доступные опции гормональной терапии и роль химиотерапии

«Обзор современных агентов для
лечения кастрационнорезистентного
рака предстательной железы :
доступные опции гормональной
терапии»
КОСЫХ Н. Э. – д.м.н., профессор, заведующий курсом онкологии при
кафедре госпитальной хирургии ГБОУ ВПО «Дальневосточный
государственный медицинский университет» Минздрава России, г.Хабаровск
Рак
предстательной
железы
(РПЖ)
является медленно, но прогрессивно
развивающимся заболеванием, которое с
течением времени и при достаточной
продолжительности
жизни
больного
приводит к
появлению
клинических
симптомов и смерти [ Аль-Шукри С. Х., Ткачук
В.Н.,2000].
В мире РПЖ занимает 3-4 место в структуре
заболеваемости злокачественными новообразованиями,
ежегодно регистрируется более 600 000 новых случаев
этого заболевания. В США РПЖ находится на 1 месте по
заболеваемости – более 200 тысяч больных в год (Yerald
Andriole et аl., 2006), и на 2 месте – в структуре
смертности.
В Европе РПЖ занимает 1-2 места в структуре
заболеваемости (более 200 тысяч больных в год) (ASR,
2002).
Динамика заболеваемости и смертности РПЖ в России в
2003-2013 гг. (на 100 000 мужского населения)
интенсивные показатели (на 100000 мужского населения)
40
35
34,6
30,6
30
32,5
32,3
29,4
26
25
23,9
21,4
20
15
заболеваемость
20,1
18,1
смертность
16,5
10
9
9,5
9,9
10,1
10,3
10,9
11,4
11,6
11,6
11,7
11,8
5
0
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
Года наблюдения
2010
2011
2012
2013
Если постадийно распределить больных РПЖ,
выявленных
в
2010
г.,
то
на
долю
локализованного РПЖ (I-II стадии) придется
44,8%, местно-распространенного РПЖ (III стадия)
– 34,9%, метастатического РПЖ (IV стадия) –
18,5%.
Пятилетняя выживаемость для местных и
региональных стадий по сути составляет 100%,
для РПЖ с отдаленными метастазами 5-летняя
выживаемость – только 34%. (В.И. Чиссов, И.Г.
Русаков;2012)
Частота диагностики стадий РПЖ в Хабаровском
крае в 2003-2013 гг. (в %)
25,9%
31,5%
42,6%
1-2 стадии
3 стадия
4 стадия
Андрогенный рецептор (АР) –
ключевой онкоген
выживаемости опухоли
Главный регулятор нормального развития простаты
Регулирует


– Дифференцировку клеток
– Выживаемость клеток
– Цикл клеточной прогрессии
Количество АР в опухолевой клетке может
значительно увеличиваться за счет амплификации
некоторых онкогенов

7
Регуляция синтеза андрогенов
Гипоталамус
ЛГРГ
ЛГ
Яички
90 - 95 %
тестостерона
Тестостерон (T)
Гипофиз
КРГ
АКТГ
Андростендион (AD)
Дегидроандростерон (DHEA)
Дегидроандростерона сульфат
(DHEA-S)
Надпочечники
5 -10 %
тестостерона
Miyamoto et al The Prostate 2004; 61(4) 332-353
Chen et al. Lancet Oncol 2009; 10(10): 981-9
Attard et al, Clin Cancer Res 2009;15(10):3251-55
8
Ключевую роль в образовании в организме андрогенов имеет фермент
семейства цитохром Р450 - CYP17A1 - 17-α-гидроксилаза (С17,20 лиаза),
который экспрессируется в яичках, надпочечниках и тканях
предстательной железы.
CYP17A1 - 17-α-гидроксилаза
катализирует
превращение в
надпочечниках
прегненолона и
прогестерона в их 17гидроксильные
производные
последующее образование
дигидроэпиандростерона и
андростендиона , которые являются
предшественниками тестостерона.
Тестостерон в тканях предстательной
железы ткани предстательной
железы с помощью фермента 5 α редуктазы превращается в
дигидротестостерон.
Холестерол
Прегненолон
Кортикостерон
Прогестерон
Альдостерон
Дезоксикортикостерон
17αгидроксилаза
C17,20-лиаза
17α-OHпрегненолон
17α –OHпрогестерон
17αгидроксилаза
C17,20-лиаза
Дегидроандростендион
Андростендион
11-дезоксикортизол
Кортизол
5 α -редуктаза
Тестостерон
Дигидротестостерон
Эстрадиол
10
Андрогенная депривация–
Основа терапии РПЖ
Первая линия гормональной терапии метастатического РПЖ
– Хирургическая кастрация
• Орхидэктомия
– Медикаментозная кастрация
• Агонисты ЛГРГ
• Антагонисты ЛГРГ
Критерий эффективности
тестостерон <20 нг/дл
11
ESMO 2013 guidelines urogenital cancer
Андрогенная депривация
Гипоталамус
ЛГРГ
АДТ
Агонисты ЛГРГ
Антагонисты ЛГРГ
Орхидэктомия
ЛГ
Яички
90 - 95 %
тестостерона
Тестостерон (T)
Гипофиз
КРГ
АКТГ
Андростендион (AD)
Дегидроандростерон (DHEA)
Дегидроандростерона сульфат
(DHEA-S)
5 -10 %
тестостерона
Miyamoto et al The Prostate 2004; 61(4) 332-353
Chen et al. Lancet Oncol 2009; 10(10): 981-9
Attard et al, Clin Cancer Res 2009;15(10):3251-55
12
Андрогенная депривация осуществляется
ингибиторами центрального механизма регуляции
синтеза андрогенов
Агонисты гонадотропинрилизинг -гормона
Механизм : истощение
рецепторов передней доли
гипофиза за счет постоянного
действия агониста
Бусерлин
Лейпролид
Гозерлин
Диферелин
Антогонисты гонадотропинрилизинг -гормона
Механизм : прямая конкуренция
с эндогенным гонадотропинрилизинг-гормоном за рецепторы
в гипофизе
Абареликс
Максимальная андрогенная блокада заключается в
добавлении к андрогенной депривационной терапии
актиандрогенов
Гипоталамус
ЛГРГ
АДТ
Агонисты ЛГРГ
Антагонисты ЛГРГ
Орхидэктомия
ЛГ
Яички
90 - 95 %
тестостерона
Тестостерон (T)
Гипофиз
КРГ
АКТГ
Андростендион (AD)
Дегидроандростерон (DHEA)
Дегидроандростерона сульфат
(DHEA-S)
Надпочечники
5 -10 %
тестостерона
?
Miyamoto et al The Prostate 2004; 61(4) 332-353
Chen et al. Lancet Oncol 2009; 10(10): 981-9
Attard et al, Clin Cancer Res 2009;15(10):3251-55
14
Антиандрогены - химические соединения стероидной и нестероидной
структуры, которые могут конкурентно взаимодействовать с
рецепторами андрогенов в андрогеночувствительных органах и
тормозить проявление биологических эффектов андрогенов.
Типы антиандрогенов
Стероидные
Нестероидные
цитопротерона ацетат
(андрокур),
хлормадидона ацетат
флутамид,
бикатуламид(касодекс),
нилутамид (анандрон),
энзалутамид
Обладая гестагенной
активностью опосредованно
снижает уровень андроге нов
Не влияет на уровень
андрогенов в крови
Энзалутамид - самый современный нестероидный
антиандроген.
Мишенью для
действия энзалутамида являются
андрогенные
рецепторы, с которыми о конкурентно связывается, демонстрируя
более высокую аффинность к рецепторам, по сравнению с другими
нестероидными антиандрогенами.
В отличии от других антиандрогенов энзалутамид влияет и на
другие этапы
сигнального
пути, инициируемого активацией
андрогенного рецептора после связывания с гормоном.
Этапы гормонального лечения
(Рекомендации EAU, 2013)
Медиана ожидаемой
длительности
ответа
Метастатический РПЖ
Андрогенная депривация
36 мес
МАБ
Добавление антиандрогенов
4-6 мес
Отмена антиандрогенов
4-6 мес
Кастрационная резистентность
17
17
Кастрационно-резистентный
рак предстательной железы (КРРПЖ)
Метастатический
КРРПЖ –
диссеминированного
рака
это
этап
в
течении
предстательной
железы,
развивающийся на фоне проведения непрерывной
андрогенной
депривации
и
характеризующийся
прогрессированием заболевания
18
Критерии КРРПЖ (EAU 2014)
Кастрационный уровень тестостерона в сыворотке
крови (< 50 нг/дл или < 1,7 нмоль/л)
биохимическая
радиологическая
прогрессия:
прогрессия:
Трёхкратное с
проявление 2-х или
интервалом не менее 1
нед. повышение уровня или более новых костных
мтс или увеличение
ПСА (+50%
мягкотканных очагов
относительно надира)
(по критериям RECIST)
при уровне общего ПСА >
2 нг/мл
Одним из объяснений гормональной резистентности РПЖ является
представление о гетерогености популяции клеток данного
новообразования по зависимости от андрогенной регуляции.
Субпопуляция
андроген-зависимых
клеток
Апоптоз
Популяция
клеток
РПЖ
Субпопуляция
андрогеннезависимых клеток
Деление
клеток
Субпопуляция
андрогенчувствительных
клеток
Фаза
покоя
(G0)
Прогрессирование опухоли на фоне
проводимой антиандрогенной терапи
связывают с ростом клона андрогеннезависимых клеток, поскольку лечение
приводит к исчезновению андрогензависимых клеток, замедлению роста
андроген-чувствительных клеток и не
оказывают влияние на андрогеннезависимые клетки.
В исходно реефрактерных опухолях клон
андроген-нечуствительных клеток является
преобладающим.
Механизмы развития резистентности к
кастрации
АР –
зависимые
механизмы
АР –
НЕзависимые
механизмы
амплификация АР-генов
гиперэкспрессия АР-протеинов
мутации АР-генов
внегонадный синтез андрогенов
(надпочечники, клетки РПЖ)
• модуляция АР-корегуляторов
• гиперэкспрессия коактиваторов стероидных
рецепторов
• снижение активности ко-репрессоров (βarrestin 2)
•
•
•
•
• нарушения функции онкогенов (bcl-2, p53)
• генов опухолевой супрессии (pTEN)
Андроген-зависимые механизмы развития
гормональной резистентности
Амплификация
АР-генов
Точечные
мутации АРгенов
Гиперэкспрессия
АРпротеинов
активация
рецепторов
при низких
уровнях
андрогенов
Активация АР при
взаимодействии с другими
лигандами
Структурные изменения АР при
которых антиандрогены вместо
антагонистического действия могут
оказывать агонистическое действие
Повышение
экспресии 5 α редуктазы
повышение локального
биосинтеза дигидротестостерона
в клетках РПЖ
Альтернативные пути стимуляции роста опухоли
Альтернативные пути стимуляции опухоли
Медикаментозная
кастрация
Активация синтеза
андрогенов de novo
24
24
05.0.2011
Андроген-независимые механизмы развития
гормональной резистентности
Вовлечени в процесс регуляции роста и выживаемости
опухолевых клеток митогенных сигнальных путей, не
связанных с андрогенными рецепторами, в частности
активацией сигнального пути PI3K/Akt, в результате чего
экспресируется антиапоптотический белок Bcl-2 и
блокирует апоптоз. В андроген-независимых клетках РПЖ
наблюдается гиперэкспрессия этого белка.
Протоонкоген Bcl 2 является
антиапоптозным протеином.
Гиперэкспрессия данного гена,
активированного при транслокации,
предупреждает развитие апоптоза .В случае
РПЖ Bcl 2 участвует в формировании
андрогенрезистентного фенотипа и
опухолевой резистентности к
химиотерапевтическим препаратам.
Гиперэкспрессия
Как лечить КРРПЖ?
Новые подходы к лечению:
предотвращение синтеза андрогенов в тканях, включая саму опухоль и
метастазы;
стимуляция деградации тканевых андрогенов;
инактивация или разрушение АР;
разрушение сосудистой сети предстательной железы;
предотвращение лиганднезависимой активации АР.
Предотвращение синтеза андрогенов в тканях, включая саму опухоль
и метастазы
АБИРАТЕРОНА АЦЕТАТ (AA),
ингибирует активность CYP17
гидроксилазы
и C17-20-лиазы, что одновременно
позволяет:
 Блокировать биосинтез гонадных и
надпочечниковых андрогенов
(действие на ВНЕОПУХОЛЕВУЮ
составляющую)
 Блокировать биосинтез андрогенов
собственно в опухолевой (действие на
ВНУТРИОПУХОЛЕВУЮ составляющую)
Chen et al. Lancet Oncol 2009; 10(10): 981-9
Attar et al, Clin Cancer Res 2009;15(10):3251-55
Beuzeboc et al . JOG 2011; 6: 245-250
27
Механизм действия Абиратерона
Холестерол
Прегненолон
Кортикостерон
Прогестерон
Альдостерон
Дезокси
кортикостерон
17αгидроксилаз
а C17,20-лиаза
17α-OHпрегненолон
17α –OHпрогестерон
11-дезоксикортизол
Кортизол
17αгидроксилаз
а C17,20-лиаза
Дегидроандрос
тендион
Андростендион
Тестостерон
Дигидротестостерон
Эстрадиол
28
Заключительный анализ общей выживаемости в протоколе
COU-AA-302, рандомизированного исследования
Абиратерона Ацетата у пациентов с метастатическим
кастрационно-рефрактерным раком предстательной
железы без предшествующей химиотерапии,
рандомизированное исследование, фаза 3
CJ Ryan,1 MR Smith,2 K Fizazi,3 K Miller,4 PFA Mulders,5 CN Sternberg,6
F Saad,7 T Griffin,8 EJ Small1, P De Porre,9 YC Park,10 J Li,10 T Kheoh,8 V Naini,8
A Molina,11 and DE Rathkopf12
1Helen
Diller Family Comprehensive Cancer Center, University of California San Francisco, San Francisco, CA, USA;
Medical School and Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA; 3Institut Gustave Roussy,
University of Paris Sud, Villejuif, France; 4Department of Urology, Charité Berlin, Berlin, Germany;
5Radboud University Medical Centre, Nijmegen, The Netherlands; 6San Camillo and Forlanini Hospitals, Rome,
Italy; 7University of Montréal, Montréal, QC, Canada; 8Janssen Research & Development, Los Angeles, CA, USA;
9Janssen Research & Development, Beerse, Belgium; 10Janssen Research & Development, Raritan, NJ, USA;
11Janssen Research & Development, Menlo Park, CA, USA; 12Memorial Sloan Kettering Cancer Center and
Weill Cornell Medical College, New York, NY, USA
2Harvard
Ryan C et al. ESMO 2014; Abstract 7530 (oral presentation)
COU-AA-302: Дизайн исследования
Р
А
Н
Д
О
М
И
З
А
Ц
И
Я
Популяция
исследования
Прогрессирующий
мКРРПЖ без
предшествующей
химиотерапии;
Без или с
минимальной
симптоматикой
aстратификация
Главные цели:
Абиратерон 1000 мг/сут
+
Преднизон 5 мг 2 р.д.
( n = 546)
• ОВ
Вторичные цели:
• Время до нарк.
анальгетиков
• Время до ХТ
• Время до ухудшения ECOG
• Время до ПСА прогрессии
Плацебо
+
Преднизон 5 мг 2 р.д.
( n = 542)
1:1a
• вБПРП (независимая
оценка)
ECOG 0 vs 1.
IA3
Расслепление
FPI
2008

2009
LPI
2010
IA1
IA2
2011
Финальный анализ
2012
2013
2014
Заключительный анализ: 96% ожидаемых смертей, 741 случай
смерти
Ryan C et al. ESMO 2014; Abstract 7530 (oral presentation)
Абиратерон в 2 раза отдаляет время наступления
рентгенологической прогрессии1
1. Rathkopf DE et al. Eur Urol 2014; [Epub ]
Ryan C et al. ESMO 2014; Abstract 7530 (oral presentation)
Заключительный анализ общей выживаемости


Медиана наблюдения 49.2 месяцев
Эффект абиратерона более внушителен при исключении из анализа 44% пациентов,
которые после прогрессии на Преднизоне были переведены на Абиратерон (HR = 0.74)
Ryan C et al. ESMO 2014; Abstract 7530 (oral presentation)
Статистическая достоверность общей
выживаемости нарастала с течением времени
Ryan C et al. ESMO 2014; Abstract 7530 (oral presentation)
Значимое преимущество в увеличении времени до назначения
наркотических анальгетиков по данным Заключительного Анализа


Во время 3го промежуточного анализа медиана времени до наркотических анальгетиков в группе Абиратерона не была достигнута
Все вторичные цели исследования были достигнуты с преимуществом Абиратерона
Ryan C et al. ESMO 2014; Abstract 7530 (oral presentation)
Значимое преимущество в увеличении времени до назначения
наркотических анальгетиков по данным Заключительного Анализа


Во время 3го промежуточного анализа медиана времени до наркотических анальгетиков в группе Абиратерона не была достигнута
Все вторичные цели исследования были достигнуты с преимуществом Абиратерона
Ryan C et al. ESMO 2014; Abstract 7530 (oral presentation)
РЕЗЮМЕ
Эффективность Абиратерона ацетата в исследовании COU-AA-302
AA + P
(n = 546)
Placebo + P
(n = 542)
Медиана общей
выживаемости
34,7
30,3
Выживаемость без
радиографического
прогрессирования
16,5
8,2
Снижение ПСА ≥50%
62%
24%
RECIST: объективный
ответ
36%
16%
Полный ответ
11%
4%
Частичный ответ
25%
12%
Стабилизация
61%
69%
Прогрессирование
2%
15%
Data cut off 20/12/2011
RR (95% CI)
P Value
p=0,033
2.59
(2.19-3.05)
2.273
(1.59, -3.25)
<0.001
<0.001
Ryan et al. N Engl J Med 2013; 368(2): 138-148
Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Rathkopf et al. ASCO GU 2013; Abstract 5 (Oral Presentation)
Ryan C et al. ESMO 2014; Abstract 7530 (oral presentation
Резюме по эффективности Абиратерона ацетата
Анальгетический эффект
Доля пациентов, у которых отмечался паллиативный анальгетический эффект,
была достоверно выше при использовании Абиратерона, по сравнению с
группой плацебо. Кроме того, по сравнению с пациентами, получавшими
плацебо, у меньшей доли пациентов, получавших Абиратерон, отмечалось
прогрессирование болевого синдрома.
Риск развития костных осложнений
По сравнению с группой плацебо у меньшей доли пациентов, получавших
Абиратерон, отмечались случаи поражения костной ткани, к которым были
отнесены патологический перелом, спинальная компрессия
Побочные эффекты Абиратерона ацетата
Побочные
эффекты
были
преимущественно
обусловлены
минералокортикоидной
активностью
препарата
и
представлены
гипокалиемией (17 %), гипертензией (10 %) и задержкой жидкости (31 %).
Также наблюдались случаи изменения активности печеночных ферментов
(10 %) и нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы
(13 %).
Следует отметить, что при применении абиратерона ацетата не было
отмечено побочных эффектов, характерных для терапии цитотоксическими
препаратами или гормональной терапии.
Рекомендации EAU по лечению мКРРПЖ
Наличие симптомов
заболевания
39
5/30/2015
Лечение мКРРПЖ
Гормонотерапия 2
линии
Абиратерон
(Медиана ОВ 35,3 мес)
Химиотерапия
Доцетаксел
(Медиана ОВ 19,2 мес)
Абиратерон
(Медиана ОВ 15,8 мес)
Кабазитаксел
(Медиана ОВ
15,1мес)
Абиратерон
(Медиана ОВ 15,8
мес)
Рекомендации EAU 2014
Ryan C et al. ASCO 2013;
Abstract 5010 (Poster
Presentation)
40
Заключение:
Важно отметить, что абиратерон является первым ингибитором
синтеза андрогенов, который продемонстрировал достоверное
увеличение
общей
выживаемости,
обладает
хорошей
переносимостью, уменьшает болевой синдром и количество костных
осложнений.
Таким образом, андрогены остаются основным фактором прогрессии
опухоли
при
КРРПЖ.
Опухолевые
клетки
генерируют
«приспособительные механизмы» для продолжения злокачественного
роста даже при кастрационном уровне тестостерона.
Даже минимальные концентрации андрогенов могут провоцировать
рост опухоли. Подавление синтеза андрогенов до минимально
возможного уровня является необходимым условием лечения КРРПЖ.
Клинический случай
терапии Абиратероном
ацетатом больных КРРПЖ
Пациент Д 67 лет
Диагноз основной:
Рак предстательной железы
T2NxM0
- Гистологическое
заключение: во всех
гистологических
препаратах
аденокарцинома
Индекс Глисона 3 (2+1)
Остеосцинтиграфия
От 18.10.13
Пациент Д 67 лет
Апрель 2011
 Поставлен диагноз РПЖ
 Старт гормонотерапии 1 линии ( АДТ
терапия)
 Паллиативная ДЛТ на зону левого
плечевого сустава
Март 2013
 Прогрессирование
Пациент Д 67 лет
Март 2013
 Многократное повышение ПСА в период с
апреля 2011 по март 2013
 Уровень тестостерона 0,087 нмоль/мл
 Ухудшение симптоматики
Кастрационная
резистентность
Что назначить дальше?


Химиотерапия
Гормональная терапия 2 линии
Пациент Д, 67 лет
Ноябрь 2014
ПСА 649 нг/мл,
Появление болевого симптома.
Старт терапии Абиратероном
Март 2013
ПСА 14 нг/мл
Старт терапии
Доцетакселом
Май 2014
Рост ПСА до 387
нг/мл
Пациент Д, 67 лет
Март 2015
Рост ПСА 2082 нг/мл
Наблюдается эффект вспышки ПСА
При терапии Зитигой
Ноябрь 2014
ПСА 649 нг/мл
Зитига 1000 мг
Май 2015
ПСА 1386 нг/мл
Болей нет
ECOG 0
ПЭТ:
Регресс опухолевых очагов
7 месяцев терапии
Зитигой
Пациент Д. Резюме





ЗИТИГА эффективна в качестве 2 линии
терапии у больных КРРПЖ
ЗИТИГА значительно улучшает качество жизни
пациента
Прием ЗИТИГИ способствует регрессу
опухолевой ткани
Терапия ЗИТИГОЙ не требует стационарного
лечения
В первые 3 месяца терапии ЗИТИГОЙ может
наблюдаться изолированный рост ПСА, что не
является критерием отмены препарата
БЛАГОДАРЮ
ЗА
ВНИМАНИЕ