009839 Область, к которой относится изобретение

009839
Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к композиции, используемой для доставки андрогена. Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей андроген и энхансер, представляющий собой вещество, способное увеличивать скорость прохождения андрогена через
мембраны организма.
Андрогены включают в себя, например, 17β-гидроксиандрост-4-ен-3-он, общеизвестный как тестостерон, и дигидротестостерон (ДГТ), метаболит тестостерона. Тестостерон представляет собой природный андроген, который секретируется у мужчин и, в значительно меньшей степени, у женщин. У мужчин
тестостерон и ДГТ ответственны за нормальный рост и развитие мужских половых органов и за вторичные половые признаки. Считается, что у женщин тестостерон и ДГТ важны для нормального роста, полового влечения и половой функции. Кроме того, андрогены способствуют задержке азота, натрия, калия
и фосфора и снижают экскрецию кальция с мочой. Сообщалось, что андрогены также усиливают анаболизм белков, снижают катаболизм белков и стимулируют выработку эритроцитов.
В сыворотке крови главным образом существует тестостерон, связанный с белком, обычно альбумином или белком, связывающим половые гормоны. Несвязанный тестостерон называют «свободный
тестостерон» (СТ). Термин «общий тестостерон» (Т) относится к общему количеству тестостерона в сыворотке крови, представляющему собой объединенное количество тестостерона, связанного с белком, и
свободного тестостерона. Обычно период полужизни тестостерона в сыворотке крови находится в интервале от 10 до 100 мин.
Андрогены, такие как тестостерон и ДГТ, связываются с андрогеновыми рецепторами на клетках.
Результирующий андроген-рецепторный комплекс регулирует секрецию гонадотропинов и сперматогенез. Андроген-рецепторный комплекс также отвечает за внешнюю вирилизацию и большинство воздействий андрогенов во время полового созревания и взрослой жизни. ДГТ представляет собой особенно
сильный андроген, поскольку он связывается с андрогеновыми рецепторами с большей аффинностью,
чем тестостерон.
Продукция тестостерона стимулируется под действием лютеинизирующего гормона (ЛГ). Считается, что фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) также стимулирует продукцию тестостерона. Концентрации тестостерона в сыворотке крови регулируются отчасти механизмом отрицательной обратной связи, в котором тестостерон ингибирует образование и/или секрецию рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ). ЛГРГ стимулирует секрецию ЛГ с помощью гипофиза. Тестостерон также действует
регулируя чувствительность гипофиза к ЛГРГ.
Мужской гипогонадизм представляет собой нарушение у мужчин в результате аномально сниженной функциональной активности гонад, или характеризующееся этим. Мужской гипогонадизм проявляется в снижении концентрации тестостерона в сыворотке крови ниже нормы. По оценкам Федерального
управления по контролю за продуктами и лекарствами США примерно от 4 до 5 миллионов американцев
страдают от мужского гипогонадизма и мужской гипогонадизм затрагивает 5 из 1000 мужчин. Считают,
что мужской гипогонадизм поражает 1 из 5 мужчин в возрасте старше 50. Первичный мужской гипогонадизм вызывается тестикулярной недостаточностью. Вторичный мужской гипогонадизм вызывается
идиопатическим гонадотропином, дефицитом ЛГРГ или гипофизарно-гипоталамическим повреждением.
Различные другие причины мужского гипогонадизма включают в себя, например, снижение числа клеток
Лейдига в яичках вследствие пожилого возраста, и первичные органические причины. Симптомы, ассоциированные с мужским гипогонадизмом, включают в себя пониженное половое влечение с импотенцией или без нее, депрессию, сниженное либидо, усталость и потерю энергии, эректильную дисфункцию,
угнетенное настроение, остеопороз, пониженную жировую массу тела, пониженную мышечную массу,
пониженную плотность костей и регрессию вторичных половых признаков.
Женщины с концентрацией андрогена в сыворотке крови ниже среднего уровня также страдают от
нарушений, связанных с дефицитом андрогенов. Причины андрогеновой недостаточности у женщин
включают в себя старение, овариоэктомию и функциональную недостаточность яичников. Симптомы,
ассоциированные с андрогеновой недостаточностью у женщин, включают в себя сексуальную дисфункцию, отсутствие влечения и мышечную слабость.
Нормальную концентрацию андрогена в сыворотке крови пациента можно достичь введением экзогенного андрогена. Было четко подтверждено документально, что введение экзогенного андрогена в результате приводит к сохранению или восстановлению вторичных мужских половых признаков, полового
поведения, энергетики, настроения и мышечного развития, а также к снижению процента жира в составе
тела и повышению плотности кости.
Были разработаны различные способы введения экзогенного андрогена. Оптимально такие способы
не только повышали бы концентрацию андрогена в сыворотке крови, а также, вследствие короткого периода полужизни андрогена, давали возможность для нормализации доставки андрогена в сыворотку
крови на протяжении длительного периода времени, следовательно, поддержание эффективной концентрации андрогена в сыворотке крови на протяжении соответствующего периода времени и избежание
нежелательных эффектов, которые могут быть результатом внезапных повышений и падений концентрации андрогена в сыворотке крови. Кроме того, такие способы предпочтительно приводят к минимальным
-1-
009839
побочным эффектам, таким как раздражение, нанесение вреда организму и боль, или вообще их лишены.
Для лечения гипогонадизма использовали пероральную доставку экзогенного андрогена. Однако
андроген, доставленный перорально, в первую очередь абсорбируется из желудочно-кишечного тракта.
Такая абсорция не регулируется и, следовательно, часто в результате приводит к внезапным повышениям и падениям концентрации андрогена в сыворотке крови. Более того, андроген, абсорбируемый
через желудочно-кишечный тракт, проходит по портальному кровотоку и быстро разрушается печенью.
Только относительно небольшое количество андрогена попадает в системный кровоток. Прохождение
андрогена через портальную систему циркуляции и печень также может в результате приводить к побочным эффектам.
Альтернативно экзогенный андроген может быть доставлен парентерально непосредственно в системный кровоток. Такая доставка позволяет андрогену попадать прямо в системный кровоток, в обход
желудочно-кишечного тракта и печени. Андроген, доставленный парентерально, однако, быстро абсорбируется из инъекционного носителя в сыворотку крови, следовательно затрудняя достижение длительного высвобождения андрогена и приводя, в результате, к резкому повышению концентраций андрогена
в сыворотке крови с последующим постепенным снижением. Скорость абсорбции андрогена может быть
замедлена использованием этерифицированных форм андрогена. Этерифицированные формы андрогена
являются более растворимыми, чем неэтерифицированные формы андрогена в липидных носителях,
обычно используемых для парентеральной доставки. Такие этерифицированные формы андрогена, однако, быстро дезэтерифицируются в сыворотке крови и, следовательно, остается трудным поддержание
продолжительной доставки андрогена. Кроме того, абсорбция андрогена из инъекционного носителя является нерегулируемой, следовательно приводит к резким колебаниям концентрации андрогена в сыворотке крови. Более того, парентеральная доставка является неудобной и приводит к проблемам, связанным с согласием пациента.
Трансдермальная доставка андрогена обходит многие недостатки пероральной и парентеральной
доставки. Такая доставка является относительно безболезненной и дает андрогену возможность попасть
в системный кровоток без необходимости сначала проходить через желудочно-кишечный тракт или печень.
Один способ трансдермальной доставки андрогена включает использование трансдермального пластыря, который прикрепляют к поверхности кожи пациента и который содержит резервуар с андрогеном,
абсорбируемым кожей. Такие пластыри, однако, вызывают раздражение кожи, их удаление часто болезненно и они легко смещаются. Более того, такие пластыри являются слишком заметными, так как бросаются в глаза, будучи неприкрыты одеждой, имеют большие размеры и занимают много места, а также
могут оставлять обесцвеченные области на коже после удаления. Кроме того, композиции, содержащиеся в таких пластырях, также часто раздражают кожу.
Другой способ трансдермальной доставки андрогена включает в себя непосредственное нанесение
на кожу андрогенсодержащей композиции в форме геля. Такой гель здесь называется «локальный гель»
для отличия его от других композиций, которые находятся в форме геля и которые входят в число предметов, накладываемых на кожу, например трансдермального пластыря.
Настоящее изобретение относится к улучшенной андрогенсодержащей композиции, которая может
быть нанесена на кожу для продолжительной доставки андрогена индивидууму, нуждающемуся в этом.
Описанные разработки.
Были разработаны андрогенсодержащие композиции в форме локального геля, наносимого непосредственно на кожу, например, на спину, плечи, живот или бедра. Использование таких локальных гелей компенсирует ранее упомянутые негативные эффекты пластыря, а также и ранее упомянутые негативные фармакокинетические действия перорального и парентерального введения андрогенов. Кроме
того, поскольку такой локальный гель обычно контактирует с большим участком кожи по сравнению с
участком, который контактирует с пластырем, и поскольку кожа служит подходящим резервуаром для
доставки андрогена, может быть достигнута последовательная нормализация доставки андрогена в сыворотку крови на протяжении продолжительного периода времени.
Способность андрогенового геля эффективно доставлять андроген часто зависит от того, используется ли энхансер, т.е. вещество, которое способно увеличивать скорость прохождения андрогена через
кожу или другую оболочку тела, а также от типа используемого энхансера. Примеры локальных андрогеновых гелей включают в себя гели, описанные в патентах США №№ 5968919 Samour et al. и 6503894
Dudley et al. В патенте '919 описан локальный тестостероновый гель, содержащий также диоксолановое
или диоксановое соединение, которое действует в качестве энхансера. Локальный тестостероновый гель,
описанный в патенте '894 (выпускается как AndroGel® Solvay Pharmaceuticals, Inc., Marietta, Georgia,
USA), также содержит энхансер, а именно изопропилмиристат.
Недостатки, связанные с вышеупомянутыми локальными андрогеновыми гелями, включают в себя,
например, непереносимость этих гелей и отсутствие смягчающих свойств; их использование приводит к
высушиванию кожи и раздражению кожи. Кроме того, гель по патенту '894 обладает способностью доставлять сравнительно низкое количество тестостерона через кожу, а гель по патенту '919 содержит энхансер, имеющий тенденцию к раздражению кожи.
-2-
009839
Краткое изложение сущности изобретения
В соответствии с настоящим изобретением предлагается фармацевтическая композиция, содержащая: (А) андроген; (В) циклический энхансер типа описанного в патенте США № 5023252 на имя Hsieh
(переданного тому же правопреемнику, что и настоящее изобретение); и (С) загущающий агент. В предпочтительной форме такая композиция находится в форме геля и содержит энхансер, который представляет собой циклический сложный эфир или циклический кетон.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой разовую дозу состава, эффективную для
трансдермальной доставки тестостерона в кровь пациента мужского пола, так что после однократного
применения этой разовой дозы пациентом количество циркулирующего тестостерона (AUC0-24) в сыворотке крови пациента, достигаемое в 24-часовой период после применения, составляет примерно на 10035000 нг⋅ч/дл больше, чем количество циркулирующего тестостерона (AUC0-24) в сыворотке крови пациента, которое могло быть достигнуто в тот же 24-часовой период без введения; причем указанная разовая
доза содержит примерно до 1% по массе тестостерона, примерно от 0,01 до 25% по массе циклического
энхансера, типа описанного в патенте США № 5023252 (Hsieh), и примерно от 0,1 до 10% по массе загущающего агента, а указанный тестостерон присутствует в указанной разовой дозе в количестве примерно
от 1 до 300 мг.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой разовую дозу состава, эффективную для
трансдермальной доставки тестостерона в кровь пациента мужского пола, так что после однократного
применения этой разовой дозы пациентом количество циркулирующего тестостерона (AUC0-24) в сыворотке крови пациента, достигаемое в 24-часовой период после применения, составляет примерно на 0,1011700 нг⋅ч/дл больше, чем количество циркулирующего тестостерона (AUC0-24) в сыворотке крови пациента, которое могло быть достигнуто в тот же 24-часовой период без введения этой дозы; причем указанная разовая доза содержит примерно до 1% по массе тестостерона, примерно от 0,01 до 25% по массе
циклического энхансера, типа описанного в патенте США № 5023252 (Hsieh), и примерно от 0,1 до 10%
по массе загущающего агента, а указанный тестостерон присутствует в указанной разовой дозе в количестве примерно от 0,01 до 100 мг.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой разовую дозу состава, эффективную для
трансдермальной доставки дигидротестостерона в кровь пациента мужского пола, так что после однократного применения этой разовой дозы пациентом количество циркулирующего дигидротестостерона
(AUC0-24) в сыворотке крови пациента, достигаемое в 24-часовой период после применения, составляет
примерно на 11625-465000 пг⋅ч/мл больше, чем количество циркулирующего тестостерона (AUC0-24) в
сыворотке крови пациента, которое могло быть достигнуто в тот же 24-часовой период без введения указанной дозы, причем указанная разовая доза содержит примерно до 1% по массе дигидротестостерона,
примерно от 0,01 до 25% по массе циклического энхансера, типа описанного в патенте США № 5023252
(Hsieh), и примерно от 0,1 до 10% по массе загущающего агента, а указанный дигидротестостерон присутствует в указанной разовой дозе в количестве примерно от 5 до 200 мг.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой разовую дозу состава, эффективную для
трансдермальной доставки дигидротестостерона в кровь пациента женского пола, так что после однократного применения этой разовой дозы пациентом средняя концентрация дигидротестостерона
(AUC0-24) в сыворотке крови пациента, достигнутая в 24-часовой период после применения, составляет
примерно на 11,6-232500 пг⋅ч/мл больше, чем средняя концентрация дигидротестостерона (AUC0-24) в
сыворотке крови пациента, которая могла быть достигнута за тот же 24-часовой период без введения
указанной дозы, причем указанная разовая доза содержит примерно до 1% по массе дигидротестостерона, примерно от 0,01 до 25% по массе циклического энхансера, типа описанного в патенте США
№ 5023252 (Hsieh), и примерно от 0,1 до 10% по массе загущающего агента, а указанный дигидротестостерон присутствует в указанной разовой дозе в количестве примерно от 0,005 до 100 мг.
Еще в одном аспекте настоящего изобретения предлагается способ лечения состояния пациента,
включающий в себя стадию доставки указанному пациенту композиции, содержащей андроген, циклический энхансер типа описанного в патенте США № 5023252 (Hsieh), и загущающий агент.
Еще в одном аспекте настоящего изобретения предлагается способ лечения состояния пациента,
включающий в себя стадию нанесения, один раз в день, на плечо пациента разовой дозы состава, эффективно доставляющего тестостерон трансдермально в кровь пациента, так что после однократного применения разовой дозы пациентом количество циркулирующего тестостерона (AUC0-24) в сыворотке крови
пациента, достигаемое за 24-часовой период после применения, составляет примерно на
100-35000 нг⋅ч/дл больше, чем количество циркулирующего тестостерона (AUC0-24) в сыворотке крови
пациента, которое могло быть достигнуто в тот же 24-часовой период без введения указанной дозы, причем указанная разовая доза содержит примерно до 1% по массе тестостерона, примерно от 0,01 до 25%
по массе циклического энхансера типа описанного в патенте США № 5023252 (Hsieh), и примерно от 0,1
до 10% по массе загущающего агента, а указанный тестостерон присутствует в указанной разовой дозе в
количестве примерно от 1 до 300 мг.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ получения композиции, используе-3-
009839
мой для лечения состояния пациента, включающий в себя стадию смешивания андрогена, циклического
энхансера типа описанного в патенте США № 5023252 (Hsieh), и загущающего агента.
Подробное описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой график сравнения 48-часового фармакокинетического профиля общего
тестостерона для первой группы мужчин с гипогонадизмом после лечения разовой 5,0 г дозой композиции по настоящему изобретению с 48-часовым фармакокинетическим профилем общего тестостерона
для второй группы мужчин с гипогонадизмом после лечения разовой 5,0 г дозой композиции, описанной
в сравнительном примере С-1, приведенном ниже.
Фиг. 2 представляет собой график сравнения среднего изменения состава тела от исходного до
90 дня для пациентов, получавших ежедневное лечение с использованием 5 г/день композиции по настоящему изобретению, пациентов, получавших лечение с использованием 10 г/день этой композиции,
пациентов, получавших лечение с использованием 2 пластырей в день, содержавших композицию, описанную в сравнительном примере С-2, приведенном ниже, и пациентов, принимающих 10 г/день композиции плацебо.
Фиг. 3 представляет собой график сравнения показателей раздражения кожи на 30, 60 и 90 день для
пациентов, получавших ежедневное лечение с использованием 5 г/день композиции по настоящему изобретению, пациентов, получавших лечение с использованием 10 г/день этой композиции, пациентов, получавших лечение с использованием 2 пластырей в день, содержащих композицию, описанную в сравнительном примере С-2, приведенном ниже, и пациентов, принимающих 10 г/день композиции плацебо.
Подробное описание изобретения
Композиция по настоящему изобретению содержит андроген. Используемый здесь термин «андроген» относится к тестостерону; дигидротестостерону (ДГТ); и предшественникам, родственным соединениям, солям, комплексам и аналогам тестостерона и ДГТ. Примеры предшественников тестостерона и
ДГТ включают в себя, например, DHEA, прегненолон, прогестерон, 17-ОН-прогестерон и андростерон.
Примеры аналогов тестостерона и ДГТ включают в себя эфиры тестостерона, в том числе прямые и разветвленные C1-18 алкильные эфиры (называемые здесь «простые алкильные эфиры»), например, энантат
тестостерона, пропионат тестостерона, ундеканоат тестостерона и гептилат тестостерона, и циклоалифатические эфиры, например, ципионат тестостерона, циклопентилалкиловый эфир тестостерона и циклогексилалкиловый эфир тестостерона; и аналогичные эфиры ДГТ.
Андроген присутствует в композиции в фармацевтически эффективной концентрации. В качестве
рекомендации, считается, что в большинстве случаев андроген будет использован в количестве примерно
от 0,01 до 15 мас.% от массы композиции, более вероятно, в количестве примерно от 0,01 до 10 мас.% от
массы композиции, и наиболее вероятно, в количестве примерно от 0,1 до 5 мас.% от массы композиции.
Композиция по настоящему изобретению также содержит энхансер, т.е. соединение, обладающее
способностью увеличивать скорость прохождения андрогена через оболочку тела, например, кожу или
слизистые оболочки. Энхансер по настоящему изобретению представляет собой соединение структурной
формулы
где X и Y представляют собой кислород, серу или иминогруппу структуры
или =N-R; при условии, что когда Y представляет собой иминогруппу, X представляет собой иминогруппу, и когда Y представляет собой серу, X представляет собой серу или иминогруппу;
А представляет собой группу, имеющую структуру
где X и Y определены выше;
m и n представляют собой целые числа, имеющие значения от 1 до 20 и сумма m+n не превышает
25;
р представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1;
-4-
009839
q представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1;
r представляет собой целое число со значением 0 или 1; и
каждый из R, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо представляет собой водород или алкильную группу,
имеющую от 1 до 6 атомов углерода, которая может иметь прямую или разветвленную цепь, при условии, что только один из R1-R6 может быть алкильной группой;
при условии, что когда р, q и r равны 0, a Y представляет собой кислород, тогда m+n по меньшей
мере равно 11; и с дополнительным условием, что когда X представляет собой иминогруппу, q равно 1, Y
представляет собой кислород, а р и r равны 0, тогда m+n по меньшей мере равно 11.
Энхансеры вышеуказанной структурной формулы называются здесь «Hsieh энхансеры» и описаны,
например, в упомянутом выше патенте США № 5023252. Такие энхансеры являются липофильными и
«мембрано-совместимыми», что означает, что они не вызывают повреждение поверхности, на которую
наносят композицию по настоящему изобретению (далее «целевая поверхность»). Такие энхансеры также дают низкий уровень раздражения или не раздражают целевую поверхность и, фактически, служат в
качестве смягчающего средства.
Предпочтительные «Hsieh энхансеры» для использования в настоящем изобретении представляют
собой макроциклические энхансеры. Используемый здесь термин «макроциклический» относится к циклическим соединениям, имеющим по меньшей мере 12 атомов углерода в кольце. Примеры предпочтительных макроциклических энхансеров для использования в настоящем изобретении включают в себя:
(А) макроциклические кетоны, например 3-метилциклопентадеканон (мускон), 9-циклогептадецен-1-он
(циветон), циклогексадеканон и циклопентадеканон (нормускон); и (В) макроциклические сложные эфиры, например пентадекалактоны, такие как оксациклогексадекан-2-он (циклопентадеканолид; ωпентадекалактон).
Оксациклогексадекан-2-он и циклопентадеканон являются особенно предпочтительными. Во время
клинических испытаниях на людях было отмечено, что только от 2 до 4% пациентов имели побочные
явления на участке нанесения (например, эритему), когда композицию по настоящему изобретению, содержащую оксациклогексадекан-2-он наносили на целевую поверхность.
Энхансер присутствует в композиции в концентрации, эффективной для усиления проникновения
доставляемого андрогена через мембрану. При определении количества используемого энхансера в расчет следует принимать различные факторы. Такие факторы включают в себя, например, достигаемую
величину потока (скорость прохождения через оболочку), и стабильность и совместимость компонентов
в составах. В качестве рекомендации, считается, что в большинстве случаев энхансер будет использован
в количестве примерно от 0,01 до 25 мас.% от массы композиции, более предпочтительно в количестве
примерно от 0,1 до 15 мас.% от массы композиции и наиболее предпочтительно в количестве примерно
от 0,5 до 15 мас.% от массы композиции.
Композиция по настоящему изобретению также содержит загущающий агент, используемый для
повышения вязкость композиции. Повышенная вязкость уменьшает текучесть композиции, следовательно, позволяя улучшить сцепление с поверхностью. Увеличенная вязкость также замедляет движение частиц, диспергированных в композиции, позволяя диспергированным в ней соединениям оставаться в ней в
суспендированном состоянии в течение сравнительно долгих периодов времени. В качестве рекомендации, считается, что в случае нанесения тестостерона или его предшественников, родственных соединений, солей, комплексов или аналогов, следует использовать гель с вязкостью примерно от 500 до
20000 сП, более предпочтительно примерно от 2000 до 6000 сП и наиболее предпочтительно примерно
от 2800 до 4600 сП (определенная в стандартных условиях измерения). Считается, что в случае нанесения ДГТ или родственных ему соединений, солей, комплексов или аналогов, следует использовать гель с
вязкостью примерно от 1000 до 9000 сП, более предпочтительно примерно от 2000 до 8000 сП и наиболее предпочтительно примерно от 3000 до 7000 сП (измеренную в стандартных условиях измерения).
По существу, любой подходящий загущающий агент или смесь загущающих агентов может быть
использован при осуществлении настоящего изобретения. Предпочтительные загущающие агенты характеризуются по меньшей мере одним из следующих свойств: низким уровнем раздражения или отсутствием раздражения целевой поверхности; биоадгезивностью; и упоминаемостью в Национальном фармакологическом справочнике или в Фармакопее США. Предпочтительными источниками загущающих агентов являются такие, которые не содержат остаточные компоненты, которые могут быть вредными для
мембраны, например, бензол или толуол. Кроме того, предпочтительными загущающими агентами являются такие, которые являются синтетическими и не получены из природных источников, таким образом, снижая риск нежелательных примесей.
Как указано выше, предпочтительные загущающие агенты для использования в настоящем изобретении включают в себя такие, которые дают низкую степень раздражения или не раздражают целевую
поверхность. Примеры таких загущающих агентов включают в себя целлюлозные загущающие агенты,
например, целлюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу; и акриловые загущающие агенты. Примерами предпочтительных акриловых загустителей являются карбомеры, например, нелинейные полимеры акриловой кислоты, поперечно-сшитые с полиалкениловым полиэфиром. Примеры предпочтительных карбомеров, которые могут быть использованы в
-5-
009839
настоящем изобретении, включают в себя карбоксиполиметилен, карбоксивиниловый полимер, и алкилакрилаты, например, сополимер акриловой кислоты и алкилметакрилата.
Все вышеуказанное может быть получено от Noveon, с карбоксиполиметиленом, продаваемым как
Carbopol 980®, карбоксивиниловым полимером, выпускаемым как Carbopol 940®, и сополимером акриловой кислоты и алкилметакрилата, продаваемого как Pemulen TR-1®. Дополнительная информация,
касающаяся вышеуказанных карбомеров, представлена в публикациях Noveon TDS-57, 60, 61, 93, 94,
103, 114, 117, 118, 124, 164, 232-3,237, 244 и ТОХ-001. Кроме того, в композициях, в которых сополимер
акриловой кислоты и алкилметакрилата (Pemulen TR-1®) не используется в качестве основного загущающего агента, предпочтительно, чтобы таковой присутствовал в качестве дополнительного загущающего агента, поскольку сополимер акриловой кислоты и алкилметакрилата придает композиции большую однородность по сравнению с композициями, в которых не используют сополимер акриловой кислоты и алкилметакрилата, и служит также в качестве смягчающего вещества.
Загущающий агент присутствует в композиции в концентрации, эффективной для придания композиции желаемой вязкости. В качестве рекомендации, считается, что большинство случаев будут включать в себя использование загущающего агента в количестве примерно от 0,1 до 10 мас.% от массы композиции и, более предпочтительно, в количестве примерно от 1 до 6 мас.% от массы композиции.
Композиция по настоящему изобретению также может содержать носитель, который способен растворять один или более компонентов композиции по настоящему изобретению. По существу, любой подходящий носитель или смесь носителей, который является подходящими средством для композиции по
настоящему изобретению, может быть использован в его практическом осуществлении. Предпочтительные носители характеризуются по меньшей мере одним из следующих свойств: слабое раздражающее
действие или отсутствие раздражающего действия на целевую поверхность; упоминаемость в Национальном фармакологическом справочнике или Фармакопее США; способность усиливать проникновение
андрогена через мембрану; и способность выполнять дополнительную функцию в композиции, например, также функцию смягчающего вещества, увлажняющего вещества, пластификатора, смазывающего
агента и/или стабилизатора белков.
Фактически может быть использован любой растворитель, способный растворять по меньшей мере
одно из соединений композиции по настоящему изобретению. Спирты являются предпочтительными
основными растворителями для использования в настоящем изобретении, поскольку они обладают способностью растворять активные соединения и загущающий агент, и в композициях, в которых в качестве
загущающего агента используют карбомеры, служат для разбухания загущающего агента. Считается, что
спирты также могут служить для усиления проникновения андрогена через мембрану. Примерами предпочтительных спиртов являются низшие спирты, например этанол и изопропанол, поскольку они способны быстро испаряться, таким образом, обеспечивая адекватное проникновение андрогена через целевую поверхность.
Предпочтительные сорастворители включают в себя глицерин, пропиленгликоль, полиэтилен, полипропилен и силиконы. В дополнение к функции сорастворителей, глицерин служит в качестве увлажняющего вещества, смягчающего вещества, пластификатора, который смягчает, пластифицирует роговой
слой кожи, а усилитель проницаемости и пропиленгликоль служат в качестве смягчающего вещества и
усилителя проницаемости.
Носитель присутствует в композиции в концентрации, эффективной для действия в качестве подходящего средства для композиций по настоящему изобретению. В качестве рекомендации, считается, что
большинство случаев будут включать в себя использование носителя в количестве примерно от 40 до
98 мас.% от массы композиции и более предпочтительно в количестве примерно от 50 до 98 мас.% от
массы композиции.
В предпочтительно форме будет использоваться низший спирт в количестве по меньшей мере около 40 мас.% от массы композиции и, главным образом, примерно от 40 до 80 мас.% от массы композиции, более предпочтительно в количестве примерно от 50 до 75 мас.% от массы композиции и наиболее
предпочтительно в количестве примерно от 60 до 75 мас.% от массы композиции.
В тех ситуациях, где для определенного соединения требуется большая текучесть, носитель может
быть таким, что первый поток, который смешивается с желаемым соединением или их сольватирует,
упаривается более охотно, чем второй поток, который не смешивается или смешивается частично с желаемым соединением или не образует с ним сольватов. В таких ситуациях, когда первая жидкость испаряется, интересующее соединение остается в перенасыщенной среде, что благоприятно для прохождения
данного соединения в менее насыщенную среду, в данном случае через мембрану. Например, оксациклогексадекан-2-он смешивается с этанолом, но только частично смешивается с пропиленгликолем и несмешивается с водой. Соответственно, если требуется усиленное течение для оксациклогександекан-2она, носитель может включать в себя этанол и пропиленгликоль и/или воду. В качестве другого примера,
тестостерон растворим в этаноле, но не растворим в воде и частично растворим в пропиленгликоле. Соответственно, если для тестостерона требуется повышенное течение, носитель может включать в себя
этанол и воду или этанол и пропиленгликоль. Кроме того, воду можно использовать для предупреждения
-6-
009839
«обратного потока» или перехода воды из мембраны в матрикс композиции.
Композиция по настоящему изобретению также может содержать ингибитор кристаллизации, способный ингибировать кристаллизацию андрогена. По существу, любой подходящий ингибитор кристаллизации или смесь таких ингибиторов может быть использован в практическом осуществлении настоящего изобретения.
Предпочтительные ингибиторы кристаллизации действуют путем снижения температуры кристаллизации андрогена. Примером такого ингибитора кристаллизации является полиэтиленгликоль 1000.
Ингибитор кристаллизации присутствует в композиции в концентрации, эффективной для ингибирования кристаллизации андрогена. В качестве рекомендации, считается, что большинство случаев использования ингибитора кристаллизации будут включать использование ингибитора кристаллизации в
количестве примерно от 0,001 до 5 мас.% от массы композиции, более предпочтительно примерно от
0,01 до 2 мас.% от массы композиции и наиболее предпочтительно примерно от 0,1 до 1 мас.% от массы
композиции.
Композиция по настоящему изобретению также может содержать консервант, способный предупреждать окисление компонентов композиции, роста микробов или контаминации. По существу, любой
подходящий консервант или смесь консервантов может быть использован в практическом осуществлении настоящего изобретения. Предпочтительные консерванты включают в себя противомикробные агенты, добавляемые к пищевым продуктам, например четвертичные аммонийные соли, сорбиновая кислота,
уксусная кислота и бензойная кислота или их соли; и антиоксиданты, например витамин С, витамин Е,
бутилированный гидроксианизол (ВНА) и бутилированный гидрокситолуол (ВНТ). Примеры предпочтительных противомикробных консервантов включают в себя хлоридбензалкония и хлорид цетилпиридиния.
Консервант присутствует в композиции в концентрации, эффективной для подавления микробного
роста, окисления компонентов композиции или загрязнения композиции. В качестве рекомендации, считается, что большинство случаев использования консерванта будет включать использование консерванта
в количестве примерно от 0,0001 до 1,0 мас.% от массы композиции и более предпочтительно в количестве примерно от 0,005 до 0,1 мас.% от массы композиции.
В композициях, в которых использование загущающего агента может потребовать нейтрализации
для желаемого загущения композиции, в композицию может быть включен нейтрализующий агент. Карбомеры, как кислые молекулы, требуют нейтрализации, предпочтительно до pH от 3 до 9, для достижения их максимальной вязкости. По существу, любой нейтрализующий агент или смесь нейтрализующий
агентов может быть использована при практическом осуществлении настоящего изобретения. Предпочтительные нейтрализующие агенты характеризуются по меньшей мере одним из следующих свойств:
имеют рКа примерно более 9, особенно предпочтительно рКа примерно более 9,5; и являются нормативными и одобренными правительственными службами для применения в фармацевтических составах.
Примеры нейтрализующих агентов, которые проявляют оба вышеперечисленные свойства, включают в
себя триэтаноламин, трометамин, трисамино, триэтиламин, 2-амино-2-метил-1-пропанол, гидроксид натрия, гидроксид аммония и гидроксид калия.
При выборе нейтрализующего агента для использования в настоящем изобретении следует учитывать используемый загущающий агент. При использовании растворителя при выборе нейтрализующего
агента следует брать в расчет основной растворитель для композиции и концентрацию основного растворителя в композиции. При использовании неподходящего нейтрализующего агента загущающий
агент может выпадать в осадок из раствора. Публикация Noveon TRS-237 включает таблицу, демонстрирующую примеры подходящих нейтрализующих агентов для композиций с определенными концентрациями спиртового растворителя.
Нейтрализующий агент присутствует в композиции в концентрации, эффективной для придания
композиции желаемой вязкости. В качестве рекомендации, считается, что в большинстве случаев использования нейтрализующего агента, будет использован нейтрализующий агент в количестве, достаточном для приведения pH композиции примерно от 3 до 9, более предпочтительно примерно от 4 до 8.
Композиция по настоящему изобретению также может включать дополнительные необязательные
компоненты, которые известны в области техники и в известных количествах. Например, могут быть
добавлены вещества для изменения реологии, ощущения, скольжения, стабильности, влажности, запаха
и других желаемых физических свойств, которые лечащий врач может считать желательными. Кроме
того, могут быть добавлены буферы для удержания композиции при определенном pH.
Композиция по настоящему изобретению может находиться в различных формах, например, геля,
крема, лосьона, мази или загущенного раствора. Композиция по настоящему изобретению предпочтительно находится в виде геля.
В предпочтительной форме композиция находится в форме гомогенного геля, который может оставаться гомогенным на протяжении его фармацевтического срока годности.
Композиция по настоящему изобретению предпочтительно проявляет хороший предел текучести.
Предел текучести оценивает устойчивость композиции к разрушению при нажатии (например при натирании кожи). Также предпочтительно, чтобы композиция могла давать возможность последовательной
-7-
009839
нормализации доставки андрогена в сыворотку крови на протяжении длительного периода времени. Дополнительные предпочтительные свойства композиции включают в себя смягчение (образование раздражения в низкой степени или не раздражающее целевую поверхность), маслянистость и возможность
предотвратить скатывание в комочки.
Композиция по настоящему изобретению при использовании для доставки тестостерона пациенту
мужского пола может доставляться в виде разовой дозы состава, которая содержит тестостерон в таком
количестве, что после однократного применения пациентом разовой дозы количество циркулирующего
тестостерона (AUC0-24) в сыворотке крови пациента, достигаемое за 24-часовой период после приема,
составляет примерно на 100-35000 нг⋅ч/дл, предпочтительно примерно на 600-23500 нг⋅ч/дл и наиболее
предпочтительно примерно на 2900-11700 нг⋅ч/дл больше, чем количество циркулирующего тестостерона (AUC0-24) в сыворотке крови пациента, которое достигалось бы за тот же 24-часовой период без введения дозы. Такая разовая доза для пациента мужского пола будет включать в себя применение примерно
от 1 до 300 мг тестостерона, более предпочтительно количества примерно от 5 до 200 мг тестостерона и
наиболее предпочтительно в количестве примерно от 25 до 100 мг тестостерона. В предпочтительной
форме, разовая доза содержит примерно до 1 мас.% тестостерона.
Композиция по настоящему изобретению, используемая для доставки тестостерона пациенту женского пола, может доставляться в виде разовой дозы состава, содержащего тестостерон в таком количестве, что после однократного применения пациентом разовой дозы, количество циркулирующего тестостерона (AUC0-24) в сыворотке крови пациента, достигаемое за 24-часовой период после приема, составляет примерно на 0,10-11700 нг⋅ч/дл, предпочтительно примерно на 100-8800 нг⋅ч/дл и наиболее предпочтительно примерно на 600-6000 нг⋅ч/дл больше, чем средняя концентрация тестостерона (AUC0-24) в
сыворотке крови пациента, которая бы достигалась за тот же 24-часовой период без введения дозы. Такая
разовая доза для пациента женского пола будет включать применение примерно от 0,01 до 100 мг тестостерона, более предпочтительно количества примерно от 1 до 75 мг тестостерона и наиболее предпочтительно количества от 5 до 50 мг тестостерона. В предпочтительной форме единичная доза содержит примерно до 1 мас.% тестостерона.
Композиция по настоящему изобретению, используемая для доставки ДГТ пациенту мужского пола, может быть доставлена в виде разовой дозы состава, содержащего ДГТ, в таком количестве, что после однократного применения пациентом разовой дозы количество циркулирующего ДГТ (AUC0-24) в
сыворотке крови данного пациента, достигаемого за 24-часовой период после приема, составляет примерно на 11625-465000 пг⋅ч/мл, предпочтительно примерно на 23250-232500 пг⋅ч/мл и наиболее предпочтительно примерно на 46500-116250 пг⋅ч/мл больше, чем количество циркулирующего ДГТ (AUC0-24)
в сыворотке крови данного пациента, которое достигалось бы за тот же 24-часовой период без введения
указанной дозы. Такая разовая доза для пациентов мужского пола будет включать применение примерно
от 5 до 200 мг ДГТ, более предпочтительно количество примерно от 10 до 100 мг ДГТ и наиболее предпочтительно в количестве примерно от 20 до 50 мг ДГТ. В предпочтительной форме разовая доза содержит примерно до 1 мас.% ДГТ.
Композиция по настоящему изобретению, используемая для доставки ДГТ пациенту женского пола,
может быть доставлена в виде разовой дозы состава, содержащего ДГТ в таком количестве, что после
однократного применения пациентом разовой дозы количество циркулирующего ДГТ (AUC0-24) в сыворотке крови пациента, достигаемое за 24-часовой период после приема, составляет примерно на 11,6232500 пг⋅ч/мл, предпочтительно примерно на 116-116250 пг⋅ч/мл и наиболее предпочтительно примерно
на 2325-58100 пг⋅ч/мл больше, чем количество циркулирующего ДГТ (AUC0-24) в сыворотке крови пациента, которое достигалось бы за тот же 24-часовой период без введения указанной дозы. Такая разовая
доза для пациента женского пола будет включать применение примерно от 0,005 до 100 мг ДГТ, более
предпочтительны количества примерно от 0,05 до 50 мг ДГТ и наиболее предпочтительны количества
примерно от 1 до 25 мн ДГТ. В предпочтительной форме разовая доза содержит примерно до 1 мас.%
ДГТ.
Композиция по настоящему изобретению в виде геля может содержаться в тюбике, саше или в насосе с дозатором. Такой тюбик или саше может содержать одну разовую дозу композиции. Насос с дозатором может подавать одну отмеренную дозу композиции.
Состояние пациента, связанное с концентрацией андрогена в сыворотке крови пациента ниже нормы, можно лечить путем введения пациенту композиции по настоящему изобретению. Композиция может доставляться местно. Если композиция находится в виде геля, эту композицию можно втирать в покров пациента, например кожу, предпочтительно неповрежденную, чистую и сухую кожу плеча и/или
верхнюю часть торса, и оставлять там в течение периода времени, достаточного для доставки андрогена
в сыворотку крови пациента.
Дозируемое количество будет зависеть от состояния, подлежащего лечению, частоты введения дозы
и количества андрогена в композиции. Для лечения мужского гипогонадизма предпочтительное ежедневно однократно дозируемое количество геля по настоящему изобретению, содержащего 1% тестостерона, содержит примерно от 0,1 до 30 г композиции, более предпочтительно примерно от 0,5 до 20 г
-8-
009839
композиции и наиболее предпочтительно примерно от 2,5 до 10 г композиции.
Предпочтительное ежедневно однократно дозируемое количество 1% ДГТ геля по настоящему изобретению для лечения мужского гипогонадизма содержит примерно от 0,5 до 20 г композиции, более
предпочтительно примерно от 1 до 10 г композиции и наиболее предпочтительно примерно от 2 до 5 г
композиции. Для лечения тестостероновой недостаточности у женщин предпочтительное ежедневно однократно дозируемое количество геля по настоящему изобретению, содержащего 1% тестостерона, содержит примерно от 0,001 до 10 г композиции, более предпочтительно примерно от 0,1 до 7,5 г композиции и наиболее предпочтительно примерно от 0,5 до 5 г композиции. Предпочтительное ежедневно однократно дозируемое количество 1% ДГТ геля по настоящему изобретению для лечения тестостероновой
недостаточности у женщин содержит примерно от 0,0005 до 10 г композиции, более предпочтительно
примерно от 0,005 до 5 г композиции и наиболее предпочтительно примерно от 0,1 до 2,5 г композиции.
Если после периода времени, прошедшего после первоначального применения композиции (например,
около 7-14 дней), не достигается желаемый клинический результат или если измеряют концентрацию
андрогена в сыворотке крови пациента и находят, что она остается ниже его нормальной концентрации у
взрослого, величина дозы, частота дозирования и/или число приемов данной дозы могут быть увеличены. Подобным образом, если по истечении периода времени, прошедшего после первоначального приема
композиции (например, около 7-14 дней), определяют концентрацию андрогена в сыворотке крови пациента и находят, что она выше его нормальной концентрации у взрослого, величина дозы, частота дозировки и/или число приемов дозы могут быть уменьшены. В тех ситуациях, в которых используют разовую дозу, пациенту можно вводить одну или более таких разовых доз, в зависимости от состояния, подлежащего лечению, количества доставляемого андрогена и частоты введения. Число таких разовых доз
может быть снижено при необходимости, в зависимости, как указано выше, от того был ли достигнут
желаемый клинический эффект и концентрации андрогена в сыворотке крови пациента, получающего
лечение.
Композиция по настоящему изобретению может быть составлена с использованием обычных способов, например, смешиванием или перемешиванием компонентов. Может быть использовано обычное
оборудование. Одно из преимуществ настоящего изобретения состоит в возможности составлять композицию не прибегая к необычным средствам для достижения желаемого результата. Могут быть использована простая стеклянная посуда или сосуды для смешивания из нержавеющей стали. Данная композиция может быть составлена обычно при комнатной температуре, или немного выше, и при атмосферном
давлении.
Примеры.
Нижеследующее включает примеры композиций по настоящему изобретению и композиции сравнения.
Пример 1.
Пример, приведенный ниже, описывает приготовление композиции, которую можно использовать в
качестве локального геля для доставки тестостерона, и иллюстрирует композицию по настоящему изобретению. Концентрации компонентов, составляющих композицию, даны в процентах по массе относительно общей массы композиции.
Мас.%
Тестостерон, микронизированный, USP (В&В)
1,0
Оксациклогексадекан-2-он - энхансер
8,0
Пропиленгликоль, USP - соэнхансер
5,0
Карбоксиполиметилен (BFGoodrich; продаваемый как Carbopol980®) - загущающий
1,5
агент
Сополимер акриловой кислоты и алкилметакрилата (BFGoodrich; продаваемый как
Pemulen-TR1) - загущающий агент
0,3
Этанол, крепость 200, USP - растворитель
73, 6
Глицерин, USP - сорастворитель, смягчающее вещество, увлажнитель и стабилизатор
белка
5,0
Полиэтиленгликоль 1000, NF - ингибитор кристаллизации
0,5
Трисамино кристалл - нейтрализующий агент
0,1
Вода, стерильная, для промывания, USP
0,5
Композицию, содержащую вышеперечисленные компоненты, готовили в объеме 1000 г. Все компоненты взвешивали с точностью до двух десятых после запятой, а затем добавляли в сосуд. Оксациклогексадекан-2-он, этанол, пропиленгликоль и глицерин взвешивали в химическом стакане. Все стадии
смешивания проводили приблизительно при 22°С. Между каждой стадией добавления и во время перемешивания на верх сосуда помещали тефлоновую пробку для предупреждения испарения.
80 г оксациклогексадекан-2-она в твердом виде нагревали на водяной бане 40-50°С до размягчения
и добавляли в сосуд. Затем добавляли в сосуд 400 г этанола, используя порции для повторного промывания химического стакана, который содержал оксациклогексадекан-2-он. Затем в сосуд добавляли отдельно 50 г пропиленгликоля и 50 г глицерина, в таком порядке, и полученную в результате смесь осторожно
-9-
009839
перемешивали с использованием электрической мешалки до свободного движения твердых веществ. Затем в сосуд добавляли 10 г тестостерона в виде порошка и полученную в результате смесь перемешивали
до полного растворения тестостерона. После этого в сосуд добавляли 5 г полиэтиленгликоля и полученную в результате смесь перемешивали до полного растворения полиэтиленгликоля. Затем в сосуд по отдельности добавляли 3 г сополимера акриловой кислоты и алкилметакрилата и 15 г карбоксиполиметилена, в таком порядке, а затем полученную в результате смесь перемешивали приблизительно в течение
1 ч и 20 мин. Затем в сосуд добавляли 336 г этанола, используя порции этанола для неоднократного промывания ранее используемого химического стакана. При перемешивании содержимого сосуда объединяли и взвешивали 50 г воды и 1 г трисамино кристалла и взвешивали в одном из ранее использованных
химических стаканов, встряхивали до растворения и медленно добавляли по каплям за
20 мин в центр сосуда по близости от воронки, используя одноразовую полиэтиленовую пипетку. Перемешивание результирующей смеси продолжалось приблизительно в течение 18 ч. Вышеуказанный порядок или добавление не являлись важными. Было восстановление цвета, прозрачности до полупрозрачного геля с вязкостью около 3500 сП (определенной в стандартных условиях измерения) и с запахом, подобным мускусу. Этот гель можно выдавить из тюбика или саше и распределить из насоса с дозатором.
Пример 2.
Приведенный ниже пример описывает получение композиции, которая может быть использована
как локальный гель для доставки дигидротестостерона (ДГТ) и который иллюстрирует композицию по
настоящему изобретению. Концентрации компонентов, составляющих композицию, даны в процентах по
массе относительно общей массы композиции.
Мас.%
Дигидротестостерон (Diosynth)
1,0
Оксациклогексадекан-2-он - энхансер
1,0
Пропиленгликоль, USP - соэнхансер
5,0
Карбоксиполиметилен (BFGoodrich; продаваемый как Carbopol980®) - загущаю1,0
щий агент
Сополимер акриловой кислоты и алкилметакрилата (BFGoodrich; продаваемый как
Pemulen-TR1) - загущающий агент
0,5
Этанол, крепость 200, USP - растворитель
74,0
Глицерин, USP - сорастворитель, смягчающее вещество, увлажнитель и стабилизатор белка
1,0
Полиэтиленгликоль 400, NF - ингибитор кристаллизации
0,25
Трисамино кристалл - нейтрализующий агент
0,08
Вода, стерильная, для промывания, USP
16,17
Композицию, содержащую вышеперечисленные компоненты, готовили в объеме 400 г. Все компоненты взвешивали с точностью до двух десятых после запятой, а затем добавляли в сосуд. Оксациклогексадекан-2-он, этанол, пропиленгликоль и глицерин взвешивали в химическом стакане. Все стадии
смешивания проводили при температуре окружающей среды. Между каждой стадией добавления и во
время перемешивания на верх сосуда помещали тефлоновую пробку для предупреждения испарения.
В сосуд добавляли 4 г оксациклогексадекан-2-она в твердой форме. Затем в сосуд добавляли этанол,
используя порции для неоднократного промывания химического стакана, содержащего оксациклогексадекан-2-он. Затем в сосуд по отдельности добавляли 20 г пропиленгликоля и 4 г глицерина, в таком порядке, и полученную в результате смесь осторожно перемешивали с использованием электрической мешалки до свободного движения твердых веществ. Затем в сосуд добавляли 4 г ДГТ и полученную в результате смесь перемешивали до полного растворения тестостерона. После этого в сосуд добавляли 1 г
полиэтиленгликоля и полученную в результате смесь перемешивали до полного растворения полиэтиленгликоля. Затем в сосуд по отдельности добавляли 2 г сополимера акриловой кислоты и алкилметакрилата и 4 г карбоксиполиметилена, в таком порядке, и результирующую смесь затем перемешивали
приблизительно в течение 1 ч и 20 мин. Затем в сосуд добавляли оставшийся этанол (в изготовлении геля
использовали в общей сложности 296 г этанола), используя порции этанола для неоднократного промывания ранее используемого химического стакана. При перемешивании содержимого сосуда объединяли
64,68 г воды и 0,32 г трисамино кристалла и взвешивали в одном из ранее используемых химических
стаканов и встряхивали до растворения. Указанный выше порядок или добавление не является важным.
Пример 3.
Приведенный ниже пример описывает получение композиции, которую можно использовать как
локальный гель для доставки дигидротестостерона (ДГТ) и который иллюстрирует композицию по настоящему изобретению. Концентрации компонентов, составляющих композицию, даны в процентах по
массе относительно общей массы композиции. Эта композиция сходна с композицией, описанной в примере 2, за исключением того, что использовали немного меньшие количества этанола, немного большие
количества глицерина, полиэтиленгликоля 400 и воды.
- 10 -
009839
Мас.%
Дигидротестостерон (Diosynth)
1,0
Оксациклогексадекан-2-он - энхансер
1,0
Пропиленгликоль, USP - соэнхансер
5,0
Карбоксиполиметилен (BFGoodrich; продаваемый как Carbopol980®) - загущающий
1,0
агент
Сополимер акриловой кислоты и алкилметакрилата (BFGoodrich; продаваемый как
Pemulen-TR1) - загущающий агент
0,5
Этанол, крепость 200, USP - растворитель
69,6
Глицерин, USP - сорастворитель, смягчающее вещество, увлажнитель и стабилизатор
белка
5,0
Полиэтиленгликоль 400, NF - ингибитор кристаллизации
0,5
Трисамино кристалл - нейтрализующий агент
0,08
Вода, стерильная, для промывания, USP
16,32
Композицию, содержащую вышеперечисленные компоненты, готовили в объеме 400 г. Все компоненты взвешивали с точностью до двух десятых после запятой, а затем добавляли в сосуд. Оксациклогексадекан-2-он, этанол, пропиленгликоль и глицерин взвешивали в химическом стакане. Все стадии
смешивания проводили при температуре окружающей среды. Между каждой стадией добавления и во
время перемешивания на верх сосуда помещали тефлоновую пробку для предупреждения испарения.
В сосуд добавляли 4 г оксациклогексадекан-2-она в твердой форме. Затем в сосуд добавляли этанол,
используя порции для неоднократного промывания химического стакана, содержащего оксациклогексадекан-2-он. Затем в сосуд по отдельности добавляли 20 г пропиленгликоля и 20 г глицерина, в таком порядке, и полученную в результате смесь осторожно перемешивали с использованием электрической мешалки до свободного движения твердых веществ. Затем в сосуд добавляли 4 г ДГТ и полученную в результате смесь перемешивали до полного растворения тестостерона. После этого в сосуд добавляли 2 г
полиэтиленгликоля и полученную в результате смесь перемешивали до полного растворения полиэтиленгликоля. Затем в сосуд по отдельности добавляли 2 г сополимера акриловой кислоты и алкилметакрилата и 4 г карбоксиполиметилена, в таком порядке, и результирующую смесь затем перемешивали
приблизительно в течение 1 ч и 20 мин. Затем в сосуд добавляли оставшийся этанол (в изготовлении геля
использовали в общей сложности 278,4 г этанола) используя порции этанола для неоднократного промывания ранее используемого химического стакана. При перемешивании содержимого сосуда объединяли
65,28 г воды и 0,32 г трисамино кристалла и взвешивали в одном из ранее используемых химических
стаканов и встряхивали до растворения. Указанный выше порядок или добавление не является важным.
Сравнительный пример С-1.
Нижеследующее представляет собой композицию AndroGel®, локальный гель, содержащий 1%
тестостерона:
тестостерон USP (тестостерон составляет 1 мас.% этой композиции), изопропилмиристат, карбоксивиниловый полимер, гидроксид натрия, очищенная вода и этанол (этанол составляет 67,0 мас.% данной композиции).
Нижеследующее представляет собой описание сравнительного использования композиции AndroGel® (здесь далее «С-1 композиция») и композиции по настоящему изобретению (здесь далее «композиция № 1»). Состав композиции № 1 описан в примере 1, за исключением трометамина трисамино не
использовали в качестве нейтрализующего агента. Поскольку для получения композиции № 1 использовали большой объем продукции, были сделаны соответствующие изменения различных процессов и оборудования. Такие соответствующие изменения известны специалистам в данной области и включают в
себя изменения порядка добавления компонентов и время смешивания. Кроме того, во время процесса
производства добавляли лишнее количество этанола с целью компенсирования его испарения, которое
происходит при использовании габаритного оборудования.
Для настоящего исследования всего было обследовано 180 пациентов. Для лечения было выбрано
29 пациентов мужского пола с гипогонадизмом (25 кавказцев, 2 азиата, 1 негр и 1 латиноамериканец).
Средний возраст этих пациентов составил 61,2 (±8,9) лет, средний рост составил 70,2 (±2,7) дюймов и
средний индекс массы тела составил 27,1 (±3,1). Девятнадцать пациентов имели 0800 ч
(±30 мин) концентрацию тестостерона в сыворотке крови ниже 250 нг/дл. Десять пациентов имели 0900 ч
(±30 мин) концентрацию тестостерона в сыворотке крови от 250 до 300 нг/дл. За исключением мужского
гипогонадизма пациенты были практически здоровы, как свидетельствует история болезни, физикальное
обследование, клинические лабораторные анализы и электрокардиограмма, полученные в течение 3 недель до первоначального введения исследуемого лекарственного средства. Исследование проводили в
Orlando Clinical Research Center, Orlando, Florida USA.
Настоящее исследование проводили как двойное открытое рандомизированное перекрестное исследование. Каждый пациент получал однократную 5 г дозу композиции № 1 и однократную 5 г дозу ком- 11 -
009839
позиции С-1 семь дней, отдельно на различные участки тела (правое/левое плечо). Композицию наносил
руками пациент на неповрежденную, чистую и сухую кожу плеча и втирал до сухости. Каждая доза содержала 50 мг тестостерона. Собирали образцы цельной крови до введения дозы и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3,
4, 5, 6, 8, 10, 12, 15, 18, 24 и 48 ч после введения дозы. Пациентов расселяли и наблюдали в течение каждого периода дозирования приблизительно с 12 часов до введения дозы до 24 часов после завершения
взятия крови. 48-часовой сбор крови проводили на следующий день.
Сыворотку из собранных образцов крови отделяли центрифугированием образцов крови при
1500×g в течение 10 мин при 18°С. Полученные в результате сыворотки переносили в пластиковые пробирки и сразу же замораживали и хранили при -20°С (±3°С) до проведения анализа. Анализ на общий
тестостерон (Т) проводили, используя Coat-a-Count® набор для определения общего тестостерона (Total
Testosterone Assay Kit), выпускаемый Diagnostics Products Corporation. Определение свободного тестостерона (FT) проводили используя Coat-a-Count® набор для определения свободного тестостерона (Free
Testosterone Assay Kit), выпускаемый Diagnostics Products Corporation. Определение дигидротестостерона
(ДГТ) проводили используя Active™ набор для определения дигидротестостерона (Dihydrotestosterone
Assay Kit), выпускаемый Diagnostics Systems Laboratories. Все анализы проводили с помощью ICON
Laboratories, New York, USA.
Измеряли сывороточные концентрации Т, FT и ДГТ и определяли их максимальные концентрации,
достигаемые за 48-часовой период (Cmax). Чертили кривую зависимости времени и сывороточной концентрации (не соответствующие исходному уровню) для Т, FT и ДГТ (фиг. 1 показывает кривую для Т).
Для Т, FT и ДГТ определяли площадь под кривой времени и сывороточной концентрации от 0 до 24 ч,
определяемую с использованием линейного правила трапеций (AUC0-24). Результаты, соответствующие
исходному уровню, суммированы в табл. 1-3, приведенных ниже.
Таблица 1
Общий тестостерон, соответствующий исходному уровню - среднее значение (стандартное отклонение)
Cmax и AUC0-24
Таблица 2
Свободный тестостерон, соответствующий исходному уровню - среднее значение (стандартное отклонение) Cmax и AUC0-24
Таблица 3
Дигидротестостерон, соответствующий исходному уровню - среднее значение (диапазон)
Cmax и AUC0-24**
* Один пациент был исключен из (AUC0-24), поскольку объема образца было недостаточно для анализа во второй период.
** Допущение о нормальном распределении не удовлетворяли модели ANOVA. Следовательно, непараметрический анализ не проводили.
Приведенные выше значения в табл. 1-3 оценивали с использованием фармакокинетического программного обеспечения WinNonlin. Вышеприведенные значения Cmax AUC0-24 соответствуют исходному
уровню, с исходным уровнем, представляющим собой концентрацию до введения дозы. Вычисление Cmax
выполняли путем вычитания концентрации до введения дозы из измеренной концентрации. Было получено несколько отрицательных значений. Эти значения принимали за ноль, если они не наблюдались в
последней временной точке образца, в этом случае их не принимали во внимание для фармакокинетических целей. Вычисление AUC0-24 проводили вычитанием концентрации тестостерона в сыворотке крови
пациента до введения дозы из измеренной концентрации тестостерона в каждый момент времени взятия
пробы крови на протяжении 24-часового периода (полагают, что у пациентов с гипогонадизмом концентрация тестостерона за 24-часовой период значительно не меняется).
Для Т среднее значение, установленное относительно линии отсчета, Cmax после введения композиции № 1 приблизительно составила на 30% больше, чем среднее значение, установленное относительно
линии отсчета, Cmax после введения композиции С-1. Для FT среднее значение, установленное относи- 12 -
009839
тельно линии отсчета, Cmax после введения композиции № 1 приблизительно составила на 38% больше,
чем среднее значение, установленное относительно линии отсчета, Cmax после введения композиции С-1.
Для DHT средняя величина, установленная относительно линии отсчета, Cmax после введения композиции № 1 приблизительно составила на 2,5% больше, чем средняя линия отсчета - Cmax после введения композиции С-1.
Для Т среднее значение AUC0-24 после введения композиции № 1 было приблизительно на 30%
больше, чем среднее значение AUC0-24 после введения композиции С-1. Для FT среднее значение
AUC0-24 после введения композиции № 1 было приблизительно на 45% больше, чем среднее значение
AUC0-24 после введения композиции С-1. Для DHT среднее значение AUC0-24 после введения композиции
№ 1 было приблизительно на 20% больше, чем среднее значение AUC0-24 после введения композиции
С-1.
Из фиг. 1 видно, что концентрации общего тестостерона (Т) нормального взрослого мужчины
(300 нг/дл-100 нг/дл) поддерживались на протяжении периода времени после введения одной дозы 5 г
композиции № 1.
При использовании композиций № 1 и С-1 наблюдали три максимальных значения концентрации в
течение 48-часового периода после нанесения. Эти максимумы имели место приблизительно от 3 до 4 ч
после нанесения, от 8 до 10 ч после нанесения и от 18 до 24 ч после нанесения (см. фиг. 1).
Сравнительный пример С-2.
Нижеследующее представляет собой композицию, используемую в пластыре Androdenn®, трансдермальном пластыре, используемом для доставки тестостерона: тестостерон USP; спирт USP; глицерин
USP; глицерин моноолеат; метиллаурат; очищенная вода USP; и сополимер акриловой кислоты.
Пластырь Androdenn® имеет шесть компонентов. От наружного слоя к поверхности, соединяемой с
кожей, эта система состоит из: (А) слой металлизированного полиэстер/Surlyn® (сополимер этиленметакриловой кислоты/этиленвинилацетат поддерживающая пленка с чернилами, устойчивыми к спирту); (В) емкость, содержащая вышеуказанную композицию; (С) проницаемую полиэтиленовую мембрану
с микропорами; и (D) внешний слой акрилового адгезивного вещества, окружающего центральную область доставки активного лекарственного средства системы. До открытия системы и наложения на кожу,
центральная подающая поверхность системы герметически запечатана съемным многослойным диском,
состоящим из пятислойного слоистого вещества, содержащего полиэстер, полиэстеруретановое адгезивное вещество и полиэтилен. Этот диск прикрепляли и удаляли с помощью освобождения прокладки, покрытой силиконом полиэстеровой пленки, которую удаляли перед использованием системы.
Нижеследующее представляет собой сравнительное использование композиций примера 1 («композиция № 1») и примера С-2 (здесь далее «композиция С-2»).
Четыреста шесть пациентов мужского пола в возрасте от 20 до 80 лет проходили лечение в 43 центрах Соединенных Штатов. Пациенты страдали гипогонадизмом и показывали концентрации общего
тестостерона (Т) при скрининговом обследовании меньше или равные 10,4 нмоль/л (измеренные в центральной лаборатории) и один или более симптомов недостаточности тестостерона (например, усталость,
уменьшение мышечной массы, снижение либидо и сниженная половая функция). За исключением мужского гипогонадизма пациенты были практически здоровыми. Пациентов исключали из исследования,
если у них была генерализованная болезненная чувствительность кожи или заболевание, которое могло
препятствовать абсорбции андрогена, если они получили какое-либо лечение эстрогенами, антагонистами релизинг-фактора лютеинизирующего гормона или лечение гормоном роста человека, или злоупотребляли лекарственными средствами в течение 12 месяцев. Также были исключены пациенты, принимавшие либо Viagra® в пределах 30 дней, либо получали лечение тестостероном или анаболическими
добавками в течение 6 недель до исследования. Характеристики пациентов, разделенных на исследуемые
группы (описаны ниже), сведены в табл. 4 ниже. Композиции, названные в табл. 4 «№1», «С-2» и «плацебо» вводили пациентам в исследуемых группах, как указано в обсуждении после табл. 4.
- 13 -
009839
Таблица 4
Характеристики пациентов
Демографические значения выражены как среднее ± стандартное отклонение
n - число пациентов
* BMI - индекс массы тела
- 8 а.м. концентрация сыворотки при массовом обследовании
106 пациентов получали 10 г/день композиции № 1, содержащейся в двух 5 г тюбиках (в дальнейшем «№ 1 группа 10 г/день»); 99 пациентов получали 5 г/день композиции № 1, содержащейся в одном
тюбике 5 г/день, и 5 г/день плацебо геля, содержащегося в другом тюбике 5 г/день (в дальнейшем «№ 1
группа 5 г/день»); 102 пациента получали лечение с использованием двух пластырей Androderm® в день,
каждый пластырь содержащий композицию С-2 с 12,2 мг тестостерона и каждый доставляющий приблизительно 2,5 мг/день тестостерона для получения общей дозы тестостерона приблизительно 5,0 мг/день
тестостерона (в дальнейшем «С-2 группа»); и 99 пациентов получали 10 г/день вышеуказанного геля
плацебо, содержащегося в двух 5 г/день тюбиках (в дальнейшем «группа плацебо»). Плацебо гель делали
по образцу геля композиции № 1, за исключением того, что не присутствовал тестостерон и добавляли
дополнительное количество этанола. Исследование было двойное слепое для № 1 группы и группы плацебо и открытым для С-2 группы.
Все лечение с использованием исследуемого лекарственного средства проводили утром и повторные нанесения проводили в тоже время суток на протяжении всего исследования. Каждый пациент в № 1
группах и плацебо группе наносил содержимое двух тюбиков в день, причем содержимое одного тюбика
наносил на кожу одного плеча, а содержимое другого тюбика наносил на кожу другого плеча. Пациенты,
которым назначили пластыри, содержащие композицию С-2, ежедневно применяли два лейкопластыря.
Участки нанесения захватывали неповрежденную и чистую кожу спины, живота, плеча и бедер. Пластыри носили в течение 24 ч, а затем меняли каждое утро приблизительно в одно и тоже время.
44% пациентов, которым первоначально назначили применение 5 г/день композиции № 1, имели
среднее
значение
концентрации
общего
тестостерона
(Cavg)
на
30
день
менее
10,4 нмоль/л (300 нг/дл) и, таким образом, определяли титр на 60 день дозу 10 г/день указанной композиции. 4% пациентов, которым первоначально назначили применение 10 г/день композиции № 1, имели
Cavg на 30 день более 34,7 нмоль/л (1000 нг/дл) и, следовательно, определяли титр на
- 14 -
009839
60 день дозу 5 г/день указанной композиции.
90% пациентов в № 1 группах, 92% пациентов в плацебо группе и 75% пациентов в С-2 группе
дошли до конца 90-дневного исследования. Основной причиной высокого процента прекращений в С-2
группе были побочные явления (17%), причем большинство явлений было связано с раздражениями кожи в области пластыря. Соблюдение протокола исследования составило 94,9% для плацебо группы,
95,5% для С-2 группы и 97,1% для № 1 группы. 93% пациентов соблюдали схему лечения на 80% или
более.
Пациентам определяли исходный 24-часовой профиль концентраций общего тестостерона (Т), свободного тестостерона (FT) и дигидротестостерона (ДГТ) в сыворотке крови, используя образцы сыворотки, взятые за 24-часовой период в 0, 2, 4, 8, 12 и 24 часа в день непосредственно за день до введения первой дозы исследуемого лекарственного средства. На 30 и 90 день пациентам определяли 24-часовой профиль для концентраций Т, FT и ДГТ в сыворотке крови, используя данные, полученные от образцов сыворотки, взятых перед введением дозы и в 2, 4, 8, 12 и 24 часа после введения лекарственного средства.
Определяли среднее значение концентрации общего тестостерона за 24-часовой период (Cavg), минимальную концентрацию тестостерона в течение 24-часового периода (Cmin) и максимальную концентрацию тестостерона в течение 24-часового периода (Cmax). Результаты суммированы в табл. 5 и 6.
Анализ Т проводили с использованием Coat-a-Count® набора для определения общего тестостерона
(Total Testosterone Assay Kit), выпускаемого Diagnostics Products Corporation. Анализ FT проводили с использованием Coat-a-Count® набора для определения свободного тестостерона (Free Testosterone Assay
Kit), выпускаемого Diagnostics Products Corporation. Анализ ДГТ проводили с использованием Active™
набора для определения дигидротестостерона (Dihydrotestosterone Assay Kit), выпускаемого Diagnostics
Systems Laboratories.
Табл. 5, приведенная ниже, показывает концентрации общего тестостерона (Т) для вышеуказанных
групп, измеренные до лечения (исходный уровень) и на 30, и 90 день.
Таблица 5
Фармакокинетика тестостерона
Тестостерон (нмоль/л): средние значения на 30 и 90 день
Значения выражены как среднее ± стандартное отклонение
Изменения по сравнению с исходным уровнем существенные в сравнении с С-2 группой * р<0,05,
*** р<0,001
- 15 -
009839
Для общего тестостерона (Т), на исходном уровне среднее значение Cavg для всех групп было ниже
нормального интервала для взрослого мужчины (10,4-34,7 нмоль/л). К 30 дню среднее значение Cavg для
группы, получающей 5 г/день композиции № 1, повысилось примерно на 50% над исходным уровнем,
причем сходное повышение было показано в С-2 группе и среднее значение Cavg для группы, получающей 10 г/день композиции № 1, повысилось примерно на 173% над исходным уровнем (значимое различие (Р<0,001) по сравнению с С-2 группой). Cavg для плацебо группы не изменялось. Степень колебания
величин общего тестостерона в течение дня ([Cmax-Cmin]/Cavg) была значительно меньше в двух группах,
получающих композицию № 1 по сравнению с С-2 группой. Среднее значение Cmin значительно увеличилось в обеих группах, получающих композицию № 1, тогда как Cmin для С-2 группы уменьшалось. К 90
дню наблюдались сходные результаты между группами, получающими лечение. Приблизительно 75%
пациентов в группе, получающей 5 г/день композиции № 1, и 80% пациентов, в группе, получающей
10 г/день композиции № 1, имели значения Cavg выше 10,4 нмоль/л. Напротив, 57% пациентов в С-2 группе и 10% пациентов в плацебо группе имели значения Cavg выше 10,4 нмоль/л. Средние значения Cmin
значительно увеличились в обеих группах, получающих композицию № 1, тогда как Cmin уменьшилось в
С-2 группе.
Таблица, приведенная ниже, показывает концентрации сывороточного дигидротестостерона для
вышеуказанных групп, измеренные до лечения (исходный уровень) и на 30 и 90 день.
Таблица 6
Фармакокинетика дигидротестостерона
Дигидротестостерон (нмоль/л): средние значения на 30 и 90 день
Значения выражены как среднее ± стандартное отклонение
Изменения по сравнению с исходным уровнем существенные
Отклонение от исходного уровня значительное по сравнению с С-2 группой ***р<0,001
Для ДГТ на исходном уровне средние значения Cavg для всех групп были ниже диапазона нормы
для взрослого мужчины (0,9-2,6 нмоль/л). Средние значения изменения Cavg по сравнению с исходным
уровнем к 30 дню для групп, получающих композицию № 1 в дозах 5 г/день и 10 г/день, были более чем
- 16 -
009839
в четыре и семь раз больше, соответственно, чем изменения, наблюдаемые в группе, получающей лечение композицией С-2 (Р<0,001 для каждого сравнения). Кроме того, Cmin обеих групп, получающих композицию № 1, была повышена в значительно большей степени, чем Cmin в С-2 группе (Р<0,001 для каждого сравнения).
Для вышеуказанных пациентов определяли общую массу тела (ТВМ), безжировой компонент массы тела (LBM), жировую массу (FM) и процент жира (% F) с использованием рентгеновской абсорбциометрии (DXA) непосредственно за день до первого введения дозы исследуемого лекарственного средства
и на 90 день (результаты показаны на фиг. 2). Эти измерения централизовано обрабатывали и анализировали с помощью Synarc, Inc. (Maynard, Massachusetts, USA.). На 90 день LBM в группе, получающей
10 г/день композиции № 1, увеличилась в значительно большей степени, чем в группах, получающих
композицию С-2 или плацебо (Р<0,05 для каждого сравнения) со средними отклонениями от исходного
уровня 1,5±4,5, 1,7±2,6, 0,9±1,8 и 0,6±1,8 кг для группы, получающей 5 г/день композиции № 1, группы,
получающей 10 г/день композиции № 1, С-2 группы и плацебо группы, соответственно. За исключением
плацебо группы все группы демонстрировали уменьшения FM, которые были значительными по сравнению с плацебо (Р<0,01). Уменьшение на 0,8±2,4, 0,8±2,0, 0,4±1,8 и 0,1±1,5 кг отмечали в группе, получающей 5 г/день композиции № 1, группе, получающей 10 г/день композиции № 1, С-2 группе и плацебо
группе, соответственно.
Процент побочных явлений, связанных с лечением, составил 29,1, 36,9, 62,7 и 40,4% в группе, получающей 5 г/день композиции № 1, группе, получающей 10 г/день композиции № 1, С-2 группе и плацебо группе, соответственно. В то время, как лечение в группах, получающих композицию № 1, и плацебо группе переносилось сравнительно хорошо на протяжении 90-дневного периода исследования, пациенты С-2 группы испытывали побочные явления в значительно более высокой степени. Наиболее часто
наблюдали эритему в области нанесения, сыпь в области нанесения, зуд в области нанесения, реакции в
области нанесения и раздражение в области нанесения.
Не было пациентов в группах, применяющих композицию № 1, прервавших лечение вследствие
кожных реакций; тогда как 15% пациентов прервали лечение в результате местных кожных реакций.
Фиг. 3 представляет графическое изображение частотного распределение пациентов, имеющих положительные показатели раздражения кожи. Система баллов основывалась на сериях категорий из пяти
точек от 0 (отсутствие эритемы) до 4 (интенсивная эритема с отеком и образованием пузырей/эрозии).
Как видно, явления преобладали в С-2 группе и только немного слабых реакций имело место в группах,
применявших композицию № 1 и плацебо. Дополнительно данная фигура показывает, что пластыри, содержащие композицию С-2, раздражающе действовали на некоторых пациентов, имеющих классические
признаки контактного дерматита, и что группа, применяющая композицию № 1, не испытывала раздражения кожи больше чем группа, применяющая плацебо.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция для усиления трансдермальной доставки андрогена, содержащая:
(А) андроген; (В) Hsieh энхансер, как он определен в описании; и (С) загущающий агент.
2. Композиция по п.1, где указанный андроген представляет собой тестостерон.
3. Композиция по п.2 в форме разовой дозы, эффективной для трансдермальной доставки тестостерона в кровь пациента мужского пола, где указанная разовая доза содержит приблизительно до 1 мас.%
тестостерона, приблизительно от 0,01 приблизительно до 25 мас.% Hsieh энхансера и приблизительно от
0,1 приблизительно до 10 мас.% загущающего агента, а количество указанного тестостерона, присутствующее в указанной разовой дозе, составляет приблизительно от 1 приблизительно до 300 мг, при этом
количество ингредиентов выбрано так, чтобы после однократного нанесения пациенту разовой дозы количество циркулирующего тестостерона (AUC0-24) в сыворотке крови пациента в течение 24 ч после нанесения составляло примерно на 100-35000 мг⋅ч/дл больше, чем количество циркулирующего тестостерона (AUC0-24) в сыворотке крови пациента за те же 24 ч без введения дозы.
4. Композиция по п.2 в форме разовой дозы, эффективной для трансдермальной доставки тестостерона в кровь пациента женского пола, где указанная разовая доза содержит приблизительно до 1 мас.%
тестостерона, приблизительно от 0,01 приблизительно до 25 мас.% Hsieh энхансера и приблизительно от
0,1 приблизительно до 10 мас.% загущающего агента, а количество указанного тестостерона, присутствующее в указанной разовой дозе, составляет приблизительно от 0,01 приблизительно до 100 мг, при
этом количество ингредиентов выбрано так, чтобы после однократного нанесения пациенту разовой дозы
количество циркулирующего тестостерона (AUC0-24) в сыворотке крови пациента в течение 24 ч после
нанесения составляло примерно на 0,10-11700 нг⋅ч/дл больше, чем количество циркулирующего тестостерона (AUC0-24) в сыворотке крови пациента за те же 24 ч без введения дозы.
5. Композиция по п.1, где указанный андроген представляет собой дигидротестостерон.
6. Композиция по п.5 в форме разовой дозы, эффективной для трансдермальной доставки дигидротестостерона в кровь пациента мужского пола, где указанная разовая доза содержит приблизительно до
1 мас.% дигидротестостерона, приблизительно от 0,01 приблизительно до 25 мас.% Hsieh энхансера и
- 17 -
009839
приблизительно от 0,1 приблизительно до 10 мас.% загущающего агента, а количество указанного дигидротестостерона, присутствующее в указанной разовой дозе, составляет приблизительно от 5 приблизительно до 200 мг, при этом количество ингредиентов выбрано так, чтобы после однократного нанесения пациенту разовой дозы количество циркулирующего дигидротестостерона (AUC0-24) в сыворотке
крови пациента в течение 24 ч после нанесения составляло примерно на 11625-465000 пг⋅ч/мл больше,
чем количество циркулирующего дигидротестостерона (AUC0-24) в сыворотке крови пациента за те же
24 ч без введения дозы.
7. Композиция по п.5 в форме разовой дозы, эффективной для трансдермальной доставки дигидротестостерона в кровь пациента женского пола, где указанная разовая доза содержит приблизительно до
1 мас.% дигидротестостерона, приблизительно от 0,01 приблизительно до 25 мас.% Hsieh энхансера и
приблизительно от 0,1 приблизительно до 10 мас.% загущающего агента, а количество указанного дигидротестостерона, присутствующее в указанной разовой дозе, составляет приблизительно от 0,005 приблизительно до 100 мг, при этом количество ингредиентов выбрано так, чтобы после однократного нанесения пациенту разовой дозы количество циркулирующего дигидротестостерона (AUC0-24) в сыворотке
крови пациента в течение 24 ч после нанесения составляло примерно на 11,6-232500 пг⋅ч/мл больше, чем
количество циркулирующего дигидротестостерона (AUC0-24) в сыворотке крови пациента за те же 24 ч
без введения дозы.
8. Композиция по п.1, где указанный андроген представляет собой сложный эфир тестостерона.
9. Композиция по п.1, где указанный андроген представляет собой простой алкиловый эфир тестостерона.
10. Композиция по п.1, где указанный андроген представляет собой циклоалифатический эфир тестостерона.
11. Композиция по п.1, где указанный андроген выбран из группы, состоящей из энантата тестостерона; пропионата тестостерона; ундеканоата тестостерона и гептилата тестостерона.
12. Композиция по п.1, где указанный андроген выбран из группы, состоящей из ципионата тестостерона; циклопентилалкилового эфира тестостерона и циклогексилалкилового эфира тестостерона.
13. Композиция по п.1, в которой указанный энхансер представляет собой макроциклический энхансер.
14. Композиция по п.1, в которой указанный энхансер представляет собой циклический кетон или
циклический сложный эфир.
15. Композиция по п.1, в которой указанный энхансер представляет собой пентадекалактон.
16. Композиция по п.1, в которой указанный энхансер представляет собой оксациклогексадекан-2он.
17. Композиция по п.1, где загущающий агент не вызывает или вызывает в малой степени раздражение обрабатываемой поверхности.
18. Композиция по п.1, где указанный загущающий агент выбран из группы, состоящей из целлюлозных загущающих агентов и акриловых загущающих агентов.
19. Композиция по п.18, где указанный загущающий агент выбран из группы, состоящей из целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы.
20. Композиция по п.18, где указанный загущающий агент представляет собой акриловый загущающий агент.
21. Композиция по п.20, где указанный загущающий агент представляет собой карбомер.
22. Композиция по п.21, где указанный загущающий агент выбран из группы, состоящей из карбоксиполиметилена; карбоксивинилового полимера и алкилакрилата.
23. Композиция по п.22, где указанный загущающий агент представляет собой карбоксиполиметилен.
24. Композиция по п.1 в виде геля для местного нанесения.
25. Композиция по п.1, где указанный загущающий агент обладает биоадгезивными свойствами.
26. Фармацевтическая композиция для усиления трансдермальной доставки андрогена, содержащая: (А) андроген; (В) Hsieh энхансер, определенный в описании и представляющий собой циклический
кетон или циклический сложный эфир; и (С) карбомер в качестве загущающего агента.
27. Фармацевтическая композиция для усиления трансдермальной доставки андрогена, содержащая: (А) тестостерон; (В) Hsieh энхансер, определенный в описании и представляющий собой оксациклогексадекан-2-он; и (С) карбоксиполиметилен в качестве загущающего агента.
28. Композиция по п.1, дополнительно содержащая растворитель.
29. Композиция по п.1, дополнительно содержащая ингибитор кристаллизации.
30. Композиция по п.1, дополнительно содержащая нейтрализующий агент.
31. Композиция по п.30, где указанный нейтрализующий агент представляет собой трометамин.
32. Фармацевтическая композиция для усиления трансдермальной доставки андрогена по п.1 в виде
гомогенного геля для местного нанесения, имеющего pH примерно от 3 до 9 и вязкость приблизительно
от 2800 до 4600 сП и содержащего: (А) примерно от 0,01 до 15 мас.% тестостерона; (В) примерно от 1 до
- 18 -
009839
15 мас.% Hsieh энхансера, определенного в описании и представляющего собой оксациклогексадекан-2он; (С) примерно от 1 до 6 мас.% загущающего агента, представляющего собой карбоксиполиметилен и
сополимер акриловой кислоты и метакрилата; и дополнительно содержащего (D) примерно от 40 до
98 мас.% носителя, содержащего этанол и воду, и (Е) примерно от 0,001 до 5 мас.% ингибитора кристаллизации.
33. Композиция по п.1, дополнительно содержащая носитель, в котором указанный андроген и/или
указанный энхансер являются смешиваемыми в одной жидкости и менее смешиваемыми или несмешиваемыми в другой жидкости.
34. Композиция по п.1, дополнительно содержащая этанол и воду.
35. Фармацевтическая композиция для усиления трансдермальной доставки андрогена, содержащая: (А) дигидротестостерон; (В) Hsieh энхансер, определенный в описании; и (С) карбомер в качестве
загущающего агента.
36. Фармацевтическая композиция для усиления трансдермальной доставки андрогена, содержащая: (А) дигидротестостерон; (В) Hsieh энхансер, определенный в описании и представляющий собой
оксациклогексадекан-2-он; и (С) карбомер в качестве загущающего агента.
37. Композиция по п.1, где указанная композиция имеет вязкость примерно от 2800 до 4600 сП.
38. Фармацевтическая композиция для усиления трансдермальной доставки андрогена, содержащая: (А) андроген в количестве примерно от 0,01 до 15 мас.%; (В) Hsieh энхансер, определенный в описании, в количестве примерно от 1 до 15 мас.%; и (С) загущающий агент в количестве примерно от 1 до
6 мас.%.
39. Композиция по п.1, не вызывающая или вызывающая в малой степени раздражение обрабатываемой поверхности.
40. Способ лечения состояния пациента, связанного с низким уровнем андрогена, включающий стадию доставки указанному пациенту композиции по п.1 или 2.
41. Способ по п.40, в котором указанную композицию наносят локально.
42. Способ по п.40, где указанную композицию оставляют на поверхности тела пациента в течение
периода времени, достаточного для доставки тестостерона в качестве андрогена в организм пациента
через указанную поверхность.
43. Способ лечения состояния пациента, связанного с низким уровнем андрогена, включающий стадию нанесения разовой дозы по п.3 на плечо пациента.
44. Способ по п.43, где указанная стадия нанесения разовой дозы на плечо пациента выполняется
втиранием содержимого разовой дозы до тех пор, пока обрабатываемая поверхность не становится сухой.
45. Способ лечения состояния пациента, связанного с низким уровнем андрогена, включающий стадию нанесения один раз в день разовой дозы по п.3 на плечо пациента.
46. Способ лечения состояния пациента, связанного с низким уровнем андрогена, включающий стадию нанесения, один раз в день разовой дозы по п.2 на плечо пациента, и если через 7-14 дней концентрация тестостерона в сыворотке крови указанного пациента оказывается ниже нормальной концентрации тестостерона в сыворотке крови взрослого человека, увеличивают число нанесений в день указанных
разовых доз.
47. Способ лечения состояния пациента, связанного с низким уровнем андрогена, включающий стадию нанесения один раз в день более одной разовой дозы по п.3 на плечо пациента, и, если через 7-14
дней концентрация тестостерона в сыворотке крови указанного пациента оказывается выше нормальной
концентрации тестостерона в сыворотке крови взрослого человека, снижают число нанесений в день указанных разовых доз.
48. Способ получения композиции по п.1, включающий стадию смешивания андрогена, Hsieh энхансера и загущающего агента.
49. Композиция по п.1, дополнительно содержащая низший спирт, составляющий по меньшей мере
примерно 40 мас.% композиции.
50. Композиция по п.49, где указанный низший спирт составляет примерно от 40 до 80 мас.% композиции.
51. Композиция по п.49, где указанный низший спирт составляет примерно от 50 до 75 мас.% композиции.
52. Композиция по п.49, где указанный низший спирт составляет примерно от 60 до 75 мас.% композиции.
- 19 -
009839
Фиг. 1
TBM = общая масса тела;
LBM = безжировой компонент массы тела;
FM = жировая масса;
% F = процент жира
Фиг. 2
- 20 -
009839
Фиг. 3
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
- 21 -