ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ В ПЕРИОД ГЕСТАЦИИ

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ
УЗБЕКИСТАН
Республиканский специализированный научно-практический
медицинский центр эндокринологии
УДК 661.441-008.61-618.3-008.6
ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ
В ПЕРИОД ГЕСТАЦИИ:
МАТЕРИНСКИЕ
И
НЕОНАТАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ.
Методическое пособие
Ташкент 2014
1
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ
УЗБЕКИСТАН
Республиканский специализированный научно-практический
медицинский центр эндокринологии
«СОГЛАСОВАНО»
Начальник отдела по координации
научно-исследовательской
деятельности МЗ РУз
_______________Мавлянов И.Р.
«___»_________________2014г.
«УТВЕРЖДАЮ»
Начальник Главного Управления
науки и лечебных заведений МЗ РУз
______________ Атаханов Ш.Э.
«___»_______________2014г.
ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ
В ПЕРИОД ГЕСТАЦИИ:
МАТЕРИНСКИЕ И НЕОНАТАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ.
Методическое пособие
Ташкент - 2014
2
Основное
учреждение
–
разработчик
–
Республиканский
Специализированный
Научно- Практический Медицинский Центр
Эндокринологии МЗ РУз
Составители:
Исмаилов С.И. – д.м.н., профессор, директор РСНПМЦЭ МЗ РУз.
Муратова Ш.Т. – к.м.н., младший научный сотрудник лаборатории
экспериментальной и клинической тиреоидологии РСНПМЦЭ МЗ РУз.
Рецензенты:
Рахимова Г.Н. - д.м.н., заведующая кафедрой эндокринологии ТашИУВ
МЗ РУз
Алимжанов Н.А. - к.м.н., заведующий отделением эндокринной
хирургии РСНПМЦЭ МЗ РУз.
Методическое пособие рассмотрено и утверждено на Ученом Совете
РСНПМЦ Эндокринологии МЗ РУз «25» марта 2014 протокол №3
Ученый секретарь
к.м.н. Алиханова Н.М.
Методическое пособие составлено на основании сведений литературы, а также
клинических исследований сотрудников РСНМПЦЭ, касающихся вопросов
этиологии, патогенеза, диагностики и лечения диффузного токсического зоба в
период гестации и особенности перинатального периода детей от матерей
данной группы.
Предназначены
методические рекомендации для эндокринологов,
неонатологов, врачей общей практики и других специальностей, аспирантов,
клинических ординаторов, магистров.
3
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АД – артериальное давление
АТ-ТПО – антитела к тиреопероксидазе
АТ-рТТГ – антитела к рецепторам ТТГ
ВГ – врожденный гипотиреоз
ВПР – врожденные пороки развития
ДТЗ – диффузный токсический зоб
МУМТ – Максимальная убыль массы тела
НТТ – неонатальный транзиторный тиреотоксикоз
ПТУ – пропилтиоурацил
ПМР – психомоторное развитие
Т3 – трийодтиронин
Т4 – тироксин
ТГ – тиреоидные гормоны
ТМЗ – тиамазол
ТНГ– транзиторный неонатальный гипотиреоз
ТСГ – тироксинсвязывающий глобулин
ТТГ – тиреотропный гормон
УЗИ – ультразвуковое исследование
ХВГП – хроническая внутриутробная гипоксия плода
ХГЧ – хорионический гормон человека
ЩЖ – щитовидная железа
4
Диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса) – самая
распространенная причина тиреотоксикоза у беременных. Типичные
проявления – зоб, экзофтальм и претибиальная микседема (локальные
слизистые отеки передней поверхности голеней). Распространенность ДТЗ в
популяции составляет около 2% [26]. По данным российских авторов, ДТЗ
среди взрослого населения в условиях умеренного и легкого дефицита йода
встречается у 5% [36]. Сведения о частоте развития ДТЗ во время беременности
разноречивы. Существует мнение, что ДТЗ является второй по частоте после
сахарного диабета эндокринопатией у беременных и встречается от 0,1 до 4%
случаев [9, 12, 16, 38]. Среди беременных, проживающих в условиях тяжелого
йоддефицита Республики Узбекистан, тиреоидная патология встречается в
96,1% случаев, при этом частота ДТЗ составляет 4,8% [32].
Это аутоиммунное заболевание, причиной которого является стимуляция
рецепторов тиреотропного гормона (ТТГ) щитовидной железы (ЩЖ) на
поверхности тиреоцитов под действием аутоантител [25]. Обнаружено, что у
15% больных диффузным токсическим зобом кто-либо из родственников болен
таким же заболеванием. Это свидетельствует о наследственной
предрасположенности к нему. Более чем у 50% родственников больных
обнаруживают антитиреоидные антитела. Женщины болеют примерно в 5 раз
чаще. У беременных диффузным токсическим зобом повышена частота HLAB8 и DR3, более чем у 90% в сыворотке определяются тиреостимулирующие
антитела [11, 37].
Клиническая картина тиреотоксикоза
Легкий и умеренный тиреотоксикоз у беременных диагностировать
нелегко, так как тахикардия, повышение систолического артериального
давления (АД) и пульсового давления встречаются у них и в норме. На
тиреотоксикоз указывает потеря веса на фоне хорошего аппетита и постоянная
тахикардия, экзофтальм и претибиальная микседема. При легкой форме ДТЗ со
второй половины беременности состояние обычно улучшается, а у 28%
женщин зоб спонтанно становится эутиреоидным, что можно объяснить
усилением во время беременности гормоносвязывающих свойств крови, в
результате чего уровень биологически активного свТ4 соответствует
показателям физиологической беременности [24].
У большинства женщин, начиная с 28—30й недели беременности,
развиваются возбудимость, раздражительность, повышение аппетита, явления
сердечной недостаточности (тахикардия, аритмия, артериальная гипертония),
повышенная утомляемость, мышечная слабость, плохая переносимость тепла.
Изменения гемодинамики, характерные для этих сроков беременности,
увеличение объема циркулирующей крови, сердечного выброса, тахикардия,
вызванная усиленно функционирующей ЩЖ, приводят к нарушению
сердечной деятельности. У больных часто возникают выраженная тахикардия
(частота сердечных сокращений 120—140 уд/мин), учащенное дыхание; у 9%
беременных отмечается нарушение ритма сердца — фибрилляция предсердий
или мерцательная аритмией [27].
5
АД не меняется при легкой степени болезни; при среднетяжелом и
тяжелом течении систолическое АД увеличивается за счет резкого возрастания
ударного и минутного объемов крови. Диастолическое АД уменьшается за счет
увеличения емкости микроциркуляторного русла под влиянием избытка
тиреоидных гормонов.
У многих женщин выслушивается систолический шум на верхушке
сердца, обусловленный увеличенной скоростью кровотока.
Щитовидная железа обычно диффузно увеличена, над ней выслушивается
сосудистый шум. Другие симптомы - тремор рук и тела, влажная, теплая кожа,
повышенная потливость, нарушение концентрации внимания, бессонница
общая слабость, , глазные симптомы тиреотоксикоза.Экзофтальм (пучеглазие)
выражен у 60% женщин, у большинства из них умеренно. Часто наблюдаются и
другие глазные симптомы: Грефе (блеск глаз), Мебиуса (слабость
конвергенции), Кохера (отставание верхнего века от радужной оболочки при
взгляде вниз), Штельвага (редкое мигание), Дальримпля (широкое раскрытие
глазных щелей), Еллинека (потемнение кожи на веках).
Течение беременности на фоне тиреотоксикоза.
ДТЗ в 50% случаев приводит к развитию ранних токсикозов,
самопроизвольным выкидышам (25,7%), гестозам, преждевременной отслойке
нормально расположенной плаценты, преждевременным родам (14,9%),
кровотечениям в ранний и поздний послеродовый период [39].
Вероятно, избыточно продуцируемый Т4 отрицательно влияет на
процессы имплантации и дальнейшее развитие плодного яйца, что приводит к
аборту. Угрожающий выкидыш или преждевременные роды чаще наблюдаются
при заболевании средней тяжести [14].
Характерно быстрое течение родового процесса у беременных с ДТЗ. У
большинства первородящих продолжительность родов составляет 10 ч. У 40%
родильниц выявляется недостаточная лактация [16].
Длительное применение высоких доз тиреостатических препаратов (≥150
мг пропилтиоурацила в день или ≥15 мг тиамазола в день) [9, 21] могут
угнетать функцию ЩЖ новорожденного, приводя к формированию у него
клиники гипотиреоза различной степени выраженности. Наоборот,
трансплацентарное влияние тиреостимулирующих антител приводит к риску
развития неонатального тиреотоксикоза [17, 20]. В некоторых случаях
возможно проникновение к плоду как блокирующих, так и стимулирующих
антител, что может давать полиморфную клиническую картину у
новорожденного, меняющуюся с течением времени [3, 4].
Частота аномалий развития плода при заболеваниях ЩЖ у матери
составляет 18-25%. [12]. Декомпенсация тиреотоксикоза в период гестации
повышает риск антенатальной гибели плода, хромосомных аномалий, пороков
развития головного мозга, сердечно-сосудистой системы, половых органов,
отмечается задержка внутриутробного развития плода (ЗВУР), рождение
ребенка с дефицитом массы тела и неонатальным тиреотоксикозом [6, 23], что в
10-12% случаев требует перевода новорожденных на этапное выхаживание,
при не диагностированном и не леченном в дородовом периоде тиреотоксикозе
6
младенческая смертность может достигать 25% [38].
В одном из первых крупных исследований, проведенных Mitsuda N., у
230 новорожденных от нелеченных матерей с ДТЗ, врожденные пороки
развития (ВПР) составили 2,6% (6): дефект межжелудочковой перегородки (3),
расщелина губы и неба (1), полидактилия (1), грыжа передней брюшной стенки
(1). У 15(6.5%) новорождѐнных отмечена ЗВУР [19], при декомпенсации ДТЗ в
I триместре ВПР достигли 6% и проявлялись в виде атрезии ануса,
анэнцефалии, расщелины губы. В работе D. Wing (США), изучившего185
новорожденных от матерей с декомпенсированным ДТЗ в период
беременности, показано, что число врожденных пороков развития составило
3,2% в виде стеноза легочной артерии, дефекта межжелудочковой перегородки,
открытого артериального протока. Тогда как у новорожденных, матери которых
принимали ТСП в период гестации, лишь у 1,1% выявлена паховая грыжа, у
0,6% – гидроцефалия [8]. Французские ученые Polak M. и др., обследовав 72
новорожденных от матерей с БГ, диагностировали эмбриональный зоб на 32
неделе гестации у 11 эмбрионов от 41 матери с положительными антителами к
рТТГ, получавших ТСП. При этом зарегистрированы 1 случай внутриутробной
гибели плода с явлениями гипертиреоза на 35 неделе от остановки сердца и 1
случай гипотиреоза у новорожденного без зоба [22].
Редкое позднее осложнение тиреотоксикоза беременной — вторичный
гипотиреоз ее новорожденного, обусловленный действием избытка тиреоидных
гормонов на аденогипофиз плода в критический период развития его ЦНС [28,
40]. В работе Niedziela M. (2011) описано первое доказательственное рождение
от матери с ДТЗ в анамнезе ребенка с перманентным вторичным гипотиреозом
в сочетании с экзофтальмом и пупочной грыжей, низким уровнем ТТГ,
отсутствием реакции на ТРГ и высокими значениями АТ-рТТГ (до 6 недели
жизни). Ребенку по настоящее время (2-й год жизни) требуется заместительная
терапия левотироксином [21].
Рандомизированное исследование Division of Endocrinology, Lecce
Южной Италии (2010г.) 4562 беременных и их потомства показало, что
адекватная современная терапия гипертиреоза в период гестации, при которой
тиреоидный статус беременной не доводят до глубокого эутиреоза, достоверно
снижает риск развития отклонений здоровья новорожденных [20].
Диагностика и лечение тиреотоксикоза: материнские аспекты согласно
Клиническим Рекомендациям эндокринологического общества США [De
Groot L., Abalovich M., Alexander E.K. et al. Management of thyroid dysfunction
during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society clinical practice guideline
2012].
Для оценки уровня и качества доказательности в Клинических
Рекомендациях эндокринологического общества США по диагностике и
лечению заболеваний щитовидной железы во время беременности
использовалась хорошо известная шкала USPSTF (US Preventive Services Task
Force and the Grading of Recommendations), представленная в табл. 1.
7
Таблица 1. Оценка уровня и качества доказательности рекомендаций по
шкале USPSTF
1. При выявлении во время беременности сниженного уровня ТТГ
тиреотоксикоз, который сопровождается определенными рисками для матери и
плода, необходимо дифференцировать с физиологическим гипертиреозом.
Дифференцировка болезни Грейвса и гестационного гипертиреоза базируется
на выявлении зоба, антител к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ), эндокринной
офтальмопатии и другой аутоиммунной патологии; выявление АТ-ТПО этого
сделать не позволяет (уровень В; Док – Ср; GRADE 1; ØØØ0).
2. При манифестном тиреотоксикозе вследствие болезни Грейвса или
узлового токсического зоба тиреостатические препараты должны быть назначены или, если женщина их уже получала, их доза должна быть подобрана так,
чтобы уровень св. Т4 был в норме или несколько выше нормы (уровень I; Док –
Пл; GRADE 2; Ø000).
3. Пропилтиоурацил (ПТУ), если он доступен, рекомендуется как препарат
выбора для лечения тиреотоксикоза в первом триместре беременности, в связи
с тем что прием тиамазола (ТМЗ) может быть ассоциирован с врожденными
аномалиями, разивающимися в период органогенеза в первом триместре. При
недоступности и непереносимости ПТУ может быть назначен ТМЗ. ПТУ в дозе
100–150 мг эквивалентен примерно 10 мг ТМЗ. В недавнем докладе FDA
(США) было отмечено, что в редких случаях прием ПТУ может приводить к
тяжелым гепатотоксическим реакциям. В связи с этим мы рекомендуем перевод
пациенток с ПТУ на ТМЗ по окончании первого триместра беременности. По
имеющимся данным, ТМЗ и ПТУ одинаково эффективны в лечении
тиреотоксикоза у беременных женщин. При выборе тиреостатического
препарата клиницисты должны принимать во внимание многие факторы,
включая потенциальные сложности при переводе пациентки с одного препарата
на другой. При смене тиреостатических препаратов функцию ЩЖ необходимо
оценить через 2 нед, а потом – с интервалом в 2–4 нед (уровень В; Док – Ср;
GRADE 1; ØØ00). Поскольку гепатотоксическая реакция на ПТУ может
возникнуть внезапно, беременным женщинам рекомендуется каждые 3–4 нед
оценивать функцию печени (уровень С; Док – Пл; GRADE 2; Ø000).
4. Тиреоидэктомия при болезни Грейвса во время беременности может быть
показана в следующих случаях:
1. Тяжелые побочные реакции на тиреостатические препараты.
8
2. Необходимость назначения больших доз ти-реостатиков для компенсации
тиреотоксикоза (более 30 мг ТМЗ или более 450 мг ПТУ).
3. Пациентка настойчиво не выполняет рекомендации по приему
тиреостатиков, и у нее сохраняется выраженный тиреотоксикоз.
Оптимальным временем для проведения тирео-идэктомии является второй
триместр беременности (уровень С; Док – Ср; GRADE 2; ØØ00).
5. Данные о том, что лечение субклинического тиреотоксикоза улучшает
исходы беременности, отсутствуют, при том что само назначение тиреостатиков может быть небезопасным для плода (уровень С; Док – Ср; GRADE 2;
Ø000).
Диагностика и лечение тиреотоксикоза: аспекты плода
1. Поскольку антитела к рецептору ТТГ (стимулирующие, блокирующие)
свободно проникают через плаценту и могут стимулировать ЩЖ плода, их
определение у женщины целесообразно на 22-й неделе беременности в
следующих ситуациях:
 Болезнь Грейвса с тиреотоксикозом во время беременности.
 Болезнь Грейвса в анамнезе, по поводу которой до наступления
беременности была предпринята тиреоидэктомия или терапия 131I.
 Анамнез неонатального тиреотоксикоза при предшествовавших родах.
 Повышение уровня АТ-рТТГ в прошлом.
В ситуации, когда у женщин не определяются АТ-рТТГ или когда им не
требуется назначения тиреостатических препаратов, риск развития
неонатальной дисфункции ЩЖ очень низок (уровень В; Док – Ср; GRADE 1;
ØØØ0).
2. 131I противопоказан беременным женщинам. Если он в этой ситуации по
какой-то причине был назначен, пациентку необходимо информировать о
возможных побочных эффектах, включая патологию ЩЖ у плода, если 131I был
назначен после 12 нед беременности (уровень A; Док – Хор; GRADE 1; ØØØ0).
Данные о том, прерывать в этой ситуации беременность или нет, отсутствуют
(уровень I; Док – Пл; GRADE 2; Ø000).
3. У женщин, у которых определяется 2–3-кратное повышение уровня АТрТТГ, а также если женщина получает тиреостатики, необходим мониторинг
уровня св. Т4, а также УЗИ плода на 18–22-й неделе, а в дальнейшем – каждые
4–6 нед или при появлении клинических показаний. Признаками, которые
могут свидетельствовать о нарушении функции ЩЖ у плода, являются:
увеличение ЩЖ, задержка роста, гидропс, ускоренное созревание костей,
тахикардия или сердечная недостаточность. При выявлении тиреотоксикоза у
плода женщине необходимо назначение ТМЗ или ПТУ при условии частого
клинического и гормонального исследования, а также динамического УЗИ
(уровень В; Док – Ср; GRADE 1; ØØØ0).
4. Забор пуповинной крови рекомендуется только в тех случаях, когда
диагноз патологии ЩЖ у плода не удается установить на основании клинических и ультразвуковых данных и при этом информация от этого инвазивного
исследования может как-то отразиться на тактике (уровень В; Док – Ср;
GRADE 2; Ø000).
5. Всем новорожденным от женщин с болезнью Грейвса (за исключением
9
тех, у кого отсутствуют АТ-рТТГ и которым не показана тиреостатическая
терапия) необходимо обследование на предмет нарушений функции ЩЖ и, при
необходимости, соответствующая терапия (уровень В; Док – Ср; GRADE 1;
ØØØ0) [5].
В условиях тяжелого йоддефицита Республики Узбекистан у 86,9%
беременных
с
ДТЗ
отмечались
токсикозы
беременных,
угроза
самопроизвольных выкидышей на ранних сроках гестации (78,3%), угроза
преждевременных родов (34,8%), гестозы (65,2%), аномалии родовых сил
(69,6%), самопроизвольные роды ( 74,3%), у 26,1% потребовалось проведения
кесарева сечения. У 37,3 % беременных диагностирована эндокринная
офтальмопатия I–II степени. Беременные основной группы жаловались на
увеличение щитовидной железы (100 %), общую слабость (90 %), потливость
(89 %), сердцебиение (98 %), раздражительность (74 %), головокружение
(85 %), плохой сон (35 %). Частота встречаемости анемии у беременных с ДТЗ
составила 64 %, из них I степени — у 68 %, II степени — у 16 %, III степени —
у 16 %. Объем щитовидной железы у женщин с физиологическим течением
беременности — 14,10 ± 1,08 мл, а у женщин с диффузным токсическим зобом
достоверно увеличен до 21,6 ± 1,2 мл (при норме до 18 мл по критериям ВОЗ
(2001). . У 5,6% беременных выявлен тиреотоксикоз легкой степени тяжести, у
30, 6% — средней, у остальных – тяжелой степени. Аномалии родовых сил
наблюдались у 54,8 % беременных с ДТЗ, стремительные роды — у 12 %, у
8,9 % женщин проведено кесарево сечение по акушерским показаниям, у 10 %
— ручное обследование полости матки. У 4,3 % беременных с тяжелым
тиреотоксикозом беременность была нежеланная, в связи с этим произведен
медицинский аборт [31, 33].
Принципы лечения болезни Грейвса во время беременности:
1. Следует ежемесячно посещать эндокринолога.
2. Необходимо ежемесячное определение уровня fТ4. Препаратом выбора в
первом триместре гестации является прпилтиоурацил (ПТУ). Однако, со
второго
триместра
гестации
рекомендуется
использование
тиамазола (Мерказолил, Тирозол). Здесь сделано весьма практичное замечание
о том, что нужно оценивать рациональность перевода с одного тиреостатика на
другой у каждой конкретной пациентки. Женщины чаще попадают к
эндокринологу уже ближе к концу первого триместра, и назначение одного
препарата на две недели и последующий перевод на другой вряд ли оправданы.
Кроме того, возможны ситуации, когда женщина уже принимает тиреостатики,
чаще ТМЗ, по поводу болезни Грейвса и у нее наступает беременность. В
данной ситуации нет смысла ―метаться‖ от одного препарата к другому [35].
3. При тиреотоксикозе средней тяжести, впервые выявленном во время
беременности, ПТУ назначается в дозе 200 мг в день на 4 приема. Оптимальной
дозой тиамазола (Мерказолил, Тирозол) является 20 мг в сутки. После
снижения уровня fT4 до верхней границы нормы доза ПТУ сразу снижается до
поддерживающей (25—50 мг/сут), тиамазола до 2,5-5 мг/сут.
4. Добиваться нормализации уровня ТТГ и часто исследовать этот показатель
10
нет необходимости.
5. При беременности схема "блокируй и замещай" (назначение L-тироксина,
приводящее к увеличению потребности в тиреостатике), не показана.
6. При чрезмерном снижении уровня fT4 (в нижний диапазон нормы или ниже
нормы) тиреостатик под ежемесячным контролем уровня fT4 временно
отменяется и при необходимости назначается вновь.
7. С увеличением срока беременности закономерно происходит уменьшение
тяжести тиреотоксикоза и снижение потребности в тиреостатике, и у
большинства женщин в третьем триместре последний, руководствуясь уровнем
fT4, необходимо полностью отменить.
8. После родов (через 2—3 месяца), как правило, развивается рецидив
(утяжеление) тиреотоксикоза, требующий назначения (увеличения дозы)
тиреостатика.
При впервые выявленной во время беременности болезни Грейвса всем
пациенткам показано консервативное лечение. Это не зависит ни от размеров
зоба, ни от каких-либо других факторов. То есть, даже если по данным
клинической картины пациентке показано радикальное лечение (оперативное
удаление щитовидной железы), оно переносится на послеродовый период.
В качестве единственного показания к оперативному лечению
тиреотоксикоза во время беременности (оптимальный срок — вторая половина
беременности) в настоящее время рассматривается непереносимость
тиреостатиков (выраженная лейкопения, аллергические реакции и проч.) [29].
Если принимается решение об оперативном лечении, сразу же после удаления
щитовидной железы (тиреоидэктомия или предельно субтотальная резекция
щитовидной железы) L-тироксин назначается в дозе 2,3 мкг на кг массы тела.
Опасность применения препаратов других групп
Для лечения гипертиреоза у небеременных используют также bадреноблокаторы (пропранолол) и йодиды, однако во время беременности их
назначение следует, по возможности, избегать. При лечении беременных
пропранололом зарегистрированы: замедление внутриутробного роста;
уменьшение размеров плаценты; гипогликемия; гипокальциемия; брадикардия
плода; угнетение дыхания новорожденного и низкое количество баллов по
шкале Апгар. Эти нарушения обычно наблюдались в случае применения
препарата на поздних стадиях беременности. Поднимался вопрос о
тератогенном действии пропранолола (трахео-эзофагеальный свищ), однако
при последующих исследованиях и наблюдениях не было показано повышения
частоты врожденных аномалий при его применении беременными.
Пропранолол рекомендуют использовать короткими курсами только для
контроля тахикардии или тиреотоксического криза, хотя в реальной
медицинской практике многие врачи применяют его в малых дозах в
комбинации с антитиреоидными средствами, не наблюдая выраженных
нежелательных явлений.
Йодиды проникают через плаценту и могут приводить к развитию
гипотиреоза и зоба у плода и новорожденного. Зоб, вызванный йодидами,
отличается от зоба, обусловленного антитиреоидными препаратами, большими
размерами и плотностью. Сам йод, по-видимому, не приводит к развитию
11
гипертиреоза. Это было показано в исследовании с участием 35 женщин с
Базедовой болезнью, которым низкие дозы йода (6-40 мг/сут) назначали,
начиная с 11 по 37 неделю беременности. У 2 из 35 новорожденных уровень
свободного Т4 был выше нормы, у остальных - в ее пределах. Слегка
повышенный уровень свободного Т4 в период родов наблюдался у 13 матерей.
Применения йода во время беременности, в целом, рекомендуется избегать,
однако короткие курсы во II триместре или его использование для лечения
тиреотоксического криза представляются достаточно безопасными [34].
Влияние ДТЗ матери на здоровье их новорожденных.
Наиболее частые осложнения у плода и новорожденного, связанные с
нелеченным и неконтролируемым гипертиреозом у матери в условиях тяжелого
йоддефицита РУз включают хроническую внутриутробную гипоксию плода
(83,3%), незрелость новорожденных (33,3%), недоношенность (65,6%).
Состояние 72,2%новорожденных от матерей с поздно компенсированным ДТЗ
по шкале Апгар оценивалось как средней и тяжелой степени (по шкале Апгар 67 и 2-5 баллов).
Средняя масса новорожденных составила 2807,8+143,6г, при этом у
38,9% отмечалась гипотрофия. Максимальная убыль массы тела (МУМТ) в
относительных значениях составила 7,3±1,3%. Ранняя анемия и явления
анизоцитоза выявлены у 44,44% и 38,9% соответственно.
Желтуха новорожденных в среднем составила 10,7±2,8 дня, однако у
22,2% длительность ее составила более 12 дней. У такого же количества
младенцев отмечалось позднее отпадение пуповинного остатка. Гипоксическоишемическая энцефалопатия I-II степени отмечалась у 72,2% новорожденных,
диагностированы 11,1% случаев синдрома угнетения ЦНС и 16,7% - синдрома
нейрорефлекторной возбудимости. Анализ уровня психомоторного развития
(ПМР) новорожденных, оцениваемый по шкале, разработанной Журбой Л.Т. и
Мастюковой Е.М., показал, что среднее значение составляет 20,7 балла, что
свидетельствует о задержке развития. Среди новорожденных от матерей с
некомпенсированным ДТЗ не зарегистрировано ни одного ребенка со здоровым
уровнем психоэмоциональной сферы в неонатальный период, при этом Из них
66,7% новорожденных имели существенную задержку психомоторного
развития, а 33,3% относились к безусловной группе риска.
В группе новорожденных от нелеченных матерей диагностированы
выраженные аномалии эмбрио- и фетогенеза: по одному случаю (5,6%)
пупочной грыжи, кривошеи, полисиндактелии, врожденного порока сердца,
врожденного стридора, пневмопатии, расщелины верхней губы и неба III
степени,
врожденный вывих бедра- у 3 новорожденных, дисплазия
тазобедренных суставов – у 3 новорожденных; тогда как в группе матерей,
которые имели своевременную компенсацию ДТЗ в период беременности один случай (5,6%) пупочной грыжи, однако чаще отмечены транзиторные
состояния, характерные для неонатального периода (в виде адиуретического
синдрома (5,6%), лактазной недостаточности (5,6%), у 3(16,7%) детей
наблюдался половой криз в виде нагрубания молочных желез и отека половых
органов, но данные состояния не ограничивали их жизненные функции).
12
При анализе радиоиммунного
исследования тиреоидного статуса
новорожденных от матерей с ДТЗ, не получивших своевременного лечения,
55,6% родились в эутиреоидном состоянии, тогда как у 38,9% новорожденных
диагностирован неонатальный транзиторный тиреотоксикоз (НТТ) различной
степени тяжести, у 5,6% – субклинический транзиторный неонатальный
гипотиреоз (ТНГ).
Неонатальный гипертиреоз был временного характера и возможно,
обусловлен трансплацентарным переносом активных материнских антител,
стимулирующих рецепторы ТТГ. По степени тяжести из 8 новорожденных с
ТНТ у 4 (50%) диагностирована субклиническая форма, 3 (37,5%) - легкой
степени, 1(12,5%) - средней тяжести.
Средний уровень ТТТ составил
0.28+0,09 мМЕ/л, Т3 3.6+0,05 нмоль/л, Т4 181+7.0 нмоль/л. Рождение детей с
врожденным гипотиреозом не наблюдалось.
Чаще тиреотоксикоз новорожденных проходит без лечения через 3-12
месяцев (когда из крови ребенка исчезают материнские антитела), требуется
только наблюдение или кратковременное лечение пропраналолом.
Антитиреоидные средства не применяют из-за риска гипотиреоза. Тяжелый
врожденный тиреотоксикоз угрожает жизни ребенка, поэтому лечение
начинают незамедлительно и проводят его активно. Медикаментозное лечение
включает:
А. Тиамазол в дозе 0,5—1 мг/кг/сут; дробно, в 3 приема.
Б. Йодсодержащие средства назначают в виде растворов. Например, дают
раствор Люголя (5% йода, 10% йодида калия; содержит 126 мг йода в 1 мл) по
1 капле каждые 8 ч.
В. Пропранолол внутрь в дозе 2 мг/кг/сут эффективно снижает тонус
симпатической нервной системы. Если через 2—4 сут состояние не улучшается,
дозу можно увеличить в 1,5—2 раза.
Г. Вспомогательная терапия. При сердечной недостаточности показана
дигитализация. При тяжелом тиреотоксикозе для быстрого подавления
секреции тиреоидных гормонов можно назначить глюкокортикоиды. При
обструкции дыхательных путей, вызванной большим зобом, голову ребенка
запрокидывают, под шею подкладывают подушку; в более тяжелых случаях
прибегают к интубации трахеи [1, 2, 7, 10].
Нами разработан алгоритм диагностики и ведения новорожденных от
матерей с ДТЗ, который включает в себя общий анализ крови, определение
уровня ТТГ, Т3, Т4, АТ-ТПО в сыворотке венозной крови, биохимический
анализ крови с оценкой уровня фракции билирубина, общего белка, щелочной
фосфатазы, кальция и фосфора сыворотки крови; ультразвуковую остеометрию;
консультацию психоневролога и определение уровня ПМР по шкале Журбы
Л.Т. и Мастюковой Е.М.; УЗИ головного мозга. Тактика ведения
новорожденных представлена на рис.1
Таким образом, выраженность неблагоприятного влияния ДТЗ на исход
беременности и состояние новорожденного зависят от степени его компенсации
во время беременности. При адекватно компенсированном тиреотоксикозе
частота перинатальной патологии находится в пределах популяционных
значений.
13
Новорожденные от матерей с ДТЗ
Общий анализ
крови
Ранняя анемия
новорожденных
ТТГ, Т3, Т4, АТ-ТПО
сыворотки венозной
крови
Биохимический
анализ крови:
Ультразвуковая
остеометрия
Эутиреоз:
наблюдение
Фракции
билирубина,
общий белок
Консультация
психоневролога,
определение
уровня ПМР; УЗИ
головного мозга
Щелочная
фосфатаза, Са и Р
сыворотки крови
Гипотиреоз:
Препараты
Fe(III) по
3-5мг/кг/сут
Легкий:
наблюдение
Левотироксин
10-15 мкг/кг/сут
Наблюдение
неонатологом
Гипертиреоз
Среднетяжелый:
кратковременно
-блокаторы внутрь
(Пропранолол
(анаприлин)
2 мг/кг/сут)
Рис.1. Алгоритм диагностики и ведения
новорожденных от матерей с ДТЗ
Тяжелый: совместно с
неонатологами –
реаниматологами
(пропилтиоурацил в дозе
5—10 мг/кг/сут или
тиамазол в дозе 0,5—
1 мг/кг/сут в 3 приема;
раствор Люголя по
1 капле каждые 8 ч)
14
Остеопения,
остеомаляци
я
Грудное
вскармливание:
матери per os 400-500
ME vitD3 + 10001500mg Кальция
карбоната в день
Искусственное
вскармливание:
ребенку per os
vitD3 500-1000
ME/сут со 2-3
нед.жизни (курс
500000-800000 МЕ)
ЛИТЕРАТУРА
1. Aycan Z., Ağladıoğlu S.Y., Ceylaner S., Çetinkaya S., Baş V. N., Kendirici
H.N.P. Sporadic Nonautoimmune Neonatal Hyperthyroidism Due to A623V Germline
Mutation in the Thyrotropin Receptor Gene // Clin.Res.Pediatr.Endocrinol. – 2010. - №
2(4).- Р.168–172,
2. Azizi F., Amouzegar A. Management of hyperthyroidism during pregnancy and
lactation // 2011 European Society of Endocrinology. – 16р.
3. Bliddal S., Rasmussen А.K., Sundberg K., Brocks V., Skovbo P., Feldt-Rasmussen
U. Graves' Disease in Two Pregnancies Complicated by Fetal Goitrous Hypothyroidism:
Successful In Utero Treatment with Levothyroxine // Thyroid. - 2011. - Vol.21(1). – Р.75-81.
4. Chattaway J.M., Klepser T.B. Propylthyouracil versus methimazole in treatment of
Graves’ disease during pregnancy// Ann. Pharmacother.- 2007.- Vol. 41(6). - Р.1018-1022.
5. De Groot L., Abalovich M., Alexander E.K. et al. Management of thyroid
dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society clinical practice
guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012; 97(8): 2543–2565.
6. De Vivo A., Mancuso A., Giacobbe A., Moleti M., Maggio Savasta L., De Dominici
R., Priolo A.M., Vermiglio F. Thyroid Function in Women Found to Have Early Pregnancy //
Loss. Thyroid. – 2010. - №6. – Р. 633-637.
7. Ghassabian A, Bongers-Schokking JJ, de Rijke YB et al. Maternal thyroid
autoimmunity during pregnancy and the risk of attention deficit/hyperactivity problems in
children: the generation R study. Thyroid 22(2), 178–186 (2012).
8. Girling J. Thyroid disease in pregnancy // The Obstetrician &Gynaecologist. - 2008.
- Vol. 10(4). – Р.237-243
9. Haddow J.E. The New American Thyroid Association Guidelines for Thyroid
Disease During Pregnancy and Postpartum: A Blueprint for Improving Prenatal Care //
Thyroid. - 2011. – Vol.21(10). – Р. 1047-1048,
10. Ilyés I. Current questions of thyroid diseases in childhood// Orv. Hetil. – 2011. Vol.17(16). – Р.617-627,
11. Komal PS, Mestman JH. Graves hyperthyroidism and pregnancy: a clinical
update.Endocrine Practice. 2010;16(1):118–129.
12. Lazarus J.H. Screening for thyroid disease in pregnancy. JClin Pathol
2005;58 449-452
13. Lazarus JH, Bestwick JP, Channon S et al. Antenatal thyroid screening and
childhood cognitive function. N. Engl. J. Med. 366(6), 493–501 (2012).
14. Luewan S, Chakkabut P, Tongsong T. Outcomes of pregnancy complicated with
hyperthyroidism: a cohort study.Arch.Gynecol. Obstet. 283(2), 243–247 (2011).
15. Männistö T, Mendola P, Grewal J et al. Thyroid diseases and adverse pregnancy
outcomes in a contemporary US cohort. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98(7), 2725–2733
(2013).
16. Männistö T, Mendola P, Reddy U, Laughon SK. Neonatal outcomes and birth
weight in pregnancies complicated by maternal thyroid disease. Am. J. Epidemiol. 178(5),
731–740 (2013).
17. Melse-Boonstra A., AffiliationsDivision of Human Nutrition, Wageningen
University, P.O. Iodine deficiency in pregnancy, infancy and childhood and its consequences
for brain development // Clinical Endocrinology & Metabolism. – 2010. – Vol.24 (1). - Р.2938.
15
18. Mestman J.Hyperthyroidism in pregnancy. Endocr. Metab. Clin. North. Am.
1998;27:1:127149.
19. Mitsuda N., Tamaki H., Amino N., Hosono T., Miyai K., Tanizawa O. Risk factors
for developmental disorders in infants born to women with Graves disease // J. Obstet.
Gynecol. – 1992. - Vol.80. - Р.359–364.
20. Negro R., Schwartz A., Gismondi R., Tinelli A., Mangieri T., Stagnaro-Green A.
Universal screening versus case finding for detection and treatment of thyroid hormonal
dysfunction during pregnancy. J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2010. – Vol.95(4). – Р.1699-1707
21. Niedziela M. Permanent but not transient secondary hypothyroidism in a newborn of
mother with a past history of Graves' disease: transition from hyper‐ to hypothyroidism//
European Thyroid Journal. Official Journal of the ETA. 35th Annual Meeting of the ETA.
Krakow, Poland, 10th-14th September 2011. - P. 105.
22. Polak M., Le Gac I., Vuillard E., Guibourdenche J., Leger J., Toubert M.E., Madec
A.M., Oury J.F., Czernichow P., Luton D. Fetal and neonatal thyroid function in relation to
maternal Graves' disease // Clin. Endocrinol. Metab. – 2004. - Vol.18(2). – Р.289-302.
23. Rosenfeld H., Ornoy A., Shechtman S., Diav-Citrin O. Pregnancy outcome, thyroid
dysfunction and fetal goiter after in utero exposure to propylthiouracil: a controlled cohort
study // Br. J. Clin. Pharmacol. – 2009. - 68(4). – Р.609–617
24. Vissenberg R, van den Boogaard E, van Wely M et al. Treatment of thyroid
disorders before conception and in early pregnancy: a systematic review. Hum.Reprod.
Update 18(4), 360–373 (2012).
25. Williams FL, Watson J, Ogston SA et al. Maternal and umbilical cord levels of
T4, FT4, TSH, TPOAb, and TgAb in term infants and neurodevelopmental outcome at 5.5
years. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98(2), 829–838 (2013).
26. Wilson G. Thyroid disorders. Clin Fam Pract 2002; 4: 667—691.
27. Yoshihara A, Noh J, Yamaguchi T et al. Treatment of graves' disease with
antithyroid drugs in the first trimester of pregnancy and the prevalence of congenital
malformation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 97(7), 2396–2403 (2012).
28. Zwaveling-Soonawala N., van Trotsenburg P., Vulsma T. Central hypothyroidism in
an infant born to an adequately treated mother with Graves’ disease: an effect of maternally
derived thyrotrophin receptor antibodies?// Thyroid. - 2009. – Vol. 19. – Р.661-662.
29. Исмаилов С.И., Убайдуллаева Н.Б. Лечение тиреоидной дисфункции при
беременности и послеродовом периоде: Руководствопо клинической практике
Эндокринологического общества, Ташкент, 2008, 26с.
30. Нугманова Л.Б., Ашурова Л.З., Муратова Ш.Т., Убайдуллаева Н.Б.
Особенности течения беременности у женщин с диффузным токсическим зобом и
состояние здоровья их новорожденных в условиях йоддефицита. VII Российский
форум «Мать и дитя», Москва, 11-14 октября, 2005г.
31. Нугманова Л.Б., Муратова Ш.Т. Актуальность ранней компенсации ДТЗ у
беременных/Журнал теоретической и клинической медицины, спец.выпуск,2013.С.37-39.
32. Убайдуллаева Н.Б. Гипотиреоз у беременных в условиях йоддефицита
Республики Узбекистан, способы его коррекции: Дис. … канд. мед. наук. - Ташкент:
НИИЭ МЗ РУз, 2004. – 112 с.
33. Убайдуллаева Н.Б. Особенности течения беременности у женщин с
диффузным токсическим зобом // Проблемы биологии и медицины – 2010. - №1(60). 16
С.128-131.
34. Ушкалова Е.А.. Лечение гипертиреоза при беременности// Фарматека.
Эндокринология., №8 (71), 2003
35. Фадеев
В.В.
По
материалам
клинических
рекомендаций
эндокринологического общества США по диагностике и лечению заболеваний
щитовидной железы во время беременности/Клиническая и экспериментальная
тиреоидология.-2012.- том8, №4.-.8-17.
36. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотиреоз и беременность. Трудный
пациент 2005; 2: 3: 7—11.
37. Фадеев В.В. Болезнь Грейвса// Русский медицинский журнал – 2002 – Том
10, N 27 (171). – С. 1262 – 1265
38. Шидловская Н. В. Течение беременности и перинатальные исходы при
диффузном токсическом зобе.: Автореф. дис. … канд.мед.наук. – М.: ГУЗ «Московский
областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Минздрава
Московской области, 2009. - 24 с
39. Шидловская Н. В. Логутова Л. С. Петрухин В. А. Бурумкулова Ф.
Ф..Башакин Н. Ф. Особенности течения беременности, лекарственной терапии и
перинатальных исходов при диффузном токсическом зобе //Российский вестник
акушера-гинеколога 2008, т.8, №4, С. 9-17
40. Шидловская Н. В., Бурумкулова Ф.Ф., Петрухин В.А., Логутова Л.С.,
Башакин Н.Ф., Витушко С.А., Пырсикова Ж.Ю. Течение беременности и исходы родов
у женщин с диффузным токсическим зобом // Российский вестник акушера-гинеколога. 2010. - № 1. - C.35-39.
17