Гестагены в лечении гинекологических заболеваний и бесплодия Т.А. Назаренко

Гестагены в лечении гинекологических заболеваний и бесплодия
Т.А. Назаренко
Наряду с эстрогеном, прогестерон участвует не только в регуляции нормальной
деятельности репродуктивных органов, но и всего организма в целом.
Источники прогестерона




Яичники
Кора надпочечников
Желтое тело
Трофобласт.
Органы-мишени прогестерона


Классические
 Яичник
 Матка (эндометрий)
 Молочные железы (во время лактации)
 Гипофиз
 Гипоталамус
Неклассические
 ЦНС (поведенческие реакции)
 Сосуды
 Костная ткань
 Кожа.
Выработка прогестерона
Выработка прогестерона в организме является гормонзависимым процессом и
максимальная его концентрация достигается во вторую фазу цикла под действием желтого
тела. В фолликулярную фазу концентрация прогестерона существенно ниже и
обеспечивается его выработка клетками гранулезы под действием ФСГ и тека-клетками
под действием ЛГ. Прогестерон не только выполняет свою функцию, но также является
предшественником андрогенов и эстрогенов.
Эффекты прогестерона
Гестагенный
Формирование секреторной трансформации эндометрия и «окна имплантации»,
нивелирование действия эстрогенов.


Стимулирует секрецию слизи в эндометриальных железах и подготавливает
слизистую к имплантации бластоцисты.
Обеспечивает достаточную глубину, функциональную активность трофобласта и
процесс формирования плаценты.
Токолитический
Покой матки во время имплантации и беременности обусловлен действием метаболитов
прогестерона. Этот эффект используется в различных гинекологических ситуациях и во
время беременности.




Увеличивается количество β-адренергических рецепторов
Снижается чувствительность миометрия к окситоцину
Снижается синтез простагландинов
Блокируется поступление кальция в клетки миометрия.
Иммуномодулирующий
Препятствует отторжению эмбриона матерью как аллотрансплантата. Эмбрион вызывает
иммунную реакцию системой матери. Прогестерон, контактируя с лимфоцитами матери,
способствует образованию белка – прогестерон-индуцируемого блокирующего фактора –
PIBF (ПИБФ), который и блокирует иммунные механизмы отторжения плода, переключая
отторжение на защиту.
Сферы применения прогестерона







Лечение гиперэстрогенных состояний – гиперплазии эндометрия.
Лечение ановуляторных нарушений менструального цикла и нарушений
лютеинизирующей фазы.
Лечение эндометриоза (под вопросом)
Заместительная гормональная терапия
Контрацепция
Терапия, направленная на сохранение беременности
Поддержка посттрансферного периода в программах вспомогательных
репродуктивных технологий (ВРТ).
В зависимости от клинической ситуации используется тот или иной вид прогестерона:
натуральный или синтетический. Такое деление является условным и не должно
дискредитировать синтетические прогестагены у которых своя область применения.
Классификация прогестагенов


Натуральные прогестагены используются во время беременности.
 Прогестерон в масляном растворе 2,5%. Производное натурального
прогестерона, соответствует синтезируемому в организме женщины.
 Натуральный прогестерон (Крайнон и Утрожестан) – микронизированый
прогестерон.
Синтетические прогестагены – имеют большее сродство к рецепторам
прогестерона в матке и лечат эндометрий, доводя его до состояния атрофии.
 Дидрогестерон (Дюфастон). Аналог натурального прогестерона,
используется во время беременности.
 Медроксипрогестерона-ацетат-провера используется для лечения тяжелых
гинекологических заболеваний – атипическая и аденоматозная гиперплазия
эндометрия, начальный рак эндометрия, рецидивирующая гиперплазия
эндометрия (сложная и комплексная). Входит в состав контрацептивов.
 Норэтистерон. Производные норэтистероидов (норколют, примолют-нор),
наряду с производными аллилэстренола (туринал) обладают эстрогенным,
минералкортикоидым, андрогенным и анаболическим эффектами. Не
применяются во время беременности и при использовании программ ВРТ.
 Дроспиренон (Визанна). Обладает небольшим антиандрогенным эффектом,
который соответствует 1\3 от эффекта ципротерона ацетата. Обладает
низким сродством к рецепторам прогестерона в матке (10%) от
натурального прогестерона. Действует на яичники, подавляя выработку
эстрогенов. Для лечения гиперпластических процессов не подходит.
Эффективность лечения эндометриоза пока изучается.
Оптимальный путь введения прогестерона
Вагинальный путь введения прогестерона является наиболее оптимальным. Он
обеспечивает адресную доставку препарата к органу-мишени и стабильный гормональный
фон. Отсутствует необходимость в болезненных инъекциях, не возникает аллергических
реакций и не развиваются абсцессы, как при внутримышечном введении. Отсутствует
эффект первичного прохождения через печень, как при приеме перорального
прогестерона.
Дюфастон
В отличие от других прогестагенов, высокоспецифичен




Не обладает маскулинизирующим действием на плод женского пола.
Не обладает антиандрогенным действием на плод мужского пола
Не вызывает гирсутизма, акне, себореи, аллопеции.
Безопасен при гипертензии и тромбэмболии в анамнезе.

Уровень дегидрогестерона не тестируется в крови, поэтому невозможно отследить
его действие и эффективность и не рекомендуется использовать в программах
ВРТ.
Не всегда вызывает менструально-подобную реакцию.
При наличии гормональных нарушений, при применении в небольших дозах (20
мг) могут формироваться фолликулярные кисты.
Метаболизируется в печени.
Но



Утрожестан – микронизированный прогестерон
В отличие от дюфастона, эффективность которого можно лишь косвенно отследить по
частоте наступления беременностей, вагинальные формы хорошо изучены и их
эффективность доказана. При пероральном приеме наблюдаются выраженные побочные
эффекты.
При вагинальном введении





Быстро абсорбируется
Первично проходит через матку и эндометрий
Наблюдается низкая концентрация в общем кровотоке
Отсутствует системное действие на ранних сроках беременности.
Но существует необходимость многократного введения препарата и наблюдаются
такие побочные эффекты как: чувство «вытекания» препарта, зуда, жжения,
гиперемии наружных половых органов.
Крайнон гель (8%)
Форма прогестерона, специально разработанная для вагинального использования – с
использованием поликарбофила. Вводится один раз в сутки, обеспечивает
целенаправленную доставку в орган-мишень, минуя системный кровоток, и его
эффективность не зависит от влагалищной секреции.
Поликарбофил – это специально разработанный носитель лекарственных веществ для
вагинального введения.





Не подвергается «вымыванию» из влагалища в отличие от других препаратов.
Является слабой кислотой с высокой буферной емкостью – поддерживает РН
влагалищах в физиологических пределах, таким образом, способствуя защите от
инфекционных агентов.
Способен абсорбировать воду в количествах, превышающих его собственный
молекулярный вес в 100-800 раз, поэтому независимо от секреции влагалища «не
вытекает».
Из-за крупных размеров молекулы, не подвергается всасыванию.
Не обладает иммуногенностью.
Форма крайнона в виде эмульсии (масло в воде) обеспечивает непрерывное
высвобождение прогестерона, что позволяет применять препарат всего один раз в день.




Прогестерон частично растворяется в масляных фазах.
В ткани поступает из водной фазы
Затраченное количество прогестерона восполняется из масляной фазы и служит
резервуаром суспензии, что обеспечивает предсказуемый постоянный выброс.
Могут возникать неприятные выделения, пугающие женщину, о чем необходимо
предупреждать ее заранее.
Показания



Поддержка лютеиновой фазы в программах ВРТ.
Дисфункциональные маточные кровотечения, обусловленные дефицитом
прогестерона.
Заместительная гормональная терапия (в сочетании с эстрогенами).
Поддержка лютеиновой фазы (ЛФ)
Цель: Обеспечить рецептивность эндометрия и формирование «окна имплантации».
Поддержка лютеиновой фазы индуцированного цикла является постулатом. Несмотря на
наличие гиперстимуляции и наличия множества желтых тел, собственного прогестерона
недостаточно для обеспечения всех необходимых функций, поскольку деление эмбриона
in vitro происходит гораздо быстрее, чем in vivo
Препараты для поддержки ЛФ



Человеческий хорионический гонадотропин. Используется редко, так как
увеличивает риск гиперстимуляции.
Прогестерон. Используется всегда.
Эстрогены. Используется лишь в половине случаев.
Факторы, определяющие успех имплантации



Качество эмбрионов.
Состояние эндометрия в имплантационный период.
Синхронизация развития эмбриона и его микроокружения (развитие
«имплантационного окна»).
Необходимость поддержки лютеиновой фазы в циклах ВРТ




Нивелирование отрицательного эффекта агонистов
Нивелирование отрицательного эффекта антагонистов
Нивелирование отрицательного действия самой программы контролируемой
стимуляции яичников (КСЯ).
Профилактика потери беременности.
При ВРТ используются нагрузочные программы, подавляющие собственный ЛГ, который
должен поддерживать желтые тела в ЛФ, поэтому существует необходимость в
назначении экзогенного прогестерона.
Основные вопросы

Когда нужно начинать поддержку ЛФ?
Со дня пункции. Максимум на следующий день, но не позже.

Какими препаратами нужно осуществлять поддержку ЛФ? Какой путь введения
предпочтителен?
Практически во всем мире используются вагинальные формы микронизированного
прогестерона – крайнон и утрожестан.

Существуют ли объективные критерии, способные служить ориентирами для
выбора и модификации тактики ведения ЛФ?
Нет, так как концентрация прогестерона и эстрадиола в ЛФ меняется каждые 4 часа,
поэтому проследить невозможно. Существуют общепринятые схемы введения – 1 или 2
аппликатора крайнона в день.

В течении какого времени продолжать лечение, если наступила беременность?
Гестагенный эффект прогестерона сохраняется до 9 недель. В дальнейшем он может быть
назначен при необходимости токолитической или иммуномодулирующей терапии.
Перенос эмбриона: возможности повышения вероятности имплантации
Было отмечено, что во время переноса часто наблюдается тонус матки. Возникает он из-за
переживаний женщины и травматического воздействия. И было проведено большое
исследование, которое показало, что введение высоких доз прогестерона во время
переноса ассоциируется с самой низкой частотой маточных сокращений и с более
высокой частотой имплантации.
Терапия, направленная на сохранение беременности
Наряду с остальными симптоматическими средствами, при угрозе невынашивания
беременности, микронизированный прогестерон назначается в качестве неотложной
помощи вплоть до больших сроков.
Патогенетическое обоснование терапии прогестероном при невынашивании
беременности
Необходимые эффекты прогестерона


Угрожающий самопроизвольный выкидыш
 1 триместр: гестагенный, иммуномодулирующий, токолитический.
 2 триместр: токолитический, иммуномодулирующий.
Привычное невынашивание беременности
 Гестагенный, иммуномодулирующий, токолитический.
 2 триместр: токолитический, иммуномодулирующий.
Анксилитический и нейропротекторный эффекты необходимы на протяжении всей
беременности.
Микронизированный прогестерон – высокий профиль безопасности для матери и
ребенка



Применение прогестерона не подвергает опасности здоровье матери и ребенка
Ни в одном из исследований, включенных в мета-анализ, не было обнаружено
отрицательного влияния на мать или на плод.
За весь длительный период использования препарата не наблюдалось ни одного
случая неблагоприятного воздействия на плод.
Вопросы по лекции
1. До какого срока беременности целесообразно назначать препараты
прогестерона?
Если беременность наступила в результате ЭКО, то мы весь 1 триместр должны
обеспечивать гестагенный эффект прогестерона помимо иммуномодулирующего и
токолитического. Если все хорошо, во втором триместре можно отменять прогестерон, но
если женщина жалуется на боли внизу живота и\или у нее увеличены яичники,
прогестерон оставляется до 20 недель.
2. Нужно ли назначать прогестерон после внутриматочной инсеминации?
Как правило, инсеминация проводится на фоне индуцированного цикла, поэтому
прогестерон необходим, и необходим он до конца 1 триместра.
3. Достаточно ли однократное применение крайнона в день? Используете ли вы
сами этот препарат?
Один аппликатор крайнона достаточно. Иногда мы используем 2 аппликатора в день. Как
правило, при назначении эстрогена. Мы широко применяем крайнон, так как и для
женщин он более удобен – вводить необходимо всего один раз в день, нет дискомфорта,
не вытекает.
4. Показан ли утрожестан для профилактики ИЦН? В тех случаях, когда в
анамнезе есть ИЦН, но во время текущей беременности ее признаков нет?
Утрожестан показан в качестве токолитика, но он не способен сделать шейку длиннее,
закрыть внутренний зев и т.д. При ультразвуковых признаках ИЦН рекомендуются
мероприятия, используемые в этом случае. Утрожестан лишь как вспомогательный
препарат.
5. Возможно ли сочетание разных форм прогестерона у одной пациентки?
Сочетание разного вида прогестерона не увеличивает частоту наступления беременности,
что неоднократно было доказано многочисленными метаанализами, поэтому не стоит
нагружать пациентку.
6. Беременность 22 недели, ИЦН, наложен акушерский пессарий. Какой
препарат предпочтителен – крайнон-гель или утрожестан?
В данной ситуации лучше назначать крайнон, поскольку наличие пессария – это более
высокий риск инфицирования, а трехкратное введение препарата, эти риски еще больше
увеличивает. Крайнон вводится всего один раз, плюс поликарбофил в составе крайнона
снижает риск развития кольпита.
7. Могут ли 800 мг утрожестана стать причиной прерывания беременности на
сроке 6 недель гестации?
Это маловероятно. Раньше прогестерон использовался для прерывания беременности, но в
очень высоких дозах и это был 17-оксипрогестерона капронат.
8. Необходимо ли увеличивать дозу гестагенов при гипогонадотропном
гипогонадизме или, например, синдроме Х0?
Пациентки с гипогонадотропным гипогонадизмом, как правило, проводят инсеминацию
или ЭКО, поэтому доза гестагенов используется общепринятая, но дополнительно можно
назначить инъекции ХГЧ, они будут им полезны. У этой группы женщин никогда не
бывает гиперстимуляциии. Что касается синдрома Х0, то речь идет о донорской
яйцеклетке и наряду с эстрогеном, таким женщинам можно назначить 2 аппликатора
крайнона, поскольку матка у них маленькая, а рецептивная способность снижена.
9. Как нужно отменять крайнон? Можно сразу или постепенно?
Если применяется 1 аппликатор крайнона, то отменять постепенно не получится.
Поэтому, если женщина перешагнула рубеж 12 недель и хорошо себя чувствует, то можно
отменять сразу.
10. На каком сроке отменяется прогестерон?
Если все хорошо, то на 14-16 неделе. Если есть угроза прерывания, то на 20-22 неделе.
Однако, есть работы, которые указывают на токолитический эффект прогестерона вплоть
до 36 недель.
11. Дозировка препарата при дисфункциональных маточных кровотечениях?
Следует сначала определить причину кровотечений. Если это гиперплазия эндометрия,
стоит выскоблить полость матки, оценить состояние эндометрия и уже на основании этого
назначать лечение. Если это рецидивирующая гиперплазия эндометрия, аденоматозная и
т.д., то здесь не нужен микронизированный прогестерон, а синтетические прогестины.
При ановуляции применяются общепринятые дозы прогестерона – 1 аппликатор крайнона
или 400 мг утрожестана. Если присутствуют пролиферативные процессы, прогестерон
также неэффективен.
12. Охарактеризуйте пожалуйста анксиолитические и миорелаксирующие
свойства прогестерона при тревожных расстройствах и эпилепсии у
беременных?
Целенаправленно такие исследования не проводились в группе беременных женщин, но у
небеременных, наряду со специфическими препаратами, эффект был ощутимым.
13. Эффект прогестагенов в лечении миомы матки?
Миома матки и эндометриоз не лечится лекарственными препаратами. Если возникают
дисфункциональные кровотечения на фоне миомы, то нужно ее удалять.
14. Бывают ли местные аллергические реакции на фоне применения крайнона?
Я в своей практике ни разу не сталкивалась с аллергической реакцией. Некоторые
женщины путают характерные выделения крайона с аллергией. Женщину обязательно
нужно предупредить, что возможны серые, маслянистые выделения кусками.
15. Что предпочтительнее использовать для индукции менструации – дюфастон
или утрожестан?
Если применять дюфастон, то в больших дозировках, поскольку он дает ановуляторные
циклы с фоллирулярными кистами. Утрожестан не дает такой картины, и его использовать
более предпочтительно.