Особо важное место среди указанных агентов
advertisement
НОВЫЕ ПАНКРЕАТИЧЕСКИЕ ГОРМОНЫ: АМИЛИН (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) Волков Владимир Петрович канд. мед. наук, рецензент НП СибАК, РФ, г. Тверь Е-mail: patowolf@yandex.ru NEW PANCREATIC HORMONES: AMYLIN (REVIEW OF LITERATURE) Volkov Vladimir сandidate of medical sciences, Reviewer of Non-Commercial Partnership "Siberian Association of Advisers" Russia, Tver АННОТАЦИЯ Амилин — многофункциональный пептидный гормон секретируется вместе с инсулином β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Его биологические и внепанкреатические. Все эффекты они можно являются разделить следствием на внутри- паракринного, гормонального и центрального действия амилина. ABSTRACT Amylin — a multipurpose peptide hormone is cosecreted with insulin from the β-cells of Langergans's islands of a pancreas. Its biological effects can be shared on inside - and extra pancreatic. All of them are a consequence of paraсrinе, hormonal and central action of an аmylin. Ключевые слова: амилин, физиологическое действие. ______________________________ Волков В.П. Новые панкреатические гормоны: амилин (обзор литературы) // Universum: Медицина и фармакология : электрон. научн. журн. 2014. № 11 (12) . URL: http://7universum.com/ru/med/archive/item/1721 Keywords: аmylin, physiological action. Важное место среди гормонов поджелудочной железы (ПЖ) занимает сравнительно недавно открытый полипептид амилин. Другое распространённое его название — островковый амилоидный полипептид (islet amyloid polypeptide — IAPP) [1; 4; 73]. Амилин вырабатывается β-клетками островков Лангерганса (ОЛ) ПЖ и является ключевым элементом панкреатического амилоида [4], отложения которого в ПЖ впервые описали ещё в 1901 г. Е.L. Opie [63] и независимо от него А. Weichselbaum и Е. Stang [77]. Механизм развития локального панкреатического амилоидоза (амилоидной дегенерации) до настоящего времени не вполне ясен. Он возникает у большинства больных сахарным диабетом (СД) II типа, при инсулиноме и значительно реже у интактных лиц в пожилом и старческом возрасте [4; 8; 68]. Накопление фибрилл амилина внутри β-клеток является фактором, способствующим нарушению внутриклеточного обмена, и ведет к гибели клетки через апоптоз некроза [1; 41; 47; 59; 62; 75]. и/или, Кроме возможно, того, вследствие амилин способен комплексироваться с некоторыми внутриклеточными белками, в частности хаперонами, приводя к нарушению функции β-клеток и, возможно, ускорению их апоптоза [1]. Важно и то, что внеклеточный IAPP обладает цитотоксическим действием [1, 59] и также может участвовать в патогенезе СД II типа. В связи с этим не исключается, что общее диабетогенное воздействие этого гормона является суммарным трёх составляющих, как то: 1. внутриклеточное избыточное отложение полимеризованного амилина (амилоида) и чисто механическое влияние на функцию β-клеток ОЛ с последующей их недостаточностью; 2. взаимодействие IAPP с хапероновыми и другими внутриклеточными белками; 3. цитотоксическое влияние внеклеточного амилина [1]. В силу чрезвычайной резистентности панкреатического амилоида к протеазам добиться его деполимеризации удалось лишь спустя 85 лет, когда Р. Westermark с сотрудниками (1986) [8] изолировали амилин из внеклеточных островковых амилоидных отложений у больных СД II типа и из инсулиномы человека. Полипептидную структуру IAPP, сходную с пептидным семейством кальцитонина [1; 6; 24; 60], установили в 1987 г. G. Cooper с сотрудниками [68]. В физиологических условиях IAPP локализуется в тех же секреторных гранулах β-клеток ОЛ, что и инсулин, вместе с которым он секретируется в ответ на общие стимулы, не откладываясь в островках [1: 12; 17; 24; 32; 41; 53]. Секреция амилина, как и инсулина, стимулируется приемом пищи, введением глюкозы (оральным и парентеральным), глюкагона, аргинина [15; 31; 32], а также некоторыми агентами, которые не затрагивают инсулин, например, α-фактор некроза опухоли [75] и жирные кислоты [33]. Подобно инсулину, высвобождение амилина тормозится голоданием, гипогликемией, экзогенным инсулином, соматостатином [4; 15; 21; 50]. Большинство исследователей полагает, что у людей имеется корреляция уровней IAPP и инсулина в сыворотке крови [1; 4; 7; 31; 65]. Количество образующегося при этом амилина составляет 1—20 % от молярного количества инсулина [1; 4]. Помимо ПЖ, амилин обнаружен, но в существенно меньшем количестве, и в других органах: лёгких, трахее [13], задних корешковых ганглиях, центральной нервной системе (ЦНС) [22; 24], желудке и кишечнике [44; 48]. Распространены в организме и рецепторы к амилину, в частности, они обнаружены в ЦНС [39; 51] и почках [23; 16]. Доказана способность амилина проходить через гематоэнцефалический барьер [64; 39; 51]. Содержание амилина в крови может повышаться при нарушенной толерантности к глюкозе, ожирением, СД II типа, во время беременности и у больных с хронической почечной недостаточностью [12; 43; 65], а также при опухолях ПЖ [45; 49] Как все пептиды, амилин многофункционален [4; 6]. Так, получены экспериментальные данные о его влиянии на память [29; 34]. Доказано мощное понижающее действие IAPP на уровень кальция в крови, уступающее только эффекту кальцитонина [6; 46; 78], за счёт прямого влияния на захват кальция костной тканью, стимуляции пролиферации остеобластов [18; 30] и угнетения остеокластов [1; 26]. Имеются данные о сосудорасширяющем свойстве IAPP [22; 28], о его дозозависимом влиянии на артериальное давление [38], о трофическом действии на эпителий проксимальных почечных канальцев [16; 19], а также обучастии в регуляции гомеостаза натрия [19] и стимуляции ренинангиотензин-альдостероновой системы [1]. Нельзя исключить роли амилина в патогенезе МС [4]. IAPP у животных обладает аноректическими свойствами, реализующимися через ЦНС [39; 51; 52; 72; 73], что говорит о значении этого пептида в регуляции пищевого поведения [1; 6; 29; 56; 57; 61; 73; 79]. Гормон участвует в физиологическом контроле эвакуаторной функции желудка, резко замедляя его опорожнение [11; 35; 58; 66; 73; 79]. Этот эффект амилина, очевидно, также реализуется через ЦНС и парасимпатическую иннервацию [52]. Обнаружен выраженный противоязвенный эффект IAPP [3; 6; 10; 67]. Дозозависимо он тормозит базальную и стимулированную кислую желудочную секрецию [1; 3; 10], что, вероятно, обусловлено свойством амилина стимулировать высвобождение соматостатина [1; 80], который в свою очередь угнетает секрецию гистамина и соляной кислоты клетками дна желудка. При этом пептид не только активно защищает слизистую оболочку желудка от повреждения, но и способствует ускорению заживления развившихся дефектов [3; 4]. Учитывая, что гастропротективное действие более четко проявляется при введении амилина в желудочки мозга, некоторые положительные эффекты амилина на слизистую оболочку желудка, повидимому, опосредуются и центральными механизмами [1]. IAPP является активным стимулятором сократительной активности лимфатических сосудов брюшной полости [2], что в сочетании с его вазодилятаторным эффектом улучшает условия микроциркуляции в слизистой оболочке желудка [5] и способствует протективному действию гормона [2; 5]. Однако основная масса исследований, касающихся амилина, посвящена изучению его влияния на гомеостаз глюкозы. Установлено воздействие амилина на метаболизм углеводов в скелетной мышце [9], где он снижает синтез гликогена [9; 20; 42; 55], усиливает гликогенолиз и образование лактата [1; 27; 55; 73], а также тормозит транспорт и захват глюкозы [9; 20]. В печени IAPP блокирует вызванное инсулином подавление выброса глюкозы [14]. Обнаруженные эффекты свидетельствуют о причастности амилина к патогенезу СД II типа, прежде всего к развитию инсулино- резистентности [1; 4; 31; 40]. Однако это мнение не разделяется целым рядом исследователей, отрицающих причинную роль IAPP в; появлении резистентности к инсулину [12; 37; 54; 60; 76]. Благодаря упомянутому ранее свойству амилина тормозить эвакуацию содержимого из желудка и транзит его по тонкой кишке [11; 35; 58; 66; 73; 79], замедляется всасывание и поступление глюкозы в кровоток [4]. IAPP ингибирует также высвобождение глюкагона а-клетками ОЛ после приема пищи и введения аргинина [1; 36; 73; 79], что в свою очередь ведет к снижению гликемии. Указанные эффекты пептида описаны и; у людей [7; 25; 70]. B β-клетках ОЛ IAPP является физиологическим модулятором секреции инсулина, но включение его в амилоидные отложения ведет к снижению активности этого модулятора и в конечном итоге — к кинетическому и количественному типам нарушения секреции инсулина [53]. Вместе с тем есть также данные, что IAPP снижает секрецию инсулина, но только при уровне глюкозы, выявляемой у человека при спокойном состоянии [1; 74]. В целом в настоящее время амилин рассматривают как третий островковый панкреатический гормон (наряду с инсулином и глюкагоном), участвующий в поддержании гомеостаза глюкозы [4; 6; 12; 25; 36; 69]. Известно, что эугликемия у здоровых лиц поддерживается регуляцией притока глюкозы в циркуляцию и её оттока. Поступление глюкозы в кровеносное русло зависит отчасти и от амилина, который участвует в регуляции опорожнения желудка и секреции глюкагона после еды. Глюкагон и инсулин контролируют скорость продукции глюкозы печенью. Выход глюкозы из циркуляции зависит от инсулина, который регулирует ее утилизацию в мышцах и печени, а также тормозит секрецию глюкагона. Следует, однако, заметить, что всё же вопрос о взаимовлиянии панкреатических гормонов, контролирующих обмен углеводов, остается достаточно спорным и до конца не изученным [4]. Таким образом, амилин является одним из пептидных гормонов желудочно-кишечного тракта, в частности, островкового аппарата ПЖ, и характеризуется множественными эффектами биологического действия, которые можно разделить на внутри- и внепанкреатические. Одни из них обнаружены лишь в экспериментах на животных, другие доказаны и у человека. К внутрипанкреатическим влияниям IAPP относятся: угнетение секреции инсулина и глюкагона, стимуляция высвобождения соматостатина, а также образование фибрилл амилоида, которые, накапливаясь внутриклеточно, способствуют уменьшению количества β-клеток посредством усиления процессов апоптоза и/или некроза и тем самым увеличению скорости развития абсолютной инсулиновой недостаточности у больных СД II типа. Кроме того, амилин комплексируется с некоторыми внутриклеточными (например, хапероновыми) белками, приводя к нарушению функции β-клеток и, возможно, ускорению их апоптоза. Следует иметь в виду, что внеклеточно локализованный амилин обладает цитотоксическим действием и также может участвовать в патогенезе СД II типа. Внепанкреатические действие амилина проявляется заметным угнетением инсулинстимулированного синтеза гликогена и повышенного образования лактата в скелетных мышцах; умеренной анорексией и угнетением скорости опорожнения желудка; ингибированием желудочной секреции; стимуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы; вазодилатацией и угнетением резорбции костной ткани. Указанные эффекты амилина являются следствием его паракринного, гормонального и центрального действия. Однако роль IAPP, как в норме, так и при патологии, пока всё ещё изучена недостаточно. Необходимы дальнейшие исследования свойств этого гормона и выяснение его места в жизнедеятельности организма, что может открыть широкие перспективы для возможного применения его агонистов и антагонистов в диагностике и лечении различных заболеваний. Список литературы: 1. Амилин, или островковый амилоидный полипептид / [Электронный ресурс]. — Режим http://www.medkarta.com/?cat=article&id=26216 доступа: (дата URL: обращения: 03.10.2014). 2. Амилин и сократительная активность лимфатических микрососудов брыжейки / С.В. Герман, Ф.И. Комаров, Г.Дж.С. Купер [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1999. — Т. 9, № 5. — С. 56—60. 3. Воздействие панкреатического полипептида амилина на язвообразование и на кислую желудочную секрецию / С.В. Герман, Г.Дж. Купер, Г.Н. Копылова [и др.] // Вестн. РАМН. — 1998. — № 4. — С. 10—12. 4. Герман С.В. Панкреатический гормон амилин (Обзор литературы) // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2000. — Т. 10, № 6. — С. 14—21. 5. Лукьянцева Г.В. Участие панкреатического гормона амилина в поддержании гомеостаза слизистой оболочки желудка: дис. д-ра биол. наук. — М., 2002. — 132 с. 6. Панкреатический гормон амилин и целостность слизистой оболочки желудка / С.В. Герман, С.Е. Жуйкова, Ф.И. Комаров [и др.] // Вестн. РАМН. — 2001. — № 12. — С. 34—38. 7. Acute effects of the human amylin analog AC137 on basal and insulin stimulated euglycemic and hypoglycemic fuel metabolism in patients with insulin-dependent diabetes mellitus / B. Nyholm, N. Moller, C.H. Gravholt [et al.] // J. CliN. Endocrinol. Metab. — 1996. — V. 81. — P. 1083—1089. 8. A novel peptide in the caloitonin gene related peptide family as an amyloid fibril protein the endocrine pancreas / P. Westermark, C. Wernstedt, E. Wilcnder [et al.] // Biochem. Biophys. Res. CommuN. — 1986. — V. 140. — Р. 827—831. 9. Amylin found in amyloid deposits in human type 2 diabetes mellitus may be a hormone that regulates glycogene metabolism in skeletal muscle / G.F.S. Cooper, B. Leighton, G.D. Dimitriadis [et al.] // Proc. Natl. Acad.Sci. USA. — 1988. — V. 85, N. 20. — P. 7763—7766. 10. Amylin given by central and peripheral routes inhibits acid gastric secretion / F. Guidobono, M. Coluzzi, F. Pagani [et al.] // Peptides. — 1994. — V. 15, N. 4. — P. 699—702. 11. Amylin given by central or peripheral routes decreases gastric emptying and intestinal transit in the rat / G. Clementi, A. Caruso, V.M. Cutuli [et al.] // Experientia. — 1996. — V. 52, N. 7. — P. 677—679. 12. Amylin: history and overview / B. Ludvic, A. Kautzky-Willer, R. Prager [et al.] // Diabet Med. — 1997. — V. 14. — P. S9—S13. 13. Amylin immunoreactivity in the rat trachea and characterization of the interaction of amylin and somatostatin on airway mucus secretion / U. Wagner, D. Bredenbruker, P.J. Barth [et al.] // Res. Exp. Med. (Berl.). — 1995. — V. 195, N. 5. — P. 289—296. 14. Amylin-induced in vivo insulin resistance in conscious rats: the liver is more sensitive to amylin than peripheral tissues / S.J. Koopmans, A.D. van Mansfeld, H.S. Yansz [et al.] // Diabetologia. — 1991. — V. 34, N. 4. — P. 218—224. 15. Amylin inhibits bone resorption by a direct effect on the motility of rat osteoclasts / A.S. Alam, B.S. Moonga, P.J. Вevis [et al.] // Exp. Physiol. — 1993. — V. 78, N. 2. — P. 183—196. 16. Amylin is a growth factor during fetal and postnatal development of the rat kidney / P.J. Wookey, C. Tikellis, M. Nobes [et al.] // Kidney Int. — 1998. — V. 53, N. 1. — P. 25—30. 17. Amylin secretion from the rat pancreas and its selective loss after streptozotocin treatment / A. Ogawa, V. Harris, S.K. Ne Corkle [et al.] // J. CliN. Invest. — 1990. — V. 85. — P. 973—976. 18. Amylin stimulates osteoblast proliferation and increases mineralized bone volume in adult mice / J. Cornish, K.E. Callon, G.J. Cooper [et al.] // Biochem. Biophys. Res. CommuN. — 1995. — V. 207, N. 1. — Р. 133—139. 19. Amylin stimulates proximal tubular sodium transport and cell proliferation in the rat kidney / P.J. Harris, M.E. Cooper, S. Hiranyachattada [et al.] // Amer. J. Physiol. — 1997. — V. 272, N. 1, pt 2. — P. F13—F21. 20. Amylin stimulates the renin-angiotensin-aldosterone axis in rats and man / A.A. Young, A. Nuttall, C. Moyses [et al.] // Diabetologia. — 1995. — V. 38, Suppl.1. — P. 225— 225. 21. Basal and stimulated plasma levels of pancreatic amylin indicate its cosecretion with insulin in humans / E. Hartter, T. Svoboda, B. Ludvik [et al.] // Diabetologia. — 1991. — V. 34. — P. 52—54. 22. Castillo M.J., Scheen A.J., Lefibvre P.J. Amylin/islet amyloid polypeptide: biochemistry, physiology, patho-physiology // Diabete Metab. — 1995. — V. 21, N. 1. — P. 3—25. 23. Characterization of binding sites for amylin, calcitonin, and CGRP in primate kidney / S.Y. Chai, G. Christopoulos, M.E. Cooper [et al.] // Amer. J. Physiol. — 1998. — V. 274, N. 1, pt 2. — P. F51— F62. 24. Cooper G.J.S. Amylin compared with calcitonin gene-related peptide: structure, biology, and relevance to metabolic disease // Endocrinol. ReV. — 1994. — V. 15, N. 2. — P. 163—201. 25. Cooper G.J.S. Therapeutic potential of human amylin analoges in diabetes mellitus // Bio-Drugs. — 1998. — V. 10, N. 1. — P. 1—9. 26. Coordinate regulation of amylin and insulin expression in response to hypoglycemia and fasting / T. Alam, L. Chen, A. Ogawa [et al.] // Diabetes. — 1992. — V. 41, N. 4. — P. 508—514. 27. Deems R.O., Deacon R.W., Young D.A. Amylin activates glycogen phosphorylase and inactivates glycogen synthase via a cAMP-independent mechanism // Biochem. Biophys. Res. CommuN. — 1991. — V. 174. — P. 716—720. 28. Effects of adrenomedullin, calcitonin gene-related peptide, and amylin on cerebral circulation in dogs / M.K. Baskaya, Y. Suzuki, M. Anzai [et al.] // J. Cereb. Blood Flow Metab. — 1995. — V. 15, N. 5. — P. 827—834. 29. Effects of amylin on appetite regulation and memory / J.E. Morley, J.F. Flood, S.A. Farr [et al.] // CaN. J. Physiol. Pharmacol. — 1995. — V. 73. — P. 1042—1046. 30. Effects of amylin on human osteoblast-like cells / I. Villa, A. Rubinacci, F. Ravasi [et al.] // Peptides. — 1997. — V. 18, N. 4. — Р. 537—540. 31. Effects of meal ingestion on plasma amylin concentration in NIDDM and nondiabetic humans / P.C. Butler, C. Chou, W.B. Carter [et al.] // Diabetes. — 1990. — V. 39. — P. 752—756. 32. Evidence of cosecretion of islet amyloid polypeptide and insulin by β-cells / S.E. Kahn, D.A. D’Alessio, M.W. Schwartz [et al.] // Diabetes. — 1990. — V. 39. — P. 634—638. 33. Fatty acids induce amylin expression and secretion by pancreatic beta-cells / D. Qi, K. Cai, O. Wang [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2010. — V. 298, N. 1. — P. E99—E107. 34. Flood J.F., Morby J.E. Differential effects of amylin on memory processing using peripheral and central routes of administration // Peptides. — 1992. — V. 13. — P. 577—580. 35. Gastric emptying is accelerated in diabetic BB rats and is slowed by subcutaneous injections of amylin / A.A. Young, B. Gedulin, W. Vine [et al.] // Diabetologia. — 1995. — V. 38. — P. 642—648. 36. Gedulin B.R., Rink T.J., Young A.A. Dose response for glucagonostatic effect of amylin in rats // Metabolism. — 1997. — V. 46, N. 1. — P. 67—70. 37. Gulli G., Rossetti L., DeFronzo R.A. Hyperamylinemia is associated with hyperinsulinemia in the glucose-tolerant, insulin-resistant offspring of two Mexican-American non-insulindependent diabetic parents // Metabolism. — 1997. — V. 46, N. 10. — P. 1157—1161. 38. Haynes J.M., Hodgson W.C., Cooper M.E. Rat amylin mediates a pressor response in the anaesthetized rat: implications for the association between hypertension and diabetes mellitus // Diabetologia. — 1997. — V. 40, N. 3. — P. 256—261. 39. High affinity amylin binding sites in rat brain / K. Beaumont, M.A. Kenney, A.A. Young [et al.] // Mol. Pharmacol. — 1993. — V. 44. — P. 493—497. 40. Hinciar J. Amylin as an additional possible pathogenic factor in NIDDM and the insulin resistance syndrome // Vnitr. Lek. — 1996. — V. 42, N. 8. — P. 557—560. 41. Höppener J.W., Ahrén B., Lips C.J. Islet amyloid and type 2 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. — 2000. — V. 343, N. 6. — P. 411—419. 42. IAPP/amylin transgenic mice as an in vivo model system for type-2 diabetes mellitus / J.W. Höppener, C. Oosterwijk, S.J. Verbeek [et al.] // Biochem. Soc. Trans. — 1993. — V. 21. — P. 28S. 43. IAPP and insulin kinetics and insulin sensitivity in gestational diabetes mellitus / A. Kautzky-Willer, G. Pacini, K. Thomaseth [et al.] // Diabetologia. — 1995. — V. 38. — P. A282. 44. Identification and characterization of islet amyloid polypeptide in mammalian gastrointestinal tract / M. Miyazato, M. Nakazato, K. Shiomi [et al.] // Biochem. Biophys. Res. CommuN. — 1991. — V. 181. — P. 293—300. 45. Immunoreactivity and expression of amylin in astroenteropancreatic endocrine tumors / R. Eissele, C. Neuhaus, M.E. Trautmann [et al.] // Amer. J. Pathol. — 1993. — V. 143, N. 1. — Р. 283—291. 46. Insulin resistance caused by amylin in conscious rats is independent of induced hypocalcemia and fades during long-term exposure / C. Furnsinn, P. Nowotny, M. Roden [et al.] // Acta Endocr. (Kbh). — 1993. — V. 129, N. 4. — P. 360—365. 47. Islet amyloid: a critical entity in the pathogenesis of type 2 diabetes / R.L. Hull, G.T. Westermark, P. Westermark [et al.] // J. CliN. Endocrinol. Metab. — 2004. — V. 89. — P. 3629—3643. 48. Islet amyloid polypeptide (IAPP) in the gastrointestinal tract and pancreas of man and rat / H. Toshimori, R. Narita, M. Nakazato [et al.] // Cell. Tissue Res. — 1990. — V. 262. — P. 401—406. 49. Islet amyloid polypeptide-producing pancreatic islet cell tumor. A clinical and biochemical characterization / M. Stridsberg, E. Wilander, K. Oberg [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. — 1992. — V. 27. — P. 381—387. 50. Islet amyloid polypeptide response to glucose, insulin, and somatostatin analogue administration / T. Mitsukawa, J. Takemura, J. Asai [et al.] // Diabetes. — 1990. — V. 39. — P. 639—641. 51. In vitro autoradiographic localization of amylin binding sites in rat brain / P.M. Sexton, G. Paxinos, M.A. Kenney [et al.] // Neuroscience. — 1994. — V. 62, N. 2. — P. 553—567. 52. Jodka C., Green D., Young A. Amylin modulation of gastric emptying in rats depends upon an intact vagus nerve // Diabetes. — 1996. — 45, Suppl. 2. — P. S235—S235. 53. Johnson K.H., O’Brien T.D., Westermark P. Newly identified pancreatic protein islet amyloid polypeptide. What is its relationship to diabetes? // Diabetes. — 1991. — V. 40, N. 3. — P. 310—314. 54. Lack of acute effect of amylin (islet associated polypeptide) on insulin sensitivity during hyperinsulinaemic euglycaemic clamp in humans / J.P. Wilding, N. Khandan-Nia, W.M. Bennet [et al.] // Diabetologia. — 1994 — V. 37, N. 2. — P. 166—169. 55. Leighton B., Foot E. The effects of amylin on carbohydrate metabolism in skeletal muscle in vitro and in vivo // Biochem. J. — 1990. — V. 269. — P. 19—22. 56. Lutz T.A., Del Prete E., Scharrer E. Reduction of food intake in rats by intraperitoneal injection of low doses of amylin // Physiol. BehaV. — 1994. — V. 55. — P. 891—895. 57. Lutz T.A., Del Prete E., Scharrer E. Subdiaphragmatic vagotomy does not influence the anorectic effect of amylin // Peptides. — 1995. — V. 16. — P. 457—462. 58. Macdonald I.A. Amylin and the gastrointestinal tract // Diabet. Med. — 1997. — V. 14, Suppl. 2. — P. S24—S28. 59. Molecular and functional characterization of amylin, a peptide associated with type 2 diabetes mellitus / A.N. Roberts, B. Leighton, J.A.Todd [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. — 1989. — V. 86, N. 24. — P. 9662—9666. 60. Molecular physiology of amylin / R.A. Pittner, K. Albrandt, K. Beaumont [et al.] // J. Cell. Biochem. — 1994. — V. 55. — P. 19—28. 61. Morley J.E., Flood J.F. Amylin decreases food intake in mice // Peptides. — 1991. — V. 12. — P.865—869. 62. O'Brien Т.D. [et al.]. — 1995. — ЦиТ. по 1. 63. Opie E.L. On the relation of chronic interstitial pancreatitis to the islands of Langerhans and to diabetes mellitus // J. Exp. Med. — 1901. — V. 5. — P. 397—428. 64. Permeability of the blood-brain barrier to amylin / W.A. Banks, A.J. Kastin, L.M. Maness [et al.] // Life Sci. — 1995. — V. 57, N. 22. — P. 1993—2001. 65. Plasma islet amyloid polypeptide (amylin) levels and their responses to oral glucose in Tipe 2 (non-insulindependent) diabetic patients / T. Sanke, T. Hanabusa, Y. Nakano [et al.] // Diabetologia. — 1991. — V. 34. — 129—132. 66. Potency and effectiveness of amylin and five gut peptides on gastric emptying in rats / B.R. Gedulin, C.M. Jodka, D.E. Green [et al.] // Diabetes. — 1995. — V. 44, Suppl. — P. 133A. 67. Protection by amylin of gastric erosions induced by indomethacin or ethanol in rats / F. Guidobono, F. Pagani, C. Ticozzi [et al.] // Brit. J. Pharmacol. — 1997. — V. 120, N. 4. — P. 581—586. 68. Purification and characterization of a peptide from amyloid-rich pancreases of type 2 diabetic patients / G.J.S. Cooper, A.S. Willis, A. Clark [et al.] // Proc. Nath. Acad. Sci. USA — 1987. — V. 84. — P. 8628—8632. 69. Rat amylin- (8—37) enchances insulin action and alters lipid metabolism in normal and insulin resistant rats / M. Hettiarachchi, S. Chalkley, A. Watkinson [et al.] // Amer. J. Physiol. — 1997. — V. 273. — P. 859—867. 70. Reduction of postprandial hyperglycemia in subjects with IDDM by intravenous infusion of AC137, a human amylin analog / O. Kolterman, A.B. Gottlieb, C. Moyses [et al.] // Diabetes Care. — 1995. — V. 18. — P. 1179—1182. 71. Relative hypersecretion of amylin to insulin from rat pancreas after neonatal STZ treatment / K. Inoue, A. Hisatomi, F. Umeda [et al.] // Diabetes. — 1992. — V. 41, N. 6. — P. 723—727. 72. Rogers R.C., McTigue D.M., Hermann G.E. Vagal control of digestion: modulation by central neural and peripheral endocrine factors // Neurosci. BiobehaV. ReV. — 1996. — V. 20. — P. 57—66. 73. Schmitz O., Brock B., Rungby J. Amylin agonists: a novel approach in the treatment of diabetes // Diabetes. — 2004. — V. 53, Suppl 3. — P. S233—S238. 74. Silvestre R.A. [et al.]. — 1997. — ЦиТ. по 1. 75. TNF-α acutely upregulates amylin expression in murine pancreatic beta cells / K. Cai, D. Qi, O. Wang [et al.] // Diabetologia. — 2011. — V. 54, N. 3. — P. 617—626. 76. Very high concentrations of islet amyloid polypeptide are necessary to alter the insulin response to intravenous glucose in man / D. Bretherton-Watt, S.G. Gilbey, M.A. Ghatei [et al.] // J. CliN. Endocrinol. Metabol. — 1992. — V. 74, N. 5. — P. 1032—1035. 77. Weichselbaum A., Stangl E. Zur Kenntnis der feineren Veranderungen des Pankreas bei Diabetes Mellitus // WieN. kliN. Wschr. — 1901. — B. 14. — S. 968—972. 78. Wimalawama S.J., Gunasakera R.D., Datta H.K. Hypocalcemic actions of amylin amide in humans // J. Bone Miner. Res. — 1992. — V. 7, N. 9. — P. 1113—1116. 79. Young A., Denaro M. Roles of amylin in diabetes and in regulation of nutrient load // NutritioN. — 1998. — V. 14, N. 6. — P. 524—527. 80. Zaki М. [et al.]. — 1996. — ЦиТ. по 1. References: 1. Aniline or islet amyloid polypeptide. Available at: http://www.medkarta.com/?cat=article&id=26216 (accessed: 03 October 2014). 2. German S.V., Komarov F.I., Kuper G.Dzh.S. Aniline and contractile activity of lymphatic microvessel mesentery. Ros. zhurn. gastroenterol., gepatol., koloproktol. [Russian journal of gastroenterology, hepatology, coloproctology], 1999, vol. 9, no. 5, pp. 56—60 (In Russian). 3. German S.V., Kuper G.Dzh., Kopylova G.N. Exposure of pancreatic polypeptide amylin on ulceration and gastric acid secretion. Vestn. RAMN. [Newsletter of Medical Sciences], 1998, no. 4, pp. 10—12 (In Russian). 4. German S.V. Pancreatic hormone aniline (Literature Review). Ros. zhurn. gastroenterol., gepatol., koloproktol. [Russian journal of gastroenterology, hepatology, coloproctology], 2000, vol. 10, no. 6, pp. 14—21 (In Russian). 5. Luk'iantseva G.V. The participation of the pancreatic hormone amylin homeostasis in the gastric mucosa. Dr. boil. sci. diss. Moscow, 2002. 132 p. (In Russian). 6. German S.V., Zhuikova S.E., Komarov F.I. Pancreatic hormone aniline and integrity of the gastric mucosa. Vestn. RAMN. [Newsletter of Medical Sciences], 2001, no. 12, pp. 34—38 (In Russian). 7. Nyholm B., Moller N., Gravholt C.H. Acute effects of the human amylin analog AC137 on basal and insulin stimulated euglycemic and hypoglycemic fuel metabolism in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. J. CliN. Endocrinol. Metab, 1996, vol. 81, pp. 1083—1089. 8. Westermark P., Wernstedt C., Wilcnder E. A novel peptide in the caloitonin gene related peptide family as an amyloid fibril protein the endocrine pancreas. Biochem. Biophys. Res. CommuN., 1986, vol. 140, pp. 827—831. 9. Cooper G.F.S., Leighton B., Dimitriadis G.D. Amylin found in amyloid deposits in human type 2 diabetes mellitus may be a hormone that regulates glycogene metabolism in skeletal muscle. Proc. Natl. Acad.Sci. USA, 1988, vol. 85, no. 20, pp. 7763—7766. 10. F. Guidobono, M. Coluzzi, F. Pagani. Amylin given by central and peripheral routes inhibits acid gastric secretion. Peptides, 1994, vol. 15, no. 4, pp. 699—702. 11. Clementi G., Caruso A., Cutuli V.M. Amylin given by central or peripheral routes decreases gastric emptying and intestinal transit in the rat. Experientia, 1996, vol. 52, no. 7, pp. 677—679. 12. Ludvic B., Kautzky-Willer A., Prager R. Amylin: history and overview. Diabet Med., 1997, vol. 14, pp. S9—S13. 13. Wagner U., Bredenbruker D., Barth P.J. Amylin immunoreactivity in the rat trachea and characterization of the interaction of amylin and somatostatin on airway mucus secretion. Res. Exp. Med. (Berl.), 1995, vol. 195, no. 5, pp. 289—296. 14. S.J. Koopmans, A.D. van Mansfeld, H.S. Yansz. Amylin-induced in vivo insulin resistance in conscious rats: the liver is more sensitive to amylin than peripheral tissues. Diabetologia, 1991, vol. 34, no. 4, pp. 218—224. 15. Alam A.S., Moonga B.S., Вevis P.J. Amylin inhibits bone resorption by a direct effect on the motility of rat osteoclasts. Exp. Physiol., 1993, vol. 78, no. 2, pp. 183—196. 16. Wookey P.J., Tikellis C., Nobes M. Amylin is a growth factor during fetal and postnatal development of the rat kidney. Kidney Int., 1998, vol. 53, no. 1, pp. 25—30. 17. Ogawa A., Harris V., Ne Corkle S.K. Amylin secretion from the rat pancreas and its selective loss after streptozotocin treatment. J. CliN. Invest., 1990, vol. 85, pp. 973—976. 18. Cornish J., Callon K.E., Cooper G.J. Amylin stimulates osteoblast proliferation and increases mineralized bone volume in adult mice. Biochem. Biophys. Res. CommuN, 1995, vol. 207, no. 1, pp. 133—139. 19. Harris P.J., Cooper M.E., Hiranyachattada S. Amylin stimulates proximal tubular sodium transport and cell proliferation in the rat kidney. Amer. J. Physiol., 1997, vol. 272, no. 1, pt 2, pp. F13—F21. 20. Young A.A., Nuttall A., Moyses C. Amylin stimulates the renin-angiotensinaldosterone axis in rats and man. Diabetologia, 1995, vol. 38, suppl.1, pp. 225— 225. 21. Hartter E., Svoboda T., Ludvik B. Basal and stimulated plasma levels of pancreatic amylin indicate its cosecretion with insulin in humans. Diabetologia, 1991, vol. 34, pp. 52—54. 22. Castillo M.J., Scheen A.J., Lefibvre P.J. Amylin/islet amyloid polypeptide: biochemistry, physiology, patho-physiology. Diabete Metab., 1995, vol. 21, no. 1, pp. 3—25. 23. Chai S.Y., Christopoulos G., Cooper M.E. Characterization of binding sites for amylin, calcitonin, and CGRP in primate kidney. Amer. J. Physiol., 1998, vol. 274, no. 1, pt 2, pp. F51— F62. 24. Cooper G.J.S. Amylin compared with calcitonin gene-related peptide: structure, biology, and relevance to metabolic disease. Endocrinol. ReV., 1994, vol. 15, no. 2, pp. 163—201. 25. Cooper G.J.S. Therapeutic potential of human amylin analoges in diabetes mellitus. Bio-Drugs, 1998, vol. 10, no. 1, pp. 1—9. 26. Alam T., Chen L., Ogawa A. Coordinate regulation of amylin and insulin expression in response to hypoglycemia and fasting. Diabetes, 1992, vol. 41, no. 4, pp. 508—514. 27. Deems R.O., Deacon R.W., Young D.A. Amylin activates glycogen phosphorylase and inactivates glycogen synthase via a cAMP-independent mechanism. Biochem. Biophys. Res. CommuN., 1991, vol. 174, pp. 716—720. 28. Baskaya M.K., Suzuki Y., Anzai M. Effects of adrenomedullin, calcitonin gene-related peptide, and amylin on cerebral circulation in dogs. J. Cereb. Blood Flow Metab., 1995, vol. 15, no. 5, pp. 827—834. 29. Morley J.E., Flood J.F., Farr S.A. Effects of amylin on appetite regulation and memory. CaN. J. Physiol. Pharmacol., 1995, vol. 73, pp. 1042—1046. 30. Villa I., Rubinacci A., Ravasi F. Effects of amylin on human osteoblast-like cells. Peptides, 1997, vol. 18, no. 4, pp. 537—540. 31. Butler P.C., Chou C., Carter W.B. Effects of meal ingestion on plasma amylin concentration in NIDDM and nondiabetic humans. Diabetes., 1990, vol. 39, pp. 752—756. 32. Kahn S.E., D’Alessio D.A., Schwartz M.W. Evidence of cosecretion of islet amyloid polypeptide and insulin by β-cells. Diabetes, 1990, vol. 39, pp. 634—638. 33. Cai D. Qi, K., Wang O. Fatty acids induce amylin expression and secretion by pancreatic beta-cells. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2010, vol. 298, no. 1, pp. E99—E107. 34. Flood J.F., Morby J.E. Differential effects of amylin on memory processing using peripheral and central routes of administration. Peptides, 1992, vol. 13, pp. 577—580. 35. Young A.A., Gedulin B., Vine W. Gastric emptying is accelerated in diabetic BB rats and is slowed by subcutaneous injections of amylin. Diabetologia, 1995, vol. 38, pp. 642—648. 36. Gedulin B.R., Rink T.J., Young A.A. Dose response for glucagonostatic effect of amylin in rats. Metabolism, 1997, vol. 46, no. 1, pp. 67—70. 37. Gulli G., Rossetti L., DeFronzo R.A. Hyperamylinemia is associated with hyperinsulinemia in the glucose-tolerant, insulin-resistant offspring of two Mexican-American non-insulindependent diabetic parents. Metabolism, 1997, vol. 46, no. 10, pp. 1157—1161. 38. Haynes J.M., Hodgson W.C., Cooper M.E. Rat amylin mediates a pressor response in the anaesthetized rat: implications for the association between hypertension and diabetes mellitus. Diabetologia. 1997, vol. 40, no. 3, pp. 256—261. 39. Beaumont K., Kenney M.A., Young A.A. High affinity amylin binding sites in rat brain. Mol. Pharmacol., 1993, vol. 44, pp. 493—497. 40. Hinciar J. Amylin as an additional possible pathogenic factor in NIDDM and the insulin resistance syndrome. Vnitr. Lek., 1996, vol. 42, no. 8, pp. 557—560. 41. Höppener J.W., Ahrén B., Lips C.J. Islet amyloid and type 2 diabetes mellitus. N. Engl. J. Med., 2000, vol. 343, no. 6, pp. 411—419. 42. Höppener J.W., Oosterwijk C., Verbeek S.J. IAPP/amylin transgenic mice as an in vivo model system for type-2 diabetes mellitus. Biochem. Soc. Trans., 1993, vol. 21, pp. 28S. 43. Kautzky-Willer A., Pacini G., Thomaseth K. IAPP and insulin kinetics and insulin sensitivity in gestational diabetes mellitus. Diabetologia, 1995, vol. 38, pp. A282. 44. Identification and characterization of islet amyloid polypeptide in mammalian gastrointestinal tract. Biochem. Biophys. Res. CommuN. 1991, vol. 181, pp. 293—300. 45. Eissele R., Neuhaus C., Trautmann M.E. Immunoreactivity and expression of amylin in astroenteropancreatic endocrine tumors. Amer. J. Pathol., 1993, vol. 143, no. 1, pp. 283—291. 46. Furnsinn C., Nowotny P., Roden M. Insulin resistance caused by amylin in conscious rats is independent of induced hypocalcemia and fades during longterm exposure. Acta Endocr. (Kbh), 1993, vol. 129, no. 4, pp. 360—365. 47. Hull R.L., Westermark G.T., Westermark P. Islet amyloid: a critical entity in the pathogenesis of type 2 diabetes. J. CliN. Endocrinol. Metab., 2004, vol. 89, pp. 3629—3643. 48. Toshimori H., Narita R., Nakazato M. Islet amyloid polypeptide (IAPP) in the gastrointestinal tract and pancreas of man and rat. Cell. Tissue Res., 1990, vol. 262, pp. 401—406. 49. Stridsberg M., Wilander E., Oberg K. Islet amyloid polypeptide-producing pancreatic islet cell tumor. A clinical and biochemical characterization. Scand. J. Gastroenterol, 1992, vol. 27, pp. 381—387. 50. Mitsukawa T., Takemura J., Asai J. Islet amyloid polypeptide response to glucose, insulin, and somatostatin analogue administration. Diabetes, 1990, vol. 39, pp. 639—641. 51. Sexton P.M. , Paxinos G., Kenney M.A. In vitro autoradiographic localization of amylin binding sites in rat brain. Neuroscience, 1994, vol. 62, no. 2, pp. 553—567. 52. Jodka C., Green D., Young A. Amylin modulation of gastric emptying in rats depends upon an intact vagus nerve. Diabetes, 1996, 45, suppl. 2, pp. S235—S235. 53. Johnson K.H., O’Brien T.D., Westermark P. Newly identified pancreatic protein islet amyloid polypeptide. What is its relationship to diabetes? Diabetes, 1991, vol. 40, no. 3, pp. 310—314. 54. Wilding J.P., Khandan-Nia N., Bennet W.M. Lack of acute effect of amylin (islet associated polypeptide) on insulin sensitivity during hyperinsulinaemic euglycaemic clamp in humans. Diabetologia, 1994, vol. 37, no. 2, pp. 166—169. 55. Leighton B., Foot E. The effects of amylin on carbohydrate metabolism in skeletal muscle in vitro and in vivo. Biochem. J., 1990, vol. 269, pp. 19—22. 56. Lutz T.A., Del Prete E., Scharrer E. Reduction of food intake in rats by intraperitoneal injection of low doses of amylin. Physiol. BehaV., 1994, vol. 55, pp. 891—895. 57. Lutz T.A., Del Prete E., Scharrer E. Subdiaphragmatic vagotomy does not influence the anorectic effect of amylin. Peptides, 1995, vol. 16, pp. 457—462. 58. Macdonald I.A. Amylin and the gastrointestinal tract. Diabet. Med., 1997, vol. 14, suppl. 2, pp. S24—S28. 59. Roberts A.N., Leighton B., Todd J.A. Molecular and functional characterization of amylin, a peptide associated with type 2 diabetes mellitus. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 1989, vol. 86, no. 24, pp. 9662—9666. 60. Pittner R.A., Albrandt K., Beaumont K. Molecular physiology of amylin. J. Cell. Biochem, 1994, vol. 55, pp. 19—28. 61. Morley J.E., Flood J.F. Amylin decreases food intake in mice. Peptides., 1991, vol. 12, pp.865—869. 62. O'Brien Т.D. 1995., ЦиТ. по 1. 63. Opie E.L. On the relation of chronic interstitial pancreatitis to the islands of Langerhans and to diabetes mellitus. J. Exp. Med., 1901, vol. 5, pp. 397—428. 64. Banks W.A., Kastin A.J., Maness L.M. Permeability of the blood-brain barrier to amylin. Life Sci., 1995, vol. 57, no. 22, pp. 1993—2001. 65. Sanke T., Hanabusa T., Nakano Y. Plasma islet amyloid polypeptide (amylin) levels and their responses to oral glucose in Tipe 2 (non-insulindependent) diabetic patients. Diabetologia, 1991, vol. 34, pp.129—132. 66. Gedulin B.R., Jodka C.M., Green D.E. Potency and effectiveness of amylin and five gut peptides on gastric emptying in rats. Diabetes, 1995, vol. 44, suppl., p. 133A. 67. Guidobono F., Pagani F., Ticozzi C. Protection by amylin of gastric erosions induced by indomethacin or ethanol in rats. Brit. J. Pharmacol., 1997, vol. 120, no. 4, pp. 581—586. 68. Cooper G.J.S., Willis A.S., Clark A. Purification and characterization of a peptide from amyloid-rich pancreases of type 2 diabetic patients / [et al.] // Proc. Nath. Acad. Sci. USA — 1987. — V. 84. — P. 8628—8632. 69. Hettiarachchi M., Chalkley S., Watkinson A. Rat amylin- (8—37) enchances insulin action and alters lipid metabolism in normal and insulin resistant rats. Amer. J. Physiol., 1997, vol. 273, pp. 859—867. 70. Kolterman O., Gottlieb A.B., Moyses C. Reduction of postprandial hyperglycemia in subjects with IDDM by intravenous infusion of AC137, a human amylin analog. Diabetes Care, 1995, vol. 18, pp. 1179—1182. 71. Inoue K., Hisatomi A., Umeda F. Relative hypersecretion of amylin to insulin from rat pancreas after neonatal STZ treatment. Diabetes, 1992, vol. 41, no. 6, pp. 723—727. 72. Rogers R.C., McTigue D.M., Hermann G.E. Vagal control of digestion: modulation by central neural and peripheral endocrine factors. Neurosci. BiobehaV. ReV., 1996, vol. 20, pp. 57—66. 73. Schmitz O., Brock B., Rungby J. Amylin agonists: a novel approach in the treatment of diabetes. Diabetes., 2004, vol. 53, suppl 3, pp. S233—S238. 74. Silvestre R.A. 1997, ЦиТ. по 1. 75. Cai K., Qi D., Wang O. TNF-α acutely upregulates amylin expression in murine pancreatic beta cells. Diabetologia, 2011, vol. 54, no. 3, pp. 617—626. 76. Bretherton-Watt D., Gilbey S.G., Ghatei M.A. Very high concentrations of islet amyloid polypeptide are necessary to alter the insulin response to intravenous glucose in man. J. CliN. Endocrinol. Metabol., 1992, vol. 74, no. 5, pp. 1032—1035. 77. Weichselbaum A., Stangl E. Zur Kenntnis der feineren Veranderungen des Pankreas bei Diabetes Mellitus. WieN. kliN. Wschr., 1901, b. 14, pp. 968—972. 78. Wimalawama S.J., Gunasakera R.D., Datta H.K. Hypocalcemic actions of amylin amide in humans. J. Bone Miner. Res., 1992, vol. 7, no. 9, pp. 1113—1116. 79. Young A., Denaro M. Roles of amylin in diabetes and in regulation of nutrient load. NutritioN, 1998, vol. 14, no. 6, pp. 524—527. 80. Zaki М. 1996, ЦиТ. по 1.
