ГЕНДЕРНА МЕДИЦИНА

№ 3 (09) / 2009
ПРИМЕНЕНИЕ АНДРОГЕНОВ У ЖЕНЩИН
В КЛИМАКТЕРИЧЕСКОМ ПЕРИОДЕ
С.Ю. Калинченко, д. мед. н., профессор; С.С. Апетов, к. мед. н.
Российский университет дружбы народов им. П. Лумумбы, кафедра клинической андрологии, Москва
ГЕНДЕРНА МЕДИЦИНА
С
ексуальное здоровье
женщин, несмотря на
свою важность, долгое
время игнорировалось
клиницистами и учеными. Несмотря на то, что андрогены являются универсальными гормонами,
ответственными за формирование
и поддержание полового влечения как у мужчин, так и у женщин,
научные исследования в большей
мере сосредоточивались на их
роли в здоровье мужчин. Дело в
том, что выработка андрогенов у
мужчин происходит намного интенсивнее, чем у женщин, поэтому
влияние гипоандрогении у мужчин
можно оценить более объективно.
Данные о влиянии снижения уровня андрогенов у женщин скудны;
большинство исследований о
роли андрогенов у женщин сосредоточены на гиперандрогенных
состояниях, таких как синдром
поликистозных яичников (СПЯ).
Более того, на основании факта
повышения уровня андрогенов
при СПЯ андрогенам у женщин незаслуженно приписывают целый
спектр негативных метаболических эффектов, на самом деле обусловленных гиперинсулинемией,
наблюдающейся при данном
синдроме. В последнее время
появились многочисленные исследования женских сексуальных
расстройств, и конкретно – дефицита андрогенов у женщин, в которых сообщается, что снижение
андрогенов действительно имеет
место у женщин, особенно после
операций оофорэктомии, что отмечаются сексуальные дисфункции, связанные с дефицитом андрогенов, и что андрогенная терапия эффективно восстанавливает
многие сексуальные нарушения,
происходящие в результате сни-
Калинченко
Светлана Юрьевна
Доктор медицинских наук,
ведущий сотрудник отдела андрологии
эндокринологического научного центра
РАМН. Проходила стажировку в
Университете Каролинска (Швеция).
Сфера научных исследований – гонадная
функция и проблемы сексуальной
дисфункции у мужчин
36
жения андрогенов, в том числе
улучшает нарушенное сексуальное желание и сексуальное возбуждение и не оказывает негативных метаболических эффектов.
В данной статье рассмотрены аспекты безопасности применения андрогенов у женщин
в климактерическом периоде.
В последние десятилетия отмечено увеличение средней продолжительности жизни женщин в
развитых странах, что вызывает
большой интерес к проблемам
здоровья и качества жизни пациенток в климактерическом
периоде. Клинические проявления, возникающие вследствие
дефицита половых гормонов,
ощущают большинство женщин
данной возрастной группы, в связи с чем своевременное лечение
климактерического синдрома
является актуальной проблемой.
Климактерические нарушения
имеют вариабельную клиническую картину. В.П. Сметник (1996)
выделяет 3 группы менопаузальных расстройств в зависимости
от времени их возникновения:
1. Ранние менопаузальные
расстройства: вегетососудистые (приливы, гипергидроз, головные боли,
артериальная гипертензия)
и психоэмоциональные (раздражительность, депрессия,
нарушения сна, снижение либидо) нарушения.
2. Средневременные расстройства: атрофические
изменения в нижнем урогенитальном тракте (вульвовагиниты, уретриты).
3. Поздние обменные нарушения: системный
остеопороз и сердечнососудистые нарушения.
Заместительная гормонотерапия эстрогенами и комбинированными эстроген-гестагенными
препаратами широко распространена в лечении климактерического синдрома, однако, наряду
с положительным, она может
оказывать и отрицательное воздействие, в частности на систему
гемостаза, молочные железы и
эндометрий. Так, по данным NHS
(Nurses Heathcare Study, 1985–2000),
отмечается повышение риска развития инсульта на фоне применения
комбинированных препаратов за-
местительной гормональной терапии (ЗГТ) на 40 % по сравнению с
пациентками, не получавшими ЗГТ.
Также в этом исследовании был
показан дозозависимый эффект
конъюгированных эстрогенов, дозы
которых в 0,625 и 1,25 мг достоверно повышали риск инсультов.
По данным А.Д. Макацария и
В.О. Бицадзе (2003), в условиях
атеросклеротического повреждения коронарных сосудов ЗГТ не
оказывает кардиопротективного
эффекта, повышает риск развития венозной тромбоэмболии
в 3,5–4 раза, влияет на систему
гемостаза аналогично комбинированным оральным контрацептивам (КОК), что с учетом возраста
пациенток, принимающих ЗГТ, и
наличия у них сопутствующих заболеваний делает риск развития
тромбозов выше, чем у молодых
пациенток, принимающих КОК.
Помимо абсолютных противопоказаний для применения ЗГТ,
имеется ряд достаточно широких
относительных противопоказаний,
таких как миома матки, эндометриоз, гиперпластические процессы
женских репродуктивных органов,
фиброзно-кистозная мастопатия и
др., суживающих круг пациенток,
которым может быть назначена
ЗГТ эстрогенами и эстрогенгестагенными препаратами. Все это
заставляет искать альтернативные
подходы к выбору препаратов для
терапии климактерического синдрома. Одним из таких подходов
может быть андрогенотерапия.
Применение андрогенов с целью облечения вазомоторных симптомов у женщин в постменопаузе
впервые было описано Mocquot и
Moricard в 1936 г. Наибольшее распространение в гинекологической
практике андрогены получили в
40–60-е гг. ХХ века, однако применяемые в то время препараты
на основе мелилтестостерона и
тестостерона-пропионата часто
приводили к вирилизации, в связи
с чем андрогенотерапия не получила широкого распространения,
несмотря на клиническую эффективность. Ученые из Североамериканского общества по менопаузе (NAMS, 2007) определили,
что женщины в постменопаузе с
сексуальными расстройствами,
принимающие орально или парентерально тестостерон или эстро-
№ 3 (09) / 2009
гензаместительную терапию, отмечали положительное влияние на
сексуальную функцию, в частности
на либидо, однако не было получено убедительных данных в пользу
того, что тестостерон положительно влияет на такие показатели,
как плотность костной ткани, пропорции тела и другие менопаузальные симптомы. Появление новых
фармакологических форм тестостерона вновь делает актуальным
вопрос о применении андрогенов
в качестве препаратов ЗГТ.
Материалы
и методы
исследования
Результаты и их
обсуждение
Через 3 месяца после начала
лечения отмечена позитивная динамика жалоб до их полного исчезновения на: ухудшение общего
самочувствия – 8 пациенток из 14,
суставные и мышечные боли –
7 из 12, повышенное потоотделение (внезапные «приливы» независимо от степени напряжения) –
6 из 12, различные нарушения сна –
5 из 11, раздражительность, нервозность – 8 из 12, физическое
истощение и упадок жизненных
сил (отсутствие интереса к жизни,
сниженная самооценка, снижение работоспособности) – 9 из 14,
снижение мышечной силы – 7 из
12, депрессию – 4 из 8, снижение либидо – у 8 из 13 больных.
Отсутствие клинического
эффекта по всем вышеперечисленным параметрам было
отмечено у 2 больных, у одной
пациентки отмечалось ухудшение имевшихся симптомов. Это
ПРИМЕНЕНИЕ
АНДРОГЕНОВ
У ЖЕНЩИН В
КЛИМАКТЕРИЧЕСКОМ
ПЕРИОДЕ
Таблица 1
Распределение больных в соответствии с
характером гинекологической патологии
Гинекологическая патология
Число больных
Миома матки
5
Аденомиоз
1
Миома матки в сочетании с аденомиозом
1
Атрофический вагинит
3
Не выявлено патологии
4
Таблица 2
Характер экстрагенитальной патологии
у обследованных пациенток
Экстрагенитальная патология
Число больных
Варикозная болезнь нижних конечностей
4
Фиброзно-кистозная мастопатия
6
Артериальная гипертензия
4
Желчекаменная болезнь
1
Узловой зоб
2
Сахарный диабет 2-го типа
2
Таблица 3
Характер жалоб пациенток с
климактерическим синдромом
Характер жалоб
Количество
больных
Ухудшение общего самочувствия
14
Суставные и мышечные боли
12
Повышенное потоотделение (внезапные
«приливы» независимо от степени
напряжения)
12
Различные нарушения сна
11
Раздражительность, нервозность
12
Физическое истощение и упадок жизненных
сил (отсутствие интереса к жизни, сниженная
самооценка, снижение работоспособности)
14
Снижение мышечной силы
12
Депрессия
8
Снижение либидо
13
37
GENDER MEDICINE
С целью определения безопасности и эффективности применения тестостерона-ундеканоата
(Андриол, Organon) как препарата
для монотерапии климактерических расстройств у женщин в
пре- и постменопаузальном периоде, имеющих относительные
противопоказания для эстрогенгестагенной ЗГТ, нами было обследовано 14 пациенток в возрасте от 42 до 56 лет. Длительность
наблюдения составила
6 месяцев. Пациентки, участвующие в исследовании, не принимали
препаратов, влияющих на углеводный и жировой обмен, и не применяли ЗГТ в течение последнего
года. По возрасту больные распределились следующим образом:
в возрасте 40–45 лет 2 пациентки,
от 46 до 50 лет – 4, от 51 года до 55
лет – 5 больных и старше 56 лет – 3.
Характер сопутствующей
гинекологической патологии
представлен в таблице 1.
Распределение больных
в соответствии с характером
экстрагенитальной патологии
представлено в таблице 2.
При изучении гинекологического анамнеза было выявлено, что
нормальный характер менструаций
сохранился у 4 пациенток, нерегулярные менструации – у 3, отсутствие менструаций было отмечено
у 5 больных, еще 2 пациентки
перенесли ранее гистерэктомию
(одна – с билатеральной овариоэктомией) по поводу миомы
матки. У больных с отсутствием
менструаций длительность менопаузы варьировала от 2 до 6 лет
и в среднем составила 3,8 года.
Показанием для назначения тестостерона-ундеканоата
явились следующие жалобы,
представленные в таблице 3.
Следует отметить, что у всех
пациенток жалобы носили сочетанный характер. Оценку выраженности жалоб проводили на
основании модифицированного
опросника Aging Male Simptoms
по Heinemann, применяющегося
для оценки дефицита тестостерона у мужчин, с оценочной шкалой,
позволяющей клинически выявить
наличие дефицита половых гормонов и включающего оценку психологического статуса больного.
Перед началом терапии все
больные проходили лабораторноинструментальное обследование,
включающее УЗИ органов малого
таза, щитовидной и молочных желез, цитологическое исследование
мазков-отпечатков, коагулограмму
и биохимическое исследование
крови, включающее определение
общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов высокой
и низкой плотности. У пациенток
с длительностью постменопаузы
свыше 2 лет также измерялась
минеральная плотность костной
ткани (МПКТ) бедренной и лучевой
костей. Наличие метаболического синдрома (МС) оценивали по
критериям Международной диабетической ассоциации (2005),
по которым МС понимают как
наличие предиабета или диабета, абдоминальное ожирение,
неблагоприятный липидный профиль и гипертензию. Критерием
центрального ожирения рекомендовано считать окружность талии
более 94 см у мужчин и 80 см у
женщин. Повышение триглицеридов до 1,7 ммоль/л и 150 мг/дл, повышение кровяного давления, по
крайней мере, до 130/85 мм рт. ст.;
тощаковая гипергликемия (более
5,6 ммоль/л (100 мг/дл)
или нарушение толерантности к
глюкозе. Окружность талии свыше 80 см была у 7 пациенток.
Все пациентки получали
тестостерона-ундеканоат в дозировке 80 мг/сут. (по 40 мг 2 раза
в день) в течение 6 месяцев в непрерывном режиме. Контрольное
исследование жалоб, антропометрических показателей, коагулограммы, гормонального и биохимического статуса проводилось через
3 и 6 месяцев от начала лечения.
№ 3 (09) / 2009
были пациентки в пременопаузе
с метаболическим синдромом.
Через 6 месяцев после начала лечения отмечена позитивная
динамика жалоб до их полного исчезновения на: ухудшение общего
самочувствия – у 4 пациенток из 6,
суставные и мышечные боли – 3
из 5, повышенное потоотделение
(внезапные «приливы» независимо
от степени напряжения) – 4 из 6,
различные нарушения сна – 4 из 6,
раздражительность, нервозность –
3 из 4, физическое истощение и
упадок жизненных сил (отсутствие
интереса к жизни, сниженная самооценка, снижение работоспособности) – 3 из 5, снижение мышечной силы – 5 из 5, депрессию – 2
из 4, снижение либидо – у 3 из 5
больных. Таким образом, полного
исчезновения всех вышеперечисленных жалоб у обследованных
больных не произошло, однако
наблюдалась их выраженная позитивная динамика. Также следует
отметить, что побочного вирилизирующего действия андриола
(рост волос в андрогензависимых
ПРИМЕНЕНИЕ
АНДРОГЕНОВ
У ЖЕНЩИН В
КЛИМАКТЕРИЧЕСКОМ
ПЕРИОДЕ
зонах, огрубение голоса, гипертрофия клитора и др.) не было
отмечено ни у одной пациентки.
Анализ состояния антропометрических показателей через 3
месяца от начала терапии выявил
повышение массы тела на 4 кг у 1
пациентки из 7 с нормальной массой тела, при этом окружность талии у нее уменьшилась на 3 см,
и увеличение веса на 3 кг у 1 больной с метаболическим синдромом.
У остальных 12 пациенток масса
тела осталась прежней, при этом
окружность талии уменьшилась на
3–7 см у каждой второй больной.
Результаты лабораторных
исследований представлены
в таблицах 4 и 5.
Как следует из данных таблицы
4, у 12 из 14 пациенток до начала
терапии показатели системы гемостаза были в пределах нормы, у 1
пациента имелся сдвиг в сторону
гипо- и еще у 1 – в сторону гиперкоагуляции. Через 3 и 6 месяцев от
начала лечения у пациенток с нормальными показателями гемостаза
изменений в сторону гиперкоагуля-
Таблица 4
Показатели коагулограммы у пациенток с климактерическим
синдромом на фоне лечения Андриолом
Состояние гемостаза
До лечения
(кол-во больных)
Через 3 месяца
(кол-во больных)
Через 6 месяцев
(кол-во больных)
Изокоагуляция
12
13
13
Гиперкоагуляция
1
1
1
Гипокоагуляция
1
–
–
ГЕНДЕРНА МЕДИЦИНА
Таблица 5
Показатели липидного обмена у пациенток с климактерическим
синдромом на фоне приема Андриола
Показатели
Общ. холестерин
(3,1–5,7 ммоль/л)
– нормальный уровень
–гиперхолестеринемия
Триглицериды
(0,4–2,8 ммоль/л)
– нормальный уровень
– гипертриглицеридемия
ЛПНП
(0,0–4,0 ммоль/л)
– нормальный уровень
– повышенный уровень
ЛПВП
(0,9–1,56 ммоль/л)
– нормальный уровень
– пониженный уровень
38
До лечения
(кол-во больных)
Через 3 месяца
(кол-во больных)
Через 6 месяцев
(кол-во больных)
8
6
10
4
11
3
13
1
13
1
13
1
10
4
11
3
10
4
ции отмечено не было. У пациентки
с гиперкоагуляцией через 3 месяца
после начала приема Андриола
отмечено, что показатели гемостаза по-прежнему изменены в
сторону гиперкоагуляции, однако
дальнейшей динамики в этом направлении отмечено не было и
через 6 месяцев. У пациентки с гипокоагуляцией показатели системы
гемостаза пришли в норму через 3
месяца и оставались без динамики
к 6 месяцам от начала терапии.
Из данных таблицы 5 видно,
что прием низких доз Андрогенов
не привел к гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии, а
также к снижению уровня липопротеинов высокой плотности.
Выводы
Секреция всех половых гормонов (эстрогенов, прогестерона и
тестостерона) яичниками в период
пре- и постменопаузы значительно
снижается. Кроме того, увеличение с возрастом концентрации
глобулина, связывающего половые
гормоны, еще более снижает биологически активную фракцию этих
гормонов. Часто используемое
разделение половых гормонов на
мужские и женские носит условный характер, т.к. эстрогены и
тестостерон вырабатываются как
у мужчин, так и у женщин, но в
разных количествах, а прогестерон
является прогормоном для синтеза
тестостерона у мужчин. Следовательно, половые гормоны у обоих
полов имеют скорее количественное, нежели качественное различие. Мы считаем, что возрастной
дефицит андрогенов у женщин,
клинически проявляемый снижением вплоть до полного отсутствия
полового влечения, абдоминальным ожирением, уменьшением
мышечной массы и силы, можно
рассматривать как состояние
«женской андропаузы», что требует соответствующей коррекции.
Как показало наше исследование, тестостерона ундеканоат
(Андриол) эффективен и безопасен в качестве препарата для
монотерапии климактерического
синдрома в течение 6 месяцев у
пациенток с нормальным индексом массы тела. Более длительное
применение андриола, безопасность и эффективность его назначения у пациенток, особенно
с избыточной массой тела, нуждается в дальнейшем изучении.
Список литературы
находится в редакции
14
–
14
–
14
–