9

9
на правах рукописи
КОКАЕВА ЛИАНА ЭЛГУДЖАЕВНА
ОВАРИАЛЬНЫЙ РЕЗЕРВ ЖЕНЩИН И ПУТИ ПРОФИЛАКТИКИ ЕГО
НАРУШЕНИЯ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА
14.01.01 - акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
3 ИЮЛ 2014.
Санкт-Петербург - 2014
005550321
Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии им. С.Н. Давыдова
ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет
имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения РФ
Научный руководитель: •
Доктор медицинских наук
Троик Евгения Борисовна
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук профессор Баласанян Виктория Григорьевна, ГБОУ
ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский
университет»
Министерства
здравоохранения
РФ, кафедра
детской
гинекологии и женской репродуктологии ФП И ДПО, профессор
Доктор медицинских наук профессор Кустаров Виталий Николаевич, ФГБУ
«Федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова»
Министерства здравоохранения России, кафедра акушерства и гинекологии,
профессор
Ведущая организация:
Государственное
бюджетное
образовательное
учреждение
высшего
профессионального образования «Северный государственный медицинский
университет» Министерства здравоохранения РФ.
Защита состоится 25 сентября 2014 г.в 13 часов на заседании совета по защите
докторских и кандидатских диссертации Д 215.002.05 при ФГБВОУ ВПО
«Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова» МО РФ (194044, СанктПетербург, ул. Академика Лебедева, д.6, и на сайте vmeda-dissovet@yandex.ru).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГБВОУ
ВПО «Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова» МО РФ (194044,
Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д.6, и на сайте vmedadissovet@yandex.ru).
Автореферат разослан
июня 2014 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук профессор
у'
>
"
^
Долгов Геннадий Викторович
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Заболеваемость ЛХ в России составляет 2-3 случая
на 100 ООО населения (Пылова И.В., 2006, Имянитов E.H., 2007, Крутштина
Н.И., 2008, Пивник A.B., 2013). При этом в 81% случаев заболевание
развивается у женщин репродуктивного возраста (Демина Е.А., 2005, Имянитов
E.H., 2007, Пылова И.В., 2007, Плетнева Л.В., 2010, Ахмедова З.Б., 2013).
В
настоящее
время
стандарты
лечения
лимфомы
Ходжкина
предусматривают проведение (в зависимости от тяжести и стадии заболевания)
от 2-4 до 6-8 полихимиотерапии (ПХТ), включающих комплекс различных
медикаментозных
средств
-
антибактериальных,
цитостатикеских
и
гормональных препаратов (Крутилина Н.И., 2008, Богатырева Т., 2011).
Стандартные схемы ПХТ представлены препаратами: ABVD - доксорубицнн,
блеомицин, винбластин, дакарбазин и ВЕАСОРР - блеомицин, этопозид,
доксорубицнн, циклофосфан, винкристин, прокарбазин, преднизолон (Демина
Е.А., 2006, Крутилина Н.И., 2008, Богатырева Т., 2011). В большинстве случаев
для закрепления достигнутого эффекта через 2-3 недели после окончания
полихимиотерапии
проводится
облучение
зон
нодального
поражения
(Крутилина Н.И., 2008, Богатырева Т., 2011, Gobbi P.G., 2013).
Современные программы лечения позволяют получить полную ремиссию
в 80-95% случаях (Поспелова Т.Н., 2010, Ахмедова З.Б., 2013, Eichenauer D.A,
2012, Gobbi P.G., 2013, Canellos G.P., 2014).
Вместе с тем современная противоопухолевая терапия воздействует как
на опухолевые, так и на здоровые ткани, особенно на гонады, приводя тем
самым к снижению фертильности за счет уменьшения овариального резерва
(ОР) и преждевременной менопаузы в будущем (Адамян Л.В., 2010, Ахмедова
З.Б., 2013, Meirow D., 2010).
Успехи в лечении ЛХ поставили новую задачу перед гинекологами и
онкологами — сохранение овариального резерва для реализащ1и фертильности у
женпщн репродуктивного возраста. В мире появляется все больше сторонников
комбинировать лечение онкологического заболеванга, в частности лимфомы
Ходжкина, с заботой о репродуктивном будущем женщин (Пылова И.В., 2007,
Быстрова О.В., 2009, Шмаков Р.Г., 2009, Адамян Л.В., 2010, Demeestere I.,
2013).
Сегодня химиотерапевты при назначении противоопухолевой терапии
пациенткам
репродуктивного
возможности
сохранения
возраста
должны
фертильности,
но
и
информировать
обсуждать
их
о
перспективы
протективной терапии. Сегодня это не только выбор менее гонадотоксичной
схемы ПХТ, но и выбор метода защиты яичников от воздействия химиолучевой терапии и даже сохранение генетического материала в банках центров
ВРТ перед проведением
ПХТ (Быстрова О.В., 2009, Адамян Л.В., 2010,
Даниленко A.A., 2012).
Степень разработанности темы исследования
В настоящее время обсуждаются различные терапевтические методы
протективной
терапии
фармакологические
при
методы
проведении
ЦТ.
Они
(снижение
секреции
включают
в
гонадотропинов
себя
и,
соответственно, цикличности функции яичников при помощи антагонистов или
агонистов ГнРГ и КОК), а также методы ВРТ (криоконсервация ооцитов,
эмбрионов или ткани яичника), лапароскопическая оофоропексия (Пылова
И.В., 2007, Быстрова О.В., 2009, Краснопольская К.В., 2012, Demeestere I.,
2013).
Однако, по данным доступной литературы исследований о сохранении
фертильности у пациенток с лимфомой Ходжкина недостаточное количество.
Они
страдают
противоречивы.
фрагментарностью
Какие-либо
и
результаты
сообщения
о
многих
исследований
проведении
больших
рандомизированных исследований об оценке эффективности гормональной
протективной терапии яичников все еще отсутствуют, не разработан единый
3
алгоритм лечения для
более
эффективного
сохранения
репродуктивной
функции у пациенток с лимфомой Ходжкина, что и диктует необходимость
продолжения исследований в данном направлении, что и определяет цель
данной работы.
Цель исследования. Оценка эффективности гормональной терапии с
целью
сохранения
функции
яичников
в
программе
лечения
женщин
репродуктивного возраста с лимфомой Ходжкина.
Задачи исследования.
1. Провести сравнительную оценку частоты и структуры
нарушений
менструального цикла и репродуктивной функции у женщин после лечения
лимфомы Ходжкина, получавших гормональную терапию и без протективного
лечения.
2. Оценить эффективность различных режимов гормональной терапии,
проводимой с целью сохранения репродуктивной функции, при лечении
женщин с лимфомой Ходжюша.
3. Изучить
функциональную
активность
гипоталамо-гипофизарно-
яичниковой системы, а также состояние овариального резерва у женщин с
лимфомой Ходжкина до и после проведения цитостатической терапии.
4. Определить
степень
гепато-
и
нефротоксического
действия
гормонотерапии, проводимой для сохранения функции яичников, на фоне
лечения лимфомы Ходжкина.
5. Разработать алгоритм подготовки к проведению лечения лимфомы
Ходжкина с учетом необходимости сохранения фертильности у пациенток
репродуктивного возраста.
Научная новизна. Впервые выполнено комплексное
исследование
репродуктивной функции, в частности, состояния овариального резерва у
пациенток до и после лечения лимфомы Ходжкина с учетом назначения
различных режимов гормональной терапии для сохранения овариального
резерва. Изучена эффективность различных режимов
протективной
терапии.
Проведен
многофакторный
фармакологаческой
анализ
результатов
клинических наблюдений и данных уровня антимюллерова гормона (AMT) у
больных
с ЛХ,
на
основе
полученных
данных
создана
тест-система,
обеспечивающая выбор оптимального метода сохранения репродуктивной
функции. Впервые в России проведена комплексная оценка репродуктивной
функции у женщин с лимфомой Ходжкина в сравнении со здоровыми
пациентками.
Практическая значимость. Подтверждено токсическое и агрессивное
воздействие цитостатической терапии на репродуктивную функцию женщин с
лимфомой Ходжкина.
Установлено, что преимуществ в назначении гормональной терапии для
сохранения овариального резерва и репродуктивной функции женщин с
лимфомой Ходжкина нет.
На основании полученных данных разработан алгоритм обследования и
лечения для более эффективного и безопасного сохранения репродуктивной
функции. Обоснован новый подход к применению методов ВРТ у больных с
лимфомой Ходжкина в России, принимая
во внимание мировой опьгг
применения этих методов перед началом цитостатической терапии и высокую
курабельность больных лимфомой Ходжкина (85-95%).
Методология и методы исследования. Диссертационное исследование
выполняли в несколько этапов. На первом этапе изучали состояние проблемы
по данным зарубежной и отечественной литературы.
На втором этапе изучали ретро- и проспективные данные 78 пациенток с
лимфомой
Ходжкина,
проходивших
обследование
и
лечение
в
гематологическом отделении Ленинградской областной юшнической больницы
и НИИ онкологии имени проф. H.H. Петрова с 1998 по 2013гг.
5
На третьем этапе исследования были изучены показатели овариального
резерва пациенток с лимфомон Ходжи1на, получавших и не получавших
протективную терапию, до и после цитостатической терапии.
На
четвертом
этапе
после
цитостатической
терапии
результаты
обследования 48 пациенток, получавших протективную терапию, сопоставлены
с
показателями
овариального
резерва
30
пациенток,
не
получавших
протективное лечение.
Поло/кения выносимые на защиту.
1.
Применение
гормональных
препаратов
(гормональные
контрацептивы, аГнРГ) малоэффективно для защиты яичников в период
проведения цитостатической терапии, о чем свидетельствует снижение и
отсутствие достоверных различий в основных показателях
резерва.
Повышение
уровня
ФСГ
у
33,3%
больных
при
овариального
проведении
протекггивной терапии и у 34,5% без гормональной защиты; снижение AMT у
66,7% и 73,3% пациенток соответственно.
2.
Наиболее
полихимиотерапии
проведении
с
гонадотоксичным
действием
алкилирующими
препаратами
цитостатической
терапии
схемами,
обладают
(ВЕАСОРР).
не
схемы
При
содержащими
алкилирующих препаратов (ABVD), целесообразно назначение протективной
терапии аГнРГ - при исходно нормальном овариальном резерве снижение
уровня АМГ установлено у 43% больных, против 73,3%, не получавших
гормональной защиты.
3.
Заболевание влияет на овариальный резерв больных с лимфомой
Ходжкина. Отмечена тенденция к снижению уровня АМГ, определяемого до
начала цитотоксической терапии, у 27,5% больных АМГ исходно ниже <1
иг/мл в сравнении с практически здоровыми женщинами (АМГ <1 нг/мл у
9,7%).
4.
Пациет-кам с исходно низким овариальным резервом, а также
женщинам, требующим проведение ПХТ схемами, включающие апкилирующие
6
препараты,
целесообразно
для
реализации
репродуктивной
функции
рекомендовать методы вспомогательных репродуктивных технологий.
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы
доложены на научно-практических конференциях: XII всероссийском научном
форуме «Мать и дитя» (Москва, 2011г.), Международной заочной научнопрактической
конференции
перспективы, интеграция"
"Наука,
образование,
бизнес:
(Москва, 2013г.), Межвузовской
проблемы,
студенческой
конференции с международным участием «Мечниковские чтения - 2013»
(Санкт-Петербург,
2013г),
Международной
заочной
научно-практической
конференции "Актуальные проблемы развития науки и образования" (Москва,
2013 г.).
Полученные в исследовании результаты используются в практической
деятельности
гинекологического
и
гематологического
отделений
Ленинградской
областной клинической больницы, а также внедрены в
педагогический процесс кафедры акушерства и гинекологии им. С.Н. Давьщова
ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава РФ.
Личный вклад автора. Диссертант самостоятельно изучил состояние
проблемы по данным отечественных и зарубежных источников. Автор работал
по архивным данным историй болезни пациенток с лимфомой Ходжкина,
осуществляла выборку пациенток. Самостоятельно собирала информацию по
результатам леченга этой категории больных. Принимала непосредственное
участие в процессе обследования и лечения пациенток с лимфомой Ходжкина.
Консультантом по статистической обработке материалов исследования бьша
доцент кафедры педагогики, философии и права ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.
Мечникова Минздрава РФ Клиценко O.A.
7
Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 9
научных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых научных журналах,
определенных ВАК РФ.
Объём и структура днссертацин. Диссертация
изложена на
141
страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы,
материалов и методов исследования, результатов собственных исследований,
обсуждения,
выводов,
практических
рекомендаций,
списка
литературы,
включающего 201 источников, из них 60 отечественных и 141 зарубежных.
Диссертация иллюстрирована 26 таблицами и 25 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
Исследование
гинекологического
бьшо
проведено
отделений
на
базе
Ленинградской
гематологического
областной
и
клинической
больницы: проспективная часть с 2010 по 2013г, ретроспективная часть - за
последние 1 0 - 1 5 лет.
В исследование бьши включены 109 женщин репродуктивного возраста,
из которых 78 - с верифицированным диагнозом ЛХ и 31 - практически
здоровая
женщина.
Пациентки
с
ЛХ
находились
на
лечении
в
гематологическом отделении ЛОКБ, НИИ онкологии имени проф. H.H. Петрова
с 1998 по 2013гг.
Все женщины были разделены на 3 группы: I группа (основная) - 48
(44%) пациенток, получавших для защиты яичников гормональные препараты.
II группа (сравнения) - 30 (28%) пациенток, не получавших протективную
терапию. III группа (контрольная) - 31 (28%) практически здоровая женщина.
Контрольная группа бьша составлена для сравнительной оценки овариального
резерва (ОР) у женщин с ЛХ до начала противоопухолевой терапии. Данная
группа была сформирована путем случайной выборки здоровой популяции
женщин.
Протективная
терапия
нами
бьша
назначена
26
пациенткам
из
проспективной группы (п=28), находившимся на лечении в период проведения
исследования. Обоснованием назначения гормональной терапии бьшо желание
женщин сохранить репродуктивную функцию и многолетний опыт зарубежных
и российских ученых в применении гормональных препаратов с целью защиты
функции яичников (Демина Е.А., 2005, Пылова И.В. 2007, Demeestere I., 2013).
Протективная терапия не была назначена двум пациенткам основной группы в
связи с наличием ожирения III степени у одной больной, нежеланием и
незаинтересованностью
второй пациентки
в сохранении
репродуктивной
функции.
Больным основной группы для защиты функции яичников назначали
следующие
гормональные
препараты:
КОК
в
контрацептивном
или
непрерывном режимах, аГнРГ. В зависимости от схемы протективной терапии
были сформированы 3 подгруппы: первая - 14 женщин (12,8%), получали КОК
в контрацептивном режиме; вторая - 19 пациенток (17,4%), принимали КОК в
непрерывном режиме; третья r p j o i n a - 15 женщин (13,8%), получали аГнРГ.
Осмотр больных проспективной группы осуществляли трижды: до и
после завершения цитостатической и протективной терапии и через 6 месяцев
после окончания цитостатической терапии, а у женщин из ретроспективной
когорты временной промежуток обследования составил от года до 15 лет.
Для
определения
токсичности
цитостатической
и
эффективности
протективной терапии применили:
сбор
репродуктивной
анамнестических
функции,
данных
наличие
(характер
генитальной
и
менструальной
и
экстрагенитальной
патологии; перенесенные внутриматочные вмешательства, коагулопатии в
анамнезе);
гормональные маркеры (концентрация фолликулостимулирующего
гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), ингабина В, AMT);
9
Ультразвуковое
(определение
объема
исследование
яичников,
(УЗИ)
размеров
и
органов
малого
количества
таза
антральных
фолликулов);
биохимические показатели крови (аланинаминатрансфераза (АЛТ),
аспартатаминотрансфераза
(ACT),
щелочная
фасфатаза
(ЩФ),
мочевина,
креатинин, общий билирубин).
Исследование гормонального профиля было выполнено 75 пациенткам с
ЛХ. Три пациентки выбыли из исследования. Результаты обследования до и
после ПХТ были получены у 28 пациенток проспективной группы; 47 женщин
ретроспективной
группы
обследованы
только
после
проведения
цитостатической терапии, соответственно, их исходные данные о состоянии ОР
отсутствовали.
В ходе настоящего исследования у пациенток репродуктивного возраста с
ЛХ до начала и после проведения цитостатической терапии ОР оценивали
путем определения уровней АМГ\ ингибина В, ФСГ, ЛГ и подсчетом
количества антральных фолликулов и объема яичников по данным УЗИ, а
репродуктивную
функцию
и
характер
менструального
цикла
-
по
анамнестическим данным.
Взятие крови осуществляли натощак на 2-3 день (ранняя фолликулярная
фаза) менструального цикла или в произвольный день при аменорее.
Концентрацию AMT и ингибина В в сыворотке крови определяли
методом
полуавтоматического
использованием
реактивов
иммуноферментного
фирмы
«DSL»
на
анализа
анализаторе
(ИФА)
с
«Тесап»,
а
концентрацию ФСГ, ЛГ и ТТГ - методом ИФА с применением анализатора
«Alisei» с реактивами фирмы «Алкор - Био».
Концентрацию АЛТ, ACT, ЩФ, мочевины, креатинина, билирубина в
плазме крови определяли ферментативным методом на анализаторе «COBAS
INTEGRA» с реактивами фирмы «Roche».
УЗИ выполняли с использованием конвексного трансабдоминального и
трансвагинального датчиков частотой 3,5 и 5-6,5 МГц от 1 до 5 раз каждой
10
пациентке на 2-3 день цикла и во второй фазе менструального цикла или в
произвольный день при аменорее с использованием ультразвукового аппарата
«Medison MNT-15 Х6».
Полученные
клинические
результаты
в
процессе
обрабатывали с использованием программной системы
исследования
STATISTICA for
Windows (версия 5.5 Лиц. №AXXR402C29502 3FA).
Результаты исследования и их обсуждение
Группы были сопоставимы по возрасту,
наличию
сопутствующей
генитальной и экстрагенитальной патологии, особенностям репродуктивного
анамнеза
(характер
менструального
цикла,
длительность
менструации,
репродуктивная функция).
Стадирование заболеваний пациенток осуществляли по современной
классификации ЛХ, принятой
в апреле
гистологическому
стадии
варианту
и
1971 года в Анн-Арборе.
основного
заболевания,
По
наличию
симптомов интоксикации, поражению групп лимфатических узлов, а также по
типу
проведенного
противоопухолевого
лечения
обе
группы
были
сопоставимы.
По результатам обследования преобладала ЛХ II стадии: у 33 (69%) и 19
(66%) пациенток первой и второй групп, III стадия была установлена у 10 (21
%) и 5 (17%) женщин и IV стадия - у 5 (10%) и 5 (17%) женщин первой и
второй групп соответственно (р>0,05).
Гистологическое исследование биоптата лимфатических узлов показало,
что в обеих группах преобладала форма нодулярного склероза ЛХ - у 44 (92%)
и 25 (83%) женщин первой и второй групп, а у 4 (12%) и 5 (17%) пациенток
соответственно вьивлен смешанно-клеточный вариант ЛХ (р>0,05).
По данным компьютерной томографии фудной клетки у 40 (83,3%) и 24
(82,8%) женщин первой и второй групп были увеличены лимфатические узлы
средостения, у 4 (8,3%) и 3 (10,3%) пациенток - лимфатические узлы шеи, и у 4
11
(8,3%) и 2 (6,9%) женщин - надключичные лимфатические узлы. Полученное
распределение так же не отличалось от среднего - поражение лимфатических
узлов средостения, по данным Новикова С.Н. (2007), выявляют у 60-80%
первичных больных ЛХ.
Длительность
цитостатической
терапии
составляла
4-8 курсов
по
программе ВЕАСОРР, COPP-ABVD, ABVD. В обеих группах чаще проводили
6 курсов полихимиотерапии - 31 (66%) и 15 (50%) женщин первой и второй
групп соответственно. Наиболее часто применяли схему ВЕАСОРР, как
известно, высокоэффективную, но наиболее токсичную для гонад. Пылова И.В.
(2007) показала, что в группе пациенток, получавщих ЦТ по схеме ВЕАСОРР,
по сравнению с показателями женщин, которым проводилась ПХТ по схеме
ABVD,
выявлены
нарушения
гормонального
статуса,
соответствующие
снижению ОР. Данную схеме получали 31 (64,6%) больных из первой группы и
21 (70%) женщин из второй группы. Среди больных, которые получали
гормональную терапию для защиты яичников, ПХТ по схеме ВЕАСОРР была
назначена одинаково часто женщинам, получавшим КОК в непрерывном и
контрацептивном режимах (первая и вторая подгруппы) - 10 (71,4%), 16
(84,2%). Однако, пациентки, получавшие протективную терапию в виде аГнРГ
(третья подгруппа), чаще получали ПХТ по схеме ABVD, а по схеме ВЕАСОРР
только 5 (33,3%) больных (р<0,05).
Согласно данным, полученным до начала ЦТ, показатели ОР и характер
менструального цикла у женщин с ЛХ не отличались от таковых у здоровых
женщин и соответствовали норме. Однако следует отметить, что еще до начала
проведения цитостатической терапии у 27,5% больных с ЛХ уровень АМГ уже
был меньше 1 нг/мл, а в группе практически здоровых женщин - только в 9,7%
случаях (р<0,09) (рис. 1). При статистическом анализе отмечена тенденция к
более частому выявлению низкого уровня АМГ у пациенток с ЛХ, чем у
здоровых женщин.
12
• АМГ> 1нг/ил
ВАМГ< 1нг/мл
Здоровые
женщины
Пациентки
Рисунок 1. Соотношение нормального и низкого уровней AMT у
здоровых женщин и больных с ЛХ.
тенденция к статистическому различию по сравнению со здоровыми
женщинами (р<0,09).
Подобных исследований в мире немного. Так, Lawreaz В. et al. (2012)
получили сходные даннью - они показали, что изначально уровень AMT ниже у
пациенток с лимфомами, чем у практически здоровых женщин.
Полученные данные заслуживают внимания, необходимы дальнейшие
исследования для понимания влияния онкозаболевания и, в частности, ЛХ на
уровень AMT.
После окончания ЦТ проведена сравнительная
оценка как частоты и
структуры НМЦ, так репродуктивной функции у женщин с ЛХ, получавших
гормональную терапию и без протективного лечения; изучено состояние ОР
после противоопухолевой
терапии,
а также исследована
эффективность
различных режимов фармакологической протективной терапии.
После
завершения
цитостатической
терапии
менструальный
цикл
самостоятельно возобновился у 30 (61%) пациенток, получавших протективную
терапию, и 13 (43%) женщин, не принимавших гормональные препараты для
защиты функции яичников, а у 18 (39%) и 17 (57%) женщин соответственно
менструации отсутствовали от 3 до 12 месяцев. Стойкая аменорея развилась у 3
(6,3%) и 2 (6,6%) пациенток первой и второй групп.
13
Частота развития НМЦ после ПХТ достоверно не различалась у женщин,
получавших и не получавших протективную терапию (р>0,05), но после
цитостатической терапии НМЦ имело место одинаково достоверно чаще в
обеих группах, чем до проведения лечения (р<0,05). После завершения
цитостатической терапии увеличилась частота НМЦ с 8 (16,7%) до 30 (62,5%) и
с 13 (43,3%) до 24 (80,0%) в первой и второй группах соответственно (рис. 2).
Первая группа
Рисунок
2.
Нарушение
Вторая группа
менструального
цикла
до
и
после
цитостатической терапии в группах.
*- различие в исследуемых
группах достоверно
по сравнению
с
результатами до начала цитостатической терапии (р<0,05).
После ПХТ длительность менструации статистически достоверно стала
меньше, чем до цитостатической терапии (р<0,05). После ПХТ длительность
менструации сократилась; в первой группе - с 5,4±0,2 дней до 4,5±0,2 дней, а во
второй группе - с 5,3±0,2 дней до 4,6±0,2 дней. По длительности менструации
после ПХТ обе группы сопоставимы (р>0,05).
Менструальный
цикл после ПХТ в обеих группах
статистически
достоверно стал длительнее, чем до ЦТ (р<0,05). Длительность менструального
цикла в обеих группах увеличилась и составила более 35 дней: в первой фуппе
с 2 (3,2%) до 8 (18,6%) случаев, а во второй группе - 2 (10%) до 6 (21,4%)
соответственно (таб. 1).
14
Таблица 1
Длительность менструального цикла до и после цитостатической терапии
I группа
Длительность менструального
II группа
До ПХТ После ПХТ До ПХТ После ПХТ
цикла
п
%
N
%
п
%
п
%
До 21 дней
21-35 дней
46 95,8
35
81,4
27
90
22
78,6
Более 35 дней
2
3,2'
8
18,6'
3
ю'
6
21,4'
Итого
48
100
43
100
30
100
28
100
до начала цитостатической терапии (р<0,05).
Средний объем яичников и количество антральных фолликулов в обеих
группах вне зависимости от получения протективной терапии статистически
достоверно меньше, чем до проведения ПХТ (р<0,05) (рис. 3). Среднее
ко.тшчество антральных фолликулов у женщин, получавших протективную
терапию, после ЦТ уменьшилось с 7±0,3 до 5±0,3. В этой же группе средний
объем яичников - с 7,5±0,8 смЗ до 6,3±0,6 смЗ.
Средний объем яичников после ПХТ составил 6,3±0,6 смЗ у женщин,
получавших
принимавших
протективную
терапию,
и
б,6±1,4
смЗ
гормонаггьные препараты для защиты
у
пациенток,
функции
не
яичников
(р>0,05). В 1-ой группе среднее количество антральных фолликулов
после
ПХТ составляло 5±0,3, а во 2-ой группе - 4±0,3 (р>0,05).
Средний объем яичников и количество антральных фолликулов после
проведения ПХТ в обеих группах вне зависимости от получения протективной
терапии статистически достоверно не отличались (р>0,05), но стали меньше,
чем до ПХТ (р<0,05),
показателей.
и статистически достоверно ниже нормативньвс
15
" Количество антральных фолликулов
Объем яичников
ДоПХТ
Рисунок
После ПХТ
3.
Средний
объем
яичников
и
количество
антральных
фолликулов до и после полихимиотерапии.
•-различия
достоверны
в исследуемых
группах
по
сравнению
с
показателями до начала цитостатической терапии.
По результатам исследования толщина эндометрия так же, как объем
яичников и количество фолликулов, уменьшилась после цитостатической
терапии. Средняя толщина эндометрия у женщин, получавших протективную
терапию, после ПХТ достоверно уменьшилась с 9,3±0,5 мм до 8,1±0,4 мм с
9,3±0,5 мм до 8Д±0,4 мм, у не получавших гормональную терапию с
8,15±0,5мм (7,1-9,2 мм) до 7,53±0,6мм. (р<0,05).
Установлена важная тенденция - у пациенток, получавших протективную
терапию, после ЦТ достоверно чаще толщина эндометрия соответствовала дню
менструального цикла, чем у женщин, не получавших гормональную терапию
для защиты функции яичников (р<0,05). Толщина эндометрия после ПХТ
соответствовала дню менструального цикла у 23 (50%) и 7 (24,1%) женщин
первой и второй групп соответственно, и бьша меньше нормативных значений
- у 23 (50%) и 22 (75,9%) пациенток соответственно.
По результатам нашего исследования после проведения ЦТ в первую
очередь происходило изменение уровня ФСГ. Диагностировано повышение с
16
7,86±1,б7 ME/мл (1,76-45,7 мМЕ/мл) до проведения специального лечения до
18,11±3,87 мМЕ/мл (4,14-122,1) после ЦТ (р<0,05). Аналогичные, но менее
выраженные изменения установлены и в отношении АМГ - 1,86±0,33 нг/мл
(0,08-8,09 нг/мл) и 1,04±0,24 нг/мл (0,01-6,04 нг/лш) соответственно (р<0,05).
Между уровнями ингибина В (49,68±5,41 и 49,77±3,86 мМЕ/мл) и ЛГ (6,88±0,71
и 11,58±2,5 мМЕ/мл) до и после ПХТ достоверных различий не выявлено
(Р>0,05).
По данным нашего исследования уровень ФСГ после ЦТ повысился
(>11,ЗмМЕ/мл) у 14 (33,3%) женщин, получавших протективную терапию, и у
10 (34,5%) пациенток без гормональных препаратов (р>0,05), что в комплексе с
другими показателями может быть применено для оценки ОР в процессе
лечения ЛХ.
Последние десятилетия
большой интерес
исследователей
вызывает
определение уровня АМГ в сыворотке крови в качестве перспективного
маркера
сохранности
ОР
больных,
получавших
терапию
по
поводу
онкозаболеваний в молодом возрасте. Bath L. et al. (2003) показали, что у
больных репродуктивного возраста, перенесших лучевую и химиотерапию в
детстве, уровень АМГ значительно снижен, а базальный уровень ФСГ
повышен, van Веек R.D. et al. (2007) установили, что АМГ - это наиболее
значимый маркер возникновения преждевременного истощения
яичников
(ПИЯ) после лечения ЛХ.
Все это предопределило наш интерес к этому гормону у больных ЛХ в
динамике лечебного процесса. Были получены следующие результаты:
- Уровень АМГ одинаково снизился после проведения ПХТ в группе
больных, получавших и не получавших гормональное протективное лечение стал < 1 нг/мл у 30 больных (66,7%) и у 22 (73,3%) пациенток первой и второй
групп соответственно (р>0,05).
- Выявлена обратная корреляционная связь между уровнем АМГ и
частотой НМЦ. При нормальном уровне АМГ ниже частота развития НМЦ
(р<0,05), чем при низком уровне АМГ. При этом коэффициент ранговой
17
корреляции (г§) составлял (-0,7). При уровне АМГ<1 нг/мл 23 (79,3%) женщин
первой группы и у 18 (81,8%) пациенток второй группы отмечалось НМЦ,
тогда как при АМГ >1 нг/мл НМЦ - только у 6 (20,7%) и 4 (18,2%) женщин
первой и второй групп соответственно (р<0,05).
- Низкому уровню АМГ (<
1 нг/мл) соответствовало
количество
антральных фолликулов 4±0,2 и объем яичника в пределах 5,5±0,5 смЗ,
нормальному уровню АМГ - 6±0,3 и 8,4±1,6 смЗ соответственно, что может
служит косвенным простым тестом оценки ОР (рис. 4).
Boxl VAiskef FW SR_W_FO: =(v73iv75V2
Снаж
Нора
X
±StlDw.
•
iStdErr-
0 Mean
Chk*
N_AHG_2
X iStDev
• ISUEIT.
а ^tea1|
Hop«
N.AMG.2
А
Б
Рисунок 4. Соответствие количества антральных фолликулов яичника (А)
и объема яичников (Б) к уровню АМГ.
- При уровне АМГ > 1 нг/мл у 21 (95,45%) ФСГ соответствовал норме, а
при низком уровне АМГ (< 1 нг/мл) у 23 (46,9%) пациенток отмечалось высокое
значение ФСГ, что указывает на достоверное повышение ФСГ при низком
уровне АМГ (р<0,05).
- При уровне АМГ ниже 1 нг/мл значения ФСГ различались в
зависимости от возраста: у женщин старше 30 лет в 14 (66,7%) случаях был
высокий уровень ФСГ (>11,33 мМЕ/мл), а у больных моложе 30 лет в 16
(67,9%)
случаях
диагностировано
нормальное
значение
ФСГ
(р<0,05).
18
Следовательно, у пациенток с низким уровнем AMT старше 30 лет достоверно
чаще имеет место повышенньш уровень ФСГ (р<0,05).
- Вьфаженная положительная взаимосвязь между уровнем AMT и
толщиной эндометрия. При низком уровне AMT эндометрий чаще не
соответствовал
дню
цикла
(«тонкий»
эндометрий)
(р<0,05),
при
этом
коэффициент ранговой корреляции составлял (rg)=(+0,8) и (rg)=(+0,7) в первой
и второй группах соответственно. При уровне AMT < 1 нг/мл у 14 (93,3%) и 5
(100 %) пациенток первой и второй групп соответственно бьш «тонкий»
эндометрий, не соответствующий дню цикла, а при нормальном уровне AMT у
8 (57,1%) и 4 (57,0%) толщина эндометрия была более 9,9 мм, что
соответствовало дню менструального цикла.
Средняя толщина эндометрия при уровне AMT < 1 нг/мл у женщин без
протективной терапии на 21 - 23 день цикла составляла 6,8±0,7 мм, а при AMT
>
1 нг/мл 9,6±0,9мм. Аналогичную тенденцию наблюдали у
женщин,
получавших протективную терапию: при уровне AMT менее 1 нг/мл - средняя
толщина эндометрия была 7,2±0,5 мм, а и при AMT более 1 нг/мл - 9,7±0,6мм.
-
Выявлена обратная корреляционная связь между уровнем AMT и началом
протективной терапии. При низком уровне AMT протективная терапия была
назначена после начала ЦТ (р<0,07), при этом коэффициент
ранговой
корреляции (rg)=(-0,6). Таким образом, чем позже была назначена протективная
терапия,
тем бьша вьипе вероятность снижения AMT после ЦТ. При
назначении протективной терапии до начала ЦТ у 9 (52,9%) женщин AMT
составил >1 нг/мл, а у 8 (47,1%) - низкий уровень AMT, в то же время, при
назначении протективной терапии после начала ЦТ у 4 (17,1%) женщин
уровень AMT соответствует норме и у 18 (82,9%) - низкий уровень АМГ
(р<0,05) (рис. 5).
19
а До начала ЦТ
• После начала ЦТ
100,0%. ^
80,0%
АМГ < 1 нг/мл
АМГ > 1 нг/мл
Рисунок 5. Взаимосвязь уровня АМГ и началом протективной терапии.
*-различие достоверно по сравнению с пациентками, получившими
протективное лечение после начала цитостатической терапии (р<0,05).
- Частота нормального уровня АМГ при схеме ABVD (>1 нг/мл) выше
(р<0,009), чем при других схемах (ВЕАСОРР, ABVD-COPP), при этом
коэффициент
ранговой
корреляции
(rg)=(+0,6),
что
свидетельствует
о
выраженной положительной взаимосвязи схемы цитостатической терапии с
уровнем АМГ. При схеме ВЕАСОРР у 23 (76,7%) и 17 (80,9%) женщин первой
и второй групп низкий уровень АМГ,
а при схеме ABVD у 7 (46,7%) и 3
(42,9%) пациенток соответственно уровень АМГ менее 1нг/мл (р<0,009). Но так
как схему ABVD получали только 15 и 7 пациенток первой и второй групп
соответственно, то при статистическом анализе мы имеем р<0,009, что говорит,
выраженной тенденции, но не о статистически достоверных результатах.
По результатам нашего исследования аГнГР оказывали более выраженное
протективное
действие,
преждевременен,
преимущественно
так
ПХТ
чем
как
по
контрацептивы.
пациентки,
схеме
по
Однако
принимавшие
схеме
ABVD,
данный
аГнРГ,
вывод
получали
которая
менее
гонадотоксична, чем схема ВЕАСОРР, которую преимущественно получали
пациентки других фупп.
20
Частота
нормального
уровня
AMT
бьша
выше
при
проведении
протективной терапии аГнРГ, чем КОК. У 57,1% женщин, получавших аГнРГ,
АМГ бьш >1,0 нг/мл, а у принимавших КОК - у 22,6% пациенток (р<0,05).
Частота развития НМЦ после ЦТ у женщин, получавших аГнРГ, бьша
меньше, чем у пациенггок, принимавших КОК в различных режимах. НМЦ
после
ПХТ
имелось
у
11
(78,6%)
пациенток,
получавших
КОК
в
контрацептивном режиме, у 13 (72,2%) - женщин, принимавших КОК в
непрерывном режиме, и у 5 (35,7%) пациенток, принимавших аГнРГ (р<0,05).
Частота соответствия толщины эндометрия дню менструального цикла у
женщин, принимавших аГнРГ, бьша выше, чем у женщин, получавших КОК в
различных
режимах.
Толщша
эндометрия
соответствовала
дню
менструального цикла в первой подгруппе у 4 (28,7%) пациенток, во второй
подгруппе - у 9 (50%) женщин и в третьей подгруппе - у 10 (71,4%) пациенток.
Однако мы можем говорить только о тенденции, а не о статистически
достоверных различиях, так как в подгруппах всего до 15 наблюдений и при
статистическом анализе р<0,07.
Таким
образом,
по
результатам
нашего
исследования
наиболее
высокоинформативными показателями снижения ОР стали уровни АМГ и ФСГ,
количество антральных фолликулов и объем яичников. Доказано, что после ЦТ
у женщин с ЛХ, несмотря на назначение протективной терапии, отмечается
низкий ОР и нарушается репродуктивная функция.
Следовательно, статистически достоверных преимуществ в назначении
гормональной терапии для сохранения ОР и репродуктивной функции женщин
не установлено. Несомненно, для получения мощных статистических выводов
необходимо увеличить количество наблюдений и продолжить исследования.
На основании выше изложенного, уже сегодня будет целесообразно
пересмотреть подход к сохранению фертильности у женщин
с ЛХ
и
рассматривать в качестве наиболее адекватных мер методы вспомогательных
репродуктивных
яичниковой ткани).
технологий
(криоконсервация
ооцитов,
эмбрионов,
21
По результатам нашего исследования разработан алгоритм назначения
протективной терапии яичников при проведении цитостатической терапии
лимфомы Ходжкина.
Алгоритм назначения протективной терашп! яичников при лимфоме
Ходжкина у пациенток репродуктивного возраста.
АМГ >1 нг/мл
АМГ < 1 нг/мл
АМГ >1 нг/мл
АМГ < 1 нг/мл
Методы ВРТ
аГнРГ
ВЫВОДЫ
1.
Частота
проведения
нарушений
цитотоксическои
менструального
терапии:
при
цикла
возрастает
проведении
после
гормональной
протективной терапии с 16,7% до 62,5%, без гормональной защиты с 43,3% до
80,0% (р<0,05). Уменьшается длительность менструации с 5,4±0,2 до 4,5±0,2 и с
5,3±0,2 до 4,6±0,2 дней соответственно. Удлиняется менструальный цикл более
35 дней (р<0,05) при проведении протективной терапии с 3,2% до лечения до
18,6%
после
лечения;
без
гормональной
защиты
с
10%
до
21,4%
соответственно.
2.
Преимуществ в назначенщ! гормональной терапии для сохранения
овариального
резерва женщин
с лимфомой
Ходжкина
не установлено.
Снижение уровня АМГ после ПХТ диагностировано у 66,7% и у 73,3%
22
больных, а повышение уровня ФСГ у 33,3% и 34,5% получавших и не
получавших гормональные препараты соответственно (р>0,05).
3.
Наиболее
гонадотоксичным
действием
обладают
схемы
полихимиотерапии с алкилирующими препаратами (ВЕАСОРР) - снижение
АМГ менее 1,0 нг/мл после лечения у 76,7% - 80,9% больных, независимо от
назначения
протективной
гормональной
терапии.
При
проведении
цитостатической терапии схемами, не содержащилш алкилирующих препаратов
(ABVD), установлено преимущество схем протективной терапии аГнРГ - при
исходно нормальном овариальном резерве снижение уровня АМГ установлено
у 42,9% больных, против 73,3%, не получавших гормональной защиты.
4.
Результаты исследования показали, что АМГ является
более
надежным показателем сохранности овариального резерва, чем базальные
уровни ФСГ, ЛГ и ингибина В у пациенток, прошедших химиотерапию по
поводу ЛХ. ФСГ оставался в пределах референсньк значений в 53,1%
наблюдений при низком уровне АМГ, тогда как повышение ФСГ отмечено
только в 4,5% наблюдений при уровне АМГ > 1нг/мл.
5.
Косвенньпш
признаками низкого уровня АМГ (<1 нг/мл) у
пациенток с ЛХ в процессе и после проведения ЦТ могут служить:
нарушение менструального цикла в 79% и 81,8% наблюдений у
пациенток получавших и не получавших протективную терапию;
повышение ФСГ в 46,9% наблюдений (у женщин моложе 30 лет в
32,1%, старше 30 лет в 66,7% наблюдений);
снижение количества антральных фолликулов до 4±0,2 и объема
яичников в пределах 5,5±0,5 смЗ;
несоответствие толщины эндометрия дню менструального цикла
(«тонкий» эндометрий на 21 - 23 день цикла) у 93,3% больных, получавших
протективную терапию (средняя толщина эндометрия 7,2±0,5 мм) и у 100%
женщин без гормональной защиты (средняя толщина эндометрия 6,8±0,7 мм);
6.
проведении
Сравнение биохимических показателей крови у больных с ЛХ при
специального
лечения,
получавших
дополнительно
и
не
23
получавших гормональную терапию, показало, что статистически достоверных
различий не выявлено (р>0,05). Протективная терапия не оказывала гепато- и
нефротоксического действия на фоне лечения ЛХ.
7.
Оптимизация тактики ведения пациенток с лимфомой Ходжкина
репродуктивного возраста
заключается в оценке показателей овариального
резерва еще до начала лечения. В случае исходно сниженного уровня AMT и
планирования ПХТ с применением алкилирующих препаратов, целесообразно
информировать пациентку о вариантах протективной терапии, включая методы
ВРТ (криоконсервация эмбрионов, ооцитов, ткани яичников). В случае исходно
сниженного уровня АМГ и планирования ПХТ с применением алкилирующих
препаратов,
целесообразно
информировать
пациентку
о
вариантах
протективной терапии, включая методы ВРТ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
Пациентки с лимфомой Ходжкина должны бьггь информированы о
гонадотоксичности ЦТ и возможных последствиях воздействия ПХТ на
репродуктивную
функцию
и, о
существующих
современных
способах
сохранения фертильности, включая методы ВРТ.
2.
Всем пациенткам до начала цитостатической терапии необходимо
оценить степень гонадотоксичности схемы ПХТ, а также при данной схеме
определить
вероятность
снижения
овариального
резерва
и
нарушения
репродуктивной функции.
3.
До начала цитостатической и протективной терапии необходимо
оценить исходное состояние овариального резерва с целью определения
дальнейшей тактики протективной терапии. Рекомендовать определение на 2-3
день цикла уровня ФСГ, АМГ, измерение объема яичников, подсчет числа
антральных фолликулов, оценить соответствие толщины эндометрия дню
менструального цикла при ультразвуковом мониторинге.
24
4.
схемой
При необходимости проведения лечения лимфомы
ПХТ,
целесообразно
включающей
предусмотреть
алкинирующие
применение
препараты
методов
ВРТ
Ходжкина
(ВЕАСОРР),
до
начала
цитостатической терапии для сохранения репродуктивной функции.
5.
При планировании лечения лимфомы Ходжкина схемой ПХТ, не
включающей алкинирующие препараты (ABVD), целесообразно проводить
протективную терапию с применением аГнРГ при нормальном исходном
значении АМГ (>1,0 нг/мл). Агонисты ГнРГ для сохранения репродуктивной
функции следует назначать ещё ДО начала цитостатической терапии.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
аГнРГ - агонисты гонадотропин рилизинг гормона
АЛТ — аланинаминатрансфераза
ACT - аспартатаминотрансфераза
АМГ - антимюллеров гормон
ВАК РФ - Высшая аттестационная комиссия Российской Федерации.
ВРТ - вспомогательные репродуктивные технологии
КОК - комбинированные оральные контрацептавы
ЛГ - лютеинизирующий гормон
ЛОКБ — Ленинградская областная клиническая больница
ЛХ - лимфома Ходжкина
НМЦ - нарушение менструального цикла
ОР - овариальный резерв
ПХТ - полихимиотерапия
УЗИ - ультразвуковое исследование
ФСГ - фолликулостимулирующий гормон
ЦТ - цитостатическая терапия
ЩФ — щелочная фасфатаза
25
ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1.
Кокаева Л.Э., Троик Е.Б., Сергеева И.В., Шнейдер Т.Е. Пути
профилактики
нарушения
репродуктивного
здоровья
при
проведении
цитостатической терапии лимфомы Ходжкина / Л.Э. Кокаева, Е.Б. Троик и др.
// XII всероссийский научный форум «Мать и дитя»: Сб. тез.докл. - Москва,
2 0 1 1 . - С . 324.
2.
Кокаева Л.Э., Троик Е.Б., Сергеева И.В., Шнейдер Т.В. Сохранение
и восстановление фертильности у пациентов при проведении цитостатической
терапии лимфомы Ходжкина / Л.Э. Кокаева, Е.Б. Троик и др. // Амбулаторная
хирургия. Стационарзамещающие технологии - 20И. - №3/4. - С. 96-97.
3.
Кокаева
Л.Э.,
Троик
Е.Б.,
Сергеева
И.В.,
Шнейдер
Т.В.
Репродуктивное здоровье и беременность у больных с лимфомами Ходжкина /
Л.Э. Кокаева, Е.Б. Троик и др. // Детская медицина Северо-Запада - 2012. -ТЗ,
№3.-С. 46^9.
4.
Кокаева Л.Э., Троик Е.Б., Сергеева И.В., Шнейдер Т.В. Состояние
репродуктивного здоровья у больных с лимфомами Ходжкина / Л.Э. Кокаева,
Е.Б. Троик и др. // Современные исследования социальных проблем
(эле1Сгронный научный журнал). 2012. - №9(17). - икЬ:ЬШз://515р.пкга5.ги/еги/155иез/2012/по9.Ь^1
5.
Кокаева Л.Э., Троик Е.Б., Сергеева И.В., Шнейдер Т.В. Роль
протективной терапии у больных с лимфомами Ходжкина при проведении
полихимиотерапии / Л.Э. Кокаева, Е.Б. Троик и др. // Сб. тез. докл:
Международная
заочная
научно-практическая
конференция. "Наука,
образование, бизнес: проблемы, перспективы, интеграция" - Москва, 2013. - С.
30-32.
6.
Кокаева Л.Э., Троик Е.Б., Сергеева И.В., Шнейдер Т.В. Динам1п<;а
показателей овариального резерва при проведении противоопухолевой терапии
у пациенток со злокачественнылш лимфомами / Л.Э. Кокаева, Е.Б. Троик и др. //
Международная заочная научно-праетнческая конференция. "Актуальные
26
проблемы развития науки и образования": Сб. тез. докл. - Москва, 2013. С. 126-134.
7.
Кокаева
Л.Э.,
Троик
Е.Б.,
Сергеева
И.В.,
Шнейдер
Т.Е.
Характеристика менструального цикла и уровня антимюллерова гормона у
женщин с лимфомой Ходжкина после проведения полихимиотерапии / Л.Э.
Кокаева, Е.Б. Троик и др. // «Мечниковские чтения - 2013».- Санкт-Петербург,
2 0 1 3 . - С . 40
8.
Кокаева Л.Э., Троик Е.Б. Пути сохранения овариального резерва у
женщин при проведешш цитостатической терапии злокачественных лимфом /
Л.Э. Кокаева, Е.Б. Троик // Вестнж Северо-Кавказского Федерального
университета - 2013. - №2(35). - С. 93-97
9.
Кокаева Л.Э., Троик Е.Б., Сергеева И.В., Шнейдер Т.В. Оценка
уровня антимюллерова гормона у пациенток с лимфомами Ходжкина при
проведении цитостатической терапии // Л.Э. Кокаева, Е.Б. Троик и др. //
Вестник Северо-западного медицинского университета - 2013. - №3(5). - С.
101-107.
Подписано в печать
Обьем 1 П.Л.
17.06.14
Т и р а ж 100 экз.
Формат 60x84/16
Заказ № .474
Т и п о г р а ф и я ВМедА,
194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6.