Клиническая фармакология парентеральных форм глюкокортикостероидов Парентеральные формы глюкокортикостероидов ✑ Е.О. Борисова
advertisement
017borisova.qxd 11/12/2007 3:51 PM Page 17 Парентеральные формы глюкокортикостероидов Клиническая фармакология парентеральных форм глюкокортикостероидов ✑ Е.О. Борисова Кафедра клинической фармакологии РГМУ В клинической практике применяются природные глюкокортикостероиды (ГКС) – кортизон и гидрокортизон – и их синтетиче ские и полусинтетические производные. В за висимости от наличия или отсутствия в структуре препаратов атомов фтора или хлора препараты ГКС делятся на негалогенизиро ванные (преднизолон, метилпреднизолон) и галогенизированные (триамцинолон, декса метазон, бетаметазон). Природные ГКС обладают минералокор тикоидной активностью, хотя и более слабой, чем истинные минералокортикоиды. Негало генизированные полусинтетические ГКС также оказывают минералокортикоидные эффекты, выраженность которых меньше, чем у природных ГКС (табл. 1). У галогенизи рованных препаратов минералокортикоид ная активность практически отсутствует. Целенаправленное изменение структуры природных ГКС привело к повышению глю кокортикоидной активности (см. табл. 1) и снижению минералокортикоидной. В настоя щее время наиболее высокой глюкокортико идной активностью обладают галогенизиро ванные метазоны (бетаметазон, дексаметазон). В анестезиологической и реанимационной практике используют водорастворимые пре параты ГКС для внутривенного введения. Механизм действия Основное действие ГКС реализуется на уровне ядерных структур клетки и заключает ся в регуляции экспрессии определенных ге нов. ГКС взаимодействуют со специфически ми белковыми рецепторами клетокмишеней в цитоплазме (цитозольными рецепторами). Образовавшийся комплекс гормон–рецептор перемещается в ядро, где связывается с ко активирующими молекулами и чувствитель ным элементом генов. В результате этого в клетках активируются процессы транскрип ции генов (геномный эффект) и повышается скорость синтеза белков, обладающих про тивовоспалительным эффектом: липокорти на1, интерлейкина (ИЛ) 10, антагониста ре цепторов ИЛ1, ингибитора ядерного факто ра κB, нейтральной эндопептидазы и некото рых других. Действие ГКС проявляется не сразу, а спустя определенное время (несколь ко часов), которое необходимо для экспрес сии гена и последующего синтеза белка. Однако ряд действий ГКС реализуется до статочно быстро – вероятно, они становятся следствием внегеномных эффектов ГКС, ко торые заключаются во взаимодействии с фак торами транскрипции и ингибиторными бел ками. Последние являются регуляторами не скольких генов, принимающих участие в им мунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов (ИЛ1, ИЛ2, ИЛ3, ИЛ4, ИЛ5 и др., фактора некроза опухоли α, грануло цитарномакрофагального колониестимули рующего фактора, воспалительного белка макрофагов и др.), а также их рецепторов, Таблица 1. Сравнительная характеристика сис темных ГКС Препарат Гидрокортизон Преднизолон Метил преднизолон Триамцинолон Дексаметазон Бетаметазон Продол Противо Минерало житель воспали кортикоид тельная ная актив ность актив ность* действия ность* Короткая Средняя Средняя Длительная Длительная Длительная 1 4 5 1,0 0,8 0,1 5 30 30 0,05 0,05 0,05 * По отношению к гидрокортизону. Лечебное дело 3.2007 17 017borisova.qxd 11/12/2007 3:51 PM Page 18 Клиническая фармакология молекул адгезии, протеиназ и др. Итогом это го взаимодействия становится торможение транскрипции провоспалительных и имму номодулирующих генов. Фармакологические эффекты Противовоспалительное, противоаллергическое и иммуносупрессивное действие ГКС подавляют продукцию множества факторов, которые являются критическими для запуска и развития воспалительной реак ции. Действие ГКС направлено на основные компоненты воспаления: медиаторы, сосуди стый и клеточный компоненты. ГКС умень шают продукцию простаноидов и лейкотрие нов, индуцируя биосинтез липокортина, кото рый ингибирует фосфолипазу А2, а также экс прессию гена циклооксигеназы2. За счет влияния на продукцию про и противовоспа лительных медиаторов ГКС стабилизируют лизосомальные мембраны, снижают капил лярную проницаемость, что объясняет их вы раженный эффект на экссудативную фазу вос паления. Стабилизация лизосомальных мемб ран приводит к ограничению выхода из них протеолитических ферментов и предупрежда ет деструктивные процессы в тканях. Тормо зится накопление лейкоцитов в зоне воспале ния, а также активность макрофагов и фиб робластов. Угнетая размножение фиброблас тов и синтез ими коллагена, ГКС способны подавлять пролиферативную фазу воспале ния. Торможение созревания базофилов под действием ГКС приводит к уменьшению син теза медиаторов немедленных аллергических реакций. Таким образом, ГКС способны по давлять и ранние, и поздние проявления вос паления, а также реакции пролиферации при хроническом воспалении. Противовоспалительный эффект ГКС не специфичен и проявляется при любых по вреждающих стимулах: физических, химиче ских, бактериальных или иммунопатологиче ских (таких как гиперчувствительность или аутоиммунные реакции). Неспецифический характер противовоспалительного эффекта делает ГКС пригодными для воздействия на многочисленные патологические процессы. Хотя действие ГКС не затрагивает причин, 18 Лечебное дело 3.2007 лежащих в основе воспалительного заболева ния, и никогда его не излечивает, подавление проявлений воспаления имеет огромное кли ническое значение. Провести четкую грань между механизма ми, обеспечивающими противовоспалитель ный и иммуносупрессивный эффекты ГКС, невозможно, поскольку многие факторы, в том числе цитокины, играют важную роль в развитии обоих типов патологических про цессов. Нарушение продукции регуляторных и эффекторных цитокинов, а также экспрес сии молекул, обеспечивающих взаимодейст вие иммунокомпетентных клеток, приводит к разрегуляции иммунного ответа, его незавер шенности или полной блокаде. Тормозя про дукцию цитокинов, регулирующих различ ные фазы иммунного ответа, ГКС эффектив но блокируют иммунный ответ на любой ста дии его развития. ГКС имеют огромное клиническое значе ние при лечении иммунопатологических за болеваний – как с преимущественными на рушениями гуморального иммунитета (на пример, крапивница), так и опосредуемыми клеточными иммунными механизмами (на пример, отторжение трансплантата). Подав ление выработки антител развивается только при введении очень высоких доз ГКС спустя неделю после начала терапии. Второй механизм, объясняющий иммуно супрессивное действие ГКС, – это усиление продукции в клетках эндонуклеаз. Активация эндонуклеаз является центральным событи ем поздних этапов апоптоза (запрограммиро ванной гибели клеток). Индуцированный ГКС апоптоз затрагивает лимфоциты, моно циты, эозинофилы, базофилы и тучные клет ки, что проявляется в виде цитопений. Дейст вие ГКС на нейтрофилы противоположно: апоптоз этих клеток угнетается, а продолжи тельность их циркуляции возрастает, что слу жит причиной нейтрофилии крови. Однако ГКС вызывают резкое снижение функцио нальной активности нейтрофилов: угнетается их миграция из крови в ткани и способность проникать в очаги воспаления. Влияние на обмен веществ За счет непосредственного взаимодействия с ДНК ГКС индуцируют или ингибируют син 017borisova.qxd 11/12/2007 3:51 PM Page 19 Парентеральные формы глюкокортикостероидов тез ферментов, которые участвуют в регуля ции обмена веществ, что является основной причиной нежелательных эффектов (НЭ) ГКС. Большинство метаболических НЭ проявляют ся только при длительной терапии ГКС. Углеводный обмен. ГКС оказывают стиму лирующее действие на глюконеогенез. ГКС увеличивают образование гликогена и про дукцию глюкозы в печени, а в периферичес ких тканях ингибируют действие инсулина и уменьшают проницаемость клеточных мемб ран для глюкозы. В результате могут разви ваться гипергликемия и глюкозурия. Белковый обмен. ГКС снижают синтез бел ка и усиливают его распад, что проявляется отрицательным азотным балансом. Особенно выражен этот эффект в мышечной ткани, ко же и костной ткани. Проявлениями отрица тельного азотного баланса служат похудание, мышечная слабость, атрофия кожи и мышц, стрии, кровоизлияния. Снижение синтеза белка становится одной из причин замедле ния регенеративных процессов. У детей нару шается формирование тканей, в том числе костной, замедляется рост. Липидный обмен. ГКС оказывают местное липолитическое действие в области конечно стей, одновременно с этим индуцируется ли погенез в области туловища. В результате при систематическом применении ГКС происхо дит перераспределение жира: значительные количества жира накапливаются в области лица, спины, плеч при уменьшении жировой ткани конечностей. ГКС усиливают синтез жирных кислот и триглицеридов, вызывают гиперхолестеринемию. Водно%солевой обмен. Длительное назначе ние ГКС приводит к реализации их минера локортикоидной активности. В почках уси ливаются реабсорбция натрия и секреция ка лия. Задержка ионов натрия в организме вы зывает постепенное увеличение объема циркулирующей крови и повышение артери ального давления. Минералокортикоидные эффекты в большей степени присущи при родным ГКС. ГКС имеют тенденцию вызывать отрица тельный баланс кальция в организме, снижая всасывание кальция из желудочнокишечно го тракта и повышая его экскрецию почками, что может вызвать гипокальциемию и гипер кальциурию. При длительном назначении ГКС нарушение обмена кальция вкупе с рас падом белкового матрикса в костной ткани приводит к развитию остеопороза. Влияние на систему крови ГКС уменьшают в периферической крови количество эозинофилов, моноцитов и лим фоцитов. Одновременно возрастает содержа ние эритроцитов, ретикулоцитов, нейтрофи лов и тромбоцитов. Эти изменения отмеча ются после введения даже одной дозы ГКС с максимальной выраженностью эффекта че рез 4–6 ч. Восстановление исходного состоя ния происходит через 24 ч. При длительном лечении ГКС изменения картины крови со храняются в течение 1–4 нед. Угнетение гипоталамо%гипофизарно% надпочечниковой системы По принципу обратной связи ГКС оказыва ют угнетающее влияние на гипоталамогипо физарнонадпочечниковую систему (ГГНС), уменьшая продукцию адренокортикотропно го гормона (АКТГ). Развивающаяся при этом недостаточность функции коры надпочечни ков может проявиться при резкой отмене ГКС. Риск развития надпочечниковой недо статочности значительно повышается при ре гулярном приеме ГКС дольше 2 нед. Противострессовое действие ГКС являются адаптивными гормонами, повышающими устойчивость организма к стрессу. В условиях тяжелого стресса продук ция эндогенного кортизола значительно уве личивается (в 10 раз и более). Взаимодейст вия между иммунной системой и ГГНС могут представлять собой один из механизмов про тивострессового эффекта ГКС. Показано, что функция ГГНС регулируется многими цито кинами: ИЛ1, 2, 6, фактором некроза опухо ли α. Все эти цитокины оказывают стимули рующее действие на ГГНС, многие имеют широкий круг эффектов. Например, ИЛ1 стимулирует выделение кортикотропинвы свобождающего гормона гипоталамическими нейронами, прямо воздействует на гипофиз и надпочечники, усиливая высвобождение со ответственно АКТГ и кортизола. В то же вре мя ГКС способны ингибировать многие зве Лечебное дело 3.2007 19 017borisova.qxd 11/12/2007 3:51 PM Page 20 Клиническая фармакология нья иммунной системы, в том числе продук цию цитокинов. Таким образом, ГГНС и им мунная система во время стресса оказывают двусторонние влияния, что имеет большое значение для поддержания гомеостаза и за щищает организм от потенциально жизнеуг рожающих последствий развернутой воспа лительной реакции. Пермиссивное действие ГКС могут оказывать влияние на действие других гормонов, в значительной мере потен цируя их эффекты. Такое пермиссивное дей ствие ГКС обусловлено вызванными ГКС из менениями в синтезе белков, модулирующих ответ тканей на определенные стимулы. Так, малые дозы ГКС вызывают значительное по тенцирование липолитического действия ка техоламинов. ГКС также повышают чувстви тельность адренорецепторов к катехолами нам и усиливают прессорное действие ангио тензина II. Считается, что благодаря этому ГКС оказывают тонизирующее действие на сердечнососудистую систему. В результате происходит нормализация сосудистого тону са, повышается сократимость миокарда и уменьшается проницаемость капилляров. На против, недостаточность выработки естест венных ГКС характеризуется низким сердеч ным выбросом, расширением артериол и сла бой реакцией на адреналин. ГКС усиливают и бронходилатирующее действие катехолами нов, восстанавливая чувствительность к ним βадренорецепторов и стимулируя биосинтез этих рецепторов в бронхиальном дереве. Фармакокинетика ГКС являются липофильными молекула ми небольшого размера, легко проходящими через клеточные барьеры путем простой диф фузии. При приеме внутрь ГКС хорошо вса сываются из верхних отделов тощей кишки. Максимальная концентрация в крови созда ется через 0,5–1,5 ч. Скорость развития эффектов и продолжи тельность действия ГКС зависят от лекарст венной формы, растворимости и скорости метаболизма препарата. ГКС производят во многих лекарственных формах. Особенности инъекционных форм обусловлены как свой ствами самого ГКС, так и связанного с ним эфира. Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфа ты водорастворимы и оказывают быстрое, но сравнительно кратковременное действие. Их можно вводить внутримышечно и внутривен но. Ацетаты и ацетониды представляют собой мелкокристаллические суспензии, они не растворимы в воде и всасываются медленно, на протяжении нескольких часов. Эти соеди нения предназначены для введения в полости суставов и суставные сумки, их действие до стигает максимума через 4–8 дней и сохраня ется до 4 нед. В крови ГКС образуют комплексы с белка ми плазмы – альбуминами и транскортином. Если природные ГКС связываются с транс кортином на 90%, а с альбуминами – на 10%, то синтетические ГКС (за исключением преднизолона) связываются преимуществен но с альбумином (около 60%), а около 40% циркулируют в свободном виде. На 25–35% свободные ГКС депонируются эритроцитами и лейкоцитами. Биологически активны толь ко не связанные с белками ГКС. Они легко проходят через слизистые оболочки и гисто гематические барьеры (в том числе гематоэн цефалический и плацентарный), быстро вы водятся из плазмы. Метаболизм ГКС происходит преимущест венно в печени, частично в почках и других тканях. В печени происходит гидроксилирова ние ГКС и их конъюгация с глюкуронидом Таблица 2. Некоторые фармакокинетические характеристики ГКС Препарат Время достижения максимальной концентрации в плазме, ч Гидрокортизон Преднизолон Дексаметазон Бетаметазон 20 Лечебное дело 3.2007 1,0 1,5 1,5 1,5 Период полувыведения из плазмы, ч 0,5–2 2–4 5 5 Период биологического полудействия, ч 8–12 18–36 36–54 36–54 017borisova.qxd 11/12/2007 3:51 PM Page 21 Парентеральные формы глюкокортикостероидов или сульфатом. Природные ГКС кортизон и преднизон приобретают фармакологическую активность только после метаболизма в пече ни с образованием гидрокортизона и предни золона соответственно. Метаболизм синтети ческих ГКС в печени путем восстановления и конъюгации происходит медленнее по сравне нию с природными ГКС. Введение в структуру ГКС фтора или хлора замедляет метаболизм препаратов и удлиняет их период полувыведе ния (табл. 2). Действие фторированных ГКС продолжается дольше, но одновременно они сильнее угнетают ГГНС. ГКС выводятся из организма почками пу тем клубочковой фильтрации в форме неак тивных метаболитов. При однократном про хождении через почки бJольшая часть ГКС (85%) реабсорбируется в канальцах и лишь около 15% выводится из организма. При по чечной недостаточности коррекция дозы ГКС не производится. Применение Для фармакодинамической терапии (в от личие от заместительной терапии – при над почечниковой недостаточности) предпочти тельно использовать ГКС с низкой минера локортикоидной активностью. Применяемые в клинической практике ГКС имеют опреде ленные различия по выраженности основных терапевтических эффектов, фармакокинети ке и спектру НЭ, которые необходимо учиты вать при их назначении. ГКС используются в анестезиологической и реаниматологической практике при следую щих состояниях: • гипотония при массивных кровотечениях; • гипотония при острой сердечнососудис той недостаточности; • травматический, геморрагический и ин фекционнотоксический шок; • острые аллергические реакции (анафилак тический шок, астматический статус, отек Квинке, острая крапивница, острые токси коаллергические реакции и т.д.); • аллергические реакции на наркотические анальгетики или другие фармакологичес кие препараты; • острая надпочечниковая недостаточность. Для экстренной терапии таких состояний, как шок, аллергические реакции, интоксика ция, ГКС вводят внутривенно. Введение мо жет быть однократным или повторным в те чение нескольких суток. Основным показанием для применения ГКС во время анестезии и в раннем после операционном периоде является снижение систолического артериального давления <80 мм рт. ст., которое может наблюдаться при многих патологических состояниях. Вну тривенное введение ГКС во время индукции анестезии и ее поддержания позволяет до стичь быстрой стабилизации гемодинамики на фоне комплексного лечения в течение 10 мин с момента введения начальной дозы. Во время оперативного вмешательства ГКС используют в широком диапазоне доз: 20–100 мг в пересчете на преднизолон. Эф фективность их применения в комплексной терапии достигает 96%. Чаще всего отсутст вие гемодинамического эффекта отмечается у больных при снижении артериального дав ления в ответ на введение местного анестети ка (например, тримекаина). Не отмечено эф фекта разовых доз ГКС у больных с выражен ной интоксикацией при сохранении ее ис точника, а также в редких случаях исходной резистентности организма к препарату. При тяжелых нарушениях кровообраще ния лечебное действие ГКС реализуется через увеличение тканевой перфузии и венозного оттока, нормализацию периферического со противления и сердечного выброса, стабили зацию клеточных и лизосомальных мембран и др. Хотя ГКС традиционно применяются при различных видах шока, их эффектив ность при этих состояниях остается недока занной. Это связано со сложностью учета всего многообразия факторов, которые лежат в основе развития шока и оказывают влияние на эффективность терапии. Применение ГКС при шоке должно проводиться в сочета нии со всеми фармакологическими средства ми для коррекции его осложнений. Широкое применение ГКС находят в тера пии аллергических реакций, возникающих во время анестезиологического обеспечения оперативных вмешательств. При тяжелых ал лергических реакциях внутривенное введе ние адекватных доз ГКС оказывает терапев тический эффект, однако начало действия ГКС при этом отсрочено. Так, основные эф Лечебное дело 3.2007 21 017borisova.qxd 11/12/2007 3:51 PM Page 22 Клиническая фармакология фекты гидрокортизона развиваются только спустя 2–8 ч после его введения. Поэтому больным с тяжелыми аллергическими реак циями во избежание бронхоспазма необходи мо немедленное назначение адреналина. ГКС оказывают выраженный эффект при надпочечниковой недостаточности, развив шейся до и во время оперативных вмеша тельств. Для проведения заместительной те рапии используют гидрокортизон, кортизон и преднизолон. Введение длительнодействующих ГКС практикуется для профилактики синдрома дыхательных расстройств у недоношенных детей, что снижает риск осложнений и смер ти на 40–50%. НЭ и предостережения Вероятность развития НЭ во многом зави сит от продолжительности лечения и назнача емой дозы ГКС. Они более вероятны при дли тельном (более 2 нед) применении ГКС, осо бенно в больших дозах. Однако даже очень вы сокие дозы ГКС при использовании их в течение 1–5 дней обычно не вызывают разви тия НЭ. Это связано с тем, что значительная часть НЭ ГКС является следствием метаболи ческих нарушений и требует большего времени для своего развития. Проведение заместитель ной терапии также считается безопасным, по скольку для лечения используют очень низкие дозы ГКС, которые не вызывают подавления функции надпочечников и развития других НЭ, связанных с избытком экзогенных ГКС. НЭ, характерные для длительной фармако% динамической терапии ГКС: 1. Характерные для начальных этапов ле чения (по существу, неизбежные): • бессонница; • эмоциональная лабильность; • повышенный аппетит, прибавка в весе. 2. Типичные при наличии у больных фак торов риска или НЭ других лекарств: • артериальная гипертензия; • гипергликемия (вплоть до развития сахар ного диабета); • язвы желудка и двенадцатиперстной кишки; • угри. 3. Ожидаемые при применении высоких доз в течение длительного времени: • кушингоид; 22 Лечебное дело 3.2007 • подавление ГГНС; • склонность к инфекционным заболева ниям; • остеонекроз; • миопатия; • плохое заживление ран. 4. Поздние и развивающиеся постепенно (вероятно, обусловлены кумуляцией): • остеопороз; • катаракта; • атеросклероз; • задержка роста у детей; • жировая дистрофия печени. 5. Редкие и непредсказуемые: • психоз; • доброкачественная внутричерепная гипер тензия; • глаукома; • эпидуральный липоматоз; • панкреатит. Резкое прекращение краткосрочной (в те чение 7–10 дней) терапии ГКС не сопровож дается развитием острой надпочечниковой не достаточности, хотя некоторое подавление синтеза кортизола все же происходит. Более длительная терапия ГКС (дольше 10–14 дней) требует постепенной отмены препаратов. При ежедневном длительном приеме син тетические аналоги ГКС с бJольшим перио дом полувыведения вызывают НЭ чаще, чем препараты с меньшим периодом полувыведе ния. Резкое прекращение длительной тера пии ГКС может привести к острой надпочеч никовой недостаточности изза подавления способности коры надпочечников синтези ровать кортикостероиды. Для полного вос становления функции надпочечников может потребоваться от 2 мес до 1,5 лет. У больных с гипотиреозом, циррозом пе чени, гипоальбуминемией, а также у пациен тов пожилого и старческого возраста дейст вие ГКС может усиливаться. ГКС хорошо проникают через плаценту. Природные и нефторированные ГКС в целом безопасны для плода и не ведут к внутриут робному развитию синдрома Кушинга и угне тению ГГНС. Фторированные ГКС при дли тельном приеме могут вызывать НЭ, в том числе и уродства. Роженице, принимавшей ГКС в течение последних 1,5–2 лет, для пред упреждения острой надпочечниковой недо 017borisova.qxd 11/12/2007 3:51 PM Page 23 Парентеральные формы глюкокортикостероидов Таблица 3. Лекарственные взаимодействия ГКС Лекарственные препараты Барбитураты Вакцины Диуретики тиазидные и петлевые НПВП* Салицилаты Амфотерицин В Кетоконазол Рифампицин Фенитоин Результат взаимодействия Рекомендации Ускорение метаболизма и уменьшение эффекта ГКС Уменьшение эффекта вакцин Усиление гипокалиемии Контролировать ответ на терапию ГКС – Контроль уровня калия в крови, при необходимости – назначение препаратов калия Увеличение риска Динамическое наблюдение НПВПгастропатии за НЭ НПВП Уменьшение эффекта салицилатов; При отмене ГКС может при отмене ГКС, если пациент понадобиться коррекция получает высокие дозы дозы салицилатов салицилатов, возможна интоксикация салицилатами Усиление гипокалиемии Контроль уровня калия в крови, при необходимости – назначение препаратов калия Угнетение выделения Контролировать ответ метилпреднизолона на терапию ГКС (возможно, и других ГКС) Ускорение метаболизма Может понадобиться и уменьшение эффекта ГКС повышение дозы ГКС Ускорение метаболизма Контролировать ответ и уменьшение эффекта ГКС на терапию ГКС * Нестероидные противовоспалительные препараты. статочности следует дополнительно вводить гидрокортизона гемисукцинат по 100 мг каж дые 6 ч. При кормлении грудью низкие дозы ГКС (эквивалентные 5 мг преднизолона) не опас ны для ребенка, так как ГКС слабо проника ют в грудное молоко. Более высокие дозы препаратов при длительном приеме могут вы звать задержку роста и угнетение ГГНС. В литературе имеются единичные сообще ния о развитии аллергических реакций на введение ГКС. Возможно, эти реакции вызы ваются компонентами лекарственных форм ГКС или взаимодействием с другими фарма кологическими препаратами. Противопоказания Относительными противопоказаниями к применению ГКС являются состояния, кото рые входят в спектр НЭ самой терапии ГКС. Абсолютных противопоказаний нет, если ожидаемая польза от лечения ГКС больше, чем риск НЭ. Это относится, прежде всего, к неотложным ситуациям и краткосрочному применению ГКС. Относительные противопо% казания принимаются во внимание только при планировании длительной терапии ГКС: • декомпенсированный сахарный диабет; • продуктивная симптоматика при психиче ских заболеваниях; • язвенная болезнь желудка и двенадцати перстной кишки в фазе обострения; • выраженный остеопороз; • тяжелая артериальная гипертензия; • тяжелая сердечная недостаточность; • активная форма туберкулеза; • системные микозы и грибковые поражения кожи; • острые вирусные инфекции; • тяжелые бактериальные заболевания; • первичная глаукома; • беременность. Взаимодействия ГКС могут взаимодействовать с множест вом лекарственных препаратов (табл. 3). Лечебное дело 3.2007 23 017borisova.qxd 11/12/2007 3:51 PM Page 24 Клиническая фармакология В подавляющем большинстве случаев эти взаимодействия имеют клиническое значе ние только при длительной терапии ГКС. Рекомендуемая литература Борисова Е.О. Побочные эффекты системной глюкокортикостероидной терапии // Атмо сфера. Пульмонология и аллергология. 2004. № 3. С. 14–19. Емельянов А.В., Лукьянов С.В. Глюкокортикои ды // Рациональная фармакотерапия заболе ваний органов дыхания. М., 2004. C. 70–83. Козлов И.Г Иммунодепрессанты и иммуностиму ляторы // Рациональная фармакотерапия за болеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем. М., 2005. С. 95–96. Латышева Т.В., Ильина Н.И. Опыт применения целестона (бетаметазона) при ургентных со стояниях в аллергологии // Анестезиология и реаниматология. 1996. № 3. C. 48–50. Малышев В.Д., Свиридов С.В., Бочаров В.А. и др. Первый опыт применения целестона в практи ке анестезии и реанимации // Анестезиология и реаниматология. 1996. № 3. С. 46–48. Насонов Е.Л. Глюкокортикоиды // Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. М., 2003. C. 34–46. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Глюкокортикоид ные препараты (Клиническая фармакология – врачу). Смоленск, 1997. С. 6–11. Pharmacology / Ed. by Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M., Moore P.K. 5th ed. L. etc., 2003. P. 411–419. Книги Издательского дома “Атмосфера” Амелина Е.Л. и др. Мукоактивная терапия / Под ред. А.Г. Чучалина, А.С. Белевского В монографии суммированы современные представления о строении и функционировании мукоцилиарного клиренса, его нарушениях при различ ных заболеваниях органов дыхания, методах исследования; рассматриваются основные лекарственные и нелекарственные способы коррекции мукоцили арного клиренса при бронхолегочной патологии. 128 c., ил. Для врачей широкого профиля, терапевтов, пульмонологов, студентов ме дицинских вузов. Очерки ангионеврологии / Под ред. З.А. Суслиной Настоящее руководство подготовлено коллективом сотрудников Институ та неврологии РАМН – ведущих специалистов страны в области церебровас кулярных заболеваний. Представлено современное состояние ангионевроло гии как самостоятельного раздела клинической неврологии и нейронаук, дана исчерпывающая информация о фундаментальных (патофизиология, патомор фология, молекулярная генетика) и клинических аспектах нарушений мозго вого кровообращения, а также обобщен собственный многолетний опыт авто ров по наиболее актуальным проблемам эпидемиологии, диагностики, лече ния, реабилитации и профилактики сосудистых заболеваний головного мозга. Руководство подытоживает развитие ангионеврологии в ХХ столетии, представляет ее сегодняш ний уровень и перспективы на ближайшие годы. Особое внимание уделено новейшим медицин ским технологиям (нейро и ангиовизуализация, гемореология, ангиохирургия и реабилитация, ДНКдиагностика и др.). 368 с., ил. Для неврологов, кардиологов, нейрохирургов, реабилитологов, специалистов в области функцио нальной и лучевой диагностики, а также врачей других специальностей, интересующихся проблема ми сосудистой патологии мозга. Информацию по вопросам приобретения книг можно получить на сайте www.atmosphere#ph.ru или по телефону (499) 973#14#16. 24 Лечебное дело 3.2007
