ГЕМОДИНАМИЧЕСКАЯ ПОДДЕРЖКА ПРИ СЕПТИЧЕСКОМ ШОКЕ
advertisement
ГЕМОДИНАМИЧЕСКАЯ ПОДДЕРЖКА ПРИ СЕПТИЧЕСКОМ ШОКЕ Методическое пособие Екатеринбург 2012 Авторы: Зав.кафедрой анестезиологии и реаниматологии Уральской государственной медицинской академии, член президиума правления Федерации анестезиологов и реаниматологов д.м.н., профессор В.А. Руднов. Ассистент кафедры анестезиологии и реаниматологии Уральской государственной медицинской академии, к.м.н. Ф.Н. Брезгин. Екатеринбург 2012 Список сокращений АКТГ – адренокортикотропный гормон ГКС – глюкокортикостероид ГГН – гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ДВС – диссеминированное внутрисосудистое свёртывание ИВЛ – искусственная вентиляция ИЛ – интерлейкин КТ – кальцитонин ЛПС – липополисахарид МВП – мочевыводящие пути НА – норадреналин ОРИТ – отделение реанимации и интенсивной терапии ОЦК – объём циркулирующей крови ОПС – общее периферическое сопротивление ПОН – полиорганная недостаточность ПКТ – прокальцитонин РАСХИ – Российская ассоциация специалистов по хирургическим инфекциям РИОРИТа – распространённость инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии, эпидемиологическое исследование СВ – сердечный выброс РЦТ – ранняя целенаправленная терапия СрАД – среднее артериальное давление СВР – системная воспалительная реакция ЦВД – центральное венозное давление АРАСНЕ-II – шкала оценки острых и хронических функциональных изменений EPIC – European prevalence of infection in intensive care – Европейское многоцентровое исследование по оценке распространённости инфекций в отделениях реанимации SSC – Surviving Sepsis Campaign – движение за выживаемость при сепсисе SOFA – sepsis organ failure assessment – шкала диагностики и оценки тяжести органной дисфункции TNF-α – tumor necrosis factor – фактор некроза опухоли 3 Септический шок (СШ) относится к дистрибутивному типу шока и характеризуется острым развитием неадекватной тканевой перфузии с формированием тканевой гипоксии в результате системного снижения транспорта кислорода и повреждения механизмов его утилизации на уровне клетки. Диагностические критерии Согласительный комитет Конференции ACCP/SCCM определил критерии СШ следующим образом: «…наличие сепсис – индуцированной гипотонии (систолическое АД < 90 мм рт. ст. или его снижение на 40 и более мм рт. ст. от базового) несмотря на адекватную инфузию, наряду с присутствием признаков снижения периферического кровотока, которые могут включать, но не ограничиваться повышением уровня лактата, олигоурией или нарушением сознания [1, 2]. Таким образом, следует выделять четыре ключевых признака, указывающих на развитие СШ: клинические доказательства наличия инфекции, проявления синдрома системной воспалительной реакции (СВР), клинико-лабораторные признаки органной гипоперфузии в сочетании с артериальной гипотензией, не устраняемой с помощью инфузии и требующей использования вазопрессоров Применительно к детям раннего возраста, предложены следующие критерии СШ: – двукратная регистрация артериальной гипотензии (снижение систолического АД более, чем на 1/3 от возрастной нормы), или – необходимость назначения вазопрессоров (исключая допамин менее 5 мкг/кг/мин), или – присутствие хотя бы одного их признаков тяжелого сепсиса для детей [6]. Признаки тяжёлого сепсиса для детей в свою очередь включают либо наличие синдрома СВР в сочетании с неврологическим дефицитом (шкала Глазго), либо в сочетании с повышением уровня лактата в крови более 1,6 ммоль/л, либо в сочетании со снижением темпа диуреза менее 1мл/кг/час в течение 2-х часов. При диагностике СВР частота дыхания и сердечных сокращений соотносятся с верхней границей возрастной нормы данных параметров. В связи с тем, что артериальная гипотония у детей раннего возраста является проявлением позднего декомпенсированного шока принято в качестве основополагающих критериев, прежде всего, считать клинические признаки: снижения периферической перфузии (снижение уровня сознания, холодные, цианотичные конечности, симптом «белого пятна»> 2 сек. и снижение диуреза). Эпидемиология Унификация терминологии и критериев диагноза позволили приблизиться к оценке распространённости СШ. Первоначальные представления о его встречаемости были сделаны посредством анализа категорий больных, включённых в несколько многоцентровых контролируемых исследований, посвящённых оценке эффективности различных лекарственных средств у пациентов с сепсисом. В результате было определено, что пациенты с СШ составляют 58% от всех больных с тяжёлым сепсисом [3]. Более точные данные получены в ходе многоцентрового эпидемиологического когортного проспективного исследования, охватившего 14364 пациента 28 ОРИТ Европы, Израиля и 4 Канады. По его итогам установлено, что пациенты с СШ составляли 6,3% от всех больных прошедших через интенсивный этап лечения, при этом в 63,2% случаев он являлся осложнением госпитальных инфекций (ГИ) [4]. J.Annane et al. сообщают о возросшей частоте СШ во французских ОРИТ, на долю, которого приходится 9,7 случаев на 100 поступлений [7]. Последние эпидемиологические сведения были получены в рамках проводимой в США национальной Программы улучшения качества хирургической помощи. Анализ 363897 пациентов находившихся на лечении в хирургических отделениях США продемонстрировал более высокую распространённость СШ как осложнения, развившегося в период пребывания в стационаре по сравнению с ТЭЛА и инфарктом миокарда: 1,6%; 0,3%; 0,2% [12]. Согласно европейскому исследованию SOAP – study СШ чаще развивался при наличии бактериемии (42,4%), очага инфекции в брюшной полости (39,8%) и лёгких (29,8%), у пациентов старшей возрастной группы с тяжёлой сопутствующей патологией. Бактериемия, связанная с некоторыми микроорганизмами, может сопровождаться развитием более тяжёлой СВР, ПОН и большей частотой развития шока. Так, сравнение тяжести состояния и исходов, показывает, что грамнегативная бактериемия, чаще сочетается с развитием шока и характеризуется более высоким индексом тяжести по шкале АРАСНЕ-II [11]. О распространённости СШ в России можно в определённой степени судить по 2-м многоцентровым исследованиям. В первом из них, посвящённом фармакоэпидемиологии сепсиса в котором участвовало 7 центров 6 городов различных регионов России, доля больных с СШ составила 26,1% от всех включённых пациентов с тяжёлым сепсисом [5]. Во втором – РИОРИТа, в котором приняло участие 62 центра 29 городов Российской Федерации, распространённость инфекций в ОРИТ рассчитывалась как процент больных с инфекцией от всех находящихся на день исследования. В среднем на день регистрации доля больных с инфекцией различной локализации и разной степенью тяжести патологического процесса среди пациентов отделений реанимации составила 34,1% (0 – 83,3%). При этом у 20,2% больных с инфекцией отмечалось развитие септического шока. Таким образом, на пациентов с СШ в ОРИТ России приходилось около 7% от всех госпитализированных [64]. Патогенез В нормальных условиях непосредственный механизм вазодилатации заключается в активации гуанилатциклазы в гладких мышцах сосудов с последующей конверсией гуанозинтрифосфата(GTP) в 3,5 циклический гуанозинмонофосфат(cGMP}, в результате чего происходит накопление внутриклеточного кальция, снижения содержания миозина и мышца расслабляется (рис.1) [15]. 5 Рис.1. Механизмы регуляции сосудистого тонуса. Адаптировано из [15]. Развитие шока при сепсисе связано с тремя основными механизмами: снижением периферического сосудистого тонуса; ранней, прогрессирующей миокардиальной дисфункцией и потерей ОЦК вследствие повышенной сосудистой проницаемости и его секвестрации в микроциркуляторном русле. Большинство из отмеченных нарушений вызваны прямыми или опосредованными эффектами провоспалительных цитокинов, продуцируемых активированными лейкоцитами и эндотелиальными клетками. Эндотоксин, TNF, IL-1, IL-6 – главные проксимальные медиаторы, инициирующие системное воспаление, но ведущая роль в формировании шока принадлежит монооксиду азота(NO) [15]. Высокие концентрации NO вызывают падение периферического сосудистого тонуса, сочетающееся со снижением ответа сосудистой стенки на центральные и гуморальные регуляторные стимулы. В первоначальный период шока в генезе сосудистой недостаточности принимают участие и ряд короткоживущих эндогенных субстанций, таких как гистамин, простациклин, брадикинин, освобождающихся в результате дегрануляции тучных клеток или тромбоцитов. В дальнейшем монооксид азота остаётся единственным фактором, поддерживающим персистирующую вазодилатацию [1, 15]. Регуляция синтеза NO осуществляется с помощью фермента NO-синтетазы (NOS), существующей в 2-х конститутивных (ceNO) и одной индуцибельной (iNOS) формах. Липополисахарид, пептидогликан, TNF-α, IL-1β и фактор, активирующий тромбоциты (FAP) стимулируют продукцию эндотелиальными клетками iNOS, с появлением которой и связан неконтролируемый синтез монооксида азота (рис.2). 6 Рис.2. Механизм вазодилатации, при септическом шоке, связанном с грам(-) и грам(+) инфекцией. Адаптировано из [15]. Клинические формы и гемодинамические варианты септического шока Наиболее типичный вариант гемодинамического профиля раннего СШ это гипердинамический – повышенный сердечный выброс (СВ) в сочетании со сниженным общим периферическим сосудистым сопротивлением(ОПС). Тем не менее, уже в этот момент регистрируются проявления миокардиальной дисфункции в виде снижения инотропизма миокарда. Поддержанию увеличенного СВ в этой ситуации способствует сниженный уровень постнагрузки и эндогенная гиперкатехоламинемия. Данный гемодинамический вариант СШ характерен для пациентов с сохранной контрактильной функцией сердца, без выраженной гиповолемии или при её быстром устранении. Клинически, ему соответствует фаза «теплого шока» – сухой, гиперемированный, тёплый кожный покров, в сочетании с умеренными проявлениями органной дисфункции. По мере нарастания феномена депонирования ОЦК из-за микроциркуляторных расстройств и капиллярной утечки вклад в падение СВ, помимо нарастающей кардиодепрессии, начинает вносить и снижение возврата крови к сердцу. Низкий СВ ассоциирует с выраженными расстройствами периферической циркуляции, 7 что сопровождается формированием картины «холодного шока» и тяжёлой полиорганной недостаточности – гиподинамический вариант. Развитию депрессии контрактильной функции миокарда способствуют провоспалительные медиаторы (TNF, IL-1 и др.) и снижение чувствительности ß1-адренорецепторов к катехоламинам. Кроме того, в реализации кардиодепрессорного эффекта также участвуют фактор активации тромбоцитов(PAF) и NO [1, 15]. Длительность фаз СШ не имеет чётких временных границ, а зависит от конкретной клинической ситуации, особенностей взаимодействия инфект-макроорганизм, исходного функционального фона больного. Обозначенные варианты представляют собой крайние точки обширной гемодинамической палитры при данном патологическом процессе. В реальной практике ведения больных СШ на этапе ОРИТ существует ряд промежуточных типов нарушения кровообращения, появление которых определяет степень гиповолемии и характер проводимого лечения, начиная с до госпитального этапа. В частности, гипердинамический шок может сочетаться с гиповолемией, а гиподинамический – как с выраженным дефицитом ОЦК, так и нормоволемией, при разновариантных изменениях ударного объёма сердца. Периферическая циркуляция при септическом шоке Кровообращение на уровне микрососудов регулируется через сложное взаимодействие нейроэндокринных, паракринных и механосенсорных механизмов. Главной задачей такой комплексной регуляции является достижение баланса между локальным уровнем транспорта кислорода и метаболическими потребностями тканей. В силу специфических особенностей СВР микроциркуляторное русло – главная мишень и доминирующий локус повреждения при сепсисе. При развитии СШ микроциркуляторные нарушения особенно выражены. Даже при значительно увеличенном СВ и транспорте кислорода к тканям имеет место уменьшение артерио – венозной разницы по кислороду и повышение содержания лактата, в том числе, и из-за снижения его периферической экстракции. Одной из причин низкой экстракции служит снижение числа функционирующих капилляров. В свою очередь неспособность капилляров к выполнению их главного предназначения – интеграции кровотока и метаболизма через доставку кислорода связана с рядом событий характерных для сепсиса: повреждением механизмов ауторегуляции кровотока, деформацией эритроцитов и их повышенной адгезией к эндотелию, внешней компрессией отёчной жидкостью, образованием микротромбов и, наконец, запуском артериовенозного шунтирования. Другой важной причиной низкого потребения кислорода считают повреждение ферментных систем митохондрий – «митохондриальный дистресс-синдром». Отмеченные изменения касаются не только самих капилляров, но и приносящих артериол и посткапиллярных венул. В итоге, микроциркуляторная дисфункция в остром периоде шока является ведущей причиной полиорганной недостаточности (ПОН). Повышение капиллярной проницаемости и её следствие –«синдром утечки» могут создавать существенные трудности в обеспечении приемлемого уровня минутного объёма сердца. Следует также 8 иметь в виду, что микроциркуляторные расстройства возникают ещё до появления гипотензии, а величина системного артериального давления при СШ не отражает величину тканевой перфузии и не совпадает с числом функционирующих капилляров. Важно отметить, что описанные изменения, по степени выраженности в различных органах и тканях, как правило, носят неравномерный характер, что формирует специфическую клиническую картину органно-системной дисфункции [13, 14]. Нейроэндокринная регуляция и системное воспаление Стереотипный ответ организма на воздействие агрессивных факторов, названный Г.Селье общим адаптационным синдромом или стресс-ответом направлен на восстановление гомеостаза и, в конечном счёте, на повышение выживаемости, безусловно, задействован и при СШ. Активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы – ГГНС – результат повышения секреции паравентрикулярными ядрами гипоталамуса кортикотропин-релизинг гормона (КРГ) и аргинин-вазопрессина. В свою очередь КРГ стимулирует продукцию АКТГ передним гипофизом. Вазопрессин действует с ним синергистически в отношении секреции АКТГ. Увеличение секреции кортизола происходит не только под прямым влиянием АКТГ, но и связано с действием некоторых метаболических и иммунных факторов. Иммунная система, ось ГГН вместе с симпато-адреналовой системой тесно интегрированы в процессе системного воспаления. Секреция адреналина и норадреналина надпочечниками служит мощным стимулом для либерации провоспалительных цитокинов – ИЛ-6, ИЛ-11. Среди других эндогенных субстанций, потенцирующих стресс ответ при сепсисе и СШ, наряду с вазопрессином следует отметить апелин и копептин. Апелин – нейропептид, синтезируемый в ядрах гипоталамуса и способствующий секреции КРГ и АКТГ. Копептин – гликопептид, способствует образованию пре-про-вазопрессина и служит суррогатным маркером вазопрессина в плазме при СШ. Кортизол (гидрокортизон) – главный эндогенный глюкокортикоид (ГК), секретируемый корой надпочечников, в норме более чем на 90% связывается со специфическим глобулином. При сепсисе содержание этого белка заметно падает и концентрация свободного кортизола существенно возрастает. Повышение уровня кортизола имеет позитивное значение, ограничивая секрецию провоспалительных цитокинов, посредством прямого воздействия на тканевые макрофаги и лейкоциты. Ещё до не давнего времени прогессирующее системное воспаление связывали исключительно с относительной ГК недостаточностью или снижением секреции КРГ, АКТГ, кортизола. D. Annane используя тест с кортикотропином, показал, что около 60% пациентов с СШ крайне слабо отвечали секрецией кортизола на его введение [7]. В настоящее время накопились факты, указывающие на важную роль развития резистентности ГК-рецепторов. Снижение чувствительности ГК-рецепторов связывают со снижением их ядерной транслокации как результата циркуляции высоких концентраций как свободного, так и связанного кортизола. Была установлена и взаимосвязь между снижением плотности 9 ядерных ГК-рецепторов и исходом при высоком уровне кортизола в сосудистом русле. [10]. В этой связи Meduri предложил термин – «системное воспаление, ассоциированное с резистентностью к ГК – рецепторам». У части больных СШ надпочечниковая дисфункция может быть связана и его структурными изменениями – кровоизлиянием или инфарктом. Подобные изменения чаще встречаются при коагулопатии потребления тяжёлой степени и системном кандидозе [9]. Дифференциальная диагностика Пациенты в фазе тёплого шока обычно не вызывают трудностей в диагностике. Типичные гемодинамические профили при различных вариантах шока представлены в табл.1. Проблемы с постановкой диагноза возникают у больных без установленного инфекционного очага с клиническими проявлениями «холодного шока» ассоциирующего с низким сердечным выбросом, в особенности у лиц с ИБС в анамнезе и предсуществующими изменениями на ЭКГ. Ситуацию осложняет и возможность повышения тропонинов при СШ без развития инфаркта миокарда и, наоборот, числа лейкоцитов при коронарогенном повреждении сердца или ТЭЛА. Кроме того, сатурация гемоглобина кислородом в смешанной венозной крови или в крови верхней полой вены может иметь разнонаправленные значения. Таблица 1. Гемодинамические профили при различных вариантах шока Вид шока ДЗКЛА СВ ОПСС S VO 2 ↓ ↓ ↑ ↓ или N или ↓ ↑ ↓ ↑ ↓ ↑ ↓ ↓ или N ↑ или N ↓ ↓ или N Гиповолемический Обструктивный (ТЭЛА) Кардиогенный Дистрибутивный Примечание: СВ – Сердечный выброс, ДЗКЛА – давление заклинивания капилляров лёгочной артерии, ОПСС – общее периферическое сосудистое сопротивление; SVO2 – сатурация гемоглобина кислородом в смешанной венозной крови. В данной ситуации помощь в диагностике причины шока может оказать УЗИ сердца и определение содержания прокальцитонина ПКТ в плазме крови. ПКТ – полипептид, предшественник кальцитонина, включающий в себя 116 аминокислотных остатков, с молекулярной массой (Мм) около 12, 6 КD. У здоровых людей гормон кальцитонин (КТ) секретируется С-клетками щитовидной железы после внутриклеточного расщепления прогормона. Концентрация же ПКТ в плазме крови в норме ничтожна – (менее 0,1 нг/мл). Однако, при СВ, индуцированном бактериями наблюдается повышение его содержание в крови в диапазоне от 1нг/мл до 1000 нг/мл и выше без изменения концентрации КТ [17]. В этом случае в синтез и секрецию ПКТ помимо С-клеток щитовидной железы включаются 10 клетки надпочечников, ЖКТ, селезёнки, головного и спинного мозга, печени, поджелудочной железы, лёгких и жировой ткани [16]. Доказано, что ПКТ обладает высокой стабильностью и в плазме крови до КТ не расщепляется, его период полувыведения составляет около 25–30 часов. Установлено заметное различие в содержание ПКТ в зависимости от стадии инфекционного процесса – локальная инфекция / сепсис/ тяжёлый сепсис/ септический шок [18]. Сравнительный анализ групп больных с СВР и сепсисом показал, что в течение первых двух дней ПКТ в группе «сепсис» примерно в 10 раз превышал уровни у лиц с СВР неинфекционного генеза. Так у пациентов с СВР неинфекционного генеза уровень ПКТ составлял 0,12–0,04 нг/мл; при сепсисе – (2,36–0,59 нг/мл); при сепсисе с органной дисфункцией – (37,1–16,4 нг/мл); септическом шоке – (44,8–22,0 нг/мл). Интенсивная терапия септического шока Высокий риск развития неблагоприятного исхода при тяжёлом сепсисе и септическом шоке послужил основанием для создания междисциплинарных рекомендательных Протоколов объединяющих наиболее обоснованные с позиций доказательной медицины положения интенсивной терапии и консолидированные мнения авторитетных экспертов. Наибольшее признание специалистов получили клинические рекомендации Европейского общества интенсивной терапии (ESICM) и международного сообщества Surviving Sepsis Campaign (SSC), а в нашей стране – Российской ассоциации специалистов по лечению хирургических инфекций (РАСХИ) [1–2]. Опираясь на результаты контролируемых исследований, экспертами SSC сформулирован базисный комплекс интенсивной терапии, который должен быть, реализован в течение первых суток после госпитализации и постановки диагноза. Предложено выделение базисного комплекса (Sepsis bundles) интенсивной терапии, составляющие компоненты которого реализуются в определённой временной последовательности. В первые 6 часов от момента постановки диагноза приоритетное значение имеют: – Оценка исходного кислородного долга, посредством измерения уровня молочной кислоты (МК) в плазме крови; – Реализация алгоритма ранней целенаправленной оптимизации гемодинамики; – Исследование крови и биологических сред(при клинических признаках инфекции)на стерильность до назначения антимикробных препаратов; – Старт эмпирической антибиотикотерапии (АБТ) в течение 1-го часа от развития шока в соответствии с локусом инфекции и местом её возникновения, согласно существующему протоколу; – Адекватный контроль источника инфекции. Алгоритм ранней целенаправленной оптимизации гемодинамики при развитии септического шока Инфузионная терапия и введение катехоламинов принадлежат к первоначальным мероприятиям поддержания гемодинамики, которые должны быть начаты немедленно, с момента констатации факта развития шока до поступления пациента в ОРИТ. Предполагается, что значимость соблюдения алгоритма ранней целенаправленной терапии (РЦТ) является особо важной для лиц имеющих тканевую гипоксию с содержанием молочной кислоты (МК) в 11 плазме крови, превышающим 4 ммоль/л [1].Следует стремиться к быстрому достижению целевых значений следующих параметров: ЦВД – 8–12 мм рт.ст., АДср более 65 мм рт.ст., диурез 0,5 мл/кг/ч (Рис.3). Для коррекции гиповолемии с одинаковой эффективностью могут использоваться как кристаллоиды, так и искусственные коллоиды, хотя в последнее время число противников их применения возросло. Большинство специалистов применяет комбинацию инфузионных сред. Из искусственных коллоидов, вероятно, предпочтение следует отдавать гелофузину или ГЭК 130\0,4 (в дозе до 15–20 мл/кг), не обладающих заметным нефроповреждающим действием. При реализации протокола РЦТ рекомендуется придерживаться следующего темпа инфузии – 1000 мл кристаллоидов или 300–500 мл коллоидов за 30 минут, с последующим повторением до достижения целевых параметров ЦВД. Скорость инфузии снижают при резком повышении ЦВД, отсутствии признаков улучшения периферической перфузии. Необходимо обращать внимание на индивидуальный подбор величины ЦВД у пациентов на ИВЛ, при исходной лёгочной гипертензии и диастолической дисфункции его верхней предел может составлять 15 мм рт ст.. В этих условиях инвазивный мониторинг гемодинамики с помощью катетера Swan-Ganz расширяет возможности контроля и оценки эффективности терапии, однако доказательств повышения выживаемости при его использовании не получено. Аналогичное заключение на данный момент времени можно сделать и в отношении технологии PiCCO. Следует понимать, что силу значительной вариабельности степени повреждения эндотелия и состояния лимфодренажа в легких, диастолической функции желудочков, однозначно определить величину оптимальной преднагрузки затруднительно. Добавление добутамина и эритроцитарной массы (ЭМ) может быть рассмотрено при гематокрите менее 30% и сатурации крови в верхней полой вене или правом предсердии менее 70%. Следует учитывать, что подключение добутамина, будет обоснованным только при нормальной или повышенной преднагрузке и сниженном сердечном выбросе. В педиатрической практике также поддерживается мнение о необходимости проведения достаточно агрессивной тактики инфузионной терапии. Оправданность такой тактики обоснованна проведенными исследованиями и убедительно показывает положительное влияние агрессивной тактики восполнения ОЦК на летальность [68–71]. Начинать инфузионную терапию необходимо с болюсного введения изотонических растворов в дозе 20 мл/кг в течении 5–10 минут [71]. Дальнейший темп введения жидкости должен осуществляться путем мониторинга сердечного выброса на основании общеклинических данных, включающих частоту сердечных сокращений, диурез, капиллярное кровенаполнение, уровень сознания. Остается не решенным вопрос о приоритетном введении тех или иных растворов (коллоиды или кристаллоиды. С точки зрения практического подхода наиболее рациональным является разумное сочетание данных инфузионных сред [74–76, 68]. Единственным сдерживающим фактором проведения волемической нагрузки у детей является стойкое повышение давления наполнения желудочков без увеличения сердечного выброса. Клиническими признаками волемической перегрузки у детей могут являться гепатомегалия, набухание яремных вен, признаки расширения границ сердца, а также отека легких на рентгенограмме. Золотым стан12 дартом оценки адекватности проведения инфузионной терапии у детей с септическим шоком по-прежнему остается мониторинг ЦВД [79]. В целом, как качественный состав инфузионной программы, так и её объём должен определяться особенностями пациента: степенью гиповолемии, фазой синдрома ДВС, наличием признаков синдрома «капиллярной утечки», уровнем альбумина крови и тяжестью острого лёгочного повреждения. В частности ограничительная стратегия инфузионной терапии при ОРДС сокращала длительность ИВЛ и повышала выживаемость у лиц острым повреждением почек. Оптимальный уровень гемоглобина для пациентов с сепсисом специально не исследовался. Между тем, на них распространяют те же подходы, что и для большинства других критических состояний. К трансфузии ЭМ прибегают при снижении уровня гемоглобина менее 70 г/л, поддерживая его в диапазоне 70–80 г/л. Более высокий уровень гемоглобина может понадобиться больным с ИБС, сердечной недостаточностью или лактат-ацидозом. Респираторная поддержка Катетеризация центральной вены Седация, миоплегия (если ИВЛ) < 8 мм рт.ст. Инфузионная терапия ЦВД 8-12 мм рт.ст. <65 мм рт.ст. Вазоактивные препараты СрАД ≥ 65 мм рт. ст. <70% Трансфузия эритроцитарной массы до Ht ≥ 30% ScvO2 ≥ 70% <70% Инотропная поддержка добутамином (до 20 мкг/кг/мин) Эффект Рис. 3. Алгоритм ранней целенаправленной терапии [1]. 13 Целевой уровень артериального давления и мониторинг Невозможность достижения адекватного перфузионного давления при нормализации преднагрузки диктует необходимость включения препаратов повышающих сосудистый тонус. В основе рекомендации SSC-2008 – поддерживать СрАД не ниже 65 мм рт ст. лежит в большей степени не клиническое, а физиологическое обоснование. Известно, что при СрАД менее 60 может нарушаться ауторегуляция церебрального, коронарного и почечного кровотока [19]. Выполненные исследования по поиску оптимального уровня, показывают отсутствие различий в величине регионарной перфузии и функции почек при поддержании СрАД в диапазоне 65–85 мм рт ст. [21–22]. Между тем, при разделении пациентов по уровню СрАД на квартили – 70–74,3; 74,3–77,8; 77,8–82,1; 82,1–99,7 мм рт ст была установлена взаимосвязь между суммарным расходом катехоламинов, затраченных на поддержку гемодинамики за весь период шока и неблагоприятным исходом. Повышение СрАД выше 74 мм рт ст с помощью катехоламинов ассоциировало с ростом метаболического ацидоза – ОР = 1,79 (1,38– 2,32), почечной недостаточности – 1,49 (1,17–1,89), тромбоцитопении – 1,33 (1,06–1,68) и в конечном счёте летальностью – ОР = 1,83 (1,4–2,38) [24–26]. В итоге была сформулирована концепция минимальной достаточности уровня среднего артериального давления в 65–70 мм рт ст. Возможно, что для больных с артериальной гипертонией его оптимальный уровень достигает более высоких значений. Фармакологическая характеристика средств сосудистой и инотропной поддержки Принимая решение о выборе средств сосудистой и инотропной поддержки, при СШ следует учитывать особенности их фармакодинамики и результаты клинических исследований. Допамин является естественным предшественником адреналина и норадреналина. Его фармакологическая активность определяется скоростью введения: при инфузии менее 5 мкг/ кг/мин отмечается активация допаминовых рецепторов, способствующая увеличению ренального и спланхнического кровотока, незначительному повышению контрактильности миокарда без повышения потребления кислорода; в дозе 5–10 мкг/кг/мин – b1 –адренорецепторов; в дозе более 10 мкг/кг/мин – a – адренорецепторов. У пациентов с СШ, не стабилизирующих гемодинамику в ответ на объёмное возмещение, допамин в средней дозе 15 мкг/кг/мин повышал СрАД на 24% и доставку кислорода. Эффект на потребление кислорода был неоднозначным, тканевая оксигенация не всегда повышалась, по всей видимости в силу неспособности препарата влиять на микроциркуляцию, в том числе в спланхническом бассейне. Обращают внимание на стимуляцию тахикардии и риск аритмии [66]. В последнее время на больших массивах данных, полученных в результате многоцентровых рандомизированных исследований показано, что применение допамина при шоке в дозах выше средних ассоциируется, с достоверно большей частотой аритмий и, в группе больных с кардиогенным шоком, более высокой смертностью по сравнению с пациентами, получавшими норадреналин в случаях, когда средние дозы допамина оказывались недостаточными (80). Для детей допамин является препаратом первой линии при отсутствии эффекта от проведения волемической нагрузки в течении первого часа. Однако, необходимо помнить о сниженной чувствительности к допамину детей до 6 месяцев [72, 73]. 14 Норадреналин (НА) – эндогенный медиатор симпатической нервной системы, мощный агонист a1– адренорецепторов с меньшим стимулирующим воздействием на b1 – рецепторы. НА наиболее мощный препарат среди вазопрессоров, повышает артериальное давление посредством вазоконстрикции, на 10–15% увеличивает минутный и ударный объём сердца, при этом давление наполнения не изменяется или незначительно возрастает. Широта терапевтического действия максимальна , а диапазон используемых доз, варьируя в пределах от 0,01 до 5,0 мкг/кг/мин, позволяет 500-кратное увеличение дозы. Препарат имеет очень короткий период полураспада – около 1 минуты, что обеспечивает его высокую управляемость. У пациентов с неустранённой гиповолемией введение НА может сопровождаться снижением ренального, мезентериального и регионального кровотока. Фенилэфрин (Мезатон) – селективный a1-агонист – повышает артериальное давление исключительно за счёт вазоконстрикции. У пациентов с восполненным ОЦК без гипотензии инфузия мезатона – 0,5–8 мкг/кг/мин повышала АД без увеличения ударного и минутного объёма сердца и снижала сердечный выброс в случае гиповолемии. В целом при шоке связанном с вазодилатацией мезатон используют редко и относят к препаратам 2-ой линии, резервируя его для применения у лиц с сопутствующей тахиаритмией. Период полураспада около 20 минут сужает возможности управления гемодинамикой в критических ситуациях. Адреналин – мощный агонист a и b – адренорецепторов, повышает АД посредством одновременного увеличения сердечного выброса и сосудистого тонуса. В этой связи на фоне его применения увеличивается кислородный транспорт. Однако адреналин существенно повышает и потребность тканей в кислороде. Доказано, что при использовании адреналина увеличивается содержание лактата крови. Полагают, что это связано как со значительным повышением сосудистого тонуса так и с возрастанием его продукции [28–30]. Большинство исследований посвящённых оценке кровотока в органах брюшной полости на фоне применения адреналина сообщают о его снижении при увеличении потребления кислорода и повышении продукции СО2 [14, 25]. Наряду с этим существуют вполне обоснованные предположения непредсказуемости гемодинамического ответа на адреналин в связи с нелинейностью его фармакокинетики и зависимости исходного нейрогормонального статуса пациента [32]. Добутамин – представляет из себя смесь 2-х изомеров: D-изомер с b1 и b2 адренергической активностью и L-изомер с b1 / a1 адренергическими эффектами. Основной гемодинамический эффект заключается в инотропной стимуляции через b1 – адренорецепторы, в результате чего увеличивается сердечный выброс и в меньшей степени артериальное давление. Добутамин увеличивает частоту сердечных сокращений и потребность миокарда в кислороде, что может служить причиной развития нарушений ритма и усугубления ишемии. Левосимендан В последние годы внимание ряда исследователей было привлечено к оценке возможности использования для повышения инотропной функции сердца при критических состояниях препаратам повышающим чувствительность миокарада к кальцию (сенситезаторы кальция). Однако, при сравнении с добутамином левосимендан не имел преимуществ по влиянию на сердечный индекс, но статистически значимо повышал индекс периферического кровотока 15 вне связи с показателями системной гемодинамики. По данному показателю левосимендан в дозе 0,2 мкг/кг/мин превосходил добутамин инфузируемый со скоростью 5 мкг/кг/мин [36–37]. Показаны и ещё некоторые полезные для тяжёлого сепсиса позитивные эффекты препарата, которые заключаются в ограничении воспаления и апоптоза [38]. В то же время отсутствие доказанных клинических преимуществ не позволяет позиционировать левосимендан для терапии СШ. Вазопрессин В нейрогипофизе синтезируется 2 гормона обладающих схожей структурой : вазопрессин (ВП) и окситоцин. У человека ВП присутствует в форме октапептида, называемого аргинин-вазопрессин и секретируется клетками гипоталамуса в ответ на артериальную гипотонию, гипоксию, гиперкапнию, гиперосмолярность, ацидоз, гипертермию, боль и инфекцию. Физиологические эффекты ВП также дозозависимы: при высоких концентрациях гормона в крови наблюдается вазоконстрикторное действие, способствующее восстановлению сосудистого тонуса при критических состояниях. Механизм повышения сосудистого тонуса отличается от действия КА и связан с активацией V1-рецепторов гладких мышц сосудов. V2 – рецепторы располагаются на собирательных канальцах и регулируют задержку воды, а V3 – в клетках ЦНС их функция состоит в модуляции секреции кортикотропина. Возможность применения вазопрессина в педиатрической практике обсуждается. Единственная клиническая ситуация в которой возможно применения вазопрессина у детей – это тяжелый «теплый» шок сопровождающийся гипотензией устойчивой к введению норадреналина [79]. Обоснование выбора катехоламинов при септическом шоке С позиций современных клинических данных в качестве препарата первой линии при септическом шоке стал рассматриваться норадреналин. Рекомендации по использованию НА в качестве стартового препарата имеют следующее обоснование. – НА является более мощным a1-агонистом, чем допамин. В сравнительном попеременном исследовании продемонстрировано, что на его инфузию отвечали подъёмом АД 93% больных с СШ, в то время как на допамин только 31%. Из 11 больных рефрактерных к допамину 10 стабилизировали гемодинамику на НА, что сочеталось со снижением уровня лактата в крови и повышением диуреза. Обращают также внимание на излишнюю стимуляцию допамином ЧСС и более высокий риск аритмий [ 21]. – При нормальной или увеличенной ёмкости венозного коллектора сосудистой системы НА повышает преднагрузку и сердечный выброс, в силу возрастания градиента между артериальным давлением и давлением в правом предсердии без негативного влияния на регионарную перфузию. Характер изменений минутного объёма сердца (МОС) определяется изменениями преднагрузки и исходными значениями СрАД. Так больные с СШ, не демонстрирующие увеличение конечно-диастолического объёма (КДО) не увеличивают МОС, а при СрАД выше 85 мм рт ст. отвечают его снижением. В частности, этот феномен типичен для лиц с массивной предшествующей инфузией. В целом же увеличение преднагрузки на фоне раннего использования НА позволяет сократить объём инфузии и избежать излишней гидратации, поскольку положительный гидробаланс ассоциирует с неблагоприятным исходом [33]. 16 – Вследствие подъёма среднего и диастолического артериального давления на фоне НА наблюдается улучшение контрактильной функции миокарда. – Снижение регионарной перфузии в связи с вазоконстрикторным действием НА не было подтверждено. Оказалось, что реакция микроциркуляторного русла определяется степенью артериальной гипотензии. Так у больных с СШ и угрожаемой жизни гипотонией (СрАД 45–55 мм рт ст) увеличение СрАД до 75 мм рт ст ассоциирует с повышением ренального кровотока, диуреза и тканевой оксигенации. Регистрируемые благоприятные изменения связывают с увеличением количества функционирующих капилляров. В то же время возрастание СрАД с 65 мм рт ст. до 85–90 мм рт ст., не приводило к изменению параметров, отражающих периферический кровоток в различных бассейнах (Phi, диурез, кожный капиллярный кровоток). В отличие от НА у пациентов с СШ, не стабилизирующих гемодинамику в ответ на объёмное возмещение допамин в средней дозе 15 мкг/кг/мин повышал СрАД на 24% и доставку кислорода. Эффект на потребление кислорода был неоднозначным, тканевая оксигенация не всегда повышалась, по всей видимости в силу неспособности препарата влиять на микроциркуляцию, в том числе в спланхническом бассейне. НА как правило увеличивал кровоток в спланхническом бассейне в большей или одинаковой степени при сопоставлении с допамином [25]. – В эксперименте показана способность допамина вызывать иммуносупрессию и ускорять апоптоз лимфоцитов [67]. – Результаты мета-анализа 6 рандомизированных контролируемых исследований по оценке клинической эффективности катехоламинов при септическом шоке, включившего в разработку 2768 пациентов показаны на (Рис. 4). Автор Норадренали Умерло Допамин Всего Умерло Всего ОР [95% ДИ] Martin et al. 7 16 10 16 1,43 [0,73–2,80] Marik et al. 5 10 6 10 1,20 [0,54–2,67] Ruokonen et al. 4 5 3 4 0,75 [0,32–1,74] Marthur et al. 14 25 19 25 1,36 [0,90–2,05] De Backer et al. 249 502 291 542 1,08 [0,98–1,19] Patel et al. 51 118 67 134 1,16 [0,89–1,51] Всего 330 676 396 732 1,12 [1,01–1,20] Относительный риск Допамин/ Норадреналин Рис.4. Сравнительная оценка влияния на выживаемость при септическом шоке норадреналина и допамина. Мета-анализ. Адаптировано из [65]. Согласно приведённого мета-анализа назначение допамина по сравнению с норадреналином сопровождалось достоверным увеличением риска смерти – ОР = 1,12 (1,01–1,20), р = 0,035 и нарушений ритма сердца – ОР = 2,34 (1,46 – 3,77), р = 0,001 [65]. 17 Несмотря на идентичные клинические исходы, полученные D.Annane и соавт. в проспективном контролируемом исследовании при поддержке гемодинамики адреналином в сравнении со схемой норадреналин + добутамин, он в силу риска развития побочных эффектов, рассматривается экспертами SSC в качестве препарата 2-ой линии. В частности, для пациентов, не стабилизирующих артериальное давление на введение допамина или НА [39, 42]. У пациентов с различными формами тахиаритмий возможно назначение фенилэфрина, лишённого b1-активности, не повышающего возбудимость миокарда и потребление кислорода. Вместе с тем следует учитывать, что контролируемые исследования, обосновывающие преимущества мезатона в данной клинической ситуации в сравнении с другими катехоламинами, отсутствуют. Комбинированные варианты гемодинамической поддержки Облигатное развитие миокардиальной дисфункции при СШ и зарегистрированное снижение сердечного выброса ниже пороговых значений при достижении адекватного возврата крови к сердцу делает обоснованным включение в терапию препаратов повышающих контрактильную функцию миокарда. Норадреналин + Добутамин. Основным показанием для добавления к вазопрессорам добутамина служит СИ менее 3–2,5 л/мин/м2 или согласно протоколу SSC-2008 снижение ScvO2 < 70%. Обычный режим дозирования – 5–20 мкг/кг/мин, использование более высоких доз нецелесообразно. Следует иметь в виду, что его подключению в схему гемодинамической поддержки должно предшествовать устранение гиповолемии. A.Kumar и соавт. отметили, что реакция показателей центральной гемодинамики на добутамин может служить предиктором исхода при СШ. В этом отношении наибольшую информативную значимость имели изменения ударного объёма сердца. Так снижение или увеличение ударного индекса на 8,5 мл/м2 совпадало с выживанием или смертью в 21 из 23 случаев [33]. Допамин + мезатон Исследования данной направленности единичны и не позволяют сделать обоснованное заключение об обоснованности применения этой комбинации препаратов [26–27]. Вазопрессин Установленные компенсаторные эффекты ВА при критических состояниях послужили основаниям для его использования в терапии СШ [57–63].Практически все исследователи отметили повышение уровня артериального давления, снижения потребности в КА и увеличение диуреза на фоне инфузии ВП в дозах 0,01–0,04 ед/мин. Однако, никто из них не смог показать улучшения клинических исходов при включении ВП в схему сосудистой поддержки. Не сняты подозрения и в отношении вероятности возникновения таких побочных эффектов как мезентериальная и миокардиальная ишемия. В результате экспертами SSC2008 была сделана рекомендация о возможности использования ВП только в случае рефрактерного шока. 18 Роль глюкокортикостероидов Несмотря на серьезное патофизиологическое обоснование, существующие доказательства клинической пользы применения ГКС в низких дозах при септическом шоке принимаются не всеми специалистами. Неоднозначность выводов исследователей скорее связана с многовариантностью и динамичностью возникающего дисбаланса в системе контроля воспаления, а также трудностями его интерпретации в конкретной клинической ситуации. В этой связи общепринятые показания к ГКС не определены. Возможными показаниями для их назначения могут быть следующие: длительность шока менее суток, рефрактерный шок или необходимость использования норадреналина в дозах превышающих 0,5 мкг/кг/ мин. В качестве препарата выбора может рассматриваться только гидрокортизон в дозе 200–300 мг/сутки. С позиций фармакокинетики гидрокортизона наиболее обоснованным выглядит инфузионный путь введения со скоростью 10 мг/час после нагрузочной дозы в 100 мг. Однако, преимущества данного варианта режима дозирования не доказаны. Через 2-е суток от начала введения необходимо оценить эффект от включения в схему терапии ГКС, но в любом случае длительность их назначения не должна превышать 7 дней. Также как и во взрослой практике нет четких рекомендаций по использованию системных ГКС у детей. Однако существуют исследования говорящие о необходимости резервирования гидрокортизона для использования у детей с резистентностью к введению катехоламинов, а также с подозреваемой или доказанной надпочечниковой недостаточностью. В группу риска входят дети, которые ранее получали ГКС для лечения хронических заболеваний, а также дети с нарушением функции гипофиза и/или надпочечников. Было проведено два рандомизированных контролируемых исследования по использованию ударных доз гидорокортизона, но к сожалению результаты данных исследований оказались противоречивыми [77, 78]. Некоторые авторы рекомендуют использование гидрокортизона в дозе 1–2 мг/кг при условии наличия клинических данных за наличие надпочечниковой недостаточности или 50 мг/кг/ сутки в виде постоянной инфузии для эмпирической терапии септического шока [79]. В целом алгоритм современной гемодинамической поддержки при септическом шоке может быть сведён к следующим положениям: 1. Препаратом выбора из катехоламинов является норадреналин, введение которого начинают параллельно с инфузионной терапией кристаллоидами, c последующим добавлением коллоидов в виде ГЭК – 130,4 или гелофузина; 2. Целевые значения параметров центральной гемодинамики: СрАД – 65–75 мм рт ст.; ЦВД – 8–12 мм рт ст., диурез – более 50 мл/час; SvcO2 > 70%; 3. Скорость введения норадреналина подбирают по достижению целевого уровня СрАД, начиная с 0,01 до 3–4,5 мкг/кг/мин; 4. Гидрокортизон 200–300 мг/сутки добавляют к схеме терапии при необходимости использования НА в дозе более 0, 5 мкг/кг/мин в первые сутки от развития шока, с переоценкой ответа через 48 часов. При снижении дозы НА более, чем 50% от исходного введение гидрокортизона продолжают ещё 3–5 дней. В случае отсутствия снижения дозы НА, гидрокортизон отменяют; 5. Использование добутамина в дозах 2,5–20 мкг/кг/мин оправдано при нормализации 19 ЦВД и содержании SvcO2 < 70% или наличии доказательств низкого сердечного выброса; 6. Целесообразность применения вазопрессина или его синтетического аналога рассматривается при наличии рефрактерного шока; 7. При продолжении инфузионной терапии шока после восстановления адекватного венозного возврата следует стремиться к поддержанию нулевого или слабоотрицательного гидробаланса. 20 Литература 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. Dellinger R.P., Levy M.M., Carlet J. et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Medicine 2008;36: 296–327. Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение : практическое руководство/ Под ред. В.С. Савельева, Б.Р. Гельфанда. 2-е изд., доп. и перер.- М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2010.- 392с. Angus D., Linde-Zvirble W.T., Lidicker J. et al. Epidemiology of severe sepsis in United States: analysis of incidence, outcome, and associated cost of care.Crit Care Med 2001;29:1303–1310. Alberti C., Brun-Buisson C., Burchardi H. et al. Epidemiology of sepsis and infection in ICU patients from international multicentre cohort study. Intensive Care Med 2002; 28:108–121. Руднов В.А., Ложкин С.Н., Галеев Ф.С. и др. Фармакоэпидемиологический анализ лечения сепсиса в ОРИТ. Результаты многоцентрового исследования. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2003;2. Proulx F., Fagan M., Farelli S.A.et al. Epidemiology sepsis and MODS in children. Chest 1996;109: 1033–1037. Annane D., Sebille V., Troche G. A3-level prognostic classification in septic shock based on cortisol level and cortisol response to corticotropin. JAMA 2000; 283:1038–1045. Marik P. Critical illness –related corticosteroid insufficiency. Chest 2009;135: 181–193. Chrousos G. The hypothalamic-pitutary-adrenal axis and immune-mediated inflammation. NEJM 1995;332:1351–1352. Meduri U., Yates C. Systemic inflammation-associated glucocorticoid resistance and outcome of ARDS. Ann N Y Acad Sci 2004;1024:24–53. Abe R., Sadhiro T., Nakamura M. et al. Gram-negative bacteremia induces greater magnitude of inflammatory response then gram-positive bacteremia. Crit Care 2009; 14:R27. Moore L., Moore F., Todd S. et al. Sepsis in general surgery: the 2005–2007 National survey quality improvement program perspective. Arch Surg 2010;145:695–700. Trzeciak S., Rivers E. Clinical manifestations of disordered microcirculatory perfusion in severe sepsis. Crit Care 2005;9(S4):20–26. Spronk P., Zandrstra D., Ince C. Benche-to-bedside review: sepsis is disease of the microcirculation. Crit Care 2004;8(6):462–468. Landry D., Oliver J. The Pathogenesis of vasodilatory shock. NEJM 2001;345: 588–595. Muller B, . BeckerK.. Procalcitonin: how a hormone became a marker and mediator of sepsis. Swiss Med Wkly 2001;131:595–602 Becker KL., Nylen ES., White JC. et al. Procalcitonin and the calcitonin gene family of peptides in inflammation, infection, and sepsis: a journey from calcitonin back to its precursors.J Clin Endocrinol Metab 2004;89:1512–1525. Zeni F., Vialon A., Tardy B., Vindimian M., Page Y., et al. Serum procalcitonin in sepsis: relation to severity and cytokines (TNF, IL-6, IL-8). 34th Interscience Conference of Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 4–7 October 1994, Orlando: M1. Gyton A., Hall J. Textbook of medical physiology. 10th edition. Philadelphia. Saunders;2000. Bernstein AD., Holt AW. Vasoactive drugs and the importance renal perfusion pressure. New Horiz 1995; 3: 650–661. LeDoux D., Astiz M., Carpati CM. et al. Effects of perfusion pressure on tissue perfusion in septic shock. Crit Care Med 2000; 28: 2729–2732. Bourgoin A., Leon M., Delmas A. et al. Increasing mean arterial pressure in patients with septic shock: effects on oxygen variables and renal function. Crit Care Med 2000; 28: 2729–2732. Varpula M., Tallgren M., Saukkonen K. et al. Hemodynamic variables related to outcomes in septic shock. Intensive Care Med 2005; 31: 780–786. 21 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. Dunser M., Takala J., Ulmer H. et al. Arterial blood pressure during early sepsis and outcome. Intensive Care Med 2009; 35: 1225–1233. Dunser M., Ruokonen E., Pettila V. et al. Association of arterial blood pressure and vasopressor load with septic shock mortality: a post hoc-analysis of multicenter trial. Crit Care 2009, 13:R181. Dunser M., Haasibeder WR. Sympathetic over stimulation duaring critical illness: advers effects of adrenergic stress. Intensive Care Med 2009; 34: 293–316. Annane D., Vignon P., Renault A. et al. Norepinephrine plus dobutamine infusion versus epinephrine alone for management septic shock: randomized trial. Lancet 2007; 370: 676 –674. Russel JA., Walley KP., Singer J. et al. Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock. NEJM 2008; 358: 877–887. Katsaracakis S., Kapralou A., Theodorou D. et al. Refractory septic shock: efficacy and safety of very high doses of norepinephrine. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2006; 28: 307–313. Subramanian S., Yilmaz M., Rehman A. et al. Liberal versus conservative vasopressor use to maintain mean arterial blood pressure during resusitation of septic shock: an observational study. Intensive Care Med 2008; 34: 157–162. Povoa PR., Cameiro AH., Riberio OS. et al. Influence of vasopressor agents in septic shock mortality. Results from from Portuguese Community-Aquired Sepsis Study(SaCiUCI-study). Crit Care Med 2009; 37:410–418. Hollenberg S. Vasopressor support in septic shock. Chest 2007; 132: 1678–1681. Desjars P., Pinaud M., Tasseau F et al. A reappraisal of norepinephrine therapy in human septic shock. Crit Care Med 1987; 15:134–137. Hesstlvik JP, Brodin B. Low dose norepinephrine in patients with septic shock and oliguria: effects on after load, urine flow, oxygen transport. Crit Care Med 1989; 17:179–180. Martin C., Eon B., Saux P. et al. Renal effects of norepinephrine used to treat septic shock patients. Crit Care Med 1990; 18: 282–285. Creuter J., De Backer D., Sakr Y. et al. Sublingual capnometry tracks microcirculatory change in septic patients. Intensive Care Med 2006; 32: 516–523. Meier-Hellman A., Bredle DE., Specht M. The effects of low dose dopamine on splanchnic blood flow and oxygen utilization in patients with septic shock. Intensive Care Med 1997; 23: 31–37. Marik P., Mohedin M. The contrasting effects dopamine and norepinephrine on systemic and splanchnic oxygen utilization in hyperdynamic sepsis.JAMA 1994; 272: 1354–1357. Martin C., Papazian L., Perrin C. et al. Norepinephrine or dopamine for treatment hyperdynamic septic shock. Chest 1993; 103: 1826–1831. Regnier B., Ropin M., Gory G. et al. Haemodynamic effects of dopamine in septic shock. Intensive Care Med 1977; 3: 47–53. Wilson RF., Sibbald WJ., Jaanimagi JL. et al. Haemodynamic effects of dopamine in critically ill septic patients. J Surg Res 1976; 20: 163–172. Martin C., Viviand X., Leon M. Effects of norepinephrine on the outcome of septic shock. Crit Care Med 2000; 28: 2758–2765. De Backer D., Creuter J., Silva E. et al. Effects of dopamine, norepinephrine, epinephrine on the splanchnic circulation in septic shock: which is best? Crit Care Med 2003; 31: 1659–1667. Flancbaum L., Dick M., Dasta J. et al. A dose –response study of phenylephrine in critically ill septic surgical patients. Eur J Clin Parmacol 1997; 51: 461–465. Gregory JS., Bonfiglio MS., Dasta J. et al. Experience with phenylephrine as component pharmacologic support of septic shock. Crit Care Med 1991; 19: 1395–1400. Wilson W., Lipman J., Scribante J. et al. Septic shock: does adrenaline have a role as first-line inotrope agent. Anaesth Intensive Care 1992; 20: 470–474. Moran JL., Peisach AR et al. Epinephrine as inotopic agent in septic shock: dose – profile analysis. Crit Care Med 1993; 21:70–77. 22 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. Mackenzie SJ., Kapadia F., Nimmo GR et al. Adrenaline for treatment septic shock: effects on haemodynamic and oxygen transport. Intensive Care Med 1991; 17:36–39. Seguin P., Bellissant E., Le Tulzo Y. et al. Effects of epinephrine compared with combination dobutamine and norepinephrine on gastric perfusion in septic shock. Clin Pharmacol Ther 2002; 71:381–388. Abboud J., Lerolle N., Urien S. et al. Pharmacokinetics of epinephrine in patients with septic shock: modelization and interaction with endogenous neurohormonal status. Crit Care 2009; 13:R120. Kumar A., Schupp E., Bunnell E. et al. Cardiovascular response to dobutamine sress predicts outcome in severe sepsis and septic shock. Crit Care 2007; 12:R35. Morelli A., Donati A., Ertner C. et al. Levosimendan for resuscitation the microcirculation in patients with septic shock: a randomized controlled trial. Crit care 2010, 14:R232. Alhashemi JA., Alotaibi Q. Levosimendan versus dobutamine in septic shock. Crit Care 2009;13(S1):P171. Noto A., Giacomini M., Palandi A. et al. Levosimendan in septic cardiac failure. Intensive Care Med 2005;31:164–165. Morelli A., De Castro S., Teboul J-L. Effects levosimendan on systemic and regional hemodynamic in septic myocardial depression. Intensive Care Med 2005;31:638–644. Antoniades C., Tousoulis D., Koumallos N. Levosimendan: beyond its inotopic effect in heart failure. Pharmacol Ther 2007; 114:184–197. Delmas A., Leone M., Rousseau S. et al. Clinical review : vasopressin and terlipressinin septic shock patients. Crit care 2005; vol.9(2):212–222. Landry DW., Levin HR., Gallant EM. et al. Vasopressin deficiency contribute to the vasodilatation of septic shock. Circulation 1997;95:1122–1125. Malay MB., Ashton R., Landry DW. Low dose of vasopressin in treatment vasodilatory septic shock. J Trauma 1999; 47:699–703. Patel BM., Chittock DR., Russel JA. Beneficial effects of shot-term vasopressin infusion duaring severe septic shock. Anesthesiology 2002; 96:576–582. Russell JA., Walley K., Singer J. et al. Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock. NEJM 2008;358:877–887. Polito A., Parisini E., Ricci Z. et al. Vasopressin for treatment vasodilatory shock: an ESICM systemic review and meta-analysis. Crit Care 2011, 15(S1):P92. Morelli A., Ertmer C., Rehberg S. et al. Continuous terlipressin versus vasopressin infusiоn septic shock (TERLIVAP): a randomized, controlled pilot study. Crit Care 2009, 13:R130. Руднов В.А., Бельский Д.В., Дехнич А.В и исследовательская группа РИОРИТа. Распространенность инфекций в отделениях реанимации России. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2011; №4: 294–303. De Backer D., Aldecoa C., Njimi H. et al. Dopamine versus norepinephrine in treatment of septic Shock: a meta-analysis. Crit Care Med 2012; 40(3): 725–730. Hollenberg S. Vasoactive drugs in circulatory shock. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:847–855. Oberbeck R., Schmitz D., Wilsenack K. et al. Dopamine affects cellular immune functions during polymicrobial sepsis. Intensive Care Med 2006; 32:731–739. Ngo N.T., Cao X.T., Kheen R., et al. Acute management of dengue shock syndrome: a randomized double-blind comparision of 4 intravenous fluid regimens in the first hour. Clin Infect Dis 2001; 32:204–13. Willis B.A., Dung N.M., loan H.T., et al. Comparision of three fluid solutions for resuscitation in dengue shock syndrome. New Engl J Med 2005; 353:877–89. Dung N.M., Day N.P., Tam D.T., et al. Fluid replacement in dengue shock syndrome: a randomized double-blind comparision of four intravenous fluid regimens. Clin Infect Dis 1999; 29:787–94. В.А. Руднов, П.И. Миронов . Клинические рекомендации по ведению больных с тяжёлым сеп23 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. сисом и септическим шоком (Surviving Sepsis Campaign 2008): анализ и комментарии. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2008, том 10, № 3, С 192–200. Padbury JF, Agata Y, Baylen BG, et al. Pharmokinetics of dopamine in critically ill newborn infants. J Pediatr 1990; 117:472–476. Allen E, Pettigrew A, Frank D, et al. Alterations in dopamine clearance and catechol-0methyltransferase activity by dopamine infusions in children. Crit Care Med 1997;25:181–189. Goldstein B, Giroir B, Randolph A, et al . International pediatric sepsis consensus conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med 2005;6:2–8. Griffel MI, Kaufman BS. Pharmacology of colloids and crystalloids. Critical Care Clinics 1992;8: 235–53. Ranjit S, Kisson N, Jayakumar I. Aggressive management of dengue shock syndrome may decrease mortality rate: a suggested protocol. Pediatr Crit Care Med 2005;6:412–9. Min M, U T, Aye M, Shwe TN, Swe T. Hydrocortisone in the management of dengue shock syndrome. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1975;6:573–9. Sumarmo, Talogo W, Asrin A, Isnuhandojo B, Sahudi A. Failure of hydrocortisone to affect outcome in dengue shock syndrome. Pediatrics 1982;69:45–9. Khilnani Р Clinical management guidelines of pediatric septic shock. Indian Journal of Critical Care Medicine 2005;9;3; 164–172. De Baker D., Biston P., Devient.J., Madl CH., Chochard D, Aldecoa C., , et al..Comparison of dopamine and norepinephinephrine in the treatment of shok. The New England Jornal of Medicine 2010, t.362, №9.s.779–789. 24
