физиологическая и патофизиологическая роль - ВІТ-А-ПОЛ
advertisement
ЛЕКЦІЇ № 2, 2010 УДК 611.1-092:547.96 ISSN 1605-7295 О.Я. Бабак, Н.Н. Клименко Харьковский национальный медицинский университет ГУ «Институт терапии имени Л.Т. Малой АМН Украины», Харьков ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ АДИПОНЕКТИНА В КОМПЛЕКСНОМ РЕГУЛИРОВАНИИ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ И РАЗВИТИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Ключевые слова: адипокины, адипонектин, инсулинорезистентность, ожирение, артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания, лечение. Ожирение и связанные с ним заболевания представляют собой глобальную угрозу для здоровья человечества. Согласно недавнему докладу Всемирной организации здравоохранения, сегодня во всем мире более 1 миллиарда взрослых имеют избыточный вес и как минимум у 300 миллионов из них есть клинически значимые последствия ожирения [1]. Ожирение может развиться в любом возрасте, независимо от пола, финансового положения и этнической принадлежности, часто приводит к появлению или усугублению социальных и психологических проблем, таких как депрессия и низкая самооценка, что существенно ухудшает качество жизни. Выраженное ожирение проявляется не только комплексом метаболических расстройств, оно способно вызвать такие серьезные патологические состояния, как сахарный диабет 2 типа (СД-2), гипертоническая болезнь (ГБ), сердечно-сосудистые заболевания, инсульт и некоторые виды онкологических процессов (рак прямой кишки, молочной железы, предстательной железы) [2]. Точные механизмы, с помощью которых вышеупомянутые патологические состояния могут быть связаны между собой, к сожалению, еще не полностью выяснены. В течение последнего десятилетия было доказано, что жировая ткань является не только органом, предназначенным для хранения неактивной и неиспользованной энергии [3]. В отличие от подкожного жира, который составляет обычно 75 % всей жировой ткани организма и является основным хранилищем липидов, висцеральный жир рассматривают как активную гормонпродуцирующую ткань [3, 4]. Адипоциты (клетки жировой ткани) экспрессируют множество гормональных факторов, также Стаття надійшла до редакції 4 червня 2010 р. 94 называемых адипоцитокинами или адипокинами, включая лептин, резистин, ФНО-α, адипонектин и другие. Они осуществляют контроль гомеостаза метаболизма глюкозы и липидов. Сегодня известно более 50 адипокинов. Они гетерогенны по структуре и выполняемым функциям [4—6]. Имея паракринный, аутокринный и эндокринный механизмы действия, адипокины влияют на метаболизм липидов, гомеостаз глюкозы, процессы воспаления, свертывания, иммунитета, ангиогенеза, образования костной ткани, опухолевого роста и др. [7]. В качестве основных связующих звеньев между ожирением и развитием нарушений углеводного и липидного обменов сегодня рассматривают адипонектин и лептин, являющиеся наиболее распространенными адипокинами, которые обладают противоположными эффектами относительно чувствительности периферических тканей к инсулину регуляции функции эндотелия и активности системного воспаления [7—10]. Адипонектин также известен как AdipoQ и ACRP30, представляет собой выделенный из адипоцитов коллагеноподобный белок, который был получен в результате поиска продуктов транскрипции генов жировой ткани в проекте «геном человека» в 1995 году [11]. Экспрессия мРНК адипонектина встречается исключительно в жировой ткани. В соответствии с большинством опубликованных данных, уровни адипонектина в крови в норме составляют 5—20 мг/мл [9,11]. По структуре адипонектин представляет собой 30-кДа белок, содержащий N-концевой коллагеновый домен и C-концевой глобулярный домен, который оказывает биологическое действие в основном через связь с рецепторами AdipoR1 и AdipoR2 [12]. Установлены половые различия: у женщин содержание гормона на 40 % выше по сравнению с мужчинами. УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ № 2, 2010 Адипонектин находится в достаточном количестве в крови — около 0,01 % общего белка плазмы, циркулирует в нескольких олигомерных изоформах, выполняющих разные биологические функции: тримерной, гексамерной и мультимерной с высокой молекулярной массой (400— 600 кДа) [13]. Биологическая роль олигомеризации еще окончательно не выяснена, но считается, что она принципиальна для проявления биологической активности адипокина. Так изоформа с высокой молекулярной массой — наиболее активная форма гормона, ввиду высокого связывающего сродства к его рецепторам [11—12]. Функции адипонектина Учитывая повышенный интерес медицинской общественности к адипокинам и к адипонектину в частности, в этой статье мы подробно остановимся на основных функциях адипонектина, известных на данный момент (таблица). Физиологическая роль адипонектина полностью не изучена. Предполагается, что этот адипокин обладает антиатерогенными [7] и противовоспалительными свойствами [4]. Адипонектин в отличие от многих других адипокинов (лептина, резистина, ФНО-α, ИЛ-6) регулирует метаболизм липопротеидов, богатых триглицеридами [5]. Адипонектин и ожирение В эксперименте адипонектин тормозит дифференцировку преадипоцитов, что подтверждает его влияние на регуляцию жировой массы. Плазменная концентрация адипонектина обратно пропорциональна массе жировой ткани и индексу массы тела [7, 13, 14]. Y. Matsuzawa и соавторы доказали, что экспрессия, секреция и плазменный уровень адипонектина в отличие от других адипоцитокинов (лептин, резистин и ФНО-α) снижаются при ожирении и/или абдоминальном распределении жировой ткани [14]. Кроме того, отмечается тесная отрицательная корреляционная связь между концентрацией адипонектина и висцеральным ожирением, что было определено в ходе компьютерной томографии. Возникает парадоксальная реакция: чем более выражено ожирение и чем больше адипоцитов, тем меньше вырабатываемого ними адипонектина. Некоторые исследователи объясняют это наличием ингибиторов экспрессии и/или секреции адипонектина, продуцируемых жировой тканью. Доказано, что, по крайней мере, одним из таких ингибиторов является ФНО-α [15]. ИЛ-6, глюкокортикоиды и катехоламины, повышение активности которых доказано при ожирении и МС также снижают экспрессию адипонектина. Исследования in vitro показали, что уровни адипонектина в плазме крови, находящиеся в пределах 5—25 мкг/мл оказывают интенсивное угнетающие действие на ФНО-α-индуцированную адгезию моноцитов и выраженность молекулярной адгезии, что указывает на повышенный риск неблагоприятных последствий при достижении сывороточной концентрации ниже этого уровня [10]. УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ ЛЕКЦІЇ Уменьшение массы тела — одна из эффективных стратегий повышения концентрации адипонектина в плазме [4, 16, 17]. Уровень этого гормона значительно повышается при голодании и снижении массы на фоне гипокалорийной диеты у больных с ожирением [11, 16, 18]. Следует отметить, что занятия спортом и/или их комбинация с диетотерапией более интенсивно увеличивают плазменную концентрацию адипонектина как у пациентов с ожирением, так и у лиц с инсулинорезистентностью, что является ведущим в увеличении чувствительности периферических тканей к инсулину и снижению маркеров воспаления. Однако наиболее существенных изменений концентрации достигают благодаря хирургическому шунтированию желудка, при котором уровни адипонектина увеличиваются в среднем на 50—81 % и сопровождаются значительным снижением массы тела [19]. Адипонектин, инсулинорезистентность и СД Показатели адипонектина имеют положительную корреляционную связь с чувствительностью к инсулину [10, 12, 16]. Установлено, что низкий уровень адипонектина в крови предшествует развитию инсулинорезистентности [4, 9, 18]. В эксперименте показано, что адипонектин уменьшает инсулинорезистентность, стимулируя фосфорилирование тирозина (рецептора инсулина) и повышая действие инсулина в скелетной мышце и печеночной ткани [10, 13, 18]. Еще один механизм влияния адипонектина на инсулинорезистентность заключается в снижении поступления жирных кислот в печень и стимуляции их окисления путем активации протеинкиназы, что приводит к уменьшению процессов глюконеогенеза в печени, а также снижению синтеза липопротеидов очень низкой плотности [1, 18, 19]. Концентрация адипонектина в плазме снижена у пациентов с СД-2 в сравнении с больными контрольной группы с соответствующим индексом массы тела. При этом у пациентов с СД, осложненным макроангиопатией, уровень этого адипокина был ниже, чем у больных без макроангиопатии [17]. Однако до сих пор не ясно, является ли гипоадипонектинемия генетически опосредованной или связана с развитием висцерального ожирения и, как следствие, нарушением толерантности к углеводам и ИР. Адипонектин, эндотелиальная дисфункция и ишемическая болезнь сердца В дополнение к важной роли в метаболических процессах адипонектин участвует в поддержании нормального функционирования кровеносных сосудов и оказывает протекторное действие, защищая сосуды от множества структурных и функциональных расстройств, таких как эндотелиальная дисфункция, атеросклероз и другие сосудистые заболевания. Эндотелий является основным паракринным органом, играющим важнейшую роль в контроле сосудистого тонуса, воспаления и пролиферации 95 ЛЕКЦІЇ № 2, 2010 Таблица. Известные функциональные возможности адипонектина Автор Объект исследования Функции адипонектина Ouchi et al. (2008) Человек Угнетает ФНО-α индуцированную адгезию моноцитов Ингибирует экспрессию молекул адгезии Fruebis et al. (2001) Мышь Регулирует содержание в плазме крови свободных жирных кислот, глюкозы и триглицеридов Мышь В миоцитах: стимулирует процессы β-оксидации; усиливает усвоение глюкозы; ускоряет процессы фосфорилирования АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK) и ацетил-коэнзим А кокарбоксилазы In vivo в клетках печени: активирует AMPK и фосфорилирование ацетил-коэнзима А, благодаря чему замедляется глюконеогенез и снижается концентрация глюкозы Tsao et al. (2002) Человек, мышь Гексамерная и мультимерная формы с высокой молекулярной массой угнетают активацию нуклеарного фактора транскрипции NF-κB, что стабилизирует транскрипцию многих провоспалительных генов, кодирующих синтез воспалительных регуляторных субстанций, включающих цитокины, хемокины и др. Chen et al. (2003) Человек Стимулирует синтез NO в эндотелии сосудов Вследствие AMPK стимуляции ускоряет фосфорилирование eNOS Yamauchi et al. (2002) Корова Hattori et al. (2003) Человек Нормализация синтеза NO клетками эндотелия сосудов (глобулярный домен адипонектина) Стабилизация активности eNOS (глобулярный домен адипонектина) Стабилизация активности мРНК эндотелиальной NO-синтазы (глобулярный домен адипонектина) Onay-Besikci, Altarejos, Lopaschuk (2004) Кролик Увеличение оксидации свободных жирных кислот (глобулярный домен адипонектина) Salmenniemi et al. (2004) Человек Низкий уровень адипонектина ответственен за повреждение эндотелия и развитие системного хронического воспаления Ajuwon, Spurlock (2005) Свинья Подавляет индуцированную липополисахаридами (LPS) экспрессию ИЛ-6 и мРНК ФНО-α Стабилизирует экспрессию в адипоцитах PPARγ2 Регулирует воспаления путем частичного угнетения активации нуклеарного фактора транскрипции NF-κB Xi et al. (2005) Корова Вазорелаксация Kim et al. (2006) Человек Подавляет ИЛ-2 опосредованную цитотоксичность естественных клеток-киллеров Угнетает функцию ИЛ-2 Человек Увеличение чувствительности к инсулину Повышает процессы базального окисления липидов Увеличивает количество и размер холестерина липопротеидов высокой плотности (форма с высокой молекулярной массой) Уменьшает синтез липопротеидов низкой и очень низкой плотности Lara-Castro et al. (2006) гладкомышечных клеток. Дисфункция эндотелия характеризуется дефицитом продукции азота оксида (NO) в ответ на стандартные стимуляторы секреции. Это утверждение явилось следствием исследований на животных, показавших, что у линий мышей с гипоадипонектинемией наблюдается выраженное нарушение эндотелийзависимой вазодилатации и продукции NO [17]. Адипонектин обладает прямым и опосредованным действием на функцию эндотелия, уменьшая повреждение эндотелия сосудов и стимулируя выработку азота оксида. С одной стороны, адипонектин благотворно воздействует через 96 мембраносвязанные рецепторы и адаптерные молекулы эндотелиальных клеток. Он непосредственно повышает устойчивость мРНК и период полураспада эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), усиливает ассоциацию eNOS с белком теплового шока 90 (heat shock protein-Hsp90), стабилизируя факторы транскрипции и стимулируя фосфорилирование eNOS, что в совокупности ведет к увеличению синтеза NO [19—21]. С другой стороны, оксидативный стресс давно признан одним из основных посредников дисфункции эндотелия, который приводит к уменьшению биодоступности NO. Установлено, что в культуре эндотелиальных УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ № 2, 2010 клеток адипонектин способен ингибировать индуцированный гиперглиемией синтез супероксида, что способствует нормализации процессов биотрансформации NO. Кроме того, адипонектин редуцирует способность молекул к адгезии в эндотелиальных клетках и стимулирует их противовоспалительные свойства за счет уменьшения синтеза макрофагами цитокинов (вследствие торможения ядерного фактора транскрипции каппа) [10, 15]. Адипонектин может стимулировать образование новых кровеносных сосудов (ангиогенез) посредством активации перекрестного взаимодействия аденозин-монофосфатактивированной протеинкиназы в эндотелиальных клетках [14, 19]. Адипонектин может также стимулировать ангиогенез в ответ на ишемический стресс посредством активации АМФ-киназы, что предполагает возможность его применения в лечении сосудистых осложнений ожирения [15]. Также было обнаружено, что адипонектин увеличивает экспрессию мРНК и синтез белка тканевого ингибитора металлопротеазы в макрофагах посредством индукции синтеза интерлейкина-10. Это указывает на то, что адипонектин может защитить бляшку от разрыва путем ингибирования функции матричной металлопротеазы через индукцию интерлейкин-10-зависимого синтеза тканевого ингибитора металлопротеазы [1, 4, 10]. Предполагают, что периартериальная и периартериолярная жировая ткань может обладать теми же свойствами, что и висцеральный жир, а значит, играть роль в развитии сосудистых осложнений и инсулинорезистентности [16]. Важно то, что концентрации адипонектина в плазме снижены у пациентов с ишемической болезнью сердца по сравнению с таковой в контрольной группе, соответствующей по индексу массы тела и возрасту. Гипоадиноктинемия может способствовать повышенной уязвимости коронарной бляшки. Otsuka и другие продемонстрировали, что пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС) имеют более низкие концентрации в плазме крови адипонектина, чем люди со стабильной ИБС. Эти данные имеют важное значение, учитывая высокую распространенность СД и нарушенную толерантность к глюкозе у больных с ОКС, и позволяют предположить, что гипоадиноктинемия может быть отражением связи между СД-2, ИБС, повышенной уязвимостью бляшки и ОКС [18]. Адипонектин может способствовать ремоделированию кардиомиоцитов. Концентрическая гипертрофия миокарда и диастолическая дисфункция часто встречаются при СД, артериальной гипертензии и других заболеваниях. Низкий уровень адипонектина может вносить свой вклад в развитие гипертрофии сердца, что предполагает возможность его использования для лечения этой патологии. Способность ослаблять степень гипертрофии может заключаться в стимуляции сигнального пути, зависимого от АМФ-киназы в кардиомиоцитах [18, 21]. УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ ЛЕКЦІЇ Уровни адипонектина в плазме крови также снижены у пациентов с артериальной гипертензией. Таким образом, адипонектин находится под воздействием и сам влияет на действие многих патофизиологических механизмов, включая ФНА-α, интерлейкин-6, С-реактивный протеин, инсулин, увеличение/уменьшение массы тела, строение тела и хронические заболевания. Влияние современных гипотензивных препаратов на уровень адипонектина Гипотензивные препараты в первую очередь предназначены для снижения артериального давления, а не для прямой коррекции проблем, связанных с нарушением углеводного и липидного обменов. Однако препараты, которые улучшают ИР и дислипидемию, также могут влиять на синтез адипонектина. С учетом ключевой роли адипонектина в патогенезе МС и его последствий, у этой категории пациентов важно использовать антигипертензивные средства, которые могут повышать плазменные концентрации адипонектина. Блокаторы рецепторов ангиотензина-II (БРА), как известно, эффективны в снижении уровня артериального давления и повышении чувствительности к инсулину у пациентов с СД [7]. Особый интерес представляет телмисартан — БРА первого типа и частичный агонист γ-рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом (PPAR-γ). Телмисартан не только является эффективным гипотензивным препаратом, но и повышает уровень адипонектина как в исследованиях на животных, так и в клинических исследованиях [7—9, 23]. Однако в большинстве из этих исследований определяли общий эффект in vivo, а не прямое влияние телмисартана на производство и секрецию адипонектина жировой тканью. При этом более выраженное влияние телмисартана по сравнению с другими БРА объясняется в первую очередь частичным переходом от опосредованного к прямому влиянию на функционирование адипоцитов. Moriuchi и другие показали, что телмисартан улучшает транскрипцию адипонектина независимо от активации PPAR-γ [23]. Следует отметить, что в последних крупных клинических исследованиях телмисартан у пациентов группы высокого риска оказывал положительный метаболический эффект, что показано и в других испытаниях, однако, сам по себе не влиял на улучшение конечных клинических точек [4, 11, 13]. Данные относительно влияния блокаторов ангиотензинпревращающего фермента на концентрацию адипонектина неоднозначны. В клинических испытаниях рамиприла было обнаружено увеличение секреции адипонектина [14]. При этом Kohlstedt и соавторы в своей недавней публикации указали возможные молекулярные механизмы, с помощью которых рамиприл влиял на преадипоциты человека, увеличивая регуляцию экспрессии гена адипонекта, посредством сигнальных PPAR [15]. А прием эналаприла и каптоприла, по данным литературы, не сопровождался изме- 97 ЛЕКЦІЇ нением концентрации адипонектина. Таким образом, влияние ангиотензинпревращающих ферментов, как и блокаторов рецепторов к ангиотензину II относительно синтеза адипонектина, не является классовыми эффектами [6, 22]. Что касается бета-блокаторов, то клинические исследования не показали влияния метопролола, атенолола и большинства других препаратов этого класса на концентрацию адипонектина. Лишь новый бета-блокатор небиволол увеличивал плазменные уровни адипонектина и, следовательно, являлся исключением в этом отношении [20, 21]. Хорошо известно, что основная часть бета-блокаторов в терапевтических концентрациях оказывает неблагоприятные метаболические эффекты, такие как ухудшение ИР, повышение гипертриглицеридемии и снижение холестерина липопротеинов высокой плотности. Интересной на клеточном уровне представляется прямая адренергическая стимуляция, которая, возможно, приводит к уменьшению экспрессии гена адипонектина [22]. Антагонисты кальциевых каналов не оказывают негативного влияния на липидный профиль. Номура и соавторы обнаружили повышение уровня адипонектина в крови у больных гипертонической болезнью, страдающих СД, когда они получали нифедипин в течение длительного периода [23]. Аналогичные результаты получены при применении амлодипина у больных с метаболическим синдромом [24]. По отношению к диуретикам метаболические побочные эффекты являются одним из важнейших вопросов для рассмотрения, в частности их воздействие на ИР, низкий уровень холестерина липопротеинов плотности и триглицеридов. Piecha и соавторы определяли уровень адипонектина в плазме пациентов с гипертонической болезнью, которые принимали антигипертензивные препараты из разных групп. Показано, что индапамид, несмотря на то что считается метаболически толерантным, существенно снижал уровень адипонектина [24]. Перспективы на будущее Ученые разрабатывают принципиально новый подход к лечению СД, ожирения и метаболического синдрома. После того, как выяснилось, что мыши во время лечения рекомбинантным адипонектином теряли массу тела, фармацевтические фирмы начали разработку препарата, который поможет в борьбе с ожирением. Обнаружено, что сывороточная концентрация адипонектина обратно коррелирует с плотностью костной ткани и массой висцерального жира. Предполагают, что адипонектин может играть роль в защитном действии 98 № 2, 2010 висцерального жира на плотность костной ткани [1, 7]. Показано, что чем выше содержание гормона, секретируемого жировыми клетками, тем меньше риск развития инфаркта миокарда. Полагают, что гормон противодействует накоплению жиров в стенках артерий, таким образом, уменьшая вероятность образования тромбов, которые могут приводить к инфаркту миокарда [13]. Также существуют данные о том, что адипонектин способствует уменьшению воспалительной реакции, которая вносит отрицательный вклад в развитие сердечной патологии [8]. Адипонектин является неоспоримым предметом дальнейших исследований, так как нормализация его концентрации способна привести к снижению заболеваемости и смертности от атеросклероза, уменьшению распространенности метаболического синдрома, уменьшению инсулинорезистентности [14, 17]. Диета, адекватные физические нагрузки, метаболически толерантные гипотензивные препараты и так называемые инсулиносенситайзеры улучшают эндотелийзависимую функцию сосудов, повышают уровни адипонектина, а также уменьшают воспаление и инсулинорезистентность с помощью различных механизмов. Все это объясняет неоспоримые преимущества комбинированной гипотензивной терапии, продемонстрированные в последних клинических исследованиях. Таким образом, существует научное обоснование рекомендаций о сочетании модификации образа жизни и лекарственных средств различных классов для предотвращения атеросклероза и ишемической болезни сердца [7, 9, 11]. Последние данные свидетельствуют о том, что перекрестное воздействие между воспалительными и сигнальными путями инсулина является причиной как метаболической инсулинорезистентности, так и эндотелиальной дисфункции, вызывает предрасположенность к сердечно-сосудистым заболеваниям в составе метаболического синдрома. Актуальной задачей современной медицины является изучение возможностей увеличения уровня адипонектина и чувствительности периферических тканей к инсулину для улучшения прежде всего первичных конечных точек, включающее новые случаи СД и традиционные сердечно-сосудистые события в виде острого коронарного синдрома и смерти [1, 21]. Вполне возможно, что в будущем не только традиционные гипотензивные препараты, способные повышать концентрацию адипонектина в сыворотке крови, но и рекомбинантный адипонектин будут использовать для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ № 2, 2010 ЛЕКЦІЇ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Ajuwon K.M., Spurlock M.E. Adiponectin inhibits LPS-induced NF-kappaB activation and IL-6 production and increases PPARgamma2 expression in adipocytes // Am. J. Physiol.— Regul Integr. Comp. Physiol.— 2005.— P. 1220—1225. 2. Bo S., Gambino R., Durazzo M. et al. Associations between serum uric acid and adipokines, markers of inflammation, and endothelial dysfunction // J. Endocrinol. Invest.— Vol. 31 (6).— 2008.— P. 499—504. 3. Calle E.E., Kaaks R. Overweight, obesity and cancer: epidemiological evidence and proposed mechanisms // Nature Rev. Cancer.— Vol. 4.— 2004.— P. 579—591. 4. Cao Y., Tao L., Yuan Y. et al. Endothelial dysfunction in adiponectin deficiency and its mechanisms involved // J. Mol. Cell. Cardiol.— Vol. 46.— 2009.— P. 413—419. 5. Chen H., Montagnani M., Funahashi T. et al. Adiponectin stimulates production of nitric oxide in vascular endothelial cells // J. Biol. Chem.— 2003.— Vol. 278.— P. 45021—45026. 6. Devaraj S., Torok N., Dasu M.R. et al. Adiponectin decreases C-reactive protein synthesis from endothelial cells. Evidence for an adipose tissue-vascular loop // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.— Vol. 28.— 2008.— P. 1368—1374. 7. Fruebis J., Tsao T.S., Javorschi S. et al. Proteolytic cleavage product of 30-kDa adipocyte complement-related protein increases fatty acid oxidation in muscle and causes weight loss in mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.— 2001.— Vol. 98.— P. 2005—2010. 8. Hattori Y., Suzuki M., Hattori S., Kasai K. Globular adiponectin upregulates nitric oxide production in vascular endothelial cells // Diabetologia.— 2003.— Vol. 46.— P. 1543—1549. 9. Kershaw E.E., Flier J.S. Adipose tissue as an endocrine organ // J. Clin. Endocrinol. Metab.— 2004.— Vol. 89.— P. 2548—2556. 10. Kim K.-Y., Kim J.K., Han S.H. et al. Adiponectin is a negative regulator of NK cell cytotoxicity // J. Immunol.— 2006.— Vol. 176.— P. 5958—5964. 11. Krenning G., Moonen J.R., Harmsen M.C. Pleiotropism of adiponectin: inflammation, neovascularization, and fibrosis // Circ Res.— 2009.— Vol. 104.— P. 1029—1031. 12. Lara-Castro C., Luo N., Wallace P. et al. Adiponectin multimeric complexes and the metabolic syndrome trait cluster // Diabetes.— 2006.— Vol. 55.— P. 249—259. 13. Okui H., Hamasaki S., Ishida S. et al. Adiponectin is a better predictor of endothelial function of the coronary artery than HOMA-R, body mass index, immunoreactive insulin, or triglycerides // Int. J. Cardiol.— 2008.— Vol. 126.— P. 53—61. 14. Onay-Besikci A., Altarejos J.Y., Lopaschuk G.D. gAdglobular head domain of adiponectin increases fatty acid oxidation in newborn rabbit hearts // J. Biol. Chem.— 2004.— Vol. 279.— P. 44320—44326. 15. Ouchi N., Walsh K. A Novel role for adiponectin in the regulation of inflammation // Arterioscler., Thromb., Vasc. Biol.— 2008.— Vol. 28.— P. 1219—1221. 16. Pierce G.L., Beske S.D., Lawson B.R. et al. Weight loss alone improves conduit and resistance artery endothelial function in young and older overweight/obese adults // Hypertension.— 2008.— Vol. 52.— P. 72—79. 17. Rabin K.R., Kamari Y., Avni I. et al. Adiponectin: linking the metabolic syndrome to its cardiovascular consequences // Exp. Rev. Cardiovasc Ther.— 2005.— Vol. 3.— P. 465—471. 18. Salmenniemi U., Ruotsalainen E., Pihlajamaki J. et al. Multiple abnormalities in glucose and energy metabolism and coordinated changes in levels of adiponectin, cytokines, and adhesion molecules in subjects with metabolic syndrome // Circulation.— 2004.— Vol. 110.— P. 3842—3848. 19. Selcuk M.T., Selcuk H., Temizhan A. et al. Impact of plasma adiponectin levels to the presence and severity of coronary artery disease in patients with metabolic syndrome // Coron Artery Dis.— 2008.— Vol. 19.— P. 79—84. 20. Tan K.C., Xu A., Chow W.S. et al. Hypoadinonectinemia is associated with impaired endothelium-dependent vasodilation // J. Clin. Endocrinol. Metab.— 2004.— Vol. 89.— P. 765—769. 21. Tsao T.S., Murrey H.E., Hug C. et al. Oligomerization state-dependent activation of NF-kappa B signaling pathway by adipocyte complement-related protein of 30 kDa (Acrp30) // J. Boil. Chem.— 2002.— Vol. 277.— P. 29359—29362. 22. Wellen K.E., Hotamisligil G.S. Inflammation, stress, and diabetes // J. Clin. Invest.— 2005.— Vol. 115.— P. 1111—1119. 23. Xi W., Satoh H., Kase H., Suzuki K., Hattori Y. Stimulated HSP90 binding to eNOS and activation of the PI3-Akt pathway contribute to globular adiponectin-induced NO production: vasorelaxation in response to globular adiponectin // Biochem. Biophys. Res. Commun.— 2005.— Vol. 332.— P. 200—205. 24. Yamauchi T., Kamon J., Minokoshi Y. et al. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase // Nat. Med.— 2002.— Vol. 8.— P. 1288—1295. О.Я. Бабак, Н.М. Клименко ФІЗІОЛОГІЧНА ТА ПАТОФІЗІОЛОГІЧНА РОЛЬ АДИПОНЕКТИНУ В КОМПЛЕКСНОМУ РЕГУЛЮВАННІ ОБМІНУ РЕЧОВИН ТА РОЗВИТКУ СЕРЦЕВО-СУДИННИХ ЗАХВОРЮВАНЬ Результати низки досліджень свідчать, що ожиріння, інсулінорезистентність, гіпертензія та атеросклероз супроводжуються зниженням рівня адипонектину. Адипонектин — це гормон, подібний до колагенових протеїнів плазми, що синтезується адипоцитами жирової тканини. Більшість авторів сучасних публікацій визнають, що саме адипонектин може виступати в ролі головної причини розвитку ожиріння та пов’язаних з ним серцево-судинних захворювань. У цьому огляді розглянуто антиатерогенні ефекти адипонектину та його патофізіологічну роль у розвитку інсулінорезистентності, артеріальної гіпертензії й ожиріння. Крім того, звернено увагу на препарати, здатні збільшувати синтез адипонектину. Підсумовано останні клінічні та фармакологічні дослідження стосовно ролі адипонектину в комплексному регулюванні обміну речовин, а також розглянуто питання доцільності його визначення та прогностичної ролі при метаболічних і серцево-судинних захворюваннях, пов’язаних з ожирінням. УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ 99 ЛЕКЦІЇ № 2, 2010 O.Ya. Babak, N.N. Klymenko PHYSIOLOGICAL AND PATHOPHYSIOLOGICAL ROLES OF ADIPONECTIN IN THE INTEGRATED REGULATION OF METABOLIC AND CARDIOVASCULAR DISEASES The results of a number of studies show that obesity, insulin resistance, hypertension and atherosclerosis are accompanied with the reduction of adiponectin levels. Adiponectin is a hormone The majority of the authors of the current publications acknowledge that it is adiponectin can play the pivotal role in the development of obesity and cardiovascular diseases. In this review, the adiponectin’s antiatherogenic effects have been considered as well as its pathophysiological role in the progression of insulin resistance, hypertension and obesity. Moreover the attention is paid on the preparations promoting the increase of adiponectin production. The recent clinical and pharmacological trials have been summarized that investigated adiponectin role in the complex regulation of metabolism. The issues of the advisability of its administration and prognostic role in the treatment and prevention of obesity-associated metabolic and cardiovascular diseases have been examined. 100 УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ
