Овариальный резерв и фертильность
advertisement
Овариальный резерв и фертильность: сложности XXI века Рациональный подход к сохранению репродуктивного резерва как залог фертильности и осознанного деторождения Информационное письмо Под редакцией В.Е. Радзинского #3 [12] [26] 02 06 / 2013 2015 / StatusPraesens #1 Натурализация акушерства XXI века — мода или необходимость? ВОЗ: как снизить частоту кесаревых? • Головная боль и контрацепция • 10 принципов счастья Пьера Дюкана • Домашние роды: можно ли совместить безопасность и комфорт • Мифы о тестостероне • Стрии: что можно с ними сделать? • Антибактериальная терапия: ни дня без пробиотиков • Пищевой экстрим при беременности: почему нет? • Клинические случаи сохранения беременности на фоне рака шейки матки 2015 УДК 618.2 ББК 57.16 О-31 Авторы: Войташевский Константин Владимирович, канд. мед. наук, StatusPraesens (Москва); Симоновская Хильда Юрьевна, StatusPraesens (Москва); Руднева Ольга Дмитриевна, StatusPraesens (Москва); Маклецова Светлана Александровна, канд. мед. наук, StatusPraesens (Москва) О-31 Овариальный резерв и фертильность: сложности XXI века. Рациональный подход к сохранению репродуктивного резерва как залог фертильности и осознанного деторождения. Информационное письмо / Под ред. В.Е. Радзинского. — М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2015. — 24 с. ISBN 987-5-905796-68-5 Настоящее информационное письмо посвящено комплексному понятию «репродуктивный потенциал женщины» и возможностям его сохранения в современном мире в свете общей тенденции откладывать деторождение до возраста 30+. Издание содержит информацию об овариальном резерве: именно по причине его расходования к 40 годам фертильными остаются только 50% женщин, а к 43 — и вовсе единицы из тех, кто в свои 20–30 лет был способен без особых проблем зачать ребёнка. В брошюре представлены сведения и по другим принципиально важным вопросам. Какой возраст считать критическим для репродукции? Как оценить риск преждевременного старения яичников? Сберегают ли КОК овариальный резерв? Отдельный блок посвящён роли эндометрия и гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси в репродукции. Издание предназначено для акушеров-гинекологов женских консультаций и гинекологических отделений многопрофильных стационаров, слушателей факультетов повышения квалификации медицинских работников, аспирантов, клинических ординаторов и студентов медицинских вузов. УДК 618.2 ББК 57.16 Медицинский директор: канд. мед. наук Светлана Александровна Маклецова. Креативный директор: Виталий Кристал. Арт-директор: Алиса Володина. Руководитель редакции: канд. мед. наук Игорь Александрович Алеев. Ответственный редактор: Ирина Ипастова. Выпускающий редактор: Наталья Левкина. Вёрстка: Роман Рябов. Корректор: Елена Соседова. Художник: Лина Разгулина Подписано в печать 24.07.2015 г. Бумага мелованная. Печать офсетная. Формат 60×90 1/16. Объём 1,5 п.л. Тираж 32 900 экз. Ответственность за содержание рекламы и публикаций «На правах рекламы» несут рекламодатели. ООО «Медиабюро Статус презенс». 105082, Москва, ул. Б. Почтовая, д. 26в, стр. 2. Бизнес-центр Post-Plaza, оф. 613. Тел.: +7 (499) 346 3902. E-mail: info@praesens.ru, www.praesens.ru. Мы ВКонтакте: vk.com/praesens. 9 785905 796531 9 7 8 5в9типографии 0 5 7 9 6 6 9 2 «Алмаз Отпечатано 9 Пресс».107140, 7 8 5 9 0 5 7 9 6 6 6 1 Москва, ул. Шоссейная, 4д. 9 785905 796555 9 785905 796524 ISBN 978-5-905796-68-5 9 785905 796685 © ООО «Медиабюро Статус презенс», 2015 StatusPraesens / ii 9 785905 796579 9 785905 796548 9 785905 796708 В наши дни современные женщины слишком часто планируют беременность, достигнув возраста 30–35 лет и состоявшись в профессиональном и социальном плане. Однако пресловутые «биологические часы» настроены иначе — к этому возрасту природная фертильность начинает снижаться. В реалиях современной репродуктологии задача врача состоит в том, чтобы помочь пациентке сберечь репродуктивный потенциал до момента, подходящего для рождения детей (если не получилось убедить её пересмотреть свои репродуктивные установки). Речь идёт, конечно же, об овариальном резерве, но не только: для фертильности женщины важны и другие составляющие помимо количества «боеспособных» яйцеклеток. Объектом заботы также следует считать эндометрий, для которого необходимы профилактика абортов, минимизация внутриматочных вмешательств, коррекция врождённых и вновь возникающих анатомических аномалий, нормализация рецептивности — числа и восприимчивости рецепторов к прогестерону. Столь же бдительной опеки требует гипоталамо-гипофизарно-яичниковая ось. Физиологическая цикличность её работы критически важна для сохранения фертильности и способности к вынашиванию, однако легко дезориентируется под воздействием стрессовых факторов. Комплексному понятию «репродуктивный потенциал женщины» и возможностям его сохранения в современном мире, в том числе в аспекте овариального резерва, и посвящено настоящее информационное письмо. C itius, altius, fortius!* Этот всемирно известный олимпийский девиз, появившийся в 1913 году при участии барона Пьера де Кубертена, — не только предвосхитил возрождение Олимпийских игр, но и стал глобальным концептом развития общества в ХХ–ХХI столетиях. Научно-технический прогресс, индустриализация, увеличение продолжительности жизни, снижение заболевае­ мости, рост уровня образования — такова современная цивилизация. Однако, к сожалению, не менее знаковая её черта — увеличение доли бесплодных пар и возрастающая потребность в ВРТ: всего лишь за период с 2009 по 2011 год количество российских женщин, которым было проведено ЭКО, возросло почти вдвое (с 13,1 до 23 тыс.)1. Ещё одна яркая характеристика современности — высокий уровень стрессовых воздействий, форма которых в наш прогрессивный век существенно изменилась. Вместо опасностей для физического выживания (тяжёлая работа, голод, неблагоприятные условия жизни) современная женщина, особенно жительница мегаполиса, подвержена ежедневным интеллектуальным и эмоциональным нагрузкам, и их постоянство сказывается на состоянии здоровья даже значимее, чем интенсивность. Особенно тревожна ситуация, когда стрессовым воздействиям подвержена женщина, выбравшая отложенное деторождение, а значит, имеющая сокращённый овариальный резерв и нередко, к сожалению, абортный анамнез. Именно эти три фактора — подверженность высокому уровню стресса (с неминуемой разбалансировкой гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси), сниженный яичниковый * Быстрее, выше, сильнее! (лат.) 1 / StatusPraesens резерв и проабортный менталитет (под ударом оказывается эндометрий) — всё чаще вместе с пациенткой входят в кабинет практикующего акушера-гинеколога. При этом от 5 до 10% популяции страдают эндометриозом2, главными проявлениями которого выступают боль и всё то же бесплодие. Таким образом, безальтернативность профилактических защитных стратегий, направленных на сохранение фертильности наших современниц, сегодня очевидна как никогда. И кое-что для этого современный врач может предпринять. Основы репродуктивной экономии Репродуктивная система женщины функционирует в строгом соответствии с принципом редукции (см. инфографику на следующем развороте): к 20-й неделе внутриутробного развития в яичниках плода женского пола закладывается около 7 млн оогониев — незрелых половых клеток. А вот образования половых клеток de novo в яичниках на протяжении жизни уже не происходит. К моменту рождения девочки численность оогониев сокращается более чем в 3 раза — до 1,5–2 млн. В дальнейшем процесс редукции яйцеклеток продолжается, и к возрасту менархе их остаётся не более 350–400 тыс. После установления регулярного менструального цикла, каждый из которых характеризуется полноценным созреванием яйцеклеток (именно нескольких, хотя овулирует обычно одна), на протяжении всего репродуктивного периода овулирует порядка 400 ооцитов3. Из них лишь у ничтожно малой части получается сое­диниться со сперматозоидом, ещё меньшая доля способна после оплодотворения развиться до стадии эмбриона. Реализация максимального числа яйцеклеток биологически запрограммирована именно на третье десятилетие жизни. Стратегический запас ооцитов напрямую отражается на способности женщины к зачатию, поэтому её репродуктивный потенциал во многом (но не во всём!) зависит именно от овариального резерва. Согласно общепопуляционной статистике, большинство женщин 20–30 лет способны без проблем зачать ребёнка, к 40 годам по-прежнему фертильны только 50% из них, а после 43 лет почти все теряют способность к зачатию, даже если менопауза ещё не наступила — именно в связи с исчерпанием овариального резерва3. Трудный путь ооцита Овариальный резерв — функциональный запас яичников, определяющий их способность к генерации здорового фолликула с полноценной яйцеклеткой, равно как и возможность адекватного ответа на гормональную стимуляцию в циклах ВРТ. Таким образом, овариальный резерв представляет собой совокупное количество фолликулов, находящихся в яичниках, и напрямую зависит от разнообразных физиологических факторов4. В числе этих факторов одним из главных следует признать примордиальный пул — количество примордиальных фолликулов в яичниках девочки к моменту окончательного становления менструальной функции, равное в среднем 300 тыс. StatusPraesens / 2 Для понимания динамики расходования овариального резерва важно учесть, что фолликулогенез происходит постоянно и безостановочно. Выйдя из дремлющего состояния, фолликулы растут и либо доходят до овуляции, либо подвергаются атрезии. Собственно фолликулогенез состоит из трёх периодов (см. инфографику на следующем развороте). 1) Первый период называют фазой автономного роста фолликула. Этот процесс гормононезависим (гонадотропные гормоны не влияют на рост и дифференцировку первичного ооцита) и наиболее длителен — до нескольких месяцев. В исходе роста примордиального фолликула он развивается до вторичного. 2) Второй период — гонадотропинчувствительный. Вторичный фолликул продолжает расти до большого антрального; особую роль приобретает формирование блестящей оболочки ооцита (zona pellucida). Эта стадия роста возможна только в присутствии базальных уровней гонадотропных гормонов, прежде всего фолликулостимулирующего (ФСГ). При отсутствии должной стимуляции со стороны этого стероида вторичный фолликул атрезируется. Длительность периода составляет 3–4 менструальных цикла (100–120 дней). 3) Третий период также гормонозависим. При достижении фолликулами размера 2 мм в диаметре они приобретают восприимчивость к гормональной регуляции и далее растут лишь под влиянием высоких доз ФСГ, причём фолликулы примерно одного диаметра (2–5 мм) формируют группы и внутри них растут синхронно. Рост фолликулов от 2 до 10 мм в диаметре занимает около 7 дней; ближе к середине фолликулярной фазы менструального цикла происходит селекция доминантного фолликула. Затем он превращается в преовуляторный, а дозревание ооцита приводит его к вершине «карьеры» — овуляции5. Механизмы истощения Второй (после примордиального пула) физиологический фактор, определяющий овариальный резерв, — скорость сокращения количества примордиальных фолликулов в яичнике. С каждым менструальным циклом количество фолликулов прогрессивно уменьшается, причём расход идёт не только на овуляцию, но и на атрезию значительного числа фолликулов (см. инфографику). Когда количество полноценных фолликулов падает ниже некоего критического предела, наступает менопауза — значительные изменения гормонального фона, сопровождающиеся окончательной утратой способности к зачатию. Выявлены некоторые закономерности в расходовании стратегического запаса яйцеклеток: скорость исчезновения фолликулов удваивается, когда примордиальный пул сокращается до 25 тыс. фолликулов, что в норме соответствует возрасту 37,5 лет. Именно этот возраст следует считать критическим для репродукции3,4; отсюда же следует, что возраст пациентки — важнейший физиологический фактор, определяющий её овариальный резерв. Тем не менее, несмотря на физиологическую динамику главных показателей овариального резерва, следует учитывать индивидуальные репродуктивные черты. К примеру, время наступления менархе от 10 до 16 лет и менопаузы — от 45 до 55 лет подтверждают значительные временны`е различия, связанные с индивиду3 / StatusPraesens ФОЛЛИКУЛОГЕНЕЗ И ВЫБРАКОВКА ФОЛЛИКУЛОВ фа з а (Ф кц К МОМЕНТУ СТАНОВЛЕНИЯ МЕНСТРУАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ В ЯИЧНИКАХ НАХОДИТСЯ В СРЕДНЕМ 300 ТЫС. ФОЛЛИКУЛОВ –75% ии Ро 1 , 5 жд е –2 н и е мл но о го StatusPraesens / 4 –24% АТРЕЗИЯ ФОЛЛИКУЛОВ н ун –15% Большой антральный –24% –83% ф тральный Малый ан –35% 0 , 03 – 0 , 1 2 м м льные, первичные, в а и д р тори мо чны При е й р ос т ф ол л и к у лов 3 мес н омн ы А вто ь ал ру ст ен о в е м и ку л ни ле о лл н ов ф Ста тыс. 300 ой СГ) ел й ит не тв вс 2 0 д у м ч ный 1 м н аль пи 00– 2 –2 нтр а 1 ,1 ий 0 нн Ра ый Пр еа нт ра ль н Го на до тр о я ьн а ние в В я ич н иках плода на 20-й неделе гестации 7 м лн о о г о н и ев ПРОЦЕСС ОТБОРА ЛУЧШИХ ИЗ ЛУЧШИХ Гормонозависимый период 2–20 мм Антральный Грааф ов й ны нт До ми на –58% –77% –50% Преовуляторный АТРЕЗИЯ ФОЛЛИКУЛОВ Фа з а П ро д о л ж Раз м ер и т е л ь Т ф н и п о ф л л о ст ик ьф ик а ул ул а а ол л ОВУЛЯЦИЯ зы ЗА ВЕСЬ РЕПРОДУКТИВНЫЙ ПЕРИОД ОВУЛИРУЕТ ВСЕГО ОКОЛО 400 ООЦИТОВ. ДО ОВУЛЯЦИИ ДОХОДЯТ ЛИШЬ НЕМНОГИЕ — ТОЛЬКО САМЫЕ ЛУЧШИЕ 5 / StatusPraesens Преждевременное истощение яичников К патологическим факторам, воздействующим на овариальный резерв, относят заболевания, интоксикации, ятрогенные факторы (операции, химиотерапию, лу­ чевую терапию). Один из самых неблагоприятных сценариев для овариального резерва — синдром преждевременного истощения яичников, развивающийся чаще всего к 33–38 годам. Лабораторными признаками этого синдрома выступают низкая концентрация эстрогенов и высокое содержание гипофизарных гонадотропинов, в первую оче­ редь ФСГ. Диагноз устанавливают на основании наличия аменореи более 4 мес у женщины моложе 40 лет и двух эпизодов выявления уровня ФСГ более 40 мЕд/л6. Немаловажно, что у некоторых пациенток с яичниковой недостаточностью воз­ можны спорадические овуляции и даже наступление беременности. Эффективных методик предотвращения преждевременного истощения яич­ ников до настоящего времени не разработано, однако своевременное обследо­ вание позволяет выявить соответствующий риск, что даёт пациентке возможность всё-таки реализовать репродуктивные планы и повысить качество жизни. альными (средовыми и генетическими) особенностями функционирования яичников. Кроме того, следует помнить, что наличие менструальной и даже овуляторной функции не отражает полностью состояние репродуктивного потенциала женщины. Факторы «минус» Значительно снижают репродуктивный потенциал женщины хронические воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), причём, кроме обычного в этой ситуации трубно-перитонеального фактора бесплодия, формируются также нарушения яичникового кровотока, аутоиммунные повреждения тканей, извращение гормонорецепции в тканях яичников4. Не менее тревожны субклинические токсические воздействия, которых в наши дни избежать довольно сложно, особенно городским жительницам. Многие промышленные токсические вещества эстрогеноподобны, и при взаимодействии со специфическими рецепторами они нарушают фолликулогенез и способствуют сокращению примордиального пула. В качестве примера можно назвать бисфенол А7, который выделяется из пластиковой посуды (в том числе из обычных бутылок) даже при небольшом нагревании. Эту эстрогеноподобную молекулу используют в качестве отвердителя большинства пластмасс, и её поступление в пищу и воду при нагревании вредно для здоровья, в том числе для репродуктивной системы, поскольку провоцирует пролиферативные процессы, вплоть до рака яичников7. В настоящее время бисфенол А запрещён в Японии, некоторых штатах США; закон о запрете рассматривают в Евросоюзе. В России применение этого вещества в промышленности пока ещё разрешено. StatusPraesens / 6 Значительную роль в уменьшении овариального резерва играют хирургические вмешательства на органах малого таза, в том числе операции по поводу кист и кистаденом яичников, а также при поликистозе (резекции, эктомии одного из яичников). Перечисленные вмешательства не только снижают фертильность, но и приближают наступление менопаузы. Операции по удалению изменённых маточных труб также влияют на овариальную функцию; вероятно, это связано с нарушением кровоснабжения тазовых органов. К тому же аппендэктомия, пластика маточных труб, сальпингоовариолизис предрасполагают к спаечному процессу в малом тазу6. Оценка овариального резерва Определение овариального резерва позволяет более точно оценить репродуктивный потенциал и предупредить патологические состояния и болезни, снижающие фертильность. Женщинам, планирующим беременность, оценка овариального резерва необходима в следующих ситуациях. •• Возраст 30 лет и старше. •• Операции на органах малого таза в анамнезе: резекция, овариэктомия, удаление или перевязка маточных труб. •• Бесплодие неясного генеза. •• Отягощённый семейный анамнез: ранняя менопауза у матери. •• Химиотерапия и/или лучевая терапия в прошлом. •• Потребность в ВРТ. •• Интенсивное курение. •• Воздействие профессиональных вредностей. Для определения функциональной активности яичников в современной практике могут быть использованы следующие показатели и методы. •• Концентрация ФСГ и/или лютеинизирующего гормона (ЛГ) в сыворотке крови. •• Содержание в крови антимюллерова гормона. •• Сывороточный уровень эстрадиола. •• Активность ингибина B. •• Ультразвуковое определение объёма яичников, подсчёт количества антральных фолликулов. •• Динамические тесты с кломифена цитратом или агонистами ГнРГ. Тем не менее общепризнанный мировой стандарт оценки функционального овариального резерва состоит из трёх компонентов: 1) определение концентрации антимюллерова гормона в крови; 2) подсчёт количества и оценка диаметра антральных фолликулов при УЗИ; 3) определение объёма яичников методом трансвагинального УЗИ. Антимюллеров гормон. У женщин его секретируют гранулёзные клетки фолликулов яичника. Это вещество несёт ответственность за переход покоящихся примордиальных фолликулов в фазу активного роста и опосредует отбор будущих яйцеклеток, наиболее чувствительных к ФСГ, на ранней антральной стадии. Важно, что концентрация антимюллерова гормона мало зависит от фазы цикла и, по-видимому, отражает число фолликулов, находящихся в гормононезависи7 / StatusPraesens мой фазе роста8. Именно этот факт делает данный гормон уникальным маркером старения яичников и овариального резерва. Концентрация антимюллерова гормона жёстко коррелирует с числом антральных примордиальных фолликулов и снижается с возрастом. По активности этого гормона можно прогнозировать «бедный» ответ яичников в программах ВРТ и оценивать влияние гормональных препаратов на состояние овариального резерва. Пробу рекомендуют проводить на 3–5-й дни менструального цикла, причём за 12 ч до забора крови необходимо исключить приём пищи, а накануне исследования — приём гормональных препаратов, особенно с компонентами стероидной структуры. Содержание антимюллерова гормона у женщин повышено в следующих клинических ситуациях: •• синдром поликистозных яичников; •• гранулёзоклеточная опухоль яичников; •• нормогонадотропное ановуляторное бесплодие; •• дефекты рецепторов ЛГ. Уровень антимюллерова гормона у женщин понижен при ожирении (даже в репродуктивном возрасте!), яичниковой недостаточности, как преждевременной (например, в результате химиотерапии и вскоре после неё), так и в рамках возрастного угасания яичниковой функции. УЗИ. Оно играет важную роль в оценке овариального резерва и мониторинге ответа яичников на стимуляцию. Объём яичников определяют на 2–5-й дни цикла и вычисляют на основании трёх измерений, сделанных в двух перпендикулярных плоскостях, по следующей формуле: V = 0,5236×L×W×T, где L — длина, W — ширина, Т — толщина яичника. Объём яичника менее 3 см свидетельствует о недостаточности овариального резерва9. Ультразвуковой подсчёт числа антральных фолликулов — наиболее точный метод оценки овариального резерва. Для прогнозирования результата программы ЭКО и переноса эмбрионов до начала стимуляции определяют число мелких антральных фолликулов (2–5 мм в диаметре). Предлагают выделить три варианта интерпретации этого показателя10,11: неактивные яичники (менее 5 фолликулов), нормальные (5–15) и поликистозные (более 15). Авторы указывают, что наибольшее прогностическое значение для исхода овариальной стимуляции имеет именно число антральных фолликулов; а вот возраст женщины и объём яичников — менее значимые показатели. Тактика опережения или экономии? Функциональное состояние яичников далеко не всегда соответствует биологическому возрасту женщины; нередко репродуктивные возможности иссякают значительно раньше, чем будут достигнуты цели, ради которых отложено деторождение. В связи с этим при наличии факторов риска стоит озаботиться оценкой овариального резерва заранее, в цвете репродуктивного периода. Сниженный яичниковый StatusPraesens / 8 резерв следует трактовать как медицинское «показание» для скорейшей реализации репродуктивной функции. Тем более что современная медицина располагает возможностью длительного сохранения яйцеклеток (оптимально с помощью криоконсервации), что позволит впоследствии родить генетически родного ребёнка даже при полном выключении функции яичников. КОК и овариальный резерв Наиболее логичный способ сохранения яичникового резерва — тормозящее воздействие на фолликулогенез: нужно прекратить созревание фолликулов, исключить их атрезию и устранить ненужные овуляции. В идеале, конечно, было бы правильно «законсервировать» примордиальный пул, чтобы в дальнейшем «разбудить» ооциты и направить сохранённый репродуктивный потенциал на рождение здоровых и желанных детей. Тем не менее возможности воздействия на первый этап фолликулогенеза до сих пор не найдены, поскольку созревание фолликулов от примордиальных до антральных происходит гормононезависимо. С помощью современных гормональных эстрогенгестагенных контрацептивов удаётся заблокировать, скорее всего, лишь гормонозависимые стадии — рост вторичного фолликула до большого антрального и далее вплоть до овуляции. И всё же необходимо отметить, что мнения экспертов о влиянии длительного приёма комбинированных оральных контрацептивов (КОК) на овариальный резерв неоднозначны. Время от времени в научной литературе появляются сведения, указывающие на возможное угнетающее влияние эстроген-гестагенных препаратов на функциональный резерв яичников12,13. Авторы сообщают, что у женщин, применявших комбинированные гормональные контрацептивы, содержание антимюллерова гормона и количество антральных фолликулов было снижено, что интерпретировали как «супрессивное влияние КОК на овариальный резерв»12,13. Однако все исследователи признают, что описываемый эффект, по всей видимости, носит временный характер, в связи с чем рекомендуют повторно исследовать показатели для оценки истинного состояния овариального резерва спустя 3 мес по окончании использования гормональной контрацепции. Другие исследователи, напротив, указывают на положительную роль КОК в сохранении овариального резерва, особенно у женщин с доброкачественными ретенционными образованиями яичников6,14. Своё заключение они основывают на том, что пациентки с функциональными кистами яичников чаще остальных переносят хирургические вмешательства (к примеру, резекцию яичников, овариэктомию при перекруте или разрыве ретенционных яичниковых образований). При этом эстроген-гестагенные препараты эффективно предупреждают развитие функциональных кист, подавляя гормональные пики в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе6,14. Тем не менее наиболее распространённое, лидирующее мнение заключается в отсутствии супрессивного влияния комбинированных гормональных контрацептивов на функциональное состояние яичников. Даже при многолетнем использовании эстроген-гестагенных средств не замечено стойкого, статистически значимого снижения уровня антимюллерова гормона и количества антральных фолликулов 9 / StatusPraesens диаметром менее 6 мм. Установлено, что КОК не уменьшают числа потенциально вырабатываемых яйцеклеток в дальнейшем и не ухудшают их качества, а лишь приостанавливают циклическую работу яичников на время приёма препарата, блокируя гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему и снижая интенсивность потери ооцитов в гормонозависимый период фолликулогенеза15. К изначальному функциональному состоянию репродуктивная система возвращается уже в течение 3–4 мес после отмены гормонального контрацептива15. Что касается «эффекта отмены» (rebound effect), представляющего собой быстрое наступление беременности либо овуляцию более одной яйцеклетки в первый же менструальный цикл после прекращения приёма эстроген-гестагенных средств, существует предположение о его связи с гормононезависимым накоплением вторичных фолликулов во время использования препарата. После его отмены возникают условия для одновременного созревания нескольких фолликулов без дополнительной экзогенной стимуляции, вследствие чего в некоторой мере возрастает вероятность многоплодной беременности. Таким образом, применение КОК, скорее всего, не «консервирует» овариальный резерв сам по себе, однако способствует сохранению фертильности женщины в целом. При этом блокада овуляции — также несомненно благоприятное событие для будущей репродукции, поскольку механическое травмирование капсулы и тканей яичников при выходе яйцеклетки оставляет после себя повреждение и характерный рубчик, пусть и микроскопический. Не менее важными событиями, способствующими сохранению фертильности под воздействием средств гормональной контрацепции, следует также признать такие. StatusPraesens / 10 •• Предупреждение нежеланной беременности и исключение травмирования эндометрия при аборте. На практике это означает сохранность эндометрия и его рецептивности за счёт предотвращения хронического эндометрита, неминуемого по меньшей мере у 25% женщин, перенёсших искусственное прерывание беременности. •• Временная блокировка гипоталамогипофизарно-яичниковой оси, что препятствует колебаниям гормонального фона и, следовательно, разнообразным дисгормональным нарушениям репродуктивной системы, частота которых за последние годы только растёт. К тому же стабилизация гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, например сразу после аборта, оказывает мощное антистрессовое воздействие. •• Действенная профилактика ВЗОМТ, обусловленная разноплановым влия­ нием гормональной контрацепции на качество шеечной слизи, вагинальный биоценоз, перистальтику маточных труб, состояние иммунных факторов защиты16. Эндометрий: о плодородности почвы Овариальный резерв — обязательное, но не единственное условие здоровой фертильности. Какими бы качественными и бодрыми ни были яйцеклетка и соединившийся с ней сперматозоид, если бластоциста не встретит оптимальных условий в хорошо подготовленном эндометрии, пребывающем в своём секреторном расцвете и выставившем пиноподии как «антеннки фертильности», то весь грандиозный проект оплодотворения обречён на провал. Рецептивность эндометрия (способность восприятия оплодотворённой яйцеклетки) максимальна во время так называемого «окна имплантации» на 6–8-й дни от момента овуляции. Однако даже в физиологических условиях около 40% бластоцист, попавших в матку, не находят в ней условий, подходящих для имплантации, и погибают17. Ситуация становится гораздо драматичнее, если структура и функции эндометрия нарушены изначально. Обязательность двухфазности Важнейшее свойство слизистой оболочки матки — способность к регулярному обновлению. При этом ключевым условием зрелости эндометрия выступает чёткая двухфазность менструального цикла. Даже при свершившейся овуляции искажение лютеиновой фазы цикла в виде, например, недостаточности жёлтого тела негативно скажется на способности эндометрия воспринимать бластоцисту. Слизистая оболочка матки, выросшая и адекватно разросшаяся в первую фазу цикла, при недостаточности прогестерона в лютеиновую фазу не сможет претерпеть секреторную трансформацию, столь необходимую для процессов имплантации. Хронический эндометрит В целом запас прочности эндометрия невысок, а уязвимость значительна. Механические травмы слизистой оболочки матки, полученные при абортах или внутриматочных манипуляциях, запускают патогенез хронического эндометрита, как минимум асептического, но чаще — ассоциированного с полимикробной инфекцией. Под гнётом этих стрессорных факторов в базальном и функциональном слоях эндометрия формируются инфильтраты, состоящие из скопления лимфоидных клеток (лейкоцитов, лимфоцитов), вокруг желёз и кровеносных сосудов. В строме про­ грессируют фиброзные изменения, а в стенках спиральных артерий эндометрия — склеротические; в результате клетки вовлечённых тканей теряют прогестероновые рецепторы и перестают реагировать на модулирующее влияние прогестерона даже при его достаточном синтезе жёлтым телом. Подобным образом разрушаются тонкие межклеточные контакты и «сбивается» порядок формирования пиноподий — специфических органелл-выростов на поверхности эпителия в виде «ножек», необходимых для успешной имплантации бластоцисты18. В полости матки, кроме того, могут формироваться синехии (синдром Ашермана). При длительном течении хронического эндометрита повреждённая слизистая оболочка матки практически утрачивает рецептивную способность, истончается, перестаёт отвечать на гормональные стимулы, что сопровождается значительным процентом ранних репродуктивных потерь19. Наряду с хроническим эндометритом вклад в формирование инфертильности вносят гиперпластические заболевания матки: гиперплазия эндометрия, полипоз, миома матки, внутренний эндометриоз. Чрезвычайно важное обстоятельство: перечисленные нарушения гормонозависимы и связаны с извращением гормонорецепции на уровне органов-мишеней. 11 / StatusPraesens РЕПРОДУКТИВНЫЙ И ОВАРИАЛЬНЫЙ РЕЗЕРВ — НЕ СИНОНИМЫ Здоровый эндометрий Ослабленный эндометрий ВЫВОД При одинаковом овариальном резерве женская фертильность зависит не только от числа качественных яйцеклеток, но и от других факторов: состояния эндометрия и «настройки» гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Гормональная реабилитация Cовременная медицина, безусловно, располагает возможностями гормональной защиты эндометрия от повреждающего действия стрессоров, и это действительно может помочь в будущем поддерживать репродуктивные возможности. Именно поэтому в комплекс лечебных и реабилитационных мероприятий после любых внутриматочных манипуляций необходимо включать средства для гормональной защиты эндометрия. Протективное действие в отношении повреждённого эндометрия наиболее выражено при использовании комбинированных гормональных контрацептивов с диеногестом (входит в состав, например, препарата «Силует»). Именно для этого гестагена характерно преобладание избирательных периферических эффектов, в том числе благоприятное влияние на эндометрий, близкое к действию эндогенного прогестерона20. Преимущество диеногеста перед другими прогестинами применительно к обсуждаемой ситуации заключается в том, что в одной молекуле объединеStatusPraesens / 14 ны положительные свойства 19-норпрогестинов и производных прогестерона. От первых диеногест унаследовал выраженную способность к запуску секреторной трансформации эндометрия, надёжное подавление овуляции (стабилизация гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси) и хороший контроль менструального цикла (равно как и высокую биодоступность при приёме внутрь, короткий период полураспада в сыворотке крови, нейтральность в отношении микросомальных ферментов печени, цитохрома Р450). С прогестероном соединение роднят умеренное антигонадотропное действие и антиандрогенная активность20–22. Кроме того, только диеногесту присущи высокая селективность в отношении рецепторов прогестерона (75%), отсутствие взаимодействия с глобулином, связывающим половые стероиды, метаболическая нейтральность. Именно селективностью объясняют не только выраженное прогестагенное влияние диеногеста на эндометрий, но и полное отсутствие у него эстрогенных, антиэстрогенных и андрогенных свойств. Предупредить аборт — сохранить фертильность Статистика заболеваемости, связанной с последствиями аборта, удручающе обильна доказательствами; при этом наиболее значимо влияние артифициального прерывания беременности на репродуктивные возможности. Компиляция данных от 2015 года свидетельствует, что наличие аборта в анамнезе увеличивает вероятность бесплодия минимум в 1,6 раза23. Из 105 бесплодных пар в 53,4% наблюдений доказана инфертильность по причине женского фактора бесплодия. Привлекает внимание сходство этой цифры с числом участниц, прервавших нежеланную беременность в прошлом, — 50% женской доли когорты. Безальтернативность профилактики Безусловно, наиболее эффективная мера профилактики абортов и их катастрофических последствий — широкое информирование женского населения о вреде прерывания беременности и возможностях современных методов контрацепции. Как правило, сексуально активные женщины, располагающие достаточным объёмом сведений о возможностях регуляции фертильности, делают выбор в пользу методик с убедительным индексом Перля, например комбинированных гормональных средств, удачными примерами которых, в том числе по фармако­экономическим соображениям, можно считать препараты «Димиа» (дроспиренон 3 мг и этинилэстрадиол 20 мкг; режим 24+4), «Мидиана» (дроспиренон 3 мг и этинилэстрадиол 30 мкг; режим 21/7), «Белара» (хлормадинона ацетат 2 мг и этинилэстрадиол 30 мкг; режим 21/7), «Силует» (диеногест 2 мг и этинил­ эстрадиол 30 мкг; режим 21/7) и многие другие. Следует отметить, что барьерные контрацептивы, которые также характеризуются высокой частотой использования, обладают менее удачным индексом Перля. Гораздо более эффективные методики, чем барьерные методы, — внутриматочные средства, однако расходование овариального резерва они не останавливают, и даже внутриматочные системы с левоноргестрелом блокируют овуляцию не у всех женщин. 15 / StatusPraesens Аварийные ситуации Даже при эффективной контрацепции возможны незапланированные ситуа­ ции (дефектный презерватив, пропущенная таблетка и некоторые другие), когда вероятность наступления нежеланного зачатия резко возрастает. В связи с этим важно, что в течение 72 ч после незащищённого полового акта существует возможность экстренной контрацепции. По мнению экспертов ВОЗ, «золотым стандартом» в данном вопросе следует считать однократный приём внутрь 1,5 мг левоноргестрела (в России метод представлен препаратом «Эскапел»). Чем больше времени прошло между половым актом и приёмом препарата, тем ниже его эффективность (95% в течение первых 24 ч, 85% — от 24 до 48 ч, 58% — от 48 до 72 ч). При соблюдении рекомендуемого режима дозирования левоноргестрел не оказывает существенного влияния на факторы свёртывания крови, жировой и углеводный обмен, общее самочувствие. Нужно помнить, что этот вид контрацепции неприемлем для регулярного использования в качестве основного метода предохранения от нежеланной беременности. Постабортная реабилитация Прерывание нежеланной беременности представляет собой один из самых трагических сценариев для репродуктивной системы женщины: сочетание психологического стресса, зачастую весьма выраженного, с механической травмой шейки матки и эндометрия сопровождает грубый гормональный срыв. Именно в этой ситуации особенно важна стабилизация гормонального шторма со стороны гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, внезапно лишившейся плодного яйца и беременности в целом, выстраивающих свою ось гормональной регуляции. Именно поэтому постабортная реабилитация предполагает в том числе назначение средств гормональной контрацепции, нивелирующих стрессовые гормональные колебания. КОК могут быть назначены в ближайшее время после аборта — буквально в тот же день. Стресс как часть окружающей среды Любой аборт — огромный стрессовый фактор для репродуктивной системы (равно как и для самой женщины), однако и вне прерывания нежеланной беременности стресс оказывает на фертильность и женскую половую систему в целом крайне разностороннее и почти всегда негативное влияние, что особенно тревожно в условиях столь типично отложенного деторождения и, скорее всего, сокращённого овариального резерва. Именно поэтому в современных условиях учению о стрессе (и в целом медицине стресса) практикующие специалисты уделяют много внимания, особенно в свете фактического накопления мировой научной общественностью материала о психосоматических корнях многих функциональных и даже органических нарушений, в том числе в репродуктологии. StatusPraesens / 16 Физиология стресса Вообще термином «стресс» обозначают совокупность неспецифических адаптационных реакций организма на воздействие различных неблагоприятных факторов, нарушающих его гомеостаз (постоянство внутренней среды), а также соот­ ветствую­щее состояние нервной системы24. Умеренное воздействие стрессового фактора вызывает адекватный ответ и законченный каскад неспецифических реакций, однако при чрезмерно интенсивном или слишком длительном стрессовом воздействии соответствующие гормоны поступают в кровь в супрафизиологических концентрациях, что в условиях нарушенного затухания стресс-реакции приводит к функциональным нарушениям, а затем — к истощению органов и тканей. Яркий пример подобных реакций на стресс со стороны репродуктивной системы — массовая аменорея (и, следовательно, ановуляция) центрального генеза, которую отмечали советские гинекологи у женщин во время Великой Отечественной войны. Крайним проявлением совершенно физиологической «адаптации» репродуктивной системы к стрессу могут становиться транзиторное бесплодие и перенос деторождения на более спокойное и благоприятное время. Разновидности репродуктивных стрессоров Набор стрессоров, способных дестабилизировать репродуктивную систему женщины, довольно обширен. Для систематизации и лучшего понимания стрессовых триггеров их классифицируют следующим образом. Психологические стрессоры обусловливают все виды дисфункциональных нарушений половой сферы — от предменструального синдрома (ПМС) до гипоталамической формы аменореи. Длительное, интенсивное переживание отрицательных эмоций активирует лимбико-ретикулярные структуры мозга; при этом усиливаются нисходящие нервные и гуморальные влияния на периферические органы. Физиологически эмоциональный стресс неминуемо сопровождают нарушения основных биоритмов: бодрствования и сна, менструального цикла, ритма выработки гормонов. Таким образом формируется информационная стадия развития репродуктивной дисфункции24. Однако если отклоняющие факторы продолжают действовать, то нормальные регуляторные механизмы в силу «усталости» и «разобщения с верхами» уступают место локальным патологическим механизмам — возникают дистрофия и гибель части клеток. Эту стадию развития патологического процесса можно рассматривать как метаболическую24. Именно так происходит соматизация — психоэмоциональные проблемы формируют заболевания физического тела. Физические стрессоры, например мышечные нагрузки, хирургические вмешательства (операции, в том числе аборты, инвазивные методики обследования), физические травмы, темнота, резкие колебания температуры окружающей среды, также часто провоцируют гипоталамическую аменорею. Метаболические, нейроэндокринные стрессоры (гипер- и гипогликемия, гипери гипотиреоз, гипер- и гипокортицизм, гиперандрогенизм и т.д.) прежде всего сопровождаются овариальной дисфункцией. 17 / StatusPraesens Стресс, фертильность и овуляция Из всего сказанного следует простой вывод: спектр возможных адаптивных реакций репродуктивной системы в ответ на стресс варьирует от относительно мягких нарушений менструального цикла (дисменорея, ПМС и т.д.) до полной остановки функции половой системы в виде аменореи и ановуляции, то есть до тотального запрета на реализацию фертильности. И самое важное заключается в том, что все эти нарушения — явления одного порядка; просто конкретная разновидность дисгормональных нарушений половой системы зависит от силы стрессового воздействия. Чем сильнее стрессор, тем быстрее и глубже будет погружаться в «молчание» женская фертильность. При этом нередки ситуации, когда адаптивные реакции со стороны репродуктивной системы оказываются не вполне адекватными силе стрессового воздействия; в этих случаях прекращение контакта со стрессовым фактором не останавливает негативную симптоматику — и именно здесь необходимо врачебное вмешательство. Частый пример подобных влияний — нарушения менструального цикла у студенток первых курсов вузов: даже после завершения сессии с её пиковыми психоэмоциональными и физическими нагрузками менструальный цикл не возвращается к норме, в связи с чем молодые девушки и обращаются к гинекологам. С точки зрения репродуктологии важно правильно определять типы нарушения работы системы репродукции в рамках стрессзависимых патологических состояний. Ключевым моментом при этом выступает, конечно же, овуляция, которая напрямую связана с общим понятием фертильности женщины. Например, аменорея центрального генеза (гипоталамическая), гипоталамо-гипофизарная дисфункция, гиперкортицизм, гиперандрогенизм практически во всех случаях приводят к ановуляции. При этом существует большая группа состояний (дисменорея, ПМС, недостаточность лютеиновой фазы, меноррагии), при которых овуляция сохранена в большинстве циклов, однако фертильность сама по себе всё равно остаётся под вопросом, поскольку нарушается одно из важных условий имплантации бластоцисты — двухфазный менструальный цикл (см. выше). Из числа наиболее распространённых стрессзависимых (и стрессгенерирующих) нарушений следует назвать в первую очередь дисменорею и ПМС. В целом же психосоматические «корни» можно проследить и применительно ко многим другим гинекологическим и экстрагенитальным расстройствам, влияющим на фертильность, в том числе при эндометриозе и ожирении. Два последних состояния благодаря своей высокой распространённости, гормональной природе и стрессзависимости стали глобальной проблемой XXI века, в том числе вследствие негативного воздействия на женскую фертильность. Антистрессовая сила гестагенов Твёрдо доказано и вместе с тем малоизвестно, что половые гормоны играют важную роль в физиологическом ответе организма на стресс, причём эту роль они исполняют совершенно по-разному25. Главный женский гормон эстрадиол выполStatusPraesens / 18 няет стрессорную функцию, прогестерон же, напротив, выступает антистрессовым гормоном, нейростероидом24. И для клинициста это действительно важно, поскольку экзогенно вводимые гестагены, подобно эндогенному прогестерону, также могут оказывать антистрессовое влияние. Один из удачных примеров — хлормадинона ацетат (ХМА). Доказано, что молекулы этого вещества связываются с рецепторами g-аминомасляной кислоты (ГАМК) в структурах головного мозга, оказывая седативный эффект26. Кроме этого ХМА способствует увеличению содержания в головном мозге аллопрегнанолона, от которого зависит степень подверженности депрессии: чем ниже концентрация аллопрегнанолона, тем выше тревожность26. При этом ХМА не препятствует эстрогениндуцированному синтезу b-эндорфинов в гипофизе (иначе называемых «гормонами счастья»), оказывающих прямое антистрессовое действие26. Всё это — лишь небольшая толика известных к настоящему времени механизмов положительного влияния ХМА на психоэмоциональный статус женщин. [ Овариальный резерв — обязательное, но не единственное условие здоровой фертильности. Какими бы качественными ни были яйцеклетка и сперматозоид, если бластоциста не встретит оптимальных условий в хорошо подготовленном эндометрии, грандиозный проект оплодотворения обречён на провал. ] Что же касается доказательной базы комбинированных средств с ХМА* (в изолированном виде этот гестаген в России пока не представлен), наиболее интересна работа австрийских специалистов27, проанализировавших результаты четырёх исследований с общим количеством участниц почти 50 тыс. Авторы заключили, что комбинированные контрацептивы с ХМА действительно оказывают выраженный положительный психотропный эффект: через 4, 6 и 12 лечебных циклов женщины отмечали значимое антидепрессивное воздействие препарата — снизился уровень тревожности, раздражительности, возбудимости, возросла эмоциональная устойчивость. Таким образом, потенциал гормональной контрацепции и, в частности, средств с ХМА распространяется в том числе на коррекцию психологического статуса. Кстати говоря, определённую роль в этом, вероятно, играет и антиандрогенное влияние ХМА, с которым связан хороший косметический эффект комбинированных средств с его гестагенным участием28. Дело в том, что на фоне акне (одно из проявлений патологического гиперандрогенизма) нередко развивается тяжёлый невроз, причём каждая пятая женщина с выраженной формой акне высказывает суицидальные мысли, а каждая третья страдает от депрессивного расстройства психики29,30. Не менее важно, что ХМА успешно борется с гиперандрогенизмом и психологической нестабильностью в рамках одного из чрезвычайно негативных для фертильности состояний — синдрома поликистозных яичников31, для которого очень характерна хроническая ановуляция вследствие мощного гормонального дис* Комбинированный контрацептив с ХМА представлен в России под торговым наименованием «Белара». 19 / StatusPraesens ПМС: от стресса к нарушению фертильности и обратно На протяжении нормального менструального цикла содержание половых гор­ монов в крови волнообразно колеблется, и каждая третья женщина в мире испытывает в перименструальный период психоэмоциональное напряжение и различные нейровегетативные расстройства32,33 — ПМС. Кстати, примерно с такой же частотой возникают нарушения менструального цикла в виде дисме­ нореи, нерегулярности менструаций, гиперполименореи34,35. При чрезвычайно высокой распространённости ПМС его особенно критический подвид, синдром предменструального дисфорического расстройства (ПМДР), наблюдают лишь у 3–8% женского населения32. Недовольство незабеременевшей матки При оценке физиологичности самого факта высокой частоты ПМС следует пом­ нить, что ежемесячные гормональные перестройки в течение всего репродук­ тивного периода вовсе не предусмотрены природой: в доконтрацептивную эру среднестатистический репродуктивный паттерн являл собой закономерную смену следующих периодов: «овуляторный цикл — беременность — роды — длительное грудное вскармливание (около 3 лет) — овуляторный цикл». Та­ ким образом, ПМС в современном его понимании патологичен и представля­ ет собой стрессообразующий (и стрессзависимый) фактор, требующий коррекции. Роль триггера в цепи нейровегетативных реакций при ПМС и ПМДР игра­ ет овуляция — ещё в конце прошлого столетия было доказано, что эти со­ стояния никогда не возникают у женщин с ановуляторными менструальными циклами, до менархе, во время беременности, кормления грудью, аменореи и после наступления менопаузы32. Получается, что современные представления о механизме возникновения ПМС связаны именно с нормальной работой яичников. Однако сама парадоксальность ситуации, когда физиологический про­ цесс вызывает заболевание, связана с нефизиологичным режимом эксплуатации яичников: в патогенетической картине на первый план выходят неадекватный ответ гипоталамуса на адекватные, но слишком частые колебания уровня по­ ловых стероидов в течение менструального цикла и несбалансированная ре­ акция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на тот же раздражающий стимул32,33. Многозадачность врачебной тактики Задаваясь вопросом о целесообразности лечения как такового, нельзя забы­ вать, что очень часто к психопатологическим симптомам присоединяются так­ же соматические расстройства36. Дисбаланс стероидных метаболитов вовлекает в патологические процессы внушительный спектр неполовых стероидов — глюкокортикоидов и минералокортикоидов. При этом сценарии ключевым звеном патогенеза ПМС выступает ренин-ангиотензин-альдостероновая систе­ StatusPraesens / 20 ма, а симптомы в основном связаны с задержкой большого количества воды в организме — отёки, нагрубание молочных желёз, головные боли вследствие увеличения внутричерепного давления, повышение АД36. Кроме того, ПМС пред­ располагает к серьёзным соматическим нарушениям — стойкой артериальной гипертензии37,38, демонстрируя в будущем отчётливую ассоциацию с повышенным риском сосудистых катастроф (инфаркта и инсульта)39. Таким образом, ПМС при сохранной фертильности наводит на мысль о необ­ ходимости скорейшей реализации репродуктивной функции, что связано с двумя причинами. Во-первых, гормональная перестройка, присущая беременности, полностью избавляет женщину от всей неприятной симптоматики. Во-вторых, длительное существование ПМС способно перенастроить сердечно-сосудистую систему женщины на «гипертензивный паттерн», что может крайне негативно сказаться на будущей гестации, которая будет протекать с риском или даже в условиях артериальной гипертензии, серьёзно затрудняющей нормальную плацентацию. Патогенетическое лечение ПМС состоит как минимум из подавления овуляции; в оптимальном варианте удаётся также устранить избыточные минера­ локортикоидные влияния. В этой связи наиболее удачным вариантом терапии выступают эстроген-гестагенные средства. Следует отметить, что комбинирован­ ные гормональные средства с этинилэстрадиолом — выраженным активатором ренин-ангиотензин-альдостероновой системы — довольно долго не назначали для коррекции ПМС, однако ситуация изменилась с появлением дроспиренона, который входит в состав в том числе препаратов «Димиа» с режимом приёма 24+4 и «Мидиана» с режимом 21/7*. Дроспиренон — гестаген IV поколения, в достаточной степени уравновешиваю­ щий эстрогеновые влияния. Он в 8 раз активнее эталонного спиронолактона подавляет ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Позитивное влияние на клинические проявления ПМС комбинированных дроспиренонсодержащих контрацептивов, обусловленное их антиминералокортикоидной активностью, продемонстрировано во многих клинических испытаниях — симптомы задержки жидкости постепенно исчезают, улучшаются состояние кожи и общее самочув­ ствие40–43. Одновременно дроспиренонсодержащие КОК оказывают защитные влияния, направленные на сохранение фертильности: высокий индекс Перля гарантирует защиту от нежеланных беременностей и абортов, стабилизация гипоталамо-ги­ пофизарно-яичниковой оси останавливает патологические стрессовые реакции и ненужные овуляции, профилактика ВЗОМТ позволяет минимизировать риск трубного бесплодия. Дополнительным протективным фактором дроспиренона, также имеющим отношение к фертильности, признано его антигипертензивное влияние. * При одинаковом содержании в них дроспиренона (3 мг) различия прослеживаются по этинилэстрадиолу: в «Димии» его 20 мкг, а в «Мидиане» — 30 мкг, что позволяет рекомендовать первый юным и молодым женщинам с едва установившимся менструальным циклом (им будет достаточно минимальной дозы эстрогенов), а второй — более зрелым женщинам. 21 / StatusPraesens баланса, возникающего на всех уровнях гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Коррекцию гиперандрогенизма с помощью ХМА в этих условиях следует считать патогенетическим лечением, позволяющим в том числе сохранять репродуктивный потенциал женщины. Эндометриоз и фертильность Формирование эндометриоидных гетеротопий — показательный пример гинекологического заболевания, в патогенезе которого стрессу принадлежит не последняя роль. Однако главное даже не это: по степени вреда для фертильности на популяционном уровне эндометриоз опережают лишь инфекционно-воспалительные поражения органов малого таза. Заблудившийся эндометрий В современном мире эндометриозом больны от 7 до 10% женщин репродуктивного возраста. Тенденции к увеличению заболеваемости наиболее отчётливы в активной группе женского населения, и тем не менее это пролиферативное состоя­ние всё чаще выявляют и в юном возрасте. Помимо влияния стрессовых факторов (психологических и физических перегрузок, экологии и т.д.), иных объяснений вышеобозначенным тенденциям до сих пор не найдено. Эмоциональный стресс как анамнестический триггер болезни отмечают до 90% пациенток с клинически манифестными формами эндометриоза44. Между тем эндометриоз не только возникает на фоне стресса, но и значительно усугубляет его, поскольку повинен не менее чем в 80% зарегистрированных случаев синдрома хронической тазовой боли. Помимо изнуряющего болевого синдрома, каждая вторая женщина с эндометриозом предъявляет жалобы на тяжёлую дисменорею44. Каждая третья пациентка с эндометриозом бесплодна45. Помимо типичных проявлений эндометриоза (хроническая тазовая боль, менометроррагии, бесплодие), с этим заболеванием также связаны многие патологические состояния — жёсткая ассоциация доказана для синдрома хронической усталости, системных заболеваний соединительной ткани, рассеянного склероза, аллергических реакций и бронхиальной астмы, неврозов и даже для малигнизации гетеротопированных очагов46. Лечебные стратегии Эктопированный эндометрий гормонозависим и эндокринно активен. В очагах эндометриоза происходит синтез эстрадиола из андростендиона и тестостерона, поступающих из периферической крови. К тому же, дефект 17b-гидрокси­ стероиддегидрогеназы в тканях гетеротопий обусловливает повреждение прогестероновых рецепторов и относительный дефицит прогестерона47. Именно поэтому основная идея медикаментозной терапии эндометриоза — снижение уровня эстрадиола в периферической крови ниже 40 пг/мл. При этом лечение StatusPraesens / 22 должно обеспечить системный гипоэстрогенизм на довольно длительный срок — от 6 мес. Именно такой период времени позволяет рассчитывать на стойкую атрофию гормонозависимых эндометриоидных очагов. По современным представлениям, целевой гипоэстрогенизм при эндометриозе гарантируют несколько групп препаратов44,48, причём Глобальный консенсус по эндометриозу 2013 года49 в качестве первой линии терапии рекомендует гестагены и комбинированные гормональные контрацептивы. Другим группам препаратов (в том числе аГнРГ, ингибиторам ароматаз) отводят вспомогательную роль. [ Эндометриоз и фертильность — взаимоисключающие понятия, и чем раньше женщина «возьмёт в работу» свой репродуктивный потенциал, тем выше у неё шансы на относительно здоровую и благополучную беременность. ] Современные мировые и отечественные клинические рекомендации по лечению эндометриоза рассматривают КОК наравне с гестагенами в качестве первой линии терапии, в том числе у молодых44,48. Для женщин репродуктивного возраста, регулярно принимающих комбинированные гормональные контрацептивы, потенциальный риск эндометриоза минимален именно благодаря специфическим возможностям данной группы препаратов, в частности стабилизации гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, снижению содержания эстрогенов в крови, сокращению синтеза простагландинов и атрофии эндометрия. Профилактический и лечебный потенциал гестагена, входящего в состав комбинированного контрацептива, в отношении эндометриоза зависит от его тропности к эндометрию. В настоящее время лидирующую позицию в этом отношении заслуженно занимает диеногест44–46,48. Кроме уже упоминавшихся ценных качеств, он обладает рядом других полезных эффектов: противовоспалительным (снижение концентрации простагландинов), иммуномодулирующим (уменьшение содержания ФНО-a и других медиаторов), антиангиогенным (снижение активности эндотелиального фактора роста сосудов). Доказаны следующие возможности КОК с диеногестом (2 мг в сочетании с 30 мкг этинилэстрадиола, например, в составе препарата «Силует») в лечении эндометриоза. •• Значимое уменьшение или полное купирование болевого синдрома, выражаю­ щегося в виде хронической тазовой боли, дисменореи и диспареунии50. •• Сокращение частоты рецидивов эндометриоза после его хирургического лечения50,51. •• Гипотрофия (атрофия) эндометрия, в том числе эндометриоидных гетеротопий, при длительном применении. Поскольку профилактика аборта составляет значительную часть терапии эндометриоза (стабильность гормонального фона необходима для контроля гетеротопий), то контрацептивный эффект комбинированных средств с диеногестом весьма ценен для обеспечения покоя репродуктивной системы на период лечения и реабилитации. Препарат можно назначать по традиционной контрацептивной схеме либо в пролонгированном непрерывном режиме приёма (без 7-дневных 23 / StatusPraesens перерывов трёх упаковок подряд — 21×3, то есть в течение 63 дней). Пролонгированный режим наиболее целесообразен для коррекции дисменореи, ассоциированной с аденомиозом45,48. Фертильность под угрозой Как бы то ни было, независимо от эффективности медикаментозной терапии, женщину с эндометриозом, не имеющую детей, необходимо мотивировать к скорейшей беременности. Для пациенток с эндометриозом характерен очевидный гормональный дисбаланс, нарушающий фертильность, в виде хаотических пиковых выбросов ФСГ и ЛГ (что губительно как для фолликулогенеза, так и для полноценной двухфазности цикла), повышения концентрации эстрогенов и их токсических метаболитов, снижения базального уровня прогестерона52. В числе других факторов, формирующих основу для бесплодия, важно назвать воспалительный процесс, способствующий развитию спаек, нарушение продвижения яйцеклетки по маточной трубе в связи с большим количеством циркулирующих медиаторов воспаления, атаку иммунной системы женщины на сперматозоиды. Таким образом, эндометриоз и фертильность — взаимоисключающие понятия, и чем раньше женщина «возьмёт в работу» свой репродуктивный потенциал, тем выше шансы на относительно здоровую и благополучную беременность. Суженный овариальный резерв, напрямую зависящий от возраста планируемого зачатия, — одна из наиболее знаковых проблем фертильности современных женщин. При этом особенно драматичными становятся ситуации преждевременного истощения яичниковых функций. Именно по этой причине, прежде чем назначить женщине старше 30 лет гормональную контрацепцию и «консервировать» репродукцию, нужно оценить факторы риска преждевременного старения яичников (см. с. 7). Вполне вероятно, что при обсуждении результатов обследования речь пойдёт уже не о противозачаточных средствах, а о скорейшем планировании желанной (и своевременной) беременности. Однако фертильность женщины зависит не только от абсолютного количества «боеспособных» яйцеклеток. Важно также сочетание многих других факторов, зачастую недооцениваемых. К ним относят, среди прочих, функциональную, анатомическую и рецепторную сохранность эндометрия, адекватную работу гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, полноценность эндокринной функции яичниковой ткани, отсутствие таких распространённых заболеваний, как эндометриоз и ожирение. Совокупность условий, необходимых для успешного развития беременности, как раз и составляет репродуктивный потенциал нации, в сбережении которого специалистам акушерам-гинекологам принадлежит далеко не последняя роль. StatusPraesens / 24 Литература 1. Основные показатели деятельности службы охраны здоровья матери и ребёнка в Российской Федерации. М., 2013. 2. Adamson G.D. et al. Endometriosis fertility index: the new, validated endometriosis stag­ ing system // Fertil. Steril. 2010. Vol. 94 (5). P. 1609–1615. [PMID: 19931076]. 3. Боярский К.Ю. и др. Молекулярные ос­ новы фолликулогенеза: от стадии больших антральных фолликулов до овуляции // Про­ блемы репродукции. 2010. №5. С. 13–23. 4. Боярский К.Ю. и др. Факторы, определя­ ющие овариальный резерв женщины (обзор литературы) // Журнал акушерства и жен­ ских болезней. 2009. Т. 58 (2). С. 65–71. 5. Зенкина В.Г. и др. Современные пред­ ставления об интраорганной регуляции фолликулогенеза в яичнике // Современ­ ные проблемы науки и образования. 2012. №2. С. 56–60. 6. Гасымова У.Р. Состояние овариального резерва у женщин репродуктивного воз­ раста, перенёсших органосохраняющие операции на органах малого таза: Автореф. дисс. … канд. мед. наук. М., 2014. 25 с. 7. Mustieles V. et al. Bisphenol A: Human exposure and neurobehavior // Neurotoxi­ cology. 2015. Vol. 49. P. 174–184. [PMID: 26121921]. 8. Боярский К.Ю. и др. Роль антимюллеро­ ва гормона (АМГ) в норме и при различных гинекологических заболеваниях // Жур­ нал акушерства и женских болезней. 2009. №58. С. 74–83. 9. Жорданидзе Д.О. и др. Состояние ова­ риального резерва при некоторых формах функционального бесплодия // Акушер­ ство и гинекология. 2010. №5. С. 25–31. 10. Александрова Н.В., Марченко Л.А. Со­ временные подходы к оценке овариального резерва у женщин с преждевременной не­ достаточностью яичников // Пробл. ре­ прод. 2007. №2. С. 22–29. 11. Мишиева Н.Г. Бесплодие у женщин позд­ него репродуктивного возраста: принципы диагностики и лечения в зависимости от овариального резерва: Автореф. дисс. … докт. мед. наук. М., 2008. 46 с. 12. Умарова М.А. Состояние соматического и репродуктивного здоровья женщин, прини­ мавших в ювенильном периоде комбиниро­ ванные оральные контрацептивы: Автореф. дисс. … канд. мед. наук. СПб., 2013. С. 21. 13. European Society of Human Reproduction and Embryology. Future reproductive lifespan may be lessened in oral contraceptive users: Lower measures of ovarian reserve // Sci­ enceDaily. 2014. 14. Зулумян Т.Н. Репродуктивное здоровье молодых женщин после оперативного лече­ ния доброкачественных невоспалительных болезней яичников: Автореф. дисс. … канд. мед. наук. М., 2013. С. 24. 15. Deb S. Quantifying effect of combined oral contraceptive pill on functional ovarian reserve as measured by serum anti-Mullerian hormone and small antral follicle count using three-dimensional ultrasound // Ultrasound. Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 39. P. 574–580. 16. Симоновская Х.Ю., Маклецова С.А. Переосмысление показаний к назначе­ нию эстроген-гестагенных препаратов // StatusPraesens. М.: Изд-во журнала Status­ Praesens, 2014. №6 (23). С. 49–58. 17. Gardner D.G. et al. Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology. 9th ed. 2011. 960 p. 18. Blesa D. et al. Clinical anagement en­ dometrial receptivity // Semin. Reprod. Med. 2014. Vol. 32 (5). P. 410–413. [PMID: 24959823]. 19. Сидельникова В.М. и др. Невынашива­ ние беременности: Руководство для практи­ кующих врачей. М., 2010. 534 с. 20. Ruan X. et al. The pharmacology of di­ enogest // Maturitas. 2012. Vol. 71 (4). P. 337–344. [PMID: 22364708]. 21. Шестакова И.Г. Реабилитация эндоме­ трия после потери беременности // Гине­ кология. 2009. №4. С. 55–57. 22. Ерофеева Л.В. Современная контра­ цепция. Справочник провизора. М., 2014. С. 6–8. 23. Машина М.А. Оптимизация специализи­ рованной медицинской помощи бесплодной паре: Дисс. … канд. мед. наук. М., 2015. 172 с. 24. Кубасов Р.В. Функциональные измене­ ния гипофизарно-гонадного и тиреоидного эндокринных звеньев в ответ на стрессовые факторы // Фундаментальные исследова­ ния. 2014. №10 (5). С. 1010–1014. 25. Brunton P.J. Programming the brain and behaviour by early-life stress: a focus on neuroactive steroids // J. Neuroendocrinol. 2015. Vol. 27 (6). P. 468–480. PMID 25688636 26. Pluchino N. et al. Selective effect of chlor­ madinone acetate on brain allopregnanolone and opioids content // Contraception. 2009. Vol. 80 (1). P. 53–62. [PMID: 19501216]. 27. Huber J.C. Effect of an oral contraceptive with chlormadinone acetate on depressive mood : analysis of data from four observa­ tional studies // Clin. Drug. Investig. 2008. Vol. 28 (12). P. 783–791. [PMID: 18991472]. 28. Anthuber S. et al. Six-month evaluation of the benefits of the low-dose combined oral contraceptive chlormadinone acetate 2 mg/ ethinylestradiol 0.03 mg in young women: re­ sults of the prospective, observational, non-in­ terventional, multicentre TeeNIS study // Clin. Drug. Investig. 2010. Vol. 30 (4). P. 211–220. [PMID: 20225905]. 29. Унанян А.Л. и др. Синдром гиперандро­ генизма в практике гинеколога // Status­ Paesens. М.: Редакция журнала StatusPae­ sens, 2014. № 20 с. 30. Zerouni C. et al. Affective disorder and hyperandrogenism // Recent. Pat. Endocr. Metab. Immune Drug. Discov. 2013. Vol. 7 (1). P. 77–79. [PMID: 23198704]. 31. Uras R. et al. Endocrinological, metabolic and clinical features of treatment with oral contraceptive formulation containing ethi­ nylestradiol plus chlormadinone acetate in nonobese women with polycystic ovary syn­ drome // Contraception. 2010. Vol. 82 (2). P. 131–138. [PMID: 20654753]. 32. Кузнецова И.В. Предменструальные расстройства — возможности комбини­ рованных средств с дроспиреноном // StatusPraesens. М.: Изд-во журнала Status­ Praesens. 2014. №2. C. 86–92. 33. Alba P. et al. Premenstrual syndrome and dysphoric premenstrual syndrome // Ver­ tex. 2014. Vol. 25 (117). P. 370–376. [PMID: 25545084]. 34. Yasir S. et al. Frequency of dysmenor­ rhoea, its impact and management strategies adopted by medical students // J. Ayub. Med. Coll. Abbottabad. 2014. Vol. 26 (3). P. 349–352. [PMID: 25671945]. 35. Boyle J.A. et al. Irregular menstrual cycles in a young woman // C.M.A.J. 2014. Vol. 186 (11). P. 850–852. [PMID: 24799558]. 36. Imai A. et al. Premenstrual syndrome: management and pathophysiology // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 42 (2). P. 123–128. [PMID: 26054102]. 37. Stamatelopoulos K.S. et al. Can premen­ strual syndrome affect arterial stiffness or blood ressure? // Atherosclerosis. 2012. Vol. 224 (1). P. 170–176. [PMID: 22840428]. 38. Okeahialam B.N. Prevalence of premen­ strual syndrome and its relationship with blood pressure in young adult females // Afr. J. Med. Sci. 2008. Vol. 37 (4). P. 361–367. [PMID: 19301714]. 39. Hoirisch-Clapauch S. Mental disorders and thrombotic risk // Semin. Thromb. He­ most. 2013. Vol. 39 (8). P. 943–949. [PMID: 24114008]. 40. Аганезова Н.В. и др. Контроль менстру­ ального цикла при использовании комби­ нированных контрацептивов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2014. №2. С. 73–80. 41. Lopez L.M. et al. Oral contraceptives containing drospirenone for premenstrual syndrome // Cochrane Database Syst. Rev. 2012. Vol. 15. Pub. 4. [PMID: 22336820]. 42. Marr J. et al. Premenstrual dysphoric dis­ order symptom cluster improvement by cycle with the combined oral contraceptive ethi­ nylestradiol 20 mcg plus drospirenone 3 mg administered in a 24/4 regimen // Contra­ ception. 2011. Vol. 84 (1). P. 81–86. [PMID: 21664515]. 43. Breech L.L. et al. Safety, efficacy, actions, and patient acceptability of drospirenone/ ethinyl estradiol contraceptive pills in the treat­ ment of premenstrual dysphoric disorder // Int. J. Womens Health. 2010. Vol. 9. P. 85–95. [PMID: 21072278]. 44. Хамошина М.Б. и др. Ведение пациен­ ток с эндометриозом с позиций мировых и отечественных клинических рекоменда­ ций // StatusPraesens. М.: Изд-во журнала StatusPraesens. 2014. №2 (19). C. 53–58. 45. Тихонова Е.С. Медицинские и социаль­ ные аспекты генитального эндометриоза: Автореф. дисс. … канд. мед. наук. М., 2013. 26 с. 46. Gemmill J.A. et al. Cancers, infections, and endocrine diseases in women with endo­ metriosis // Fertil. Steril. 2010. Vol. 94 (5). P. 1627–1631. [PMID: 19945097]. 47. Reis F.M. et al. Endometriosis: hormone regulation and clinical consequences of che­ motaxis and apoptosis // Hum. Reprod. Update. 2013. Vol. 19 (4). P. 406–418. [PMID: 23539633]. 48. Радзинский В.Е. и др. Эндометриоз: лечить или не лечить, а если да, то чем? // Фарматека. 2009. №9. С. 64–67. 49. Johnson N.P. et al. World Endometriosis Society Montpellier Consortium. Consensus on current management of endometriosis // Hum. Reprod. 2013. Vol. 28 (6). P. 1552– 1568. [PMID: 23528916]. 50. Seracchioli R. etal. Post-operative use of oral contraceptive pills for prevention of anatomical relapse or symptom-recurrence after conservative surgery for endome­ triosis // Hum. Reprod. 2009. Vol. 24 (11). P. 2729–2735. 51. Vercellini P. et al. Endometriosis: pathogenesis and treatment // Nat. Rev. Endocrinol. 2014. Vol. 10 (5). P. 261–275. [PMID: 24366116]. 52. Кондратьева П.Г. Роль ангиогенных и провоспалительных факторов в развитии наружного генитального эндометриоза: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. СПб., 2010. 24 с.
