008907 - 1 - Предшествующий уровень техники Настоящее

008907
Предшествующий уровень техники
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые являются производными индола,
фармацевтическим препаратам, содержащим производные индола, и использованию этих соединений в
производстве лекарственных препаратов для лечения различных заболеваний.
Новые соединения, описанные в заявке, структурно и функционально связаны с мелатонином, 3-(2ацетаминоэтил)-5-метоксииндолом, гормоном, продуцируемым прежде всего шишковидным телом. Мелатонин - основной гормон, выделяемый шишковидным телом у всех позвоночных животных. У всех
млекопитающих, изученных до настоящего времени, включая людей, ночной подъем продуцирования
мелатонина шишковидным телом очевиден; продуцирование этой железой мелатонина резко угнетается
на свету. Мелатонин является последствием процессов, зависимых от фотоцикла и физиологических
процессов. Способность животных или людей реагировать на мелатониновый импульс может зависеть от
мелатониновых рецепторов. Мелатонин действует на центральную нервную систему, оказывая влияние
на невральные механизмы посредством рецепторов, локализованных в мозге. Кроме того, ряд исследований указывают на существование прямого воздействия мелатонина на периферийные органы через периферические мелатониновые рецепторы. Мелатониновые рецепторы присутствуют в сердце, легких,
предстательной железе, половых железах, лейкоцитах, сетчатке, гипофизе, щитовидной железе, почках,
кишках и кровеносных сосудах. Картина задержки радиоактивного мелатонина, введенного крысам, показывает накопление мелатонина в мозге, гипофизе, легких, сердце, в половых железах и половых органах. (Withyachumnarnkul и др., Life Sci, 12:1757-65, 1986).
Синтез и секреция мелатонина следует циркадианному (околосуточному) ритму, который изменяется периодами и с возрастом, например, определяется половым созреванием и старением. Существует
весьма веское доказательство того, что мелатонин важен для стабилизации ряда невральных и эндокринных функций, особенно тех, которые характеризуются циркадианной и окологодичной ритмичностью.
Мелатонин вовлечен во многие функциональные нарушения в человеческом организме. Известно,
что некоторые из таких нарушений связаны с хронобиологическими расстройствами. Мелатонин применяли для ресинхронизации циркадианных ритмов, не совпадающих по фазе с локальным фотопериодическим циклом. Например, мелатонин или его аналоги применяют при нарушении сна/пробуждения в условиях резкого пересечения часовых поясов (и других физиологических эффектов, связанных с длительными перелетами) или при наличии синдрома запаздывания фазы сна (DSPS) при изменениях рабочих
режимов, или у слепых людей (см. патент США 4,600,723 и патент США 4,666,086 (Short и др), 5,242,941
(Lewy и другие). Однако оказывается, что мелатонин обладает также прямым успокаивающим/снотворным эффектом в нормальном физиологическом состоянии (см. Waldhauser и др., Psychopharmacology, 100: 222-226, 1990; Vollrath и др., Bioscience, 29:327-329, 1981; Dollins и др., Proc. Natl.
Acad. Sci, 99:1824-1828, 1994; патент США 5,403,851, D'Orlando и др). Пока обнаружены три подтипа
рецепторов мелатонина mt-1, MT-2 и Ме11с (Barret и др., Biol. Signals Receip., 1999, 8: 6-14). МТ-2 главным образом локализован в центральной нервной системе, a mt-1 локализован как в центральной нервной системе, так и в периферийных отделах, таких как почки и мочеполовая система (Dubocovich и др.,
IUPHAR media, London, UK, 187-93, 1998). С помощью известных в настоящее время подтипов рецепторов невозможно дать оценку множеству эффектов мелатонина, и существует потребность в обнаружении
дополнительных подтипов рецепторов мелатонина.
В ряде экспериментальных парадигм с использованием грызунов мелатонин продемонстрировал
одновременно как свойства транквилизатора (Golus и King, Pharmacol. Biochem. Behav., 41:405-408, 1992,
Naranjo-Rodriguez и др., Soc. Neurosci. Abst, 18:1167, 1992; Golombek и др., Eur. J. Pharmacol, 237:231-236,
1993), так и способность снимать припадки (Brallowsky, Electroencephalo. Clin. Neurophysiol., 41:314-319,
1976; Fariello и др., Neurology, 27:567-570, 1977; Rudeen и др., Epilepsia, 21:149-154, 1980; Sugden, J. Pharmacol Exp. Ther., 227:587-591, 1983; Golombek и др., Eur. J. Pharmacol, 210:253-258, 1992).
Мелатонин эффективен при лечении повторяющихся головных болей и мигрени (Claustrat и др.,
Headache, 29:241-4, 1989). Мелатонин может играть роль и в других психиатрических заболеваниях, особенно при депрессии, а также при маниакальном синдроме и шизофрении (см. Dobocovich, "Antidepressant Agents"; патент США №. 5,093,352; Miles и Philbrick, Biol. Psychiatry, 23:405-425, 1988; Sandyk и
Kay, Schizophr. Bull., 16:653-662, 1990). В ряде случаев психиатрические нарушения могут иметь хронобиологическую этиологию (например, сезонные расстройства), и это является показанием для мелатониновой терапии.
Мелатонин вовлечен в процесс регуляции околосуточных и окологодичных колебаний температуры
тела. Введение экзогенного мелатонина человеку приводит к снижению основной температуры тела
(Strassman и др., J. Appl. Physiol, 71:2178-2182, 1991; Cagnacci и др., J Clin. Endocrinol. Merab., 75:447-452,
1992). Мелатонин также может оказывать болеутоляющее действие (Sugden, J. Pharmacol. Exp. Ther.,
227:587-591, 1983). Поэтому, малатониноподобные соединения могут быть использованы как альтернатива нестероидным противовоспалительным, жаропонижающим препаратам, таким как аспирин, ацетоаминофен и ибупрофен.
Известно, что содержание мелатонина с возрастом понижается (Sack и др., J. Pineal Res., 4:379-388,
1986; Waldhauser и др., J. Clin. Endocrinol. Metab., 66:648-652, 1988; Van Coavorden и др., Am. J. Physiol.,
-1-
008907
260:E651-661, 1991), что может вносить вклад при возникновении некоторых расстройств. Нейродегенеративные заболевания, часто связанные с процессом физиологического старения, такие как болезнь
Альцгеймера и Паркинсона, можно лечить с помощью препаратов, стимулирующих действие малатонина (Maurizi, Med. Hypotheses, 31:233-242, 1990; Sandyk, Int. J. Neurosci., 50:37-53, 1990; Skene и др., Brain
Rev., 528:170-174, 1990).
Показано, что под воздействием мелатонина лечится нарушение сна в пожилом возрасте (Garfinkel
и др., Lancet, 346:541-543, 1995; U.S. Patent № 5,498,423, Zisapel). Сообщается о снотворном эффекте мелатонина (0,3-240 мг) при внутривенном, интраназальном и пероральном введении человеку. Наряду со
снотворным эффектом экзогенный мелатонин может воздействовать на сон, влияя на фазовую настройку
биологических часов. Введение мелатонина пациентам с синдромом задержки засыпания улучшает сон и
синхронизирует циклы день/ночь у слепых пациентов. Эффективность мелатонина (0,3-5 мг/os) при лечении бессонницы демонстрировалась в исследованиях, выполненных главным образом на пожилых
больных, больных, прошедших курс лечения атенололом, и на хронических сердечниках, причем большинство больных имели пониженные или искаженные мелатониновые ритмы. В ряде этих исследований
применялись препараты, обеспечивающие плавное дозирование мелатонина в течение ночи, чтобы предотвратить быстрое вымывание гормона и смоделировать его эндогенный профиль (Nutrition, 1998, 14: 12; The Aging Male, 1998, 1: 1-8). Введение мелатонина в количестве 3 мг больным с нарушениями сна и
снижением интеллекта в течение 21 суток существенно улучшило качество сна и снизило количество
пробуждений, в то же время реакции возбуждения в течение ночи были значительно снижены (Biol. Signals Recept, 1999, 8(1-2): 126-31).
Недавно нами установлено, что лечение мелатонином может быть полезно не только для улучшения сна, но может также приводить к улучшению общего состояния диабетических больных, что выражается в снижении уровня HbA1c после длительного курса лечения.
Ежедневное введение малатонина в питьевую воду в дозе 4 мг/мл самцам крыс Sprague-Dawley, начатое в среднем возрасте (10 месяцев) и продолжающееся до пожилого возраста (22 месяца), восстанавливает возрастные повышения уровня (в % от веса тела) забрюшинного и эпидидимального жира, а также выравнивает плазменный инсулин и лептин до уровня, свойственного молодому (4 месяца) возрасту
(Rasmussen и др., Endocrinology, 1999, 140(2): 1009-12).
Даже остеопороз может характеризоваться наличием мелатониновой компоненты (Sandyk и др., Int.
J.Neurosci. 62:215-225, 1992). Как предполагается, в действительности мелатонин является предотвращающим старение и атистрессовым гормоном (Armstrong, Redman, med. Hypotheses, 34:300-309, 1991;
Reiter, Bioassays, 14:169-175, 1992). Возможно, это объясняется его способностью действовать как акцептор свободных радикалов (Pooggeler и др., J. Pineal Res., 14:151-168, 1993) или его взаимодействием с
иммунной системой (Maestroni, Conti, J. Nuroimmun., 28:167-176, 1990; Fraschini и др., Acta Oncol.,
29:775-776, 1990; Guerrero, Reiter, Endocr. Res., 18:91-113, 1992). Мелатонин может предотвращать ишемический удар (Cho и др., Brain Research, 755:335-338, 1997), уменьшать отмирание клеток при болезни
Альцгеймера (Pappola и др., J Neurosci, 17:1683-90, 1997) и понижать риск заболевания СПИДом у детей
с низким уровнем эндогенного мелатонина (патенты Израиля №№ 115861/2 и патент США № 5,500,225,
Laudon и др).
К вышесказанному относятся также данные о том, что мелатонин обладает онкостатическими свойствами при различных видах рака, и наиболее изучено его позитивное действие на рецепторы женских
половых гормонов при раке молочной железы (Blasak, Hill, J. Neural. Transm. Suppl., 21:443-449, 1986;
Gonzalez и др. Melanoma. Res., 1:237-243, 1991; Lissoni и др., Eur. J. Cancer, 29A:185-189, 1993; Shellard и
др., Br. J. Cancer, 60:288-290, 1989; Philo и Berkowitz, J. Urol., 139:1099-1102, 1988; патенты США №
5,196,435, Clemens и др. и 5,272,141, Fraschini и др). Возможно также, что мелатонин обладает антипролиферативным действием на нераковые клетки и может использоваться при лечении доброкачественных
опухолей и пролиферативных заболеваний, таких как доброкачественная простатическая гипертония
(ВРН) (патент США № 5,750,557 и европейский патент № ЕР 0565296В, Zisapel) и псориаз.
Большая часть исследований по мелатонину была посвящена изучению его воздействия на способность размножения, особенно у сезонно размножающихся видов (таких как хомяки и овцы), у которых,
как известно, мелатонин регулирует плодовитость и период половой зрелости, период спячки и окраску
шерсти. Эти эффекты имеют очевидное важное значение для правильного разведения животных в сельском хозяйстве. Применение мелатонина для репродукции эндокринных функций человека включает:
контрацептивы и добавки, увеличивающие способность приносить потомство, терапию преждевременной половой зрелости, лечение предменструального синдрома и гиперпролактацинемии (Pevre и др., J.
Clin. Endocrinol. Metab., 47:1383-1386, 1978; Purry и др., Am. J. Psychiatry, 144:762-766, 1987; Waldhouser
и др., Clin. Endocrinol. Metab., 73:793-796, 1991; Bisprink и др., Pineal Res., 8:97-106, 1990; Cagnacci и др.,
Clin. Endocrinol. Metab., 73:210-220, 1991; Voordouw и др., Clin. Endocrinol. Metab., 74:107-108, 1992; см.
патенты США № 4,855,305 и 4,945,103, Cohen и др.; и 5,272,141, Fraschini и др.). Вероятно, соединения
мелатонина могут успешно применяться также для других эндокринных заболеваний, в частности таких,
за которые ответственны гормоны роста (Cramer и др., Arzeneim-Forsch, 26; 1076-1078, 1976; Wright и
др., Clin. Endocrinol. 24:375-382, 1986; Paccotti и др., Chronobiologia, 15: 279-288, 1988; Valcavi и др., Clin.
-2-
008907
Endocrinol., 39: 139-199, 1993). Мелатонин может содействовать ослаблению увеличения предстательной
железы (согласно вышеупомянутым американским и европейским патентам, выданным Zisapel). Мелатонин, введенный перорально кастрированным крысам юношеского возраста, подавлял андрогенозависимый рост вентральной предстательной железы и семенных пузырьков (Gilad и др., J. of Urol.,
159:1069-73, 1998). Недавно нами продемонстрированы мелатниновые рецепторы с высоким сродством в
эпителиальных клетках доброкачественной опухоли предстательной железы человека, что способно воздействовать на рост клеток и их жизнеспособность (Endocrinology, 137:1412-17, 1996).
Кроме шишковидной железы, глаз также синтезирует мелатонин. За последнее время мелатонин
был применен для регулирования внутриглазного давления и может быть также применим при глаукоме
(Samples и др., Curr. Eye Res., 7:649-653, 1988; Rhode и др., Ophthalmic. Res., 25:10-15, 1993).
Почки также обнаруживают мелатониновые рецепторы, и было показано, что мелатонин влияет на
наличие вазопрессина и выделение мочи (Song и др., FASEB J. 11:93-100, 1997; Yasin и др., Brain Res.
Bull, 39:1-5, 1997).
Очевидно, существуют широкие возможности применения мелатонина для лечебных целей. Соответственно, к нему не ослабевает интерес исследователей, пытающихся выявить новые взаимодействующие с мелатонинсодержащими комплексами соединения, как потенциальные лекарственные средства. Эти соединения могли бы обеспечить большую длительность, избирательную локализацию и повышенную эффективность воздействия мелатонина.
Новые соединения, относящиеся к мелатонину, но имеющие отличные от него фармакологические
или фармакокинетические профили, вероятно станут фармацевтическими препаратами, имеющими важное значение. Например, в патенте США № 5,403,851 раскрывается использование замещенных триптаминов, фенилалкиламинов и их соединений, как средств лечения в ряде медицинских показаний, включая нарушения сна, симптомы эндокринных расстройств, нарушения иммунной системы и т.п. Международная заявка WO 87.00432 описывает составы, включающие мелатонин или его соединения, применяющиеся для лечения или профилактики псориаза. Европейский патент № 0330625А2 раскрывает изготовление мелатонина и его аналогов для различных медицинских целей, включая лечение СПИДа путем
введения мелатонина в комбинации с азидотимизином. Раскрыты также аналоги мелатонина, основанные
на биоизостерических свойствах нафталинового кольца и индольного кольца (J. Med. Chem., 1992,
35:1484-1485; ЕР 662471 А2, Depereux и др.; WO 9529173 А1 951102, Ladlow и др.; патенты США №
5,151,446, Horn и др.; 5,194,614, Adrieux и др. и 5,276,051, Lesieur и др.).
Все это свидетельствует о том, что мелатонин, выступающий и как агонист-вещество, инициирующее внутриклеточные биохимические процессы, и как антагонист, имеющий обратный эффект, имеет
потенциальные возможности для лечения различных видов заболеваний и симптомов. Настоящее изобретение направлено на удовлетворение потребности в создании соединений, более специфических в
медицинском отношении, чем мелатонин.
Сущность изобретения
В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения, предлагаются соединения, выраженные формулой (IIА)
и их кислотно-аддитивные соли в тех случаях, когда соединения являются основными, где
А обозначает C1-4-алкилен;
Z обозначает -NH-X-Y или 3,4-дигидроксициннамоилоксигруппу;
X обозначает >СН2 или >С=O;
Y обозначает 2-тетрагидрофурил, 2-фурил, 2-ацетоксифенил или стирил, замещенный одной или
несколькими гидроксильными и метоксигруппами, за исключением, при условии, что X обозначает
>С=O, следующих групп: о-гидроксистирила, п-гидроксистирила, п-метоксистирила, 3,4-диметоксистирила и 4-гидрокси-3-метоксистирила;
(R)m обозначает Н или метоксигруппу, и
R1 = R2 = Н,
при условии, что в тех случаях, когда (R)m обозначает 5-метоксигруппу, Z-А- может также обозначать 2-(п-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси)этил или 2-(п-(2,4-диоксотиазолидин-5-илидинметил)фенокси)этил.
В частных случаях изобретения, Y может быть стирилом, как правило имеющим до двух заместителей в кольцевой группе, независимо выбранных из подгруппы галогенов, С1-4алкил, С1-4алкокси, ОН,
NR'R", как было определено выше, нитро, арил, арил-C-1-4алкил, или арил-C-1-4алкокси; и/или Z может
-3-
008907
быть циннамоилокси, как правило, имеющей до двух заместителей в кольцевой группе, независимо выбранных из подгруппы галогенов, C-1-4алкил, C-1-4алкокси, ОН, NR'R", как было определено выше, нитро,
арил, арил-C-1-4алкил или арил-C-1-4алкокси.
С другой стороны, изобретение обеспечивает создание фармацевтического состава, который включает по крайней мере один из фармацевтически приемлемых разбавителей, консервантов, солюбилизаторов, эмульгаторов, стимуляторов и/или наполнителей, и по крайней мере одно из группы соединений,
описанных выше в соответствии с изобретением, а также фармацевтически приемлемые соли на их основе.
Изобретение также раскрывает способ применения по крайней мере одного из представителей
группы, состоящей из соединений, определенных выше в соответствии с изобретением, и их фармацевтически приемлемых солей, в производстве медицинских препаратов, использующихся при разведении
животных, или для профилактики или лечения заболеваний предстательной железы, импотенции, сердечно-сосудистых расстройств, нарушений центральной нервной системы и психиатрических заболеваний, заболеваний, связанных с хронобиологическими нарушениями, эндокринных показаний и симптомов новообразований, заболеваний иммунной системы, заболеваний, связанных с физиологическим старением, офтальмологических болезней, кластерных головных болей, мигрени и дерматологических заболеваний.
Фармацевтический состав согласно изобретению предпочтительно характеризуется по крайней мере одной из следующих особенностей:
(i) он адаптирован для перорального, ректального, парентерального, трансбукального, внутрилегочного или трансдермального введения;
(ii) он выполнен в виде единичных доз, причем каждая единичная доза включает по крайней мере
один из вышеописанных компонентов в количестве 0,0025-1000 мг;
(iii) он представляет собой состав с контролируемым выделением, причем названный один из компонентов высвобождается с заданной регулируемой скоростью.
В фармацевтическом составе по настоящему изобретению, фармацевтически приемлемые разбавители, консерванты, солюбилизаторы, эмульгаторы, стимуляторы и наполнители - те же, что обычно применяются в фармацевтических и ветеринарных препаратах. Представленные фармацевтические составы
могут быть адаптированы для лечения человека и/или животных.
Для перорального применения фармацевтический состав может быть использован, например, в виде
таблеток, капсул, эмульсий, растворов, сиропов или суспензий. Для парентерального применения данный
состав может быть использован в виде ампул, или в виде суспензий, растворов или эмульсий в водном
растворе или масляном наполнителе. При выборе суспендирующих, стабилизирующих и/или диспергирующих реагентов, конечно, нужно принимать во внимание факт растворимости активных соединений
или ее отсутствия у тех наполнителей, которые используют в конкретном случае. Составы могут дополнительно содержать, например, физиологически совместимые консерванты и антиоксиданты.
Фармацевтические составы могут также применяться в виде свечей на основе масла какао или других глицеридов. В качестве альтернативы данные составы могут применяться в депо-форме, когда активный компонент высвобождается в организме постепенно в течение определенного периода времени.
Кроме того, составы в соответствии с настоящим изобретением могут использоваться посредством
трансбукальной, внутрилегочной или трансдермальной систем введения.
В дальнейшем могут быть уточнены или пояснены условия действия заявленных соединений на заболевания, для которых показано их применение, при этом рассматриваются такие случаи, как рост доброкачественных и злокачественных опухолей предстательной железы и половое бессилие; сердечнососудистые нарушения, в том числе артериальная гипертензия, предотвращение коагуляции крови и защита от ишемических ударов; нарушения центральной нервной системы и психиатрические расстройства, например нарушения сна, эпилепсия и другие конвульсивные синдромы, беспокойство, психиатрические болезни, заболевания нервной системы; нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь
Альцгеймера, болезнь Паркинсона, лихорадка и отсутствие болевой чувствительности; хронобиологические нарушения, в том числе усталость и раздражительность и другие физиологические эффекты в связи
с длительными перелетами и пересечением часовых поясов, циркадианные нарушения сна, такие как
синдром запаздывания сна, проблемы рабочей смены и сезонно-обусловленные нарушения, например,
сезонные эмоциональные расстройства (SAD); эндокринные показания, например контрацепция и бесплодие, ранняя половая зрелость, предменструальный синдром, гиперпролактинемия и недостаток гормона роста; противовоспалительные показания, например ревматоидный артрит; опухолевые болезни,
включая, например рак и другие пролиферативные болезни; нарушения иммунной системы, включая
СПИД; болезни, связанные с физиологическим старением; офтальмологические болезни; болезни аллергического характера, например астма; очаговая головная боль, мигрень; противодействие тардивной дискенезии, стабилизация диабета и нарушений, связанных с прибавлением в весе (ожирением); а также в
качестве добавки в животноводстве, например, для контроля плодовитости, половой зрелости, цвета волосяного покрова.
За счет противоокислительного действия и эффекта удаления радикалов составы в соответствии с
-4-
008907
изобретением (в частности, когда Y - замещенный стирил и/или Z - замещенная циннамоилоксигруппа)
могут иметь потенциальное применение для защиты кожи и изготовления косметических составов для
местного применения, таких как (только для примера) мази, кремы, вазелины и лосьоны, которые включают по крайней мере одно соединение в соответствии с настоящим изобретением одновременно по
крайней мере с одним разбавителем, связующим и адъювантом.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 5-Метокси-3-(2-(тетрагидро-2-фурамидо)этил)индол (MLP-79).
Готовили суспензию 5-метокситриптамина (540 мг, 2,84 Ммоль) в бензоле (5 мл). Смесь охлаждали
в ванне со льдом, постепенно добавляя раствор тетрагидро-2-фуроилхлорида (390 мкл, 3.7 Ммоль) в бензоле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч и затем разбавляли эфиром (25 мл). Экстракцию проводили водой (25 мл), раствором NaНCO3 (2×25 мл) и насыщенным раствором NaCl (25 мл), сушили (MgSO4) и растворитель удаляли in vacuo (в вакууме). Дальнейшую очистку проводили методом колонной хроматографии на силикагеле. Растворителем служил
50%-этилацетат в CH2Cl2. Собирали фракции по 10 мл и продукт элюировали в количестве 19-32 фракций. Продукт получали в виде масла. Выход продукта составлял 220 мг (∼30%).
ЯМР (CDCl3): δ=1.71-22.8 (m, 4H, CH2CH2); 2.94 (t, J=6.8 Hz, 2H, CH2CH2); 3.59 (q, J=6.8 Hz, 2H,
CH2NH); 3.70-3.82 (m, 2H, CH2O); 3.81 (s, 3Н, OCH3); 4.32 (dd, J1=8.3 Hz, J2=5.8 Hz, 1H, C=OCHO); 6.75
(широкий s, 1H, CH2NH); 6.85 (dd, J1=8.75 Hz, J2=2.45 Hz, 1H, ароматический H); 7.05 (s, 1H C=CH); 7.10
(dd, J1=3.45 Hz, J2=0.72 Hz, 1H, ароматический Н); 7.26 (d, J1=8.75 z, 1H, ароматический H); 8.17 (s, 1H,
NH).
ИК (без примесей): ν=3395 (NH), 3302 (NH), 2936, 2868, 1651, (CO амидный), 1532 (CH=CH), 1484,
1215, 1066.
Пример 2. 5-Метокси-3-(2-(2-фурамидо)этил)индол (MLP-76)
Готовили суспензию 5-метокситриптамина (300 мг, 1.57 Ммоль) в бензоле (5 мл). Полученную
смесь охлаждали на водяной бане, постепенно добавляя раствор 2-фуроил хлорида (190 мкл, 1.9 Ммоль)
в бензоле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч и разбавляли затем эфиром (25 мл). Экстракцию проводили водой (25 мл), раствором NaHCO3 (2×25 мл), насыщенным раствором NaCl (25 мл) и сушили (MgSO4), растворитель удаляли in vacuo. Дальнейшую очистку проводили методом колонной хроматографии на силикагеле. Растворителем служил 50%-этилацетат в
СН2Сl2. Собирали фракции по 10 мл. Продукт элюировали в количестве 10-18 фракций. Продукт получали в виде масла, кристаллизация которого происходила из СН2Сl2 (0,5 мл) при -8°С. Выход составлял 220
мг (50%), температура плавления - 89-90°С.
ЯМР: (CDCl3): δ=3.03 (t, J=675 Hz, 2H, CH2CH2); 3.75 (q, J=6.2 Hz, 2H, CH2NH); 3.81 (s, 3H, OCH3);
6.52 (широкий s, 1H, CH2NH); 6.46 (dd, J1=3.46 Hz, J2=1.75 Hz, 1H, CH=CH-CH); 6.86 (dd, J1=8.75 Hz,
J2=2.45 Hz, 1H, ароматический H); 7.04 (d, J=1.76 Hz, 1H, CH=CH-CH); 7.05 (s, 1H, C=CH); 7.10 (dd,
J1=3.45 Hz, J2=0.72 Hz, 1H, ароматический H); 7.26 (d, J1 =8.75 z, 1H, ароматический H); 8.17 (s, 1H, NH).
ИК (KBr): ν=3361 (NH), 3260 (NH), 1630 (CO амидный), 1594 (CH=CHO), 1535, (CH=CHO), 1295, 1211.
Пример 3. 5-Метокси-3-(2-(тетрагидро-2-фурилметиламино)этил)индол (MLP-92).
К раствору тетрагидро-2-фуроил хлорида (0,56 г, 4,2 Ммоль) в сухом тетрагидрофуране (THF) при
перемешивании добавляли по каплям раствор 5-метокситриптамина гидрохлорида (90,94 г, 4,15 моль) и
триэтиламина (1,2 мл, 8,2 Ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Полученный раствор выдерживали при
-5-
008907
перемешивании при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем добавляли этилацетат (25 мл) и промывали раствор водой, содержащей 5% НСl, 5% NaHCO3, и водой, содержащей насыщенный раствор
NaCl. Высушивали над MgSO4 растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный осадок (0,3
г, с выходом 30%) был идентифицирован как амид. Раствор амида (0,28:5 г, 0,99 Ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) добавляли по каплям при перемешивании к суспензии LiAlH4 (94 мг) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали в орошающей фракции в течение
18 ч, затем охлаждали до 0°С. Добавляли воду (1 мл); нерастворимые соли отделяли фильтрованием,
промывая ее эфиром (3X10 мл). Оставшуюся органику промывали насыщенным раствором NaCl (20 мл),
растворитель высушивали (MgSO4) и удаляли. Полученный осадок (0,178 г, с выходом 65%) очищали
методом импульсной хроматографии на силикагеле (элюировали в составе CH2Cl2: СН3ОН 92:8, содержащим около 0,03% NH3). Собирали фракции по 10 мл, продукт элюировали из 11-18 фракций. Продукт
получали в виде светло-желтого масла.
ЯМР: (CDCl3): δ=1.45-2.23 (m, 4H, СН2СН2O); 1.75 (ws*, 2Н, 2NH2); 2.65-2.85 (m, 2Н, CH2NH); 2.99
(s, 4Н, CH2CH2NH); 3.70-3.86 (m, 2H, CH2O-); 3.86 (s, 3H, OCH3); 3.88-4.16(m, 1Н, СНО-); 6.85 (dd**, J1=
8.75 Hz, J2=2.45Hz, 1H, ароматический H); 7.05 (s, 1H, C=CH); 7.05 (dd, J1 =4.85 Hz, J2=2.45 Hz, 1H, ароматический H); 7.26 (d, J=11.25 Hz, 1H, ароматический Н); 7.98 (s, 1H, NH). Добавление трифторуксусной
кислоты приводит к таким же изменениям в спектре, как и при трансформации свободных аминов в производные аммония. Основные изменения заключаются в исчезании пиков аминогруппы при 1.75 and
7.98. ИК (без примесей): ν=3397 (NH), 3292 (NH), 2936, 2828, 1624, (СН=СН), 1585, 1486, 1455, 1441,
1215, 1066.
ws* - широкий синглет; dd** - дублет или дублеты.
Пример 4. 5-Метокси-3-(2-(2-ацетоксибензамидо)этил)индол (MLP-77).
Готовили суспензию 5-метокситриптамина (400 мг, 2.1 Ммоль) в бензоле (5 мл). Смесь охлаждали в
ледяной бане и постепенно добавляли раствор ацетилсалицилоила хлорида (500 мг, 2,5 Ммоль) в бензоле
(5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, затем разбавляли
эфиром (25 мл). Экстрагировали водой (25 мл), раствором NaHCO3 (2X25 мл) и насыщенным раствором
NaCl (25 мл), сушили (MgSO4) растворитель удаляли под вакуумом. Дальнейшую очистку производили
методом колонной хроматографии на силикагеле. В качестве растворителя использовали этилацетат:
СН2Сl2 (4:5). Собирали фракции по 10 мл, продукт элюировали из 7-10 фракций.
Продукт получали в виде масла, кристаллизующегося из CH2Cl2 (0,5 мл) при -8°С. Выход составлял
270 мг (40%). Температура плавления составляла 120-121°С.
ЯМР: (CDCl3): δ=1.95 (s, 3Н, СН3СО); 3.03 (t, J=6.6 Hz, 2Н, СН2СН2); 3.79 (q, J=5.6 Hz, 2H, CH2NH);
3.81 (s, 3Н, ОСН3); 6.42 (широкий s, 1H, CH2NH); 6.86 (dd**, J1=8.75 Hz, J2=2.45 Hz, 1H, ароматический
H); 7.05 (s, 1H C=CH); 7.04 (d, J1=8.75 z, 1H, ароматический H); 7.29-7.23 (m, 2H, ароматический H); 7.71
(td***, J1=8.75 Hz, J1=8.75 Hz, J2=2.45 Hz, J3=1.25 Hz, 1H, ароматический H); 7.43 (dd, J1=9 Hz, J2=6.5
Hz, ароматический Н); 8.05 (s, 1H, NH). ИК (KBr): ν=3421(NH), 3344 (NH), 1745, (C=O эфирный), 1642
(C=O амидный), 1530, (CH=CH), 1485, 1218.
dd** = дублет или дублеты; td*** = дублет триплетов.
Пример 5. 5-Метокситриптамид кофейной кислоты.
3,4-Дигидроксициннамовую кислоту (1,13 г, 6,27 Ммоль) растворяли в тионилхлориде (25 мл), полученный раствор выдерживали в течение 5 ч при перемешивании при температуре 40-60°С. Растворитель удаляли, осадок растворяли в тщательно высушенном этилацетате, полученный раствор медленно
приливали к раствору 5-метокситриптамина (1,2 г) в бензоле, содержащем также этиламин (1 мл). Смесь
выдерживали при перемешивании в течение ночи, добавляли воду (10 мл), и смесь снова перемешивали в
течение 15 мин. Растворитель удаляли, а осадок растворяли в этилацетате, полученный раствор промывали последовательно водой, насыщенным NaHCO3, водой и морской водой, а затем высушивали над
Na2SO4. Растворитель удаляли, а конечный продукт очищали методом колонной хроматографии с использованием состава 1:9 метанол/дихлорметан. Процесс очистки повторяли трижды для того, чтобы
-6-
008907
избавиться от побочных продуктов реакции. Полученная фракция была идентифицирована как 5метокситриптамид кофейной кислоты, которую дополнительно очищали методом рекристаллизации из
раствора состава этилацетат/гексан. Соединение было получено в виде кристаллов белого цвета (с выходом около 60%).
ЯМР: (CD3OD): δ=2.85 (t, 2Н, J=7.25 Hz, CH2NH); 3.43 (t, 2H, J=7.25 Hz, CH2CH2NH); 3.69 (s, 3Н,
ОСН3); 6.23 (d, 1H, J=15.5 Hz, =CHCONH); 6.64 (dd, J1=11.25 HZ, J2=2.5 Hz, 1H, ароматический Н, кофейный); 6.63 (dd, J1=8.75 Hz, J2=2.5 Hz, 1H, ароматический H триптил); 6.78 (dd, J1=8.75 Hz, J2=2.5 Hz,
1H, ароматический Н, триптил с); 6.95 (s, 1H -N-C=CH); 6.92 (dd, J1=19.5 Hz, J2=2.45 Hz, 1H, ароматический Н, кофейный); 7.10 (d, J=7 Hz, 1H, ароматический H, кофейный); 7.28 (d, J=15.5 Hz, 1H, CH=CH).
Без снятия спектра в метаноле, где происходит обмен протонов на дейтерий растворителя, невозможно
установить количество ОН и NH групп. В дубликатах, согласно Blois, M.S., Nature, 1958, 181:1199, наблюдается способность поглощения радикалов. Реакционная смесь содержала 3 мл дифенилпикрилгидразил - радикалов (0,1 ммоль DPPH-радикалов, в 95% этаноле) и 0,5 мл тестируемой смеси. Спустя 20
мин после выдерживания при комнатной температуре, был обнаружен А517.- Способность поглощения
радикалов измеряли по понижению значения А517 у DPPH-радикалов, как выраженный в процентах по
отношению к контрольному значению. Полученные результаты представлены в следующей таблице.
Таблица 1. Способность поглощения на примере DPPH радикалов (противоокислительное действие)
Пример 6. 5-Метокситриптофол сложный эфир кофейной кислоты.
Получают аналогично примеру 5, заменяя эквивалентное количество 5-метокситриптамина на 5метокситриптофол. Продукт имеет следующую структуру:
Пример 7. 2-(р-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси)этил-5-метоксииндол.
(а) Приготовление исходных соединений.
В соответствующим образом оборудованной колбе растворяли 25 г (0.131 моль) 5-метокситриптофола в 300 мл диметилацетамида (DMA), к этому раствору добавляли 17,1 г (0,138 моль) рфторбензальдегида и 36,2 г карбоната калия, а затем - 120 мл DMA. Смесь выдерживали при перемешивании в течение 30 мин при комнатной температуре, затем при температуре 100°С в течение 264 ч. Потом смесь охлаждали, вливали в 500 мл воды и энергично перемешивали в течение примерно часа, затем
наблюдали образование светло-желтого осадка. Суспензию экстрагировали этилацетатом, всего в количестве около 2,5 л, добавляя немного NaCl в водный слой, для улучшения разделения. Объединенный
органический слой высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали in vacuo для получения
примерно 110 г темно-коричневой жидкости, еще содержащей DMA. Эту жидкость растворяли в 500 мл
толуола, фильтровали, добавляли к фильтрату 500 мл воды и перемешивали. Для получения щелочного
рН добавляли несколько капель 20% NaOH, а затем - NaCl, для предотвращения образования эмульсии.
После перемешивания в течение часа отделяли органический слой. Экстракцию толуолом повторяли
дважды. Объединенный органический слой выпаривали досуха in vacuo для получения 30 г масла коричневого цвета, который очищали хроматографическим методом на 500 г силикагеля, используя следую-7-
008907
щую последовательность элюентов: 1 л хлороформа; 1 л 95:5 хлороформ/ацетон; 3 л 90:10 хлороформ/ацетон; 500 мл 84:16 хлороформ/ацетон; 1 л 80:20 хлороформ/ацетон; 200 мл 50:50 хлороформ/ацетон; 300 мл 40:60 хлороформ/ацетон. Объединенные фракции, содержащие 3-(2-р-формилфеноксиэтил)-5-метоксииндол (TLC: 90:10 хлороформ/ацетон Rf = 0,21; желтое пятно), выпаривали в
вакууме для получения 12.3 г масла коричневого цвета, используемого на последующей стадии.
(b) Получение промежуточного продукта.
К 12,3 г (0,0417 моль) продукта по стадии (а), растворенному в 500 мл толуола, в специально оборудованной колбе, добавляли 8,4 г (0,0717 моль) 2,4-тиазолидендиона, полученную смесь перемешивали
в течение 30 мин, добавляли 50 мл толуола для улучшения растворения. Добавляли пиперидин (5,2 мл),
повышали температуру до 110°С и смесь выдерживали при перемешивании при этой температуре около
трех часов. После охлаждения выделялся желтый осадок, который отфильтровывали, промывали этилацетатом и высушивали до получения желтого осадка 2-(р-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)фенокси)этил-5-метоксииндола в количестве 11 г, имеющего следующую формулу:
(с) 2-(р-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси)этил-5-метоксииндол.
70 мл 1,4-диоксана помещали в специально оборудованную колбу в атмосфере аргона, добавляли
1 г продукта по стадии (b) для получения прозрачного раствора примерно через 30 мин, который охлаждали до 50°С, после добавления 70 мл этанола, колбу выдерживали при 50°С. Во вторую колбу в атмосфере аргона помещали 1 г магниевых стружек, покрытых метанолом, добавляли затем два кристалла
йода, после того, как началось вспенивание смесь выдерживали до исчезновения йодной окраски. Содержимое первой колбы затем приливали к содержимому второй колбы и поднимали температуру до
64°С. Через 4 ч добавляли еще 1,4 г магниевых стружек и оставляли реакционную смесь на 5 дней, когда
преобразование достигает >95%, что определяется ультрафиолетовым детектором. Смесь затем охлаждали и вливали в 500 мл 20% раствора NH4Cl, экстрагировали трижды 3×200 мл дихлорметана, промывали
5% водным раствором лимонной кислоты и водой, а далее использовали роторный испаритель для получения твердой фазы, которую растворяли в метаноле и кристаллизовали при -18°С. Получали 400 мг вышеуказанного соединения в виде желтых кристаллов.
Биологические испытания соединений
Эксперимент 1. У взрослых самцов кастрированных крыс изучали действие перорально вводимых
соединений MLP-76, 77, 79 и 92 согласно изобретению на зависимое от андрогенных гормонов разрастание простаты. Самцов (в возрасте 2,5 месяца) кастрировали под анестезией и оставляли для выздоровления на 7 дней. В течение этого времени средний вес простаты снижался примерно на 75%. Начиная с 7
дня после кастрации, крысам подкожно вводили инъекции или масляный наполнитель (контроль), или
масляный наполнитель, содержащий пропионат тестостерона (1 мг/кг веса тела, ежедневно) в течение 4
дней за час до выключения света. Одна группа крыс была разделена на подгруппы (по 3-4 особи в клетке), и каждой подгруппе в питьевую воду добавляли или соединение в соответствии с изобретением, мелатонин (10 мг, растворенный в 100 мл этанола на литр питьевой воды), или только наполнитель (100
мкл этанола на литр питьевой воды). Вторая группа крыс также была разделена на подгруппы (по 3-4
особи в клетке), и каждой из подгрупп в питьевую воду вводили или MLP-92, мелатонин (0,1 или 0,01 мг,
растворенный в 100 мкл этанола на литр питьевой воды), или только наполнитель (100 мкл этанола на
литр питьевой воды). Было установлено, что каждая крыса в подгруппах, получающих соединения в соответствии с изобретением, потребляла примерно по 4 мл раствора, т.е. около 40 мкг производных в
день. На утро, следующее после финальной дозы, крысы были препарированы и их семенные пузырьки и
вентральную предстательную железу извлекали и взвешивали.
Результаты представлены в табл. 2 и 3. Тестостерон увеличивает вес семенных пузырьков и вентральной предстательной железы у кастрированных животных по сравнению с контрольной выборкой,
для которой аналогичное лечение не проводили. В присутствии тестостерона мелатонин и четыре соединения согласно изобретению существенно снижают опосредствованный тестостероном вторичный рост
вентральной предстательной железы (табл. 2). Составы MLP-92 и MLP-76 оказались более сильнодействующими, чем MLP-79, MLP-77 и мелатонин. Действие как мелатонина, так и MLP-92 на разрастание
предстательной железы зависело от дозы, тогда как сам мелатонин был менее эффективным, чем состав в
соответствии с изобретением (IС50= 88 нМ и 230 нМ, для MLP-92 и мелатонина, соответственно).
Этот эксперимент демонстрирует прямое тормозящее воздействие перорально вводимых соединений по настоящему изобретению на вторичный рост предстательной железы у взрослых крыс, что сходно
с эффектом мелатонина.
-8-
008907
Таблица 2. Влияние тестостерона и соединений по изобретению на вес вентральной простаты и семенных пузырьков кастрированных мышей
А = % торможения роста, стимулированного тестостероном (предстательная железа);
В = % торможения роста, стимулированного тестостероном (семенные пузырьки).
Таблица 3. Влияние тестостерона и различных доз MLP-92 на вес вентральной предстательной железы и
семенных пузырьков кастрированных крыс
А = % торможения роста, стимулированного тестостероном (предстательная железа);
В = % торможения роста, стимулированного тестостероном (семенные пузырьки).
Эксперимент 2. Исследовали распределение MLP-92 и MLP-77 в различных органах крыс. Взрослым самцам крыс вводили (внутрибрюшинно) 100 мкл солевого раствора, имеющего 1×106 dpm (распадов в минуту) соединений метки «125I» по настоящему изобретению (система меток описана Vakkuri и
др., Acta Endocrinol., 106, 152-7, 1984). Через час после введения крыс препарировали, их различные органы изымали и взвешивали. Содержание радиоактивных производных в органах крыс (мозге, гипоталамусе, гипофизе, глазах, щитовидной железе, сердце, легких, почках, селезенке, яичках, предстательной
железе и семенных пузырьках) определяли с помощью счетчика гамма-лучей и результаты были представлены в dpm / грамм сырого веса органа. Для сравнения также представлены результаты аналогичного
эксперимента (Withyachumnarnkul и другие., Life Sci., 38: 1757-65,1986) с применением 3Н-мелатонина
(табл. 4).
Полученные результаты свидетельствуют о селективном накоплении MLP-92, 79 и 77 в предстательной железе по сравнению с высоким уровнем аккумулирования мелатонина в гипофизе. Такая картина накопления повышает потенциал терапевтического использования данных соединений при лечении
доброкачественных и злокачественных опухолей предстательной железы.
-9-
008907
Таблица 4. Распределение 125I - MLP-92 и 125-I MLP-77 в теле самцов крыс через 1 ч после внутрибрюшинного введения 6X106dpm
Несмотря на то, что в заявке описаны конкретные варианты составов, специалистам в данной области очевидно, что могут существовать их модификации и вариации. Соответственно, изобретение не
следует истолковывать как ограничивающееся этими частными вариантами - концепция изобретения
должна пониматься согласно следующей далее формулы изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединения формулы (IIА)
и их кислотно-аддитивные соли в тех случаях, когда соединения являются основными,
где А обозначает С1-4-алкилен;
Z обозначает -NH-X-Y или 3,4-дигидроксициннамоилоксигруппу;
X обозначает >СН2 или >С=O;
Y обозначает 2-тетрагидрофурил, 2-фурил, 2-ацетоксифенил или стирил, замещенный одной или
несколькими гидроксильными и метоксигруппами, за исключением, при условии, что X обозначает
>С=O, следующих групп: о-гидроксистирила, п-гидроксистирила, п-метоксистирила, 3,4-диметоксистирила и 4-гидрокси-3-метоксистирила;
(R)m обозначает Н или метоксигруппу, и
R1=R2=H,
при условии, что в тех случаях, когда (R)m обозначает 5-метоксигруппу, Z-A- может также обозначать 2-(п-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси)этил или 2-(п-(2,4-диоксотиазолидин-5-илидинметил)фенокси)этил.
2. Соединения по п.1, в которых (R)m обозначает 5-метоксигруппу.
3. Соединения по п.1 или 2, в которых А обозначает СН2СН2.
4. Соединение по п.2, которое представляет собой 5-метокси-3-(2-(2-фурамидо)этил)индол формулы
5. Соединение по п.2, представляющее собой 5-метокси-3-(2-(тетрагидро-2-фурамидо)этил)индол
формулы
- 10 -
008907
6. Соединение по п.2, представляющее собой 5-метокси-3-(2-(тетрагидро-2-фурилметиламино)
этил)индол формулы
7. Соединение по п.2, представляющее собой 5-метокси-3-(2-(2-ацетоксибензамидо)этил)индол
формулы
8. Соединение по п.1, представляющее собой 5-метокситриптамид кофейной кислоты формулы
9. Соединение по п.1, представляющее собой 5-метокситриптофоловый сложный эфир кофейной
кислоты формулы
10. Соединение по п.1, представляющее собой 2-(п-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси)
этил-5-метоксииндол формулы
11. Соединение по п.1, представляющее собой 2-(п-(2,4-диоксотиазолидин-5-илидинметил)фенокси)
этил-5-метоксииндол формулы
12. Фармацевтическая композиция, включающая по крайней мере один фармацевтически приемлемый разбавитель, консервант, солюбилизатор, эмульгатор, адъювант и/или носитель и по крайней мере
одно соединение из группы, состоящей из соединений формулы (IIА) по п.1 и их фармацевтически приемлемых солей.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, в которой указанное по крайней мере одно соединение
выбрано из соединений по п.2 и их фармацевтически приемлемых солей.
14. Фармацевтическая композиция по п.12, характеризующаяся по крайней мере одним из таких
признаков:
(i) фармацевтическая композиция адаптирована для перорального, ректального, парентерального,
трансбукального, внутрилегочного или трансдермального введения;
(ii) фармацевтическая композиция выполнена в виде дозированных лекарственных форм, каждая из
которых содержит по крайней мере одно из указанных соединений в количестве 0,0025-1000 мг;
- 11 -
008907
(iii) фармацевтическая композиция представляет собой композицию с контролируемым выделением, причем выделение указанного по крайней мере одного соединения происходит с предварительно заданной контролируемой скоростью.
15. Фармацевтическая композиция по п.13, характеризующаяся по крайней мере одним из таких
признаков:
(i) фармацевтическая композиция адаптирована для перорального, ректального, парентерального,
трансбукального, внутрилегочного или трансдермального введения;
(ii) фармацевтическая композиция выполнена в виде дозированных лекарственных форм, каждая из
которых содержит по крайней мере одно из указанных соединений в количестве 0,0025-1000 мг;
(iii) фармацевтическая композиция представляет собой композицию с контролируемым выделением, причем выделение указанного по крайней мере одного соединения происходит с предварительно заданной контролируемой скоростью.
16. Композиция, выбранная из защитных средств для кожи и косметических композиций для местного применения, включающая по крайней мере одно соединение формулы (IIА) по п.1, проявляющее
свойства, выбранные из свойств антиокисиданта и поглотителя радикалов, вместе по крайней мере с одним разбавителем, носителем и адъювантом.
17. Композиция, выбранная из защитных средств для кожи и косметических композиций для местного применения, включающая по крайней мере одно соединение формулы (IIА) по п.1, проявляющее
свойства, выбранные из свойств антиокисиданта и поглотителя радикалов, вместе по крайней мере с одним разбавителем, носителем и адъювантом, причем в формуле (IIА) Z обозначает 3,4-дигидроксициннамоилоксигруппу или -NH-X-Y, где Y обозначает стирил, необязательно замещенный одной или
несколькими гидроксильными и метоксигруппами, а все другие символы имеют значения, указанные в
п.1.
18. Применение по крайней мере одного соединения из группы, состоящей из соединений формулы
(IIА), описанной ниже, и их фармацевтически приемлемых солей в тех случаях, когда соединения являются основными, в производстве лекарственных средств, предназначенных для применения в профилактике или лечении состояний или заболеваний, поддающихся лечению лекарственными средствами, воздействующими на мелатонинергическую систему, где в указанных соединениях формулы (IIА)
А обозначает С1-4-алкилен;
Z обозначает -NH-X-Y или 3,4-дигидроксициннамоилоксигруппу,
X обозначает >СН2 или >С=O;
Y обозначает 2-тетрагидрофурил, 2-фурил, 2-ацетоксифенил или стирил, необязательно замещенный одной или несколькими гидроксильными и метоксигруппами, за исключением, при условии, что X
обозначает >С=O, следующих групп: о-гидроксистирила, п-гидроксистирила, п-метоксистирила, 3,4диметоксистирила и 4-гидрокси-3-метоксистирила;
(R)m обозначает Н или метоксигруппу и
R1 = R2=H,
при условии, что в тех случаях, когда (R)m обозначает 5-метоксигруппу, Z-A- может также обозначать 2-(п-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси)этил или 2-(п-(2,4-диоксотиазолидин-5-илидинметил)фенокси)этил.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
- 12 -