16], мы предложили новую модель, в которой миозиновые головки развивают активное усилие в два этапа – их «застегивание» на актине сопровождается поворотом головки как твердого тела, и лишь на втором этапе происходит поворот «рычага» С1 относительно его каталитического домена [15]. Некоторые следствия этой модели были проверены экспериментально. В частности, удалось подтвердить предсказание модели о
том, что укорочение мышечного волокна должно облегчать «застегивание» миозиновых
головок на актине и, следовательно, приводить к увеличению интенсивности А1, а растяжение, наоборот, должно затруднять этот процесс и вести к снижению А1.
Основная проблема интерпретации рентгенодифракционных экспериментов на сокращающихся мышцах и мышечных клетках состоит в том, что фаза рентгеновских рефлексов неизвестна, и поэтому по имеющимся экспериментальным данным невозможно
126
А.К. Цатурян, С.Ю. Бершицкий, Н.А. Кубасова, Е.Н. Шворина, Д.А. Шестаков
восстановить электронную плотность объекта с помощью обратного преобразования
Фурье. Вместо этого приходится применять прямое моделирование рентгенограмм с
использованием всей имеющейся информации о структуре актин-миозиновой решетки в
саркомерах. До недавнего времени такое моделирование ограничивалось рассмотрением
лишь одного или нескольких рентгеновских рефлексов. Нами были предложены теория
дифракции рентгеновских лучей на спиралях, лишь частично занятых одинаковыми молекулами [17], и метод моделирования всей двумерной рентгенограммы мышцы в различных физиологических состояниях [18]. Этот подход основан на использовании
имеющихся атомных структур актина и С1, а также на эффективной параметризации,
благодаря чему сложную пространственную структуру элементарной ячейки, образованной 12 тонкими и 6 толстыми нитями, а также 270 миозиновыми головками, удается
описать с помощью двух дополнительных параметров, которые, в свою очередь, можно
оценить из опытных данных.
Растяжимость нитей
До недавнего времени предполагали, что актиновые и миозиновые нити нерастяжимы. Однако позднее выяснилось, что это не так, и растяжимость актиновых, а возможно,
и миозиновых нитей сопоставима с растяжимостью миозиновых головок. Это было установлено в результате рентгенодифракционных экспериментов [19, 20], показавших,
что при развитии активного усилия или в ответ на растяжение или освобождение мышцы относительное положение актиновых рентгеновских рефлексов меняется на величину порядка 10-3, что свидетельствует о соответствующем изменении длины актиновых
нитей. Чисто механические эксперименты на одиночных волокнах мышц лягушки [12]
подтвердили, что актиновые нити растяжимы, однако их механическая растяжимость
оказалась примерно вдвое меньше той, которая была определена по изменению положения рентгеновских рефлексов. Чтобы объяснить такое различие, мы предположили, что
прочное связывание миозиновых головок с актином само по себе растягивает актиновую
нить. Рентгенодифракционные эксперименты на Европейском синхротроне третьего
поколения в Гренобле [15] подтвердили это предположение. Оказалось, что даже в отсутствие внешнего напряжения присоединение миозиновых головок к актину в состоянии ригора приводит к удлинению актиновой спирали и изменению угла ее закручивания. Таким образом, растяжение нитей актина в мышце содержит две компоненты – растяжение непосредственно под действием присоединенных миозиновых головок и собственно упругое растяжение под действием внешней силы. Влияние этих эффектов на механическое поведение сокращающихся мышечных клеток в различных экспериментальных ситуациях было исследовано с помощью численного моделирования. Кинетическая
модель мышцы с растяжимыми нитями представляет собой параболическую систему
дифференциальных уравнений, причем в граничные условия входят функционалы от
искомого решения. Для численного решения этой системы был применен метод параметрической прогонки с итерациями. Результаты расчетов показали, что растяжимость
Молекулярная механика мышечного сокращения
127
нитей оказывает существенное влияние на результаты таких экспериментов и должна
быть принята во внимание при интерпретации их результатов [21, 22].
Рентгенодифракционная интерферометрия
При использовании хорошо сфокусированных и коллимированных источников
рентгеновского излучения обнаруживается тонкое высокочастотное расщепление миозиновых меридиональных рефлексов М3, М6 и т.д., обусловленное интерференцией
рентгеновских лучей, дифрагирующих на двух половинах миозиновой нити. Первая математическая модель такого интерференционного расщепления была предложена
С.Б. Малинчиком и В.В. Ледневым [23]. Недавно авторы работы [24] предложили использовать изменения интерференционного расщепления миозиновых рефлексов для
определения малых (до 0.1-0.2 нм) перемещений миозиновых головок в сокращающейся
мышце в ответ на различные механические воздействия. Результаты соответствующих
экспериментов, проведенных на интактных одиночных мышечных волокнах из мышцы
лягушки, оказались парадоксальными: величина перемещения миозиновых головок,
оцененная с помощью рентгеновской интерферометрии, была в 4-5 раз меньше чем изменение длины волокна в пересчете на один полусаркомер [25, 26]. Похожий результат
был получен и в наших экспериментах со скачками температуры в химически демембранизованных волокнах мышц кролика. Почти трехкратное увеличение развиваемого
мышцей напряжения после скачка температуры от 5°С до 30°С сопровождалось лишь
незначительным (порядка 0.5 нм) перемещением миозиновых головок, оцененным по
данным рентгеновской интерферометрии с помощью простейшей математической модели [27]. Несколько меньшее различие между ожидаемыми перемещениями миозиновых
головок и результатами рентгеновской интерферометрии было найдено в экспериментах
с мышечными волокнами в состоянии ригора [28]. Таким образом, этот новый потенциально мощный метод измерения субнанометровых молекулярных перемещений в сокращающихся мышцах сам нуждается в дополнительных экспериментальных исследованиях для своего обоснования, а возможно, потребует разработки новых более реалистичных математических моделей для извлечения количественной информации о перемещениях миозиновых головок из опытных данных.
Проблемы и перспективы
В 1974 году один из основоположников молекулярной механики мышечного сокращения, сэр Э.Ф. Хаксли (A.F. Huxley), сформулировал семь проблем, решение которых
необходимо для понимания молекулярного процесса, лежащего в основе мышечного
сокращения [29]. Хотя со времени выхода этой работы прошло более 30 лет, некоторые
из этих вопросов до сих пор не получили окончательного решения.
128
А.К. Цатурян, С.Ю. Бершицкий, Н.А. Кубасова, Е.Н. Шворина, Д.А. Шестаков
Мы до сих пор не знаем:
− какие именно молекулярные движения приводят к развитию активных усилий и
(или) перемещений?
− какими связями удерживается С1 на тонкой нити и к одному или к двум мономерам актина он присоединен?
− как и почему связывание АТФ с С1 ослабляет эту связь?
− каково значение двухголового строения молекулы мышечного миозина II?
Мы надеемся, что читатели настоящего обзора получили некоторые представления о
современном состоянии соответствующих исследований, но потребуются годы дальнейшей работы, чтобы эти (а, возможно, совсем другие) ответы стали окончательными и
мы достигли понимания того, как работает мотор, приводящий в движение наши мышцы. Полученные в последнее время данные о строении актина и С1 и об изменении их
структуры при взаимодействии между собой и с АТФ поставили новые вопросы о внутримолекулярных механических и химических процессах и событиях, лежащих в основе
работы актин-миозинового мотора, – о тех «пружинах», «шарнирах» и «рычагах», благодаря которым, перемещение неорганического фосфата на расстояние порядка 0.1 нм
при гидролизе АТФ преобразуется в смещение всей молекулы С1 на 10 нм, а КПД преобразования свободной энергии гидролиза АТФ в механическую работу может превышать 50%.
Работа была поддержана грантами РФФИ 05-04-48541-а и 05-04-48359-а, грантом Президента
РФ для молодых ученых, кандидатов наук МК-1474.2005.1 и грантами Медицинского института
Ховарда Хьюза.
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Регирер С.А., Цатурян А.К. Основные проблемы механики мышечного сокращения
// Современные проблемы биомеханики. Вып. 1. – Рига: Зинатне, 1983. – С. 17-39.
Цатурян А.К. Молекулярная механика мышц // Современные проблемы биомеханики. Вып. 7. – Нижний Новгород: 1993. – С. 63-80.
Huxley A.F., Nidergerke R. Structural changes in muscle during contraction; interference
microscopy of living muscle fibres // Nature. – 1954. – Vol. 173. – P. 971-973.
Huxley H.E., Hanson J. Changes in the cross-striations of muscle during contraction and
stretch and their structural interpretation // Nature. – 1954. – Vol. 173. – P. 973-976.
Бершицкая О.Н., Цатурян А.К. Актин-миозиновые искусственные подвижные системы in vitro // Биофизика. – 1995. – Т. 40. – С. 578-588.
Geeves M.A., Holmes K.C. Structural mechanism of muscle contraction // Annu. Rev. Biochem. – 1999. – Vol. 68. – P. 687-728.
Holmes K.C. The swinging lever-arm hypothesis of muscle contraction // Curr. Biol. –
1997. – Vol. 7R. – P. 112-118.
Шестаков Д.А., Цатурян А.К. Моделирование структуры прочно связанного комплекса актина и миозина методом молекулярной механики // Биофизика. – 2006. –
Т. 51. – С. 57−64.
Молекулярная механика мышечного сокращения
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
129
Kudryashov D.S., Sawaya M.R., Adisetiyo H., Norcross T., Hegyi G., Reisler E.,
Yeates T.O. The crystal structure of a cross-linked actin dimer suggests a detailed molecular interface in F-actin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2005. – Vol. 102. – P. 1310513110.
Dobbie I., Linari M., Piazzesi G., Reconditi M., Koubassova N., Ferenczi M.A.,
Lombardi V., Irving M. Elastic bending and active tilting of myosin heads during muscle
contraction // Nature. – 1998. – Vol. 396. – P. 383-387.
Irving M., Lombardi V., Piazzesi G., Ferenczi M.A. Myosin head movements are synchronous with the elementary force-generating process in muscle // Nature. – 1992. – Vol. 357.
– P. 156-158.
Linari M., Dobbie I., Reconditi M., Koubassova N., Irving M., Piazzesi G., Lombardi V.
The stiffness of skeletal muscle in isometric contraction and rigor: the fraction of myosin
heads bound to actin // Biophys. J. – 1998. – Vol. 74. – P. 2459-2473.
Bershitsky S.Y., Tsaturyan A.K., Bershitskaya O.N., Mashanov G.I., Brown P., Burns R.,
Ferenczi M.A. Muscle force is generated by myosin heads stereospecifically attached to
actin // Nature. – 1997. – Vol. 388. – P. 186-190.
Tsaturyan A.K., Bershitsky S.Y., Burns R., Ferenczi M.A. Structural changes in the actinmyosin cross-bridges associated with force generation induced by temperature jump in
permeabilized frog muscle fibers // Biophys. J. – 1999. – Vol. 77. – P. 354-372.
Ferenczi M.A., Bershitsky S.Y., Koubassova N., Siththanandan V., Helsby W.I., Panine P.,
Roessle M., Narayanan T., Tsaturyan A.K. The "roll and lock" mechanism of force generation in muscle // Structure. – 2005. – Vol. 13. – P. 131-141.
Bershitsky S.Y., Tsaturyan A.K. The elementary force generation process probed by temperature and length perturbations in muscle fibres from the rabbit // J. Physiol. – 2002. –
Vol. 540. – P. 971-988.
Tsaturyan A.K. Diffraction by partially occupied helices // Acta Crystallogr. A. – 2002. –
Vol. 58. – P. 292-294.
Koubassova N.A., Tsaturyan A.K. Direct modeling of x-ray diffraction pattern from skeletal muscle in rigor // Biophys. J. – 2002. – Vol. 83. – P. 1082-1097.
Huxley H.E., Stewart A., Sosa H., Irving T. X-ray diffraction measurements of the extensibility of actin and myosin filaments in contracting muscle // Biophys. J. – 1994. – Vol. 67.
– P. 2411-2421.
Wakabayashi K., Sugimoto Y., Tanaka H., Ueno Y., Takezawa, Amemiya Y. X-ray diffraction evidence for the extensibility of actin and myosin filaments during muscle contraction
// Biophys. J. – 1994. – Vol. 67. – P. 2422-2435.
Шестаков Д.А., Цатурян А.К. Математическая модель механических свойств волокон скелетной мышцы с учетом растяжимости актиновых нитей // Биофизика. –
1998. – Т. 43. – С. 329-334.
Шворина Е.Н. Математическое моделирование механических свойствв мышечных
клеток с учетом влияния миозиновых головок на длину актиновых нитей // Труды
конференции-конкурса молодых ученых Института механики МГУ. – 2004. –
C. 177-182.
Malinchik S.B., Lednev V.V. Interpretation of the X-ray diffraction pattern from relaxed
skeletal muscle and modelling of the thick filament structure // J. Muscle Res. Cell Motil.
– 1992. – Vol. 13. – P. 406-419.
Linari M., Piazzesi G., Dobbie I., Koubassova N., Reconditi M., Narayanan T., Diat O.,
Irving M., Lombardi V. Interference fine structure and sarcomere length dependence of the
axial X-ray pattern from active single muscle fibers // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2000.
– Vol. 97. – P. 7226-7231.
Piazzesi G., Reconditi M., Linari M., Lucii L., Sun Y.B., Narayanan T., Boesecke P.,
Lombardi V., Irving M. Mechanism of force generation by myosin heads in skeletal muscle // Nature. – 2002. – Vol. 415. – P. 659-662.
130
А.К. Цатурян, С.Ю. Бершицкий, Н.А. Кубасова, Е.Н. Шворина, Д.А. Шестаков
26. Reconditi M., Linari M., Lucii L., Stewart A., Sun Y.B., Boesecke P., Narayanan T.,
Fischetti R.F., Irving T., Piazzesi G., Irving M., Lombardi V. The myosin motor in muscle
generates a smaller and slower working stroke at higher load // Nature. – 2004. – Vol. 428.
– P. 578-581.
27. Tsaturyan A.К., Bershitsky S.Y., Koubassova N., Narayanan T., Panine P., Roessle M.,
Ferenczi M.A. X-ray interference measurement of movement of myosin heads during
tension rise in muscle fibres upon temperature jump // J. Muscle Res. Cell Motil. – 2003. –
Vol. 24. – P. 332.
28. Reconditi M., Koubassova N., Linari M., Dobbie I., Narayanan T., Diat O., Piazzesi G.,
Lombardi V., Irving M. The conformation of myosin head domains in rigor muscle determined by X-ray interference // Biophys. J. – 2003. – Vol. 85. – P. 1098-1110.
29. Huxley A.F. Muscular contraction // J. Physiol. – 1974. – Vol. 243. – P. 1-43.
Институт механики МГУ им. М.В. Ломоносова
Институт иммунологии и физиологии УрО РАН
СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ БИОМЕХАНИКИ. ВЫП. 11
О.Э. Соловьева, Л.Б. Кацнельсон, П.В. Коновалов, В.С. Мархасин
МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ЭЛЕКТРИЧЕСКИХ И
МЕХАНИЧЕСКИХ ЯВЛЕНИЙ В МИОКАРДЕ
1. Механо-электрическая обратная связь как важный контур
регуляции функции сердечной мышцы
Выяснение молекулярно-клеточных механизмов возбуждения и сокращения сердечной мышцы является основой для понимания ее функционирования в норме и патологии, а также для диагностики, прогноза и рациональной терапии некоторых заболеваний
сердца. Современные экспериментальные данные свидетельствуют о влиянии механических условий сокращения сердечной мышцы на процесс ее возбуждения. В отличие от
достаточно хорошо изученной природы сопряжения возбуждения с сокращением молекулярно-клеточные механизмы механо-электрической обратной связи и ее физиологическая и патофизиологическая роль до сих пор окончательно не поняты. Поскольку миокард – сложная биологическая система, в которой многочисленные внутриклеточные
процессы тесно связаны и взаимно влияют друг на друга, построение интегративных
моделей электромеханической активности миокарда, верифицированных сравнением
результатов расчетов с широким кругом известных экспериментальных данных и предназначенных для выяснения причинно-следственных связей между механическими и
электрическими явлениями в кардиомиоцитах и, тем более, для количественного анализа
чувствительности миокарда к возможной вариации (нормальной или патологической)
параметров внутренних процессов или внешних условий ее функционирования является
актуальной задачей в физиологии миокарда.
В течение ряда лет наша группа разрабатывала математические модели механической активности сердечной мышцы [13, 15, 16, 17, 30]. В этих моделях сократительный
элемент был погружен в трехэлементную реологическую модель Хилла (рис. 1), а, собственно, электромеханическое сопряжение в кардиомиоцитах не описывалось, а лишь
опосредовалось имитацией изменения [Ca2+]i в кардиомиоцитах в течение сократительного цикла (здесь и далее [x] означет концентрацию вещества х) . При этом динамика
изменения концентрации кальция также моделировалась относительно упрощенно. Затем блок описания кальциевой динамики был существенно расширен [1, 30]. В частности, в нем было модифицировано описание поглощения кальция саркоплазматическим
ретикулумом (СР) с учетом обратного аллостерического ингибирования насосов СР при
увеличении концентрации кальция в поглощающем отсеке СР и добавлено описание
кинетики кальция внутри СР [1, 30]. Нами было проведено исследование кальцийбуферной системы [4] и получено обобщенное описание буферной системы [5], используемое в объединенной электромеханической модели.
132
О.Э. Соловьева, Л.Б. Кацнельсон, П.В. Коновалов и В.С. Мархасин
Для построения модели сопряжения возбуждения с сокращением требовалось объединить механический блок с электрофизиологическим блоком. Для этого мы использовали электрофизиологическую модель кардиомиоцита желудочка [27], которая была
верифицирована многими авторами по отношению к многочисленным электрофизиологическим данным. Эта модель является одной из наиболее широко используемых в рамках теоретических исследований электрической активности миокарда.
1.1. Краткое описание модели электромеханического сопряжения
в миокарде
Объединенная модель описывает взаимосвязанные электрические, химические и механические процессы, протекающие в кардиомицитах в течение сократительного цикла:
dE
1
=−
⋅ (istim + iNa + ito + iCaL + i pNa + iNaCa + iMSC + iK +
dt
Cm
+iK 1 + i p + ibNa + ibCa ),
(1)
…
d [CaB j ]
d [Ca 2+ ]i
d [CaTnC ]
= ∑ J ik ,Ca + J D + J rel − J pump −
−∑
,
dt
dt
dt
k
j
(2)
d [CaTnC ]
= kon ⋅ ([TnCtot ] − [CaTnC ]) ⋅ [Ca 2+ ]i − koff ( N , [CaTnC ]) ⋅ [CaTnC ],
dt
(3)
…
dL
dL
dN
= k+ ([CaTnC ], LCE , CE ) ⋅ (1 − N ) − k− ( CE ) ⋅ N ,
dt
dt
dt
(4)
dLCE
= f ( N , LCE , L),
dt
(5)
dL
= g ( N , LCE , L).
dt
(6)
Здесь перечислены только основные уравнения системы. Полная система уравнений
состоит из 27 уравнений [31] (см. также описание модели на сайте
http://www.physiome.org.nz/ publications/PBMB-2003-82/Markhasin/).
Опишем подробнее каждое уравнение в системе (1–6).
Возбуждение кардиомиоцитов, т.е. специфическое изменение мембранного потен-
E – потенциал действия (ПД), происходит благодаря активации-инактивации
разнообразных входящих и выходящих ионных токов ik через сарколемму (уравне-
циала
ние (1)). В модели учтены: быстрый натриевый ток
iNa через Na+ каналы, кратковремен-
133
Моделирование электромеханических явлений в миокарде
ный выходящий калиевый ток
ito , внутрь направленный кальциевый ток iCaL через ка-
налы L-типа, персистирующий натриевый ток
аномального выпрямления
i pNa , калиевые задержанный ток iK и ток
iK 1 , Na+ - Ca2+ обменный ток iNaCa и ток iMSC через механо-
чувствительные каналы, Na+-K+ обменный ток
i p , Na+ и Ca2+ фоновые токи ibNa и ibCa ,
активация которых в определенной очередности и комбинации определяет специфическую форму ПД в кардиомиоцитах желудочка (рис. 2).
Ионные токи
ik в правой части уравнения (1) – существенно нелинейные функции,
зависящие от величины E и концентраций ионов Ca2+, Na+ и K+ внутри и вне клетки, а
также ряда вспомогательных переменных [27].
Наиболее важную роль в сопряжении возбуждения с сокращением играют потенциал-зависимые и вместе с тем кальций-зависимые токи:
iCaL и iNaCa [8]. Оба этих тока
оказывают существенное влияние на изменение концентрации свободного кальция
([Ca2+]i) в саркоплазме, или так называемый Ca2+ переход, который формируется за счет
входа-выхода Ca2+ в клетку через сарколемму, рециркуляции Ca2+ между саркоплазмой и
СР и взаимодействия Ca2+ с кальций-буферной системой (уравнение (2)). В уравнении (2) учтены: потоки кальция через сарколемму ( J ik ,Ca
= ± ik ,Ca / (2Vcyt F ) , где ik –
Ca2+ ток, знак потока определяется направлением движения ионов,
Vcyt – объем цитозо-
ля, F – число Фарадея); диффузия кальция из диадического пространства, объединяющего
каналы
L-типа
с
высвобождающими
каналами
СР
( JD
= k D ⋅ ([Ca 2+ ]DS − [Ca 2+ ]i ) , где [Ca 2+ ]DS – концентрация кальция в диадическом
пространстве, которая определяется притоком кальция с током
СР ( J rel
iCaL ); обмен кальция с
= krel ([Ca 2+ ]i , [Ca 2+ ]DS ) ⋅ [Ca 2+ ]TC – кратковременный и интенсивный поток
Ca2+, высвобождающегося из терминальных цистерн СР пропорционально градиенту
концентрации (т.е.
[Ca 2+ ]TC ) в ответ на резкое увеличение [Ca 2+ ]DS в диадическом
пространстве во время возбуждения, он обеспечивает основное количество кальция, необходимое для активации сократительных белков,
J pump ([Ca 2+ ]i , [Ca 2+ ]LR ) – поток
Ca2+, поглощаемого насосами СР, он зависит от концентрации кальция снаружи и внутри
СР и в основном определяет процесс расслабления); взаимодействие кальция с кальцийсвязывающими лигандами
(
d [ CaTnC ]
dt
Bj
(
d [ CaB j ]
dt
) , включая регуляторный белок тропонин С (TnC)
).
Активация сократительных белков. Изменение [Ca2+]i непосредственно влияет на
механические процессы в кардиомиоцитах. Взаимодействие кальция с регуляторным
белком тропонином С (TnC) (см. уравнение (3), описывающее изменение концентрации
134
О.Э. Соловьева, Л.Б. Кацнельсон, П.В. Коновалов и В.С. Мархасин
Ca-TnC комплекса [Ca TnC ]) обусловливает образование силогенерирующих мостиков
между актином и миозином (см. уравнение (4) для усредненной доли силогенерирующих мостиков N в активном саркомере). В уравнении (4) отражены следующие важные
механизмы активации сократительных белков: доля присоединенных мостиков определяется числом мест на актине ( N A ), доступных для взаимодействия с головками миозина, и вероятностью ( n ) присоединения мостика к этим местам.
N A зависит от усред-
ненной концентрации комплексов кальция с тропонином С ([Са TnC ]) и длины зоны одинарного перекрытия тонких и толстых волокон миофибрилл, т.е. зависит от длины саркомера
LCE . Вероятность n зависит от расстояния между тонкими и толстыми нитями
саркомера (lattice spacing), которое также зависит от длины саркомера
сти изменения длины саркомера
висимости
скоростей
LCE и от скоро-
dLCE /dt . Все эти механизмы отражены в сложной за-
образования-распада
силогенерирующих
мостиков,
k+ ([CaTnC ], LCE , dLCE /dt ) и k− (dLCE /dt ) , от перечисленных величин [18], благодаря
чему кинетика образования и распада поперечных мостиков не только непосредственно
влияет на механические параметры состояния саркомера, но и сама зависит от них (уравнения (4)–(5)).
Важнейшей особенностью механо-химического блока модели является учет кооперативных механизмов активации сократительных белков. Формализованы три типа
кооперативности сократительных белков [13, 16]. Сродство TnC к кальцию увеличивается: 1) при увеличении концентрации поперечных мостиков, прикрепленных к актиновой
нити около данного комплекса (кооперативность первого типа), и 2) при увеличении
концентрации Ca-TnC комплексов вблизи данного комплекса (кооперативность второго
типа). Присоединение кальция к молекуле TnC, приводящее к сдвигу сопряженной молекулы тропомиозина, облегчает включение близлежащих мономеров актина на тонкой
нити благодаря взаимодействию конец-в-конец соседних молекул тропомиозина (кооперативность третьего типа).
Кооперативности первого и второго типа формализованы в виде убывающей зависимости константы скорости распада
koff Ca-TnC комплекса от величин N и [Ca TnC ] в
уравнении (3). Кооперативность третьего типа формализована в виде гиперболической
зависимости k+ в уравнении (4) от величины [Ca TnC ].
Заметим, что механозависимая кооперативная регуляция взаимодействия кальция с
тропонином С (уравнение (3)) естественно должна отражаться на кинетике свободного
кальция (уравнение (2)), которая, благодаря этому, оказывается механочувствительной,
и временной ход изменения [Ca2+]i в модели зависит от механических условий сокращения сердечной мышцы.
Учтенные механизмы кооперативности позволили воспроизвести и объяснить в
рамках модели многочисленные биомеханические явления, наблюдаемые в сердечной
135
Моделирование электромеханических явлений в миокарде
мышце: эффекты грузозависимого сокращения и расслабления, механические ответы на
деформации в течение активного сократительного цикла и др. [1, 13, 16, 30].
Рис. 1. Реологическая схема 3-элементной модели Хилла, в которой саркомер (CE – contractile
element) связан с параллельным и последовательным пассивно-упругими элементами (PE – parallel
element, SE – series element). Длина мышцы L считается пропорциональной длине параллельного
элемента LPE, а напряжение F, развиваемое мышцей, пропорционально сумме напряжений упругих
элементов FSE+FPE.
Механическая активность сердечной мышцы. Временной ход изменения доли
силогенерирующих мостиков N тесно связан с собственно механической активностью
сердечной мышцы: изменением ее длины L и силы F в течение сократительного цикла в различных режимах сокращения (изометрическом, изотоническом, ауксотоническом). В качестве сократительной единицы миокарда рассматривается саркомер, погруженный в реологическую среду (рис. 1), так что L и F тесно связаны с изменением
длины LCE и активной силы FCE саркомера и зависят от упругих свойств параллельного и последовательного элементов (PE и SE).
Механическая активность саркомера. Сила
FCE , развиваемая сократительным
элементом, полагается пропорциональной произведению доли N силогенерирующих
мостиков в усредненной совокупности мостиков, приходящихся на один саркомер, на
усредненную силу p , генерируемую усредненным силогенерирующим мостиком при
текущей скорости изменения длины саркомера v = dLCE /dt :
FCE = λ ⋅ p(v) ⋅ N ,
где
λ
(7)
– коэффициент пропорциональности. Задание p = p (v) в виде явной обратимой
функции позволяет при известной нагрузке на мостик p найти в явном виде скорость
укорочения/удлинения саркомера v = v( p ) .
Зависимости напряжения от деформации для обоих упругих элементов являются
входными функциями модели: FSE = ψ 1 ( LCE , L) , FPE = ψ 2 ( L) . Соответственно cила
мышцы, F = FSE + FPE = ϕ ( LCE , L) , зависит и от длины саркомера, и от длины мышцы.
136
О.Э. Соловьева, Л.Б. Кацнельсон, П.В. Коновалов и В.С. Мархасин
В силу равенства FCE = FSE и благодаря обратимости функции p (v) уравнение (7)
можно записать в виде уравнения (5) для LCE .
Сокращения мышцы в различных режимах. В изометрическом режиме сокра-
щения мышцы при фиксированной длине L = L ее сила F находится из соотношения
F = ϕ ( LCE , L ) , где LCE – решение уравнения (5) при L = L . В изотоническом реF = F для нахождения пары ( LCE , L) к уравнению (5) добавляется связное уравнение ϕ ( LCE , L) = F относи-
жиме сокращения при фиксированной нагрузке на мышцу
тельно L . Благодаря дифференцированию соответствующих алгебраических уравнений,
получается обыкновенное дифференциальное уравнение (6) для L .
Итак, объединив уравнения механического и электрического блоков модели и уточнив в объединенной модели ряд параметров, характеризующих электрические свойства
миокарда, мы получили интегративную модель электромеханического сопряжения в
кардиомиоцитах, описывающую взаимосвязанные процессы возбуждения и сокращениярасслабления миокарда в течение сократительного цикла.
1.2. Модельный анализ эффектов сопряжения сокращения
с возбуждением
Верифицируя объединенную модель, мы убедились, что она не только, попрежнему, воспроизводит все биомеханические эффекты, которые ранее описывались в
рамках механической модели, но и вместе с тем, благодаря включению электрического
блока, адекватно описывает изменения временного хода потенциала действия (ПД) в
ответ на изменение механических условий сокращения или при разнообразных механических воздействиях в процессе сокращения [31, 32, 33].
Во-первых, мы показали, что модель адекватно воспроизводит влияние длины сердечной мышцы (т.е. начального растяжения саркомеров) в изометрическом режиме сокращения на длительность ПД [31]. В соответствии с экспериментальными данными [20]
в модели, не учитывающей механочувствительные каналы (МЧК), или при малой проводимости этих каналов, сокращение при большей длине мышцы сопровождается укорочением ПД (рис. 2А).
В то же время модель, учитывающая МЧК, предсказывает, что ответ кардиомиоцитов на растяжение может быть самым разнообразным: ПД может либо укорачиваться,
либо удлиняться, может наблюдаться перекрест хода реполяризации по отношению к
контрольному ПД при достаточно большой проводимости механочувствительных каналов [33]. При этом характер изменений ПД зависит от соотношения вкладов кальцийзависимых процессов, модулирующих временной ход ПД в ответ на растяжение, и интенсивности токов через механочувствительные каналы.
Моделирование электромеханических явлений в миокарде
137
Рис. 2. Влияние длины и нагрузки на временной ход сокращения-расслабления виртуальной мышцы, кинетику кальция и генерацию ПД.
А. – Изометрические сокращения при различных длинах мышцы: а) Lmax, при которой наблюдается максимально возможная изометрическая силы мышцы; б) 85% от Lmax. При увеличении длины
мышцы начальная длина саркомеров SL увеличивалась с 1.9 до 2.23 мкм. Чем больше
длина мышцы, тем большую изометрическую силу F она развивала, и тем короче были ее Ca2+ переход и ПД.
Б. – Изометрическое (а), или сильнонагруженное, и постнагрузочное (в), или слабонагруженное,
сокращения виртуальной мышцы. Длительность постнагрузочного сокращения короче, чем длительность изометрического сокращения, а длительность Ca2+ перехода и ПД, напротив, больше.
Сверху вниз: временной ход изменения силы F, длины мышцы L и длины саркомера SL; концентрации Са-TnC комплекса [Ca TnC ] и свободного кальция [Ca2+]i; Na+-Ca2+ обменного тока iNaCa и
мембранного потенциала E.
Во-вторых, в рамках модели впервые воспроизведено и исследовано влияние нагрузки на длительность ПД в постнагрузочных сокращениях сердечной мышцы (рис. 2Б)
[31]. Показано, что динамическое укорочение мышцы в слабонагруженном сокращении
приводит к увеличению длительности ПД, что согласуется с соответствующими экспериментальными данными [21].
138
О.Э. Соловьева, Л.Б. Кацнельсон, П.В. Коновалов и В.С. Мархасин
Наряду с быстрыми эффектами механического воздействия на сердечную мышцу в
текущем сократительном цикле в рамках модели впервые воспроизведены медленные
ответы сердечной мышцы, т.е. изменения ее состояния в течение нескольких циклов [33]. Так, в соответствии с экспериментальными данными [19] в ответ на переход от
изометрических условий сокращения к изотоническим в модели наблюдается медленный прирост сократимости виртуальной мышцы на фоне удлинения ПД, которые сопровождаются медленными изменениями от цикла к циклу кинетики кальция и постепенным увеличением уровня кальция в СР.
Далее, модель протестирована при различных кратковременных деформациях мышцы в течение сократительного цикла [33]. Показано, что и кратковременное укорочение,
и кратковременное растяжение мышцы приводят к специфическому изменению формы
и длительности ПД, зависящему от времени нанесения деформации, ее длительности и
амплитуды. При этом ответ на растяжение в значительной степени может модулироваться интенсивностью механочувствительных токов.
В соответствии с экспериментальными данными модель воспроизводит аритмогенноопасные последствия больших деформаций сердечной мышцы, наносимых в определенную фазу ПД [3, 33]. Мы показали, что в фазу завершения ПД имеется узкий диапазон времени, когда быстрая деформации виртуальной мышцы: и резкое укорочение, и
резкое растяжение, амплитуда и скорость которых превышает некоторый порог, могут
вызывать внеочередные ПД. Заметим, что если аритмогенный фактор растяжения кардиомиоцитов, в том числе и резкого, достаточно широко обсуждается в литературе и
ассоциируется с активацией механочувствительных каналов, то влиянию резкого укорочения практически не уделялось должного внимания, и этот эффект впервые воспроизведен в рамках нашей модели.
Молекулярно-клеточные механизмы механо-электрической обратной связи.
Использование модели позволяет оценить и качественно, и количественно вклад различных внутриклеточных механизмов механо-электрической обратной связи в проявления,
регистрируемые в физиологических экспериментах. В частности, мы применили разработанный нами метод интегралов от токов разности [32] для количественной оценки
вклада различных ионных токов в суммарное изменение ПД в ответ на механическое
воздействие. Количественный анализ результатов численных экспериментов позволил
нам впервые установить причинно-следственную связь между молекулярными процессами, лежащими в основе наблюдаемых механо-электрических проявлений [31, 32, 33].
Центральным звеном механо-электрической связи во всех случаях является механозависимая кооперативная модуляция кинетики связывания-распада Ca2+-TnC комплекса, которая отражается на временном ходе и длительности Ca2+ перехода. Это изменение кинетики кальция в рамках нашей модели приводит к кальций-зависимой модуляции Na+Ca2+ обменного тока
iNaCa , что является триггером для механогенного изменения пара-
метров ПД, т.е. вызывает небольшие изменения потенциала, которые, в свою очередь,
приводят к изменению потенциал-зависимых токов (калиевых, натриевых, кальциевых),
существенно модулирующих итоговое изменение потенциала. Таким образом, кальцийзависимое звено в цепи механо-электрической обратной связи может быть представлено
Моделирование электромеханических явлений в миокарде
139
следующей схемой: сокращение → кинетика Ca-TnC комплекса → Ca2+ переход → iNaCa
→ мембранный потенциал → потенциал-зависимые токи. Заметим, что изменение длительности ПД в ответ на механические воздействия во всех рассмотренных экспериментах было однонаправленным с изменением длительности Ca2+ перехода: укорочению
Ca2+ перехода соответствовало укорочение ПД и наоборот.
Наряду с механозависимой кинетикой кальция важным механизмом механоэлектрической обратной связи является непосредственное влияние механического воздействия на механочувствительные токи iMSC: механический стимул → iMSC → мембранный потенциал. Численные эксперименты показали, что ряд изменений ПД, например,
экспериментально наблюдаемый перекрест временного хода реполяризации или внеочередное возбуждение в ответ на растяжение сердечной мышцы, не могут быть получены
в модели без учета этого механизма.
В отличие от имеющихся моделей, описывающих проявления механо-электрической
связи (как правило, эффекты статического растяжения сердечного препарата) в основном благодаря активации механочувствительных токов в ответ на механические возмущения, в нашей модели механозависимая кинетика свободного кальция и кальцийзависимая регуляция кальциевых токов играют ключевую роль в сопряжении сокращения с возбуждением и, как уже упоминалось выше, позволяют объяснить широкий круг
экспериментальных данных без привлечения механизмов активации механочувствительных каналов. В связи с этим, в отличие от авторов, рассматривающих механоэлектрическую обратную связь преимущественно как патогенный фактор, полученные
нами результаты моделирования позволяют считать эту связь физиологически значимой
для регуляции функции нормального миокарда. Нам представляется, что внутриклеточная механо-электрическая обратная связь, обеспечивая согласованные изменения ПД,
кальциевых токов, кинетики внутриклеточного кальция и в результате этого – уровня
кальция в СР в ответ на механические возмущения, является дополнительным фактором
пластичности сердечной мышцы (наряду с феноменом Франка—Старлинга и др.), обеспечивающим адаптацию миокарда к изменению внешних механических условий сокращения, например, увеличению конечно-диастолического объема желудочка или изменению сосудистого импеданса (феномен Анрепа [29]).
С другой стороны, изменение нормальных параметров регуляции механоэлектрической обратной связи, например, изменение чувствительности Na+- Ca2+ обменного тока к концентрации внутриклеточного кальция или увеличение активности механочувствительных каналов могут приводить к нарушению нормальной регуляции электромеханической функции миокарда, в частности, к увеличению вероятности внеочередного возбуждения миокарда в ответ на механические стимулы.
Наши результаты позволяют понять молекулярно-клеточные механизмы таких клинических явлений, как Commotio cordis – внезапная смерть от удара в грудь в результате
фибрилляции, вызванной резкой деформацией сердечной мышцы без ее механического
повреждения [26], или возникновение экстрасистол на фоне коллапса, т.е. резкого падения сосудистого тонуса [14]. Наши результаты объясняют, почему внеочередное возбуждение сердечной мышцы в ответ на деформации имеет эксклюзивный характер и, как
140
О.Э. Соловьева, Л.Б. Кацнельсон, П.В. Коновалов и В.С. Мархасин
правило, не наблюдается в нормальном миокарде. Это связано с взаимно компенсирующими внутриклеточными механизмами, обеспечивающими устойчивость электрофизиологической системы кардиомиоцитов к возмущениям и предохраняющими от возникновения внеочередных возбуждений и нарушений ритма.
2. Роль функциональной неоднородности миокарда в его электромеханической функции
Классическая биомеханика сердечной мышцы основывалась на постулате об однородности миокарда. Однако к настоящему времени накоплен обширный экспериментальный материал, свидетельствующий о структурной и функциональной неоднородности миокарда даже в рамках отдельных камер сердца, где неоднородность миокарда
проявляется на всех уровнях функциональной интеграции: от молекулярного, клеточного, до тканевого (см., напр., обзор [25]). В патофизиологии сердца описаны изменения
региональной функции камер сердца на фоне сердечной недостаточности и при аритмиях различного вида [10]. В то же время физиологическая и патофизиологическая значимость феномена неоднородности практически не изучена. Поэтому исследование неоднородности миокардиальной системы как самостоятельного фактора регуляции ее электромеханической функции является актуальной задачей физиологии сердца, а использование математических моделей для изучения этого существенно более сложного по
сравнению с однородным объекта приобретает принципиальное значение.
2.1. Мышечные дуплеты – простейшие модели неоднородного
миокарда
В качестве простейшей и вместе с тем эффективной физиологической модели неоднородного миокарда был выбран мышечный дуплет – система двух механически соединенных мышц, каждая из которых предполагается внутренне однородной [1, 24]. Математическая модель мышечного дуплета – виртуальный дуплет соответственно состоит
из двух виртуальных мышц, т.е. двух описанных выше математических моделей, сопряженных благодаря выполнению кинематических и динамических условий механической
связи (параллельно или последовательно) между элементами [1, 22, 30, 31]. Кроме этого
мы предложили принципиально новый в физиологии экспериментально-теоретический
объект – гибридный дуплет, в котором живая сердечная мышца механически взаимодействует со своим виртуальным партнером в реальном времени [1, 28].
Все конфигурации дуплетов позволяют исследовать функцию элементов дуплета
сначала в изоляции, а затем и в дуплете при различных режимах сокращений – изометрическом, изотоническом или близком к физиологическому. Сравнение характеристик
активности мышц до и после объединения в дуплет позволяет оценить эффекты динамического механического взаимодействия между ними. В элементах виртуального дуплета,
а также в виртуальных элементах гибридного дуплета помимо механических эффектов
Моделирование электромеханических явлений в миокарде
141
взаимодействия между элементами анализировались также “молекулярные и клеточные
электромеханические процессы”, лежащие в основе этих эффектов.
Мы исследовали эффекты взаимодействия между неоднородными элементами дуплета, демонстрирующими асинхронные сокращения в изоляции. В дуплет объединяли
быстро и медленно сокращающиеся мышечные препараты (далее быстрая и медленная
мышцы), имитирующие трансмуральную (от субэндокардиального к субэпикардиальному слою) или продольную (от верхушки к базе) неоднородность стенки желудочка. В
рамках математической модели быструю и медленную виртуальные мышцы имитировали соответствующим подбором параметров модели [31]. При этом мышцы различались
только скоростями сокращения-расслабления при одинаковой амплитуде сокращения:
быстрая мышца сокращалась и расслаблялась быстрее, чем медленная при одинаковых
условиях сокращения в изоляции. Это было достигнуто различием констант скорости
выведения кальция из саркоплазмы насосами СР, что отразилось также и на продолжительности Ca2+ переходов в этих мышцах: более быстрое и менее длительное сокращение в быстрой мышце сопровождалось более быстрым и коротким Ca2+ переходом. При
этом оказалось, что длительность ПД в этих мышцах тоже оказывалась различной, несмотря на идентичность параметров электрического блока модели, и коррелировала с
длительностью сократительного цикла и Ca2+ перехода: быстрое сокращение, быстрый
спад [Ca2+]i, короткий ПД [24, 31]. Этот результат показывает, что электрическая неоднородность кардиомиоцитов, регистрируемая в экспериментах на изолированных клетках из различных регионов стенки желудочка, может быть отчасти связана с неоднородностью механических свойств кардиомиоцитов и параметров их кальциевой кинетики.
При объединении этой пары в дуплет, последовательный или параллельный, мышцы
начинали взаимодействовать и влияли, прежде всего, на механическую активность друг
друга (рис. 3). Анализ модели показал, что взаимодействие мышц не подчиняется принципу суперпозиции [1, 31]. Поэтому в последовательном дуплете сила, развиваемая парой, как правило, меньше средневзвешенной суммы сил мышц в изоляции, а скорость
укорочения параллельного дуплета не совпадает с усредненной величиной индивидуальных скоростей укорочения мышц при фиксированной постнагрузке [1, 31].
Механическое взаимодействие элементов дуплета и вызванное им изменение кинетики свободного кальция в кардиомиоцитах приводят к значительному изменению временного хода и длительности ПД в обоих элементах дуплета, несмотря на отсутствие
прямого электрического взаимодействия между ними (рис. 3, 4). В последовательном
дуплете при одновременной стимуляции виртуальных мышц разница в длительностях
ПД элементов существенно увеличилась по сравнению с изоляцией, а в параллельных
дуплетах, напротив, несколько уменьшилась за счет противоположно направленных изменений длительности ПД каждого элемента по сравнению с изоляцией (рис. 4) [24,
31, 25].
142
О.Э. Соловьева, Л.Б. Кацнельсон, П.В. Коновалов и В.С. Мархасин
Рис. 3. Изометрические сокращения последовательного (вверху) и изотонические сокращения параллельного (внизу) неоднородных дуплетов [24].
Показана электромеханическая активность и кинетика кальция в быстрой (слева) и медленной
(справа) мышцах в течение их сокращений в изоляции (тонкие линии) или в дуплете (жирные
линии). Длина мышц выражена в долях от Lmax. Сила выражена в долях от максимальной изометрической силы F0 мышц в изоляции (они равны между собой). В постнагрузочных сокращениях
нагрузка составляла 0.3·F0 для каждой мышцы в изоляции или 0.3 от максимума суммарной силы
для параллелльного дуплета. Сверху вниз: сила F, длина мышцы L, концентрация комплекса кальция с TnC [CaTnC], концентрация свободного кальция [Ca2+]i и мембранный потенциал E.
Моделирование электромеханических явлений в миокарде
143
Рис. 4. Влияние механического взаимодействия на длительность ПД (ДПД) и дисперсию реполяризации (ДР) элементов неоднородных виртуальных дуплетов.
Показаны ПД быстрой (серые линии) и медленной (черные линии) виртуальных мышц до объединения в дуплет (A, Д) и механически связанных последовательно (Б-Г) или параллельно (Е-З) в
изометрическом (верхний ряд) или постнагрузочном режиме сокращения (нижний ряд, постнагрузка составлет 25% от пика изометрической силы). ДПД и ДР изменяются в зависимости от
(i) режима сокращения; (ii) способа сопряжения мышц; (iii) последовательности активации элементов (задержки стимуляции быстрой (В, Ж) или медленной (Г, З) мышцы в дуплете).
В рамках дуплетной модели мы задавали определенную последовательность активации дуплета, т.е. порядок стимуляции элементов и величину задержки стимуляции одного из них, имитируя конечную скорость проведения возбуждения в ткани. Оказалось,
что последовательность активации критически влияет и на механическую, и на электрическую активность элементов неоднородной системы.
При задержке стимуляции быстрого элемента дуплета мы наблюдали многочисленные положительные эффекты механического взаимодействия элементов в неоднородной
системе. В последовательном дуплете была обнаружена высокая устойчивость пика силы дуплета к вариации задержки стимуляции в широком диапазоне величин [24, 31].
Вместе с тем при определенных величинах задержки стимуляции быстрой мышцы наблюдали снижение дисперсии реполяризации элементов последовательного дуплета [31], при этом очередность реполяризации элементов была противоположной последовательности их деполяризации, как и в нормальном интактном миокарде (рис. 4). В
параллельном дуплете мы обнаружили сближение характеристик сила − скорость (рис.
5) и длина − сила элементов на фоне увеличения выполняемой работы дуплета и развиваемой им мощности при физиологических нагрузках на пару. Этот результат позволяет
предположить, что при задержке стимуляции быстрой мышцы исходно неоднородные
мышцы, сокращаясь в ансамбле, становятся функционально более однородными.
144
О.Э. Соловьева, Л.Б. Кацнельсон, П.В. Коновалов и В.С. Мархасин
Рис. 5. Зависимости сила − скорость в виртуальном (ВД) [30], гибридном (ГД) [28] и биологическом (БД) [2] параллельных дуплетах при задержке стимуляции быстрой мышцы. Показаны различающиеся зависимости сила − скорость быстрой мышцы (бм) и медленной мышцы (мм) в изоляции (пунктирные линии) и их почти полное совпадение в дуплете при определенной задержке
стимуляции быстрой мышцы (сплошные линии). Сила всех дуплетов выражена в долях от максимальной изометрической силы F0, развиваемой при заданной начальной длине L0. Скорость для
ВД и ГД выражена в единицах длины L0 в с.
Мы назвали комплекс обнаруженных явлений феноменом тонкой подстройки
(tuning effect) локальной функции элементов миокардиальной системы друг к другу в
процессе их взаимодействия [30], обеспечивающей оптимизацию электромеханической
функции системы.
Напротив, задержка стимуляции медленной мышцы в неоднородной паре всегда
приводит к снижению сократительной способности последовательного дуплета и увеличению дисперсии реполяризации его элементов (рис. 4). В параллельном дуплете такая
последовательность активации приводит к еще большему, чем в изоляции, расхождению
сократительных характеристик пары и ухудшению ее работоспособности.
В однородных дуплетах, образованных либо из идентичных быстрых, либо из медленных мышечных образцов, мы также наблюдали отрицательные инотропные эффекты
и увеличение дисперсии реполяризации сверх задержки стимуляции в результате механического взаимодействия между элементами при условии их неодновременной стимуляции [24, 30, 31].
Мы детально проанализировали механизмы обнаруженных явлений, в частности,
используя описанный выше метод интегралов разности токов. Оказалось, что ключевым
механизмом подстройки механической и электрической активности элементов дуплета в
результате их механического взаимодействия являются механозависимое кооперативное
связывание кальция тропонином С, которое определяет механочувствительные изменения временного хода активации сократительных белков в каждой из мышц, влияющие
на кинетику кальция, кальций-зависимые токи и, как следствие, на генерацию ПД в обеих мышцах [31]. Более того, на фоне изменений кинетики кальция и ПД происходит перераспределение потоков кальция внутрь клеток и наружу в каждой из мышц, что при
условии длительного взаимодействия приводит к медленному изменению уровня каль-
Моделирование электромеханических явлений в миокарде
145
ция в СР в обеих мышцах. В результате этого клетки сопряженных мышц меняют свой
сократительный потенциал по сравнению с их работой в изоляции [2].
Важно, что многочисленные механические эффекты, обнаруженные нами на виртуальных дуплетах, были потом зарегистрированы в физиологических экспериментах на
биологических и гибридных дуплетах в лаборатории биомеханики мышц ИИФ УрО
РАН [1, 2, 23, 24]. Это позволяет рассматривать внутриклеточные механизмы, найденные при помощи анализа результатов моделирования, в качестве правдоподобного объяснения полученных эффектов неоднородности миокарда.
2.2. Одномерные модели неоднородного миокарда
Хорошее качественное совпадение результатов, полученных на всех конфигурациях
дуплетов − биологических, гибридных и виртуальных, позволило нам перейти к разработке более сложных моделей неоднородной миокардиальной ткани. Мы разработали
модель одномерной полоски миокардиальной ткани (1D модель) в виде цепочки последовательно соединенных однородных или неоднородных мышечных элементов, каждый
из которых представлен описанной выше сосредоточенной (т.е. нульмерной) моделью
единичного мышечного сегмента с индивидуальным набором параметров [2, 34].
Задав некоторую последовательность активации исходно однородной модели миокарда (цепочки из идентичных мышечных сегментов) с определенной задержкой стимуляции соседних элементов, мы тем самым навязали временнỳю неоднородность сокращения системы, которая проявилась в установлении неоднородной деформации ее элементов (рис. 6А), зависящих от частоты стимуляции системы [34].
Формирование поля деформации, в свою очередь, благодаря механизмам механоэлектрической обратной связи, сопровождалось установлением градиентов функциональных характеристик элементов (рис. 6): ранее активируемые элементы цепочки стали
демонстрировать более короткие Ca2+ переходы с большей амплитудой, более короткие
ПД и более низкий уровень кальция в СР по сравнению с позднее активируемыми элементами [34]. Другими словами, исходно однородная система стала функционально неоднородной в результате механического взаимодействия последовательно возбуждаемых элементов.
В исходно неоднородной системе с градуальным изменением вдоль цепочки электромеханических характеристик ее элементов последовательность активации также модулировала локальные свойства сопряженных элементов системы (рис. 7) [34]. Если при
этом волна возбуждения системы была направлена от более медленных к более быстрым
элементам системы, то исходные характеристики элементов изменялись незначительно,
и система дополнительно приобретала ряд физиологически важных качеств. В ней исчезала дисперсия реполяризации элементов, волна реполяризации имела противоположное
направление по сравнению с волной деполяризации, что обеспечивало однонаправленность возбуждения и гарантировало от возникновения очагов внеочередного возбуждения. Максимальная сила неоднородной цепочки с задержкой более быстрых элементов,
как и в неоднородном дуплете, была устойчива к увеличению времени задержки (или
замедлению скорости проведения возбуждения) [2].
146
О.Э. Соловьева, Л.Б. Кацнельсон, П.В. Коновалов и В.С. Мархасин
Рис. 6. Поля деформации и градиенты электромеханических характеристик взаимодействующих
элементов в быстрой однородной цепочке [34].
А поля деформации (ΔL, в % от начальной длины), образуемые элементами однородной цепочки
при задержке стимуляции 3 мс между соседними элементами, начиная с элемента #1. Стрелки
показывают момент стимуляции крайних элементов цепочки. Частота стимуляции элементов 0.2
Гц. Пунктирной линией показан временной ход изометрической2+силы, генерируемой цепочкой.
Б-Д показаны зависимости длительности ПД (ДПД90), пика [Ca ]i (ПCa), времени спада [Ca2+]i на
90% от пика (ДCa90), диастолического уровня Ca2+ в СР ([CaSR]) от положения элемента в цепочке.
Кружки показывают соответствующие значения характеристик в изоляции. Стрелки показывают
направление распространения волны возбуждения.
Такая система имела выраженные функциональные преимущества перед неоднородной моделью с обратной последовательностью активации – от быстрых элементов к
медленным (рис. 6) [34], а также по сравнению с однородными моделями и неоднородной моделью, в которой характеристики элементов были случайным образом распределены в пространстве [2]. В перечисленных системах развиваемая сила была значительно
меньше, дисперсия реполяризации элементов – больше, разброс индивидуальных характеристик значительно увеличивался по сравнению с изоляцией и по сравнению с “правильной” неоднородной системой (с градуальной неоднородностью и распространением
возбуждения от медленных элементов к быстрым).
Конечно, результаты, полученные в рамках одномерных моделей миокарда, в чистом виде являются теоретическими предсказаниями. Здесь нам кажется важным заметить следующее. В настоящее время представляется невозможным экспериментальное
построение биологических мышечных цепочек, состоящих из идентичных элементов
или неоднородных элементов, упорядоченных по определенному закону. Однако для
двух элементов, образующих дуплет, особенно в рамках гибридного дуплета, такая процедура представляется возможной. Таким образом, ввиду обнаруженного нами качественного совпадения эффектов взаимодействия элементов в дуплетах и цепочках, нам
удалось в значительной степени подтвердить предсказания, полученные на цепочках, в
экспериментах на гибридных дуплетах [34]. Отсюда следует, что метод дуплетов может
147
Моделирование электромеханических явлений в миокарде
быть исключительно полезным для проверки предсказаний моделей объектов, даже более сложных, чем дуплет.
Рис. 7. Градиенты электромеханических характеристик взаимодействующих элементов в неоднородной цепочке [34]. Показаны те же характеристики, что и на рис. 6, для элементов цепочки в
изоляции (кружки), а также при активации цепочки от медленных элементов к быстрым (квадратики) или наоборот (треугольники). Стрелки показывают направление распространения волны
возбуждения.
Результаты, полученные на одномерных моделях миокарда, вместе с результатами
экспериментов на дуплетах (как численных, так физиологических) позволили нам сформулировать положение о “хорошо” и “плохо” организованной неоднородности сердечной мышцы. В хорошо организованной миокардиальной системе функциональные свойства кардиомиоцитов должны быть тонко согласованы с последовательностью их активации, а именно: элементы с более медленными характеристиками сокращения, Ca2+
перехода и ПД должны возбуждаться ранее быстрых элементов. Это положение хорошо
согласуется с экспериментальными данными о неоднородности электрических и механических характеристик кардиомиоцитов в толще стенки желудочка, где проведение
возбуждения начинается в субэндокардиальных слоях и распространяется в направлении
субэпикардиальных слоев. Будучи изолированы, субэндокардиальные кардиомиоциты
2+
переходы и более
демонстрируют более медленные сокращения, более длинные Са
длинные ПД по сравнению с субэпикрдиальными. Кроме этого, экспериментально показано, что в интактном желудочке волна реполяризации миокарда направлена в противоположную сторону по отношению к волне деполяризации [11], и этот факт также хорошо согласуется с нашими результатами, показывающими, что в нормальном миокарде
ПД кардиомиоцитов должны укорачиваться по ходу волны возбуждения и заканчиваться
раньше, несмотря на задержку начала возбуждения, чем более длинные ПД кардиомиоцитов, возбуждаемых ранее.
Мы утверждаем, что неоднородность миокарда вместе с “правильной” последовательностью его активации (от более медленных элементов к более быстрым) являются
необходимым атрибутом нормальной миокардиальной системы, обеспечивающим согласованную локальную активность элементов и оптимизацию глобальной функции системы в целом.
148
О.Э. Соловьева, Л.Б. Кацнельсон, П.В. Коновалов и В.С. Мархасин
Обобщая полученные результаты, мы выдвигаем гипотезу о том, что важную роль в
самом формировании (онтогенетическом) нормальной неоднородной функциональной
структуры миокардиальной ткани играют, во-первых, собственно последовательность
активации и, во-вторых, динамическое механическое взаимодействие кардиомиоцитов.
Изменение функционального состояния элементов миокардиальной системы (изменение
формы, амплитуды и длительности сокращений, Ca2+ перехода и ПД) в результате их
динамического взаимодействия происходит относительно быстро: в течение несколько
десятков циклов, т.е. на временах порядка секунд или минут. Далее, это изменение может служить пусковым механизмом для активации более долговременных эпигенетических процессов в системе. Действительно, имеются данные о том, что механические
стимулы (например, изменение длины и напряжения кардиомицитов) [9], а также модуляция временного хода Ca2+ перехода, особенно его длительности [7], способны через
разнообразные механизмы внутриклеточного сигналинга (т.е. каскады внутриклеточных
сигнальных реакций) вызывать дерепрессию тех или иных генов, ответственных за экспрессию определенных изоформ белков, в частности, изоформ миозина, ионных каналов, ионообменников и др., которые способствуют наилучшей адаптации клетки к изменившимся функциональным условиям. Эти относительно более долговременные (времена порядка минут, часов или более) процессы, ответственные за формирование и закрепление новых морфофункциональных свойств системы, вместе с кратковременными процессами динамической подстройки локальной электромеханической функции элементов
в результате их взаимодействия приводят к самоорганизации миокарда, обеспечивающей его наиболее адекватный ответ на потребности организма.
В патологии тонкая координация индивидуальных характеристик кардиомиоцитов и
последовательности их активации может нарушаться, так что миокард становится плохо
организованной системой и его насосная функция ухудшается. Например, в зрелом миокарде наблюдали участки миокарда с мозаичными включениями гипоксических, гипертрофированных и нормальных кардиомиоцитов, так что функциональные свойства клеток в такой системе (в частности, электромеханические характеристики) оказывались
распределены случайным образом по отношению к последовательности их возбуждения.
Наши результаты показывают, что функциональные свойства такой системы существенно ограничены по сравнению с нормальной, в частности, сила сокращений резко падает,
а аритмогенноопасная дисперсия реполяризации возрастает [2]. Мы также показали, что
нарушение последовательности активации миокарда может приводить к резкому ухудшению его сократительной функции [24, 25, 31]. Этот факт позволяет объяснить, почему
в клинике использование искусственных систем водителей ритма зачастую не улучшает
качества жизни пациентов [36]. По-видимому, это связано с тем, что навязываемая стимулятором последовательность возбуждения миокарда приводит к рассогласованию
функции кардиомиоцитов в процессе их взаимодействия. На основе наших результатов
также могут быть поняты механизмы терапевтического эффекта процедуры ресинхронизации, широко используемой в настоящее время при лечении аритмий и сердечной недостаточности. Ресинхронизация активации желудочков, по-видимому, позволяет восстановить физиологическую последовательность возбуждения в соответствии с функциональными свойствами ткани.
Моделирование электромеханических явлений в миокарде
149
Полученные результаты представляются нам важными для понимания механизмов
аритмогенеза. Большинство математических моделей, предназначенных для исследования аритмогенеза, описывают только электрическое взаимодействие в сердечной ткани,
не учитывая механическую функцию миокарда. В рамках наших моделей мы впервые
исследовали влияние собственно механического взаимодействия кардиомиоцитов на
процесс возбуждения миокарда в рамках адекватных молекулярных моделей электромеханической активности кардиомиоцита. Мы показали, что в определенных условиях
именно механические факторы и механическое взаимодействие могут приводить к экстрасистолии и значительному увеличению аритмогенноопасной дисперсии реполяризации.
Суммируя результаты нашей работы, отметим следующее. Благодаря разработанным моделям механической и электрической активности, детально описаны механизмы
механо-электрической обратной связи в однородном и неоднородном миокарде, определена ее физиологическая и патофизиологическая значимость, описан круг новых биомеханических и электрофизиологических явлений, присущих только неоднородному миокарду. Эти результаты позволили расширить парадигму сократительной и электрической
функции сердечной мышцы путем включения в нее закономерностей, обусловленных
взаимодействием неоднородных кардиомиоцитов.
Исследования поддержаны грантами Целевой программы фундаментальных исследований
Президиума РАН “Фундаментальная наука – медицине”; РФФИ № 05-04-48352; the Welcome Trust
CRIG #074152; the Fogarty International Center #1 RO3 TW006250-01a1 (2004–2006).
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Мархасин В.С., Кацнельсон Л.Б., Никитина Л.В., Проценко Л., Руткевич С.М., Соловьева О.Э., Ясников Г.П. Биомеханика неоднородного миокарда. – Екатеринбург:
УрО РАН, 1999. – 254 c.
Мархасин В.С., Балакин А.А., Гурьев В.Ю., Лукин О.Н., Коновалов П.В., Проценко
Ю.Л., Соловьева О.Э. Электромеханическая неоднородность миокарда // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. – 2004. – Т. 90, № 8. – С. 1060-1076.
Мархасин В.С., Викулова Н.А., Гурьев В.Ю., Кацнельсон Л.Б., Коновалов П.В., Соловьева О.Э., Сульман Т.Б. Математическое моделирование в физиологии и патофизиологии сердца // Вестник уральской медицинской академической науки. – 2004. –
T. 3. – С. 31-37.
Соловьева О.Э., Мархасин В.С., Кацнельсон Л.Б. Роль неспецифического тропонина
в кинетике внутриклеточного кальция в кардиомиоцитах // Биофизика. – 1996. –
Т. 42, № 2. – С. 431-438.
Соловьева О.Э., Мархасин В.С., Романченко Т.Ю., Кацнельсон Л.Б. Математическая
модель обобщенного кальциевого буфера в клетках сердечной мышцы // Биофизика.
– 1999. – Т. 44, № 1. – С. 91-101.
Allessie M.A. Atrial electrophysiologic remodeling: another vicious circle? // J. Cardiovasc. Electrophysiol. – 1998. - Vol. 9, No 12. - P. 1378-1393.
Berridge M.J. Cardiac calcium signalling // Biochem. Soc. Trans. – 2003. – Vol. 31, No 5.
– P. 930—933.
150
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
О.Э. Соловьева, Л.Б. Кацнельсон, П.В. Коновалов и В.С. Мархасин
Bers D.M. Excitation - contraction coupling & cardiac contractile force. – Kluwer Academic Publishers, 2001. – 427 p.
Borg T.K., Goldsmith E.C., Price R., Carver W., Terracio L., Samarel A.M. Specialization
at the Z line of cardiac myocytes // Cardiovasc. Res. – 2000. – Vol. 46, No 2. – P. 277285.
Eckardt L., Kirchhof P., Breithardt G., Haverkamp W. Load-induced changes in repolarization: evidence from experimental and clinical data // Basic Res. Cardiol. – 2001. –
Vol. 96, No 4. – P. 369-380.
Franz M.R., Bargheer K., Rafflenbeul W., Haverich A., Lichtlen P.R. Monophasic action
potential mapping in human subjects with normal electrocardiograms: direct evidence for
the genesis of the T wave // Circulation. – 1987. – Vol. 75, No 2. – P. 379-386.
Gordon A.M., Regnier M., Homsher E. Skeletal and cardiac muscle contractile activation:
tropomyosin "rocks and rolls" // News Physiol. Sci. – 2001. – Vol. 16. – P. 49-55.
Izakov V., Katsnelson L.B., Blyakhman F.A., Markhasin V.S., Shklyar T.F. Cooperative
effects due to calcium binding by troponin and their consequences for contraction and relaxation of cardiac muscle under various conditions of mechanical loading // Circ. Res. –
1991. – Vol. 69, No 5. – P. 1171-1184.
Janse M.J., Wit A.L. Electrophysiological mechanisms of ventricular arrhythmias resulting
from myocardial ischemia and infarction // Physiol. Rev. – 1989. – Vol. 69, No 4. –
P. 1049-1169.
Katsnelson L.B., Izakov V., Markhasin V.S. Heart muscle: mathematical modelling of the
mechanical activity and modelling of mechanochemical uncoupling // Gen. Physiol. Biophys. – 1990. – Vol. 9, No 3. – P. 219-243.
Katsnelson L.B., Markhasin V.S. Mathematical modeling of relations between the kinetics
of free intracellular calcium and mechanical function of myocardium // J. Mol. Cell Cardiol. – 1996. – Vol. 28, No 3. – P. 475-486.
Katsnelson L.B., Markhasin V.S., Khazieva N.S. Mathematical modeling of the effect of
the sarcoplasmic reticulum calcium pump function on load dependent myocardial relaxation // Gen. Physiol. Biophys. – 2000. – Vol. 19, No 2. – P. 137-170.
Katsnelson L.B., Nikitina L.V., Chemla D., Solovyova O., Coirault C., Lecarpentier Y.,
Markhasin V.S. Influence of viscosity on myocardium mechanical activity: a mathematical
model // J. Theor. Biol. – 2004. – Vol. 230, No 3. – P. 385-405.
Kaufmann R.L., Lab M.J., Hennekes R., Krause H. Feedback interaction of mechanical and
electrical events in the isolated mammalian ventricular myocardium (cat papillary muscle)
// Pflugers Arch. – 1971. – Vol. 324, No 2. – P. 100-123.
Lab M.J. Transient depolarisation and action potential alterations following mechanical
changes in isolated myocardium // Cardiovasc. Res. – 1980. – Vol. 14, No 11. –
P. 624-637.
Lab M.J., Allen D.G., Orchard C.H. The effects of shortening on myoplasmic calcium
concentration and on the action potential in mammalian ventricular muscle // Circ. Res. –
1984. – Vol. 55, No 6. – P. 825-829.
Markhasin V.S., Katsnelson L.B., Nikitina L.V., Protsenko Y.L. Mathematical modelling of
the contribution of mechanical inhomogeneity in the myocardium to contractile function //
Gen. Physiol. Biophys. – 1997. – Vol. 16, No 2. – P. 101-137.
Markhasin V.S., Nikitina L.V., Routkevich S.M., Katsnelson L.B., Schroder E.A., Keller B.B. Effects of mechanical interaction between two rabbit cardiac muscles connected in
parallel // Gen. Physiol. Biophys. – 2002. – Vol. 21, No 3. – P. 277-301.
Markhasin V.S., Solovyova O., Katsnelson L.B., Protsenko Y., Kohl P., Noble D. Mechano-electric interactions in heterogeneous myocardium: development of fundamental experimental and theoretical models // Prog. Biophys. Mol. Biol. – 2003. – Vol. 82, No 1-3.
– P. 207-220.
Моделирование электромеханических явлений в миокарде
151
25. Markhasin V.S., Solovyova O. Mechano-electrical heterogeneity in physiological function
of the heart // Cardiac mechano-electric feedback and arrhythmias: from pipette to patient
(Kohl P., Sachs F. and Franz M.R., eds.)– Elsevier/Saunders, 2005. – P. 214-223.
26. Nesbitt A.D., Cooper P.J., Kohl P. Rediscovering commotio cordis // Lancet. – 2001. –
Vol. 357, No 9263. – P. 1195-1197.
27. Noble D., Varghese A., Kohl P., Noble P. Improved guinea-pig ventricular cell model incorporating a diadic space, IKr and IKs, and length- and tension-dependent processes //
Can. J. Cardiol. – 1998. – Vol. 14, No 1. – P. 123-134.
28. Protsenko Y.L., Routkevitch S.M., Gur’ev V.Y., Katsnelson L.B., Solovyova O., Lookin
O.N., Balakin A.A., Kohl P., Markhasin V.S. Hybrid duplex – a novel method to study the
contractile function of heterogeneous myocardium // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. –
2005. – Vol. 289. – P. 2733-2746.
29. Sarnoff S.J., Mitchell J.H., Gilmore J.P., Remensnyder J.P. Homeometric autoregulation
in the heart // Circ. Res. – 1960. – Vol. 8. – P. 1077-1091.
30. Solovyova O., Katsnelson L., Guriev S., Nikitina L., Protsenko Y., Routkevitch S., Markhasin V. Mechanical inhomogeneity of myocardium studied in parallel and serial cardiac
muscle duplexes: experiments and models // Chaos Solitons Fractals. – 2002. – Vol. 13,
No 8. – P. 1685-1711.
31. Solovyova O., Vikulova N., Katsnelson L.B., Markhasin V.S., Noble P.J., Garny A.F., Kohl
P., Noble D. Mechanical interaction of heterogeneous cardiac muscle segments in silico:
2+
32.
33.
34.
35.
36.
handling and action potential // Inter. J. Bifurcation & Chaos. – 2003. –
effects on Ca
Vol. 13, No 12. – P. 3757-3782.
Solovyova O., Vikulova N., Markhasin V.S., Kohl P. A novel method for quantifying the
contribution of different intracellular mechanisms to mechanically induced changes in action potential characteristics // Lecture Notes in Computer Science. – 2003. – Vol. 2674. –
P. 7-16.
Solovyova O., Vikulova N., Konovalov P., Kohl P., Markhasin V.S. Mathematical modelling of mechano-electric feedback in cardiomyocytes // Russ. J. Numer. Anal. Math. Modelling. – 2004. – Vol. 19, No 4. – P. 331-351.
Solovyova O., Katsnelson L.B., Kohl P., Konovalov P., Lookin O., Moskvin A.S., Vikulova N., Protsenko Yu.L., Markhasin V.S. Activation sequence as a key factor in spatiotemporal optimization of myocardial function // Philos. Trans. Royal Soc. A. – 2006 (в печати).
Wiggers C.J. Interpretation of the intraventricular pressure curve on the basis of rapidly
summated fractionate contractions // Am. J. Physiol. – 1927. – Vol. 80. – P. 12.
Wyman B.T., Hunter W.C., Prinzen F.W., Faris O.P., McVeigh E.R. Effects of single- and
biventricular pacing on temporal and spatial dynamics of ventricular contraction // Am. J.
Physiol. Heart Circ. Physiol. – 2002. – Vol. 282, No 1. – P. H372- H379.
Институт иммунологии и физиологии УрО РАН
СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ БИОМЕХАНИКИ. ВЫП. 11
Дьяченко А.И.
ПРИМЕНЕНИЕ МЕТОДОВ БИОМЕХАНИКИ
ДЛЯ ОБНАРУЖЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ МЯГКИХ ТКАНЕЙ
Введение
Эта работа начиналась совместно с С.А. Регирером. Первоначально ее цель состояла
в анализе прохождения света через ткани молочной железы в условиях, когда молочная
железа деформируется. Однако энциклопедический характер интересов Сергея Аркадьевича постепенно трансформировал исследование в анализ методов биомеханики, применяемых в диагностике злокачественных опухолей мягких биологических тканей. В 19982000 гг. совместно с С.А. Регирером мы сделали несколько докладов на конференциях
по этой проблеме. При подготовке настоящей статьи автор добавил результаты последнего времени. Структура текста и стиль изложения сохранены в том виде, который был
предложен Сергеем Аркадьевичем.
Рассматривается прямое и косвенное применение биомеханики в различных методах
обнаружения и диагностики раковых заболеваний мягких тканей.
Сюда входят:
1) обнаружение любыми методами участков ткани с измененными механическими
свойствами (упругость, вязкость, акустические параметры);
2) количественная оценка этих свойств;
3) обнаружение механическими методами участков ткани с измененными немеханическими свойствами;
4) количественная оценка этих свойств с привлечением (например, как средства
контрастирования) механических методов, в том числе прямого измерения напряжений
и (или) деформаций в тканях при контролируемых условиях.
К механическим свойствам условно относим изменения микрососудистого русла,
вызванные ангиогенезом, и связанные с ангиогенезом изменения объема крови в тканях.
Будет рассмотрено применение биомеханики в неинвазивных методах, т.е. в методах, не связанных с разрушением целостности тканей. Ни один из известных неинвазивных методов не дает сведений о характере пролиферативной активности клеток. В этом
смысле неинвазивные методы фиксируют только грубые признаки опухоли: изменение
оптической, рентгеновской или акустической плотности; изменение реологических
свойств ткани; изменение кровоснабжения (объема крови, кровотока). Как правило, ни
один из видов диагностики не используется без привлечения дополнительных данных
самой разной природы, например, об изменениях свойств тканей в окрестности исследуемого участка.
Применение методов биомеханики для обнаружения опухолей мягких тканей
153
Количественная трактовка неинвазивных методов требует инструментальных ухищрений, моделей, и, отчасти, соглашений: например, что принимать за размер опухоли,
если даже во время операции не видно ее четкой границы из-за проникновения групп
раковых клеток в близкие ткани. Задача неинвазивных методов, в основном, качественная – регистрация подозрительной области и оценка ее локализации и размера. Диагностические потребности включают различение типа опухоли и степени тяжести заболевания, а также прогноз последствий при удалении тех или иных участков прилежащих тканей.
Мы рассматриваем применение биомеханики в неинвазивных методах обнаружения
и диагностики раковых заболеваний следующих мягких тканях: молочной железы (основной), простаты, кожи. Анализируя место и роль биомеханических методов, сначала
необходимо ответить на следующие вопросы. Какие методы обнаружения и диагностики
опухолей мягких тканей существуют? Зачем вообще нужно придумывать новые методы?
Каковы задачи биомеханических методов и какие требования к ним выставляются?
Имеются две основные задачи: скрининг, т.е. обнаружение, локализация и установление размеров патологических образований у пациентов без симптомов заболеваний, и
диагностика, т.е. установление природы найденного образования. Необходимость скрининга молочной железы связана с высокой встречаемостью злокачественных опухолей:
в развитых странах примерно у 10% женщин в течение их жизни диагностируют рак
молочной железы. По данным Национального института рака США [4] риск заболеть
раком в течение жизни составляет 12.5%, а риск умереть от него – 3.5%. По оценкам [26]
скрининг позволяет найти рак молочной железы за 1.5 – 4 года до клинического проявления и продлить жизнь пациенток. Однако большинство опухолей (около 90%) обнаруживают сами заболевшие.
Сначала всегда происходит обнаружение образования, чаще всего пальпация и (или)
рентген, указывающие, где искать опухоль. Далее следует диагностика, т.е. выяснение
характера образования. Рассмотрим сначала проблемы, связанные с диагностикой.
1. Биопсия как метод диагностики
Наиболее надежными из существующих методов диагностики являются инвазивные
методы, в которых с помощью иглы (пункция) или в ходе оперативного вмешательства
берут образцы клеток или тканей и проводят цитологический или гистологический анализ взятого материала. Эти методы объединяются под общим названием «биопсия» (рис. 1).
В методах биопсии ложноположительные случаи (т.е. трактовка взятого доброкачественного образования как злокачественного) практически отсутствуют. Частота ложноотрицательных случаев (необнаружения в действительности существующих раковых
клеток) зависит от способа взятия образцов клеток или тканей.
Наименее болезненной является тонкоигольная биопсия. Однако через тонкую иглу
удается извлечь только отдельные клетки. Далее цитолог пытается определить, являются
154
Дьяченко А.И.
ли эти клетки раковыми. Если образование не пальпируется, то иглу вводят под контролем УЗИ или рентгена. В России это наиболее распространенный метод. Частота ложноотрицательных случаев достигает 30%. В первую очередь, это связано с неоднозначностью взятия пробы. Часто раковые клетки в иглу не попадают, хотя где-то недалеко от
иглы они были. Кроме того, при цитологическом анализе злокачественность не всегда
легко определить, имея отдельные клетки вне их связи с окружающей тканью.
Рис. 1. Биопсия тканей молочной железы. В верхнем ряду показаны различные методы биопсии.
Внизу представлены виды проб тканей, извлекаемых из молочной железы в ходе биопсии [29].
В толстоигольной биопсии (large needle, core biopsy) используется толстая игла, позволяющая извлечь образец ткани и провести гистологический анализ.
В ходе оперативного вмешательства, когда хирург получает доступ к интересующему участку ткани, производится открытая (расширенная) биопсия путем извлечения всего участка ткани (excisional biopsy) или его части (incisional biopsy).
Расширенная биопсия является наиболее надежным методом диагностики. Частота
ложноотрицательных случаев не превышает единиц процентов. Игольная биопсия дает
сведения, достаточные для подтверждения заболевания, но не дает сведений, необходимых для успокоения. Когда игольная биопсия не дает определенного результата, проводится открытая биопсия с цитологическим экспресс-анализом (по существу, оперативное вмешательство.)
Описанных инвазивных методов биопсии недостаточно по следующим причинам:
1) До проведения биопсии образование должно быть обнаружено и локализовано
каким-либо другим методом, а эти методы несовершенны.
2) Биопсия неприятна и дорога. Поэтому есть потребность в неинвазивных методах,
позволяющих более или менее определенно указать на локализацию, размер и характер
Применение методов биомеханики для обнаружения опухолей мягких тканей
155
образования. Существующие неинвазавные методы дают слишком большую долю ложноположительных или ложноотрицательных случаев.
Рассмотрим известные методы неинвазивного обнаружения и диагностики опухолей
мягких тканей.
Разделим их условно на следующие группы: (а) повсеместно распространенные,
стандартизованные и признанные; (б) признанные, но не доведенные до сколько-нибудь
массового использования; (в) предлагаемые и разрабатываемые.
2. Группа (а): повсеместно распространенные, стандартизованные и
признанные методы неинвазивного обнаружения и диагностики
опухолей мягких тканей
Для практикующего врача имеют значение прежде всего изменения на рентгеновском снимке или маммограмме и (что некоторые даже считают главным) – уплотнение
на ощупь.
2.1 Маммография
Маммография – определение пространственного распределения ослабления рентгеновских лучей. В 1913 г. A. Соломон получил изображение опухоли молочной железы
на рентгеновской пленке. В нашей стране О.Я. Богаевский первым начал применять методику маммографии в клинике в 1929 г. В настоящее время маммография является основным неинвазивным методом скрининга и диагностики рака молочной железы. Ложноотрицательные случаи могут быть вызваны различными причинами: рентгенологически плотной железой; плохим качеством снимка, просветлениями, рассматриваемыми
как доброкачественное образование и т.д.; гипердиагностика (ложноположительные случаи) может иметь место при наличии искривлений, нерегулярных просветлений и т.д. У
пациенток 35 лет и старше радиационный риск незначителен: позитивный эффект ежегодной маммографии, оцениваемый как увеличение ожидаемой продолжительности
жизни, в 25 раз больше отрицательного эффекта [26].
Маммография может «поймать» образования около 5 мм в диаметре, в то время как
путем пальпации обнаруживаются образования диаметром 1 см и более [29]. У женщин
старше 50 лет скрининговая маммография снижает смертность от рака молочной железы
на 24% [31].
Одним из маммографических признаков рака являются микрокальцификаты, однако
80% микрокальцификатов не связаны со злокачественными образованиями [25]. Для
рака и предрака характерны мелкие кальцификаты, помещающиеся в протоки, тогда как
большие кальцификаты, не помещающиеся в протоки, являются признаком доброкачественного образования.
При использовании современных маммографов радиационный риск маммографии
незначителен. Однако, перечисляя негативные стороны рентгеновского маммографического скрининга, большинство авторов даже не упоминают опасность разрушения ново-
156
Дьяченко А.И.
образования из-за сжатия молочной железы [22]. Во время регистрации рентгеновского
изображения молочная железа сильно зажимается между пластинами маммографа. Максимальная сжимающая сила в Великобритании составляет до 200 Н [43]. Специальное
исследование, проведенное в Новой Зеландии на 37 рентгеновских маммографах, выявило диапазон максимальной сжимающей силы от 58 до 230 Н [35]. Средняя величина
измеренной максимальной силы была равна 145 Н. Как правило, приборы не показывают сжимающую силу. В некоторых случаях, например в приборе GE Senographe 600T,
измеряется пневматическое давление в системе сжатия пластин. Измерения показали,
что в этих маммографах типичное максимальное усилие составляет от 102 до 150 Н со
средней величиной 126 Н [42]. Это меньше верхней границы, установленной в США и
Великобритании. При обсуждении вопроса о необходимом сжатии анализируют толщину молочной железы и рентгеновский контраст [36], но не деформацию опухоли.
Значительная компрессия ставит проблему: не является ли это сжатие опасным, если
в молочной железе имеется злокачественное образование? не нарушит ли сжатие целостность узла с последующим метастазированием? В работах [9, 16, 43] эта проблема исследована на основе теоретических и экспериментальных моделей деформации упругого
сфероида, находящегося в упругой среде с меньшим модулем сдвига. В экспериментальной модели, изготовленной из водных растворов желатина, за счет большей концентрации желатина в сфероиде получают гель с меньшей сжимаемостью и большим модулем сдвига [43]. При сжатии среды на 40% заключенный в ней сфероид разрушался, в
частности, появлялись Y-образные трещины. Теоретические выкладки показывают, что
окружная деформация не зависит от размера сфероида. Поэтому маленькая опухоль
имеет такие же предпосылки для разрушения, как и большая.
Эксперименты на удаленных из молочной железы злокачественных опухолях показали, что при деформации свыше 5% жесткость протоковой инфильтрирующей карциномы резко и необратимо снижается, если у карциномы были признаки дольковой
структуры. Если таких признаков у карциномы не было, то ее жесткость не снижалась.
Таким образом, последствия сжатия зависят от вида опухоли. Методом конечных элементов определили, при каких сжатиях деформация может превысить критической порог необратимого снижения жесткости карциномы [28].
Эти теоретические и экспериментальные результаты и исследования на фантомах
подтверждаются результатами, полученными на экспериментальных животных. Например, 30-секундное сжатие пальцами бедра крысы, содержавшего злокачественную опухоль, увеличивало содержание злокачественных клеток в циркулирующей крови от 0 до
нескольких тысяч на 1 мл [37].
Описаны случаи, когда сжатие вызывало разрушение объемных образований у женщин [32, 34].
Данные крупномасштабного исследования эффективности маммографическго скрининга, проведенного в Мальмё (Швеция), также позволяют предположить существование негативных эффектов маммографического сжатия [15]. В данном исследовании были группы скрининга и контроля, примерно по 21 тысяче женщин в каждой группе. В
группе скрининга каждой женщине пять раз с интервалом полтора-два года проводили
рентгеновскую маммографию. Оказалось, что смертность от рака молочной железы в
Применение методов биомеханики для обнаружения опухолей мягких тканей
157
обеих группах одинакова. Среди женщин в возрасте до 55 лет смертность была выше в
группе скрининга (на 29 %), а в возрасте свыше 55 лет – в контрольной группе (на 20%).
В последнее время в некоторых учебниках отмечают, что необходимость маммографии в возрасте 40-49 лет остается спорной [4].
Таким образом, как так и теоретические оценки, экспериментальные и клинические
данные показывают, что есть опасность чрезмерной компрессии молочной железы в
рентгеновских маммографах.
2.2. Клиническое обследование (рутинные анализы совместно с пальпацией)
При пальпации удается приблизительно различать злокачественные и доброкачественные опухоли. По наличию у последних резко выраженной границы (часто соответствующей фиброзной капсуле) и кажущейся подвижности относительно соседних тканей.
Решающее значение имеет квалификация врача.
2.3. Ультразвуковые методы
Ультразвуковое исследование (УЗИ) используется для обследования определенного
участка молочной железы или другого органа. При ультразвуковом обследовании молочной железы используется частота 7.5 МГц или выше. Для исследования других органов применяются частоты от 2 до 13 МГц. Датчик должен быть сфокусирован так, чтобы
обеспечить высокое разрешение в диапазоне расстояний от поверхности кожи до глубины 4-5 см [26].
Ультразвук позволяет уточнить, заполнено ли образование жидкостью или твердой
массой. При прохождении через границу двух сред часть ультразвука проходит, а
часть – отражается от границы, возникает «эхо». Доля отраженного ультразвука возрастает с ростом различий акустического сопротивления тканей ρс, где ρ – плотность среды, а с – скорость распространения ультразвука. Таким образом, ультразвуковая эхография основана на локальных различиях ρс при используемой частоте ультразвука. Для
визуализации акустических свойств ткани величину ρс представляют в виде градаций
серой шкалы. Говоря о характере отражения от органа и (или) участка ткани в терминах
серошкального сканирования, специалисты по УЗИ используют термины изоэхогенность, гипоэхогенность, гиперэхогенность. Акустические волны хорошо проходят через
границу нормальной функциональной ткани молочной железы – паренхимы и заполненных жидкостью образований типа кисты. Волны сильнее отражаются от границы паренхимы и твердых образований типа фиброаденомы или злокачественного узла, что позволяет выделить такие образования. Однако в молочной железе по отношению к нормальной функциональной ткани (паренхиме) жировая и раковая ткани гипоэхогенны. Поэтому значительною долю раковых опухолей невозможно увидеть с помощью ультразвука:
они изоэхогенны с жировой тканью молочной железы.
Эхография или серошкальное сканирование, т.е. выявление образований с измененным акустическим сопротивлением [26] является наиболее распространенным видом
использования УЗИ для диагностики злокачественных образований мягких тканей. Кроме того, используются следующие ультразвуковые методы.
158
Дьяченко А.И.
Цветное доплеровское картирование кровеносных сосудов [12]. В этом методе на
основе эффекта Доплера выявляются участки исследуемой области, которые движутся
относительно окружающих тканей. Фактически обнаруживаются срезы кровеносных
сосудов. Усиление сосудистого рисунка ткани молочной железы указывает на наличие
ангиогенеза и является признаком злокачественности образования.
Измерение скорости кровотока на основе эффекта Доплера. Ангиогенез и увеличенные метаболические потребности злокачественной опухоли вызывают увеличение
скорости кровотока в артериях. Так, превышение максимальной скоростью кровотока в
пограничной артерии порога 24 см/с, а средней скоростью величины 13 см/с свидетельствует о злокачественности образования [6, 12]. Делались попытки использовать измерение скорости кровотока в сосудах и одновременно оказывать механические воздействия на ткань [13]. Предполагалось, что из-за разных свойств сосудов в нормальной ткани
и опухоли компрессия и декомпрессия вызовут разные изменения кровотока в этих тканях, что можно будет использовать для диагностики. Однако заметного улучшения диагностики на этом пути получено не было.
3. Группа (б): признанные методы неинвазивного обнаружения и
диагностики опухолей мягких тканей, но не доведенные
до сколько-нибудь массового использования
Наиболее эффективно совмещение разных модальностей визуализации («имеджинга») на общей технической платформе, что позволяет четче привязывать различные характеристики к определенным анатомическим участкам молочной железы [44].
3.1. Магнитно-резонансная томография (МРТ)
Этот метод также называют ядерно-магнитно-резонансной (ЯМР) томографией. Тело помещают в переменное магнитное поле. Внутривенно вводят специальное вещество,
избирательно поглощаемое раковыми тканями. Электромагнитные волны, испускаемые
при размагничивании, регистрируют, и по ним строится изображение [18]. Четверть образований, найденных МРТ, относится к ложноположительным случаям [29]. Метод
также дает много ложноотрицательных диагнозов.
3.2. Компьютерная рентгеновская томография (КТ)
В КТ применяюся рентгеновские лучи, как и в обычной маммографии, но для получения достаточного количества сечений и последующего построения трехмерного изображения используются значительные дозы облучения. Поэтому большинство специалистов предпочитают маммографию. В настоящее время все более активно используется
цифровая маммография, в которой первичное двумерное изображение фиксируется не
на пленке, а непосредственно в цифровом виде с помощью гамма-камеры. Далее могут
использоваться различные системы компьютерной автоматизированной диагностики.
Применение методов биомеханики для обнаружения опухолей мягких тканей
159
3.3. Позитронная эмиссионная томография (ПЭТ)
В методе ПЭТ используется распад позитронов на два фотона, которые регистрируются. Позитроны образуются в результате распада короткоживущих радиоактивных
препаратов, участвующих в определенных биохимических реакциях. Путем подбора
этих препаратов выявляют специфические функциональные отклонения.
Для выявления рака молочной железы перед сканированием внутривенно вводится
глюкоза. ПЭТ регистрирует скорость утилизации глюкозы. Для злокачественных образований характерна повышенная скорость метаболизма, в частности, повышенная скорость потребления глюкозы. Применительно к молочной железе ПЭТ не дает точной
локализации образования и поэтому мало используется на практике [29].
Существуют позитронно-эмиссионный томографы, комбинированные с компьютерными. Это позволяет за одно исследование получать функциональные данные (ПЭТизображения), так и анатомические (КТ-изображения). Для диагностики ряда злокачественных заболеваний (например, опухолей головного мозга) ПЭТ, особенно в комбинации с КТ, очень эффективен.
4. Группа (в): предлагаемые и разрабатываемые методы неинвазивного обнаружения и диагностики опухолей мягких тканей
Как уже отмечали выше, ультразвуковая эхография основана на локальных различиях акустического сопротивления тканей ρс. Плотность мягких тканей близка к 1 г/см³,
поэтому различия акустического сопротивления определяются в основном различиями
объемной сжимаемости тканей. Однако объемная сжимаемость мягких тканей мало от
объемной сжимаемости воды, локальные различия невелики. Сопоставление механических свойств различных мягких тканей в норме и при патологии показывает, что модуль
сжатия всех типов мягких тканей равен примерно 109 Па, а модуль сдвига находится в
диапазоне 102 – 108 Па, т.е. различия в модулях сжатия для мягких тканей незначительны по сравнению с различиями в модулях сдвига [1]. Поэтому методы, основанные на
поиске различий в модуле сдвига (или в модуле Юнга) потенциально более чувствительны к состоянию мягких тканей, чем методы, основанные на поиске различий в модуле объемного сжатия.
Есть ряд биологических процессов, приводящих к увеличению модуля сдвига и других механических параметров тканей в злокачественной опухоли и вокруг нее. Это возрастание содержания коллагеновой ткани, увеличение давления интерстициальной жидкости, рост количества кровеносных сосудов и увеличение кровенаполнения. Современные представления о характере этих процессов [5] позволяют представить основные зоны опухоли и окружающей нормальной ткани в виде следующей схемы (рис. 2).
Экспериментальные данные, полученные различными авторами и различными методами количественно заметно различаются, но все они показывают, что при наличии
рака в молочной железе значительно возрастают модуль Юнга и коэффициент сдвиговой
вязкости [8].
160
Дьяченко А.И.
Далее рассмотрим методы, пригодные для неинвазивной оценки вязкоупругих характеристик мягких тканей.
Рис. 2. Схема зон нормальной и опухолевой ткани:
1 - центральная зона некроза;
2 - живая опухолевая ткань с повышенным внутритканевым давлением;
3 - живая опухолевая ткань на периферии опухоли, нормальное внутритканевое
давление, повышенный кровоток;
4 - нормальная ткань, зона ангиогенеза,
повышенный кровоток;
5 - нормальная ткань.
4.1. Методы создания и измерения деформаций и напряжений
Эти методы включают следующие компоненты:
1) каким-либо образом создают контролируемое механическое воздействие на орган,
вызывающее его деформацию;
2) используя различные способы регистрации (контактные методы, УЗИ, КТ, МРТ),
измеряют давление на поверхности органа и деформация на поверхности или в объеме
органа;
3) вычисляют механические характеристики деформируемых тканей (например, упругость и вязкость);
4) производят диагностику на основе найденных механических характеристик и
другой информации.
Фактически при этом идентифицируют некоторые параметры модели органа. Остальные параметры («другая информация» о размерах и механических свойствах) берут
из базы данных об органе в норме и при патологиях.
Методы контактного определения деформируемости тканей под нагрузкой, имитирующие врачебную пальпацию; измерение механического импеданса.
Пальпаторное самообследование остается самым эффективным способом первичного выявления рака молочной железы. По некоторым данным [41] до 90% всех раков молочной железы впервые детектируется путем пальпации.
Наиболее простым, хотя и неточным, аналогом пальца как деформирующего и чувствительного элемента является штамп, воздействующий на исследуемую мягкую ткань.
В ряде работ [7, 10] исследовано решение задачи о действии гармонической нагрузки на поверхность вязкоупругой слоистой ткани. Показано, что по измеренному механическому импедансу, т.е. по соотношению между деформацией и нагрузкой, можно восстановить коэффициенты упругости и вязкости, а также толщины среды, содержащей до
трех слоев.
Применение методов биомеханики для обнаружения опухолей мягких тканей
161
Установлено, что низкочастотный механический импеданс больше в тканях, содержащих карциному, например, в карциноме молочной железы [27]. Высокочастотный
механический импеданс также больше в тканях, содержащих карциному.
Действие системы, состоящей из нескольких деформирующих и чувствительных
элементов, перемещающихся по поверхности мягкой ткани, более соответствует пальпации, чем применение одного деформирующего и чувствительного штампа.
Один из вариантов такой системы предложен в изобретении [38]. Автор предлагает
метод исследования ткани молочной железы человека с целью выявления участков тканей, имеющих модуль упругости, отличный от модуля упругости других участков ткани.
Метод осуществляется с помощью системы датчиков, скользящих вдоль поверхности
молочной железы и создающих деформацию анализируемой ткани (рис. 3). С помощью
решетки датчиков обнаруживают динамические и пространственные изменения деформации, по которым определяют наличие узловых образований.
Рис. 3. Метод и аппарат для визуализации
механических свойств ткани молочной
железы [38].
Теоретическая оценка показывает, что над узловым образованием с модулем Юнга в
2-5 раз большим, чем в нормальной ткани, при компрессии давление будет отличаться от
давления в удалении от образования. Эти различия превысят 5% порог уже при диаметре
образования 3 мм, что позволяет детектировать такие образования. Движение стержня с
сенсорами по поверхности молочной железы напоминает движение пальцев врача во
время пальпации. К настоящему времени предложенный метод на практике не реализован.
В последние годы в визуализации (имеджинге) эластичности используются нелинейные механические свойства мягких тканей [20, 21]. Если используется обычный режим имеджинга эластичности, то нелинейность упругих свойств мягких биологических
тканей вызывает контраст, зависящий от деформации. Игнорирование этого эффекта
может ухудшить контраст, тогда как его использование улучшает дифференциацию тканей с разными механическими свойствами.
Акустические методы (поверхностные волны, высокочастотный механический импеданс и др.)
В этой группе методов непосредственно измеряются механические характеристики
тканей на высоких (акустических) частотах.
162
Дьяченко А.И.
Один из методов основан на измерении скоростей и затухания поверхностных
волн [39]. Метод эффективен только для поиска патологических изменений в коже и
подкожных слоях ткани.
Регистрация поведения внутренних границ при поверхностном деформировании неоднородной ткани более эффективна для поиска патологических изменений в глубоко
расположенных тканях. Поверхностное деформирование осуществляют в статическом
(квазистатическом) и динамическом режимах. Методы определения деформаций внутренних границ тканей включают несколько вариантов [17].
1) Визуальная оценка деформации.
2) Определение скоростей деформаций по доплеровскому сдвигу частот ультразвуковых волн. Используются деформации с частотами 10–1000 Гц. В корреляционном методе локальное перемещение ткани оценивается по максимуму кросс-корреляционной
функции ультразвуковых сигналов, зарегистрированных до и после деформации. Этот и
другие методы визуализации (имеджинга) упругости мягких тканей, основанные на измерении локальной деформации и оценке локальных механических свойств ткани, называют эластографией. Данные об эластичности обычно представляются в виде серошкального изображения, называемого эластограммой. Используется малая компрессия
0.4-0.8 мм. Регистрация эластограммы при известной локализации образования занимает
примерно 25 мин [33].
Для измерения локальных деформаций пользуются также методом ЯМР [23].
Разработаны различные способы оценки состояния тканей на основе контактных
измерений их вязкоупругих характеристик методом вдавливания колеблющегося штампа. Эти способы иногда называют «вибрационной эластографией» [10].
4.2. Термовидение и термография; регистрация инфракрасного излучения
Часто повышенный метаболизм раковой опухоли сопровождается повышенной локальной температурой. Регистрация поля температур на поверхности молочной железы
иногда позволяет уловить наличие злокачественного образования, над которым температура может быть увеличена на 1-1.5˚С [14]. Большой процент ложноположительных и
ложноотрицательных случаев пока препятствует практическому использованию этой
методики.
4.3. Оптические методы
В эту группу входят методы, в которых используется измерение оптических характеристик органа или ткани, в том числе в ходе каких-либо механических воздействий.
По оптическим свойствам мягкие биологические ткани делятся на два типа [11].
1) Сильно рассеивающие: кожа, мозг, стенка сосуда, кровь, склера, молочная железа.
Для описания процесса распространения света можно использовать модель
многократного рассеяния скалярных волн в случайно-неоднородной среде с
поглощением.
2) Слабо рассеивающие: роговица, хрусталик. Для описания процесса распространения света используется модель однократного или малократного рассеяния в упорядо-
Применение методов биомеханики для обнаружения опухолей мягких тканей
163
ченной среде с плотной упаковкой рассеивателей, которые содержат поглощающие центры.
Мягкие ткани и их опухоли, для выявления которых разрабатываются оптические
методы, являются сильно рассевающими средами. В последнее время особенно
интенсивно разрабатываются оптические методы диагностики рака молочной железы. В
основе методов лежит тот факт что в злокачественной опухоли и окружающих ее участках из-за ангиогенеза увеличивается содержание крови. При прохождении через кровь
интенсивность света снижается примерно в 1000 раз сильнее, чем при прохождении через другие («бескровные») ткани. Поэтому увеличенное содержание крови в
злокачественных тканях сопровождается увеличением затухания света.
Сравнение оптических свойств карцином и нормальной ткани молочной железы показало, что в злокачественной опухоли коэффициенты абсорбции света с длиной волны
670 нм примерно в 2.5 раза больше, чем в нормальной ткани [24]. При наблюдении молочной железы на просвет раковая опухоль часто видна как темное пятно. Если опухоль
расположена в глубине ткани молочной железы, то сильное рассеяние значительно
уменьшает контраст изображения. Исторически первым способом оптического наблюдения опухолей молочной железы была диафанография, в которой использовался непрерывный способ подачи света и наблюдения светового потока, проходящего через молочную железу.
Для повышения контраста изображения применяются различные способы подачи и
регистрации оптического излучения «с разрешением по времени» [24]:
1) Освещение короткими импульсами света (длительностью 10-9 ÷ 10-11 с). Далее
производится регистрация уширенных импульсов рассеянного излучения. Первыми через ткань проходят «баллистические фотоны», т.е. фотоны, испытавшие малое количество рассеяний. Для этих фотонов ткань является слабо рассеивающей, поэтому изображение сильно поглощающих участков является достаточно четким, однако, в таком способе исходный счетовой импульс должен быть достаточно мощным.
2) Освещение модулированным по интенсивности светом на частотах 100 МГц÷
10 ГГц. Далее производится регистрация глубины модуляции интенсивности рассеянного излучения и соответствующего сдвига фаз на частотах модуляции. На основе этой
информации восстанавливают положение участка, в котором увеличено поглощение
света.
Если в ходе регистрации последовательности изображений производится механическое воздействие на железу, сопровождающееся изменениями ее состояния, и эти изменения регистрируются одним из оптических способов, то такие методы можно назвать
«оптомеханическими» методами диагностики. Пример – динамическая оптическая маммография [2, 19]. В этом методе производится небольшая компрессия молочной железы
давлением около 10 мм рт.ст. При этом изменяются кровоток и кровенаполнение тканей
в области компрессии. Теоретические оценки показывают, что оптические свойства участков тканей, различающихся величинами кровотока, кровенаполнения, интерстициального давления и скорости потребления кислорода, могут изменяться по-разному. В указанных работах теоретически и экспериментально установлено, что динамика интенсив-
164
Дьяченко А.И.
ности проходящего света различается в нормальных тканях и тканях злокачественной
опухоли. Это может использоваться для диагностики.
Заключение
В работе рассмотрено прямое и косвенное применение биомеханики в различных
методах обнаружения и диагностики раковых заболеваний мягких тканей. В настоящее
время основными методами здесь являются рентгеновская маммография и биопсия.
Главным недостатком биопсии является ее инвазивность. Кроме того, до проведения
биопсии образование должно быть обнаружено и локализовано каким-либо другим методом, а эти методы несовершенны. Относительно недавно установлено, что рентгеновская маммография может привести к значительным деформациям злокачественной опухоли, которые могут нарушить целостность узла с последующим метастазированием.
Эти соображения с новой остротой ставят проблему разработки неинвазивных методов
обнаружения и диагностики опухолей. Злокачественные опухоли значительно отличаются от нормальных тканей по механическим и оптическим свойствам. Поэтому биомеханика и биооптика играют большую роль в разработке и развитии новых методов обнаружения и диагностики опухолей.
Работа выполнена при финансовой поддержке гранта Президента Российской Федерации для
государственной поддержки ведущих научных школ (проект НШ-5616.2006.1).
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
Аглямов С.Р., Сковорода А.Р. Механические свойства мягких биологических тканей
(обзор) // Биофизика. – 2000. – Т. 45, № 6. – С. 1137-1145.
Дьяченко А.И., Фисенко Е.П., Кичкин В.И., Златов В.Ю., Сандриков В.А., Годик Э.Э.,
Севрюкова Е.А. Применение динамической оптической маммографии и
ультразвуковых методов исследования для диагностики заболеваний молочной
железы // Клиническая физиология. Диагностика – новые методы. – М.: Аир-Арт,
1998. – С. 199-200.
Дьяченко А.И., Фисенко Е.П., Хижняк Л.Н., Михайлова О.Ю., Могилевский И.Л., Осмоловская Н.Н., Ващенко Е.А., Витушко М.А., Стенина И.И., Переверзев-Орлов В.С.
Динамическая оптическая маммография как дополнение к методам выявления злокачественных заболеваний молочной железы // Ультразвуковая, лучевая и функциональная диагностика (кровообращение, дыхание, пищеварение). – М., 2002. –
С. 325-330.
Общая врачебная практика по Джону Нобелю (под ред. Дж. Нобель, при участии
Г. Грина, В. Левинсон, Дж. Модеста, С. Малроу, Дж. Шергера и М. Янга). – М.:
Практика, 2005. – 416 с.
Регирер С.А. Приложения биомеханики в исследованиях роста опухолей // Современные проблемы биомеханики. Вып. 10. – М.: Изд-во Московского университета,
2000. – С. 268-290.
Применение методов биомеханики для обнаружения опухолей мягких тканей
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
165
Сандриков В.А., Фисенко Е.П. Оценка скорости кровотока в сосудах молочной железы при ее опухолевом поражении // Вестник РАМН. – 1998. – № 6. – С. 49-52.
Сковорода А.Р., Аглямов С.Р. Определение механических свойств многослойной
вязкоупругой среды по данным измерений импеданса // Биофизика. – 1998. – Т. 43,
№ 2. – С. 348-352.
Сковорода А.Р., Клишко А.Н., Гусакян Д.А., Маевский Е.И., Ермилова В.Д., Оранская
Г.А. Сарвазян А.П. Количественный анализ механических характеристик патологически измененных мягких биологических тканей // Биофизика. – 1995. – Т. 40, № 6.
– С. 1335-1340.
Сковорода А.Р., Сарвазян А.П. О допустимой степени сжатия мягких биологических
тканей при диагностике опухолей // Биофизика. – 1999. – Т. 44, № 3. – С. 550-554.
Тиманин Е.М., Еремин Е.В. Вибрационная и ультразвуковая эластография
биологических тканей // Труды Нижегородской акустической научной сессии. –
Нижний Новгород: ННГУ, 2002. – С. 382-384.
Тучин В.В. Лазеры и волоконная оптика в биомедицинских исследованиях. // Саратов: Изд-во Саратовского университета, 1998. – 383 с.
Фисенко Е.П. Ультразвуковая диагностика опухолевых поражений молочной железы в хирургической клинике. Автореф. дисс. канд. мед. наук. – М., 1999.
Abraham V.P., Pedersen P.C., West F.W., Reid J.M. Doppler blood flow studies of breast
tissue at normal and reduced ambient pressures // Proc. 13th Ann. Northeast Bioeng. Conf.
– 1987. – Vol. 2. – P. 365-368.
Anbar M. Hypertermia of the cancerous breast: analysis of mechanisms // Cancer Letters.
– 1994. – Vol. 84. – P. 23-29.
Andersson I., Aspegren K., Janzon L., Landberg T., Lindholm K., Linell F., Ljungberg O.,
Ranstam J., Sigfusson B. Mammographic screening and mortality from breast cancer: the
Malmo mammographic screening trial // BMJ. – 1988. – Vol. 297. – P. 943-948.
Bilgen M., Insana M.F. Elastostatics of a spherical inclusion in homogeneous biological
media // Phys. Med. Biol. – 1998. – Vol. 43. – P. 1-20.
Cespedes I., Ophir J., Ponnekanti H., Maklad N. Elastography: elasticity imaging using
ultrasound with application to muscle and breast in vivo // Ultrason. Imaging. – 1993. –
Vol. 15, No 2. – P. 73-88
Delorme S., Knopp M.V. Non-invasive vascular imaging: assessing tumour vascularity //
Eur. Radiol. – 1998. – Vol. 8. – P. 517-527.
Dyachenko A., Gardner J., Masyukov I., Rego A., Zlatov V. Simulation of effect of mechanical loading on dynamics of breast tissue optical properties // Proc. SPIE. – 2003. –
Vol. 5068A. – P. 417-431.
Erkamp R.Q., Skovoroda A.R., Emelianov S.Y., O'Donnell M. Measuring the nonlinear
elastic properties of tissue-like phantoms // IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq. Control. – 2004. – Vol. 51. – P. 410-419.
Erkamp R.Q., Emelianov S.Y., Skovoroda A.R., O'Donnell M. Nonlinear elasticity imaging: theory and phantom study // IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq. Control. – 2004.
– Vol. 51. – P. 532-539.
Feig S.A. Adverse effects of screening mammography // Radiol. Clin. North. Am. – 2004.
– Vol. 42. – P. 807-819.
Fowlkes J.B., Emelianov S.Y., Pipe J.G., Skovoroda A.R., Carson P.L., Adler R.S., Sarvazyan A.P. Magnetic-resonance imaging techniques for detection of elasticity variation //
Med. Phys. – 1995. – Vol. 22. – P. 1771-1778.
Grosenick D., Wabnitz H., Moesta K.T., Mucke J., Schlag P.M., Rinneberg H.
Time-domain scanning optical mammography: II. Optical properties and tissue parameters
of 87 carcinomas // Phys. Med. Biol. – 2005. – Vol. 50. – P. 2451-2468.
166
Дьяченко А.И.
25. Homer M.J. Nonpalpable breast microcalcifications: frequency, management, and results
of incisional biopsy // Radiology. – 1992. – Vol. 185. – P. 411-413.
26. Kopans D.B. Breast Imaging. – Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1998.
27. Krouskop T.A., Wheeler T.M., Kallel F., Garra B.S., Hall T. Elastic moduli of breast and
prostate tissues under compression // Ultrason. Imaging. – 1998. – Vol. 20. – P. 260-274.
28. Krouskop T.A., Younes P.S., Srinivasan S., Wheeler T., Ophir J. Differences in the compressive stress-strain response of infiltrating ductal carcinomas with and without lobular
features–implications for mammography and elastography // Ultrason. Imaging. – 2003. –
Vol. 25. – P. 162-170.
29. Love S.M., Lindsey K. Dr. Susan Love’s breast book. – Reasing, Massachusetts: A Merloyd Lawrence book. Addison-Wesley Publishing Company, 1995. – XXXVIII + 628 p.
30. Mabuchi T., Omata S., Hara K., Kimijima I., Abe R. Stiffness of tumor in mammary region
using a new sensor // Biorheology. – 1996. – Vol.33. – P. 82.
31. Michell M.J. Breast cancer screening // Int. J. Clin. Pract. - 2001. Vol. 55. – P. 531-535.
32. Novak R. Rupture of a cyst during compression at mammography. Report of a case // Acta
Radiol. – 1989. – Vol. 30. – P. 257-258.
33. Ophir J., Alam S.K., Garra B., Kallel F., Konofagou E., Krouskop T., Varghese T. Elastography: ultrasonic estimation and imaging of the elastic properties of tissues // Proc. Inst.
Mech. Eng. [H]. – 1999. – Vol. 213. – P. 203-233.
34. Ozgen A., Demirkazik F. B., Arat A., Arat A. R. Carcinoid crisis provoked by mammographic compression of metastatic carcinoid tumour of the breast // Clinical Radiology. –
2001. – Vol. 56. – P. 250-251.
35. Poletti J.L. Mammography compression force in New Zealand // Australas. Phys. Eng.
Sci. Med. – 1994. – Vol. 17. – P. 88-90.
36. Poulos A., McLean D., Rickard M., Heard R. Breast compression in mammography: how
much is enough? // Australas. Radiol. – 2003. – Vol. 47. – P. 121-126.
37. Romsdall M.M., McGrath R.G., Hoppe E., McGrew E.A. Experimental model for the
study of tumor cells in the blood // Acta Cytol. – 1965. – Vol. 86. – P. 141-145.
38. Sarvazyan Armen. Method and device for mechanical imaging of breast : Заявка 5860934
США, МПК6 A1В 08/12 / Paruir; Armen Corp. – № 607646; Заявл. 27.02.96; Опубл.
19.01.99; НПК 600/587
39. Sarvazyan A. Mechanical imaging: a new technology for medical diagnostics // Int. J.
Med. Inform. – 1998. – Vol. 49. – P. 195-216.
40. Sarvazyan A.P., Rudenko O.V., Swanson S.D., Fowlkes J.B., Emelianov S.Y. Shear wave
elasticity imaging: a new ultrasonic technology of medical diagnostics // Ultrasound Med.
Biol. – 1998. – Vol. 24. – P. 1419-1435.
41. Strax P. Factors to be considered in organizing systems for breast cancer detection // Cancer. – 1989. – Vol. 64. – P. 2699-2701.
42. Thiele D.L, Simeoni R.J., Panaretos S. A device for measuring compression force in
mammography // Australas. Phys. Eng. Sci. Med. – 1993. – Vol. 16. – P. 57-60.
43. Watmough D.J., Quan K.M., Aspden R.M. Breast compression: a preliminary study // J.
Biomed. Eng. – 1993. – Vol. 5. – P. 121-126.
44. Williams M.B., More M.J., Narayanan D., Majewski S., Weisenberger A.G., Wojcik R.,
Stanton M., Phillips W., Stewart A. Combined structural and functional imaging of the
breast // Technol. Cancer Res. Treat. – 2002. – Vol. 1. – P. 39-42.
Институт общей физики им. А.Н. Прохорова РАН
СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ БИОМЕХАНИКИ. ВЫП. 11
Г.А. Любимов, И.Н. Моисеева, А.А. Штейн
БИОМЕХАНИКА ГЛАЗА
(НЕКОТОРЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ПРОБЛЕМЫ, НУЖДАЮЩИЕСЯ
В ДОПОЛНИТЕЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЯХ)
Глаз представляет собой сложную механическую систему, в которой гидродинамические процессы зависят от реологических, в первую очередь упругих, свойств тканей,
ограничивающих глазное яблоко. Биомеханика глаза по существу только начинает развиваться (см. обзор [1]). Между тем, знание механического поведения глазных структур
существенно для понимания принципов работы этой системы, при анализе физического
смысла диагностических методов и в изучении механизмов развития патологий. В настоящей работе, не рассматривая специально проблемы реологии глазных тканей и многочисленные частные вопросы, мы сосредоточиваем внимание на механических задачах,
связанных с течением водянистой влаги и зависимостью внутриглазного давления от
упругих свойств глазной оболочки.
1. Необходимые сведения о строении глаза
Схема глаза человека, содержащая только детали, необходимые для данного исследования, представлена на рис.1. С этой степенью подробности глазное яблоко можно
представить в виде тонкостенной оболочки, близкой по форме к сферической и заполненной несжимаемой жидкостью.
Часть этой жидкости – стекловидное тело 1 – представляет собой гель и занимает
бóльшую часть объема глазного яблока. Стекловидное тело ограничено поверхностью
склеры 2 и податливой мембраной 3. В нормальном состоянии объем стекловидного тела остается практически неизменным.
Остальная часть глазного яблока заполнена жидкостью, представляющей собой воду
с растворенными в ней веществами и называемой водянистой влагой. Область, занятая
водянистой влагой, делится радужной оболочкой 4 на две камеры – переднюю 5 и заднюю 6. Водянистая влага поступает в заднюю камеру из отростков цилиарного тела 7 и
оттекает из глаза через дренажную систему, главная часть которой расположена в углу
передней камеры, образованном роговицей 8 и радужной оболочкой. Система оттока
водянистой влаги состоит, в основном, из двух путей – трабекулярного и увеального.
Трабекулярный путь образуется проницаемой системой пластин – трабекул – и с одной
стороны (на входе) граничит с передней камерой, а с другой соединяется системой каналов с эписклеральными венами, которые являются стоком для водянистой влаги. Увеальный отток осуществляется через межволоконные пространства цилиарной мышцы.
168
Г.А. Любимов, И.Н. Моисеева, А.А. Штейн
Имеются также дополнительные пути оттока, доля которых в общем отводимом объеме
невелика.
Рис. 1. Строение глаза (вертикальный разрез).
Основная физиологическая функция водянистой влаги состоит в доставке питательных веществ к различным структурам, расположенным в передней и задней камерах глаза – хрусталику 9, радужной оболочке, роговице и т.д. Водянистая влага осуществляет
сложное, очень медленное (в минуту через глаз прокачивается около 2.4 мм3 водянистой
влаги, так что содержимое камер обновляется за время порядка 2 часов) движение. Наибольшее (хотя в норме и незначительное) гидравлическое сопротивление течению водянистой влаги представляет собой узкая щель между хрусталиком и радужной оболочкой.
Благодаря малым расходам водянистой влаги, малым гидравлическим сопротивлениям в области ее течения и большому сопротивлению путей оттока, изменение давления в пределах передней и задней камер крайне мало. Отсюда следует, что, если не интересоваться деталями течения водянистой влаги, то можно в пределах глазного яблока
пренебречь изменением давления и считать его пространственно однородным (мембрана, разделяющая стекловидное тело и водянистую влагу, предполагается хорошо податливой). Это давление в офтальмологии называется внутриглазным давлением.
2. Измерение внутриглазного давления
Величина внутриглазного давления определяет многие патологические процессы в
глазу и поэтому ее измерение или оценка представляют одну из основных задач офтальмологии. Первые работы, связанные с количественной оценкой величины внутриглазного давления, относятся к середине XIX в. Первый достаточно надежный метод измерения этой величины предложен русским врачом А.Н. Маклаковым в 1884 г. [2]. Интересно, что этот метод практически без изменений используется до сих пор. Метод Маклакова заключается в том, что роговица глазного яблока нагружается тонометром – грузом
169
Биомеханика глаза
веса P = 5÷15 г с плоским основанием, покрытым краской, и регистрируется диаметр d′
отпечатка на тонометре. Длительность нагружения порядка 1 с, поэтому можно ожидать,
что объем жидкости в глазу остается неизменным за время нагружения. Это подтверждается полученными нами оценками, которые обсуждаются ниже. Для того чтобы по
диаметру отпечатка на тонометре, который отражает величину деформации роговицы
при нагружении, судить о внутриглазном давлении, необходимо воспользоваться некоторой механической моделью глаза или результатами независимых измерений, в которых, наряду с фиксацией диаметра d площадки нагружения (площадки контакта роговицы и тонометра), измеряется также давление в глазу 1 .
Вопрос о трактовке результатов измерений внутриглазного давления методом Маклакова, т.е. вопрос о связи измеряемого диаметра отпечатка d′ с внутриглазным давлением перед нагружением глаза p0, решался по-разному в течение 120 лет использования
этого метода. История этих представлений описана в [3] и здесь подробно рассматриваться не будет. Остановимся только на двух моментах.
2.1. Модельные представления
Все модельные представления глазного яблока базируются на модели тонкостенной
(обычно упругой) оболочки, заполненной несжимаемой жидкостью. Форма оболочки,
как правило, считается сферической, хотя в отдельных работах (см., например, [4]) анализируется оболочка, составленная из двух сферических сегментов, моделирующих роговицу и склеру, разного радиуса с разными упругими свойствами.
В модельных расчетах, связанных с измерением внутриглазного давления, всегда
предполагается, что объем глаза за время измерения не изменяется. Это равносильно
тому, что в модели глаза в этих задачах не учитываются как процессы притока и оттока
водянистой влаги (см. выше), так и изменение кровенаполнения сосудов глаза.
Во всех работах данного направления (за исключением [4]) никак не моделируются условия закрепления глазного яблока в глазнице. Предполагается, что изменение давления в модельной оболочке
при ее нагружении такое же, как
если бы в оболочку был добавлен
объем «смещенной жидкости» ΔV,
Рис. 2. Схема измерения внутриглазного давления
равный сегменту деформирования
по Маклакову:
оболочки под грузом – см. рис. 2.
1 – объем «смещенной жидкости» ΔV, 2 – оболочка
При этом задача сводится к задаче о
глаза до нагружения, 3 – оболочка глаза после нагружения.
раздувании незакрепленной сферы.
1
При измерении внутриглазного давления на живом глазу диаметр отпечатка на тонометре d′ отличается от диаметра d площадки контакта тонометра с роговицей за счет некоторого слоя слезы
вокруг площадки контакта. В численных модельных расчетах всегда фигурирует величина d; при
измерении внутриглазного давления тонометром фиксируется величина d′.
170
Г.А. Любимов, И.Н. Моисеева, А.А. Штейн
В работе [4] исследуется задача о нагружении оболочки, лежащей на плоскости. Более сложные условия моделирования глазного яблока, закрепленного в глазнице, в литературе не рассматривались.
На основе описанной модели в [4] проанализирована задача о связи между внутриглазным давлением p0 и диаметром d площадки нагружения и о зависимости этой связи
от параметров, характеризующих упругие свойства оболочки
p 0 = f ( d , E ,ν , h, P ) ,
(2.1)
где E и ν – модуль Юнга и коэффициент Пуассона для материала оболочки, h – толщина
оболочки, P – вес груза.
В медицине при обработке данных измерения внутриглазного давления пользуются
стандартными таблицами [5], выражающими связь
p0 = f (d ′, P ) .
(2.2)
Эта связь получена на основе обобщения многочисленных опытных данных, выполненных на выделенных глазах, некоторых эмпирических оценок и колоссального клинического опыта. Считается, что связь (2.2) не зависит от упругих свойств оболочки глаза.
На рис. 3 представлены связь p0 = f ( d , P ) ,
полученная из (2.2) путем пересчета величины
d′ на величину d, и результаты расчетов по
соотношению (2.1) для составной оболочки, у
которой сегмент, моделирующий склеру, имеет толщину оболочки hs = 1 мм и радиус
Rs = 12 мм, а сегмент, моделирующий роговицу, – hr = 0.5 мм и Rr = 8 мм. Значения упругих
констант материала оболочки приведены в
подписи под рисунком (индекс s соответствует
данным для склеры, индекс r – для роговицы;
вес груза Р = 5 г). Анализ результатов, приведенных на рис. 3, подтверждает выводы, сделанные в [4] на основе анализа аналогичных
Рис. 3. Связь между истинным внутриданных для груза P = 10 г.
глазным давлением и диаметром отпечатИспользуемая на практике связь между
ка на тонометре (● – данные таблицы [5],
внутриглазным
давлением p0 и диаметром d
данные расчетов [4]:
плоской
части
области
деформации роговицы
○ – для E s = 12 MPa , E r = 1.2 MPa ,
глаза при нагружении его плоским грузом
+ - для E s = 6 MPa , Er = 1.2 MPa ,
удовлетворительно описывается решениями
▲– для E s = 6 MPa , Er = 2.4 MPa ).
модельных задач, только если оболочку считать либо мягкой, либо обладающей очень
малым модулем Юнга. Мягкой называется оболочка, которая, в силу своих упругих
171
Биомеханика глаза
свойств, не сопротивляется изгибным деформациям. В частности, используемое на практике представление о том, что связь p0 = f ( d ) слабо зависит от упругих свойств оболочки глазного яблока, соответствует результатам расчетов только при тех же условиях
(мягкая оболочка или малый модуль Юнга). Однако этот вывод плохо согласуется с некоторыми экспериментальными данными, полученными при растяжении образцов роговицы и склеры в тангенциальном направлении и дающими достаточно большие значения модуля Юнга.
Широко используемое в медицине представление, что изменение давления внутри
оболочки при ее нагружении совпадает с изменением давления в той же оболочке после
введения в нее дополнительного объема жидкости ΔV, равного количеству «смещенной
жидкости», не подтверждается решениями модельных задач.
Из изложенного следует, что существующие методы измерения внутриглазного давления нуждаются, с позиций механики, в дополнительном обосновании, как по линии
моделирования глазного яблока, так и по линии определения механических свойств оболочки глаза. Результаты этих исследований будут особенно важны для оценки внутриглазного давления в нестандартных ситуациях, например на глазах, подвергшихся операциям.
2.2. О точности измерения внутриглазного давления
В конце XIX в, когда Маклаков предлагал свой метод измерения внутриглазного
давления, бытовала точка зрения о том, что при нагружении заполненной жидкостью
оболочки грузом с плоским основанием давление в жидкости не изменяется, т.е.
p0 = pt , где p0 и pt – давление в жидкости до и после нагружения. Эта точка зрения
опиралась на представление о том, что на плоском участке оболочки нормальные упругие напряжения в оболочке отсутствуют, и, следовательно, в области контакта груза и
оболочки вес груза уравновешивается давлением:
d2
P = pt S = p0π
4
или
p0 =
4P
,
πd2
(2.3)
где S – площадь площадки контакта.
Таким образом, по идее Маклакова, знание веса P груза (тонометра) и диаметра d
отпечатка на тонометре (Маклаков не учитывал разницы между d и d′) дает возможность
определить внутриглазное давление до нагружения. В начале 20-х годов XX в. стало
ясно, что p0 ≠ pt . Иными словами, метод Маклакова может определять только тонометрическое давление pt, т.е. давление в нагруженном глазу при условии, что роговица
(которая воспринимает вес тонометра) представляет собой мягкую оболочку. Многочисленные эксперименты на выделенных глазах показывают, что соотношение
P = pt S
(2.4)
172
Г.А. Любимов, И.Н. Моисеева, А.А. Штейн
выполняется с высокой точностью для здоровых глаз независимо от их индивидуальных
упругих свойств (значений толщины оболочки h и модуля Юнга E). Расчеты (см. [4] и
рис. 3) также свидетельствуют в пользу предположения о том, что роговица при нагружении реальными тонометрами ( P = 5 ÷ 15 г) представляет собой мягкую малодеформи-
руемую оболочку. Таким образом, можно считать, что соотношение (2.4) с хорошей
точностью определяет тонометрическое давление в здоровом глазу независимо от его
индивидуальных упругих свойств.
После того, как стало ясно, что истинное внутриглазное давление p0 (давление в глазу до его нагружения тонометром) отличается от тонометрического давления pt, возникла проблема определения истинного внутриглазного давления. Эта проблема решалась и
уточнялась офтальмологами в течение 40 лет [3], и результатом их работы стали стандартные таблицы [5], устанавливающие связь между истинным внутриглазным давлением и диаметром отпечатка на тонометре (2.2). Такая связь представлена на рис. 3 для
груза P = 5 г. Считается, что вид соотношения (2.2) не зависит от индивидуальных упругих свойств роговицы глаза. В частности, стандартная зависимость используется при
определении области нормальных внутриглазных давлений и границ изменения этой
величины, соответствующих различным заболеваниям.
Для того чтобы оценить, насколько истинное давление может отличаться от тонометрического, приведем рис. 4 (а, б), где изображены связи между тонометрическим и
истинным давлениями, построенные по стандартным таблицам для P = 5 г и по результатам расчета задачи о нагружении различными грузами оболочки, составленной из двух
сферических сегментов [4]. В обоих случаях оболочка, моделирующая роговицу, считалась мягкой.
Рис. 4. Связь между истинным и тонометрическим давлениями
(● – данные таблицы [5], □– расчеты [4] с грузом 15 г, ○ – 10 г, + –7.5 г,
а) hs = 1, hr = 0.5, E s = 12, Er = 1.2 ; б) hs = 1, hr = 0.5, E s = 6, Er = 1.2 .
×– 5 г):
Биомеханика глаза
Анализируя рисунки 4а и 4б для груза P
173
= 5 г, приходим к выводу, что стандартные
таблицы и модельный расчет в области повышенных значений истинного внутриглазного давления p0
> 20 мм рт. ст. дают различие между истинным и тонометрическим дав-
лениями порядка 1 ÷ 2 мм рт. ст.. Различие между p0 и pt незначительно нарастает с
уменьшением истинного давления, увеличением веса груза и возрастанием жесткости
склеры (во всяком случае, в исследованном диапазоне параметров).
Если встать на точку зрения, что точность измерения в 2 ÷ 3 мм рт. ст. в диапазоне
нормальных внутриглазных давлений и в 1 мм рт. ст. в области повышенных давлений
вполне достаточна, то целесообразно вернуться к оригинальному методу Маклакова и
просто измерять тонометрическое давление грузом в 5 г. Преимущества измерения тонометрического давления в том, что оно опирается на ясные физические факты (мягкость оболочки роговицы и малое влияние упругости оболочки в реальной геометрии
глаза на измеряемую величину давления). Использование стандартных таблиц дает
только видимость повышения точности измерения внутриглазного давления, так как
само обоснование этих таблиц опирается на ряд трудно контролируемых предположений и модельных представлений [3, 4]. Отметим, что существующие таблицы (ср. [5] и
[6]) дают разброс в определяемой величине порядка 2 ÷ 3 мм рт. ст. при грузе в 5 г.
Подчеркнем, что в данном случае речь идет только о способе измерения внутриглазного давления и о точности этого измерения. С физической точки зрения ясно, что
чем меньше вес тонометра (меньше область деформации роговицы), тем меньше влияние конкретной формы и размера глазного яблока, толщины склеры и роговицы, их упругих свойств и т. д. на величину разницы между истинным и тонометрическим давлениями – лишь бы роговица по своим физическим свойствам была мягкой оболочкой (не
сопротивлялась бы изгибным деформациям). Конечно, если в результате заболевания
или оперативного вмешательства роговица теряет свойства мягкой оболочки, вопрос о
связи истинного и тонометрического давлений становится актуальным.
Диагностическое значение измеряемой величины внутриглазного давления не
уменьшится от использования тонометрического давления вместо истинного, так как в
силу малой разницы между ними это не приведет к перестройке границ областей давлений, соответствующих той или иной патологии. Более низкая точность измерения в рамках предлагаемого подхода внутриглазного давления в области нормальных его значений по-видимому вполне допустима с точки зрения диагностической значимости этого
показателя.
Для более полного обоснования точности аппланационных методов тонометрии необходимо организовать специальные экспериментальные исследования механических
(упругих) свойств оболочек глазного яблока и систематические расчетные исследования
модельных задач о нагружении заполненных жидкостью оболочек. Эти же модельные
расчеты дадут возможность качественно и количественно оценить, к каким изменениям
внутриглазного давления приводят изменения тех или иных физических параметров,
характеризующих глазное яблоко.
174
Г.А. Любимов, И.Н. Моисеева, А.А. Штейн
3. Моделирование притока и оттока водянистой влаги
3.1. Связь между давлением и объемом
В предыдущем разделе при обсуждении вопроса об измерении внутриглазного давления, предполагалось, что объем оболочки, моделирующей глазное яблоко, задан и не
меняется в процессе рассматриваемых манипуляций с ним. Если глаз моделируется сферической не нагруженной извне упругой оболочкой и известен ее объем V0 (или радиус
r0 ) при отсутствии внутреннего нагружения (когда давление внутри оболочки равно
внешнему атмосферному давлению p0 ), то давление внутри оболочки p и ее радиус r
при увеличении объема оболочки на величину ΔV = V − V0 за счет добавления несжимаемой жидкости будут целиком определяться упругими свойствами оболочки. При
этом для линейно упругой оболочки будет иметь место связь:
p − p0 =
2 Eh
4π r 4 (1 − ν )
(V − V0 ) ,
(3.1)
где h – толщина оболочки, E – модуль Юнга, ν – коэффициент Пуассона.
При характерных для офтальмологии условиях ν = 0.5 , ( r − r0 ) / r0
единицах измерения ( [ p ] = мм рт. ст., [ E ] = МПа,
[ ΔV ] = мм
3
1 и принятых
, [ h ] = мм) формула (3.1)
может быть переписана в виде
Δp =
0.73 ⋅ 10 4 Eh
r0
4
ΔV .
(3.2)
Отсюда следует, что при характерных для оболочки глазного яблока значениях
h 1 мм, E 10 МПа и r 10 мм изменение объема ΔV 1 мм3 приводит к изменению
давления в оболочке на величину Δ p 1 мм рт. ст.
Задача усложняется при исследовании вопросов, связанных с изменением объема
глазного яблока за счет изменения физических (упругих) свойств его оболочки, условий
притока или оттока водянистой влаги, изменения кровенаполнения сосудов глаза и т.д.
Если оболочку считать сферической и ее материал линейно упругим, то уравнение (3.1) играет роль уравнения состояния
dp = β dV , β =
2 Eh
.
4π r 4 (1 − ν )
(3.3)
175
Биомеханика глаза
Если же модельная оболочка имеет несферическую форму и (или) ее материал нелинейно упругий, вместо (3.1) и (3.3) надо использовать более общие уравнения
p − p0 = f (V − V0 , E , h, Γi )
(3.4)
dp = f 'V (V , E , h, Γi )dV + f ' E dE + f 'h dh + ∑ f ' Γi d Γi
i
В числе по существу важных дополнительных аргументов Γi функций f и ее производных – характеристики закрепления глазной оболочки в глазнице и возможных
внешних воздействий на нее (например, тонометра), если таковые присутствуют. Если
все дополнительные параметры остаются в рассматриваемой ситуации неизменными, в
частности, не меняются условия закрепления и нагружения, имеет место первое соотношение (3.3), но с, вообще говоря, иным, чем в (3.3), выражением для β (V ) = f 'V . Если
можно еще в рассматриваемом диапазоне параметров считать, что β не зависит от
V,
имеет место линейная зависимость
( p − p0 ) = β (V − V0 ) .
(3.5)
Параметр β многократно измерялся непосредственно как в опытах на выделенном
глазу, так и in vivo [7-9]. Полученные значения оказались того же порядка, что и рассчитанные по формуле (3.3), т.е. β 1 мм рт. ст./мм3. В общем случае измеренная зависимость p (V ) нелинейна. Кроме того, коэффициент β зависит от возраста, характера патологии и просто от индивидуальности человека. Заметим, что константа V0 , имеющая
смысл объема при атмосферном давлении, зависит от внешних условий: например, она
падает, если рассматривается процесс при наложенном дополнительном внешнем сжатии.
Все приведенные соотношения основывались на предположении об упругости глазной оболочки. Реальная оболочка глаза демонстрирует релаксацию напряжений с характерным временем порядка 1-2 с [10]. Соответствующее вязкоупругое поведение необходимо учитывать в задачах о быстрых процессах в глазу. Примером такого рода задачи
является описание пульсовых колебаний внутриглазного давления. С другой стороны, в
оболочке могут накапливаться медленные изменения с характерными временами порядка месяцев и лет, которые должны учитываться введением соответствующей «ростовой»
реологии. В дальнейшем, не рассматривая слишком быстрые и медленные процессы, мы
ограничимся допущением о линейно упругом поведении оболочки и будем использовать
соотношение (3.5).
176
Г.А. Любимов, И.Н. Моисеева, А.А. Штейн
3.2. Модель транспорта внутриглазной жидкости
Рассмотрим наиболее простую возможную модель, отражающую, тем не менее, основные механизмы, известные для транспорта водянистой влаги. Более подробный вариант модели рассмотрен в [11]. Выпишем сначала очевидное соотношение баланса внутриглазной жидкости. Изменение суммарного объёма внутриглазной жидкости V осуществляется за счёт потока жидкости из сосудов цилиарного тела в заднюю камеру Fh и
суммарного оттока Fe по трабекулярному пути из передней камеры в эписклеральные
вены и через другие выводящие пути:
dV
dt
= Fh − Fe .
(3.6)
Давление в камерах глаза будем характеризовать единственным параметром – внутриглазным давлением p . Это допущение правомерно, как уже упоминалось выше, если
пренебречь сопротивлением движению водянистой влаги в камерах глаза и принять несжимаемость стекловидного тела.
Будем исходить из традиционного
предположения, что жидкость поступает в
заднюю камеру из капилляров цилиарного
тела под воздействием разности гидростатических и осмотических давлений. Разность осмотических давлений поддерживается активным транспортом ионов через
цилиарный эпителий. Заменим стенку капилляра, эпителий цилиарного тела и разделяющий их тонкий слой (строму) эквиРис. 5. К определению эквивалентной мембраны.
валентной мембраной (рис. 5). Поток жидкости Fh через мембрану определяется соотношением [12]
Fh = Lp ⎡⎣( pa − p ) − σ p ΔΠ p − σ s ΔΠ s ⎤⎦ ,
(3.7)
где L p – коэффициент проницаемости мембраны, pa – давление в капиллярах, p –
внутриглазное давление, ΔΠ p – перепад онкотического давления (осмотического давления белков), ΔΠ s – перепад осмотического давления низкомолекулярных веществ,
σ p и σs
- коэффициенты отражения для белков и низкомолекулярных веществ. Мем-
177
Биомеханика глаза
брана обладает следующими свойствами: она непроницаема для белков крови ( σ p
и частично проницаема для низкомолекулярных веществ ( 0 < σ s
= 1)
< 1 ). Поскольку во
внутриглазной жидкости белки практически отсутствуют, ΔΠ p определяется концентрацией белков в капиллярах.
Отток из внутриглазного пространства будем характеризовать единственным выходным гидравлическим сопротивлением R , полагая (как это обычно считается), что в
этом процессе осмотические эффекты несущественны:
Fe =
p − pe
R
.
(3.8)
Учитывая определяющую роль оттока по трабекулярному пути, будем отождествлять pe с давлением в эписклеральных венах. В данной работе будем пренебрегать
влиянием изменения объема сосудов на внутриглазной объем и считать давления pa и
pe , а также разность онкотических давлений ΔΠ p заданными.
Из соотношений (3.5) – (3.8) в предположении постоянства β следует нестационарное уравнение для давления
α
dp
dt
= Lp [ pa − p − ΔΠ P − σ s ΔΠ s ] −
p − pe
R
,
(3.9)
где введено обозначение α = 1/ β .
3.3. Чисто гидравлическая модель
Если входящие в (3.9) коэффициенты постоянны или известны как функции определяющих параметров, то это уравнение можно непосредственно использовать в расчетах
при допущении, что задана разность осмотических давлений ΔΠ s , определяемая концентрациями низкомолекулярных веществ в плазме крови и водянистой влаге. В стационарном процессе, если имеются прямые измерения установившихся концентраций солей, уравнение (3.9) в стационарной форме позволяет оценить недостающие коэффициенты модели. С учетом независимых оценок для большинства коэффициентов, входящих в (3.9), и данных об уровне внутриглазного давления в норме нами [13] таким образом была получена оценка для коэффициента отражения
σ s , который оказался в случае
глаза человека весьма малым: порядка 0.02 – 0.2.
Из этих оценок следует, что осмотический механизм достаточен для обеспечения
реальных параметров стационарного потока. Вместе с тем, как показывают расчеты, от-
178
Г.А. Любимов, И.Н. Моисеева, А.А. Штейн
сутствие осмотического компонента привело бы к существенно заниженным значениям
внутриглазного давления.
Непосредственное применение уравнения (3.9) или его аналогов (без учета соотношений, управляющих изменением концентраций) к нестационарным задачам может основываться на утверждении, что осмотический компонент притока, определяемый
ΔΠ s , не должен сильно меняться на малых временах (несколько минут, как в экспериментах по тонографии). Большинство известных расчетов явно или неявно базируется на
этой гипотезе (или сходных допущениях) [14]. Будем рассматривать ее как своего рода
первое приближение в исследовании изучаемой системы. В этом случае ΔΠ s считается
заданной величиной и анализ сводится к изучению решений обыкновенного дифференциального уравнения первого порядка.
Наиболее важные следствия такого анализа [13] следующие.
(1) Стационарное значение внутриглазного давления не зависит от упругих свойств
оболочки глаза, определяясь только параметрами притока-оттока. Этот результат справедлив и при зависимости параметров модели, например, выходного сопротивления R ,
от давления или потока жидкости.
(2) Характерное время процессов установления в системе притока-оттока есть
τ = α /( Lp + 1 / R ) . Оно зависит и от упругих свойств оболочки, и от гидравлических характеристик притока-оттока, уменьшаясь с ростом жесткости оболочки и возрастая с
ростом сопротивлений (входного и выходного).
Рис. 6. Изменение внутриглазного давления в процессе компрессионного эксперимента:
А-Б – уровень давления перед нагружением ( t < 0 ),
Б-В – подъем давления в момент приложения нагрузки,
В-Г – снижение давления под действием постоянной нагрузки ( 0 < t < t1 ),
Г-Д – падение давления в момент снятия груза,
Д-Е – восстановление уровня давления в ненагруженном глазу ( t > t1 ).
Выполненные оценки дают для этого времени значения порядка 1 мин. или несколько более. Из этого следует, что при анализе тонографических тестов, длительность которых не превосходит нескольких минут, вообще говоря, должна использоваться нестационарная модель. На рис. 6 показано характерное изменение внутриглазного давления
со временем при таких тестах, воспроизводимое моделью.
179
Биомеханика глаза
Таким образом, чисто гидравлическая модель (в том смысле, что она пренебрегает
динамикой осмотического компонента) дает вполне правдоподобное описание многих
процессов. Однако она не свободна от существенных недостатков. Например, при возрастании выходного сопротивления R она предсказывает выход на предельное стационарное значение внутриглазного давления, соответствующее прекращению потока. Уровень этого предельного давления pmax = pa − ΔΠ P − σ s ΔΠ s определяется перепадами
гидростатического и осмотических давлений на входной мембране и получается при
характерных значениях параметров глаза человека довольно низким (превышающим
нормальное внутриглазное давление на величину порядка 5-8 мм рт. ст.). Известно, что в
ответ на патологические изменения в системе притока-оттока (например, при глаукоме)
могут достигаться значительно более высокие уровни внутриглазного давления (до
50 мм рт. ст.). Подобные несоответствия и необходимость корректных оценок заставляют рассмотреть более полную модель, явно учитывающую взаимосвязь осмотического
компонента притока с активным транспортом низкомолекулярных компонентов водянистой влаги через эквивалентную мембрану.
3.4. Учет динамики осмотического компонента притока
Поскольку концентрация растворенных веществ не присутствует в соотношениях,
описывающих отток жидкости из внутриглазного пространства, распределение ее внутри камер не существенно для рассматриваемой модели. Имеют значение только концентрации перед эквивалентной мембраной и непосредственно за ней (рис. 5). Оценки показывают, что скорость течения внутриглазной жидкости на выходе из цилиарного тела
достаточно велика, так что можно пренебречь диффузией в водянистой влаге в задней
камере за мембраной и ограничиться только учетом конвективного уноса растворенного
вещества от мембраны. Тогда имеет место соотношение
−ξ s (C − C0 ) + Fh (1 − σ s )C% + J = FhC ,
(3.10)
выражающее равенство суммарного (диффузионного, конвективного и активного) переноса вещества через эквивалентную мембрану и его конвективного оттока вместе с жидкостью во внутриглазное пространство. Здесь C и C0 – суммарные молярные концентрации низкомолекулярных растворенных веществ за и перед мембраной соответственно, ξ – средний коэффициент проницаемости мембраны для этих веществ, J – скорость их активного транспорта. Для средней на мембране концентрации
C% в предполо-
жении малости отношения (C − C0 ) / C0 (условие, выполняющееся в реальной ситуации)
соотношение, известное в мембранной теории, принимает форму
180
Г.А. Любимов, И.Н. Моисеева, А.А. Штейн
C +C
C% ≈ 0
.
2
(3.11)
В силу малости концентраций воспользуемся связью между осмотическими давлениями и концентрациями, соответствующей идеальному раствору, что дает
ΔΠ s = RT (C0 − C ) ,
(3.12)
где R – газовая постоянная, а T – абсолютная температура.
Уравнение (3.10) содержит скорость активного транспорта J . Считая в первом
приближении эту величину постоянной, проследим, каким образом изменение условий
течения (например, из-за изменения выходного сопротивления R ) скажется на динамике осмотического компонента и его вкладе в формирование внутриглазного давления.
Наши оценки показывают, что в интересующем нас диапазоне параметров можно пренебречь диффузией через мембрану по сравнению с конвекцией. Поэтому при расчетах
отбрасывалось первое слагаемое в (3.10). Величину скорости активного транспорта в
стационарном процессе можно оценить по имеющимся данным из условия
J = Fh C − Fh (1 − σ s ) C . Ничего, однако, неизвестно о том, каким образом она может зави-
сеть от параметров системы, например, от давления.
а
б
50
1.6
p
F
40
1.2
30
0.8
20
0.4
10
0
0
4
8
12
R
0
4
8
12
R
Рис. 7. Зависимость внутриглазного давления р (а) и потока водянистой влаги F (б) от сопротивлении оттоку R. Результаты расчетов по чисто гидравлической модели – сплошная линия, с учетом
динамики осмотического компонента – пунктирная линия.
Сформулированные выше основные выводы (1) и (2) остаются при рассматриваемом
усложнении модели без изменений. Как и ранее, с увеличением выходного сопротивления R получаем ослабление потока и рост внутриглазного давления. Однако, в сравнении с данными, полученными на чисто гидравлической модели, скорость течения
уменьшается с возрастанием сопротивления значительно медленнее, а давление растет
до существенно бóльших величин, чем предельный уровень, предсказываемый чисто
181
Биомеханика глаза
гидравлической моделью. Это связано с тем, что замедление течения и, следовательно,
конвекции ведет к увеличению концентрации растворенных веществ за мембраной и
возрастанию осмотического компонента секреции внутриглазной жидкости.
Таким образом, имеется физически простой механизм частичной компенсации торможения течения в ответ на увеличение сопротивление оттоку, что согласуется с представлениями врачей о стремлении гидравлической системы глаза поддерживать постоянный расход. «Платой» за работу этого механизма является повышение внутриглазного
давления. Этот механизм, наличие которого вытекает непосредственно из анализа механической структуры системы, достаточно эффективен (см рис. 7): при реалистических
значениях параметров увеличение внутриглазного давления до значений, соответствующих в чисто гидравлической модели полной остановке течения, сопровождалось
ослаблением потока лишь на величину порядка 30% по сравнению с потоком при нормальном давлении. Вопрос о взаимодействии рассмотренного механизма с другими возможными механизмами стабилизации потока водянистой влаги здесь не рассматривается.
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (проект № 05-01-00892) и гранта Президента Российской Федерации по государственной поддержке ведущих научных школ (проект
№ НШ-5616.2006.1).
ЛИТЕРАТУР
1.
Ethier C.R., Johnson M., Ruberti J. Ocular biomechanics and biotransport // Ann. Rev.
Biomed. Eng. – 2004. – Vol. 6. – P. 249-273.
2. Маклаков А.Н. Офталмотонометрия // Мед. обозрение. - 1884. - Т. 24. - С. 1092-1095.
3. Любимов Г.А. О тонометрических методах измерения внутриглазного давления //
Биомеханика глаза - 2005. Сборник трудов конференции. – М.: МНИИГБ им. Гельмгольца, 2005. – С. 127-135.
4. Бауэр С.М., Любимов Г.А., Товстик П.Е. Математическое моделирование метода
Маклакова измерения внутриглазного давления // Известия РАН. Мех. жидк. и газа.
– 2005. - № 1. - С. 24-39.
5. Нестеров А.П., Бунин Ф.Я., Кацнельсон Л.А. Внутриглазное давление. Физиология и
патология. – М.: Наука, 1974. – 381 с.
6. Краснов М.М. Микрохирургия глаукомы. – М.: Медицина, 1980. – 248 с.
7. Friedenwald J.S. Contribution to the theory and practice of tonometry // Am. J. Ophthalmol. – 1937. – Vol. 20. – P. 985-1024.
8. Macri F.J., Wanko T., Grimes P.A. The elastic properties of the human eye // AMA Arch.
Ophthalm. – 1958. – Vol. 60. – P. 1021-1026.
9. Pallikaris I.G., Kymionis G.D., Ginis H.S., Kountis G.A., Tsilimbaris M.K. Ocular rigidity
in living human eyes // Invest. Ophthalm. Vis. Sci. – 2005. – Vol. 46. – P. 409-413.
10. Иомдина Е.Н. Биомеханика склеральной оболочки глаза при миопии: диагностика
нарушений и их экспериментальная коррекция. Дисс. докт. биол. наук. – М., 2000. –
316 с.
11. Моисеева И.Н., Штейн А.А. Гидравлическое моделирование массообменных процессов в глазу // Биомеханика глаза - 2005. Сборник трудов конференции. – М.:
МНИИГБ им. Гельмгольца, 2005. – С. 138-142.
182
Г.А. Любимов, И.Н. Моисеева, А.А. Штейн
12. Моисеева И.Н. Мембранные модели продукции водянистой влаги // Сборник трудов
IV семинара «Биомеханика глаза». – М.: МНИИГБ им. Гельмгольца, 2004. –
С. 102-105.
13. Моисеева И.Н., Штейн А.А., Мичурина М.В. Оценка влияния параметров притока и
оттока водянистой влаги и растяжимости оболочки глаза на процесс формирования
внутриглазного давления // Биомеханика глаза - 2005. Сборник трудов конференции.
– М.: МНИИГБ им. Гельмгольца, 2005. – С. 142-146.
14. Weinbaum S. A mathematical model for the elastic and fluid mechanical behavior of the
human eye // Bull. Math. Biophys. – 1965. – Vol. 27, No. 3. – P. 325-354.
Институт механики МГУ им. М.В. Ломоносова
СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ БИОМЕХАНИКИ. ВЫП. 11
Е.Н.Иомдина
МЕХАНИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ТКАНЕЙ ГЛАЗА ЧЕЛОВЕКА
С позиций биомеханики глаз представляет собой уникальную физиологическую
систему, в которой функционирование структурных элементов подчиняется общим законам механики. О плодотворности применения идей и методов биомеханики к решению практических задач офтальмологии свидетельствует тот факт, что изучению механических принципов работы глаза в целом, а также механических свойств его отдельных
анатомических компонентов в последние годы уделяется все большее внимание [8, 16,
17, 24, 25, 48, 71].
Несмотря на возрастающий интерес к этому аспекту исследований, данные авторов,
определявших биомеханические параметры анатомо-оптических элементов глаза
(рис. 1), отрывочны и зачастую противоречивы.
Цилиарное тело
Роговица
Передняя
камера
Склера
Стекловидное тело
Зрительный нерв
Хрусталик
Сетчатая и сосудистая
оболочки глаза
Рис. 1. Основные анатомо-оптические элементы глаза человека.
Настоящая работа посвящена систематизации и обобщению результатов исследования механических свойств различных структур глаза человека.
Механические свойства роговой оболочки глаза
Роговица и склера, представляя собой два сопряженных квазисферических сегмента
с различными радиусами кривизны, образуют единую опорную корнеосклеральную обо-
184
Е.Н.Иомдина
лочку глаза. Несмотря на то, что обе эти структуры являются соединительно-тканными
образованиями, они обладают разными оптическими и механическими свойствами.
Рис. 2. Поперечный срез роговицы.
1 - Эпителий
2, 3 - Кератоциты стромы
4 - Эндотелий
5 - Боуменова мембрана
6, 7 - Внеклеточный матрикс стромы: колла-
геновые фибриллы и протеогликаны
8 - Десцеметова мембрана.
Роговица, благодаря своему регулярному строению (рис. 2, 3), характеризуется прозрачностью и высокой преломляющей способностью. Основная часть роговой оболочки
– строма – сформирована параллельно расположенными (на расстоянии 20–40 нм друг
от друга) коллагеновыми фибриллами, а также связующим веществом. Фибриллы, действующие как нагруженные опорные элементы, уложены, в свою очередь, в переплетающиеся пластины [41, 47, 92]. Тем самым, напряженно-деформированное состояние
ткани роговицы определяется, прежде всего, механическими свойствами самих волокнистых структур, их особой архитектоникой, внутри- и межмолекулярными связями, а
также биохимическим составом [37, 68, 76]. Кроме того, важную роль в формировании
биомеханического статуса роговицы играют ее макропараметры (геометрическая форма
и размеры: толщина, радиусы кривизны и т. д.), характеризующиеся значительными колебаниями в зависимости от пола, возраста, общей преломляющей способности глаза
(клинической рефракции) и т.п. Поэтому при построении биомеханических моделей,
описывающих напряженное состояние роговицы и включающих область ее перехода в
склеру (например, моделей радужно-роговичного угла) нужно учитывать достаточно
большое число параметров, отражающих гетерогенность, анизотропность и асимметричность роговицы, а также воздействие на нее внутриглазного давления (ВГД) и глазодвигательных мышц.
Рис. 3. Переплетение коллагеновых пластин
стромы роговицы.
Распределение механических напряжений в роговице во многом определяется
соотношением ее биомеханических параметров с соответствующими параметрами
сопряженной с роговицей склеральной оболочки глаза. В отличие от роговицы, склера,
вследствие хаотического расположения фибрилл и волокон, обладает высокой рассеивающей способностью, препятствующей проникновению боковых потоков света в полость глаза, и характеризуется иными механическими свойствами (см. ниже). Соотно-
Механические свойства тканей глаза человека
185
шение биомеханических показателей опорных оболочек (роговицы и склеры) до сих пор
изучено явно недостаточно, хотя информация такого рода в настоящее время необходима офтальмологам для построения адекватных моделей, позволяющих, в частности, прогнозировать эффект весьма распространенных рефракционных операций на роговице
[66, 84]. Кроме того, изучение патогенеза кератоконуса и прогрессирующей миопии, в
развитии которых большую роль играет повышенная растяжимость роговицы и склеры,
также требует детальных знаний о механическом взаимодействии этих глазных структур [3, 76].
Экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что материал роговицы
отличается механической анизотропией и неоднородностью [41, 42]. Целый ряд работ
посвящен определению основных упруго-прочностных показателей этой уникальной
ткани в норме и при некоторых патологических состояниях [1, 2, 57, 61, 65, 67, 78, 100].
Определение механических параметров изолированной роговицы дает большой разброс показателей, обусловленный, по всей видимости, как различными условиями эксперимента, так и нелинейными биомеханическими свойствами материала роговицы [59].
Зависимость напряжение–деформация для роговичной ткани обычно описывается не
законом Гука, а экспоненциальным уравнением вида
σ = A ⎡⎣exp ( Bε ) − 1⎤⎦ ,
где σ – напряжение, ε – деформация, A и B – физические константы [76, 94, 100].
Новый продуктивный подход к моделированию нелинейного механического поведения роговицы на основе структурного анализа детально изложен в работах [29, 82].
Как показывает эксперимент, значения модуля упругости существенно меняются в
зависимости от диапазона нагрузок, приложенных к исследуемому образцу роговицы, и
могут различаться на 1-2 порядка. В работе [39] обнаружено, что в пределах нагрузок от
2 до 4 КПа (что в пересчете соответствует диапазону ВГД 15-30 мм рт.ст.) модуль упругости постоянен, но его величина резко возрастает при более высоком ВГД. Действительно, при нагрузке, в 100 раз превышающей физиологическую, величина модуля упругости роговицы составляет Е=57 МПа [30], в то время как при нагрузке, соответствующей нижней границе нормального внутриглазного давления (10 мм.рт.) модуль упругости, существенно ниже – 0.34÷0.54 МПа [61, 100] (см. таблицу 2). При давлении, находящемся в диапазоне от 25 мм рт. ст. (верхняя граница нормального ВГД) до 200-300 мм
рт. ст., значения модуля упругости роговицы достигают 13.6±5.0 МПа [62] или, по данным работ [60, 88], лежат в пределах 8.6-13.0 MПa. Результаты последнего исследования
свидетельствуют о неоднородности и анизотропии этой ткани, поскольку при меридиональном нагружении модуль Юнга оказался выше в центре роговицы, а при радиальном
нагружении - на ее периферии.
Предел прочности целой роговицы, определяющийся в основном механическими
свойствами ее стромы (вклад боуменовой мембраны и других структур роговицы практически не существен), составляет 19.1±3.5 MРa, при этом передняя часть стромы на
25% прочнее, чем задняя [40, 80, 88, 94].
186
Е.Н.Иомдина
В некоторых работах указывается на изменение механических характеристик роговицы при глазных заболеваниях. Так, обнаружено, что при кератоконусе модуль Юнга в
центральной зоне роговицы снижается [47, 76, 99]. Кроме того, изучение механических
свойств роговицы изолированных глаз с использованием оригинальной методики, позволяющей проводить механические испытания склерально-роговичных колец, а не полосок, вырезанных из роговицы трупных глаз, как это делалось ранее, показало, что в
результате эксимер-лазерной фотоабляции (лазерного вмешательства, направленного на
коррекцию близорукости), толщина оптической зоны роговицы снижается на 15-20%,
что приводит к критическим изменениям механических свойств роговицы, в частности,
к существенному снижению ее прочности [1].
Необходимо подчеркнуть, что результаты механических испытаний образцов изолированной роговицы (так же, как и склеры) не могут полностью соответствовать реальным характеристикам этих тканей в естественных условиях. Безусловно, наиболее информативные сведения о биомеханическом статусе роговицы могут быть получены
только в условиях живого глаза. Однако, несмотря на несомненную актуальность такой
диагностики, прижизненные методы оценки механических параметров роговицы пока
находятся в стадии разработки. В качестве возможных подходов к опосредованному определению этих параметров использовали оптическую и голографическую интерферометрию [38, 53, 90], механическую спектроскопию [63, 91], акустическую биометрию [21] и метод фотоупругости [12]. Технически сложный метод двухимпульсной голографической интерферометрии, использованный в работе [19], показал, что центральная зона нормальной роговицы в физиологических условиях характеризуется практически линейной зависимостью σ(ε) и модулем Юнга, составляющим примерно 10.3 MПa.
Возможно, наиболее перспективным для последующего использования в клинике является метод фотоупругости [12], с помощью которого было показано, что фотоупругие
свойства роговицы характерно изменяются при различных офтальмопатологиях, причем
перераспределение напряжений в роговице может рассматриваться как интегральный
показатель изменений в механической системе глаза в целом.
Биомеханика склеральной капсулы глаза
Глазное яблоко можно рассматривать как напряженную упругую замкнутую композитную оболочку (корнеосклеральную капсулу глаза), заполненную внутриглазной жидкостью (водянистой влагой и стекловидным телом). На эту оболочку действуют внутриглазное давление (ВГД) и экстраокулярные мышцы. В нормальных физиологических
условиях глаз поддерживает сложившееся динамическое равновесие сил и механических
напряжений, сохраняя тем самым свой биомеханический статус. В офтальмологической
литературе используется параметр, связывающий изменение внутриглазного давления с
соответствующим ему изменением объема глазного яблока и, безусловно, зависящий от
механических свойств корнеосклеральной оболочки, который принято называть коэффициентом ригидности глаза. Значение этого коэффициента необходимо знать в первую
Механические свойства тканей глаза человека
187
очередь для того, чтобы по данным тонометрии определить величину истинного ВГД, а
также для того, чтобы судить о динамике водянистой влаги и кровоснабжении глаза [20].
Численные значения коэффициента ригидности в диапазоне физиологических значений ВГД в здоровых глазах различного возраста и при некоторых патологических состояниях приводятся, например, в работах [26, 79]. Экспериментально установлено наличие четкой отрицательной корреляции между коэффициентом ригидности и объемом
глаза [6]. Поскольку на величину коэффициента ригидности оказывают влияние не только размеры глаза, но и уровень ВГД, реакция внутриглазных сосудов и другие факторы
[20, 46], достоверно судить по значениям этого показателя о механических свойствах
корнеосклеральной капсулы не представляется возможным. В связи с этим, непосредственному изучению механических характеристик склеры, которые, наряду с внутриглазным давлением, обусловливают напряженно-деформированное состояние оболочки в
условиях живого глаза, посвящены специальные исследования.
Прежде всего, в опытах in vitro установлены выраженная анизотропия и неоднородность механических свойств нормальной склеры как упруго-вязкого тела [4, 5, 17, 23, 32,
43, 54, 57, 72, 100].
Склера, являясь трансверсально-изотропной тканью, характеризуется более низким
модулем упругости в направлении своей толщины (в радиальном направлении), чем в
продольном и поперечном [17]. Как показали наши исследования, модуль Юнга, рассчитанный по данным измерения скорости распространения ультразвука в этой ткани, составляет в радиальном направлении в среднем 0.5 МПа, тогда как в продольном и поперечном направлениях этот показатель меняется в пределах 3-40 МПа в зависимости от
локализации исследуемого образца склеры. Авторы работы [35] также приводят широкий диапазон изменений модуля Юнга склеры в продольном и поперечном направлениях, который в среднем составляет около 4.76 МПа, тогда как в радиальном направлении
этот показатель примерно на два порядка меньше. Несколько иные значения модуля упругости в продольном и поперечном направлениях указаны в работах [54] – 1.8÷2.9 MПa
и [31] – 5.3÷41.0 МПа.
Полученные нами результаты (таблица 1) показывают, что продольный модуль Юнга (E m) существенно зависит от локализации исследуемой области склеры и колеблется в
пределах от 17.4 МПа до 44.2 МПа, закономерно снижаясь в направлении от передней
области к заднему полюсу глаза [15]. По последним данным [93], модуль Юнга задней
области склеры (в области диска зрительного нерва) составляет 28.5 -36.0 MПa.
Предел прочности (σ) склеры, как показали Д.Ф. Иванов и Е.Э. Каган [13], увеличивается в процессе онтогенеза с 2.46 до 31 МПа. Полученный нами диапазон возрастного
изменения значений прочности склеры от детского (0-3 года) до зрелого возраста
(20-55 лет) составляет 6.1÷13.4 МПа, что близко по порядку величины к вышеприведенным результатам. Нами показано также, что с возрастом значимо (в среднем в 1.5 раза)
увеличивается и модуль Юнга [17].
В таблице 1 приведены также значения предельной продольной деформации (ε)
склеры. Установлено, что наибольшей растяжимостью характеризуется склера в области
заднего полюса глаза (103.0±6.3%), при этом доля упругой деформации (61.9±5.8%) этой
188
Е.Н.Иомдина
области относительно меньше, чем в области экватора (85.3±5,9% и 59.1±6.3%, соответственно) [15].
Таблица 1.
Основные механические параметры склеры и роговицы человека в норме
Вид ткани
Склера
Роговица
Передняя область
Экваториальная область
Область заднего полюса глаза
σ, MПa
13.4±1.5
14.1±1.9
11.0±1.2
6.2±0.9
Биомеханические параметры
ε, %
Em, MПa
83.8±6.0
44.2±0.5
85.3±5.8
31.3±5.6
103.0±6.3
25.8±4.9
70.1±7.2
13.6±5.0
Интересно сопоставить биомеханические параметры нормальных склеры и роговицы (таблица 1). В работе [95] для построения модели воздействия ВГД на геометрические и биомеханические параметры оболочек глазного яблока используется соотношение модулей упругости роговицы и склеры, равное 1:5, но экспериментально полученные нами данные показывают, что это соотношение составляет примерно 1:2.5. Прочность роговицы также примерно в 2 раза ниже, чем склеры, но по растяжимости эти ткани различаются не столь значительно.
Анализ кривых зависимости напряжение-деформация, полученных для образцов
склеры и роговицы [15], показал, что эта зависимость состоит из двух участков, соответствующих области обратимых деформаций (линейной зависимости), и области неупругих деформаций, где указанная зависимость носит нелинейный характер (рис. 4).
Рис. 4. Зависимости «напряжение - деформация» для экваториальной области склеры (1), области
заднего полюса глаза (2) и роговицы (3).
Для характеристики состояния опорной функции корнеосклеральной капсулы, важной с клинической точки зрения, видимо, необходимо определять в каждом конкретном
случае, насколько близко верхняя граница диапазона физиологических нагружений находится от зоны перехода в область неупругих деформаций, поскольку при возникновении неблагоприятной ситуации (увеличении нагрузки выше пороговых значений) воз-
Механические свойства тканей глаза человека
189
можно накопление остаточных деформаций и нарушение нормального биомеханического статуса оболочек, как это имеет место при прогрессирующей близорукости [3].
Биомеханика решетчатой пластины
Весьма интересной с точки зрения биомеханики является небольшая область склеральной оболочки в зоне диска зрительного нерва, так называемая решетчатая пластина
(мембрана), которая прикрывает склеральное отверстие зрительного нерва сзади и служит главной опорой для проходящих через нее нервных волокон (рис.5).
Решетчатая пластина состоит из ориентированных перпендикулярно ходу зрительных волокон 6-10 перфорированных коллагеновых слоев. Через образующуюся таким
образом систему микроканальцев из полости глаза в толщу зрительного нерва выходят
пучки аксонов ганглиозных клеток сетчатки. Прогибание решетчатой пластины (экскавация диска зрительного нерва), сдвиг и деформация канальцев, наблюдающиеся при
глаукоме, приводят к сдавлению и в дальнейшем к атрофии нервных волокон, следствием чего является необратимая потеря зрительных функций [9]. Принципиально важное
участие механического фактора в этом процессе обусловливает интерес биомехаников к
изучению механических свойств решетчатой пластины.
Рис. 5. Расположение решетчатой пластины (lamina cribrosa) склеры в области входа зрительного
нерва в полость глаза.
Установлено, что прочность решетчатой пластины неравномерна: в поперечном (от
виска к носу) направлении она выше, чем в продольном, кроме того, она увеличивается
спереди назад, т.е. от внутренних пластин к наружным. При этом в плоскости мембраны
менее прочными являются ее периферические участки, где решетчатая пластина переходит в собственно склеру, контактирует с сосудистой оболочкой или мягкой оболочкой
зрительного нерва [19, 83]. Как показано в работе Е.Б. Воронковой [10], неоднородность
решетчатой пластины оказывает существенное влияние на ее устойчивость к повышению ВГД.
190
Е.Н.Иомдина
Решетчатая пластина, как и склера, является трансверсально-изотропной, а ее модуль упругости по толщине существенно ниже модуля упругости в плоскости самой
пластины [7]. По данным работы [93] продольный модуль Юнга решетчатой пластины
составляет 11.8-15.6 MПa, что, по крайней мере, в 3 раза ниже, чем соответствующий
параметр перипапиллярной склеры (вблизи диска зрительного нерва). Другие авторы
[89] приводят более низкое значение модуля упругости решетчатой пластины – 0.3 MПa,
которое, однако, является расчетным, а не полученным в результате эксперимента. Согласно и этой модели, данные значения в 2-3 раза ниже, чем для склеры. Интересно отметить, что при развитии глаукомы в эксперименте (на обезьянах) модуль упругости
перипапиллярной склеры (7.46±1.58 MПa) оказался выше, чем в нормальных глазах
(4.94±1.22 MПa) [44], что свидетельствует об изменении в процессе развития глаукомы
механических свойств не только решетчатой пластины, но и собственно склеры. Более
того, из построенной в [89] модели прогиба решетчатой пластины и развития глаукоматозной атрофии следует, что механика диска зрительного нерва в первую очередь определяется именно механическими свойствами склеры и только во вторую очередь размерами глаза и механическими свойствами решетчатой пластины. Значительные деформации структур диска и нервных тканей менее существенно зависят от непосредственного
действия ВГД на внутреннюю поверхность диска, чем от опосредованного воздействия
ВГД на склеру. В связи с этим индивидуальные вариации механических свойств склеры
могут быть факторами риска развития глаукомы.
Биомеханические свойства хрусталика и его мышечно-связочного
аппарата
Хрусталик глаза представляет собой прозрачное гидроколлоидное образование, изолированное капсулой от окружающей среды и подвешенное на цинновых связках между
радужкой и стекловидным телом. Изучение механических параметров капсулы и содержимого (вещества) хрусталика, а также его мышечно-связочного аппарата представляет
значительный интерес, как с физиологической, так и с хирургической точки зрения. С
позиций механики хрусталик можно считать тонкостенной оболочкой (капсулой), определенным образом нагруженной изнутри и снаружи. Эластичность капсулы хрусталика,
адекватные биомеханические параметры и согласованная работа его поддерживающего
аппарата (цилиарной мышцы, ресничного пояска) и мышечного комплекса (сфинктера и
дилятатора) зрачка, а также оптимальное соотношение упругих свойств капсулы хрусталика и его внутреннего содержимого (вещества хрусталика) определяют форму хрусталика в важнейшем для зрения процессе аккомодации [51, 52, 56, 69]. При этом изменение вязкоупругих свойств капсулы хрусталика, ведущее к нарушению их взаимоотношения с характеристиками вещества хрусталика, наряду со снижением эластичности
цинновой связки, возможно, играет существенную роль в развитии пресбиопии - возрастного ослабления аккомодации [55, 102].
Механические свойства тканей глаза человека
191
В капсуле хрусталика, тонкой, сильно преломляющей, высокоэластичной и довольно плотной мембране, хотя и представляющей единое образование, условно выделяют
передний и задний отделы (переднюю и заднюю капсулы хрусталика). Капсула неоднородна: толщина задней капсулы хрусталика (1–6 мкм) в 3-5 раз меньше, чем передней
капсулы. Ее локальное утолщение в биомеханическом плане представляет собой не что
иное, как укрепленную "для прочности" зону фиксации связочного аппарата хрусталика.
С помощью тензиометрических исследований [27] была установлена прямая связь между прочностью и толщиной различных отделов капсулы прозрачного хрусталика. При
этом в норме наибольшей пенетрационной прочностью (в среднем 5.3 г/мм2) характеризуется именно центральная зона передней капсулы. В то же время, большую роль играет,
видимо, наличие помутнений, поскольку, по данным Н.Ф. Коростелевой и соавторами [18] и Т.И. Ронкиной и соавторами [22], несмотря на то, что задняя капсула с возрастом утолщается и прочность ее постепенно возрастает от 1.6 г/мм2 у лиц моложе 40 лет
до 3.02 г/мм2 у лиц старше 60 лет, в случае зрелой катаракты предел прочности этой зоны снижается практически в три раза. При грубых деструктивных изменениях передней
капсулы катарактальных хрусталиков предел ее прочности также снижается и составляет 2.9 г/мм2, а в отдельных случаях оказывается менее 1 г/мм2.
Значительно отличающиеся от вышеприведенных данные приводятся в весьма тщательном исследовании [70]: механическая прочность задней капсулы значительно снижается с возрастом - с 16.1 Н/мм2 до 1.1 Н/мм2 (для передней капсулы также – с
17.5 Н/мм2 до 1.5 Н/мм2), при этом предельная (разрушающая) деформация задней капсулы хрусталика уменьшается с 101% до 34% (для передней капсулы примерно в том же
диапазоне - с 108% до 40%), разрывная нагрузка падает с 15.9 мН до 1.1 мН (для передней капсулы с 52.4 мН до 5.6 мН). Жесткость в пределах упругих деформаций достоверно снижается с возрастом с 52.1 до 5.7 мН (эти показатели в 2-6 раз ниже, чем в передней капсуле – 131.9÷21.8 мН), предельный модуль упругости также снижается с возрастом – с 55.7 до 5.4 Н/мм2 (в передней капсуле те же диапазоны – 44.8÷4.4 Н/мм2). В отличие от передней капсулы, упруго-прочностные параметры задней капсулы значительно снижаются в течение первой декады жизни, а в пожилом возрасте остаются стабильными. Поскольку зависимости нагрузка-деформация и напряжение-деформация задней
капсулы нелинейны, жесткость в пределах упругих деформаций и модуль упругости
меняются в зависимости от диапазона нагрузки. В области малых деформаций (0÷10%)
жесткость составляет 0.3÷2.4 мН, а модуль Юнга 0.3÷2.3 Н/мм2, эти показатели, видимо,
увеличиваются, начиная со второй декады жизни вплоть до среднего возраста. Динамика
механических параметров передней капсулы аппроксимируется двумя пропорциональными зависимостями, из которых следует, что жесткость и модуль упругости увеличиваются до 35 лет, затем жесткость не меняется (также и в задней капсуле). Таким образом, возрастная потеря механической прочности происходит в задней капсуле хрусталика раньше, чем в передней. В области аккомодационных нагрузок (т.е. при малых деформациях) механические свойства задней капсулы практически идентичны свойствам
передней капсулы, и можно считать, что in situ механический статус капсулы хрусталика
изменяется пропорционально ее толщине.
192
Е.Н.Иомдина
В глазной хирургии, в частности, при экстракции катаракты, эти показатели необходимо учитывать, так как максимально допустимая деформация капсулы во время операции не должна превышать 60% [34]. Кроме того, указанные характеристики важны еще
и для расчета упругих сил опорных элементов интраокулярных линз, а также для разработки новых видов таких линз [18, 27, 36, 58].
Соотношение значимости вклада эластичности капсулы и содержимого хрусталика в
изменение его формы в процессе аккомодации обсуждается со времен Гельмгольца. Как
известно, силовые воздействия цилиарной мышцы, направленные на изменение формы
хрусталика, передаются через его капсулу. В работе [70] показано, что усилия, приходящиеся на единицу толщины передней и задней капсулы, одинаковы. Авторы считают,
что поскольку толщина задней капсулы в 3-5 раз меньше, чем передней, усилие, которое
передается на заднюю капсулу во время аккомодации, слабее, поэтому форма и положение задней области хрусталика изменяются меньше, чем передней. По мнению
Р. Фишера [51], снижение модуля упругости передней капсулы хрусталика с возрастом
приводит (по крайней мере, частично) к снижению объема аккомодационной способности. Снижение модуля упругости с возрастом и отсутствие зависимости толщины передней капсулы хрусталика от возраста выявлено также в работе [74]. Однако результаты
упомянутого выше исследования [70] (модуль упругости капсулы растет в первой половине жизни вплоть до среднего возраста) не вполне подтверждают предположение
Р. Фишера [51], а скорее совпадают с данными расчетов, приведенными в работе [96].
Эти данные свидетельствуют о растущей с возрастом механической эффективности капсулы в передаче трансформирующих усилий цилиарной мышцы веществу хрусталика.
При этом, разумеется, необходимо учитывать возрастные изменения не только капсулы,
но также и вещества хрусталика, которое, по всей видимости, увеличивает с возрастом
свою плотность и жесткость. Об этом свидетельствует изучение динамических механических свойств целого хрусталика, которое показало снижение в пожилом возрасте его
податливости и увеличение жесткости, коррелировавших с интенсивностью желтой окраски хрусталикового вещества, свойственной хрусталику пожилых людей [45]. Таким
образом, на состояние аккомодационной способности влияют, видимо, не механические
характеристики капсулы и вещества хрусталика сами по себе, а их адекватное соотношение.
Еще одним фактором, возможно оказывающим влияние на процесс аккомодации,
являются механические свойства ресничного пояска, посредством которого связаны между собой цилиарная мышца и хрусталик. Эта так называемая подвешивающая связка
состоит из множества подвешивающих элементов - очень тонких зонулярных волоконец. По данным работы [73], модуль упругости зонулярных волокон составляет
3.5·10 5 Па. Этот показатель остается постоянным в возрасте, критическом для развития
возрастной дальнозоркости - пресбиопии [49, 50]. Согласно исследованию [85], разрывная нагрузка зонулярных волокон (без учета их диаметра) также не зависит от возраста и
примерно соответствует 33 КПа.
С другой стороны, прямые измерения разрывной нагрузки целого ресничного пояска [77] свидетельствуют о значительном снижении этого параметра с возрастом с
0.49±0.08 Н (моложе 30 лет) до 0.35±0.08 Н (старше 60 лет). Такое существенное расхо-
Механические свойства тканей глаза человека
193
ждение может объясняться либо уменьшением количества самих зонулярных волокон у
пожилых людей, либо тем, что «старые» волокна имеют меньший диаметр.
Биомеханические характеристики стекловидного тела и внутренних
оболочек глаза
О механических свойствах стекловидного тела, а также сосудистой (хориоидеи) и
сетчатой оболочек глаза известно пока крайне мало.
С точки зрения механики стекловидное тело (витреум), заполняющее всю внутреннюю полость глазного яблока позади хрусталика, поддерживает определенный уровень
внутриглазного давления и обеспечивает нормальное прилегание внутренних оболочек
глаза. Стекловидное тело представляет собой прозрачный оформленный гель объемом в
3÷4 мл, состоящий из жидких фракций и пленчатых структур. Гель сформирован коллагеновой фибриллярной стромой и связанным с ней вязким раствором гиалуроновой кислоты [11]. По современным представлениям основная масса стекловидного тела, наряду
с оптически пустыми зонами, содержит воронкообразные комплексы видимых мембранелл (тонкие волокнистые пластинки, отражающие свет) – витреальные тракты. Они
характеризуются повышенной механической прочностью и способны передавать усилия
натяжения (тракции) на сетчатку. Различают преретинальный, срединный, венечный и
гиалоидный тракты. Стабильность такой структуры стекловидного тела (а также его
прилегание к сетчатке) во многом зависит от его устойчивости к периодическому механическому давлению со стороны хориоидеи, чей объем колеблется в соответствии с изменяющимся кровенаполнением [97]. По-видимому, основное механическое назначение
трактов стекловидного тела – гасить колебания во время многочисленных и резких движений глаза, демпфирование колебаний и ускорений оформленных частей витреума при
движениях и сотрясениях глаз. Экспериментальные исследования, проведенные на энуклеированных глазах человека и кролика, показали, что в норме стекловидное тело передает приложенные усилия равномерно во всех направлениях, т.е. ведет себя как жидкость, однако в патологических ситуациях, например, при высокой близорукости, эта
ситуация меняется [32, 33].
Хотя стекловидное тело занимает большую часть внутреннего объема глазного яблока, его механические свойства и роль во взаимодействии с другими внутриглазными
структурами в нормальных и экстремальных ситуациях (удар, вибрация, резкое повышение давления) еще предстоит изучить.
Хориоидея, осуществляя, прежде всего, трофическую функцию, принимает участие
и в механизме аккомодации: установлено, что в этой оболочке возникает напряжение
при сокращении цилиарной мышцы [96]. Во время аккомодации хориоидея способна
сдвигаться на расстояние до 0.3 мм [97]. Возможно, хориоидея участвует также в механизме регуляции оттока водянистой влаги (и, следовательно, ВГД) [81].
194
Е.Н.Иомдина
Удалось измерить некоторые механические параметры этой уникальной ткани, в частности, модуль упругости, который оказался выше в меридиональном направлении
(477.2 КПа), чем в экваториальном (193.1 КПа) [75]. Весьма тщательные исследования,
проведенные Ю. Саулгозисом и соавторами [86, 87], выявили, что цилиарная мышца и
хориоидея здоровых глаз человека характеризуются нелинейной зависимостью между
напряжением и деформацией. При увеличении нагрузки жесткость ткани возрастает, при
этом максимальный тангенциальный модуль упругости изменяется в среднем от
555.3 КПа до 519.6 КПа. В целом сосудистая оболочка характеризуется в норме анизотропией механических свойств и их неоднородностью, поскольку механические показатели различных ее участков (в частности, зоны цилиарного тела и области заднего полюса глаза) существенно отличаются друг от друга. Весьма важным результатом проведенного исследования можно считать обнаружение изменений механических свойств
хориоидеи при миопии по сравнению с эмметропией, локализованных в основном в области заднего полюса глаза. Механические нарушения, обнаруженные в хориоидее при
этой патологии (повышенная жесткость ткани и пониженная устойчивость к растяжению), коррелирующие с ее существенными трофическими и дегенеративными изменениями, увеличивают риск отслойки или даже разрыва внутренних оболочек глаза при
миопии.
Что касается механических параметров сетчатки, то в настоящее время такие сведения крайне скудны. Известно, что это непрочная ткань толщиной 250 мкм [28] характеризуется относительно низким модулем Юнга - около 20 КПa [64, 101].
Исследование биомеханического поведения сетчатки свиных глаз (которые считаются во многих отношениях близкими к человеческим), показало, что зависимость напряжение-деформация характеризуется короткой упругой фазой и длинной неупругой
фазой (областью необратимых деформаций) [98]. По предположению авторов данного
исследования, низкая эластичность ткани действует как защитный механизм, предохраняющий сетчатку от разрывов. Однако при высокой скорости нагружения область пнеупругих деформаций значительно сокращается, что при травме глаза с мгновенной деформацией оболочек может вызвать разрывы сетчатки.
В таблице 2 приведены значения модуля упругости, полученные различными авторами при исследовании механических свойств глазных тканей. Сравнительный анализ
этих данных позволяет судить о соотношении биомеханических характеристик основных структурных элементов глазного яблока.
Современные достижения в области изучения механических свойств тканей глаза
могут служить ориентиром для дальнейших исследований. В результате будут получены
более детальные и надежные сведения о биомеханических аспектах работы органа зрения в норме и при патологии.
195
Механические свойства тканей глаза человека
Таблица 2
Значения модуля упругости тканей глаза человека, полученные различными авторами
Вид глазной ткани
Роговица
Склера
Решетчатая
пластина
склеры
Передняя поверхность
капсулы хрусталика
Задняя
поверхность
капсулы хрусталика
Зонулярные волокна
Хориоидея
Сетчатка
Модуль упругости, МПа
0.54
57.0
9.0
0.34
8.6–13.0
10.3
13.6
5.5
4.76
5.3–41.0
1.8–2.9
17.4–44.2
28.5–36.0
11.8–15.6
0.5–4.5
1.5–7.5
0.3–2.3
0.35
0.193–0.477
0.555–0.520
0.02
Литературный источник
S.Woo et al., [100]
T.Andreason, A.Simonsen, [30]
C.Edmund, [47]
D. Hoeltzel et al., [61]
T. Seiler et al., [88]; J.Hjortdal, [60]
M.Smolek, [90]
E.Iomdina, [62]
A.Kobayashi et al., [67]
J.Battaglioli, R.Kamm, [35]
A.Arciniegas et al., [31]
T.Friberg, J.Lace, [54]
Е.Н.Иомдина, [15, 17]
E.Spoerl et al., [93]
E.Spoerl et al., [93]
H.Martin et al., [74]
R.Fisher, [51]
S.Krag, T.Andreassen, [70]
K.Ludwig, [73]
R. Moses, [75]
J. Saulgozis et al., [87]
W.Wu et al., [101]; I.Jones et al., [64]
Работа выполнена при финансовой поддержке гранта Президента Российской Федерации по
государственной поддержке ведущих научных школ (проект № НШ-5616.2006.1).
ЛИТЕРАТУРА
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Аветисов С.Э., Воронин Г.В. Экспериментальное исследование механических характеристик роговицы после эксимерлазерной фотоабляции // Клин. офтальмология. –
2001. – Т. 3. – С. 83-86.
Аветисов С.Э., Федоров А.А., Введенский А.С., Ненюков А.К. Экспериментальное
исследование влияния радиальной кератотомии на механические свойства роговицы
// Офтальмол. журн. – 1990. – Т. 1. – С. 54-58.
Аветисов Э.С., Иомдина Е.Н. Биомеханические исследования патогенеза миопии //
Труды междунар. симп. «Близорукость, нарушения рефракции, аккомодации и
глазодвигательного аппарата». – 2001. – С. 8-10.
Аветисов Э.С., Маслова И.П., Булач Э.Х. О физических и гистохимических свойствах склеры при эмметропии и миопии // Вестн. офтальмол. – 1971. – Т. 1. – С. 9-13.
Аветисов Э.С., Саулгозис Ю.Ж., Волколакова Р.Ю. Неоднородность деформативных
свойств склеры глаза человека // Вестн. офтальмол. – 1978. – Т. 6. – С. 35-39.
Акпатров А.И. Коэффициент ригидности глаза. – Автореф. дис. канд. мед. наук. –
М., 1984. – 17 с.
196
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
Е.Н.Иомдина
Бауэр С.М., Воронкова Е.Б. Механические аспекты развития глаукоматозной атрофии зрительного нерва // Сборник трудов II семинара «Биомеханика глаза». – 2001.
– С. 59-61.
Волков В.В. Актуальные и, по-видимому, наиболее перспективные направления в
изучении биомеханики функционирования органа зрения в нормальном и патологическом состояниях // Сборник трудов II семинара «Биомеханика глаза». – 2001. –
С. 3-6.
Волков В.В. Глаукома при псевдонормальном давлении. – М.: Медицина, 2001.
- 350 с.
Воронкова Е.Б. Деформация, устойчивость и свободные колебания решетчатой пластины глаза // Сборник трудов III семинара «Биомеханика глаза». – 2002. –
С. 105-106.
Горбань А. И., Джалиашвили О.А. Микрохирургия глаза, ошибки и осложнения. –
СПб: Гиппократ, 1993. – 250 с.
Журавлев А.И. Фотоупругость роговицы в норме и при патологии глаз. – Автореф.
дис. докт. мед. наук. – 1996. – 42 с.
Иванов Д.Ф., Каган Е.Э. Результаты исследования сопротивления роговой и склеральной оболочек глаза к растяжению и разрыву // Тез. докл. научн. конф., посв.
100-летию со дня рожд. акад. Филатова. – Одесса, 1975. – С. 95.
Иомдина E.Н., Кошиц И.Н. Биомеханические исследования в современной офтальмологии // Вестник РАМН. – 2003. – № 9. – С. 25-29.
Иомдина Е.Н. Биомеханика склеральной оболочки глаза при миопии: диагностика
нарушений и их экспериментальная коррекция. – Автореф. дис. докт. биол. наук. –
М., 2000. – 48 с.
Иомдина Е.Н. Биомеханические исследования глаза и их значение для практической
офтальмологии // Сборник трудов II семинара «Биомеханика глаза». – 2001. –
С. 17-24.
Иомдина Е.Н. Биомеханические свойства склеры и возможности ее укрепления при
миопии. – Дис. канд. биол. наук. – 1984. – 169 с.
Коростелева Н.Ф., Сушкова Н.А., Струсова Н.А., Трубилин В.Н. Механические параметры капсулы хрусталика и опорные силы опорных элементов интраокулярных
линз // Вестн. офтальмол. – 1985. – Т. 6. – С. 18-20.
Нестеров А.П. Глаукома. – М.: Медицина, 1995. – 256 с.
Нестеров А.П., Бунин А.Я., Кацнельсон Л.А. Внутриглазное давление. – М., 1974. –
381 с.
Обрубов С.А. Биомеханические закономерности распределения напряжений в тканях
глаза при эмметропии и аметропиях у детей. – Автореф. дис. докт. мед. наук. –М.,
1998. – 41 с.
Ронкина Т.И., Чаброва Л.С., Борисова Л.М., Васин В.И., Багрова С.Н.,
Кулешова Л.Ф. Биомеханические свойства капсулы хрусталика при эметропии и
миопии // Офтальмол. журн. – 1989. – Т. 7. – С. 425-425.
Саулгозис Ю.Ж. Особенности деформирования склеры // Механика композитных
материалов. – 1981. – Т. 3. – С. 505-514.
Светлова О.В., Кошиц И.Н. Современные представления о теории аккомодации
Гельмгольца. Учебное пособие. – СПб.: МАПО, 2002. – 36 с.
Смольников Б.А. Биомеханические модели в офтальмологии // Сборник трудов
II семинара «Биомеханика глаза». – 2001. – С. 7-16.
Страхов В.В., Алексеев В.В. Динамическая ригидометрия // Вестн. офтальм. –
1995. – Т. 1. – С. 18-20.
Федоров С.Н., Егорова Э.В. Ошибки и осложнения при имплантации искусственного
хрусталика. – М.: МНТК «Микрохирургия глаза», 1992. – 244 с.
Механические свойства тканей глаза человека
197
28. Alamouti B., Funk J. Retinal thickness decreases with age: an OCT study // Br. J. Ophthalmol. – 2003. – Vol. 87. – P. 899-901.
29. Anderson K., El-Sheikh A., Newson T. Application of structural analysis to the mechanical
behavior of the cornea // J. R. Soc. Lond. Interface. – 2004. – Vol. 1. – Р. 1-13.
30. Andreason T.T., Simonsen A.H. Biomechanical properties of keratoconus and normal corneas // Exp. Eye Res. – 1980. – Vol. 31. –Р. 435-441.
31. Arciniegas А., Amaya L.E. Mechanical behavior of the sclera // Ophthalmologica. –
1986. – Vol. 193, No 1–2. – Р. 45-55.
32. Arciniegas А., Amaya L.E., Cardenas M.J. Mechanical behavior of the vitreous // Ann.
Ophthalmol. – 1979. – Vol. 11, 12. – P. 1809-1813.
33. Arciniegas А., Amaya L.E., Hernandez L.M. Myopia: bioengineering approach // Proc.
Third Int. Conf. on Myopia. – 1987. – P. 114-168.
34. Assia E.I., Apple D.J., Tsai J.C., Lim E.S. The elastic properties of the lens capsule in capsulorhexis // Am. J.Ophthal. – 1991. – Vol. 11. – P. 628-638.
35. Battaglioli J.L., Kamm R.D. Measurements of the compressive properties of scleral tissue
// Invest. Ophthal. Vis. Sci. – 1984. – Vol. 25. – P. 59-65.
36. Biomechanics: A New Era in Intraocular Lens Technology. Surgery News Monographs
April 15, 2001. [Internet edition]
37. Borсherding M.S., Blacik L.J., Sitting R.A., Bizzell J., Breen M., Weinstein H.G. Proteoglycans and collagen fiber organization in human corneoscleral tissue // Exp. Eye Res.
– 1975. – Vol. 21. – P. 59-70.
38. Brubaker R.F., Johnson S.A., Beeler G.W. The stress-strain behavior of the corneoscleral
envelope of the eye. II. In vivo measurements in rhesus monkey eyes // Exp. Eye Res. –
1977. – P. 425-435.
39. Bryant M.R., McDonnell P.J. Constitutive laws for biomechanical modeling of refractive
surgery // J. Biomech. Eng. – 1996. – Vol. 118. – P. 473-481.
40. Bryant M.R., Szerenyi K., Schmotzer H., McDonnell P.J. Corneal tensile strength in fully
healed radial keratotomy wounds // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 1994. – Vol. 35. –
P. 3022-3031.
41. Buzard K.A. Introduction to biomechanics of the cornea // Refract. Corneal Surg. – 1992. –
Vol. 8. – P. 127-138.
42. Cogan D.G., Kinsey V.E. The cornea. V. Physiologic aspects // Arch. Ophthalmol. –
1942. – Vol. 28. – P. 661.
43. Curtin B.J. Physiopathologic aspects of scleral stress-strain // Trans. Amer. Ophthal.
Soc. – 1969. – Vol. 67. – P. 417-461.
44. Downs J.C., Suh F.J-K., Thomas K.A., Bellezza A.J., Hart R.T., Burgoyne C.F. Viscoelastic material properties of the peripapillary sclera in normal and early-glaucoma monkey
eyes // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 2005. – Vol. 46. – P. 540-546.
45. Eckert G., Soergel F., Pechhold W., Meyer C., Weeber H.A. Dynamic mechanical properties of porcine and human lenses // Current aspects of human accommodation. (R. Guthhoff, K. Ludwig, eds.). – Heidelberg: Kaden, 2001. – 2001. – P. 37-52.
46. Edmund C. Corneal elasticity and ocular rigidity in normal and keratoconic eyes // Acta
Ophthalmol. – 1988. – Vol. 66. – P. 134-140.
47. Edmund C. Corneal topography and elasticity in normal and keratoconic eyes // Acta Ophthalmol. – 1989. – Vol. 193 (Suppl.). – P. 1-36.
48. Ethier C.R., Johnson M., Ruberti J. Ocular biomechanics and biotransport // Ann. Rev.
Biomed. Eng., 2004. – Vol. 6. – P. 249-273.
49. Fisher R. F. The elastic constants of the human lens // J. Physiol. – 1971. – Vol. 212. –
P. 147-180.
50. Fisher R.F. The ciliary body in accommodation // Trans. Ophthalmol. Soc. UK. – 1986. –
Vol. 105. – P. 208-219.
198
Е.Н.Иомдина
51. Fisher R.F. The significance of the shape of the lens and capsular energy changes in accommodation // J. Physiol. – 1969. – Vol. 201. – P. 21-47.
52. Fisher R.F., Pettet B.E. The postnatal growth of the capsule of the human crystalline lens
// J. Anat. – 1972. – Vol. 112. – P. 207-214.
53. Forster W., Kasprzak H., Bally G., Busse H. Qualitative Analyse der Elastizitat der rinderkornea durch holographische Interferometrie // Klin. Mbl. Augenheilk. – 1992. – Vol.
200. – P. 54-59.
54. Friberg T.R., Lace J.W. A comparison of the elastic properties of human choroid and
sclera // Exp. Eye Res. – 1988. – Vol. 47, No 3. – P. 429-436.
55. Gilmartin B. The aetiology of presbyopia: a summary of the role of lenticular and extralenticular structures // Ophthalmic. Physiol. – 1995. – Vol. 15, No 5. – P. 431-437.
56. Glasser S.A., Kaufman P.L. Presbyopia: A view // eMedicine. – 2005. –
http://www.emedicine.com/oph/topic699.htm
57. Gloster J., Perkins E.S., Pomier M.L. Extensibility of strips of sclera and cornea // Br. J.
Ophthalmol. – 1957. – Vol. 41. – P. 103-110.
58. Guthoft R., Abramo F., Draeger A., Chumbley L. Measurement of elastic resisting forces
of intraocular haptic loops of varying geometrical designs and material composition // J.
Cataract. Refr. Surg. – 1990. – Vol. 16. – P. 551-566.
59. Helen St. R., McEwen W. Rheology of the human sclera // Am. J. Ophthal. – 1961. –
Vol. 52, No 4. – P. 539-548.
60. Hjortdal J.O. Regional elastic performance of the human cornea // J. Biomech. – 1996. –
Vol. 29. – P. 931-942.
61. Hoeltzel D.A., Altman P., Buzard K., Choe K. Strip extensiometry for comparison of the
mechanical response of bovine, rabbit, and human corneas // J. Biomech. Eng. – 1992. –
Vol. 114. – P. 202-215.
62. Iomdina E.N. Comparative biomechanical properties of the cornea and the sclera // Proc.
of 14th Eur. Soc. Biomech. (ESB) conf. – 2004. – CD-Edition.
63. Jean B., Bende T., Soergel F., Mucke S., Pechhold W., Seiler T. Mechanical Spectroscopy
of the Human Cornea in vitro and in vivo // Technol. Health Care [Suppl.]. – 1993. –
P. 401-402.
64. Jones I.L., Warner M., Stevens J.D. Mathematical modeling of the elastic properties of
retina: a determination of Young’s modulus // Eye. – 1992. – Vol. 6 (Pt. 6). – P. 556-559.
65. Jue B., Maurice D.M. The mechanical properties of the rabbit and human cornea // J. Biomech. – 1986. – Vol. 19. – P. 847-853.
66. Katsube N., Wang R., Okuma E., Roberts C. Biomechanical response of the cornea to phototherapeutic keratectomy when treated as a fluid-filled porous material // J. Refract.
Surg. – 2002. – Vol. 18, No 5. – P. 593-597.
67. Kobayashi A.S., Woo S.L-Y., Lawrence C., Schlegel W.A. Analysis of the corneoscleral
shell by the method of direct stiffness // J. Biomech. – 1971. – Vol. 4. – P. 323-330.
68. Komai Y., Ushiki T. The three dimensional organization of collagen fibrils in the human
cornea and sclera // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 1991. – Vol. 32. – P. 2244-2257.
69. Koretz J.F., Handelman G.H. Model of the accommodative mechanism in the human eye
// Vis. Res. – 1982 – Vol. 22. – P. 917-922.
70. Krag S., Andreassen T.T. Mechanical properties of the human lens capsule // Prog. Retin.
Eye. Res. – 2003. – Vol. 22, No 6. – P. 749-67.
71. Kwok L.S. Ocular Biomechanics // J. Refract. Surg. – 1999. – Vol. 15, No 6. – P. 691.
72. Lepore D., De Santis R., Pagliara M.M., Borzacchiello A., Molle F., Minicucci G., Ambrosio L. Biomechanical behavior of human sclera // XII ICER Abstracts. Exp. Eye Res. –
1996. – Vol. 63 (suppl. 1). – P. 211.
73. Ludwig K. Zonular apparatus; anatomy, biomechanics and coupling to the lens // Current
aspects of human accommodation. (R. Guthhoff, K. Ludwig, eds.). – Heidelberg: Kaden,
2001. – P. 71-92.
Механические свойства тканей глаза человека
199
74. Martin H., Schmidt W., Schmitz K.P., Schneider H., Guthoff R., Terwee T. Material properties of the isolated human capsular bag // Current aspects of human accommodation II.
(R. Guthhoff, K. Ludwig, eds.). – Heidelberg: Kaden Verlag, 2003. – P. 127-113.
75. Moses R.A., Grodzki W.J., Starcher B.C., Galione M.J. Elastic content of the scleral spur,
trabecular meshwork, and sclera // Invest. Ophthalmol. – 1978. – Vol. 17. – P. 816-821.
76. Nash S.R., Green P.R., Foster C.S. Comparison of mechanical properties of keratoconus
and normal corneas // Exp. Eye Res. – 1982. – Vol. 35. – P. 413-423.
77. Nishikava S., Okisaka S. The tension of zonule and aging changes of ciliary bodies // Nippon anka Gakkai Zasshi. – 1992 – Vol. 96. – P. 721-730.
78. Nyquist G.W. Rheology of the cornea: experimental techniques and results // Exp. Eye
Res. – 1968. – Vol. 7. – P. 183-188.
79. Pallikaris I.G., Kymionis G.D., Ginis H.S., Kounts G.A., Tsilimbaris M.K. Ocular rigidity
in living human eyes // Invest. Ophthalm. Vis. Sci. – 2005. – Vol.46, No 2. – P. 409-414.
80. Park D., Perez E., Miller D. Corneal lamellar strength as determined by thickness position,
and fibril orientation // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 1995. – Vol. 36. – P. 39.
81. Phillips C.I., Tsukahara S., Hosaka O., Adams W. Ocular pulsation correlates with ocular
tension: the choroid as a piston for an aqueous pump // Ophthalm. Res. – 1992. – Vol. 24,
No 6. – P. 338-343.
82. Pinsky P.M., van der Heide D., Chernyak D. Computational modeling of mechanical anisotropy in the cornea and sclera // J. Cataract. Refract. Surg. – 2005. – Vol. 31, No 1. –
P. 136–145.
83. Radius R., Gonzales M. Anatomy of the lamina cribrosa in human eyes // Arch. Ophthal. –
1981. – Vol. 99, No 12. – P. 2163-2165.
84. Roberts C. Biomechanics of the Cornea and Wavefront-guided Laser Refractive Surgery //
J. Refract. Surg. – 2002. – Vol. 18. – P. 589-592.
85. Saber H.R, Butler T.J, Cottrell D.G. Resistance of the human posterior lens capsule and
zonules to disruption // J. Cat. Refr. Surg. – 1998. – Vol. 24. – P. 536-542.
86. Saulgozis J., Volkolakova R. Nonuniformity of the mechanical properties of sclera and
X-ray density of vitreous of normal and myopic eyes // Abstr. Fifth Meet. Europ. Soc. Biomech. – 1986. – P. 233.
87. Saulgozis J., Volkolakova R., Dobelis M. Mechanical properties of the human eye choroid.
II. Anisotropy and Nonuniformity // Proc. of Third Int. Conference on Myopia. – 1987. –
P. 77-87.
88. Seiler T., Matallana M., Sendler S., Bende T. Does Bowman's layer determine the biomechanical properties of sclera // J. Cataract. Refract. Surg. – 1992. – Vol. 8. – P.139-142.
89. Sigal I.A., Flanagan J.G., Ethier C.R. Factors Influencing optic nerve head biomechanics
// Invest. Ophthalmol.Vis. Sci. – 2005. – Vol. 46, No 11. – P. 4189-4199.
90. Smolek M.K. Holographic interferometry of intact and radially incised human eye-bank
corneas // J. Cataract. Refract. Surg. – 1994. – Vol. 20, No 3. – P. 277-286.
91. Soergel F., Jean B., Seiler T., Bende T., Mucke S., Pechhold W., Pels L. Dynamic mechanical spectroscopy of the cornea for measurement of its viscoelastic properties in vitro
// German J. Ophthalmol. – 1995. – Vol. 4. – P.151-156.
92. Spoerl E., Huhle M., Seiler T. Induction of cross-links in corneal tissue // Exp. Eye Res. –
1998. – Vol. 66. – P. 97-103.
93. Spoerl E., Boehm A.G., Pillunat L.E. The influence of various substances on the biomechanical behavior of lamina cribrosa and peripapillary sclera // Invest. Ophthal. Vis. Sci. –
2005. – Vol. 46. – P. 1286-1290.
94. Spoerl E., Huhle M., Kasper M., Seiler T. Increased rigidity of the cornea caused by intrastromal cross-linking // Ophthalmology. – 1997. – Vol. 94, No 12. – P. 902-906.
200
Е.Н.Иомдина
95. Srodka W., Asejczyk M., Kasprzak H. Influence of IOP on the geometrical and biomechanical properties of the linear model of the eye globe // Proc. 13th Conf. Europ. Soc.
Biomech. – 2002. – P. 465-467.
96. Van Alphen G.W.H.M., Graebel W.P. Elasticity of tissues involved in accommodation //
Vision Res. – 1991. – Vol. 31. – P. 1417-1438.
97. Weale R.A. A biography of the eye. Development, growth, age. – London:
H.K. Lewis&Co. LTD, 1982. – 368 p.
98. Wollensak J., Ihme A., Seiler T. Neue Befunde bei Keratokonus // Fortschr. Ophthalmol. –
1987. – Vol. 84. – P. 28-32.
99. Woo S. L., Kobayashi A.S., Schegel W.A., Lawrence C. Nonlinear material properties of
intact cornea and sclera // Exp. Eye Res. – 1972. – Vol. 14, No 1. – P. 29-39.
100. Wu W., Peters W.H. 3rd, Hammer M.E. Basic mechanical properties of retina in simple
elongation // J. Biomech. Eng. – 1987. – Vol. 109, No 1. – P. 65-67.
101. Wyatt H.J. Application of a simple mechanical model of accommodation to the aging eye
// Vision Res. – 1993. – Vol. 33, No 5-6. – P. 731-738.
Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца
СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ БИОМЕХАНИКИ. ВЫП. 11
Л.В. Белоусов
СОДЕРЖАНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ МОРФОМЕХАНИКИ
Введение
Морфомеханика – новое направление биологии развития (и биологии клетки), изучающее способы генерации и распределения в клетках и тканях механических сил (напряжений) и роль последних в построении биоструктур. В дальнейшем (за исключением
нескольких исторических примеров) мы будем использовать термин «механические напряжения» (сбалансированные силы). Начала морфомеханики уходят в довольно далекое прошлое – в числе ее основателей можно назвать Вильгельма Гиса и Д’Арси Томпсона. Гис был, по-видимому, первым, кто поставил вопрос о действии механических сил
в процессах морфогенеза и пытался строить модели их действия. Ему принадлежит знаменитая фраза, что наследственность не может действовать на зародыш иначе как посредством механики [32]. Томпсон – автор единственной, но тысячестраничной книги
«О росте и форме», изобилующей механическими аналогиями формообразовательных
процессов. Он – автор прекрасного высказывания, что форму следует рассматривать как
диаграмму сил, которые ее создали [51].
Несмотря на довольно широкую известность Гиса и Томпсона, морфомеханика долгое время оставалась на обочине биологии развития. Механические явления считались
не более чем эпифеноменами (слепыми ответвлениями) более фундаментальных процессов развития, которые трактовались, как правило, в терминах классической химии (диффузия в растворах, молекулярные близкодействия, концентрационные зависимости
и т.п.). Такое положение, однако, решительно изменилось в течение примерно 30 последних лет, особенно в связи с интенсивной разработкой молекулярной биологии клетки. Была обнаружена и детально описана обширная и первостепенно важная для всех
биологических функций категория динамических структур, к которым относятся макромолекулы и надмолекулярные ассоциации (в основном – элементы цитоскелета и клеточной мембраны). Для описания их активности понятия классической химии оказались
совершенно непригодными. Напротив, их аналогии с механическими конструкциями
оказались весьма плодотворными. Примером может служить прочно укоренившееся
понятие «белок-машина» [6]. Решающим в функционировании этих конструкций оказалось их свойство фокусировать химическую энергию на немногих медленно релаксирующих механических степенях свободы [1]. Именно упругая энергия, запасенная в белковых молекулах, оказалась центральным звеном энергетики клетки. Таким образом,
термины и понятия механики стали центральными при описании практически любых
202
Л.В. Белоусов
биологических функций на молекулярном и надмолекулярном уровнях, включая сигнализацию с участием растворимых лигандов [9, 21, 25, 28, 34, 41, 47].
Однако отличие современной морфомеханики от таковой в понимании Гиса и Томпсона состоит не только в том, что она «опустилась» на молекулярный уровень. Главным
представляется то, что оказалось возможным ставить вопросы о генерации механических
напряжений, а не просто принимать их как данное. Но хорошо известно, что в биологии
вопрос о генерации каких-либо факторов неотделим от вопроса, почему эти факторы
возникают именно в данном месте организма и в данный момент его развития (жизненного цикла). Это же, конечно, относится и к механике. В связи с этим возникают следующие проблемы.
Прежде всего, хотелось бы знать, «выходят» ли механические напряжения в отчетливом виде на макроуровень (где и создаются биоструктуры), или же мы имеем дело не
более чем с набором несогласованных микронапряжений, действующих лишь в молекулярных и надмолекулярных масштабах. Но если даже и удастся показать макроскопическую согласованность (когерентность) механических напряжений, то возникает вопрос –
можно ли на уровне механических факторов понять самоусложнение (самоорганизацию)
биоструктур, что является основной чертой органического развития. Если это окажется
невозможным и в поисках факторов самоусложнения нам придется обратиться к немеханическим (например, хемокинетическим [42]) моделям, то мы вновь возвращаемся к
тому, что механические явления – это, скорее, эпифеномены. Следующий раздел посвящен обсуждению именно этих вопросов.
Макроскопические поля механических напряжний и их роль в самоорганизации морфогенеза
Первые данные о наличии макроскопических механических напряжений в ходе морфогенеза и грубые оценки их величин были получены более 50 лет тому назад [21].
В работе [13] методом локальных сепаровок эмбриональных тканей амфибий были выявлены макроскопические рисунки механических напряжений, которые оказались топологически инвариантными для достаточно протяженных отрезков развития (гаструляции, нейруляции и т.д.) и резко изменялись при переходе от одного такого отрезка к
другому. Было также обнаружено, что быстрые деформации тканей при релаксации механических напряжений точно имитируют предстоящие нормальные (медленные) морфогенетические движения тех же участков зародыша. Более или менее длительная релаксация напряжений приводила к глубоким аномалиям развития [17, 20]. Наличие и
морфогенетическая роль механических напряжений были впоследствии показаны на
зародышах курицы [11, 39], костистых рыб [5], дрозофилы [38] и гидроидных полипов [3], а также при развитии сердца, кровеносных сосудов [48, 49] и глаза [24].
Возможна ли на основе механических напряжений истинная самоорганизация, то
есть возникновение более сложных и притом закономерных морфологических рисунков
(паттернов) на основе менее сложных или вовсе однородных? Л.А. Мартынов [4] пока-
203
Содержание и перспективы морфомеханики
зал, что щупальца животных или мутовки растений могут возникать по тому же механизму, как при простом повышении внутреннего давления в сплющенном теле вращения, одетом упругой оболочкой, возникает закономерное (зависящее от геометрии тела)
число складок. На растительных зачатках сходные идеи были развиты П. Грином [29].
Однако в названных работах отсутствовали в ясной форме представления об обратных
связях, которые позволили бы моделировать достаточно длинные цепи морфогенетических процессов, а не только их отдельные звенья. По-видимому, первым экспериментальным свидетельством наличия таких связей на механической основе явились изящные опыты А. Харриса с сотрудниками [31]. Авторы показали, что свободноподвижные
клетки, посеянные на эластический субстрат, который они способны натягивать, формируют закономерный рисунок, где плотные клеточные скопления соединены между собой
тяжами растянутых клеток. Налицо, таким образом, отчетливая самоорганизация, которая полностью зависит от эластических свойств субстрата (а не, например, от какихлибо химических факторов). Авторы объясняют описанные ими явления комбинацией
близкодействующих положительных обратных связей, способствующих сгущению клеток, с дальнодействующими отрицательными обратными связями, передающимися через
натяжения субстрата (рис. 1).
Б
А
+
Близкодействие
+
Возрастание межклеточной адгезии (плотности расположения
клеток)
дальнодействие
Растяжение
субстрата
клетками
Рис. 1. Самоорганизация клеток на растягиваемых ими субстратах. А: Формирование клеточных
сгущений и соединяющих их тяжей в дермальных зачатках перьев у зародышей птиц. Б: Схема
растяжения клеток (внизу справа) клеточным агрегатом (внизу справа), создающим складки субстрата. Внизу – схема обратных связей. По [31] с разрешения авторов.
Во многом аналогичная модель, но для эпителиальных морфогенезов, была построена Б.Н. Белинцевым с соавторами [10]. В ее основу были положены данные о близкодействующей контактной поляризации клеток и ее торможении натяжениями, возни-
204
Л.В. Белоусов
кающими в клеточном пласте с закрепленными краями именно из-за поляризации (рис. 2). Основные выводы модели таковы: (1) в широком диапазоне параметров
исходно однородный клеточный пласт под влиянием достаточно грубых (нечетко локализованных) поляризующих воздействий теряет устойчивость и подразделяется на резко
отграниченные домены сильно поляризованных и растянутых клеток; (2) такое подразделение обладает свойством масштабной инвариантности: отношение длин поляризованного и растянутого доменов не меняется при изменении абсолютных размеров клеточного пласта. Это свойство имеет прямое отношение к классическому феномену так
называемых дришевских регуляций, а сама модель делает понятным формирование эпителиальных плакод – одного из наиболее распространенных промежуточных этапов
формирования зачатков органов.
Рис. 2. Модель Б.Н. Белинцева с соавт. А: общая динамическая схема (включающая последующие
дополнения [14]. Б, В: результаты решения исходной модели – расчленение однородного клеточного пласта под влиянием одного (Б) или двух близко расположенных (В) поляризующих возмущений на масштабно-инвариантные домены столбчатых и распластанных клеток. Горизонтальная
ось – длина пласта, вертикальная ось – поляризация клеток. Г – схема обратных связей.
Однако эта модель не отражала тех случаев, когда натяжения в клеточных пластах
впоследствии релаксируют и даже переходят в напряжения сжатия из-за активного растяжения клеток или их встраивания в пласт (рис. 2А). Соответствующие дополнения в
модель были внесены позже [14. 15]. В результате были получены дополнительные режимы, структуры и процессы, а именно – метамерные домены из малого числа столбчатых клеток и бегущие по пласту волны клеточной поляризации.
Однако ни одна из упомянутых моделей все же не позволяла понять, как возникают
достаточно длинные, относительно грубые (в смысле неточности начальных условий),
Содержание и перспективы морфомеханики
205
но устойчивые цепи морфогенетических процессов. Попытка предложить эмпирически и
модельно проверяемую основу для моделирования таких цепей была предложена в виде
гипотезы гипервосстановления механических напряжений [12, 19, 20]. Ее основная идея
состоит в том, что при изменении внешней силой величины механических напряжений в
некоторой части зародыша (вплоть до отдельной клетки) в этой его части возникает активная реакция, направленная на восстановление их исходной величины, но действующая с «перехлестом»: в ответ на внешнее растяжение может возникнуть внутреннее давление, направленное в ту же сторону, что и растяжение, а в ответ на сжатие-релаксацию
возникает натяжение, которое может превысить предыдущее. Если в некоторой области
зародыша механические напряжения изменяются неравномерно и (или) анизотропно, то
«гипервосстанавливаются» прежде всего наибольшие натяжения.
Рис. 3. Гипотеза гипервосстановления механических напряжений. А – схема ответа на внешнее
растяжение; Б – на релаксацию/сжатие; В – клеточный механизм ответа на растяжение; Г – то же
для ответа на релаксацию/сжатие. (Пояснения в тексте.)
К настоящему времени известно немало примеров, подтверждающих гипотезу гипервосстановления. На уровне многоклеточных зачатков основными типами ответов на
206
Л.В. Белоусов
внешнее растяжение являются активное вытяжение клеток в направлении растяжения и
(или) так называемая интеркаляция клеток – встраивание клеток в данную область из
боковых участков [18, 20]. Гипервосстановление механических напряжений после сжатия (релаксации) достигается активным сокращением поверхности данного пласта
и (или) уходом (иммиграцией) клеток во внутреннюю область пласта, также сокращающей поверхность (рис. 3). На уровне отдельных клеток эффективным средством гипервосстановления является изменение площади клеточных контактов, через которые передаются механические напряжения: если механические напряжения необходимо уменьшить, то площадь клеточных контактов должна увеличиться, и обратно. Эти и аналогичные им эффекты реально наблюдаются [44, 37]. Ответы изолированных аксонов на механические воздействия [26] также хорошо укладываются в модель гипервосстановления.
Рассмотрим, как можно моделировать на основе гипотезы гипервосстановления механических напряжений достаточно длинную цепь морфопроцессов, а именно – гаструляцию амфибий (рис. 4). (Более подробное изложение и экспериментальное обоснование
см. [19]). В качестве начальной стадии берется растяжение крыши бластулы тургорным
давлением в бластоцеле (рис. 4А). В ответ в крыше генерируется тангенциальное давление, осуществляемое благодаря радиальной интеркаляции клеток (рис. 4Б, В). В свою
очередь, интеркаляционное давление сжимает примыкающую к крыше так называемую
маргинальную зону или хотя бы вызывает ее релаксацию. Активным ответом этой зоны
на сжатие (релаксацию) является тангенциальное сокращение и (или) иммиграция клеток. При этом возникает петля положительной обратной связи между растяжением крыши и сокращением (иммиграцией) маргинальной зоны (рис. 4Б-Д). Эта петля и является
основной движущей силой гаструляции. В результате ее действия примерно на уровне
экватора зародыша должна возникать кольцевая складка, которую можно рассматривать
как полутороидальную поверхность. Между тем, из механики известно, что в торе, находящемся под внутренним давлением, меридиональные натяжения больше окружных
и, значит, натяжение должно переходить во внутреннее давление прежде всего вдоль
меридианов. Следовательно, ожидается интеркаляция клеток по меридианам тора, что
должно приводить к окружному сжатию и меридиональному удлинению тора (рис. 4Е).
Все это и наблюдается по ходу гаструляции – окружное сжатие тора соответствует сокращению кольцевой губы бластопора, а его меридиональное удлинение – вытяжению
зародыша в передне-заднем направлении, то есть перпендикулярно плоскости бластопора. Вместе с тем, равномерное сжатие тора является неустойчивым – если по некоторому
меридиану сжатие доминирует, то клеточный материал оттягивается от других меридианов, тормозя там дальнейшую интеркаляцию. Таким образом, некоторая одна зона
должна доминировать в качестве зоны так называемой конвергентной интеркаляции. В
норме таковой является дорсальная губа бластопора, причем ее доминирование жестко
предопределено значительно более ранними процессами развития (связанными с перемещениями компонентов яйцеклетки после оплодотворения). Однако при релаксации
дорсальной губы доминирование переходит к вентральной губе, а у костистых рыб ме-
Содержание и перспективы морфомеханики
207
ридиан доминирующей конвергентной интеркаляции (то есть дорсальный меридиан)
вообще жестко не предетерминирован [5].
После начала инвагинации важную роль приобретает положительная обратная связь
между смежными листками: если хотя бы один из них (А) вытягивается активно, то он
пассивно растягивает другой листок (Б), что вызывает активное растяжение (В), начинающего теперь пассивно растягивать (А), и т.д. (рис. 4Ж, З). Основные принципы такой
обратной связи применимы и к другим типам гаструляции.
Рис. 4. Представление гаструляции амфибий как цепи реакций гипервосстановления механические
напряжения. А, Б, Г, Ж – схематические изображения последовательных стадий. В, Д, З – петли
обратных связей между пассивными и активными напряжениями (см. рис. 3А, Б). Е – экваториальное сжатие и меридиональное растяжение на поверхности тора.
208
Л.В. Белоусов
Морфомеханические факторы клеточной дифференцировки и экспрессии генов
Исследования последних лет показали, что подходы морфомеханики приложимы не
только к процессам макроскопического формообразования, но и непосредственно к молекулярным процессам, определяющим дифференцировку клеток и специфическую экспрессию генов. К настоящему времени известно много десятков механозависимых генов
и сигнальных путей [23, 33, 46, 53]. Некоторые из них непосредственно участвуют в
процессах развития. Так, у зародышей дрозофилы для формирования переднего конца
кишечника (стомодеума) необходима активация гена twist (контролирующего также ряд
других узловых процессов развития у зародышей позвоночных). Было высказано предположение, что он активируется механическим давлением на данный участок эпителия
зародыша, в норме исходящим от более задних отделов эмбрионального кишечника.
Действительно, у мутантных форм, где такое давление отсутствует, ген twist не активируется и стомодеум не образуется. Однако для восстановления активности гена и развития стомодеума достаточно надавить на данный зачаток стеклянной палочкой в течение
всего лишь нескольких минут [22, 27].
Механическая активация генов не есть нечто изолированное от других внутриклеточных механозависимых процессов. Согласно концепции tensegrity [36], макроскопическое (надклеточное) поле натяжений непрерывно переходит через посредство внеклеточного матрикса и межклеточных контактов во внутриклеточное пространство и регулирует механически напряженное состояние цитоскелета и ядерного матрикса. В связи с
этим многие (если не все) сигнальные пути, идущие от рецепторов клеточной мембраны
в цитоплазму и клеточное ядро, также оказываются механозависимыми [41]. Одно из
наглядных этому подтверждений – включение сигнального пути, ведущего к апоптозу,
при посеве клеток на островки субстрата столь малой площади, что клетки не могут на
них распластаться. Между тем, даже перфорированные (не сплошные) островки большей площади позволяют клеткам избежать апоптоза [33]. В настоящее время ведутся
интенсивные исследования по выяснению промежуточных звеньев механозависимости
клеточной сигнализации.
Приложения морфомеханики к медицине и биоинженерии
После всего сказанного не удивительно, что морфомеханические подходы могут
оказаться весьма важными для разработки новых методов лечения ряда заболеваний и
для задач биоинженерии (искусственного конструирования органов и тканей). Первые,
во многом еще интуитивные, приложения морфомеханики были связаны с выдающимися работами школы Г.А. Илизарова по дистракции тканей [2]. Имеется в виду то, что в
качестве критерия успешности операции по дистракции использовалась динамика релаксации наложенных напряжений – чем быстрее шла релаксация, тем успешнее был
исход операции.
Содержание и перспективы морфомеханики
209
В [35] дается обширные список «болезней механотрансдукции», этиология или клинические проявления которых определяются нарушениями внутриклеточной, матриксной или тканевой механики, а также дерегуляцией механо-химических переходов. Наряду с более или менее очевидными примерами (артриты, остеохондрозы, атеросклероз,
гипертензии, глаукома) автор относит к этой категории также онкологические заболевания, поражения нервной системы, легочные заболевания и другие. С другой стороны, он
суммирует наиболее эффективные приемы механической терапии – акупунктуру, дистракции, массажи, вентиляцию тканей, введение ингибиторов с прямыми механическими
эффектами и пр.
Недавно широкое внимание привлекла работа [43], в которой было показано, что
злокачественные клетки отличаются от нормальных повышенным Rho-зависимым натяжением цитоскелета, и что раковый фенотип может быть индуцирован посадкой клеток
на особо жесткие субстраты, способствующие возрастанию этих натяжений.
Важность морфомеханических воздействий для эффективной биоинженерии исключительно велика (см. обзоры в [30]). Например, периодическое или постоянное растяжение образцов тканей или субстрата, на который посеяны клетки, используется для конструирования образцов мышечных и скелетных тканей, элементов сердечно-сосудистой
ткани, связок, суставов и др. [40, 45, 52, 50].
Особая привлекательность морфомеханики состоит в том, что это одна из немногих
отраслей современной биологии, сочетающих весьма глубокие теоретические корни с
прямыми практическими приложениями. Действительно, интерес к морфомеханике со
стороны фундаментальной биологии связан с тем, что она предлагает одну из наиболее
простых и универсальных моделей обратных связей, которые могли бы регулировать
развитие организмов на самых разных уровнях их организации. С другой стороны, как
мы только что видели, те же самые обратные связи могут найти эффективное приложение в медицине и биоинженерии.
Работа поддержана грантом РФФИ 05-04-48681.
Литературa
1.
2.
3.
4.
5.
Блюменфельд Л.А. Проблемы биологической физики. – М.: Наука, 1974.
Илизаров Г.А. Напряжение растяжения как фактор стимуляции и поддержания регенерации и роста костных и мягких тканей // Структура и биомеханика скелетномышечной и сердечно-сосудистой системы позвоночных. –Украинская республиканская конференция. – Киев, 1984. – С. 38-40.
Краус Ю.А., Черданцев В.Г. Первичная эпителизация клеток в раннем морфогенезе
морского гидроида Dynamena pumila L // Онтогенез. – 1995. – Т. 26. – С. 223-230.
Мартынов Л.А. Роль макроскопических процессов в морфогенезе // Математическая
биология развития (ред. А.И. Зотин, Е.В. Преснов). – М.: Наука, 1982. – С. 135-154.
Черданцева Е.В., Черданцев В.Г. Детерминация дорсо-вентральной полярности в
зародышах рыбы Brachydanio rerio (Teleostei) // Онтогенез. – 1985. – Т. 16. –
С. 270-280.
210
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
Л.В. Белоусов
Чернавский Д.С., Чернавская Н.М. Белок-машина. Биологические макромолекулярные конструкции. – М.: Изд-во МГУ, 1999.
Akhyari P., Fedak P.W.M., Weisel R.D., Lee Tsu-Yee J., Verma S., Mickle D.A.G.,
Renke Li. Mechanical stretch regimen enhances the formation of bioengineered autologous
cardiac muscle grafts // Circulation. – 2002. – Vol. 106 (suppl. 1). – P. 137-142.
Balaban N.Q., Schwartz U.S., Riveline D., Goichberg P., Tzur G., Sabanay I., Mahalu D.,
Safran S., Bershadsky A., Addadi L., Geiger B. Force and focal adhesion assembly: a close
relationship studied using elastic micropatterned substrates // Nature Cell Biol. – 2001. –
Vol. 3. – P. 466-472.
Banes A.J., Tsuzaki M., Yamamoto J., Fischer T., Brigman B., Brown T, Miller L. Mechanoreception at the cellular level: the detection, interpretation and diversity of responses to
mechanical signals // Biochemistry and Cell Biology. – 1995. – Vol. 73. – P. 49-365.
Belintzev B.N., Beloussov L.V., Zaraisky A.G. Model of pattern formation in epithelial
morphogenesis // J. Theor. Biol. – 1987. – Vol. 129. – P. 369-394.
Bellairs R., Bromham D.R., Wylie C.C. The influence of the area opaca on the development of the young chick embryo // J. Embryol. Exp. Morphol. – 1967. – Vol. 17. –
P. 197-212.
Beloussov L.V. The Dynamic Architecture of a Developing Organism. – Dordrecht, Boston, London: Kluwer Academic Publishers, 1998. – 238 p.
Beloussov L.V., Dorfman J.G., Cherdantzev V.G. Mechanical stresses and morphological
patterns in amphibian embryos // J. Embryol. Exp. Morphol. – 1975. – Vol. 34. –
P. 559-574.
Beloussov L.V., Grabovsky V.I. A common biomechanical model for the formation of stationary cell domains and propagating waves in the developing organisms // Comp. Meth.
Biomech. Biomed. Engineering. – 2005. – Vol. 8, No 6. – P. 381-391.
Beloussov L.V., Grabovsky V.I. Morphomechanics: goals, basic experiments and models //
Int. J. Devel. Biol. – 2006. – Vol. 5. – P. 81-92.
Beloussov L.V., Lakirev A.V., Naumidi I.I. The role of external tensions in differentiation
of Xenopus laevis embryonic tissues // Cell Diff. & Devel. – 1988. – Vol. 25. –
P. 165-176.
Beloussov L.V., Lakirev A.V., Naumidi I.I., Novoselov V.V. Effects of relaxation of mechanical tensions upon the early morphogenesis of Xenopus laevis embryos // Int. J. Dev.
Biol. – 1990. – Vol. 34. – P. 409-419.
Beloussov L.V., Louchinskaia N.N., Stein A.A. Tension-dependent collective cell movements in the early gastrula ectoderm of Xenopus laevis embryos // Dev. Genes and Evol. –
2000. – Vol. 210. – P. 92-104.
Beloussov L.V., Loouchinskaia N.N., Ermakov A.S., Glagoleva N.S. Gastrulation in amphibian embryos, regarded as a succession of biomechanical feedback // Int. J. Devel. Biol.
– 2006. – Vol. 50. – P. 113-122.
Beloussov L.V., Saveliev S.V., Naumidi I.I., Novoselov V.V. Mechanical stresses in embryonic tissues: patterns, morphogenetic role and involvement in regulatory feedback // International Review of Cytology. – 1994. – Vol. 150. – P. 1-34.
Bereiter-Hahn J. Mechanical principles of architecture of eukaryotic cells // Cytomechanics (J. Bereiter-Hahn, O.R. Anderson and W.-E. Reif, eds). – Berlin, Heidelberg: Springer
Verlag, 1987. – P. 3-30.
Brouzes E., Farge E. Interplay of mechanical deformations and patterned gene expression
in developing embryos // Curr. Op. Genetics & Devel. – 2004. – Vol. 14. – P. 367-374.
Chiquet M. Regulation of extracellular matrix gene expression by mechanical stress // Matrix Biology. – 1999. – Vol. 18. – P. 417-426.
Coulombre A.J. The role of intraocular pressure in the development of the chick eye // J.
Exp. Zool. – 1956. – Vol. 133. – P. 211-226.
Сowin S.C. How is a tissue built? // J. Biomech. Eng. – 2000. – Vol. 122. – P. 553-569.
Содержание и перспективы морфомеханики
211
26. Dennerly T.J., Lamoureux P., Buxbaum R.E., Heidemann S.R. The cytomechanics of axonal elongation and retraction // J. Cell Biol. – 1989. – Vol. 109. – P. 3073-3083.
27. Farge E. Mechanical induction of twist in the Drosophila foregut/stomodeal primordium //
Curr. Biol. – 2003. – Vol. 13. – P. 1365-1377.
28. Forgacs G. On the possible role of cytoskeletal filamentous networks in intracellular signaling: an approach based on percolation // J. Cell Sci – 1995. – Vol. 108. – P. 2131-2141.
29. Green P.B. Expression of pattern in plants: combining molecular and calculus-based biophysical paradigms // Am. J. Bot. – 1999. – Vol. 86. – P. 1059-1076.
30. Functional Tissue Engineering. (Guilak F., Butler D.L., Goldstein S.A., Mooney D.J.,
eds.) – N.Y.: Springer-Verlag, 2003. – 426 p.
31. Harris A.K., Stopak D., Warner P. Generation of spatially periodic patterns by a mechanical instability: a mechanical alternative to the Turing model // J. Embryol. Exp. Morphol. –
1984. – Vol. 80. – P. 1-20.
32. His W. On the principles of animal morphology // Roy. Soc. Edinburgh Proc. – 1988. –
Vol. 15. – P. 287-298.
33. Huang S., Ingber D.E. Shape-dependent control of cell growth, differentiation, and apoptosis: switching between attractors in cell regulatory networks // Exper. Cell Res. – 2000. –
Vol. 261, No 1. – P. 91-103
34. Hunter T. Signaling – 2000 and beyond // Cell. – 2000. – Vol. 100. – P. 113-127.
35. Ingber D.E. Mechanobiology and diseases of mechanotransduction // Ann. Med. – 2003. –
Vol. 35. – P. 1-14.
36. Ingber D.E., Dike L., Hansen L., Karp S., Liley H., Maniotis A., McNamee H., Mooney D.,
Plopper G., Sims J., Wang N. Cellular tensegrity: exploring how mechanical changes in
the cytoskeleton regulate cell growth, migration and tissue pattern during morphogenesis
// Int. Rev. Cytol. – 1994. – Vol. 150. – P. 173-224.
37. Kaverina O. Krylyshkina K. Beningo K. Anderson Yu-Li Wang J.V. Small Tensile stress
stimulates microtubule outgrowth in living cells // J. Cell Science. – 2002. – 115. –
P. 2283-2291.
38. Kiehart D.P., Galbraith C.G., Edwards K.A., Rickoll W.L., Montague R.A. Multiple forces
contribute to cell sheet morphogenesis for dorsal closure in Drosophila // J. Cell Biol. –
2000. – Vol. 149. – P. 471-490.
39. Kucera P., Monnet-Tschudi F. Early functional differentiation in the chick embryonic
disc: interactions between mechanical activity and extracellular matrix // J. Cell Sci. –
1987. – Suppl 8. – P. 415-432.
40. Langevin H.M., Chyrchill D.L., Cipolla M.J. Mechanical signaling through connective
tissue: a mechanism for the therapeutic effect of acupuncture // FASEB J. – 2001. –
Vol. 15. – P. 2275-2282.
41. Maniotis A.J., Chen C.S., Ingber D.E. Demonstration of mechanical connections between
integrins, cytoskeletal filaments, and nucleoplasm that stabilize nuclear structure // Proc.
Natl. Acad. Sci. USA. – 1997. – Vol. 94. – P. 849-854.
42. Meinhardt H. Models of biological pattern formation. – N.Y., L.: Acad. Press, 1982.
43. Paszek M.J. et al Tensional homeostasis and the malignant phenotype // Cancer Cell. –
2005. – Vol. 8. – P. 241-254.
44. Pletjushkina O.J, Belkin A.M, Ivanova O.J, Oliver T., Vasiliev J.M, Jacobson K. Maturation of cell-substratum focal adhesions induced by depolymerization of microtubules is
mediated by increased cortical tension // Cell Adhesion and Communication. – 1998. –
Vol. 5. – P. 121-135.
45. Powell C.A., Smiley B.L., Mills J., Vandenburgh H.H. Mechanical stimulation improves
tissue-engineered human skeletal muscle // Am. J. Physiol. Cell Physiol. – 2002. –
Vol. 283. – P. C1557-C1565.
212
Л.В. Белоусов
46. Resnick N., Collins T., Atkinson W., Bonthron D.T., Dewey C.f, Jr, Gimbrone M.A., Jr
Platelet-derived growth factor B chain promoter contains a cis-acting fluid shear-stressresponsive element // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1993. – Vol. 90. – P. 4591-4595.
47. Riveline D., Zamir E., Balaban N.Q., Schwarz U.S., Ishizaki T., Narumiya S., Kam Z.,
Geiger B., Bershadsky A.D. Focal contacts as mechanosensors: externally applied local
mechanical force induces growth of focal contacts by an mdia1-dependent and rockindependent mechanism // J. Cell Biol. – 2001. – Vol. 153. – P. 1175-1185.
48. Taber L.A., Eggers D.W. Theoretical study of stress-modulated growth in the aorta // J.
Theor. Biol. – 1996. – Vol. 180. – P. 343-357.
49. Taber L.A. Biomechanical growth laws for muscle tissue // J. Theor. Biol. – 1998. –
Vol. 193. – P. 201-213.
50. Takei T., Mills I., Arai K., Sumpio B.E. Molecular basis for tissue expansion: clinical implications for the surgeon // Plast. Reconstr. Surg. – 1998. – Vol. 102. – P. 247-258.
51. Thompson D.W. On Growth and Form. – Cambridge: Cambridge Univ. Press, 2000.
52. Vandenburgh H.H., Sollerssi R., Shansky J., Adams J.W., Henderson S.A. Mechanical
stimulation of organic cardyomyocyte growth in vitro // Am. J. Physiol. – 1996. –
Vol. 270. – P. C1284-1292.
53. Wei Cui, Bryant M.R., Sweet P.M., McDonnell P.J. Changes in gene expression in response to mechanical strain in human scleral fibroblasts // Exp. Eye Res. – 2004. –
Vol. 78. – P. 275-284.
Биологический факультет МГУ им. М.В. Ломоносова
СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ БИОМЕХАНИКИ. ВЫП. 11
А.А. Васильев, В.Б. Иванов
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПИСАНИЕ СТАЦИОНАРНОГО РОСТА
КОНЧИКА КОРНЯ РАСТЕНИЯ: ВЫЧИСЛЕНИЕ
ОТНОСИТЕЛЬНОЙ СКОРОСТИ РОСТА
Введение
В кончике корня растущая часть состоит из двух зон: меристемы, где клетки
делятся, и зоны растяжения, на протяжении которой клетки за счет быстрого роста
достигают окончательной длины. В отличие от других органов растений, зоны роста в
корнях пространственно разделены. Рост происходит преимущественно в одном
направлении, т.е. его можно описывать одномерными характеристиками. Длительное
время после прорастания корень растет с постоянной скоростью, и размеры зон роста не
меняются во времени. Такой рост называют стационарным. Благодаря четкости и
относительной простоте строения, резкому разделению зон роста и хорошей
воспроизводимости получаемых результатов, корни проростков на этапе стационарного
роста представляют собой очень удобный объект для экспериментального изучения
роста и деления клеток.
При стационарном росте связь основных количественных характеристик роста дает
уравнение непрерывности [4, 8, 14]
D = d ( vc ) dL ,
(1)
где L – расстояние до кончика корня, D = D(L) – скорость образования клеток (производства новых поперечных перегородок) на единицу длины L в единицу времени,
v = v ( L ) = dL dt – скорость удаления клетки от кончика корня 1 , с = c(L) = 1/l –
концентрация клеток в единице длины, l = l(L) – длина клетки.
Формула (1) выражает тот факт, что изменение числа перегородок в элементе ΔL
при делениях клеток со скоростью D определено балансом поступления клеток со скоростью v(L) в концентрации c(L) и их ухода со скоростью v(L+ΔL) в концентрации
c(L+ΔL).
Интегрируя уравнение (1), получим
1
Здесь производная по времени t берется для фиксированной клетки.
214
А.А. Васильев, В.Б. Иванов
L
L
∫ D( L)dL = vc |
0
0
= v ( L) c ( L) ,
(2)
принимая для определенности, что координата L отсчитывается от кончика корня (или
границы с покоящимся центром), где скорость v = v(0) = 0.
Отсюда
L
v ( L ) = l ( L ) ∫ D ( L)dL
(3)
0
и
L
k ( L ) = v′ ( L ) = l ′ ( L ) ∫ D ( L)dL + l ( L ) D ( L ) ,
(4)
0
где k = dv/dL – относительная скорость роста (определяемая как прирост корня на малом
участке dL), а штрих означает производную по L.
Определение относительной скорости роста k(L) через зависимость l(L)
При достаточно больших L (после прекращения делений) D(L) = 0, а интеграл
∫
L
0
D ( L ) dL не изменяется с дальнейшим ростом L (т.е. это некоторая фиксированная
величина). Таким образом, зная точно зависимость l(L) и дифференцируя ее, можно в
области, где D(L) = 0, вычислить относительную скорость роста k(L) с точностью до
коэффициента пропорциональности. Такой простой подход непосредственно применим
для установления относительной скорости роста почти во всей зоне роста [15], поскольку есть проводящие ткани (метаксилема и (или) протофлоэма), где деления заканчиваются очень рано в сравнении с другими тканями.
Отметим, что такое вычисление в принципе можно было бы провести по данным для
всего лишь одного (любого) ряда, т.к. зависимость k(L) не может отличаться у
различных рядов клеток одного корня вследствие того, что ряды на всем протяжении
жестко связаны клеточными стенками (рост происходит симпластно) [4, с. 11].
Препятствие для реализации такого подхода возникает в связи с тем, что результаты
измерений имеют вид, подобный представленному на рис. 1 в виде набора точек – последовательности значений длин клеток li(L) (индекс i пробегает все клетки ряда, что в
дальнейшем отдельно не оговаривается). Иными словами, зависимость l(L), а затем ее
производную l ′ ( L ) , нужно установить по исходным данным, неизбежно имеющим
большой разброс.
Неизбежность большого разброса следует из того, что размеры клетки перед
делением и после него различаются двукратно (или даже значительно более при
асимметричных делениях). Впоследствии различие в размерах соседних клеток не может
измениться в силу симпластности роста [4], что означает пропорциональный рост
смежных клеток в соседних рядах, имеющих жесткую общую клеточную перегородку.
215
Количественное описание стационарного роста кончика корня растения
Пропорциональный рост фиксирует и относительные различия размеров соседних
клеток одного ряда за пределами зоны деления. Клетки, которые вступили в зону
растяжения, имея относительно больший размер, останутся клетками большего размера
до окончания растяжения и наоборот. Следовательно, относительное различие размеров,
которое выработалось в области деления, будет сохраняться и после окончания делений.
Исходные данные в виде последовательностей длин клеток принято
интерпретировать непосредственно как зависимость l(L), определяемую с большим
статистическим разбросом. Далее мы хотим показать, что такая интерпретация не дает
точного описания, а напротив, приводит к утрате информации, которая является
критической при установлении зависимости l(L) (для уменьшения видимого разброса
последовательности объединяют, усредняют и сглаживают – см., например, [10]).
1. Определение понятия «полоса двукратных различий»
Традиционным интерпретациям есть альтернатива, свободная от их недостатков: соответствующая интерпретация представлена на рис. 1 в виде огибающих пар кривых –
верхней и нижней (соответственно lm(L) и ld(L), см. ниже), после определения положения
которых можно рассчитать саму зависимость l(L). Суть предлагаемой интерпретации в
том, чтобы зафиксировать двукратный разброс длин клеток, возникающий из-за их делений и не зависящий от любой конкретной последовательности li(L).
Длина
клетки, мкм
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
0
500
1000
1500
2000
2500
Расстояние до границы с покоящимся центром, мкм
Рис. 1. Длина клеток (◊) эпидермиса вдоль кончика корня арабидопсиса. Объединенные данные
для нескольких рядов любезно предоставил Г. Беемстер (G. Beemster). Интерполяция полосой
двукратных различий в представлении точками (сплошные линии, символы «•») и в пределе однородного роста (штриховые линии, символы «х»).
216
А.А. Васильев, В.Б. Иванов
Зависимость lm(L) как кривая с относительно малым разбросом
Если исходные данные в виде последовательностей длин клеток li(L) интерпретировать непосредственно как зависимость l(L), то большой разброс делает невозможным
практически вычислять относительную скорость роста (а тем более ее производную
l ′ ( L ) ) в силу неточности расчета значений функции l(L).
Увеличения точности при нахождении зависимости l(L) можно достичь за счет
определения вспомогательных кривых, которым отвечает значительно меньший разброс.
Как показывают данные для зоны деления, разброс длин клеток в момент деления
гораздо меньше, чем разброс значений последовательности li(L), составляя для отдельного ряда 10% и даже менее [3]. После окончания деления соотношение длин клеток не
изменяется и разброс длин клеток, которые были близки к максимальному значению,
предшествующему делению, также не изменяется. Это означает, что кривой lm(L) длин
клеток максимальных размеров при данном (любом) L отвечает разброс, который
относительно мал по сравнению с разбросом значений для последовательности li(L).
Очевидно (и это подтверждают данные на рисунках), кривой lm(L) принадлежит
относительно небольшая доля всех клеток. На первый взгляд может казаться, что интерпретация с использованием такой кривой мало что дает практически, учитывая, что немногочисленные точки, которые принадлежат или близки к этой кривой, еще нужно
идентифицировать, выделяя среди многих других (что более сложно сделать в зоне растяжения, где происходит значительное изменение длин клеток, а общее число значений
длин мало).
Однако имеется целый ряд важных возможностей, которые позволяют реально
использовать кривую lm(L) при переходе к зависимости l(L).
Полоса двукратных различий как область между кривыми ld (L) и lm (L)
Прежде всего, установление положения кривой lm(L) облегчает ее связь с
аналогичной кривой для клеток минимальных длин. Из одной делящейся клетки
получается пара клеток, разделяющих между собой ее длину.
Для полусуммы длин пары (т.е. средней длины образовавшихся клеток),
определяемой в качестве кривой ld(L), имеем ld(L) = lm(L)/2.
Такая связь формально удваивает (или утраивает, если клетки в парах на нижней
границе учитывать раздельно, как допустимо делать при приближенно симметричном
делении) число значений длин клеток, которые (после их идентификации в качестве
принадлежащих граничным кривым) прямо указывают на положение связанных между
собой граничных кривых ld(L) и lm(L).
Другие значения длин клеток, как правило, располагаются между кривыми ld(L) и
lm(L), т.е. в пределах полосы между ними, которую естественно назвать «полосой двукратных различий» учитывая, что граничные кривые по определению отличаются двукратно.
За пределы полосы клетки выходят выше lm(L) – из-за разброса длин при делении, а
ниже ld(L) – как из-за разброса, так и в силу асимметрии делений (меньшие по размеру
217
Количественное описание стационарного роста кончика корня растения
клетки в парах после деления, сохраняющие относительно меньшую длину и при последующем растяжении).
Что получается при таком представлении данных, видно из рис. 1. На рисунке
объединены данные нескольких рядов (как видно, их характеристики достаточно близки,
чтобы совокупность многих точек можно было описать общей полосой двукратных
различий). Для сравнения на рис. 2 можно видеть две отдельно показанные последовательности li(L) одного корня, которые совпадают по характеристикам в зоне деления.
В зоне деления пары поделившихся клеток можно установить независимо (по рисунку клеточных оболочек). Анализ значений длин в парах дает характерное значение
асимметрии (как среднего отношения длины клетки с меньшим значением L к длине
клетки с большим значением L) и разброс асимметрии как среднеквадратичное
отклонение отношения длин в паре по всем парам клеток. В силу пропорциональности
роста эти величины описывают соответствующие составляющие разброса длин при всех
возможных L.
Длина
клеток, мкм 200
150
100
50
0
0
500
1000
1500
2000
Расстояние до кончика корня, мкм
Рис. 2. Длина клеток коры для двух продольных рядов (Δ, ο) одного корня Phleum pratense (тимофеевки): (штриховые линии, символы «х») – интерполяция полосой двукратных различий в пределе однородного роста. Исходные данные получены В.Б. Ивановым в лаборатории Т. Баскина
(T. Baskin).
Если пары удается выделить (независимо по данным в зоне деления и (или) путем
реконструкции родственных отношений) и характеризовать одним средним значением,
то разброс длин на нижней границе в относительном выражении ( δ ld ld ) не отличается
от разброса на верхней границе ( δ lm lm ) . Для уменьшенного вдвое значения на нижней
границе отклонение в 2 раза меньше (считая, что разброс при делении в большую и
218
А.А. Васильев, В.Б. Иванов
меньшую сторону не отличается), но само значение ld в 2 раза меньше, чем lm. Поэтому
(δ l
d
ld ) = ( δ lm lm ) .
Критерий выбора при сравнении между вариантами интерполяции полосой
Выход длин клеток за пределы полосы двукратных различий позволяет
использовать сумму квадратов отклонений точек, выходящих за пределы полосы (для
значений, которые больше lm(L) или меньше ld(L)), для количественного выражения
качества описания полосой. Такой критерий необходим при выборе между различными
сравниваемыми вариантами расположения полосы и аналогичен критерию при
интерполяции с использованием обычных функций, переходя в него (совпадая с ним),
если сближать границы полосы до полного их совпадения (тогда это полоса 1-кратных
различий).
По аналогии со среднеквадратичным отклонением обычной функции (полосы
1-кратных различий) полосу любой ширины характеризует сумма квадратов S = S1 + S2,
где S1 = Σ(li(L) – lm(L))2 для li(L) > lm(L), а S2 = Σ(ld(L) – li(L))2 для li(L) < ld(L) (или в относительном выражении соответственно S1 = Σ(li(L)/lm(L) – 1)2 и S2 = Σ(1 – li(L)/ld(L))2).
Минимизация величины S при выборе варианта интерполяции полосой, очевидно,
аналогична
выбору
варианта
интерполяции
на
основе
минимизации
среднеквадратичного отклонения для обычной функции.
Определение зависимости l(L)
Интерпретацию полосой можно рассматривать как усреднение с промежуточным
этапом фиксации объективно существующего разброса, который не зависит от исходных
данных.
По сути, фиксированный разброс в форме граничных кривых является некоторым
расширением (окаймлением) зависимости l(L), которое повторяет ее форму, и в этом
смысле подобен ей. Зависимость l(L) – это линия, на которой в среднем должны
находиться значения длин клеток.
При равномерном распределении длин клеток (в пределах полосы) кривая l(L)
должна была бы быть определена как центральная линия lc(L) = [lm(L) + ld(L)]/2. Однако,
распределение клеток при симпластном росте (когда клетки растут экспоненциально [4,
с. 34]) отличается от равномерного. Это экспоненциальное распределение, при котором
клеток меньшего размера больше, чем крупных. Тогда кривая l(L) оказывается несколько ниже центральной линии, т.е.
l ( L ) = b ⎡⎣lm ( L ) + ld ( L ) ⎤⎦ 2 ,
(5)
где b < 1.
Известное положение кривой lm(L) или кривой ld(L) = lm(L)/2 делает возможным точный расчет положения кривой l(L) относительно границ полосы. А именно, l(L) = r ld(L)
= r/2 lm(L), где r = 3/2 b – это среднее отношение li(L)/ld(L), определяемое как эмпирическое значение. Коэффициент пропорциональности b можно рассчитать также
Количественное описание стационарного роста кончика корня растения
219
теоретически. При пропорциональном росте и обычных характеристиках разброса (для
тканей, где асимметрия невелика) b = 2/3 r = 0.85–0.9.
Расчет коэффициента b (или r) не требуется, если последовательность li(L) использовать для расчета производной l ′ ( L ) как величины, которая пропорциональна относительной скорости роста k. При использовании формулы (4) за пределами зоны деления
(где второе слагаемое в формуле обращается в нуль) величины k и l ′ отличаются на
множитель в форме интеграла, значение которого не определяемо из измерений длин
клеток. Это означает потребность в зависимости l(L) лишь с точностью до
произвольного коэффициента пропорциональности.
Зависимости l(L), lm(L) и ld(L) подобны по своему определению, поэтому задача
определения относительной скорости роста k с точностью до коэффициента
пропорциональности решена сразу же после того, как найдены граничные зависимости
lm(L) и ld(L).
Иными словами, уже на промежуточном этапе установления lm(L) и ld(L), предшествующем переходу к зависимости l(L), получена вся информация, которая требуется для
практического использования формулы (4).
2. Выражение типовых свойств зависимости l(L) при интерполяции
Типовые свойства зависимости l(L)
Предлагаемая интерпретация полосой двукратных различий (так же, как и
непосредственная интерпретация наборов li(L) зависимостью l(L)) требует задания
заранее некоторых общих свойств зависимости l(L). В противном случае, если считать,
что свойства зависимости l(L) не определены (абсолютно произвольны) и должны быть
установлены, основываясь исключительно на последовательности значений li(L), при
установлении положения граничных кривых возникает существенная неоднозначность.
При расчете требуемого значения производной l ′ ( L ) неприемлемо, например, наложение высокочастотной составляющей (периодической или случайной, т.е. шума) с малой
амплитудой на медленно изменяющуюся составляющую зависимости l ′ ( L ) . Уже только одно наличие такой составляющей (если ее характер не установлен, а это, очевидно,
невозможно сделать по данным отдельного набора) означает почти произвольный результат интерпретации для производной l ′ ( L ) .
Общие (типовые) свойства зависимостей l(L) следуют из физиологии роста и уже
известных данных (с учетом возможных эффектов при их традиционной обработке –
усреднении, сглаживании, объединении). Усредненные зависимости показывают, что:
1) значение l почти не изменяется в зоне деления, 2) затем возрастает и 3) выходит на
максимальное значение. Последнее свойство обусловлено окончанием роста. Второе
свойство столь же очевидно, поскольку растяжение – это по определению увеличение
размера клеток. Первое свойство соответствует наиболее естественной реализации
220
А.А. Васильев, В.Б. Иванов
механизма делений, когда клетки достигают заданного размера и затем делятся. Его
подтверждают проведение полосы двукратных различий (в частности, см. рис. 1 и 2) в
зоне делений (где число точек измерений достаточно велико, чтобы практически исключить какую-либо другую интерпретацию) и прямые экспериментальные наблюдения –
измерения длин делящихся или только что поделившихся клеток [2, 5].
Значительно
увеличивают
однозначность
интерпретации
данных
уже
перечисленные свойства зависимости l(L) при их простейшем выражении через
определение знаков двух первых производных [1, с. 20, 31]. Для первой производной –
это неотрицательность (неубывание l с ростом L) во всей области роста, исключая
начало зоны деления (где данные часто можно интерпретировать как слабо выраженное
убывание). Для второй производной – это одно изменение знака (происходящее в зоне
растяжения) с положительного на отрицательный (т.е. l ′ переходит от возрастания к
убыванию). Определение более высоких производных (даже с точностью до знаков) не
имеет смысла, т.к. при обычной для биологических измерений воспроизводимости
экспериментальные данные практически не позволяют проверить сделанные по
отношению к ним утверждения [1, с. 18–19].
Выражение типовых свойств при интерполяции полосой
На рис. 1 граничные зависимости представлены набором принадлежащих им пар точек (значение на кривой lm(L) и соответствующее ему двукратно уменьшенное значение
на кривой ld(L); символы «•»).
Показанная на рисунке интерполяция полосой двукратных различий выражает
сформулированные типовые свойства следующим образом. Неубывание функции l(L)
означает, что каждая следующая точка, принадлежащая граничной зависимости (для
определенности будем говорить о зависимости lm(L)), должна быть не ниже
предыдущей. До точки изменения знака второй производной, пока вторая производная
неотрицательна (т.е. зависимость l(L) выпукла вниз, точнее, не выпукла вверх), каждая
промежуточная точка должна быть не выше отрезка, соединяющего две соседние с ней
точки. И наоборот, после точки изменения знака промежуточные точки должны быть не
ниже такого отрезка.
Практически при интерполяции точками поиск места изменения знака второй
производной не требуется, т.к. в области изменения ее знака два или несколько отрезков,
соединяющих точки, почти не отличаются по наклону.
Число точек выбрано как заведомо избыточное в соответствии с невоспроизводимостью (которая, как предполагается, составляет не менее 2-3%, исходя из
того, что разброс длин клеток при делении не меньше этой величины). При такой
невоспроизводимости экспериментов для эквивалентного описания кривой на одну
область, где не меняется знак первых двух производных, достаточно 5 промежуточных
точек [1, с. 23], расположенных рационально (т.е. с большей плотностью в области, где
изменение функции сильнее выражено), но достаточно свободно. Абсцисса выбрана
произвольно, а значение по ординате определялось (при выполнении типовых свойств)
так, чтобы минимизировать число точек за пределами полосы двукратных различий, тем
самым уменьшая сумму квадратичных отклонений длин за пределы полосы (S).
Количественное описание стационарного роста кончика корня растения
221
Как видно, для представленного варианта интерполяции полосой удается достичь,
чтобы лишь небольшая часть точек оказалась за пределами полосы, а их отклонения
были значительно меньше, чем ширина полосы.
Изменения положения полосы при манипуляции в таком представлении сильно ограничены, как можно проверить, анализируя данные на рис. 1 или моделируя похожий
набор исходных данных. А именно, положение каждой точки при заданном положении
других практически однозначно определено (фиксировано), т.к. даже при малом
изменении значения произойдет нарушение типовых свойств (иными словами, ошибка
отдельного значения в таком представлении практически равны нулю). Если же
несколько сдвинуть группу точек или кривую как целое (при выполнении типовых
свойств), то уже небольшой сдвиг заметно увеличивает число точек за пределами
полосы и сумму квадратичных отклонений S.
Связь типовых свойств с механизмом роста
В первом приближении естественно принять, что рост происходит однородно [6],
т.е. относительная скорость роста не изменяется (постоянна) на каждом из двух этапов –
делении и растяжении. Обозначим для определенности относительную скорость роста в
режиме деления как k1, а при растяжении – как k2. Тогда зависимость l(L) должна иметь
некоторый характерный вид. Это ломаная линия из трех или четырех отрезков. Соответствующая интерпретация приведена на рис. 1, 2.
До тех пор, пока в меристеме происходят деления клеток (при достижении
заданного значения длины материнской клетки lm0, которое практически не изменяется в
меристеме – см. обсуждение выше), значение l(L) не изменяется, т.е. зависимость l(L)
идет горизонтально. Если во всех рядах деления прекращаются при одном и том же значении L = Lm, то горизонтальный участок сразу переходит в отрезок прямой, для которой
в соответствии с формулой (4)
l ′ ( L ) = a k2 ,
где
a =1
∫
Lm
0
D ( L ) dL .
Для некоторых рядов (прежде всего, в проводящих тканях) деления клеток прекращаются раньше, чем в других рядах. Последние гораздо более многочисленны, поэтому
скорость роста определяется рядами, не перешедшими к растяжению.
Тогда зависимость l(L) на участке от окончания деления в этом ряду до начала
растяжения в других тканях – это еще один отрезок прямой с наклоном a k1. Пользуясь
уравнениями (1)–(4), можно вычислить также, что lm0/Lm = a k1 (где lm0 и Lm – это
соответственно длина материнских клеток в меристеме для этого ряда и протяженность
области, в которой происходят деления).
Таким образом, по наклону зависимости l(L) в зоне растяжения и характеристике
lm0/Lm в меристеме можно рассчитать отношение k1/k2.
Рис. 1 показывает, что обсуждаемая интерполяция ломаной (которая не противоречит физиологии роста и данным обобщенных зависимостей с учетом возможного эффекта усреднения) практически не отличается от интерполяции точками (т.е. для варианта
интерпретации со значительно большим числом свободных параметров) по числу значе-
222
А.А. Васильев, В.Б. Иванов
ний длин за пределами полосы и соответственно не увеличивает сумму квадратов отклонений.
Интерполяция ломаной (когда производная меняется скачком) демонстрирует, в
частности, что выбор точки изменения знака второй производной мало влияет на
качество интерполяции. Иными словами, в области растяжения зависимость l(L) близка
к прямой, что можно рассматривать как возможное уточнение набора типовых свойств.
Полезность приближения однородного роста, в частности, ясна, если учитывать наличие существенных экспериментальных, не позволяющих получать такие последовательности значений длин клеток (на всем протяжении растущей части кончика корня от
меристемы до окончания роста), как на рис. 1. Для достаточно полных
последовательностей интерполяция точками весьма удобна, и положение полосы
двукратных различий можно определить с высокой точностью, учитывая, что в меристеме и зоне окончания роста зависимость l(L) идет горизонтально. Тогда даже малое число
точек, принадлежащих граничным кривым в области растяжения, практически
однозначно (с учетом типовых свойств) фиксирует положение полосы в зоне растяжения
и переходах между зонами.
Если последовательности неполные, как, например, на рис. 2, то для изучения роста
можно предложить подход на основе интерпретации в приближении однородного роста.
Интерпретация полосой двукратных различий по данным для отдельного ряда (прежде
всего, по данным для проводящих тканей, где зависимость при полном наборе исходных
данных включает четыре линейных участка) позволяет сформулировать приближенное
гипотетическое утверждение о виде общей для всех рядов зависимости k(L), а затем
уточнить это предположение по данным для всей совокупности рядов этого же корня.
Заключение
Представление зависимости l(L) полосой двукратных различий (с выполнением
сформулированных в явном виде типовых свойств) требует не только изменения
процедуры получения интерполирующих зависимостей. Предлагаемый подход к
интерпретации данных влечет за собой также и другой подбор данных, получаемых в
эксперименте. Для установления относительной скорости роста и характеристик
разброса длин клеток и распределений длин по относительным размерам необходимы
отнюдь не многочисленные последовательности (наборы li(L)) для большого числа
корней. Гораздо информативнее последовательности, полученные для одного корня
(включающие, прежде всего, данные для проводящих тканей, а наряду с ними – данные
для других тканей, которые дают больше возможностей проверять предположение об
общей для всех рядов зависимости k(L)).
Таким образом, можно сформулировать требования к получению и обработке
данных позволяющие избежать утраты информации:
1. Данные для отдельных рядов (получаемых в виде последовательностей li(L)) необходимо анализировать индивидуально (до какого-либо объединения рядов).
Количественное описание стационарного роста кончика корня растения
223
В противном случае расчет относительной скорости роста k(L) по производной l ′ ( L )
теряет смысл и характеристики распределений длин клеток по относительным размерам
установить невозможно. Если же это не сделано, тем более, сразу объединены
последовательности li(L) из различных тканей, как в работах [12, 13], то характеристики
полученных распределений не имеют какой-либо связи с действительным распределениями длин клеток по относительным размерам. В частности, они не дают
информации для проверки утверждения о пропорциональном росте.
2. Положение полосы двукратных различий очень важно определить по возможности точно. При пропорциональном росте следует ожидать слабое отклонение от
равномерного распределения, поэтому для расчета характеристик распределений
положение полосы нужно знать с точностью не хуже 10%.
3. Усреднение по совокупности последовательностей li(L) (до определения их индивидуальных характеристик) недопустимо при обработке исходных данных из-за того,
что после этого утрачивается информация критического характера.
4. Нельзя сглаживать исходные данные в виде последовательности li(L), т.к. при
этом теряется информация о точках, принадлежащих к граничным зависимостям.
5. Наконец, критерий оценки качества исходных данных в виде последовательностей li(L) для отдельных рядов также изменяется, по сути, на полностью противоположный. Наиболее информативны (и поэтому оказываются особо ценными) данные,
которые позволяют точнее установить положение полосы за счет большого числа точек,
принадлежащих граничным зависимостям (т.е. максимально «пилообразные» профили
li(L)). При традиционном подходе такие данные («пилообразные» наборы li(L)) дают
значительно большее среднеквадратичное отклонение в сравнении с другими данными
(более «гладкими» наборами) и были бы отброшены при статистической интерпретации
набора li(L) непосредственно зависимостью l(L) как бесполезные при попытке с хоть
сколько-нибудь приемлемой точностью рассчитать значение производной l ′ ( L ) .
Интерпретация полосой двукратных различий, напротив, выявляет неполноту тех
наборов данных («гладких» последовательностей li(L)), которые предпочтительны при
традиционном подходе. Очевидная неоднозначность интерпретации этих данных
полосой двукратных различий означает, что в действительности они не несут требуемой
информации, т.е. информация, полученная из них после применения стандартных
процедур (сглаживания, полиномиальной интерполяции и т.п.), фиктивна. Легко представить, к чему приведет традиционная интерпретация для каждой из двух последовательностей на рис. 2 по отдельности, сколь существенно результаты такой интерпретации будут различаться между собой, и сколь велико будет отличие результатов раздельной интерпретации от общей интерпретации, которую дает приводимая полоса двукратных различий в приближении однородного роста.
Таким образом, предлагаемый подход – это переход к описанию со сложной
структурой (длина l, относительная длина l/lm, а также характеристики разброса и
распределения длин клеток), которое необходимо для разделения составляющих
разброса. За счет более сложной структуры возможно разрешение имеющихся проблем
количественного описания роста клеточных систем, включая, в частности, применение
224
А.А. Васильев, В.Б. Иванов
того же подхода к описанию роста листа [9]. И шире, представление о типовых свойствах, их выражение в явном виде, а затем оценка информативности данных на их
основе [1] открывают новые перспективы количественного описания в биологии.
Авторы выражают благодарность А.Е. Доброчаеву (ИФР РАН) и И.Л. Окштейну (ИТЭФ) за
обсуждение работы.
Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ 03-04-48578.
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Васильев А.А. Теоретическая биология. Часть 1. – М.: МФТИ, 2002. – 300 с.
Демченко Н.П. Последовательность перехода к митозу сестринских клеток в корнях
пшеницы и их различия по продолжительности митотических циклов // Ботан. журн.
– 1975. – Т. 60. – С. 188-198.
Доброчаев А.Е., Иванов В.Б. Вариабельность размеров митотических клеток в меристеме корня // Онтогенез. – 2001. – Т. 32, № 4. – С. 252-262.
Иванов В.Б. Клеточные основы роста растений. – М.: Наука, 1974. – 224 с.
Иванов В.Б. Критический размер и переход клетки к делению. Последовательность
перехода к митозу сестринских клеток и обязательность перехода клетки к митозу (в
кончике корня проростка кукурузы) // Онтогенез. – 1971. – Т. 2. – С. 888-898.
Иванов В.Б., Максимов В.Н. Изменение относительной скорости роста клеток корня
на протяжении меристемы и начала зоны растяжения // Физиология растений. –
1999. – Т. 46, № 1. – С. 87-97.
Barlow P.W., Brain P., Parker J.S. Cellular growth in roots of a gibberellin-deficient mutant of tomato (Lycopersicon esculentum Mill.) and its wild-type // J. Exp. Bot. – 1991. –
Vol. 42, No 236. – P. 239-251.
Beemster G.T.S., Baskin T.I. Analysis of cell division and elongation underlying the developmental acceleration of root growth in Arabidopsis thaliana // Plant Physiology. –
1998. – Vol. 132, No 3. – P. 1515-1526.
Bultynck L., Fiorani F., Volkenburgh E., Lambers H. Epidermal cell division and cell
elongation in two Aegilops species with contrasting leaf elongation rates // Functional
Plant Biology. – 2003. – Vol. 30. – P. 425-432.
Erickson R.O., Sax K.B. Rates of cell division and cell elongation in the growth of the primary root of Zea mays // Proceedings of the American Philosophical society. – 1956. –
Vol. 100, No 5. – P. 499-514.
Erickson R.O. Modeling of plant growth // Ann. Rev. Plant Physiol. – 1976. – Vol. 27. –
P. 407-434.
Evans L.S. Diversity of cell lengths in terminal portions of roots: implications to cell proliferation // Env. Exp. Bot. – 2000. – Vol. 43. – P. 239-251.
Evans L.S., Lagrazon. K., Pancrudo J. Diversity of cell lengths in terminal portions of
roots: location of the proliferative cell population // Env. Exp. Bot. – 2001. – Vol. 45. –
P. 85-94.
Goodwin R.H., Stepka W. Growth and differentiation in the root tip of Phleum pretense //
Amer. J. Bot. – 1945. – Vol. 32, No 1. – P. 36.
Heinowicz Z., Brodzky P. The growth of the root cells as the function of time and their
position in the root // Acta Societatis Botanicorum Poloniae. – 1960. – Vol. XXIX, No 4. –
P. 625-644.
Количественное описание стационарного роста кончика корня растения
225
16. Morris A.R., Silk W.R. Use of a flexible logistic function to describe axial growth of plants
// Bull. Math. Biol. – 1992. – Vol. 54, No 6. – P. 1069-1081.
17. Silk W.K. Steady form from changing cells // Int. J. Plant Sci. – 1992. – Vol. 153, No 3. –
P. 49-58.
Институт физиологии растений им. К.А.Тимирязева РАН
Московский физико-технический институт
Институт теоретической и экспериментальной физики
СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ БИОМЕХАНИКИ. ВЫП. 11
В.М. Тверье, Е.Ю. Симановская, Ю.И. Няшин
MEТОДЫ БИОМЕХАНИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ
ЗУБЧЛЮСТНОЙ СИСТЕМЫ ЧЕЛОВЕКА
Введение
Зубочелюстная система занимает одно из первых мест в организме человека по
сложности формирования и анатомического строения, а также по многообразию
выполняемых функций. В медицинской литературе в качестве синонима для термина
«зубочелюстная система» используют термин «жевательный аппарат». Жевательный
аппарат как основной элемент лицевого черепа служит начальным отделом
пищеварительной и дыхательной систем организма и также обеспечивает
взаимосвязанные речевую, мимическую и эстетическую функции [1–3].
Многофункциональная взаимосвязь отдельных органов зубочелюстной системы
обусловила необходимость рассматривать ее функционирование с точки зрения
механики [1–2]. При этом механическое давление рассматривалось как фактор,
влияющий на закладку, развитие, функционирование и дисфункцию зубочелюстной
системы. Однако, термин «давление» использовался в неточном смысле. Он означал в
различных ситуациях силу, удельную нагрузку, механическое напряжение на клеточном,
внутритканевом (например, в периодонте, в трабекулах спонгиозной костной ткани и
т. д.) и органном уровнях. Тем не менее, такой подход позволил разрешить многие
теоретические и практические вопросы стоматологии [1–5].
В настоящее время зубочелюстная система рассматривается как специализированная, многоблочная и многофункциональная биомеханическая система [6–10]. Это
позволяет корректно ставить задачи биомеханики, решение которых дает качественную
и количественную информацию для объяснения ее функционирования. Такая
информация необходима для разработки методов индивидуального лечения различных
стоматологических патологий и дефектов и позволяет прогнозировать отдаленные
последствия врачебного вмешательства.
1. Особенности развития и функционирования зубочелюстной
системы человека
Внутриутробное и постнатальное развитие зубочелюстной системы человека рассматривают как в целом, так и на различных структурных уровнях: клеточном, ткане-
227
Meтоды биомеханического моделирования зубочелюстной системы человека
вом, органном. Жевательный аппарат человека имеет сложную костно-мышечную
структуру и обеспечивает выполнение разнообразных функций: захватывание и удержание пищи, ее механическую обработку, формирование и движение пищевого комка. Жевательный аппарат принимает активное участие в речеобразовании, дыхании, сосании,
мимической и пластической выразительности лица. Объяснение процессов преобразований зубочелюстной системы под влиянием изменений условий жизни, эволюции оказалось возможным на основе биомеханики. Используя закон Ю. Вольфа о приспособляемости живых тканей оптимальным образом к изменяющейся нагрузке [11], авторы работ [1, 2, 12], основываясь на уравнениях равновесия твердого тела, объяснили направление филогенетических преобразований и изменений архитектоники мозгового и лицевого черепа, а также жевательного аппарата человека. Путь таких рассуждений можно
показать на следующем примере.
Рассмотрим схему нагрузок, действующих на нижнюю челюсть древнего
млекопитающего (рис. 1).
T
y
M
α
L1
C
β
L2
x
L3
R
F
Рис. 1. Схема приложения нагрузок к нижней челюсти млекопитающего.
На схеме: Т – усилие, создаваемое височной мышцей, М - усилие, создаваемое жевательной мышцей, R – реакция в височно-нижнечелюстном суставе, F – сила кусания.
В процессе эволюции животного мира черепные кости становились тоньше, а пища
становилась все более разнообразной. Более тонкие кости были бы не способны нести
возрастающую нагрузку на височно-нижнечелюстной сустав, если бы она не уменьшилась, что и происходило в процессе эволюции. Уменьшение реакции в суставе достигалось за счет того, что линия действия усилия, в частности, височной мышцы млекопитающего принимает положение более близкое к горизонтальному.
Покажем это, составив уравнения статического равновесия нижней челюсти:
∑F
= −T cos α + M cos β = 0 ,
(1)
∑F
= − R − F + T sin α + M sin β = 0 ,
(2)
= R ( L1 + L2 ) − T sin α ⋅ L2 − F ⋅ L3 = 0 .
(3)
x
y
∑m
C
Из уравнений (1–3) следует, что
228
В.М. Тверье, Е.Ю. Симановская, Ю.И. Няшин
R=
L2 sin α ⋅ cos β + L3 sin(α + β)
F.
L1 sin(α + β) + L2 cos α ⋅ sin β
(4)
Анализ формулы (4) позволяет сделать вывод, что, например, при фиксированных
длинах L1, L2, L3 и силе F (с учетом неравенств 0 < β < π 2 ) уменьшение угла α приво-
дит к уменьшению реакции R. Поэтому стремление височной мышцы к горизонтальному
положению понижает усилия в височно-нижнечелюстном суставе.
Таким образом, в процессе эволюции при увеличении объема головного мозга размер черепа не мог расти безгранично, так как голова должна находиться в устойчивом
положении равновесия и шейные позвонки не способны нести все возрастающую нагрузку. Поэтому происходило уменьшение толщины костей черепа, но при этом жевательные нагрузки возрастали. Это, в свою очередь, должно бы было привести к увеличению реакции в височно-нижнечелюстном суставе, но в природе такой сценарий не реализовывался из-за того, что линии действия некоторых жевательных мышц становились
ближе к горизонтали.
Изучение филогенеза, онтогенеза, анатомического строения и функции жевательного аппарата, многогранность и специфичность выполняемых им функций (захватывание
и удержание пищи, ее механическая и физико-химическая обработка, образование пищевого комка, проведение его в глотку и пищевод, а также активное участие в голосо- и
речеобразовании, дыхании, глотании, мимической и пластической выразительности лица) позволяют рассматривать жевательный аппарат как специализированную полимодальную многоблочную биомеханическую систему, сформировавшуюся в процессе многоэтапных преобразований и приспособлений животных организмов к условиям окружающей среды [6–8].
Клиническое и морфологическое изучение жевательного аппарата позволяет выделить два каркасных блока: (1) дентоальвеолярный, образующийся при смыкании зубных
рядов верхней и нижней челюсти и (2) костно-мышечный, расположенный в области
височно-нижнечелюстных суставов. Генератором формообразования элементов первого
основного каркасного блока является нарастающая после рождения ребенка нагрузка,
изначально под давлением процесса сосания, а с прорезыванием зубов – акта жевания.
Завершается формирование основного каркасного блока к 16 годам – одновременно с
установлением постоянного прикуса. Под влиянием акта жевания наблюдается усиление
процессов роста губчатого вещества у ребенка в возрастной период от 6 месяцев до 3
лет, а к 13–15 годам становятся заметными изменения компактного вещества, объем которого возрастает в два–три раза. Это подтверждает значимость механической нагрузки
для процессов роста и развития челюстных костей и их сочленений.
Одновременно с формированием первого каркасного блока происходят сложные
преобразования в альвеолярных отростках верхней и нижней челюстей, связанные с
прорезыванием и расстановкой зубов, а также с подъемом высоты прикуса. Это, в свою
очередь, обеспечивает появление второго каркасного костно-мышечного блока.
Следует отметить идентичность факторов, генерирующих рост, развитие и формообразование основных каркасных блоков, сопряженность и взаимодействие их функций.
Meтоды биомеханического моделирования зубочелюстной системы человека
229
Межблочное взаимодействие происходит за счет передачи нагрузки как твердыми (зубы, челюсти), так и мягкими тканями (мышцы, периодонт, диск височнонижнечелюстного сустава). Особую роль
играют процессы дыхания и сосания, а
также развития речи, в которых язык и
мышцы лица занимают различное положение, по-разному нагружая твердое небо
и зубоальвеолярные отростки. При сосании этими органами создается разрежение
в полости рта.
В работах [4, 5] методами фотоупругости было подтверждено существование
Рис. 2. Контрфорсы верхней челюсти (фас) [4].
такого взаимодействия. По мере роста и
развития верхней челюсти под влиянием функции жевания она приобретает утолщения
– контрфорсы. Они воспринимают жевательное давление и удары, возникающие при
смыкании зубных рядов. Между контрфорсами укреплены более тонкие кости черепа (рис. 2).
Изменение напряжений при нагрузках на центральный резец и второй моляр показано на рис. 3, 4.
Рис. 3. Линии напряжений при нагрузке на фронтальном участке. Напряжения возникают во всей
челюсти [4].
На наружной поверхности по нижнему краю тела и ветви нижней челюсти выражено сжатие, которое распространяется от места приложения нагрузки в сторону ретромолярной области и внутренней поверхности ветви. Растяжение челюсти возникает в ретромолярной области и в средней части наружного контура ветви. При переносе нагрузки
в сторону второго моляра напряжения уменьшаются – падает число интерференционных
полос, а в подбородочном отделе они почти полностью исчезают. Обращает на себя
230
В.М. Тверье, Е.Ю. Симановская, Ю.И. Няшин
внимание резкое изменение распределения напряжений в суставном отростке нижней
челюсти.
Рис. 4. Линии напряжений при нагрузке на жевательный зуб. Напряжения в подбородочном отделе
отсутствуют [4].
В литературе подробно описано взаимодействие внутри выделенных блоков [1–4,
6-10, 13]. Функциональное жевательное давление в различных частях зубного ряда в
ходе развития привело к разнообразию формы зубов и их корневой системы. Следует
отметить, что периодонт вместе с тканевой жидкостью осуществляет нейрогуморальную связь с пародонтом, причем перемещение жидкости при нагрузке на зуб трансформирует жевательное давление, оказываемое как на зуб, так и на стенки альвеолы [14]. Таким образом, с позиций биомеханики зубоальвеолярное сочленение рассматривается как специализированный миниблок, являющийся активным органом жевательного аппарата.
Анализируя процессы формообразования и функционирования
височнонижнечелюстного сустава, отметим определяющую роль нагрузки, возрастающей после
рождения ребенка, сначала под действием процесса сосания, а с прорезыванием зубов –
акта жевания. Завершается формирование первого каркасного блока к 16 годам – одновременно с установлением постоянного прикуса (рис. 5, слева). Височнонижнечелюстной сустав у человека позволяет нижней челюсти производить не только
все движения, свойственные отдельным группам млекопитающих (вперед−назад, опускание, подъем и боковые движения), но и комбинировать движения во всех направлениях, обеспечивая сложный акт жевания.
Определяющая роль изменяющейся нагрузки проявляется в височнонижнечелюстном суставе. Наблюдаются морфологические изменения в суставной головке (рис. 5), что, в свою очередь, приводит к изменениям во всем теле челюсти. Зубочелюстная система человека обнаруживает связь осуществляемых функций со структурой ее блоков. Например, известно, что функция сосания должна угасать к возрасту 18
месяцев. Дальнейшее продолжение сосания (соски, пальцев, одежды и т.д.) приводит к
дефектам зубных дуг и нарушениям окклюзии. Затем неизбежны морфологические из-
Meтоды биомеханического моделирования зубочелюстной системы человека
231
менения суставной головки, вызывающие нарушения артикуляции челюсти. Далее наблюдаются глубокие изменения в верхней челюсти, твердом небе, височной кости. Все
это отрицательно влияет на кровообращение головного мозга, слух, дыхание, вызывает
изменения в мускулатуре, нарушает мимику.
Механическое воздействие
на формирование и перестройку тканей обеспечивается процессами на клеточном уровне.
Об этом говорят данные гистомеханики [1]. В костной ткани [15–16], в частности, известен биохимический механизм,
в котором участвуют два важных нейромедиатора: серотонин и дофамин. Оба вещества
модулируют ответную реакцию остеобластов на изменение механических напряжений
на внутритканевом уровне.
Тело нижней челюсти
имеет
ярко
выраженную
структуру спонгиозной кост- Рис. 5. Слева: рост и развитие суставной головки (сверху
вниз: новорожденный, 1 год, 3 года, 6 лет, взрослый). Спраной ткани (рис. 6) [4]. Иссле- ва: морфологические изменения суставной головки при
дования трабекулярной струк- утрате зубов (в верхней части представлена норма) [6].
туры выявляют закономерности ее строения. Костные балки губчатого вещества располагаются по линиям действия
сил при нагрузке. Всего выделяют до девяти таких траекторий.
Рис. 6. Спонгиозная костная ткань нижней челюсти [4].
232
В.М. Тверье, Е.Ю. Симановская, Ю.И. Няшин
Закономерное расположение структурных элементов в зубах прослеживается в ориентации эмалевых призм, отражающей направление внутренних усилий [4]. Общим показателем является s-образное расположение призм, линии которых изгибаются с образованием угла к поверхности эмали, однако оно имеет строго индивидуальный характер по отношению к разным функциональным группам зубов. Функциональная структура
наблюдается и в мышечной ткани: в жевательной мышце пучки волокон расположены
под углом друг другу, что обеспечивает больший диапазон движений челюсти [13].
Объяснение поведения в норме различных блоков и миниблоков зубочелюстной
системы, их функционирования, а также патологии и дисфункции жевательного аппарата может быть осуществлено методами биомеханического моделирования. Известны
значительные достижения в применении таких методов при моделировании остеотомии
нижней челюсти [4–5], обосновании методов лечения врожденной расщелины неба [17]
(использовались уравнения, приведенные в [18]), построении модели периодонта с
взаимодействующей с ним жидкостью [14] и т. д.
Полное количественное описание функционирования зубочелюстной системы требует привлечения многих методов и данных современной науки (физики, химии, медицины и т.д.). Это представляется невозможным из-за сложности и неясности многих
взаимосвязанных процессов в составных частях жевательного аппарата, происходящих
как на клеточном, так и на других уровнях. Однако, методы биомеханики в рамках механики сплошных сред позволяют описать поведение как отдельных миниблоков зубочелюстной системы, так и их взаимодействие, с учетом свойств и структуры материалов.
Для этого требуется, прежде всего, определение внешних нагрузок, развиваемых мышечной системой и приложенных к нижней челюсти в целом. Решения такого рода задач
известны (см., например, [19]).
2. Модель лактации у человека
Ниже рассмотрен процесс отсасывания молока из молочной железы. Расчет гидравлического сопротивления соска [20–21] позволяет моделировать искусственное вскармливание, чтобы приблизить его к силовым параметрам естественного. Рассмотрим подробнее построение модели молочной железы.
В процессе лактации молоко постоянно в небольших количествах образуется в секреторных клетках альвеол, а затем по системе протоков поступает в молочные синусы,
так называемые «хранилища» молока, где накапливается до начала кормления [22].
К моменту начала кормления протоковая система железы заполнена молоком. Ребенку
для его получения необходимо лишь преодолеть сопротивление сфинктера в соске.
С началом кормления, в первую очередь, освобождаются синусы и крупные протоки.
У женщины в момент начала кормления происходит выброс гормона окситоцина, который вызывает сокращение миоэпителия, что стимулирует активное течение молока из
альвеол.
Meтоды биомеханического моделирования зубочелюстной системы человека
233
Исследования процесса выведения молока у женщин [23] установили, что молоко из
молочной железы поступает ребенку не только благодаря разрежению в ротовой полости и стимулам сжатия соска, но вследствие избыточного внутрижелезистого давления.
Рефлекс молокоотдачи, как и акт сосания у младенца, имеет импульсный характер. Наибольшие пики внутрижелезистого давления приходятся на первые минуты кормления и
составляют примерно 2.7 кПа (20 мм рт. ст.). В [23] была получена расходная характеристика для процесса молоковыведения. Известны также данные о давлении внутри ротовой полости ребенка [24] во время естественного вскармливания.
Внутренняя стенка крупных молочных протоков и цистерн [22] имеет складчатую
поверхность, и их слизистая оболочка выстлана двухслойным цилиндрическим эпителием. Эпителиальный слой слизистой крупных молочных протоков покрыт гладкомышечными волокнами, располагающимися по спирали и продольно. Миоэпителиальных клеток вокруг крупных протоков уже нет. В устьях последних можно наблюдать утолщения
радиального слоя мышечных волокон в виде сфинктеров. Мышечные структуры обладают сократительной способностью, которая зависит от скорости приложения нагрузки.
Таким образом, податливость крупных молочных протоков и цистерн и гидравлическое
сопротивление протоков в соске изменяются во времени.
Рис. 7. Схема модели молочной железы.
Учтем вязкоупругие свойства молочных протоков. При построении модели сделаны
следующие допущения (рис. 7):
1) Все крупные протоки и цистерны рассматриваются как один резервуар с эластичными стенками. Резервуар обладает переменной податливостью, а его гидравлическим
сопротивлением пренебрегаем.
2) Система выводных протоков в соске моделируется жесткой недеформируемой
трубкой.
3) Податливость резервуара и гидравлическое сопротивление выводных протоков в
соске изменяются во времени.
234
В.М. Тверье, Е.Ю. Симановская, Ю.И. Няшин
4) Не рассматриваются переходные процессы установления движения молока.
5) Система протоков всегда частично заполнена молоком, т.е. резервуар пустым не
бывает.
Составим систему уравнений, описывающих процесс:
dV
= Qальв − Q , dV = d (СP) ,
dt
Q=
P − Pкон
,
W
(5)
где dV dt – скорость изменения объема резервуара, Qальв ( t ) – объемный расход молока, поступающего из альвеол, Q ( t ) – расход молока в начале выводных протоков в соске, dV – изменение объема крупных протоков, C ( t ) – эффективная податливость,
P ( t ) – давление в крупных протоках, Pкон – давление на выходе из жесткой трубки,
W ( t ) – гидравлическое сопротивление мелких протоков в соске.
В системе (5) экспериментально известны функция расхода молока, вытекающего из
соска [23], давление внутри цистерн и давление в ротовой полости ребенка во время естественного вскармливания [24]. Функцию податливости резервуара можно построить,
опираясь на физиологические данные и сделав ряд предположений. В работе [21] предложена функция C (t ) – податливость крупных молочных протоков (в мл / мм рт. ст.):
t − m1
t − m2
−
−
⎛
2
2σ2
+ ( A + B ) e 2σ
C (t ) = ⎜ A cos(ωt ) + B + ( A + B ) e
⎜
⎝
⎞ − 0,015t
,
⎟⎟ e
⎠
(6)
где A = 0.0001 , B = 0.00011 , ω = 3.158 , σ = 0.41 , m1 = 6.97 , m2 = 8.96 . Коэффициенты
идентифицированы в вычислительном эксперименте по соответствию литературным
данным.
Отметим, что третий и четвертый члены в скобках обеспечивают приближенное постоянство функции, что соответствует экспериментальным данным. Полученная функция C ( t ) имеет максимум при t = 0 равный 0.00021 мл / мм рт. ст. и минимум при
t = 10.944 , равный 8.488·10
−6
мл / мм рт. ст. Эти значения соответствуют модулю Юн7
9
га материала резервуара равному 6.35·10 Па в первом случае и 1.57·10 Па – во втором.
9
По литературным данным модуль Юнга для коллагена составляет 10 Па, а для эластина
5
– 6·10 Па [25]; следовательно, податливость резервуара изменяется от большей, как у
стенок кровеносных сосудов, до меньшей, как у мышечной ткани. Такой диапазон изменения значений модуля Юнга соответствует известным физиологическим данным для
мышечных волокон, выстилающих стенки крупных протоков.
Расчеты по модели (5)–(6) позволили изучить и объяснить процесс естественного
вскармливания младенца. Определены функция, описывающая процесс выработки молока Qальв ( t ) , эффективная податливость крупных молочных протоков С(t) и сопротив-
Meтоды биомеханического моделирования зубочелюстной системы человека
235
ление выводных протоков в соске W ( t ) [21]. В дальнейшем эти результаты будут использоваться при проектировании соски для искусственного вскармливания.
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Воробьев В., Ясвоин Г. Анатомия, гистология, эмбриология полости рта и зубов. −
М.: Биомедгиз, 1936.
Астахов Н.А., Гофунг Е.М., Катц А.Я. Ортопедическая стоматология. – М.-Л.:
Медгиз, 1940.
Кудрин И.С. Анатомия органов полости рта. – М.: Медицина, 1968.
Курляндский В.Ю. Ортодонтия, травматология, челюстное и лицевое протезирование. Атлас. Том II. – М.: Медучпособие, 1970.
Курляндский В.Ю. Учебник ортопедической стоматологии. – М.: Медгиз, 1962.
Simanovskaya E.Y., Bolotova M.Ph., Nyashin Y.I., Nyashin M.Y. Functional adaptocompensating mechanisms of the masticatory apparatus as a special biomechanical
system // Rus. J. Biomech. (Росс. ж. биомех.) – 1999. – Vol. 3, No 3. – P. 3-11.
Simanovskaya E.Y., Bolotova M.Ph., Nyashin Y.I. Mechanical pressure as generator of
grouth, development and formation of the dento-facial system // Rus. J. Biomech. (Росс.
ж. биомех.) – 2001. – Vol. 5, No 3. – P. 14-17.
Simanovskaya E.Y., Bolotova M.Ph., Nyashin Y.I., Nyashin M.Y. Masticatory adaptation
of the human dentofacial system // Rus. J. Biomech. (Росс. ж. биомех.) - 2002. – Vol.
6, No 4. – P. 15-61.
Симановская Е.Ю., Няшин Ю.И., Шмурак М.И. Роль зубоальвеолярного блока в
формировании жевательного аппарата // Рос. ж. биомех. – 2004. – Т. 8, № 4. –
С. 9-14.
Симановская Е.Ю., Еловикова А.Н., Тверье В.М., Няшин Ю.И. Биомеханическое
описание особенностей функций жевательного аппарата у человека в норме и при
различных патологических процессах // Рос. ж. биомех. – 2004. – Т. 8, № 4. –
С. 15-26.
Wolff J. Das Gesetz der Transformation der Knochen. – Berlin: Hirshwald, 1892.
Александер Р. Биомеханика. − М.: Мир, 1970.
Иде Й., Наказава К. Анатомический атлас височно-нижнечелюстного сустава –
М.: Изд. дом «Азбука», 2004.
Няшин, М.Ю. Математическая модель периодонта. Автореф. дисс. канд. физ.-мат.
наук. Пермский гос. техн. ун-т. – Пермь, 1999.
Нутин А., Маццони Ф. Первый шаг в направлении интегративной информации в
кости // Рос. ж. биомех. – 2003. – Т. 7, № 3. – С. 69-79.
Нутин А. , Маццони Ф. Интегративная информация в кости: перестройка в кости,
дофамин и серотонин // Рос. ж. биомех. – 2004. – Т. 8, № 1. – С. 84-91.
Masich A.G., Simanovskaya E.Y., Chernopasov S.A., Nyashin Y.I,. Dolgopolova G.V
The role of mechanical factor in orthopedic treatment of congenital palate cleft in
children // Rus. J. Biomech. (Росс. ж. биомех.) – 2000. – Vol. 4, No 1. – P. 33-42.
Регирер С.А., Штейн А.А. Методы механики сплошной среды в применении к
задачам роста и развития биологических тканей // Современные проблемы
биомеханики. Вып. 2. – Рига: Зинатне, 1985.– С. 5-37.
Киченко А.А., Шумихин А.Ю., Тверье В.М., Няшин Ю.И., Симановская Е.Ю.,
Еловикова А.Н. Определение усилий, возникающих в жевательной системе
человека // Рос. ж. биомех. – 2004. – Т. 8, № 4. – С. 27-38.
236
В.М. Тверье, Е.Ю. Симановская, Ю.И. Няшин
20. Шмурак М.И., Тверье В.М., Симановская Е.Ю., Няшин Ю.И. Биомеханическое
моде-лирование функции молочной железы // Рос. ж. биомех. – 2004. – Т. 8, № 3.–
С. 9-18.
21. Тверье В.М., Шмурак М.И., Симановская Е.Ю., Няшин Ю.И. Моделирование нормальной функции лактации человека // Рос. ж. биомех. – 2005. – Т. 9, № 1. С. 9-18.
22. Грачев И.И., Галанцев В.П. Руководство по физиологии. Физиология лактации,
общая и сравнительная. – Л.: «Наука», 1973. – 590 с.
23. Алексеев Н.П., Ярославский В.К., Гайдуков С.Н., Ильин В.И., Спесивцев Ю.А., Тихонова Т.К., Кулагина Н.Б. Роль вакуумных и тактильных стимулов в процессе
выведения молока из молочной железы женщины // Физиол. ж. – 1994. – № 9. –
С. 67–74.
24. Lucas A., Lucas P.J., Baum J.D. Pattern of milk flow in breast-fed infants // Lancet. –
1979. – P. 57–58.
25. Биофизика (под ред. В.А. Антонова.) – М.: Гуманит. изд. центр ВЛАДОС, 2003. –
288 с.
Пермский государственный технический университет
Пермская государственная медицинская академия
СОДЕРЖАНИЕ
Предисловие
3
Сергей Аркадьевич Регирер (1930-2005)
5
Избранные научные труды С.А. Регирера
14
Попель А.С. Механика микроциркуляции, ее регуляция и гемореология:
научное наследие С.А. Регирера
23
Яхот А. Расчет течения крови в артериях конкретного пациента
32
Кизилова Н.Н. Новые направления и перспективы теории пульсовых волн в
артериях
44
Шадрина Н.Х. Математическое моделирование механочувствительных
сосудистых реакций
64
Наумов А.Ю., Мелькумянц А.М., Балашов С.В. О возможности использования
метода входного импеданса для анализа сосудистой сети
79
Кошелев В.Б., Максимов Г.В., Приезжев А.В., Соколова И.А. Реологические
свойства крови при острых экспериментальных нарушениях церебральной
гемодинамики
94
Фирсов Н.Н., Вышлова М.А. Клинические проблемы экспериментальной
гемореологии
107
Цатурян А.К., Бершицкий С.Ю., Кубасова Н.А., Шворина Е.Н., Шестаков Д.А.
Молекулярная механика мышечного сокращения: достижения и проблемы
120
Соловьева О.Э., Кацнельсон Л.Б., Коновалов П.В., Мархасин В.С. Математическое
моделирование электрических и механических явлений в миокарде
131
Дьяченко А.И. Применение методов биомеханики для обнаружения опухолей
мягких тканей
152
Любимов Г.А., Моисеева И.Н., Штейн А.А. Биомеханика глаза (некоторые
результаты и проблемы, нуждающиеся в дополнительных исследованиях)
167
Иомдина Е.Н. Механические свойства тканей глаза человека
183
Белоусов Л.В. Содержание и перспективы морфомеханики
201
Васильев А.А., Иванов В.Б. Количественное описание роста кончика корня
растения: вычисление относительной скорости роста
213
Тверье В.М., Симановская Е.Ю., Няшин Ю.И. Mетоды биомеханического
моделирования зубочелюстной системы человека
226
CONTENT
Preface
3
Sergey Arkadyevich Regirer (1930 – 2005)
5
Selected scientific publications of S.A. Regirer
14
Popel A.S. Microvascular mechanics, regulation, and hemorheology:
the scientific legacy of S.A. Regirer
23
Yahot A. Patient-specific simulation of blood flow in arteries
32
Kizilova N.N. Novel trends and perspectives in the theory of arterial pulse waves
44
Shadrina N.Kh. Mathematical modeling of vascular response to mechanical stimuli
64
Naumov A.Yu., Balashov S.A., Melkumyants A.M. Possibility of using the input
impedance method in analyzing the vascular system
79
Koshelev V.B., Maksimov G.V., Priezzhev A.V., Sokolova I.A. Hemorheologic
parameters in experimental stroke
94
Firsov N.N., Vishlova M.A. Clinical problems of experimental hemorheology
107
Tsaturyan A.K., Bershitsky S.Y., Koubassova N.A., Shvorina E.N., Shestakov D.A.
Molecular mechanics of muscle contraction: achievements and problems
120
Solovyova O.E., Katsnelson L.B., Konovalov P.V., Markhasin V.S. Mathematical
modeling of electrical and mechanical phenomena in myocardium
131
D'yachenko A.I. Application of biomechanical methods to detecting soft tissue tumors
152
Lyubimov G.A., Moiseeva I.N., Stein A.A. Eye biomechanics: several results and
problems to be investigated
167
Iomdina E.N. Mechanical properties of the human eye tissues
183
Beloussov L.V. Content and perspectives of morphomechanics
201
Vasilyev A.A., Ivanov V.B. Quantitative description of plant root tip growth:
calculation of the relative growth rate
213
Tverier V.M., Simanovskaya E.Yu., Nyashin Yu.I. Methods of the biomechanical
modeling of the human maxillodental system
226
А.Б. Ватажин, Г.А. Любимов, А.К. Цатурян, Н.Х. Шадрина, А.А. Штейн. Сергей Аркадьевич
Регирер (1930 – 2005) // Современные проблемы биомеханики. — М.: Издательство Московского
университета, 2006. — Вып. 11. — С. 5-13. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
Представлена краткая научная биография Сергея Аркадьевича Регирера. Обсуждаются
его достижения в механике вязкой жидкости и магнитной гидродинамике. Наибольшее внимание
уделено вкладу С.А. Регирера в теоретическую биомеханику, одним из создателей которой он
был. В числе областей биомеханики, где С.А. Регирер оставил заметный след, механика кровообращения, биореология, механика клетки, мышечного сокращения, мочевыводящей системы, роста,
морфогенеза и биологических сообществ.
Избранные научные труды С.А. Регирера // Современные проблемы биомеханики. — М.: Издательство Московского университета, 2006. — Вып. 11. — С. 14-22. — ISSN 0205-4760, ISBN
5-211-05169-6.
Библиография наиболее значительных научных трудов С.А. Регирера, одного из ведущих
российских ученых в области механики вязкой жидкости, магнитной гидродинамики и биомеханики.
А.С. Попель. Механика микроциркуляции, ее регуляция и гемореология: научное наследие
С.А. Регирера // Современные проблемы биомеханики. — М.: Издательство Московского университета, 2006. — Вып. 11. — С. 23-31. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
Дан обзор научного наследия Сергея Аркадьевича Регирера в механике микроциркуляции, ее регуляции и гемореологии. Достижения Сергея Аркадьевича в этих областях биомеханики
многочисленны и послужили фундаментом для дальнейших исследований. Обзор прослеживает
развитие его идей до настоящего времени.
А. Яхот. Расчет течения крови в артериях конкретного пациента // Современные проблемы
биомеханики. — М.: Издательство Московского университета, 2006. — Вып. 11. — С. 32-43. —
ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
Представлен новый подход к изучению кровотока в крупных артериях при патологиях,
заключающийся в проведении численных расчетов нестационарного течения крови в трехмерной
модели артерии конкретного пациента, геометрические параметры которой были измерены с помощью компьютерной томографии и инкорпорированы в компьютерную модель.
Н.Н. Кизилова. Новые направления и перспективы теории пульсовых волн в артериях //
Современные проблемы биомеханики. — М.: Издательство Московского университета, 2006. —
Вып. 11. — С. 44-63. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
Представлен краткий обзор моделей пульсовых волн, распространяющихся в заполненных жидкостью трубках из вязкоупругого материала. Учтено отражение волн на неоднородностях
и ветвлениях трубок. Проведены расчеты коэффициента отражения волн на бифуркациях сосудов
в моделях, построенных по данным измерений на слепках артериальных русел. Представлен обзор
методов измерения скорости пульсовых волн и анализа зависимостей давление-скорость кровотока. Амплитудно-частотный спектр входной волновой проводимости артериального русла, параметры падающей и отраженной компонент пульсовой волны и интенсивности волн сжатия и разрежения анализируются с точки зрения эффективности их использования в приложении к медицинской диагностике.
Н.Х. Шадрина. Математическое моделирование механочувствительных сосудистых реакций
// Современные проблемы биомеханики. — М.: Издательство Московского университета, 2006. —
Вып. 11. — С. 64-78. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
Представлен анализ публикаций, посвященных моделированию чувствительности стенки
кровеносного сосуда к механическим воздействиям: изменениям трансмурального давления и
касательного напряжения на внутренней стенке сосуда. Одним из первых в мире разработчиков
таких моделей был С.А. Регирер; обзор его основополагающих работ в этой области представлен в
первом разделе статьи. Во втором разделе рассматриваются основные типы существующих моделей механогенных сосудистых реакций, а также нестационарных течений и вазомоций в сосудах,
обладающих такими реакциями, по публикациям последнего десятилетия (1996-2005).
А.Ю. Наумов, А.М. Мелькумянц, С.В. Балашов. О возможности использования метода входного импеданса для анализа сосудистой сети // Современные проблемы биомеханики. —
М.: Издательство Московского университета, 2006. — Вып. 11. — С. 79-93. — ISSN 0205-4760,
ISBN 5-211-05169-6.
В экспериментах, осуществленных на гидравлических моделях сосудистого русла, показано, что параметры моделей и их изменения могут быть с высокой точностью определены по
величине входного импеданса. Результаты опытов на сосудистом русле задней конечности кошек
свидетельствуют о том, что по величине входного импеданса сосудистой сети можно определять
изменение состояния артериальных сосудов разного калибра. Выяснены условия, позволяющие
интерпретировать результаты измерений входного импеданса в рамках семиэлементной математической модели сосудистого русла. Экспериментальные результаты доказывают, что метод входного импеданса позволяет адекватно оценивать изменения сопротивления артериальных сосудов
разного калибра при сосудосуживающих и сосудорасширяющих воздействиях на различные отделы сосудистого русла органа, а также определять наличие гемодинамически не значимых стенозов
магистральных артерий.
В.Б. Кошелев, Г.В. Максимов, А.В. Приезжев, И.А. Соколова. Реологические свойства крови
при острых экспериментальных нарушениях церебральной гемодинамики // Современные
проблемы биомеханики. — М.: Издательство Московского университета, 2006. — Вып. 11. —
С. 94-106. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
Проведено экспериментальное исследование параметров, характеризующих текучесть
крови у животных с инсультом различного происхождения. Показаны особенности изменения
реологических свойств цельной крови, а также ее форменных элементов при разных формах заболевания. С помощью фармакологической и немедикаментозной коррекции выявлена значимая
роль нарушений текучести крови в становлении и развитии острых нарушений церебрального
кровообращения.
Н.Н. Фирсов, М.А. Вышлова. Клинические проблемы экспериментальной гемореологии //
Современные проблемы биомеханики. — М.: Издательство Московского университета, 2006. —
Вып. 11. — С. 107-119. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
В работе анализируются результаты агрегометрических экспериментов с цельной кровью. Обсуждаются методы обработки и интерпретации полученных результатов и связь между
структурными и, собственно, реологическими характеристиками крови.
А.К. Цатурян, С.Ю. Бершицкий, Н.А. Кубасова, Е.Н. Шворина, Д.А. Шестаков. Молекулярная механика мышечного сокращения: достижения и проблемы // Современные проблемы
биомеханики. — М.: Издательство Московского университета, 2006. — Вып. 11. — С. 120-130. —
ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
Представлены недавние результаты исследований молекулярной биомеханики мышечного сокращения, включая экспериментальные и теоретические аспекты метода рентгеновской дифракции высокого временного разрешения, построение и анализ кинетических моделей и использование метода компьютерного встраивания белков для изучения механизмов актин-миозинового
взаимодействия, лежащих в основе мышечного сокращения.
О.Э. Соловьева, Л.Б. Кацнельсон, П.В. Коновалов, В.С. Мархасин. Математическое моделирование электрических и механических явлений в миокарде // Современные проблемы биомеханики. — М.: Издательство Московского университета, 2006. — Вып. 11. — С. 131-151. — ISSN
0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
Представлены результаты математического моделирования системы электромеханического сопряжения в сердечной мышце. Обсуждаются обратное влияние механических процессов
на кинетику обмена ионами кальция между различными внутриклеточными структурами и на
электрогенез, а также эффекты физиологической и патологической неоднородности миокарда.
Показано хорошее количественное соответствие результатов расчетов с опытными данными.
А.И. Дьяченко. Применение методов биомеханики для обнаружения опухолей мягких тканей
// Современные проблемы биомеханики. — М.: Издательство Московского университета, 2006. —
Вып. 11. — С. 152-166. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
Рассмотрены прямые и косвенные приложения биомеханики к различным методам обнаружения и диагностики злокачественных опухолей мягких тканей (в первую очередь, молочной
железы). В настоящее время главными методами обнаружения и диагностики опухолей в молочной железе являются биопсия и рентгеновская маммография. Основным недостатком биопсии
является ее инвазивность. Недавно было обнаружено, что рентгеновская маммография вызывает
значительные деформации опухоли. Злокачественная опухоль может быть разрушена, что приводит к появлению метастазов. Это подчеркивает важность разработки неинвазивных методов. Механические и оптические свойства злокачественных опухолей значительно отличаются от свойств
нормальных тканей. Поэтому методы биомеханики и биооптики очень важны в развитии новых
методов скрининга и диагностики опухолей.
Г.А. Любимов, И.Н Моисеева, А.А. Штейн. Биомеханика глаза (некоторые результаты и проблемы, нуждающиеся в дополнительных исследованиях) // Современные проблемы биомеханики. — М.: Издательство Московского университета, 2006. — Вып. 11. — С. 167-182. — ISSN
0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
Рассмотрены задачи, связанные с формированием и неинвазивным измерением внутриглазного давления. Глаз рассматривается как упругая оболочка, заполненная несжимаемой жидкостью. Обсуждается механический смысл измерений внутриглазного давления методом Маклакова
и анализируется точность таких измерений. На основе предложенной нами компартментальной
модели оценены параметры стационарного и нестационарного течения жидкости для глаза человека. Показано, что осмотический компонент притока может играть существенную роль в регуляции гидравлического состояния глаза.
Е.Н. Иомдина. Механические свойства тканей глаза человека // Современные проблемы биомеханики. — М.: Издательство Московского университета, 2006. — Вып. 11. — С. 183-200. —
ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
Работа посвящена систематизации и обобщению результатов исследования механических
свойств различных структур глаза человека, в частности, роговицы, склеры, решетчатой пластины,
капсулы хрусталика, зонулярных волокон, сосудистой и сетчатой оболочек. Приведены значения
модуля упругости, полученные различными авторами. Сравнительный анализ этих данных позволяет судить о соотношении механических характеристик основных структурных элементов глазного яблока.
Л.В. Белоусов. Содержание и перспективы морфомеханики // Современные проблемы биомеханики // Современные проблемы биомеханики — М.: Издательство Московского университета,
2006. — Вып. 11. — С. 201-212. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
Дается обзор фундаментальных и прикладных аспектов морфомеханики - нового направления биологии развития и биологии клетки, изучающего способы генерации и распределения в
клетках и тканях механических сил (напряжений) и роль последних в построении биоструктур.
Кратко рассматриваются молекулярные основы морфомеханики, макроскопические поля механических напряжений и их роль в самоорганизации морфогенеза, морфомеханические факторы клеточной дифференцировки и экспрессии генов, приложения морфомеханики к решению медицинских и биоинженерных проблем.
А.А. Васильев, В.Б. Иванов. Количественное описание роста кончика корня растения: вычисление относительной скорости роста // Современные проблемы биомеханики. — М.: Издательство Московского университета, 2006. — Вып. 11. — С. 213-225. — ISSN 0205-4760, ISBN
5-211-05169-6.
Рассматривается взаимосвязь кинематики роста кончика корня с распределением клеток
по размерам в клеточных рядах. Проанализированы осредненные формулы, используемые при
обработке экспериментальных данных. Предложен новый метод обработки результатов, учитывающий значительный разброс длин клеток в рядах. Обсуждается распределение относительной
скорости роста по длине корня.
В.М. Тверье, Е.Ю. Симановская, Ю.И. Няшин. Mетоды биомеханического моделирования
зубочелюстной системы человека // Современные проблемы биомеханики. — М.: Издательство
Московского университета, 2006. — Вып. 11. — С. 226-236. — ISSN 0205-4760, ISBN
5-211-05169-6.
Рассмотрено механическое давление как фактор развития и функционирования зубочелюстной системы человека. Термин «давление» понимается как механическое напряжение. Описаны структурно-функциональные изменения зубочелюстной системы в процессе ее фило- и онтогенеза. Показана роль механического давления как основного фактора, обеспечивающего развитие
и функционирование взаимосвязанных блоков зубочелюстной системы в норме и патологии.
Представлена модель нормальной лактации у человека. Определены податливость крупных молочных протоков и цистерн, а также гидравлическое сопротивление в соске.
A.B. Vatazhin, G.A. Lyubimov, А.К. Tsaturyan, N.Kh. Shadrina, A.A. Stein. Sergey Arkadyevich
Regirer (1930 – 2005) // Modern Problems of Biomechanics. — Moscow: Moscow University Press,
2006. — Vol. 11. — P. 5-13. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
A concise scientific biography of Sergei Arkadyevich Regirer is presented. His achievements in
viscous fluid mechanics and magnetohydrodynamics are discussed. The attention is focused on
S.A. Regirer’s contribution to theoretical biomechanics, one of the founders of which he was. The fields
of biomechanics where his advance was notable include blood circulation mechanics, biorheology, and
cell, muscle contraction, urinary system, growth, morphogenesis and biological community mechanics.
Selected scientific publications of S.A. Regirer // Modern Problems of Biomechanics. — Moscow:
Moscow University Press, 2006. — Vol. 11. — P. 14-22. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
Bibliography of most important scientific publications of S.A. Regirer, one of the leading Russian scientists in the areas of viscous fluid mechanics, magnetohydrodynamics, and biomechanics.
A.S. Popel. Microvascular mechanics, regulation, and hemorheology: the scientific legacy of
S.A. Regirer // Modern Problems of Biomechanics. — Moscow: Moscow University Press, 2006. —
Vol. 11. — P. 23-31. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
This paper reviews the scientific legacy of Sergei Arkadyevich Regirer in the areas of microvascular mechanics, regulation and hemorheology. His seminal contributions are numerous and have
proved to be fundamental to the field. The review follows the development of these subjects to the present
day.
A. Yahot. Patient-specific simulation of blood flow in arteries // Modern Problems of Biomechanics.
— Moscow: Moscow University Press, 2006. — Vol. 11. — P. 32-43. — ISSN 0205-4760, ISBN
5-211-05169-6.
A new approach to studying blood flow in large arteries with pathological abnormalities is presented. The velocity profile, pressure, and sheer stress are calculated for non-steady flow in a 3D model
artery with geometric parameters of an artery of a specific patient built using the CT or MRI scans.
N.N. Kizilova. Novel trends and perspectives in the theory of pulse waves in arteries // Modern Problems of Biomechanics. — Moscow: Moscow University Press, 2006. — Vol. 11. — P. 44-63. — ISSN
0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
A brief survey of the mathematical models of pulse wave propagation in the fluid-filled viscoelastic tubes is presented. Wave reflections at the non-uniformities and bifurcations of the tubes are taken
into consideration. Numerical calculations of the wave reflection coefficient at the bifurcations of the
models which are based on the measurement data obtained on the plastic casts of the arterial vasculatures
are carried out. The review of the methods of the pulse wave velocity measurements and analysis of the
pressure-flow curves is presented. The amplitude-frequency spectrum of the input wave admittance of the
arterial beds, wave separation into their forward and backward running components and wave intensity
analysis of the compression and expansion waves are discussed in application to medical diagnostics.
N.Kh. Shadrina. Mathematical modeling of vascular response to mechanical stimuli // Modern Problems of Biomechanics. — Moscow: Moscow University Press, 2006. — Vol. 11. — P. 64-78. — ISSN
0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
The publications devoted to mathematical modeling of vascular response to mechanical stimuli,
transmural pressure and wall shear stress, are analyzed. One of the pioneers in this field was S.A. Regirer,
whose fundamental results are reviewed in the first section. In the second section, contemporary models
of mechanogenic response, as well as vasomotions and unsteady blood flows in vessels with active walls,
are considered following last decade papers (1996 – 2005).
A.Yu. Naumov, S.A. Balashov, A.M. Melkumyants. Possibility of using the input impedance
method in analyzing the vascular system // Modern Problems of Biomechanics. — Moscow: Moscow
University Press, 2006. — Vol. 11. — P. 79-93. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
In experiments in hydraulic models of vascular bed and in anesthetized cats it was shown that
the arterial input impedance in combination with seven-element lumped-parameter model may be used to
estimate the resistance changes of the arteries of different caliber. The results show that the method gives
reasonable estimations for changes in hydraulic resistance of arterial vessels of different caliber. We
found that the method of vascular input impedance allows us to reveal and quantitatively assess local
constrictions and dilatations as well as hemodynamically insignificant stenosis of conduit arteries.
V.B. Koshelev, G.V. Maksimov, A.V. Priezzhev, I.A. Sokolova. Hemorheologic parameters in experimental stroke // Modern problems of biomechanics. — Moscow: Moscow University Press, 2006.
— Vol. 11. — P. 94-106. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
An experimental study was performed to analyse hemorheology in rats with experimental
ischemic and hemorrhagic stroke. Peculiarities in macro- and microrheologic properties of the blood were
demonstrated. Pharmacological treatment and correction without drugs appeared to unmask the role of
hemorheological disturbances in progression of the experimental stroke.
N.N. Firsov, M.A. Vyshlova. Clinical problems of experimental hemorheology // Modern problems of
biomechanics. — Moscow: Moscow University Press, 2006. — Vol. 11. — P. 107-119. — ISSN
0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
Some results of experimental studies of erythrocyte aggregation in whole blood, as well as the
methods of analysis and interpretation of these results, are discussed. Relations between the structural and
rheological characteristics of human blood samples are considered.
A.K. Tsaturyan, S.Y. Bershitsky, N.A. Koubassova, E.N. Shvorina, D.A. Shestakov. Molecular mechanics of muscle contraction: achievements and problems // Modern Problems of Biomechanics. —
Moscow: Moscow University Press, 2006. — Vol. 11. — P. 120-130. — ISSN 0205-4760, ISBN
5-211-05169-6.
Recent advances in molecular biomechanics of muscle contraction are presented. A special attention is paid to experimental and theoretical aspects of time-resolved X-ray diffraction, kinetic modelling and computer docking for studying the mechanism of the actin-myosin interaction that underlies
muscle contraction.
O.E. Solovyova, L.B. Katsnelson, P.V. Konovalov, V.S. Markhasin. Mathematical modeling of electrical and mechanical phenomena in myocardium // Modern Problems of Biomechanics. — Moscow:
Moscow University Press, 2006. — Vol. 11. — P. 131-151. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
Results of mathematical modeling of excitation-contraction coupling in cardiac muscle are presented. Effects of the feedback from mechanical load to calcium dynamics and electrogenesis are discussed along with effects of physiological and pathological heterogeneity of myocardium. A quantitative
agreement between the model calculations and experimental data was achieved.
A.I. D'yachenko. Application of biomechanical methods to detecting soft tissue tumors // Modern
Problems of Biomechanics. — Moscow: Moscow University Press, 2006. — Vol. 11. — P. 152-166. —
ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
Direct and indirect applications of biomechanics to various methods of detection and diagnostics of malignant tumors of soft tissues, first of all of mammary gland, are considered. Biopsy and X-ray
mammography are at present the main techniques of detection and diagnostics of breast malignancy. The
main disadvantage of biopsy is its invasiveness. It has recently been discovered that X-ray mammography
induces significant deformations of the tumor, which may destroy the malignant tumor and thus lead to
metastasis. These findings emphasize the importance of the development of noninvasive techniques. The
mechanical and optical properties of the malignant tumors are significantly different from the properties
of the normal tissues. Therefore, the biomechanical and biooptical methods are of great importance in
developing novel techniques of tumor screening and diagnostics.
G.A. Lyubimov, I.N. Moiseeva, A.A. Stein. Eye biomechanics: several results and problems to be
investigated // Modern Problems of Biomechanics. — Moscow: Moscow University Press, 2006. —
Vol. 11. — P. 167-182. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
The problems of the formation and measurement of the intraocular pressure are considered. The
eye is treated as an elastic shell filled with an incompressible fluid. The mechanical meaning of Maklakoff’s method for measuring the intraocular pressure is discussed and the accuracy of such measurements
is analyzed. Basing on our compartmental model, the stationary and nonstationary flow parameters are
estimated for the human eye. It is shown that the osmotic inflow component may be important for the
regulation of the eye hydraulic state.
E.N. Iomdina. Mechanical properties of the human eye tissues // Modern Problems of Biomechanics.
— Moscow: Moscow University Press, 2006. — Vol. 11. — P. 183-200. — ISSN 0205-4760, ISBN
5-211-05169-6.
The paper systematizes and generalizes the results of research of the mechanical properties of
certain human eye tissues, such as cornea, sclera, lamina cribrosa, lens capsule, zonular fibers, choroid,
and retina. The values of the elasticity modulus of these structures obtained by different authors are presented. A comparative analysis of these data makes it possible to evaluate the balance of the mechanical
characteristics of the main structural elements of the eyeball.
L.V. Beloussov. Content and perspectives of morphomechanics // Modern Problems of Biomechanics.
— Moscow: Moscow University Press, 2006. — Vol. 11. — P. 201-212. — ISSN 0205-4760, ISBN
5-211-05169-6.
Morphomechanics is a new trend of developmental and cell biology which is dealing with the
generation and patterns of mechanical forces (stresses) in cells and tissues and their role in the formation
of biostructures. The fundamental and applicatory aspects of morphomechanics are considered. The molecular basis of morphomechanics, macroscopic fields of mechanical stresses and their role in the selforganization of morphogenesis, morphomechanical factors of cell differentiation and gene expression,
and the applications of morphomechanics to medical and bioengineering problems are briefly reviewed.
A.A. Vasilyev, V.B. Ivanov. Quantitative description of plant root tip growth: calculation of the
relative growth rate // Modern Problems of Biomechanics. — Moscow: Moscow University Press, 2006.
— Vol. 11. — P. 213-225. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
The relationship between the kinematics of root tip growth and the cell size distribution in the
cell rows is considered. The average formulas used in processing the experimental data are analyzed. A
novel processing method that takes the significant scattering of cell lengths in the rows into account is
proposed. The relative growth rate distribution over the root length is discussed.
V.M. Tverier, E.Yu. Simanovskaya, Yu.I. Nyashin. Methods of the biomechanical modeling of the
human maxillodental system // Modern Problems of Biomechanics. — Moscow: Moscow University
Press, 2006. — Vol. 11. — P. 226-236. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
Mechanical pressure is considered as a factor of development and functioning of the human
maxillodental system. The term "pressure" is taken to mean a mechanical stress. The changes in the structure and function of the system during phylo- and ontogenesis are described. The role of the mechanical
pressure as a major factor of the normal and pathological development and functioning of interdependent
units of the maxillodental system is shown. The model of normal human lactation is proposed. The compliance of large milk ducts and tanks, as well as the hydraulic resistance in the nipple, are determined.
А.Б. Ватажин, Г.А. Любимов, А.К. Цатурян, Н.Х. Шадрина, А.А. Штейн. Сергей Аркадьевич
Регирер (1930 – 2005) // Современные проблемы биомеханики — М: Издательство Московского
университета. 2006. — Вып. 11. — С. 5-13. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
Представлена краткая научная биография Сергея Аркадьевича Регирера. Обсуждаются
его достижения в механике вязкой жидкости и магнитной гидродинамике. Наибольшее внимание
уделено вкладу С.А. Регирера в теоретическую биомеханику, одним из создателей которой он
был. В числе областей биомеханики, где С.А. Регирер оставил заметный след, механика кровообращения, биореология, механика клетки, мышечного сокращения, мочевыводящей системы, роста,
морфогенеза и биологических сообществ.
Избранные научные труды С.А. Регирера // Современные проблемы биомеханики — М: Издательство Московского университета. 2006. — Вып. 11. — С. 14-22. — ISSN 0205-4760, ISBN
5-211-05169-6.
Библиография наиболее значительных научных трудов С.А. Регирера, одного из ведущих
российских ученых в области механики вязкой жидкости, магнитной гидродинамики и биомеханики.
А.С. Попель. Механика микроциркуляции, ее регуляция и гемореология: научное наследие
С.А. Регирера // Современные проблемы биомеханики — М: Издательство Московского университета. 2006. — Вып. 11. — С. 23-31. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
Дан обзор научного наследия Сергея Аркадьевича Регирера в механике микроциркуляции, ее регуляции и гемореологии. Достижения Сергея Аркадьевича в этих областях биомеханики
многочисленны и послужили фундаментом для дальнейших исследований. Обзор прослеживает
развитие его идей до настоящего времени.
А. Яхот. Расчет течения крови в артериях конкретного пациента // Современные проблемы
биомеханики — М: Издательство Московского университета. 2006. — Вып. 11. — С. 32-43. —
ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
Представлен новый подход к изучению кровотока в крупных артериях при патологиях,
заключающийся в проведении численных расчетов нестационарного течения крови в трехмерной
модели артерии конкретного пациента, геометрические параметры которой были измерены с помощью компьютерной томографии и инкорпорированы в компьютерную модель.
Н.Н. Кизилова. Новые направления и перспективы теории пульсовых волн в артериях //
Современные проблемы биомеханики — М: Издательство Московского университета. 2006. —
Вып. 11. — С. 44-63. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
Представлен краткий обзор моделей пульсовых волн, распространяющихся в заполненных жидкостью трубках из вязкоупругого материала. Учтено отражение волн на неоднородностях
и ветвлениях трубок. Проведены расчеты коэффициента отражения волн на бифуркациях сосудов
в моделях, построенных по данным измерений на слепках артериальных русел. Представлен обзор
методов измерения скорости пульсовых волн и анализа зависимостей давление-скорость кровотока. Амплитудно-частотный спектр входной волновой проводимости артериального русла, параметры падающей и отраженной компонент пульсовой волны и интенсивности волн сжатия и разрежения анализируются с точки зрения эффективности их использования в приложении к медицинской диагностике.
Н.Х. Шадрина. Математическое моделирование механочувствительных сосудистых реакций
// Современные проблемы биомеханики — М: Издательство Московского университета. 2006. —
Вып. 11. — С. 64-78. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
Представлен анализ публикаций, посвященных моделированию чувствительности стенки
кровеносного сосуда к механическим воздействиям: изменениям трансмурального давления и
касательного напряжения на внутренней стенке сосуда. Одним из первых в мире разработчиков
таких моделей был С.А. Регирер; обзор его основополагающих работ в этой области представлен в
первом разделе статьи. Во втором разделе рассматриваются основные типы существующих моделей механогенных сосудистых реакций, а также нестационарных течений и вазомоций в сосудах,
обладающих такими реакциями, по публикациям последнего десятилетия (1996-2005).
А.Ю. Наумов, А.М. Мелькумянц, С.В. Балашов. О возможности использования метода входного импеданса для анализа сосудистой сети // Современные проблемы биомеханики — М: Издательство Московского университета. 2006. — Вып. 11. — С. 79-93. — ISSN 0205-4760, ISBN
5-211-05169-6.
В экспериментах, осуществленных на гидравлических моделях сосудистого русла, показано, что параметры моделей и их изменения могут быть с высокой точностью определены по
величине входного импеданса. Результаты опытов на сосудистом русле задней конечности кошек
свидетельствуют о том, что по величине входного импеданса сосудистой сети можно определять
изменение состояния артериальных сосудов разного калибра. Выяснены условия, позволяющие
интерпретировать результаты измерений входного импеданса в рамках семиэлементной математической модели сосудистого русла. Экспериментальные результаты доказывают, что метод входного импеданса позволяет адекватно оценивать изменения сопротивления артериальных сосудов
разного калибра при сосудосуживающих и сосудорасширяющих воздействиях на различные отделы сосудистого русла органа, а также определять наличие гемодинамически не значимых стенозов
магистральных артерий.
В.Б. Кошелев, Г.В. Максимов, А.В. Приезжев, И.А. Соколова. Реологические свойства крови
при острых экспериментальных нарушениях церебральной гемодинамики // Современные
проблемы биомеханики — М: Издательство Московского университета. 2006. — Вып. 11. —
С. 94-106. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
Проведено экспериментальное исследование параметров, характеризующих текучесть
крови у животных с инсультом различного происхождения. Показаны особенности изменения
реологических свойств цельной крови, а также ее форменных элементов при разных формах заболевания. С помощью фармакологической и немедикаментозной коррекции выявлена значимая
роль нарушений текучести крови в становлении и развитии острых нарушений церебрального
кровообращения.
Н.Н. Фирсов, М.А. Вышлова. Клинические проблемы экспериментальной гемореологии //
Современные проблемы биомеханики — М: Издательство Московского университета. 2006. —
Вып. 11. — С. 107-119. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
В работе анализируются результаты агрегометрических экспериментов с цельной кровью. Обсуждаются методы обработки и интерпретации полученных результатов и связь между
структурными и, собственно, реологическими характеристиками крови.
А.К. Цатурян, С.Ю. Бершицкий, Н.А. Кубасова, Е.Н. Шворина, Д.А. Шестаков. Молекулярная механика мышечного сокращения: достижения и проблемы // Современные проблемы
биомеханики — М: Издательство Московского университета. 2006. — Вып. 11. — С. 120-130. —
ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
Представлены недавние результаты исследований молекулярной биомеханики мышечного сокращения, включая экспериментальные и теоретические аспекты метода рентгеновской дифракции высокого временного разрешения, построение и анализ кинетических моделей и использование метода компьютерного встраивания белков для изучения механизмов актин-миозинового
взаимодействия, лежащих в основе мышечного сокращения.
О.Э. Соловьева, Л.Б. Кацнельсон, П.В. Коновалов, В.С. Мархасин. Математическое моделирование электрических и механических явлений в миокарде // Современные проблемы биомеханики — М: Издательство Московского университета. 2006. — Вып. 11. — С. 131-151. — ISSN
0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
Представлены результаты математического моделирования системы электромеханического сопряжения в сердечной мышце. Обсуждаются обратное влияние механических процессов
на кинетику обмена ионами кальция между различными внутриклеточными структурами и на
электрогенез, а также эффекты физиологической и патологической неоднородности миокарда.
Показано хорошее количественное соответствие результатов расчетов с опытными данными.
А.И. Дьяченко. Применение методов биомеханики для обнаружения опухолей мягких тканей
// Современные проблемы биомеханики — М: Издательство Московского университета. 2006. —
Вып. 11. — С. 152-167. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
Рассмотрены прямые и косвенные приложения биомеханики к различным методам обнаружения и диагностики злокачественных опухолей мягких тканей (в первую очередь, молочной
железы). В настоящее время главными методами обнаружения и диагностики опухолей в молочной железе являются биопсия и рентгеновская маммография. Основным недостатком биопсии
является ее инвазивность. Недавно было обнаружено, что рентгеновская маммография вызывает
значительные деформации опухоли. Злокачественная опухоль может быть разрушена, что приводит к появлению метастазов. Это подчеркивает важность разработки неинвазивных методов. Механические и оптические свойства злокачественных опухолей значительно отличаются от свойств
нормальных тканей. Поэтому методы биомеханики и биооптики очень важны в развитии новых
методов скрининга и диагностики опухолей.
Г.А.Любимов, И.Н Моисеева, А.А. Штейн. Биомеханика глаза (некоторые результаты и проблемы, нуждающиеся в дополнительных исследованиях) // Современные проблемы биомеханики — М: Издательство Московского университета. 2006. — Вып. 11. — С. 168-183. — ISSN
0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
Рассмотрены задачи, связанные с формированием и неинвазивным измерением внутриглазного давления. Глаз рассматривается как упругая оболочка, заполненная несжимаемой жидкостью. Обсуждается механический смысл измерений внутриглазного давления методом Маклакова
и анализируется точность таких измерений. На основе предложенной нами компартментальной
модели оценены параметры стационарного и нестационарного течения жидкости для глаза человека. Показано, что осмотический компонент притока может играть существенную роль в регуляции гидравлического состояния глаза.
Е.Н. Иомдина. Механические свойства тканей глаза человека // Современные проблемы биомеханики — М: Издательство Московского университета. 2006. — Вып. 11. — С. 184-201. — ISSN
0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
Работа посвящена систематизации и обобщению результатов исследования механических
свойств различных структур глаза человека, в частности, роговицы, склеры, решетчатой пластины,
капсулы хрусталика, зонулярных волокон, сосудистой и сетчатой оболочек. Приведены значения
модуля упругости, полученные различными авторами. Сравнительный анализ этих данных позволяет судить о соотношении механических характеристик основных структурных элементов глазного яблока.
Л.В. Белоусов. Содержание и перспективы морфомеханики // Современные проблемы биомеханики // Современные проблемы биомеханики — М: Издательство Московского университета.
2006. — Вып. 11. — С. 202-212. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
Дается обзор фундаментальных и прикладных аспектов морфомеханики - нового направления биологии развития и биологии клетки, изучающего способы генерации и распределения в
клетках и тканях механических сил (напряжений) и роль последних в построении биоструктур.
Кратко рассматриваются молекулярные основы морфомеханики, макроскопические поля механических напряжений и их роль в самоорганизации морфогенеза, морфомеханические факторы клеточной дифференцировки и экспрессии генов, приложения морфомеханики к решению медицинских и биоинженерных проблем.
А.А. Васильев, В.Б. Иванов. Количественное описание роста кончика корня растения: вычисление относительной скорости роста // Современные проблемы биомеханики — М: Издательство Московского университета. 2006. — Вып. 11. — С. 213-225. — ISSN 0205-4760, ISBN
5-211-05169-6.
Рассматривается взаимосвязь кинематики роста кончика корня с распределением клеток
по размерам в клеточных рядах. Проанализированы осредненные формулы, используемые при
обработке экспериментальных данных. Предложен новый метод обработки результатов, учитывающий значительный разброс длин клеток в рядах. Обсуждается распределение относительной
скорости роста по длине корня.
В.М. Тверье, Е.Ю Симановская, Ю.И Няшин. Mетоды биомеханического моделирования
зубочелюстной системы человека // Современные проблемы биомеханики — М: Издательство
Московского университета. 2006. — Вып. 11. — С. 226-236. — ISSN 0205-4760, ISBN
5-211-05169-6.
Рассмотрено механическое давление как фактор развития и функционирования зубочелюстной системы человека. Термин «давление» понимается как механическое напряжение. Описаны структурно-функциональные изменения зубочелюстной системы в процессе ее фило- и онтогенеза. Показана роль механического давления как основного фактора, обеспечивающего развитие
и функционирование взаимосвязанных блоков зубочелюстной системы в норме и патологии.
Представлена модель нормальной лактации у человека. Определены податливость крупных молочных протоков и цистерн, а также гидравлическое сопротивление в соске.
A.B. Vatazhin, G. A. Lyubimov, А.К. Tsaturyan, N.Kh. Shadrina, A.A. Stein. Sergey Arkadyevich
Regirer (1930 – 2005) // Modern Problems of Biomechanics. — Moscow: Moscow University Press,
2006. — Vol. 11. — P. 5-13. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
A concise scientific biography of Sergei Arkadyevich Regirer is presented. His achievements in
viscous fluid mechanics and magnetohydrodynamics are discussed. The attention is focused on
S.A. Regirer’s contribution to theoretical biomechanics, one of the founders of which he was. The fields
of biomechanics where his advance was notable include blood circulation mechanics, biorheology, and
cell, muscle contraction, urinary system, growth, morphogenesis and biological community mechanics.
Selected scientific publications of S.A. Regirer // Modern Problems of Biomechanics. — Moscow:
Moscow University Press, 2006. — Vol. 11. — P. 14-22. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
Bibliography of most important scientific publications of S. A. Regirer, one of the leading Russian scientists in the areas of viscous fluid mechanics, magnetohydrodynamics, and biomechanics.
A.S. Popel. Microvascular mechanics, regulation, and hemorheology: the scientific legacy of
S.A. Regirer // Modern Problems of Biomechanics. — Moscow: Moscow University Press, 2006. —
Vol. 11. — P. 23-31. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
This paper reviews the scientific legacy of Sergei Arkadyevich Regirer in the areas of microvascular mechanics, regulation and hemorheology. His seminal contributions are numerous and have
proved to be fundamental to the field. The review follows the development of these subjects to the present
day.
A. Yahot. Patient-specific simulation of blood flow in arteries // Modern Problems of Biomechanics.
— Moscow: Moscow University Press, 2006. — Vol. 11. — P. 32-43. — ISSN 0205-4760, ISBN
5-211-05169-6.
A new approach to studying blood flow in large arteries with pathological abnormalities is presented. The velocity profile, pressure, and sheer stress are calculated for non-steady flow in a 3D model
artery with geometric parameters of an artery of a specific patient built using the CT or MRI scans.
N.N. Kizilova. Novel trends and perspectives in the theory of pulse waves in arteries // Modern Problems of Biomechanics. — Moscow: Moscow University Press, 2006. — Vol. 11. — P. 44-63. — ISSN
0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
A brief survey of the mathematical models of pulse wave propagation in the fluid-filled viscoelastic tubes is presented. Wave reflections at the non-uniformities and bifurcations of the tubes are taken
into consideration. Numerical calculations of the wave reflection coefficient at the bifurcations of the
models which are based on the measurement data obtained on the plastic casts of the arterial vasculatures
are carried out. The review of the methods of the pulse wave velocity measurements and analysis of the
pressure-flow curves is presented. The amplitude-frequency spectrum of the input wave admittance of the
arterial beds, wave separation into their forward and backward running components and wave intensity
analysis of the compression and expansion waves are discussed in application to medical diagnostics.
N.Kh. Shadrina. Mathematical modeling of vascular response to mechanical stimuli // Modern Problems of Biomechanics. — Moscow: Moscow University Press, 2006. — Vol. 11. — P. 64-78. — ISSN
0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
The publications devoted to mathematical modeling of vascular response to mechanical stimuli,
transmural pressure and wall shear stress, are analyzed. One of the pioneers in this field was S.A. Regirer,
whose fundamental results are reviewed in the first section. In the second section, contemporary models
of mechanogenic response, as well as vasomotions and unsteady blood flows in vessels with active walls,
are considered following last decade papers (1996 – 2005).
A.Yu. Naumov, S.A. Balashov, A.M. Melkumyants. Possibility of using the input impedance
method in analyzing the vascular system // Modern Problems of Biomechanics. — Moscow: Moscow
University Press, 2006. — Vol. 11. — P. 79-93. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
In experiments in hydraulic models of vascular bed and in anesthetized cats it was shown that
the arterial input impedance in combination with seven-element lumped-parameter model may be used to
estimate the resistance changes of the arteries of different caliber. The results show that the method gives
reasonable estimations for changes in hydraulic resistance of arterial vessels of different caliber. We
found that the method of vascular input impedance allows to reveal and assess quantitatively local constrictions and dilations as well as hemodynamically insignificant stenosis of conduit arteries
V.B. Koshelev, G.V. Maksimov, A.V. Priezzhev, I.A. Sokolova. Hemorheologic parameters in experimental stroke // Modern problems of biomechanics. — Moscow: Moscow University Press, 2006.
— Vol. 11. — P. 94-106. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
An experimental study was performed to analyse hemorheology in rats with experimental
ischemic and hemorrhagic stroke. Peculiarities in macro- and microrheologic properties of the blood were
demonstrated. Pharmacological treatment and correction without drugs appeared to unmask the role of
hemorheological disturbances in progression of the experimental stroke.
N.N. Firsov, M.A. Vishlova. Clinical problems of experimental hemorheology // Modern problems of
biomechanics. — Moscow: Moscow University Press, 2006. — Vol. 11. — P. 107-119. — ISSN
0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
Some results of experimental studies of erythrocyte aggregation in whole blood, as well as the
methods of analysis and interpretation of these results, are discussed. Relations between the structural and
rheological characteristics of human blood samples are considered.
A.K. Tsaturyan, S.Y. Bershitsky, N.A. Koubassova, E.N. Shvorina, D.A Shestakov. Molecular mechanics of muscle contraction: achievements and problems // Modern Problems of Biomechanics. —
Moscow: Moscow University Press, 2006. — Vol. 11. — P. 120-130. — ISSN 0205-4760, ISBN
5-211-05169-6.
Recent advances in molecular biomechanics of muscle contraction are presented. A special attention is paid to experimental and theoretical aspects of time-resolved X-ray diffraction, kinetic modelling and computer docking for studying the mechanism of the actin-myosin interaction that underlies
muscle contraction
O.E. Solovyova, L.B. Katsnelson, P.V. Konovalov, V.S. Markhasin. Mathematical modeling of electrical and mechanical phenomena in myocardium // Modern Problems of Biomechanics. — Moscow:
Moscow University Press, 2006. — Vol. 11. — P. 131-151. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
Results of mathematical modeling of excitation-contraction coupling in cardiac muscle are presented. Effects of the feedback from mechanical load to calcium dynamics and electrogenesis are discussed along with effects of physiological and pathological heterogeneity of myocardium. A quantitative
agreement between the model calculations and experimental data was achieved.
A.I. D'yachenko. Application of biomechanical methods to detecting soft tissue tumors // Modern
Problems of Biomechanics. — Moscow: Moscow University Press, 2006. — Vol. 11. — P. 152-167. —
ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
Direct and indirect applications of biomechanics to various methods of detection and diagnostics of malignant tumors of soft tissues, first of all of mammary gland, are considered. Biopsy and X-ray
mammography are at present the main techniques of detection and diagnostics of breast malignancy. The
main disadvantage of biopsy is its invasiveness. It has recently been discovered that X-ray mammography
induces significant deformations of the tumor, which may destroy the malignant tumor and thus lead to
metastasis. These findings emphasize the importance of the development of noninvasive techniques. The
mechanical and optical properties of the malignant tumors are significantly different from the properties
of the normal tissues. Therefore, the biomechanical and biooptical methods are of great importance in
developing novel techniques of tumor screening and diagnostics.
G. A. Lyubimov, I. N. Moiseeva, A. A. Stein. Eye biomechanics: several results and problems to be
investigated // Modern Problems of Biomechanics. — Moscow: Moscow University Press, 2006. —
Vol. 11. — P. 168-183. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
The problems of the formation and measurement of the intraocular pressure are considered. The
eye is treated as an elastic shell filled with an incompressible fluid. The mechanical meaning of Maklakoff’s method for measuring the intraocular pressure is discussed and the accuracy of such measurements
is analyzed. Basing on our compartmental model, the stationary and nonstationary flow parameters are
estimated for the human eye. It is shown that the osmotic inflow component may be important for the
regulation of the eye hydraulic state.
E. N. Iomdina. Mechanical properties of the human eye tissues // Modern Problems of Biomechanics.
— Moscow: Moscow University Press, 2006. — Vol. 11. — P. 184-201. — ISSN 0205-4760, ISBN
5-211-05169-6.
The paper systematizes and generalizes the results of research of the mechanical properties of
certain human eye tissues, such as cornea, sclera, lamina cribrosa, lens capsule, zonular fibers, choroid,
and retina. The values of the elasticity modulus of these structures obtained by different authors are presented. A comparative analysis of these data makes it possible to evaluate the balance of the mechanical
characteristics of the main structural elements of the eyeball.
L.V. Beloussov. Content and perspectives of morphomechanics // Modern Problems of Biomechanics.
— Moscow: Moscow University Press, 2006. — Vol. 11. — P. 202-212. — ISSN 0205-4760, ISBN
5-211-05169-6.
Morphomechanics is a new trend of developmental and cell biology which is dealing with the
generation and patterns of mechanical forces (stresses) in cells and tissues and their role in the formation
of biostructures. The fundamental and applicatory aspects of morphomechanics are considered. The molecular basis of morphomechanics, macroscopic fields of mechanical stresses and their role in the selforganization of morphogenesis, morphomechanical factors of cell differentiation and gene expression,
and the applications of morphomechanics to medical and bioengineering problems are briefly reviewed.
A.A. Vasilyev, V.B. Ivanov. Quantitative description of plant root tip growth: calculation of the
relative growth rate // Modern Problems of Biomechanics. — Moscow: Moscow University Press, 2006.
— Vol. 11. — P. 213-225. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
The relationship between the kinematics of root tip growth and the cell size distribution in the
cell rows is considered. The average formulas used in processing the experimental data are analyzed. A
novel processing method that takes the significant scattering of cell lengths in the rows into account is
proposed. The relative growth rate distribution over the root length is discussed.
V.M. Tverier, E.Yu. Simanovskaya, Yu.I. Nyashin. Methods of the biomechanical modeling of the
human maxillodental system // Modern Problems of Biomechanics. — Moscow: Moscow University
Press, 2006. — Vol. 11. — P. 226-236. — ISSN 0205-4760, ISBN 5-211-05169-6.
The mechanical pressure is considered as a factor of development and functioning of the human
maxillodental system. The term "pressure" is taken to mean a mechanical stress. The changes in the structure and function of the system during phylo-and ontogenesis are described. The role of the mechanical
pressure as a major factor of the normal and pathological development and functioning of interdependent
units of the maxillodental system is shown. The model of normal human lactation is proposed. The compliance of large milk ducts and tanks, as well as the hydraulic resistance in the nipple, are determined.
СОДЕРЖАНИЕ
Предисловие
3
Сергей Аркадьевич Регирер (1930-2005)
5
Избранные научные труды С.А. Регирера
14
Попель А.С. Механика микроциркуляции, ее регуляция и гемореология:
научное наследие С.А. Регирера
23
Яхот А. Расчет течения крови в артериях конкретного пациента
32
Кизилова Н.Н. Новые направления и перспективы теории пульсовых волн в
артериях
44
Шадрина Н.Х. Математическое моделирование механочувствительных
сосудистых реакций
64
Наумов А.Ю., Мелькумянц А.М.,.Балашов С.В. О возможности использования
метода входного импеданса для анализа сосудистой сети
79
Кошелев В.Б., Максимов Г.В., Приезжев А.В., Соколова И.А. Реологические
свойства крови при острых экспериментальных нарушениях церебральной
гемодинамики
94
Фирсов Н.Н., Вышлова М.А. Клинические проблемы экспериментальной
гемореологии
107
Цатурян А.К., Бершицкий С.Ю., Кубасова Н.А., Шворина Е.Н., Шестаков Д.А.
Молекулярная механика мышечного сокращения: достижения и проблемы
120
Соловьева О.Э., Кацнельсон Л.Б., Коновалов П.В., Мархасин В.С. Математическое
моделирование электрических и механических явлений в миокарде
131
Дьяченко А.И. Применение методов биомеханики для обнаружения опухолей
мягких тканей
152
Любимов Г.А., Моисеева И.Н., Штейн А.А. Биомеханика глаза (некоторые
результаты и проблемы, нуждающиеся в дополнительных исследованиях)
168
Иомдина Е.Н. Механические свойства тканей глаза человека
184
Белоусов Л.В. Содержание и перспективы морфомеханики
202
Васильев А.А., Иванов В.Б. Количественное описание роста кончика корня
растения: вычисление относительной скорости роста
213
Тверье В.М., Симановская Е.Ю., Няшин Ю.И. Mетоды биомеханического
моделирования зубочелюстной системы человека
226
CONTENT
Preface
3
Sergey Arkadyevich Regirer (1930 – 2005)
5
Selected scientific publications of S.A. Regirer
14
Popel A.S. Microvascular mechanics, regulation, and hemorheology:
the scientific legacy of S.A. Regirer
23
Yahot A. Patient-specific simulation of blood flow in arteries
32
Kizilova N.N. Novel trends and perspectives in the theory of arterial pulse waves
44
Shadrina N.Kh. Mathematical modeling of vascular response to mechanical stimuli
64
Naumov A.Yu., Balashov S.A., Melkumyants A.M. Possibility of using the input
impedance method in analyzing the vascular system
79
Koshelev V.B., Maksimov G.V., Priezzhev A.V., Sokolova I.A. Hemorheologic
parameters in experimental stroke
94
Firsov N.N., Vyshlova M.A. Clinical problems of experimental hemorheology
107
Tsaturyan A.K., Bershitsky S.Y., Koubassova N.A., Shvorina E.N., Shestakov D.A.
Molecular mechanics of muscle contraction: achievements and problems
120
Solovyova O.E., Katsnelson L.B., Konovalov P.V., Markhasin V.S. Mathematical
modeling of electrical and mechanical phenomena in myocardium
131
D'yachenko A.I. Application of biomechanical methods to detecting soft tissue tumors
152
Lyubimov G.A., Moiseeva I.N., Stein A.A. Eye biomechanics: several results and
problems to be investigated
168
Iomdina E.N. Mechanical properties of the human eye tissues
184
Beloussov L.V. Content and perspectives of morphomechanics
202
Vasilyev A. A., Ivanov V. B. Quantitative description of plant root tip growth:
calculation of the relative growth rate
213
Tverier V. M., Simanovskaya E. Yu., Nyashin Yu. I. Methods of the biomechanical
modeling of the human maxillodental system
226