Матриксные металлопротеиназы: строение, регуляция, роль

№ 5 - 2010 г.
14.00.00 медицинские науки
УДК 616:577.15
МАТРИКСНЫЕ
МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ: СТРОЕНИЕ,
РЕГУЛЯЦИЯ, РОЛЬ В РАЗВИТИИ
ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
О.Н. Потеряева
ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава» (г.
Новосибирск)
В данном обзоре представлены основные положения структуры, функции и регуляции
матриксных металлопротеиназ (ММП). Ферменты относятся к семейству Zn2+ и
Са2+-зависимых эндопептидаз и участвуют в разрушении органических компонентов
соединительной ткани. Приведена классификация ММП, показаны структурные
особенности каждого класса. ММП относят к «индуцируемым» ферментам, транскрипция
которых зависит от целого ряда факторов (стероидных и тиреоидных гормонов, цитокинов,
факторов роста и некроза опухолей, химических агентов и др.). Регуляция активности
ферментов на посттрансляционном уровне осуществляется взаимодействием с тканевыми
ингибиторами ММП. Деградация межклеточного матрикса, регулируемая ММП,
необходима для протекания многих физиологических процессов. Нарушение деградации
белков соединительной ткани может приводить к развитию патологических состояний,
таких как атеросклероз, диабетическая нефропатия, артриты, цирроз печени и др.
Ключевые слова: матриксные металлопротеиназы, структура, регуляция, патологические
состояния
Потеряева Ольга Николаевна – доктор медицинских наук, профессор кафедры общей и
биоорганической химии ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский
университет Росздрава», е-mail: Olga_Poteryaeva@mail.ru
В данном обзоре представлены основные положения структуры, функции и регуляции
наиболее широко представленного в организме человека семейства ферментов –
матриксные металлопротеиназы (ММП). Проведена оценка их роли в патогенезе
различных патологических состояний.
Класс протеиназ представлен цистеиновыми, сериновыми, аспартильными и
металлозависимыми протеазами. Матриксные металлопротеиназы относятся к семейству
Zn2+- и Са2+-зависимых эндопептидаз, участвующих в ремоделировании соединительной
ткани посредством разрушения ее органических компонентов при физиологических
значениях рН. Свое название ММП получили за способность специфически
гидролизовать основные белки межклеточного матрикса [21]. На рис. 1а, б представлена
общая структура ММП и структура отдельных представителей [34]. Структура всех ММП
представлена сигнальным пептидом (рис. 1а), необходимым для успешной секреции из
клетки; пропептидным участком (рис. 1а), при отщеплении которого ММП активируется;
каталитическим доменом, имеющим координационные связи с катионом цинка
каталитического центра, и шарнирным регионом. Каталитический домен включает два
иона Zn2+ и три иона Са2+. Все ферменты, кроме ММП-7, имеют концевой
гемопексиноподобный домен, содержащий центр связывания субстрата. В ММП-2, -9
выявлен дополнительный участок включения в каталитическом домене, схожий с
фибронектином 2-го типа, который, по-видимому, обеспечивает высокое сродство
желатиназ к мембранным компонентам [34]. Пропептид содержит пептидную
последовательность PRCGV/NPD, получившую название «цистеиновый выключатель»,
поскольку содержит SH-группу, которая, связываясь с атомом Zn2+ в активном центре,
поддерживает молекулу ММП в форме зимогена (предшественника ММП, неактивной
формы). После гидролитического удаления пропептида и освобождения
Zn2+-связывающего центра происходит активация ММП [32].
Классификация ММП [1]:
I. ММП секреторного типа (классические, свободные, растворимые):
коллагеназы (ММП-1, ММП-8, ММП-13);
желатиназы (ММП-2, ММП-9, ММП-14);
стромелизины (ММП-3, ММП-10, ММП-15);
матрилизины (ММП-7).
II. ММП, связанные с клеточными мембранами (мембранный тип МТ-ММП-14, -15, -16,
-17).
III. ММП неклассифицированные, не относящиеся к известным подсемействам (ММП-7,
-12, -19, -20).
❍
❍
❍
❍
Все металлопротеазы обладают относительной субстратной специфичностью:
представители подсемейства коллагеназ, главным образом, ответственны за деградацию
коллагена I, II и III типа, желатиназы и стромелизины, расщепляют коллаген IV, V типов,
а также эластин, фибронектин, ламинин и желатин. Субстратами для ММП также могут
быть нематричные компоненты: плазминоген, фибрин, фибронектин, казеин, кор-протеин,
предшественники цитокинов. ММП-8, -12, -13, -14 инактивируют фактор свертывания XII,
а MMP-1, -2, -3, -9 – интерлейкин IL-1β [12]. ММП-9, или желатиназа В, имеет высокое
сродство к денатурированному коллагену (желатину), но также способна расщеплять
нативный коллаген VI, V и XI типов, эластин, а также IL-8, активирующий пептид
соединительной ткани III, пластиночный фактор-4, субстанцию Р, амилоидный пептид β. В
зависимости от места расщепления этих молекул ММП-9 может понижать или повышать
их биологическую активность [30].
Активность ферментов зависит от уровня экспрессии их генов и от наличия активаторов и
ингибиторов. ММП относят к «индуцируемым» ферментам, транскрипция которых
подчиняется целому ряда факторов (стероидные и тиреоидные гормоны, цитокины,
факторы роста, химические агенты и др.). Исключение составляет ММП-2, экспрессия
которой происходит по конститутивному пути. Эти различия в регуляции транскрипции
объясняются, в частности, различиями в строении промоторов ММП. Экспрессия ММП
сходна с экспрессией белков острой фазы и регулируется противовоспалительными
цитокинами, такими как ФНО-α, ФНО-γ и ИЛ-1β [14, 18], бактериальными
липополисахаридами [5, 33]. Регуляция активности ферментов на посттрансляционном
уровне осуществляется активацией зимогенов или взаимодействием с тканевыми
ингибиторами ММП (ТИММП) [32]. Предшественники ММП активируются в
межклеточной среде преимущественно плазмином и другими протеиназами, в том числе
и ММП, а также тиолмодифицирующими агентами (4-аминофенилмеркуриевый ацетат,
HgCl2 и N-этималеимид). Низкая pH, гипертермия и ПОЛ также могут активировать
металлопротеазы [1].
Основная биологическая функция ММП заключается в удалении компонентов
внеклеточного матрикса. Металлопротеазы регулируют действие ростовых факторов:
сосудистого эндотелиального фактора роста, рецептора фактора роста фибробластов,
эпителиального фактора роста и инсулиноподобного фактора роста [28]. ММП-2, -3, -7, -9
способствуют активации трансформирующего фактора роста β, являющегося
хемоатрактантом для моноцитов, высвобождая его из матрикса [19]. Отщепление CD44,
опосредованное МТ1-ММП, ассоциировано с клеточной миграцией. Под воздействием
протеолиза ММП некоторые компоненты внеклеточного матрикса начинают
демонстрировать скрытые биологические функции: так деградация коллагена 1-го типа
коллагеназами ассоциирована с активизацией остеокластов [7].
Металлопротеазы продуцируется нормальными или трансформированными клетками:
нейтрофилами, моноцитами, макрофагами, фибробластами, остеокластами, хондроцитами,
кератиноцитами, эндотелиальными и эпителиальными клетками. Мышиная модель
дефицита ММП-9 показала, что фермент является ключевым регулятором ангиогенеза и
апоптоза гипертрофированных хондроцитов [26, 31].
Деградация межклеточного матрикса (ММ) необходима для протекания многих
физиологических процессов: эмбриогенеза, морфогенеза, ангиогенеза, инволюции ткани,
миграции, адгезии и др. Нарушение регулируемой деградации ММ может приводить к
развитию многих патологических состояний. Установлена корреляция между изменением
баланса протеолитической активности ММП и активности ТИМП и накоплением
внеклеточного матрикса [3].
Металлопротеазы участвуют в деструкции суставов при артрите. Обнаружено
значительное повышение активности ММП в плазме крови больных ревматоидным
артритом. Выявлена гиперэкспрессия мРНК для ММП-1, -3 в воспаленном синовии.
Уровень их ферментной активности в хряще коррелирует с тяжестью поражения суставов.
Низкая активность ММП в сыворотке крови создает опасность формирования избыточных
пролиферативных процессов с развитием стойких фиброзных деформаций и контрактур
пораженных суставов [6].
Высокие концентрации глюкозы снижают секрецию ММП и подавляют их
протеолитическую активность при диабете. Снижение активности ферментов приводит к
пролиферации мезангиальных клеток, накоплению белков ММ, утолщению базальных
мембран и облитерации капилляров клубочков. Эти нарушения влияют на
фильтрационную способность и гемодинамику клубочков у пациентов с диабетической
нефропатией [2].
Высокая активность ММП наблюдается в атеросклеротическом очаге. Макрофаги
атеросклеротических бляшек продуцируют значительное количество ММП. Протеазы
инициируют процесс разрушения структуры атеромы, увеличивают ее подвижность,
вероятность отрыва от сосудистой стенки и появление эмбола, способного вызвать
закупорку сосуда. Назначение малых доз доксициклина в течение 6-ти месяцев снижает
уровень ММП-2, -9 в атеромах сосудов и, следовательно, превентирует отрыв бляшки [4].
В последние годы значительное внимание уделяется ММП как сывороточным маркерам
фиброза [17]. Обнаружена тесная корреляция между металлопротеазами, их
эндогенными ингибиторами и развитием цирроза печени при токсическом повреждении
печени, связанном со злоупотреблением алкоголя, при хроническом воспалении,
развивающемся у больных хроническим вирусным гепатитом С [23]. Аналогичные данные
получены при развитии экспериментального фиброза у крыс. Использование ММП-8
инициирует развитие цирроза у крыс. Уровень ММП-1 в крови пациентов с вирусным
гепатитом С коррелирует со степенью фиброза в печени и может быть маркером данного
патологического процесса [24].
Участие ММП в опухолевой трансформации, а также в процессах инвазии и
метастазирования доказано in vitro и in vivo. Металлопротеазы участвуют в процессах
канцерогенеза, воздействуя на различные пути передачи сигнала в клетке, основные
компоненты ММ, на межклеточные взаимодействия, а также продуцируя различные
биологически активные молекулы [2]. У больных с бронхоальвеолярной карциномой
выявлен значительный уровень экспрессии ММП-2, -9 опухолевыми клетками, что
обусловливает высокую инвазивность и подвижность опухоли [16]. Высокая активность
ММП-9 обнаружена при раке желудка и находится в строгой корреляционной
зависимости со степенью опухолевой прогрессии, сопутствующего ангиогенеза и
малигнизации [9]. Кроме ММП-9 опухолевые клетки желудка экспрессируют ММП-2,
которая вообще не определяется в нормальной ткани. Более того, уровень мРНК ММП-2
при высокодифференцированных формах рака значительно ниже, чем при
низкодифференцированных формах, а также при метастазировании [15].
Повышение активности ММП является ключевым звеном патогенеза в развитии
ВИЧ-ассоциированого гингивита, периодонтита и ВИЧ-ассоциированой деменции. В
последнем случае вирус вызывает изменение активности ММП-2, -9, -14 в ткани
головного мозга с последующим повреждением внеклеточного матрикса,
гематоэнцефалического барьера, миграцией макрофагов и разрастанием глии [34].
Успешная имплантация зародыша при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО)
зависит от соответствующего состояния матки и ее рецепторной чувствительности.
Успешный процесс имплантации эмбриона зависит от активности ММП, цитокинов,
простагландинов, молекул «адгезии». В группе пациенток, которые не смогли
забеременеть несмотря на 10-кратную процедуру по программам ЭКО, имело место
достоверное повышение концентрации ММП-2, -9, ИЛ-1 и ФНО в несколько раз по
сравнению с показателями у женщин контрольной группы, не имевших в анамнезе
нарушений процесса имплантации эмбриона [8]. Коллаген I, III и V типов ответствен за
структурную интеграцию и прочность ткани эндометрия, коллаген IV типа улучшает
инвазию трофобласта. ММП-2 запускает деградацию внеклеточного матрикса в яичниках,
обеспечивая нормальную овуляцию. В биоптатах маточного эпителия уровни
транскриптов коллагена 1 типа и ММП-2 выше у женщин с диагнозом идеопатическое
бесплодие (несмотря на нормальный фолликулогенез, менструальный цикл и отсутствие
спаечного процесса) и особенно повышается у женщин с многократными повторными
выкидышами. Повышение активности и содержания ММП-2, снижение уровня ТИМП
препятствует нормальному процессу инвазии бластоцисты [10].
Экспрессия, содержание и активность ММП регулируются половыми гормонами [22].
Присутствие прогестерона и эстрогенов в культуре клеток эндометрия снижает
активность металлопротеаз, но при отмене гормонов активность резко повышается, что в
свою очередь сопровождается морфологическими изменениями клеток эндометрия,
характерными для маточного эпителия в период менструации [20,11]. Использование
эндометрия кроликов в качестве исследовательского материала показало, что
прогестерон в наибольшей степени снижает экспрессию ММП, а также увеличивает
транскрипцию генов, кодирующих ТИМП [29]. Выявлена высокая корреляционная
зависимость между повышением сывороточного уровня пролактина и увеличением
активности ТИМП-1 в яичниках крыс [13]. В культуре клеток рака простаты в
присутствии метилтринолона, миболерона (препараты с высоким андрогенным индексом)
и в особенности дегидроэпиандростерона (ДЭА) выявлено снижение активности ММП-1,
-3 и -7, что тормозит опухолевую прогрессию [27]. В эксперименте крысы, принимающие
ДЭА имели в 4 раза ниже уровень мРНК ММП-2 и в 2 раза ниже уровень активных форм
ММП-2, чем в контрольной группе.
Влияние тиреодных гормонов на активность ММП выявлено на экспериментальной
модели первичного гипотиреоза у крыс. Использование пропилурацила (угнетает процесс
периферической конверсии Т4 в Т3) зафиксировано пятикратное увеличение активности
ММП-2, ММП-3, -14, уменьшение содержания коллагена 1, 3 типов и снижение уровня
ТИМП-1 в ткани яичников крыс [25]. Снижения уровня Т3 ведет к усилению деградации
внеклеточного матрикса яичников крыс ММП, что нарушает нормальную архитектонику
и функции ткани, а значит и фолликулогенез.
Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о бесспорном участии ММП в
развитии многих патологических процессов. Определение активности, содержания,
экспрессии мРНК для ММП является полезным для установления стадии трансформации
хронического гепатита в цирроз печени, осложнений диабета: диабетической нефропатии
и ретинопатии, дестабилизации атеросклеротической бляшки, роста опухоли и многие др.
Список литературы
1. Соловьева Н. И. Матриксные металлопротеиназы : регуляция активности и роль в
процессе онкогенеза / Н. И. Соловьева // Структура и функции протеолитических
ферментов : материалы конф. (11–13 окт. 2000, Москва). – М., 2000.
2. Хасигов П. З. Роль металлопротеиназ матрикса в развитии диабетической нефропатии
/ П. З. Хасигов [и др.] // Биохимия. – 2000. – Т. 65, № 5. – С. 613–619.
3. Baker A. B. Metalloproteinase inhibitors: biological actions and therapeutic opportunities /
A. Baker, D. Edwards, G. Murphy // J. Cell Science. – 2002. – Vol. 115. – P. 3719–3727.
4. Brown D. L. Clinical and biochemical results of the metalloproteinase inhibition with
subantimicrobial doses of doxycycline to prevent acute coronary syndromes (MIDAS) pilot
trial / D. L. Brown [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2004. – Vol. 24. – P. 733–8.
5. Cury J. D. Selective Up-Regulation of Human Alveolar Macrophage Collagenase Production
by Lipopolysaccharide and Comparison to Collagenase Production by Fibroblasts / J. D.
Cury [et al.] // Immunol. – 1988. – Vol. 141. – Р. 4306–4312.
6. Cunnane G. Collagenase, cathepsin B and cathepsin L gene expression in the synovial
membrane of patients with early inflammatory arthritis / G. Cunnane [et al.] //
Rheumatology. – 1999. – Vol. 38. – P. 34–42.
7. Dreier R. Paracrine interactions of chondrocytes and macrophages in cartilage degradation:
articular chondrocytes provide factors that activate macrophage-derived pro-gelatinase B
(pro-MMP-9) / R. Dreier [et al.] // J. Cell Science. – 2001. – Vol. 114. – P. 3813–3822.
8. Inagaki N. Analysis of intra-uterine cytokine concentration and matrix-metalloproteinase
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
activity in women with recurrent failed embryo transfer / N. Inagaki [et al.] // Human
Reproduction. – 2003. – Vol. 18, N 3. – P. 608–615.
Jing-Fang Zhang DNA ploidy analysis and expression of MMP-9, TIMP-2, and E-cadherin in
gastric carcinoma / Jing-Fang Zhang [et al.] // World Journal of Gastroenterology. – 2005. –
Vol. 11, N 36. – P. 5592–5600.
Jokimaa V. Altered expression of genes involved in the production and degradation of
endometrial extracellular matrix in patients with unexplained infertility and recurrent
miscarriages / V. Jokimaa [et al.] // Molec. Human Reproduction. – 2002. – Vol. 8, N 12. – P.
1111–16.
Irwin J. C. Human endometrial matrix metalloproteinase-2, a putative menstrual proteinase.
Hormonal regulation in cultured stromal cells and messenger RNA expression during the
menstrual cycle / J. C. Irwin [et al.] // J. Clin. Invest. – 1996. – Vol. 97, N 2. – P. 438–447.
Hiller O. Matrix metalloproteinases collagenase-2, macrophage elastase, collagenase-3,
and membrane type 1-matrix metalloproteinase impair clotting by degradation of
fibrinogen and factor XII / O. Hiller [et al.] // J. Biol. Chem. – 2000. – Vol. 275. – P. 8–13.
Hirsch B. Stimulation of matrix-metalloproteinase-1 and tissue inhibitor of
metalloproteinase-1 gene expression in rats by the preovulatory prolactin peak / B. Hirsch
[et al.] // European Journal of Endocrinology. – 1999. – Vol. 140. – P. 583–589.
Frisch S. M. Transcription of the Stromelysin Promoter Is Induced by Interleukin-1 and
Repressed by Dexamethasone / S. Frisch, H. Ruley // J. Biol. Chem. – 1987. – Vol. 262. – P.
16300–304.
Feng J. Relationship between matrix metalloproteinase-2 mRNA expression and
clinicopathological and urokinase-type plasminogen activator system parameters and
prognosis in human gastric cancer / J. Feng [et al.] // World Journal of Gastroenterology. –
2005. – Vol. 11, N 21. – P. 3222–26.
Kanomata N. Expression and localization of mRNAs for matrix metalloproteinases and
their inhibitors in mixed bronchioloalveolar carcinomas with invasive components / N.
Kanomata [et al.] // Modern Pathology. – 2005. – N 18. – Р. 828–837.
Leroy V. Circulating Matrix Metalloproteinases 1, 2, 9 and Their Inhibitors TIMP-1 and
TIMP-2 as Serum Markers of Liver Fibrosis in Patients With Chronic Hepatitis C:
Comparison With PIIINP and Hyaluronic Acid / V. Leroy [et al.] // American
J.Gastroenterology. – 2004. – Vol. 99. – P. 271–276.
MacNaul K. L. Discoordinate Expression of Stromelysin, Collagenase and Tissue Inhibitor
of Metalloproteinases-1 in Rheumatoid Human Synovial Fibroblasts. Synergistic Effects of
Interleukin-1 and Tumor Necrosis Factor-cx on Stromelysin Expression / K. MacNaul [et
al.] // Biol. Chem. – 1990. – Vol. 265. – P. 17238–45.
Mohammed F. F. Metalloproteinases, inflammation, and rheumatoid arthritis / F.
Mohammed, D. Smookler, R.Khokha // Ann. Rheum. Dis. – 2003. – Vol. 62. – Suppl. (II). – P.
1143–47.
Marbaix E. The expression of interstitial collagenase in human endometrium is controlled
by progesterone and by oestradiol and is related to menstruation / E. Marbaix [et al.] //
Biochem. J. – 1995. – Vol. 305. – P. 1027–30.
Nagase H. Matrix Metalloproteinases / H. Nagase, J.Woessner // J. Biol. Chem. – 1999. –
Vol. 274, N 31. – Р. 21491–94.
Natoli A. K. Sex steroids modulate human aortic smooth muscle cell matrix protein
deposition and matrix metalloproteinase expression / A. Natoli [et al.] // Hypertension. 2005. – N 46. – P. 1129–34.
Patel K. Evaluation of a panel of non-invasive serum markers to differentiate mild from
moderate-to-advanced liver fibrosis in chronic hepatitis C patients / K. Patel [et al.] // J.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
Hepatol. – 2004. – Vol. 41. – N 6. – P. 935–942.
Reif S. Matrix Metalloproteinases 2 and 9 Are Markers of Inflammation but Not of the
Degree of Fibrosis in Chronic Hepatitis C / S. Reif [et al.] // Digestion. – 2005. – Vol. 71, 2. –
P. 124–130.
Samir Kumar Saha. Differential Expression of Procollagen Lysine 2-Oxoglutarate
5-Deoxygenase and Matrix Metalloproteinase Isoforms in Hypothyroid Rat Ovary and
Disintegration of Extracellular Matrix / Samir Kumar Saha [et al.] // Endocrinology. – 2005.
– Vol. 146, N 7. – P. 2963–75.
Sawicki G. Interaction of keratinocytes and fibroblasts modulates the expression of matrix
metalloproteinases-2 and -9 and their inhibitors / G. Sawicki [et al.] // Mol. Cell. Biochem. –
2005. – Vol. 269, N 1–2. – P. 209–16.
Schneikert J. Androgen Receptor-Ets Protein Interaction Is a Novel Mechanism for Steroid
Hormone-mediated Down-modulation of Matrix Metalloproteinase Expression / J.
Schneikert [et al.] // J. Biolog. Chemistry. – 1996. – Vol. 271, N 39. – Р. 1203–9.
Sternlicht M. D. How matrix metalloproteinases regulate cell behavior / M. Sternlicht, Z.
Werb // Аnnu. Rev. Cell. Dev. Biol. – 2001. – Vol. 17. – P. 463–516.
Takashi Sato. Modulation of synthesis of procollagenase, prostromelysin and tissue
inhibitor of metalloproteinases (TIMP) by progesterone and oestradiol-17 / Takashi Sato [et
al.] // Biochem. J. – 1991. – Vol. 275. – P. 645–650.
Van den Steen Ph. Biochemistry and molecular biology of gelatinase B or matrix
metalloproteinase-9 (MMP-9) / Van den Steen Ph. [et al.] // Critical. Reviews in Biochem.
and Molec. Biology. – 2002. – Vol. 37, N 6. – P. 375–536.
Webster N. L. Matrix metalloproteinases, their production by monocytes and macrophages,
and their potential role in HIV-related diseases / N. Webster, S. М. Crowe // J. Leukocyte
Biology. – 2006. – Vol. 80. – P. 1–15.
Visse R. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases : structure,
function, and biochemitry / R. Visse, H. Nagase // Circulation Res. – 2003. – N 2. – P.
827–839.
Wahl L. Inhibition of phospholipase activity in human monocytes by IFN-y blocks
endogenous prostaglandin E2-dependent colagenase production / L. Wahl [et al.] //
Immunol. – 1990. – N 144. – P. 3518–22.
MATRIX METALPROTEINASES:
STRUCTURE, REGULATION, ROLE IN
PATHOLOGICAL STATES DEVELOPMENT
(LITERATURE REVIEW)
O.N. Poteriaeva
SEE HPE «Novosibirsk State Medical University Rushealth» (c. Novosibirsk)
This review gives the basic structural rules, functions and matrix metalproteinases regulation
(MMP). Enzymes are the family of Zn2+ and Са2 – dependant endopeptidases, and can
regulate connective tissue organic components decay. We show MMP classification and
structural features of each class. MMP relates to induced enzymes, which transcription
depends on a number of factors (steroid and thyroid hormones, cytokines, growth factors and
tumors` necrosis, chemicals etc.) Enzymes` activity regulation in post-translation level
interchanges with tissue MMP inhibitors. Degradation of intercellular matrix, regulated by
MMP, is necessary for most physiological processes. Connective tissue proteins degradation
disturbance can result in such pathological states as: atherosclerosis, diabetic nephritis,
arthritis, liver cirrhosis etc.
Keywords: matrix metalproteinases, structure, regulation, pathological states
About authors:
Poteriaeva Olga Nikolaevna – doctor of medical sciences, professor of general and bio-organic
chemistry SEE HPE «Novosibirsk State Medical University Rushealth», е-mail:
Olga_Poteryaeva@mail.ru
List of the Literature:
1. Solovieva N.I. Matrix metalproteinases: activity regulation and role in oncogenesis process
/ N.I. Solovieva // Structure and functions of proteolytic enzymes: conf. materials (11-13
Oct. 2000, Moscow). – M., 2000.
2. Khasigov P.Z. Matrix metalproteinases role in diabetic nephritis development / P.Z.
Khasigov [et al.] // Biochemistry. – 2000. – V. 65, №5. – P. 613-619.
3. Baker A. B. Metalloproteinase inhibitors: biological actions and therapeutic opportunities /
A. Baker, D. Edwards, G. Murphy // J. Cell Science. – 2002. – Vol. 115. – P. 3719–3727.
4. Brown D. L. Clinical and biochemical results of the metalloproteinase inhibition with
subantimicrobial doses of doxycycline to prevent acute coronary syndromes (MIDAS) pilot
trial / D. L. Brown [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2004. – Vol. 24. – P. 733–8.
5. Cury J. D. Selective Up-Regulation of Human Alveolar Macrophage Collagenase Production
by Lipopolysaccharide and Comparison to Collagenase Production by Fibroblasts / J. D.
Cury [et al.] // Immunol. – 1988. – Vol. 141. – Р. 4306–4312.
6. Cunnane G. Collagenase, cathepsin B and cathepsin L gene expression in the synovial
membrane of patients with early inflammatory arthritis / G. Cunnane [et al.] //
Rheumatology. – 1999. – Vol. 38. – P. 34–42.
7. Dreier R. Paracrine interactions of chondrocytes and macrophages in cartilage degradation:
articular chondrocytes provide factors that activate macrophage-derived pro-gelatinase B
(pro-MMP-9) / R. Dreier [et al.] // J. Cell Science. – 2001. – Vol. 114. – P. 3813–3822.
8. Inagaki N. Analysis of intra-uterine cytokine concentration and matrix-metalloproteinase
activity in women with recurrent failed embryo transfer / N. Inagaki [et al.] // Human
Reproduction. – 2003. – Vol. 18, N 3. – P. 608–615.
9. Jing-Fang Zhang DNA ploidy analysis and expression of MMP-9, TIMP-2, and E-cadherin in
gastric carcinoma / Jing-Fang Zhang [et al.] // World Journal of Gastroenterology. – 2005. –
Vol. 11, N 36. – P. 5592–5600.
10. Jokimaa V. Altered expression of genes involved in the production and degradation of
endometrial extracellular matrix in patients with unexplained infertility and recurrent
miscarriages / V. Jokimaa [et al.] // Molec. Human Reproduction. – 2002. – Vol. 8, N 12. – P.
1111–16.
11. Irwin J. C. Human endometrial matrix metalloproteinase-2, a putative menstrual proteinase.
Hormonal regulation in cultured stromal cells and messenger RNA expression during the
menstrual cycle / J. C. Irwin [et al.] // J. Clin. Invest. – 1996. – Vol. 97, N 2. – P. 438–447.
12. Hiller O. Matrix metalloproteinases collagenase-2, macrophage elastase, collagenase-3,
and membrane type 1-matrix metalloproteinase impair clotting by degradation of
fibrinogen and factor XII / O. Hiller [et al.] // J. Biol. Chem. – 2000. – Vol. 275. – P. 8–13.
13. Hirsch B. Stimulation of matrix-metalloproteinase-1 and tissue inhibitor of
metalloproteinase-1 gene expression in rats by the preovulatory prolactin peak / B. Hirsch
[et al.] // European Journal of Endocrinology. – 1999. – Vol. 140. – P. 583–589.
14. Frisch S. M. Transcription of the Stromelysin Promoter Is Induced by Interleukin-1 and
Repressed by Dexamethasone / S. Frisch, H. Ruley // J. Biol. Chem. – 1987. – Vol. 262. – P.
16300–304.
15. Feng J. Relationship between matrix metalloproteinase-2 mRNA expression and
clinicopathological and urokinase-type plasminogen activator system parameters and
prognosis in human gastric cancer / J. Feng [et al.] // World Journal of Gastroenterology. –
2005. – Vol. 11, N 21. – P. 3222–26.
16. Kanomata N. Expression and localization of mRNAs for matrix metalloproteinases and
their inhibitors in mixed bronchioloalveolar carcinomas with invasive components / N.
Kanomata [et al.] // Modern Pathology. – 2005. – N 18. – Р. 828–837.
17. Leroy V. Circulating Matrix Metalloproteinases 1, 2, 9 and Their Inhibitors TIMP-1 and
TIMP-2 as Serum Markers of Liver Fibrosis in Patients With Chronic Hepatitis C:
Comparison With PIIINP and Hyaluronic Acid / V. Leroy [et al.] // American
J.Gastroenterology. – 2004. – Vol. 99. – P. 271–276.
18. MacNaul K. L. Discoordinate Expression of Stromelysin, Collagenase and Tissue Inhibitor
of Metalloproteinases-1 in Rheumatoid Human Synovial Fibroblasts. Synergistic Effects of
Interleukin-1 and Tumor Necrosis Factor-cx on Stromelysin Expression / K. MacNaul [et
al.] // Biol. Chem. – 1990. – Vol. 265. – P. 17238–45.
19. Mohammed F. F. Metalloproteinases, inflammation, and rheumatoid arthritis / F.
Mohammed, D. Smookler, R.Khokha // Ann. Rheum. Dis. – 2003. – Vol. 62. – Suppl. (II). – P.
1143–47.
20. Marbaix E. The expression of interstitial collagenase in human endometrium is controlled
by progesterone and by oestradiol and is related to menstruation / E. Marbaix [et al.] //
Biochem. J. – 1995. – Vol. 305. – P. 1027–30.
21. Nagase H. Matrix Metalloproteinases / H. Nagase, J.Woessner // J. Biol. Chem. – 1999. –
Vol. 274, N 31. – Р. 21491–94.
22. Natoli A. K. Sex steroids modulate human aortic smooth muscle cell matrix protein
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
deposition and matrix metalloproteinase expression / A. Natoli [et al.] // Hypertension. 2005. – N 46. – P. 1129–34.
Patel K. Evaluation of a panel of non-invasive serum markers to differentiate mild from
moderate-to-advanced liver fibrosis in chronic hepatitis C patients / K. Patel [et al.] // J.
Hepatol. – 2004. – Vol. 41. – N 6. – P. 935–942.
Reif S. Matrix Metalloproteinases 2 and 9 Are Markers of Inflammation but Not of the
Degree of Fibrosis in Chronic Hepatitis C / S. Reif [et al.] // Digestion. – 2005. – Vol. 71, 2. –
P. 124–130.
Samir Kumar Saha. Differential Expression of Procollagen Lysine 2-Oxoglutarate
5-Deoxygenase and Matrix Metalloproteinase Isoforms in Hypothyroid Rat Ovary and
Disintegration of Extracellular Matrix / Samir Kumar Saha [et al.] // Endocrinology. – 2005.
– Vol. 146, N 7. – P. 2963–75.
Sawicki G. Interaction of keratinocytes and fibroblasts modulates the expression of matrix
metalloproteinases-2 and -9 and their inhibitors / G. Sawicki [et al.] // Mol. Cell. Biochem. –
2005. – Vol. 269, N 1–2. – P. 209–16.
Schneikert J. Androgen Receptor-Ets Protein Interaction Is a Novel Mechanism for Steroid
Hormone-mediated Down-modulation of Matrix Metalloproteinase Expression / J.
Schneikert [et al.] // J. Biolog. Chemistry. – 1996. – Vol. 271, N 39. – Р. 1203–9.
Sternlicht M. D. How matrix metalloproteinases regulate cell behavior / M. Sternlicht, Z.
Werb // Аnnu. Rev. Cell. Dev. Biol. – 2001. – Vol. 17. – P. 463–516.
Takashi Sato. Modulation of synthesis of procollagenase, prostromelysin and tissue
inhibitor of metalloproteinases (TIMP) by progesterone and oestradiol-17 / Takashi Sato [et
al.] // Biochem. J. – 1991. – Vol. 275. – P. 645–650.
Van den Steen Ph. Biochemistry and molecular biology of gelatinase B or matrix
metalloproteinase-9 (MMP-9) / Van den Steen Ph. [et al.] // Critical. Reviews in Biochem.
and Molec. Biology. – 2002. – Vol. 37, N 6. – P. 375–536.
Webster N. L. Matrix metalloproteinases, their production by monocytes and macrophages,
and their potential role in HIV-related diseases / N. Webster, S. М. Crowe // J. Leukocyte
Biology. – 2006. – Vol. 80. – P. 1–15.
Visse R. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases : structure,
function, and biochemitry / R. Visse, H. Nagase // Circulation Res. – 2003. – N 2. – P.
827–839.
Wahl L. Inhibition of phospholipase activity in human monocytes by IFN-y blocks
endogenous prostaglandin E2-dependent colagenase production / L. Wahl [et al.] //
Immunol. – 1990. – N 144. – P. 3518–22.