Метаболический синдром_Ройтенберг Е.Г

УДК 612.015.38
Б Б К 54.15
М54
Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в любой форме
и любыми средствами без письменного разрешения владельцев авторских прав.
Авторы и издательство приложили все усилия, чтобы обеспечить точность приведенных в данной
книге показаний, побочных реакций, рекомендуемых доз лекарств. Однако эти сведения могут изме­
няться.
Внимательно изучайте сопроводительные инструкции изготовителя по применению лекарствен­
ных средств.
Коллектив авторов выражает признательность
Департаменту здравоохранения и Департаменту науки
и промышленной политики города Москвы за оказанную поддержку
Метаболический синдром / Под ред. чл.-корр. РАМН Г.Е.Ройтберга.
М54 п р е с с - и н ф о р м , 2007. - 224 с. : ил.
ISBN 5-98322-253-8
М. : М Е Д -
Цель данной монографии — предоставить новейшую информацию о метаболическом син­
дроме, о взаимосвязи его компонентов, в основе которых лежит снижение эффектов инсули­
на — инсулинорезистентность. Рассмотрены фундаментальные механизмы нарушений угле­
водного, липидного обменов, развития артериальной гипертензии и функции жировой ткани
и ассоциированных с ними состояний. Широко освещены и проанализированы современные
данные эпидемиологии, различные подходы к диагностике, профилактике и лечению метабо­
лического синдрома. Приведены результаты собственных исследований.
Монография предназначена врачам всех специальностей, студентам-медикам, а также
научным сотрудникам, интересующимся проблемами метаболического синдрома и атероскле­
роза.
УДК 612.015.38
Б Б К 54.15
ISBN 5-98322-253-
1
Оформление, оригинал-макет.
Издательство « М Е Д п р е с с - и н ф о р м » , 2007
Оглавление
Список сокращений
5
Предисловие — Г.Е.Ройтберг
6
Глава 1. История развития представлений о метаболическом с и н д р о м е —
Т.И.Ушакова
9
Глава 2. Определения и критерии д и а г н о с т и к и метаболического синдрома —
Т.И.Ушакова
13
Глава 3. К о м п о н е н т ы метаболического с и н д р о м а — Т.И.Ушакова
19
Глава 4. Э п и д е м и о л о г и я метаболического с и н д р о м а — Т.И.Ушакова
31
Глава 5. Генетические аспекты метаболического синдрома —
Н.В.Кондратова
39
Глава 6. Углеводный обмен — Ж.В.Дорош
45
Глава 7. Л и п и д н ы й о б м е н — П.А.Лямин
59
Глава 8. Деформируемость э р и т р о ц и т о в и инсулинорезистентность —
П.А.Лямин
Глава 9. О ж и р е н и е — М.А.Ангелина
79
83
Глава 10. Артериальная г и п е р т е н з и я — Ж.В.Дорош
103
Глава 11. Эндотелиальная д и с ф у н к ц и я — М.А.Ангелина
111
Глава 12. З а б о л е в а н и я , а с с о ц и и р о в а н н ы е с ИР — О.О.Шархун
131
Глава 13. Н е м е д и к а м е н т о з н ы е методы п р о ф и л а к т и к и
и лечения метаболического синдрома - О.Ю.Дмитриева
Глава 14. Медикаментозное лечение метаболического с и н д р о м а
и его отдельных к о м п о н е н т о в — Н.В.Кондратова, Ж.В.Дорош
Глава 15. П р о ф и л а к т и к а и с к р и н и н г метаболического с и н д р о м а —
Т.И.Ушакова, Н.В.Кондратова, Ж.В.Дорош
193
Литература
201
161
181
Список сокращений
АГ
АД
АДФ
АКТГ
АМФ
АПФ
БПЭХ
ГА
ГИ
ГЛЖ
ГМФ
ДАД
ЖКТ
ИТАП
ИБС
ИЛ
ИМТ
ИР
ИРИ
КТ
ЛГ
ЛЖ
ЛПВП
ЛПЛ
ЛПНП
ЛПОНП
ЛППП
ЛХАТ
МБИТ
МЕТ
МНЖК
МРТ
МС
НАД
НАДФ
НАЖБП
НАС
НАС Г
НЖК
НТГ
ОБ
ОНМК
ОПСС
ОТ
артериальная гипертензия
артериальное давление
аденозиндифосфат
а д р е н о к о р т и к о т р о п н ы й гормон
аденозинмонофосфат
а н г и о т е н з и н п р е в р а щ а ю щ и й фермент
белок, п е р е н о с я щ и й э ф и р ы холестерина
гиперандрогения
гиперинсулинемия
гипертрофия левого желудочка
гуанинмонофосфат
диастолическое артериальное давление
желудочно-кишечный тракт
ингибитор тканевого активатора плазминогена
и ш е м и ч е с к а я болезнь сердца
интерлейкин
индекс массы тела
инсулинорезистентность
и м м у н о р е а к т и в н ы й инсулин
компьютерная томография
л ю т е и н и з и р у ю щ и й гормон
л е в ы й желудочек
л и п о п р о т е и н ы высокой плотности
липопротеинлипаза
л и п о п р о т е и н ы н и з к о й плотности
л и п о п р о т е и н ы очень н и з к о й плотности
л и п о п р о т е и н ы промежуточной плотности
лецитин-холестерин-ацилтрансфераза
м и к р о с о м а л ь н ы й белок, п е р е н о с я щ и й триглицериды
метаболический эквивалент
м о н о н е н а с ы щ е н н ы е ж и р н ы е кислоты
магнитно-резонансная томография
метаболический синдром
никотинамидадениндинуклеотид
никотинамидадениндинуклеотидфосфат
неалкогольная жировая болезнь печени
неалкогольный стеатоз
неалкогольный стеато гепатит
н а с ы щ е н н ы е ж и р н ы е кислоты
нарушение толерантности к глюкозе
объем бедер
острые н а р у ш е н и я мозгового к р о в о о б р а щ е н и я
общее п е р и ф е р и ч е с к о е сосудистое сопротивление
объем талии
ОХ
ПГ
ПГТТ
ПНЖК
ПОЛ
ПТГЛ
РААС
РНК
САД
САС
СД
СЖК
СОД
СПКЯ
СРБ
ССЗ
ТГ
ТТГ
ФНО-а
ФР
ФСГ
ХМ
ЭЗВД
ЭКГ
ЭХ
HBV
HCV
ISI
NO
PI-3-K
PPAR
о б щ и й холестерин
простагландин
пероральный глюкозтолерантный тест
п о л и н е н а с ы щ е н н ы е ж и р н ы е кислоты
перекисное о к и с л е н и е л и п и д о в
печеночная триглицеридлипаза
ренин-ангиотензин-альдостероновая система
р и б о н у к л е и н о в а я кислота
систолическое артериальное давление
симпатоадреналовая система
сахарный диабет
свободные ж и р н ы е кислоты
супероксиддисмутаза
синдром поликистозных я и ч н и к о в
С-реактивный белок
сердечно-сосудистые заболевания
триглицериды
т и р е о т р о п н ы й гормон
ф а к т о р некроза опухоли-а
ф а к т о р риска
фолликулостимулирующий гормон
хиломикроны
эндотелийзависимая вазодилатация
электрокардиография
э ф и р ы холестерина
вирус гепатита В
вирус гепатита С
индекс инсулиночувствительности (insulin sensitivity index)
оксид азота
фосфатидилинозитол-3-киназа
п е р о к с и с о м а л ь н ы й , активируемый пролифератором рецептор
ПРЕДИСЛОВИЕ
Книга, которую вы держите в руках,
является результатом анализа последних
литературных д а н н ы х и собственных ис­
следований, п о с в я щ е н н ы х метаболичес­
кому синдрому. Метаболический синд­
ром — одна из наиболее острых и спор­
ных проблем в с о в р е м е н н о й кардиоло­
гии и терапии.
стран. Это обусловлено пренебрежением
здоровым образом ж и з н и , употреблением
п и щ и , богатой легкоусвояемыми углево­
дами, перееданием, п о с т о я н н ы м и стрес­
сами, м а л о п о д в и ж н ы м образом ж и з н и .
Э ф ф е к т и в н а я борьба с о с л о ж н е н и я м и
метаболического синдрома — атероскле­
р о з о м , и ш е м и ч е с к о й б о л е з н ь ю сердца,
сахарным диабетом 2-го типа — возможна
только при условии глубокого понима­
н и я основ патогенеза данного состояния
и разработки патогенетических подходов
к лекарственной терапии, хотя в настоя­
щее время говорить об успехах в этой об­
ласти преждевременно.
Еще в начале прошлого столетия
м н о г и е и з в е с т н ы е ученые и к л и н и ц и с т ы
и н т у и т и в н о о б ъ е д и н я л и в качестве зве­
ньев о д н о й цепи п о в ы ш е н и е артериаль­
ного д а в л е н и я , и з б ы т о ч н у ю массу тела,
н а р у ш е н и я л и п и д н о г о о б м е н а и повы­
ш е н и е уровня г л ю к о з ы к р о в и , предпо­
лагая, что в о с н о в е всех этих н а р у ш е н и й
л е ж и т е д и н ы й м е х а н и з м . Н а сегодняш­
н и й д е н ь существует о г р о м н о е количес­
тво противоречивых эксперименталь­
ных и к л и н и ч е с к и х д а н н ы х , посвящен­
ных метаболическому синдрому. Это
обусловлено р а з л и ч н ы м и взглядами те­
рапевтов, э н д о к р и н о л о г о в и кардиоло­
гов на патогенез этого с о с т о я н и я . Одна­
ко большинство современных ученых
сходятся во м н е н и и , что в о с н о в е его
развития лежит инсулинорезистентность и л и , другими с л о в а м и , потеря ор­
г а н и з м о м с п о с о б н о с т и э ф ф е к т и в н о ис­
п о л ь з о в а т ь в ы р а б а т ы в а ю щ и й с я инсу­
л и н . В п р е д с т а в л е н н о й к н и г е мы рас­
сматривали
инсулинорезистентность
к а к б а з о в ы й ф а к т о р р а з в и т и я всех нару­
ш е н и й , с о с т а в л я ю щ и х п о н я т и е «метабо­
л и ч е с к и й синдром» и а с с о ц и и р о в а н н ы х
с ним патологических состояний.
В к н и г е о т р а ж е н ы р а з л и ч н ы е подхо­
ды к д и а г н о с т и к е метаболического син­
дрома, п р о а н а л и з и р о в а н а и н ф о р м а т и в ­
ность косвенных расчетных методов
о ц е н к и и н с у л и н о р е з и с т е н т н о с т и , при­
ведены с в о д н ы е д а н н ы е о распростра­
н е н н о с т и метаболического с и н д р о м а и
отдельных его к о м п о н е н т о в среди раз­
л и ч н ы х групп н а с е л е н и я . Б о л ь ш о й раз­
дел п о с в я щ е н роли г и п е р и н с у л и н е м и и в
р а з в и т и и и п р о г р е с с и р о в а н и и атеро­
склероза, а также н а р у ш е н и я м углевод­
ного и л и п и д н о г о о б м е н о в при метабо­
лическом синдроме.
Метаболический синдром является
состоянием высокого риска развития
сердечно-сосудистых заболеваний. Кро­
ме того, р а с п р о с т р а н е н н о с т ь метаболи­
ческого синдрома растет с каждым годом,
п р и н и м а я характер э п и д е м и и , и встреча­
ется в среднем у каждого пятого взросло­
го ч е л о в е к а среди н а с е л е н и я развитых
П о с т о я н н о появляются новые гипоте­
з ы , которые открывают ранее неизвест­
н ы е аспекты многогранного с о с т о я н и я ,
н а з ы в а е м о г о м е т а б о л и ч е с к и м синдро­
мом. Мы уверены, что д а л ь н е й ш и е кли­
н и ч е с к и е и фундаментальные исследова­
н и я позволят расширить н а ш и представ­
л е н и я о п р и н ц и п а х патогенетической те-
О с н о в н о й целью п у б л и к а ц и и к н и г и
явилось желание авторов представить на
с о в р е м е н н о м уровне полезную и полную
и н ф о р м а ц и ю о метаболическом синдро­
ме для практических врачей, студентов,
р а б о т н и к о в здравоохранения и научных
сотрудников.
рапии пациентов с метаболическим син­
д р о м о м . К о л л е к т и в а в т о р о в выражает
надежду на то, что его труд окажется по­
л е з н ы м и позволит читателю составить
собственное мнение о возможностях
с к р и н и н г а , п р о ф и л а к т и к и и л е ч е н и я ме­
таболического синдрома, атеросклероза
и его о с л о ж н е н и й .
Заведующий кафедрой
терапии и с е м е й н о й м е д и ц и н ы РГМУ,
член-корреспондент Р А М Н , профессор,
Заслуженный врач Р о с с и и
Г.Е.Ройтберг
1
Глава
ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ
О МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ
Часто встречающиеся сочетания арте­
риальной гипертензии (АГ) с атерогенн о й д и с л и п и д е м и е й , о ж и р е н и е м , нару­
ш е н и е м толерантности к глюкозе (НТГ)
или сахарным диабетом (СД) 2-го типа
отмечались многими авторами, в том
числе в ы д а ю щ и м и с я о т е ч е с т в е н н ы м и
к л и н и ц и с т а м и Г.Ф.Лангом, А . Л . М я с н и ковым, Е.М.Тареевым.
В 1922 г. Г.Ф.Ланг обратил в н и м а н и е
на наличие тесной связи АГ с ожирени­
ем, н а р у ш е н и я м и углеводного о б м е н а
и п о д а г р о й . В 1926 г. А . Л . М я с н и к о в
и Д.М.Гротель указали на частое сочета­
ние гиперхолестеринемии, гиперурикем и и с о ж и р е н и е м и АГ: «Представление
о г и п е р т о н и к е н а и б о л е е часто ассоци­
ируется с о ж и р е л ы м г и п е р с т е н и к о м ,
с в о з м о ж н ы м н а р у ш е н и е м белкового об­
мена, с з а с о р е н и е м к р о в и п р о д у к т а м и
н е п о л н о г о м е т а м о р ф о з а — холестери­
н о м , м о ч е в о й к и с л о т о й . . . » . В 1945 г.
в к л и н и к е Г.Ф.Ланга его с о т р у д н и к и
Н.А.Голубеева и Л.А.Павловская п р и оп­
ределении толерантности к глюкозе
у 180 больных с АГ установили, что л и ш ь
у 30% из них были н о р м а л ь н ы е гликемические к р и в ы е , а у 39% в ы я в л я л с я СД
2-го типа.
H.Himsworth в 1936 г. определил сни­
жение чувствительности т к а н е й к инсу­
лину к а к одну из о с н о в н ы х характерис­
тик СД 2-го типа. Таким образом, более
50 лет назад б ы л о п р а к т и ч е с к и сформи­
ровано представление о м е т а б о л и ч е с к о м
с и н д р о м е ( М С ) . Гораздо п о з ж е , л и ш ь
в 1970-х годах, н а л и ч и е и н с у л и н о р е з и с тентности (ИР) и гиперинсулинемии
( Г И ) м н о г и е исследователи стали рас­
сматривать в качестве ключевого звена
в р а з в и т и и СД 2-го типа, д и с л и п и д е м и и ,
о ж и р е н и я и АГ.
В 1966 г. Г С а т ш предположил нали­
чие взаимосвязи между развитием г и п е р л и п и д е м и и , СД 2-го типа и подагры. По­
д о б н ы й вид н а р у ш е н и й обмена он назвал
«метаболическим трисиндромом» (гпвуп(Зготе тегаЬопцие). В 1968 г. Н . М е п п е й
и Н . К и Ы т а п п о п и с а л и взаимосвязь фак­
торов, п р и в о д я щ и х к о б м е н н ы м наруше­
н и я м п р и АГ и С Д , и ввели п о н я т и е
«синдром изобилия». В 1981 г. М . Н а п е feld и \V.Leoonardt п р е д л о ж и л и случаи
сочетания различных метаболических
н а р у ш е н и й обозначить т е р м и н о м «мета­
б о л и ч е с к и й с и н д р о м » . А уже в к о н ц е
1980-х годов н е с к о л ь к о авторов ( С Ь п й ИеЬ А.Я. е1 а1., Мос1ап М. (Л а1., 1985;
Ь а п с к Ь е ^ Ь., 1986; Геггашш Е. е1 а1., 1987;
ЬШтеП Н. е! а1., 1988) н е з а в и с и м о друг от
друга отметили взаимосвязь между раз­
в и т и е м у п а ц и е н т о в АГ, г и п е р л и п и д е м и и , ИР и о ж и р е н и я .
Таким образом, кластер факторов рис­
ка сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ)
оказался тесно ассоциирован с СД 2-го ти­
па и ИР, что позволило выдвинуть предпо­
ложение о существовании единого пато­
физиологического
состояния,
которое
впоследствии получило название «метабо­
лического синдрома», или «синдрома инсулинорезистентности».
Впервые н а о с н о в а н и и с о б с т в е н н ы х
н а б л ю д е н и й и о б о б щ е н и я исследований
других авторов к о н ц е п ц и ю МС предло­
ж и л Gerald M.Reaven в 1988 г., в соответ­
ствии с которой сочетание нарушения
толерантности к глюкозе (НТГ) и ком­
пенсаторной ГИ, повышения уровня
триглицеридов (ТГ) и с н и ж е н и я уровня
холестерина липопротеинов высокой
п л о т н о с т и ( Л П В П ) и АГ не с л у ч а й н о ,
а развивается в результате общего патоге­
нетического механизма — с н и ж е н и я чув­
ствительности т к а н е й к инсулину. Д л я
о б о з н а ч е н и я этого с и м п т о м о к о м п л е к с а
G . M . R e a v e n п р е д л о ж и л т е р м и н «синд­
ром X». Хотя о ж и р е н и е и не было вклю­
чено в основной комплекс нарушений,
в ы з ы в а е м ы х ИР, была отмечена тесная
в з а и м о с в я з ь между увеличением м а с с ы
тела и прогрессированием И Р / Г И .
Спустя год, в 1989 г., N . M . K a p l a n до­
полнил понятие МС абдоминальным
о ж и р е н и е м и привел д а н н ы е , свидетель­
ствующие о неблагоприятном прогнозе
сочетания НТГ, АГ, о ж и р е н и я и отсро­
ч е н н о й д и с л и п и д е м и и , назвав его «смер-
тельным квартетом». Б.М.НагТпегв 1992 г.
предложил п о н я т и е «синдром и н с у л и н о резистентности», к о т о р ы й наиболее точ­
но отражает этиологию д а н н о г о состоя­
ния.
В 1998 г. С ^ е а у е п н а з в а л н а и б о л е е
удачным для о п р е д е л е н и я д а н н о г о сим­
п т о м о к о м п л е к с а т е р м и н « с и н д р о м X»,
поскольку до сих пор не я с н ы причин­
н о - с л е д с т в е н н ы е с в я з и между к о м п о ­
нентами, объединенными в понятие
М С . Т е р м и н « м е т а б о л и ч е с к и й синд­
ром», по его м н е н и ю , менее предпочти­
телен, т а к к а к м н о г и е к л и н и ч е с к и е про­
я в л е н и я И Р н е являются метаболичес­
кими. Например, ИР и компенсаторная
ГИ связаны с п о в ы ш е н н ы м уровнем
И Т А П - 1 , фактора, к о т о р ы й регулирует
п р о ц е с с ф и б р и н о л и з а , а слово «метабо­
лический» уводит от неметаболических
п р о я в л е н и й заболевания. Другое назва­
ние, «синдром инсулинорезистентности», определяет, что о с н о в н ы м наруше­
нием является ИР в жировой ткани
и в скелетных м ы ш ц а х . Термин «смер­
т е л ь н ы й квартет» п о д ч е р к и в а е т важ­
ность такого к о м п о н е н т а к а к о ж и р е н и е ,
о д н а к о м о ж н о выделить группу л ю д е й
с о ж и р е н и е м и н о р м а л ь н о й чувствитель­
ностью т к а н е й к инсулину. Термин «син­
д р о м X» з а с т а в л я е т п о - п р е ж н е м у раз­
м ы ш л я т ь об основе заболевания, не при­
н и м а я окончательного р е ш е н и я .
Позднее был выявлен целый ряд сос­
т о я н и й , которые ассоциируются с синд­
р о м о м И Р : г и п е р т р о ф и я левого желудоч­
ка сердца (ГЛЖ) с нарушением диастол и ч е с к о й ф у н к ц и и , п о в ы ш е н и е внутрисосудистой свертываемости крови и др.
В настоящее время чаще всего применя­
ют т е р м и н «метаболический с и н д р о м » .
Учитывая в е д у щ и й п а т о г е н е т и ч е с к и й
механизм его развития, нередко в качес­
тве с и н о н и м а используют термин «синд­
ром инсулинорезистентности».
Таким образом, данный симптомокомплекс имеет более 20 различных названий.
Однако
термин
«метаболический синд­
ром» стал наиболее часто употребляемым
в медицинской литературе в связи с тем,
что использовался авторитетными экс­
пертными группами при публикации кли-
нических рекомендаций и других рабочих
документов, в том числе и российскими
учеными.
В 2000 г. А м е р и к а н с к а я А с с о ц и а ц и я
клинических э н д о к р и н о л о г о в предложи­
ла ввести для МС свой ш и ф р - 277.7 по
М К Б - 9 , к о т о р ы й получил н а з в а н и е «дисметаболический с и н д р о м X» (Dickey R.,
2000).
2
Глава
ОПРЕДЕЛЕНИЯ И КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ
МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА
Ч и с л о нарушений и клинических син­
дромов, а с с о ц и и р о в а н н ы х с инсулинорез и с т е н т н о с т ь ю , возрастает с б о л ь ш е й
скоростью, чем количество с и н о н и м о в
названий синдрома X.
Различные определения МС обуслов­
лены р а з л и ч н ы м и ц е л я м и , с т о я щ и м и пе­
ред и с с л е д о в а т е л я м и и в р а ч а м и (НагГпег Б.М., 2003):
• клинические исходы ( С С З и л и СД
2-го типа, когда МС рассматривает­
ся к а к состояние преддиабета) и их
профилактика;
• патогенетические механизмы;
• к л и н и ч е с к и е к р и т е р и и диагности­
ки.
О с н о в н ы е методы д и а г н о с т и к и ком­
понентов МС приведены в таблице 1.
В 1999 г. рабочая группа ВОЗ впервые
предложила рассматривать ряд клиничес­
ких критериев для формализации опреде­
л е н и я М С , выделив в качестве ведущего
компонента ИР в соответствии с концеп­
цией G.M.Reaven. Опубликованный до­
кумент н о с и л н а з в а н и е «Определение,
диагностика и классификация сахарного
диабета и его осложнений». Как следует
из названия, основной целью явилась но­
вая редакция классификации и диагнос­
тических критериев СД 2-го типа. Наряду
с лабораторными признаками нарушений
углеводного обмена в состав компонентов
МС были включены следующие факторы
р и с к а С С З : висцеральное (абдоминаль­
ное) ожирение, АГ, атерогенная дислипидемия, микроальбуминурия. Согласно
этим критериям, диагноз МС устанавли­
вается на ф о н е одного из 4 в а р и а н т о в
н а р у ш е н и й углеводного о б м е н а ( И Р
и/или гипергликемия натощак, НТТ, СД
2-го типа) и хотя бы двух из перечислен­
ных ниже компонентов:
• АГ - САД > 140 мм рт.ст. и/или ДАД
>90 мм рт.ст.;
• гипертриглицеридемия — уровень
ТГ плазмы крови >\,1 ммоль/л;
• н и з к и й уровень холестерина Л П В П
<0,9
ммоль/л
для
мужчин,
<1,0 ммоль/л для ж е н щ и н ;
• абдоминальное о ж и р е н и е — соотно­
ш е н и е О Т / О Б >0,9 д л я м у ж ч и н ,
>0,85 д л я ж е н щ и н и / и л и И М Т
2
>30 кг/м ;
• микроальбуминурия — уровень экс­
креции альбумина >20 м к г / м и н и л и
соотношение альбумин/креатинин
>30 мг/г.
Предварительно были предложены
более «мягкие» критерии д и а г н о с т и к и —
уровень АД менее 160 мм рт.ст. и микро­
альбуминурия в соответствии с порого­
в ы м з н а ч е н и е м с о о т н о ш е н и я альбу­
м и н / к р е а т и н и н >20 мг/г, о д н а к о затем
в определение синдрома были в н е с е н ы
и з м е н е н и я . Так, уровень САД с н и з и л и до
140 мм рт.ст., а с о о т н о ш е н и е альбу­
м и н / к р е а т и н и н п о в ы с и л о с ь до 30 мг/г.
Э к с п е р т ы Н а ц и о н а л ь н о й образова­
тельной программы С Ш А по холестери­
ну ( N C E P ) в 2001 г. предложили клини­
ческое определение МС в рамках про­
граммы Adult Treatment Panel III (ATP III).
Заключительный документ был опубли­
кован в 2002 г. под н а з в а н и е м «Выявле-
ние, о ц е н к а и лечение гиперхолестери- н о в р е м е н н о н е с к о л ь к о ф а к т о р о в р и с к а
С С З (табл. 2).
немии у взрослых», согласно которому
В предложенном ATP III определении
для установления диагноза МС необхо­
М С рассматривается к а к с и м п т о м о к о м д и м о н а л и ч и е трех и л и более и з п я т и
плекс п о в ы ш е н н о г о р и с к а заболеваний
критериев:
• г и п е р г л и к е м и я н а т о щ а к : у р о в е н ь с е р д е ч н о - с о с у д и с т о й с и с т е м ы . Причи­
н а м и его развития э к с п е р т ы программы
глюкозы н а т о щ а к >6,1 ммоль/л;
• абдоминальное ожирение: ОТ >102 см считали избыточную массу тела и л и ожи­
для мужчин и >88 см для женщин (при р е н и е , низкую ф и з и ч е с к у ю активность,
наличии наследственной предраспо­ г е н е т и ч е с к и е ф а к т о р ы и не с в я з ы в а л и
ложенности к С С З или СД 2-го типа р и с к С С З с п о в ы ш е н и е м уровня холесте­
пограничное значение ОТ снижается р и н а Л П Н П .
до 94 см у мужчин);
Таким образом, основной задачей при оп­
• гипертриглицеридемия: уровень ТГ ределении критериев МС в рамках програм­
плазмы крови >1,7 ммоль/л;
мы ATP III являлось уточнение пороговых
• н и з к и й уровень холестерина Л П В П : значений факторов риска ССЗ и предложе­
< 1,04
ммоль/л
для
м у ж ч и н ние путей их коррекции за счет изменения
образа жизни и медикаментозного лечения.
и <1,3 ммоль/л для ж е н щ и н ;
Основной же целью, стоявшей перед экс­
• АД > 130/85 мм рт.ст.
О с н о в н о й ц е л ь ю п у б л и к а ц и и про­ пертами ВОЗ, было обновление критериев
граммы ATP III в 2002 г. я в и л о с ь не опре­ и классификации СД. МС рассматривали
деление к л и н и ч е с к и х к р и т е р и е в М С , как состояние преддиабета.
а новая р е д а к ц и я к л и н и ч е с к и х рекомен­
Был предложен ряд других определе­
даций для контроля и к о р р е к ц и и л и п и д - н и й М С , различающихся по набору ком­
ного обмена. Таким образом, д а н н ы й до­ п о н е н т о в и их п о р о г о в ы м з н а ч е н и я м
кумент был п р е д н а з н а ч е н б о л ь ш е д л я
(табл. 3).
выбора т а к т и к и п р о ф и л а к т и ч е с к и х ме­
В 2002 г. эксперты Европейской группы
роприятий в группе л и ц , и м е ю щ и х од­ по изучению ИР ( E G I R ) предложили альТаблица 3
Примечания:
МКБ-9
Международная классификация болезней 9-го пересмотра
AHA
IDF
AACE
NCEP ATP III
EGIR
American Heart Association
International Diabetes Federation
American Association Clinical Endocrinologists
National Cholesterol Educational Program American Treatment Panel
European Group on Insulin Resistance
тернативное определение, которое ис­
пользуется д л я д и а г н о с т и к и с о с т о я н и я ,
получившего название «синдром инсулинорезистентности». Е И Я в качестве более
простого косвенного (суррогатного) мето­
да оценки ИР предложила измерять уро­
вень И Р И натощак для пациентов без СД.
П о к р и т е р и я м Е в Ж , с и н д р о м И Р оп­
ределяется как наличие ГИ (уровень
И Р И н а т о щ а к в ы ш е верхней к в а р т и л и
распределения показателя для п а ц и е н т о в
без СД 2-го типа) и двух и л и более из сле­
дующих к о м п о н е н т о в :
• гипергликемия — глюкоза н а т о щ а к
в плазме крови
>6,1
ммоль/л
(>5,6 ммоль/л в в е н о з н о й или ка­
п и л л я р н о й крови);
• АГ - С А Д > 140 мм рт.ст. и / и л и
ДАД>90 мм рт.ст. и / и л и п о с т о я н н ы й
п р и е м гипотензивных препаратов;
• д и с л и п и д е м и я — ТГ в плазме крови
>2,0 м м о л ь / л и / и л и х о л е с т е р и н
Л П В П <1,0 ммоль/л и/или постоян­
ный прием гиполипидемических
препаратов;
• а б д о м и н а л ь н о е о ж и р е н и е — ОТ
>94 см для мужчин, >80 см для жен­
щин.
Д л я диагностики МС в р е к о м е н д а ц и я х
Американской Ассоциации клинических
э н д о к р и н о л о г о в (ААСЕ) не определено
конкретное число факторов риска, одна­
ко отмечено, что с увеличением их числа
вероятность МС возрастает. К р о м е того,
рекомендовано учитывать другие факто­
ры: синдром поликистозных яичников
( С П К Я ) , гестационный диабет, с и д я ч и й
образ ж и з н и , возраст, этническую при­
надлежность и о т я г о щ е н н ы й с е м е й н ы й
а н а м н е з по С Д , АГ или С С З (табл. 4).
Новая редакция определения МС была
представлена в 2005 г. на I Международном
конгрессе по преддиабету и МС в Берлине,
который проводился Международной фе­
дерацией по СД, и на 75-м Конгрессе
Европейского общества по атеросклерозу
в Праге. Принципиально новой позицией
было утверждение абдоминального ожире­
ния как основного критерия диагностики
МС с ужесточением нормативных пара­
метров ОТ (<94 см для мужчин, <80 см для
женщин), Л П В П (>0,9 ммоль/л для муж­
чин, >1,1 ммоль/л для ж е н щ и н ) и глюкозы
плазмы к р о в и н а т о щ а к (<5,6 ммоль/л).
Еще раз подчеркивалось, что макрососудистые осложнения (ишемическая болезнь
сердца, инфаркт миокарда, церебральный
инсульт) я в л я ю т с я главной п р и ч и н о й
смерти больных с МС и СД.
Таким образом, МС представляет собой
кластер факторов, имеющих общую пато­
генетическую основу.
Каждый из этих
факторов, как в отдельности, так и в со­
вокупности с другими, оказывает значи­
тельное влияние на риск ССЗ.
К р и т е р и и А м е р и к а н с к о й Ассоциации
клинических эндокринологов (ААСЕ) от­
личаются от ATP III только тем, что для
выявления нарушений углеводного обме­
на п о м и м о определения уровня глюкозы
натощак предложено использовать пероральный
глюкозо-толерантный
тест
(ПГГТ). О с н о в н ы м недостатком опреде­
л е н и й ВОЗ и E G I R является трудность
измерения ИР, что ограничивает их ис­
пользование в клинической практике
и при проведении эпидемиологических
исследований. Наибольшее практическое
значение приобрели критерии ATP III.
В России, как и во многих других евро­
пейских странах, с 2003 г. Всероссийским
научным обществом кардиологов для диаг­
ностики МС приняты критерии ATP III.
з
Глава
КОМПОНЕНТЫ
МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА
Высказываются противоречивые мне­
н и я о п р и ч и н н о - с л е д с т в е н н ы х связях
между о т д е л ь н ы м и к о м п о н е н т а м и М С .
Наиболее распространена точка зрения
о роли ИР как механизма, запускающего
весь ка с ка д м е т а б о л и ч е с к и взаимосвя­
занных н а р у ш е н и й (рис. 1).
Методы оценки ИР
При использовании различных классифи­
каций для диагностики МС наибольшие
расхождения
во
мнениях
представлены
в отношении методов оценки ИР.
Для о ц е н к и ИР in vivo используются
прямые и непрямые методики (см. табл. 5).
К прямым (экзогенным) методам отно­
сятся инсулиновый тест толерантности,
инсулиновый супрессивный тест и эугликемический
гиперинсулинемический
клзмп-тест. Д а н н ы е методики определя­
ют влияние и н ф у з и и инсулина на мета­
болизм глюкозы.
Эугликемический
гиперинсулинемичес­
кий клэмп-тест (в дословном переводе —
«удержание», «зажим») для определения
ИР, о п и с а н н ы й R.A.DeFronzo в 1979 г.,
признан «золотым стандартом». Соглас­
но методике, пациенту в течение 2 ч про­
водят п о с т о я н н у ю и н ф у з и ю и н с у л и н а
2
в дозе 40 М Е / м и н на 1 м площади тела
или 1 М Е / м и н на 1 кг массы тела для
поддержания у р о в н я и н с у л и н а п л а з м ы
выше базального в пределах 100 М Е / л .
Одновременно проводят и н ф у з и ю глю­
козы для поддержания стабильного уров­
ня гликемии. П р и этом каждые 5 минут
о п р е д е л я е т с я у р о в е н ь г л ю к о з ы капил­
л я р н о й крови. П р и с н и ж е н и и г л и к е м и и
ниже базального уровня скорость инфу­
з и и глюкозы повышают, а при повыше­
н и и уровня г л и к е м и и скорость и н ф у з и и
уровень глюкозы снижают. Для достиже­
н и я равновесного с о с т о я н и я необходи­
мы 2 ч, когда скорость и н ф у з и и глюкозы
равна скорости п е р и ф е р и ч е с к о й утили­
з а ц и и глюкозы, главным образом в ске­
летных мышцах.
Д л я характеристики чувствительности
тканей к инсулину осуществляется рас­
чет общего потребления глюкозы орга­
н и з м о м в м л / м и н / к г на 1 м к М Е инсули­
на. Ч е м больше глюкозы необходимо
ввести за единицу времени для поддер­
жания стабильного уровня гликемии,
тем больше п а ц и е н т чувствителен к дей­
ствию инсулина. Если количество вве­
д е н н о й глюкозы невелико, значит, паци­
ент резистентен к инсулину.
Согласно к р и т е р и я м ВОЗ, И Р опреде­
ляется по результатам г и п е р и н с у л и н е м и ческого эугликемического клэмп-теста,
захват глюкозы должен быть ниже ниж­
ней квартили для исследуемой популя­
ц и и . О д н а к о клэмп-тест является и н в а зивным, трудоемким и дорогостоящим
методом, д о с т у п н ы м далеко не во всех
м е д и ц и н с к и х учреждениях, что не позво­
ляет его ш и р о к о использовать в клини­
ческой практике.
Упрощенная
минимальная
модель
клэмп-теста о с н о в а н а на многократном
определении гликемии и инсулина крови
в ходе проведения внутривенного теста
т о л е р а н т н о с т и к глюкозе. По заверше­
н и и теста вычисляется индекс чувстви­
т е л ь н о с т и к инсулину. Д а н н ы й метод
полностью коррелирует с клэмп-тестом
у л и ц без диабета, о д н а к о его чувстви­
тельность снижается у больных с СД 2-го
типа.
Метод достаточно трудоемкий и тре­
бует дорогостоящего оборудования.
Инсулиновый супрессивный тест — ме­
тодика, при которой пациенту с постоян­
ной скоростью вводят глюкозу, одновре­
м е н н о проводят и н ф у з и ю адреналина со
скоростью 6 м г / м и н (для подавления от­
вета р - к л е т о к ) и п р о п р а н о л о л а в д о з е
80 м г / м и н (для подавления способности
адреналина стимулировать продукцию
эндогенной глюкозы). Концентрация
глюкозы в крови п о с т е п е н н о повышает­
ся до д о с т и ж е н и я стабилизации на уров­
не равновесного с о с т о я н и я , который оп­
ределяет чувствительность к инсулину.
Б о л ь ш и й уровень глюкозы п л а з м ы до­
стигается п р и более н и з к о й чувствитель­
н о с т и к инсулину. В н а с т о я щ е е в р е м я
д а н н ы й метод практически не использу­
ется в связи с в о з м о ж н ы м и нарушения­
ми ритма сердца под действием адрена­
лина.
Известна м о д и ф и к а ц и я метода, в ко­
торой для п о д а в л е н и я э н д о г е н н о й про­
дукции инсулина используют и н ф у з и ю
соматостатина со скоростью 2 мг/ч. Этот
способ безопаснее, однако введение эк­
зогенного соматостатина вызывает и н г и бирование гастроинтестинальных, г и п о ф и з а р н ы х и некоторых других гормонов.
Измерение
концентрации
инсулина
в плазме крови натощак считается наибо­
лее простым с п о с о б о м о ц е н к и ИР, удоб­
н ы м для и с п о л ь з о в а н и я в к л и н и к е . ГИ
при н о р м о г л и к е м и и , к а к правило, свиде-
тельствует о н а л и ч и и ИР и я в л я е т с я
предвестником р а з в и т и я СД 2-го типа.
Этот метод предлагается и с п о л ь з о в а т ь
в п о п у л я ц и о н н ы х и с с л е д о в а н и я х , осо­
бенно у л и ц с н а р у ш е н н о й толерантнос­
тью к глюкозе. Недостатком метода яв­
ляется в ы с о к а я вариабельность его зна­
чений. Пороговые уровни инсулина кро­
ви, по д а н н ы м различных авторов, нахо­
дятся в пределах 11,0—20,0 м к М Е / м л (ча­
ще используют 11,0-15,3 м к М Е / м л ) .
В к л и н и ч е с к о й п р а к т и к е и в эпиде­
миологических исследованиях состояние
углеводного обмена оценивают также по
результатам перорального глюкозотолер а н т н о г о теста. М е ж д у результатами
клэмп-теста и уровнями базального
и постпрандиального инсулина была вы­
явлена достоверная к о р р е л я ц и я в группе
пациентов с н о р м а л ь н ы м уровнем глике­
мии (—0,58 <г <—0,74) и у л и ц с нарушен­
ной толерантностью к глюкозе (—0,47 <г
<-0,60).
Расчет о т н о ш е н и я к о н ц е н т р а ц и и ин­
сулина к С-пептиду в к р о в и н а т о щ а к
и через 120 м и н после нагрузки глюкозой
при проведении П Г Т Т может быть более
точным подтверждением гиперсекреции
инсулина поджелудочной железой. Уро­
вень индекса менее 1 указывает на повы­
шение эндогенной секреции инсулина
или почечную недостаточность, индекс
более 1 — на э к з о г е н н ы й путь поступле­
ния инсулина или цирроз печени
(Tietz N . , 1995).
Для о ц е н к и И Р предложены различ­
ные и н д е к с ы , о с н о в а н н ы е на соотноше­
нии к о н ц е н т р а ц и й инсулина и глюкозы
в плазме натощак и после нагрузки глю­
козой.
И н д е к с F.Caro (1991) — о т н о ш е н и е
глюкозы
(в
мг/дл)
к
инсулину
(в м к М Е / м л ) в п л а з м е к р о в и н а т о щ а к
или через 2 ч после проведения ПЕТТ.
Критерием н а л и ч и я ИР считается значе­
ние индекса менее 6,0 (при и з м е р е н и и
к о н ц е н т р а ц и и глюкозы в ммоль/л коли­
чественным критерием является значе­
ние 0,33).
Модель о ц е н к и гомеостаза ( H o m e o ­
stasis Model Assessment — НОМА) пред­
ставляет собой простой метод для оцен­
ки инсулиночувствительности и секре­
ц и и инсулина. В основе ее лежит предпо­
л о ж е н и е , что п р а к т и ч е с к и здоровый че­
л о в е к с н о р м а л ь н о й массой тела в воз­
расте до 35 лет имеет значение ИР, рав­
ное 1, а ф у н к ц и я р-клеток — 100%. Ч е м
в ы ш е индекс НОМА, тем н и ж е чувстви­
тельность к инсулину и, следовательно,
в ы ш е ИР. H O M A - S позволяет вычислить
показатель, характеризующий ф у н к ц и ю
Р-клеток, п о з н а ч е н и я м к о н ц е н т р а ц и й
базального инсулина ( м к М Е / м л ) и глю­
козы (ммоль/л).
И н д е к с Q U I C K I (Quantitative Insulin
sensitivity C h e c K Index) п р е д л о ж и л ис­
п о л ь з о в а т ь A.Katz (2000) к а к п р о с т о й
и н е с л о ж н ы й метод о ц е н к и индивиду­
альной чувствительности к инсулину.
Индексы инсулиночувствительности
1SI (Insulin Sensitivity Index) и и н д е к с
P.H.Bennett (2000) представляют собой
обратное о т н о ш е н и е п р о и з в е д е н и я глю­
козы на инсулин.
Д л я наглядности и о ц е н к и информа­
тивности к о с в е н н ы х методов определе­
ния ИР на основе базальных уровней
глюкозы и инсулина н а м и б ы л и рассчи­
таны гипотетические з н а ч е н и я наиболее
часто используемых с этой целью индек­
сов. В основу в ы ч и с л е н и й п о л о ж е н ы раз­
л и ч н ы е варианты с о с т о я н и я углеводного
обмена в зависимости от уровня глике­
м и и и и н с у л и н е м и и (см. табл. 6).
Для выявления ИР у лиц без СД 2-го ти­
па могут использоваться все представлен­
ные индексы. Наибольшую диагностичес­
кую
ценность
представляют
индексы
QUICKI и НОМА.
П р и СД 2-го типа происходит «норма­
лизация» показателей инсулинового об­
мена, однако это отражает не нормализа­
ц и ю тканевой чувствительности к инсу­
лину, а г о в о р и т о п о л н о м и с т о щ е н и и
ф у н к ц и о н а л ь н ы х возможностей подже­
лудочной железы. Это не позволяет ис­
пользовать представленные в таблице
и н д е к с ы для о ц е н к и инсулинорезистентсности п р и СД 2-го типа.
Н а и б о л ь ш а я к о р р е л я ц и я с клэмп-тестом наблюдается п р и в ы ч и с л е н и и индек­
сов, о с н о в а н н ы х на результатах ПГТТ,
однако методика в ы ч и с л е н и й трудоемка.
У р а в н е н и е , п р е д л о ж е н н о е Сес1егг1о1т
и \Vibell (1990), представляет собой ин­
декс чувствительности п е р и ф е р и ч е с к и х
тканей к инсулину:
|81
Сеёег|-1о1т = 7 5 0 0 0 +
( г л ю к о з а н а т о щ а к - глюкоза через 1 2 0 м и н ) х
1,15x180x0,19 х масса тела
120 х с р е д н и й уровень глюкозы х
1оя(средний уровень и н с у л и н а )
В формуле число 75 ООО — это получен­
ные при П Г Т Т 75 ООО мг глюкозы, едини­
цы измерения концентраций глюкозы —
ммоль/л и инсулина — м М Е / л . Средние
значения инсулина и глюкозы получены
по д а н н ы м 5 измерений во время прове­
д е н и я ПГТТ. Количество глюкозы в орга­
низме вычисляется как произведение 0,19
и массы тела пациента. К о э ф ф и ц и е н т 120
означает длительность теста (120 м и н ) .
К о э ф ф и ц и е н т 1,15x180 используются для
преобразования единиц измерения глю­
козы в цельной крови (ммоль/л) в едини­
цы измерения этого показателя в плазме
к р о в и (мг/дл). Эти к о э ф ф и ц и е н т ы н е
применяются при расчетах индекса в слу­
чае определения глюкозы непосредствен­
но в самой плазме крови.
Еще один индекс, о п р е д е л я ю щ и й и н сулиночувствительность по ПГТТ, был
предложен М . 5 Ш П Т У О 1 1 (2000).
181 был построен п р и и с п о л ь з о в а н и и
метода пошаговой л и н е й н о й регрессии.
П о к а з а н о успешное и с п о л ь з о в а н и е мо­
дели для прогноза инсулиночувствительности и ф у н к ц и и (З-клеток в группах па­
циентов с р а з л и ч н ы м и половозрастными
и а н т р о п о м е т р и ч е с к и м и характеристи­
ками. Выявлена высокая к о р р е л я ц и я ин­
декса с результатами клэмп-теста ( Б Ш т УО11 М . , 2001):
'^шгтои
=0,157-
(0,00004576хинсулинШмин) (0,00519хглюкоза90мин)(0,000299 х б а з а л ь н ы й и н с у л и н )
Д л я определения к о р р е л я ц и о н н о й за­
висимости между к о с в е н н ы м и методами
о ц е н к и ИР и результатами инсулинового
супрессивного теста Н.Уеш-КогшЫап е!
а1. (2000) было проведено исследование
490 к л и н и ч е с к и здоровых добровольцев
в к л и н и к е С т э н ф о р д с к о г о университета
(США). Полученные коэффициенты
корреляции для всех изучаемых показа­
телей находились в д и а п а з о н е от 0,61 до
0,67, что говорит о схожей информатив­
ности п р и о ц е н к е ИР. И с к л ю ч е н и е м
явился л и ш ь индекс Саго, к о э ф ф и ц и е н т
корреляции
которого составил
0,42
(табл. 7).
Средние абсолютные уровни показа­
телей и соответствующие д и а п а з о н ы их
значений представлены в таблице 8.
В последнее время в рамках определе­
ния МС по критериям ATP III предлага­
ется использовать с о о т н о ш е н и е уровня
ТГ к холестерину Л П В П в качестве кос­
венной о ц е н к и ИР. ПО д а н н ы м амери­
канских исследователей, пороговое зна­
чение д а н н о г о с о о т н о ш е н и я , рассчитан­
ное в мг/дл, составляет 3,0 (Shaw J.E. et
al., 2005). Н а м и п р о и з в е д е н пересчет
уровня с о о т н о ш е н и я в е д и н и ц ы измере­
ния л и п и д о в в ммоль/л, который соста­
вил 1,32.
По результатам исследования TMcLaughin et al. (2003), наиболее чувствительными
тестами для выявления инсулинорезистентных пациентов м о ж н о считать уровень
ТГ>1,46 ммоль/л и соотношение ТГ/холестерин Л П В П > 1,32, в то время к а к на­
ибольшую специфичность имел показатель
И Р И натощак >15 мкМЕ/мл и сочетание
компонентов МС по критериям ATP III
(табл. 9).
Следует также отметить, что наиболь­
шее значение прогностической ценности
положительного результата теста имели
к р и т е р и и д и а г н о с т и к и A T P III (80%).
К о р р е л я ц и о н н а я зависимость между эти­
ми показателями и результатами инсули­
нового супрессивного теста наиболее вы­
ражена для с о о т н о ш е н и я ТГ/холестерин
Л П В П (г=0,61) и уровня ТГ (г=0,60).
Таким
образом,
«золотым
стандар­
том» измерения ИР является эугликемический
гиперинсулинемический
клэмптест.
Однако метод является
инвазивным, достаточно трудоемким и дорогос­
тоящим.
В
клинической
практике
для
косвенной оценки ИР наиболее часто из­
меряют концентрации глюкозы и инсули­
на натощак и проводят ПТТТ. В качест­
ве оценки ИР также используют уровень
ТГ
или
соотношение
ТГ/холестерин
ЛПВП.
Расчетные
индексы
(HOMA-IR,
QUICKI и др.)
в основном
применяют
в клинических и эпидемиологических науч­
ных
исследованиях.
Примечание: Чувствительность определяется как доля лиц с положительным результатом теста в популяции
с изучаемым заболеванием. Чувствительный тест редко пропускает пациентов, у которых имеется болезнь.
Специфичность - это доля лиц с отрицательным результатом теста в популяции без изучаемой болезни. Спе­
цифичный тест, как правило, не относит здоровых лиц к категории больных (Флетчер Р., Флетчер С, Вагнер Э.,
1998).
Вопрос о том, к а к о й из к о с в е н н ы х ме­
тодов определения И Р лучше использо­
вать в к л и н и ч е с к о й практике и к а к ин­
терпретировать уровни полученных по­
казателей, является до настоящего вре­
мени спорным.
Углеводный обмен
С о г л а с н о к р и т е р и я м В О З , для уста­
н о в л е н и я диагноза МС необходимым ус­
л о в и е м является о ц е н к а с о с т о я н и я угле­
водного о б м е н а (в соответствии с крите­
р и я м и д и а г н о с т и к и СД 2-го типа, опуб­
л и к о в а н н ы м и ВОЗ в 1999 г.).
Показатели
глюкозы
представлены
в ммоль/л:
• СД 2-го т и п а
— уровень глюкозы н а т о щ а к >1
— и л и через 2 ч после нагрузки глю­
козой > 11,1
• Н а р у ш е н и е толерантности к глюко­
зе
— уровень глюкозы н а т о щ а к <7
— через 2 ч после нагрузки глюкозой
>7,8
• Нарушение
регуляции
глюкозы
(или в ы с о к а я гликемия натощак)
— у р о в е н ь г л ю к о з ы н а т о щ а к >6,1
и <7
— через 2 ч после нагрузки глюкозой
<7,8
Рабочая группа ВОЗ впервые предло­
ж и л а рассматривать ИР в качестве базо­
вого к о м п о н е н т а . С о г л а с н о к р и т е р и я м
В О З , И Р о п р е д е л я е т с я п о результатам
эугликемического г и п е р и н с у л и н е м и ч е с кого клэмп-теста, согласно к о т о р ы м за­
хват глюкозы должен быть н и ж е н и ж н е й
к в а р т и л и д л я исследуемой п о п у л я ц и и .
Ч а щ е для к о с в е н н о й о ц е н к и И Р исполь­
зуют р а с ч е т н ы е модели НОМА-1Ы и
ошскл.
Диагностика И Р п о критериям Б в Ж
основывается на определении уровня
И Р И н а т о щ а к в ы ш е верхней к в а р т и л и
распределения показателя для п а ц и е н т о в
без СД 2-го типа.
Определение
МС
по
критериям
ТчГСЕР-АТР III н а и б о л е е п р и е м л е м о
в к л и н и ч е с к о й п р а к т и к е за счет исполь­
з о в а н и я рутинных методов д и а г н о с т и к и :
для установления диагноза МС не требу­
ется
определения
уровня
инсулина
в крови. В рамках д а н н о г о определения
для о ц е н к и ИР в последнее время пред­
лагают использовать о т н о ш е н и е уровня
ТГ к холестерину Л П В П .
Вопрос, почему э к с п е р т ы ТЧСЕР-АТР
III не рекомендуют определять ИР как
обязательный к о м п о н е н т М С для паци­
ентов с нарушенной толерантностью
к глюкозе или СД 2-го типа, проанализи­
р о в а н в и с с л е д о в а н и и В ш п е с к (Вогопа Е., 2000). П о к а з а н о , что о к о л о 90%
б о л ь н ы х СД 2-го т и п а и н с у л и н о р е з и с тентны и включение ИР к а к необходи­
мого к р и т е р и я не и з м е н и т распростра­
н е н н о с т и МС в изучаемой п о п у л я ц и и .
Во-вторых, ИР в группе СД 2-го т и п а мо­
жет быть в т о р и ч н о й , в ы з в а н н о й п о в ы -
шением уровня глюкозы и к о н ц е н т р а ц и и
свободных ж и р н ы х к и с л о т ( С Ж К ) . Н е
установлено также, что п о в ы ш е н и е рис­
ка С С З , вызванное ИР при СД 2-го типа,
с р а в н и м о по з н а ч и м о с т и с ГИ. Неин­
формативность косвенной оценки ИР
при наличии гипергликемии также сви­
детельствует против включения И Р для
диагностики МС в этих группах. По мне­
нию G.Reaven (2004), для б о л ь н ы х СД
2-го типа уже не столь важно, имеется
у них ИР или нет. В любом случае т а к и м
пациентам необходимо проводить неме­
дикаментозную л и б о м е д и к а м е н т о з н у ю
коррекцию всех остальных метаболичес­
ких н а р у ш е н и й , в к л ю ч а я д и с л и п и д е мию, АГ, избыточную массу тела, входя­
щих в п о н я т и е «метаболический синд­
ром», в соответствии с к л и н и ч е с к и м и ре­
к о м е н д а ц и я м и А м е р и к а н с к о й диабети­
ческой а с с о ц и а ц и и и М е ж д у н а р о д н о й
диабетической федерации.
Установление диагноза Н Т Г и л и ги­
п е р г л и к е м и и н а т о щ а к п о з в о л я е т выя­
вить л и ц с в ы с о к и м риско м развития СД
2-го типа и С С З . М н о г и м и клинически­
ми исследованиями д о к а з а н о , что разви­
тие д и а б е т а п р и н а л и ч и и Н Т Г м о ж н о
значительно отсрочить п р и соблюдении
только л и ш ь диетических р е к о м е н д а ц и й
и увеличении физической активности.
Однако в критерии ATP III не включено
исследование глюкозы крови после стан­
дартного ПГТТ. Это объясняется тем, что
среди л и ц с гипергликемией н а т о щ а к не
более 5% являются здоровыми и не име­
ют СД 2-го типа и л и НТГ. Чувствитель­
ность в ы я в л е н и я инсулинорезистентных
пациентов повышается в 3 раза п р и опре­
делении уровня гликемии н а т о щ а к вмес­
то выявления н а р у ш е н и я толерантности
к глюкозе. Следует также учитывать, что
20% п а ц и е н т о в с ИР без СД имеют нор­
мальную толерантность к глюкозе (Вогоп а Е . , 1998).
Таким образом, для оценки ИР при про­
ведении
научно-исследовательских работ
наиболее
предпочтительными
являются
критерии,
предложенные
EGIR.
Однако
их применение ограничивается тем, что
необходимо определять нормальные уров­
ни инсулина для каждой конкретной по­
пуляции. Тем не менее, при определении
этого лабораторного показателя появля­
ется
возможность
проанализировать
косвенные расчетные индексы,
характе­
ризующие ИР.
В клинической практике
наиболее удобными для применения, с на­
шей точки зрения, являются критерии
NCEP ATP III, так как они не требуют
для диагностики ИР проведения эугликемического
клэмп-теста
и
определения
уровня инсулина натощак.
Ожирение
Во всех п р е д л о ж е н н ы х руководствах
по диагностике МС абдоминальное ожи­
рение рассматривается в качестве одного
из критериев. Действительно, п а ц и е н т ы
с избыточной массой тела и ведущие си­
д я ч и й образ ж и з н и более с к л о н н ы к ИР,
в то время как ИР сама по себе не спо­
собствует увеличению массы тела. Паци­
енты с о ж и р е н и е м отличаются повышен­
ной а к т и в н о с т ь ю с и м п а т и ч е с к о й нерв­
ной системы и н а р у ш е н н ы м транспор­
том натрия, т.е. к а к раз теми характерис­
т и к а м и , которые имеются п р и сочетании
ИР с Г И и А Г .
В последние годы для определения ко­
личества подкожного и интраабдоминального ж и р а стали п р и м е н я т ь с я ком­
пьютерная и м а г н и т н о - я д е р н а я томогра­
ф и я . С их п о м о щ ь ю б ы л о убедительно
доказано наличие тесных корреляцион­
н ы х связей между возрастом п а ц и е н т а
и количеством висцерального и абдоми­
нального жира. Наиболее в ы с о к а я сте­
п е н ь взаимосвязи этих показателей вы­
я в л е н а у мужчин старше 50 и ж е н щ и н
старше 60 лет, т.е. в те периоды, когда
наблюдается возрастное п о в ы ш е н и е ак­
тивности гипоталамических центров.
Для диагностики абдоминального ожи­
рения эксперты программы ATP III реко­
мендуют определять ОТ, в то время к а к
ВОЗ считает более информативным опре­
деление соотношения ОТ к О Б . Однако ни
та, ни другая группы не обсуждают вопрос
о процедуре измерения данных показате­
л е й . Н а п р и м е р , нет я с н о с т и в вопросе
о том, к а к часто необходимо производить
измерения, как должен быть одет пациент,
по каким точкам нужно проводить изме-
рения (в разных рекомендациях предлага­
ется измерять ОТ на уровне пупка или на
середине между углом ребра и гребнем
подвздошной кости), какова воспроизво­
димость результатов и з м е р е н и я , какова
допустимая ошибка метода.
Хотя критерии ATP III получили широ­
кое распространение во многих странах,
подход к д и а г н о с т и к е а б д о м и н а л ь н о г о
ожирения является наиболее слабым зве­
ном этого документа. Во-первых, предло­
ж е н н ы е пороговые значения зачастую не­
применимы к некоторым этническим
группам (например, к популяциям азиат­
ских стран). Во-вторых, допускается ис­
пользование как более мягких критериев
диагностики абдоминального о ж и р е н и я
(ОТ более 102 см у мужчин), так и более
жесткого варианта — ОТ более 94 см.
Н е с м о т р я н а т о что м н о г и е авторы
п о д ч е р к и в а ю т с в я з ь и м е н н о абдоми­
нального о ж и р е н и я (которое оценивает­
ся по ОТ или О Т / О Б ) с ИР, преимущест­
в а и с п о л ь з о в а н и я этих п а р а м е т р о в п о
с р а в н е н и ю с И М Т в к л и н и ч е с к о й прак­
тике остаются под вопросом. В исследо­
в а н и и N H A N E S , п р о в е д е н н о м среди
20 000
пациентов
в
1988-1994
и
1999—2000 гг., была установлена тесная
взаимосвязь между двумя параметрами —
ОТ и И М Т — с к о э ф ф и ц и е н т о м корреля­
ц и и 0,9 (Ford Е., 2004). В другом исследо­
в а н и и , п р о в е д е н н о м E G I R , была рас­
с м о т р е н а в з а и м о с в я з ь между и н с у л и н о п о с р е д о в а н н ы м потреблением глюкозы
во время клэмп-теста и о ж и р е н и е м более
чем у 1100 добровольцев без СД 2-го ти­
па (Ferrannini Е., 1997). О н и также под­
т в е р д и л и в ы с о к у ю к о р р е л я ц и ю между
И Р и определением о ж и р е н и я п о И М Т
л и б о по ОТ в различных половозрастных
группах и в разных этнических группах.
В связи с э т н и ч е с к и м и о с о б е н н о с т я м и
европейских п о п у л я ц и й критерии E G I R
для определения абдоминального ожире­
н и я я в л я ю т с я более ж е с т к и м и — ОТ не
д о л ж е н п р е в ы ш а т ь 94 см д л я мужчин
и 80 см для ж е н щ и н .
По нашему мнению, при выявлении инсулинорезистентных лиц с высоким риском
ССЗ, более точный и простой метод — оп­
ределение ИМТ по следующим причинам:
1. ИМТ и ОТ — высококоррелированные
показатели.
2. Отсутствуют единые подходы к про­
цедуре измерения ОТ и ОТ/ОБ, в связи с чем
расчет ИМТ по росту и весу пациента яв­
ляется наиболее стандартизованным ме­
тодом.
К о н ц е п ц и я М С (как кластера факто­
ров риска СД и кардиоваскулярных забо­
л е в а н и й ) претерпела за п р о ш е д ш и е годы
ряд
эволюционных
преобразований.
До 2005 г., согласно р е к о м е н д а ц и я м Аме­
р и к а н с к о й а с с о ц и а ц и и сердца и Евро­
п е й с к о г о общества к а р д и о л о г о в , вери­
ф и к а ц и я МС проводилась в соответст­
вии с к р и т е р и я м и , и з л о ж е н н ы м и в 2001 г.
в программе ATP I I I . О д н а к о получен­
ные в последнее время д а н н ы е внесли су­
щественные коррективы в профилакти­
ческую к о н ц е п ц и ю М С .
О с н о в н о й м о т и в а ц и е й для выдвиже­
ния нового консенсуса по МС послужило
желание п р и м и р и т ь специалистов с раз­
личными точками зрения, определить
совместный рабочий диагностический
алгоритм и подчеркнуть те области, где
необходимо н а к о п л е н и е научных з н а н и й .
Международная федерация диабета пред­
ложила рассматривать абдоминальное
ожирение в качестве основного критерия
диагностики МС с ужесточением норма­
тивных параметров ОТ (<94 см для муж­
ч и н , <80 см для ж е н щ и н ) .
Дислипидемия
Н а р у ш е н и я обмена л и п о п р о т е и н о в —
о б щ е п р и з н а н н ы й фактор р и с к а форми­
р о в а н и я заболеваний сердечно-сосудис­
той системы. МС в классическом пони­
м а н и и подразумевает прежде всего гипертриглицеридемию. Вместе с тем по­
в ы ш е н и е сывороточного уровня ТГ ме­
нее о п а с н о , чем г и п е р х о л е с т е р и н е м и я ,
увеличение
концентрации
ЛПНП
и Л П О Н П . Риск сердечно-сосудистых
осложнений
значительно
возрастает
и при с н и ж е н и и к о н ц е н т р а ц и и Л П В П ,
даже если сывороточные уровни Л П Н П
и Л П О Н П остаются в пределах н о р м ы .
С о д е р ж а н и е о б щ е г о х о л е с т е р и н а (ОХ)
к р о в и может м е н я т ь с я н е з н а ч и т е л ь н о .
Характерной о с о б е н н о с т ь ю д и с л и п и д е -
мий при МС является увеличение коли­
чества мелких плотных л и п о п р о т е и н о в ,
обладающих б о л ь ш и м атерогенным по­
тенциалом.
Атерогенная дислипидемия — это ком­
бинация п о в ы ш е н н ы х ТГ и н и з к о й кон­
центрации холестерина Л П В П в сочета­
н и и с п о в ы ш е н н ы м а п о п р о т е и н о м В,
мелкими плотными частицами Л П Н П
и м е л к и м и ч а с т и ц а м и Л П В П . Все э т и
компоненты независимо атерогенны
и встречаются у больных с М С .
По д а н н ы м Ф р а м и н г е м с к о г о исследо­
вания, снижение уровня холестерина
Л П В П менее 1,04 м м о л ь / л с ч и т а е т с я
учитываемым фактором риска развития
И Б С . О д н а к о в рекомендациях европей­
ских с п е ц и а л и с т о в п р е д л а г а ю т с я не­
сколько другие критерии: дополнитель­
ным ф а к т о р о м р и с к а развития И Б С яв­
ляется более н и з к и й уровень Л П В П —
ниже 1,0 м м о л ь / л у м у ж ч и н и н и ж е
1,1 ммоль/л у ж е н щ и н (Meigs J.В., 2003).
В отношении нормального уровня ТГ
предложены
следующие
критерии:
по данным ATP III, нормальным считает­
ся уровень ТГ менее 1,7 ммоль/л, погра­
нично п о в ы ш е н н ы м — 1,71—2,27 ммоль/л,
высоким — свыше 2,28 ммоль/л. В реко­
мендациях европейских экспертов повы­
шение уровня ТГ более 2,0 ммоль/л явля­
ется одним из дополнительных факторов
риска развития И Б С . Уровень ТГ, не пре­
в ы ш а ю щ и й 1,7 ммоль/л, а холестерина
Л П В П — не менее 0,9 ммоль/л для мужчин
и 1,16 ммоль/л для ж е н щ и н , соответствует
минимальному риску для развития С С З .
По д а н н ы м Prospective Cardiovascular
Munster Study (Ни G., 2004), возрастание
уровня ТГ в крови на 1 ммоль/л соответст­
вует увеличению риска развития И Б С на
протяжении 8 лет на 76% у ж е н щ и н и на
3 1 % у мужчин.
По м н е н и ю G.Reaven (2004), наличие
атерогенной дислипидемии является
значимым фактором риска развития С С З
вне зависимости от того, имеет пациент
другие к о м п о н е н т ы МС или нет. Конт­
роль и коррекция показателей л и п и д н о го п р о ф и л я должна проводиться у всех
пациентов с д и с л и п и д е м и е й , а в рамках
М С этой п р о б л е м е д о л ж н о уделяться
особое в н и м а н и е в связи усилением рис­
ка при нескольких факторах р и с к а .
Артериальная гипертония
Ф р а м и н г е м с к о е исследование показа­
л о , что ИР и АГ — это два взаимосвязан­
ных с о с т о я н и я , которые предрасполага­
ют к развитию атеросклеротического по­
р а ж е н и я сосудов. Однако патогенетичес­
кие пути воздействия ИР на систему ре­
гуляции АД остаются во м н о г о м неясны­
ми. П о к а з а н о , что И Р чаще встречается
у п а ц и е н т о в с АГ и, в о з м о ж н о , и м е н н о
сочетание И Р и п о в ы ш е н н о г о уровня АД
приводит к увеличению риска С С З
в этой группе; поэтому АГ входит в поня­
тие МС к а к один из к о м п о н е н т о в .
Уровни АД, предложенные для диаг­
ностики АГ как одного из к о м п о н е н т о в
М С , в о с н о в н о м соответствуют I стадии
гипертонической болезни по классифи­
кации ВОЗ 1999 г. Эксперты ATP III пред­
л о ж и л и более жесткие к р и т е р и и диагнос­
тики п о в ы ш е н н о г о уровня АД как одно­
го из к о м п о н е н т о в МС — за пороговые
значения приняты не 140/90 мм рт.ст., к а к
у экспертов ВОЗ, а 130/80 мм рт.ст. У па­
циентов, которые регулярно п р и н и м а ю т
гипотензивные препараты, могут и долж­
н ы быть д о с т и г н у т ы ц е л е в ы е у р о в н и
АД 130/80 мм рт.ст., в связи с чем экспер­
ты ВОЗ включают в группу п а ц и е н т о в
с МС тех л и ц , которые п о с т о я н н о прини­
мают гипотензивные препараты.
Взаимосвязь компонентов МС
Взаимосвязь ИР и других компонен­
тов п р о д е м о н с т р и р о в а н а м н о г и м и авто­
рами. Ф р а м и н г е м с к о е исследование по­
казало тесную связь ИР, Г И , АГ, ожире­
ния, гипертриглицеридемии и низкого
уровня холестерина Л П В П с процессами
атерогенеза. Другое и с с л е д о в а н и е , San
Antonio Heart Study, п о к а з а л о высокую
с т е п е н ь к о р р е л я ц и и между ИР, г и п е р триглицеридемией и гиперхолестеринемией (Haffner S.M., 2003).
По н е к о т о р ы м д а н н ы м , до 50% боль­
ных АГ имеют п о в ы ш е н н ы й уровень ин­
сулина крови, что в большинстве случаев
сочетается с Н Т Г и д и с л и п и д е м и е й (De
Frozo R.A., 1991). Рядом авторов б ы л о
показано, что п а ц и е н т ы с п о в ы ш е н н ы м
А Д и м е ю т более в ы с о к у ю с т е п е н ь И Р
по с р а в н е н и ю со здоровыми л и ц а м и той
же возрастной категории (ОагпЬеггу V.,
Рчэшеса V., 1999).
П р и обсуждении вопроса взаимосвязи
ИР, АГ и абдоминального о ж и р е н и я осо­
б ы й и н т е р е с п р е д с т а в л я е т группа л и ц
с н о р м а л ь н о й массой тела. О д н и авторы
указывают на более значимую корреля­
ц и о н н у ю связь между уровнем инсулина
и АД у л и ц с н о р м а л ь н о й массой тела
(На1Тпег Б., 1993). Другие считают, что та­
к а я зависимость более выражена у л и ц
с о ж и р е н и е м , а третьи находят эту связь
и у тех, и у других пациентов (Яеауеп С,
1993). Поэтому вопрос о механизмах вза­
имосвязи уровня инсулина и АД у л и ц ,
не страдающих о ж и р е н и е м , во многом не
я с е н . В з а и м о с в я з ь между абдоминаль­
ным типом ожирения и компонентами
МС подтверждена во многих исследова­
н и я х , хотя м н е н и я о т д е л ь н ы х авторов
о первичности ИР или абдоминального
о ж и р е н и я расходятся. Известно, что ИР
ассоциируется в о с н о в н о м с гипертриглицеридемией, с о п р я ж е н н о й со сниже­
н и е м у р о в н я х о л е с т е р и н а Л П В П , что
вторично повышает уровень наиболее
атерогенных мелких и п л о т н ы х частиц
Л П Н П (Яеауеп С М . , 1988).
П р и АГ с метаболическими нарушени­
я м и часто изменяется ф у н к ц и о н а л ь н а я
активность тромбоцитов в сторону повы­
ш е н и я адгезивной и агрегационной спо­
собности. Характерно усиление реакции
высвобождения из тромбоцитов биологи­
чески активных веществ, о к а з ы в а ю щ и х
влияние на состояние сосудистой стенки
и коагуляцию. Среди факторов, выделяе­
мых а к т и в и р о в а н н ы м и т р о м б о ц и т а м и ,
наиболее существенными являются тромбоксан А 2 и тромбоцитарный фактор рос­
та, определяющие склонность к тромбообразованию при М С .
С ростом уровня катехоламинов в кро­
ви усиливаются агрегационные свойства
тромбоцитов и повышается вязкость
крови, что способствует тромбообразован и ю в местах повреждения эндотелия ко­
р о н а р н ы х артерий. Высокая Ч С С и уси­
л е н и е сократительной способности мио­
карда в условиях симпатической актива­
ц и и увеличивают р и с к повреждения атеросклеротических б л я ш е к за счет гидро­
д и н а м и ч е с к о г о удара, что лежит в основе
острых к о р о н а р н ы х с и н д р о м о в . Повы­
ш е н и е тонуса С Н С приводит к в ы с о к и м
значениям
гематокрита.
Увеличение
последнего ассоциируется с ростом рис­
ка к о р о н а р н о й заболеваемости. Повы­
ш е н и е гематокрита у больных АГ являет­
ся результатом с н и ж е н и я объема плазмы
и увеличения вязкости крови в результа­
те сужения п о с т к а п и л л я р н ы х венул и пе­
рехода жидкости из сосудов.
Н а р у ш е н и я пуринового обмена, про­
я в л я ю щ и е с я в виде гиперурикемии и л и
к л и н и ч е с к и выраженной подагры, часто
ассоциируются с АГ, НТГ, д и с л и п и д е м и ей, а б д о м и н а л ь н ы м о ж и р е н и е м . С в я з ь
нарушенного пуринового обмена с сер-
Таблица 10
Р а с п р о с т р а н е н н о с т ь ф а к т о р о в р и с к а С С З и к о м п о н е н т о в МС в з а в и с и м о с т и от
состояния углеводного обмена по д а н н ы м исследования AusDiab
( S h a w J.Е., 2 0 0 3 )
дечно-сосудистой патологией и сопутст­
вующими метаболическими нарушения­
ми н е с о м н е н н а . При АГ регистрируется
крайне высокая частота гиперурикемии,
достигающая, по д а н н ы м разных иссле­
д о в а т е л е й , 30—75% и п р е в ы ш а ю щ а я
среднепопуляционную в несколько раз.
Гиперурикемия — н е з а в и с и м ы й фак­
тор риска, который часто предшествует
развитию АГ, выявляется у больных с АГ,
сочетаясь у них с п о в ы ш е н н о й заболева­
емостью и смертностью. С химической
точки з р е н и я мочевая кислота представ­
ляет собой ксантиновое с о е д и н е н и е , по­
хожее на к о ф е и н и родственные ему ве­
щества, в ы з ы в а ю щ и е п о в ы ш е н и е тонуса
С Н С . Более чем у 60% больных гипер­
урикемия сочетается с НТГ, дислипиде­
м и е й и АГ. По мере н а р а с т а н и я И М Т
и о т н о ш е н и я О Т / О Б увеличивается час­
тота развития гиперурикемии. Д о в о л ь н о
часто о ж и р е н и е п р и подагре обусловлено
прежде всего т а к о й т и п и ч н о й для подоб­
ных больных особенностью, как обжор­
ство. П р и подагре отмечена связь ожире­
ния, гиперурикемии и кристаллизации
мочевой кислоты не только в суставах,
но и в почках с развитием уратной н е ф ропатии. В свою очередь, подагрическое
поражение почек приводит к вторичному
п о в ы ш е н и ю уровня АД.
Таким
образом,
инсулинорезистентность, играя роль связующего звена между
определенными факторами риска атеро­
склероза, в комплексе усиливает их атерогенный потенциал.
4
Глава
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА
По д а н н ы м различных авторов, среди
населения старше 30 лет распространен­
ность МС составляет 10—30%. Это забо­
л е в а н и е ч а щ е встречается у м у ж ч и н ,
у ж е н щ и н его частота возрастает в пери­
од менопаузы.
Высокая вариабельность распростра­
ненности М С , по д а н н ы м различных ис­
следований, связана, в первую очередь,
с неопределенностью диагностических
критериев.
В ф и н с к о м п о п у л я ц и о н н о м исследо­
вании МС диагностировали по сочета­
н и ю д и с л и п и д е м и и с Н Т Г и л и ГИ п р и
уровне И Р И н а т о щ а к более 13 м к М Е / м л .
Распространенность в группе пациентов
без СД 2-го т и п а составила 17% среди
мужчин и 8% с р е д и ж е н щ и н (Уаппа1а МЛ., 1997). В п о п у л я ц и о н н о м исследо­
вании А Ш С к о м б и н а ц и я АГ (АД в ы ш е
140/90 мм рт.ст. и / и л и и с п о л ь з о в а н и е
г и п о т е н з и в н о й т е р а п и и ) и дислипиде­
м и и (ТГ более 2,26 ммоль/л и / и л и Л П В П
менее
0,9
ммоль/л
у
мужчин
и
1,2 м м о л ь / л у ж е н щ и н ) встречалась
в 10% случаев.
Изучая распространенность И Р среди
пациентов с различными факторами
риска с помощью эугликемического
клэмп-теста, Е.Вогопа е1 а1. (1998) пока­
зал, что ИР при СД 2-го типа наблюдает­
ся у 83,9% больных; п р и Н Т Г - у 65,9%;
п р и г и п е р х о л е с т е р и н е м и и — у 53,5%;
при г и п е р т р и г л и ц е р и д е м и и — у 84,2%;
при с н и ж е н и и Л П В П — у 88,1% и при ги­
пертонии — у 58% больных.
Недавно опубликованы результаты ис­
следования, проведенного в Ф и н л я н д и и
и Ш в е ц и и (Во Isoma et al., 2001), целью
которого явилась о ц е н к а распространен­
ности МС в соответствии с рекоменда­
ц и я м и В О З . М С был д и а г н о с т и р о в а н
у 10% л и ц с н о р м а л ь н о й и у 50% с НТГ,
у 80% п р и СД 2-го типа. Распространен­
ность МС среди ж е н щ и н была н и ж е во
всех группах, кроме больных СД 2-го ти­
па. В и с с л е д о в а н и и п о к а з а н о , что п р и
использовании
индекса
отношения
О Т / О Б в группе с н о р м а л ь н о й толерант­
н о с т ь ю к г л ю к о з е 76% ж е н щ и н и
36% мужчин м о ж н о рассматривать к а к
и м е ю щ и х абдоминальное о ж и р е н и е . В то
2
же время И М Т более 30 кг/м встречался
л и ш ь в 10 и 14% случаев соответственно.
Р а с п р о с т р а н е н н о с т ь И Р определяли п о
верхней к в а р т и л и и н д е к с а H O M A - I R .
Среди л и ц с Н Т Г она составила 59%
и в группе с СД 2-го типа — 88%. В иссле­
д о в а н и и Bruneck Study (Borona Е. et al.,
1998) получены аналогичные результаты:
66 и 84% соответственно. П р и сочетании
СД 2-го типа или н а р у ш е н н о й толерант­
ности к глюкозе с д и с л и п и д е м и е й , гип е р у р и к е м и е й и АГ частота в ы я в л е н и я
ИР составляла 95%. Это свидетельствует
о том, что действительно ведущим меха­
н и з м о м развития М С является ИР.
П о д а н н ы м австралийского эпидемио­
логического исследования, показана
большая р а с п р о с т р а н е н н о с т ь гипергли­
к е м и и н а т о щ а к у мужчин и Н Т Г — у жен­
щ и н . Средние з н а ч е н и я уровня глюкозы
натощак статистически значимо выше
у мужчин, а после нагрузки глюкозой —
у ж е н щ и н (Adams R. et al., 2005).
В связи с тем, что в последние годы
было предложено много различных оп­
ределений М С , о ц е н к а и сравнение эпи­
демиологических показателей в различ­
ных популяциях (распространенность,
взаимосвязь с заболеваемостью и смерт­
ностью)
представляется
достаточно
с л о ж н о й и н е о д н о з н а ч н о й задачей.
Д л я о ц е н к и распространенности М С
среди взрослого населения С Ш А в соот­
ветствии с выдвинутыми рекомендация­
ми экспертов по Образовательной про­
грамме С Ш А по холестерину была про­
анализирована база данных N H A N E S III
(National Health and Nutrition Examination
Survey) за 1988—1994 гг. Распространен­
ность МС составила 2 3 % у 36,3 млн чело­
век, среди которых 84% имели абдоми­
нальное ожирение, в 76% — повышенное
АД, в 75% - с н и ж е н н ы й уровень Л П В П ,
в 74% — гипертриглицеридемию и 4 1 % —
гипергликемию ( 2 1 % составили больные
СД 2-го типа). Распространенность МС
среди взрослого населения, которая оце­
нивалась по критериям 2001 г., довольно
высока, и в С Ш А составляет 23,7% (24%
среди мужчин и 23,4% — среди ж е н щ и н )
(табл. 11). При этом в возрастных группах
от 20 до 49 лет МС ч а щ е наблюдается
у мужчин, в группах 50—69 лет распрост­
раненность М С практически одинакова
у мужчин и ж е н щ и н , но у л и ц старше
70 лет чаще наблюдается у ж е н щ и н .
Так, по д а н н ы м Европейского много­
центрового п о п у л я ц и о н н о г о исследова­
н и я , в соответствии с к р и т е р и я м и Меж­
д у н а р о д н о й ф е д е р а ц и и д и а б е т а (2005)
была о ц е н е н а р а с п р о с т р а н е н н о с т ь М С
в Европе в зависимости от пола и возрас­
та. Б ы л и использованы сводные д а н н ы е
о 4600 мужчинах и 5500 ж е н щ и н а х в воз­
расте 30—89 лет из 7 европейских стран
(табл. 12). Среди л и ц с МС 9 1 % мужчин
и 90% ж е н щ и н имели АГ, доля гипергли­
к е м и и н а т о щ а к более 5,6 ммоль/л и л и
наличие СД 2-го типа составили 73 и 64%
с о о т в е т с т в е н н о . П о в ы ш е н н ы й уровень
Т Г и/или с н и ж е н и е холестерина Л П В П
встречались в 77% у обоих полов.
Н а м и проведена оценка распространен­
ности МС по различным критериям диаг-
Таблица 11
Р а с п р о с т р а н е н н о с т ь МС и р а з л и ч н ы х е г о к о м п о н е н т о в в с о о т в е т с т в и и
с к р и т е р и я м и NCEP ATP III по д а н н ы м к р у п н ы х п о п у л я ц и о н н ы х
многоцентровых исследований
ностики (ВОЗ, EGIR) среди 196 пациентов
(мужчин и женщин) в возрасте 30—55 лет,
обратившихся к врачу о б щ е й практики
в клинике ОАО «Медицина» в 2004 г. и не
страдавших СД, тяжелыми соматическими
заболеваниями и наследственной гиперхо-
лестеринемией. П о л у ч е н н ы е результаты
сопоставлены с данными, характеризую­
щ и м и другие е в р о п е й с к и е п о п у л я ц и и
(Ва1саи В. <* а1., 2002) (табл. 14).
П о определению И Р и Г И включают
в себя верхнюю квартиль к о н ц е н т р а ц и и
инсулина натощак, для исследуемой попу­
л я ц и и эти значения составили 10 МЕ/мл.
Частота МС по критериям ВОЗ среди
мужчин до 40 лет составила 18,6%, среди
мужчин в возрасте 40—55 лет — 44,4%,
среди ж е н щ и н М С встречался реже —
в 7,3% случаев до 40 лет и в 20,8% случа­
ев в возрасте 40—55 лет (табл. 15, 16).
Частота М С п о к р и т е р и я м E G I R была
н и ж е , чем п о к р и т е р и я м В О З : среди
мужчин до 40 лет составила 9,3%, среди
мужчин в возрасте 40—55 лет — 33,3%,
среди ж е н щ и н МС встречался в 4,9%
случаев до 40 лет и в 20,8% случаев в воз­
расте 40—55 лет (табл. 17, 18).
В изучаемой н а м и группе по критери­
ям ВОЗ, частота каждого из к о м п о н е н т о в
МС возрастала с возрастом и была в ы ш е
у мужчин, чем у ж е н щ и н . Среди отдель­
н ы х к о м п о н е н т о в МС преобладала АГ,
у молодых людей на втором месте была
д и с л и п и д е м и я и ИР, а в возрастной груп­
пе 40—55 лет среди мужчин — ИР и НТГ,
а среди ж е н щ и н - ИР и абдоминальное
ожирение. Наиболее р е д к и м компонен­
том среди пациентов младшей возраст­
н о й г р у п п ы о к а з а л а с ь НТГ, в с т а р ш е й
в о з р а с т н о й группе — д и с л и п и д е м и я
(табл. 15, 16).
П о к р и т е р и я м E G I R , частота каждого
из к о м п о н е н т о в МС возрастала с возрас­
том и была в ы ш е у мужчин, чем у жен­
щ и н . Среди отдельных к о м п о н е н т о в М С
преобладала АГ, во всех возрастных груп­
пах в отличие от критериев ВОЗ на вто­
р о м месте были д и с л и п и д е м и я и о ж и р е -
Таблица 17
Р а с п р о с т р а н е н н о с т ь МС и о т д е л ь н ы х е г о к о м п о н е н т о в в с о о т в е т с т в и и
с к р и т е р и я м и EGIR у м у ж ч и н п о д а н н ы м н е к о т о р ы х е в р о п е й с к и х и с с л е д о в а н и й
Р а с п р о с т р а н е н н о с т ь МС и о т д е л ь н ы х е г о к о м п о н е н т о в в с о о т в е т с т в и и
с к р и т е р и я м и EGIR у ж е н щ и н п о д а н н ы м н е к о т о р ы х е в р о п е й с к и х и с с л е д о в а н и й
н и е . Наиболее р е д к и м к о м п о н е н т о м сре­
ди п а ц и е н т о в младшей возрастной груп­
пы также оказалась НТГ, в старшей воз­
р а с т н о й группе — д и с л и п и д е м и я (см.
табл. 17, 18).
Определение ИР, НТГ, АГ не различа­
ются в определениях ВОЗ и E G I R . Абдо­
минальное ожирение по определению
E G I R встречалось чаще к а к у мужчин,
так и у ж е н щ и н во всех возрастных груп­
пах. По определению ВОЗ, частота абдо­
минального ожирения среди молодых
мужчин составила 11,9%, среди молодых
ж е н щ и н — 4,9%, среди мужчин в возрас­
те 40—55 лет — 30,6%, среди ж е н щ и н —
24,7%.
И с с л е д о в а н и я Quebec Cardiovascular
Study (Despres J.P. et al., 1996, 1999) пока­
зали, что п р и н а л и ч и и трех составляю­
щих — ИР, п о в ы ш е н и е Л П Н П и уровня
ТГ — р и с к развития С С З увеличивается
в 20 раз.
Н е д а в н о были о п у б л и к о в а н ы резуль­
таты
исследования,
проведенного
в Ф и н л я н д и и и Ш в е ц и и (Pyorala М. et al.,
2000), ц е л ь ю к о т о р о г о я в и л а с ь о ц е н к а
р а с п р о с т р а н е н н о с т и МС в соответствии
с р е к о м е н д а ц и я м и ВОЗ. Среди пациен­
тов, страдающих М С , р и с к развития
и ш е м и ч е с к о й болезни сердца и/или ин­
сульта был в 3 раза в ы ш е (Р<0,001). Так­
ж е среди п а ц и е н т о в , с т р а д а ю щ и х М С ,
з а м е т н о возрастает с м е р т н о с т ь о т С С З
(13 против 2,2%, Р<0,001). Определение
М С , д а н н о е В О З , идентифицирует кате­
г о р и ю л ю д е й с п о в ы ш е н н о й сердеч­
но-сосудистой заболеваемостью и смерт­
ностью от этих заболеваний и тем с а м ы м
может рассматриваться к а к инструмент
для с р а в н е н и я результатов разных иссле­
дований.
S.Malik et al. ( К а л и ф о р н и й с к и й Уни­
верситет, И р в и н ) в 2005 г. проанализиро­
вали д а н н ы е и с с л е д о в а н и я N H A N E S I I
6255 у ч а с т н и к о в в в о з р а с т е 30—75 лет,
наблюдавшихся в среднем 13,3 года. МС
диагностирован у 26% обследованных
л и ц , и у 19,8% уже имелось то и л и и н о е
С С З . Оказалось, что среди обследован­
ных о т н о с и т е л ь н ы й р и с к смерти о т И Б С
п р и МС составил 2,02, для смерти от всех
С С З — 1,82, д л я о б щ е й с м е р т н о с т и —
1,40, п о с л е п о п р а в к и на возраст, п о л
и другие ф а к т о р ы . С р е д и п а ц и е н т о в
с С С З э т и п о к а з а т е л и с о с т а в и л и 4,19;
3,14 и 1,87, соответственно. Среди паци­
ентов с М С , но без СД 2-го типа, р и с к
смерти от И Б С и С С З по-прежнему оста­
вался п о в ы ш е н н ы м ; н а л и ч и е СД явля­
лось предиктором всех видов смертнос­
ти. Кроме того, в ы я с н и л о с ь , что МС уве­
личивает риск смерти от И Б С , С С З
и всех п р и ч и н в большей степени, чем
отдельные к о м п о н е н т ы этого синдрома.
Хотя даже п р и н а л и ч и и одного и л и двух
компонентов МС риск увеличивался
в 2 раза. «Полученные д а н н ы е свидетель­
ствуют о н е о б х о д и м о с т и и н т е н с и в н о й
т е р а п и и у л и ц с М С , даже п р и н а л и ч и и
отдельных его компонентов», отмечают
авторы.
До
настоящего
времени
требуются
дальнейшие доработка и стандартизация
единых
критериев
диагностики
МС.
Основная
причина разногласий
состоит
в характере задач: либо проводится поиск
диагностических критериев МС, либо де­
лается
попытка
количественной
оценки
риска развития ССЗ или СД 2-го типа.
Различные подходы к диагностике, многокомпонентность и гетерогенность синдро­
ма осложняют сравнение результатов ис­
следований и выработку общих рекоменда­
ций по выявлению групп высокого риска
и профилактике. Пороговое значение лю­
бого из компонентов МС устанавливается
экспертным путем, что является в той
или иной степени субъективным подходом.
Еще одна проблема связана с различиями
в уровнях пороговых показателей липидно­
го обмена у лиц разного пола. Существую­
щие различия между лабораториями и их
техническим оснащением часто затруд­
няют сравнение результатов, проводимых
в различных
диагностических медицинских
центрах.
Представляется в а ж н ы м диагностиро­
вать МС у обследуемых больных и учи­
тывать его п р и р е ш е н и и вопроса о такти­
ке ведения пациента. Э ф ф е к т и в н о с т ь ис­
п о л ь з о в а н и я различных критериев опре­
д е л е н и я МС не равнозначна, что и дела­
ет необходимым обсуждение и проведе­
н и е сравнительного анализа существую-
щих критериев диагностики М С . Таким
образом, необходимо дальнейшее прове­
дение
проспективных
исследований
с целью о ц е н к и целесообразности и эф­
ф е к т и в н о с т и и с п о л ь з о в а н и я различных
определений МС для д и а г н о с т и к и , ран­
него в ы я в л е н и я и л е ч е н и я п а ц и е н т о в
с МС.
Единое стандартизованное определе­
н и е М С облегчит сопоставление д а н н ы х
разных исследований.
5
Глава
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА
До настоящего времени нет единого
м н е н и я о первопричине в о з н и к н о в е н и я
МС — является ли это состояние предоп­
ределенным генетически или развивается
и с к л ю ч и т е л ь н о вследствие воздействия
факторов внешней среды. Ряд исследова­
телей полагают, что развитие МС обуслов­
лено существованием одного («мажорно­
го») или группы взаимодействующих меж­
ду собой генов, которые могут одновре­
менно стимулировать развитие всех ком­
понентов М С . В данном случае в своем де­
бюте МС рассматривается не как последо­
вательность событий, а изначально к а к
некое «аккордно» развивающееся состоя­
ние (Бойцов С Л . , Голощапов А.В., 2003).
Следует также подчеркнуть, что в патоге­
незе МС неокончательно установленными
являются не только его отправная точка,
но и механизмы взаимодействия основ­
ных компонентов его структуры и патоге­
неза, однако большинство исследователей
сходятся во мнении, что в основе развития
МС лежит ИР (Чазова И.Е., Мычка В.Б.,
2002). Насколько важным является нали­
чие неблагоприятного генотипа для воз­
никновения и прогрессирования ИР?
П р и изучении естественного течения
ИР в различных популяциях удалось ус­
тановить, что в основе ее развития лежит
сочетание двух к о м п о н е н т о в : генетичес­
кого, и л и наследственного, и приобре­
тенного. В последние годы ведется ак­
т и в н ы й п о и с к генов-кандидатов, мута­
ц и и в которых могут приводить к форми­
рованию ИР в р а н н е м возрасте.
Убедительных доказательств того, что
на развитие ИР влияет небольшая группа
основных генов, пока нет.
В ряде работ п о к а з а н о , что генетичес­
к и е ф а к т о р ы могут п о в р е ж д а т ь о б м е н
глюкозы на различных этапах передачи
инсулинового сигнала, а в сочетании
с н е б л а г о п р и я т н ы м и ф а к т о р а м и внеш­
н е й среды — приводить к развитию ИР
(HaffnerS.M., 1988; Stern М.Р., 1999). Хо­
тя мутация одного гена чаще всего слу­
ж и т п р и ч и н о й И Р у н е б о л ь ш о й части
больных, к о м б и н а ц и я полиморфизма
нескольких генов может объяснить мно­
гофакторную природу этого с о с т о я н и я .
Несмотря на значительные успехи в об­
ласти генетики и м о л е к у л я р н о й биоло­
гии, п о я в л е н и е новых с о в р е м е н н ы х ме­
тодов обнаружения различных мутаций
в генах, вопрос о в л и я н и и генетических
факторов на р и с к развития и особеннос­
ти течения МС и С С З остаются малоизу­
ченными.
В семьях больных СД 2-го т и п а прос­
леживается н а с л е д с т в е н н ы й к о м п о н е н т
ИР. Так, р о д с т в е н н и к и 1-й степени род­
ства с н а р у ш е н н о й и даже с н о р м а л ь н о й
толерантностью к глюкозе имеют выра­
ж е н н у ю ИР по с р а в н е н и ю с л и ц а м и кон­
трольной группы. У м о н о з и г о т н ы х близ­
нецов, и м е ю щ и х СД 2-го типа, ИР также
более выражена по с р а в н е н и ю с близне­
ц а м и без СД ( Б а л а б о л к и н М . И . , 2003).
В ряде исследований п о к а з а н о , что име­
ю щ а я с я у р о д с т в е н н и к о в 1-й с т е п е н и
родства п р и сохранении н о р м а л ь н о й то-
лерантности к глюкозе умеренная ИР
з н а ч и т е л ь н о усугубляется п р и наруше­
н и и у н и х углеводного обмена. Анало­
гичные д а н н ы е получены при проведе­
н и и исследований у монозиготных близ­
нецов ( Б а л а б о л к и н М . И . , 2003).
Генетическую
основу
заболевания
подтверждают случаи ИР внутри одной
семьи. S.M.Hafher et al. (1988) показали,
что ИР чаще встречается в тех семьях, где
один или оба родителя страдают СД 2-го
типа. Д а н н ы е , полученные в исследова­
ниях близнецов, свидетельствуют о том,
что наследование ИР варьирует от 47 до
66% (Stern М . Р , 2000).
Генетическая
предрасположенность
к развитию СД 2-го типа показана во мно­
гих исследованиях, однако очень сложно
отличить влияние генов самих по себе от
формирования фенотипа под воздействием
факторов внешней среды.
Даже п о я в л е н и е ИР у м о н о з и г о т н ы х
близнецов не всегда доказывает генети­
ческую природу заболевания. Н а п р и м е р ,
курение во время б е р е м е н н о с т и может
повлиять на вес ребенка при рождении,
и так к а к этот ф а к т о р связан с развитием
ИР и у взрослых, курение может привес­
ти к п о я в л е н и ю этого з а б о л е в а н и я
у б л и з н е ц о в (Stern М.В., 2000). Тем не
менее, б о л ь ш и н с т в о авторов п р и з н а ю т
влияние генетических ф а к т о р о в на раз­
витие ИР с самых р а н н и х лет ж и з н и .
П р и н я в к о н ц е п ц и ю о том, что генети­
ческие ф а к т о р ы оказывают в л и я н и е на
действие инсулина, возникает вопрос,
какое количество генов оказывает такое
в л и я н и е : небольшая группа о с н о в н ы х ге­
нов, каждый с большим количеством эф­
ф е к т о в , и л и б о л ь ш а я группа «полиге­
нов», каждый с н е б о л ь ш и м э ф ф е к т о м ?
М.С.Шумахер и соавт. (1992) изучали
п а ц и е н т о в б е л о й р а с ы с ГИ н а т о щ а к .
И с п о л ь з у я к о м п л е к с н ы й сегрегацион­
н ы й анализ, о н и показали, что в каждом
третьем случае имелась мутация только
одного гена. Похожие результаты полу­
ч и л и Б.Д.Митчел и соавт. (1995) в иссле­
д о в а н и я х м е к с и к а н о - а м е р и к а н с к о й по­
п у л я ц и и . К . Л . Э д в а р т с и соавт. (1997)
в исследовании ж е н щ и н - б л и з н е ц о в бе­
лой расы показали, что о с н о в н ы е прояв­
л е н и я МС ( Г И , д и с л и п и д е м и я и АГ) мо­
гут быть врожденными. Н е с м о т р я на эти
д а н н ы е , убедительных доказательств то­
го, что на уровень инсулина влияет не­
б о л ь ш а я группа о с н о в н ы х г е н о в , п о к а
нет.
В последние годы а к т и в н о ведется по­
и с к г е н о в - к а н д и д а т о в ИР. Ген-канди­
дат — это такой ген, белковый продукт
которого в соответствии со своей биоло­
гической активностью способен оказы­
вать в л и я н и е на о с н о в н ы е э т а п ы патоло­
гического процесса. Н а п р и м е р , ген мем­
бранного гликопротеида РС-1 может
р а с с м а т р и в а т ь с я к а к г е н - к а н д и д а т ИР,
так к а к в культуре фибробластов этот бе­
л о к ингибирует т и р о з и н к и н а з н у ю актив­
н о с т ь и н с у л и н о в о г о р е ц е п т о р а . Геныкандидаты, р а с п о л о ж е н н ы е на хромосо­
ме в непосредственной близости от локусов, для которых доказана связь с пато­
логическим процессом, рассматривают­
ся как «позиционные» гены-кандидаты.
В то время к а к п о и с к генов-кандида­
тов призван установить наличие мутаций
в уже известных генах, метод сканирова­
н и я генома и анализа генетического
сцепления в группе семей и среди сибсов
помогает обнаружить ранее неизвестные
гены, ответственные за развитие ИР
(Matthaei S. et al., 1999). Этот метод по­
зволил установить новые локусы диабета
на различных хромосомах, которые рас­
положены в непосредственной близости
от уже известных генов, таких к а к пече­
н о ч н ы й ядерный ф а к т о р 1-а, рецепторы
сульфонилмочевины, аполипопротеин
А2 и др. Б о л ь ш и н с т в о и с с л е д о в а н и й
с использованием метода с к а н и р о в а н и я
генома подтверждают, что в развитии И Р
и СД 2-го типа п р и н и м а ю т участие раз­
л и ч н ы е участки х р о м о с о м (Schuma­
cher М.С. et al., 1992).
В н а с т о я щ е е время рассматриваются
следующие гены-кандидаты И Р :
1. Ген инсулинового рецептора. М н о г и е
и з в е с т н ы е м у т а ц и и гена и н с у л и н о в о г о
рецептора нарушают его ф у н к ц и ю . Одни
из них с н и ж а ю т скорость синтеза р е ц е п т о р н о й молекулы, в то время к а к другие
повреждают р е ц е п т о р н а уровне постт р а н л я ц и о н н о й м о д и ф и к а ц и и , а третьи
негативно влияют на транспорт рецепто­
ра на клеточную мембрану. Н е к о т о р ы е
мутации нарушают с в я з ы в а н и е инсулина
с рецептором и а к т и в а ц и ю т и р о з и н - к и назы — первый шаг в передаче и н с у л и н о вого сигнала. Н а к о н е ц , некоторые мута­
ц и и в ы з ы в а ю т чрезмерную деградацию
рецепторных молекул (Taylor S.I., 1992).
Мутации в гене инсулинового рецептора
о б ы ч н о наследуются р е ц е с с и в н о и встре­
чаются достаточно редко. В монозигот­
ном с о с т о я н и и о н и проявляются в виде
тяжелой ИР (acanthosis nigricans, синд­
ром Рабсона—Менденхолла) и приводят
к гибели больного в течение первых лет
жизни
(Virkamaki
A.,
Kohijro
U.,
Kahn R.C., 1999). В гетерозиготном сос­
т о я н и и мутации гена инсулинового ре­
цептора совместимы с ж и з н ь ю и вызыва­
ют так называемую ИР т и п а А, причем
гипергликемия развивается только во
взрослом с о с т о я н и и . С р е д и п а ц и е н т о в
с СД 2-го типа мутации гена инсулиново­
го рецептора (Lysl068GIu, Argl 152Glnm,
Vall985Met) встречаются в 1—5% случаев
(Matthaei S., 1999). Только одно исследо­
вание, п р о в е д е н н о е на п о п у л я ц и и Ни­
дерландов, показало относительно высо­
кую частоту в с т р е ч а е м о с т и
мутации
Vall985Met
инсулинового
рецептора
в 5,6% случаев ( H a t r L.M. et al., 1996), од­
н а к о эти д а н н ы е не были подтверждены
в других популяциях. Генетический ана­
л и з показывает, что мутации инсулино­
вого рецептора сами по себе не играют
существенной роли в патофизиологии
СД 2-го типа или о ж и р е н и я (Krook А.,
O'Rahilly S., 1996).
2. Гены ИРС-1 и ИРС-2. У ч е л о в е к а
также о п и с а н ы мутации белков семейст­
ва И Р С ( И Р С - 1 и И Р С - 2 ) (Matthaei S.,
1999). Н е с м о т р я на ключевую роль этих
белков в передаче инсулинового сигнала,
мутации в этих генах встречаются одина­
ково часто у л и ц с ИР и без ИР (около
12% для мутации Gly972Arg в гене И Р С - 1
и 33% для Glyl057Asp в гене И Р С - 2 )
(Bernal D. et al., 1998). В культуре клеток
п о к а з а н о , что замена г л и ц и н а на арги­
н и н в 972-м п о л о ж е н и и приводит к нару­
ш е н и ю передачи инсулинового сигнала
(Laakso М. et al., 1994). Д а н н ы е о том,
коррелирует ли эта мутация с ИР, оста­
ются п р о т и в о р е ч и в ы м и (Almind К. et al.,
1993; Clausen J . O . et al., 1995). Вероятно,
носители этой мутации также и м е ю т бо­
лее низкую скорость с е к р е ц и и инсулина,
что было подтверждено в исследованиях
in vitro (Porzio О. et al., 1999). В сканди­
н а в с к о й п о п у л я ц и и эта мутация встреча­
ется в 3 3 % случаев, о д н а к о не имеет свя­
зи с ИР (Bernal D. et al., 1998). Хотя не­
которые исследования предполагают на­
л и ч и е н а р у ш е н и й п р о в е д е н и я инсулино­
вого сигнала у носителей этих мутаций,
высокая частота их встречаемости среди
здоровых людей не подтверждает их зна­
ч и м о й роли в развитии ИР.
3. Гены РГ-З-шназы. Н а и б о л е е часто
встречающийся
полиморфизм
р85асубъединицы
PI-3-киназы
включает
в себя замену м е т и о н и н а в 326-м положе­
н и и на и з о л е й ц и н . В о д н о м из исследо­
в а н и й п о к а з а н о , что 3 1 % белого населе­
н и я п о п у л я ц и и является носителем дан­
ной мутации в гетерозиготной форме
и 2% — в гомозиготной. Функциональ­
ные нарушения, к которым приводит
д а н н а я мутация, in vitro не изучены. Хотя
частота д а н н о й мутации не увеличивает­
ся среди п а ц и е н т о в с диабетом, у носите­
лей гомозиготной ф о р м ы наблюдается
с н и ж е н и е инсулиночувствительности н а
32% по с р а в н е н и ю с д и к и м т и п о м и но­
сителями гетерозиготной ф о р м ы при
п р о в е д е н и и г л ю к о з о т о л е р а н т н о г о теста
( H a n s e n Т. et al., 1997). С к р и н и н г на на­
л и ч и е м у т а ц и й в гене P l - 3 - к и н а з ы ос­
л о ж н я е т с я тем, что существует несколь­
ких и з о ф о р м регуляторной и каталити­
ческой
субъединицы
этого
белка
(Shepherd P R . et al., 1998). Так, в скелет­
н ы х м ы ш ц а х человека э к с п р е с с и р у е т с я
более четырех различных ф о р м регуля­
т о р н о й субъединицы, которые регулиру­
ю т с я и н с у л и н о м . Б ы л о п о к а з а н о , что
о д и н из вариантов с молекулярной мас­
сой 50 кДа регуляторной с у б ъ е д и н и ц ы
P I - 3 - к и н а з ы высокочувствителен к сти­
муляции и н с у л и н о м в скелетных мыш­
цах у человека (Shepherd P R . et al., 1997).
Н е с м о т р я на то что а к т и в а ц и я P I - 3 - к и н а з ы является ключевым э т а п о м в пере­
даче и н с у л и н о в о г о с и г н а л а к б е л к а м -
транспортерам глюкозы, м ы ш и , у кото­
рых отсутствует р85а-субъединица P I - 3 к и н а з ы , более и н с у л и н о ч у в с т в и т е л ь н ы
и с к л о н н ы к г и п о г л и к е м и и , чем предста­
вители дикого вида. Этот парадоксаль­
н ы й э ф ф е к т может быть объяснен пере­
ключением э к с п р е с с и и на р50-субъединицу и ее а к т и в а ц и ю , что ведет к повы­
шенной
продукции фосфатинозитол
3,4,5-фосфата. Эти результаты показыва­
ют, что и н т е р п р е т а ц и я п о т е н ц и а л ь н ы х
мутаций в регуляторной субъединице P I 3 - к и н а з ы трудна без учета а к т и в н о с т и
P I - 3 - к и н а з ы в целом, ее функциональ­
ного с о с т о я н и я и уровня э к с п р е с с и и дру­
гих регуляторных и з о ф о р м этой субъеди­
н и ц ы . Одна из мутаций в регуляторной
субъединице, замена м е т и о н и н а и з о л е й ц и н о м в п о л о ж е н и и 326 о т н о с и т е л ь н о
часто встречается среди п а ц и е н т о в с ИР
в с к а н д и н а в с к о й популяции: 30% в гете­
розиготной ф о р м е и 2% — в гомозигот­
н о й . Гомозиготная ф о р м а связана с тяже­
л ы м и ф о р м а м и ИР ( H a n s e n Т. et al.,
1997). О д н а к о среди индейцев П и м а эта
мутация не только не связана с ИР, но ас­
с о ц и и р о в а н а с усиленным высвобожде­
н и е м инсулина при проведении глюкоз о т о л е р а н т н о г о теста (Baier L.J et al.,
1998).
4. Ген
фактора
некроза
опухоли-а
«ФНО-а». Д а н н ы е о связи полиморфиз­
ма гена Ф Н О - а и степенью выраженнос­
ти ИР остаются противоречивыми. Не­
которые и с с л е д о в а н и я не в ы я в и л и по­
д о б н о й с в я з и (Lee S.C., 2000), о д н а к о
есть и другие д а н н ы е . Dalziel et al. (2002)
исследовали О А 3 0 8 п о л и м о р ф и з м и об­
наружили, что гомозиготы по А-аллелю
имеют более в ы с о к и й уровень инсулина
н а т о щ а к , более в ы с о к о е САД и более
н и з к и е з н а ч е н и я Л П В П , чем гомозиготы
по G-аллелю. Интересное наблюдение
сделали Kirwan et al. (2001): о н и показа­
л и , что п о в ы ш е н и е у р о в н я Ф Н О - а
в плазме крови у беременных является
с п е ц и ф и ч е с к и м м а р к е р о м развития гестационного диабета и этот показатель
может быть использован к а к прогности­
ч е с к и й п р и з н а к . По д а н н ы м Finnish Dia­
betes Prevention Study, з а в е р ш и в ш е г о с я
в 2003 г., в которое вошло около 500 че­
л о в е к , н о с и т е л ь с т в о А-аллеля Ф Н О - а
увеличивает р и с к развития СД 2-го т и п а
в 2 раза. В д а н н о м исследовании сделан
вывод о том, что аллель А можно рассмат­
ривать как прогностически неблагопри­
ятный фактор перехода от Н Т Г к СД 2-го
типа (КиЬавгек А. е1 а1., 2003). Эти дан­
н ы е п о з в о л я ю т рассматривать Ф Н О - а
как один из ключевых белков в развитии
И Р и других к л и н и ч е с к и х п р о я в л е н и й
МС.
В к л и н и к е ОАО « М е д и ц и н а »
в 2003—2004 гг. было проведено исследо­
вание связи генотипа С А с ИР и отдель­
н ы м и к о м п о н е н т а м и М С . У ж е н щ и н от­
мечена связь генотипа вА с ИР и ГИ на­
тощак. У мужчин с генотипом СА выяв­
л е н ы нарушения л и п и д н о г о обмена при
н е и з м е н е н н ы х показателях индексов И Р
и ГИ (Ройтберг Г.Е., Кондратова Н.В.,
2004). Относительный р и с к развития МС
и суммарный коронарный риск у лиц
с генотипом СА достоверно в ы ш е , чем
при н а л и ч и и генотипа С в , что позволя­
ет рассматривать носительство А-аллеля
гена Ф Н О - а к а к в о з м о ж н ы й генетичес­
к и й фактор р и с к а развития МС (Ройт­
берг Г.Е., К о н д р а т о в а Н.В., 2004). П р и
д и н а м и ч е с к о м 2-летнем н а б л ю д е н и и за
пациентами с различными генотипами
п о гену Ф Н О - а , п о п р е д в а р и т е л ь н ы м
д а н н ы м , о т м е ч е н о у в е л и ч е н и е частоты
развития И Б С и СД 2-го типа у пациен­
тов с генотипом СА.
5. РРАЛ-у.
Физиологическая
роль
РРАЯ-у заключается в п одде р ж ани и оп­
т и м а л ь н о г о у р о в н я э к с п р е с с и и ключе­
вых г л ю к о - и л и п о р е г у л я т о р н ы х моле­
кул, а также других белков, вовлеченных
в п р о ц е с с передачи с и г н а л а и н с у л и н а .
В н е м н о г о ч и с л е н н ы х генетических ис­
следованиях п о к а з а н о , что ген РРАЯ-у
обладает п о л и м о р ф и з м о м . В ы с к а з а н о
предположение о том, что наличие неко­
торых аллелей гена РРАЫ-у, таких к а к за­
м е н а Рго на А1а в 12-м п о л о ж е н и и
(Рго12А1а), является генетическим фак­
тором риска развития ИР и абдоминаль­
ного о ж и р е н и я и определяет тяжесть те­
ч е н и я заболевания, однако литературные
д а н н ы е по этому вопросу противоречивы
( М о п Н. & а1., 2001; Fгedeгiksen Б. е1 ак,
2004; В и г е п я Ы. & ак, 2005). В работах за-
рубежных а в т о р о в обсуждается в о п р о с
о роли PPAR-y в развитии гиперлипидем и и , ИР, а б д о м и н а л ь н о г о о ж и р е н и я
и д и с ф у н к ц и и эндотелия п р и атеросклеротическом поражении магистральных
сосудов ( H a m m J . К . et al., 1999; Guerre Millo M. et al., 2001). PPAR-y является
м и ш е н ь ю для глитазонов — группы фар­
макологических препаратов, которые
улучшают
инсулиночувствительность
тканей, поэтому в настоящее время так­
же проводятся исследования по фармак о г е н е т и к е — в л и я н и и г е н о т и п а по
PPAR-y на э ф ф е к т и в н о с т ь глитазонов.
6. Ген ангиотензинпревращающего фер­
мента (АПФ). Ангиотензин 1-превращаю щ и й ф е р м е н т ( А П Ф ) — э т о о д и н из
важнейших к о м п о н е н т о в РААС. Он осу­
ществляет
конверсию
ангиотензина I в ангиотензин II и служит одним из
ключевых звеньев поддержания равнове­
с и я между ф а к т о р а м и в а з о к о н с т р и к ц и и
и вазодилатации. А П Ф «контролирует»
стимулируемое б р а д и к и н и н о м образова­
ние в эндотелии оксида азота ( N 0 ) , од­
ного из о с н о в н ы х эндотелиальных фак­
торов р е л а к с а ц и и . Ключевая роль в регу­
л я ц и и сосудистого тонуса объясняет по­
в ы ш е н н ы й интерес к изучению роли по­
л и м о р ф и з м а гена А П Ф в генезе АГ и дру­
гих з а б о л е в а н и й с е р д е ч н о - с о с у д и с т о й
с и с т е м ы . К р о м е того, а н г и о т е н з и н I I
п р и н и м а е т участие во многих о б м е н н ы х
процессах в организме человека: играет
ключевую роль в регуляции АД и балан­
се э л е к т р о л и т о в , играет в а ж н у ю р о л ь
в транспорте глюкозы в клетку, стимули­
рует рост и п р о л и ф е р а ц и ю г л а д к о м ы шечных клеток сосудов, вызывает гипер­
трофию
кардиомиоцитов,
участвует
в росте а т е р о с к л е р о т и ч е с к о й б л я ш к и .
П о л и м о р ф и з м гена А П Ф з а к л ю ч а е т с я
в присутствии (I, insertion) и л и отсутст­
вии ( D , deletion) 287 пар о с н о в а н и й Aluповтора в 16-м интроне гена А П Ф . На се­
г о д н я ш н и й день н а к о п л е н о большое ко­
л и ч е с т в о д а н н ы х об а с с о ц и а ц и и поли­
м о р ф и з м а гена А П Ф с и н ф а р к т о м мио­
карда, АГ, ГЛЖ, г и п е р т р о ф и ч е с к о й к а р диомиопатией, заболеваниями почек
и сосудистыми о с л о ж н е н и я м и СД ( С а ш Ыеп Е е1 а1., 1992; Raynolds М.У & а1.,
1993; № к ш К. (Л а1., 1994; Ruiz .1. (Л а1.,
1994). 1 / Э - п о л и м о р ф и з м гена А П Ф ,
в частности его О Э - ф о р м а , во м н о г о м
определяет прогноз течения заболеваний
и о с л о ж н е н и й (Ыа§1 О . К . е1 а1., 1998).
В исследовании, проведенном в к л и н и к е
ОАО «Медицина» в 2002—2003 гг., проде­
монстрирована связь п о л и м о р ф и з м а гена
А П Ф с развитием МС среди пациентов,
считающих себя практически здоровыми
(Ройтберг Г.Е., Тихонравов А.В., 2003).
7. Другие гены-кандидаты. В р а з в и т и и
ИР могут п р и н и м а т ь участие другие бел­
ки: глюкокиназа, ГЛЮТ-4, гликогенсинтаза, печеночная липаза, кальцийзависимая цистеиновая протеаза С А Р Ш О .
Все эти мутации в н а с т о я щ е е время ак­
тивно изучаются, однако точных д а н н ы х
об их взаимосвязи с развитием ИР пока
не получено.
Основные гены-кандидаты ИР:
• ген инсулинового рецептора;
• гены белков семейства ИРС;
• ген
Р1-3-киназы;
• ген ФИО-а;
• ген РРАЯ-у;
• ген АПФ;
• гены белков-транспортеров глюкозы.
В настоящее время широко обсуждает­
ся возможность определения генетической
предрасположенности
к развитию
ИР,
так как с точки зрения практического
врача метод
генотипирования
позволит
выделять пациентов групп высокого риска
и своевременно проводить профилактичес­
кие мероприятия на доклинической стадии
МС. Роль генетических факторов риска
в развитии отдельных компонентов МС, и
прежде всего ИР, показана во многих,
но далеко не во всех исследованиях, поэто­
му данный вопрос остается предметом
дискуссий.
6
Глава
УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН
Б о л ь ш и н с т в о и с с л е д о в а т е л е й цент­
ральным к о м п о н е н т о м МС считают раз­
витие н а р у ш е н и й углеводного о б м е н а .
Несмотря на различия в п и т а н и и и физи­
ческой активности, при сохраненной
чувствительности к инсулину концент­
рация глюкозы в крови у человека под­
держивается в пределах 3,3—6,6 ммоль/л.
Это обеспечивает ткани мозга достаточ­
н ы м количеством единственного метабо­
л и ч е с к о г о т о п л и в а , к о т о р о е о н и могут
использовать
в
обычных
условиях.
За поддержание к о н ц е н т р а ц и и глюкозы
в этих узких пределах ответственна слож­
ная с и с т е м а г о р м о н а л ь н ы х ф а к т о р о в .
Во время приема п и щ и уровень глюкозы
п о в ы ш а е т с я , и п а р а л л е л ь н о растет со­
держание инсулина. Инсулин способст­
вует п о с т у п л е н и ю г л ю к о з ы в клетку,
при этом не только предотвращается су­
щественное увеличение ее к о н ц е н т р а ц и и
в крови, но также обеспечивается внут­
риклеточный
метаболизм
глюкозы.
В плазме крови здорового человека, пи­
тающегося с м е ш а н н о й п и щ е й , в ответ на
ее прием наблюдается умеренное повы­
ш е н и е содержания глюкозы при резком
повышении
уровня
инсулина
(Де­
дов И . И . , Сунцов Ю . И . и соавт., 2003).
Секреция инсулина регулируется внекле­
точными и внутриклеточными механиз­
мами. Физиологическим и наиболее важ­
ным стимулом секреции инсулина являет­
ся глюкоза.
Р-клетки чувствительны даже к незна­
чительным колебаниям внутриклеточно­
го уровня глюкозы ( С о к о л о в Е.И., 1994).
Скорость секреции инсулина увеличива­
ется при п о в ы ш е н и и ее к о н ц е н т р а ц и и от
5,5 до 17 ммоль/л. Отмечено, что макси­
мальная скорость наблюдается при уров­
не глюкозы 8 ммоль/л. Стимулирующее
действие оказывает не сама глюкоза, а ее
метаболиты, образующиеся вслед за ф о с ф о р и л и р о в а н и е м глюкозы, которое осу­
ществляется г л ю к о к и н а з о й . П о с л е д н ю ю
справедливо называют «глюкозным сен­
сором».
Существуют три источника поступле­
н и я глюкозы в кровь (Алмазов В.А., Бла­
госклонная А.В. и соавт., 1999) Экзоген­
н ы й и с т о ч н и к — п о с т у п а ю щ а я в орга­
низм пища.
Глюкоза, п о с т у п а ю щ а я
в кровь из ЖКТ, способствует более зна­
чительному высвобождению инсулина
по с р а в н е н и ю с тем же количеством глю­
к о з ы , но введенной внутривенно. Объяс­
няется это тем, что поступающая в Ж К Т
глюкоза стимулирует секрецию инсули­
на не только п о в ы ш е н н ы м ее уровнем
в крови, но и посредством активации ме­
ханизма, включающего с е к р е ц и ю гормо­
нов ЖКТ: гастрина, секретина, глюкагона, желудочного ингибитора полипепти­
да. Два других — э н д о г е н н ы е , связаны со
способностью печени разрушать глико­
ген (гликогенолиз) и образовывать но­
вые молекулы глюкозы (глюконеогенез)
(Дедов И . И . , Фадеев В.В., 1988). Кон­
центрация глюкозы в крови является са­
м ы м важным регулятором секреции ин­
сулина, но глюкозозависимый механизм
Рис. 2. Механизм стимуляции секреции инсулина (3-клетками поджелудочной железы
(Ashcroft F.M., Gribble F.M., 1999).
в ы д е л е н и я и н с у л и н а плохо п о н я т е н .
Предполагается, что существуют мембр а н о с в я з ы в а ю щ и е рецепторы к глюкозе
на р-клетках, но п о к а не получено дан­
ных, подтверждающих эту гипотезу.
Показано,
что метаболизм
глюкозы
внутри (3-клетки сопровождается повы­
шением содержания концентрации внут­
риклеточного кальция, что в свою очередь
запускает цепь реакций, заканчивающихся
секрецией инсулина.
Механизм стимуляции выработки ин­
сулина представляется следующим обра­
зом (АвпсгоА: Е М . , 1999): п р и повыше­
н и и к о н ц е н т р а ц и и глюкозы в плазме она
усиленно поглощается р-клетками под­
желудочной железы и активирует внут­
риклеточные р е а к ц и и , которые закрыва­
+
ют К -АТФ-каналы (рис. 2). З а к р ы т и е
этих каналов приводит к д е п о л я р и з а ц и и
мембраны и, к а к следствие этого, откры­
2<
тию потенциалзависимых Са -каналов и
2+
входу через них и о н о в Са в клетки. По­
2+
в ы ш е н и е к о н ц е н т р а ц и и и о н о в Са в ци­
топлазме приводит к усилению секреции
инсулина. В настоящее время механизмы
+
регуляции активности К -АТФ-каналов
продуктами метаболизма глюкозы изуче­
ны н е д о с т а т о ч н о . Предполагают, что
важную роль в этом процессе могут иг­
рать внутриклеточные нуклеотиды АТФ
и М§АДФ, соответственно ингибирую+
щ и е и а к т и в и р у ю щ и е К -АТФ-каналы.
Согласно этой гипотезе, замедление ме­
таболизма глюкозы сопровождается сни­
ж е н и е м к о н ц е н т р а ц и и внутриклеточно­
го АТФ, н а к о п л е н и е м MgAДФ и актива­
+
цией К -АТФ-каналов. С другой сторо­
н ы , усиление метаболизма глюкозы при­
водит к н а к о п л е н и ю внутриклеточного
АТФ, с н и ж е н и ю концентрации MgAДФ
и закрытию и о н н ы х каналов. П р и быст­
ром увеличении к о н ц е н т р а ц и и глюкозы
происходит выброс инсулина (ранняя
фаза), и если уровень глюкозы не изме­
няется, выделение инсулина уменьшает­
ся, но затем постепенно вновь нарастает
(поздняя фаза). П р и устойчиво в ы с о к о й
к о н ц е н т р а ц и и глюкозы возникает обра­
тимая
нечувствительность
Р-клеток
к глюкозе, но не к другим стимуляторам
секреции инсулина.
Б и о с и н т е з и н с у л и н а контролируется
геном, р а с п о л о ж е н н ы м на к о р о т к о м пле­
че 11-й хромосомы. И н с у л и н продуциру­
ется в поджелудочной железе Р-клетками
о с т р о в к о в Л а н г е р г а н с а . Д о к а з а н о , что
в процессе биосинтеза инсулина вначале
образуется п р е п р о и н с у л и н ,
который
в микросомах очень быстро превращает­
ся в п р о и н с у л и н с о б р а з о в а н и е м сиг­
нального пептида (Балаболкин М.И.,
1989; К э т т а й л В.М., А р к и Р.А., 2001)
(рис. 3).
Конверсия проинсулина в инсулин
протекает п р и участии с п е ц и ф и ч е с к и х
пептидаз, которые необходимы для от­
щепления С-терминального фрагмента
через образование промежуточных форм
п р о и н с у л и н - и н т е р м е д и а т а - 1 (отщепле­
ние двух а м и н о к и с л о т от р-цепи) и и н термедиата-2 (отщепление двух амино­
кислот от р - ц е п и ) . В о с н о в н о м у челове­
ка образование инсулина из проинсулина происходит через ф о р м и р о в а н и е и н термедиата-1. В дальнейшем под воздей­
ствие карбоксипептидазы Н наблюдает­
ся п о л н о е о т щ е п л е н и е двух аминокис­
лот, в результате чего образуются инсу­
л и н и С-пептид. Следует отметить, что
у к а з а н н ы е участки молекулы п р о и н с у л и н а обладают п о в ы ш е н н о й чувстви­
тельностью к действию протеаз, благода­
ря э т о м у и о с у щ е с т в л я е т с я к о н в е р с и я
проинсулина в инсулин, при этом инсу­
л и н и С-пептид находятся в э к в и м о л я р ных соотношениях. Активность протеаз
и э к с п р е с с и я соответствующих генов за­
висят от количества проинсулина в гра­
нулах, а синтез последнего регулируется
глюкозой.
Синтез инсулина от стадии проинсули­
на до накопления «зрелого» инсулина сос­
тавляет в норме 1—2 дня. В секреторных
гранулах содержатся проинсулин, интермедиатные формы 1 и 2, инсулин, С-пеп­
тид, ионы цинка.
Следует отметить, что по мере созрева­
н и я гранул уменьшается количество про­
инсулина и увеличивается количество
инсулина, при взаимодействии которого
с ионами ц и н к а в центре гранулы образу­
ются кристаллы, обусловливающие по­
в ы ш е н н у ю электронную плотность под­
желудочной железы при морфологичес­
ких исследованиях. «Созревшая» секре­
т о р н а я гранула п о м и м о и н с у л и н а и
С-пептида, расположенного по перифе­
р и и (94%), содержит проинсулин и ин­
т е р м е д и а ™ - 1 и 2 ( о к о л о 6%), а также
ионы ц и н к а , высвобождающиеся в пери­
од секреции инсулина. Готовый к исполь­
зованию инсулин выводится из р-клеток
путем э к з о ц и т о з а . С х е м а т и ч н о д а н н ы й
процесс можно представить следующим
образом: «созревшая» гранула мигрирует
к мембране Р-клеток и сливается с кле­
точной мембраной, которая в месте кон­
такта растворяется, при этом происходит
э м и о ц и т о т и ч е с к а я э к с т р у з и я гранулы,
т.е. прорыв содержимого гранулы наружу.
Н а х о д я щ и е с я в с е к р е т о р н о й грануле
проинсулин, инсулин и С-пептид разли­
чаются
биологической
активностью
и д л и т е л ь н о с т ь ю с у щ е с т в о в а н и я . Так,
период полураспада инсулина составляет
3—10 м и н , С - п е т и д а — о к о л о 30 м и н ,
а проинсулина — 20—30 м и н . Если услов-
Рис. 3. Схема образования инсулина из препроинсулина.
но п р и н я т ь биологическую активность за
100%, то п ро и н с у лин обладает 10% ак­
тивностью, интермедиат-1 — около 25%.
Считалось, что С-пептид вообще не об­
ладает активностью. Однако установле­
н о , что и с п о л ь з о в а н и е С-пептида вместе
с и н с у л и н о м для л е ч е н и я п а ц и е н т о в ,
страдающих СД, способствует уменьше­
н и ю сосудистых о с л о ж н е н и й .
Под влиянием инсулина в печени синте­
зируются гликоген, белки, в том числе фер­
менты, ТГ, и подавляется гликогенолиз,
глюконеогенез и кетогенез. В скелетных
мышцах инсулин стимулирует активный
транспорт аминокислот и рибосомалъный
синтез белков, усиливает активность пере­
носчика глюкозы и синтез гликогена
(ОеГгогшэ Я.А., 1988). В жировой ткани
инсулин способствует синтезу ТГ, увеличи­
вая доступность а-глицеролфосфата таким
образом, что происходит э т е р и ф и к а ц и я
жирных кислот и в то же время за счет ог­
р а н и ч е н и я активности гормоночувствительных л и п а з тормозится липо лиз (ТоЬ е у Т А , СгеппеШ М. й а ! , 1981). Основные
биологические эффекты инсулина можно
представить следующим образом.
1. Влияние на углеводный обмен:
— увеличивает утилизацию глюкозы
мышечной и жировой тканями;
— увеличивает синтез гликогена пе­
ченью и м ы ш ц а м и ;
— повышает фосфорилирование глю­
козы;
— уменьшает глюконеогенез;
— уменьшает гликогенолиз.
2. Влияние на ж и р о в о й обмен:
— повышает л и п о г е н е з ;
— п о в ы ш а е т активность Л П Л ;
— увеличивает синтез ж и р н ы х кис­
лот;
— увеличивает о б р а з о в а н и е глицеринфосфата;
— увеличивает
эстерификацию
ж и р н ы х кислот в ТГ;
— уменьшает л и п о л и з ;
— уменьшает кетогенез.
3. Влияние на белковый обмен:
— увеличивает поглощение амино­
кислот;
— увеличивает синтез нуклеиновых
кислот;
— увеличивает синтез белка;
— уменьшает катаболизм белка.
Осуществление
множества
эффектов
инсулина происходит только после его свя­
зывания со специфическими гликопротеиновыми рецепторами на мембране клетки,
которые имеют высокое сродство к этому
гормону (Shepherd P.R., Kahn В.В., 1999;
Kelley
D.E.,
Mandarino
L.J.,
2000;
Hsueh W.A., Law R.E., 2001; Khan A.H.,
Pessin J.E., 2002; Reusch J.E., 2002). Ре­
цепторы
к
инсулину
присутствуют
в большинстве т к а н е й , но преимущест­
в е н н о б и о л о г и ч е с к а я а к т и в н о с т ь инсу­
лина проявляется в печени, скелетной
мускулатуре и ж и р о в о й т к а н и . Головной
мозг и э р и т р о ц и т ы практически не нуж­
даются в инсулине.
Во многом состояние углеводного об­
мена зависит от количества рецепторов
и их способности связываться с инсули­
н о м . Так, в адипоцитах на одну клетку
приходится до 50 000 рецепторов, а в гепатоцитах - до 250 000.
Рецептор к инсулину представляет со­
бой
тетрамерную
белковую
структуру,
являющуюся составной частью мембраны
клетки.
В м н о г о ч и с л е н н ы х исследованиях ус­
т а н о в л е н о , что р е ц е п т о р включает две
субъединицы — а и р в к о н ф и г у р а ц и и
а2—Р2, с в я з а н н ы х между собой дисульф и д н ы м и мостиками (рис. 4). Каждая из
субъединиц состоит из двух частей и об­
ладает особой структурой и определен­
ной ф у н к ц и е й : а - с у б ъ е д и н и ц а располо­
ж е н а вне клетки и осуществляет связы­
вание
инсулина;
р-субъединица
—
т р а н с м е м б р а н н ы й белок, осуществляю­
щ и й преобразование сигнала. Ц и т о п л а з матическая часть р-субъединицы обла­
дает
тирозинкиназной
активностью
и содержит участок а у т о т р а н с ф о р м и р о в а н и я . Рецептор в ы п о л н я е т три основ­
ных ф у н к ц и и : 1) с в ы с о к о й специфич­
ностью распознает в молекуле места свя­
зывания с инсулином и осуществляет
к о м п л е к с и р о в а н и е с п о с л е д н и м ; 2) опо­
средует передачу соответствующего сиг­
нала, н а п р а в л е н н о г о на а к т и в а ц и ю внут­
риклеточных
обменных
процессов;
3) осуществляет э н д о ц и т о з (погружение
Рис. 4. Структура инсулинового рецептора.
внутрь клетки) гормонально-рецептор­
ного к о м п л е к с а , что п р и в о д и т к л и з о с о мальному протеолизу и н с у л и н а с одно­
в р е м е н н ы м в о з в р а щ е н и е м субъединицы
к м е м б р а н е клетки.
Особую роль в молекуле белка инсули­
нового рецептора играет т и р о з и н в поло­
ж е н и и 960 в р-субъединице. П р и его му­
т а ц и и полностью прерывается дальней­
шее ф о с ф о р и л и р о в а н и е белков субстрата
инсулинового рецептора, что в свою оче­
редь п р и в о д и т к блокаде б о л ь ш и н с т в а
биологических э ф ф е к т о в инсулина. Ти­
р о з и н 960 в ы п о л н я е т роль своеобразного
выключателя инсулинового рецептора
и является м и ш е н ь ю для и н г и б и р у ю щ и х
агентов, о д н и м из которых является п р о т е и н к и н а з а С. О н а стимулирует фосфо­
рилирование инсулинового рецептора
и белков субстрата инсулинового рецеп­
тора (ЖБв) по серину/треонину, что при­
водит к и н а к т и в а ц и и этих белков. Б л о к а торы п р о т е и н к и н а з ы С увеличивают и н -
сулиночувствительность клеток и т и р о зинкиназную активность инсулиновых
рецепторов.
Рецепторы к инсулину постоянно
синтезируются и распадаются. Прежде
чем рецептор подвергнется деградации,
он успевает несколько раз переместиться
от м е м б р а н ы к л и з о с о м а м и обратно. Пе­
риод полужизни рецептора составляет
в среднем 7—12 дней.
При взаимодействии инсулина с рецептором-тирозинкиназой происходит
с т и м у л я ц и я ее ф е р м е н т а т и в н о й актив­
ности, что ведет к тирозиновому ф о с ф о л и р и р о в а н и ю различных
(см. рис. 5).
Белки субстрата инсулинового рецептора
имеют от 10 до 20 остатков тирозина, под­
вергающегося ф о с ф о л и р и р о в а н и ю .
Последующая реализация
молекулярного
действия инсулина осуществляется по не­
скольким путям: через Р1-3-К и актива­
цию
протеинкиназы
В
(метаболические
эффекты), и второе, посредством мито-
Рис. 5. Внутриклеточные механизмы передачи инсулинового сигнала.
генного
активатора
белка
(митогенные
эффекты).
Метаболические эффекты инсулина
в к л ю ч а ю т в себя с т и м у л я ц и ю захвата
глюкозы клеткой, активацию синтеза
гликогена и ряда белков (Shulman G.I.,
2000). М и т о г е н н ы е э ф ф е к т ы и н с у л и н а
заключаются в с т и м у л я ц и и э к с п р е с с и и
транспортера глюкозы, э н д о т е л и н - с и н тетазы, стимуляции роста гладкомышечн ы х к л е т о к сосудов. П р о т е и н к и н а з а
B/Akt ф о с ф о р и л и р у е т с е р и н о в ы е остат­
ки в молекуле IRS-1 и з а щ и щ а е т его от
воздействия
тирозиновых
фосфотаз,
способствуя сохранению а к т и в н о й фор­
м ы . К н е г а т и в н ы м регуляторам ф у н к ц и и
IRS-1 о т н о с и т с я а н г и о т е н з и н I I , кото­
р ы й п р и воздействии на серии 307 вызы­
вает ф о с ф о р и л и р о в а н и е этой аминокис­
лоты, что приводит к потере активности
б е л к а и н а р у ш е н и ю его с в я з ы в а н и я
с субстратами рецептора.
О д н и м из о с н о в н ы х медиаторов дей­
ствия инсулина является Р І - 3 - К . После
фосфолирирования ІРч^ нековалентно
связываются с ф е р м е н т о м Р І - 3 - К , увели­
ч и в а я его а к т и в н о с т ь в 20—30 р а з ,
при
этом
наблюдается
стимуляция
трансмембранного переноса глюкозы,
б и о с и н т е з а белка, с и н т е з а г л и к о г е н а
и л и п и д о в и э к с п р е с с и я генов. Р І - 3 - К
в з а и м о д е й с т в у е т с д в у м я к л а с с а м и серин/треониновых киназ: с протеинкиназой В/АЙ и а т и п и ч н о й ф о р м о й — протеи н к и н а з о й С . Б о л ь ш и н с т в о метаболи­
ческих э ф ф е к т о в инсулина, таких к а к пе-
ремещение транспортеров глюкозы на
к л е т о ч н у ю мембрану, и н г и б и р о в а н и е
апоптоза, экспрессия ТЧО-синтетазы, ре­
гуляция продукции N0 и активация
+
+
№ /К -АТФазы, реализуются через п р о т е и н к и н а з у В/Ак1. Клеточная мембрана
н е п р о н и ц а е м а для п о л я р н ы х молекул,
таких как глюкоза, поэтому захват клет­
кой этого вещества осуществляется с по­
м о щ ь ю мембранных белков-переносчи­
ков.
Известны два класса белков-переносчи­
ков глюкозы — Ыа-зависимый глюкозный
транспортер и пять изоформ собственных
транспортеров глюкозы (ГЛЮТ).
Транслокация транспортеров глюкозы
к мембране клетки наблюдается уже че­
рез несколько минут после взаимодейст­
вия инсулина с рецептором, но для уско­
рения и поддержания процесса переме­
щ е н и я белков-транспортеров необходи­
мо дальнейшее стимулирующее действие
инсулина.
^ - з а в и с и м ы й г л ю к о з н ы й транспор­
тер, и л и с и м п о р т е р , э к с п р е с с и р у е т с я
с п е ц и а л ь н ы м и э п и т е л и а л ь н ы м и реснит­
чатыми клетками т о н к о й к и ш к и и прок­
с и м а л ь н о г о отдела к а н а л ь ц е в п о ч е к
(Wright Е.М., Hirsch J.R. et al., 1997). Этот
белок осуществляет а к т и в н ы й транспорт
глюкозы из просвета к и ш к и и н е ф р о н а
против градиента ее к о н ц е н т р а ц и и путем
связывания глюкозы с ионами натрия.
Молекула этого белка-транспортера сос­
т о и т и з 664 а м и н о к и с л о т н ы х о с т а т к о в
и синтезируется геном, р а с п о л о ж е н н ы м
на 22-й хромосоме.
К а к уже у п о м и н а л о с ь в ы ш е , второй
класс переносчиков глюкозы представлен
собственными транспортерами глюкозы
(Mueckler М., 1994; Olson A.L., Pessin J.E.,
1996; Epstein F.H., 1999). Это мембранные
белки, н а х о д я щ и е с я на п о в е р х н о с т и
практически всех клеток и осуществляю­
щие транспорт глюкозы ниже градиента
ее к о н ц е н т р а ц и и посредством пассивного
транспорта, п р и к о т о р о м п е р е м е щ е н и е
глюкозы через клеточную мембрану осу­
ществляется мембраносвязанным транс­
портным белком. Транспортеры глюкозы
осуществляют ее т р а н с п о р т не т о л ь к о
в клетку, но и из клетки. Также они при-
н и м а ю т участие и во внутриклеточном
перемещении глюкозы. И з о ф о р м ы пере­
носчиков отличаются в тканях, что и оп­
ределяет характер распределения глюко­
зы при различных физиологических сос­
т о я н и я х (см. табл. 19). П е р е н о с ч и к и
ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-3 ответственны за базальное поступление глюкозы. Перенос­
ч и к ГЛЮТ-2 обеспечивает двунаправлен­
ный т р а н с п о р т глюкозы г е п а т о ц и т а м и .
Переносчик ГЛЮТ-5 может участвовать
в т р а н с к л е т о ч н о м т р а н с п о р т е глюкозы
эпителиальными клетками, осуществля­
ющими всасывание.
претрансляционное угнетение синтеза
ГЛЮТ-4. О д н а к о его с о д е р ж а н и е в мы­
ш е ч н о й т к а н и при о ж и р е н и и и Н Т Г оди­
н а к о в о . Вероятно, резистентность м ы ш ц
к инсулину связана не с у м е н ь ш е н и е м
количества ГЛЮТ, а с и з м е н е н и е м фун­
к ц и о н а л ь н о й о с о б е н н о с т и или наруше­
нием транслокации.
Факторами, регулирующими экспрессию
транспортеров глюкозы, являются инсу­
лин, фактор роста, перорально вводимые
препараты,
снижающие уровень
сахара
в
крови,
глюкокортикоиды,
голодание,
протеинкиназа С.
Переносчик ГЛЮТ-4 — основной глюкозозависимый
транспортер
в
скелетных
мышцах и жировой ткани.
Важность ГЛЮТ-4 в гомеостазе глю­
козы была показана в исследовании,
п р о в о д и м о м на м ы ш а х , у которых при
генетически обусловленном снижении
к о н ц е н т р а ц и и ГЛЮТ-4 в скелетной мус­
кулатуре, сердце и ж и р о в о й т к а н и наб­
людалось развитие ИР. П р и этом у поло­
вины наблюдаемых ж и в о т н ы х через не­
с к о л ь к о лет отмечалось развитие диабе­
та. Существует гипотеза, что о с н о в н о й
причиной клеточной резистентности
к инсулину при ожирении является
Д о с т а т о ч н ы й уровень внутриклеточ­
ной глюкозы важен для поддержания
внутриклеточного уровня АТФ. Сущест­
вует н е с к о л ь к о с п о с о б о в п о д д е р ж а н и я
регуляции этого процесса. ГЛЮТ-4 по­
с т о я н н о перемещается между клеточной
мембраной и р а з л и ч н ы м и внутриклеточ­
н ы м и структурами. Н а п р и м е р , в жиро­
вой ткани и скелетных м ы ш ц а х инсулин
стимулирует п е р е м е щ е н и е Г Л Ю Т - 4 и з
внутриклеточного пула на плазматичес­
кую мембрану. В других тканях при дли­
тельном воздействии инсулин стимули­
рует захват г л ю к о з ы путем у в е л и ч е н и я
э к с п р е с с и и гена Г Л Ю Т - 1 , о б е с п е ч и в а я
Рис. 6. Фазы секреции инсулина (СгсхМсу С М . е1 а1., 1970).
тем с а м ы м у в е л и ч е н и е т р а н с п о р т н о г о
белка в тканях.
Содержание глюкозы в сыворотке
к р о в и является отражением двух посто­
я н н о м е н я ю щ и х с я процессов: поступле­
н и я глюкозы в к р о в о т о к и у т и л и з а ц и и
г л ю к о з ы т к а н я м и (Flakoll P., Carl­
son M . G . et al., 1996). К о н ц е н т р а ц и я ин­
сулина колеблется от 10 м к Е Д / м л в пери­
од г о л о д а н и я до 100 м к Е Д / м л п о с л е
обычного п р и е м а п и щ и . И н с у л и н выде­
л я е т с я в в е н о з н у ю к р о в ь и поступает
в воротную вену. Благодаря этому гормон
в достаточно высоких к о н ц е н т р а ц и я х до­
с т а в л я е т с я в п е ч е н ь , где п р о я в л я ю т с я
многие из его метаболических э ф ф е к т о в .
С е к р е ц и ю инсулина подавляет и л и сти­
мулирует ряд ф а к т о р о в (табл. 20). К а к
уже отмечалось, наиболее м о щ н ы м сти­
мулятором высвобождения инсулина яв­
ляется глюкоза, п р и ч е м это ее действие
усиливается «эффектом инкретина» —
стимуляцией нервных и гормональных
ф а к т о р о в , в з а и м о д е й с т в и е м между ки­
ш е ч н и к о м и р-клетками, активирован­
ных п р и е м о м п и щ и .
После с е к р е ц и и инсулин быстро раз­
рушается. П е р и о д его полураспада сос­
тавляет 6—10 м и н , однако продолжитель­
ность б и о л о г и ч е с к о г о в о з д е й с т в и я мо­
жет быть значительно больше.
У здорового человека и н с у л и н секретируется н е р а в н о м е р н о (рис. 6). Немед­
л е н н ы й ответ и л и первая фаза р е а к ц и и
начинается в пределах 1 м и н после повы­
ш е н и я к о н ц е н т р а ц и и глюкозы и продол­
жается в течение 5—10 м и н . Затем запус­
кается более продолжительная и медлен­
н а я фаза, о б р ы в а ю щ а я с я сразу после уда­
л е н и я глюкозного стимула. Согласно су­
ществующим представлениям, наличие
двух фаз ответной р е а к ц и и инсулина от­
р а ж а е т с у щ е с т в о в а н и е двух р а з л и ч н ы х
внутриклеточных пулов инсулина (Смир­
нова О.М., 2003).
Отмечено, что в доклиническом периоде
нарушений углеводного обмена может быть
зафиксировано исчезновение раннего пика.
П о к а з а н о , что р а н н и й п и к с е к р е ц и и
инсулина играет огромную роль в обес­
п е ч е н и и нормального метаболизма глю­
козы, хотя и составляет всего 10% от все­
го с е к р е т и р у е м о г о за сутки и н с у л и н а .
Утрата р а н н е й ф а з ы с е к р е ц и и приводит
к и з б ы т о ч н о й п р о д у к ц и и инсулина в бо­
лее позднее время, ухудшению к о н т р о л я
п о с т п р а н д и а л ь н о й г л и к е м и и и непро­
дуктивной ГИ. Представляется наличие
трех составляющих действия раннего пи­
ка: 1-я вызывает немедленное подавле­
н и е продукции глюкозы печенью, конт­
ролируя рост г л и к е м и и ; 2-я подавляет
л и п о л и з и секрецию глюкагона; 3-я по­
вышает чувствительность периферичес­
ких т к а н е й к действию инсулина, спо­
собствуя утилизации глюкозы.
Во время ночного голодания глюкоза
синтезируется исключительно в печени,
и ее большую часть потребляет головной
мозг. В состоянии физиологического по­
к о я интенсивность обмена глюкозы сос­
тавляет п р и б л и з и т е л ь н о 2 м г / к г / м и н ,
и люди с массой тела около 70 кг нужда­
ются в 95—105 г глюкозы на 12-часовой
интервал между у ж и н о м и з а в т р а к о м .
Гликогенолиз отвечает п р и м е р н о за 75%
ночной продукции глюкозы в печени,
оставшуюся часть обеспечивает глюконеогенез. Гормональным сигналом для
перехода к с о с т о я н и ю голодания служит
падение к о н ц е н т р а ц и и инсулина в кро­
ви. П р и базальных уровнях инсулина
глюкагон
стимулирует
гликогенолиз
и глюконеогенез. Когда период голода­
н и я затягивается и содержание инсулина
падает еще ниже, глюконеогенез в пече­
н и становится е д и н с т в е н н ы м источни­
к о м поддержания эугликемии, посколь­
ку все запасы гликогена в печени уже из­
расходованы. Одновременно из ж и р о в о й
ткани мобилизуются жирные кислоты
для обеспечения источника энергии для
мышечной деятельности и доступной
глюкозы для Ц Н С . Ж и р н ы е кислоты
окисляются в печени с образованием ке­
тоновых тел — ацетоацетата и Р-гидроксибутирата. Если голодание продолжа­
ется в течение д н е й и недель, включают­
ся другие гомеостатические механизмы,
н а п р а в л е н н ы е на сохранение белковых
структур организма посредством замед­
л е н и я глюконеогенеза и п е р е к л ю ч е н и е
мозга на у т и л и з а ц и ю к е т о н о в ы х моле­
кул. Сигналом для и с п о л ь з о в а н и я кетонов служит п о в ы ш е н и е их к о н ц е н т р а ц и и
в артериальной крови. П р и длительном
голодании наблюдается к р а й н е н и з к о е
содержание инсулина в крови.
К а к уже упоминалось, о с н о в н ы м ин­
тегральным механизмом, вокруг которо­
го ф о р м и р у е т с я ц е п ь м е т а б о л и ч е с к и х
и гемодинамических нарушений при
М С , я в л я е т с я И Р (Reaven С М . , 1988;
Best J . D . , Kahn S.E. et al., 1996). Под э т и м
термином принято понимать снижение
р е а к ц и и и н с у л и н о ч у в с т в и т е л ь н ы х тка­
н е й на инсулин при его достаточной кон­
центрации, приводящее к хронической
к о м п е н с а т о р н о й Г И (Reaven С М . , 2002).
ГИ вызывает активацию симпатической
н е р в н о й системы, которая влечет за со­
бой развитие вазоконстрикции и, как
следствие этого, у м е н ь ш е н и е объемного
кровотока в капиллярах скелетной мус­
кулатуры, что является одной из п р и ч и н
дальнейшего прогрессирования ИР (Wal­
lace Т.М., Matthews D.R., 2002).
В н о р м е р-клетки быстро адаптируют­
ся к с н и ж е н и ю чувствительности к инсу­
л и н у на уровне печени или периферичес­
ких тканей, п о в ы ш а я секрецию инсули­
на и предотвращая развитие гиперглике­
м и и н а т о щ а к (Саго J.F., 1991; P o l o n sky K.S., 2000). М н о г о ч и с л е н н ы е иссле­
д о в а н и я показали, что нарушение спо­
собности организма реагировать на ин­
сулин является самым р а н н и м призна­
к о м н а р у ш е н и я углеводного о б м е н а
(Leahy J.L., 1990). До тех пор пока подже­
лудочная железа с п о с о б н а увеличивать
с е к р е ц и ю и н с у л и н а , чтобы преодолеть
инсулиновую резистентность, толерант­
ность к глюкозе остается в норме. ГИ на­
растает п о мере развития И Р ( D e F r o n zo R.A., Bonadonna R.C., Ferrannini Е.,
1992). Начиная с определенного момен­
та, п а ц и е н т проходит в е р х н ю ю точку
«старлинговой к р и в о й п о д ж е л у д о ч н о й
железы». П о с т о я н н а я потребность в ин­
т е н с и в н о й выработке инсулина истоща­
ет секреторный аппарат р-клеток подже­
лудочной железы, что приводит к нару­
ш е н и ю регуляции глюкозы и п о с т е п е н н о
к СД 2-го т и п а (Reaven С М . , 1988)
(рис. 7). Впервые ф е н о м е н ИР был опи­
сан в 1939 г. H.P.Himsworth, к о т о р ы й за­
метил, что у больных СД и и з б ы т о ч н о й
м а с с о й тела не с л и ш к о м в ы р а ж е н гипогл и к е м и ч е с к и й э ф ф е к т инсулина. На ос­
н о в а н и и этого н а б л ю д е н и я автор пред-
Рис. 7. Взаимосвязь чувствительности тканей к инсулину и развития нарушений углеводного
обмена.
п о л о ж и л , что больных СД м о ж н о разде­
л и т ь на 2 к а т е г о р и и : ч у в с т в и т е л ь н ы е
и нечувствительные к инсулину. Следу­
ет отметить, что СД 2-го т и п а в боль­
ш и н с т в е случаев встречается у инсулин о р е з и с т е н т н ы х больных с д е ф и ц и т о м
р е з е р в н ы х в о з м о ж н о с т е й с е к р е ц и и ин­
сулина.
Представляя о с н о в н ы е механизмы ре­
гулирования г л и к е м и и , м о ж н о предпо­
ложить, что нарушение гомеостаза глю­
к о з ы в ряде случаев обусловлено генети­
ческими ф а к т о р а м и (см. гл. 5) и может
возникнуть на следующих уровнях (Hun­
ter S.J., GarveyT., 1998):
1. П р е р е ц е п т о р н ы й уровень, объеди­
н я ю щ и й нарушения, связанные с изме­
н е н и е м структуры и ф у н к ц и и поджелу­
дочной железы и / и л и инсулина;
2. Клеточный уровень, который отра­
жает нарушение чувствительности к ин­
сулину на уровне ж и р о в о й и м ы ш е ч н о й
т к а н и . П р и ч е м к л е т о ч н а я резистент­
ность может развиваться к а к на уровне
р е ц е п т о р а , т а к и на п о с т р е ц е п т о р н о м
этапе (Bonora Е., 2000; Kelley D.E., G o o d paster В.Н., 2001).
3. Печень, где п о в ы ш а е т с я п р о д у к ц и я
глюкозы, в ы з в а н н а я н а р у ш е н и е м меха­
низма ее подавления инсулином или
глюкозой либо, наоборот, обусловленная
избыточной стимуляцией глюкогоном
или катехоламинами.
Пререцепторный уровень
На этом уровне ведущее место отво­
дится и з м е н е н и ю ф у н к ц и и поджелудоч­
н о й ж е л е з ы и / и л и и н с у л и н а (Аметов А.С., Ерановская-Цветкова А.М., К а зей Н . С . , 1995). Выделяется н е с к о л ь к о
п р и ч и н , ведущих к развитию и прогрессированию И Р :
• у м е н ь ш е н и е массы р-клеток;
• изменение функции р-клеток при
н е и з м е н е н н о м их количестве;
• сочетание с н и ж е н и я массы р-кле­
ток с и з м е н е н и е м их ф у н к ц и и .
В настоящее время у м е н ь ш е н и е массы
Р-клеток связывается с ф е н о м е н о м глюкозотоксичности и липотоксичности
( Б ^ й г ХУЛ., 2001). В ряде работ п о к а з а н о ,
что хроническая г л и к е м и я сама по себе
может быть губительной для архитекто­
н и к и островков Лангерганса, следствием
чего является уменьшение секреции ин­
сулина. Л и п о т о к с и ч н о с т ь связана с де­
струкцией клеток поджелудочной желе­
з ы , п р о и с х о д я щ е й п р и участии С Ж К .
П р и этом н а р у ш а е т с я а к т и в н о с т ь N O синтазы, что ведет к «свободнорадикальному взрыву». В ряде работ выдвинута
гипотеза об участии белка а м и л и н а в раз­
витии ф и б р о з а островков. При изучении
морфологии р-клеток отмечено появле­
н и е ф и б р о з а островков с н а к о п л е н и е м
в них амилоида, анализ которого пока­
зал, что он представлен а м и л и н о м . В ис­
следованиях in vitro показано, что в изо­
л и р о в а н н ы х р - к л е т к а х а м и л и н подавляет
секрецию инсулина и уменьшает захват
г л ю к о з ы . П о с к о л ь к у а м и л и н участвует
в преобразовании проинсулина в инсу­
л и н , была выдвинута гипотеза, согласно
которой п е р в и ч н ы й дефект возникает на
уровне Р-клеток, п р и этом нарушается
образование инсулина и накопление
амилина, который снижает секрецию
инсулина и, как следствие этого, захват
глюкозы.
Одним из ведущих моментов развития
и прогрессирования ИР является нару­
ш е н и е в секреции инсулина. Выделяется
несколько видов и з м е н е н и й :
• с н и ж е н и е секреции инсулина в от­
вет на глюкозу;
• н а р у ш е н и е пульсаторной секреции
инсулина;
• н а р у ш е н и е п р е в р а щ е н и я проинсу­
л и н а в инсулин.
П р и н е и з м е н н о м углеводном обмене
в ответ на введение глюкозы в о з н и к а ю т
транзиторная г л и к е м и я и и н с у л и н е м и я .
П р и развитии И Р отмечается повыше­
н и е базального уровня инсулина при на­
рушенном глюкозо-стимулируюшем выб­
росе. Б о л ь ш и н с т в о исследователей от­
мечает, что при ИР наблюдается потеря
первой фазы с е к р е ц и и инсулина в ответ
на внутривенное введение глюкозы. Не­
смотря на это, п р и п о в ы ш е н и и уровня
г л ю к о з ы в п л а з м е н а б л ю д а е т с я хотя
и н е д о с т а т о ч н о е д л я с н и ж е н и я глике­
мии, но пропорциональное повышение
скорости секреции инсулина. В связи
с э т и м существует м н е н и е о т о м , что
с н и ж е н и е р е а к ц и и инсулина на глюко­
зу - это р а н н и й и возможно генетически
обусловленный маркер развития ИР.
Следует подчеркнуть, что при изменен­
н о м глюкозочувствительном механизме
отмечается н е и з м е н н ы й ответ на введе­
ние а р г и н и н а , глюкагона и катехоламинов.
Предполагается, что сочетание сниже­
н и я массы Р-клеток с их д и с ф у н к ц и е й
может являться результатом следующих
процессов:
• н а р у ш е н и я внутриутробного разви­
тия поджелудочной железы;
• глюкозотоксичности и л и п о т о к с и ч ности;
• генетических дефектов в механизме
секреции инсулина.
В последние годы особый интерес вы­
зывает гипотеза «дефицитного» феноти­
па, суть которой заключается в том, что
недостаточное питание в период внутри­
утробного развития или р а н н е м постнатальном периоде является о д н о й из ос­
новных п р и ч и н замедленного развития
э н д о к р и н н о й ф у н к ц и и поджелудочной
железы. У п о л н о ц е н н о г о новорожденно­
го имеется в наличии л и ш ь 50% набора
Р-клеток поджелудочной железы взрос­
лого. Поэтому в л и я н и е неблагоприятных
факторов может отразиться на морфоло­
гии и ф у н к ц и и поджелудочной железы.
В основе нарушения продукции инсу­
л и н а лежит мутация структурного гена
инсулина, в д а н н о м случае может идти
р е ч ь об о д н о м н а р у ш е н и и последова­
тельности а м и н о к и с л о т в молекуле инсу­
л и н а . В п о з и ц и и 24 р - ц е п и вместо ф е н и л а л а н и н а присутствует л е й ц и н , что
приводит к с н и ж е н и ю активности инсу­
л и н а при его нормальном уровне. Гене­
тический дефект может возникнуть и на
уровне структурного гена проинсулина,
что может привести к нарушению кон­
версии проинсулина в инсулин. При
этом отмечается избыток проинсулина,
к о т о р ы й обладает гораздо м е н ь ш е й ,
по с р а в н е н и ю с инсулином, биологичес­
кой активностю. Следует отметить, что
п р и о п р е д е л е н и и уровня и н с у л и н а ра­
диоиммунологическим методом сущест­
вует п е р е к р е с т н а я р е а к ц и я и н с у л и н а
и проинсулина. В связи с э т и м получен-
ные д а н н ы е могут говорить о суммарном
уровне активной ф о р м ы инсулина и его
малоактивного предшественника — про­
инсулина. В ряде работ п о к а з а н о , что по­
вышение соотношения проинсулин/инсулин коррелирует с и з м е н е н и я м и п и к о в
секреции инсулина.
Клеточный уровень
Рецептор к инсулину. П р и стимуляции
инсулинового
рецептора
происходит
а у т о ф о с ф о р и л и р о в а н и е его внутрикле­
точной субъединицы. С н и ж е н и е актив­
ности р е ц е п т о р а п о к а з а н о в о м н о г и х ,
но далеко не во всех исследованиях, по­
с в я щ е н н ы х н а р у ш е н и ю углеводного об­
мена. В ряде работ показано, что наибо­
лее з н а ч и м ы м ф а к т о р о м , ведущим к сни­
жению собственной чувствительности
рецептора к инсулину, является ожире­
ние. П р и этом указывается, что наруше­
ние активности рецепторной к и н а з ы яв­
ляется вторичным по о т н о ш е н и ю к ГИ
и гипергликемии.
Важно упомянуть о том, что теория за­
п а с н ы х р е ц е п т о р о в , согласно к о т о р о й
в единицу времени в процессе взаимодей­
ствия инсулина с рецептором принимают
участие только 105 рецепторов, остальные
находятся в свободном состоянии. Сни­
жение связывания инсулина возникает
в результате уменьшения числа инсулиновых рецепторов, при этом сила притяже­
ния остается прежней. Кроме с н и ж е н и я
числа и н с у л и н о в ы х р е ц е п т о р о в на по­
верхности клетки в о з м о ж н ы различные
дефекты в и н т е р н а л и з а ц и и рецепторов.
Однако следует осторожно оценивать этот
факт. Опубликованы данные, указываю­
щие на то, что только снижение связыва­
н и я и н с у л и н а с р е ц е п т о р о м не может
быть причиной развития нарушений угле­
водного обмена. Так, при Н Т Г отмечается
л и ш ь незначительный дефект связывания
инсулина с рецептором. Таким образом,
снижение количества рецепторов к инсу­
лину играет определенную, но не решаю­
щую роль в развитии ИР.
Нарушения на уровне белков субстрата
инсулинового рецептора. Впервые субстат
и н с у л и н о в о г о р е ц е п т о р а был о п и с а н
в 1985 г. Впоследствии был выделен внут­
риклеточный белок, п о л у ч и в ш и й назва­
н и е субстрата инсулинового рецептора-1
(IRS-1). Ф у н к ц и я IRS-1 и других белков
семейства IRS (IRS-2,3,4) з а к л ю ч а е т с я
в передаче сигнала, в о з н и к ш е г о п р и ф о с форилировании инсулином рецептора,
к внутриклеточным субстратам, ответст­
в е н н ы м за передачу сигнала. Отмечено
с н и ж е н и е активности IRS-1 у пациентов
с ИР.
Нарушение внутриклеточного переме­
щения ГЛЮТ-4. В ряде и с с л е д о в а н и й по­
казано, что с н и ж е н и е инсулинстимулированного захвата глюкозы в м ы ш е ч н о й
и ж и р о в о й т к а н и у п а ц и е н т о в с наруше­
н и я м и углеводного обмена ассоциирова­
но с повреждением инсулинстимулиров а н н о г о д в и ж е н и я Г Л Ю Т - 4 от внутри­
клеточного везикула до клеточной мем­
браны. П р и ч и н о й д а н н о г о я в л е н и я мо­
жет быть как н а р у ш е н и е с и н г н а л ь н о г о
пути п е р е м е щ е н и я ГЛЮТ-4, т а к и пов­
реждение молекулярных механизмов, от­
ветственных за п р и с о е д и н е н и е ГЛЮТ-4содержащих пузырьков к плазматичес­
кой мембране, отсоединение ГЛЮТ-4
и сливание его с мембраной клетки.
Нарушение сигнального пути. Цент­
ральным звеном внутриклеточной пере­
дачи инсулинстимулированного сигнала
является PI-3-K, и г р а ю щ а я р е ш а ю щ у ю
роль во внутриклеточном п е р е м е щ е н и и
ГЛЮТ-4. В ряде научных работ отмечено
с н и ж е н и е инсулинопосредованного ф о с ф о р и л и р о в а н и я PI-3-K у пациентов с ИР.
Однако следует отметить, что у данных
пациентов наблюдается не только умень­
ш е н и е уровня PI-3-K, но и с н и ж е н и е ак­
тивности ф о с ф о р и л и р о в а н и я инсулино­
вого рецептора и I R S - 1 .
Таким образом, ГИ, являясь компенса­
торной реакций,
поддерживающей
нор­
мальный
транспорт
глюкозы
в клетки
в условиях ИР,
одновременно приводит
к серии метаболических нарушений, конеч­
ным результатом которых является раз­
витие и прогрессирование атеросклероза.
7
Глава
ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН
Д и с л и п и д е м и я сопутствует и с у л и н о резистентности в 88% случаев. Сущест­
вуют д а н н ы е , что ИР и ГИ в сочетании
с н а р у ш е н и е м л и п и д н о г о обмена явля­
ются факторами риска развития С С З
(Orchard T.J. et al., 1997). По другим дан­
н ы м , атерогенное и з м е н е н и е л и п и д н о г о
п р о ф и л я может л и ш ь ч а с т и ч н о объяс­
нять увеличение риска С С З , наблюдае­
мое п р и ИР ( G r u n d y S.M., 1997; Fagan Т.С., 1998; L a m a r c h e В., 1999;
S h e u W . H . , 2000; MacLean P.S., 2000). Су­
ществует и еще одна точка зрения, по ко­
торой ГИ является фактором риска толь­
ко в определенных этнических группах
и у п а ц и е н т о в с определенным сочетани­
ем фактора р и с к а или просто является
маркером ИР (Hsueh W.A., 1998).
Основное и з м е н е н и е л и п и д н о г о сос­
тава плазмы, связанное с с и н д р о м о м ИР,
включает п о в ы ш е н и е уровня л и п о п р о теинов, н а с ы щ е н н ы х ТГ, которое часто
сопровождается с н и ж е н и е м уровня хо­
л е с т е р и н а Л П В П ( M a c L e a n P.S., 2000).
Несмотря на то что уровень Л П Н П при
ИР сопоставим с уровнем Л П Н П в об­
щей п о п у л я ц и и , различия в качествен­
н о м составе Л П Н П значительно увели­
чивают их атерогенность (Lamarche В.,
1999; Sheu W.H., 2000; M a c L e a n P.S.,
2000). Установлено, что уровень инсули­
на связан с относительным увеличением
в составе Л П Н П подкласса маленьких
плотных частиц Л П Н П - 3 и Л П Н П - 4
(Grundy S.M., Fagan Т.С., 1998). К а к уже
упоминалось, маленькие плотные части­
ц ы Л П Н П являются более атерогенным и , чем Л П Н П - 1 и Л П Н П - 2 .
ГИ достоверно ассоциирована со спе­
цифическими изменениями липопротеинов: повышением уровня ТГ и Апо-В, сни­
жением уровня Апо-А1 в составе липопротеинов, снижением индекса Л П Н П / А п о В и ЛПВП/Апо-А! (НшеЬ \У.А, 1998; Се1а1и ШТ., 2000). Если сопоставить эти данные
с метаболизмом липидов, то очевидно, что
именно такой дисбаланс липидов является
наиболее атерогенным (исключение —
врожденные дислипидемии).
Д л я п о л н о ц е н н о г о п о н и м а н и я проб­
л е м ы необходимо в с п о м н и т ь о с н о в н ы е
этапы метаболизма л и п и д о в и в л и я н и я
на них инсулина. Условно выделяют два
пути л и п и д н о г о обмена в зависимости от
поступления л и п и д о в в кровь. Экзоген­
н ы й путь — поступление л и п и д о в с пи­
щ е й , через к и ш е ч н и к ; и з м е н е н и е и х
в энтероцитах, циркуляция в плазме.
Э н д о г е н н ы й путь — синтез л и п и д о в в пе­
чени и выход в плазму. Таким образом,
п р о н и к н о в е н и е л и п и д о в через эндоте­
л и й ( э к з о г е н н ы й путь — к а п и л л я р ы ки­
шечника, э н д о г е н н ы й путь — к а п и л л я р ы
печени) и циркуляция л и п и д о в в плазме
я в л я ю т с я е д и н ы м з в е н о м обоих путей,
после которого происходит л и б о захват
л и п и д о в гепатоцитами, л и б о расщепле­
ние в п е р и ф е р и ч е с к и х тканях (преиму­
щественно печень, м ы ш е ч н а я и ж и р о в а я
ткань) или их д е п о н и р о в а н и е (жировая
ткань).
Экзогенные липиды
В просвете к и ш е ч н и к а поступающие
с п и щ е й ж и р ы р а с щ е п л я ю т с я под воз­
д е й с т в и е м г а с т р о и н т е с т и н а л ь н ы х фер­
ментов до молекул, которые взаимодей­
ствуют с ж е л ч н ы м и кислотами (рис. 8).
ТГ р а с щ е п л я ю т с я под воздействием пан­
креатической и к и ш е ч н о й л и п а з до м о н о - и диглицеридов. Э ф и р ы холестерина
(ЭХ) под воздействием холестеринэстер а з ы превращаются в свободный холес­
т е р и н (РаГ8сп Г Я . , 1987). Далее в резуль­
тате в з а и м о д е й с т в и я ж е л ч н ы х к и с л о т
с ф о с ф о л и п и д а м и , с в о б о д н ы м холесте­
рином, моноглицеридами и жирными
кислотами образуются м и ц е л я р н ы е час­
т и ц ы , которые реагируют с м е м б р а н о й
энтероцитов (рис. 9).
Из мицелярных частиц в энтероцит по
трансмембранному каналу ОТС1Ы посту­
пают ж и р н ы е кислоты, м о н о г л и ц е р и д ы
и холестерин. Часть холестерина из энтероцита в комплексе с белком А В С С 5 / С 8
возвращается в к и ш е ч н и к (рис. 10).
В энтероците происходят следующие
и з м е н е н и я л и п и д о в : о с т а в ш и й с я холес-
Рис. 8. Расщепление жиров в ЖКТ.
Рис. 9. Структура билиарных и интестинальных мицелярных частиц.
терин
эстерифицируется
ферментом
а ц и л к о э н з и м -А—холестеролацилтрансферазой - АКХА (англ. АСАТ) - в ЭХ
( А к т а п п Б/УУ, 2004).
Жирные кислоты и моноглицериды
в э н т е р о ц и т е п р е в р а щ а ю т с я в ТГ под
воздействием фермента а ц и л к о э н з и м А—диглицеролацилтрансферазы — АКДА
(англ. Б в А Т ) ; (рис. 11). Эти и з м е н е н и я
н е о б х о д и м ы для т р а н с п о р т а л и п и д о в
в плазме и их дальнейшего метаболизма.
Рис. 10. Абсорбция холестерина.
Рис. 11. Абсорбция ТГ.
Энтероцит при помощи экзоцитоза
выделяет в л и м ф у грудного лимфатичес­
кого протока частицы, п р и с п о с о б л е н н ы е
для транспорта л и п и д о в в организме, их
называют л и п о п р о т е и н а м и (см. рис. 12).
Л и п о п р о т е и н — это с ф е р и ч е с к а я час­
тица, состоящая из «ядра» — сконцентри­
рованных ТГ и ЭХ и «внешней мембра­
ны», в состав которой входят ф о с ф о л и пиды, свободный холестерин и белки —
аполипопротеины.
Рис. 12. Размеры и состав липопротеинов высокой и низкой плотности.
Лигтопротеины о т л и ч а ю т с я друг от
друга по н е с к о л ь к и м параметрам: гидрат и р о в а н н о й плотности, размеру частиц,
скорости ф л о т а ц и и и электрофоретическ о й подвижности. Все эти параметры за­
висят от состава «ядра» частицы — соот­
н о ш е н и е ЭХ и ТГ — и от состава мембра­
ны — с о о т н о ш е н и е ф о с ф о л и п и д о в с а п о липопротеинами.
Используя различные методики (элек­
трофорез,
ультрацентрифугирование),
различают несколько групп л и п о п р о т е и н о в : х и л о м и к р о н ы (ХМ), л и п о п р о т е и н ы
очень в ы с о к о й плотности ( Л П О Н П ) , ли­
п о п р о т е и н ы промежуточной плотности
( Л П П П ) , л и п о п р о т е и н ы н и з к о й плот­
ности ( Л П Н П ) , л и п о п р о т е и н ы высокой
плотности ( Л П В П ) (табл. 21).
По мере у м е н ь ш е н и я ТГ в составе л и п о п р о т е и н о в и увеличения белков увели­
чивается плотность частиц и уменьшает­
ся их размер (табл. 22).
Метаболизм липопротеина зависит от
того, какие аполипопротеины находятся на
его мембране (табл. 23). Аполипопротеины
связываются с рецепторами тканей, погло­
щающих липиды, одновременно являясь
ко-фактором ферментов, ответственных за
их расщепление ( ^ а с о ш о 11ио1;о1о., 2003).
Таким образом, аполипопротеины и ре­
цепторы к ним, присутствующие на мем­
бранах клеток различных тканей, контро­
лируют скорость поглощения и деградации
липопротеиновых частиц, т.е. уровень ли­
пидов плазмы, и косвенно — скорость син­
теза холестерина в печени.
Таблица 22
Х а р а к т е р и с т и к а л и п о п р о т е и н о в с ы в о р о т к и к р о в и ( К л и м о в А.Н., 1 9 9 9 )
В к р о в о т о к е между р а з л и ч н ы м и л и п о п р о т е и н а м и происходит п о с т о я н н ы й
обмен а п о л и п о п р о т е и н а м и . В л ю б о й мо­
мент времени в плазме присутствует не­
с к о л ь к о видов л и п о п р о т е и н о в , находя­
щихся в д и н а м и ч е с к о м равновесии.
Л и п о п р о т е и н ы , образуемые э н т е р о ц и тами и содержащие э к з о г е н н ы е л и п и д ы ,
называются ХМ (рис. 13). ХМ — сфери­
ческие частицы, ядро которых состоит на
90% из ТГ и ЭХ. В ф о с ф о л и п и д н у ю мем­
брану интегрированы белки — аполипо­
п р о т е и н ы В48 (Апо-В48) и с в о б о д н ы й
холестерин (Powell L.M., 2003). ХМ явля­
ются с а м ы м и «рыхлыми» и с а м ы м и боль­
шими липопротеинами.
И н т е р е с н о , что Апо-В48 является час­
тью молекулы Апо-ВЮО, при этом АпоВ48 в отличие от Апо-ВЮО не может свя­
зываться с Л П Н П - р е ц е п т о р о м .
ХМ оказываются в плазме только спус­
тя 6—8 ч после еды (в постпрандиальном
периоде). В раннем постпрандиальном
периоде (3—4 ч; рис. 14) о н и называются
н а с ц е н т н ы м и , и л и «первородными», та­
кие ХМ несут на себе проАпо-AI, АпоAII, Апо-AIV (Beisiegel U., 1979). Аполи­
попротеины насцентных частиц не могут
связываться с к а к и м и л и б о рецепторами
тканей, поэтому эти частицы циркулиру­
ют в кровотоке, обмениваясь ЭХ и Апо-А
Рис. 13. Образование ХМ в энтероцитах.
с Л П В П и Л П О Н П взамен на Апо-С (С1,
С И , С Ш ) и Апо-Е.
Н а с ц е н т н ы е ХМ н е с п е ц и ф и ч н о реа­
гируют с эндотелиальной Л П Л (рис. 16),
т.е. взаимодействие ХМ с Л П Л не зави­
сит о т а п о л и п о п р о т е и н о в Х М . О д н а к о
а п о л и п о п р о т е и н ы являются ко-факторами Л П Л : А п о - С П стимулирует, а А п о С Ш угнетает е е активность (ОІІУЄГСГОпа Т., 1990). Этот ф е р м е н т содержится
п р е и м у щ е с т в е н н о в э н д о т е л и и сосудов
м ы ш ц и жировой т к а н и . Основная фун­
к ц и я Л П Л — гидролизовать Т Г в составе
Х М , в результате чего образуются глице­
р и н и С Ж К , поступающие в клетки для
обеспечения их энергией, а в составе ХМ
снижается к о н ц е н т р а ц и я Т Г .
К а к было отмечено в ы ш е , Х М , цирку­
лируя в п л а з м е , п р и с о е д и н я ю т аполи­
п о п р о т е и н ы от Л П В П и Л П О Н П . Х М ,
в состав которых входит Апо-А, Апо-В,
А п о - С и Апо-Е, называются ремнантами — «остатками» Х М , так как о н и образу­
ются в позднем постпрандиальном перио­
де. За счет наличия Апо-В ХМ взаимодей­
ствуют с Л П Н П - р е ц е п т о р о м (В/Е-рецептор), с к о н ц е н т р и р о в а н н ы м в п е ч е н и .
За счет Апо-Е ремнанты ХМ могут свя­
зываться с белком, родственным Л П Н П рецептору (Апо-Е-рецептор, рецептор
Х М , ЕЯР-рецептор), через этот рецептор
метаболизируется 35% ХМ (Beisiegel U.,
1989). А п о - C I ингибирует п р о ц е с с ы вза­
имодействия с данными рецепторами.
Схематичное отображение обмена ХМ
представено на рисунке 15.
Здесь необходимо отметить, что срод­
ство А п о - Е к р е ц е п т о р а м и, соответ­
ственно, скорость э л и м и н а ц и и ХМ зави­
сят от и з о ф о р м ы Апо-Е.
Таким образом, ремнанты Х М , благо­
даря наличию Апо-В и Апо-Е, связывают­
ся с белком, родственным Л П Н П - р е ц е п тору и Л П Н П - р е ц е п т о р а м гепатоцитов,
и поглощаются и м и путем эндоцитоза.
Эндогенные липиды
В гепатоцитах из ТГ, ЭХ и Апо-В 100 об­
разуются Л П О Н П , которые п р и участии
аппарата Гольджи секретируются в плаз­
му. Образование Л П О Н П зависит от син­
теза Апо-ВЮО, который, в свою очередь,
зависит от присутствия/активности м и к р о с о м а л ь н о г о белка, п е р е н о с я щ е г о Т Г
( М Б П Т ) , и содержания в гепатоцитах ЭХ
и ТГ. П р и отсутствии хотя бы одного из
к о м п о н е н т о в , необходимых для синтеза
Л П О Н П , Апо-ВЮО подвергается деграда­
ц и и в протеосомах(Ни1ГМ.\У., 1988). Если
этого не происходит, то из Апо-ВЮО
вместе с ЭХ и ТГ образуются Л П О Н П
и п р и участии М Б Т Т выводятся из гепа­
тоцитов (рис. 16).
Такая регуляция связана со сложной мо­
лекулярной структурой Апо-ВЮО, и осо­
бенно с р-связующей областью молекулы,
которая является д л и н н ы м гидрофобным
участком. П р и повышении в крови кон­
центрации свободного холестерина, жир­
ных кислот и ТГ этот участок обеспечива­
ет насыщение Л П О Н П липидами в гепа­
тоцитах. П р и п о м о щ и этого механизма пе­
чень во время активного синтеза липидов
насыщает ими Л П О Н П и, тем самым, на­
правляет их метаболизм. Когда такой не­
обходимости нет, то количество Апо-ВЮО
снижается за счет его разрушения.
С и н т е з и р о в а н н ы е Л П О Н П , несмотря
н а м е н ь ш и й размер частиц, состоят н а
50—70% из ТГ, т.е. практически аналогич­
но Х М . Циркулируя в плазме, Л П О Н П
отдают ТГ Л П В П в обмен на А п о - С ( C I ,
С П , C I I I ) и А п о - Е (Huff M.W., 1988).
О б о г а щ е н н ы е Апо-Е и Апо-С, Л П О Н П
вз аимодей с тву ю т с Л П Л , к о т о р а я рас­
щепляет ТГ до С Ж К и глицерина (Olivercrona Т., 1990), что приводит к образо­
ванию ремнант Л П О Н П . Ремнанты
Л П О Н П метаболизируются ПТГЛ, после
чего захватываются Л П Н П - р е ц е п т о р а м и
гепатоцитов
(Ginsberg
H.N.,
1986).
Л П О Н П и ремнанты Л П О Н П одинаково
активно связываются с Л П Н П - р е ц е п т о ­
р а м и гепатоцитов, п р и этом их сродство
к рецепторам значительно выше, чем
Л П Н П ( G r u n d y S.M., 1989). Р е м н а н т ы
ЛПОНП
подразделяют на
большие
( Л П О Н П - 1 ) , которые метаболизируются
ПТГЛ, связываясь с Л П Н П - р е ц е п т о р а ­
м и , и мале нь к и е ( Л П О Н П - 2 ) , к о т о р ы е
плохо метаболизируются ф е р м е н т н ы м и
системами и превращаются в Л П Н П
(Packard C.J., 1985) (рис. 17).
Таким
образом,
основная
функция
ЛПОНП заключается в хранении ТГ и хо­
лестерина, прошедших через печень, т.е.
эндогенных липидов.
Я д р о Л П Н П с о с т о и т н а 50% и з Э Х
и на 6% из ТГ. Н а с ы щ е н н о с т ь Л П Н П ЭХ
зависит от насыщенности ЭХ Л П В П
и активности белка, п е р е н о с я щ е г о э ф и ры холестерина ( Б П Э Х ) (рис. 18), функ­
ц и е й которого является перенос ЭХ от
Л П В П к Л П О Н П в обмен на ТГ. Основ­
н ы м и а п о л и п о п р о т е и н а м и Л П Н П явля­
ются Апо-В и Апо-Е. П р и этом 90% все­
го Апо-В в организме связано с Л П Н П ,
п о э т о м у д и а г н о с т и ч е с к а я ц е н н о с т ь оп­
ределения уровня Апо-В для И Б С более
значима, чем определение уровня ОХ
(Schmidt S.B., 1985; Stampher M.J., 1991;
Kwiterowich P.O., 1992).
Л П Н П , циркулируя в крови, взаимо­
действуют с Л П Л и П Т Г Л и, о б м е н и в а я с ь
с Л П В П , теряют ТГ и обогащаются ЭХ
(рис. 19). В зависимости от количества
ТГ, входящих в ядро Л П Н П , и д о л и белк о в - а п о л и п о п р о т е и н о в в составе оболоч­
ки Л П Н П разделяют на 4 подкласса, от­
л и ч а ю щ и х с я между собой по плотности
и размеру частиц. Необходимо отметить,
что д а н н о е с о о т н о ш е н и е Т Г / а п о л и п о п р о т е и н ы , которое определяет подкласс
Л П Н П , является генетически детерми­
нированным.
Рис. 16. Образование ЛПОНП в гепатоците.
Л П Н П - 1 и Л П Н П - 2 являются легкими
(«неплотными») и большими по размеру,
о н и преобладают у 75% людей (так называ­
емый «фенотип А»). Л П Н П - З и Л П Н П - 4 более плотные и мелкие частицы, соответ­
ствуют «фенотипу В» или, иначе, «атерогенному фенотипу липопротеинов», так
к а к д а н н ы й ф е н о т и п часто сочетается
с повышением уровня ТГ, Л П П П , Л П Н П ,
Л П О Н П и снижением Л П В П и Апо-А1.
Рис. 17. Метаболизм ЛПОНП.
Распространенность
атеросклероза
к о р о н а р н ы х артерий значительно в ы ш е
среди п а ц и е н т о в , и м е ю щ и х м а л е н ь к и е
и п л о т н ы е Л П Н П (Austin М.А., 1988).
В последнее время обнаружена взаимо­
связь ф е н о т и п а В с ИР.
75—80%
ЛПНП
метаболизируется
в печени, связываясь с Л П Н П - р е ц е п т о рами гепатоцитов при п о м о щ и аполип о п р о т е и н а Е (Shepherd J., 1987). С п о -
Рис. 18. Роль БПЭХ в дислипидемии при МС.
собность связываться А п о - Е с Л П Н П рецептором зависит от подкласса Апо-Е.
Существует большое количество под­
классов Апо-Е (МшНпегТА., 1986), кото­
рые отличаются друг от друга а ф и н н о с тью к Л П Н П - р е ц е п т о р а м . (МаЫеу
1990). Так, н а п р и м е р , подкласс Е4 связан
с о с н и ж е н н ы м выведением Л П П П пече­
н ь ю и, соответственно, сопровождается
п о в ы ш е н и е м уровня общего холестерина
плазмы ( Ш е г т а п п С , 1987; Е п п о 1 т С ,
1986). Е З Е З — и м е ю т 60% н а с е л е н и я ,
Е2ЕЗ — 2 5 % населения, подкласс Е2Е2
встречается у 1% н а с е л е н и я и связан с гиперлипидемией III типа. Однако не
у всех людей, и м е ю щ и х Е 2 Е 2 - ф е н о т и п ,
проявляется гиперлипидемия. Для ее
п р о я в л е н и я необходимы другие факто­
ры — СД, гипотиреоз, генетическая пред­
расположенность.
Определенное влияние на концентра­
цию Л П Н П оказывают: концентрация
внутриклеточного холестерина, гормонов
щитовидной железы (Thompson G.R.,
1981) и эстрогенов (Windier Е.Е., 1980).
Альтернативный
путь
выведения
Л П Н П из кровотока — захват макрофа­
гами. Это неконтролируемый процесс
с участием особых (скевенджер) рецеп­
торов м а к р о ф а г о в . И з б ы т о ч н о накапли­
вая Л П Н П , макрофаги постепенно
превращаются в п е н и с т ы е клетки (Badim o n J.J., 1993). Н а т и в н ы е Л П Н П плохо
поглощаются макрофагами, для этого
необходима м о д и ф и к а ц и я этих частиц,
основными процессами модификации
я в л я ю т с я о к и с л е н и е и неферментатив­
н о е г л и к о з и л и р о в а н и е (Steinberg D . ,
1989). Н а и б о л е е чувствительны к окис­
л е н и ю к а к раз м а л е н ь к и е и п л о т н ы е
Л П Н П . Вероятно, это с в я з а н о с тем, что
о н и легче, ч е м другие Л П , п р о н и к а ю т
через эндотелий, где и происходит окис­
л е н и е ( D e Graaf J., 1991). В последнее
время было п о к а з а н о , что в плазме неко­
торых п а ц и е н т о в в ы я в л я ю т с я антитела
Рис. 19. Метаболизм ЛПНП. ХС — холестерин, ЛХАТ — лецитинхолестероламилтрансфераза.
к о к и с л е н н ы м Л П Н П ( S a l o n e n J.Т.,
1992).
Таким
образом,
ЛПНП захватываются
макрофагами с последующим образованием
пенистых клеток (Коо С, 1986) , проника­
ют
в субэндотелиальное пространство,
инициируя воспаление, и провоцируют об­
разование AT. Все эти процессы вызывают
повреждение эндотелия, что значительно
ускоряет
формирование
атеросклеротической бляшки, т.е. ЛПНП являются атерогенными, их повышение наблюдается при
атеросклерозе коронарных артерий и са­
харном диабете (Winocour Т.Н.,
1986;
American Diabetes Association., 1989).
Липопротеины высокой плотности
( Л П В П ) с Апо-А1 образуются в энтероц и т а х и гепатоцитах, Л П В П с Апо-АП об­
разуются только в энтероцитах (рис. 20).
Незначительная часть Л П В П образуется
из с о д е р ж а щ и х А п о - С х и л о м и к р о н и
Л П О Н П (Eisenberg S., 1984; Breslow J.L.,
1995; Hussain М.М, Zannis. V.I, 1990).
Существует о к о л о 7 р аз нови днос т е й
Л П В П (рис. 21), п р и ч е м в р я д у Л П Н П - 1 Л П Н П - 7 увеличивается плотность и
у м е н ь ш а е т с я р а з м е р ч а с т и ц соответст­
венно у м е н ь ш е н и ю количества л и п и д о в
и
увеличению
содержания
белков
(Апо-А, Апо-Е, Апо-С) в составе Л П В П .
С о с т а в Л П В П с л е д у ю щ и й : ТГ — 5%,
ЭХ — 22%, а п о л и п о п р о т е и н ы — 40%.
О с н о в н о й ф у н к ц и е й Л П В П считается
о б р а т н ы й т р а н с п о р т х о л е с т е р и н а — от
периферических т к а н е й к печени. Сво­
бодный холестерин захватывается Л П В П
и при п о м о щ и л е ц и т и н - х о л е с т е р и н ацилтрансферазы (ЛХАТ) превращается
в ЭХ, п р и этом д и с к о и д а л ь н ы е Л П В П
(только образовавшиеся) превращаются
в с ф е р и ч е с к и е частицы (рис. 22).
П р и ц и р к у л я ц и и Л П В П отдают Э Х
л и п о п р о т е и н а м , богатым ТГ, п р и учас­
тии Б П Э Х (Ginsberg H . N . et al., 2000).
Этот о б м е н н ы й процесс приводит к обо­
г а щ е н и ю Л П В П Т Г и , соответственно,
Рис. 20. Образование ЛПВП в энтероцитах и
гепатоцитах.
к увеличению размеров и у м е н ь ш е н и ю
п л о т н о с т и Л П В П (Bagdade Е Б . е т а1.,
1991). О б р а т н ы й захват х о л е с т е р и н а
Л П ВП происходит как по рецепторному
пути, так и по пути п о г л о щ е н и я . По не­
которым д а н н ы м , Л П В П предотвращают
о к и с л е н и е Л П Н П (РагШавагаШу !5. ег а1.,
1990). Захват Л П В П печенью происходит
Рис. 21. Разновидности ЛПВП.
Л П Н П - р е ц е п т о р а м и п р и участии Апо-А1
и Апо-Е (Tozuka М. et al., 1989). Отложе­
ние л и п и д о в на стенках сосудов, частота
к о р о н а р н ы х событий, уровень ТГ нахо­
дятся в обратной зависимости от уровня
Л П В П плазмы (Miller N . E . , 1987; Gor­
d o n J . G . e t a l . , 1989).
Л и п о п р о т е и н (а) является самостоя­
тельным аполипопротеином, который
образуется в п е ч е н и (Bersot Т.Р. et al.,
1986), состоит из Апо(а), связанного д и сульфидным м о с т и к о м с Апо-ВЮО. По­
скольку существует структурная анало­
гия между л и п о п р о т е и н о м (а) и п л а з м и ногеном (McLean J.W. et al., 1987), ли­
п о п р о т е и н (а) с п о с о б е н с в я з ы в а т ь с я
с рецепторами плазминогена на клетках,
ингибируя процесс активации плазмино­
гена т к а н е в ы м активатором плазминоге­
на и тем с а м ы м угнетая ф и б р и н о л и з
(Miles L.A et al., 1989; Hajjar K.A. et al.,
1989),
взаимодействует с ф и б р и н о м
(Loscalzo J. et al., 1990) и с Л П Н П - р е ц е п ­
тором (Floren C - H . et al., 1981; K r e m p ler F. et al., 1983). Таким образом, л и п о -
Рис. 22. Образование сферической частицы из дискоидальной.
протеин (а) инициирует тромбообразование и подавляет ф и б р и н о л и з . Вероятно,
это одна из п р и ч и н , почему уровень л и п о п р о т е и н а (а) я в л я е т с я н е з а в и с и м ы м
фактором риска развития коронарной
болезни сердца, сосудистых заболеваний
головного мозга (Шіоаев С С е і а1., 1986;
В г і а ї т ^ а г О. ег а1., 1993).
ИР и постпрандиальная липемия
Экспериментальные
исследования,
проведенные н а генетически м о д и ф и ц и -
р о в а н н ы х животных (крысы Zucker и но­
в о з е л а н д с к и е белые к р о л и к и ) , свиде­
тельствуют о п о в ы ш е н и и с и н т е з а ХМ
п р и ИР (Phillips С. et al., 2002). Исследо­
вания, проведенные на здоровых добро­
вольцах, д о к а з ы в а ю т в з а и м о с в я з ь И Р
с п о с т п р а н д и а л ь н о й л и п е м и е й (Jeppesen J. et al., 1995). Зависимость состава
л и п о п р о т е и н о в в постпрандиальном пе­
риоде от уровня инсулина плазмы нато­
щак было исследовано у здоровых муж­
ч и н с р е д н е г о возраста с ф е н о т и п о м
Апо-ЕЗ/3 (Boquist S. et al., 2000). Уровень
и н с у л и н а п л а з м ы н а т о щ а к был с в я з а н
с уровнем ТГ после приема п и щ и , неза­
висимо от степени ожирения, уровня
глюкозы в плазме и к о н ц е н т р а ц и и ТГ на­
тощак. Длительная и в ы с о к а я постпранд и а л ь н а я л и п е м и я в верхней к в а р т и л и
р а с п р е д е л е н и я и н с у л и н а была с в я з а н а
с п о в ы ш е н и е м уровня насцентных ХМ
и Л П О Н П (SF>60). С другой стороны,
концентрация Л П О Н П и ремнант ХМ
( S F 20—60) в позднем постпрандиальном
периоде также зависела от уровня инсу­
л и н а и в н о с и л а с в о й вклад в длитель­
ность п о с т п р а н д и а л ь н о й л и п е м и и . Та­
к и м образом, чувствительность к инсу­
л и н у во многом определяет длительность
постпрандиальной липемии, которая
связана с п о в ы ш е н и е м л и п о п р о т е и н о в ,
н а с ы щ е н н ы х ТГ (ХМ
и ЛПОНП).
О с н о в н ы м ф е р м е н т о м , ответственным за
метаболизм ТГ, является Л П Л перифери­
ческих т к а н е й . Н а и б о л ь ш а я концентра­
ция этого фермента определяется в жи­
ровой и мышечной ткани. Активность
Л П Л находится в п р я м о й зависимости от
уровня инсулина (Schneeman В.О. et al.,
2000). Это объясняется тем, что инсулин
увеличивает м Р Н К Л П Л , тем самым уве­
л и ч и в а я количество активного фермен­
та. П р и ИР наблюдается обратная реак­
ция — с н и ж е н и е синтеза и п е р е м е щ е н и я
Л П Л к поверхности эндотелиоцитов
в капиллярах ж и р о в о й и м ы ш е ч н о й тка­
ни (Mulcron D., 2004). Таким образом,
д е ф и ц и т активности Л П Л , спровоциро­
в а н н ы й ИР, является одной из о с н о в н ы х
причин длительной постпрандиальной
л и п е м и и при ИР.
Р е м н а н т ы ХМ связываются с Л П Н П рецептором и белком, подобным Л П Н П рецептору (Yu К . С . et al., 2001). Инсулин
не влияет на э к с п р е с с и ю и количество
м Р Н К белка, р о д с т в е н н о г о Л П Н П - р е цептору, однако поддерживает рецирку­
л я ц и ю этого рецептора от э н д о с о м а л ь н о го пула до клеточной м е м б р а н ы , т а к и м
образом увеличивая его к о л и ч е с т в о на
поверхности гепатоцита (Descamps О. et
a l , 1993; Ко K W . et al., 2001). Транскрип­
ц и я гена этих рецепторов регулируется
к о н ц е н т р а ц и е й внутриклеточного холес­
терина, гормонами и ф а к т о р а м и роста.
На экспрессию генов, кодирующих
Л П Н П - р е ц е п т о р , оказывает в л и я н и е бе­
лок, связывающийся с элементом, регули­
руемым стеролом (в а н г л и й с к о м вариан­
те — sterol regulatory element binding pro­
tein lc - S R E B P l c ) , который частично
вовлечен в процесс передачи сигнала ин­
сулина и подобен и нсулиновому фактору
роста-I ( I G F - I ) (Streicher R. et al., 1996;
M a l m s t r o m R. et al., 1997). За счет ИР
в л и я н и е инсулина на внутриклеточные
процессы
снижается,
что
приводит
к у м е н ь ш е н и ю количества р е ц е п т о р о в ,
о с у щ е с т в л я ю щ и х захват р е м н а н т Х М
и Л П О Н П печенью. К а к результат дли­
тельной циркуляции Л П О Н П в кровото­
ке происходит увеличение их трансфор­
мации в ремнанты Л П О Н П , которые
также называются Л П Н П (Taskinen M.R.
et al., 1987; Miyashita Y. et al., 2002). Дли­
тельная постпрандиальная л и п е м и я при
ИР играет большое значение в увеличе­
н и и р и с к а С С З (Boquist S. et al., 1997).
И н т е р е с н ы е д а н н ы е о роли инсулина
в регулировании уровня ТГ плазмы полу­
чены в результате исследований гена, ко­
д и р у ю щ е г о А п о - С 1 П . А п о - С Ш играет
важную роль в регулировании л и п о л и з а
Л П О Н П Л П Л . Это было продемонстри­
р о в а н о на м ы ш а х с п о в ы ш е н н о й экс­
прессией А п о - C I I I , которые имели зна­
чительное повышение триглицеридем и и . В промоторе А п о - С Ш исследовате­
л я м и был обнаружен элемент, в л и я ю щ и й
на и н с у л и н о в ы й ответ и п о д а в л я ю щ и й
э к с п р е с с и ю генов инсулина. Эти д а н н ы е
позволили предположить, что полимор­
ф и з м последовательности этого э л е м е н -
та может вызывать определенный тип
ИР, с о ч е т а ю щ и й с я с гипертриглицеридем и е й ( D a m m e r m a n М. et al., 1993).
Повышение уровня ЛПОНП
К а к было сказано в ы ш е , п р и И Р по­
вышается не только количество ХМ,
но и л и п о п р о т е и н о в , н а с ы щ е н н ы х ТГ,
к к о т о р ы м в первую очередь относятся
Л П О Н П . Избыточное образование в пе­
ч е н и Л П О Н П , в е р о я т н о , я в л я е т с я основ­
н ы м звеном в развитии дислипидемии
п р и ИР, с в я з а н н о й с о ж и р е н и е м и с ком­
пенсаторной ГИ. При ИР в печени не
подавляется синтез глюкозы (гликогено­
л и з , глюконеогенез), м ы ш е ч н а я т к а н ь не
захватывает
глюкозу
(гликогенолиз),
а в ж и р о в о й т к а н и не подавляется выход
неэстерифицированных
(свободных)
ж и р н ы х кислот. Все эти н а р у ш е н и я слу­
жат п р и ч и н о й п о в ы ш е н и я С Ж К и глю­
к о з ы в плазме, которые регулируют обра­
зование Л П О Н П в печени (Sparks J . D . et
al., 1994).
Роль ГИ в синтезе и с е к р е ц и и Л П О Н П
не изучена. У ж и в о т н ы х с ИР обнаружи­
вается п о в ы ш е н н а я стабильность белка
Апо-ВЮО, который является регулирую­
щ и м звеном синтеза Л П О Н П (см. выше)
(Lin М . С . et al., 1995; Sato R. et al., 1999;
Taghibiglou C. et a l , 2001; Pan M. et al.,
2002). Это приводит к п о в ы ш е н и ю син­
теза и с е к р е ц и и Л П О Н П (Kendrick J.S. et
al., 1998). В исследованиях in vitro показа­
н о , что добавление инсулина в клеточ­
ную среду вызывает п о в ы ш е н и е синтеза
ТГ и с н и ж е н и е с е к р е ц и и Апо-ВЮО.
У м е н ь ш е н и е с и н т е з а Апо-ВЮО м о ж е т
быть связано с п о с т т р а н с л я ц и о н н ы м ме­
ханизмом деградации в эндоплазматическом ретикулуме, к о т о р ы й стимулиру­
ется инсулином. К р о м е того, под дейст­
вием инсулина снижается э к с п р е с с и я ге­
н о в , ответственных за синтез М Б П Т , тем
с а м ы м угнетая его синтез, без которого
н е образуются Л П О Н П .
Необходимо учитывать, что ИР — не
острое, а х р о н и ч е с к о е с о с т о я н и е , д л я
и м и т а ц и и которого требуется более дли­
тельное время и н к у б а ц и и . В исследова­
н и я х in vivo у здоровых людей, где ис­
пользовался к р а т к о с р о ч н ы й гиперинсу-
л и н е м и ч е с к и и тест, продемонстрирова­
но угнетение синтеза Л П О Н П п р и ост­
р о й ГИ (Lewis G.F. et al., 1993; M a l m strom R. et al., 1998). И н т е р е с н о , что быс­
трое введение и н с у л и н а не просто подав­
л я л о синтез Л П О Н П , а еще и и з м е н я л о
с о о т н о ш е н и е ф р а к ц и й , преимуществен­
но снижая образование Л П О Н П - 1 и
Л П О Н П - 2 и не и з м е н я я с о д е р ж а н и я ли­
попротеинов, насыщенных ТГ (Malmstrom R. et al., 1997). Этот э ф ф е к т не за­
висел от к о н ц е н т р а ц и и С Ж К (Malmstrom R. et al., 1998). У людей с избыточ­
н о й массой тела и / и л и СД 2-го типа это­
го э ф ф е к т а не наблюдалось (Ruotolo G. et
al., 1997).
Таким образом, острый эффект инсули­
на уменьшает концентрацию ЛПОНП как
за счет активации ЛПЛ, так и за счет
снижения их синтеза в печени (Ruotolo G. et
al, 1990).
Уровень Т Г н а т о щ а к п о л о ж и т е л ь н о
коррелирует с к о л и ч е с т в о м м а л е н ь к и х
плотных Л П Н П , это объясняется тем, что
формирование Л П Н П в значительной
степени
зависит
от
метаболизма
Л П О Н П . П р и И Р п о в ы ш е н и е активнос­
ти Б П Э Х провоцирует п о в ы ш е н и е обме­
на ТГ от Л П О Н П взамен на ЭХ от
Л П Н П . В результате этого образуются
насыщенные
ЭХ высокоатерогенные
Л П О Н П и б о л ь ш и е рыхлые ч а с т и ц ы
Л П Н П , н а с ы щ е н н ы е ТГ. Последние под
воздействием печеночной л и п а з ы , актив­
ность которой снижается п р и ИР, транс­
формируются в мелкие плотные Л П Н П
(рис. 23). Таким образом, п р и ИР повы­
шается количество Л П Н П . Интересно,
что происходят не только количествен­
ные, но качественные и з м е н е н и я — уве­
личение
числа
маленьких
плотных
Л П Н П ( Л П Н П - 3 , Л П Н П - 4 ) п о сравне­
н и ю с Л П Н П - 1 и Л П Н П - 2 . Маленькие
и плотные Л П Н П отличаются по составу
от других Л П Н П : в них с н и ж е н а концен­
трация э с т е р и ф и ц и р о в а н н о г о холестери­
на, п о в ы ш е н о содержание ТГ и, к а к след­
ствие этого, уменьшено количество АпоВЮО. М н о г и е крупномасштабные иссле­
д о в а н и я продемонстрировали, что ассо­
ц и а ц и я инсулина плазмы н а т о щ а к и ко­
личества ч а с т и ц р а з л и ч н ы х подклассов
Л П Н П отражает степень И Р независимо
от уровня ТГ, Л П В П (Haffner S.M. et al.,
1993; Reaven G . M . et al., 1993; Howard B.V.
et al., 2000).
Маленькие плотные частицы Л П Н П
более с к л о н н ы к м о д и ф и к а ц и я м , таким
как окисление и неферментное гликозил и р о в а н и е , которому способствует Н Т Г
п р и ИР. Более того, к измененному АпоВЮО могут образовываться антитела, что
приводит к формированию иммунных
комплексов, способных повреждать эндо­
телий:
маленький диаметр
плотных
Л П Н П облегчает их проникновение через
э н д о т е л и й в субэндотелиальное прост­
ранство, где о н и инициируют воспаление
(Kwiterovich P.O., 2002). М о д и ф и к а ц и я
Л П Н П снижает их сродство к Л П Н П - р е цепторам, в результате чего замедляется
выведение Л П Н П из циркуляции и, соот­
ветственно, повышается их уровень в плаз­
ме (Lund-Katz S., 1998). Выведение из цир­
куляции модифицированных Л П Н П про­
исходит главным образом при участии ре­
цепторов макрофагов, а не к а к обычно —
через Л П Н П - р е ц е п т о р ы , что вы зы в ает
избыточное накопление Л П Н П в макро­
фагах и превращение последних в пенис­
тые клетки. В конечном итоге эти процес­
сы приводят к ф о р м и р о в а н и ю атеросклеротической бляшки.
Снижение уровня холестерина
ЛПВП
Частицы Л П В П — самые маленькие
и плотные л и п о п р о т е и н ы , и м е ю щ и е на
своей мембране наибольшее количество
разнообразных а п о л и п о п р о т е и н о в . Ядро
Л П В П в о с н о в н о м п р е д с т а в л е н о ЭХ.
Н е с м о т р я на то что механизмы, которые
регулируют уровень Л П В П , мало изуче­
н ы , д о к а з а н о , что с н и ж е н и е у р о в н я
Л П В П является ф а к т о р о м р и с к а разви­
тия ССЗ.
Известно несколько механизмов влия­
н и я ИР на уровень Л П В П , и в первую
очередь — э т о п о в ы ш е н и е у р о в н я ма­
леньких плотных частиц Л П Н П . С дру­
гой с т о р о н ы , во многих исследованиях
была продемонстрирована обратная вза­
и м о с в я з ь между у р о в н я м и Т Г Л П О Н П
и уровнем Л П В П . Н а р у ш е н н ы й л и п о л и з
л и п о п р о т е и н о в , н а с ы щ е н н ы х ТГ, приво­
дит к с н и ж е н и ю к о н ц е н т р а ц и и Л П В П
в результате у м е н ь ш е н и я передачи апо­
л и п о п р о т е и н о в и ф о с ф о л и п и д о в от
Л П О Н П и Л П Н П к Л П В П . К р о м е того,
снижение выведения липопротеинов,
Рис. 23. Повышение уровня маленьких плотных частиц ЛПНП. ХС — холестерин.
н а с ы щ е н н ы х ТГ, увеличивает активность
Б П Э Х , в результате чего повышается об­
м е н ТГ и ЭХ между Л П О Н П и Л П В П .
П о в ы ш е н н а я активность ПТГЛ при И Р
приводит к у м е н ь ш е н и ю диаметра час­
т и ц Л П В П , что облегчает выведение их
из ц и р к у л я ц и и (Frenais R. et al., 2001).
Л П В П , н а с ы щ е н н ы е ТГ, хорошо реаги­
руют с печеночной л и п а з о й , активность
которой при ИР п о в ы ш е н а (Frenais R. et
al., 2001), и, вероятно, с Л П Н П - р е ц е п т о рами. Это приводит к у м е н ь ш е н и ю раз­
меров Л П В П , которые теряют часть сво­
ей поверхности вместе с Апо-AI, кото­
р ы й затем р а з р у ш а е т с я э п и т е л и е м ка­
н а л ь ц е в н е ф р о н а (Horowitz B.S. et al.,
1993).
Н а к о н е ц , существует п р я м о й э ф ф е к т
инсулина, стимулирующий образование
Апо-AI и синтез новых Л П В П . Поэтому
при ИР существенно снижается количес­
тво Л П В П , и преимущественно Л П В П - 2
(по сравнению с Л П В П - 3 ) , которые со­
держат Апо-AI (поэтому их еще называют
л и п о п р о т е и н а м и AI). Частицы липопро­
теинов AI более активно в ы п о л н я ю т об­
ратный перенос холестерина по сравне­
н и ю с л и п о п р о т е и н а м и АЛ, из-за чего их
считают наиболее антиатерогенными ли­
попротеинами. С н и ж е н и е Л П В П и уров­
ня Апо-AI приводит к у м е н ь ш е н и ю об­
ратного транспорта холестерина (от пе­
р и ф е р и ч е с к и х т к а н е й к п е ч е н и ) . Более
того, недавно был обнаружен еще один
механизм транспорта ЭХ в составе Л П В П
к печени. ЭХ, доставляемые в печень по
этому пути, п р е в р а щ а ю т с я в ж е л ч н ы е
кислоты (Acton S. et al., 1996). Уменьше­
ние количества частиц Л П В П приводит
к п о н и ж е н и ю ф у н к ц и и антиоксидантной
системы.
Ф у н к ц и я Апо-АП, входящего в состав
Л П В П , до сих пор не ясна. Некоторые
исследования предполагают, что Апо-АП
участвует в н а к о п л е н и и в и с ц е р а л ь н о г о
ж и р а , н е с м о т р я на то что п р я м о й вза­
и м о с в я з и у людей с ИР не обнаружено
(Hooft F M . et al., 2001). О д н а к о исследо­
вание больших доз человеческого транс­
генного Апо-АП продемонстрировало
его п р я м о й э ф ф е к т на чувствительность
т к а н е й к инсулину.
ИР и СЖК
В э к с п е р и м е н т е на ж и в о т н ы х и у чело­
века п р и И Р выявлено п о в ы ш е н и е син­
теза ж и р н ы х к и с л о т ( C o h e n Р., 2002;
Ntambi J . M . , 2002; Abu Elheiga L. et al.,
2003; An J., 2004). С и н т е з de novo ж и р н ы х
кислот в печени н е з а в и с и м о регулирует­
ся инсулином и глюкозой ( К о о S.H. et al.,
2001; Lam Т.К.Т., 2003; Jeffrey D. et al.,
2004). С п о с о б н о с т ь инсулина активиро­
вать л и п о г е н е з опосредуется мембран­
ными транскрипционными факторами,
к к о т о р ы м относится белок, связываю­
щ и й с я с элементом, регулируемым стеролом (см. табл. 25). В ядре S R E B P l c ак­
тивирует т р а н с к р и п ц и ю всех генов, во­
влеченных в л и п о г е н е з (Foretz М., 1997).
ССЗ и дислипидемия при ИР
Результаты исследований in vivo и in
vitro показывают, что присутствие биоло­
гически активного инсулина предотвра­
щает чрезмерное о к и с л е н и е и перемеще­
ние С Ж К , играющих основную роль
в процессе синтеза и с е к р е ц и и Л П О Н П ,
н а с ы щ е н н ы х ТГ. Г И , вероятно, не ока­
зывает п р я м о г о воздействия на процесс.
Причин повышения концентрации С Ж К
п р и И Р много, н о н е з а в и с и м о о т этого
д и с л и п и д е м и я при ИР проявляется уве­
л и ч е н и е м Л П О Н П . Гипертриглицеридем и я приводит к с н и ж е н и ю Л П В П и уве­
личению количества мелких плотных
частиц Л П Н П за счет п о в ы ш е н н о й ак­
тивности Б П Э Х . В плазме взаимодейст­
вие Л П О Н П и Л П В П в присутствии это­
го белка приводит к увеличению перено­
са ТГ с Л П О Н П на Л П В П в обмен на ЭХ.
В результате образуются Л П В П , насы­
щ е н н ы е ТГ, которые реагируют с пече­
н о ч н о й л и п а з о й и, вероятно, с Л П Н П рецепторами. Это приводит к уменьше­
н и ю р а з м е р о в Л П В П , т е р я ю щ и х часть
с в о е й п о в е р х н о с т и вместе с Апо-А1.
По такому же п р и н ц и п у происходит об­
м е н ТГ и ЭХ между Л П О Н П и Л П Н П
п р и их внутрисосудистом с т о л к н о в е н и и .
Последующий гидролиз Т Г Л П Н П при­
водит к о б р а з о в а н и ю маленьких и плот­
н ы х частиц Л П Н П . У людей с нормаль­
н о й гликемией и с ИР, к а к и у л и ц с СД
2-го типа, по с р а в н е н и ю с п о п у л я ц и е й не
п о в ы ш е н у р о в е н ь Л П Н П . О д н а к о из­
вестно, что д и с л и п и д е м и я п р и ИР явля­
ется атерогенной. Схема развития дислип и д е м и и п р и И Р отображена н а р и с . 24.
Во-первых, происходит п о в ы ш е н и е
уровня Л П О Н П , которые могут образо­
вываться и откладываться в атеросклеротических бляшках (Nordestgaard B.G. et
al., 1992; Rapp J . H . e t a l . , 1994). Кроме то­
го, Л П О Н П п р и И Р переносят большее
количество ЭХ (в результате активиза­
ц и и Б П Э Х ) . За счет того что метаболизм
Л П О Н П и ХМ пересекаются, увеличе­
ние количества Л П О Н П приводит к за­
м е д л е н и ю к л и р е н с а ХМ и р а з в и т и ю
постпрандиальной
липемии
(Gins­
berg, H . N . e t a l . , 1995).
Во-вторых, с н и ж е н и е Л П В П и уровня
Апо-AI приводит к у м е н ь ш е н и ю обрат­
ного транспорта холестерина (от перифе­
рических т к а н е й к печени). Более того,
недавно обнаружен еще один механизм
транспорта ЭХ в составе Л П В П к печени,
к о т о р ы й осуществляется за счет В1-ре­
цептора макрофагов, не используя э н д о цитоз и не разрушая Л П В П : ЭХ, достав­
л я е м ы е в печень по этому пути, превра­
щаются в желчные кислоты (Acton S. et
al., 1996). Уменьшение количества час­
т и ц Л П В П приводит к с н и ж е н и ю функ­
ции антиоксидантной системы. Таким
образом, насыщение Л П О Н П ЭХ от
Л П В П за счет Б П Э Х может не т о л ь к о
увеличить количество ЭХ в атерогенных
Л П О Н П , н о и с н и з и т ь его о б р а т н ы й
транспорт.
Н а к о н е ц , маленькие плотные Л П Н П ,
обнаруженные A.D.Sniderman
et al.
(1982), а затем п о д р о б н о и з у ч е н н ы е
M.AAustin et al. (1990), могут быть более
атерогенным, чем Л П Н П большого раз­
мера и н а с ы щ е н н ы е ЭХ, потому что ма­
ленькие плотные Л П Н П с к л о н н ы к окис­
л е н и ю и могут легче п р о н и к а т ь через эн­
дотелий.
8
Глава
ДЕФОРМИРУЕМОСТЬ ЭРИТРОЦИТОВ
И
ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ
Развитие любого заболевания сопря­
ж е н о с нарушением структурно-функци­
ональных свойств тех и л и и н ы х клеток
организма. Особый интерес вызывают
и з м е н е н и я эритроцитов, м е м б р а н ы ко­
торых являются моделью молекулярной
организации плазматических мембран.
От структурной организации мембран
красных кровяных клеток во многом за­
висят их агрегация и деформируемость,
я в л я ю щ и е с я в а ж н е й ш и м и компонента­
ми гемореологического п р о ф и л я .
Реологические свойства крови опреде­
ляются различными ф а к т о р а м и , которые
условно подразделяются на г е м о д и н а м и ческие, клеточные, п л а з м е н н ы е , факто­
ры взаимодействия и ф а к т о р ы в н е ш н и х
у с л о в и й ( С е л е з н е в С А . и др., 1985).
Ключевая роль в ф о р м и р о в а н и и реоло­
гического поведения крови принадлежит
ф о р м е н н ы м элементам, и прежде всего
э р и т р о ц и т а м , на объемную долю кото­
р ы х п р и х о д и т с я д о 98%. Н о р м а л ь н ы й
эритроцит человека в с т а ц и о н а р н ы х ус­
ловиях имеет двояковогнутую д и с к о и д ную форму, за счет этого его общая пло­
щадь увеличивается на 20% в с р а в н е н и и
с о с ф е р о й т а к о г о ж е о б ъ е м а . Внутриэ р и т р о ц и т а р н а я ж и д к о с т ь , содержащая
гемоглобин, имеет вязкость около 7 с П з
(сантипуаз), что значительно в ы ш е , чем
значение вязкости цельной крови (Левтов В.А. и др., 1982). Нормальные эрит­
роциты с п о с о б н ы значительно деформи­
роваться, не м е н я я при этом своего объ­
ема и п л о щ а д и п о в е р х н о с т и ( К а р о К.
и др., 1981). Эта особенность д в и ж е н и я
э р и т р о ц и т о в в п о т о к е имеет б о л ь ш о е
значение для поддержания оптимальнос­
ти процессов д и ф ф у з и и газов. П о к а з а н о ,
что п р и у л у ч ш е н и и д е ф о р м и р у е м о с т и
эритроцитов повышается п е р е н о с в тка­
ни кислорода (Nakache М. et ak, 1981),
а при их ухудшении — поступление кис­
лорода в т к а н и снижается, тканевое р 0 2
падает (George С. et ak, 1983). О с о б е н н о
существенные и з м е н е н и я ф о р м ы эрит­
роцитов наблюдаются в м и к р о ц и р к у л я торном русле, н е к о т о р ы е к а п и л л я р ы ко­
торого имеют диаметр о к о л о 2 м к м и ме­
нее. П р и ж и з н е н н а я м и к р о с к о п и я пока­
зала, что э р и т р о ц и т ы , движущиеся в ка­
пилляре, подвергаются значительным
д е ф о р м а ц и я м , приобретая п р и этом раз­
нообразные ф о р м ы (Чернух A . M . и др.,
1984). П р о х о ж д е н и е этих к л е т о к через
к а п и л л я р ы определяется их способнос­
тью к д е ф о р м а ц и и . С п о с о б н о с т ь эритро­
цитов к д е ф о р м а ц и и определяется внут­
ренней вязкостью, вязкостно-эластич­
н ы м и свойствами м е м б р а н ы и отноше­
н и е м о б ъ е м а к л е т к и к ее п л о щ а д и
(Bellary S.S. et ak, 1995). Упругие свойст­
ва м е м б р а н ы определяют ее сопротивле­
ние к д е ф о р м а ц и и , а вязкостные качест­
ва х а р а к т е р и з у ю т р е з и с т е н т н о с т ь ско­
рости д е ф о р м а ц и и (Катюхин Л . Н . , 1995).
Улучшение
вязкостно-эластических
с в о й с т в э р и т р о ц и т о в улучшает транс­
порт к и с л о р о д а через э р и т р о ц и т а р н у ю
мембрану за счет увеличения его перено­
са, а их нарушение коррелирует с ухуд-
ш е н и е м о к с и г е н а ц и и т к а н е й . Ухудшение
деформируемости эритроцитов приводит
к развитию застойных я в л е н и й в м и к р о циркуляторном русле и, к а к следствие,
в о з н и к н о в е н и ю тканевой гипоксии (Kikuchi Y. e t a l . , 1994).
Н о р м а л ь н а я д е ф о р м и р у е м о с т ь эрит­
роцитов является важным ф а к т о р о м под­
д е р ж а н и я необходимой перфузии в м и к р о ц и р к у л я т о р н о м русле, о с о б е н н о п р и
н и з к о м АД, а ухудшение этого свойства
э р и т р о ц и т а ведет к более в ы р а ж е н н ы м
изменениям показателей гомеостаза и
г е м о д и н а м и к и (Driessen G.K. et al., 1980).
Степень ригидности эритроцитов оказы­
вает существенное в л и я н и е на реологи­
ческие свойства крови.
Деформируемые свойства эритроцитов
играют важную роль в легочной сосудис­
той сети путем механического воздейст­
вия на стенку к а п и л л я р о в и активации
высвобождения и м и сосудосуживающих
веществ (Hakim T.S., 1994). В ы с к а з а н о
п р е д п о л о ж е н и е о с у щ е с т в о в а н и и уни­
кального механизма контроля за сопро­
т и в л е н и е м легочных сосудов, согласно
которому высвобождение АТФ из эритро­
цитов происходит в ответ на их механи­
ческую д е ф о р м а ц и ю , обуславливая сти­
м у л я ц и ю синтеза вазодилататора N O
(Sprague R.S. et al., 1996). Возросшая ри­
гидность эритроцитов обуславливает уве­
личение вязкости крови, что требует рос­
та энергозатрат сердца на обеспечение
продвижения крови по сосудистому руслу.
Деформируемость является также ли­
м и т и р у ю щ и м ф а к т о р о м продолжитель­
ности ж и з н и эритроцитов (Mohandas N.
et al., 1983). Пластичные клетки красной
крови способны достаточно легко прохо­
дить через отверстия в венозных синусах
с е л е з е н к и , старые, жесткие задержива­
ются и подвергаются деструкции и лизи­
су. Д е ф о р м а ц и о н н ы е свойства определя­
ют выход молодых ф р а к ц и й эритроцитов
из синусоидов костного мозга в сосудис­
тое русло (Smith J.Е., 1983).
Ухудшение деформируемости эритроци­
тов наблюдается при многих заболеваниях
сердечно-сосудистой системы, крови, СД,
хирургической патологии (Зверко В.Л.
и др., 1999; Banerjee R. et al., 1998). Выдви­
нута гипотеза о ведущей роли неишемической гипоксии в патогенезе атеросклероза,
вызванного нарушением деформируемос­
ти эритроцитов (Simanonok J.P., 1996). Этот
параметр является одним из факторов
травматического повреждения эндотелия
в области разветвления сосудов, стеноза за
счет п о в ы ш е н и я местного н а п р я ж е н и я
сдвига (Becker R.C., 1993).
Выявлено ухудшение деформируемости
эритроцитов при активации процессов
ПОЛ и снижении факторов антиоксидантной защиты при различных состояниях.
Внутриклеточное накопление перекисей
липидов, возникающее п р и аутоокислении полиненасыщенных жирных кислот
мембран, снижает деформируемость эрит­
роцитов (Imre S.G. et al., 1996). Активация
свободнорадикальных процессов обуслав­
ливает гемореологические нарушения, ре­
ализуемые через повреждение циркулиру­
ющих эритроцитов (потеря мембранных
липидов, повышение жесткости билипидного слоя, агрегация мембранных белков),
оказывая опосредованное влияние и на
другие показатели кислородтранспортной
функции крови и в целом транспорт кис­
лорода в ткани (Baskurt O.K., 1996). Сыво­
ротка с умеренно активированным ПОЛ,
подтвержденным снижением уровня ма­
лонового диальдегида (МДА), приводит
к увеличению деформируемости эритро­
цитов и снижению агрегации эритроци­
тов. В то же время значительная активация
ПОЛ в сыворотке приводит к с н и ж е н и ю
деформируемости эритроцитов и увеличе­
н и ю их агрегации. Сделан вывод о том,
что эритроциты первыми реагируют на ак­
тивацию П О Л вначале увеличением де­
формируемости эритроцитов, а затем ее
снижением и, соответственно, изменени­
ем вязкости крови (Ройтман Е.В. и др.,
2004).
К а к было показано, кислородсвязываю щ и е с в о й с т в а к р о в и играют в а ж н у ю
роль в физиологических механизмах
поддержания равновесия между процес­
сами свободнорадикального окисления
и а н т и о к с и д а н т н о й з а щ и т ы в организме
(Зинчук В.В. и др., 1995). Д а н н ы е свойст­
ва крови, определяя характер и величину
потока кислорода в ткани в зависимости
9
Глава
ОЖИРЕНИЕ
Под ожирением следует понимать хро­
н и ч е с к о е заболевание, п р о я в л я ю щ е е с я
и з б ы т о ч н ы м развитием и н а к о п л е н и е м
жировой ткани, прогрессирующее при ес­
тественном течении, имеющее определен­
н ы й круг осложнений и обладающее вы­
сокой вероятностью рецидива после окон­
ч а н и я курса л е ч е н и я (Гинзбург М.М.,
2000). Механизмы развития о ж и р е н и я
полностью не выяснены, однако известно,
что оно является результатом активации
двух о с н о в н ы х процессов: увеличения
объема жировых клеток вследствие накоп­
л е н и я в них липидов без возрастания ко­
личества адипоцитов; усиленного образо­
вания жировых клеток из их предшествен­
н и к о в — п р о а д и п о ц и т о в (Мельничен­
ко Г.А., 2001). Последний механизм прив­
лекает особое внимание исследователей,
поскольку имеет важное физиологическое
значение и мало изучен.
Н а и б о л е е часто п р и м е н я е м ы м диаг­
ностическим критерием о ж и р е н и я явля­
ется и з б ы т о к общей массы тела по отно­
ш е н и ю к норме, рассчитанной статисти­
чески. Однако подчеркнем, что величи­
н о й , во многом определяющей тяжесть
течения заболевания, является не столь­
ко вес тела сам по себе, сколько избыток
ж и р о в о й массы.
Этиопатогенетическая
классификация
ожирения подразделяет ожирение на
п е р в и ч н ы е и вторичные ф о р м ы . Вторич­
ное, или симптоматическое, ожирение
в к л ю ч а е т в себя э н д о к р и н о - м е т а б о л и ческое о ж и р е н и е (ожирение п р и синдро­
ме Кушинга, при гипотиреозе, при акро­
мегалии и при инсуломе) и церебральное
ожирение, связанное с заболеваниями
и поражением головного мозга. Отличи­
тельным свойством вторичных форм
о ж и р е н и я я в л я е т с я у м е н ь ш е н и е массы
тела п р и у с п е ш н о м л е ч е н и и о с н о в н о г о
заболевания
(Егоров
М.Н.,
Левитс к и й Л . М . , 1964; Ш у р ы г и н Д.Я. и соавт.,
1980; Балаболкин М . И . , 1998). Первич­
ное о ж и р е н и е , на долю которого прихо­
дится 90—95% всех случаев заболевания,
в свою очередь подразделяется на али­
ментарно-конституциональную и н е й р о э н д о к р и н н у ю (гипоталамическую) фор­
м ы . К о ж и р е н и ю следует относить ситу­
а ц и и , когда и з б ы т о к ж и р о в о й массы на
15% п р е в ы ш а е т и д е а л ь н ы й вес или на
10% — м а к с и м а л ь н о допустимый вес те­
ла. М е н ь ш и й и з б ы т о к веса определяется
к а к избыточная масса тела и рассматри­
вается к а к предболезнь ( Ш у р ы г и н Д.Я.
и соавт., 1980). Существует классифика­
ция о ж и р е н и я по степени выраженности
избытка веса (см. табл. 25).
В з а п а д н о й литературе и з б ы т о к веса
чаще оценивают по индексу массы тела
(ИМТ), или по и н д е к с у Кетле ( В О З ,
1997). Он о п р е д е л я е т с я путем д е л е н и я
массы тела в килограммах на величину
роста в метрах, возведенную в квадрат.
И н д е к с Кетле достаточно надежно харак­
теризует избыток массы тела у взрослых
мужчин и ж е н щ и н , и м е ю щ и х рост в пре­
делах средних з н а ч е н и й — 150—185 см
(см. табл. 26).
В последние годы наметилась тенден­
ц и я подразделять о ж и р е н и е по признаку
распределения жира
на абдоминальное,
когда о с н о в н а я масса ж и р а расположена
в б р ю ш н о й полости, на передней брюш­
ной стенке, туловище, шее и л и ц е (муж­
с к о й , и л и а н д р о и д н ы й , тип о ж и р е н и я ) ,
и гипоидное с п р е и м у щ е с т в е н н ы м отло­
жением жира на ягодицах и бедрах (жен­
с к и й , или глютеофеморальный, тип ожи­
р е н и я ) (Гинзбург М . М . , К о з у п и ц а Г.С.,
1996) (рис. 25).
Причины развития абдоминального
о ж и р е н и я до к о н ц а не в ы я с н е н ы . Несом­
ненное значение имеет возраст. Этот тип
о ж и р е н и я р а з в и в а е т с я о б ы ч н о после
30 лет и является, по-видимому, следст­
вием возрастного п о в ы ш е н и я активности
гипоталамуса и, в ч а с т н о с т и , с и с т е м ы
АКТГ—кортизол. Это проявляется сни­
ж е н и е м чувствительности гипоталамуса
к т о р м о з я щ и м в л и я н и я м кортизола, что
ведет к небольшому, но постоянному из­
бытку его с е к р е ц и и . Установлено, что
у больных с абдоминальным типом ожи­
р е н и я имеется достоверное увеличение
суточной э к с к р е ц и и 17-гидроксикортикостероидов — метаболитов кортизола не
только по с р авне ни ю с л и ц а м и контроль­
ной группы, но и с больными глютеофеморальным т и п о м о ж и р е н и я (Bray G.A.,
1988). Не исключается, что в основе ги­
п е р п р о д у к ц и и к о р т и з о л а может лежать
генетическая предрасположенность.
Кортизол стимулирует кортизолзависимую Л ПЛ на капиллярах жировых клеток
верхней п о л о в и н ы туловища, б р ю ш н о й
стенки и висцерального жира (кортизол-
Рис. 25. 1ипы ожирения в зависимости от
распределения жира: а — центральное или
андроидное, 6 — периферическое или
ганоидное.
зависимая жировая ткань). В результате
увеличивается отложение жира, развива­
ется гипертрофия жировых клеток и абдо­
минальный тип ожирения (Алмазов В.А.,
Благосклонная Я.В. и соавт., 2001).
Ожирение абдоминального типа и
д и с л и п и д е м и я я в л я ю т с я также следстви­
е м с н и ж е н н о г о л и п о л и з а (Уаппа1а М . С
ега1., 1997). Гормончувствительная липа­
за является о с н о в н ы м ф е р м е н т о м , конт­
р о л и р у ю щ и м скорость л и п о л и з а в жиро­
вой т к а н и . Ее а к т и в а ц и я происходит под
влиянием катехоламинов посредством
цАМФ-зависимого фосфорилирования,
тогда к а к и н с у л и н , п о в ы ш а я г и д р о л и з
ц А М Ф , ингибирует л и п о л и з и повышает
липогенез. Дислипидемия проявляется
главным образом в п о в ы ш е н и и концент­
р а ц и и ТГ и с н и ж е н и и уровня холестери­
на Л П В П в крови. Отличительной осо­
бенностью МС является увеличение чис­
ла мелких п л о т н ы х частиц во ф р а к ц и и
Л П Н П , в которых п о в ы ш а е т с я содержа­
н и е белка и уменьшается количество ЭХ,
что у к а з ы в а е т н а а т е р о г е н н ы е с д в и г и
в л и п о п р о т е и н н о м спектре крови (Кли­
мов А.Н., 1999; БоппепЬещ С Е . , Кгако\уег С Я . (Ла.1, 2004).
П р и о ж и р е н и и в тех случаях, когда то­
лерантность к глюкозе н о р м а л ь н а я , наб­
людается ГИ к а к н а т о щ а к , так и после
введения глюкозы. Наблюдаемая ГИ от­
ражает состояние ИР, п р и ч е м эти изме­
н е н и я обратимы, т а к к а к п р и уменьше­
н и и массы тела, к а к правило, восстанав­
л и в а е т с я чувствительность к и н с у л и н у
и нормализуется к о н ц е н т р а ц и я гормона
в крови (Бутрова С.А., 1999).
Уровень развития о ж и р е н и я и степень
выраженности абдоминального накопле­
н и я ж и р а я в л я ю т с я н е з а в и с и м ы м и фак­
торами р и с к а развития М С . П р о в е д е н о
исследование, в к о т о р о м д о к а з а н о , что
у р о в е н ь ДАД к о р р е л и р у е т с и н д е к с о м
Гинзбурга в большей степени, чем с И М Т
(Гинзбург М.М., 2000).
Индекс Гинзбурга = ИМТ- ОТ/ОБ,
где И М Т — индекс массы тела; ОТ — ок­
ружность талии; ОБ — окружность бедер.
Распределение ж и р о в о й т к а н и в теле
человека
подвержено
генетическому
к о н т р о л ю . Обусловлено это тем, что п р и
абдоминальном ожирении значительно
чаще, чем п р и ганоидном, наблюдаются
о с л о ж н е н и я в более м о л о д о м возрасте
и при сравнительно меньшем избытке
массы тела. Н а и б о л е е простой и доста­
т о ч н о н а д е ж н ы й к р и т е р и й подразделе­
н и я о ж и р е н и я по п р и з н а к у распределе­
н и я ж и р а — это о т н о ш е н и е окружности
талии к окружности бедер ( О Т / О Б ) па­
циента, и з м е р е н н ы х с п о м о щ ь ю санти­
метровой л е н т ы . У мужчин г р а н и ц а по­
дразделения на абдоминальное и гано­
идное о ж и р е н и е составляет 1,0. П р и на­
л и ч и и а б д о м и н а л ь н о г о о ж и р е н и я этот
п о к а з а т е л ь п р е в ы ш а е т 1,0 у м у ж ч и н
и 0,8 у ж е н щ и н (Гинзбург М . М . , 1996;
N I H , 1998).
Результаты крупного рандомизирован­
ного исследования показали, что п р и со­
поставлении суммарного р и с к а для здо­
ровья с показателями окружности талии
п р и абдоминально-висцеральном ожире­
н и и , подтвержденном к о м п ь ю т е р н о й то­
мографией, п р и ОТ 102 см (при наследст­
венной предрасположенности к ССЗ
94 см у мужчин и 88 см у ж е н щ и н имеет­
ся п о в ы ш е н н ы й риск, а п р и еще больших
значениях ОТ — в ы с о к и й р и с к развития
С С З и СД 2-го типа) (Бутрова С.А., 1999;
Bjorntorp Р., 1991; H a n Т., 1994).
Ожирение и ИР являются важными
п р е д и к т о р а м и р и с к а И Б С . К р о м е того,
ИР, н е з а в и с и м о от степени выраженнос­
ти о ж и р е н и я , п о в ы ш а е т р и с к И Б С и СД
2-го т и п а (Kalkhoff R . D . et al., 1983;
D e F r o n z o R.A., F e r r a n n i n i E., 1991;
Meigs J.B. e t a l , 1997; Rexrode K., Buring J.
et al., 2001). К а к подчеркивают ученые из
Стэнфордского университета, «не у всех
л ю д е й с и з б ы т о ч н о й м а с с о й тела и л и
о ж и р е н и е м имеется ИР, и наоборот, не
у всех людей с ИР отмечается ожирение
либо избыточная масса тела. В то же вре­
мя многие ф а к т о р ы сердечно-сосудисто­
го риска ассоциируются с о ж и р е н и е м , ос­
н о в н ы й э ф ф е к т которого — увеличение
индивидуального р и с к а И Р » (Kim S.H.,
AbbasiF. e t a l . , 2004).
В н а с т о я щ е е время считается, что од­
н и м из ключевых м о м е н т о в в р а з в и т и и
и п р о г р е с с и р о в а н и и МС я в л я е т с я абдо­
м и н а л ь н ы й т и п о ж и р е н и я (Lapidus L. et
Рис. 26. Особенности распределения жира при компьютерной томографии органов брюшной
полости: а — при абдоминальном ожирении, б — при подкожном ожирении.
al., 1984; W H O , 1997). К о м п ь ю т е р н а я
и магнитно-резонансная томография
позволила изучить о с о б е н н о с т и распре­
д е л е н и я ж и р а п р и а б д о м и н а л ь н о м ожи­
р е н и и (рис. 26). На о с н о в а н и и получен­
н ы х д а н н ы х ж и р о в у ю т к а н ь разделяют
на висцеральную (интраабдоминальную) и п о д к о ж н у ю . И м е н н о п о в ы ш е н и е
количества висцерального жира, как
п р а в и л о , сочетается с Г И , ИР, АГ и л и п и д н ы м и н а р у ш е н и я м и ( D e F r o n z o R.A.,
Ferrannini Е., 1991; N I H , 1998). Висце­
ральная ж и р о в а я т к а н ь характеризуется
морфологическими и функциональны­
ми особенностями. Интраабдоминальн ы е а д и п о ц и т ы и м е ю т большую плот­
ность р-адренорецепторов, кортикостероидных и андрогенных рецепторов
_
и относительно м е н ь ш у ю плотность р 2
адренорецепторов и рецепторов к инсу­
лину. Это определяет высокую чувстви­
тельность в и с ц е р а л ь н о й ж и р о в о й т к а н и
к л и п о л и т и ч е с к о м у действию катехолам и н о в и низкую — к а н т и л и п о л и т и ч е с кому действию инсулина (Albu J.В. et al.,
1999). П р и а б д о м и н а л ь н о м о ж и р е н и и
у р о в е н ь ТГ и н е э с т е р и ф и ц и р о в а н н ы х
ж и р н ы х кислот в крови о б ы ч н о з н а ч и м о
в ы ш е , чем п р и глютеофеморальном той
же степени выраженности (Bonadonna R.C., G r o o p L. et al., 1990; Саго J.F.,
2000).
путствующие а б д о м и н а л ь н о м у ожире­
н и ю , играют в а ж н у ю р о л ь в р а з в и т и и
и п р о г р е с с и р о в а н и и ИР и с в я з а н н ы х
с ней метаболических расстройств. По­
в ы ш е н н ы й у р о в е н ь и н с у л и н а ведет
к усилению процессов синтеза жиров
и б л о к и р о в а н и ю их распада. Увеличение
объема жировых клеток сопровождается
уменьшением плотности инсулиновых
рецепторов на их поверхности и увеличе­
нием их ИР (Bonadonna R.C., G r o o p L. et
al., 1990; Zemel M.B., 1995) (рис. 27).
ИР ж и р о в о й т к а н и проявляется в ре­
зистентности к антилиполитическому
действию инсулина, приводящему к на­
коплению С Ж К и глицерина (Stumvoll М., Jacob S., 1999; Boden G., Shulman G.L., 2002). В развитии о ж и р е н и я
о п р е д е л е н н у ю р о л ь играет и з м е н е н и е
метаболизма
глюкокортикостероидов
в жировой ткани. При ИР повышение
к о н ц е н т р а ц и и и н с у л и н а способствует
увеличению превращения кортизона
в кортизол. Кортизол стимулирует д и ф ференцировку
стромальных
клеток
в а д и п о ц и т ы , способствует внутрикле­
точному н а к о п л е н и ю л и п и д о в и перерас­
п р е д е л е н и ю ж и р о в о й т к а н и с преиму­
щественным
накоплением
жировой
к л е т ч а т к и в б р ю ш н о й п о л о с т и . Так,
при МС часто отмечается л е г к и й гиперкортицизм (Бутрова С.А., 2001).
Ж и р о в а я т к а н ь а б д о м и н а л ь н о й облас­
ти, нейрогормональные н а р у ш е н и я , со­
При преимущественном отложении
ж и р а в висцеральной области высвобож-
д а ю щ и е с я вследствие интенсивного ли­
полиза С Ж К в больших количествах по­
ступают в воротную вену и печень. Это
приводит к у м е н ь ш е н и ю с в я з ы в а н и я геп а т о ц и т а м и и н с у л и н а , его д е г р а д а ц и и
и развитию ИР в печени, к т о р м о ж е н и ю
супрессивного действия инсулина на
г л ю к о г е н е з , а также к с и с т е м н о й Г И ,
в свою очередь, способствующей разви­
тию п е р и ф е р и ч е с к о й ИР (см. рис. 28).
Предполагается также самостоятель­
ное воздействие С Ж К н а гликогенолиз
и глюконеогенез. Попадая в системный
кровоток, С Ж К способствуют наруше­
н и ю п о г л о щ е н и я глюкозы и ее утилиза­
ц и и в м ы ш е ч н о й т к а н и через ц и к л Кребса и, т а к и м образом, усилению перифе­
рической ИР (Bergman R., 2000). Избы­
точное содержание С Ж К в крови служит
и с т о ч н и к о м н а к о п л е н и я ТГ и продуктов
неокислительного метаболизма С Ж К
в скелетных мышцах, миокарде и, соот­
ветственно, н а р у ш е н и я инсулинозависим о й утилизации глюкозы в этих тканях.
П о к а з а н о т а к ж е , что С Ж К о к а з ы в а ю т
прямое токсическое воздействие на
Р-клетки п о д ж е л у д о ч н о й ж е л е з ы (эф­
фект л и п о т о к с и ч н о с т и ) . В условиях ИР
и избытка С Ж К нарушается обмен липи­
дов и развивается атерогенная дислипи­
д е м и я ( В о ё е п С , 8гш1тап С 1 . , 2002).
Вследствие замедления катаболизма ТГ
и богатых ТГ л и п о п р о т е и н о в , повышен­
н о й аккумуляции холестерина Л П О Н П
происходит н а к о п л е н и е ЭХ в макрофа­
гах, п о в ы ш е н и е уровня модифицирован­
ного холестерина Л П Н П , о б л а д а ю щ и х
высокой способностью к окислению
и п р о н и к н о в е н и ю в субэндотелиальное
пространство сосудистой стенки, высо­
к и м сродством с протеогликанами и сни­
ж е н н о й а ф ф и н н о с т ь ю к рецепторам хо­
лестерина Л П Н П . Все эти свойства спо­
собствуют активному в к л ю ч е н и ю малых
плотных частиц холестерина Л П Н П
в процесс атерогенеза. Наряду с наруше­
н и е м метаболизма л и п и д о в в условиях
ИР и ГИ происходит усиление пролифе­
р а ц и и гладкомышечных клеток, ф и б р о бластов, синтеза коллагена, также спо­
собствующих р а з в и т и ю атеросклеротического п о р а ж е н и я сосудов (Оевргез Д-Р,
Магейе А., 1994).
Традиционно считалось, что основная
роль жировой ткани состоит в депониро­
вании энергетических запасов. К а к пока­
зали исследования последних лет, жиро­
вая ткань обладает ауто-, пара- и эндо-
Рис. 27. Патогенез формирования ожирения при ИР.
Рис. 28. Взаимосвязь углеводного и жирового обменов.
к р и н н о й ф у н к ц и е й и секретирует боль­
шое количество веществ, обладающих
р а з л и ч н ы м и б и о л о г и ч е с к и м и эффекта­
ми, которые способствуют и противодей­
ствуют развитию ИР, СД 2-го типа и ате­
р о с к л е р о з а ( р и с . 29) (Mohamed-Ali V.,
Pinkney J . H . et al., 1998; Joseph N.A.,
G r e e n b e r g A S . , 2004).
П о м и м о веществ, непосредственно
регулирующих л и п и д н ы й обмен, жиро­
вая клетка продуцирует эстрогены, ц и т о к и н ы , ангиотензиноген, И Т А П - 1 , Л П Л ,
адипсин, адипонектин, интерлейкин-6
(ИЛ-6), фактор некроза опухолей-а
( Ф Н О - а ) , трансформирующий ростовый ф а к т о р В, резистин, ф а к т о р ы комп­
лемента, л е п т и н , в и с ф а т и н , апелин и др.
(РаЫпоуИсп А., Биагев-Ртгоп
1998)
(рис. 30). Наиболее изучены ф а к т о р нек­
роза опухоли-а и л е п т и н .
Фактор
некроза
опухоли-а (ФНО-а)
известен как цитокин, синтезируемый
макрофагами,
способный
вызывать
н е к р о з опухолей, а также с н и ж а т ь вес
тела. Ему даже п р и п и с ы в а л а с ь р о л ь «кахексина» — гипотетического фактора,
д о л ж н о г о о б ъ я с н и т ь ч р е з в ы ч а й н о е по­
худание. П р е д с т а в л е н и е о з н а ч и м о с т и
Ф Н О - а в регуляции энергетического
обмена укрепилось после о п и с а н и я
в 1993 г. его п р о д у к ц и и ж и р о в ы м и клет­
к а м и и с п о с о б н о с т и с н и ж а т ь чувстви-
Рис. 29. Функции жировой клетки.
Рис. 30. Роль адипоцитов в продукции адипокинов. ИОАС — индуцируемая оксида азота синтаза, ММА — молекулы межклеточной адгезии, БХМ-1 — белок хемоаттрактант моноцитов
1-го типа.
тельность т к а н е й к и н с у л и н у ( Z i n m a n В.
et al., 1999). Э т и э к с п е р и м е н т а л ь н ы е
д а н н ы е б ы л и п о з ж е м н о г о к р а т н о подт­
в е р ж д е н ы ( N I H , 1998). К а к и р я д других
а д и п о к и н о в , Ф Н О - а стал рассматри­
ваться к а к ф а к т о р , с в я з ы в а ю щ и й ожи­
рение и ИР: повышенная секреция
Ф Н О - а вызывает э т и с о с т о я н и я . Эту ги­
п о т е з у п о д т в е р ж д а ю т ф а к т ы положи­
тельной корреляции уровня Ф Н О - а
в к р о в и с о ж и р е н и е м и ИР. Д л и т е л ь н а я
э к с п о з и ц и я с Ф Н О - а приводит к ИР
к а к in vitro, т а к и in vivo (Porter М . Н . ,
2002).
Нейтрализация
растворимой
ф р а к ц и и Ф Н О - а улучшает чувствитель­
н о с т ь к и н с у л и н у у ж и в о т н ы х с ожире­
нием, но не у людей (Friedman J.M.,
2000). Ц е л е н а п р а в л е н н о е удаление гена
Ф Н О - а и л и его р е ц е п т о р о в п о в ы ш а е т
чувствительность к и н с у л и н у и с н и ж а е т
у р о в е н ь н е э с т е р и ф и ц и р о в а н н ы х жир­
ных кислот в крови животных (WHO,
1997). О п и с а н ы р а з л и ч н ы е пути реали­
зации эффектов Ф Н О - а на клеточном
уровне ( H a u n e r Н. et al., 1995).
В о - п е р в ы х , Ф Н О - а в л и я е т н а экс­
п р е с с и ю генов в метаболически актив­
н ы х органах — ж и р о в о й т к а н и и печени.
Э к с п р е с с и я Ф Н О - а более всего выраже­
на в адипоцитах в и с ц е р а л ь н о й ж и р о в о й
т к а н и . Ф Н О - а снижает активность т и р о зинкиназы
инсулинового
рецептора
и ф о с ф о р и л и р о в а н и е т и р о з и н а субстрата
инсулинового рецептора, а также тормо­
зит э к с п р е с с и ю внутриклеточных пере­
н о с ч и к о в глюкозы ГЛЮТ-4 в м ы ш е ч н о й
и жировой ткани, потенцируя ИР
(Matsuzawa Y., Funahashi Т. et al., 1999;
Joseph N.A., Greenberg A.S., 2004). В жи­
ровой ткани Ф Н О - а подавляет гены,
вовлеченные в процесс усвоения и депо­
н и р о в а н и я н е э с т е р о ф и ц и р о в а н н ы х жир­
ных кислот и глюкозы, и повышает экс­
п р е с с и ю г е н о в , участвующих в транс­
к р и п ц и и ф а к т о р о в л и п о - и адипогенеза,
а также меняет секрецию ж и р о в ы м и
клетками таких а д и п о к и н о в , к а к адипонектин и ИЛ-6 (Despres J.P., 2003). В геп а т о ц и т а х Ф Н О - а п о д а в л я е т экспрес­
сию генов, участвующих в усвоении
и метаболизме глюкозы, а также в окси­
д а ц и и ж и р н ы х кислот, и, кроме того, по­
в ы ш а е т э к с п р е с с и ю г ен о в, регулирую­
щих синтез холестерола и ж и р н ы х кис­
лот. Во-вторых, Ф Н О - а ослабляет прове­
д е н и е и н с у л и н о в о г о сигнала. Этот эф­
ф е к т обусловлен активацией с е р и н к и н а зы, что повышает ф о с ф о р и л и р о в а н и е сер и н а в субстрате инсулиновых рецепто­
ров-1 и 2, снижает активность т и р о з и н к и н а з ы рецептора инсулина и ведет к его
деградации. К р о м е того, Ф Н О - а ослаб­
ляет действие инсулина, что опосредо­
в а н н о , путем п о в ы ш е н и я уровня неэстер и ф и ц и р о в а н н ы х ж и р н ы х кислот в сы­
воротке крови, ведет к ИР во многих тка­
нях (Muller S. et al., 2002).
Данные, полученные в эксперимен­
тальных исследованиях на животных,
нельзя без оговорок переносить на чело­
века. Установлено, что продукция Ф Н О - а
жировой тканью у людей существенно
н и ж е , чем у животных. Не найдено раз­
л и ч и й уровня Ф Н О - а в сыворотке крови
при сравнении людей с ИР и с нормаль­
ной
чувствительностью
к инсулину
(Joseph N.A., Greenberg A.S., 2004). У лю­
дей, в отличие от животных, антисыво­
ротка к Ф Н О - а не п о в ы ш а е т чувстви­
т е л ь н о с т и т к а н е й к и н с у л и н у (Por­
ter М . Н . et al., 2002). Тем не менее, сог­
ласно результатам н а ш и х исследований,
относительный р и с к развития МС и сум­
м а р н ы й к о р о н а р н ы й риск у л и ц с гено­
т и п о м G A Ф Н О - а достоверно выше, чем
при наличии генотипа G G . Поэтому
роль Ф Н О - а в развитии И Р требует даль­
н е й ш е г о изучения.
В настоящее время начинает преобла­
дать м н е н и е о том, что Ф Н О - а реализует
свое воздействие преимущественно аутои п а р а к р и н н ы м путем. К о н ц е н т р а ц и я
Ф Н О - а в тканях в сотни раз больше, чем
в крови. Фракция Ф Н О - а , связанная
с клеточной мембраной, существенно по­
вышена при ожирении и аутокринным
путем вызывает известные сдвиги в функ­
ц и и а д и п о ц и т о в . К а к п о к а з а н о in vivo,
Ф Н О - а может действовать в синергизме
с другими цитокинами, секретируемыми
адипоцитами — и н т е р л е й к и н а м и - 1 и 6,
а также стимулировать секрецию лептина.
По-видимому,
ФНО-а,
секретируемый
в жировой ткани адипоцитами и клетка­
ми стромы, реализует свои эффекты пре­
имущественно локально в местах синтеза:
снижает
чувствительность
жировой
ткани к инсулину, стимулирует липогенез
и рост адипоцитов. Опосредованно ФНО-а
может вызывать и ситемные эффекты
путем активации синтеза жирных кислот
и повышения их концентрации в крови,
а также за счет угнетения секреции адипонектина и изменения образования ИЛ-6.
ФНО-а рассматривают как медиатор ИР
при ожирении (Rotter V. et al., 2003).
Лептин. Е щ е в 1953 г. G . C . K e n n e d y
высказал п р е д п о л о ж е н и е , что ж и р о в а я
ткань, представляющая собой депо для
сохранения энергетического материала,
я в л я е т с я также э н д о к р и н н о й ж е л е з о й ,
гормоны которой регулируют массу тела.
Это послужило основой для создания л и постатической теории регуляции коли­
чества жировой т к а н и в организме. Мно­
г о ч и с л е н н ы е и с с л е д о в а н и я , проведен­
н ы е с целью и д е н т и ф и к а ц и и г о р м о н а ,
секретируемого в ж и р о в о й т к а н и и при­
н и м а ю щ е г о участие в регуляции аппети­
та и поддержании количества ж и р а в ор­
ганизме, завершились в 1994 г. Был выде­
л е н ген о ж и р е н и я (ob gene), а продукт
этого гена был н а з в а н л е п т и н о м (Са­
го J . F , Sinha М . К . et al., 1996).
Л е п т и н (от греч. leptos — т о щ и й , ху­
дой) («голос ж и р о в о й ткани») представ­
ляет собой б е л к о в ы й г о р м о н (16 кДа),
секретируемый в о с н о в н о м адипоцита­
ми, является продуктом с п е ц и ф и ч е с к о г о
для ж и р о в о й т к а н и ob-гена. В крови л е п -
т и н находится в свободной и с в я з а н н о й
формах, причем уровень свободного л е п тина п о в ы ш а е т с я с увеличением степени
о ж и р е н и я ( Н о ш е к п е с Ы К . Ь . ег а1., 1996).
Концентрация сывороточного лептина
положительно коррелирует с массой
п о д к о ж н о й ж и р о в о й клетчатки и не за­
висит от количества висцерального ж и р а
( Ь а щ е п с ю п к Ш . е г а1., 1998.).
Рецепторы к лептину находятся в яд­
рах гипоталамуса, там же вырабатывают­
ся р а з л и ч н ы е н е й р о п е п т и д ы и н е й р о т р а н с м и т т е р ы , р е г у л и р у ю щ и е вес тела
и п и щ е в о е поведение. По всей видимос­
ти, л е п т и н о в ы е рецепторы, находящиеся
в э н д о т е л и и к а п и л л я р о в и сосудистых
сплетениях головного мозга, обеспечи­
вают транспорт л е п т и н а из крови в и н терстициальную т к а н ь головного мозга
и в цереброспинальную жидкость через
г е м а т о э н ц е ф а л и ч е с к и й барьер. Рецепто­
ры к лептину выявлены также в перифе­
рических тканях и органах, включая лег­
к и е , п о ч к и , печень, поджелудочную же­
лезу, н а д п о ч е ч н и к и , я и ч н и к и , стволовые
клетки гемопоэза, скелетные м ы ш ц ы .
С о д е р ж а н и е л е п т и н а в л и к в о р е сос­
тавляет о к о л о 2—4% от его к о н ц е н т р а ц и и
в плазме крови. П р и д о с т и ж е н и и опреде­
л е н н о й к о н ц е н т р а ц и и л е п т и н а в сыво­
ротке к р о в и (25—30 нг/мл) дальнейшее
увеличение ее не сопровождается парал­
л е л ь н ы м подъемом содержания л е п т и н а
в ц е р е б р о с п и н а л ь н о й жидкости и т к а н и
мозга. П о м е х а н и з м у о б р а т н о й с в я з и
л е п т и н ингибирует синтез гипоталамического нейропептида У, к о т о р ы й стиму­
лирует аппетит ( Д а н ч е н к о Е.О., 1999; Бал а б о л к и н М . И . , 2000). К о н ц е н т р а ц и я
л е п т и н а у пациентов с и з б ы т о ч н о й мас­
сой тела в 2—7 раз в ы ш е , чем в н о р м е
(Такапавгп М., ЕипапавЫ Т. е1 а1., 1996),
что связано с увеличением его продук­
ц и и , а не с в о з м о ж н ы м замедлением эли­
м и н а ц и и из к р о в о т о к а ( К 1 е т 8. & а1.,
1996). У ж е н щ и н с о д е р ж а н и е л е п т и н а
в с ы в о р о т к е к р о в и на 4 0 % в ы ш е , чем
у мужчин, что может быть связано с ре­
зистентностью к липостатическому дей­
ствию л е п т и н а и обусловлено содержа­
н и е м половых гормонов (Баас! М . Е е1 а1.,
1997).
Уровень л е п т и н а в к р о в и п о д в е р ж е н
ц и р к а д н ы м р и т м а м . Н а и б о л ь ш а я рит­
мичность
пиков
приходится
на
22.00—3.00. У худых л и ц амплитуда пери­
одичности секреции л е п т и н а больше, чем
у п а ц и е н т о в с и з б ы т о ч н о й м а с с о й тела
( П а н к о в Ю.П., 1996; 8е§а1 К С , Ь а п Л М .
е! а1., 1996). Количество импульсов сос­
тавляет 3,6±0,3 в сутки, о б ы ч н о о н и вы­
являются через 2—3 ч после приема пи­
щ и . Установлена отрицательная корреля­
ц и о н н а я связь частоты пульсовой секре­
ц и и с о б щ и м количеством ж и р о в о й тка­
ни и и н с у л и н е м и е й (Такапавгл М., ЕипапавЫ Т. ег а1., 1996; С г и н е т Б . Б . ,
Еиргпого Ш.У. ег а1., 1998). П о к а з а н а не за­
в и с я щ а я от И М Т положительная корре­
л я ц и я между п р о д у к ц и е й л е п т и н а , Г И
и ИР (Наппег Б.М. е1 а1., 1999).
В связи с о б н а р у ж е н и е м р е ц е п т о р о в
к л е п т и н у в р-клетках п о д ж е л у д о ч н о й
ж е л е з ы ^ т п к * Р.г. е 1 а1., 1998, 1999)
возникло предположение, что л е п т и н ка­
ким-то образом влияет на продукцию
инсулина. Исходя из сдерживающего
действия л е п т и н а на развитие о ж и р е н и я ,
полагают, что в н о р м е , в ответ на увели­
чение к о н ц е н т р а ц и и инсулина, увеличи­
вается и продукция лептина, к о т о р ы й по
п р и н ц и п у отрицательной обратной свя­
зи тормозит дальнейшую продукцию
и в ы б р о с и н с у л и н а (Гинзбург М . М . ,
2002). В культуре адипоцитов п р и дли­
тельном и н к у б и р о в а н и и и н с у л и н стиму­
лирует с е к р е ц и ю л е п т и н а
(DagogoТаск Б., ЕапеШ С. ега1., 1998).
Н а и б о л ь ш е е его содержание в крови
наблюдается в н о ч н о е время. Л е п т и н ре­
гулирует чувство н а с ы щ е н и я на уровне
дугообразного ядра гипоталамуса, кото­
р ы й тесно связан с п а р а в е н т р и к у л я р н ы м
ядром, стимуляция которого приводит
к активации симпатической нервной
системы. П р и е м п и щ и сопровождается
повышением секреции лептина, а при
голодании его уровень в сыворотке кро­
ви и э к с п р е с с и я этого гена в ж и р о в о й
т к а н и снижаются. Так к а к п р и истоще­
н и и энергетических ресурсов снижается
с е к р е ц и я л е п т и н а , предполагают, что
ф и з и о л о г и ч е с к а я роль л е п т и н а заключа­
ется в п о д д е р ж а н и и о б р а т н о й с в я з и ,
с п о м о щ ь ю которой Ц Н С получает ин­
ф о р м а ц и ю о с о с т о я н и и энергетических
з а п а с о в в о р г а н и з м е ( П а н к о в Ю.А.,
1996). Л е п т и н способствует предупреж­
д е н и ю развития о ж и р е н и я в условиях из­
б ы т о ч н о г о п о с т у п л е н и я п и щ и в орга­
н и з м . П р и недостатке энергии с е к р е ц и я
л е п т и н а уменьшается, а п р и переедании
и о ж и р е н и и — увеличивается. Л е п т и н по­
давляет п о в ы ш е н и е веса путем модуля­
ции синтеза различных пептидов в гипо­
таламусе, что ведет к т о р м о ж е н и ю аппе­
тита и потребления п и щ и . Надежды на
то, что введение л е п т и н а приведет к сни­
ж е н и ю веса, не оправдались.
Л е п т и н усиливает термогенез в адипоцитах, подавляет синтез инсулина, воз­
действует н а и н с у л и н о в ы й р е ц е п т о р
клетки, снижая транспорт глюкозы.
М н о г и м и исследованиями показано, что
в печени он может тормозить действие
Рис. 31. Эффекты лептина.
инсулина на глюконеогенез путем влия­
н и я на активность фосфоэнолпируватк а р б о к с и к и н а з ы — фермента, ограничи­
вающего скорость глюконеогенеза (Haffner S.M. et al., 1999). В некоторых иссле­
дованиях обнаружено, что л е п т и н может
оказывать тормозящее влияние на ф о с ф о р и л и р о в а н и е тирозина субстрата и н сулинового рецептора ( И Р С - 1 ) в мышеч­
н о й т к а н и . В ж и р о в о й ткани л е п т и н мо­
жет подавлять с т и м у л и р о в а н н ы й инсу­
л и н о м транспорт глюкозы (аутокринное
действие) (Саго J.F., 2000). О д н а к о име­
ется н е с к о л ь к о с о о б щ е н и й о т о м , что
лептин способен повышать поглощение
глюкозы ж и р о в ы м и клетками ( З а д и о н ч е н к о B.C. и соавт., 2004) (рис. 31).
Л е п т и н о р е з и с т е н т н о с т ь может быть
обусловлена у м е н ь ш е н и е м образования
белка, с в я з ы в а ю щ е г о л е п т и н в к р о в и ,
а также нарушением как рецептора
к лептину, так и процесса трансдукции
пострецепторного сигнала (Балаболк и н М . И . , 2000). О ж и р е н и е сочетается
с у м е р е н н ы м п о в ы ш е н и е м уровня к о р тизола, к о т о р ы й к а к контррегуляторный
гормон способствует развитию резистен­
тности к лептину (Bray G.A., 1988).
Полагают, что г и п е р л е п т и н е м и я ока­
зывает стимулирующее действие на не­
которые гипоталамические рилизингф а к т о р ы , в частности на А К Т Г - Р Ф . Если
рассматривать роль л е п т и н а в эволюци­
о н н о м аспекте, то в период недостаточ­
ного и нерегулярного п и т а н и я селектив­
н ы е преимущества и м е л и индивидуумы,
с п о с о б н ы е усваивать м а к с и м а л ь н о воз­
можное количество энергии в период
и з о б и л и я п и щ е в ы х ресурсов. Л е п т и н яв­
ляется «триггером инсулина» и относит­
ся к «генам э к о н о м и и » , способствующим
своевременному выделению адекватно
б о л ь ш о г о к о л и ч е с т в а и н с у л и н а (Гинз­
бург М . М . , 2002; Dagogo-Jack S., FanelН С . e t a l . , 1996).
Инсулинорезистентность мышечной
т к а н и является своего рода «ограничите­
лем» у т и л и з а ц и и г л ю к о з ы м ы ш ц а м и ,
предупреждая развитие гипогликемии
в период голодания. Такой ф е н о т и п в пе­
риод достаточного поступления п и щ и
будет с п о с о б с т в о в а т ь р а з в и т и ю гипер­
г л и к е м и и и о ж и р е н и я (Zimmet P.Z. et al.,
1999).
Приведенные выше данные свидетель­
ствуют о том, что четкие причинно-след­
ственные связи между развитием инсулинорезистентности и секрецией лептина не
установлены и требуют дальнейшего изу­
чения.
Адипонектин — о д и н из н е м н о г и х адип о к и н о в с п о л о ж и т е л ь н ы м в л и я н и е м на
метаболизм и патологические и з м е н е н и я
сосудов, п р о д у к ц и я к о т о р о г о с н и ж е н а
при ожирении.
А д и п о н е к т и н — недавно о т к р ы т ы й бе­
л о к (30 кДа), к о т о р ы й вырабатывается
клетками белой ж и р о в о й т к а н и . Он при­
надлежит к семейству коллектинов
(Maeda К. et al., 1996), является продук­
том гена а р М 1 (хромосома 3q27), имеет
гомологичное строение с коллагеном
VIII и X, к о м п л е м е н т о м C l q и Ф Н О - а
( C h a n d r o n М. et al., 2003). К о н ц е н т р а ц и я
а д и п о н е к т и н а в плазме к р о в и здоровых
д о б р о в о л ь ц е в составляет 7,0—14,5 мг/л
(около 0,01% общего белка), имеет об­
ратную корреляцию с И М Т (Matsubaга М. et al., 2002) и значительно уменьша­
ется п р и а б д о м и н а л ь н о й ф о р м е ожире­
н и я (Weyer С, Funahashi Т. et al., 2001).
Впервые Д Н К арМ1 была выделена
в 1996 г. из адипоцитов (Maeda К. et al.,
1996).
Ф и з и о л о г и ч е с к а я роль а д и п о н е к т и н а
до к о н ц а не изучена, в экспериментах до­
к а з а н о , что п р и п о в р е ж д е н и и а р т е р и й
этот белок накапливается в стенке сосуда
(Okamoto Y. et al., 2000), он дозозависимо
угнетает Ф Н О - а - о п о с р е д о в а н н у ю эксп­
рессию молекул адгезии на поверхности
эндотелия, тормозит адгезию м о н о ц и т о в
к э н д о т е л и ю ( O u c h i N. et al., 1999;
Ouchi N. et al., 2000) и может служить анг и о п р о т е к т о р о м п р и атеросклеротическ о м повреждении сосудов (Ouchi N. et al.,
1999; Okamoto Y. et al., 2000) (см. рис. 32).
Я п о н с к и м и и с с л е д о в а т е л я м и адипо­
нектин обнаружен у людей. Соответству­
ю щ и й ему ген,
названный ACDC
(adipocyte gene, C l q and collagen domain
containing), находится на хромосоме
3q27 на локусе, к о т о р ы й согласно недав­
н и м генетическим и с с л е д о в а н и я м ассо­
циируется с висцеральным ожирением
и МС (Weyer С, Funahashi Т. et al., 2001;
Joseph N.A., Greenberg A.S., 2004).
Адипонектин — специфический для жи­
ровых клеток гликопротеин, синтезирует­
ся в довольно больших количествах и, ве­
роятно, циркулирует в крови в виде гексомеров или еще больших агрегаций. Кон­
центрация адипонектина в плазме здоро­
вых ж е н щ и н составляет 12—30 мкг/мл,
мужчин — 8—30 мкг/мл, что более чем
в 100 раз в ы ш е , чем содержание других
известных а д и п о к и н о в . С е к р е ц и я адипо­
н е к т и н а не м е н я е т с я в ответ на п р и е м
п и щ и и л и к р а т к о в р е м е н н ы й голод, н е
зависит от возраста, от ц и р к а д и а н н ы х ха­
рактеристик.
Концентрация адипонектина в крови
отрицательно коррелирует с И М Т и с от­
н о ш е н и е м о к р у ж н о с т и т а л и и к окруж­
ности бедер (Weyer С, Funahashi Т. et al.,
Рис. 32. Эффекты адипонектина.
2001). С п о м о щ ь ю магнитно-резонанс­
н о й и компьютерной т о м о г р а ф и и пока­
зано, что уровень а д и п о н е к т и н а в плазме
крови в о с н о в н о м определяется количес­
твом висцерального ж и р а (Спапёгоп М.
ега1., 2003).
Такие гормоны и ц и т о к и н ы , к а к фак­
тор некроза опухоли-а, И Л - 6 , глюкокорт и к о и д ы , катехоламины, уровень кото­
рых п о в ы ш е н при ИР, существенно сни­
жают экспрессию адипонектина. О н и
обсуждаются к а к вероятные ф а к т о р ы от­
р и ц а т е л ь н о й регуляции, ответственные
за с н и ж е н и е секреции а д и п о н е к т и н а при
п о в ы ш е н и и ИМТ.
Интерес к а д и п о н е к т и н у обусловлен
в первую очередь с н и ж е н и е м его секре­
ции при о ж и р е н и и и СД 2-го типа и фак­
том п р я м о й к о р р е л я ц и и к о н ц е н т р а ц и и
этого а д и п о к и н а в крови с чувствитель­
ностью тканей к инсулину (Спапёгоп М.
ег а1., 2003). С л о ж и л о с ь представление
о том, что развитие ИР по мере прогресс и р о в а н и я о ж и р е н и я может быть след­
ствием с н и ж е н и я секреции адипонекти­
на в ж и р о в о й т к а н и . Следующие ф а к т ы
подтверждают эту гипотезу.
В экспериментах на ж и в о т н ы х выяв­
л е н о , что секреция а д и п о н е к т и н а сниже­
на при о ж и р е н и и и меняется параллель-
но у м е н ь ш е н и ю чувствительности к ин­
сулину (Fa.yva.rn и.В., Бспегег Р.Е., 2003).
У людей уровень а д и п о н е к т и н а в плазме
п р и о ж и р е н и и н и з о к . В сравнительном
исследовании ж е н щ и н с н о р м а л ь н ы м ве­
сом и с о ж и р е н и е м п о к а з а н о , что уровень
адипонектина в плазме отрицательно
коррелирует с ИМТ, о б щ е й массой жира,
к о н ц е н т р а ц и е й в крови лептина, базальн ы м у р о в н е м и н с у л и н а и И Р (Ка1кгюгГК.О. &а1., 1983).
У этнических индейцев с очень высо­
к о й заболеваемостью СД 2-го типа най­
дена строгая зависимость г и п о а д и п о н е к т и н е м и и и ИР, а также б а з а л ь н о й ГИ
и л и ш ь незначительная к о р р е л я ц и о н н а я
с в я з ь с о ж и р е н и е м и Н Т Г ("\Уеуег С,
Рипапазгм Т. е1 а1., 2001). М н о г о л е т н и е
наблюдения показали, что п о в ы ш е н н ы й
уровень а д и п о н е к т и н а предохраняет от
развития СД 2-го типа, причем незави­
с и м о о т н а л и ч и я о ж и р е н и я . Следова­
тельно, у м е н ь ш е н и е с е к р е ц и и адипонек­
т и н а с а м о по себе, а не к а к следствие
о ж и р е н и я , ответственно за развитие СД
2-го т и п а . Этот в ы в о д п о д т в е р д и л и
Т Б р г а ^ е г и соавт. (2003), п о к а з а в ш и е ,
что увеличение с е к р е ц и и а д и п о н е к т и н а
строго коррелирует с уменьшением рис­
ка заболеваемости СД 2-го типа незави­
с и м о от других факторов.
Роль недостатка а д и п о н е к т и н а в раз­
витии ИР доказывается и эффектами
введения рекомбинантного препарата
этого адипокина. Введение адипонекти­
на ж и в о т н ы м с моделями о ж и р е н и я , ИР
и л и СД 2-го типа приводит к потере ве­
са, п о в ы ш е н и ю чувствительности к ин­
сулину и т о л е р а н т н о с т и к г л ю к о з е
(Спапагоп М. ег а1., 2003).
Изучение э ф ф е к т о в а д и п о н е к т и н а на
молекулярном уровне показало, что в гепатоцитах этот а д и п о к и н угнетает клю­
чевые э н з и м ы г л ю к о н е о г е н е з а (глюкозы-6-фосфатазы и фосфоэнолпируватк а р б о к с и к и н а з ы ) и тем усиливает супрессорное действие инсулина на продук­
ц и ю глюкозы. К р о м е того, а д и п о н е к т и н
снижает внутриклеточный уровень ТГ за
счет усиления о к с и д а ц и и ж и р н ы х кислот
в митохондриях п е ч е н о ч н ы х и мышеч­
н ы х клеток (Ма1зиЬага М., Магаока Б.
а1., 2002). Реализуется этот э ф ф е к т следу­
ю щ и м образом: а) путем а к т и в а ц и и фак­
тора т р а н с к р и п ц и и РРАЯ-у, который ре­
гулирует с е к р е ц и ю м и т о х о н д р и а л ь н ы х
ф е р м е н т о в , о к с и д и р у ю щ и х ж и р н ы е кис­
лоты; б) за счет ф о с ф о р и л и р о в а н и я ацетил-СоА-карбоксилазы и тем с а м ы м ее
и н а к т и в а ц и и , что ведет к с н и ж е н и ю
внутриклеточного уровня м а л о н и л - С о А
и тем с а м ы м к увеличению поступления
ж и р н ы х кислот в митохондрии. Извест­
н о , что внутриклеточное н а к о п л е н и е ТГ
является одной из важнейших причин
ИР. Поэтому у м е н ь ш е н и е содержания ТГ
в клетках п о д в л и я н и е м а д и п о н е к т и н а
представляется ч р е з в ы ч а й н о в а ж н ы м для
сохранения чувствительности к инсули­
ну печени и м ы ш ц . П о м и м о этого адипо­
н е к т и н в м ы ш е ч н ы х клетках усиливает
транслокацию транспортера глюкозы
ГЛЮТ-4 на клеточную мембрану и тем
с а м ы м усвоение глюкозы.
У м ы ш е й с и н д у ц и р о в а н н ы м дефек­
том с е к р е ц и и а д и п о н е к т и н а чрезвычай­
н о у в е л и ч и в а е т с я р о с т гладких м ы ш ц
в интиме артериальных сосудов, которая
у т о л щ а е т с я и п о в р е ж д а е т с я . Введение
рекомбинантного адипонектина мышам
с моделью артериосклероза блокировало
р а з в и т и е а т е р о с к л е р о т и ч е с к и х измене­
н и й . Антиатеросклеротическое действие
а д и п о н е к т и н а объясняется тем, что этот
а д и п о к и н является и н г и б и т о р о м факто­
ра роста и тормозит п р о л и ф е р а ц и ю гладк о м ы ш е ч н ы х клеток сосудов, индуциро­
ванную соматотропином. Кроме того,
а д и п о н е к т и н тормозит индуцированную
Ф Н О - а адгезию м о н о ц и т о в к эндоте­
л и ю , тормозит р а з м н о ж е н и е м и е л о м о н о цитов,
фагоцитоз,
стимулированную
Ф Н О - а продукцию макрофагов, образо­
вание пенистых клеток в стенке артерий.
Н а к о н е ц , а д и п о н е к т и н стимулирует МОп р о д у к ц и ю в культуре э н д о т е л и а л ь н ы х
клеток, что также объясняет его защит­
н о е действие в о т н о ш е н и и сосудистой
стенки. П р и ч е м в л и я н и я а д и п о н е к т и н а
н а ф у н к ц и о н а л ь н о е с о с т о я н и е артери­
альной сосудистой с т е н к и не зависят от
воздействия этого а д и п о к и н а на чувстви­
тельность к инсулину. А д и п о н е к т и н об­
ладает и противовоспалительным дейст-
вием. Недостаточность последнего эф­
фекта, по к р а й н е й мере частично, ответ­
ственно за поражение сосудистой стенки
при дефекте секреции адипонектина
(Okamoto Y, Arita Y. et al., 2000; Ouchi N . ,
K i h a r a S e t al., 2000, 2001).
Приведенные в литературе данные гово­
рят о высокой биологической активности
адипонектина,
который преимущественно
синтезируется в жировых клетках в коли­
чествах,
существенно превышающих коли­
чество
других
адипокинов.
Недостаток
адипонектина ведет к развитию ИР, ожи­
рения, СД 2-го типа, а также артерио­
склероза. Можно утверждать, что адипо­
нектин является связующим звеном между
ожирением, ИР, СД 2-го типа и атеро­
склерозом.
Резистин. Этот адипокин секретируется жировыми клетками преимущественно
в стадии их созревания (преадипоцитами)
в п о в ы ш е н н ы х количествах у м ы ш е й
с ожирением и диабетом (модели ob/ob
и db/db), его секреция растет по мере уве­
л и ч е н и я алиментарного ожирения. Вве­
дение резистина м ы ш а м приводит к Н Т Г
без одновременного снижения уровня ин­
сулина. Введение антисыворотки к резис­
тину инсулинорезистентным
мышам
с ожирением снижало гипергликемию.
И н ф у з и я резистина в условиях нормоглик е м и и и ГИ вызывала печеночную ИР.
М ы ш и без резистина имеют н и з к и й вес
и мало ж и р о в о й т к а н и даже в условиях
обогащенного жирами питания. Резистин
был п о к а з а н к а к п р о м о т о р с о з р е в а н и я
жировых клеток. В жировой ткани, но не
в мышцах, резистин выступает к а к аутокр и н н ы й регулятор образования продиабетических факторов (Капп В.В., Flier J.S.,
2000; Nagaev I., Smith U., 2001; Aldhahi W,
H a m d y O., 2003).
Все эти д а н н ы е свидетельствуют о том,
что увеличение секреции резистина
у ж и в о т н ы х приводит к о ж и р е н и ю и ИР
и может быть с в я з у ю щ и м звеном между
о ж и р е н и е м и СД.
У людей многие в ы ш е о п и с а н н ы е эф­
фекты резистина не подтвердились.
Ожидалось, что и з о л и р о в а н н ы е ж и р о в ы е
клетки, биоптаты ж и р о в о й т к а н и , а так­
же м ы ш е ч н о й т к а н и , полученные у лю­
дей с р а з л и ч н о й степенью ИР, будут, сог­
л а с н о гипотезе, секретировать повышен­
н ы е к о л и ч е с т в а р е з и с т и н а . В действи­
тельности же резистин в этих опытах не
обнаружен вовсе. Позже было п о к а з а н о ,
ч т о в о т л и ч и е от ж и в о т н ы х ж и р о в ы е
к л е т к и ч е л о в е к а п р о д у ц и р у ю т значи­
тельно м е н ь ш е резистина и он только на
64% г о м о л о г и ч е н р е з и с т и н у м ы ш е й .
Эпидемиологические исследования лю­
дей не показали связи между содержани­
ем резистина в крови и развитием ожире­
н и я и ИР (Steppan С М . , Bailey S.T. et al.,
2001).
Подводя итог, можно сказать, что роль
резистина в развитии ИР и ожирения по­
казана у животных (мышей!), однако весь­
ма сомнительна у человека. Секретируется ли этот адипокин жировыми клетками
у людей, также пока однозначно не проде­
монстрировано.
Интерлейкин-6 (ИЛ-6)
— известный
провоспалительный белок, синтезирует­
ся а к т и в и р о в а н н ы м и моноцитами/мак­
р о ф а г а м и , м е н ь ш е фибробластами, ади­
поцитами, эндотелиальными клетками
при воспалении, травмах, г и п о к с и и , воз­
действии бактериальных эндотоксинов
(Tedgui A., Mallat Z . , 2006; Fried S.K.,
Bunkin D.A. et al., 1998). Б и о л о г и ч е с к а я
роль И Л - 6 заключается в и н д у к ц и и вос­
с т а н о в и т е л ь н ы х м е х а н и з м о в и актива­
ции иммунной защиты
(активация
и д и ф ф е р е н ц и р о в к а Т-клеток, вызрева­
н и е В-клеток, синтез С Р Б в печени, уси­
л е н и е гемопоэза). К р о м е того, И Л - 6 ог­
раничивает воспалительную р е а к ц и ю пу­
тем т о р м о ж е н и я синтеза ряда провоспалительных субстанций, в том числе
Ф Н О - а ( L u n d m a n P., Eriksson M.J. et al.,
2003) (рис. 33).
Однако до 30% циркулирующего И Л - 6
синтезируется жировыми клетками, и
этот ц и т о к и н соответственно классифи­
цируется к а к а д и п о к и н . С е к р е ц и я И Л 6 в 2—3 раза в ы ш е в висцеральном ж и р е
в с р а в н е н и и с п о д к о ж н ы м (Libby Р.,
Ridker P.M. e t a l . , 2002).
И Л - 6 , к а к и ряд других а д и п о к и н о в ,
претендует на роль индуктора ИР. Кон­
ц е н т р а ц и я И Л - 6 в крови п р я м о коррели­
рует с И М Т и п о в ы ш е н а п р и о ж и р е н и и ,
Рис. 33. Индуцированные ожирением воспалительные изменения в жировой ткани при ИР
С\Уе11еп К.Е., НхЛапш^П 3., 2003). БХМ-1 — белок хемоаттрактант моноцитов 1-го типа.
ИР и СД 2-го типа ( М о п а т е ё - А п V. ег а1.,
1997; 8гпшЬ Я . Н . , Н е ш е Н.\¥. ег а1., 2000).
С н и ж е н и е веса п р и о ж и р е н и и сопро­
вождается у м е н ь ш е н и е м к а к с е к р е ц и и ,
так и концентрации ИЛ-6 в крови
( В г а и г ^ а а г с ! Н., 2005). Введение И Л - 6
м ы ш а м в течение 5 д н е й приводит к па­
д е н и ю инсулинового сигнала в п е ч е н и .
В культуре человеческих клеток печени
под в л и я н и е м И Л - 6 развивается ИР.
Н а й д е н о , что к о н ц е н т р а ц и я ИЛ-6 слу­
жит п р е д и к а т и в н о й в е л и ч и н о й развития
СД-2 и С С З : л и ц а с в ы с о к и м уровнем
И Л - 6 имеют более высокую заболевае­
мость (Yudkin J.S. et al., 2000; HernandezRodriguez J., Seragga M. et al., 2003).
Ряд э ф ф е к т о в И Л - 6 схожи с таковыми
Ф Н О - а . Оба а д и п о к и н а секретируются
в п о в ы ш е н н ы х количествах при ожире­
н и и и ведут к развитию ИР. Так же, к а к
и Ф Н О - а , ИЛ-6 ведет к ф о с ф о р и л и р о в а н и ю серина субстрата инсулинового ре­
цептора и тем обусловливает с н и ж е н и е
чувствительности к инсулину (Rotter V,
Nagaev I. et al., 2003). ИЛ-6, по-видимо­
му, также обладает п а р а к р и н н ы м и ауток р и н н ы м действием. К о н ц е н т р а ц и я это­
го а д и п о к и н а в межклеточной жидкости
в 100 раз выше, чем в крови.
О д н а к о имеются и п р и н ц и п и а л ь н ы е
отличия адипокиновых эффектов Ф Н О - а
и ИЛ-6. ИЛ-6 отличается тем, что имеет
различные, порой противоположные вли­
я н и я на разные ткани и физиологические
с и с т е м ы . Развитие И Р под действием
ИЛ-6 показано л и ш ь в о т н о ш е н и и пече­
н о ч н ы х и ж и р о в ы х клеток. В н е р в н о й
системе и мышечной ткани этот цитокин
скорее повышает чувствительность к ин­
сулину (Fernandez-Real J.M. et al., 2001).
в и т и я М С , ведет к д о в о л ь н о в ы с о к о й
с е к р е ц и и ИЛ-6 м ы ш е ч н ы м и клетками.
С е к р е ц и я других маркеров воспаления —
Ф Н О - а , С Р В — в этих условиях не повы­
шается. Секреция ИЛ-6 м ы ш е ч н ы м и
клетками не зависит от их типа. Опреде­
л я ю щ и м является содержание гликогена
в м ы ш е ч н ы х клетках: чем о н о м е н ь ш е ,
тем в ы ш е секреция ИЛ-6. По-видимому,
дефицит
энергетического
субстрата
в м ы ш е ч н ы х клетках стимулирует секре­
ц и ю И Л - 6 , который подобно инсулину,
активирует усвоение м ы ш ц а м и глюкозы
(Papanicolau D.A. et al., 1998).
В связи с этим интересны данные
о том, что ИЛ-6 в печени стимулирует
в ы д е л е н и е г л ю к о з ы и угнетает с и н т е з
г л и к о г е н а путем а к т и в а ц и и г л и к о г е н ф о с ф о р и л а з ы . 3-часовая и н ф у з и я ИЛ-6
здоровым людям ведет к усилению л и п о л и з а и п о в ы ш е н и ю о к и с л е н и я ж и р о в без
и з м е н е н и я к о н ц е н т р а ц и и в плазме крови
а д р е н а л и н а , и н с у л и н а или г л ю к а г о н а
(Stouthard J.M., Romijn J.A. et al., 1995).
Содержание ИЛ-6 в центральной нер­
в н о й с и с т е м е коррелирует н е п р я м о ,
а отрицательно с массой тела человека.
Введение ИЛ-6 в мозг животных приво­
д и л о к п о в ы ш е н и ю расходования энер­
гии и с н и ж е н и ю веса тела. Кроме того,
м ы ш и с генетически обусловленной вы­
сокой продукцией ИЛ-6 страдают нару­
ш е н и я м и роста, которые сопровождают­
ся н и з к и м весом и уменьшением содер­
ж а н и я ж и р а в организме. Следовательно,
периферический ИЛ-6 и ИЛ-6 в Ц Н С
имеют различные в л и я н и я на энергети­
ческий гомеостаз организма.
Следовательно, ИЛ-6 является само­
стоятельным регулирующим ф а к т о р о м ,
секретирующимся при м ы ш е ч н о й работе
и высвобождающий энергетические ре­
зервы — глюкозу, ж и р н ы е кислоты, а так­
же способствующий их у т и л и з и ц и и мы­
шечными клетками. Привлекательно
представление о том, что ИЛ-6 является
«фактором т р е н и р о в к и » , обеспечиваю­
щ и м адаптацию организма к энергети­
ческим потребностям при физических
нагрузках и спорте (Papanicolaou D.A.,
Petrides J.S. et al., 1996). ИЛ-6 снижает
чувствительность к и н с у л и н у ж и р о в ы х
и печеночных клеток и в то же время синергичен инсулину в о т н о ш е н и и мышеч­
н ы х к л е т о к (Rotter V, Nagaev I. et al.,
2003).
Еще р а з и т е л ь н е е о т л и ч и я д е й с т в и я
ИЛ-6 на м ы ш е ч н у ю ткань. Еще в 1987 г.
было показано, что ИЛ-6 повышает ути­
л и з а ц и ю глюкозы м ы ш е ч н ы м и клетками
(Muller S. et al., 2002; Weigert С. et al.,
2005), т.е. действует с и н е р г и ч н о инсули­
ну. У м е р е н н а я ф и з и ч е с к а я а к т и в н о с т ь ,
которая, к а к известно, является лучшей
п р о ф и л а к т и ч е с к о й мерой против сниже­
ния чувствительности к инсулину и раз­
Представленные выше данные о мета­
болических эффектах адипокинов свиде­
тельствуют о том, что нарушение их сек­
реции ответственно за переход «физиоло­
гической ИР» к «патологической ИР». Бу­
дущие исследования должны показать, как
меняется спектр адипокинов и их эффек­
тов при этих состояниях, а также осве­
тить вопрос о соотношении различных
адипокинов между собой и другими извест-
ними факторами регуляции энергетичес­
кого обмена.
Адипсин и стимулирующий ацилирование протеин (САП). А д и п с и н ( ф а к т о р
к о м п л е м е н т а ) — о д и н из вырабатывае­
мых жировой тканью ко мплементов, не­
обходимый для энзиматической продук­
ц и и С А П , протеина, который влияет и на
ж и р о в о й , и на углеводный обмен (Pit­
tas A.G., Joseph N.A. et al., 2004). Хотя
вначале б ы л о п о к а з а н о , что а д и п с и н
снижен при о ж и р е н и и у животных, по­
следующие исследования людей показа­
л и , что как а д и п с и н , так и САП положи­
т е л ь н о коррелирует с о ж и р е н и е м , ИР,
д и с л и п и д е м и е й и С С З (Greenberg A.S.,
McDaniel M.L., 2002). С о о т в е т с т в е н н о ,
к а к и другие а д и п о к и н ы , адипсин и САП
могут быть с в я з у ю щ и м з в е н о м между
ожирением и ИР.
САП влияет на метаболизм жиров
и глюкозы р а з л и ч н ы м и путями. Он спо­
собствует у с в о е н и ю ж и р н ы х к и с л о т з а
счет п о в ы ш е н и я активности Л П Л , спо­
собствует синтезу ТГ путем п о в ы ш е н и я
активности д и а ц и л г л и ц е р о л - а ц и л т р а н с ф е р а з ы , с н и ж а е т л и п о л и з и выделение
н е э с т е р и ф и ц и р о в а н н ы х ж и р н ы х кислот
из а д и п о ц и т о в (Hotamisligil G.S., 2000;
Trayhurn P., Beattie J . H . , 2001).
САП также повышает усвоение глюко­
зы
а д и п о ц и т а м и путем
стимуляции
транслокации транспортера глюкозы
и усиления глюкозостимулированной
секреции инсулина р-клетками поджелу­
дочной железы (Xia Z., Sniderman A . D . et
al., 2002). Это улучшает метаболический
п р о ф и л ь и частично ответственно за по­
в ы ш е н и е выделения энергии и оксида­
ц и ю ж и р н ы х кислот в печени и м ы ш ц а х
(Weyer С, Pratley R.E., 1999). С в я з а н н ы й
с G - п р о т е и н о м рецептор для С А П , из­
вестный как C5L2, идентифицирован
в адипоцитах и секретируется и м и . Эти
находки
подтверждают э н д о к р и н н у ю
роль САП и указывают на значение ком­
понентов комплемента для метаболизма.
Ингибитор тканевого активатора плазминогена-1 (ИТАП-1). Ж и р о в ы е
клетки
секретируют тканевой фактор и ИТАП-1,
влияющие на гомеостаз и фибринолитическую систему. ИТАП-1 первично тор­
мозит ф и б р и н о л и з и, кроме того, опосре­
д о в а н н о участвует в других биологичес­
ких процессах, включая ангиогенез и атерогенез. Синтез ИТАП-1 в висцеральных
ж и р о в ы х клетках п р е в ы ш а е т т а к о в о й
в п о д к о ж н о й ж и р о в о й т к а н и . Уровень
И Т А П - 1 в плазме к р о в и п о в ы ш е н при
о ж и р е н и и и ИР, прямо коррелирует с вы­
раженностью МС и является предикатор о м СД 2-го т и п а и С С З ( H u b e r К.,
Christ G. e t a l . , 2001).
П р и висцеральном о ж и р е н и и уровень
И Т А П - 1 строго о п р е д е л я е т с я м а с с о й
висцерального ж и р а и не зависит от чув­
ствительности к инсулину, возраста и об­
щ е й м а с с ы ж и р о в о й т к а н и ( P o t t e r van
Loon B.J. et al., 1993). С н и ж е н и е веса,
равно к а к и п о в ы ш е н и е чувствительнос­
ти к инсулину, под в л и я н и е м м е т ф о р м и на или глитазонов понижает уровень
И Т А П - 1 в к р о в и . Ф Н О - а соучаствует
в п о в ы ш е н и и уровня ИТАП-1 п р и ожи­
р е н и и и ИР. М ы ш и с д е ф е к т о м секреции
ИТАП-1, несмотря на высокожировую
диету, имеют с н и ж е н н ы й вес, повышен­
н ы й э н е р г е т и ч е с к и й расход, улучшен­
ную толерантность к глюкозе и высокую
чувствительность к инсулину. Следова­
тельно,
ИТАП-1
может участвовать
в развитии о ж и р е н и я и ИР и быть связу­
ю щ и м звеном как между э т и м и состоя­
н и я м и , так и С С З (Eliasson М. et al., 1994;
Byberg L., 2002).
Ренин-ангиотензшовая система (РАС).
М н о г и е п р о т е и н ы РАС с и н т е з и р у ю т с я
ж и р о в ы м и клетками: р е н и н , ангиотензиноген, ангиотензин I, ангиотензин II, ре­
цепторы к а н г и о т е н з и н о г е н а м , а н г и о т е н з и н п р е в р а щ а ю щ и й фермент ( А П Ф ) . На­
ряду с известной ролью РАС в развитии
АГ также установлено ее з н а ч е н и е д л я
жировой ткани и энергетического мета­
б о л и з м а . А н г и о т е н з и н II стимулирует
рост и д и ф ф е р е н ц и р о в к у а д и п о ц и т о в ,
усиливает липогенез и угнетает л и п о л и з ,
активирует гликонеогенез и гликогенолиз (Prasad A., Quyyumi А.А., 2004). В жи­
ровой ткани ангиотензин II связывается
с рецепторами адипоцитов, а также с ре­
цепторами стромы и нервных о к о н ч а н и й
и тем влияет не только на метаболизм жи­
р о в о й т к а н и , но и на к р о в о о б р а щ е н и е
Э к с п е р и м е н т а л ь н ы е модели с повы­
шенной или п о н и ж е н н о й экспрессией
а н г и о т е н з и н о г е н а подтверждают кау­
зальную роль РАС ж и р о в о й т к а н и в раз­
витии о ж и р е н и я и АГ. У м ы ш е й без ан­
гиотензиногена - низкое АД и понижен­
ная масса ж и р о в о й т к а н и , в то время как
м ы ш и с генетически обусловленной по­
в ы ш е н н о й секрецией ангиотензиногена
в ж и р о в о й т к а н и и м е ю т в ы с о к о е АД
и увеличенную массу ж и р о в о й т к а н и .
К настоящему времени сложилось
п р е д с т а в л е н и е о том, что к о м п о н е н т ы
РАС, происходящие из ж и р о в о й т к а н и ,
могут играть важную ауто-, пара- и эн­
д о к р и н н у ю роль в патогенезе о ж и р е н и я ,
ИР и гипертонии (Aldhahi W., Hamdy О.,
2003; Goossens G . H . , Blaak Е.Е. et al.,
2003).
Рис. 34. Адипокины абдоминальной жировой
ткани.
в ней и реакции на нервные импульсы.
Кроме того, РАС в жировой ткани регу­
лирует с е к р е ц и ю п р о с т а ц и к л и н а , N 0 ,
И Т А П - 1 и л е п т и н а ^ г т т е г Р. е1 а1.,
1999).
И з м е н е н и я РАС могут способствовать
о ж и р е н и ю и р а з в и т и ю ИР. У л ю д е й
с о ж и р е н и е м п о в ы ш е н в крови уровень
ангиотензиногена, ренина, А П Ф . При
голодании уровень ангиотензиногена
снижается и вновь растет с началом при­
ема п и щ и , причем эти и з м е н е н и я корре­
л и р у ю т с и з м е н е н и я м и АД ( Н о 1 а п ш \\gil СБ., 2000).
В р а з в и т и и ИР участвует а н г и о т е н з и н - П . Его блокада п о в ы ш а е т чувстви­
тельность к инсулину и уменьшает р и с к
развития СД 2-го типа (СгеепЬег§ А.8.,
МсОаше1 М.Ь., 2002). П о к а з а н ы и пути
реализации этих э ф ф е к т о в . У животных
угнетение РАС повышает усвоение глю­
козы м ы ш е ч н ы м и клетками за счет сти­
муляции
тирозинфосфорилирования
субстрата
инсулинового
рецептора-1
(тем с а м ы м улучшает проведение инсу­
л и н о в о г о сигнала) и п о в ы ш е н и я транс­
л о к а ц и и транспортера глюкозы ГЛ ЮТ-4.
Висфатин открыт в 2005 г. Этот адипо­
к и н у м ы ш е й коррелирует с массой вис­
церального ж и р а (рис. 34). Введение ре­
к о м б и н а н т н о г о в и с ф а т и н а действует на
и н с у л и н о в ы й рецептор аналогично ин­
сулину (Berndt J. et al., 2005) (рис. 35).
Апелин секретируется ж и р о в ы м и клет­
ками человека и м ы ш е й , причем в стадии
их с о з р е в а н и я в б о л ь ш и х к о л и ч е с т в а х
в сравнении с дифференцированными
адипоцитами (Arner Р., 2003). С р а в н е н и е
четырех р а з л и ч н ы х м о д е л е й о ж и р е н и я
у м ы ш е й показало, что наибольшие сек­
реция а п е л и н а и уровень его в плазме
крови наблюдаются в случае о ж и р е н и я ,
ассоциированного с ГИ. Значительно
меньше повышение секреции апелина
детерминировано такими факторами,
как масса жировой т к а н и или высокожи­
ровая диета. Недостаток а п е л и н а в моде­
ли СД м ы ш е й , индуцированного стрептоцином, сопровождается снижением
с е к р е ц и и а п е л и н а в ж и р о в ы х клетках
(Boucher I. et al., 2005).
С е к р е ц и я а п е л и н а угнетается п р и го­
л о д а н и и и вновь увеличивается при пос­
ледующем приеме п и щ и . Н а к о н е ц , пока­
зано, что инсулин непосредственно регу­
лирует с е к р е ц и ю а п е л и н а ж и р о в ы м и
к л е т к а м и м ы ш е й и человека. Авторы
предполагают, что инсулин контролиру­
ет в адипоцитах э к с п р е с с и ю генов, от­
ветственных за синтез апелина. У боль-
ных ожирением повышен в крови как
уровень инсулина, так и апелина, п р и ч е м
эти параметры строго коррелируют меж­
ду собой (Boucher I. et al., 2004).
Эти данные представляют новый ас­
пект механизма действия инсулина. Тот
факт, что инсулин способен контролиро­
вать секрецию адипокинов, по крайней ме­
ре некоторых, указывает на весьма слож­
ные пути влияния этого гормона на мета­
болизм, на наличие не только широко из­
вестных прямых, но и опосредованных эф­
фектов.
На конгрессе А с с о ц и а ц и и американ­
ских диабетологов в Сан-Диего в 2006 г.
B.B.Kahn et al. из Бостона представили
н о в ы й а д и п о к и н — RBP4 (Retinol- Bind­
ing Protein). По уровню ретинолсвязывающего протеина 4 (retinol-binding protein
4 [RBP4]), продуцируемого жировыми
клетками, м о ж н о определить р и с к и оце­
нить прогрессирование таких заболева­
н и й , к а к ИР, СД 2-го типа и С С З . К та­
кому выводу п р и ш л и а м е р и к а н с к и е уче­
н ы е и з м е д и ц и н с к о й ш к о л ы Гарварда,
проведя исследование с участием добро­
вольцев из К а л и ф о р н и и , Ш в е ц и и и Гер­
м а н и и . Dr. Barbara K a h n et al. уже доказа­
ли важность R B P 4 для развития ИР у мы­
ш е й — и целью исследования было про­
верить ц е н н о с т ь научного о т к р ы т и я для
людей. Ученые обнаружили, что уровень
RBP4 в сыворотке крови коррелировал
с выраженностью ИР у л и ц с о ж и р е н и е м ,
Н Т Г и СД 2-го типа, а также у л и ц без
о ж и р е н и я и СД 2-го типа, но с отягощен­
н ы м с е м е й н ы м а н а м н е з о м по СД 2-го ти­
па. П о в ы ш е н н ы е у р о в н и RBP4 сопро­
вождали и другие к о м п о н е н т ы М С , такие
к а к п о в ы ш е н н ы й ИМТ, п о в ы ш е н н о е от­
н о ш е н и е окружности талии к окружнос­
ти бедер, п о в ы ш е н н ы й уровень ТГ и по­
н и ж е н н ы й уровень холестерина Л П В П ,
а также п о в ы ш е н н о е АД. Ф и з и ч е с к и е на­
грузки (60 м и н 3 раза в неделю) приводи­
ли к с н и ж е н и ю уровня R B P 4 у участни­
ков исследования. Dr. K a h n отмечает, что
результаты и с с л е д о в а н и я не д а ю т воз­
м о ж н о с т и с точностью установить, явля­
ется л и R B P 4 просто м а р к е р о м И Р и л и
играет роль в его патогенезе. Н е с м о т р я
н а это, R B P 4 может считаться р а н н и м
Рис. 35. Клеточные эффекты висфатина.
предиктором М С , а п о и с к средств, на­
п р а в л е н н ы х н а его с н и ж е н и е , м о ж е т
привести к созданию новых лекарствен­
ных препаратов для л е ч е н и я ИР, МС и,
следовательно, С С З второй половины
жизни.
В настоящей главе монографии пред­
ставлена и н ф о р м а ц и я , описывающая роль
только некоторых адипокинов в регуля­
ц и и энергетического метаболизма и в раз­
витии ожирения и ИР. И з м е н е н и я генов,
регулирующих с е к р е ц и ю а д и п о к и н о в ,
а также каскад биохимических превраще­
н и й в мембранах и внутри клеток под дей­
ствием адипокинов рассмотрены в главе
« Генетическая предрасположенность».
И с с л е д о в а н и е г о р м о н а л ь н о й функ­
ц и и ж и р о в о й т к а н и находится т о л ь к о н а
с а м о м н а ч а л ь н о м этапе. К о т н о с и т е л ь н о
хорошо изученным адипокинам, с яс-
н о й ф и з и о л о г и ч е с к о й ролью, к а к , на­
п р и м е р , л е п т и н , т о л ь к о в 2005 г. добави­
л о с ь т р и н о в ы х — апелин, висфатин
и Я.ВР4. Будущие и с с л е д о в а н и я призва­
ны выяснить причину патологических
и з м е н е н и й г о р м о н а л ь н о й ф у н к ц и и жи­
ровой т к а н и , в о з м о ж н ы е н е а д е к в а т н ы е
р е а к ц и и п е р и ф е р и ч е с к и х т к а н е й на дей­
ствие а д и п о к и н о в , и з м е н е н и е чувстви­
тельности к н и м .
Нарушения гормональной функции жи­
ровой ткани играют важную роль в разви­
тии ИР и связанного с нею МС. Данные
о значении отклонений секреции адипоки­
нов для развития эндотелиальных пораже­
ний и АГрасширяют проблему.
10
Глава
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ
В течение последних десятилетий по­
лучено большое количество д а н н ы х о па­
тогенезе АГ. О д н а к о в силу с л о ж н о с т и
механизмов регуляции АД и вследствие
к л и н и к о - п а т о г е н е т и ч е с к о й неоднород­
ности АГ (Ланг Г.Ф., 1950) создание еди­
н о й универсальной схемы ее патогенеза
пока не представляется возможным
( Б о й ц о в С.А., 2004).
Вся сложная система циркуляции кро­
ви существует для обеспечения эффек­
тивного т р а н с к а п и л л я р н о г о обмена, ко­
т о р ы й основывается на суммарной пло­
щади функционирующих капилляров,
степени
проницаемости
сосудистой
стенки и соотношении осмотического
д а в л е н и я к р о в и и тканевой ж и д к о с т и с
г и д р о д и н а м и ч е с к и м давлением крови в
сосудах.
Механизмы регуляции АД м о ж н о разде­
лить на гемодинамические ф а к т о р ы , ко­
торые непосредственно формируют гид­
родинамическое давление и собственно
регуляторные м е х а н и з м ы (нервные и гу­
м о р а л ь н ы е ) , п о з в о л я ю щ и е м е н я т ь его
уровень в зависимости от с л о ж и в ш е й с я
с и т у а ц и и (Гогин Е.Е., 1997; К у ш а к о в с к и й М.С., 2002).
Выделяют п я т ь о с н о в н ы х гемодинамических факторов, о п р е д е л я ю щ и х уровень
гидродинамического давления:
• ударный объем;
• объем циркулирующей крови;
• общее п е р и ф е р и ч е с к о е сопротивле­
ние и сопротивление резистивных
сосудов (артериол и терминальных
артерий с п р е к а п и л л я р н ы м и сфинк­
терами);
• с о п р о т и в л е н и е с т е н о к а о р т ы и ее
крупных ветвей;
• вязкость крови.
Изучение гемодинамики при АГ пока­
зало, что главной особенностью измене­
н и й является п о в ы ш е н и е общего перифе­
рического с о п р о т и в л е н и я (Guyton А.С.,
1980; F o l k o w B . , 1982; Cowley A.L., 1992).
В основе современных представлений
о регуляции АД лежат многолетние ис­
следования, п о з в о л я ю щ и е все н е р в н ы е и
гуморальные м е х а н и з м ы регуляции объ­
единить в две группы ф у н к ц и о н а л ь н ы х
систем — к р а т к о в р е м е н н о г о , п р и кото­
рой ответ п р я м о п р о п о р ц и о н а л е н вели­
ч и н е входного сигнала (пропорциональ­
ная система), и длительного действия
(интегральная система) ( М я с н и к о в А.Л.,
1960).
К о с н о в н ы м системам кратковремен­
ного действия относятся барорецепторн ы й рефлекс (срабатывает через 1 —5 с и
удерживает тонус в течение 1 ч), симпатико-адреналовая система и п о ч е ч н ы й эн­
д о к р и н н ы й п л а з м е н н ы й контур (начина­
ет работать через 2—4 м и н и удерживает
свой тонус в течение 1 сут.). С и м п а т и к о адреналовая система срабатывает при
ф и з и ч е с к и х нагрузках и п с и х о э м о ц и о ­
нальных стрессах, п р и этом отмечаются
увеличение ударного объема, расшире­
н и е сосудов, р а с п о л о ж е н н ы х в сердце,
м ы ш ц а х и коже, сужение сосудов брюш­
н о й полости, что оптимизирует кровоток
в пользу систем, обеспечивающих жизне­
деятельность ( Ц ы р л и н В.А., 1970).
Система регуляции длительного дейст­
в и я условно м о ж е т б ы т ь р а з д е л е н а н а
прессорную
и депрессорную
части.
Основные элементы прессорного дейст­
вия — РААС и вазоконстрикторные ве­
щества собственно эндотелия. Представ­
ление о РААС только как о циркулирую­
щей э н д о к р и н н о й системе сохранялось
до середины 1980-х годов. В 1985 г. появи­
лись д а н н ы е , указывающие на разность в
к о н ц е н т р а ц и и ангиотензина II в веноз­
ной крови, оттекающей от различных ор­
ганов, и концентрацией ангиотензина II,
полученной в результате проведения ис­
следований его клиренса. Д а н н о е наблю­
дение позволило высказать предположе­
ние о том, что ангиотензин II может син­
тезироваться в различных тканях. Немно­
го позже было п р и з н а н о существование
РААС в т к а н и почек, сердца, мозга, над­
почечниках, эндотелии сосудов, яични­
ках. Важно подчеркнуть, что многие эле­
менты прессорной группы стимулируют
выработку в стенке сосуда коллагена и
тем самым п о м и м о преходящей вазокон-
с т р и к ц и и способствуют р а з в и т и ю мор­
фологических и з м е н е н и й в сосудах. Про­
и с х о д я щ е е при э т о м р е м о д е л и р о в а н и е
является основой дальнейшего прогресс и р о в а н и я АГ и способствует повыше­
н и ю жесткости миокарда, что в свою оче­
редь приводит к развитию его диастолической д и с ф у н к ц и и (Мухин Н А . , 1999;
Оганов Р.Г, Небиеридзе А.В., 2002; Шулутко Б . И . , 2000; G u y t o n А С , 1987).
Депрессорная составляющая системы
регуляции АД включает в себя системы
сосудистой с т е н к и , н а т р и й у р е т и ч е с к и х
пептидов и системы мозгового слоя по­
чек и Ц Н С
Подводя итоги вышесказанному, важно
отметить, что АД — это константа, до­
стигнутая в результате равновесия меж­
ду сердечным выбросом и периферическим
сосудистым
сопротивлением.
Уровень АД — п о с т о я н н о м е н я ю щ а я с я
величина, з а в и с я щ а я от взаимодействия
н е й р о г у м о р а л ь н ы х ф а к т о р о в (Савиц­
к и й Н . Н . , 1948; П о с т н о в Ю.В., Ор­
л о в С . Н . , 1987; Б о й ц о в С.А., Карпен­
ко М.А. и соавт., 2000; Б о й ц о в С.А., 2004;
Dzau V.J., Braunwald Е., 1991) (табл. 27).
ИР/ГИ и АГ
И м е ю щ и е с я д а н н ы е о характере связи
между ИР и АГ весьма противоречивы
(Мамедов М . Н . , 1997; З и м и н Ю.В., 1998;
Шестакова М.В., Чугунова Л.А., Шахмалова М . Ш . , 2002; M o d a n М., Halkin Н. et
al., 1985; Fournier A.M., Gadia M.T. et al.,
1986; Tappy L., Bovet P. et al., 1991;
Pasternak R.C., Smith S.C. Jr. et al., 2002).
Предполагается, что к о н ц е н т р а ц и я инсу­
л и н а связана с АГ независимо от нали­
чия Н Т Г и л и о ж и р е н и я . В н а с т о я щ е е
время не вызывает с о м н е н и й ф а к т чрез­
вычайно частого сочетания АГ и наруше­
ний углеводного о б м е н а ( П е р о в а Н.В.,
Метельская В.А., Оганов Р.Г., 2001; Але­
ш и н С., 2003; Tuomilehto J., Lindstrom J.
et al., 2001; Grundy S.M. et al., 2004). По
д а н н ы м ряда исследователей, от 20 до
50% больных АГ имеют различные изме­
н е н и я углеводного о б м е н а (Ford E.S.,
Giles W.H. et al., 2002). Предполагается,
что в развитии АГ при синдроме ИР ве­
дущее значение имеет к о м п л е к с н о е вли­
я н и е ИР и к о м п е н с а т о р н о й ГИ (Four­
nier A.M., Gadia M.T. et a l , 1986).
Учитывая тот факт, что инсулин явля­
ется п р я м ы м в а з о д и л а т а т о р о м (Ander­
son Е.А., MarkA.L., 1993), ф о р м и р о в а н и е
АГ при его участии, скорее всего, проис­
ходит во взаимодействии с нейрогуморальными механизмами. В настоящее
время рассматриваются следующие ме­
ханизмы в о з н и к н о в е н и я и прогрессирван и я АГ п р и ГИ (Бутрова С.А., 2001; Мо­
исеев B.C., Кабалава Ж.Д., 2002; Чазо­
ва И.Е., М ы ч к а В.Б., 2002; З а д и о н ч е н ко B.C., Адашева Т В . и соавт., 2004)
(рис. 36):
• с т и м у л я ц и я а к т и в н о с т и симпати­
ческой н е р в н о й системы;
• активация РААС;
+
• п о в ы ш е н и е р е а б с о р б ц и и Na
в
п р о к с и м а л ь н ы х и д и с т а л ь н ы х ка­
нальцах н е ф р о н а способствует за­
держке жидкости и развитию гипер-
Рис. 36. Схема развития АГ в рамках МС (Ыеауеп С М . еі аі., 1996).
волемии, повышению содержания
+
2+
Na и Са
в стенках сосудов;
• блокада т р а н с м е м б р а н н ы х ионооб­
+
+
2+
м е н н ы х механизмов (Na , К , и Са з а в и с и м о й АТФазы) п о в ы ш а е т со­
+
2+
+
держание Na и Са и уменьшает К ,
что в итоге приводит к увеличению
чувствительности сосудистой стен­
ки к прессорным воздействиям;
• стимуляция п р о л и ф е р а ц и и гладком ы ш е ч н ы х клеток сосудистой стен­
ки влечет за собой сужение артериол и п о в ы ш е н и е общего перифери­
ческого с о п р о т и в л е н и я .
Инсулин п р и н и м а е т участие в регуля­
ц и и а к т и в н о с т и симпатической нервной
системы в ответ на п р и е м п и щ и . В экспе­
риментальных работах установлено, что
при голодании активность САС снижает­
ся, а п р и потреблении п и щ и повышается
(Young J.B., Landsberg L., 1977, 1984).
Таким образом, осуществляется регу­
л я ц и я расхода э н е р г и и : п о в ы ш е н и е сим­
патически обусловленных энергозатрат
при переедании и с н и ж е н и е расхода ка­
л о р и й в период голодания. Инсулин иг­
рает ключевую роль во взаимосвязи по­
т р е б л е н и я п и щ и и с и м п а т и ч е с к и обус­
л о в л е н н о й траты энергии. После п р и е м а
п и щ и с е к р е ц и я инсулина увеличивается.
Предполагается, что и н с у л и н , проходя
ч е р е з г е м а т о э н ц е ф а л и ч е с к и й барьер,
стимулирует захват глюкозы в регуляторн ы х клетках, с в я з а н н ы х с в е н т р о м е д и а л ь н ы м и ядрами гипоталамуса. Увеличе­
ние потребления глюкозы в этих нейро­
нах ведет к у м е н ь ш е н и ю их угнетающего
действия на ствол головного мозга. В ре­
зультате р а с п о л о ж е н н ы е там ц е н т р ы
с и м п а т и ч е с к о й регуляции растормажи­
ваются, и центральная активность, сле­
дующая за п р и е м о м п и щ и , ведет к нарас­
т а н и ю п о т р е б л е н и я энергетических за­
пасов организма. Это уменьшает их тор­
мозящее воздействие на центры симпа­
тической нервной системы ствола мозга
и п о в ы ш а е т активность с и м п а т и ч е с к о й
н е р в н о й системы. Результаты экспери­
ментальных исследований подтвердили,
что острое и х р о н и ч е с к о е п о в ы ш е н и е
к о н ц е н т р а ц и и инсулина в к р о в и стиму­
лирует активность САС и повышает со­
держание катехоламинов в крови. В фи­
зиологических условиях этот механизм
является регуляторным, а п р и наличии
стойкой ГИ наблюдается активация
САС, ведущяя к п о в ы ш е н и ю АД (Lands­
berg L., Young J.В., 19895). Под действием
инсулина происходит возбуждение цент­
р а л ь н ы х отделов САС, что п р и в о д и т к
периферической гиперсимпатикотонии.
В почках а к т и в а ц и я р-рецепторов ЮГА
сопровождается
выработкой
ренина,
усиливается задержка натрия и жидкости
( D e F o n z o R . A , Cooke С. et al., 1975). По­
с т о я н н а я г и п е р с и м п а т и к о т о н и я способ­
ствует н а р у ш е н и ю м и к р о ц и р к у л я т о р н о го русла в скелетных мышцах, ведущему
к м о р ф о л о г и ч е с к и м и з м е н е н и я м в виде
с н и ж е н и я количества функционирую­
щих к а п и л л я р о в (Ortlepp J.R., Breuer J. et
al., 2002). Уменьшение числа адекватно
кровоснабжаемых м и о ц и т о в ведет к на­
растанию ИР и ГИ. Д о п о л н и т е л ь н ы м до­
к а з а т е л ь с т в о м н а л и ч и я с в я з и между
уровнем АД и активностью САС являет­
ся наличие параллельного снижения
к о н ц е н т р а ц и и инсулина, увеличение ак­
тивности САС и уровня АД при исполь­
з о в а н и и нефармакологических воздейст­
вий, уменьшающих проявления ИР
( о г р а н и ч е н и е к а л о р и й н о с т и принимае­
м о й п и щ и , с н и ж е н и е веса, ф и з и ч е с к и е
упражнения).
О д н а к о н е л ь з я г о в о р и т ь о т о м , что
только п о в ы ш е н и е активности с и м п а т и ко-адреналовой системы ведет к повы­
ш е н и ю АД. Скорее всего речь идет о дис­
балансе внутри самой симпатической
н е р в н о й системы. В ряде физиологичес­
ких ситуаций симпатическая нервная
система реагирует не к а к единое целое, а
к а к сочетание отдельных частей, имею­
щих выраженное региональное отличие
по степени р а з в и в а ю щ е й с я симпатичес­
к о й а к т и в н о с т и (van Baak М.А., 1987).
Активация центральных отделов САС из­
меняет обмен норадреналина (НА) в пе­
р и ф е р и ч е с к и х о к о н ч а н и я х (рис. 37). Из­
мерения регионального выделения НА
п о з в о л и л и сделать в ы в о д о т о м , что в
условиях ГИ и ИР п р и о ж и р е н и и актив­
ность п е р и ф е р и ч е с к о й н е р в н о й системы
значительно повышается в почках и с н и -
жается в сердце. П р и этом уровень сим­
патической активности в скелетной мус­
кулатуре тем выше, чем больше масса те­
ла и п р о ц е н т ж и р а в о р г а н и з м е (Оганов Р.Г., Александрова А.А., 2002).
В норме инсулин подавляет стимули­
рующий э ф ф е к т гипергликемии на экс­
п р е с с и ю гена а н г и о т е н з и н о г е н а (AT) в
клетках проксимальных канальцев почек
и препятствует увеличению секреции AT
(Zang S.L., C h e n X. et al., 2002). П р и ИР
подавления инсулином глюкозостимулируемой э к с п р е с с и и гена AT в клетках
проксимальных канальцев почек не про­
исходит, растормаживается экспрессия ге­
на и усиливается секреция AT (Burns K.D.,
2000). По-видимому, и м е н н о этот меха­
низм лежит в основе обнаруженного уве­
л и ч е н и я продукции AT II в клубочковых и
канальцевых клетках почечной ткани под
в л и я н и е м гипергликемии (Brands M.W.,
Fitzgerald S.M., 2001). Необходимо под­
черкнуть, что ренальная г и п е р с и м п а т и к о т о н и я , я в л я я с ь х а р а к т е р н о й особен­
н о с т ь ю и н с у л и н и н д у ц и р о в а н н о й АГ,
возникает к а к последствие ГИ стимуля­
ции центральных механизмов САС и к а к
результат у в е л и ч е н и я в ы д е л е н и я НА в
симпатических синапсах п о ч е к вследст­
вие а к т и в и з а ц и и п о ч е ч н о й т к а н е в о й
РААС в условиях ИР (Miller J.А., 1999).
Кроме того, в настоящее время актив­
но обсуждаются л е п т и н з а в и с и м ы е меха­
низмы
гиперсимпатикотонии
(Гинз-
Рис. 37. Роль гиперсимпатикотонии в формировании АГ у пациентов с МС (Оганов Р.Г., 2002).
бург М.М., Крюкова Н . Н . , 2002). Уровень
лептина тесно коррелирует с уровнем АД,
ангиотензина и норадреналина. Инсулин
и лептин регулируют чувство н а с ы щ е н и я .
С т и м у л я ц и я паравентрикулярного ядра
приводит к активации ряда симпатичес­
ких нервов (почечных, надпочечниковых
и висцеральных) и п о в ы ш е н и ю концент­
рации катехоламинов в плазме. Исследо­
вание по изучению п р и ч и н н о й связи гиперлептинемии и АГ, проведенное в Япо­
н и и у почти 2000 мужчин, выявило, что у
л и ц , страдавших ожирением, уровень АД,
к о н ц е н т р а ц и я лептина, инсулина и но­
радреналина оказались выше, чем у боль­
ных АГ с нормальной массой тела. При­
чем п о в ы ш е н и е АД на ф о н е роста массы
тела более тесно коррелировало с повы­
шением концентрации норадреналина,
чем инсулина, т.е. п о в ы ш е н и е активнос­
т и С Н С предшествовало развитию ГИ.
Кроме того, у л и ц с о ж и р е н и е м была вы­
явлена зависимость уровня АД от кон­
ц е н т р а ц и и лептина, которая отсутствова­
ла в группе гипертоников с нормальной
массой тела. Таким образом, полученные
д а н н ы е свидетельствуют о возможном су­
ществовании п р и ч и н н о й связи между гиперлептинемией, п о в ы ш е н н о й активнос­
тью САС и АГ у пациентов, страдающих
ожирением.
Рис. 38. Схема суточного профиля АД.
Одной из отличительных черт АГ при
МС является увеличение тонуса симпа­
тической системы на ф о н е с н и ж е н и я то­
нуса парасимпатической системы (Чазо­
ва И.Е., М ы ч к а В.Б., 2002). Рядом иссле­
дователей высказано м н е н и е о том, что
следствием этого является и з м е н е н и е су­
точного ритма АД. В норме суммарное
время п о в ы ш е н и я АД должно составлять
не более 25% в сутки. В ночное время АД
должно существенно понижаться, а
пульс — урежаться. Н о ч н о е с н и ж е н и е и
весь суточный п р о ф и л ь имеют, образно
говоря, вид «ковшика с ручкой» (рис. 38),
где ручка - это день, а сам ковш (Dip­
per) - ночь. О п и с а н ы несколько вариан­
тов и з м е н е н и я суточного п р о ф и л я . Д л я
п а ц и е н т о в с ИР характерно отсутствие
ночного с н и ж е н и я АД ( N o n - D i p p e r ) .
О д н и м из ведущих к о м п о н е н т о в раз­
вития АГ п р и МС является активация
РААС, и н д у ц и р о в а н н а я г и п е р с и м п а т и к о т о н и е й . В к о н ц е 1990-х годов было уста­
новлено существование РААС в подже­
лудочной железе человека. Вначале ком­
поненты РААС были обнаружены только
в протоках поджелудочной железы, что
указывало на участие этой системы в ре­
гуляции в н е ш н е с е к р е т о р н о й ф у н к ц и и
железы. Только в 2004 г. было убедитель­
но п о к а з а н о , что некоторые к о м п о н е н т ы
РААС (ангиотензин, А П Ф , АТ,- и АТ 2 рецепторы) находятся непосредственно в
(3-клетках. П р и м е н е н и е с о в р е м е н н ы х
молекулярно-биологических технологий
п о з в о л и л о установить, что п о с т р е ц е п т о р н ы е с и г н а л ы с и с т е м ы ангиотензи­
на II и инсулина тесно связаны (рис. 39).
И н с у л и н после в з а и м о д е й с т в и я со
своими рецепторами на поверхности
клеток индуцирует т и р о з и н ф о с ф о р и л и рование белков. Далее молекула IRS ак­
тивирует P-I-3K, через которую осущес­
твляется передача сигнала и реализация
метаболических и с о с у д о р а с ш и р я ю щ и х
э ф ф е к т о в инсулина (транспорт глюкозы
в клетки, синтез оксида азота). Ангио­
тензин II блокирует P I - 3 - К - с и г н а л ь н ы й
путь, о д н о в р е м е н н о стимулируя другую
с и г н а л ь н у ю с и с т е м у (ras, raf, М Е К ,
М А Р К ) , ведущую к активации митогенных и пролиферативных процессов. Та­
к и м образом, а н г и о т е н з и н II блокирует
о с н о в н о й метаболический э ф ф е к т инсу­
л и н а — транспорт глюкозы в клетку — и
усиливает пролиферативное и атерогенное действие инсулина.
Кроме того, инсулин через митогена к т и в и р о в а н н у ю п р о т е и н к и н а з у стиму­
лирует ф а к т о р ы роста, которые вызыва­
ют пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, пролиферацию фиброблас-
тов сосудистой стенки, накопление вне­
клеточного матрикса. Эти п р о ц е с с ы вы­
зывают ремоделирование сердечно-сосу­
дистой системы, приводя к потере элас­
т и ч н о с т и с т е н о к сосудов, н а р у ш е н и ю
м и к р о ц и р к у л я ц и и и в к о н е ч н о м счете к
п о в ы ш е н и ю сосудистого с о п р о т и в л е н и я
и стабилизации АД. И н ы м и словами, ги­
п е р р е а к т и в н о с т ь РААС, в о з н и к а ю щ а я
при ИР и ГИ, в свою очередь ведет к уси­
л е н и ю ИР в периферических тканях.
В условиях ГИ происходит блокирова­
ние трансмембранных ионообменных
механизмов
(снижается
активность
+
+
т р а н с м е м б р а н н о г о ф е р м е н т а Ыа , К и
2+
Са -зависимой АТФазы), тем с а м ы м по­
+
2
вышается содержание /Уа и Са * и умень­
шается содержание К*,
внутри клет­
ки, в том числе и в гладких миоцитах.
Это приводит к увеличению чувствитель­
ности сосудистой стенки к п р е с с о р н ы м
воздействиям катехоламинов, АТ II и по­
в ы ш е н и ю АД.
В последнее десятилетие получило
развитие учение о роли ф у н к ц и и эндоте­
л и я в ф о р м и р о в а н и и и прогрессирован и и АГ. П о к а з а н о , что в патогенезе АГ,
с в я з а н н о м с м е т а б о л и ч е с к и м и наруше­
н и я м и , эндотелиальная ф у н к ц и я являет­
ся интегральным аспектом с и н д р о м а И Р
и способствует ее усугублению, увеличе-
Рис. 39. Влияние ангиотензина II на передачу внутриклеточного сигнала.
н и ю реактивности сосудов и дальнейше­
му ф о р м и р о в а н и ю АГ.
Отмечено, что у пациентов с АГ, ассо­
ц и и р о в а н н о й с ИР, наблюдаются увели­
чение массы миокарда ЛЖ и нарушение
процессов р е п о л я р и з а ц и и . С совершен­
ствованием ЭХО-диагностики стало оче­
видным, что а н а т о м и ч е с к и е и з м е н е н и я
при наличии ИР и к о м п е н с а т о р н о й ГИ
не о г р а н и ч и в а ю т с я нарастанием массы
миокарда. В большинстве случаев отме­
чаются и з м е н е н и я геометрии (ремоделирование) Л Ж , которые сопровождают не
только г и п е р т р о ф и ю , но и наблюдаются
при нормальной массе миокарда. Нару­
шение процессов р е п о л я р и з а ц и и проявляеся удлинением и и з м е н е н и е м вариа­
бельности (дисперсии) интервала ОТ на
стандартной ЭКГ. Длительность интер­
вала ОТ зависит от пола пацинета и час­
тоты сердечных с о к р а щ е н и й . П о э т о м у
для о ц е н к и используют не абсолютную, а
корригируемую величину, рассчитанную
по формуле Базетта. П о д дисперсией по­
нимают разницу между м а к с и м а л ь н ы м и
и м и н и м а л ь н ы м и з н а ч е н и я м и интервала
ОТ измеренного в течение 3—5 м и н при
скорости записи 25 в 12 стандартных от­
ведениях.
Гипертрофия миокарда и ремоделирование сердца — длительный процесс со
с л о ж н ы м и и м а л о и з у ч е н н ы м и механиз­
мами. К а к п о к а з а н о в ряде исследова­
н и й , одним из важных факторов, приво­
д я щ и х к ГЛЖ, является п о в ы ш е н и е АД.
О д н а к о к о р р е л я ц и я между этими двумя
показателями оказалась не очень высо­
к о й . Величина АД, н е з а в и с и м о от мето­
да его о п р е д е л е н и я , не всегда может объ­
яснить увеличение массы Л Ж ( в а и сНо С, Еегп Е М . ег а1., 2003). И м е ю т с я
п р е д п о л о ж е н и я о том, что п о м и м о гемод и н а м и ч е с к и х ф а к т о р о в развитие ГЛЖ
с в я з а н о с п р я м ы м действием нервных и
гуморальных ф а к т о р о в , среди к о т о р ы х
наиболее часто рассматриваются повы­
ш е н н а я с и м п а т и ч е с к а я активность, по­
вышенная активность норадреналина,
р е н и н а плазмы крови. П р и рассмотре­
н и и и з м е н е н и й сердца у больных с ги­
п е р т о н и ч е с к о й болезнью и МС о с о б ы й
интерес представляет взаимодействие
вышеуказанных факторов с инсулином,
который сам по себе способствует повы­
ш е н и ю активности с и м п а т и ч е с к о й нер­
в н о й системы и является г о р м о н о м , вы­
з ы в а ю щ и м п р о л и ф е р а ц и ю и рост гладк о м ы ш е ч н ы х клеток. В ряде работ пока­
зана п р я м а я к о р р е л я ц и я между м а с с о й
миокарда и к о н ц е н т р а ц и е й уровня инсу­
л и н а в крови. Отмечено, что у п а ц и е н т о в
с АГ на ф о н е МС м о р ф о л о г и ч е с к и е из­
м е н е н и я с е р д ц а р а з в и в а ю т с я преиму­
щ е с т в е н н о п о пути н е б л а г о п р и я т н о г о
варината — к о н ц е н т р и ч е с к о г о ремоделир о в а н и я миокарда.
Согласно приведенной схеме, основ­
ная триггерная роль в развитии синдро­
ма АГ отводится ГИ и ИР. П р и этом до­
пускается, что у разных пациентов с ГИ
и И Р пути развития АГ могут отличаться.
В одних случаях может преобладать за­
держка натрия и воды, а в других — уси­
л е н и е сердечного выброса и п о в ы ш е н и е
О П С С . При этом один и тот же механизм
развития АГ может быть обусловлен раз­
н ы м и п р и ч и н а м и . Н а п р и м е р , задержка
натрия может быть вызвана к а к п р я м ы м
действием инсулина, так и являться
следствием а к т и в а ц и и с и м п а т и к о - а д р е наловой системы и РААС. С точки зре­
н и я гипотезы о первичной роли ГИ и ИР
в развитии АГ популяция больных АГ гетерогенна, но эта гетерогенность заклю­
чается не в п р и ч и н е АГ, а в путях реали­
з а ц и и этой п р и ч и н ы .
11
Глава
ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ
До настоящего в р е м е н и нет единого
м н е н и я о первопричине метаболических
н а р у ш е н и й в патогенезе М С . Несмотря
на то что о с н о в н ы е механизмы его разви­
тия не вполне о б ъ я с н и м ы , согласно сов­
р е м е н н ы м представлениям, объединяю­
щей основой всех проявлений МС является
первичная ИР и сопутствующая систем­
ная ГИ, запускающие каскад патологи­
ческих р е а к ц и й (см- рис. 40) (Kim S.H.,
Reaven G . M . , 2004).
Существует и другие гипотезы этиоло­
гии и патогенеза М С , которые не рас­
сматриваются в настоящей м о н о г р а ф и и .
В последние годы считается, что ИР яв­
ляется в а ж н ы м н е з а в и с и м ы м фактором
риска развития атеросклероза, таким как
гипертензия, ожирение, СД, дислипидемия и НТГ (Biegelsen E.S., Loscalzo J., 1999;
Balkau В., Eschwege E., 1999). Однако точ­
ный механизм, посредством чего ИР уско­
ряет развитие атеросклероза, остается не­
я с н ы м . Сформулирована к о н ц е п ц и я об­
щего сосудистого риска, которая рассмат­
ривает атеросклероз с точки зрения про­
гностического значения процессов, про­
исходящих в сосудистой стенке (Luscher
Т.Е, 1994; Cai Н. et al., 2000). Огромное зна­
чение в процессе атеротромбоза придается
роли факторов риска атеросклероза, не­
благоприятное воздействие которых во
многом реализуется через нарушение фун­
к ц и и сосудистого эндотелия. В связи
с этим ряд авторов предлагает использо­
вать показатели функции эндотелия в ка­
честве маркеров ранних атеросклеротичес-
ких изменений артерий и для определения
риска тромботических о с л о ж н е н и й ате­
росклероза (Богешеп К.Е., КгМешеп 1.В. еЬ
а!., 1997; Сеюптсуег О.Б., 1992, 1998).
П р и различных сосудистых заболева­
ниях способность эндотелиальных кле­
т о к освобождать релаксирующие факто­
ры уменьшается, тогда к а к образование
сосудосуживающих факторов сохраняет­
ся и л и увеличивается, т.е. формируется
состояние, определяемое к а к дисфункция
эндотелия (Се1егп^'ег 0 . 8 . , 1997). Э н д о телиальная д и с ф у н к ц и я , т а к и м образом,
воспринимается как проявление прогрессирования
атеросклеротического
процесса. У пациентов с различными
факторами риска С С З , т а к и м и как пожи­
лой возраст, д и с л и п и д е м и я , гипертензия,
СД и курение, отмечено повреждение э н дотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД)
(Се1егта]ег Б . Б . еХ а1., 1994; М а п о Т. е1 а1.,
1996; Оиуушгш А.А., 1998).
С О С Т О Я Н И Я , н а б л ю д а е м ы е при ЭД
(Biegelsen Е.Б., Ь о з с а ^ о . ! . , 1999):
• | адгезии мононуклеаров;
• | к о н ц е н т р а ц и и в п л а з м е молекул
клеточной адгезии;
• \ концентрации асимметричного д и метиларгинина;
• | ЭЗВД.
В н а с т о я щ е е время установлено, что
ИР и эндотелиальная д и с ф у н к ц и я , в том
числе продукция N 0 (основного вазодилататора), являются тесно ассоциирован­
н ы м и состояниями и формируют пороч­
н ы й круг, п р и в о д я щ и й к метаболическим
Рис. 40. Патофизиология ССЗ при МС по Prasad A., Quyyumi АА, 2004. ОХСЛПНП — окислен­
ный холестерин низкой плотности, ММА-1 — молекулы межклеточной адгезии 1-го типа,
МАСК-1 — молекулы адгезии сосудистых клеток 1-го типа.
и
кардиоваскулярным
заболеваниям
(Шестакова М.В., 2001; P i n k n e y J . H . e t a l ,
1997; Calles-Escandon J., Cipolla M., 2001;
Arcaro G. et al., 2002). Однако четко про­
следить п р и ч и н н о - с л е д с т в е н н ы е с в я з и
этих процессов п о к а не удавалось.
Роль эндотелиальных факторов
Эндотелий сосудов представляет собой
гормонально активную ткань, которую ус­
л о в н о называют самой большой «эндо­
кринной железой» человека (Иванова О.В.,
Соболева Г.Н., Карпов Ю.А., 1997).
Уникальное п о л о ж е н и е клеток эндо­
телия на границе между циркулирующей
к р о в ь ю и т к а н я м и делает их н а и б о л е е
у я з в и м ы м и для р а з л и ч н ы х п а т о г е н н ы х
факторов, находящихся в системном
и тканевом кровотоке. И м е н н о эти клет­
ки п е р в ы м и встречаются с р е а к т и в н ы м и
с в о б о д н ы м и радикалами, с гиперхолест е р и н е м и е й , с в ы с о к и м гидростатичес­
к и м давлением внутри выстилаемых и м и
сосудов, с гипергликемией. Все эти фак­
торы приводят к повреждению эндоте­
л и я сосудов, к его д и с ф у н к ц и и к а к эн­
д о к р и н н о г о органа и к ускоренному раз­
витию ангиопатий и атеросклероза
(Adams M.R. e t a l . , 1998).
В настоящее время известно, что эн­
дотелий контролирует сосудистый тонус,
местные процессы гемостаза, пролифе­
р а ц и и , м и г р а ц и и клеток крови в сосу­
дистую стенку, рост г л а д к о м ы ш е ч н ы х
клеток, тромбообразование, ф и б р и н о л и з
и многие другие процессы. К эндотелиальным факторам дилатации относятся:
фактор гиперполяризации эндотелия,
п р о с т а ц и к л и н , простагландин 1 2 ( П П 2 ) ,
м о н о о к с и д азота ( N 0 ) , натрийуретическ и й пептид С-типа, адреномедулин.
К факторам к о н с т р и к ц и и — эндотелии,
тромбоксан А2, простагландин F 2a , э н д о пероксиды и др. (Biegelsen E.S., 1999).
N 0 является о с н о в н ы м м о щ н ы м вазодилататором, препятствующим тоничес­
кому с о к р а щ е н и ю сосудов н е й р о н а л ь н о го, э н д о к р и н н о г о или локального проис­
хождения; он образуется при о к и с л е н и и
L-аргинина под действием N O - с и н т а з ы
п р и участии кальмодулина (Williams S.B.
e t a l . , 1996).
После о т к р ы т и я S.Moncada в 1978 г.
простациклина — мощного сосудорасши­
р я ю щ е г о и а н т и а г р е г а ц и о н н о г о агента,
синтезируемого в эндотелии, стало понят­
н о , что при п о м о щ и различных веществ
эндотелий может изменять тонус подле­
жащей гладкой мускулатуры. Однако под­
л и н н а я революция произошла в 1980 г.,
когда R.F.Furchgott и J.V.Zawadzki опубли­
ковали в журнале «Nature» свою работу
о факторе релаксации эндотелия. В 1987 г.
S.Moncada блестяще доказал природу это­
го фактора. Это оказался неорганический
нитрат. Выяснилось, что большинство ве­
ществ, влияющих на тонус сосудов, на са­
мом деле вызывает выделение N0 из эн­
дотелия, который, в свою очередь, рас­
слабляет гладкую мускулатуру. В том слу­
чае, когда указанные вещества попадают
н е п о с р е д с т в е н н о на гладком ы ш е ч н у ю
клетку, их действие может быть п р я м о
противоположным, т.е. вызывать вазоконстрикцию (Moncada S., 1991).
NO вызывает релаксацию гладкой мус­
кулатуры сосуда, угнетает адгезию и агре­
гацию тромбоцитов, макрофагальнуто ак­
тивность (табл. 28). С н и ж е н и е его синте­
за э н д о т е л и а л ь н ы м и к л е т к а м и м о ж е т
быть связано с ф а к т о р а м и риска атеро­
склероза, т а к и м и к а к С Д , г и п е р т о н и я ,
г и п е р х о л е с т е р и н е м и я . Б о л е е того, есть
все больше о с н о в а н и й считать, что это
один из главных механизмов их действия.
О т к р ы т ы е щ е н е с к о л ь к о сосудорас­
ш и р я ю щ и х субстанций. Выделение эндо-
телиального
фактора
гиперполяризации
вызывает открытие калиевых каналов
(наиболее вероятно, кальцийзависимых)
в гладких м ы ш ц а х , что в ы з ы в а е т рас­
слабление сосудов. В отличие от NO этот
ф а к т о р выделяется не п о с т о я н н о , а толь­
ко под действием некоторых стимулов:
ацетилхолина, б р а д и к и н и н а , тромбина,
г и с т а м и н а , с у б с т а н ц и и Р, А Д Ф , А Т Ф .
Считается, что в норме преобладает ре­
лаксация, вызываемая N 0 , а действие
фактора гиперполяризации эндотелия
минимально. При снижении секреции
и/или продукции N 0 этот ф а к т о р обус­
л а в л и в а е т р е г у л я ц и ю тонуса сосудов
(Cai Н., Harrison D . G . , 2000).
Простациклин — п е р в ы й из обнару­
женных вазоактивных эндотелиальных
ф а к т о р о в — является о д н и м из к о н е ч н ы х
продуктов метаболизма арахидоновой
к и с л о т ы , образуется в э н д о т е л и а л ь н ы х
клетках, м е д и и и а д в е н т и ц и и сосудов
п р и воздействии н а п р я ж е н и я сдвига, ги­
п о к с и и , а также некоторых медиаторов,
которые увеличивают также и синтез
N O . П р о с т а ц и к л и н активирует аденилат-циклазу, с л е д с т в и е м чего я в л я е т с я
увеличение содержания циклического
А М Ф , который вызывает р е л а к с а ц и ю со­
судов и препятствует а к т и в а ц и и тромбо­
цитов. Участие простациклина в вазодил а т а ц и и в н о р м е , видимо, м и н и м а л ь н о ,
о с н о в н о й э ф ф е к т его связан с и н г и б и р о ванием агрегации тромбоцитов.
Натрийуретический пептид С-типа —
один из трех членов семейства натрийуретических пептидов. В отличие от предсерд н о г о и мозгового н а т р и й у р е т и ч е с к и х
пептидов этот фактор, по-видимому, об­
разуется в основном в эндотелии и неко­
торых клетках крови и участвует в локаль­
н о й регуляции сосудистого тонуса.
М е н е е всего изучен адреномедулин —
вазоактивный пептид, впервые выделен­
н ы й из клеток ф е о х р о м о ц и т о м ы . Недав­
н о о б н а р у ж е н а с п о с о б н о с т ь эндотели­
альных к л е т о к ч е л о в е к а с е к р е т и р о в а т ь
этот п е п т и д . Адреномедулин действует
к а к п р я м о й вазодилататор на гладкомыш е ч н ы е клетки за счет увеличения про­
д у к ц и и циклического А М Ф в результате
а к т и в а ц и и аденилатциклазы.
Эндотелиальные клетки синтезируют
и сосудосуживающие ф а к т о р ы . Э н д о п е р о к с и д ы , тромбоксан А2, простагландин
Н 2 непосредственно действуют на гладк о м ы ш е ч н ы е клетки, вызывая их сокра­
щ е н и е . О н и образуются в клетках эндо­
телия под действием ацетилхолина, А Д Ф
и некоторых других медиаторов.
О д н и м и из наиболее м о щ н ы х сосудо­
суживающих веществ являются эндотелины. Их семейство состоит, по к р а й н е й
мере, из трех сходных по структуре пеп­
тидов — эндотелина-1, эндотелина-2
и эндотелина-3, п р и этом только первый
тип синтезируется эндотелиальными
клетками. В ф и з и о л о г и ч е с к и х концент­
рациях эндотелии действует на эндоте­
л и а л ь н ы е р е ц е п т о р ы , в ы з ы в а я высво­
бождение ф а к т о р о в р е л а к с а ц и и , а в бо­
лее высоких — активирует р е ц е п т о р ы на
г л а д к о м ы ш е ч н ы х клетках, стимулируя
стойкую в а з о к о н с т р и к ц и ю . К р о м е ука­
з а н н о г о д е й с т в и я э н д о т е л и и обладает
выраженной митогенной активностью
в о т н о ш е н и и клеток эндотелия и гладком ы ш е ч н ы х клеток. Из многих других эф­
фектов эндотелина следует отметить его
способность вызывать экспрессию так
называемых адгезивных молекул.
Отдельное место в регуляции сосудис­
того тонуса и п р о л и ф е р а т и в н о й актив­
ности клеток медии сосудов принадле­
жит РАС. Главным ф а к т о р о м системы яв­
ляется а н г и о т е н з и н II (АТ I I ) , образую­
щ и й с я из а н г и о т е н з и н а I под действием
ангиотензинпревращающего фермента.
Видимо, этот ф е р м е н т присутствует в эн­
дотелиальных клетках, что обеспечивает
образование АТ II на поверхности эндо­
телия. Рецепторы к АТ II имеют клетки
различных т к а н е й , в том числе эндоте­
л и й и гладкие м и о ц и т ы . Вазоконстрик­
ц и ю и п р о л и ф е р а ц и ю АТ II осуществля­
ет через т а к н а з ы в а е м ы й 1-й тип рецеп­
т о р о в , у в е л и ч и в а я у р о в е н ь внутрикле­
точного к а л ь ц и я и с н и ж а я ц А М Ф за счет
блокады аденилатциклазы.
Потеря ЭЗВД системных артерий
встречается у п а ц и е н т о в в доклиничес­
кой стадии сосудистого п о р а ж е н и я ( П е р шуков И.В. и соавт., 2000; Се1ета]ег О.Б.
а1., 1994; М а п о Т. ег а1., 1996) и а с с о ц и -
ирована с взаимодействием факторов
риска, предрасполагающих к атероскле­
розу и его п о з д н и м о с л о ж н е н и я м (Яес1оу К . С ег а!., 1994; А ё а т в МлЧ. е1 а1.,
1998), а также у родственников первой
степени родства пациентов с И Б С и СД
2-го т и п а (С1агк8оп Р. <Л а1., 1997; Ва1^ Ь о Г е г В.М. ег а1., 2000).
Некоторые авторы полагают, что нару­
ш е н и е ф у н к ц и и эндотелия играет основ­
ную роль в патогенезе М С .
Улиц с ИР и ГИ наблюдается снижение
реакции на вазодилатационное и усиление
на вазоконстрикторное воздействие, что
обусловлено снижением активности
N0,
уменьшением
образования
простациклина
и увеличением
продукции
вазоконстрикторных субстанций (эндотелии-1, тромбоксан А2, простагландин Г2).
В физиологических концентрациях
инсулин оказывает с о с у д о р а с ш и р я ю щ и й
и противовоспалительный э ф ф е к т ы , ко­
торые реализуются большей частью че­
рез э ф ф е к т ы N 0 и и н г и б и р о в а н и е ядер­
ного фактора т р а н с к р и п ц и и — К В (N1?КВ) (1ЧСЕР, 2001).
Инсулин обладает сосудистым протект и в н ы м э ф ф е к т о м за счет активации ф о с фатидил-инозитол-3-киназы
(Р1-3-К)
в эндотелиальных клетках и микрососу­
дах, что приводит к экспрессии гена э н дотелиальной ?>Ю-синтазы и высвобож­
д е н и ю N 0 э н д о т е л и а л ь н ы м и клетками
и инсулин-обусловленной вазодилатации
(Агсаго С ег а1., 2002).
П р я м о е действие инсулина в условиях
ГИ способствует у м е н ь ш е н и ю внутри­
клеточного калия и п о в ы ш е н и ю кальция
и н а т р и я . В этих условиях чувствитель­
ность сосудистой с т е н к и к п р е с с о р н ы м
воздействиям катехоламинов значитель­
н о возрастает (Ое8рге5 Е Р , 1996). П о д
воздействием инсулина происходит по­
в ы ш е н и е в ы р а б о т к и э н д о т е л и е м вазоко н ст ри кт о рн ы х биологически активных
веществ — эндотелина, тромбоксана А2
и с н и ж е н и е с е к р е ц и и таких м о щ н ы х вазодилататоров, к а к п р о с т а ц и к л и н и ок­
сид азота. Развитию сопутствующей дис­
ф у н к ц и и эндотелия способствует недо­
статочная п ро д у кция оксида азота в со­
судистой с т е н к е и его и н а к т и в а ц и я
(Montagnani М., Quon M.J., 2000). Этот
э ф ф е к т усиливается за счет роста кон­
ц е н т р а ц и и свободных радикалов в тка­
н я х и р а з р у ш е н и я б р а д и к и н и н а (Har­
rison D . G . , 1997). И н с у л и н также содей­
ствует п о в р е ж д а ю щ и м сосудистым эф­
фектам через м и т о г е н - а к т и в и р о в а н н у ю
п р о т е и н к и н а з у за счет стимуляции раз­
л и ч н ы х ф а к т о р о в роста ( т р о м б о ц и т а р н ы й ф а к т о р роста, и н с у л и н о п о д о б н ы й
фактор роста, т р а н с ф о р м и р у ю щ и й фак­
тор роста Р ф а к т о р роста фибробластов
и др.), что ведет к п р о л и ф е р а ц и и и миг­
рации гладкомышечных клеток, продук­
ции ими активатора плазминогена-1,
п р о л и ф е р а ц и и фибробластов сосудистой
стенки, н а к о п л е н и ю внеклеточного матрикса и усилению процессов сосудистого
ремоделирования (Cusi К., M a e z o n o К. et
al., 2000; Montagnani М., Golovchenko I.
et al., 2002).
Эти процессы вызывают ремоделирование сердечно-сосудистой системы,
приводя к потере эластичности сосудис­
той с т е н к и , н а р у ш е н и ю микроциркуля­
ц и и , п р о г р е с с и р о в а н и ю атерогенеза и ,
в к о н е ч н о м счете, к росту сосудистого
с о п р о т и в л е н и я и стабилизации АГ (Pra­
sad A., Quyyumi А.А., 2004).
ГИ способствует ускорению пролифе­
рации гладкомышечных клеток сосудис­
той с т е н к и и Г Л Ж при к о н ц е н т р а ц и и и м мунореактивного инсулина ( И Р И ) в кро­
ви более 12,7 м к М Е / м л (Zizek В., Рогеdos Р., 2001).
ЭД а с с о ц и и р о в а н а с т а к и м и плазмен­
н ы м и маркерами воспаления, к а к С Р Б ,
Ф Н О - а , п л а ц е н т а р н ы й р о с т о в о й фак­
тор, И Л - 1 , И Л - 6 и др., и ведет к сосудис­
тому в о с п а л е н и ю п р и р а з в и т и и С С З
(Cleland S.J. et al., 2000; Festa A. et al.,
2000).
Дискутируется вопрос о п р и ч и н н о следственных взаимосвязях синдрома ИР
и эндотелиальной дисфункции. Существу­
ет две точ к и з р е н и я на п р и ч и н у эндотел и о п а т и и п р и М С ( Ш е с т а к о в а М.В.,
2001).
С т о р о н н и к и первой гипотезы утверж­
дают, что д и с ф у н к ц и я эндотелия вторич­
на по о т н о ш е н и ю к и м е ю щ е й с я ИР, т.е.
является следствием тех ф а к т о р о в , кото-
рые характеризуют состояние ИР — ги­
пергликемии, АГ, д и с л и п и д е м и и (Stein­
berg И . О . , 1996; Arcaro G. et al., 2002).
При гипергликемии в эндотелиальных
клетках активируется ф е р м е н т п р о т е и н к и н а з а - С , который увеличивает прони­
цаемость сосудистых клеток для белков
и нарушает ЭЗВД. Кроме того, гипергли­
к е м и я активирует процессы перек исного
о к и с л е н и я , продукты которого угнетают
с о с у д о р а с ш и р я ю щ у ю ф у н к ц и ю эндоте­
л и я . П р и А Г п о в ы ш е н н о е механическое
д а в л е н и е н а с т е н к и сосудов п р и в о д и т
к н а р у ш е н и ю архитектоники эндотели­
альных клеток, п о в ы ш е н и ю их проница­
емости для альбумина, усилению секре­
ц и и сосудосуживающего э н д о т е л и н а - 1 ,
ремоделированию стенок сосудов. Д и с л и п и д е м и я п о в ы ш а е т э к с п р е с с и ю адге­
зивных молекул на поверхности эндоте­
лиальных клеток, что дает начало фор­
м и р о в а н и ю атеромы. Все переч исленные
с о с т о я н и я , п о в ы ш а я п р о н и ц а е м о с т ь эн­
дотелия, э к с п р е с с и ю адгезивных моле­
кул, с н и ж а я Э З В Д , способствуют п р о грессированию атерогенеза.
С т о р о н н и к и другой гипотезы считают,
что д и с ф у н к ц и я эндотелия является не
следствием, а п р и ч и н о й развития ИР
и связанных с ней состояний (гипергли­
кемии, гипертонии, дислипидемии).
Д е й с т в и т е л ь н о , д л я того чтобы соеди­
ниться со своими рецепторами, инсулин
должен пересечь эндотелий и попасть
в межклеточное пространство. В случае
первичного дефекта эндотелиальных
клеток т р а н с э н д о т е л и а л ь н ы й транспорт
инсулина нарушается. Следовательно,
может развиться состояние ИР. В таком
случае ИР будет вторичной по отноше­
н и ю к эндотелиопатии (Pinkney J . H . et
al., 1997; Wendelhag I. et al., 2002).
Таким образом, ИР и эндотелиальная
д и с ф у н к ц и я тесно связаны друг с другом
и участвуют в ф о р м и р о в а н и и порочного
круга, п р и в о д я щ е г о к м е т а б о л и ч е с к и м
и сердечно-сосудистым о с л о ж н е н и я м .
Роль оксидативного стресса
в развитии ЭД
Н е м а л о в а ж н о е значение в формирова­
н и и д и с ф у н к ц и и эндотелия может иметь
характерное для таких больных усиление
о к с и д а т и в н о г о стресса. Н а к о п л е н н ы е
д а н н ы е дают о с н о в а н и е полагать, что о к сидативный стресс вызывает поврежде­
н и е многих ф у н к ц и й эндотелия, вклю­
чая
регуляцию
сосудистого
тонуса
(рис. 41). И н а к т и в а ц и я оксида азота су­
пероксидом и другими реактивными
свободными радикалами встречается п р и
таких состояниях, к а к АГ, гиперхолестер и н е м и я , диабет, к у р е н и е . П о т е р я N 0
а с с о ц и и р о в а н а с т р а д и ц и о н н ы м и факто­
р а м и риска, предрасполагающими к раз­
витию атеросклероза. Среди многих фер­
м е н т а т и в н ы х систем, ответственных за
выработку реактивных свободных ради­
калов, к с а н т и н - о к с и д а з а , Н А Д / Н А Д Ф оксидаза и не с вя з анная эндотелиальная
N O - с и н т а з а сосудистых клеток ш и р о к о
изучались (Harrison D . G . , 1997; Cai Н.,
Harrison D . G . , 2000).
Немаловажное значение в и з м е н е н и я х
функционирования эндотелия может
иметь и характерное для таких больных
усиление процессов п е р е к и с н о г о окис­
л е н и я (Rubanyi G . M . , Vanhoutte P.M.,
1986).
Характерные для атеросклероза нару­
ш е н и я ф у н к ц и и сосудов являются след­
ствием и з м е н е н и й д е я т е л ь н о с т и функ­
ц и о н а л ь н о й системы их регуляции. Па­
тологическое
свободно-радикальное
окисление может способствовать их воз­
н и к н о в е н и ю через н а р у ш е н и я у р о в н я
п р о с т а ц и к л и н а и оксида азота. Измене­
н и я активности липоксигеназы и цикл о к с и г е н а з ы под в л и я н и е м с в о б о д н ы х
р а д и к а л о в п р и о п р е д е л е н н ы х условиях
приводит к нарушению соотношения
п р о с т а ц и к л и н а с т р о м б о к с а н о м (Harri­
son D . G . , 1997).
Таким образом,
в настоящее время
сформулирована концепция ИР и эндотелиальной дисфункции как ключевых звеньев
в развитии МС и в последующем атеро­
склероза.
Влияние свободно-радикального
окисления на липидный обмен
В литературе п р е д с т а в л е н ы д а н н ы е
о в л и я н и и свободно-радикального окис­
л е н и я на ф у н к ц и о н а л ь н у ю систему хо-
Рис. 41. Роль оксидативного стресса в развитии ЭД. aNOC — эндотелиальная синтаза оксида азо­
та, ЭД — эндотелиальная дисфункция, HP, — пероксид водорода, СОД — супероксиддисмутаза,
ВН4 — тетрагидробиоптерин, N0' — оксид азота, ROS' — реактивные кислородные радикалы; О,',
OONO', LOO', LO', ОН' — кислородсодержащие радикалы.
лестеринового обеспечения. О н о отчет­
л и в о п р о я в л я е т с я в д е я т е л ь н о с т и ее
транспортного звена. Под действием сво­
бодных радикалов изменяется структура
и ф у н к ц и я апопротеина-В, и образующи­
еся при этом о к и с л е н н ы е ф о р м ы Л П Н П
п о в р е ж д а ю т э н д о т е л и й сосудов ( Ь и всЬег Т.Е, 1994; Ьипс1тап Р. ег а1., 2003)
к а к свободно-радикальные с о е д и н е н и я .
И з м е н е н и я синтеза Л П В П в печени спо­
собствуют у м ен ьшен ию их антиоксидантных свойств и способности транспорта
х о л е с т е р и н а из сосудов в п е ч е н ь . П о д
влиянием свободных радикалов у л и п о п р о т е и н о в п о я в л я ю т с я а н т и г е н н ы е де­
терминанты, на которые образуются со­
ответствующие антитела. Образующиеся
при этом комплексы иммуноглобулинов
также оказывают патогенное действие.
Сейчас не вызывает с о м н е н и й нали­
чие п о в р е ж д е н и я э н д о т е л и я сосудов,
в о з н и к н о в е н и е клеточных инфильтратов
до ф и к с а ц и и холестерина в этой з о н е .
Повреждение эндотелия на всех этапах
атерогенеза является результатом пато­
генного в л и я н и я гидроксильных радика­
лов и пероксинитрита с образованием
о к и с л е н н ы х ф о р м Л П Н П (Tanner Е С . e t
al., 1991; O'Donnell V.B. et al., 1997). Их
действие может поддерживаться образо­
ванием супероксидного радикала при
о к и с л е н и и холестерина из-за увеличения
активности холестеринэстеразы. Патог е н н о с т ь с в о б о д н о - р а д и к а л ь н о г о окис­
л е н и я тем значительнее, чем больше из­
меняется ф у н к ц и я Л П В П к а к антиокси­
дантного с о е д и н е н и я .
Свободно-радикальное в л и я н и е опре­
деляет повреждение эндотелия сосудов,
усугубляемое
действием
окисленных
ф о р м Л П Н П и Л П О Н П . Изменчивость
соотношения про- и антиоксидантов
(в том числе и а н т и о к с и д а н т н о й актив­
ности Л П В П ) объясняет т р а н с ф о р м а ц и ю
доброкачественной
атеросклеротическ о й б л я ш к и в злокачественную.
Активность свободных радикалов ог­
раничивается а н т и о к с и д а н т а м и , которые
разрывают цепи молекул п р и р е а к ц и я х
свободно-радикального о к и с л е н и я , раз­
р у ш а ю т молекулы п е р е к и с е й . К числу
ф е р м е н т н ы х а н т и о к с и д а н т о в относятся
супероксиддисмутаза (СОД), глютатионпероксидаза,
каталаза,
находящиеся
в клеточных структурах. Н е ф е р м е н т н ы е
антиоксиданты — в и т а м и н ы Е, К, С, убих и н о н ы , т р и п т о ф а н , ф е н и л а л а н и н , церул о п л а з м и н , т р а н с ф е р р и н , гаптоглобин,
глюкоза, каротиноиды — блокируют ак­
тивность свободных радикалов в крови.
Рис. 42. Активация эндотелия. ЭТ-1 — эндотелии 1-го типа, ИПФР-1 — инсулиноподобньш фак­
тор роста 1-го типа.
И з м е н е н и я структуры и ф у н к ц и и суб­
стратов, на которые действуют свобод­
ные радикалы, зависят в к о н е ч н о м счете
от с о о т н о ш е н и я активности свободных
радикалов и антиоксидантов.
При ИР нарушается синтез оксида
азота в сосудистой стенке, который ока­
зывает сдерживающее в л и я н и е на проли­
ф е р а ц и ю гладкомышечных клеток и ад­
гезию м о н о ц и т о в к эндотелию сосудис­
той стенки, снижает П О Л , т.е. предохра­
н я е т с т е н к и сосудов о т п о в р е ж д е н и я .
Поэтому развивающаяся дисфункция
эндотелия способствует ускорению атеросклеротических повреждений сосудов,
что подтверждено м н о г о ч и с л е н н ы м и ис­
следованиями (Мапо Т. е! а1., 1996; Вчеgelsen Е.Б., Ьовса^о Е, 1999) (рис. 42).
Н а р у ш е н и е ф у н к ц и и эндотелия пле­
чевой артерии тесно связано с атероскле­
розом к о р о н а р н ы х артерий, что позволя­
ет использовать плечевую артерию к а к
модель для н е и н в а з и в н о г о изучения атер о с к л е р о т и ч е с к о г о п о р а ж е н и я (8огепвеп К . Е . ег а1., 1995; С1аг1«оп Р., Се1ета&В.Б., Ро\уе АЛ.,
1997).
Методы оценки эндотелиальной
функции
П р и н ц и п м е т о д и к к л и н и ч е с к о й оцен­
ки сосудодвигательной ф у н к ц и и эндоте­
л и я м о ж н о представить к а к и з м е р е н и е
действия э н д о т е л и й з а в и с и м о г о стимула
(фармакологического или механическо­
го) на диаметр сосуда и/или кровоток по
нему (рис. 43). И з ф а р м а к о л о г и ч е с к и х
стимулов о б ы ч н о используют ацетилхол и н , а из механических — временную ок­
к л ю з и ю сосуда с и з м е р е н и е м р е а к ц и и
крупного сосуда на реактивную гипере­
м и ю . Д е й с т в и е с т и м у л о в изучается в о
время п р я м о й а н г и о г р а ф и ч е с к о й (чаще
всего к о р о н а р н о й ) и ультразвуковой ви­
зуализации. Кровоток измеряют д о п п л е рографически, в том числе внутрисосуд и с т ы м и д а т ч и к а м и ( П о г о р е л о в а О.А.,
Б а л а х о н о в а Т.В., 1997; Sorensen К . Е . ,
1995;
Celemajer
D.S.,
1992,
1998;
Adams M.R., 1999; Correti M.C., 2002).
О п и с а н и е методик — см. в П р и л о ж е н и и
к главе 10.
К о р о н а р о а н г и о г р а ф и ч е с к о е исследо­
вание — д о р о г о с т о я щ и й и не всегда до-
Рис. 43. Патофизиологическая основа клинического определения эндотелиальной функции.
АХ — ацетилхолин, ГТФ — гуанозинтрифосфат, сГС — секреторная гуанозинсинтаза, N00—N0синтаза, цГМФ — циклический гуанозинмонофосфат.
с т у п н ы й метод. Его нельзя п р и м е н я т ь
для наблюдения за и з м е н е н и я м и функ­
ц и и эндотелия под в л и я н и е м проводи­
мого лечения. Поэтому все большее рас­
п р о с т р а н е н и е получают н е и н в а з и в н ы е
методы. О с н о в н о й н е и н в а з и в н о й мето­
д и к о й , используемой для о ц е н к и сосудодвигательной ф у н к ц и и эндотелия, яв­
ляется измерение р е а к ц и и плечевой ар­
терии на реактивную гиперемию. Эта ме­
тодика позволяет выявить д и с ф у н к ц и ю
эндотелия у пациентов с АГ и ишемическ о й б о л е з н ь ю с е р д ц а (Богепзеп К.Е.,
1997; Еегп С. ега1., 1998; М о т ^ п а ш М.,
Оиоп МЛ., 2000; СаЬаПего А.Е., 2003).
И с с л е д о в а н и е ф у н к ц и и эндотелия ко­
р о н а р н ы х артерий может быть п о к а з а н о
при в ы я в л е н и и м и н и м а л ь н ы х пораже­
н и й и отсутствии ангиографических
признаков
атеросклероза
(Першуков И.В. и соавт., 2000; Се1егг^ег Б . Б . еХ
а1., 1994; Мапо Т. е1 а\., 1996), у пациен­
тов с ф а к т о р а м и р и с к а а т е р о с к л е р о з а
(Рчеасгу ВСС е1 а1., 1994; Аоапгз М.Я. ег
а1., 1998), а также у р о д с т в е н н и к о в пер­
вой степени родства п а ц и е н т о в с И Б С
и СД 2-го типа (Сгагквоп Р. е1 а1., 1997;
ВаИегвпоГег В.М. е1 а1., 2000). В этих слу­
чаях в ы я в л е н и е п а р а д о к с а л ь н о й реак­
ц и и н а а ц е т и л х о л и н может о б ъ я с н и т ь
существующую клиническую картину
(Грацианский Н.А., К а ч а л к о в Д . В . и со­
авт., 1994; ЕЕавйа К. ег а1., 1993). Осо­
б е н н о в а ж н ы м и могут оказаться резуль­
таты у л и ц с ф а к т о р а м и р и с к а И Б С . Воз­
м о ж н о , п а р а д о к с а л ь н а я р е а к ц и я сосу­
дистого тонуса предшествует р а з в и т и ю
а т е р о с к л е р о т и ч е с к и х и з м е н е н и й коро­
н а р н ы х артерий, тогда в ы я в л е н и е сосудодвигательной д и с ф у н к ц и и эндотелия
будет иметь д и а г н о с т и ч е с к о е и прогнос­
тическое з н а ч е н и е .
П р и м е н е н и е н е и н в а з и в н ы х методов
возможно практически у всех пациентов
к а к с д о к а з а н н ы м атеросклерозом, так
и л и ш ь с его факторами риска. Д а н н ы е ,
полученные в результате обследования,
могут отражать распространенность про­
цесса и даже в какой-то степени позволя­
ют к о с в е н н о судить о с о с т о я н и и эндоте­
л и я к о р о н а р н ы х сосудов. К р о м е того,
есть о с н о в а н и я полагать, что с т е п е н ь
д и с ф у н к ц и и эндотелия будет учитывать­
с я п р и подборе а д е к в а т н о й т е р а п и и
и контролироваться во время лечения.
Состояния, ассоциированные
с ИР
Нарушения системы гемостаза при ИР
О д н и м из центральных звеньев пато­
генеза МС являются н а р у ш е н и я различ­
н ы х звеньев системы гемостаза — т р о м боцитарного, сосудистого и плазменно­
го. Сдвиги в ф у н к ц и о н и р о в а н и и и взаи­
модействии д а н н ы х к о м п о н е н т о в систе­
мы гемостаза в условиях г е м о д и н а м и ческих и метаболических нарушений
с п о с о б н ы приводить к тромбозам раз­
л и ч н о й л о к а л и з а ц и и с т я ж е л ы м и пос­
ледствиями.
К настоящему времени н а к о п л е н о до­
статочно д а н н ы х , у к а з ы в а ю щ и х н а то,
что ГИ может увеличить р и с к развития
И Б С и за счет индуцированных ею нару­
ш е н и й системы гемостаза. П р и учете ря­
да показателей системы свертывания
(уровень ф и б р и н о г е н а , ф и б р и н о п е п т и да А, а к т и в и р о в а н н о е частичное тромбопластиновое время, активность факто­
ров VII и VIII), противосвертывания (ак­
т и в н о с т ь и к о н ц е н т р а ц и я антитромби­
на III и п р о т е и н а С) и ф и б р и н о л и з а
( п л а з м и н о г е н , а 2 - а н т и п л а з м и н , актив­
ность и уровень И Т А П - 1 и т к а н е в ы й
активатор п л а з м и н о г е н а , в р е м я л и з и с а
эуглобулинового сгустка) самая высокая
прямая корреляция была обнаружена
между уровнем и н с у л и н а и И Т А П - 1 .
В меньшей степени уровень инсулина
положительно коррелировал с уровнем
ф и б р и н о г е н а и активностью фактора VII
( 7 1 т т е 1 Р. ег а1., 1999). После введения
поправки на другие факторы (АО, гиперлипопротеинемия) корреляционная связь
между уровнем инсулина и ИТАП-1 не­
с к о л ь к о ослабла, но все же оставалась
достоверной. Это свидетельствует о ме­
таболической связи между ИТАП-1 и ИР
н е з а в и с и м о о т других ф а к т о р о в р и с к а
(1иг1ап-Уа§ие I. ег а1., 1996). Аналогичная
обработка данных о взаимосвязи инсу­
лин—фибриноген показала, что она в ос­
н о в н о м обусловлена с о п р о в о ж д а ю щ и м
И Б С в о с п а л е н и е м (УисИап БД., 2002;
НагГпег Б.М., 2003), тогда к а к связь меж­
ду и н с у л и н о м и ф а к т о р о м VII, с к о р е е
всего, отражает н е с п е ц и ф и ч е с к о е по­
вреждение клеток эндотелия.
П р и МС наблюдаются повышенная
коагуляция и н а р у ш е н и я ф и б р и н о л и з а .
МС часто ассоциируется с н а р у ш е н и я м и
в системе гемостаза, в первую очередь
это п о в ы ш е н н ы й уровень ф и б р и н о г е н а ,
п о в ы ш е н н а я а к т и в н о с т ь VII ф а к т о р а
и И Т А П ( Ю т Б.Н., Яеауеп С М . , 2004).
И н т е р е с н ы м аспектом участия эндоте­
л и я в атерогенезе является вовлеченность
его в большинство гемостазиологических
реакций. Участие это осуществляется дво­
я к о . В клетках эндотелия синтезируется
часть факторов гемостаза, с другой сторо­
н ы , эндотелий предоставляет свою повер­
хность для многих процессов. Эндотели­
ем с и н т е з и р у ю т с я т к а н е в о й активатор
плазминогена, ИТАП, тканевой фактор,
тромбомодулин, рецепторы плазмина, ак­
тиваторов плазминогена.
И н т е н с и в н ы е у с и л и я исследователей
б ы л и н а п р а в л е н ы на п о и с к механизмов,
опосредующих с в я з ь между и н с у л и н о м
и И Т А П - 1 . И з в е с т н о , что И Т А П - 1 син­
тезируется э н д о т е л и а л ь н ы м и к л е т к а м и
сосудистой с т е н к и и г е п а т о ц и т а м и .
В экспериментах с культурами клеток пе­
ч е н и удалось п о к а з а т ь , что и н с у л и н
в к о н ц е н т р а ц и и , соответствующей тако­
вой в крови, п р о т е к а ю щ е й через ворот­
ную вену, стимулирует синтез И Т А П - 1 .
Эти д а н н ы е подтверждены в опытах на
культуре гепатоцитов человека, в кото­
р о й было обнаружено увеличение эксп­
рессии, соответствующей м - Р Н К в ответ
на добавление инсулина (Juhan-Vague I.,
Alessi M . C . et. al., 1991, 1996). Г И , сопро­
вождающая состояние ИР, способствует
увеличению синтеза ИТАП-1 и тем са­
м ы м н а р у ш е н и ю ф и б р и н о л и з а . Гипоф и б р и н о л и з , в свою очередь, может ини­
циировать атеротромбоз, увеличивая
р и с к развития И Б С . Н а р у ш е н и я в систе­
м е гемостаза п р и И Р служат о д н и м и з
главных о б ъ я с н е н и й взаимосвязи между
с и н д р о м о м И Р и И Б С (Alessi М . С . ,
Juhan-Vague Г, Kooistra Т. et al., 1988;
Schneider D.J., Sobel B.E., 1991; Schnei­
der D.J., N o r d t Т.К. et al., 1992; J u h a n Vague I., Alessi M . C , 1997).
Роль воспаления при МС
Все б о л ь ш е ф а к т о в свидетельствует
о том, что в патогенезе атеросклероза не
последнюю роль играют р е а к ц и и , кото­
р ы е п р и н я т о о т н о с и т ь к воспалитель­
ным.
Воспаление — это неспецифическая па­
тогенетически единая реакция организма,
которая формируется в ответ на появление
во внеклеточной среде эндо- и экзогенных
патогенов; с и н д р о м н е с п е ц и ф и ч н о й за­
щ и т ы хозяина, при котором in vivo проис­
ходит а к т и в а ц и я м н о г о к о м п о н е н т н о й
ф у н к ц и и многоклеточного организма.
Н а м н о г о чаще в организме происходит
асептическое воспаление, которое фор­
мируется в ответ на появление во внутрисосудистом русле эндогенных патогенов.
Такими патогенами служат макромолеку­
лы протеинов, которые не являются фи­
з и о л о г и ч н ы м и к о м п о н е н т а м и крови.
Б е л к а м и острой ф а з ы являются С Р Б ,
а 2 - м а к р о г л о б у л и н , г а п т о г л о б и н , церул о п л а з м и н и амилоиды А и Р, циркулиру­
ю щ и е молекулы к л е т о ч н о й адгезии:
м о л е к у л ы адгезии сосудистых к л е т о к
1-го типа, молекулы межклеточной адге­
з и и 1-го типа, Е-селектин, ф и б р и н о г е н
и п р о т р о м б и н . Б е л к о м острой ф а з ы яв­
ляется и а п о л и п о п р о т е и н (а), к о т о р ы й
в крови в ассоциации с холестерином
Л П Н П формирует л и п о п р о т е и н (а).
Один из ключевых моментов процесса
атерогенеза — м и г р а ц и я м о н о ц и т о в через
эндотелий. Активная роль эндотелиальн о й выстилки сосудов состоит в синтезе
так называемых адгезивных молекул, ко­
торые, распознавая с п е ц и ф и ч е с к и е места
с в я з ы в а н и я на лейкоцитах, направляют
их в субэндотелиальный слой. В настоя­
щее время о п и с а н ы так называемые селектины, из них на эндотелии экспрессируются Р- и Е-типы, иммуноглобулиноподобные молекулы и некоторые пред­
ставители семейства интегринов. Показа­
н о , что часть этих молекул появляется на
эндотелиальной мембране после актива­
ции эндотелиоцита. Активирующими
выработку адгезивных молекул стимула­
ми могут служить факторы риска атеро­
склероза, такие, например, как гиперхолестеринемия. Существенную роль в ак­
т и в а ц и и э н д о т е л и о ц и т о в могут играть
к о м п о н е н т ы системы комплемента. Дей­
ствие «комплекса, атакующего мембра­
ны» — конечного продукта каскада акти­
вации системы комплемента, на эндоте­
л и й вызывает секрецию интерлейкина-8,
белка х е м о т а к с и с а м о н о ц и т о в - 1 , экс­
прессию адгезивных молекул ( Р - и Е-сел е к т и н о в ) и с е к р е ц и ю ф а к т о р а Виллебранда (ФВ) (Libby P., Ridker P.M. et. a l ,
2002; L u n d m a n P., Eriksson M.J. et al.,
2003).
Эндотелий осуществляет и синтез це­
лого ряда факторов роста, участвующих
в ф о р м и р о в а н и и атеросклеротического
поражения. Увеличение их продукции
также происходит под действием медиа­
торов воспаления и факторов р и с к а ате­
росклероза.
В течение последних лет ведется п о и с к
и н ф е к ц и о н н о г о агента (или агентов), от­
ветственных за и н и ц и а ц и ю такого воспа­
л е н и я . Главным к а н д и д а т о м на сегод­
н я ш н и й день является Chlamydia pneumo­
niae. Хламидии могут размножаться внут­
ри эндотелиальных клеток и макрофагов,
вызывая локальное воспаление и актива­
ц и ю атеросклеротического процесса.
Хотя наиболее р а н н и м белком остро­
фазового ответа является амилоид А, ме­
тодические трудности его о п р е д е л е н и я
привели к тому, что чаще о воспалении
судят по содержанию С Р Б в сыворотке
крови (Yudkin S.J. et al., 1999).
Воспаление может содействовать раз­
в и т и ю атеросклероза. В ы с о к и й уровень
С Р Б и фибриногена ассоциируется с воз­
растанием риска острой коронарной бо­
лезни. Хроническое вялотекущее воспале­
ние — важный фактор риска развития ост­
рой коронарной болезни, прогрессирован и я атеросклероза на ф о н е увеличения
Л П Н П . Исследования последних лет выя­
вили тесную в з а и м о с в я з ь между повы­
ш е н н ы м уровнем С Р Б и увеличением рис­
ка развития атеросклероза (Lundman Р.,
Eriksson M.J. et a l , 2003).
С Р Б — чувствительный маркер воспа­
лительного процесса, и его в ы с о к и й уро­
вень — индикатор риска развития остро­
го инфаркта миокарда. Повышенные
уровни С Р Б и ОХ являются совместно
более прогностически з н а ч и м ы м и пока­
зателями в о т н о ш е н и и развития ослож­
н е н и й атеросклероза, чем только высо­
к и й у р о в е н ь О Х и Л П Н П . Уровень
С Р Б - предиктор развития о к к л ю з и и пе­
риферических артерий, а хронический
воспалительный процесс ведет к разви­
т и ю атеротромбоза (Festa A., D'Agostino R. et al., 2000).
Концентрация СРБ и риск развития
сердечно-сосудистых осложнений
С Р Б — маркер острой ф а з ы воспале­
ния. Концентрация С Р Б значительно
у в е л и ч и в а е т с я п р и остром в о с п а л е н и и
(бактериального генеза), некрозе тканей
(инфаркт
миокарда),
травме
(С1еland S.J., S a t t a r N . et al., 2000; Lundman P.,
Eriksson M.J. et al., 2003).
С Р Б известен с 1930 г., когда он был
обнаружен благодаря своей способности
связывать С-полисахарид п н е в м о к о к к а
в присутствии и о н о в кальция.
Синтез С Р Б происходит в печени, пе­
риод полувыведения составляет 12—24 ч
(в среднем 18 ч). Главным индуктором
синтеза С Р Б является ИЛ-6. Другие п р о в о с п а л и т е л ь н ы е ц и т о к и н ы , в первую
очередь ИЛ-1 и а - Ф Н О , опосредованно
участвуют в регуляции синтеза этого бел­
ка. В условиях воспаления синтез С Р Б
многократно увеличивается, и подъем
его к о н ц е н т р а ц и и в крови обнаружива­
ется спустя 6 ч и более после начала вос­
палительного процесса.
К л а с с и ч е с к и м и м е т о д а м и определе­
н и я к о н ц е н т р а ц и и С Р Б в сыворотке кро­
ви являются радиальная и м м у н о д и ф ф у з и я , иммунотурбидиметрия, нефеломет­
рия. Повышенные концентрации СРБ,
которые определяются в условиях пато­
логии, находятся в интервале 5—500 мг/л
и более, т.е. в пределах д И Т А П а з о н а кон­
центраций, определяемых указанным
методом. Длительное время диагности­
ческое значение С Р Б связывали и м е н н о
с выявлением з н а ч е н и й этого параметра,
п р е в ы ш а ю щ и х 5 мг/л, и к о н т р о л е м их
д и н а м и к и . П р и к о н ц е н т р а ц и и С Р Б ме­
нее 5 мг/л к о н с т а т и р о в а л и отсутствие
системного воспалительного ответа, точ­
ное определение к о н ц е н т р а ц и и С Р Б н е
считали к л и н и ч е с к и з н а ч и м ы м .
В 1990-х годах б ы л и р а з р а б о т а н ы
и введены в клиническую практику мето­
д ы анализа к о н ц е н т р а ц и и С Р Б , основан­
ные на модификации иммунотурбидиметрических и иммунонефелометрическ и х методов: для п о в ы ш е н и я чувстви­
тельности а н а л и з а реагенты (антитела)
иммобилизовали на частицах латекса.
Использование связанных с латексом
а н т и т е л п о з в о л и л о увеличить чувстви­
тельность определения С Р Б в несколько
раз ( Ш е в ч е н к о О.П., 2003).
П о к а з а н о , что уровень С Р Б , превыша­
ю щ и й 3 мг/л, является прогностически
неблагоприятным п р и з н а к о м в отноше­
н и и р и с к а развития сосудистых ослож­
н е н и й у практически здоровых людей
и б о л ь н ы х с С С З (Strandberg Т.Е., Tilvis R.S., 2000).
Проспективные эпидемиологические
и к л и н и ч е с к и е исследования показали,
что величина базового уровня С Р Б имеет
важное п р о г н о с т и ч е с к о е з н а ч е н и е , т а к
к а к она непосредственно связана с рис­
к о м развития о с л о ж н е н и й атеросклероза
(Ridker P.M. et al., 1998; Ridker P.M. et al.,
1998; Sakkinen P. et al., 2002; Strand­
berg Т.Е., Tilvis R.S., 2000) (табл 30).
Несмотря на убедительно показанные
in vitro механизмы участия С Р Б в атерогенезе и многократно продемонстрирован­
ное ухудшение п р о г н о з а у п а ц и е н т о в
с различными вариантами И Б С при по­
в ы ш е н и и концентрации этого белка, ос­
тается открытым вопрос, является ли С Р Б
фактором риска или только маркером
развития о с л о ж н е н и й заболеваний сер­
дечно-сосудистой системы (см. рис. 44)
(Festa A., D'Agostino R. etal., 2000).
ИР и гипергомоцистеинемия
В последние годы изучается влияние не­
т р а д и ц и о н н ы х факторов р и с к а С С З н а
раннее развитие атеросклероза. Более
20 эпидемиологических исследований, вы­
полненных методом подбора пар и пере­
крестного наблюдения, продемонстриро­
вали более высокую частоту встречаемости
атеросклероза сосудов мозга,
сердца
и нижних конечностей у л и ц с гипергомоцистеинемией (Welch G . N . , Loscalzo J.,
1998). При этом, по некоторым данным,
вероятность выявления атеросклеротического поражения увеличивалась постепен­
но, начиная со значений, превышающих
11 мкмоль/л. Отмечено также, что повы­
шенное содержание гомоцистеина являет­
ся независимым фактором риска возник­
новения атеросклероза. Результаты прос-
Рис. 44. Возможные взаимосвязи между СРБ и атерогенным процессом. ИАПФ — ингибиторы
ангиотензинпревращающего фермента.
пективных эпвдемиологических исследо­
ваний свидетельствуют об увеличении рис­
ка развития инфаркта миокарда и смерти
у л и ц с повышенным содержанием гомоцистеина. При суммировании имеющихся
данных отмечено, что 10% риска коронар­
ной болезни сердца в общей популяции
может быть связано с гипергомоцистеинемией. П о в ы ш е н и е к о н ц е н т р а ц и и гомоцистеина в плазме крови на 5 мкмоль/л
может повысить риск заболевания в той же
степени, что и увеличение содержания хо­
лестерина на 20 мг/дл (0,52 ммоль/л). По­
казано также, что значительное увеличе­
н и е к о н ц е н т р а ц и и этой а м и н о к и с л о т ы
в крови (более 22 мкмоль/л) связано
с 4-кратным повышением риска возник­
новения тромбоза глубоких вен.
Гомоцистеин — аминокислота, образу­
ющаяся в организме при метаболизме метионина. В большинстве клинических ис­
следований
определяли
содержание
в плазме крови общего г о м о ц и с т е и н а ,
включающего помимо свободной амино­
кислоты смесь ее дисульфидов, производ­
ных гомоцистеина и связанного с белком
гомоцистеина. В норме содержание обще­
го гомоцистеина в плазме крови натощак
составляет 5—15 мкмоль/л. Умеренно по­
в ы ш е н н о й считается его к о н ц е н т р а ц и я
15-30 мкмоль/л, повышенной в средней
степени — от 30 до 100 мкмоль/л, значи­
тельно повышенной — более 100 мкмоль/л.
Тяжелая гипергомоцистеинемия встреча­
ется достаточно редко, в то время как уме­
ренное увеличение его содержания может
отмечаться в популяции в 5—7% случаев.
К п р и ч и н а м увеличения содержания
гомоцистеина в плазме крови относят
Т
(ЕПнйЬоот .\У. й а1., 1999):
• Генетические дефекты, п р и в о д я щ и е
к н е п о л н о ц е н н о с т и ферментов, от­
в е т с т в е н н ы х за м е т а б о л и з м этой
а м и н о к и с л о т ы . Гомозиготные фор­
мы в ы я в л я ю т с я редко, могут быть
связаны с другими врожденными
аномалиями
и
сопровождаются
очень выраженной гипергомоцистеинемией. У подобных больных
уже в молодом возрасте часто возни­
кают о с л о ж н е н и я , с в я з а н н ы е с атеротромбозом. У гетерозигот о б ы ч н о
о т м е ч а е т с я н е столь в ы р а ж е н н о е
увеличение уровня гомоцистеина.
• Недостаток поступления с пищей
в и т а м и н о в — ко-факторов фермен­
тов, необходимых для метаболизма
гомоцистеина (фолиевая кислота,
в и т а м и н ы В] 2 и Вб). Восполнение их
д е ф и ц и т а может привести к норма­
л и з а ц и и к о н ц е н т р а ц и и гомоцистеи­
на в крови.
• Ряд з а б о л е в а н и й и и с п о л ь з о в а н и е
некоторых лекарственных препара­
тов: хроническая почечная недоста­
точность, п о н и ж е н н а я ф у н к ц и я щи­
т о в и д н о й ж е л е з ы , В 1 2 -дефицитная
а н е м и я , некоторые виды к а р ц и н о м
(рак молочной железы, я и ч н и к о в ,
поджелудочной железы), острый
л и м ф о б л а с т н ы й л е й к о з , примене­
ние метотрексата, ф е н и т о и н а и теоф и л л и н а , а также курение.
М е х а н и з м неблагоприятного в л и я н и я
гомоцистеина на сосудистое русло п о к а
не я с е н . Предполагается, что гомоцистеин быстро о к и с л я е т с я в плазме к р о в и ,
в результате чего образуется большое ко­
личество радикалов, содержащих актив­
н ы й кислород. При этом происходит
повреждение клеток эндотелия, приво­
дящее к н а р у ш е н и ю их м н о г о ч и с л е н н ы х
ф у н к ц и й , а также о к и с л е н и е Л П Н П , не­
посредственной активации коагуляцио н н о г о каскада. П р о д е м о н с т р и р о в а н а
также способность гомоцистеина стиму­
лировать п р о л и ф е р а ц и ю гладк омыш е чных клеток в сосудистой стенке. В кли­
н и ч е с к о м и с с л е д о в а н и и п о к а з а н о , что
гомоцистеин может вызвать подавление
Э З В Д артерий в ответ на и з м е н е н и е кро­
вотока и связано это, очевидно, с подав­
л е н и е м о к с и д а азота. П р е д п о л а г а ю т с я
и другие механизмы, которые могут при­
вести к тромбозу, — п о н и ж е н и е выжива­
емости тромбоцитов, увеличение синтеза
фактора V, и н а к т и в а ц и я эндотелиального а н т и к о а г у л я н т н о г о п р о т е и н а С и л и
нарушение переработки и с е к р е ц и и Ф В .
Э к с п е р и м е н т а л ь н ы е д а н н ы е предпо­
лагают, что атерогенное в л и я н и е гипергомоцистеинемии вызвано дисфункцией
эндотелия и повреждениями, которые,
в свою очередь, сопровождаются актива­
цией тромбоцитов и тромбогенезом. Ги­
потеза сосудистого п о в р е ж д е н и я , свя­
занного с г и п е р г о м о ц и с т е и н е м и е й , объ­
ясняется ф о р м и р о в а н и е м свободных ра­
дикалов, которые вызывают окислитель­
ное п о в р е ж д е н и е сосудов, пролифера­
цию гладкомышечных клеток и повреж­
дение эндотелиальной ф у н к ц и и и струк­
тур, п о в ы ш е н и е т р о м б о г е н н о с т и , что,
в к о н е ч н о м счете, ведет к тромбозу арте­
рии. Прямое токсическое повреждение
клеток эндотелия при гипергомоцистеин е м и и , п о к а з а н н о е in vitro и in vivo (вклю­
чая э к с п е р и м е н т а л ь н ы е д а н н ы е на обе­
зьянах), связано п р е и м у щ е с т в е н н о с:
• образованием мощных свободных
радикалов;
• п о в р е ж д е н н о й продукцией эндотел и й п р о и з в о д н о г о NO и эндотели­
а л ь н о й д и с ф у н к ц и е й к а к доказа­
тельством повреждения Э З В Д у обе­
зьян и у людей с п о в ы ш е н н ы м и
у р о в н я м и гомоцистеина;
• стимуляцией п р о л и ф е р а ц и и гладком ы ш е ч н ы х клеток;
• л и п и д н ы м и нарушениями, включаю­
щ и м и повышенные уровни ТГ и по­
вышенную чувствительность к П О Л .
Другие авторы предполагают, что ме­
ханизм осуществляется через повышен­
ную тромбогенность, обусловленную по­
в ы ш е н н о й адгезией тромбоцитов, и вы­
ход т р о м б о ц и т - п р о и з в о д н ы х ф а к т о р о в
роста, вторичных к гомоцистеин-индуцированному повреждению эндотелиальных клеток; а к т и в а ц и ю факторов V, X
и XII; и н г и б и р о в а н и е активации протеи­
на С; и н г и б и р о в а н и е э к с п р е с с и и тромбомодулина на поверхности клеток; сни­
ж е н и е активности тканевого активатора
плазминогена. Таким образом, по мне­
н и ю ряда авторов ( G r a h a m I . M . et al.,
1997; Giltay E.J. et a l , 1998; Fonseca V.A.
et al., 1998; Dicker-Brown A. et a l , 1999),
с в я з ь п о в ы ш е н н о г о с о д е р ж а н и я гомо­
цистеина в крови с в о з н и к н о в е н и е м атеротромбоза, продемонстрированная в эпи­
демиологических исследованиях, сомне­
н и й не вызывает. Поэтому исследование
таких факторов риска, как активация
свободно-радикального о к и с л е н и я , дис­
ф у н к ц и я эндотелия и гипергомоцистеин е м и я , характерных для атеросклероза,
актуально и для М С .
ПРИЛОЖЕНИЕ
Методы диагностики эндотелиальной
дисфункции
В последнее десятилетие наблюдается
п о в ы ш е н н ы й интерес к изучению вазорегулирующей ф у н к ц и и эндотелия, ко­
торая страдает п р и атеросклерозе и его
факторах риска (АГ, СД, гиперхолестерин е м и я , гипергомоцистеинемия, курение)
(Sorensen К . Е . , Celemajer D.S. et al.,
1995), острых к о р о н а р н ы х с и н д р о м а х
(острый и н ф а р к т миокарда, нестабиль­
ная стенокардия).
П р и н ц и п методик к л и н и ч е с к о й оцен­
ки сосудодвигательной ф у н к ц и и эндоте­
л и я м о ж н о представить к а к и з м е р е н и е
действия эндотелийзависимого стимула
(фармакологического или механическо­
го) на диаметр сосуда и/или кровоток по
нему (Celemajer D.S., 1998). Из фармако­
логических стимулов о б ы ч н о использу­
ют а ц е т и л х о л и н , а из м е х а н и ч е с к и х —
временную о к к л ю з и ю сосуда с измере­
н и е м р е а к ц и и крупного сосуда на реак­
тивную гиперемию. Действие стимулов
изучается во время п р я м о й а н г и о г р а ф и ческой (чаще всего к о р о н а р н о й ) и уль­
тразвуковой визуализации. Кровоток из­
меряют допплерографически, в том чис­
ле внутрисосудистыми датчиками.
Потеря ЭЗВД системных артерий
встречается у пациентов в доклиничес­
кой стадии сосудистого п о р а ж е н и я и ас­
с о ц и и р о в а н а с взаимодействием факто­
ров риска, предрасполагающих к атеро­
склерозу и его п о з д н и м о с л о ж н е н и я м
(Adams M.R., Celermajer D.S., 1999).
Методы о ц е н к и ф у н к ц и и э н д о т е л и я
периферических артерий основаны на
и з м е р е н и и диаметра сосуда (с п о м о щ ь ю
ультразвуковых м е т о д и к ) и п е р и ф е р и ­
ческого сосудистого сопротивления (окк л ю з и о н н а я плетизмография).
Допплерографическое
измерение
ре­
акции плечевой артерии на увеличе­
ние кровотока
Вазорегулирующую ф у н к ц и ю эндоте­
л и я позволяет изучать метод визуализа­
ц и и просвета плечевой артерии с помо­
щ ь ю ультразвука высокого р а з р е ш е н и я
(Celemajer D.S., 1992; Correti M . C . et al.,
2002), к о т о р ы й используется все ш и р е ,
так к а к имеет н е о с п о р и м ы е преимущес­
тва перед и н в а з и в н ы м и ангеографичес­
к и м и методами. Для и з м е р е н и я диаметра
сосуда используются л и н е й н ы е датчики
с частотой 7—8 МГц, п о з в о л я ю щ и е оце­
н и т ь д и а м е т р сосуда с т о ч н о с т ь ю до
0,1—0,2 мм. О н и с н а б ж е н ы , к а к п р а в и л о ,
д о п п л е р о в с к о й ф у н к ц и е й , изображение
оценивается в о д н о м е р н о м и двухмерном
р е ж и м е . П р и этом о ш и б к а и з м е р е н и й ,
р а с с ч и т а н н а я на «фантомах» — искус­
ственных моделях сосудов с известным
диаметром, о б ы ч н о не превышает 1—3%
(Sorensen К.Е., Celemajer D . S . et al.,
1995).
И с с л е д о в а н и е рекомендуется прово­
дить утром (до 10 ч) натощак. Если боль­
ной принимает нитраты, необходимо
пропустить утренний п р и е м препаратов
(обеспечить 12-часовой п е р е р ы в ) . П р и
проведении инфузии нитроглицерина
необходимо прекратить ее хотя бы за 1 ч
до исследования.
И с с л е д о в а н и е не рекомендуется про­
водить, если н а м о м е н т и с с л е д о в а н и я
САД более 170 мм рт.сх, в области локте­
вого сгиба имеются м а с с и в н ы е гемато­
м ы , другие к о ж н ы е и з м е н е н и я . Также не
рекомендуется проводить исследование
н а ф о н е мерцательной а р и т м и и .
И с с л е д о в а н и е п р о и з в о д и т с я в поло­
ж е н и и б о л ь н о г о на с п и н е после 10—15м и н у т н о г о отдыха. Д а т ч и к располагают
в п р о д о л ь н о м н а п р а в л е н и и на ф и к с и р о ­
в а н н о м участке верхней (чаще всего на
2—15 см в ы ш е л о к т е в о й я м к и ) и л и ниж­
н е й ( п о в е р х н о с т н а я б е д р е н н а я артерия
сразу после б и ф у р к а ц и и о б щ е й бедрен­
ной артерии) конечности. Скорость
кровотока измеряется допплеровским
м е т о д о м к о м б и н а ц и е й двух д а т ч и к о в ,
р а с п о л о ж е н н ы х под углом 120° по отно­
ш е н и ю друг к другу и 45—60° по отноше­
н и ю к сосуду, и л и о д н и м л и н е й н ы м дат­
ч и к о м . Д и а м е т р сосуда о п р е д е л я ю т к а к
расстояние
между
проксимальным
и д и с т а л ь н ы м по о т н о ш е н и ю к датчику
допплеровскими сигналами. Объемные
п о к а з а т е л и кровотока с п о м о щ ь ю соот­
ветствующих формул рассчитываются
исходя и з д и а м е т р а а р т е р и й ( п л о щ а д и
2
с е ч е н и я а р т е р и и — 8=Зл:0 /4) и скорос­
ти кровотока.
В течение всего исследования датчик
не смещается. Диаметр сосуда оценивает­
ся строго в одном и том же месте. Одно­
в р е м е н н о осуществляется параллельная
регистрация одного отведения ЭКГ.
Больному аускультативным способом
измеряется АД. Затем измеряют диаметр
артерии (расстояние между противопо­
л о ж н ы м и стенками артерии). И з м е р е н и я
производятся в фазу систолы, соответст­
вующей зубцу Т на ЭКГ, в нескольких
последовательных циклах.
В манжете создается давление, равное
систолическому + 50 мм рт.ст., на 5 м и н .
Р о в н о через 5 м и н необходимо быстро
убрать давление. Сразу же измеряют диа­
метр артерии. Затем это и з м е р е н и е про­
водят через 1 м и н .
После в о з в р а щ е н и я диаметра артерии
к исходному (приблизительно через
7—10 м и н ) п о в т о р н о определяют диаметр
сосуда. П о д я з ы к дается таблетка нитро­
глицерина (0,5 мг). Через 2 м и н измеря­
ют диаметр артерии.
Нормальной реакцией п р и н я т о считать
дилатацию артерии на ф о н е реактивной
гиперемии более чем на 10% от исходно­
го диаметра, меньшее значение этого по­
казателя или вазоконстрикция считается
патологической (Celemajer D.S., 1992).
П р и м е н е н и е д а н н о г о метода возмож­
н о п р а к т и ч е с к и у всех п а ц и е н т о в к а к
с доказанным атеросклерозом, так и
с ф а к т о р а м и р и с к а его (здесь дисфунк­
ц и я эндотелия может служить, по дан­
н ы м литературы, м а р к е р о м развития ате­
росклероза) (Sorensen К.Е., 1994, 1995).
Возможно, степень д и с ф у н к ц и и эндоте­
л и я будет учитываться п р и подборе адек­
ватной терапии (гиполипидемических,
г и п о т е н з и в н ы х средств) и контролиро­
ваться во время л е ч е н и я .
Преимущество метода — простота ис­
полнения, неинвазивность, возможность
п о в т о р н о г о п р и м е н е н и я с т о л ь к о раз,
сколько это необходимо.
Недостаток метода — и н ф о р м а ц и я но­
сит к о с в е н н ы й характер, так к а к резуль­
таты, полученные п р и изучении перифе­
рического сосуда, экстраполируются на
все сосудистое русло. Н е в о з м о ж н о полу­
чить и н ф о р м а ц и ю о л о к а л ь н ы х различи­
ях эндотелиальной регуляции сосудисто­
го тонуса в разных сосудистых регионах.
В то же время наличие и з м е н е н и й в пле­
чевой артерии, которая реже других под­
вергается атеросклеротическим измене­
н и я м , свидетельствует, что повреждение
эндотелия носит с и с т е м н ы й характер.
Веноокклюзионная
плетизмография
С п о м о щ ь ю в е н о о к к л ю з и о н н о й пле­
т и з м о г р а ф и и измеряется величина кро­
вотока в исследуемых п е р и ф е р и ч е с к и х
артериях (Скардс Я.В., Витолс А.Я, 1974;
D o h n К., Gravehorst J.S. et al., 1956). Тензометрический датчик располагается на
верхней трети предплечья и л и на 10 см
н и ж е л о к т е в о й я м к и . П р е д п л е ч ь е не­
сколько приподнимается над уровнем
правого предсердия. Б ы с т р ы м нагнета­
н и е м д а в л е н и я (до 40 мм рт.ст.) в манжет­
ке, р а с п о л о ж е н н о й п р о к с и м а л ь н е е лок­
тевого сгиба, создается венозная о к к л ю -
з и я . К р о в о о б р а щ е н и е к и с т и прекраща­
ется с п о м о щ ь ю м а н ж е т к и , н а л о ж е н н о й
на запястье, в которой создается давле­
н и е на 50 мм рт.ст. больше систолическо­
го за 1 м и н и на все время исследования
для и с к л ю ч е н и я в л и я н и я артериовенозных шунтов. О д н о в р е м е н н о п р я м ы м ме­
тодом измеряется АД. И з м е р е н и я произ­
водятся каждые 15 секунд. Сосудистое
сопротивление рассчитывается как отно­
ш е н и е АД к величине кровотока. Расчет
диаметра сосуда производят с использо­
ванием нескольких формул:
ми фактора релаксации эндотелия. Дей­
ствуя непосредственно на гладкие мыш­
цы сосудов, о н и во всех случаях вызыва­
ют расширение артерий. Кроме этих пре­
паратов независимую от э н д о т е л и я ре­
л а к с а ц и ю сосудов вызывает интраартериальное введение папаверина, аденозина.
О ц е н и в а ю т с я результаты т а к же, как
и в методике допплерографического из­
мерения реакции плечевой артерии на
увеличение кровотока.
Исследование п р и м е н я е т с я редко и не
имеет существенных преимуществ перед
в ы ш е о п и с а н н о й методикой.
QxVol
~ 60xV '
D = 2V(A/TC),
2
где А — п л о щ а д ь сечения сосуда (см ),
Q — о б ъ е м к р о в о т о к а , по результатам
п л е т и з м о г р а ф и и ( м л / м и н х 100 мл), Vol —
объем предплечья (в единицах, получае­
мых п р и делении на 100 мл), V — ско­
рость кровотока (см/с), D — диаметр со­
суда.
Д а н н ы е и з м е р е н и я д и а м е т р а ультра­
з в у к о в ы м м е т о д о м и р а с с ч и т а н н ы е по
формулам при проведении плетизмогра­
ф и и , к а к правило, близки. О ш и б к а изме­
р е н и й п р и п л е т и з м о г р а ф и и составляет
в среднем 6,6%, вариабельность измере­
н и й диаметра артерий — около 7%.
К а к правило, в качестве эндотелийзависимого вазодилататора п р и плетизмог­
р а ф и и п р и м е н я ю т ацетилхолин. Его рас­
твор вводят интраартериально в последо­
вательно возрастающих к о н ц е н т р а ц и я х .
В п о к о е , после введения каждой дозы,
п о с л е о к о н ч а н и я его д е й с т в и я , п о с л е
введения независимых от эндотелия д и л а т а т о р о в ( о б ы ч н о н и т р о п р у с с и д нат­
рия) повторяют и з м е р е н и я кровотока.
К р о м е ацетилхолина имеется опыт ис­
пользования реактивной гиперемии,
создания гипертермии конечностей и т.п.
П р и и з м е р е н и и р е а к ц и й сосудистого
тонуса необходимо проводить контроль­
н ы е пробы с т а к н а з ы в а е м ы м и эндотелийнезависимыми
вазодилататорами,
к которым относятся экзогенные нитра­
ты ( н и т р о г л и ц е р и н , н и т р о с о р б и д , нит­
ропруссид натрия), я в л я ю щ и е с я аналога­
Проба с ацетилхолином
при
коронарографии
Н и ж е приводится наиболее часто при­
меняемый протокол пробы с ацетилхоли­
ном. Проба проводится без предваритель­
ного использования нитроглицерина.
После катетеризации коронарных ар­
терий и о ц е н к и исходных ангиограмм ин­
траартериально вводится раствор ацетил­
холина в последовательно нарастающих
дозах (до создания локальных концентра­
9
ций ацетилхолина от 10~ до 1 0 ' моль/л)
со скоростью 0,8—1,0 м л / м и н . В т а к и х
к о н ц е н т р а ц и я х препарат использовался
в экспериментах in vitro, где было доказа­
но его опосредованное эндотелием дей­
ствие. П р и м е н е н и е этих к о н ц е н т р а ц и й
ацетилхолина п р и к о р о н а р о г р а ф и и по­
казало отсутствие п о б о ч н ы х д е й с т в и й ,
с в я з а н н ы х с а к т и в а ц и е й периферичес­
кой нервной системы, н а п р и м е р , значи­
мого и з м е н е н и я частоты сердечных сок­
ращений и в связи с этим изменения
кровотока. После введения каждой дозы
измеряется диаметр сосуда в сегментах
и определенных п р о е к ц и я х , в ы б р а н н ы х
согласно цели исследования. В о д н о м из
вариантов пробы скорость и объем кро­
вотока в к о р о н а р н ы х артериях исследуют
д о п п л е р о в с к и м д а т ч и к о м , расположен­
н ы м на к о н ч и к е и н т р а к о р о н а р н о г о кате­
тера. Он может также выявить начальные
п р и з н а к и атеросклероза в виде утолще­
ния и н т и м ы еще до п о я в л е н и я ангиограф и ч е с к и з н а ч и м ы х с у ж е н и й (Грациан­
с к и й Н.А., 1994; П е р ш у к о в И.В. с соавт.,
2000).
Особенно интересны возможности
о ц е н к и ф у н к ц и и эндотелия п р и увеличе­
н и и к р о в о т о к а : п р о в о к а ц и и психоэмо­
ц и о н а л ь н о г о стресса, частой предсердн о й стимуляции и л и при введении папа­
верина и л и ацетилхолина дистальнее ис­
следуемого сегмента. И з м е н е н и е диамет­
ра сосуда в ответ на увеличение кровото­
ка — это р е а к ц и я на нагрузку и л и стресс.
О ц е н к а результатов проводится с ис­
пользованием к а к ручных, так и машин­
ных способов и з м е р е н и я диаметра коро­
н а р н о й артерии.
Выделяют сегменты артерии, в которых
планируется проводить анализ, д л и н о й
10—25 мм. Анализ проводят в 4- 5 кадров
с максимальным конечно-диастолическим диаметром артерии, затем рассчиты­
вают средний результат. И з м е р е н и я по­
вторяют на кадрах, соответствующих вве­
дению ацетилхолина и нитроглицерина.
Последовательный просмотр реакции
каждого участка соответствующей арте­
р и и позволяет выявить зоны с наиболь­
ш и м повреждением эндотелиальной фун­
к ц и и . Эти з о н ы соответствуют начально­
му атеросклеротическому поражению.
Н о р м а л ь н о й реакцией считается рас­
ширение сосуда в ответ на введение аце­
тилхолина. Отсутствие реакции или вазок о н с т р и к ц и я считаются патологическими
п р и з н а к а м и . Отсутствие п р и р о с т а диа­
метра или его локальное или диффузное
уменьшение — п р и з н а к л о к а л ь н о й дис­
функции эндотелия вследствие начинаю­
щегося атеросклеротического поражения.
Преимущество метода — в получении
непосредственной визуальной информа­
ц и и о с о с т о я н и и эндотелия в конкрет­
н о м месте сосуда.
Недостаток метода — связан с его и н вазивностью, относительно м е н ь ш е й до­
ступностью. Его сложно п р и м е н я т ь для
наблюдения за изменениями функции
э н д о т е л и я под в л и я н и е м п р о в о д и м о г о
лечения.
12
Глава
ЗАБОЛЕВАНИЯ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С ИР
В н а с т о я щ е е время с ф о р м и р о в а л о с ь
четкое м н е н и е о связи МС с кардиоваскулярной патологией, поскольку сочета­
ние метаболических и гормональных на­
р у ш е н и й , о б ъ е д и н е н н ы х р а м к а м и синд­
рома, резко ускоряет развитие и прогрессирование С С З , которые з а н и м а ю т
первое место среди п р и ч и н смертности
населения
индустриально
развитых
стран.
Однако результаты исследований пос­
ледних 10 лет с у щ е с т в е н н о р а с ш и р я ю т
понятие М С . Рядом авторов отмечается
сочетание МС с поражением печени, э н дотелиальной д и с ф у н к ц и е й , синдромом
п о л и к и с т о з н ы х я и ч н и к о в ( С П К Я ) , по­
в ы ш е н и е м маркеров воспаления, нару­
ш е н и я м и в системе коагуляции. Выявля­
ю т с я к о р р е л я ц и и между н а р у ш е н и я м и
л и п и д н о г о и углеводного обменов, обус­
л о в л е н н ы м и ИР, и гастроэнтерологичес­
к и м и заболеваниями — я з в е н н о й болез­
н ь ю , х р о н и ч е с к и м гастродуоденитом,
панкреатитом, ж и р о в ы м гепатозом, гастроэзофагеальной р е ф л ю к с н о й болезнью,
синдромом раздраженного кишечника.
Устанавливаемые при этом патофизио­
л о г и ч е с к и е з а к о н о м е р н о с т и не зависят
от нозологии и касаются о б щ и х для всех
этих з а б о л е в а н и й патологических про­
цессов, основу патогенеза которых сос­
тавляют различные н а р у ш е н и я липидно­
го и углеводного обмена, обусловленные
ИР.
Инсулинорезистентность и неалко­
гольная жировая болезнь печени
Возможность развития патологических
изменений печени у пациентов, страдаю­
щих М С , известна давно. Еще в 1884 г.
Е von Frerichs (Германия) описал измене­
н и я , происходящие в печени, у больных
«сахарной болезнью». В 1970-х годах по­
стулировался факт возможной трансфор­
мации жировой дистрофии печени в цир­
роз. В 1980 г. J. Ludwig (Ludwig J. et al.,
1980), наблюдая характер изменений пе­
чени у больных ожирением и СД без ука­
заний на прием алкоголя в гепатотоксичных дозах, сформулировал понятие неал­
когольный стеатогепатит (см. рис. 45).
П о н я т и е неалкогольной ж и р о в о й бо­
лезни печени ( Н А Ж Б П ) четко очерчено
и охватывает спектр п о р а ж е н и й печени,
включающий жировую д и с т р о ф и ю , или
неалкогольный стеатоз (НАС), жировую
д и с т р о ф и ю с воспалением и поврежде­
нием гепатоцитов — н е а л к о г о л ь н ы й сте­
атогепатит (НАСГ), развитие фиброза
с в о з м о ж н о с т ь ю прогрессии с исходом
в ц и р р о з печени (рис. 46). В к о н е ч н о й
стадии маркеры, п о з в о л я ю щ и е верифи­
цировать НАСГ с исходом в ц и р р о з пече­
н и , достаточно с о м н и т е л ь н ы и труднодо­
казуемы.
Распространенность Н А Ж Б П в общей
популяции неизвестна. Среди больных,
которым проводилась б и о п с и я печени,
о н а с о с т а в л я е т п р и б л и з и т е л ь н о 7—9%
в з а п а д н ы х странах (Day С Р . , 2002)
и 1,2% в Я п о н и и ( G o t o Т. et al., 1995), од-
н а к о эти показатели не отражают рас­
пространенности Н А Ж Б П в популяции
в целом (Marchesini G. et al., 2001). Ис­
следования, проведенные в Японии
и Италии, показали, что распространен­
ность жирового гепатоза в общей попу­
л я ц и и колеблется от 3 до 58% (в среднем
23%). Высокая изменчивость в этих дан­
ных происходит, вероятно, из-за соци­
а л ь н о - э к о н о м и ч е с к и х различий изучае­
мых групп н а с е л е н и я ( К а р н е й р о де
Мур М., 2001). В С Ш А Н А Ж Б П занима­
ют 9% от всех впервые выявляемых забо­
л е в а н и й печени (Day С Р . , 2002). Есть со­
о б щ е н и я о случаях Н А Ж Б П , выявляе­
мых в в о з р а с т е 10—20 лет (Rashid М.,
2001), но о б ы ч н о заболевание развивает­
ся в 40—60 лет ( К а р н е й р о де Мур М.,
2001) и чаще у ж е н щ и н (63—83%) (Ludwig J., 1980; Powell E.E., 1990), хотя
B.Bacon et al. (2004) обнаружили значи­
т е л ь н о е п р е о б л а д а н и е Н А Ж Б П среди
мужчин (58%). Неясно, что способствует
большему распространению Н А Ж Б П сре­
ди ж е н щ и н — гормональный фон или бо­
лее высокая частота ожирения. Эпидемио­
логических исследований распространен­
ности НАЖБП в России не проводилось.
Н а к о п л е н н ы е в течение последних лет
д а н н ы е о механизмах развития НАСЕ по­
зволили выявить различные взаимосвязи
Н А Ж Б П с к о м п о н е н т а м и МС (ИР, абдо­
минальным ожирением, дислипидемией, АГ), в основе которого лежит нару­
шение механизмов инсулин-опосредо­
ванного подавления процессов л и п о л и з а
и увеличение выхода С Ж К из жировой
ткани (рис. 47). П о д а н н ы м С М а г с п е з и п
е1 а1. (2001), у 67% пациентов с Н А Ж Б П
имеется
абдоминальное
ожирение,
57% — НТГ, 47% — гипертриглицеридем и я , 27% — н и з к и й уровень а-холестерина, у 17% — гипертоническая болезнь.
Н А Ж Б П является многофакторным
и многостадийным заболеванием. Нали­
чие взаимосвязей с р а з л и ч н ы м и компо­
нентами МС позволяет рассматривать
Н А Ж Б П как поражение печени при И Р
( Я к о в е н к о Э . П . , 2003; Магспезпп С е1 а1,
2001; Бапуа1 А.}., 2001). О с н о в н ы е пато­
ф и з и о л о г и ч е с к и е ф е н о м е н ы И Р — это
ГИ и увеличение к о н ц е н т р а ц и и С Ж К .
ГИ усиливает л и п о г е н е з и п о д а в л я е т
о к и с л е н и е С Ж К , способствуя таким об­
разом н а к о п л е н и ю в печени токсичных
С Ж К . Вместе с тем, в настоящее время
Рис. 47. Схема взаимосвязи НАЖБП с отдельными компонентами МС.
нако эти показатели не отражают рас­
пространенности Н А Ж Б П в популяции
в целом (Marchesini G. et al., 2001). Ис­
следования, проведенные в Японии
и И т а л и и , показали, что распространен­
ность жирового гепатоза в общей попу­
л я ц и и колеблется от 3 до 58% (в среднем
23%). Высокая изменчивость в этих дан­
н ы х происходит, вероятно, из-за соци­
а л ь н о - э к о н о м и ч е с к и х различий изучае­
мых групп н а с е л е н и я ( К а р н е й р о де
Мур М., 2001). В С Ш А Н А Ж Б П занима­
ют 9% от всех впервые выявляемых забо­
леваний печени (Day С Р . , 2002). Есть со­
о б щ е н и я о случаях Н А Ж Б П , выявляе­
мых в возрасте 10—20 лет (Rashid М.,
2001), но о б ы ч н о заболевание развивает­
ся в 40—60 лет ( К а р н е й р о де Мур М.,
2001) и чаще у ж е н щ и н (63—83%) (Ludwig J., 1980; Powell E.E., 1990), хотя
B.Bacon et al. (2004) обнаружили значи­
т е л ь н о е п р е о б л а д а н и е Н А Ж Б П среди
мужчин (58%). Неясно, что способствует
большему распространению Н А Ж Б П сре­
ди ж е н щ и н — гормональный ф о н или бо­
лее высокая частота ожирения. Эпидемио­
логических исследований распространен­
ности НАЖБП в России не проводилось.
Н а к о п л е н н ы е в течение последних лет
д а н н ы е о механизмах развития НАСГ по­
зволили выявить различные взаимосвязи
Н А Ж Б П с к о м п о н е н т а м и МС (ИР, абдо­
минальным ожирением, дислипидемией, АГ), в основе которого лежит нару­
шение механизмов инсулин-опосредо­
ванного подавления процессов л и п о л и з а
и увеличение выхода С Ж К из жировой
т к а н и (рис. 47). П о д а н н ы м С М а г с п е в т !
а1. (2001), у 67% пациентов с Н А Ж Б П
имеется
абдоминальное
ожирение,
57% — НТГ, 47% — гипертриглицеридем и я , 27% — н и з к и й уровень а-холестерина, у 17% - гипертоническая болезнь.
НАЖБП является многофакторным
и многостадийным заболеванием. Нали­
чие взаимосвязей с р а з л и ч н ы м и компо­
нентами МС позволяет рассматривать
Н А Ж Б П как поражение печени при И Р
( Я к о в е н к о Э . П . , 2003; Магспевпп С й а1,
2001; 8апуа1 А.}., 2001). О с н о в н ы е пато­
ф и з и о л о г и ч е с к и е ф е н о м е н ы ИР — это
ГИ и увеличение к о н ц е н т р а ц и и С Ж К .
ГИ усиливает л и п о г е н е з и п о д а в л я е т
о к и с л е н и е С Ж К , способствуя таким об­
разом н а к о п л е н и ю в печени токсичных
С Ж К . Вместе с тем, в настоящее время
Рис. 47. Схема взаимосвязи НАЖБП с отдельными компонентами МС.
не вызывает с о м н е н и я и тот факт, что вне
зависимости от первичной п р и ч и н ы жи­
ровой гепатоз сам по себе усугубляет ИР,
с н и ж а я клиренс инсулина (Powell Е.Е.,
1990).
Роль ИР в развитии жирового гепатоза подтверждается тем, что стеатоз часто
встречается в случае в р о ж д е н н о й ИР
(Rashid М., 2000). В и с с л е д о в а н и я х на
мышах, д е ф и ц и т н ы х по лептину, показа­
н о , что п р о я в л е н и я ж и р о в о г о гепатоза
уменьшаются при п р и м е н е н и и метформина, препарата, улучшающего чувстви­
тельность т к а н е й к инсулину (Lee S.P.,
1981).
В 2001 г. проведено исследование па­
циентов с н о р м а л ь н ы м ИМТ, нормаль­
н о й толерантностью к глюкозе и жиро­
в ы м гепатозом, диагноз которого уста­
навливался по результатам биопсии пе­
ч е н и . У 30 п а ц и е н т о в была п р о в е д е н а
о ц е н к а ИР по итогам клэмп-теста. Обна­
ружено, что захват глюкозы был снижен
у п о л о в и н ы пациентов с ж и р о в ы м гепа­
тозом. При сравнении с контрольной
группой, средние уровни инсулина нато­
щ а к в группе пациентов с ж и р о в ы м гепа­
тозом были в 3 раза выше (Marchesini G.,
2001). В этом исследовании было показа­
н о , что п а ц и е н т ы с ж и р о в ы м гепатозом
имеют с н и ж е н н у ю чувствительность тка­
ней к инсулину, причем ИР не связана
с и з б ы т о ч н о й м а с с о й тела и л и НТГ.
Авторы делают вывод о том, что наличие
ж и р о в о г о гепатоза м о ж н о р а с ц е н и в а т ь
к а к о д и н и з к о м п о н е н т о в М С (Sanyal A.J., 2001).
В последние годы была выдвинута так
называемая гипотеза «двух толчков» (или
«двух ступеней» («two-hit» hypothesis)
(Day С Р . , 2002). В рамках этой теории
было в ы с к а з а н о п р е д п о л о ж е н и е о том,
что к о м б и н а ц и я генетических и приобре­
т е н н ы х ф а к т о р о в ( н а п р и м е р , абдоми­
нальное ожирение) приводит к развитию
И Р («первая ступень»), к о т о р а я ведет
к р а з в и т и ю стеатоза путем у в е л и ч е н и я
липолиза и высвобождения С Ж К в пече­
ни (рис. 48). Н а к о п л е н и е С Ж К само по
себе может быть п р и ч и н о й н а р у ш е н и я
ф у н к ц и и печени, поскольку ж и р н ы е кис­
лоты химически очень активны и могут
повреждать б и о л о г и ч е с к и е м е м б р а н ы ,
п р и в о д и т ь к набуханию м и т о х о н д р и й ,
п о в ы ш е н н о й склонности к их разруше­
нию и усилению мембранной проницае­
мости (Powell Е.Е. et al., 1990). В работе
группы D.Pessayre (2002) было выдвинуто
предположение, что наличия окисляемо­
го ж и р а в п е ч е н и д о с т а т о ч н о , ч т о б ы
явиться триггером каскада перекисного
окисления липидов (ПОЛ). Однако
у многих пациентов стеатоз печени ни­
когда не прогрессирует до стадии разви­
тия некротически-воспалительных изме­
нений и фиброза. Это позволяет предпо­
лагать, что п о м и м о стеатоза («первой
ступени») для р а з в и т и я стеатогепатита
требуется н а л и ч и е н е к о т о р ы х других
факторов («второй ступени»). Согласно
результатам
недавно
проведенного
A.Berson и соавт. исследования, «второй
толчок» является источником свободных
радикалов, способных вызывать окисли­
тельный стресс (Berson А., 1998).
П р и М С в а ж н е й ш и м универсальным
патогенетическим механизмом развития
НАСГ на ф о н е ж и р о в о й и н ф и л ь т р а ц и и
печени являются П О Л , э ф ф е к т а м и кото­
рых м о ж н о о б ъ я с н и т ь о с н о в н у ю часть
наблюдаемых при стеатогепатите гисто­
л о г и ч е с к и х и з м е н е н и й (Буеверов А.О.,
2002; Poli G., 2000). Д л я развития НАСГ
требуется н е к о т о р ы й д о п о л н и т е л ь н ы й
и с т о ч н и к окислительного стресса («вто­
рой толчок»), с п о с о б н ы й и н и ц и и р о в а т ь
П О Л , преодолевающий механизмы нор­
мальной клеточной защиты и приводя­
щ и й к п о я в л е н и ю некрозов и вторично­
го воспаления (см. рис. 49). П О Л в пече­
ни может приводить к о б р а з о в а н и ю по­
т е н ц и а л ь н о т о к с и ч н ы х промежуточных
продуктов, которые могут вызвать воспа­
л и т е л ь н ы е п р о ц е с с ы в печени (Robert­
son G., 2001). П О Л с повреждением мем­
бран приводит к некрозу клеток и фор­
мированию гигантских митохондрий.
Альдегиды — продукты П О Л — с п о с о б н ы
активировать звездчатые клетки печени,
являющиеся основными продуцентами
коллагена, а также вызывать перекрест­
ное связывание ц и т о к е р а т и н о в с форми­
рованием телец М э л л о р и и стимулиро­
вать х е м о т а к с и с н е й т р о ф и л о в . О д н а к о
ж и р о в а я д и с т р о ф и я печени без воспале­
н и я наблюдается чаще, чем стеатогепатит. Таким образом, остается н е я с н ы м , то
ли н а к о п л е н и е ж и р о в в печени приводит
к воспалению, то ли воспаление, обус­
л о в л е н н о е к а к и м и - т о п р и ч и н а м и , вызы­
вает н а р у ш е н и е ф у н к ц и и г е п а т о ц и т о в ,
приводящее к стеатозу.
Результаты недавно проведенных ис­
следований позволяют предположить
наличие нескольких п о т е н ц и а л ь н ы х ис­
т о ч н и к о в такого «толчка». У п а ц и е н т о в
с НАСГ и в э к с п е р и м е н т е на ж и в о т н ы х
п р о д е м о н с т р и р о в а н а п о в ы ш е н н а я экс­
прессия цитохрома Р450 (CYP 2Е1) (Chalasani N . , 2003; Robertson G., 2001). CYP
2E1 с п о с о б е н г е н е р и р о в а т ь с в о б о д н ы е
радикалы из эндогенно-вырабатываемых
кетонов, альдегидов и п и щ е в ы х N - н и т розаминов. Возможными медиаторами
Рис. 48. Механизмы повреждения печени при МС. «Первая ступень».
Рис. 49. Механизмы повреждения печени при МС. «Вторая ступень».
и н д у к ц и и ц и т о х р о м а у п а ц и е н т о в , не
употребляющих алкоголь, являются кет о н ы и/или ж и р н ы е кислоты, влиянием
которых можно объяснить повышение
активности СУР 2Е1 на ф о н е диеты с вы­
соким содержанием жиров.
Считается, что э н д о т о к с и н ы и циток и н ы , выработка которых индуцируется
под в л и я н и е м э н д о т о к с и н о в , в к л ю ч а я
фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), и не­
которые Ф Н О - и н д у ц и б е л ь н ы е ц и т о к и ны, такие как интерлейкины-6 и 8
( И Л - 6 , ИЛ-8), также вовлечены в патоге­
нез НАСГ и последующего развития цир­
роза (Сгевро Т., 2001; ЬоптЬагсН В., 1966).
Некоторые
данные
свидетельствуют
о роли этих ц и т о к и н о в в прогрессирован и и поражения печени при НАСГ. Более
того, исследования на мышах с генети­
чески обусловленным о ж и р е н и е м пока-
зывают, что н а ф о н е р а з в и в а ю щ е г о с я
у этих ж и в о т н ы х стеатоза п е ч е н и о н и
весьма чувствительны к эндотоксинопосредованному повреждению печени.
Парадоксально, что у м ы ш е й с избыточ­
н ы м весом после введения э н д о т о к с и н а
наблюдается п о н и ж е н н а я продукция
Ф Н О - а . Это позволяет предполагать, что
стеатоз каким-то образом повышает чув­
ствительность гепатоцитов к токсичес­
кому воздействию Ф Н О - а и/или других
ц и т о к и н о в . Существует гипотеза, что та­
кая с е н с и б и л и з а ц и я включает повыше­
н и е в о с п р и и м ч и в о с т и гепатоцитов к де­
ф и ц и т у АТФ, развивающемуся вследст­
вие адаптационных и з м е н е н и й митохон­
д р и й в ответ на избыток субстратов окис­
л е н и я . На с е г о д н я ш н и й день существует
доказательство д и с ф у н к ц и и макрофагов
у пациентов с и з б ы т о ч н о й массой тела.
М а к р о ф а г и , выделенные от м ы ш е й с ге­
нетически обусловленным ожирением,
вырабатывают п о в ы ш е н н о е количество
И Л - 6 , простагландина Е2, молекул су­
пероксида и п е р е к и с и водорода. Это мо­
жет приводить к н а р у ш е н и ю клеточного
микроокружения в печени и вызывать
ф е н о т и п и ч е с к и е и з м е н е н и я адаптацион­
ного характера в соседних гепатоцитах,
в том числе и з м е н е н и я выработки энер­
г е т и ч е с к и х молекул в м и т о х о н д р и я х ,
о п и с а н н ы е ранее.
Э к с п е р и м е н т а л ь н ы е д а н н ы е свиде­
тельствуют о т о м , что и н ф и л ь т р а ц и я
ж и р н ы м и кислотами, а также избыточ­
ное образование продуктов П О Л способ­
ствует о б р а з о в а н и ю ф и б р о з н о й т к а н и
в печени (ЬотЬагсН В., 1966). Так, в э к с -
Рис. 50. Механизмы повреждения печени при МС. «Третья ступень».
перименте у к р о л и к о в п р и жировой дис­
т р о ф и и печени, вызываемой введением
холестерина, отмечено п о в ы ш е н и е числа
фибробластов, а у м ы ш е й , получавших
с б а л а н с и р о в а н н ы й по белку и калориям
к о р м с п о в ы ш е н н ы м с о д е р ж а н и е м хо­
лестерина или холина, в печени повыша­
лось
содержание
гидроксипролина
и гликозоаминогликанов (Lee S.P., 1975).
Избыточное
образование
продуктов
ПОЛ, провоспалительных цитокинов,
включая Ф Н О - а , ИЛ-6 и И Л - 8 , приво­
дит к некрозам гепатоцитов и развитию
в о с п а л и т е л ь н о й клеточной инфильтра­
ц и и к а к в п о р т а л ь н ы х трактах, т а к
и в дольках. Кроме того, происходит ак­
тивация липоцитов печени (известных
также к а к ж и р о з а п а с а ю щ и е клетки, и л и
Ito-клетки) в субэндотелиальном прост­
ранстве Диссе (Poli С , 2000). Стимуля­
ц и я этих клеток сопровождается избы­
точной продукцией к о м п о н е н т о в соеди­
нительной т к а н и с развитием перисинусоидального фиброза, а п р и длительном
персистировании процесса — цирроза
п е ч е н и (Angulo Р., 2002; Pessayre D . ,
Рис. 51. Роль печени в прогрессировании МС.
2002). Т а к и м о б р а з о м , ц и р р о з п е ч е н и
ф о р м и р у е т с я к а к исход х р о н и ч е с к о г о
воспаления (повреждения) печеночной
т к а н и , л и б о существует «третий толчок»
и л и «ступень» в патогенезе ф и б р о т и ч е с ких и цирротических процессов в печени
(см. рис. 50).
До настоящего времени не получено
достаточно д а н н ы х о з н а ч е н и и с а м о й пе­
чени в в о з н и к н о в е н и и и прогрессировании МС (рис. 51). С одной стороны, ГИ
способствует усилению синтеза ж и р н ы х
кислот в митохондриях гепатоцитов,
приводит к с н и ж е н и ю р - о к и с л е н и я жир­
ных кислот в печени, тормозит выведе­
ние С Ж К из печени и, н а к о н е ц , усилива­
ет процессы перекисного окисления,
сопровождающиеся повреждением пече­
н о ч н о й т к а н и . С другой стороны, печень
является о с н о в н ы м органом, в к о т о р о м
разрушается инсулин, поэтому в печени,
находящейся в состоянии жирового гепатоза, нарушается распад инсулина, что
может поддерживать ГИ. К р о м е того, на­
к о п л е н и е в печени С Ж К приводит к на­
рушению
проницаемости
клеточных
мембран, в том числе для глюкозы, к на­
рушению и с п о л ь з о в а н и я глюкозы в гепатоцитах, что способствует п о в ы ш е н и ю
резистентности тканей к инсулину, а так­
же поддерживает гипергликемию. В ус­
ловиях И Р печень переполняется л и п и дами и начинает синтезировать большое
количество Л П О Н П , которые являются
к о р о т к о ж и в у щ и м и и быстро превраща­
ются в длительноживущие Л П Н П , пос­
л е д н и е л е г к о подвергаются р а з л и ч н ы м
м о д и ф и к а ц и я м , в частности окисляются
под д е й с т в и е м с в о б о д н ы х р а д и к а л о в ,
и являются ведущим фактором развития
атеросклероза. Кроме того, при ГИ в пе­
чени активизируется липаза, которая
расщепляет Л П В П . Снижение Л П В П
также способствует развитию атероскле­
роза. Таким образом, печень можно рас­
сматривать не только к а к о р г а н - м и ш е н ь
при М С , но важно учитывать ее роль
в усилении метаболических н а р у ш е н и й
в условиях ИР.
Генетическая п р е д р а с п о л о ж е н н о с т ь
к развитию Н А Ж Б П при МС также свя­
зана с н а к о п л е н и е м потенциально ток­
с и ч н ы х С Ж К в ц и т о п л а з м е (Crespo J.,
2001). В р о ж д е н н ы е д е ф е к т ы р - о к и с л е н и я ж и р н ы х кислот могут быть обуслов­
л е н ы н а р у ш е н и е м захвата к а р н и т и н а гепатоцитом, «челночного механизма» пе­
р е н о с а ж и р н ы х кислот в м и т о х о н д р и и
(протекающего с участием ряда фермен­
тов и к а р н и т и н а ) , д и с ф у н к ц и е й како­
го-либо звена мультиферментного комп­
лекса р - о к и с л е н и я . И з м е н е н и я структу­
р ы митохондриальной Д Н К сопровожда­
ются угнетением системы окислительно­
го ф о с ф о р и л и р о в а н и я и восстановления
необходимых для р - о к и с л е н и я N A D H и
FADH 2 . В этих случаях развиваются, к а к
правило, полиорганные расстройства
(Bernard S., 2000). Врожденные наруше­
н и я синтеза м о ч е в и н ы сопровождаются
н а к о п л е н и е м в печени аммиака, угнета­
ющего р-окисление ж и р н ы х кислот.
О д н и авторы считают, что наследст­
венная предрасположенность к ИР
и о ж и р е н и ю в сочетании с н и з к о й физи­
ческой активностью и и з б ы т о ч н ы м пита­
нием определяет развитие ожирения
и н а р у ш е н и е чувствительности т к а н е й
к инсулину и к а к следствие этого — ком­
пенсаторной ГИ. ГИ сначала снижает
чувствительность, а затем и блокирует
инсулиновые рецепторы, вследствие че­
го поступающие с п и щ е й глюкоза и жи­
р ы депонируются ж и р о в о й т к а н ь ю . Это
еще больше усиливает ИР. С другой сто­
р о н ы , ГИ подавляет распад ж и р о в , что
способствует прогрессированию ожире­
н и я . Образуется п о р о ч н ы й круг. Посто­
я н н а я Г И истощает секреторный аппарат
Р-клеток п о д ж е л у д о ч н о й ж е л е з ы , что
приводит к Н Т Г Существует и другая ги­
потеза, которая предполагает, что цент­
ральный т и п о ж и р е н и я является причи­
н о й ИР, ГИ и других метаболических на­
р у ш е н и й . Адипоциты висцеральной жи­
ровой т к а н и секретируют С Ж К непос­
редственно в воротную вену печени. Их
в ы с о к и е к о н ц е н т р а ц и и подавляют пог­
л о щ е н и е инсулина печенью, что приво­
дит к ГИ и относительной ИР.
ИР печени становится ключевым фак­
тором, о т в е ч а ю щ и м з а г и п е р г л и к е м и ю
н а т о щ а к при СД 2-го типа. Н о р м а л ь н ы й
ответ печени на ГИ заключается в сни­
ж е н и и продукции глюкозы. У п а ц и е н т о в
с ИР этот ответ теряется, печень продол­
жает избыточную п р о д у к ц и ю глюкозы,
приводящую к гипергликемии натощак.
И м е ю т с я достоверные д а н н ы е о том,
что среди пациентов с СД 2-го типа ИР
была более в ы р а ж е н н о й у л и ц с Н А Ж Б П
(Kelley D.E., 2003). Вместе с тем, распрос­
т р а н е н н о с т ь Н А Ж Б П среди п а ц и е н т о в
с СД 2-го типа остается неизвестной, так
к а к отсутствуют с и с т е м а т и з и р о в а н н ы е
исследования и з у ч е н и я э п и д е м и о л о г и и
этих заболеваний, включающие исследо­
вание биоптатов печени. До настоящего
в р е м е н и б е з у с п е ш н ы м и о к а з а л и с ь по­
п ы т к и связать Н А Ж Б П с НТГ. С одной
стороны, у 21—78% пациентов с СД 2-го
типа выявляются лабораторно-инструментальные п р и з н а к и НАСГ (Stone B.G.,
1985), с другой стороны, среди пациентов
с Н А Ж Б П п р и з н а к и СД 2-го типа имеют,
по разным д а н н ы м , от 2 до 55% пациен­
тов, среди которых преобладают пациен­
ты с а б д о м и н а л ь н ы м о ж и р е н и е м (Wanless I.R., 1990). П р и аутопсии I.Wanless
и J.Lentz (1990) обнаружили, что ожире-
ние, СД или их сочетание имеются у 20 из
22 больных с Н А Ж Б П . При этом выра­
женность стеатоза и частота фиброза бы­
ли п р о п о р ц и о н а л ь н ы степени о ж и р е н и я
и не коррелировали с наличием СД 2-го
типа. Наконец, некоторые пациенты
с Н А Ж Б П имеют нормальный или даже
с н и ж е н н ы й И М Т с нормальным уровнем
глюкозы и липидов крови и отсутствием
НТГ. По д а н н ы м B.Bacon et al. (1994) у 14
из 33 больных с Н А Ж Б П вес тела, уро­
вень глюкозы и л и п и д о в в крови были
в пределах н о р м ы .
Чаще всего Н А Ж Б П встречается у л и ц
с о ж и р е н и е м , о д н а к о д а н н ы е о распрос­
т р а н е н н о с т и этого с о ч е т а н и я остаются
п р о т и в о р е ч и в ы м и . П о д а н н ы м большин­
ства исследований, от 69 до 100% боль­
н ы х с Н А Ж Б П страдали о ж и р е н и е м
(Ludwig J., 1980; Powell Е.Е., 1990). Вес
большинства таких больных превышает
идеальный на 10—40% (Ludwig J., 1980;
Wanless I.R., 1990; Bacon B.R., 1994).
П р и этом среди тучных людей распрост­
р а н е н н о с т ь Н А Ж Б П с о с т а в л я е т 19%,
и только в 2,7% случаев Н А Ж Б П диаг­
ностируется при нормальном весе (Chalasani N., 2003). Вместе с тем, В.Bacon et
al. (1994) в ы я в и л и о ж и р е н и е всего у 39%
больных с Н А Ж Б П . Н А Ж Б П наблюдает­
ся и у больных, подвергавшихся хирурги­
ческим вмешательствам для снижения
веса тела. Так, после о п е р а ц и и по нало­
ж е н и ю еюноилеального анастомоза фун­
к ц и я печени нарушается в 40% случаев
( M c F a r l a n d R.J., 1985). У 2 , 2 - 6 % этих
больных п р и з н а к и п е ч е н о ч н о й недоста­
точности п о я в л я ю т с я в течение первых
12—18 месяцев, когда вес тела снижается
наиболее быстро.
М н о г о ч и с л е н н ы е л и т е р а т у р н ы е дан­
ные свидетельствуют о том, что пораже­
ние печени, к а к правило, сопровождает
абдоминальное о ж и р е н и е . Так, в 1999 г.
в Н ь ю - Й о р к е было проведено исследо­
в а н и е , в к о т о р о е в о ш е л 551 п а ц и е н т
(112 мужчин и 439 ж е н щ и н ) с абдоми­
н а л ь н ы м о ж и р е н и е м . Во время проведе­
н и я хирургических о п е р а ц и й по поводу
о ж и р е н и я у этих п а ц и е н т о в проводилась
б и о п с и я п е ч е н и . Ж и р о в о й гепатоз был
обнаружен у 86% п а ц и е н т о в , ф и б р о з —
в 74% случаев, стеатогепатит — в 24%,
а в 2% случаев — цирроз. Среди мужчин
р и с к жирового гепатоза был в 2,6 раза
выше, чем у ж е н щ и н . В этом исследова­
нии продемонстрирована тесная связь
жирового гепатоза с т а к и м и компонента­
ми М С , как абдоминальное ожирение,
НТГ, АГ и д и с л и п и д е м и я .
Гиперлипидемия (гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия или их сочета­
ние) часто наблюдается при Н А Ж Б П —
в 2 0 - 8 1 % случаев (Powell Е.Е., 1990;
Day С Р . , 2002; Marchesini С , 2001).
В группе пациентов с избыточной массой
тела (150—300% от идеальной) нарушения
липидного обмена (особенно гиперлипи­
демия IVтипа) обнаруживаются более чем
в половине случаев, причем это сочетает­
ся с различной степенью выраженности
фиброзных изменений в печени. В 2005 г.
в И с п а н и и было проведено исследование,
в которое в о ш л и 40 п а ц и е н т о в с У З И признаками жирового гепатоза и 40 паци­
ентов контрольной группы. Среди паци­
ентов с жировым гепатозом МС встречал­
ся достоверно чаще. Кроме того, пациен­
ты с жировым гепатозом имели более вы­
сокие значения толщины комплекса ин­
тима-медиа, что позволило авторам вы­
сказать предположение о том, что нали­
чие жирового гепатоза можно рассматри­
вать как дополнительный фактор риска
развития атеросклеротического пораже­
ния сосудов (Вгеа А., 2005).
При И Р печень переполняется л и п и дами и начинает синтезировать большое
количество Л П О Н П , которые являются
к о р о т к о ж и в у щ и м и и быстро превраща­
ются в длительноживущие Л П Н П . Пос­
л е д н и е л е г к о подвергаются р а з л и ч н ы м
м о д и ф и к а ц и я м , в частности, о к и с л я ю т с я
под д е й с т в и е м с в о б о д н ы х р а д и к а л о в .
О к и с л е н н ы е Л П Н П я в л я ю т с я ведущим
ф а к т о р о м развития атеросклероза.
И з б ы т к и холестерина, к а к и з в е с т н о ,
удаляются из сосудистой с т е н к и с помо­
щью Л П В П . При ГИ в печени активизи­
руется л и п а з а ,
которая
расщепляет
Л П В П . С н и ж е н и е Л П В П также способ­
ствует развитию атеросклероза.
Диагностические критерии НАСГ б ы л и
предложены Е. Powell et al. в 1990 г. и поз-
днее д о п о л н е н ы . Диагноз НАСГ устанав­
л и в а е т с я при с о ч е т а н и и трех у с л о в и й .
Во-первых, п р и гистологическом иссле­
довании биоптата печени выявляются
у м е р е н н а я и л и в ы р а ж е н н а я крупнока­
пельная ж и р о в а я д и с т р о ф и я и воспале­
н и е ( л о б у л я р н о е или п о р т а л ь н о е ) п р и
наличии или отсутствии гиалиновых те­
лец Маллори, признаков фиброза или
цирроза. Во-вторых, при подробном сбо­
ре анамнеза тремя н е з а в и с и м ы м и врача­
м и , опросе членов семьи и участкового
врача должно быть подтверждено отсут­
ствие з л о у п о т р е б л е н и я алкоголем (по­
т р е б л е н и е менее 40 г э т а н о л а в д е н ь ) ,
а также отрицательная реакция на безуг­
леводистый т р а н с ф е р р и н (Poupon R.E.,
1989). В-третьих, при серологических ре­
а к ц и я х нет п р и з н а к о в и н д у ц и р о в а н и я
HBV, HCV, и с к л ю ч е н о наличие обмен­
ных, аутоиммунных заболеваний.
Е с т е с т в е н н о е т е ч е н и е Н А Ж Б П оха­
р а к т е р и з о в а н о н е п о л н о , п р о г н о з заболе­
вания отличается неопределенностью.
Результаты 5 исследований, охватываю­
щих 10-летний период н аблюдения па­
циентов с м о р ф о л о г и ч е с к и д о к а з а н н ы м
НАСГ, у с т а н о в и л и п р о г р е с с и р о в а н и е
ф и б р о з а печени и развитие ц и р р о з а за
этот промежуток в р е м е н и у 20—40% па­
ц и е н т о в (Powell Е.Е., 1990). Эти д а н н ы е
указывают на то, что НАСГ может вы­
ступать в роли о т н о с и т е л ь н о частой при­
ч и н ы к р и п т о г е н н о г о цирроза. По дан­
н ы м других э п и д е м и о л о г и ч е с к и х иссле­
д о в а н и й , у 50% п а ц и е н т о в с ж и р о в ы м ге­
п а т о з о м р а з в и в а е т с я ф и б р о з , у 15% —
ц и р р о з п е ч е н и , у 3% — тяжелое пораже­
ние печени с развитием п е ч е н о ч н о й не­
д о с т а т о ч н о с т и , которая требует транс­
п л а н т а ц и и печени ( К а р н е й р о де Мур М.,
2001).
Осложнения
стеатоза
печени
включают также ф о р м и р о в а н и е внутрипеченочного холестаза с н а л и ч и е м и л и
о т с у т с т в и е м желтухи ( о б с т р у к т и в н ы й
внутрипеченочный
интралобулярный
х о л е с т а з ) ; р а з в и т и е п р е х о д я щ е й пор­
т а л ь н о й гипертензии, нередко с наличи­
ем т р а н з и т о р н о г о асцита и портокавальн ы х анастомозов; сужение внутрипеченочных венул и вен с ф о р м и р о в а н и е м
с и н д р о м а Бадда—Киари ( о т е к и , асцит,
п р и з н а к и п е ч е н о ч н о - к л е т о ч н о й недо­
статочности).
Предикторами
тяжелого
течения
Н А Ж Б П являются к о м п о н е н т ы МС — аб­
д о м и н а л ь н о е о ж и р е н и е , С Д 2-го т и п а
или НТГ, АГ, гипертриглицеридемия (Ba­
con B.R., 1994).
Распространенность неалкогольных пора­
жений печени, в том числе среди лиц молодо­
го трудоспособного возраста, достаточно
широка. Этиологические и патогенетичес­
кие механизмы НАЖБП остаются до конца
не выясненными, но очевидно, что это мно­
гофакторное заболевание, развивающееся на
фоне метаболических сдвигов (дислипидемия, гипергликемия, гиперурикемия) и ассо­
циированное с ожирением, СД 2-го типа
и другими заболеваниями и состояниями,
входящими в понятие МС. Различные взаи­
мосвязи с проявлением ИР позволяют рас­
сматривать НАЖБП как поражение печени
при МС(см. рис. 51). Вместе с тем, не вызы­
вает сомнения и тот факт, что вне зависи­
мости от первичной причины НАЖБП сам
по себе усугубляет ИР, снижая клиренс инсу­
лина. Таким образом, до настоящего времени
не получено достаточно данных о первичной
или вторичной роли ИР в развитии и прогрессировании НАЖБП.
НАЖБП
отличается
неопределеннос­
тью прогноза и возможностью прогрессирования заболевания до стадии декомпенсированного цирроза печени. Предиктора­
ми тяжелого течения
НАЖБП являются
компоненты МС — абдоминальное ожире­
ние, СД 2-го типа или НТГ, АГ, гипертри­
глицеридемия. Лечение жировых пораже­
ний печени представляет пока еще не ре­
шенную проблему. В настоящее время от­
сутствуют
лекарственные
препараты
с научно доказанным влиянием на метабо­
лизм и выведение липидов из гепатоцитов
(см. рис. 52). Больших доказательных ис­
следований по применению лечебных меро­
приятий и медикаментозных средств при
НАЖБП не проводилось. Современные под­
ходы к лечению направлены главным обра­
зом на устранение или ослабление факто­
ров, ведущих к развитию НАЖБП. Поху­
дание, коррекция гиперлипидемии и гипер­
гликемии,
отмена потенциально гепатотоксичных препаратов — главные принци-
Рис. 52. Пути коррекции НАЖБП.
пы терапии. К сожалению, эти мероприя­
тия
имеют
лечебную
эффективность
у относительно небольшой части больных.
Отсутствие четких представлений о под­
ходах к лечению определяет актуальность
дальнейшего изучения неалкогольного пора­
жения печени и его связи с МС.
Инсулинорезистентность и синд­
ром поликистозных яичников
(синдром гиперандрогении)
С и н д р о м гиперандрогении (ГА) явля­
ется о д н о й из ведущих проблем совре­
м е н н о й э н д о к р и н н о й гинекологии. По­
м и м о косметического дефекта (гиперандрогенная дермопатия, с и м п т о м ы вири­
лизации, андроидный морфотип) данная
патология может приводить к тяжелым
последствиям для организма в целом.
Прежде всего, это бесплодие, резко воз­
р а с т а ю щ и й р и с к С С З и злокачественных
н о в о о б р а з о в а н и й о р г а н о в малого таза
(ТаНгоН: Е., & Ш С К О.
а1., 1995; НоНе ).,
ВегепТ. ег. а1., 1995).
Я в л е н и я ГА встречаются в современ­
ных условиях достаточно часто (1,4—3%
от всех гинекологических заболеваний),
и не всегда удается т о ч н о у с т а н о в и т ь
причину этих и з м е н е н и й . П о м и м о овариального генеза ГА может наблюдаться
и при таких заболеваниях, как болезнь
Иценко—Кушинга, врожденная дисфун­
к ц и я коры надпочечников, гиперпролакт и н е м и я , при заболеваниях щ и т о в и д н о й
железы. В отдельную группу выделяется
ГА опухолевого генеза.
С и н д р о м овариальной ГА неопухоле­
вого генеза, и л и гиперандрогенная дис­
ф у н к ц и я я и ч н и к о в , согласно классифи­
кации ВОЗ, больше известен в мировой
литературе как с и н д р о м п о л и к и с т о з н ы х
я и ч н и к о в ( С П К Я ) , в а н г л и й с к о м вари­
анте — Polycystic Ovary S y n d r o m e , или
с и н д р о м Ш т е й н а — Л е в е н т а л я (истори­
ч е с к о е н а з в а н и е ) ( Л е с н о й С . К . , 1928;
Stein L, Leventhal М., 1935).
В настоящее время С П К Я признан са­
мой частой п р и ч и н о й женского беспло­
д и я в С Ш А (Korhonen S., 2001). По дан­
н ы м Essah Р.А. et al. (2005), среди ж е н щ и н
фертильного возраста С П К Я выявляется
в 6—10%. Диагностическими критериями
С П К Я ( E S H R E / A S R M , 2003) являются
ановуляция, ГА, м о р ф о л о г и ч е с к о е под­
тверждение поражения я и ч н и к о в при ис­
ключении других п р и ч и н ГА.
СПКЯ и синдром ИР
Впервые связь между нарушением уг­
леводного о б м е н а и ГА была раскрыта
в 1921 г. P.Achard и T.Thieris, к о т о р ы е
описали с о с т о я н и е , о б р а з н о н а з в а н н о е
«диабет
бородатых
женщин»
(Moller D.E., 1988). В настоящее время уже
о б щ е п р и н я т ы м является наличие связи
между ИР и С П К Я , при этом если рань­
ше ИР рассматривалась как характерис­
тика С П К Я , ассоциированного с ожире­
нием, то в последнее время п о к а з а н о , что
ИР также имеет место и в отсутствие по­
в ы ш е н н о г о И М Т (Zacur И. А., 2001). И н сулинорезистентность при С П К Я не за­
висит от массы тела и распределения жи­
ровой т к а н и . По д а н н ы м исследований,
проведенных в С Ш А , распространен­
ность МС у ж е н щ и н с С П К Я составляет
43—47% (табл. 31). Распространенность
С П К Я среди пациентов с МС составляет
24%. П р и этом отмечается, что почти все
ж е н щ и н ы с С П К Я (91%) имеют к а к и е либо компоненты МС.
СПКЯ и ГИ
В 1980 г. Burghen и соавт. описали вза­
и м о с в я з ь между ГИ и г и р с у т и з м о м
у ж е н щ и н с С П К Я . В последующих рабо­
тах б ы л о д о к а з а н о , что у ж е н щ и н
с С П К Я отмечается более высокая часто­
та и степень ИР и к о м п е н с а т о р н о й ГИ
(Nestler J.Е., 1993), п р и ч е м при ожире­
н и и эта т е н д е н ц и я выражена более четко
(Zawadzki J.К., 1992). В настоящее время
б о л ь ш и н с т в о исследователей считают,
что ГИ предшествует и способствует ГА
при С П К Я , а не наоборот (Dunaif A.et al.,
1989; Franks S., 1995).
СПКЯ и ожирение
В многочисленных исследованиях бы­
ло показано, что С П К Я часто сопутствует
о ж и р е н и е . У 38,4% ж е н щ и н с С П К Я
2
И М Т >25 кг/м . Дискутируется в о п р о с
о генезе ожирения при С П К Я . В период
пубертата в норме имеется физиологичес­
кая И Р возможно, как результат повыше­
ния уровня гормона роста, способствую­
щего усиленному росту организма в этот
период. У девочек с С П К Я это осложня­
ется предрасположенностью к ожирению,
возможно за счет наследственного дефек­
та т р а н с д у к ц и и и н с у л и н о в о г о сигнала
(Amiel S.A., 1992). П р и увеличении веса
ожирение само по себе усугубляет имею­
щиеся ИР и ГИ, что приводит к более вы­
раженному проявлению клинических
симптомов (Scott J., 1996). Таким обра­
зом, ожирение приводит к усугублению
ИР, ухудшению к л и н и ч е с к о г о и эндо­
кринного статуса пациенток с С П К Я .
Очевидно, что о ж и р е н и е , само по себе
и н д у ц и р у ю щ е е Н Т Г и Г И , усугубляет
уже и м е ю щ у ю с я п р и С П К Я И Р (Du­
naif А., 1989; Kiddy D.S., 1992).
С П К Я и риск развития СД 2-го типа.
М н о г о ч и с л е н н ы е исследования, посвя­
щ е н н ы е изучению к л и н и ч е с к и х прояв­
л е н и й С П К Я , НТГ, а также обследование
ж е н щ и н постменопаузального возраста,
имевших в анамнезе С П К Я , показали,
что р и с к развития СД 2-го типа у жен­
щ и н с С П К Я и ИР достоверно выше
( D u n a i f А., 1997; С у н ц о в Ю . И . , 1999;
Dahlgren Е., 1992).
По д а н н ы м ВОЗ, Н Т Г или СД 2-го ти­
па в ы я в л е н ы у 40% ж е н щ и н с С П К Я
и о ж и р е н и е м (Wild R.A., 1992; Ehr­
m a n n D.A. et al, 1995; Dunaif A., 1997).
И н т о л е р а н т н о с т ь к глюкозе у ж е н щ и н
с С П К Я о б ы ч н о проявляется в 3-й дека­
де ж и з н и (но может проявиться и во 2-й).
П р и С П К Я С Д 2-го т и п а проявляется
в более р а н н е м возрасте (3—4-я декада
ж и з н и ) , тогда к а к в популяции СД 2-го
типа проявляется на 6—7-й декаде ж и з н и .
В исследовании S.M.Grundy et al. (2005),
показано, что риск развития СД 2-го ти­
па при С П К Я в сочетании с ГИ и ИР
в 5 раз выше, чем в популяции.
Было также п о к а з а н о , что у ж е н щ и н
с С П К Я и о ж и р е н и е м уровень глюкозы
при проведении глюкозотолерантного
теста был достоверно в ы ш е по сравне­
н и ю с контрольной группой (Dunaif А.,
1997; Talbot J.A., 1996). Кроме того, отме­
чено
существенное
снижение
(на
35—40%) и н т е н с и в н о с т и р а с щ е п л е н и я
глюкозы под влиянием инсулина как при
о ж и р е н и и , так и без о ж и р е н и я у ж е н щ и н
с С П К Я , что соответствует таковому при
СД 2-го типа и коррелирует с перифери­
ческой ИР, а также с к о м п е н с а т о р н ы м
повышением синтеза инсулина р-клетками поджелудочной железы (Yoshimasa Y.
e t a l . , 1988). Изучение семейного анамне­
за показало, что у некоторых родственни­
к о в п е р в о й с т е п е н и родства с С П К Я ,
включая братьев, имеется ИР или СД 2-го
типа, что подтверждает наличие генети­
ческого дефекта при С П К Я ( N o r m a n R.J.,
1996). Инсулинорезистентность является
характерным п р и з н а к о м С П К Я у жен­
щ и н р а з л и ч н о й расовой и э т н и ч е с к о й
принадлежности (Franks S., 1996).
Таким образом, высокий р и с к разви­
тия СД 2-го типа у ж е н щ и н с С П К Я свя­
зан с И Р.
СПКЯ и дислипидемия
Многочисленными исследованиями
было показано, что у п а ц и е н т о к с С П К Я
отмечается нарушение л и п и д н о г о обме­
на. Выявляется с н и ж е н и е уровня Л П В П ,
повышение соотношения Л П Н П / Л П В П
и п о в ы ш е н и е уровня ТГ (Wild R.A., 1995;
Talbott Е., 1995). По д а н н ы м T.Apridonidze et al. (2005), из обследованных
106 ж е н щ и н с С П К Я у 60% о т м е ч е н о
с н и ж е н и е Л П В П , у 35% — п о в ы ш е н и е
ТГ, при этом ожирение выявлено у 67%.
Б ы л о п о к а з а н о , что и з м е н е н и е уровня
Л П Н П и Л П В П зависит от ожирения
и только п о в ы ш е н и е уровня общих ТГ
связано с ИР (Holte J., 1995).
В другом исследовании (Wild R.A. et
al., 2002) д л я с р а в н е н и я в л и я н и я И Р
и действия андрогенов, в частности тес­
тостерона, н а л и п и д н ы й п р о ф и л ь у жен­
щ и н с С П К Я пациенткам в течение
3 мес. п р о в о д и л а с ь т е р а п и я аналогами
ГнРГ ( г о н а д о т р о п н ы й р и л и з и н г - г о р м о н ) . После терапии аналогами ГнРГ бы­
ло отмечено достоверное с н и ж е н и е уров­
ня андрогенов и эстрогенов, но не выяв­
л е н о д о с т о в е р н ы х и з м е н е н и й уровней
ТГ, л и п о п р о т е и н о в , а п о л и п о п р о т е и н о в .
В о т л и ч и е от д о с т о в е р н ы х и з м е н е н и й
уровней половых гормонов, ИР не изме­
н я л а с ь . О т м е ч е н а к о р р е л я ц и я между
уровнем инсулина и а п о л и п о п р о т е и н о в ,
а п о д а в л е н и е с и н т е з а а н д р о г е н о в не
улучшало л и п и д н ы й п р о ф и л ь крови при
С П К Я (Wild R.A., 1995).
Таким образом, вопрос о в л и я н и и ГА
и ГИ на л и п и д н ы й обмен при СП КЯ тре­
бует дальнейшего изучения.
Гипертензия и ССЗ у женщин с СПКЯ
Известно, что ИР приводит к разви­
тию гипертензии, поэтому у женщин
с С П К Я наличие АГ з а к о н о м е р н о ( D e
F r o n z o R.A., 1991). В и с с л е д о в а н и я х
Apridonidze et al. (2005) показано повы­
ш е н и е АД у 45% обследованных ж е н щ и н
с С П К Я . П р и этом у ж е н щ и н с ожирени­
ем и С П К Я гипертензия отмечалась зна­
чительно чаще (Sampson М., 1996).
Факторами риска развития атероскле­
роза, С С З у ж е н щ и н с С П К Я являются
висцеральное ожирение, ГИ, п о в ы ш е н и е
уровней ТГ, Л П Н П и с н и ж е н и е уровня
ЛПВП,
эндотелиальная дисфункция
и повышение уровня С Р Б , особенно
в молодом возрасте ( D e F r o n z o R.A.,
1991; Wild R.A., 1995).
В и с с л е д о в а н и и S . M . G r u n d y et al.
(2005) п о к а з а н о , что ГА на ф о н е ИР по­
вышает риск развития атеросклероза
у ж е н щ и н с С П К Я в 2 раза.
В другом исследовании при обследо­
вании 143 ж е н щ и н с С С З у 42% был вы­
явлен С П К Я с гирсутизмом, п о в ы ш е н и -
ем уровня тестостерона, ТГ и с н и ж е н и е м
у р о в н я Л П В П (Jakubowicz D.J., 1987).
Была выявлена положительная корреля­
ц и я между п р о я в л е н и я м и ГА в анамнезе
и С С З впоследствии (Wild R.A., 1995).
И н д е к с О Т / О Б четко коррелировал к а к
с гирсутизмом, так и частотой С С З , что
свидетельствует о р о л и ГА в р а з в и т и и
С С З (Dahlgren Е., 1992). У ж е н щ и н постм е н о п а у з а л ь н о г о возраста, в а н а м н е з е
которых отмечалась к л и н о в и д н а я резек­
ц и я П К Я , частота С С З была также до­
стоверно выше, чем в контрольной груп­
пе (Dahlgren Е., 1992). Таким образом,
у ж е н щ и н с С П К Я частота С С З выше,
чем в к о н т р о л ь н о й группе.
Рис. 53. Действие инсулина при СПКЯ.
Гипотезы патогенеза ГИ и ГА
Механизм овариальной ГА чрезвычай­
но сложен и гетерогенен. Традиционно
в число патогенетических факторов
включают н а р у ш е н и я гипоталамо-гипоф и з а р н о г о отдела Ц Н С , и з м е н е н и я с о
стороны яичников и надпочечников,
участие п е р и ф е р и ч е с к и х органов и тка­
н е й . Наряду с э т и м в настоящее время
ведущим механизмом в о з н и к н о в е н и я ГА
является Г И , обусловленная ИР. И м е н н о
ГИ играет важную роль в развитии и/или
усугублении н а р у ш е н и й в я и ч н и к а х , над­
почечниках и г и п о т а л а м о - г и п о ф и з а р н о й
системе (рис. 53.). ИР является единст­
венной уникальной характеристикой
С П К Я , отличающей его от других состо-
я н и й , сопровождающихся ГА и наруше­
н и я м и овуляторной ф у н к ц и и .
М е х а н и з м в о з н и к н о в е н и я ГА и ГИ
о к о н ч а т е л ь н о н е изучен. Д о с е р е д и н ы
1980-х годов считалось (теория S.S.C.Yen),
что пусковым механизмом в патогенезе
С П К Я является избыточный синтез анд­
рогенов надпочечниками в период адренархе в результате и з м е н е н н о й чувстви­
тельности надпочечников к АКТГ или
ч р е з м е р н о й с т и м у л я ц и и сетчатой з о н ы
коры надпочечников не-АКТГ-подобн ы м фактором или под влиянием р - э н д о р ф и н о в , нейротрансмиттеров, напри­
мер д о ф а м и н а (Yen S.S.C., 1986).
В начале 1980-х годов рядом авторов
была предложена н о в а я теория патогене­
за С П К Я , отличающаяся от теории
S.S.C.Yen. Б ы л о обнаружено, что С П К Я
связан с ГИ и этому синдрому свойствен­
ны к а к н а р у ш е н и е репродуктивной фун­
к ц и и , т а к и метаболических процессов.
Е щ е в начале 1980-х годов Barbieri впер­
вые показал, что ведущую роль в разви­
т и и с и н д р о м а играет ИР, в о з н и к а ю щ а я ,
по его м н е н и ю , в результате о ж и р е н и я
(Barbieri et al., 1988). Авторы предложили
выделить с и н д р о м HAIR — HyperAndrogenism and Insulin Resistance. В последу­
ю щ е м проводимые исследования также
свидетельствовали в пользу того, что ГИ
приводит к ГА. Б ы л о п о к а з а н о , что ИР
сохраняется у п а ц и е н т о к , подвергшихся
субтотальному и л и тотальному удалению
я и ч н и к о в , а также у ж е н щ и н , длительно
п р и м е н я в ш и х агонисты ГнРГ, когда от­
мечалась в ы р а ж е н н а я супрессия уровня
андрогенов (Stuart С Е , 1987). Назначе­
н и е диазоксида - препарата, подавляю­
щего выделение инсулина поджелудоч­
н о й железой, вызвало с н и ж е н и е уровня
тестостерона и п о в ы ш е н и е уровня поло­
вого с т е р о и д с в я з ы в а ю щ е г о глобулина
печенью у п а ц и е н т о к с С К П Я , ожирени­
ем и Г И . Внутривенное введение инсули­
на ж е н щ и н а м с С К П Я приводило к по­
вышению
уровня
циркулирующих
в плазме андростендиона и тестостерона.
М е р о п р и я т и я , н а п р а в л е н н ы е н а повы­
шение чувствительности к инсулину
(снижение веса, голодание и низкокало­
р и й н а я диета), сопровождались пониже­
н и е м у р о в н я а н д р о г е н о в (Yen S.S.C.,
1986).
И н с у л и н действует на я и ч н и к не толь­
ко через рецепторы инсулина, но также
через р е ц е п т о р ы и н с у л и н о п о д о б н ы х
факторов роста ( И Ф Р ) (Moller D.E.,
1988). И н с у л и н о в ы е рецепторы и рецеп­
торы И Ф Р - 1 , 2 были и д е н т и ф и ц и р о в а н ы
в я и ч н и к а х человека (в стромальной тка­
н и я и ч н и к о в здоровых ж е н щ и н , ж е н щ и н
с С П К Я , в ф о л л и к у л я р н о й т к а н и и клет­
ках гранулезы) (Moller D.Е., 1988). Инсу­
л и н может связываться с рецепторами
И Ф Р - 1 , хотя с м е н ь ш и м сродством, чем
с собственными рецепторами. Однако
п р и Г И , а также в ситуации, когда рецеп­
торы инсулина б л о к и р о в а н ы и л и имеет­
ся их дефицит, м о ж н о ожидать, что инсу­
л и н будет с в я з ы в а т ь с я с р е ц е п т о р а м и
И Ф Р - 1 в б о л ь ш е й с т е п е н и (Speroff L.,
1994).
Механизмы
стимуляции
инсулином/ИФР-1,2 стероидогенеза в яичнике
могут быть разделены на неспецифические
и специфические (рис. 54). Н е с п е ц и ф и ­
ческие заключаются в классическом дей­
ствии инсулина на метаболизм глюкозы,
а м и н о к и с л о т и синтез Д Н К . В результате
повышается ж и з н е с п о с о б н о с т ь клетки и,
следовательно, усиливается синтез гор­
м о н о в (Moller D.E., 1988). Специфичес­
кие механизмы включают п р я м о е дейст­
вие и н с у л и н а / И Ф Р - 1 на стероидогенные
ф е р м е н т ы , синергизм между и н с у л и н о м
и Л Г / Ф С Г и в л и я н и е на количество ре­
цепторов к ЛГ (Moller D.E., 1988).
И н с у л и н / И Ф Р - 1 , 2 , действуя с и н е р гично с ФСГ, стимулируют ароматазную
активность в культуре клеток гранулезы
и тем с а м ы м увеличивают синтез эстрадиола. Кроме того, о н и приводят к повы­
ш е н и ю к о н ц е н т р а ц и и р е ц е п т о р о в ЛГ,
усиливая ЛГ-зависимый синтез андростен­
диона тека- и стромальными клетками.
Кроме опосредованной стимуляции овариальной ГА инсулин совместно с И Ф Р - 1
независимо от ЛГ усиливает секрецию ан­
дрогенов тека-клетками (прямое стиму­
лирующее в л и я н и е ) , а также стимулиру­
ет п р о л и ф е р а ц и ю клеток стромы яични­
ка (Kiddy D.S., 1993). П р и этом наблюда­
емое п р и С П К Я усиление с е к р е ц и и Л Г
Рис. 54. Механизмы стимуляции инсулином стероидогенеза при СПКЯ.
г и п о ф и з о м , вероятно, не является пер­
в и ч н ы м нарушением, поскольку в н о р м е
избыточная стимуляция Л Г регулируется
м е х а н и з м о м д е с е н с и т и з а ц и и рецепто­
ров. И з б ы т о ч н а я с е к р е ц и я г и п о ф и з о м
ЛГ, наблюдаемая у большинства больных
С П К Я , имеет в т о р и ч н ы й характер, и ее
роль заключается л и ш ь в усилении и н траовариального дефекта.
Возрастающая к о н ц е н т р а ц и я андроген о в в я и ч н и к е под д е й с т в и е м и н с у л и н а / И Ф Р - 1 вызывает атрезию фоллику­
лов, что приводит к п о с т е п е н н о й элими­
н а ц и и эстроген- и прогестеронпродуцирующих к л е т о к гранулезы с последую­
щей гиперплазией текальных клеток
и лютеинизацией межуточной ткани
я и ч н и к а , которые являются местом про­
дукции андрогенов. Этим объясняется
тот факт, что стимуляция я и ч н и к о в о г о
стероидогенеза и н с у л и н о м проявляется
преимущественно в виде ГА.
Другим фактором, п р и в о д я щ и м к ГА,
является п о в ы ш е н н а я чувствительность
тека-клеток я и ч н и к о в , в которых проис­
ходит синтез андрогенов, к стимулирую­
щему в л и я н и ю лютеинизирующего гор­
м о н а (ЛГ) в условиях ГИ (ОйМгщ8гш1П С, 1994). В основе механизма раз­
вития
гиперчувствительности
тека-кле­
ток к ЛГ лежит с п о с о б н о с т ь инсулина
и И Ф Р - 1 , 2 через свои с п е ц и ф и ч е с к и е ре­
цепторы блокировать механизм гомоло­
гической д е с е н с и т и з а ц и и рецепторов ЛГ
(Сага J.F., 1990). Это в значительной сте­
п е н и усиливает стимулирующий э ф ф е к т
ЛГ на продукцию андрогенов тека-клетками.
Б ы л о в ы с к а з а н о предположение, что
и н с у л и н / И Ф Р - 1 может стимулировать
к а к ЛГ-зависимую активность цитохрома Р450с17а в яичниках, так и АКТГ-зависимую активность Р450с17а в надпо­
чечниках. Этим, по-видимому, объясня­
ется частое сочетание я и ч н и к о в о й и надп о ч е ч н и к о в о й ф о р м ГА у п а ц и е н т о к
с СПКЯ.
Гранулезные клетки я и ч н и к о в , в кото­
рых происходит синтез эстрогенов, так­
же играют р о л ь в р а з в и т и и н а р у ш е н и й
стероидогенеза. Б ы л о п о к а з а н о , что ГИ
вызывает преждевременную чувствитель­
ность клеток гранулезы к ЛГ, в ы з ы в а я
терминальную д и ф ф е р е н ц и р о в к у (лютеи н и з а ц и ю ) 5—8-миллиметровых фолли­
кулов (в норме, клетки гранулезы в до­
м и н а н т н о м фолликуле становятся чувст­
вительны к Л Г, когда их размер превыша­
ет 10 мм) (Mason H . D . , 1994). Это приво­
дит к остановке роста антральных ф о л -
ликулов и их атрезии. Кроме того, ГИ
обуславливает
гиперчувствительность
этих клеток к ФСГ, что компенсирует его
относительно н и з к и й уровень, обуслов­
л е н н ы й гиперэстрогенемией (Rosenfield R.L., 1999). В свою очередь, Ф С Г
индуцирует э к с п р е с с и ю р а з л и ч н ы х пар а к р и н н ы х факторов, способных воздей­
ствовать на продукцию андрогенов в тека-клетках, в частности, повышать коли­
чество рецепторов ЛГ (Smyth С, 1993).
Ф С Г также стимулирует продукцию и н гибина, который стимулирует синтез ан­
д р о г е н о в , з а м ы к а я тем с а м ы м о д и н и з
п о р о ч н ы х кругов патогенеза С П К Я
(Rosenfield R.L., 1999).
Важным м е х а н и з м о м ф о р м и р о в а н и я
ГА в условиях ИР является способность
инсулина прямо подавлять продукцию по­
ловых стероидсвязывающих глобулинов пе­
ченью, при этом полагают, что инсулин,
а не половые г о р м о н ы , является основ­
ным регулятором синтеза половых стеро­
идсвязывающих глобулинов. При ГИ
с н и ж е н и е уровня п о л о в ы х стероидсвя­
зывающих глобулинов приводит к повы­
ш е н и ю к о н ц е н т р а ц и и с в о б о д н о г о тес­
тостерона, что к л и н и ч е с к и проявляется
усилением гирсутизма.
Таким образом, ГИ блокирует гомоло­
гическую д е с и н с и т и з а ц и ю р е ц е п т о р о в
ЛГ, приводя к усилению воздействия Л Г
на продукцию андрогенов в клетках те­
ки, что усугубляет дисрегуляцию ц и т о хрома Р450с17, а также вызывает преж­
д е в р е м е н н у ю л ю т е и н и з а ц и ю гранулез­
ных клеток, способствуя остановке роста
ф о л л и к у л о в ( р и с . 55). Также и н с у л и н
сенситизирует клетки гранулезы к воз­
действию ФСГ, что компенсирует его от-
Рис. 55. Гипотетическая схема патогенеза СПКЯ при синдроме ИР.
носительную недостаточность, в свою
очередь, Ф С Г индуцирует э к с п р е с с и ю
рецепторов ЛГ в теке и стимулирует про­
дукцию ингибина, который повышает
синтез андрогенов, а андрогены усилива­
ют п р о д у к ц и ю и н г и б и н а , з а м ы к а я по­
рочный круг. Кроме того, инсулин, веро­
я т н о , усиливает э ф ф е к т г о н а д о т р о п и н р и л и з и н г гормона на продукцию ЛГ ги­
п о ф и з о м . В к о н е ч н о м итоге развивается
состояние, характеризующееся гиперандрогенемией и ановуляцией.
В к л и н и ч е с к о й практике имеется ряд
хорошо известных состояний ИР, кото­
рые не связаны с ГА, например, простое
ожирение и СД 2-го типа (Barbieri R.L.,
1988). Д л я объяснения, почему не у всех
пациенток с ожирением и ГИ развивает­
ся ГА и С П К Я , выдвинута гипотеза о су­
ществовании
генетической
предрасполо­
женности к стимулирующему действию
инсулина на синтез андрогенов в яичнике.
Очевидно, существует ген и л и группа ге­
нов, которые делают я и ч н и к и ж е н щ и н ы
с С К П Я более чувствительными к стиму­
л я ц и и инсулином продукции андрогенов
(Stuart С.А., 1987).'В н а с т о я щ е е время
большинство исследователей сходятся во
м н е н и и , что ИР у больных С П К Я связа­
на с н а л и ч и е м г е н е т и ч е с к о г о д е ф е к т а
в пострецепторном отделе рецептора ин­
сулина (Moller D.E., 1998). В норме после
связывания инсулина со своим рецепто­
р о м происходит аутофосфорилирование
тирозинового о с н о в а н и я интрацитоплазматической части рецептора, что позво­
ляет в дальнейшем фосфорилировать дру­
гие внутриклеточные субстраты, как, на­
пример, IRS-1 (insulin receptor substrate-1)
(Zacur H. A., 2001). Вследствие генетичес­
кого дефекта в одной из к и н а з происходит
ф о с ф о р и л и р о в а н и е с е р и н о в ы х основа­
н и й . Это проявляется, с одной стороны,
нарушением пострецепторного механиз­
ма действия инсулина с развитием ИР,
а с другой стороны, дисрегуляцией цитохрома Р450с17 в яичниках и надпочечни­
ках. В яичниках активность этого энзима
является ключевой в регуляции синтеза
андрогенов, поэтому структурные дефек­
ты данного э н з и м а способствуют повы­
шенному синтезу андрогенов в тека-клет-
ках я и ч н и к о в . В надпочечниках в услови­
ях ГИ и дисрегуляции активности цитохрома Р450Ы7 возникает гиперчувстви­
тельность к А К Т Г (Могап С, 2001). Эта
к о м б и н а ц и я нарушений приводит к раз­
витию избыточного адренархе, которое,
в свою очередь, нарушает продукцию гонадотропных гормонов гипофизом, сни­
жая продукцию Ф С Г и увеличивая секре­
ц и ю Л Г. П о в ы ш е н н ы й уровень ЛГ усили­
вает овариальный синтез андрогенов.
Важно отметить, что д е ф е к т пострецепторных механизмов инсулина прояв­
ляется л и ш ь н а р у ш е н и я м и его метаболи­
ческой ф у н к ц и и , в то время к а к актив­
ность инсулина в отношении органов
репродуктивной системы сохраняется
н е и з м е н н о й (Franks S., 1999).
Роль лептина в развитии СКПЯ
В последнее время проводился ряд ис­
с л е д о в а н и й , п о с в я щ е н н ы х биологичес­
кой роли лептина в ф о р м и р о в а н и и
С П К Я . Являясь протеиновым гормоном,
л е п т и н влияет н а п и щ е в о е п о в е д е н и е
и оказывает пермиссивное действие в от­
н о ш е н и и и н и ц и а ц и и полового созрева­
н и я у животных. Роль данного гормона
в регуляции метаболизма и репродуктив­
н о й ф у н к ц и и у человека, к сожалению,
окончательно не выяснена. По этой при­
чине д а н н ы е об уровне л е п т и н а п р и овариальной ГА в сочетании с ИР и пред­
ставления о его роли в развитии этих из­
м е н е н и й весьма п р о т и в о р е ч и в ы . Так,
согласно результатам исследования, про­
веденного P.Brzechffa et al. (1996), значи­
т е л ь н а я часть ж е н щ и н в п о п у л я ц и и
с С К П Я имеет уровень л е п т и н а в ы ш е ,
чем ожидалось с учетом их ИМТ, свобод­
ного
тестостерона,
чувствительности
к инсулину. С другой стороны, последние
работы в этой области не показали су­
щественных р а з л и ч и й уровней л е п т и н а
в исследуемых группах п р и
СКПЯ
и в группах контроля. Кроме того, было
установлено, что на содержание лептина
не о к а з ы в а ю т в л и я н и я базальный уро­
вень инсулина, содержание гонадотропинов и половых стероидов. Однако R.Zachow и D.Magoffin (1997), п р и н и м а я во
внимание д а н н ы е о наличии м Р Н К ре-
цепторов лептина в овариальной т к а н и ,
продемонстрировали прямое действие
указанного гормона на стероидогенез
клеток гранулезы крыс in vitro. П р и этом
было показано дозозависимое подавляю­
щее действие лептина на И Ф Р - 1 , потен­
цированное увеличением ФСГ-стимулированного синтеза Е 2 -клетками грануле­
зы. Эти д а н н ы е подтверждают гипотезу
о том, что п о в ы ш е н и е уровня л е п т и н а
у л и ц с о ж и р е н и е м может противодейст­
вовать созреванию доминантного фолли­
кула и о в у л я ц и и . Весьма и н т е р е с н ы м и
я в л я ю т с я д а н н ы е L.Spicer и C.Franciso
(1997), с в и д е т е л ь с т в у ю щ и е о т о м , что
лептин в нарастающих концентрациях
(10—300 нг/мл) ингибирует инсулинозависимую продукцию Е 2 и прогестерона
в культуре клеток гранулезы. Этот э ф ф е к т
обусловлен н а л и ч и е м с п е ц и ф и ч е с к и х
сайтов связывания для лептина. По ана­
логии с этим м о ж н о предположить, что
высокий уровень лептина может снижать
чувствительность у других тканей-мише­
н е й к действию эндогенного инсулина,
приводя к развитию ИР при о ж и р е н и и .
Несмотря
на
интенсивное
изучение,
этиология и патогенез СПКЯ до сих пор до
конца не изучены. Очевидно, что большое
значение в патогенезе этого синдрома игра­
ет ИР, что в последнее время получает все
больше подтверждений в результате успеш­
ной терапии СПКЯ с применением инсулиновых сенситайзеров. Важной, не решенной до
настоящего время проблемой патогенеза
СПКЯ является определение вероятного де­
фекта гена, ответственного за фосфорилирование серина и точного механизма его нас­
ледования. Изложение особенностей этио­
логии и патогенеза различных форм овари­
альной ГА приводит к заключению, что вы­
бор методов адекватного лечения СКПЯ
оказывается далеко не простой задачей.
Учитывая сложный комплекс взаимосвязан­
ных нарушений на фоне функциональной ГА,
необходимо всегда проводить диагностичес­
кий поиск тех патологических звеньев в эн­
докринной системе, которые могут обус­
лавливать развитие всей гаммы функцио­
нальных и морфологических изменений со
стороны других органов и систем.
Инсулинорезистентность
и канцерогенез
В настоящее время сформирована убе­
дительная точка зрения в о т н о ш е н и и воз­
растающего онкологического р и с к а п р и
М С . Несмотря на стабильность отдель­
ных ранее у с т а н о в л е н н ы х п о л о ж е н и й
в проблеме канцерогенеза, на сегодняш­
н и й день признана роль ИР, локального
эстрогенообразования и гиперандрогенизации в создании предиспозиции к разви­
тию ряда о н к о л о г и ч е с к и х з аболе вани й ,
а также п о к а з а н о з н а ч е н и е молекулярно-генетических факторов (часть из кото­
рых ассоциирована с гормонально-мета­
болическими нарушениями) к а к основы
ддя ф о р м и р о в а н и я различных патогене­
тических вариантов опухолей. Общность
патогенетических м е х а н и з м о в р а з в и т и я
МС и канцерогенеза позволяет опреде­
лить дополнительные факторы риска воз­
н и к н о в е н и я ракового перерождения тка­
ней, наметить возможные пути первич­
н о й немедикаментозной и, возможно, ме­
дикаментозной п р о ф и л а к т и к и .
Рак и инсулинорезистентность
В 1997 г. группой итальянских ученых
( П . М у т и и соавт.) была п о к а з а н а взаимо­
связь между ИР и развитием рака толс­
той к и ш к и и рака м о л о ч н о й железы. Ре­
зультаты этого исследования, проведен­
ного на большом количестве п а ц и е н т о в
(22 561 мужчина и 18 495 ж е н щ и н ) в те­
чение 7 лет, показали, что 27% ж е н щ и н ,
которые умерли от рака толстой к и ш к и ,
имели ИР (по с р а в н е н и ю с 3% группы
к о н т р о л я ) . К р о м е того, 9,5% п а ц и е н т о в ,
умерших от рака м о л о ч н о й железы, так­
же и м е л и ИР (по с р а в н е н и ю с 3,5% груп­
пы с р а в н е н и я ) . П р и исследовании гор­
монального фона у данных пациентов
б ы л и в ы я в л е н ы г о р м о н а л ь н ы е сдвиги,
в частности, гиперандрогенный ф о н
у ж е н щ и н с ИР.
В другом исследовании, проводимом
ф и н с к и м и у ч е н ы м и , под н а б л ю д е н и е м
находились 1880 мужчин, среди которых
МС (по критериям ВОЗ) был диагности­
рован у 19% обследуемых. На протяже­
н и и 13 лет в э т о й группе исследуемых
злокачественные новообразования были
диагностированы у 183 пациентов, вклю­
чая 56 случаев рака простаты. П р и этом
анализ показал, что у мужчин с МС рак
простаты обнаруживался в 1,9 раза чаще.
По д а н н ы м американских исследова­
телей ( М а п ш О . С , 1998), у ж е н щ и н с ИР
и в ы с о к и м уровнем инсулиноподобных
ф а к т о р о в роста ( И Ф Р ) р и с к р а з в и т и я
к а р ц и н о м ы м о л о ч н о й железы возрастает
в 2—3 раза. П р и этом р и с к развития кар­
ц и н о м ы незначительно варьировал в за­
висимости от того, какая молекулярная
и з о ф о р м а И Ф Р преобладала, н о всегда
оставался высок.
П о д а н н ы м Российского Н И И онко­
л о г и и ( К в а ч е в с к а я Ю.О., 2001), среди
99 больных с гистологически верифици­
р о в а н н ы м д и а г н о з о м рака э н д о м е т р и я ,
лечившихся в 1997—1999 гг. в о н к о г и н е кологических отделениях Санкт-Петер­
бургского городского о н к о л о г и ч е с к о г о
диспансера и Н И И о н к о л о г и и , п р и з н а к и
ИР были выявлены у 35% больных, не
и м е ю щ и х п р и этом клинических симп­
томов и диагноза СД. П р и этом была по­
казана з а в и с и м о с т ь к л и н и к о - м о р ф о л о гических особенностей заболевания и генотоксических повреждений у больных
раком э н д о м е т р и я от гормонально-мета­
болических и з м е н е н и й , характерных для
синдрома ИР.
Ожирение и рак
Результаты о б ш и р н о г о и с с л е д о в а н и я
Американского общества рака, опубли­
к о в а н н ы е в 2005 г., показали, что ожире­
ние я в и л о с ь п р и ч и н о й п о я в л е н и я рако­
вых опухолей у 14% мужчин и 20% жен­
щ и н . П р и э т о м среди м у ж ч и н макси­
мальной весовой категории р и с к умереть
от рака на 52% больше, чем у мужчин
с н о р м а л ь н ы м весом. С р е д и ж е н щ и н
с очень большим весом р и с к больше на
62%. К а ж д ы й год в С Ш А от рака, выз­
ванного избыточным весом, умирают
90 тыс. человек. К а к п р и ч и н а возникно­
вения рака о ж и р е н и е уступает только ку­
р е н и ю , которое уносит ж и з н и 170 тыс.
человек в год. В исследовании, начатом
в 1982 г., п р и н я л и участие 900 тыс. чело­
век (404 576 мужчин и 495 477 ж е н щ и н )
с и з б ы т о ч н о й массой тела ( И М Т более
27). Н а п е р и о д н а ч а л а и с с л е д о в а н и я
средний возраст добровольцев составлял
57
лет.
За
16
лет
исследования
32 303 мужчины и 24 842 ж е н щ и н ы скон­
чались от рака. Среди ж е н щ и н в группе
с м а к с и м а л ь н ы м весом п р и ч и н о й смерти
был р а к матки — в 6 раз чаще, рак поч­
ки — в 5 раз, р а к ш е й к и матки — в 3 раза,
р а к м о л о ч н о й железы, желчного пузыря,
поджелудочной железы и пищевода —
в 2 раза чаще по с р а в н е н и ю с другими
группами. Среди мужчин в группе с мак­
с и м а л ь н ы м весом п р и ч и н о й смерти был
р а к печени - в 6 раз чаще, поджелудоч­
н о й железы — в 2 раза, желчного пузыря,
желудка и п р я м о й к и ш к и — на 7 5 % чаще
по с р а в н е н и ю другими группами.
Дислипидемия и рак
И т а л ь я н с к и е ученые (Институт фар­
макологических исследований в Мила­
не) о б н а р у ж и л и д о с т о в е р н у ю п р я м у ю
связь
между
гиперхолестеринемией
и развитием рака простаты. Ученые про­
вели исследование, в которое включили
1294 больных в возрасте до 75 лет, у кото­
рых и м е л с я г и с т о л о г и ч е с к и подтверж­
денный рак предстательной железы,
и 1451 м у ж ч и н у к о н т р о л ь н о й г р у п п ы
за период с 1991 по 2002 г. П р и этом ана­
л и з и р о в а л и возраст, И М Т , п р о ф е с с и ю ,
употребление алкоголя, курение, рак
предстательной железы в семейном
анамнезе и др. В результате д а н н о г о ис­
следования в ы я в л е н а достоверная пря­
мая связь между гиперхолестеринемией
и развитием рака предстательной желе­
зы, особенно у больных старше 65 лет.
Кроме того, обнаружена статистически
недостоверная в з а и м о с в я з ь между рис­
ком развития рака предстательной желе­
зы и ж е л ч н о к а м е н н о й болезнью.
Нарушения углеводного обмена и рак
Данные новейшего исследования,
представленные а м е р и к а н с к и м и иссле­
дователями в 2005 г. (30 000 участников,
400 здоровых добровольцев в группе кон­
троля и 169 пациентов с раком поджелу­
дочной
железы;
продолжительность
17 лет), свидетельствуют о том, что ИР
и ГИ с о п р я ж е н ы с риском рака поджелу-
д о ч н о й железы у мужчин. Авторы пола­
гают, что СД 2-го типа является факто­
ром риска рака поджелудочной железы,
что связывают с активностью инсулино­
вого фактора роста. По эксперименталь­
ным данным, инсулин действительно
способствует росту раковых клеток.
Возможные механизмы развития
канцерогенеза в условиях ИР
Митотенные эффекты инсулина
К рост-стимулирующим, или митог е н н ы м , причисляют долгосрочные эф­
ф е к т ы гормона, реализуемые на генети­
ческом уровне за счет и н д у к ц и и экспрес­
сии ряда с п е ц и ф и ч е с к и х генов, стимуля­
ц и и с и н т е з а Д Н К и б е л к о в , что ведет
в к о н е ч н о м итоге к усилению клеточно­
го роста (O'Brein R.M. et al., 1996; Gup­
ta В.В.P. et al., 1997; While M.F. et al.,
1994). В настоящее время описано митогенное действие инсулина, которое реа­
лизуется через сложную цепь сигнальных
событий: активация цАМФ-зависимой
протеинкиназы, фосфорилирование и
активирование фактора транскрипции
в ядре, индукция экспрессии ц А М Ф - з а висимых генов (Перцева М.Н., 1999), что
в итоге приводит к стимуляции клеточ­
ной п р о л и ф е р а ц и и . Возможно, представ­
ленный цАМФ-зависимый митогенный
путь инсулина находится во взаимодейст­
вии с о с н о в н ы м митогенным сигнальным
путем о р г а н и з м а , в к л ю ч а ю щ и м каскад
митогенактивируемых протеинкиназ, за­
пускаемых через рецептор т и р о з и н к и н а з ного типа (Перцева М.Н., 1999).
При изучении механизма действия
инсулина на э к с п р е с с и ю генов, которые
ответственны за утилизацию глюкозы
и клеточную п р о л и ф е р а ц и ю (AlexanderBridges М. et al., 1992), установлено, что
регуляция инсулином генов E G F - 1 (early
growth response gene) и глицеральдегид-3фосфат дегидрогеназы
(a
metabolic
response gene) опосредуется через раз­
д е л ь н ы е с и г н а л ь н ы е пути. С о г л а с н о
м н е н и ю ряда авторов, в л и я н и е инсулина
на клеточный рост связано с активацией
протеинкиназ и стимуляцией процесса
ф о с ф о р и л и р о в а н и я б е л к о в , метаболи­
ческое же действие реализуется за счет
и н г и б и р о в а н и я этого процесса и усиле­
ния процесса д е ф о с ф о р и л и р о в а н и я э ф ф е к т о р н ы х белков (например, ключевых
ферментов углеводного обмена), вызван­
ного активацией п р о т е и н ф о с ф а т а з (Saltiel A et al., 1996; Lazar D.F. et al., 1995;
C o h e n P. et al., 1993). Обращается внима­
ние на следующий парадоксальный
факт: и н с у л и н регулирует степень фос­
форилирования белков по тирозину
и серину/треонину, стимулируя фосфо­
р и л и р о в а н и е одних белков и в то же вре­
мя д е ф о с ф о р и л и р о в а н и е других. Инду­
цируемое этим г о р м о н о м дефосфорили­
р о в а н и е с в я з а н о со м н о г и м и его метабо­
л и ч е с к и м и э ф ф е к т а м и . Таким образом,
п р и в е д е н н ы е д а н н ы е указывают на на­
л и ч и е д е м а р к а ц и о н н о й л и н и и между
м и т о г е н н ы м и и м е т а б о л и ч е с к и м и сиг­
нальными путями действия инсулина
в клетке.
Влияние инсулина
на размножение клеток
Инсулин стимулирует п р о л и ф е р а ц и ю
ряда к л е т о к в культуре. В о з м о ж н о , он
участвует и в р е г у л я ц и и роста in vivo.
П р и изучении регуляции роста чаще все­
го используются культуры фибробластов.
В таких клетках инсулин усиливает спо­
собность ф а к т о р а роста ф и б р о б л а с т о в ,
тромбоцитарного фактора роста, факто­
р а роста э п и д е р м и с а , с т и м у л и р у ю щ и х
рост опухолей ф о р б о л о в ы х э ф и р о в ,
простагландина F 2a , вазопрессина и ана­
логов с - A M P активировать р а з м н о ж е н и е
клеток после удаления их из среды сыво­
ротки.
Биохимический механизм влияния
инсулина на р е п л и к а ц и ю клеток в насто­
я щ е е время до к о н ц а не в ы я с н е н . Пред­
полагают, что он о с н о в а н на анаболичес­
ком действии гормона. Возможно, здесь
играет роль влияние на п о г л о щ е н и е глю­
козы, фосфата, нейтральных аминокис­
лот и катионов. Гормон может стимули­
ровать р е п л и к а ц и ю , используя свою спо­
собность активировать или и н а к т и в и р о вать ф е р м е н т ы путем регуляции скорос­
ти и степени ф о с ф о р и л и р о в а н и я белков
и л и регулируя синтез ф е р м е н т о в . Даже
очень низкие концентрации инсулина
стимулируют р е п л и к а ц и ю (по-видимо­
му, через инсулиновый рецептор), при­
чем нередко это происходит в отсутствие
других пептидных факторов роста. Инсу­
л и н является необходимым компонен­
том всех известных средств для культи­
вирования тканей, так что его значение
для роста и р е п л и к а ц и и клеток несом­
ненно.
Инсулин поддерживает рост и репли­
кацию многих клеток эпителиального
происхождения, в том числе гепатоцитов, к л е т о к г е п а т о м ы , к л е т о к опухоли
коры надпочечников и клеток карцино­
мы молочной железы.
Весьма интересная область исследова­
ний связана с изучением т и р о з и н к и н а з ной активности инсулина. Инсулиновый
рецептор, к а к и рецепторы многих дру­
гих факторов роста, обладает т и р о з и н к и н а з н о й а к т и в н о с т ь ю . Важно отметить,
что по крайней мере 10 о н к о г е н н ы х про­
дуктов ( м н о г и е из к о т о р ы х , в е р о я т н о ,
участвуют в с т и м у л и р о в а н и и реплика­
ции з л о к а ч е с т в е н н ы х клеток) также
представляют собой т и р о з и н к и н а з ы .
Антиапоптотическое действие
инсулина
Рассматривая клеточное о б н о в л е н и е
и клеточную гибель, которые по своей су­
ти и результату являются противополож­
ными и взаимоисключающими процесса­
м и , следует отметить н а л и ч и е доказа­
тельств в пользу того, что о н и функцио­
нально связаны друг с другом (Evan G. et
al., 1998; Wilson M.R. et al., 1998). Исходя
из взаимосвязи этих двух антагонистичес­
ких процессов, которые должны согласо­
ванно регулироваться для достижения со­
ответствующего ситуации клеточного от­
вета (выживание клетки или ее гибель),
инсулин и родственные ему пептиды, об­
ладающие митогенным действием, види­
мо, оказывают и антИТАПоптотическое
влияние. Так, установлено (Butler А.А., et.
al., 1998), что инсулин и И Ф Р - 1 играют
критическую роль в стимуляции разви­
тия, роста и органогенеза, осуществляе­
мую через митогенное и антИТАПопто­
тическое действие.
Окислительный стресс
как промотор канцерогенеза
И м е е т с я м н о г о п у б л и к а ц и й , свиде­
тельствующих, что С Ж К и а к т и в н ы е
ф о р м ы к и с л о р о д а ( А Ф К ) стимулируют
д е л е н и е р а з л и ч н ы х т и п о в клеток (Burdon R., 1995). М е х а н и з м , по к о т о р о м у
С Ж К и А Ф К участвуют в передаче митотического сигнала, до к о н ц а не известен.
Однако показано, что они включают кас­
кад р е а к ц и й , которые передают митотический сигнал. В частности, А Ф К спо­
с о б н ы активировать в клетке различные
т р а н с к р и п ц и о н н ы е ф а к т о р ы , но наибо­
лее э ф ф е к т и в н о — продукт гена c-jun
(Lee S. et al., 1996; H u a n g K. et al., 1996)
и ядерный транскрипционный фактор
N F - k B (Li Y. et al., 1996; Flohe L. et al.,
1997). Другая возможность митогенного
действия А Ф Р — и н г и б и р о в а н и е ф о с ф а таз, ф е р м е н т о в , и н а к т и в и р у ю щ и х участ­
н и к о в передачи м и т о г е н н о г о с и г н а л а .
В результате и н г и б и р о в а н и я ф о с ф а т а з
увеличивается с т а ц и о н а р н а я концентра­
ция активных ф о р м ф о с ф о к и н а з , участ­
вующих в передаче митогенного сигнала.
Еще один необходимый ф а к т о р промо­
ции — нарушение межклеточных комму­
н и к а ц и й с ингибированием апоптоза —
тоже может быть обусловлен кислород­
н ы м стрессом ( Н и Y, Cotgreave I., 1995),
так к а к антиоксиданты ингибируют эф­
фект промоторов на межклеточные ком­
м у н и к а ц и и , восстанавливая и х ( Н и Y ,
Cotgreave I., 1995).
Гормональный канцерогенез
Инсулин формирует как митогенную,
так и (в большей степени, чем И Ф Р ) ме­
т а б о л и ч е с к у ю платформу, с о з д а ю щ у ю
б л а г о п р и я т н у ю с и т у а ц и ю д л я стадии
п р о м о ц и и опухолевого роста. В с в я з и
с этим, в частности, обращается внима­
ние на самостоятельную ( н е з а в и с и м у ю
от избыточной массы тела) роль ГИ к а к
ф а к т о р а р и с к а в р а з в и т и и целого ряда
опухолей (Гамаюнова В.Б. и соавт., 1987;
Yam et al., 1996). П р и этом существенно,
что избыточная продукция инсулина мо­
жет соответствующим образом модифи­
цировать и стероидогенез — к а к за счет
прямого влияния на синтез стероидов
в я и ч н и к а х , так и путем угнетения про­
д у к ц и и в печени глобулина, связывающего
половые гормоны, и последующего увели­
ч е н и я в крови к о н ц е н т р а ц и и свободного
эстрадиола (ЫевНег Т Е . ег а1., 1993; Берш т е й н Л . М . и соавт., 1997; Рогеггку Ь. ег..
а1., 1999). Кроме того, распространен­
ность нередко сочетающегося с ГИ СД
2-го типа среди больных рядом злокачес­
твенных опухолей выражена в большей
степени, чем в о б щ е й популяции (\Veiскгравв Е.
а1., 1997), а с к р и н и н г таких
н о в о о б р а з о в а н и й , к а к рак э н д о м е т р и я ,
среди больных СД 2-го типа отличается
з н а ч и т е л ь н о й э ф ф е к т и в н о с т ь ю (Бохман Я.В. с соавт., 1989; Сгопговз М. ег а1.,
1993). При этом выраженность ГИ у боль­
ных р а з л и ч н ы м и опухолями может опре­
деляться р а з л и ч н ы м и ф а к т о р а м и : напри­
мер, при раке тела матки — преимущест­
в е н н о к о н с т и т у ц и о н а л ь н ы м и особен­
ностями, а при постменопаузальном ра­
ке молочной железы — возрастными фак­
торами.
Таким образом, в условиях ИР измене­
н и я в основных э н д о к р и н н ы х гомеостатических системах с п о с о б н ы создавать
условия, благоприятствующие опухоле­
вому росту (рис. 57). М е х а н и з м ы , благо­
даря которым, к а к предполагается, реа­
лизуются эти условия, в частности усиле­
ние п р о л и ф е р а ц и и и угнетение клеточ­
ного иммунитета под влиянием форми­
р у ю щ е г о с я п р и И Р н а б о р а гормональ­
н о - м е т а б о л и ч е с к и х сдвигов ( Д и л ь м а н ,
1994), определяются таким состоянием,
к а к атеросклероз, СД 2-го типа, ожире­
ние, д и с л и п и д е м и я (Дильман В.М. с со­
авт., 1994; Ц ы р л и н а Е.В., Берштейн Л . М . ,
1998; В^гМогр Р. ег а1., 1995).
Инсулинорезистентность и подагра
Подагра — гетерогенное по происхож­
д е н и ю заболевание, характеризующееся
о т л о ж е н и е м в р а з л и ч н ы х т к а н я х крис­
таллов моноурата н а т р и я или м о ч е в о й
кислоты. О с н о в н ы м и п р о я в л е н и я м и бо­
л е з н и являются хроническая гиперурикемия ( п о в ы ш е н и е к о н ц е н т р а ц и и моче­
в о й к и с л о т ы в к р о в и >450 м м о л ь / л
у мужчин и >350 ммоль/л у ж е н щ и н ) , по­
вторные атаки артрита, провоцируемые
кристаллообразованием в суставах, обра­
зование депозитов кристаллов (тофусов)
Рис. 57. Возможные механизмы развития канцерогенеза в условиях ИР.
во м н о г и х органах и т к а н я х . Р а з в и т и е
учения о подагре в течение последнего
столетия показало, что подагра является
метаболическим заболеванием, при кото­
ром нарушение одного обменного ком­
понента ведет к в о з н и к н о в е н и ю каскада
патогенетических р е а к ц и й и в итоге при­
водит к и з м е н е н и ю всех других видов об­
мена.
Российская м е д и ц и н с к а я ш к о л а (бо­
лее всего это относится к Г.Ф. Лангу и его
ученикам) одной из первых отметила на­
личие тесной ассоциации АГ с ожирением,
нарушением углеводного обмена и подагрой.
В 1947 г. J.Vague описал два типа отложе­
ния жира (андроидный и гиноидный),
обратив в н и м а н и е на то, что андроидное
о ж и р е н и е ч а щ е встречается при С Д ,
И Б С , подагре. В 1960-х годах началось
выделение разнообразных сочетаний ме­
таболических н а р у ш е н и й и заболеваний
при о ж и р е н и и в е д и н ы й с и н д р о м , кото­
рый описывался под р а з н ы м и названия­
ми (метаболический трисиндром, поли­
м е т а б о л и ч е с к и й с и н д р о м , с и н д р о м X,
«смертельный квартет» и т.д.). Клиничес­
кая з н а ч и м о с т ь с и н д р о м а з а к л ю ч а е т с я
в том, что сочетание нарушений в рамках
синдрома значительно ускоряет развитие
и прогрессирование атеросклероза.
Гиперурикемия и отдельные
компоненты МС
Инсулинорезистентность и гиперурике­
мия. В современных исследованиях было
п о к а з а н о с у щ е с т в о в а н и е п р и подагре
различных п р и з н а к о в И Р : НТГ, гиперлипидемия и о ж и р е н и е . Обсуждается взаи­
моотношение ИР с гиперурикемией
и подагрой. В исследовании S.Takahashi
было п о к а з а н о , что у п а ц и е н т о в с подаг­
рой имеются п р и з н а к и ИР, которые ста­
новятся более в ы р а ж е н н ы м и при сочета­
н и и с висцеральным о ж и р е н и е м , внося
с в о ю лепту в р а з в и т и е а т е р о с к л е р о з а
у таких больных. М н е н и е о том, что ги­
перурикемия может являться показате­
лем ИР, подтвердилось 8-летним иссле­
д о в а н и е м , д о к а з а в ш и м с в я з ь между
уровнем мочевой кислоты и ИР (Такаhashi S., 2001). Недавно было показано,
что два других кардиоваскулярных фак­
тора р и с к а — повреждение ЭЗВД и сни­
жение сывороточного уровня ИТАП-1 —
ассоциируются с ИР. Н е о б ъ я с н и м о е по­
ка п о в ы ш е н и е у р о в н я о б щ е г о сыворо­
точного гомоцистеина — дополнительно­
го фактора к о р о н а р н ы х болезней — так­
же о п и с а н о у больных с подагрой.
Ожирение и гиперурикемия. В 1967 г.
А.Муеп5 на п о п у л я ц и и из 6000 человек
показал, что существует п р я м а я корреля­
ция л и ш н е г о веса с частотой в ы я в л е н и я
гиперурикемии и развитием к о р о н а р н ы х
болезней. Н е о д н о к р а т н о п о к а з а н о , что
среди пациентов с подагрой частота ожи­
р е н и я крайне высока. Так, 10% л и ш н е г о
веса отмечалось у 78% больных с подаг­
р о й , а 30% - у 57%. Н . Р ^ е И г а п д т .
и А . \ \ ^ п е г (1950) назвали о ж и р е н и е ин­
тегральной частью триады, остальными
с о с т а в л я ю щ и м и к о т о р о й я в л я ю т с я по­
дагра и диабет.
СД2-го типа и гиперурикемия. Литера­
турные д а н н ы е п о с о ч е т а н и ю подагры
и диабета 2-го типа р а з н о р е ч и в ы . Н Т Г
в разных исследованиях встречалось
у 7—74% больных с подагрой. Эпидемио­
логические исследования, п р о в е д е н н ы е
в 1960-х годах, не выявили связи между
подагрой и диабетом и между концентра­
циями мочевой кислоты и глюкозы.
В дальнейшем это объяснялось урикозурическим э ф ф е к т о м глюкозы в в ы с о к о й
к о н ц е н т р а ц и и , что, по-видимому, обус­
л о в и л о н и з к и й уровень мочевой кислоты
у больных с диабетом в этих исследова­
ниях.
Дислипидемия
и
гиперурикемия.
Во
многих исследованиях обнаружено, что
уровень мочевой к и с л о т ы связан с гиперлипидемией, в особенности с гипертриглицеридемией. В 1960-х годах появ­
ляются описания гипертриглицеридем и и у 75—84% б о л ь н ы х подагрой и до
82% гиперурикемии у больных с гипертриглицеридемией. Причем было пока­
зано, что в ы с о к и й уровень ТГ отмечает­
ся п р и подагре у пациентов с о ж и р е н и е м
и и н т е н с и в н о п р и н и м а ю щ и х алкоголь,
но не у больных с н о р м а л ь н ы м и показа­
телями веса. В настоящее время считает­
с я , что п о к р а й н е й мере два ф а к т о р а
п р и в н о с я т з н а ч и т е л ь н ы й вклад в эту ас-
с о ц и а ц и ю : факторы окружающей среды
(питание, ожирение) и генетический
фактор. Среди генетических факторов
два гена а п о л и п о п р о т е и н а наиболее час­
то встречаются у больных п е р в и ч н о й по­
дагрой и гипертриглицеридемией. Более
сильная связь гиперурикемии была вы­
явлена и м е н н о с ТГ, а не с холестерином,
что привело к п р е д п о л о ж е н и ю , что ТГ
являются промежуточным звеном между
п о в ы ш е н и е м мочевой кислоты и повы­
ш е н и е м уровня холестерина. Была отме­
чена слабая связь между уровнем моче­
вой кислоты и Л П В П . Предполагают, что
мочевая кислота вместе с увеличением
Л П Н П может быть частью синдрома ИР,
который ведет к к о р о н а р н о й заболевае­
мости.
Артериальная гипертензия и гиперурикемия. В эти же годы неоднократно изу­
чалась связь АГ с гиперурикемией и по­
д а г р о й . Также п о к а з а н о и н а ш л о под­
тверждение и в современных исследова­
н и я х , что г и п е р у р и к е м и я в ы я в л я е т с я
у 1/3 больных с АГ, служит маркером по­
ражения почек и ассоциируется с небла­
г о п р и я т н ы м п р о г н о з о м — увеличением
смертности таких больных. В то же вре­
мя р а н ж и р о в а н и е пациентов по весу, воз­
расту, а н т ро п о м ет рич еским д а н н ы м , те­
рапии, почечной патологии и т.д., пока­
зало важность к о м б и н а ц и и многих фак­
торов. И з о л и р о в а н н о е же сочетание АГ
и гиперурикемии встречалось в 1 случае
на 100. АГ, по р а з л и ч н ы м д а н н ы м , имеет­
ся у 25—50% пациентов с подагрой, не за­
висит от длительности болезни, однако
частота умеренной АГ повышается с воз­
растом. В о з н и к н о в е н и е тяжелой гипертензии более свойственно группе с нача­
лом подагры во 2-й декаде ж и з н и (Бугае­
ва Н.В., 1996).
ССЗ и гиперурикемия. Положительная
связь между уровнем мочевой кислоты
( У М К ) и к о р о н а р н ы м и и С С З установле­
на почти 50 лет назад. Первые предполо­
ж е н и я , что УМ К может быть с в я з а н
с С С З , п о я в и л и с ь в «Британском меди­
ц и н с к о м журнале» в 1886 г. К к о н ц у
XIX в. проницательные к л и н и ц и с т ы уже
знали, что у пациентов, страдающих по­
дагрой, з н а ч и т е л ь н о чаще встречаются
С С З . Затем, к с е р е д и н е XX в., Samuel
Levine обнаружил, что у п а ц и е н т о в с до­
к а з а н н ы м и к о р о н а р н ы м и заболевания­
ми значительно п о в ы ш е н У М К по срав­
н е н и ю с группой контроля, одинаковой
по возрасту и полу. Эти к л и н и ч е с к и е
наблюдения дали толчок о ф и ц и а л ь н ы м
эпидемиологическим
исследованиям
второй половины XX в. В исследованиях
наблюдали к а к популяцию в целом, так
и группы п а ц и е н т о в с о п р е д е л е н н ы м и
заболеваниями. Для большинства из них
вопрос об У М К был в т о р и ч н ы м , глав­
ным было найти общие предпосылки
р а з в и т и я с е р д е ч н о - с о с у д и с т ы х , и осо­
б е н н о к о р о н а р н ы х , заболеваний. Боль­
ш и н с т в о исследований подтвердило роль
мочевой кислоты как фактора р и с к а С С З
(Dessein Р.Н., 1999).
The Chicago Industry Heart Study вклю­
чало исследование исходного У М К . Это
12-летнее п р о с п е к т и в н о е и с с л е д о в а н и е
началось в начале 1960-х годов, наблюда­
л и с ь 2400 рабочих. П р и о ц е н к е к р о м е
У М К , также и других ф а к т о р о в р и с к а ,
было обнаружено, что У М К независимо
связан с п о в ы ш е н и е м сердечно-сосудис­
той з а б о л е в а е м о с т и и с м е р т н о с т и , но
только у ж е н щ и н . Подобная т е н д е н ц и я
наблюдалась и у мужчин, о д н а к о учет
других важных ф а к т о р о в р и с к а сделал
эту связь н е з н а ч и м о й (Alderman М . Н . ,
2001).
Первым исследованием подобного ро­
да среди а м е р и к а н с к о й популяции было
National Health and Nutrition Epidemiologic
Study (NHANES). 14 000 пациентов, слу­
чайно выбранных с 1970 по 1971 г., пред­
ставляющих внутреннюю а м е р и к а н с к у ю
популяцию, наблюдались с момента
включения в исследование до летального
исхода. П е р в ы е результаты, опублико­
в а н н ы е в 1984 г., выявили связь между
исходным уровнем мочевой кислоты
и
сердечно-сосудистыми
исходами,
н о с в я з ь была н е з а в и с и м о з н а ч и м о й
только у ж е н щ и н (Alderman М.Н., 2001).
10 лет спустя Michael Н. Alderman et al.
перепроверили эти результаты, наблюдая
этих п а ц и е н т о в до 1992 г. За это время
показатель смертности увеличился более
чем в 2 раза (1593 случая). С большей
уверенностью теперь м о ж н о было гово­
рить о достоверной связи У М К с сердеч­
но-сосудистыми с о б ы т и я м и . Ранее вы­
я в л е н н а я только у ж е н щ и н положитель­
н а я с в я з ь У М К с сердечно-сосудистой
заболеваемостью
была
обнаружена
и у мужчин. Более того, разделение на­
блюдаемых на расы показало, что У М К
у черных и ж е н щ и н был в ы ш е , чем у бе­
лых и мужчин. Ф а к т и ч е с к и р и с к разви­
т и я С С З у черных мужчин увеличивался
только в 2 раза, в то время к а к у черных
ж е н щ и н в 8 раз. Более в ы с о к и й показа­
тель наблюдался у ж е н щ и н старше 45 лет.
Аналогичные результаты были получены
и в и с с л е д о в а н и и Honolulu Heart Study
(Alderman M . H . , 2000).
M.Gertler et al. еще в 1951 г с о о б щ и л и
о связи между У М К и и н ф а р к т о м мио­
карда. С тех пор проведенные большие
эпидемиологические исследования под­
т в е р д и л и п о л о ж и т е л ь н у ю с в я з ь между
повышением уровня мочевой кислоты
и р и с к о м к о р о н а р н ы х заболеваний к а к
в общей популяции (Goya Wannamethee S., 2001; Culleton B.F., 1999), т а к
и среди г и п е р т е н з и в н ы х п а ц и е н т о в
(Goya W a n n a m e t h e e S., 2001; Verdecchia P., 2000). Вопрос о том, является ли
высокий У М К независимым фактором
р и с к а р а з в и т и я к о р о н а р н ы х заболева­
н и й , случайным п о в ы ш е н и е м или мар­
кером дегенеративных сосудистых забо­
л е в а н и й , п о к а еще не р е ш е н . Возмож­
н ы м механизмом, посредством которого
У М К может влиять н а к о р о н а р н ы й риск,
является увеличение адгезии и агрегации
тромбоцитов, а н т и о к с и д а н т н о й способ­
ности и образования свободных радика­
л о в , о к с и д а н т н ы й стресс и п о р а ж е н и е
п о ч е к п р и АГ (Johnson R.J., 1999), одна­
ко т о ч н ы й механизм п о к а не установлен.
Н е с м о т р я на то что м н о г о ч и с л е н н ы е
исследования вы явили, что связь между
У М К и коронарной заболеваемостью
обусловлена г и п е р т о н и е й , использова­
н и е м диуретиков, г и п е р л и п и д е м и е й и л и
ранее существующими к о р о н а р н ы м и за­
б о л е в а н и я м и , в некоторых исследовани­
ях обнаружена н е з а в и с и м а я от этих фак­
торов связь. Finnish Study в ы я в и л о неза­
висимую связь между У М К и смертнос­
тью от С С З у ж е н щ и н без заболеваний
сердца в период с 5-го по 12-й год наблю­
д е н и я , а не в п е р в ы е 5 лет. П о д о б н о й
связи у мужчин не наблюдалось. Chicago
Heart Association Detection in Industry Study
выявила независимую связь между У М К
и р и с к о м смертности от С С З у ж е н щ и н ,
у мужчин а н а л о г и ч н о й связи обнаружено
не было. В д а л ь н е й ш е м и с с л е д о в а н и и ,
в к л ю ч и в ш е м более 6000 ж е н щ и н в воз­
расте 35—64 лет, независимая связь меж­
ду У М К и к о р о н а р н о й заболеваемостью
наблюдалась в о с н о в н о м у ж е н щ и н от 55
до 64 лет (т.е. в постменопаузе), которую
п р е д п о л о ж и т е л ь н о о б ъ я с н и л и гормо­
нальным влиянием. П р и ч и н ы половых
различий п о к а не я с н ы . Считается, что
определенную роль играют половые гор­
моны. Ж е н щ и н ы , которые принимают
препараты эстрогена и прогестерона,
и м е ю т з н а ч и т е л ь н о более н и з к и й уро­
вень мочевой к и с л о т ы , чем те, которые
их никогда не принимали. Ж е н щ и н ы
в постменопаузе и м е ю т более в ы с о к и й
уровень м о ч е в о й к и с л о т ы , чем осталь­
ные.
В исследовании ARIC не было выявле­
но связи между У М К и р а н н и м и прояв­
л е н и я м и атеросклероза ( т о л щ и н а и н т и м ы - м е д и и с о н н о й артерии п р и ультрасон о г р а ф и и ) у мужчин и ж е н щ и н после ус­
т а н о в л е н и я всех ф а к т о р о в риска. Учиты­
вая р а з л и ч н ы е результаты п р и исследо­
в а н и и частоты С С З и их н е п о с т о я н с т в о
в различных п о п у л я ц и о н н ы х исследова­
н и я х и р а з л и ч н ы х возрастных группах,
м о ж н о с к а з а т ь , что н е з а в и с и м а я р о л ь
У М К в развитии к о р о н а р н о й заболевае­
мости у ж е н щ и н очень мала (Goya
Wannamethee S., 2001).
Н а и б о л е е в п е ч а т л я ю щ и е результаты
б ы л и получены в исследованиях S.Anker
et al. в В е л и к о б р и т а н и и у п а ц и е н т о в с за­
стойной сердечной недостаточностью.
Первоначально п р и н а б л ю д е н и и 112 па­
циентов было в ы я в л е н о , что У М К наи­
более с и л ь н ы й предиктор не только вы­
ж и в а н и я , но и частоты госпитализаций
(Alderman М . Н . , 2001).
Н е с к о л ь к о п р о с п е к т и в н ы х исследова­
н и й показали связь У М К с С С З у паци­
ентов с АГ. Два недавно з а в е р ш и в ш и х с я
длительных эпидемиологических иссле­
д о в а н и я , в которые включались пациен­
ты с АГ, в ы я в и л и сильную независимую
связь исходного У М К с сердечной забо­
леваемостью и с м е р т н о с т ь ю . Эта связь
значительно усиливалась на ф о н е лече­
н и я . Первое проспективное исследование
включало 7978 пациентов, которым про­
водилось системное лечение гипертонии
(Alderman М.Н., 2001). Было зарегистри­
р о в а н о 548 случаев заболеваемости и
смертности. С т р а т и ф и к а ц и о н н ы й анализ
показал, что связь между У М К и сердеч­
но-сосудистой заболеваемостью имелась
во всех подгруппах, включая пациентов
с/без признаков болезней почек, получаю­
щих терапию диуретиками, и тех, кто та­
кой терапии не получал. Основываясь на
ценности У М К и контроле всех известных
факторов риска, можно говорить о силь­
ной независимой связи с сердечно-сосу­
дистой заболеваемостью. Фактически раз­
личие в 1,45 мг/дл (0,086 ммоль/л) связано
с 22% различий в событиях. Этот показа­
тель можно представить лучше, если срав­
н и т ь У М К с другими и з в е с т н ы м и факто­
р а м и риска. П р и мультивариантном ана­
лизе увеличение У М К на 1 мг/дл увели­
чивает частоту сердечно-сосудистых со­
бытий на 10% у п а ц и е н т о в с АГ, что рав­
н о ц е н н о п о в ы ш е н и ю САД на 10 мм рт.ст.
и л и п о в ы ш е н и ю уровня холестерина на
20 мг/дл. А н а л и з этих д а н н ы х п о к а з а л
взаимосвязь между использованием диу­
ретиков, У М К и сердечными со бы тия ми:
у п а ц и е н т о в на диуретической т е р а п и и
с п о в ы ш е н и е м У М К р а з в и т и е сердеч­
но-сосудистых событий встречается зна­
чительно чаще (Alderman М . Н . , 2001).
Д а л ь н е й ш и е и с с л е д о в а н и я в этой об­
л а с т и п р о в о д и л и с ь L.V.Franse et al.
(2000), к о т о р ы е н а б л ю д а л и за у р о в н е м
мочевой кислоты среди участников
SHEP-исследования,
получающих
антигипертензивную терапию диуретиками.
В этом п л а ц е б о к о н т р о л и р у е м о м иссле­
д о в а н и и э к с п е р и м е н т а л ь н ы м препара­
т о м б ы л д и у р е т и к . К к о н ц у 1-го года
н а б л ю д е н и я т о л ь к о у 50% п а ц и е н т о в ,
получающих активную терапию, У М К
увеличился по к р а й н е й мере на 1 мг/дл.
Затем все п а ц и е н т ы б ы л и разделены на
2 группы: тех, у кого У М К п о в ы ш а л с я по
с р а в н е н и ю с п л а ц е б о - г р у п п о й , и тех,
у кого он не и з м е н и л с я . В этом исследо­
вании было отмечено положительное
в л и я н и е л е ч е н и я на у м е н ь ш е н и е часто­
ты развития инфаркта миокарда, но
только у тех п а ц и е н т о в , у кого У М К не
п о д н и м а л с я в ы ш е 1 мг/дл. П а ц и е н т ы
с увеличением У М К >0,06 ммоль/л име­
ли т а к о й же показатель сердечно-сосу­
дистой заболеваемости, к а к в п л а ц е б о группе
(относительный
риск
0,96;
9 5 % C I , 0,671,39). П а ц и е н т ы с повыше­
н и е м У М К < 0 , 0 6 ммоль/л и м е л и значи­
мо м е н ь ш и й р и с к по с р а в н е н и ю с груп­
п о й плацебо ( о т н о с и т е л ь н ы й р и с к 0,56;
9 5 % C I , 0,370,85) (Кобалава Ж . Д . , 1997).
С в я з ь между У М К и сердечно-сосу­
дистой заболеваемостью наблюдалась
по к р а й н е й мере в 20 эпидемиологичес­
ких и
клинических исследованиях,
в к л ю ч а ю щ и х с в ы ш е 100 000 п а ц и е н т о в
(Alderman М.Н., 1999; Culleton B.F., 1999;
Verdecchia P., 2000). Детальный обзор по­
казывает, что по результатам связь между
У М К и частотой к о р о н а р н ы х заболева­
н и й , смертностью от С С З и смертностью
от любых п р и ч и н является с п о р н о й . Бо­
лее чем в половине исследований (11 из
20, 55%) (Alderman М . Н . , 1999; Verdec­
chia P., 2000) найдена з н а ч и м а я незави­
с и м а я связь между У М К и клинически­
ми событиями в большинстве подгрупп
(у ж е н щ и н ) . Остальные исследования
п р и в е л и к выводу, что в ы ш е у к а з а н н а я
связь не может быть объяснена взаимо­
д е й с т в и е м между м о ч е в о й к и с л о т о й
и д р у г и м и ф а к т о р а м и р и с к а (Culle­
ton B.F., 2000). Это противоречие может
быть объяснено к о м п л е к с о м взаимосвя­
зей между У М К , сердечно-сосудистыми
ф а к т о р а м и риска, р а з л и ч н ы м д и з а й н о м
п о п у л я ц и о н н ы х исследований и анали­
зом результатов, что может быть проил­
л ю с т р и р о в а н о на п р и м е р е Фрамингемского исследования (Culleton B.F., 2000).
Это о б щ е п о п у л я ц и о н н о е и с с л е д о в а н и е
н е в ы я в и л о к а к о й - л и б о с в я з и между
У М К с сердечно-сосудистыми события­
ми после стабилизации наиболее меняю­
щ и х с я ф а к т о р о в . Только 1/3 м у ж ч и н
и 30% ж е н щ и н страдали АГ, 5% мужчин
и 10% ж е н щ и н п р и н и м а л и диуретики во
время исследования У М К , а ф у н к ц и я
п о ч е к вообще не п р и н и м а л а с ь в расчет.
В противоположность этому, P.Verdecchia
et al. (2000) обнаружили, что повышение
УМ К у белых пациентов с нелеченой АГ
предсказывает п о в ы ш е н и е риска сердеч­
но-сосудистой заболеваемости и смерт­
ности от любых причин. Уровень сыворо­
т о ч н ы х уратов > = 6 , 2 мг/дл у мужчин
и > = 4 , 6 мг/дл у ж е н щ и н связан с повы­
ш е н н ы м риском сердечно-сосудистых
событий (1,73; 9 5 % C I , 1,023,79) и смер­
тности от любых п р и ч и н (1,63; 95% C I ,
1,022,57). Так к а к в э т о и с с л е д о в а н и е
включались только нелеченые п а ц и е н т ы ,
и н ф о р м а ц и и о прогностическом значе­
н и и и и з м е н е н и и У М К на ф о н е антигипертензивного
лечения
нет
(Ruiloре L.M., 2001).
С п о в ы ш е н и е м У М К растет р и с к раз­
вития подагры и нефролитиаза, однако
лечить б е с с и м п т о м н у ю г и п е р у р и к е м и ю
нецелесообразно. В Hypertension Detection
and Followup Program частота подагричес­
ких атак составляла 2,7% за 5-летний пе­
риод. Более того, не было связи между
п о в ы ш е н н ы м У М К и уровнем креатинина крови, что говорит о том, что ни ис­
ходный У М К , ни его и з м е н е н и я не вы­
зывались повреждением почек на ф о н е
л е ч е н и я . Предполагалось, что У М К кро­
ви будет увеличиваться в результате того,
что на последней фазе пуринового мета­
болизма образуются реактивные кисло­
родные радикалы, которые играют важ­
ную роль в повреждении т к а н е й , и их ко­
личество повышается у п а ц и е н т о в с АГ.
Мочевая кислота может также влиять на
атеросклеротический процесс путем вли­
я н и я на выработку ц и т о к и н о в . Способ­
ствует ли назначение аллопуринола, и н гибирующего ксантиноксидазу и снижа­
ющего синтез мочевой кислоты, в допол­
нение к антигипертензивной терапии
м а к с и м а л ь н о м у п о л о ж и т е л ь н о м у влия­
н и ю н а с е р д е ч н о - с о с у д и с т у ю систему,
остается пока областью для д а л ь н е й ш и х
исследований (ЯиНоре Ь.М., 2001).
Возможные патогенетические
механизмы
М е х а н и з м ы , о б ъ я с н я ю щ и е повыше­
ние уровня мочевой кислоты п р и ИР, по­
ка полностью не ясны. Обнаружено
уменьшение э к с к р е ц и и уратов п р и эугликемической ГИ за счет усиления реабсорб ц и и не только натрия, хлоридов и гидро­
карбонатов, но и органических а н и о н о в ,
к которым относятся и ураты. Этот меха­
н и з м , по-видимому, и является главным
патогенетическим моментом в ф о р м и р о -
Рис. 57. Патогенетические механизмы формирования гиперурикемии при инсулинорезистентности.
вании как хронической неконтролируе­
мой подагры, так и АГ. Предполагают, что
п о в ы ш е н и е у р о в н я мочевой к и с л о т ы
у пациентов с АГ возникает вследствие
нарушения почечной э к с к р е ц и и , а имен­
но уменьшения канальцевой секреции
мочевой кислоты (Mayne J.G., 1956; Ford
E.S., 2002). Такое снижение секреции мо­
жет быть связано с п о в ы ш е н и е м каналь­
цевой р е а б с о р б ц и и н а т р и я , индуциро­
ванной инсулином. Селективная ИР ха­
рактерна для пациентов с АГ, а инсулин
обладает сильным натрийудерживающим
э ф ф е к т о м , который сопровождается сни­
ж е н и е м п о ч е ч н о й э к с к р е ц и и мочевой
кислоты. ГИ также способна повышать
активность симпатической нервной сис­
темы, которая может способствовать по­
в ы ш е н и ю уровня мочевой кислоты в кро­
ви (рис. 57). Таким образом, гиперурике­
мия у пациентов с АГ может свидетельст­
вовать об И Р которая определенно связа­
на с п о в ы ш е н и е м сердечно-сосудистой
заболеваемости.
Предполагают, что существует не­
сколько потенциальных механизмов,
благодаря к о т о р ы м у р о в е н ь м о ч е в о й
кислоты может играть патогенетическую
роль в развитии сердечно-сосудистой па­
т о л о г и и и л и , наоборот, воздействовать
на к л и н и ч е с к и е п р о я в л е н и я у пациентов
с установленным атеросклерозом, но ни
один из них пока не подтвержден. Оче­
видно, что п о в ы ш е н н ы й уровень моче­
в о й к и с л о т ы усиливает о к с и г е н а ц и ю
Л П Н П и способствует л и п и д н о й пероксигенации. П о в ы ш е н н ы й уровень моче­
вой кислоты связан с увеличенной про­
дукцией свободных кислородных ради­
калов. О к с и д а т и в н ы й стресс и повыше­
ние оксигенации Л П Н П в стенке арте­
р и й может играть роль в прогрессирова-
нии атеросклероза. Мочевая кислота мо­
жет быть вовлечена в адгезию и агрега­
ц и ю т р о м б о ц и т о в , что п о в ы ш а е т р и с к
коронарного тромбоза у п а ц и е н т о в с уже
и м е ю щ и м и с я к о р о н а р н ы м и заболевани­
ями ( G u t m a n А.В., 1971).
Предполагают, что п о в ы ш е н и е уровня
мочевой кислоты отражает повреждение
эндотелия (Bagnati М., 1999). Эндотелиальная д и с ф у н к ц и я , п р о я в л я ю щ а я с я
с н и ж е н и е м ЭЗВД в результате действия
N O , обычна для пациентов с СД и АГ
и играет роль в развитии атеросклероза.
В эндотелиальных клетках присутствует
к с а н т и н о к с и д , который является генера­
тором свободных кислородных радика­
л о в . Уровень мочевой кислоты и ксан­
т и н о к с и д определяются гораздо в боль­
шей к о н ц е н т р а ц и и в сосудах, поражен­
ных атеросклерозом, чем в здоровой со­
судистой т к а н и . Если этот механизм ве­
рен, то п о в ы ш е н и е мочевой кислоты мо­
жет быть т о ч н ы м маркером биологичес­
кого ф е н о м е н а , тесно связанного с прогрессированием атеросклероза, не явля­
ясь непосредственно п р и ч и н о й развития
процесса
сосудистого
повреждения,
в котором может быть виновен ксантин­
оксид (Alderman М.Н., 1999).
П о в ы ш е н н ы й У М К , очевидно, связан
также с почечной сосудистой резистент­
ностью и имеет обратную зависимость от
почечного кровотока. У М К коррелирует
с э к с к р е ц и е й альбуминов с мочой, кото­
рые являются предвестниками развития
нефросклероза, а н а р у ш е н и е п о ч е ч н о й
гемодинамики предшествует н а р у ш е н и ю
метаболизма мочевой кислоты у пациен­
тов с нефропатией. Таким образом, ги­
перурикемия у п а ц и е н т о в с АГ наиболее
вероятно отражает нарушение почечной
гемодинамики.
13
Глава
НЕМЕДИКАМЕНТОЗНЫЕ МЕТОДЫ ПРОФИЛАКТИКИ
И ЛЕЧЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА
М С является обратимым состоянием,
т.е. при соответствующем лечении мож­
но добиться исчезновения л и б о , по край­
ней мере, у м е н ь ш е н и я выраженности ос­
н о в н ы х его п р о я в л е н и й . В свя з и с этим
первостепенной задачей, стоящей перед
врачами, является своевременно начатое
л е ч е н и е , в к л ю ч а ю щ е е к а к медикамен­
тозные (см. гл. 13), так и немедикамен­
тозные методы к о р р е к ц и и метаболичес­
ких н а р у ш е н и й , вызванных ИР.
Тогда, когда имеются лишь лаборатор­
ные проявления нарушения углеводного или
липидного обменов, т.е. на этапе отсут­
ствия клинических проявлений,
оптималь­
но начинать лечение с немедикаментозно­
го воздействия.
К о с н о в н ы м видам немедикаментоз­
ного воздействия при ИР и МС относят­
ся ф и з и ч е с к а я нагрузка, д и е т а (в том
числе и такая, которую многие называют
просто «здоровым питанием») и отказ от
курения (табл. 32).
Увеличение физической
активности
Среди корригируемых ф а к т о р о в риска
М С , связанного с развитием ИР, наибо­
лее часто встречается г и п о д и н а м и я .
Снижение физической активности, по
м н е н и ю многих авторов, является одной
из главных причин того, что заболевае­
мость МС приобретает характер эпиде­
мии. В большинстве научных работ выс­
казывается м н е н и е , что м а л о п о д в и ж н ы й
образ ж и з н и способствует прибавке мас­
сы тела, развитию АГ, д и с л и п и д е м и и , ИР
и, т а к и м образом, увеличивает р и с к раз-
вития МС (Thompson P.D. et al., 2003),
а также является н е з а в и с и м ы м ф а к т о р о м
р и с к а смертности от С С З . Распростра­
н е н н о с т ь г и п о д и н а м и и в развитых стра­
нах увеличивается с каждым годом. На­
пример, в канадской п о п у л я ц и и , по дан­
н ы м Canadian C o m m u n i t y Health Survey
(2002/2003), р а с п р о с т р а н е н н о с т ь гипо­
д и н а м и и в ы ш е , чем всех других модифи­
цируемых ф а к т о р о в риска, и составляет
51%.
Уровень ф и з и ч е с к о й активности явля­
ется м о д и ф и ц и р у е м ы м ф а к т о р о м риска
не т о л ь к о с е р д е ч н о - с о с у д и с т ы х , но и
ш и р о к о г о с п е к т р а других х р о н и ч е с к и х
заболеваний, включая СД, злокачествен­
ные опухоли (толстой к и ш к и и м о л о ч н о й
железы), о ж и р е н и е , АГ и некоторые за­
болевания костей и суставов (остеопороз
и о с т е о а р т р и т ы ) , а также д е п р е с с и ю
(McAuley Е., 1994; Blair S.N. et a l , 1998;
Lee I.M. et al., 2001; и др.).
Н а ч и н а я с 1950-х годов (когда впервые
J.L.Morris с соавт. выполнили работу на
эту тему) (Morris J.L., 1953) было прове­
дено большое количество продолжитель­
н ы х п р о с п е к т и в н ы х и с с л е д о в а н и й , по­
с в я щ е н н ы х и з у ч е н и ю с т е п е н и относи­
тельного риска смерти от любых п р и ч и н ,
а также от к о н к р е т н ы х з а б о л е в а н и й ,
в частности сердечно-сосудистых, ассо­
ц и и р о в а н н ы х с гиподинамией (Kohl H.W.
III, 2001; Oguma Y. et al., 2002). К а к муж­
ч и н ы , так и ж е н щ и н ы , которые поддер­
живают высокий уровень физической ак­
т и в н о с т и или т р е н и р о в а н н о с т и , имеют
более низкую (на 25—30%) степень отно­
сительного риска смерти (Macera С.А. et
al., 2003).
Важным является тот факт, что уве­
личение физической активности является
первым, самым простым и, возможно,
наиболее эффективным методом воздей­
ствия на ИР. Если борьбу с гиподинамией
начать еще на доклиническом этапе раз­
вития МС, то можно избежать его кли­
нических проявлений. При этом увеличе­
ние физической активности как метод
воздействия, при правильном подборе ин­
тенсивности и вида нагрузки, практичес­
ки не имеет противопоказаний или побоч­
ных эффектов.
Этот момент о с о б е н н о в а ж н о учиты­
вать в тех случаях, когда п р и м е н е н и е ди­
етических мероприятий противопоказа­
но или нежелательно. Н а п р и м е р , извест­
н о , что при НАСЕ, часто сопровождаю­
щем состояние ИР и МС (см. гл. 11), ди­
ета вообще противопоказана ввиду того,
что голодание оказывает отрицательный
э ф ф е к т и усугубляет течение стеатогепатита (Фадеенко Г.Д., 2003; Keeffe Е.В. et
al., 1987; Ranlov I. et al., 1990; Sasaki N. et
al., 2003). В этом случае ф и з и ч е с к а я на­
грузка является практически единствен­
н ы м н е м е д и к а м е н т о з н ы м мероприяти­
ем, н а п р а в л е н н ы м на улучшение показа­
телей обмена.
Исследования последнего времени вы­
я в и л и в ы р а ж е н н о е (более чем на 50%)
уменьшение степени относительного рис­
ка смерти от всех причин и от С С З в час­
тности в группе людей с высоким уровнем
тренированности или физической актив­
ности (Myers J. et al., 2004). Более того,
увеличение расхода энергии за счет физи­
ческой активности на 1000 ккал в неделю
или увеличение физической тренирован­
ности на 1 М Е Т (метаболический эквива­
лент) а с с о ц и и р о в а н о с у м е н ь ш е н и е м
смертности на 20%. У ж е н щ и н среднего
возраста с гиподинамией (занимающихся
физическими упражнениями в общей
сложности менее 1 ч в неделю) по сравне­
н и ю с физически активными ж е н щ и н а м и
наблюдается более высокий риск смерт­
ности от всех причин (на 52%), от С С З (на
50%), а также более в ы с о к и й (на 29%)
р и с к смертности, обусловленной наличи­
ем з л о к а ч е с т в е н н ы х н о в о о б р а з о в а н и й
(Ни ЕВ. et al., 2004). Это сравнимо с отно­
сительным риском смертности у пациен­
тов с АГ, гиперхолестеринемией и ожире­
нием, а также соотносится с риском у ку­
рящих людей. Более того, у ф и з и ч е с к и ак­
тивных людей, у которых имеются другие
ф а к т о р ы риска С С З (например, хрони­
ческая обструктивная болезнь легких, ди­
абет, курение, высокий И М Т или высо­
кий уровень общего холестерина в крови),
риск преждевременной смерти ниже, чем
у л ю д е й с г и п о д и н а м и е й , не и м е ю щ и х
других факторов риска (Blair S.N. et al.,
1996; WesselT.R. e t a l , 2004).
Э ф ф е к т у в е л и ч е н и я ф и з и ч е с к о й ак­
тивности проявляется таким образом, что
даже небольшое увеличение общей физи­
ческой тренированности приводит к зна­
чительному с н и ж е н и ю риска преждевре­
м е н н о й смерти — risk of premature death
(Erikssen G. et al., 1998; Erikssen G . ,
2001) — и улучшению общего состояния
здоровья (Myers J., et al., 2002) у людей,
ведущих преимущественно сидячий об­
раз ж и з н и . Так, в о д н о м исследовании
было показано, что у людей, которые из­
менили сидячий образ жизни на актив­
н ы й , за 5 лет относительный р и с к смерти
снизился на 44% по сравнению с теми,
кто оставался в состоянии гиподинамии
(Blair S.N., Kohl H.W. I l l , 1995).
В последнее время в систематических
обзорах литературы, п о с в я щ е н н ы х пер­
вичной п р о ф и л а к т и к е у ж е н щ и н , появи­
л и с ь сведения о существовании обрат­
н о й зависимости между уровнем физи­
ческой активности и р и с к о м смерти от
С С З , причем п р о ф и л а к т и ч е с к и й э ф ф е к т
нагрузок начинает проявляться уже при
у в е л и ч е н и и ходьбы на 1 ч в н е д е л ю
(OgumaY., Shinoda-Tagawa Т., 2004).
В общем, в проведенных исследованиях
были представлены доказательства того,
что регулярная
физическая
активность
и высокий уровень общей тренированности
ассоциированы с низким уровнем риска
преждевременной смерти от всех причин
и от ССЗ, особенно среди людей, у которых
отсутствует
клиническая
симптоматика.
В многочисленных, в о с н о в н о м зару­
бежных, исследованиях лучше всего бы­
ли изучены два вида ф и з и ч е с к о й нагруз­
ки, при которой происходят з н а ч и м ы е
и з м е н е н и я углеводного и л и п и д н о г о об­
мена и ИР — аэробная и силовая. В дан­
н о й главе мы не рассматриваем возмож­
ное в л и я н и е таких видов нагрузки, как,
например, упражнения на растяжение
и л и йога.
Профилактика диабета 2-го типа
К а к аэробная, так и силовая физичес­
кая нагрузка приводит к с н и ж е н и ю рис­
ка СД 2-го т и п а (Lynch J. et al., 1996;
Warburton D.E. et al., 2001). Умеренная
ф и з и ч е с к а я нагрузка и уровень кардио-
респираторной т р е н и р о в а н н о с т и облада­
ют протективным э ф ф е к т о м в отноше­
н и и р а з в и т и я СД 2-го т и п а у м у ж ч и н
среднего возраста (Lynch J. et al., 1996),
при этом этот э ф ф е к т также выражен да­
же у л и ц с в ы с о к и м р и с к о м развития это­
го з а б о л е в а н и я , а и м е н н о у п а ц и е н т о в
с М С . Некоторые работы подтверждают
с н и ж е н и е заболеваемости диабетом 2-го
типа в группе высокого р и с к а ( н а п р и м е р ,
среди л и ц с и з б ы т о ч н ы м весом) после
изменения образа ж и з н и (Tuomilehto J. et
al., 2001; Laaksonen D.E. etal., 2005). Уме­
ренное с н и ж е н и е веса с п о м о щ ь ю диеты
и ф и з и ч е с к и х н а г р у з о к способствует
уменьшению заболеваемости диабетом
2-го т и п а в группе в ы с о к о г о р и с к а на
4 0 - 6 0 % за 3 - 4 года (Williamson D . E et al.,
2004). Таким образом, м н о г о ч и с л е н н ы е
исследования подтверждают важность
ф и з и ч е с к о й активности, о с о б е н н о у л и ц
с и м е ю щ и м и с я н а р у ш е н и я м и углеводно­
го обмена, т а к и м и к а к ИР, Г И , НТГ.
О с о б е н н о улучшают чувствительность
т к а н е й к и н с у л и н у аэробные нагрузки.
В то же время существует предположе­
н и е , что увеличение мышечной массы спо­
собствует улучшению чувствительности
тканей к инсулину. Увеличение массы за
счет т к а н е й , не содержащих ж и р , спо­
собствует увеличению утилизации глю­
козы (Poehlman Е.Т et al., 2000). Для ус­
тановления идеальной модели физичес­
кой нагрузки (аэробная или силовая)
и выбора адекватной и н т е н с и в н о с т и не­
обходимо провести ряд дополнительных
исследований. И м е ю т с я д а н н ы е о том,
что ф и з и ч е с к а я нагрузка способствует
о к и с л е н и ю ж и р о в даже вне зависимости
от количества потерянных калорий, что,
к а к уже было упомянуто, способствует
улучшению
чувствительности тканей
к инсулину (Goodpaster В.Н. et al., 2002).
Показано,
что регулярные физические
нагрузки ведут к уменьшению ИР, даже
если не сопровождаются снижением избы­
точной массы тела, за счет увеличения
утилизации глюкозы в мышечной ткани.
Поглощение глюкозы м ы ш ц а м и сох­
раняется на более в ы с о к о м уровне в те­
чение 48 ч после ф и з и ч е с к о й нагрузки.
Известно, что на ф о н е систематических
ф и з и ч е с к и х н а г р у з о к н а б л ю д а е т с я до­
стоверное с н и ж е н и е содержания гликозилированного гемоглобина в крови.
Ф и з и ч е с к и е у п р а ж н е н и я с н и ж а ю т уро­
вень гликозилированного гемоглобина
в т а к о й с т е п е н и , что м о ж н о говорить
о с н и ж е н и и р и с к а развития о с л о ж н е н и й
С Д , даже при незначительном измене­
н и и массы тела (Рюше N . 0 . , 2001).
В о д н о м из проведенных исследова­
ний (Агаего Р.1., 1999) было установлено,
что 10-дневный ц и к л ф и з и ч е с к о й на­
грузки по с р а в н е н и ю с таким же по про­
должительности циклом низкокалорий­
н о й д и е т ы (всего 16 у ч а с т н и к о в , воз­
раст — 52—54 года, ж е н щ и н ы и мужчины
с о ж и р е н и е м и НТГ, метод о ц е н к и —
клэмп-тест) приводит к значительному
увеличению утилизации глюкозы после
ф и з и ч е с к о й н а г р у з к и . Таким о б р а з о м ,
несмотря на более н и з к и й уровень инсу­
л и н а , непродолжительные (10 дней) фи­
зические нагрузки даже более эффектив­
н ы , чем н и з к о к а л о р и й н а я диета, в плане
а к т и в и з а ц и и действия инсулина у паци­
ентов с НТГ.
Влияние нагрузок различной
интенсивности
В з а р у б е ж н о й литературе и м е ю т с я
сравнительные д а н н ы е о влиянии физи­
ческих нагрузок р а з л и ч н о й интенсив­
ности (табл. 33) на метаболизм л и п и д о в
и углеводов.
Ф и з и ч е с к а я нагрузка средней интен­
сивности в течение 6 мес. з н а ч и т е л ь н о
улучшает лабораторные показатели, уве­
личивает содержание безжировой массы,
снижает содержание ж и р о в о й т к а н и к а к
вообще, так и в области живота, а также
увеличивает к о н ц е н т р а ц и ю в к р о в и
Л П В П . С н и ж е н и е содержания ж и р о в о й
ткани (как вообще, так и в области живо­
та) и увеличение безжировой массы, не­
зависимо от с н и ж е н и я веса тела, ассоци­
и р о в а н ы с улучшением таких показате­
лей, как АД (как систолическое, так и диастолическое), ОХ, холестерин Л П О Н П ,
ТГ, и у в е л и ч е н и е м ч у в с т в и т е л ь н о с т и
к инсулину. Таким образом, хотя физи­
ческая нагрузка и улучшает лаборатор­
н ы е п о к а з а т е л и , тем н е менее и м е н н о
с н и ж е н и е о б щ е г о количества ж и р о в о й
массы (в том числе в б р ю ш н о й полости)
и увеличение безжировой массы в боль­
шей степени связаны с уменьшением
степени риска С С З и диабета, в том чис­
ле у пациентов с МС (Stewart K.J. et al.,
2005).
В ряде исследований установлено, что
к а р д и о п р о т е к т о р н ы й э ф ф е к т физичес­
кой нагрузки развивается даже при вы­
полнении физических упражнений по
30 мин 3—4 раза в неделю. Регулярные
и н т е н с и в н ы е занятия ф и з и ч е с к и м и уп­
ражнениями
улучшают
показатели
V02Max (пиковое, или максимальное, по­
требление к и с л о р о д а м ы ш е ч н ы м и тка­
нями) и положительно влияют на ИР
в различных возрастных группах. Такое
п о л о ж и т е л ь н о е в л и я н и е н а И Р быстро
исчезает уже в пределах 5 дней после пре-
к р а щ е н и я з а н я т и й ф и з и ч е с к и м и упраж­
нениями (Консенсус конференции по
ИР, 1997; А м е р и к а н с к а я диабетологическая а с с о ц и а ц и я , 2001).
Ф и з и ч е с к и е нагрузки высокой интен­
сивности (бег трусцой около 32 км в не­
делю п р и 6 5 - 8 0 % V0 2p eak*) увеличивают
чувствительность тканей к инсулину бо­
лее существенно, чем нагрузки средней
и н т е н с и в н о с т и (бег трусцой около 19 км
В
НедеЛЮ
При
65-80%
V02peak)
(Hou-
mard J.A. et al., 2003). В продолжитель­
н о м 8-летнем исследовании с участием
около 70 тыс. ж е н щ и н (The Nurses Health
Study) была проведена о ц е н к а р и с к а ди­
абета. П р и с р а в н е н и и н а г р у з к и в виде
ходьбы с более и н т е н с и в н ы м и нагрузка­
ми было п о к а з а н о , что более в ы с о к и й
уровень ф и з и ч е с к о й активности (в част­
ности, ф и з и ч е с к а я нагрузка средней ин­
т е н с и в н о с т и и с р е д н е й продолжитель­
ности) а с с о ц и и р о в а н с более существен­
н ы м с н и ж е н и е м риска развития СД 2-го
типа ( Н и F.B., 1999).
Физическая нагрузка в широких преде­
лах интенсивности и объема снижает до
минимума ИР, развивающуюся вследствие
гиподинамии. По данным некоторых иссле­
дований (Seals D.R., 1984), общий уровень
инсулина даже у практически здоровых
людей после продолжительной (12 мес.)
физической нагрузки высокой интенсив­
ности снижается в 3раза больше, чем пос­
ле нагрузки малой интенсивности.
Также снижается уровень С-пептида.
После нагрузки малой интенсивности
показатели л и п и д н о г о спектра практи­
чески не и з м е н я ю т с я , а после нагрузки
в ы с о к о й и н т е н с и в н о с т и увеличивается
уровень холестерина Л П В П и снижается
к о н ц е н т р а ц и я ТГ.
Острая физическая нагрузка
В некоторых работах зарубежных ав­
торов, а также по результатам исследова­
ний была дана о ц е н к а в л и я н и я острой
и продолжительной ф и з и ч е с к о й нагруз­
к и н а п о к а з а т е л и углеводного о б м е н а .
это
* УОгрсак —
ИНОе о б о з н а ч е н и е V0 2 „ a x В неко­
торых л и т е р а т у р н ы х и с т о ч н и к а х .
В н а с т о я щ е е время точно установлено,
что к а к п р о д о л ж и т е л ь н а я ф и з и ч е с к а я
нагрузка, так и острая оказывают поло­
жительное влияние на эффективность
инсулина у л и ц с ИР. Острая аэробная
ф и з и ч е с к а я нагрузка продолжительнос­
тью 30—60 м и н п р и 60—70% от макси­
мального потребления кислорода может
значительно снизить уровень глюкозы
в плазме крови. И м е ю т с я д а н н ы е о том,
что острая ф и з и ч е с к а я н а г р у з к а , к а к
и продолжительная, приводит к улучше­
н и ю и н с у л и н - о п о с р е д о в а н н о г о метабо­
л и з м а г л ю к о з ы даже у з д о р о в ы х л и ц
(Hayashi Т. et al., 1997; Goodyear L.J. et al.,
1998).
Адаптивные ответы на физическую на­
грузку: увеличение э ф ф е к т и в н о с т и воз­
действия инсулина на транспорт глюко­
зы в с к е л е т н ы х м ы ш ц а х , у м е н ь ш е н и е
г о р м о н а л ь н о й с т и м у л я ц и и глюкогенеза
в печени, улучшение притока крови
к мышцам и нормализация липидного
п р о ф и л я (Henriksen E.J., 2002).
Транспорт глюкозы в м и о ц и т регули­
руется инсулином и и н с у л и н о п о д о б н ы ми факторами посредством активации
некоторых
внутриклеточных
белков
(Shepherd P R . , K a h n В.В., 1999). Кроме
того, с т и м у л я ц и я т р а н с п о р т а г л ю к о з ы
в с к е л е т н ы х м ы ш ц а х п р о и с х о д и т под
в л и я н и е м и н с у л и н н е з а в и с и м о г о меха­
низма, к о т о р ы й запускается при мышеч­
н ы х с о к р а щ е н и я х (Holloszy J . О . et al.,
1965; N e s h e r R. et al., 1985), г и п о к с и и
(Cartee G . D . et al., 1991; Azevedo J.L. et al.,
1995), а также посредством оксида азота
(Balon T.W. et a l , 1997; Roberts C.K. et al.,
1997) и б р а д и к и н и н а ( M a n n W.R. et al.,
1995; Taguchi T. et al., 2000). В этом слу­
чае, скорее всего, основную роль в акти­
2+
в а ц и и т р а н с п о р т а г л ю к о з ы играет Са
(Ryder J.W. e t a l . , 2001).
Однако п о к а недостаточно я с н о , к а к
острая ф и з и ч е с к а я нагрузка в л и я е т н а
и з м е н е н и я передачи сигнала, опосредо­
ванного инсулином, в м ы ш ц а х п р и ИР
(непосредственно после нагрузки). Тре­
буют изучения в последующих исследо­
ваниях и с п е ц и ф и ч е с к и е молекулярные
механизмы, л е ж а щ и е в основе положи­
тельного в л и я н и я о с т р о й и п р о д о л ж и -
тельной ф и з и ч е с к о й нагрузки на транс­
порт глюкозы в скелетных м ы ш ц а х мле­
к о п и т а ю щ и х с ИР.
Уменьшается ли р и с к С С З п р и сниже­
н и и массы тела в сочетании с регулярны­
ми ф и з и ч е с к и м и у п р а ж н е н и я м и , долж­
н ы м образом в контролируемых клини­
ческих и с с л е д о в а н и я х также не изуча­
лось. Тем не менее, эпидемиологические
д а н н ы е в сочетании со сведениями о бла­
гоприятном влиянии снижения массы
тела и увеличения ф и з и ч е с к о й активнос­
ти на ф а к т о р ы риска С С З дают достаточ­
ное основание рекомендовать эти м е р ы
к а к часть р е ж и м а , н а п р а в л е н н о г о н а
с н и ж е н и е р и с к а С С З ( G r u n d y S.M.,
H a n s e n В. et al., 2004).
Первичная профилактика
злокачественных заболеваний
К а к было п о к а з а н о , злокачественные
н о в о о б р а з о в а н и я я в л я ю т с я состояни­
ями, ассоциированными с синдромом
ИР. В некоторых опубликованных обзо­
рах литературы была п о к а з а н а взаимо­
с в я з ь между р а з в и т и е м р а к а и о б щ и м
у р о в н е м ф и з и ч е с к о й а к т и в н о с т и (Shep a r d R.J., F u t c h e r R., 1997; Triune I.,
Furberg A.S., 2001; Lee I.M., 2003). В за­
р у б е ж н о й литературе ( в к л ю ч а я более
100 эпидемиологических исследований)
имеются д а н н ы е о том, что ф и з и ч е с к а я
активность, в том числе на работе и л и
в свободное от работы время, ассоцииро­
вана с уменьшением заболеваемости не­
к о т о р ы м и з л о к а ч е с т в е н н ы м и новообра­
з о в а н и я м и , в особенности р а к о м толстой
к и ш к и и м о л о ч н о й ж е л е з ы (Paffenbarger R.S. Jr. et al., 1992; Sesso H . D . et al.,
1998). Ученые в ы я в и л и , что умеренная
(более 4,5 М Е Т ) ф и з и ч е с к а я активность,
что с р а в н и м о с ф и з и ч е с к о й н а г р у з к о й
п р и работе с г а з о н о к о с и л к о й , обладает
б о л ь ш и м п р о т е к т и в н ы м э ф ф е к т о м , чем
нагрузка меньшей интенсивности. По
сравнению с лицами с гиподинамией,
у ф и з и ч е с к и а к т и в н ы х мужчин и жен­
щ и н относительный р и с к развития рака
т о л с т о й к и ш к и с н и ж а е т с я н а 30—40%,
а м о л о ч н о й ж е л е з ы у ж е н щ и н — на
2 0 - 3 0 % (Lee I.M., 2003). Кроме того, су­
ществует также и н ф о р м а ц и я о том, что
ф и з и ч е с к а я активность также способст­
вует с н и ж е н и ю с м е р т н о с т и к а к собст­
в е н н о от рака, т а к и от всех п р и ч и н у па­
циентов с уже и м е ю щ и м и с я злокачест­
венными
новообразованиями
(Ro­
h a n Т.Е. et al., 1995; Holmes M . D . et al.,
2005; Haydon A.M. et a l , 2005).
Диета
В л е ч е н и и МС п е р в о с т е п е н н ы м и и па­
тогенетически о б о с н о в а н н ы м и являются
м е р о п р и я т и я , н а п р а в л е н н ы е на норма­
лизацию метаболических нарушений
и с н и ж е н и е массы тела (при н а л и ч и и из­
быточной м а с с ы тела и л и о ж и р е н и я —
см. н и ж е ) . М н о г о ч и с л е н н ы м и клиничес­
к и м и , э к с п е р и м е н т а л ь н ы м и и эпиде­
м и о л о г и ч е с к и м и и с с л е д о в а н и я м и , про­
в е д е н н ы м и в различных регионах мира,
убедительно показана целесообразность
широкого внедрения в комплексную
программу борьбы с МС п р и н ц и п о в ле­
чебного п и т а н и я (Тутельян В.А. с соавт.,
2003).
П о э т о м у д и е т о т е р а п и я я в л я е т с я од­
н и м и з в а ж н ы х звеньев п р о ф и л а к т и к и
и л е ч е н и я МС ( З и м и н Ю.В., 1998).
П р и этом лечение должно быть направ­
л е н о не только на оптимальную компен­
с а ц и ю и м е ю щ и х с я н а р у ш е н и й метабо­
лизма, но и, в первую очередь, на сниже­
ние ИР ( М к р у м я н А.М., 2001).
Общие сведения
О д н и м и з основных п р и н ц и п о в л ю б о й
диеты, н а п р а в л е н н о й на н о р м а л и з а ц и ю
о б м е н а веществ и о б щ е е оздоровление
организма, является сбалансированность
р а ц и о н а п и т а н и я . Э ф ф е к т и в н о е воздей­
ствие д и е т и ч е с к о г о п и т а н и я п р и М С
предусматривает контроль калорийнос­
ти, количества и качественного состава
белков, ж и р о в , углеводов, п и щ е в ы х во­
л о к о н , определение содержания в раци­
оне в и т а м и н о в , м а к р о - и микроэлемен­
т о в , соответствующего п о т р е б н о с т я м
каждого к о н к р е т н о г о человека (Шала­
ев С В . и соавт., 1997).
Углеводы в ы п о л н я ю т в организме мно­
гочисленные функции, важнейшей из
которых является функция энергообеспе­
чения органов и т к а н е й . Я в л я я с ь в а ж н ы -
ми
компонентами
внутриклеточных
структур и клеточных оболочек, углево­
ды в ы п о л н я ю т структурную и защитную
функции, участвуют в иммунологических
реакциях, в построении иммуноглобули­
нов и интерферона. В качестве небелко­
вых к о м п о н е н т о в гликопротеидов гиалуроновая и хондроитинсерная кислоты
входят в состав основного вещества сое­
д и н и т е л ь н о й т к а н и . Продукты углевод­
ного обмена используются также для
синтеза некоторых аминокислот, л и п и дов и других веществ.
Углеводы п р и н я т о делить на 3 основ­
ных группы (табл. 34).
Н а р у ш е н и я углеводного обмена могут
наступить на любом этапе метаболизма
Сахаров (переваривания их в ЖКТ, вса­
с ы в а н и я в т о н к о м к и ш е ч н и к е , клеточно­
го метаболизма углеводов в печени и дру­
гих органах).
Переваривание и всасывание углеводов
Основным
источником
углеводов
в организме является пища (около
400—500 г/с). Углеводы п и щ и представ­
л е н ы в о с н о в н о м полисахаридами (крах­
малом и целлюлозой), дисахаридами (са­
харозой и лактозой), моносахаридами
(глюкозой и фруктозой) и н е к о т о р ы м и
другими сахарами.
Ч а с т и ч н о е п е р е в а р и в а н и е крахмала
и г л и к о г е н а н а ч и н а е т с я в п о л о с т и рта
под действием амилазы с л ю н ы . В т о н к о м
к и ш е ч н и к е под в л и я н и е м амилазы под­
желудочной железы происходит оконча­
тельное р а с щ е п л е н и е этих полисахари­
дов до мальтозы, с о с т о я щ е й из двух мо­
лекул глюкозы. К и ш е ч н ы й с о к содержит
б о л ь ш о е ч и с л о гидролаз — ф е р м е н т о в ,
р а с щ е п л я ю щ и х д и с а х а р и д ы (мальтозу,
сахарозу и л а к т о з у ) до моносахаридов
(глюкозы, фруктозы и галактозы). Пос­
л е д н и е , о с о б е н н о глюкоза и галактоза,
активно всасываются м и к р о в о р с и н к а м и
тонкого к и ш е ч н и к а , поступают в крово­
т о к и по системе воротной вены достига­
ют печени (см. рис. 58).
1. В т о н к о м к и ш е ч н и к е п р о и с х о д и т
всасывание только моносахаридов (глю­
козы, фруктозы, галактозы и некоторых
других), о б р а з у ю щ и х с я п р и г и д р о л и з е
крахмала, гликогена и дисахаридов или
поступающих в к и ш е ч н и к с п и щ е й .
2. Всасывающиеся в к и ш е ч н и к е в не­
большом количестве дисахариды не усва­
иваются организмом и выводятся с мо­
чой в н е и з м е н е н н о м виде.
3. С т р у к т у р н ы й п о л и с а х а р и д расте­
н и й целлюлоза не р а с щ е п л я е т с я амила­
зой поджелудочной ж е л е з ы и не может
служить и с т о ч н и к о м углеводов для че­
л о в е к а , хотя играет важную роль в обес­
п е ч е н и и н о р м а л ь н о й ф у н к ц и и кишеч­
н и к а , в ч а с т н о с т и , его м о т о р н о й функ­
ции. Целлюлоза является основным
к о м п о н е н т о м клетчатки ( п и щ е в ы х во­
локон).
Углеводы с п р о с т о й м о л е к у л я р н о й
структурой являются легкоусвояемыми,
т.е. о н и б ы с т р о в с а с ы в а ю т с я и б ы с т р о
п о в ы ш а ю т уровень гликемии. С л о ж н ы е
углеводы делают это гораздо медленнее,
Рис. 58. Схема поступления, переваривания и всасывания углеводов.
но не только процесс р а с щ е п л е н и я за­
медляет всасывание углеводов в кровь,
есть и и н ы е ф а к т о р ы . Опасность, осо­
б е н н о в случае нарушений углеводного
обмена (от Н Т Г до гипергликемии), сос­
тавляет такая ситуация, когда углеводы
быстро всасываются в ЖКТ, быстро на­
сыщают кровь глюкозой и провоцируют
состояние гипергликемии. К факторам,
в л и я ю щ и м на скорость всасывания, от­
носятся:
1. Вид углеводов — простые или слож­
н ы е (простые всасываются гораздо быст­
рее).
2. Температура п и щ и — холод сущест­
венно замедляет всасывание.
3. К о н с и с т е н ц и я п и щ и — из грубой,
волокнистой и зернистой п и щ и , содер­
ж а щ е й большое количество клетчатки,
всасывание происходит медленнее.
4. Содержание в продукте ж и р о в — из
ж и р н ы х продуктов углеводы всасывают­
ся медленнее.
В соответствии с э т и м все углеводосодержащие продукты м о ж н о разделить на
три группы:
1. Содержащие «мгновенный» сахар —
п о в ы ш е н и е уровня глюкозы в крови про­
исходит практически сразу во время еды,
начинается уже в ротовой полости и раз­
вивается очень быстро.
2. Содержащие «быстрый сахар» — по­
в ы ш е н и е уровня глюкозы в крови начи­
нается через 10—15 м и н после еды и раз­
вивается довольно быстро — продукт пе­
рерабатывается в желудке и к и ш е ч н и к е
за 1—2 ч.
3. Содержащие «медленный сахар» —
п о в ы ш е н и е уровня глюкозы в крови на­
чинается через 20—30 м и н и носит срав­
нительно п л а в н ы й характер, продукт пе­
рерабатывается в желудке и к и ш е ч н и к е
за 2—3 ч и л и дольше.
К «моментальным сахарам» относятся:
глюкоза, фруктоза, мальтоза и сахароза
в чистом виде; «быстрые сахара» — это
фруктоза и сахароза в продуктах, содер­
ж а щ и х замедляющие всасывание компо­
ненты (например, я б л о к о , где есть фрук­
тоза и клетчатка); «медленные сахара» —
это лактоза и крахмал, а также фруктоза
и сахароза в сочетании с к о м п о н е н т а м и ,
которые существенно замедляют их рас­
щ е п л е н и е и п о в ы ш е н и е уровня глюкозы
в крови.
Липиды представляют собой большой
класс с о е д и н е н и й , не растворимых в во­
де. Важнейшей биологической ф у н к ц и е й
л и п и д о в является участие их в образова­
н и и м е м б р а н и других клеточных струк­
тур. Э н е р г о о б е с п е ч е н и е о р г а н и з м а н а
40% осуществляется за счет р а с щ е п л е н и я
л и п и д о в . Л и п и д ы являются и с т о ч н и к о м
биосинтеза многих гормонов, и м е ю щ и х
стероидную структуру, и других биологи­
ч е с к и активных веществ (простагландин ы ) . К числу л и п и д о в относится большая
группа разнообразных жирорастворимых
с о е д и н е н и й , в том числе жирораствори­
мые в и т а м и н ы А, О, Е, К. Ж и р ы выпол­
няют в организме механическую, термо­
регуляторную и другие ф у н к ц и и .
Рис. 59. Схема поступления, переваривания и всасывания липидов.
Переваривание, всасывание и метабо­
лизм липидов
Ж и р ы п и щ и более чем на 95% состоят
из сложных э ф и р о в глицерина и ж и р н ы х
к и с л о т ( н е й т р а л ь н ы х ж и р о в ) , преиму­
щ е с т в е н н о ТГ. В д в е н а д ц а т и п е р с т н о й
к и ш к е начинается эмульгирование жира
под д е й с т в и е м с о л е й желчных кислот,
п о с т у п а ю щ и х сюда в составе ж е л ч и .
Под действием панкреатической липазы
происходит гидролиз э ф и р н ы х связей ТГ,
в результате чего образуются моноглицер и д ы и ж и р н ы е к и с л о т ы . В составе
транспортных ф о р м (ХМ) всосавшийся
ж и р продвигается по л и м ф а т и ч е с к и м пу­
т я м и по грудному п р о т о к у попадает
в кровь (см. р и с . 59).
Более подробно метаболизм л и п и д о в
описан в главе 7.
Принципы использования диет
В настоящее время существует боль­
шое количество диет, н а п р а в л е н н ы х на
с н и ж е н и е веса и улучшение л и п и д н о г о
и углеводного обмена, многие из кото­
рых основаны на одних и тех же принци­
пах, н о у п о м и н а ю т с я под р а з л и ч н ы м и
названиями. Эти диеты применяются
п р и МС к а к с п р о ф и л а к т и ч е с к о й , т а к
и с лечебной целью (в качестве профи­
л а к т и к и С С З и СД 2-го т и п а ) , о д н а к о
кроме о б о б щ е н н ы х рекомендаций раци­
она п и т а н и я , разработанного и м е н н о для
пациентов с МС или для его профилак­
т и к и , пока не существует. В д а н н о й главе
мы п о п ы т а е м с я с р а в н и т ь уже разрабо­
т а н н ы е д и е т ы и п р о а н а л и з и р о в а т ь их
в л и я н и е на л и п и д н ы й и углеводный об­
м е н , а также их воздействие на ИР.
К а к уже было с к а з а н о , практически
любые диеты, применяемые с целью профи­
лактики ССЗ или СД 2-го типа, а также
для снижения веса у людей, имеющих фак­
торы риска этих заболеваний, основаны на
общих принципах, применимых для дието­
терапии пациентов с МС ( Б а т у р и н А.
и соавт., 2004):
1. Общее снижение калорийности раци­
она до 1700 ккал/сут. (рекомендации ВОЗ)
и ниже (при наличии ожирения). П р и этом
любая диета должна быть сбалансирована
по основным пищевым веществам.
2. Ограничение в р а ц и о н е соли до 8 г
в сутки и менее (при н а л и ч и и АГ).
3. С н и ж е н и е потребления продуктов,
богатых холестерином. По рекомендаци­
ям ВОЗ, п р и гиперхолестеринемии коли­
чество холестерина в р а ц и о н е не д о л ж н о
превышать 300 мг/сут.
4. Достаточное потребление белка (оп­
тимально: 80—90 г/сут. или 12—14% от об­
щей калорийности р а ц и о н а ) . При этом
количество в рационе животного и рас­
тительного белка должно быть прибли­
зительно р а в н ы м .
5. Увеличение содержания в р а ц и о н е
п и щ е в ы х в о л о к о н (до 30—50 г/сут.)
и продуктов, богатых клетчаткой ( П о г о жева А.В., 1998).
6. Употребление со-3-кислот в составе
оливкового и рапсового масел (частично
з а м е н и в подсолнечное и, особенно, сли­
вочное) или в виде добавок. Оптималь­
ная доля в общей калорийности рациона:
1-2 % (Погожева А.В., 2000).
7. Достаточное потребление витами­
нов и минералов (лучше, если р а ц и о н со­
держит богатые витаминами и минерала­
ми продукты; или в виде добавок).
8. Ограничение потребления алкоголя
до двух д р и н к о в (25 г спирта в сутки, что
в пересчете составляет до 70 г крепких
спиртных напитков).
9. Обязательно сочетание с умеренной
ф и з и ч е с к о й нагрузкой.
Низкожировые диеты
В последние годы в н и м а н и е исследо­
вателей обращается на роль соотноше­
ния ж и р о в и углеводов в п и щ е .
О д н о й из д и е т и ч е с к и х мер я в л я е т с я
ограничение содержания ж и р о в в пище­
вом р а ц и о н е , обладающих, к а к известно,
высокой энергетической емкостью. Ре­
комендуется использование диет с огра­
н и ч е н и е м содержания ж и р о в до 25—30%
от о б щ е й энергетической ценности пи­
щи («низкожировые» диеты). Важно от­
метить, что у м е н ь ш е н и е х о л е с т е р и н а
и массы тела при соблюдении «низкожи­
ровой» д и е т ы о б ы ч н о у м е р е н н о е , н о
вполне достаточное для получения поло­
жительного клинического э ф ф е к т а .
В основе диетических р е к о м е н д а ц и й
ведущих н а ц и о н а л ь н ы х о р г а н и з а ц и й
здравоохранения (ВОЗ, Национальная
программа С Ш А по изучению холесте­
рина) лежит ограничение калорийности
п и т а н и я за счет с н и ж е н и я потребления
ж и р о в (до 30%) и белков (10—15%). Эти
р е к о м е н д а ц и и о с н о в а н ы на результатах
ряда эпидемиологических исследований,
показывающих
прямую
взаимосвязь
между п о т р е б л е н и е м ж и р о в , о б щ и м
уровнем холестерина крови и смертнос­
тью от С С З .
В середине 1990-х годов исследователи
из университета Д ж о н а Х о п к и н с а со сво­
и м и коллегами представили диету, кото­
рая считалась «золотым стандартом» сре­
ди диетических р е к о м е н д а ц и й для сни­
ж е н и я уровней АД (как одного из компо­
нентов МС) и холестерина Л П Н П . Диета
DASH
(Dietary Approaches to
Stop
Hypertension — Диетический метод воз­
действия на гипертензию) предполагает
употребление д о с т а т о ч н о г о количества
углеводов в виде фруктов и о в о щ е й и ог­
р а н и ч е н н о е потребление ж и р о в вообще
и насыщенных жиров и холестерина
в частности и способствует существенно­
му с н и ж е н и ю АД и «плохого» холестери­
на. Однако при использовании данной дие­
ты было отмечено снижение и холестери­
на ЛПВП (т.е. «хорошего»), а также от­
сутствие эффекта в отношении ТГ, с ко­
торыми собственно также связан риск
развития ССЗ.
Вообще в более поздних исследовани­
ях достоверного в л и я н и я общего потреб­
л е н и я ж и р о в н а п о в ы ш е н и е сердеч­
но-сосудистого риска выявлено не было.
Считается, что более значительное сни­
ж е н и е ж и р о в в п и щ е в о м р а ц и о н е (на­
пример, до 10% от суточной калорийнос­
ти) п о к а з а н о только пациентам с выра­
ж е н н ы м нарушением л и п и д н о г о обмена
в виде в ы с о к о й г и п е р т р и г л и ц е р и д е м и и
(более 8,5 ммоль/л). Более того, н и з к о е
потребление ж и р а в этих случаях порой
сопровождается увеличением потребле­
н и я продуктов, богатых углеводами.
В национальном эпидемиологическом
исследовании в С Ш А , включавшем бо­
лее 10 000 участников, было выявлено,
что питание с н и з к и м содержанием жи­
р о в с о п р о в о ж д а л о с ь у в е л и ч е н и е м по­
т р е б л е н и я р а ф и н и р о в а н н ы х углеводов
(Foltin R., 1992). Таким образом, нельзя
считать, что одно только уменьшение по­
требления ж и р о в автоматически с н и з и т
общее потребление энергии и приведет
к с н и ж е н и ю массы тела. (Foltin R., 1992).
Д л я у м е н ь ш е н и я подобного э ф ф е к т а
м о ж н о рекомендовать не общее ограни­
чение ж и р о в в р а ц и о н е , а у м е н ь ш е н и е
потребления продуктов, богатых холес­
терином. Чрезмерное поступление с пи­
щ е й холестерина увеличивает в п е ч е н и
внутриклеточный пул свободного (неэст е р и ф и ц и р о в а н н о г о ) х о л е с т е р и н а , что
по механизму обратной связи приводит
к у м е н ь ш е н и ю катаболизма холестерина
Л П Н П и п о в ы ш е н и ю в плазме содержа­
н и я общего холестерина и холестерина
Л П Н П (Гиляревский С Р . , 2002). Степень
ограничения экзогенного холестерина
в диетотерапии больных МС варьирует
от 250 до 500 мг в день в зависимости от
уровня гиперлипидемии. По рекоменда­
циям ВОЗ, при умеренной степени гиперхолестеринемии его количество в диете не
должно превышать 300 мг/сут., а при вы­
раженной — 200 мг/сут. Следует учиты­
вать, что продуктами, наиболее богаты­
ми холестеринами, являются почки, кон­
с е р в и р о в а н н а я п е ч е н ь т р е с к и , говяжья
печень, красная и черная икра, я и ч н ы й
желток, сливочное масло, креветки, кра­
бы, кальмары, сырокопченая колбаса,
говяжий, бараний и с в и н о й ж и р , ж и р н ы е
сорта мяса, п т и ц ы и т.д.
Жирные кислоты
Известно, что содержание насыщен­
ных ж и р н ы х кислот ( Н Ж К ) , источника­
м и которых являются ж и р ы животного
п р о и с х о ж д е н и я — ж и р н о е м я с о , рыба,
колбасные изделия, м о л о ч н ы е продукты
и др., в р а ц и о н е положительно коррели­
рует с уровнем заболеваемости и смерт­
ности от С С З .
К о л и ч е с т в е н н ы й и к а ч е с т в е н н ы й сос­
тав ж и р а в р а ц и о н е , а также содержание
ж и р о п о д о б н ы х веществ (стеринов, ф о с фолипидов) оказывают существенное
в л и я н и е на этиопатогенетические меха­
н и з м ы М С . Ж и р о в а я часть р а ц и о н а для
больных МС составляет до 30% о б щ е й
к а л о р и й н о с т и р а ц и о н а (70—80 г/сут.),
п р и э т о м 8—10% о б щ е й к а л о р и й н о с т и
рациона должны
составлять
НЖК,
10—15% — м о н о н е н а с ы щ е н н ы е ( М Н Ж К ) ,
7—9% — п о л и н е н а с ы щ е н н ы е ж и р н ы е
кислоты ( П Н Ж К ) . Оптимальное соотно­
ш е н и е Н Ж К / М Н Ж К / П Н Ж К (1:1:1) су­
щественно повышает терапевтическую
э ф ф е к т и в н о с т ь д и е т ы ( П о г о ж е в а А.В.,
2000).
Часто среди о б щ и х диетических реко­
м е н д а ц и й учитывается п р и н ц и п умень­
ш е н и я потребления Н Ж К (до 7—10% от
о б щ е й энергетической ц е н н о с т и п и щ и ) ,
поскольку их количество в п и щ е в о м ра­
ционе достоверно связано с р и с к о м раз­
вития С С З . Употребление в п и щ у про­
дуктов, содержащих большое количество
Н Ж К (сливочное и бутербродное масло,
говяжий, б а р а н и й и с в и н о й ж и р , пальмо­
вое м а с л о , твердые сорта м а р г а р и н а
и др.), способствует увеличению содер­
ж а н и я ОХ и холестерина Л П Н П в крови.
М Н Ж К занимают промежуточное по­
ложение между П Н Ж К и Н Ж К . Главным
их представителем я в л я е т с я о л е и н о в а я
кислота, до 70% которой находится
в оливковом масле. И м е н н о с этим маслом
связывают антиатерогенный э ф ф е к т сре­
диземноморской диеты. Олеиновая кис­
лота содержится вместе с Н Ж К в живот-
ном жире, а с П Н Ж К — в растительном
(оливковом, арахисовом масле). Под вли­
янием М Н Ж К в сыворотке крови больных
МС снижается уровень ОХ и холестерина
Л П Н П . Если скорость синтеза Л П Н П по­
ложительно коррелирует с потреблением
Н Ж К , то скорость их катаболизма — с со­
держанием М Н Ж К в рационе.
О б ы ч н о рекомендуется увеличить по­
требление моно- и полиненасыщенных жир­
ных кислот, которые, повышая эстерификацию холестерина в гепатоцитах, умень­
шают пул свободного холестерина и уве­
личивают активность Л П Н П - р е ц е п т о р о в .
С о д е р ж а щ и е с я в растительных маслах
П Н Ж К являются незаменимыми факто­
р а м и п и т а н и я . Д е ф и ц и т П Н Ж К сопро­
вождается п о в ы ш е н и е м агрегационных
свойств тромбоцитов и эритроцитов, уве­
л и ч и в а я о п а с н о с т ь внутрисосудистого
тромбообразования и развития осложне­
ний. Оптимальной долей линолевой кис­
лоты в общей калорийности рациона счи­
тается 6—8%.
Наряду с этим больным с МС целесо­
образно использовать в п и т а н и и источ­
н и к и П Н Ж К семейства ш-3. ПНЖК-со-З
о к а з ы в а ю т г и п о л и п и д е м и ч е с к о е (осо­
б е н н о значительно снижают уровень гипертриглицеридемии), антиагрегантное,
гипотензивное, противовоспалительное,
иммунокорригирующее действие. Опти­
мальная доля П Н Ж К семейства ю-З в об­
щей калорийности р а ц и о н а — 1—2% ( П о гожева А.В., 2000).
МНЖК в о т н о с и т е л ь н о б о л ь ш о м ко­
личестве (по с р а в н е н и ю с н а с ы щ е н н ы ­
ми ж и р н ы м и кислотами) содержатся
в а р а х и с о в о м , о л и в к о в о м , подсолнеч­
н о м и кукурузном маслах. ПНЖК (осо­
б е н н о н е з а м е н и м а я л и н о л е в а я кислота)
также содержатся в растительных мас­
лах, м о р с к и х продуктах, р ы б е , п т и ц е ,
а также в мягких сортах м а р г а р и н а . Ре­
комендуется увеличение полиненасы­
щ е н н ы х ж и р н ы х к и с л о т до 10% от об­
щей суточной калорийности питания.
Д о б и в а т ь с я более в ы с о к о г о потребле­
н и я п о л и н е н а с ы щ е н н ы х ж и р н ы х кислот
н е ц е л е с о о б р а з н о , т а к к а к при этом зна­
ч и т е л ь н о у в е л и ч и в а е т с я о б щ а я кало­
рийность пищи.
В исследовании М.Р.Еа\у было показа­
н о , что только за счет и з м е н е н и я соотно­
ш е н и я различных классов ж и р н ы х кис­
лот и н а з н а ч е н и я н и з к о ж и р о в о й диеты
удается добиться п р и м е р н о десятипро­
центного с н и ж е н и я уровня холестерина
(на 0,6 ммоль/л).
В последние годы показано, что приме­
нение диет с повышенным содержанием
(й-З-полиненасыщенных ж и р н ы х кислот
(эйкозопентаеновой и докозогексаеновой), содержащихся в жире морских рыб,
на 25—30% уменьшает уровень ТГ плазмы,
оказывая незначительное влияние на уро­
вень ОХ и холестерина Л П Н П . Важной
стороной действия со-3-полиненасыщенных жирных кислот является их положи­
тельное влияние на эндотелиальную фун­
к ц и ю и агрегацию тромбоцитов. Как из­
вестно, эйкозопентаеновая кислота ингибирует обмен арахидоновой кислоты, сни­
жая продукцию тромбоксана А 2 и увели­
чивая синтез простациклина, что умень­
шает агрегацию т р о м б о ц и т о в и склон­
ность больных к тромбообразованию.
Э й к о з о п е н т а е н о в а я и докозогексаеновая ж и р н ы е кислоты содержатся в боль­
шом количестве в жире морских рыб,
п р и ч е м м а к с и м а л ь н ы м л е ч е б н ы м эф­
ф е к т о м обладает ж и р , получаемый из ту­
ш е к рыб в виде п и щ е в о г о ихтиенового
масла и эйконола. П и щ е в о е ихтиеновое
масло п р и н и м а ю т в т е ч е н и е 3—4 мес.
в дозе 30 мл/сут. Ш и р о к о используется
также отечественный препарат э й к о н о л ,
который содержит ж и р морских рыб, бо­
гатый с о - 3 - п о л и н е н а с ы щ е н н ы м и жир­
н ы м и кислотами, а также в и т а м и н ы А, Е
и Э. Э й к о н о л выпускается в капсулах по
1,0 г, которые п р и н и м а ю т 4 раза в день.
П р о д о л ж и т е л ь н о с т ь курса л е ч е н и я —
2—3 мес. Созданы и другие, в том числе
таблетированные, формы, содержащие
эйкозопентаеновую и докозогексаеновую кислоты. П о к а з а н о , что клиничес­
к и й э ф ф е к т может быть получен также
при употреблении в пищу не менее 2 раз
в неделю ж и р н ы х сортов р ы б ы .
Диета с ограничением углеводов
Оценивая результаты проведенных ис­
с л е д о в а н и й , следует о т м е т и т ь , что су-
ществует определенная связь между ко­
личеством потребления углеводов и по­
казателями здоровья (Ляпков Б.Г., 1989).
П о в ы ш е н и е потребления углеводов свы­
ше 60% от общей калорийности оказыва­
ет неблагоприятное воздействие на ИР
(усиливает) и толерантность к глюкозе.
П р и этом повышается содержание ОХ,
ТГ, замедляется распад Л П О Н П и выве­
дение Л П Н П , снижается содержание ле­
цитина. П р и е м большого количества лег­
коусвояемых углеводов вызывает повы­
ш е н и е секреции инсулина, стимулирует
процессы липогенеза и создает предпо­
с ы л к и д л я более глубоких п р о я в л е н и й
ИР и прогрессирования атеросклеротического процесса (Григоров Ю.П., 1985;
Roberts К., 2000). Простые углеводы ак­
тивируют симпатическую нервную сис­
тему, в результате чего повышается про­
дукция катехоламинов,
вызывающая
массивный липолиз с освобождением
большого количества С Ж К и глицерина,
избыток которых, не будучи утилизиро­
в а н н ы м , идет на синтез ТГ с последую­
щими отложениями в жировые депо
(Абрамов В.В., 1997; Абдулкалыков Е.А.,
1981; Григоров М . П . , 1985; Facchini F.,
1986; Fonsea V, 2000).
Первые п о п ы т к и о ц е н к и опыта при­
м е н е н и я низкоуглеводных рационов пита­
ния для с н и ж е н и я массы тела были сде­
л а н ы еще в 1965 г., за к о т о р ы м и последо­
вал и ряд других наблюдений. Впервые
систематизированное о п и с а н и е низкоуг­
леводной методики п и т а н и я было пред­
л о ж е н о R.C. Atkins в 1977 г. и вызвало
большой интерес. П р е д л о ж е н н а я им ме­
тодика содержит 4 этапа: в течение пер­
вых 2 недель пациенту предлагается сни­
зить ежедневное потребление углеводов
до 20 г, в последующие 3 периода содер­
ж а н и е углеводов постепенно увеличива­
ется до «критического» индивидуального
уровня, который позволяет снижать л и б о
п о д д е р ж и в а т ь достигнутую массу тела
(Atkins R.C., 1998).
В 2003 г. опубликованы результаты двух
рандомизированных
контролируемых
многоцентровых исследований, основной
целью которых являлась сравнительная
оценка эффективности низкоуглеводного
(с высоким содержанием жиров и белков)
и низкожирового (ограничение ж и р о в до
30% от общей калорийности) р а ц и о н о в
питания. Длительность наблюдения сос­
тавила более 90 дней. В работе СРовгег е1
а1. (1998) изучали эффективность методи­
ки питания, предложенной Р.С.А1ктз,
в группе 63 пациентов с умеренным ожи­
2
р е н и е м (средний И М Т = 3 4 кг/м ) и не
страдающих СД. Исследование Г Б а т а п а
(2004) было посвящено изучению сниже­
н и я м а с с ы тела и д и н а м и к и ф а к т о р о в
риска атеросклероза на ф о н е применения
диеты с ф и к с и р о в а н н ы м о г р а н и ч е н и е м
углеводов (до 30 г в день) в группе 132 па­
2
циентов со средним И М Т = 4 3 кг/м и вы­
сокой распространенностью СД 2-го типа
(39%) и МС (43%).
В результате проведенных исследова­
н и й было п о к а з а н о , что низкоуглевод­
н ы е диеты позволяли за к о р о т к и й с р о к
достичь э ф ф е к т и в н о г о с н и ж е н и я массы
тела п а ц и е н т о в и улучшить н е к о т о р ы е
показатели здоровья.
Следует иметь в виду, что п р и приме­
нении низкоуглеводной диеты имеет
большое з н а ч е н и е изменение соотноше­
ния простых и сложных углеводов в пище­
вом р а ц и о н е . В составе рекомендуемых
диет на долю углеводов приходится око­
ло 55—60% о б щ е й к а л о р и й н о с т и пита­
н и я . П р и этом резко ограничивается или
полностью исключается потребление
легкоусвояемых простых углеводов, со­
держащихся, н а п р и м е р , в кондитерских
изделиях (сахар, варенье, к о н ф е т ы , мед
и т.д.). Углеводы должны поступать в ор­
ганизм главным образом в составе ово­
щ е й , зелени, не очень сладких фруктов
и ягод, обладающих н е в ы с о к о й энерге­
тической ц е н н о с т ь ю и б о л ь ш и м объемом
и обеспечивающих таким образом субъ­
ективное н а с ы щ е н и е .
Диета с повышенным содержанием
а-линоленовой кислоты («средиземно­
морская», или «лионская» диета)
Эта диета предусматривает существен­
ное о г р а н и ч е н и е говяжьего, б а р а н ь е г о
и свиного мяса, которое заменяется мя­
сом д о м а ш н е й птицы. Рекомендуется
употребление больших количеств кор-
неплодов, зелени, фруктов, м о р с к о й ры­
бы. Сливочное масло и с л и в к и заменя­
ются о л и в к о в ы м и р а п с о в ы м маслами,
а также маргарином мягких сортов. Ко­
личество п и щ е в о г о холестерина не пре­
вышает п р и этом 200—220 мг/сут., а об­
щее содержание ж и р о в — не больше 30%
от энергетической потребности. В состав
«средиземноморской» диеты включено
большое количество олеиновой ( 1 3 % су­
точной калорийности пищи), линолевой
(0,8%) и э й к о з о п е н т а е н о в о й кислот. Ко­
личество п и щ е в ы х волокон увеличено до
20 г в сутки (табл. 37).
И н т е р е с н о , что п р и длительном при­
менении «средиземноморской» диеты,
несмотря на относительно небольшое
с н и ж е н и е ОХ плазмы (на 5%), холесте­
р и н а Л П Н П (на 7%) и ТГ (на 14%) и по­
в ы ш е н и е холестерина Л П В П (на 10%),
которое п р а к т и ч е с к и не отличалось от
результатов в к о н т р о л ь н о й группе, был
получен н е о б ы ч н ы й к л и н и ч е с к и й эф­
фект: летальность и сердечно-сосудистая
заболеваемость в группе вмешательства
снижалась на 7 3 % (!).
вых в о л о к о н : целлюлозы, гемицеллюлозы и п е к т и н а ) в виде с ы р ы х о в о щ е й
и фруктов (морковь, свекла, капуста), от­
рубей, бобовых (горох, фасоль) и т.п. До­
бавление 15 г растворимых пищевых во­
л о к о н в с у т о ч н ы й р а ц и о н на 15—21%
с н и ж а е т у р о в е н ь холестерина в к р о в и .
Суточная потребность организма в пище­
вых волокнах составляет 30—50 г. Еже­
дневное употребление в п и щ у этих про­
дуктов обеспечивает о щ у щ е н и е сытости
и
нормализует
работу
кишечника.
Во многих исследованиях было показа­
н о , что п р и м е н е н и е р а ц и о н о в п и т а н и я ,
содержащих повышенное количество
клетчатки, улучшает к а к л и п и д н ы й , т а к
и углеводный обмен у п а ц и е н т о в с М С .
Однако следует учитывать, что длитель­
ное потребление более 60 г п и щ е в ы х во­
л о к о н в день может привести к наруше­
н и ю в с а с ы в а н и я в и т а м и н о в и микроэле­
ментов (Погожева А.В., 1998).
Немедикаментозные методы кор­
рекции ИР при ожирении
Таким образом, по м н е н и ю диетолога
О - С к ^ а п о (www.ayhansmenuplans.com,
2005) «средиземноморская» диета наибо­
лее сбалансирована и более полезна для
п р о ф и л а к т и к и С С З , чем диета Аткинса
и многие другие. М н о г и е научные иссле­
д о в а н и я показали, что «средиземномор­
ская» диета положительно влияет на здо­
ровье и продолжительность ж и з н и паци­
ентов.
Увеличение физической активности
Ф и з и ч е с к а я активность — одна из мер,
которая ассоциируется с потерей массы
тела и поддержанием ее на о п т и м а л ь н о м
уровне (рис. 60). П о к а з а н о , что сочета­
н и е с н и ж е н и я массы тела и увеличения
ф и з и ч е с к о й активности вдвое уменьшает
риск начальных нарушений гликемии
н а т о щ а к и л и Н Т Г и их перехода в диабет
(Grundy S.M. e t a l . , 2004).
Увеличение потребления клетчатки
Особое значение имеет введение до­
статочного количества клетчатки (пище­
Результаты п р о г р а м м ы п р о ф и л а к т и к и
диабета в С Ш А (2002) показали, что из­
м е н е н и е образа ж и з н и , включая сниже­
ние веса по к р а й н е й мере на 7% и увели-
Рис. 60. Виды физической активности и ее количество.
чение ф и з и ч е с к о й активности до мини­
мум 150 м и н в неделю, за 3-летний пери­
од наблюдения привело к с н и ж е н и ю за­
болеваемости СД 2-го типа на 58% у л и ц ,
и м е ю щ и х высокий р и с к развития этого
заболевания.
За счет с н и ж е н и я количества о б щ е й
и а б д о м и н а л ь н о й ж и р о в о й т к а н и не
только вследствие диеты, но и в резуль­
тате увеличения ф и з и ч е с к о й активности
улучшается
чувствительность
тканей
к инсулину, снижается АД и улучшается
эндотелиальная вазодилататорная функ­
ц и я (Stewart K.J., 2002). Ф и з и ч е с к а я на­
грузка в с о ч е т а н и и со с н и ж е н и е м веса
способствует о к и с л е н и ю ж и р о в после их
всасывания, что является ключевым ас­
пектом
улучшения
чувствительности
тканей к инсулину при о ж и р е н и и . Пока­
зано, что физическая нагрузка способст­
вует н е к о т о р о м у у в е л и ч е н и ю содержа­
н и я мембранных ф о с ф о л и п и д о в полине­
н а с ы щ е н н ы х ж и р н ы х кислот, что, воз­
м о ж н о , играет роль в увеличении чувст­
вительности тканей к инсулину вследст­
вие ф и з и ч е с к о й н а г р у з к и (Helge J.W.,
2003). Кроме того, увеличение физичес­
кой активности способствует улучшению
липидного профиля сыворотки крови
с у м е р е н н ы м с н и ж е н и е м уровня Л П Н П
и п о в ы ш е н и е м уровня Л П В П .
Снижение общей калорийности рациона
П о д а н н ы м ВОЗ, избыточную массу
тела и м е ю т д о 30% ж и т е л е й п л а н е т ы .
В э к о н о м и ч е с к и развитых странах рас­
пространенность о ж и р е н и я н о с и т харак­
тер э п и д е м и и . О ж и р е н и ю о т в о д и т с я
важная роль в развитии и прогрессировании И Р / Г И — основным механизмам
МС.
В ряде зарубежных исследований было
п о к а з а н о , что с н и ж е н и е м а с с ы тела
у больных с ИР и ожирением приводит
к улучшению толерантности к глюкозе,
с н и ж е н и ю ИР и Г И . В большей степени
подобным влиянием обладает не потеря
массы тела, а с н и ж е н и е калоража диеты
(Grey N., 1997), хотя т о н к и е механизмы
п о в ы ш е н и я чувствительности тканей
к инсулину п р и с н и ж е н и и калоража ра­
ц и о н а пока мало изучены. В современ­
н о м обществе п р и н и з к о м уровне физи­
ческой активности большая часть населе-
н и я использует в п и ш у р а ф и н и р о в а н н ы е
продукты в жареном виде, что приводит
к избыточному потреблению простых уг­
леводов и н а с ы щ е н н ы х ж и р о в и значи­
тельному п о в ы ш е н и ю калорийности пи­
щи. Кроме того, часто при составлении
собственного рациона питания не учиты­
ваются скрытые ж и р ы , которые, напри­
мер, присутствуют в колбасных изделиях
и значительно увеличивают общую кало­
рийность.
Возникает
несоответствие
между потреблением калорий и метабо­
л и ч е с к и м и возможностями организма.
В связи с тем что избыточное накопле­
ние висцеральной ж и р о в о й т к а н и явля­
ется одним из о с н о в н ы х патогенетичес­
ких ф а к т о р о в ф о р м и р о в а н и я с и н д р о м а
ИР (см. гл. 8), ведущее место в комплек­
с н о й т е р а п и и д о л ж н ы з а н и м а т ь меро­
п р и я т и я , н а п р а в л е н н ы е на у м е н ь ш е н и е
массы абдоминально-висцерального жи­
ра и о п т и м и з а ц и ю показателей липидно­
го обмена (Бутрова С.А., 1999; Мельни­
ч е н к о Г.А., 2001). П р и этом выраженное
влияние на патогенетические механизмы
развития ИР оказывает модификация
как жирового, т а к и углеводного компо­
нентов р а ц и о н а п и т а н и я , а также общая
калорийность п и щ и ( В а и т С , 2000).
Уменьшение калорийности рациона
не только приводит к с н и ж е н и ю массы
тела и н а и б о л е е э ф ф е к т и в н о улучшает
гликемический контроль, но и оказывает
корригирующее влияние на ряд метабо­
лических н а р у ш е н и й , способствуя сни­
ж е н и ю р и с к а р а з в и т и я сердечно-сосу­
дистых о с л о ж н е н и й (Чазов Е.И., 2002).
Исследования, проведенные в Инсти­
туте питания Р А М Н , показали, что при­
менение редуцированных по калорийнос­
ти рационов (1300—1700 калорий), в ос­
новном за счет олигосахаридов, с ограни­
чением соли сопровождалось снижением
избыточной массы тела и положительной
д и н а м и к о й показателей липидного обме­
на. При этом наблюдалась нормализация
уровня инсулина и секреции катехолами­
нов (Самсонов М . А , 1980).
Согласно рекомендациям экспертов
В О З , суточная к а л о р и й н о с т ь д о л ж н а
быть не н и ж е 1500 ккал для мужчин ум­
ственного труда. Обращает на себя вни­
мание то обстоятельство, что отечествен­
ные рекомендации по суточной калорий­
ности в соответствии с группами труда
с л и ш к о м з а в ы ш е н ы . При подсчете инди­
видуальной к а л о р и й н о с т и п о ф о р м у л е
ВОЗ суточная к алор и й нос ть на 30—40%
меньше (Старостина Е.Г., 2001). Даже не­
значительное у м е н ь ш е н и е к а л о р и й н о с т и
п и щ и способствует с н и ж е н и ю у р о в н е й
ТГ, Л П Н П , Л П О Н П , п о в ы ш е н и ю уров­
ня Л П В П и с н и ж е н и ю массы абдоми­
нального жира.
Однако
большинство
исследователей
склоняются к тому, что резкого снижения
суточного
калоража
следует
избегать
и применять его лишь в исключительных
случаях в качестве кратковременной мотивационной меры. Кроме того, длитель­
ное и с п о л ь з о в а н и е н и з к о к а л о р и й н ы х
диет (< 1200 ккал/сут.) не имеет сущест­
венного преимущества в отношении
с н и ж е н и я массы тела перед р а ц и о н а м и
с умеренным снижением калорийности
(1500—1700 ккал/сут.). Их п р и м е н е н и е
часто сопровождается г и п о г л и к е м и ч е с кими с о с т о я н и я м и , плохой переноси­
мостью (Батурин А., 2004). Обращает на
себя в н и м а н и е тот факт, что при з н а ч и -
тельном снижении калоража (менее
300 к а л о р и й ) н а б л ю д а е т с я у в е л и ч е н и и
ИР (Timer О., 2000).
Следует также подчеркнуть, что резкое
у м е н ь ш е н и е массы тела является к р а й н е
нежелательным: начальная цель — сни­
ж е н и е на 10% от исходной массы тела
в течение 2 - 3 мес. (Мухин Н., 2005).
Влияние курения
Курение является независимым факто­
р о м р и с к а р а з в и т и я С С З . Курение
в 3,5 раза повышает р и с к развития ин­
сульта, п р и в о д и т к п р о г р е с с и р о в а н и ю
атеросклероза и увеличению С С З и смер­
тности (Bazzano L.A., Не J. et al., 2003),
а также является д о к а з а н н ы м фактором
риска в н е з а п н о й смерти (Goldenberg I.,
Jonas М., 2003). Курение вызывает повы­
ш е н и е АД на 8-10 мм рт.ст. и снижает эф­
ф е к т и в н о с т ь а н т и г и п е р т е н з и в н о й тера­
п и и ; выкуривание одной сигареты приво­
дит к п о в ы ш е н и ю АД минимум на 15 м и н ,
при большом количестве выкуриваемых
сигарет продолжительность п о в ы ш е н и я
АД значительно увеличивается, увеличи­
вается также вариабельность АД и Ч С С
(Evidence-based Hypertension) (Кобалава Ж Д . , 2000). Курение разрушает эндо­
телий сосудов и способствует развитию
атеросклероза (Celermajer D.S., 1996).
т о к в результате в о з д е й с т в и я образую­
щ и х с я п р и курении реактивных свобод­
н ы х радикалов (Porades Р., 1999). В неко­
торых исследованиях было п о к а з а н о , что
ДЭ плечевых и к о р о н а р н ы х артерий воз­
никает к а к у активных, так и у пассивных
к у р и л ь щ и к о в (Esen A.M., 2004). Однако
также было установлено, что острое ку­
р е н и е вызывает в а з о к о н с т р и к ц и ю э п и кардиальных артерий и повышает тонус
к о р о н а р н ы х сосудов (Porades Р., 1999).
Единичные исследования показали,
что курение я в л я е т с я предрасполагаю­
щ и м фактором в развитии СД 2-го типа;
сила этой взаимосвязи напрямую зависит
от количества выкуриваемых в день сига­
рет (Ronnemaa Т., 1996). Н а р у ш е н и я чув­
ствительности тканей к инсулину и мета­
болизма липидов находят у хронических
курильщиков. Курение или введение ни­
к о т и н а п о в ы ш а е т уровни циркулирую­
щих гормонов-антагонистов инсулина,
таких к а к к а т е х о л а м и н ы , к о р т и з о л и
А К Т Г (Narkiewicz К. et al., 1998). Допол­
нительным негативным фактором для ин­
сулин-опосредованного захвата глюкозы
являются наблюдающиеся у курильщиков
высокие уровни циркулирующих С Ж К ,
являющихся индикатором п о в ы ш е н н о г о
липолиза (Craig W.Y., 1989).
Патогенез ЭД, индуцированной куре­
Отрицательные э ф ф е к т ы курения:
н и е м , я в л я е т с я к о м п л е к с н ы м и до сих
• ухудшение л и п и д н о г о статуса (Cra­ пор остается н е я с н ы м . Некоторые меха­
ig W.Y., 1989);
н и з м ы могут объясняться повреждением
• увеличение центрального о ж и р е н и я к о р о н а р н о й э н д о т е л и а л ь н о й ф у н к ц и и ,
в ы з в а н н ы м курением. Курение оказывает
(Daniel М., 1992);
• ухудшение (усиление) И Р ( R o n - прямой токсический э ф ф е к т на эндотелиальные клетки, снижает продукцию
n e m a a Т., 1996);
• ослабление (истощение) Э З В Д (Ce­ эндотелиального простациклина и повы­
шает адгезию лейкоцитов к эндотелиальlermajer D.S., 1996);
• увеличение массы ЛЖ (Amerena J.V., н ы м клеткам (Celermajer D.S., 1996). Сига­
ретный д ы м содержит большое количест­
1997);
• усиление п р о в е д е н и я по симпати­ во оксидантов. Роль реактивных свобод­
ч е с к о й н е р в н о й с и с т е м е ( N a r k i e - ных радикалов в возникновении ЭД была
показана в исследовании D.F.Church
wicz К. e t a l . , 1998);
• увеличение жесткости артериальной (1996). С другой стороны, курение повы­
шает продукцию эндотелиального анстенки (Liag К . Н . , 2001).
Курение в ы з ы в а е т н а р у ш е н и е коро­ гиотензина I I , к о т о р ы й снижает дейст­
н а р н о г о и п е р и ф е р и ч е с к о г о кровотока. вие NO и способствует повреждению эн­
М н о г и м и авторами отмечено, что нега­ дотелиальных клеток у к у р и л ь щ и к о в .
т и в н ы е э ф ф е к т ы к у р е н и я могут вызы­
Таким образом, многие исследования
вать повреждение эндотелиальных кле­ показали отрицательное влияние курения
на чувствительность к инсулину. Курение
способствует ГИ, а также дислипидемии,
что было д о к а з а н о в исследованиях по
сравнению с некурящими (Гяссгиш НБ. ег
а1., 1992). Было также показано, что про­
должение поступления н и к о т и н а в орга­
низм (даже в виде препаратов, заменяю­
щих курение, например, жевательные ре­
зинки с никотином) уменьшает чувстви­
тельность к инсулину (ЕНавзоп В. е! а1.,
1994), в то время как отказ от курения
способствует снижению ИР.
Поэтому только п о л н ы й отказ от куре­
н и я может считаться одним из важных
н е м е д и к а м е н т о з н ы х методов воздейст­
в и я на ИР. Следует учесть, что многие
люди выдвигают как аргумент против от­
каза от к у р е н и я последующее увеличе­
н и е веса. Д е й с т в и т е л ь н о , п о д а н н ы м
многих исследований, такое увеличение
веса происходит. О д н а к о п р и одновре­
менном сочетании отказа от курения
с диетой и увеличением ф и з и ч е с к о й ак­
тивности не только не происходит ожи­
даемого увеличения веса, но и усилива­
ется о б щ и й о з д о р о в и т е л ь н ы й э ф ф е к т ,
в том числе на ИР и к о м п о н е н т ы М С .
14
Глава
МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО
СИНДРОМА И ЕГО ОТДЕЛЬНЫХ КОМПОНЕНТОВ
П р и ведении пациентов с МС необхо­
д и м о стремиться к максимальному сни­
ж е н и ю р и с к а развития С С З и СД 2-го ти­
па.
Первый абсолютно необходимый этап
для д о с т и ж е н и я этой цели — обеспечение
здорового образа ж и з н и . Это подразуме­
вает и з м е н е н и е характера п и т а н и я и уве­
личение ф и з и ч е с к о й нагрузки. В случае,
когда и з м е н е н и е образа ж и з н и оказыва­
ется недостаточно э ф ф е к т и в н ы м , а р и с к
развития С С З остается в ы с о к и м , для ле­
чения М С п р и м е н я ю т с я лекарственные
препараты. Так к а к МС представляет со­
бой к о м п л е к с различных тесно взаимо­
связанных состояний, то и лечение дол­
ж н о быть направлено на к о р р е к ц и ю ме­
ханизмов, лежащих в основе МС в це­
лом. В настоящее время эти механизмы
изучены недостаточно, поэтому и препа­
р а т - п а н а ц е я п о к а отсутствует. В связи
с этим проводится лечение к о м п о н е н т о в
М С , ведущее к с н и ж е н и ю индивидуаль­
ного риска, связанного с каждым из них.
О с н о в н ы м патогенетическим компо­
нентом МС является ИР, поэтому препа­
раты первого ряда для л е ч е н и я этого сос­
т о я н и я — это л е к а р с т в а , у л у ч ш а ю щ и е
инсулиночувствительность тканей.
Коррекция углеводного обмена
Предполагается, что улучшение чув­
ствительности к инсулину и у м е н ь ш е н и е
хронической ГИ у л и ц без к л и н и ч е с к и х
п р о я в л е н и й с и н д р о м а с п о с о б н ы предот­
вратить клиническую м а н и ф е с т а ц и ю И Р
и с в я з а н н ы х с н е й с о с т о я н и й , а п р и раз­
вившихся клинических проявлениях
с н и з и т ь тяжесть их течения. Примене­
н и е н е м е д и к а м е н т о з н ы х методов лече­
н и я (даже на ф о н е с н и ж е н и я м а с с ы тела,
в к л ю ч а ю щ е г о у м е н ь ш е н и е висцераль­
ного жира) не всегда п р и в о д и т к ком­
п е н с а ц и и н а р у ш е н и й углеводного и ли­
пидного о б м е н а и к а к следствие этого —
у м е н ь ш е н и ю ИР и Г И . П о э т о м у п р и ле­
ч е н и и больных с МС а к т и в н о применя­
ется м е д и к а м е н т о з н а я т е р а п и я , основу
к о т о р о й составляют и н с у л и н о в ы е с е н ситайзеры и и н с у л и н о т р о п н ы е препара­
ты (см. р и с . 61).
Инсулиновые сенситайзеры
К и н с у л и н о в ы м сенситайзерам отно­
сятся следующие группы лекарственных
препаратов — ингибиторы а-глюкозидазы, бигуаниды (метформин) и тиазолид и н д и о н ы (глитазоны).
Ингибиторы
а-глюкозидазы
(акарбоза,
миглитол, воглибоза). М е х а н и з м действия
этих препаратов о с н о в а н на их способ­
ности задерживать всасывание комплек­
с н ы х углеводов и д и с а х а р и д о в , что,
в свою очередь, снижает абсорбцию глю­
козы. Несколько рандомизированных
плацебо-контролируемых исследований
п о к а з а л и с п о с о б н о с т ь п р е п а р а т о в этой
группы улучшать чувствительность тка­
н е й к инсулину у пациентов с Н Т Г и ГИ
за счет с н и ж е н и я г и п е р г л и к е м и и в постп р а н д и а л ь н о м периоде (НапеГеШ М. е1
а1., 1991; СопйТ Ы.Е ег а1., 1994; Ыпс1-
Рис. 61. Основные классы препаратов, применяемых для лечения ИР.
strom J. et al., 1996). И н т е р е с н о , что при­
м е н е н и е ингибиторов ос-глюкозидазы не
приводит к улучшению инсулиночувствительности у п а ц и е н т о в с СД 2-го типа
(Schnack С , 1989). П о б о ч н ы е э ф ф е к т ы
этой группы препаратов я в л я ю т с я незна­
ч и т е л ь н ы м и , так к а к препараты практи­
ч е с к и не всасываются из просвета ки­
шечника.
Основным
показанием для назначения
ингибиторов а-глюкозидазы является на­
личие постпрандиальной гликемии у паци­
ентов с НТГ.
Бигуаниды (метформин). В настоящее
время опубликовано достаточное число
исследований, подтверждающих эффек­
тивность использования метформина
у п а ц и е н т о в с ИР и СД 2-го т и п а
( D u n n C.J., 1995; Bailey C.J., 1996). В ис­
следовании
UKPDS,
проведенном
в Англии, п о к а з а н о , что м е т ф о р м и н осо­
бенно эффективен при сочетании ИР
с и з б ы т о ч н ы м весом (1998). Практичес­
ки во всех к л и н и ч е с к и х исследованиях
подтвержден тот факт, что м е т ф о р м и н
снижает не только гликемию, но и ГИ
( H e r m a n n L.S. et al., 1991; D e F r o n z o R.A.
et al., 1995). Н е с м о т р я на почти полуве­
ковой опыт п р и м е н е н и я препаратов этой
группы, т о ч н ы й механизм их действия
остается во м н о г о м н е я с н ы м . П о к а з а н о ,
что м е т ф о р м и н ингибирует эндогенную
продукцию глюкозы — глюконеогенез
и тормозит гликогенолиз (Dinneen S. et
al., 1992). Считается, что о с н о в н о й точ­
к о й п р и л о ж е н и я м е т ф о р м и н а являются
скелетные м ы ш ц ы . Существует предпо­
ложение о том, что частично гипогликемический эффект метформина связан со
с н и ж е н и е м высвобождения С Ж К и з жи­
ровой т к а н и и т о р м о ж е н и е м процессов
о к и с л е н и я л и п и д о в (Perriello G. et al.,
1994). Так, в двух и с с л е д о в а н и я х с ис­
пользованием изотопов была продемон­
стрирована способность метформина
снижать высвобождение С Ж К (Riccio А.
et al., 1991; Stumvoll М. et al., 1995). Ре­
зультаты многих, однако далеко не всех
и с с л е д о в а н и й с п р и м е н е н и е м эугликемического клэмп-теста показывают, что
м е т ф о р м и н увеличивает стимулирован­
н ы й инсулином захват глюкозы у паци­
ентов с ИР (Nosadini R. et al., 1987; Prager R. et al., 1986; Cusi K. et al., 1996;
Jackson R.A. et al., 1987). У п а ц и е н т о в
с Н Т Г лечение м е т ф о р м и н о м в течение
6 нед. приводит к улучшению косвенного
показателя И Р — и н д е к с а Н О М А - Ш
(Моге1 У. е1 а1., 1999). У тучных мужчин
с Н Т Г применение метформина даже в те­
чение 2 дней приводит к улучшению по­
казателей инсулиночувствительности при
проведении эугликемического клэмптеста (Бспееп АЛ., 1995). Также имеется
п о л о ж и т е л ь н ы й о п ы т п р и м е н е н и я мет­
ф о р м и н а у п а ц и е н т о к с СПКЯ для улуч­
ш е н и я и н с у л и н о ч у в с т в и т е л ь н о с т и тка­
ней (Вттаай К.Е. ег а1., 1998).
М е т ф о р м и н воздействует и на другие
к о м п о н е н т ы М С . О н я в л я е т с я единст­
венным препаратом из инсулиновых сенситайзеров, п р и м е н е н и е которого приво­
дит к с н и ж е н и ю веса (ОеГгопго Я.А. ег
а1., 1995). Также д о к а з а н а с п о с о б н о с т ь
м етф о рм и н а улучшать показатели липид­
ного спектра — при лечении м е т ф о р м и ном наблюдается с н и ж е н и е ТГ, холесте­
рина Л П О Н П , небольшое снижение
уровня ОХ и п о в ы ш е н и е уровня холесте­
р и н а Л П В П . Этот э ф ф е к т наблюдается
к а к у п а ц и е н т о в с СД 2-го т и п а , т а к
и у пациентов с Н Т Г и ИР, причем чем
более существенными были н а р у ш е н и я
л и п и д н о г о п р о ф и л я до лечения, тем от­
четливее наблюдается гиполипидемический э ф ф е к т м ет ф о рмина (\Уи М.Б. ег а1.,
1990; БШтуоЛ М. ег- а1., 1995).
Согласно последним д а н н ы м , метфор­
м и н с п о с о б е н воздействовать на гемо­
стаз. При лечении м е т ф о р м и н о м увели­
чивается ф и б р и н о л и з и снижается уро­
вень И Т А П - 1 , а также уменьшается агре­
гация т р о м б о ц и т о в (ЬапсНп К. ег а1.,
1991). Возможно, и м е н н о поэтому он яв­
ляется единственным инсулиновым сенситайзером, который уменьшает кардиоваскулярный р и с к , что п о к а з а н о в иссле­
д о в а н и и и К Р Э Б (1998). По д а н н ы м это­
го исследования, лечение м е т ф о р м и н о м
снижает риск инфаркта миокарда на
39%, инсульта — на 4 1 % п р и длительном
применении. Сведения о воздействии
м е т ф о р м и н а на показатели АД остаются
п р о т и в о р е ч и в ы м и . В некоторых иссле­
д о в а н и я х , б о л ь ш и н с т в о из к о т о р ы х не
являлись
плацебо-контролируемыми,
п о к а з а н а способность м е т ф о р м и н а сни­
жать АД у п а ц и е н т о в с гипертонией и без
СД 2-го типа, а также у ж е н щ и н с С П К Я .
Способность метформина снижать АД
у п а ц и е н т о в с СД 2-го типа п о к а не наш­
ла подтверждения.
Метформин не только улучшает чувст­
вительность тканей к инсулину, но и воз­
действует на другие компоненты МС —
абдоминальное
ожирение,
дислипидемию
иАГ.
Таким образом, м е т ф о р м и н является
препаратом выбора для л е ч е н и я пациен­
тов с СД 2-го т и п а и ИР в с о ч е т а н и и
с о ж и р е н и е м , но и с п о л ь з о в а н и е этого
препарата у п а ц и е н т о в с Н Т Г п о к а явля­
ется с п о р н ы м .
Н а и б о л е е з н а ч и м ы м п о б о ч н ы м эф­
ф е к т о м м е т ф о р м и н а является развитие
в ряде случаев (менее 0,1%) лактозного
ацидоза (МгвЫп
ег а!., 1998). Основ­
ные противопоказания к назначению
этого препарата — тяжелые заболевания
печени и почек, сердечная и л и дыхатель­
н а я н е д о с т а т о ч н о с т ь , т я ж е л ы е инфек­
ции, злоупотребление алкоголем, лактозный ацидоз в анамнезе и использова­
н и е внутривенных контрастных веществ
(БеШу-ГУ ега1., 1999).
Тиазолидиндионы (глитазоны). Глитазоны — относительно н о в ы й класс препа­
ратов для лечения ИР и СД 2-го типа.
П е р в ы й препарат этой группы - троглитазон — появился в С Ш А в 1997 г., но его
п р и м е н е н и е б ы л о о г р а н и ч е н о в с вязи
с серьезными побочными эффектами,
среди которых - ле к ар с тве нное повреж­
дение печени. С 1999 г. п о я в и л и с ь новые
формы — розиглитазон и пиоглитазон.
Эти препараты непосредственно улучша­
ют чувствительность т к а н е й к инсулину
и с н и ж а ю т уровень ГИ натощак. Точный
механизм их действия до к о н ц а не изу­
чен, однако есть сведения, что частично
они реализуют свой э ф ф е к т путем связы­
вания и а к т и в а ц и и белка РРАЯ-у (перокс и с о м а л ь н ы й активируемый п р о л и ф е р а тором у-рецептор) (Бспоощапз К. еГ а1.,
1997). РРАЯ-у представляет собой ядер­
ный рецептор, который выполняет регуляторную ф у н к ц и ю в процессах д и ф ф е р е н ц и р о в к и клеток, в о с н о в н о м адипоцитов. Этот рецептор также э к с п р е с с и руется в других тканях, включая м ы ш е ч -
ную. Глитазоны активизируют и другие
р е ц е п т о р ы с е м е й с т в а PPAR (PPAR-cc
и PPAR-P), которые являются фактора­
ми т р а н с к р и п ц и и генов. Кроме того, о н и
с н и ж а ю т к о н ц е н т р а ц и ю С Ж К в плазме
крови и т а к и м образом о п о с р е д о в а н н о
воздействуют на инсулиночувствительность тканей (Schoonjans К. et al., 1997).
Поскольку глитазоны непосредствен­
но влияют на ИР, было высказано пред­
положение, что они также могут воздей­
ствовать н а другие к о м п о н е н т ы М С ,
и это предположение получило ряд дока­
зательств. С м о м е н т а п о я в л е н и я этих
препаратов на р ы н к е проводилось много
исследований, п о с в я щ е н н ы х их п л е й о тропным эффектам.
Доказано
воздействие
глитазонов
на
дислипидемию, АГ,
нарушенную систему
коагуляции и атеросклероз. Также имеет­
ся положительный опыт применения этих
препаратов при абдоминальном ожирении
и СПКЯ.
П о к а з а н о , что т е р а п и я г л и т а з о н а м и
достоверно снижает уровень ТГ и увели­
чивает уровень холестерина Л П В П , од­
н а к о она также п о в ы ш а е т уровень ОХ
и холестерина Л П Н П (Patel J. e t a l . , 1999).
И з в е с т н о , что д и с л и п и д е м и я п р и И Р
имеет характерные о с о б е н н о с т и в виде
п о я в л е н и я маленьких частиц холестери­
н а Л П Н П , о б о г а щ е н н ы х ТГ, к о т о р ы е
легко подвергаются о к и с л е н и ю . PPAR-y
является м о щ н ы м регулятором экспрес­
сии генов в пенистых клетках, а окислен­
ные частицы холестерина Л П Н П регули­
руют э к с п р е с с и ю генов в макрофагах пу­
тем активации PPAR-y. Таким образом,
взаимодействие между PPAR-y и окис­
л е н н ы м и частицами холестерина Л П Н П ,
возможно, играет важную роль в разви­
т и и а т е р о с к л е р о з а у п а ц и е н т о в с ИР.
Несмотря на то что при л е ч е н и и глитазо­
н а м и уровень холестерина Л П Н П , как
правило, повышается, эти препараты де­
лают частицы холестерина Л П Н П более
устойчивыми к о к и с л е н и ю и т а к и м обра­
зом с н и ж а ю т их атерогенный потенциал
( M a t h i s e n A . e t a l . , 1999).
Д а н н ы е последних исследований под­
тверждают гипотезу о том, что улучше­
ние чувствительности тканей к инсулину
при использовании глитазонов приводит
к с н и ж е н и ю п о к а з а т е л е й САД и ДАД,
а также стресс-индуцированного повы­
ш е н и я АД. Также п р о д е м о н с т р и р о в а н а
н о р м а л и з а ц и я показателей реактивности
плечевой артерии у пациентов с заболе­
в а н и я м и п е р и ф е р и ч е с к и х сосудов п р и
п р и м е н е н и и глитазонов. В относительно
небольшом исследовании, проведенном
у пациентов с вазоспастической стено­
кардией, установлена способность глита­
з о н о в у м е н ь ш а т ь частоту п р и с т у п о в .
Высказано предположение о том, что эти
препараты улучшают ф у н к ц и ю эндоте­
л и я (Calnek D.S. et al., 2003).
Исследования воздействия глитазонов
на сердечно-сосудистую систему у жи­
вотных показали развитие ГЛЖ, о д н а к о
эти д а н н ы е не получили подтверждения
в клинических испытаниях. В настоящее
время у с т а н о в л е н о , что г л и т а з о н ы не
о к а з ы в а ю т отрицательного воздействия
на массу и ф у н к ц и ю сердца. Тем не ме­
нее, эти препараты п р о т и в о п о к а з а н ы па­
циентам с тяжелой сердечной недоста­
точностью, так как они увеличивают
ОЦК.
Так как эндотелиальные клетки, клет­
ки гладкой мускулатуры сосудов, моно­
циты
и
макрофаги
экспрессируют
PPAR-y, глитазоны п р я м о воздействуют
на молекулярные механизмы атероскле­
роза: возможно, поэтому при примене­
н и и этих препаратов уменьшается тол­
щ и н а комплекса интима-медиа. Актива­
ц и я этих р е ц е п т о р о в также п р и в о д и т
к противовоспалительному эффекту в
моноцитах и макрофагах (Buchanan Т.А.
et al., 1995; Calnek D.S. et al., 2003).
Д а н н ы е о воздействии глитазонов на
массу тела п р о т и в о р е ч и в ы . Во м н о г и х
исследованиях п о к а з а н о , что п а ц и е н т ы ,
получающие г л и т а з о н ы , н а б и р а ю т вес,
о д н а к о меняется распределение ж и р о в о й
ткани - уменьшается абдоминальное
о ж и р е н и е при н е и з м е н н о м или повыша­
ющемся ИМТ.
Основным фактором, ограничиваю­
щим п р и м е н е н и е глитазонов в настоя­
щее время, являются побочные э ф ф е к т ы
л е ч е н и я (Ricote М. et al., 1998; T o n t o noz P. et al., 1998; Watkins P B . et al., 1998).
Лечение приводит к н а р у ш е н и ю функ­
ции печени приблизительно у 2% паци­
ентов, получавших троглитазон. У совре­
м е н н ы х препаратов этой группы — розиглитазона и пиоглитазона — побочные эф­
ф е к т ы выражены намного меньше. FDA,
К о м и с с и я по п р и м е н е н и ю лекарствен­
ных препаратов в С Ш А , рекомендует ре­
гулярно проводить мониторинг показа­
телей ф у н к ц и и печени у всех пациентов,
получающих глитазоны, как минимум
1 раз в 2 м е с , а также избегать назначе­
н и я этих препаратов у пациентов с пато­
логией печени. К п о б о ч н ы м э ф ф е к т а м
также о т н о с я т с я задержка ж и д к о с т и
и отеки.
Таким образом, литературные д а н н ы е
свидетельствуют о том, что инсулиновые
сенситайзеры обладают п л е й о т р о п н ы м и
э ф ф е к т а м и и воздействуют на все компо­
ненты М С , а также снижают р и с к С С З .
Наиболее важные плейотропные эффек­
ты инсулиновых сенситайзеров приведе­
ны в таблице 40. Это косвенно подтвер­
ждает гипотезу о том, что наличие и прог р е с с и р о в а н и е И Р является о с н о в н ы м
патогенетическим механизмом развития
д и с л и п и д е м и и , атеросклероза и ассоци­
и р о в а н н ы х заболеваний.
Инсулинотропные агенты
Производные сульфанилмочевины. Осно­
вой гипогликемического действия пре­
паратов этой группы я в л я е т с я способ­
ность с у л ь ф а н и л м о ч е м и н ы стимулиро­
вать с е к р е ц и ю и н с у л и н а (3-клетками
поджелудочной железы. Вопрос о том,
обладает ли сульфанилмочевина экстра­
панкреатическими э ф ф е к т а м и и воздей­
ствует ли на ИР, до сих пор остается не­
я с н ы м . In vitro получены д а н н ы е о том,
что сульфанилмочевина улучшает транс­
порт глюкозы, с т и м у л и р о в а н н ы й инсу­
л и н о м , а также липогенез, однако in vivo
эти д а н н ы е не подтверждены. В шести
больших п р о с п е к т и в н ы х исследованиях
показано, что сульфанилмочевина сни­
жает п р о д у к ц и ю э н д о г е н н о й г л ю к о з ы .
Однако также было п о к а з а н о , что п р и ле­
чении препаратами этой группы уровень
ГИ н а т о щ а к возрастает в с р е д н е м на
20%. Возможно, поэтому с н и ж е н и е про­
дукции эндогенной глюкозы является
вторичным по о т н о ш е н и ю к инсулинотропному действию сульфанилмочевины
(Best J . D . et al., 1982; Gerich J.E., 1985).
Клинический опыт показывает, что мо­
н о т е р а п и я н е к о т о р ы м и секретогенами
инсулина у больных с МС обычно оказы­
вается неэффективной даже в максималь­
ных дозах из-за нарастающей ИР — насту­
пает истощение секреторной способнос­
ти Р-клеток поджелудочной железы.
В настоящее время производные суль­
ф а н и л м о ч е в и н ы не р е к о м е н д о в а н ы для
стартового л е ч е н и я пациентов с ИР, так
как при п р и м е н е н и и этих препаратов за­
мыкается п о р о ч н ы й круг (см. рис. 62).
Поскольку инсулинотропные препараты
могут усугублять ИР, показания к их при­
менению у пациентов с МС ограничивают­
ся пациентами без ожирения, для которых
основным
патофизиологическим механиз­
мом является нарушенная секреция инсу­
лина.
В настоящее время предпринимаются
попытки создания комбинированных
препаратов для л е ч е н и я ИР, которые со­
четают в себе свойства различных групп
инсулиновых сенситайзеров. Появляется
первый к л и н и ч е с к и й опыт п р и м е н е н и я
к о м б и н и р о в а н н ы х препаратов - розиглитазон/метформин и глибенкламид/
м е т ф о р м и н . М о ж н о надеяться на то, что
благодаря много векторное™ своего дей­
ствия к о м б и н и р о в а н н ы е препараты ока­
жутся более э ф ф е к т и в н ы м и в преодоле­
н и и ИР, чем м о н о т е р а п и я .
Медикаментозная коррекция
абдоминального ожирения
В настоящее время для медикаментоз­
ного л е ч е н и я абдоминального о ж и р е н и я
используют лекарственные препараты
2 групп: и н г и б и т о р ы в с а с ы в а н и я ж и р а
в к и ш е ч н и к е и препараты, воздействую­
щие на Ц Н С и подавляющие аппетит.
Показанием к назначению препаратов
для лечения ожирения является наличие
ожирения как минимум I степени, по кри­
2
териям ВОЗ (ИМТ более 30 кг/м ).
Рис. 62. «Порочный круг» при МС.
К л и н и ч е с к и е д а н н ы е об использова­
н и и этих п р е п а р а т о в о г р а н и ч и в а ю т с я
к р а т к о с р о ч н ы м и н а б л ю д е н и я м и , а их
воздействие на кардиоваскулярный риск,
заболеваемость и смертность от С С З не
установлено. П о н е к о т о р ы м д а н н ы м ,
применение ингибиторов всасывания
жира уменьшает риск развития СД 2-го
т и п а на 39% по с р а в н е н и ю с п л а ц е б о
(1998). Для препаратов центрального дей­
ствия описано учащение пульса и повы­
шение САД и ДАД при длительном при­
м е н е н и и . К а к п р а в и л о , после о т м е н ы
этих препаратов масса тела быстро воз­
вращается к исходным ц и ф р а м , поэтому
основой лечения абдоминального ожире­
н и я как одного из компонентов МС дол­
ж н а стать м о д и ф и к а ц и я образа ж и з н и —
изменение диетических привычек и фи­
зической активности.
Медикаментозное лечение АГ
По р е к о м е н д а ц и я м Б р и т а н с к о г о об­
щества по гипертонии (2005), все пациен­
ты со с т о й к и м п о в ы ш е н и е м АД в ы ш е
140/90 мм рт.ст., с погранично повышен­
ными
цифрами
АД
(135—139/85—
89 мм рт.ст.) и с отягощенным семейным
анамнезом по С С З нуждаются в медика­
ментозном лечении. Для некоторых
групп пациентов с очень в ы с о к и м кардиоваскулярным
риском
(после
ИМ,
О Н М К , пациентов с хроническими забо­
л е в а н и я м и п о ч е к , с о с л о ж н е н н ы м СД
2-го типа) начало лекарственной терапии
рекомендовано при значениях АД в ы ш е
130/80 мм рт.ст. В случае п о я в л е н и я ги­
пертонии в возрасте старше 80 лет реше­
ние о начале лечения должно прини­
маться индивидуально с учетом сопутст­
вующей патологии. Целевыми уровнями
АД является АД менее 140/85 мм рт.ст.,
а для п а ц и е н т о в с С С З , СД 2-го т и п а
и хроническими заболеваниями п о ч е к —
менее 130/80 мм рт.ст.
Выбор лекарственной терапии
для лечения гипертонической болезни
М н о г о ч и с л е н н ы е клинические иссле­
д о в а н и я показывают, что э ф ф е к т и в н о е
с н и ж е н и е АД в о з м о ж н о при п р и м е н е н и и
разных лекарственных препаратов — д и -
у р е т и к о в , Р-блокаторов, и н г и б и т о р о в
А П Ф , ингибиторов рецепторов ангиот е н з и н а и кальциевых каналов. В насто­
ящее время большинство пациентов, по­
лучающих лечение по поводу гипертони­
ческой болезни, п р и н и м а ю т лекарствен­
н ы е препараты двух или более классов
для д о с т и ж е н и я целевых у р о в н е й АД.
П о д а н н ы м экспертов ВОЗ, монотерапия
АГ оказывается э ф ф е к т и в н о й п р и м е р н о
у 50% пациентов, у остальных необходи­
ма к о м б и н и р о в а н н а я терапия с примене­
нием препаратов разных классов.
П р и назначении гипотензивной тера­
пии у больных с МС следует учитывать,
что о с н о в н ы м к о м п о н е н т о м в д а н н о м
случае я в л я е т с я ИР. Э т о означает, что
следует отдавать предпочтение препара­
там, которые не оказывают неблагопри­
ятного воздействия на течение ИР и ли­
пидный обмен. Выбирая конкретную
схему л е ч е н и я АГ у пациента с М С , врач
д о л ж е н назначать а н т и г и п е р т е н з и в н ы й
препарат, обладающий хорошей эффек­
т и в н о с т ь ю , к о т о р ы й не вызывает и не
усугубляет р а з л и ч н ы х м е т а б о л и ч е с к и х
нарушений, а также не оказывает отри­
цательного воздействия на гемодинами­
ку. С предложенных п о з и ц и й препарата­
ми выбора являются ингибиторы а н г и о т е н з и н п р е в р а щ а ю щ е г о фермента и блок а т о р ы A T l - а н г и о т е н з и н о в ы х рецеп­
торов.
Ингибиторы АПФ и антагонисты АР
занимают особое место в лечении АГ при
М С , так к а к о н и не только способствуют
н о р м а л и з а ц и и АД и его суточного про­
ф и л я , но и оказывают благоприятное ме­
таболическое и ренопротекторное дейст­
вие. П о к а з а н а способность этих препа­
ратов улучшать кровоток и увеличивать
доставку к м ы ш ц а м глюкозы и инсулина,
уменьшая ИР (Shiuchi Т., 2002). В иссле­
д о в а н и и U K P D S (1998) доказан не толь­
к о достаточный гипотензивный э ф ф е к т
п р е п а р а т о в д а н н о й группы, но и ф а к т
с н и ж е н и я частоты в о з н и к н о в е н и я ин­
фаркта миокарда и инсульта. Результаты
исследований A B C D (Estacio R.O. et al.,
1998) и FACET (Tatti P. et al., 1998) проде­
монстрировали нейтральное действие
ингибиторов А П Ф на углеводный и ли­
п и д н ы й обмен. В исследованиях Н О Р Е
(Svensson P.
et al.,
2001),
САРРР
(Schmieder R.E., 1996), L I F E (Wachtell К.
et al., 2005) продемонстрирован положи­
тельный э ф ф е к т и с п о л ь з о в а н и я ингиби­
торов А П Ф и антагонистов рецепторов
к ангиотензину II при длительном при­
менении, выражающийся в снижении
риска развития СД 2-го типа. Такое дей­
ствие м о ж н о связать с их возможностью
блокировать образование и действие а н гиотензина на ф у н к ц и ю эндотелия, чув­
ствительность периферических тканей
к инсулину и у м е н ь ш е н и е ИР.
Одну из ведущих ролей в формирова­
нии АГ при МС играет п о в ы ш е н и е тону­
са с и м п а т и ч е с к о й с и с т е м ы . В с в я з и
с этим м и н и м и з а ц и я последствий акти­
визации САС может рассматриваться как
важная задача при л е ч е н и и АГ. Перспек­
тивной представляется идея у м е н ь ш е н и я
активности с и м п а т и ч е с к о й системы на
уровне центра ее регуляции, а и м е н н о
в ростральной вентролатеральной облас­
ти продолговатого мозга. В клиническую
практику активно внедряется новая
группа препаратов центрального дейст­
вия — активаторов If-имидазолиновых ре­
цепторов, о с н о в н ы м представителем ко­
торой является м о к с о н и д и н . Препараты
д а н н о й группы, селективно связываясь
с и м и д а з о л и н о в ы м и р е ц е п т о р а м и , сти­
мулируют их, вследствие чего происхо­
дит ц е н т р а л ь н о е угнетение а к т и в н о с т и
сосудодвигательного центра, уменьшает­
ся нисходящая симпатическая импульсация и увеличивается активность блужда­
ю щ е г о нерва. В результате с н и ж а е т с я
высвобождение катехоламинов из пресинаптических о к о н ч а н и й и надпочечни­
к о в , что ведет к у м е н ь ш е н и ю О П С С ,
а также конечного систолического и диастолического объемов Л Ж без и з м е н е н и я
сердечного выброса. Угнетается высво­
бождение р е н и н а в почках и подавляется
+
работа H /Na+-Hacoca в почках, что пре­
пятствует обратному всасыванию и о н о в
натрия и воды и их задержке. Агонисты
имидазолиновых рецепторов способны
нормализовать б а р о р е ф л е к т о р н ы й конт­
р о л ь регуляции с е р д е ч н о - с о с у д и с т о г о
гомеостаза, н а р у ш е н н ы й при АГ. П р е п а -
раты д а н н о й группы угнетают симпати­
ческий и усиливают вагальный компо­
нент барорефлекса (механизм, обеспечи­
в а ю щ и й б р а д и к а р д и ю при п о в ы ш е н и и
АД). Таким образом, под влиянием мокс о н и д и н а уменьшается проявление авто­
н о м н о г о дисбаланса, свойственного АГ.
Кроме того, агонисты имидазолиновых
рецепторов усиливают индуцированную
глюкозой секрецию инсулина р-клетками поджелудочной железы. При выборе
а н т и г и п е р т е н з и в н ы х средств в а ж н о их
свойство улучшать или, по меньшей ме­
ре, не нарушать метаболических показа­
телей, которые сами по себе (кроме уров­
ня АД) определяют р и с к развития сосу­
дистых о с л о ж н е н и й . М о к с о н и д и н ока­
зывает м и н и м а л ь н о е ч и с л о п о б о ч н ы х
э ф ф е к т о в в сравнении с антигипертенз и в н ы м и средствами центрального дей­
ствия первого п о к о л е н и я . У него отсутст­
вуют ф е н о м е н «ускользания гипотензив­
ного эффекта» и синдром отмены. На­
коплен определенный опыт п р и м е н е н и я
препаратов д а н н о й группы у пациентов
с АГ и М С . При этом отмечалось, что о н и
обладают свойством улучшать чувстви­
тельность тканей к инсулину и выражен­
ным кардиопротективным действием,
способностью уменьшать ГЛЖ, уступаю­
щую л и ш ь ингибиторам А П Ф (Демидо­
ва Т. Ю. и соавт., 2004). В связи с этим вто­
рой пересмотр В Н О К рекомендовал
класс агонистов имидазолиновых рецеп­
торов в качестве препаратов первого вы­
бора в лечении гипертонии у пациентов
с М С и СД.
Также допустимо п р и м е н е н и е блокаторов кальциевых каналов в связи с их а н тиатерогенным действием, однако следу­
ет отдавать предпочтение д и г и д р о п и р и д и н а м длительного действия, поскольку
препараты короткого действия стимули­
руют с и м п а т и ч е с к у ю нервную систему.
Н е с о м н е н н ы м п р е и м у щ е с т в о м антаго­
нистов кальция является отсутствие не­
благоприятных э ф ф е к т о в н а л и п и д н ы й
и углеводный обмен.
И з в е с т н о , что д л и т е л ь н а я т е р а п и я
тиазидными диуретиками в высоких до­
зах неблагоприятно воздействует на угле­
водный обмен. Согласно результатам ис­
следования T R O P H Y s t u d y (Kaplan N . M . ,
2004), назначение тиазидных диуретиков
в низких дозах пациентам с ожирением
оказывается недостаточно эффектив­
н ы м , а высокие дозы этих препаратов по­
в ы ш а ю т ИР в среднем на 20%. Среди
всех существующих диуретиков этот эф­
фект выражен в наименьшей степени
у индапамида. По этой же п р и ч и н е сле­
дует о с т о р о ж н о н а з н а ч а т ь неселектив­
ные
/3-адреноблокаторы
и
блокаторы
кальциевых каналов короткого
действия
из группы гидропиридинов. Н е с е л е к т и в н ы е
Р-блокаторы о п о с р е д о в а н н о через гип е р л и п и д е м и ю н а 25—35% п о в ы ш а ю т
ИР, а также способствуют периферичес­
кой вазоконстрикции и ухудшают тече­
ние периферической ангиопатии (Остро­
умова О.Д., Ватутина A . M . и соавт.,
2002). Несмотря на то что р-блокаторы
в своем большинстве оказывают негатив­
ное влияние на углеводный и л и п и д н ы й
метаболизм, результаты многоцентровых
и с с л е д о в а н и й свидетельстуют, что их
применение благоприятно влияет на
прогноз. Без использования р-блокаторов трудно представить лечение АГ, осо­
бенно в сочетании с И Б С , поэтому у па­
ц и е н т о в с МС д о п у с т и м о п р и м е н е н и е
только высокоселективных р-адреноблокаторов. Следует помнить, что чем более
селективен р-блокатор, тем его способ­
ность нарушать обмен углеводов и липи­
д о в н и ж е . Такие в ы с о к о с е л е к т и в н ы е
препараты, как бетаксолол и небиволол
практически не имеют негативного мета­
болического в л и я н и я . Последний кроме
высокой
Р]-селективности
обладает
очень важным д о п о л н и т е л ь н ы м преиму­
ществом — стимулирует выработку эндо­
генного оксида азота — м о щ н о г о вазодилататора, поэтому небиволол м о ж н о счи­
тать о д н и м из наиболее предпочтитель­
ных р-блокаторов для лечения пациен­
тов с М С .
В ряде исследований показано, что не­
которые Pi-блокаторы при длительном
п р и м е н е н и и уменьшают ИР, однако от­
сутствие адекватного контроля АД в те­
чение суток, эпизоды гипотонии в зна­
чительной степени нивелируют назван­
ные позитивные метаболические э ф ф е к -
ты р-адреноблокаторов. В исследовании
ALLHAT (2002) при использовании доксазозина установлено п о в ы ш е н и е риска
развития инсульта на 19%, а сердечной
недостаточности — в 2 раза по с р а в н е н и ю
с д и у р е т и к о м хлорталидоном. По э т о й
п р и ч и н е исследование было прекраще­
но, а исследователи сделали вывод о не­
целесообразности использования доксазозина в качестве препарата первого ря­
да для л е ч е н и я п а ц и е н т о в с АГ.
Своевременное
назначение
гипотензив­
ных препаратов, коррекция дозы лекарств
и подбор терапии до достижения целевых
уровней АД оказывает существенное влия­
ние не продолжительность и качество
жизни пациентов с МС.
Лечение дислипидемий
В соответствии с N C E P и ATP III уст­
ранение дислипидемий (нормализация
холестерина Л П Н П , с н и ж е н и е ТГ и по­
в ы ш е н и е холестерина Л П В П ) рассмат­
ривается в качестве о с н о в н о й цели лече­
н и я , направленного на с н и ж е н и е смерт­
ности от С С З . В 2005 г. В Н О К предложи­
л а алгоритм к о р р е к ц и и н а р у ш е н и й л и пидного обмена у больных без клиничес­
ких п р о я в л е н и й И Б С , согласно которо­
му медикаментозную терапию нужно на­
чинать у л и ц с в ы с о к и м и очень высоким
риском развития фатальных о с л о ж н е н и й
одновременно с немедикаментозными
м е р о п р и я т и я по п р о ф и л а к т и к е до дости­
ж е н и я целевых уровней л и п и д о в . Лекар­
ственная гиполипидемическая терапия
не рекомендуется ж е н щ и н а м до периода
менопаузы и мужчинам моложе 35 лет,
если уровень холестерина Л П Н П у них
не превышает 5,7 ммоль/л. П р и этом на­
л и ч и е у п а ц и е н т о в с МС н а р у ш е н и й уг­
леводного и л и п и д н о г о о б м е н а помеща­
ет данную категорию п а ц и е н т о в в группу
с в ы с о к и м и очень высоким р и с к о м .
К средствам, н о р м а л и з у ю щ и м липид­
ный обмен (см. табл. 42), относятся:
• ингибиторы фермента ГМК-КоАредуктазы (стати н ы ) ;
• секвестранты желчных кислот (смо­
лы);
• производные фиброевой кислоты
(фибраты);
• н и к о т и н о в а я кислота ( н и а ц и н , э н дурацин);
• и н г и б и т о р а б с о р б ц и и холестерина
в к и ш е ч н и к е (эзетимиб);
• ПНЖС-со-З-ПНЖК.
Б о л ь ш и н с т в о и с с л е д о в а н и й , посвя­
щ е н н ы х п р и м е н е н и ю статинов у пациен­
тов с множественными факторами риска,
были проведены на больных с СД 2-го ти­
па. Так, в исследовании 4S (Scandinavian
Simvastatin Survival Study, 1994) симваста­
тин значительно уменьшал число ослож­
н е н и й И Б С у пациентов с СД 2-го типа
и высоким уровнем Л П Н П . В исследова­
н и и CARE (Ridker P.M., 1998) другой ин­
гибитор ГМГ-КоА-редуктазы — правастат и н — у больных И Б С и СД 2-го т и п а
с умеренным п о в ы ш е н и е м Л П Н П также
достоверно на 25% предупреждал ослож­
н е н и я И Б С . В исследовании H P S (2002),
в которое были включены свыше 4000 па­
циентов с СД 2-го типа без И Б С , симвастатин на 25% уменьшал риск развития
острого коронарного синдрома, инсульта
и необходимости в р е в а с к у л я р и з а ц и и .
В 2004 г. были получены результаты ис­
следования C A R D S (Colhoun Н.М. et a l ,
2004), которое является первым исследо­
ванием статинов для первичной профи­
л а к т и к и , в ы п о л н е н н ы м исключительно
у пациентов с диабетом 2-го типа, и пред­
ставляет собой многоцентровое рандоми­
зированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование аторвастатина
в дозе 10 мг/день у пациентов с повышен­
н ы м риском сердечно-сосудистой заболе­
ваемости и смертности, но без установ­
ленного С С З . Согласно полученным ре­
зультатам, аторвастатин обеспечил поло­
жительное влияние у пациентов с диабе­
том 2-го типа, у которых не было анамне­
за С С З и были нормальные либо немного
п о в ы ш е н н ы е уровни холестерина: наблю­
далось снижение частоты серьезных сер­
дечно-сосудистых
событий
на
37%
(р=001); снижение частоты инсультов на
48% (р=016); снижение смертности от
всех п р и ч и н на 27% (р=059). П р и этом
положительный э ф ф е к т не зависел от ис­
ходного уровня липидов, пола либо воз­
раста.
Таким образом, в настоящее время
препаратами выбора для к о р р е к ц и и дис­
л и п и д е м и й у п а ц и е н т о в с МС являются
с т а т и н ы . В и с с л е д о в а н и и Comparative
H D L Efficacy and Safety Study ( C H E S S )
(Christie M., 2003) убедительно доказан
л и п и д о м о д и ф и ц и р у ю щ и й потенциал на­
и б о л е е часто п р и м е н я е м ы х с т а т и н о в
(симвастатина и аторвастатина) в лече­
н и и п а ц и е н т о в с М С . Следует отметить,
что эти препараты также являются без­
о п а с н ы м и в ш и р о к о м д и а п а з о н е тера­
певтических доз (20—80 мг).
Н а л и п и д н ы й п р о ф и л ь благоприятно
влияют и фибраты, о с о б е н н о последнего
поколения: фенофибрат, безафибрат,
гемфиброзил. М е х а н и з м их действия за­
ключается в с н и ж е н и и с о д е р ж а н и я ТЕ
и
повышении
уровня
холестерина
Л П В П , о н и в м е н ь ш е й степени влияют
н а холестерин Л П Н П .
На сегодняшний день эталон лечения
М С выглядит к а к 5-этажная пирамида,
основание которой составляет изменение
образа ж и з н и (борьба с гиподинамией, гипокалорийная диета и т.д.); на нем базиру­
ется медикаментозная коррекция основ­
ных компонентов М С : ИР и ГИ, АЕ, ожи­
рения и нарушений липидного обмена.
Н ы н е нет п р е п а р а т а - п а н а ц е и , кото­
рый о д и н а к о в о э ф ф е к т и в н о воздействует
н а все к о м п о н е н т ы М С . В н а с т о я щ е е
время разрабатывается к о м б и н и р о в а н ­
н ы й препарат для л е ч е н и я М С , так назы­
ваемый «полипилл». С точ к и зрения па­
тогенеза МС такой препарат должен со­
четать в себе свойства г и п о т е н з и в н ы х ,
г и п о л и п и д е м и ч е с к и х препаратов, инсу­
линовых сенситайзеров и препаратов,
с н и ж а ю щ и х и з б ы т о ч н ы й вес. С т о ч к и
з р е н и я к л и н и ч е с к о й практики о с н о в н о й
проблемой при п р и м е н е н и и комбиниро­
ванных препаратов является сложность
подбора д о з и р о в к и д л я к о р р е к ц и и от­
дельных к о м п о н е н т о в . О д н а к о не вызы­
вает с о м н е н и я тот факт, что только ком­
плексное воздействие может эффектив­
н о с н и з и т ь р и с к развития С С З .
Пациентам с МС требуется комплекс­
ный лечебный подход. Целесообразно исполь­
зование препаратов, влияющих на основной
компонент МС — ИР, а также коррекция
отдельных компонентов при наличии пока­
заний. Основная цель лечения пациентов
с МС — снижение риска ССЗ и улучшение
качества жизни. Для достижения этой це­
ли необходимы сочетание немедикаментоз­
ного и медикаментозного лечения, а также
регулярный мониторинг показателей сахара
крови, липидного профиля и АД для оценки
эффективности
терапии.
15
Глава
ПРОФИЛАКТИКА И СКРИНИНГ
МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА
К л и н и ч е с к а я практика свидетельству­
ет о том, что совокупность метаболичес­
ких н а р у ш е н и й длительное время проте­
кает б е с с и м п т о м н о , а о б р а щ е н и е паци­
ентов за м е д и ц и н с к о й п о м о щ ь ю проис­
ходит по поводу к л и н и ч е с к и выражен­
ных п р о я в л е н и й атеросклероза, что зна­
чительно
ухудшает
качество
жизни
и прогноз. Необходимость р а н н е й диаг­
ностики М С , в том числе и диагностики
д и с л и п и д е м и и , подтверждена результа­
тами
мета-анализа,
проведенного
М . А . А ш г т ег аі. в 1998 г. По результатам
нашего исследования, среди п а ц и е н т о в
без п р и з н а к о в С С З у каждого 4-го выяв­
л е н ы сочетания ФР в рамках МС (Ройтберг Г.Е., К о н д р а т о в а Н . В . , Ушако­
ва Т.Н., 2005). Д и а г н о с т и к а МС позволя­
ет своевременно идентифицировать ка­
тегорию л и ц с высоким суммарным рис­
ком развития С С З для последующего ак­
тивного наблюдения и профилактичес­
кого л е ч е н и я .
Среди населения трудоспособного
возраста, работа к о т о р о г о с о п р я ж е н а
с повышенными психоэмоциональными
нагрузками, н е н о р м и р о в а н н ы м рабочим
днем, н и з к о й ф и з и ч е с к о й активностью,
отмечается высокая распространенность
к о м п о н е н т о в М С , я в л я ю щ и х с я модифи­
цируемыми факторами риска С С З . Кон­
троль за наиболее з н а ч и м ы м и из них, та­
к и м и к а к атерогенная д и с л и п и д е м и я , АГ,
гиподинамия, курение, н а р у ш е н и я угле­
водного обмена, входит во многие про­
ф и л а к т и ч е с к и е п р о г р а м м ы , в то время
к а к н е м о д и ф и ц и р у е м ы е Ф Р (пол, воз­
раст, н а с л е д с т в е н н о с т ь ) и с п о л ь з у ю т с я
для о ц е н к и к о р о н а р н о г о риска.
Целью профилактических программ
является с н и ж е н и е риска С С З и их ос­
л о ж н е н и й , у в е л и ч е н и е продолжитель­
н о с т и и у л у ч ш е н и е качества ж и з н и .
Для выделения групп пациентов высоко­
го, среднего и умеренного риска предло­
жена концепция оценки кардиоваскулярного (коронарного) риска. Данная
к о н ц е п ц и я у п а ц и е н т о в без С С З ш и р о к о
распространена
в
странах
Европы
и в С Ш А . В настоящее время о ц е н к а кардиоваскулярного риска проводится по
с о о т в е т с т в у ю щ и м т а б л и ц а м с учетом
возраста, пола, анамнеза курения, уров­
ня САД и показателей л и п и д н о г о обме­
на. Наиболее р а с п р о с т р а н е н н ы м и явля­
ются таблицы S C O R E (Systemic Coronary
Risk Evaluation), которые были разрабо­
таны на о с н о в а н и и результатов 12 эпиде­
миологических исследований, проведен­
ных в Европе и России, с участием
205 178 ч е л о в е к (2003). Р и с к считается
очень высоким, если при проекции дан­
ных пациента на карту S C O R E он выше
10%, высоким — если располагается в пре­
делах 5—10%, н и з к и м — если он менее 5%.
В настоящее время разработана аналогич­
ная таблица для российской популяции
с учетом данных национальной статисти­
ки и особенностей распространения фак­
торов риска С С З в России (2004).
M.R.Taskien (1993) определил, что п р и
выявлении одного и з к о м п о н е н т о в М С
следует проводить с к р и н и н г всех его сос­
тавляющих. Однако в этом случае обсле­
дованию подлежит довольно большая
часть н а с е л е н и я (все л и ц а с АГ, избыточ­
н о й м а с с о й тела и л и а б д о м и н а л ь н ы м
о ж и р е н и е м , С Д и л и п е р в и ч н о й гипертриглицеридемией).
В работах Р.Г.Оганова и Н . В . П е р о в о й
(1998) п о к а з а н о , что м е т о д о м р а н н е й
д и а г н о с т и к и М С , в том числе его латен­
тных ф о р м , является выявление сочета­
н и я трех обязательных к о м п о н е н т о в , ко­
торые свидетельствует о н а л и ч и и у паци­
ента следующих в з а и м о с в я з а н н ы х мета­
болических н а р у ш е н и й :
1) и з б ы т о ч н а я м а с с а тела ( И М Т
2
>25 кг/м п р и окружности талии >94 см
у м у ж ч и н и >80 см у ж е н щ и н ) , АД
> 140/90 мм рт.ст. и хотя бы одно из про­
я в л е н и й и з о л и р о в а н н о й умеренной гип е р л и п и д е м и и (ОХ >5,0 ммоль/л и л и ТГ
>2,0 ммоль/л);
2) и з б ы т о ч н а я масса тела, АГ и комби­
н и р о в а н н а я д и с л и п о п р о т е и н е м и я (ОХ
>5,0 ммоль/л, ТГ >2,0 ммоль/л; Л П В П
<1,0 ммоль/л);
3) СД 2-го типа и л и Н Т Г и абдоми­
нальное о ж и р е н и е .
О д н а к о в более поздних работах вы­
сказано м н е н и е о целесообразности вы­
д е л е н и я л и ц с с о ч е т а н и е м 2—3 компо­
н е н т о в М С ( П е р о в а Н.В., М е т е л ь ская В.А., Оганов Р.Г., 2001). По м н е н и ю
авторов, обязательное использование бо­
лее строгих к л и н и ч е с к и х критериев п р и
диагностике приведет к тому, что боль­
ш и н с т в о п а ц и е н т о в с «неполным мета­
болическим синдромом», но высоким
р и с к о м развития С С З и СД 2-го типа не
попадет в поле з р е н и я врачей практичес­
кого звена. Подтверждают данное поло­
ж е н и е результаты подсчета суммарного
р и с к а И Б С п о п р о г н о с т и ч е с к о й про­
грамме, созданной на основе М ю н с т е р ского исследования Р Я О С А М в группе
больных с АГ. В группе п а ц и е н т о в с изо­
л и р о в а н н о й АГ р а с с ч и т а н н ы й суммар­
ный р и с к И Б С составил 8 ± 1 , 7 % . В груп­
пе, где наблюдалось сочетание АГ, абдо­
минального ожирения, дислипидемии
и НТГ, с у м м а р н ы й р и с к И Б С был в 3 ра­
за в ы ш е и составил 2 4 ± 3 , 5 % . Особо было
отмечено, что п р и сочетании АГ с абдо­
м и н а л ь н ы м о ж и р е н и е м (данные компо­
ненты МС легко диагностируются на
уровне первичного звена здравоохране­
н и я ) , с у м м а р н ы й р и с к И Б С также ока­
зался довольно высоким и составил
17+2,6%. П р и этом у 1/3 л и ц в д а н н о й
группе с у м м а р н ы й р и с к И Б С превышал
20%.
Различные таблицы, используемые
для оценки кардиоваскулярного риска
в настоящее время, имеют ряд сущест­
венных недостатков. Н а л и ч и е СД, Н Т Г
и наследственной предрасположенности
к н а р у ш е н и я м углеводного о б м е н а зна­
чительно увеличивает р и с к , однако п р и
этом не учитываются наличие и степень
выраженности основного ф а к т о р а — ИР
и с в я з а н н ы е с н и м к о м п о н е н т ы МС (уро­
вень ТГ, абдоминальное о ж и р е н и е ) . На­
следственная предрасположенность, на­
р у ш е н и я углеводного и л и п и д н о г о обме­
на сразу п о м е щ а ю т эту категорию паци­
ентов в группу с в ы с о к и м и о ч е н ь высо­
ким риском. Поэтому использование
таблиц S C O R E у п а ц и е н т о в с МС не да­
ет адекватной о ц е н к и кардиоваскуляр­
ного риска.
МС — гетерогенное состояние, образо­
ванное факторами риска ССЗ, находящи­
мися в постоянном метаболическом и па­
тофизиологическом
взаимодействии.
Их
сочетание, даже при неполной манифес­
тации проявлений, означает высокий риск
развития заболеваний, обусловленных атеросклеротическим процессом. Именно по­
этому необходимо рекомендовать прово­
дить диагностику МС и комплексную кор­
рекцию
его
выявленных
составляющих
в широкой медицинской практике. Пока не
существует единого мнения, предлагается
использовать
многокомпонентный
подход
к выявлению и лечению МС, позволяющий
уменьшить ряд метаболических нарушений
и снизить суммарный риск ИБС.
Д л я д о с т и ж е н и я о с н о в н о й ц е л и — сни­
жения кардиоваскулярного риска —
предложены различные схемы скринин­
га и п р о ф и л а к т и к и м о д и ф и ц и р у е м ы х
факторов риска. В настоящее в р е м я эти
программы охватывают два о с н о в н ы х на­
правления: 1) с к р и н и н г и п р о ф и л а к т и к а
СД 2-го типа; 2) с к р и н и н г и профилак­
тика С С З .
В рамках к о н ц е п ц и и МС СД 2-го типа
и С С З являются исходами развития ИР
и связанных с н е й с о с т о я н и й — Г И , дис­
л и п и д е м и й , о ж и р е н и я и АГ. Поэтому для
снижения кардиоваскулярного риска
у п а ц и е н т о в с МС целесообразно приме­
н я т ь к о м п л е к с н ы й подход, который за­
ключается в синтезе этих двух направле­
ний.
В а ж н е й ш и м к о м п о н е н т о м М С явля­
ются различные н а р у ш е н и я углеводного
обмена. Н а м и предложена схема скри­
н и н г а н а р у ш е н и й углеводного о б м е н а
п р и М С (рис. 63).
В настоящее время о с н о в н о е внима­
ние врачи-клиницисты уделяют п а ц и е н -
Рис. 63. Скрининг нарушений углеводного обмена при МС.
там с в ы р а ж е н н ы м и н а р у ш е н и я м и угле­
водного обмена (с Н Т Г и СД 2-го типа),
однако П Г Т Т назначают достаточно ред­
ко, несмотря на то что этот тест является
простым, н е и н в а з и в н ы м и информатив­
ным методом. Тем не менее, в группе па­
циентов с нарушенной регуляцией глю­
к о з ы проведение профилактических ме­
р о п р и я т и й является особенно эффектив­
н ы м . И м е н н о на этой стадии, до разви­
т и я в ы р а ж е н н о й ИР и а с с о ц и и р о в а н н ы х
с ней факторов риска, д о л ж н ы реализовываться п р и н ц и п ы н е м е д и к а м е н т о з н о й
к о р р е к ц и и углеводного обмена. Этих па­
циентов следует отнести к целевой груп­
пе для в ы я в л е н и я таких факторов риска,
к а к д и с л и п и д е м и я , АГ, г и п е р у р и к е м и я
и гиперкоагуляция. Эту группу составля­
ют пациенты трудоспособного возраста,
которые считают себя практически здо­
р о в ы м и , редко обращаются за медицин­
с к о й п о м о щ ь ю и не имеют клинических
п р о я в л е н и й атеросклероза. Н е д о о ц е н к а
значимости начальных доклинических
стадий ИР и а с с о ц и и р о в а н н ы х с н е й сос­
т о я н и й приводит к с н и ж е н и ю эффектив­
ности профилактических программ.
С н и ж е н и е числа пациентов с в ы с о к и м
уровнем холестерина является первосте­
п е н н о й задачей для п р о ф и л а к т и к и забо­
леваемости и с н и ж е н и я с м е р т н о с т и от
С С З . О д н и м из путей р е ш е н и я этой зада­
чи представляется повышение уровня
и н ф о р м и р о в а н н о с т и пациентов о пока­
зателях л и п и д н о г о о б м е н а . Р а з р а б о т к а
образовательных программ, привлечение
внимания пациентов к необходимости
регулярного и с с л е д о в а н и я п о к а з а т е л е й
л и п и д н о г о о б м е н а п о з в о л я ю т своевре­
м е н н о начать программы п р о ф и л а к т и к и ,
которые включают в себя и з м е н е н и я об­
раза ж и з н и (физическая активность, дие­
тические р е к о м е н д а ц и и ) , а также прове­
д е н и е м е д и к а м е н т о з н о й т е р а п и и в тех
случаях, когда это необходимо.
Д л я исследования л и п и д н о г о п р о ф и л я
и оценки риска ССЗ принципиальное
значение имеют показатели уровня ОХ,
холестерина Л П В П и ТГ.
Определение уровня ОХ крови широ­
ко используется в к л и н и ч е с к о й практике
в качестве простого и недорогого с к р и -
нингового теста. П р и з н а в а я , что выявле­
н и е и к о р р е к ц и я в ы с о к о г о уровня ОХ
может ослабить угрозу и ш е м и ч е с к о й бо­
л е з н и сердца, А м е р и к а н с к а я к о л л е г и я
врачей о п у б л и к о в а л а в 1989 г. статью
и р е к о м е н д а ц и и по с к р и н и н г у ОХ
у взрослых без И Б С . С тех пор с к р и н и н г
гиперхолестеринемии и других дислипи­
д е м и й считается п е р с п е к т и в н ы м , хотя
и п р о т и в о р е ч и в ы м подходом в профи­
лактике И Б С (Toronto Working G r o u p on
Cholesterol Policy, 1990; Guidelines for the
management of hyperlipidaemia in general
practice, 1992; Rosser W.W. et al., 1993;
Betteridge D.J., 1993).
Как часто следует определять уровень
ОХ? Предложенное Н а ц и о н а л ь н о й обра­
зовательной программой по холестерину
и другими группами экспертов правило
«большого пальца» (1996), согласно ко­
торому исследования следует проводить
каждые 5 лет, представляется обоснован­
ным для многих групп взрослого населе­
н и я . С п е ц и а л ь н а я группа по профилак­
т и ч е с к о й м е д и ц и н е С Ш А рекомендует
определять уровень ОХ «по крайней ме­
ре о д н о к р а т н о у мужчин 35—65 лет
и ж е н щ и н 45—65 лет», а затем — в зависи­
мости от результатов первого и з м е р е н и я .
Не вызывает с о м н е н и я тот факт, что
у п а ц и е н т о в старше 20 лет п о к а з а т е л и
л и п и д н о г о п р о ф и л я д о л ж н ы исследо­
ваться хотя бы один раз, причем особое
в н и м а н и е д о л ж н о уделяться п а ц и е н т а м
групп высокого р и с к а — лицам с АГ, Н Т Г
и МС.
Исследование уровня ОХ наиболее це­
лесообразно в группах населения с высо­
ким риском смерти от И Б С , например,
у мужчин среднего возраста с нескольки­
ми основными факторами риска И Б С
и у пациентов, перенесших инфаркт
миокарда. В этих группах с н и ж е н и е ОХ
не только э ф ф е к т и в н о , но и оправдано
э к о н о м и ч е с к и . В других группах населе­
ния изолированное исследование уровня
ОХ менее целесообразно.
Для пациентов с н а р у ш е н н ы м и пока­
зателями углеводного обмена (гипергли­
кемия натощак, ГИ натощак, НТГ), сог­
л а с н о последним р е к о м е н д а ц и я м , требо­
вания к целевым уровням ОХ д о л ж н ы
быть более ж е с т к и м и , так как контроль
показателей липидного обмена в этой
группе имеет п р и н ц и п и а л ь н о е значение
для п р о ф и л а к т и к и С С З .
Целевыми группами для скрининга дис­
липидемии в клинической практике явля­
ются пациенты с ЛГ, НТГ или ГИ, а так­
же с сочетанием нескольких факторов
риска в рамках МС.
В 2003 г. в Китае (Не J. et al.) было про­
ведено исследование, в которое в о ш л и
более 15 О О О человек, с целью о ц е н к и ос­
ведомленности пациентов о показателях
л и п и д н о г о обмена. По результатам этого
исследования, осведомленность об уров­
не холестерина среди л и ц с д и с л и п и д е м и е й с о с т а в и л а 8,8% среди м у ж ч и н и
7,5% среди ж е н щ и н соответственно.
В исследовании Behavioral Risk Factor
Surveillance System ( B R F S S ) , проведен­
н о м в С Ш А в период с 1991 по 1999 г.
с целью о ц е н к и э ф ф е к т и в н о с т и образо­
в а т е л ь н ы х п р о г р а м м по холестерину,
п р и н я л о участие более 412 тыс. человек.
В этом исследовании оценивалась осве­
д о м л е н н о с т ь п а ц и е н т о в об уровне ОХ.
Показатели осведомленности составили
в среднем 67,3% в 1991 г. и 70,8% в 1999 г.
О д н о й из целей, которые преследует об­
р а з о в а т е л ь н а я п р о г р а м м а С Ш А по хо­
лестерину, является с н и ж е н и е к 2010 г.
до 17% взрослых с п о в ы ш е н н ы м уровнем
холестерина и увеличение до 80% числа
взрослых пациентов, которым проверяли
уровень холестерина в течение послед­
них 5 лет. В исследовании N H A N E S про­
д е м о н с т р и р о в а н о , что к 2002 г. 6 3 , 3 %
а м е р и к а н ц е в были и н ф о р м и р о в а н ы ле­
ч а щ и м врачом о показателях л и п и д н о г о
обмена, п р и ч е м н а и м е н е е и н ф о р м и р о ­
в а н н ы м и группами оказались ж е н щ и н ы
и люди молодого возраста.
Результаты в н е д р е н и я образователь­
ных программ наглядно продемонстри­
рованы в исследовании, проведенном
в М и н н е с о т е в 1980—1992 гг. Осведом­
л е н н о с т ь населения об уровне холесте­
р и н а в 1980 г. составила у ж е н щ и н 15%,
а у мужчин — 19%. Через 10 лет после ши­
рокого внедрения образовательных про­
грамм по холестерину, в 1992 г., д о л я ж е н щ и н , осведомленных об уровне холесте­
рина, увеличилась до 55%, а мужчин — до
47%.
Недостаточное и с п о л ь з о в а н и е образо­
вательных программ по холестерину
в России, прежде всего в поликлиничес­
кой практике, приводит к тому, что паци­
енты не уделяют достаточного в н и м а н и я
к о р р е к ц и и показателей л и п и д н о г о обме­
на м е д и к а м е н т о з н ы м и и немедикамен­
т о з н ы м и методами.
Информирование пациентов о необходи­
мости контроля уровня холестерина, осо­
бенно пациентов групп высокого риска, яв­
ляется реальным инструментом снижения
коронарного риска.
В 1997 г. был опубликован доклад ВОЗ
по п р о в е д е н и ю о б р а з о в а т е л ь н ы х про­
грамм у терапевтических больных. В те­
чение нескольких лет ВОЗ собирала от­
четы групп э к с п е р т о в , специализирую­
щихся в области п а т о ф и з и о л о г и и , диа­
г н о с т и к и и лечения различных заболева­
н и й и их о с л о ж н е н и й . По результатам
этого доклада были с ф о р м у л и р о в а н ы ре­
к о м е н д а ц и и специалистам, р а б о т а ю щ и м
в сфере здравоохранения:
• путем п о в ы ш е н и я у больных уровня
з н а н и й об и м е ю щ и х с я у них хрони­
ческих заболеваниях повысить эф­
ф е к т и в н о с т ь участия больных в про­
цессе л е ч е н и я ;
• п о в ы с и т ь п р и о р и т е т образователь­
ных программ, направленных на по­
в ы ш е н и е у больных уровня з н а н и й
в области м е д и ц и н ы ;
• разработать систему о ц е н к и эффек­
т и в н о с т и в н е д р е н и я образователь­
ных программ, н а п р а в л е н н ы х на по­
в ы ш е н и е у больных уровня з н а н и й
в области м е д и ц и н ы .
Страховым к о м п а н и я м было рекомен­
довано включить затраты на п о в ы ш е н и е
застрахованными б о л ь н ы м и уровня сво­
их з н а н и й в области м е д и ц и н ы в пере­
чень возмещаемых затрат, а также повы­
сить размеры в о з м е щ е н и я затрат врачей
на п р о ф и л а к т и ч е с к и е м е р о п р и я т и я , осо­
бенно в сфере повышения больными
уровня з н а н и й в области м е д и ц и н ы .
В группу х р о н и ч е с к и х з а б о л е в а н и й ,
перечисленных в докладе Рабочей груп­
пы ВОЗ, п р и которых п о в ы ш е н и е у боль-
ных уровня м е д и ц и н с к и х з н а н и й может
оказать положительное в л и я н и е на эф­
ф е к т и в н о с т ь л е ч е н и я , в о ш л и АГ, СД
и ожирение — основные компоненты
М С . Эффективность образовательных
п р о г р а м м п р о д е м о н с т р и р о в а н а для па­
ц и е н т о в с СД 2-го т и п а и о ж и р е н и е м .
Так, у пациентов с СД 2-го типа, прини­
мавших участие в образовательных про­
граммах, частота госпитализаций снизи­
лась более чем в 3 раза, а число к о й к о дней — в 5 раз. У пациентов с ожирени­
ем, которые посещали врача более 6 раз,
с н и ж е н и е И М Т п р о и с х о д и л о в 2 раза
лучше, чем у пациентов, которые огра­
ничивались одной консультацией.
Д л я улучшения образовательного про­
цесса, а также п о в ы ш е н и я о б щ е й эффек­
т и в н о с т и т е р а п и и п р и д л и т е л ь н о м на­
блюдении Европейское региональное
представительство ВОЗ рекомендует ис­
пользовать методические подходы, пред­
с т а в л е н н ы е в докладе Рабочей группы
ВОЗ в качестве референтных методов.
Ш и р о к о используемые в настоящее
время п р о ф и л а к т и ч е с к и е и с к р и н и н г о вые программы н а п р а в л е н ы и л и на про­
ф и л а к т и к у и раннее выявление СД 2-го
типа, или на профилактику и раннее вы­
явление С С З . Между тем п р о ф и л а к т и к а
и выявление пациентов с МС к а к паци­
ентов группы высокого риска развития
и СД 2-го типа, и С С З представляет со­
б о й п е р в о с т е п е н н у ю задачу, а и м е н н о
этот вопрос п о к а остается мало изучен­
ным.
П р и проведении анализа информа­
тивности косвенных расчетных методов
о ц е н к и ИР и о п р е д е л е н и я распростра­
ненности и выраженности факторов рис­
ка С С З и МС у п о с т о я н н ы х ж и т е л е й
М о с к в ы в ОАО «Медицина» было прове­
дено скрининговое обследование 250 че­
ловек, п о с т о я н н о п р о ж и в а ю щ и х в М о е к -
Рис. 64. Программа профилактики и лечения ССЗ на фоне МС.
Рис. 65. Программа углубленного обследования пациентов групп высокого риска МС.
ве (Ройтберг Г.Е., К о н д р а т о в а Н.В., Уша­
к о в а Т.И., 2005). П о с т р о е н а 2 - э т а п н а я
программа диагностики М С : I этап —
с к р и н и н г и ф о р м и р о в а н и е групп риска
(рис. 64), II этап — в ы я в л е н и е осложне­
н и й МС и дополнительных факторов
р и с к а С С З (рис. 65) — и разработан алго­
ритм ведения пациентов различных
групп р и с к а (см. р и с . 66).
В клинической практике применяются
различные
методы
оценки
коронарного
риска, наиболее распространенными из них
являются
расчетные
таблицы
SCORE.
На основании значений коронарного риска
врач принимает решение о необходимости
немедикаментозной коррекции или меди­
каментозного лечения.
Профилактические
программы МС и отдельных его компонен­
тов включают в себя контроль ИМТ тела
и АД, ежегодное определение сахара крови
натощак и ОХ хотя бы однократно в воз­
расте старше 20 лет. При нормальных по­
казателях ОХ в дальнейшем определяют
его уровень каждые 5лет. В группах паци­
ентов с дислипидемией или факторами
риска — чаще. Для успеха профилактичес­
ких
программ
принципиальное
значение
имеют
внедрение образовательных про­
грамм и своевременная коррекция модифи­
цируемых факторов риска
немедикамен­
тозными методами.
ЛИТЕРАТУРА
Abu Elheiga L., Oh W., Kordari P., Wakil S.J.
Altmann S.W., Davis H.R. Jr, Zhu L.J. et al.
AcetylCoA carboxylase 2 mutant mice are pro­
tected against obesity and diabetes induced by
high-fat/high-carbohydrate diets // Proc.
Natl. Acad. Sci. USA. - 2003. - Vol. 100. P. 10207-10212.
Acton S. et al. Identification of scavenger receptor
SR-BI as a high density lipoprotein receptor//
Science. - 1996.- 271:460-461.
Niemann-Pick CI Like 1 protein is critical for
intestinal cholesterol absorbtion//Science. —
2004. - 303:1201-1204.
American College of Endocrinology Task Force
on the Insulin Resistance Syndrome: Ame­
rican College of Endocrinology Position Sta­
tement on the Insulin Resistance Syndrome//
Endocr. Pract. - 2003;9:236-252.
American Diabetes Association. Consensuns
statement. Role of cardiovascular risk fac­
tors in prevention and tratment of macrovascular disease in diabetes// Diabetes Care. —
1989;12:573-579.
Amiel S.A., Sherwin R.S. et al. Impaired insulin
action in puberty. A contributing factor to poor
glycemie control in adolescents with diabetes//
N. Engl. J. Med. - 1986. - 315:215-219.
An J. Hepatic expression of malonyl CoA decar­
boxylase reverses muscle, liver and whole ani­
mal insulin resistance // Nat. Med. — 2004. —
Vol. 10. - P. 268-274.
Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease// N.
Engl. J. Med. - 2002;4:23-30
Adams M.R.,
Celermajer D.S.
Detection of
presymptomatic atherosclerosis: a current per­
spective// Clin. Sci (Colch). - 1999. 97(5):615-624.
Adams M.R., Nakagomi A., KeechA. etal. Carotid
intima-media thickness is only weakly corre­
lated with the extent and severity of coronary
artery disease// Circulation. — 1995. —
15;92(8):2127-2134.
Adams M.R., Robinson J., McCredie R., Seale J.P.
et al. Smooth muscle dysfunction occurs inde­
pendently of impaired endothelium-dependent dilation in adults at risk of atherosclerosis//
J. Am. Coll. Cardiol. - 1998. 32(1):123-127.
Ahren B., Havel P.J., Pacini G., Cianflone K.
Acylation stimulating protein stimulates
insulin secretion// Int. J. Obes. Relat. Metab.
Disord. - 2003; 27:1037-1043.
Albu
J.B.,
Curi
M.,
Shur M.,
Murphy L.,
Matthews D.E., Pi-Sunyer F.X. Systemic resist­
ance to the antilipolytic effect of insulin in
black and white women with visceral obesity//
Am. J. Physiol. - 1999. - 277 (3 Pt 1):
E551-560.
Aldhahi W., HamdyO. Adipokines, inflammation!
and the endothelium in diabetes// Curr. Diab.
Rep. - 2003. - 3:293-298.
Alessi M.C., Juhan-Vague I., Kooistra T. et al.
Insulin stimulates the synthesis of plasminogen
activator inhibitor 1 by the human hepatocel­
lular cell line HepG2// Thromb. Haemost. —
1988. - 60:491-494.
Almind K., Bjorbaek C, Vestergaard H. et al.
Aminoacid polymorphisms of insulin receptor
substrate-1 in non-insulin-dependent diabetes
mellitus// Lancet. - 1993. - P. 342, 828-832.
Arcaro G, Cretti A., Balzano S. et al. Insulin caus­
es endothelial dysfunction in humans: sites and
mechanisms// Circulation. — 2002. — 105:
576-582.
Amer P. The adipocyte in insulin resistance: key
molecules and the impact of the thiazolidinediones// Trends in End and Metab. — 2003. —
Vol. 14. - № 3 . - P. 137-145.
Arromdee E., Michet C.J., Crowson C.S. et al.
Epidemiology of Gout: Is the Incidence
Rising? // J. Rheumatol. - 2002. - 29:
2403-2406.
Assal J.P. Доклад ВОЗ по проведению образо­
вательных программ у терапевтических
больных //Медикография. — 1999. —
Т. 21. - № 4. - С. 64-72.
Assmann G, Schulte Н., Funke Н., von Eckard-
stein A. The emergence of triglycerides as a sig­
nificant independent risk factor in coronary
artery disease// Europ. Heart J. — 1998. — 19
(Suppl). - M:M8-14.
Austin M.A., Breslow J.L., Hennekens C.H. et al.
Low-density lipoprotein subclass patterns and
risk of myocardial infarction// J.A.M.A. —
1988. - 260:1917-1921.
Austin M.A.,
Hokanson J.E.,
Edwards K.L.
Hypertriglyceridemia as a cardiovascular risk
factor// Am. J. Cardiol. - 1998. - 81(4A):
7B-12B.
Austin
M.A.,
King
M.D.,
Vranizan
KM.,
Krauss R.M. Atherogenic lipoprotein phenotype. A proposed genetic marker for coronary
heart disease risk// Circulation. — 1990. —
82:495-506.
Bacon
B.R.,
Farahvash
M.J.,
Janney
C.G.,
Neuschwander-Tetri B.A. Nonalcoholic steatohepatitis: an expanded clinical entity//
Gastroenterol. - 1994. - 107:1103-1109.
Badimon J.J., Fuster V., Chesebro J.H., Badi-
mon L. Coronary atherosclerosis. A multifac­
torial disease. [Review]// Circulation. —
1993. - 87(suppl. II):II-3—11-16.
Bagdade J.D., Ritter M.C, Subbaiah P. V. Acce­
lerated cholesteryl ester transfer in plasma of]
tients with hypercholesterolemia// J. Clin.
Invest. - 1991. - 87:1259-1265.
Baier L.J, Wiedrich C, Hanson R.L., Bogardus C.
Variant in the regulatory subunit of phosphatidylinositol 3-kinase (p85alpha): prelimi­
nary evidence indicates a potential role of this
variant in the acute insulin response and type 2
diabetes in Pima women// Diabetes. — 1998. —
47, 973-975.
Bailey C.J., Turner RC. Metformin// N. Engl. J.
Med. - 1996. - 334:574-579.
Balkau B., Charles M.A. Comments on the provi­
sional report from the WHO consultation:
European Group for the Study of Insulin
Resistance (EGIR)// Diabet Med. - 1999. 16: 442-443.
Balkau B., Charles M.A. et al. Frequency of the
WHO metabolic syndrome in European
cohort, and an alternative definition of an
insulin resistance syndrome// Diabetes
Metab. - 2002. - 28: 364-376.
Balkau B., Eschwege E. Insulin resistance: an
independent risk factor for cardiovascular dis­
ease?// Diabetes Obesity, Metab. - 1999:
(Suppl. 1): S23-S31.
Balletshofer B.M., Rittig K, Enderle M.D. et al.
Endothelial dysfunction is detectable in young
normotensive first-degree relatives of subjects
with type 2 diabetes in association with insulin
resistance// Circulation. — 2000. — 101:
1780-1784.
Banerjee R., Nageshwari K, Puniyani R.R. The
diagnostic relevance of red cell rigidity // Clin.
Hemorheol. Microcirc. - 1998. - Vol. 19. №1. - P. 21-24.
BaskurtO.K. Activated granulocyte induced alter­
ations in red blood cells and protection by
antioxidant enzymes // Clinical Hemorheology. - 1996. - Vol. 16. - №1. - P. 49-56.
Becker R.C. The role of blood viscosity in the
development and progression of coronary
artery disease // Cleve. Clin. J. Med. - 1993. Vol. 60. - №5. - P. 353-358.
Beisiegel U., Utermann G. An apolipoprotein
homolog of rat apolipoprotein AIV in human
plasma: isolation and partial characteriza­
tion// Eur. J. Biochem. - 1979. - 93:601-608.
Beisiegel U., Weber W., Ihrke G. et al. The DL-
receptor-related protein, LRP, is an
apolipoprotein E-bindingprotein// Nature. —
1989. - 341:162-164.
Bellary S.S., Arden W.W., Schwartz R.W. et al.
Effect of lipopolysaccharide, leukocytes, and
monoclonal anti-lipid A antibodies on ery­
throcyte membrane elastance // Shock. —
1995. - Vol. 3. - №2. - P. 132-136.
Bergman R. Non-esterified fatty acids and the
liver: why is insulin secreted into the portal
vein?// Diabetologia. - 2000. - 43:946-953.
Bernal D., Almind K, Yenush L. et al. Insulin
receptor substrate-2 amino acid polymor­
phisms are not associated with random type 2
diabetes among Caucasians// Diabetes. —
1998.- 47:976-979.
Bernard S.,
Touzet S.,
Personne
I.
et al.
Association between microsomal triglyceride
transfer protein gene polymorphism and bio­
logical feature of liver steatosis in patients with
type II diabetes// Diabetologia. - 2000. 43:995-999.
Berndt J. et al. Plasma visfatin concentrations and
fat depot-specific mRNA expression in
humans// Diabetes. - 2005. - 54:2911-2916.
Berson A., Beco V.D., Letteron P., Robin M. et al.
Steatohepatitis — inducing drugs cause mito­
chondrial
dysfunction
and
lipid
peroxidation
in
rat
hepatocytes//
Gastroenterol. - 1998. - 114:764-774.
Best J. D., Judzewitsch R.G., Pfeifer M.A. etal. The
effect of chronic sulfonylurea therapy on
hepatic glucose production in non-insulindependent diabetes// Diabetes. — 1982. —
31:333-338.
Betteridge D.J., Dodson P.M., Durrington P.N. et
al. Management of hyperlipidaemia: guide-
lines of the British Hyperlipidaemia
Association// Postgrad. Med. J. — 1993. —
69:359-369.
Bhatnagar D., Durrington P.N. Does measurement
of apolipoproteins add to the clinical diagnosis
and management of dislipidemias? [Review]//
Curr. Opin Lipidol. - 1993. - 4:299-304.
Biegelsen E.S., Loscalzo J. Endothelial function
and atherosclerosis//Coron. Artery Dis. —
1999. - Vol.10. - №4. - P. 241-256.
Bjorntorp P. Metabolic implications of body fat distribution//Diabetes care. - 1991. — Vol. 14. P. 1132-1143.
Bo Isoma, Almgren P., Tuomi T. et al. Cardio­
vascular Morbidity and Mortality associated
with the metabolic syndrome// Diabetes
Care. - 2001. - 24(4):683-689.
Boden G., Shulman G.l. Free acids in obesity and
type 2 diabetes: defining their role in the devel­
opment of insulin resistance and b-cell dys­
function// Eur. J. Clin. Invest. — 2002. — 32
(Suppl. 3): 14-23.
Bollheimer L., Skelly R., Chester M. et al. Chronic
exposure to free fatty acid reduces pancreatic
beta cell insulin content by increasing basal
insulin secretion that is not compensated for by
a corresponding increase in proinsulin// Dia­
betes care. - 1999. - Vol. 15. - P. 1025-1030.
Bonadonna R.C., Groop L., Kraemer N. et al.
Obesity and insulin resistance in humans: a
dose-response study// Metabolism. — 1990. —
Vol. 39. - №5. - P. 452-459.
Bonora E., Kiechl S., Willed J., Oberhollenzer F. et
al. Prevalence of Insulin Resistance in
Metabolic Disorders (The Bruneck Study)//
Diabetes. - 1998. - 47:1643-1649.
Bonora E., Targher G., Alberiche M., Bonadon­
na R.C. et al. Homeostasis model assessment
closely mirrors the glucose clamp technique in
the assessment of insulin sensitivity: studies in
subjects with various degree of glucose toler­
ance and insulin sensitivity//Diabetes Care. —
2000. - 23:57-63.
Boquist S., Hamsten A., Karpe F., Ruotolo G.
Insulin and non-esterified fatty acid relations
to alimentary lipaemia and plasma concentra­
tions of postprandial triglyceride-rich lipopro­
teins in healthy middle-aged men//
Diabetologia. - 2000. - 43:185-193.
Boquist S., Ruotolo G., TangR., BjorkegrenJ. etal.
Alimentary lipemia, postprandial triglyceriderich lipoproteins, and common carotid intimamedia thickness in healthy, middle-aged
men// Circulation. - 1999. - 100:723-728.
Brea A., Mosquera D., Martin E. et al. Non­
alcoholic Fatty Liver Disease Is Associated
With Carotid Atherosclerosis// Arterioscl.,
Thromb. Vase. Biol. - 2005. - 25:1045.
Breslow J.L. Familial disorders of high-density
lipoprotein metabolism. In: Scriver C.R.,
Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D., eds.// The
Metabolic and Molecular Bases of Inherited
Disease. 7th ed. New York: McGraw-Hill. —
1995.- 2031-2052.
Bruce C, Chouinard R.A., Jr., Tall A.R. Plasma
lipid transfer proteins, high-density lipopro­
teins, and reverse cholesterol transport// Ann.
Rev. Nutr. - 1998. - 18:297-330.
Bruunsgaard Physical activity and modulation of
systemic low-level inflammation// J. Leukoc.
Biol. - 2005. - 78:819-835.
Buchanan T.A., Meehan W.P., Jeng Y.Y. et al.
Blood pressure lowering by pioglitazone.
Evidence for a direct vascular effect// J. Clin.
Invest. - 1995. - 96:354-360.
BuzettsiR., PetroneA., Caiazzo A.M. etal. PPAR-
y2 Pro 12Ala Variant Is Associated with Greater
Insulin Sensitivity in Childhood// Obesity
Pediatr. Res. - 2005. - 57:138-140.
Byberg L. Plasminogen Activator Inhibitor-1 and
the Insulin Resistance Syndrome. Acta
Universitatis Upsaliensis//Comprehensive
Summaries of Uppsala Dissertations from the
Faculty of Medicine. - 2002. - 1150. - 57 p.
Caballero A.E. Endothelial Dysfunction in
Obesity and Insulin Resistance: A Road to
Diabetes and Heart Disease// Obesity Res. —
2003. - 11:1278-1289.
Cai H., Harrison D.G. Endothelial dysfunction in
cardiovascular diseases. The role of oxidant
stress// Circ. Res. - 2000. - 87:840-844.
Calles-Escandon J., Cipolla M. Diabetes and
Endothelial Dysfunction: A Clinical Perspec­
tive// End Rev. - 2001. - 22(l):36-52.
Calnek D.S., Mazzella L., Roser S. et al. Pero­
xisome proliferator-activated receptor gamma
ligands increase release of nitric oxide from
endothelial cells// Arterioscl. Thromb. Vase.
Biol. - 2003. - 23:52-57.
Cambien F., Poirier O., Lecerf L. et al. Deletion
polymorphism in the gene for angiotensinconverting enzyme is a potent risk factor for
myocardial infarction//Nature. — 1992. — 359:
641-644.
Cam F. Insulin resistance in obese and nonobese
man// J. Clin Endocrinol. Metab. — 1991. 73:691-695.
Caw J.F. Obesity. McGraw-Hill Yearbook of
Science and Technology. — 2000.
Cam J.F., Sinha M.K., Kolaczynski J.W. et al.
Leptin: the tale of an obesity gene// Diabe­
tes. - 1996.- 45:1455-1462.
Cederholm J., Wibell L. Insulin release and
peripheral sensitivity at the oral glucose toler­
ance test// Diabetes Res. Clin. Pract. —
1990. - 10:167-175.
Cefalu W.T. Insulin Resistance. In: Leahy J.L.,
Clark N.G., Cefalu T, Eds. Medical Mana­
gement of Diabetes Mellitus. New York: Mar­
cel Dekker, Inc., 2000. - P. 57-76.
Celermajer D.S. Endothelial dysfunction: does it
matter? Is it reversible?// J. Am. Coll. Car­
diol. - 1997. - 30(2):325-333.
Celermajer D.S. Testing endothelial function using
ultrasound// J. Cardiovasc. Pharmacol. —
1998. - 32 (Suppl.). - 3:S29-32.
Celermajer D.S., Sorensen K.E., Bull C. et al.
Endothelium-dependent dilation in the sys­
temic arteries of asymptomatic subjects relates
to coronary risk factors and their interaction//
J. Am. Coll. Cardiol. - 1994. - 15. - 24(6):
1468-1474.
Celermajer D.S., Sorensen K.E., Georgakopou-
los D. et al. Cigarette smoking is associated
with dose-related and potentially reversible
impairment of endothelium-dependent dila­
tion in healthy young adults// Circulation. —
1993. - 88:2149-55.
Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al.
Non-invasive detection of endothelial dys­
function in children and adults at risk of ather­
osclerosis// Lancet. - 1992. - 7; 340(8828):
1111-1115.
Chalasani N., Gorski J., Asghar M. et al. Hepatic
cytochrome P450 2E1 activity in nondiabetic
patients with nonalcoholic steatohepatitis//
Hepatology. - 2003. - 37:544-550.
Chandron M., Phillips S.A., Ciaraidi T., Hen­
ry R.R. Adiponectin: more than just another fat
cell hormone?// Diabetes Care. — 2003. — 26:
2442-50.
Chen N.G., Homes M., Reaven G.M. Relationship
between insulin resistance, soluble adhesion
molecules, and mononuclear cell binding in
healthy volunteers// J. Clin. Endocrinol.
Metab. - 1999. - 84:3485-3489.
Chessler S.D., Fujimoto W.Y., Shofer J.B. et al.
Increased plasma leptin levels are associated
with fat accumulation in Japanese Ameri­
cans// Diabetes. - 1998. - 47:239-243.
Christie M. Ballantyne, Michael A. Blazing, Do­
nald B. Hunninghake et al. Effect on highdensity lipoprotein cholesterol of maximum
dose simvastatin and atorvastatin in patients
with hypercholesterolemia: Results of the
Comparative HDL Efficacy and Safety Study
(CHESS) // Am. Heart J. - 2003. Vol. 146. - №5.
Clarkson P., Celermajer D.S., Powe A.J. et al.
Endothelium-dependent dilatation is impaired
in young healthy subjects with a family history
of premature coronary disease// Circula­
tion. - 1997. - 18; 96(10):3378-3383.
Clausen J.O., Hansen T., BjorbaekC. etal. Insulin
resistance: interactions between obesity and a
common variant of insulin receptor substrate 1// Lancet. - 1995. - 346:397-402.
Cleland S.J., Sattar N, Petrie J.R. et al. Sensitive
C-reactive protein and basal endothelial func­
tion// Clin. Sci. - 2000. - 98:531-535.
Cohen P. Role for stearoylCoA desaturase 1 in
leptin mediated weight loss // Science. —
2002. - Vol. 297. - P. 240-243.
Colhoun H.M., Betteridge D.J., Durrington P.N. et
al. Primary prevention of cardiovascular dis­
ease with atorvastatin in type 2 diabetes in the
Collaborative Atorvastatin Diabetes Study
(CARDS): multicentre randomised placebocontrolled trial// Lancet. - 2004. - 364:
685-696.
Coniff R.F., Shapiro J.A., Seaton T.B. Long-term
efficacy and safety of acarbose in the treatment
of obese subjects with non-insulin-dependent
diabetes mellitus// Arch. Intern. Med. —
1994. - 154:2442-2448.
Conwy R.M., Pyorala K., Fitzgerald A.P. et al.
Estimation of ten-year risk of fatal cardiovas­
cular disease in Europe: the SCORE project//Europ. Heart J. - 2003. - 24:987-1003.
Correti M.C, Anderson T.J., Benjamin E.J. et al.
Guidelines for the ultrasound assessment of
endothelial-dependent flow mediated vasodi­
lation of the brachial artery// J. Am. Coll.
Cardiol. - 2002. - 39:257-265.
Crespo J., Cayon A., Fernandez-Gil P. et al. Gene
expression of tumor necrosis factor alpha and
OHO-receptors, p55 and p75, in nonalcoholic
steatohepatitis patients// Hepatology. —
2001. - 34:1158-1163.
Cusi K., Consoli A., DeFronzo R.A. Metabolic
effects of metformin on glucose and lactate
metabolism in noninsulin-dependent diabetes
mellitus// J. Clin. Endocrinol. Metab. —
1996. - 81:4059-4067.
Cusi K., Maezono K., Osman A. et al. Insulin resist­
ance differentially affects the PI-3-kinase and
MAP kinase mediated signaling in human
muscle// J. Clin. Invest. - 2000. - 105:
311-320.
Dagogo-Jack S., Fanelli C, Paramore D. et al.
Plasma leptin and insulin relationships in
obese and nonobese humans// Diabetes. —
1996. - 45:695-698.
Dahlgren E., Janson P.O. et al. Polycystic ovary
syndrome and risk for myocardial infarction//
Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 1992. —
71:599-603.
Dahlgren E., Johansson S. etal. Women with poly­
cystic ovary syndrome wedge resected in 1956
to 1965: a long term follow-up focusing on nat­
ural history and circulating hormones// Fertil
Steril. - 1992. - 57:505-513.
Dalziel B., Gosby A.K., Richman R.M. et al.
Association of the OHO-a-308 G/A Promoter
Polymorphism with Insulin Resistance in
Obesity// Obesity Research. - 2002. 10:401-407.
Dammerman M., SandkuijlL.A., HalaasJ.L. etal.
An apolipoprotein CI 11 haplotype protective
against hypertriglyceridemia is specified by
promoter and 3'untranslated region polymor­
phisms// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. - 90:4562-4566.
Datta-Roy A., Ray T.R., Sinha A.K. Control of
erythrocyte membrane microviscosity by
insulin // Biochim. Biophys. Acta. — 1985. —
Vol. 44. - № 1. - P. 187-190.
Day CP. Pathogenesis of steatohepatitis. Best
practice and research// Clin. Gastroenterol. —
2002. - 146(3): 103-109.
DeGraafJ., Hak-Lemmers H.L.M., Hector M.P.C.
et al. Enchanced suspectibility to in vitro oxi­
dation of the dense low density lipoprotein
subfraction in healthy subject//Atheroscl. —
1991. - 11:298-306.
Definition, diagnosis and classification of dia­
betes mellitus and its complications: Report of
WHO// Concultation. - 1999. - Part 1. WHO/ NCD/NCS. - C. 32-52.
DeFronzo R.A., Ferrannini E. Insulin resistance, a
multifaceted syndrome responsible for
NIDDM, obesity, hypertension, dislipidemia
and atherosclerotic cardiovascular disease//
Diabetes Care. - 1991. - 14(№3). P. 173-194.
DeFronzo R.A., Goodman A.M. The Multicenter
Metformin Study Group 1995 Efficacy of met­
formin in patients with non-insulin-dependent
diabetes mellitus// N. Engl. J. Med. —
333:541-549
DeFronzo R.A., Tobin J., Andres R. Glucose clamp
technique: a method for quantifying insulin
secretion and resistance // Am. J. Physiol. —
1979.- 237:214-223.
Descamps O., Bilheimer D., HerzJ. Insulin stimu­
lates receptor-mediated uptake of apoEenriched lipoproteins and activated alpha
2—macroglobulin in adipocytes// J. Biol.
Chem. - 1993. - 268:974-981.
DespresJ.P. Inflammation and cardiovascular dis­
ease: is abdominal obesity the missing link?//
Int. J. Obes. - 2003. - 27(Suppl):22-24.
Despres J.P. Insulin Resistance and Hyperglyce­
mic Associated Risk Factors// Diabetes Care.
1999:22(3):567-572.
Despres J.P., Lamarche M., Mauriege P. et al.
Hyperinsulinemia as an independent risk fac­
tor for ischemic heart disease// N. Engl. J.
Med. - 1996. - 334:952-957.
Dessein P.H., Stanwix A.E., Shipton E.A. et al.
Dislipidemia and insulin resistance in gout:
sufficiently common to be considered in the
evaluation and management of every patient.
III. African League Against Rheumatism
(AFLAR) Conference. Cape Town, South
Africa, 1999. - Cape Town: Ukenza, 1999.
Diamanti Kandarakis E., Kouli C., Tsianateli T.,
Bergiele A. Therapeutic effects of metformin
on insulin resistance and hyperandrogenism in
polycystic ovary syndrome// Eur. J.
Endocrinol. - 1998. - 138:269-274.
Dicker-Brown A., Fonseca V.A., Fink L.M. et al.
The effect of glucose and insulin on the activ­
ity of enzymes in homocysteine metabolism
(Abstr.)// Diabetes. - 1999. - 48(1): 135.
Dickey R. Dysmetabolic Syndrome X. ICD9—CM Coordination and Maintenance
Committee Meeting, May 11, 2000. - P. 2-3.
Dinneen S., Gerich J., Rizza R. Carbohydrate
metabolism in non-insulin-dependent dia­
betes mellitus//N. Engl. J. Med. - 1992. 327:707-713.
Dohn K., Gravehorst J.S., Jarlov H.V. Volume
recorder during functional states. Reports of
the Steno Memorial Hospital and the Nordisk
Insulin Laboratorium. Copenhagen. — 1956. —
6:140.
Driessen G.K., HalestC. W.M., Heidtmann H. et al.
Effect of reduced red cell deformability on
flow velocity in capillaries of rat mesentery //
Pflugers Arch. - 1980. - Vol. 388. - № 1. P. 75-78.
DunaifA., Futterweit W. et al. Profound peripher­
al insulin resistance, independent of obesty, in
the polycystic ovary syndrome// Diabetes. —
1989. - 38:1165-1174.
Dunn C.J., Peters D.H. Metformin. A review of its
pharmacological properties and therapeutic
use in non-insulin-dependent diabetes melli­
tus// Drugs. - 1995. - 49:721-749.
Eddy D.M., ed. Common Screening Tests.
Philadelphia: Am. College of Physicians. —
1991.
Edwards K.L. et al. Heritability of factors of the
insulin resistance syndrome in women twins//
Genetic Epidemiol. - 1997. - 14:241-253.
Egashira K., Inou T., Hirooka Y. et al. Impaired
coronary flow response to acetylcholine in
patients with coronary risk factors and proxi­
mal atherosclerotic lesions// J. Clin. Invest. —
1993.- 91:29-37.
Ehrmann D.A., Sturis J. et al. Insulin secretory
defects in polycystic ovary syndrome.
Relationship to insulin sensitivity and family
history of non-insulin-dependent mellitus// J.
Clin. Invest. - 1995. - 96:520-527.
Eikelboom J.W., Lonn E., Genest J.Jr. et al.
Homocysteine and cardiovascular disease: a
critical review of the epidemiologic evidence//
Ann. Intern. Med. - 1999. - 131:363-375.
Eisenberg S. High-density lipoprotein metabo­
lism//J. Lipid. Res. - 1984. - 25:1017-1058.
Emmerson B. Hyperlipidemia in hyperuricemia
and gout// Ann. Rheum. Dis. — 1998. —
57:509-510.
Enholm C, Lukka M., Kaussi T. et al. Apoprotein
E polymorphism in the Finnish population:
gene frequencies and relation to lipoprotein
concentrations// J. Lipid. Res. — 1986. —
27:227-235.
Estacio R.O., Schrier R. W. Antihypertensive ther­
apy in type 2 diabetes: implications of the
Appropriate Blood pressure Control in
Diabetes (ABCD) trial // Am. J. Cardiology. 1998. - Vol. 82. - P. 9-14.
European guidelines on cardiovascular disease
prevention in clinical practice//Europ.
Heart J. - 2003. - 24:1601-1610.
Expert Panel on Detection, Evaluation and
Treatment of High Blood Cholesterol in
Adults. Executive Summary of the third report
of the National Cholesterol Education
Program (NCEP) Expert Panel on Detection,
Evaluation and Treatment of High Blood
Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel
III)// J.A.M.A. - 2001. - 285:2486-2497.
Fagan T.C., Deedwania P.C. The cardiovascular
dysmetabolic syndrome//Am. J. Med. —
1998. - 105:77-82.
Fernandez-Real J. M., Vayreda M., RichartC.etal.
Circulating Interleukin 6 Levels, Blood
Pressure, and Insulin Sensitivity in Apparently
Healthy Men and Women // J. of Clin.
Endocrinol. Metabol. - 2001. - Vol. 86. №3. - 1154-1159.
Ferns G.A.A., Lanham J., Dieppe P., Galston D.J.
A DNA polymorphism of an apoprotein gene
associates with the hypertriglyceridemia of pri­
mary gout// Hum. Genet. - 1988. - 78:
55-59.
Ferrannini E., Balkau B. Insulin: in search of a
syndrome/VDiabet. Med. - 2002. - 19(9):
724-729.
Ferrannini E., Natali A., Bell P. et al. Insulin
Resistance and hypersecretion in obesity.
European Group for the Study of Insulin
Resistance (EGIR)// Clin. Invest. - 1997. 100:1166-1173.
Ferri C., Desideri G, Baldoncini R. et al. Early
activation of vascular endothelium in
nonobese, nondiabetic essential hypertensive
patients with multiple metabolic abnormali­
ties// Diabetes. - 1998. - 47:660-667.
Festa A., DAgostino R., Howard G. et al. Chronic
subclinical inflammation as part of the insulin
resistance syndrome: the Insulin Resistance
Atherosclerosis Study (IRAS)// Circulation. —
2000. - 102:42-47.
Floren C-H., Albers J. J., Bierman E.L. Uptake of
Lp(a) by cultured fibroblasts// Biochem.
Biophys. Res. Commun. - 1981. - 102:
636-639.
Fonseca V.A., Mudaliar S., Schmidt B. et al.
Plasma homocysteine concentrations are reg­
ulated by acute hyperinsulinemia in nondia­
betic but not type 2 diabetic subjects //
Metabolism. - 1998. - 47:686-689.
Ford E.S., Giles W.H., Dietz W.H. Prevalence of
the metabolic syndrome among US adults:
findings from the third National Health and
Nutrition Examination Survey// JAMA.
2002. - 16; 287(3):356-359.
Ford E.S., Giles W.H., Mokdad A.H. Increasing
Prevalence of the Metabolic Syndrome Among
U.S. Adults// Diabetes Care. - 2004. 27:2444-2449.
Foretz M., Guichard C., Ferre P., Foufelle F. Sterol
regulatory element binding proteinic is a
major mediator of insulin action on the hepat­
ic expression of glucokinase and lipogenesis
related genes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. —
1999. - Vol. 96. - P. 12 737-12 742.
Franks S. Polycystic ovary syndrome// N. Engl. J.
Med. - 1995. - 333:853-861.
Frederiksen L., Brodbok K., Fenger M. et al.
Urhammer Studies of the Prol2Ala Poly­
morphism of the PPAR-a Gene in the Danish
MONICA Cohort: Homozygosity of the Ala
Allele Confers a Decreased Risk of the Insulin
Resistance Syndrome// J. Clin. Endocrinol,
Metabol. - Vol. 87. - № 8. - P. 3989-3992.
Frenais R., Nazih H., Ouguerram K. et al. In vivo
evidence for the role of lipoprotein lipase
activity in the regulation of apolipoprotein Al
metabolism: a kinetic study in control subjects
and patients with type II diabetes mellitus// J.
Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - 86:
1962-1967.
Fried S.K., Bunkin D.A., Greenberg A.S. Omental
and Subcutaneous Adipose Tissues of Obese
Subjects Release Interleukin-6: Depot Diffe­
rence and Regulation by Glucocorticoid// J.
Clin. Endocrinol., Metabolism. — 1998. —
Vol. 83. - № 3. - P. 847-850.
Friedman J.M. Obesity in the New Millenium//
Nature. - 2000. - 444:632-634.
Furchgott R.F., Zawadzki J. V. The obligatory role
of endothelial cells in the relaxation of arterial
smooth muscle by acetylcholine// Nature.
1980. - 288:373-376.
GarberA.M., SoxH.C. Jr., LittenbergB. Screening
asymptomatic adults for cardiac risk factors:
the serum cholesterol level// Ann. Intern.
Med. - 1989. - 110:622-639.
Garrod A.B. The Nature and Treatment of Gout
and Rheumatic Gout. — London: Walton and
Maberly, 1859.
George C., Thao Chan M., Weill D. et al. De la
deformabilite erythrocytaire a l'oxygenation
tissulaire // Med. actuelle. - 1983. - Vol. 10. № 3. - P. 100-103.
Gerich J.E. Sulfonylureas in the treatment of dia­
betes mellitus-1985// Mayo Clin. Proc. 1985. - 60:439-443.
Giacomo Ruotolo, Barbara V. Howard, David C.
Robbins. Dislypidemia of obesity, Chap­
ter 10. - 2003.
Gilling-Smith C, Willis D.S., Beard R.W. et al.
J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1994. Vol. 79. - P. 1158.
Giltay E.J., Hoogeveen E.K., Elbers J.M. et al.
Insulin resistance is associated with elevated
plasma total homocysteine levels in healthy,
non-obese subjects// Atheroscl. — 1998. 139:197-198.
Ginsberg H.N. et al. Association of postprandial
triglyceride and retinyl palmitate responses
with newly diagnosed exerciseinduced
myocardial ischemia in middle-aged men and
women// Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. —
1995. - 15:1829-1838.
Ginsberg H.N., Le N-A., Goldberg I.J. et al.
Apolipoproein B metabolism in subject with
deficiency of apolipoproteins CIII and Al// J.
Clin. Invest. - 1986. - 78:1278-1295.
Goossens G.H.,
Blaak E.E.,
van
Baak M.A.
Possible involvement of the adipose tissue
renin-angiotensin system in the pathophysiol­
ogy of obesity and obesity-related disorders//
Obesity Rev. - 2003. - 4:43-55.
Gordon J.G., Rifkind B.M. High-density lipopro­
tein: the clinical implications of recent stud­
ies// N. Engl. J. Med. - 1989. - 321:
1311-1316.
Goto T., Onuma T., Takebe K. et al. The influence
of fatty liver on insulin clearance and insulin
resistance in non-diabetic Japanese subjects//
J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 1995. 19:841-845.
Graham I.M., Daly EE., Refsum H.M. et al.
Plasma homocysteine as a risk factor for vas­
cular disease: the European Concerted Action
Project//J.A.M.A. - 1997. - 277:1775-1781.
Greenberg A.S., McDaniel M.L. Identifying the
links between obesity, insulin resistance and bcell function: potential role of adipocyte derived cytokines in the pathogenesis of type 2
diabetes// Eur. J. Clin. Invest. - 2002. 32(Suppl. 3):24-34.
Grundy S.M. Hypertriglyceridemia, insulin resist­
ance, and the metabolic syndrome// Am. J.
Cardiol. - 1999. - 83:25-29.
Grundy S.M. Multifactorial etiology of hypercho­
lesterolemia [Rev.]// Arterioscler. Thromb. —
1991. - 11:1619-1635.
Grundy S.M. Small LDL, atherogenic dyslipidemia, and the metabolic syndrome//
Circulation. - 1997. - 95:1-4.
Grundy S.M., Benjamin I.J., Burke G.L. et al.
Diabetes and cardiovascular disease. A state­
ment for healthcare professionals from the
American Heart Association// Circulation. —
1999. - 100:1134-1146.
Grundy S.M., Cleeman J.I., Daniels S.R., Dona-
to K.A. et al. Diagnosis and Management of the
Metabolic Syndrome. An American Heart
Association/National Heart, Lung, and Blood
Institute Scientific Statement// Circulation. —
2005. - Sep. 12.
Guerre-Millo M., Rouault C, Poulain P. et al.
PPAR-y-Null Mice Are Protected From HighFat Diet-Induced Insulin Resistance// Dia­
betes. - 2001. - 50:2809-2814.
Guidelines for the management of hyperlipidaemia in general practice. Towards the pri­
mary prevention of coronary heart disease.
Royal College of General Practitioners//
Occas. Pap. R Coll. Gen. Pract. - 1992. - 52:
1-15.
Gutman A.B. Views on the pathgenesis and man­
agement of primary gout — 1971// J. Bone
Joint Surg. - 1972. - 54A:357-372.
Haffner S.M. Pre-diabetes, insulin resistance,
inflammation and CVD risk// Diabetes Res.
Clin. Pract. - 2003: 61(Suppl. 1), S9-S18.
Haffner S.M., Cassells H.B. Metabolic syndro­
me—a new risk factor of coronary heart dis­
ease// Diabetes, Obesity and Metabolism. —
2003. - 5:359-370.
Haffner S.M., Mykkanen L., Rainwater D.L. etal.
Is leptin concentration associated with the
insulin resistance syndrome in nondiabetic
men? //Obes. Res. - 1999. - 7:164-169.
Haffner S.M., Mykkanen L.,
Valdez R.A. et al.
LDL size and subclass pattern in a biethnic
population// Arteriosclerosis, Thrombosis. —
1993. - 13:1623-1630.
Haffner S.M., Stern M.P., Hazuda H.P. et al.
Increased insulin concentrations in non-dia­
betic offspring of diabetic parents// N. Engl. J.
of Medicine. - 1988. - 319:1297-1301.
Haffner S.M., Valdez R.A., Hazuda H.P. et al.
Prospective analyses of the insulin resistance
syndrome (Syndrome X)// Diabetes. —
1992.- 41:715-722.
Hajjar K.A., Gavish D., Breslow J.L. et al.
Lipoprotein(a) modulation of endothelial sur­
face fibrinolysis and its potential role in ather­
osclerosis//Nature. - 1989. - 339:303-305.
Hakim T.S. Effect of erythrocyte heat treatment
on pulmonary vascular resistance //
Microvasc. Res. - 1994. - Vol. 48. - № 1. P. 13-25.
Hamm J.K., El Jack A.K., Pilch P.F., Farmer S.R.
Role of PPAR-y in Regulating Adipocyte
Differentiation
and
Insulin-Responsive
Glucose Uptake Annals of the New York
Academy of Sciences. - 1999. - 892:134-145.
Han T., van Leer E., Seidell J., Lean M. Waist
Circumference Abdominal Sagittal Diameter.
Best Simple Anthropometric Indexes of
Abdominal Visceral Adipose Tissue Accumu­
lation and Related Cardiovascular Risk in Men
and Women// Am. J. Cardiol. - 1994. - 73:
460-468.
Hanefeld M., FischerS., Schulze J., Spengler M. et
al. Therapeutic potentials of acarbose as firstline drug in NIDDM insufficiently treated
with diet alone// Diabetes Care. — 1991. —
14:732-737.
Hansen
Т.,
Andersen
C.B.,
Echwald S.M.,
Urhammer S.A. et al. Identification of a com­
mon amino acid polymorphism in the
p85alpha regulatory subunit of phosphatidylinositol 3-kinase: effects on glucose disappear­
ance constant, glucose effectiveness, and the
insulin sensitivity index//Diabetes. — 1997. —
46:494-501.
Hanson R.L., Pratley R.E., Bogardus C. et al.
Evaluation of simple indices of insulin sensi­
tivity and insulin secretion for use in epidemi­
ologic studies// Am. J. Epidemiol. — 2000. —
151:190-198.
Harrison D.G. Endothelial function and oxidant
stress// Clin. Cardiol. - 1997. - 20:11-11-1117.
HartL.M., Stolk R.P., Heine R.J., Grobbee D.E. et
al. Association of the insulin-receptor variant
Met-985 with hyperglycemia and non-insulindependent diabetes mellitus in the Nether­
lands: a population-based study//Am. J. Hu­
man Genetic. - 1996.- 59:1119-1125.
Hauner H., Petruschke Т., Russ M. etal. Effects of
tumor necrosis factor alpha (ФНО-а) on glu­
cose transport and lipid metabolism of newly
differentiated human fat cells culture//
Diabetologia. - 1995. - 38:764-771.
Heart Protection Study Collaborative Group.
MRC/BHF Heart Protection Study of choles­
terol lowering with simvastatin in 20536 highrisk patients: a randomized placebo-controlled
trial // Lancet. - 2002. - 360:7-22.
Henefeld M., Leonhardt W. Das metabolische
Syndrome. — Deutsch. Ges. Wes. — 1980. —
36:545-551.
Hermann L.S., Kjellstrom Т., Nilsson-Ehle P.
Effects of metformin and glibenclamide alone
and in combination on serum lipids and
lipoproteins in patients with non-insulindependent diabetes mellitus//Diabet. Me­
tab. - 1991. - 17:174-179.
Hernandez-Rodriguez J-, Seragga M., Vilardell C.
et al. Elevated production of interleukin-6 is
associated with a lower incidence of diseaserelated ischemic events in patients with giant-
cell arteritis. Angiogenic activity of interleukin-6 as a potential protective mechanism//
Circulation. - 2003. - 107:2428-2434.
Holte J., Bergh T. et al. Restored insulin sensitiv­
ity but persistenly increased early insulin secre­
tion after weight loss in obese women with
polycystic ovary syndrome// J. Clin. Endo­
crinol. Metab. - 1995. - 80:2586-2593.
Hoogeveen E.K., Kostense P.J., Beks P.J. et al.
Hyperhomocysteinemia is associated with an
increased risk of cardiovascular disease, espe­
cially in non-insulin-dependent diabetes mel­
litus: a population-based study// Arterioscler.
Thromb. Vase. Biol. - 1998. - 18:133-138.
Horowitz B.S. et al. Increased plasma and renal
clearance of an exchangeable pool of
apolipoprotein A-1 in subjects with low levels
of high density lipoprotein cholesterol// J.
Clin. Invest. - 1993. - 91:1743-1752.
Hotamisligil G.S. Molecular mechanisms of
insulin resistance and the role of the
adipocyte// Int. J. Obes. Relat. Metab. Di­
sord. - 2000. - 24:23-27.
Howard B.V., Robbins D.C., Sievers M.L. et al.
LDL cholesterol as a strong predictor of coro­
nary heart disease in diabetic individuals with
insulin resistance and low LDL: The Strong
Heart Study// Arterioscler. Thromb. Vase.
Biol. - 2000. - 20:830-835.
Howard G., O'Leary D.H., Zaccaro D. et al.
Insulin sensitivity and atherosclerosis //
Circulation. - 1996. - 93:1809-1817.
Hsueh W.A., Law RE. Cardiovascular risk con­
tinuum: Implications of insulin resistance and
diabetes//Am. J. Med. - 1998. - 105:4-14.
Hu G., Qiao Q., Tuomilehto J. et al. for the
DECODE Study Group. Prevalence of the
metabolic syndrome and its relation to allcause and cardiovascular mortality in nondiabetic European men and women// Arch.
Intern. Med. - 2004. - 164:1066-1076.
Hu G., Qiao Q., Tuomilehto J. et al. Plasma insulin
and cardiovascular mortality in nondiabetic
European men and women: a meta-analysis of
data from eleven prospective studies. The
DECODE Insulin Study Group// Diabetol. 2004.- 47:1245-1256.
Huber
K.,
Christ
G,
Wojta
J.,
Gulba
D.
Plasminogen activator inhibitor type-1 in car­
diovascular disease. Status report 2001//
Thromb. Res. - 2001. - 103(Suppl. 1):7—19.
Huff M. W., Breckenridge W.C., Strong W.L.P.,
Wolfe B.M. Metabolism of apolipoproteins CII, C-I1I and B in hypertrigliceridemic men:
14.
3-1017
changed after heparin-induced lopolysis//
Atheroscl. - 1988. - 8:471-479.
Hussain M.M., Zannis V.I. Intracellular modifica­
tion of human apolipoprotein All (apoAII)
and sites of apoll synthesis: comparison of
apoAII with apoCII and apoCII isoproteins//
Biochem. - 1990. - 29:209-217.
Imre S.G., Fekete I., Farkas T. Increased propor­
tion of docosahenoic acid and high lipid peroidation capacity in erythrocytes of stroke
patients // Stroke. - 1994. - Vol. 25. №12. - P. 2416-2420.
Ishii T. Tumor necrosis factor alpha gene G-308A
polymorphism, insulin resistance, and fasting
plasma glucose in young, older, and diabetic
Japanese men// Metabolism. — 2000. —
49(12):1616-1618.
Isomaa B., Almgren P., Tuomi T. et al. Cardio­
vascular morbidity and mortality associated
with the metabolic syndrome// Diabetes
Care. - 2001. - 24(4):683-689.
Jackson R.A.,
Hawa M.I., Jaspan J.B. et al.
Mechanism of metformin action in noninsulin-dependent diabetes// Diabetes. —
1987. - 36:632-640.
iager A., Kostense P.J., Nijpels G. et al. Micro­
albuminuria is strongly associated with
NIDDM and hypertension, but not with the
insulin resistance syndrome: the Hoorn
Study// Diabetol. - 1998. - 41:694-700.
Jakubowicz D.J., NestlerJ.E. 17a-hydroxyproges-
terone responses to leuprolide and serum
androgens in obese women with polycystic
ovary syndrome after dietary weight loss// J.
Clin. Endocrinol. Metab. - 1987. 82:556-560.
JBS 2: Joint British Societies' Guidelines on
Prevention of Cardiovascular Disease in
Clinical Practice// Heart. - 2005. - 91(V):
1-52.
Jeffrey D., Browning Jay D. Horton. Molecular
mediators of hepatic steatosis and liver injury
// Clin. Invest. - 2004. - Vol. 114. - № 2. P. 147-152.
Jeppesen J., Hollenbeck C.B., Zhou M.Y. et al.
Relation between insulin resistance, hyperinsulinemia, postheparin plasma lipoprotein
lipase activity, and postprandial lipemia//
Arterioscl. Thromb. Vascul. Biol. — 1995. —
15:320-324.
Jiang He, Dongfeng Gu, Kristi Reynolds, Xigui Wu,
Paul Muntner et al. Serum Total and Lipopro­
tein Cholesterol Levels and Awareness,
Treatment, and Control of Hypercholeste-
rolemia in China// Circulation. — 2004. — 110:
405-411.
Joseph N.A., Greenberg A.S. Adipocytokines and
insulin resistance// J. Clin. Endocrinol.
Metab. - 2004. - 89(2):447-460.
Juhan-Vague L, Alessi M.C. PAI-1, obesity, insulin
resistance and risk of cardiovascular events//
Thromb. Haemost. - 1997. - 78:656-660.
Juhan-Vague L, Alessi M.C., Vague P. Increased
plasma plasminogen activator inhibitor 1 lev­
els: a possible link between insulin resistance
and atherothrombosis// Diabetol. — 1991. —
34:457-462.
Juhan-Vague I., Alessi M.C, Vague P. Thrombo-
genic and Fibrinolytic Factors and Cardio­
vascular Risk in non-insulin-dependent Dia­
betes Mellitus. The Finnish Medical society
DUODECIM// Ann. Med. - 1996. - 28:
371-380.
Kahn B.B., Flier J.S. Obesity and insulin resist­
ance//!. Clin. Invest. - 2000. - 106:473-481.
Kalkhoff R.D.,
Hartz A.J.,
Ruplay D.C
et al.
Relationship of body fat distribution to blood
pressure, carbohydrate tolerance, and plasma
lipids in healthy obese women// J. Lab. Clin.
Med. - 1983. - 102:621-627.
Kaplan N.M. The deadly quartet: upper-body
obesity, glucose intolerance, hypertriglyc­
eridemia and hypertension. // Arch. Intern.
Med. - 1989. - 149:1514-1520.
Katz A. Quantitative Insulin Sesitivity Check
Index: A Simple, Accurate Method for
Assessing Insulin Sensitivity In Humans// J.
Clin. Epidemiol. Metabol. - 2000. - 85:
2402-2410.
Kelley D.E., McKolanis T.M., Hegazi R.A.F. etal.
Fatty liver in type 2 diabetes mellitus: relation
to regional adiposity, fatty acids, and insulin
resistance// Am. J. Physiol. Endocrinol.
Metab. - 2003. - 285:E906-E916.
Kim S.H., Abbasi F., Reaven G.M. Impact of
degree of obesity on surrogate estimates of
insulin resistance// Diabet. Care. — 2004. —
27:1998-2002.
Kim S.H., Reaven G.M. The metabolic syndrome:
one step forward, two steps back// Diabetes
Vase. Dis. Res. - 2004. - Vol. 1. - Issue 2:
68-75.
Kirwan J.P., Krishnan R.K., Weaver J.A. et al.
Human aging is associated with altered
ФНО-а production during hyperglycemia and
hyperinsulinemia// Am. J. of Physiol.,
Endocrinol. Metabol. - 2001. - Vol. 281,
Issue 6:1137-1143.
Ко К. W., Avramoglu R.K., Mcleod RS. et al. The
insulin-stimulated cell surface presentation of
low density lipoprotein receptor-related pro­
tein in 3T3—LI adipocytes is sensitive to phosphatidylinositide 3-kinase inhibition// Biochem. - 2001. - 40:752-759.
Kolaczynski J.W., Nyce M.R., Considine R. V. etal.
Acute and chronic effects of insulin on leptin
production in humans: Studies in vivo and in
vitro// Diabetes. - 1996. - 45:699-701.
Koo C, Wernette-Hammond M.E., Innerarity T.L.
Uptake of canine b-very low density lipopro­
teins by mouse peritoneal macrophages is
mediated by a low density lipoprotein recep­
tor// J. Biol. Chem. - 1986. - 261:11. P. 194-201.
Koo S.H., Dutcher A.K., Towle H.C Glucose and
insulin function through two distinct transcrip­
tion factors to stimulate expression of
lipogenic enzyme genes in liver // J. Biol.
Chem. - 2001. - Vol. 276. - P. 9437-9445.
Krempler F., Kostner G.M., Rascher A., Has-
Regulation of the assembly and secretion of
very low density lipoproteins by the liver//
Biol. Chemistry. - 1998. - 379:1033-1040.
lauer F. etal. Studies on the role of specific cell
surface receptors in the removal of lipopro­
tein^) in man// J. Clin. Invest. — 1983. —
71:1431-1441.
KrookA., O'Rahilly S. Mutant insulin receptors in
syndromes of insulin resistance // Clin.
Enodrinol. Metabolism. - 1996. - 10:97-122.
Kiddy D.S., Hamilton-Fairley D. et al. Improve­
Kubaszek A., Pihlajamaki J., Komarovski V. et al.
Kendrick J.S., Wilkinson J., Cartwright I.J. et al.
ment in endocrino and ovarian function during
dietary treatment of obese women with poly­
cystic ovary syndrome// Clin. Endocrinol.
Oxf. - 1992. - 36:105-111.
Kikuchi Y., Da Q. W., Fujino T. Variation in red
blood cell deformabilitty and posible conse­
quences for oxygen transpot to tissue //
Microvasc. Res. - 1994. - Vol. 47. - № 2. P. 222-231.
Promoter Polymorphisms of the ФНО-а (G308A) and ИЛ-6 (C-174G) Genes Predict the
Conversion From Impaired Glucose Tolerance
to Type 2 Diabetes. The Finnish Diabetes
Prevention Study// Diabetes. - 2003. 52:1872-1876.
Kuboki K.,
Jiang Z.Y.,
Takahara
N.
et al.
Regulation of endothelial constitutive nitric
oxide synthase gene expression in endothelial
cells in vivo: a specific vascular action of
insulin// Circulation. - 2000. - 101:676-681.
Kwiterovich P.O., Jr. Clinical relevance of the bio­
chemical, metabolic, and genetic factors that
influence low-density lipoprotein heterogene­
ity// Am. J. Cardiol. - 2002. - 90:30-47.
development in rabbits// Arch. Pathol. —
1975. - 99:301-306.
Lembo G, Vecchione C., Fratta L. et al. Leptin
induces direct vasodilation through distinct
endothelial mechanisms// Diabetes. — 2000. —
49:293-297.
Kwiterowich P.O., Coresh H.H., Bachorik P.S. etal.
Lewis G.F., Uffelman K.D., Szeto L.W., SteinerG.
Comparoson of plasma level of apolipoproteins B and A-I and other risk factors in men
and women with premature coronary artery
disease// Am. J. Careiol. — 1992. —
69:1015-1021.
Laakso M. How good a marker is insulin level for
insulin resistance? // Am. J. Epidemiol. —
1993. - 137:959-965.
Effects of acute hyperinsulinemia on VLDL
triglyceride and VLDL apoB production in
normal weight and obese individuals//
Diabetes. - 1993. - 42:833-842.
LaaksoM., MalkkiM., Kekalainen P. etal. Insulin
receptor substrate-1 variants in non-insulindependent diabetes//J. Clin. Invest. — 1994. —
94:1141-1146.
Lam T.K.T. Mechanisms of the free fatty acid
induced increase in hepatic glucose produc­
tion // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. —
2003. - Vol. 284. - P. E863-E873.
Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation
and atherosclerosis //Circulation. — 2002. —
105:1135-1143.
Lijnen H.R., Collen D. Impaired Fibrinolysis and
the Risk for Coronary Heart Disease//
Circulation. - 1996. - 94:2052-2054.
Lin M.C., Gordon D., Wetterau J.R. Microsomal
triglyceride transfer protein (MTP) regula­
tion in HepG2 cells: insulin negatively regu­
lates MTP gene expression// J. Lipid Res. —
1995. - 36:1073-1081.
Linderkamp O., RuefP, ZilowE.P. etal. Impaired
dense LDL phenotype and the risk of coronary
heart disease: Epidemiology, pathophysiology,
and therapeutic aspects// Diabetes Metab. —
1999. - 25:199-211.
deformability of erythrocytes and neu­
trophils in children with newly diagnosed
insulin-dependent diabetes mellitus //
Diabetologia. - 1999. - Vol.42. - №7. P. 865-869.
Landin K, Tengborn L., Smith U. Treating insulin
Lindsay R.S., Funahashi T., Habson R.L. et al.
resistance in hypertension with metformin
reduces both blood pressure and metabolic risk
factors // J. Intern. Med. - 1991. 229:181-187.
Adiponectin and development of type 2 dia­
betes in the Pima Indian population// Lan­
cet. - 2002. - 360:57-58.
Lamarche B., Lemiewc I., Despres J.P. The small,
Lapidus L., Bengtsson C, Larsson B., Pennert K. et
al. Distribution of adipose tissue and risk of
cardiovascular disease and death: a 12—year
follow- up of participants in the population
study of women in Gothenburg, Sweden//
B.M.J. - 1984. - 289:1261-1263.
Laragh J.H., Heinemann H.O., Demartini F.F.
Effect of chlorothiazide on electrolyte trans­
port in man. — its use in the treatment of
edema of congestive heart failure, nephrosis,
and cirrhosis// J.A.M.A. - 1958. - 166:
145-152.
Lee S.C. Tumor necrosis factor alpha gene G308A polymorphism in the metabolic syn­
drome. Metabolism. - 2000. - 49(8):
1021-1024.
Lee S.P. Increased hepatic fibrogenesis in the
cholesterol-fed mouse// Clin. Sci. — 1981. —
61:253-256.
Lee S.P., Ho K.J. Cholesterol fatty liver.
Morphological changes in the course of its
Lindstrom J., Tuomilehto J., Spengler M. The
effect of acarbose on dietary nutrient intake
and metabolic control in NIDDM patients.
(Abstr.)// Diabetol. - 1996. - 39(Suppl.l):
739.
Lombardi B. Considerations on the pathogenesis
of fatty liver// Lab. Invest. — 1966. —
15(Pt. 1):1—20.
Loscalzo J., Weinfeld M., Fless G, Scanu A.M.
Lipoprotein(a), fibrin binding and plasmino­
gen activation// Arterioscl. — 1990. —
10:240-245.
Ludmer P.L., SelwynA.R, Shook T.L. Paradoxical
vasoconstriction induced by acetylcholine in
atherosclerotic coronary arteries// N. Engl. J.
Med. - 1986. - 315:1046-1051.
Ludwig J., Viggiano T.R., McGill D.B. et al.
Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic
experiences with a hitherto unnamed disease//
Mayo Clin. Proc. - 1980. - 55:434-438.
Lund-Katz S., Laplaud P.M., Phillips M.C. et al.
Apolipoprotein B-100 conformation and par-
tide surface charge in human LDL subspecies:
implication for LDL receptor interaction//
Biochem. - 1998. - 37:12867-12874.
Lundman P., Eriksson M.J., SHveira A. et al.
Relation of hypertriglyceridemia to plasma
concentrations of biochemical markers of
inflammation and endothelial activation (Creactive protein, interleukin-6, soluble adhe­
sion molecules, von Willebrand factor, and
endothelin-1)// Am. J. Cardiol. - 2003. 91:1128-1131.
Luscher T.F. The endothelium and cardiovascular
disease — a complex relation// N. Engl. J.
Med. - 1994. - Vol. 330. - №15. P. 1081-1083.
file in patients with type 2 diabetes// Diabe­
tes. - 1999. - 48(Suppl.l):A102. - 0441.
Matsubara M., Maruoka S., Katayose S. Dec­
reased plasma adiponectin concentrations in
women with dyslipidemia// J. Clin. Endo­
crinol. Metab. - 2002. - 87:2764-2769.
Matsuzawa
Y.,
Funahashi
T,
Nacamura
T.
Molecular mechanism of metabolic syndrome
X: contribution of adipocyte-derived bioactive
substances// Ann. N-Y. Acad. Sci. — 1999. 892:146-154.
Matthaei S., Stumvoll M., Kellerer M., Haring H.-
U. Pathophsiology and pharmacological treat­
ment of insulin resistance//Endocr. Rev. 1999. - 21(6):585-618.
MacLean P.S., Vadlamudi S., MacDonald K.G. et
Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S. et al.
al. Impact of insulin resistance on lipoprotein
subpopulation distribution in lean and morbid­
ly obese nondiabetic women// Metabolism. —
2000. - 49:285-292.
Homeostasis model assessment: insulin resist­
ance and b-cell function from fasting plasma
glucose and insulin concentration// Diabetol. - 1985. - 28:412-419.
Mayne J.G. Pathological study of the renal lesions
found in 27 patients with gout// Ann. Rheum.
Dis. - 1956. - 15:61-62.
Maeda N., Takanashi M., Funahashi T. et al.
PPARy ligands increase expression and plasma
concentration of adiponectin, an adiposederived protein// Diabetes. — 2001. — 50:
2094-2099.
Mahley R.W., Innerarity T.L., Rail S.C. et al.
McFarland R.J., GazetJ.C., Pilkington T.R. A 13-
year review of jejunoileal bypass// Br. J.
Surg. - 1985. - 72:81-87.
Apolipoprotein E: genetic variants'provide
insight into its structure and function.
[Review]// Curr. Opin. Lipidol. - 1990. 1:87-95.
McLaughlin T., Abbasi F, Cheal K., Chu J. et al.
Malmstrom R., Packard C.J., Caslake M. et al.
McLean J.W., Tomlinson J.E., Kuang W-J. et al.
Effects of insulin and acipimox on VLDL1 and
VLDL2 apolipoprotein B production in nor­
mal subjects// Diabetes. - 1998. - 47:
779-787.
cDNA sequence of human apolipoproien(a) is
homologous to plasminogen// Nature. —
1987. - 330:132-137.
Malmstrom R., Packard C.J., Watson T.F). et al.
Metabolic basis of hypotriglyceridemic effects
of insulin in normal men// Arterioscl.
Thromb. Vascul. Biol. - 1997. - 17:
1454-1464.
Mano T., Masuyama T,
Yamamoto K. et al.
Endothelial dysfunction in the early stage of
atherosclerosis precedes appearance of intimal
lesions assessable with intravascular ultra­
sound//Am. Heart. J. - 1996. - 131:231-238.
Marchesini G.,
Brizi M.,
Bianchi G.
et al.
Nonalcoholic Fatty Liver Disease. A Feature
of the Metabolic Syndrome// Diabetes. —
2001. - 50:1844-1850.
Mason H.D., Willis D.S., Beard R.W. et al 11 J.
Clin. Endocrinol. Metab. - 1994. - Vol. 79. P. 1355.
Mathisen A., Geerlof J., Houser V. The effect of
pioglitazone on glucose control and lipid pro­
Use of metabolic markers to identify over­
weight individuals who are insulin resistant//
Ann. Intern. Med. - 2003. - 139:802-809.
McNeely M.J., Boyko E.J., Weigle D.S. et al.
Association between baseline plasma leptin
levels and subsequent development of dia­
betes in Japanese Americans// Diabetes
Care. - 1999. - 22: 65-70.
Meigs J.B., D'Agostino R.B., Wilson P.W.F. et al.
Risk variable clustering in the insulin resist­
ance syndrome: the Framingham Offspring
Study// Diabetes. - 1997. - 46:1594-1600.
Meigs J.B., Wilson P.W., Nathan D.M. et al.
Prevalence and Characteristics of the
Metabolic Syndrome in the San Antonio Heart
and Framingham Offspring Studies//
Diabetes. - 2003. - 52:2160-2167.
Miles L.A., Fless G.M., Levin E.G. et al. A poten­
tial basis for the thrombotic risks ated with
lipoprotein(a)// Nature. - 1989. - 339:
301-303.
Miller N.E. High-density lipoprotein: a major risk
factor for coronary atherosclerosis. [Review],
In: Shepherd J., ed. Lipoprotein metabolism//
Baillieres Clin. Endocrinol. Metab. — 1987. —
1:603-622.
Misbin R. I., Green L., Stadel В. V. et al. Lactic aci­
dosis in patients with diabetes treated with
metformin// N. Engl. J. Med. - 1998. 338:265-266.
Mitchell B.D. et al. Evidence for a major gene
affecting post-challenge insulin levels in
Mexican-Americans// Diabetes. — 1995. —
44:284-289.
Miyashita Y, Shirai K, Itoh Y. etal. Low lipopro­
tein lipase mass in preheparin serum of type 2
diabetes mellitus patients and its recovery with
insulin therapy// Diabetes Res. Clin. Pract. —
2002. - 56(3): 181 —187.
Mohamed-Ali V., Goodrick S., Rawesh A. et al.
Subcutaneous Adipose Tissue Releases
Interleukin-6, But Not Tumor Necrosis
Factor-a, in vivo// J. Clin Endocrinol.
Metabol. - 1997. - Vol. 82. - №12. P. 4196-4200.
Mohamed-Ali V.,
Pinkney J.H., Coppack S.W.
Adipose tissue as an endocrine and paracrine
organ// Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. —
1998. — 22:1145—1158.
Mohandas N., Chasis J.A., Shobet S.B. The influ­
ence of membrane skeleton on red cell
deformability, membrane material properties,
and shape // Seminare in Hematology. —
1983. - Vol. 20. - № 3. - P. 225-242.
Moller D.E., Flier J.S. Detection of an alter­
ation in the insulin-reseptor gene in a patient
with insulin resistance, acantosis nigricans and
polycystic ovarian syndrome//N. Engl. J.
Med. - 1988. - 319:1526-1532.
Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric
oxide: physiology, paihophysiology and pharmacology//Plummtcni Rev. — 1991. — 43:
109-142.
Montagnani M., Golovchenko /., Kim I. et al.
Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase
enhances mitogenic actions of insulin in
endothelial cells// J. Biol. Chem. - 2002. 277:1794-1799.
Montagnani M., Quon M.J. Insulin action in vas­
cular endothelium: potential mechanisms
linking insulin resistance with hypertension//Diabetes Obes. Metab. - 2000. 2:285-292.
Morel Y, Golay A., Perneger T. et al. Metformin
treatment leads to an increase in basal, but not
insulin-stimulated, glucose disposal in obese
patients with impaired glucose tolerance//
Diabet. Med. - 1999. - 16:650-655.
Mori H., Ikegami H., Kawaguchi Y., Seino S. et al.
The Prol2>AIa Substitution in PPAR-y Is
Associated With Resistance to Development of
Diabetes in the General Population. Possible
Involvement in Impairment of Insulin
Secretion in Individuals With Type 2
Diabetes// Diabetes. - 2001. - 50:891-894.
Moriwaki Y., Yamamoto T., Takahashi S. et al.
Apolipoprotein E phenotypes in patients with
gout: relation with hypertriglyceridaemia//
Ann. Rheum. Dis. - 1995. - 54:351-354.
Muller S., Martin S., Koenig W. et al. Impaired
glucose tolerance is associated with increased
serum concentrations of interleukin 6 and coregulated acute-phase proteins but not OHOalpha or its receptors// Diabetol. — 2002. —
45(6):805-812.
Musliner T.A., Giotas C, Krauss R.M. Presence of
multiple subpopulations of lipoprotein of
intermediate density in normal subjects//
Arterioscl. - 1986. - 6:79-87.
Nagaev I., Smith U. Insulin resistance and type 2
diabetes are not related to resistin expression in
human fat cells or skeletal muscle//Bioch.
Byophys. Res. Comm. - 2001. - 285:561-564.
Nagi D.K., Foy C.A., Mohamed-Ali V. et al.
Angiotensin-1—converting enzyme (ACE)
gene polymorphism, plasma ACE levels, and
their association with the metabolic syndrome
and electrocardiographic coronary artery dis­
ease in Pima Indians// Metabolism. — 1998. 47:622-626.
Nakache M., Caprani A., Dimicoli J.L. et al.
Relationship between deformability of red
blood cells and oxygen transfer: a modelized
investigation // Clin. Hemoheol. — 1983. —
Vol. 3. - № 2. - P. 177-189.
Nakai K, Itoh Ft., Miura Y. et al. Deletion poly­
morphism of the angiotensin I-converting
enzyme is associated with serum ACE concen­
tration and increased risk for CAD in the
Japanese. — Circulation. — 1994. — 90:
2199-2202.
National Institutes of Health (NIH). Clinical
Guidelines on the Identification, Evaluation
and Treatment of Overweight and Obesity in
Adults: The Evidence Report. — Washington,
DC: Government Printing Office, 1998.
NestlerJ.E. Editorial. Sex homone-binding glob­
ulin: a marker for hyperinsulinemia and/or
insulin resistance?// J. Clin. Endocrinol.
Metabol. - 1993. - 76:273-274.
Nordestgaard B.G., Tybjaerg-Hansen A., Lewis B.
Influx in vivo of low density, intermediate density, and very low density lipoproteins into aortic intimas of genetically hyperlipidemic rabbits. Roles of plasma concentrations, extent of
aortic lesion, and lipoprotein. — 1992.
Norman M. Kaplan Trial of Preventing Hypertension (TROPHY): Design and 2-year Progress
Report Hypertension. - 2004. - 44:125-126.
Norman R.J., Masters S., Hague W. Hyperinsuli-
nemia is common in family members of women with polycystic ovary syndrome// Fertil
Steril. - 1996. - 66:942-947.
Nosadini R., Avogaro A., Trevisian R., ValerioA.et
al. Effect of metformin on insulin-stimulated
glucose turnover and insulin binding to receptors in type II diabetes// Diabetes Care. —
1987. - 10:62-67.
Ntambi J.M. Loss of stearoylCoA desaturasel
function protects mice against adiposity //
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. Vol. 99. - P. 11482-11486.
O'Donnell V.B., Chumley P.H., Hogg N. et al.
Nitric oxide inhibition of lipid peroxidation:
kinetics of reaction with lipid peroxyl radicals
and comparison with a-tocopherol// Biochem. - 1997. - 36:15216-15223.
Okamoto Y., Arita Y., Nishida M. et al. An
adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, adheres to injured vascular walls// Horm.
Metab. Res. - 2000. - 32:47-50.
Olivercrona T., Bengtsson-Olivercrona G. Lipo-
protein lipase and hepatic lipase// Curr. Opin.
Lipidol. - 1990. - 1:220-230.
Orchard T.J., EichnerJ., Kuller L.H. etal. Insulin
as a predictor of coronary heart disease:
Interaction with apolipoprotein E phenotype.
A report from the Multiple Risk Factor
Intervention Trial// Ann. Epidemiol. —
1994.- 4:40-45.
Oren B.G., Rich M., Belle M.S. Chlorothiazide
(Diuril) as a hyperuricacidemic agent//
JAMA. - 1958. - 168:2128-2129.
Ouchi N, Kihara S., Arita Y. et al. Adiponectin,
adipocyte-derived plasma protein, inhibits
endothelial NF-kB signaling through campdependent pathway// Circulation. — 2000. —
102:1296-1301.
Ouchi N., Kihara S., Arita Y. et al. Novel modula-
tor for endothelial adhesion molecules:
adipocyte-derived plasma protein adiponectin// Circulation. - 1999. - 100:2473-2476.
Ouchi N, Kihara S., Nishida M. et al. Adipocyte-
derived plasma protein, adiponectin, suppress
lipid accumulation and class A scavenger
receptor expression in human monocytederived macrophages// Circulation. — 2001. —
103:1057-1063.
Packard C.J., Boag D.E., Clegg R.J. et al. Effects
of 1, 2—cyclohexandion modification on the
metabolism of VLDL apoprotein B: potential
role of receptors in IDL catabolism// J. Lipid.
Res. - 1985. - 26:1058-1067.
Pajvani U.B., Scherer P.E. Adiponectin: systemic
contributor to insulin sensitivity// Curr. Diab.
Rep. - 2003. - 3:207-213.
Pan M., Liang Js.J.S., Fisher E.A., Ginsberg H.N.
The late addition of core lipids to nascent
apolipoprotein B100, resulting in the assembly
and secretion of triglyceride-rich lipoproteins,
is independent of both microsomal triglyceride
transfer protein activity and new triglyceride
synthesis// J. Biol. Chem. - 2002. 277:4413-4421.
Papanicolaou D.A., Petrides J.S., Tsigos C. et al.
Exercise stimulates interleukin-6 secretion:
inhibition by glucocorticoids and correlation
with catecholamines// Am. J. Physiol. —
1996. - 27LE601-E605.
Papanicolau D.A., Wilder R.L., Manolagas S.C.,
Chrousos G.P. The pathophysiologic roles of
interleukin-6 in human disease// Ann. Intern.
Med. - 1998. - 128:127-137.
Parthasarathy S., Barnett J., Fong L.G. High den-
sity lipoprotein inhibits the oxidative modificatii of low density lipoprotein// Biochim.
Biophys. Acta. - 1990. - 1044:275-283.
Patel J., Anderson R.J., Rappaport E.B. Rosiglit-
zone monotherapy improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes: a twelveweek, randomized, placebo-controlled study. - Diab. Obes. Metab. - 1999. - 1:
165-172.
Patsch J.R. Posprandial lipaemia. [Review]. In
Shepherd J., ed. Lipoprotein metabolism//
Baillieres Clin. Endocrinol. Metab. — 1987. —
1:551-580.
Perriello G., Misericordia P., Volpi E. et al. Acute
antihyperglycemic mechanisms of metformin in NIDDM. Evidence for suppression
of lipid oxidation and hepatic glucose production// Diabetes. - 1994. - 43:920-928.
Pessayre D., Mansouri A., Fromenty B. Non-
alcoholic steatosis and steatohepatitis. Mitochondrial dysfunction in steatohepatitis//Am.
J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2002. - 282(2):G193-199.
Phillips С, Bennett A., Anderton K. etal. Intestinal
rather than hepatic microsomal triglyceride
transfer protein as a cause of postprandial dyslipidemia in diabetes//Metabolism: Clin.
Experimental. - 2002. - 51(7):847—852.
Phillips C, Owens D., Collins P., Tomkin G.H.
Microsomal triglyceride transfer protein: does
insulin resistance play a role in the regulation
of chylomicron assembly?// Atheroscl. —
2002. - 160:355-360.
Pieper R.M., Arnett D.K., McGovern P.G. et al.
Luepker Trends in cholesterol knowledge and
screening and hypercholesterolemia awareness
and treatment, 1980-1992. The Minnesota
Heart Survey// Arch. Intern. Med. - 2003. 163(13):1597-1600.
Pinkney J.H.,
Stehouwer CD.,
Coppack S.W.,
Yudkin J.S. Endothelial dysfunction: cause of
the insulin resistance syndrome// Diabetes. —
1997: 46(Suppl. 2): 9-13.
Pittas A.G., Joseph N.A., Greenberg A.S. Adipo-
cytokines and Insulin Resistance// J. Clin.
Endocrinol. Metab. - 2004. - 89(2):447-452.
Poll G. Pathogenesis of liver fibrosis: role of oxida­
tive stress// Mol. Aspects. Med. - 2000. 21(3):49-98.
Porter M.H., Cuthins A., Fine J.B. et al. Effects of
ФНО-а on glucose metabolism and lipolysis in
adipose tissue and isolated fat-cell prepara­
tions//J. Clin. Med. - 2002. - 139:140-146.
a follow-up study of forty-two patients for up
to 21 years // Hepatology. — 1990. — 11:74—80.
Powell L.M., Wallis S.C, Pease R.J. et al. A novel
form of tissue specific RNA processing pro­
duces apolipoprotein B-48 in intestine//
Cell. - 1987. - 50:831-840.
Prager R., SchernthanerG., Graf H. Effect of met­
formin on peripheral insulin sensitivity in noninsulin-dependent diabetes mellitus// Diabete
Metab. - 1986. - 12:346-350.
Prasad A., Quyyumi A.A.
Renin-Angiotensin
System and Angiotensin Receptor Blockers in
the Metabolic Syndrome// Circulation. —
2004. - 110:1507-1510.
Quyyumi A.A. Endothelial function in health and
disease: new insights into the genesis of car­
diovascular disease //Am. J. Med. — 1998. —
105:32-39.
Rabinovitch A., Suares-Pinzon W.L. Cytokines
and their roles in pancreatic islet b-cell
destruction and insulin-dependent diabetes
mellitus// Bioch. Pharmacol. - 1998. - 55:
1139-1149.
Raitakari O.T., Adams M.R., McCredie R.J. et al.
Arterial endothelial dysfunction related to pas­
sive smoking is potentially reversible in healthy
young adults// Ann. Intern. Med. — 1999. —
6. - 130(7):578—581.
RantalaA.O., Kauma H, Lilja M. etal. Prevalence
The cardiovascular risk factor plasminogen
activator inhibitor type 1 is related to insulin
resistance// Metabolism. — 1993. — 42:
945-949.
of the metabolic syndrome in drug-treated
hypertensive patients and control subjects// J.
Unt. Med. - 1999. - 245:163-174.
Rapp J.H. et al. Triglyceride-rich lipoproteins iso­
lated by selected-affinity anti-apolipoprotein B immunosorbtion from human athero­
sclerotic plaque//Arterioscler. Thromb. —
1994. - 14:1767-1774.
Rashid M., Roberts E.A. Nonalcoholic steatohep­
atitis in children// J. Pediatr. Gastroenterol.
Nutr. - 2000. - 30:48-53.
Pouliot M.C, Despres J.P., Lemieux S. et al. Waist
Raynolds M.V., Bristow M.R., Bush E.W. et al.
circumference and abdominal sagittal diame­
ter: best simple anthropometric indexes of
abdominal visceral adipose tissue accumula­
tion and related cardiovascular risk in men and
women//Am. J. Cardiol. - 1994. - 73:
460-468.
Angiotensin-converting enzyme DD genotype
in patients with ischaemic or idiopathic dilat­
ed cardio-myopathy// Lancet. — 1993. — 342:
1073-1075.
Reaven G.M. Banting Lecture: role of insulin
resistance in human disease// Diabetes. —
1988. - 37:1595-1607.
Reaven G.M. Syndrome X: 6 years later// J. Int.
Med. - 1994. - 236(Suppl. 736):13-22.
Porzio O., Federici M., Hribal M.L., Lauro D. et al.
The Gly972->Arg amino acid polymor­
phism in IRS-1 impairs insulin secretion in
pancreatic beta cells// J. Clin. Investigat. —
1999. - 104:357-364.
Potter van Loon B.J., Kluft C, Radder J.K. et al.
Poupon R.E., Schellenberg F., Nalpas В., Weill J.
Assessment of the transferrin index in screen­
ing heavy drinkers from a general practice//
Alcohol Clin. Exp. Res. - 1989. - 13:
549-553.
Powell E.E., Cooksley W.G., Hanson R. etal. The
natural history of nonalcoholic steatohepatitis:
Reaven G.M., Chen Y.D., Jeppesen J. et al. Insulin
resistance and hyperinsulinemia in individuals
with small, dense low density lipoprotein par­
ticles//J. Clin. Invest. - 1993. - 92:141-146.
Reddy K.G., NairR.N., Sheehan H.M., Hodgson J.
Evidence that selective endothelial dysfunc­
tion may occur in the absence of angiographic
or ultrasound atherosclerosis in patients with
risk factors for atherosclerosis// J. Am. Coll.
Cardiol. - 1994. - 23:833-843.
Rett K., Wicklmayr M., Jacob S. et al. Diagnosti-
sche Anhaltspunkte zur Fruherkennung des
«metabolischen Syndroms*// Munch. Med.
Wschr. - 1991. - 133:402-404.
Rexrode K., Buring J., Manson J. Abdominal adi­
posity and risk of coronary heart disease in
men// Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2001.- 25:1047-1056.
Rhoads G.G., Dahlen G., Berg K. et al. Lp(a)
lipoprotein as a risk factor for myocardial
infarction// J.A.M.A. - 1986. - 256:
2540-2544.
Riccio A., Del Prato S., Vigili de Kreutzenberg S.,
Tiengo A. Glucose and lipid metabolism in
non-insulin-dependent diabetes. Effect of
metformin//Diabet. Metab. - 1991. - 17:
180-184.
Ricote M., Li A.C., Willson T.M., Kelly C.J.,
Glass C.K. The peroxisome proliferator-activated receptor-y is a negative regulator of
macrophage activation// Nature. — 1998. —
391:79-82.
Ridker
P.M.,
Rifai
N,
Pfeffer
M.A.
et
al.
Braunwald E, for the Cholesterol and
Recurrent Events (CARE) Investigators.
Inflammation, pravastatin, and the risk of
coronary events after myocardial infarction in
patients with average cholesterol levels//
Circulation. - 1998. - 98:839-844.
Robertson G., Lecercq LA., Farrell G. Non­
alcoholic steatisis and steatohepatitis —
cytochrome P450 enzymes and oxidative
stress// Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver
Physiol. - 2001. - 281 :G 1135-G1139.
Rosser W.W., Palmer W.H., Fowler G. et al. An
international perspective on the cholesterol
debate// Fam Pract. - 1993. - 10:431-438.
Rotter V., Nagaev I., Smith U. Interleukin-6 (I4J1-
Roytberg G.,
Kondratova
N,
Ushakova
T.
Screening for dyslipidemia in primary care:
from guidelines to practice. — Конференция
WONCA Europe 2005, сборник тезисов. —
С. 254.
Rubanyi G.M., Vanhoutte P.M. Superoxide anions
and hyperoxia inactivate endothelium-derived
relaxing factor// Am. J. Physiol. — 1986. 250:H822-H827.
Ruiz J., Blanche H., Cohen N. et al. Insertion/
deletion polymorphism of the angiotensinconverting enzyme gene is strongly associated
with coronary heart disease in non-insulindependent diabetes mellitus// Proc. Natl.
Acad. Sci. USA. - 1994. - 91:3662-3665.
Ruotolo G., Micossi P., Galimberti G. et al. Effects
of intraperitoneal versus subcutaneous insulin
administration on lipoprotein metabolism in
type I diabetes// Metabolism: Clinical Expe­
rimental. - 1990. - 39:598-604.
Salonen J. Т., Yla Hertuala S., Yamamoto R. et al.
Autoantibodies against oxidized LDL and pro­
gression of carotid atherosclerosis// Lancet. 1992. - 339:883-887.
Sampson M., Kong C. et al. Ambulatory blood
pressure profiles and plasminogen activator
inhibitor (PA-1) activity in lean women with
and without the polycystic ovary syndrome//
Clin. Endocrinol. Oxf. - 1996. - 45:623-629.
Sanyal A.J., Campbell-Sargent C, Mirshahi F. et
al. Nonalcoholic steatohepatitis: association of
insulin resistance and mitochondrial abnor­
malities// Gastroenterol. — 2001. 120:1183-1192.
Sato R., Miyamoto W., Inoue J. et al. Sterol regu­
latory element-binding protein negatively reg­
ulates microsomal triglyceride transfer protein
gene transcription// J. Biolog. Chem. 1999. - 274:24714-24720.
Scandinavian Simvastatin Survival Study Group.
Randomized trial of cholesterol lowering in
4444 patients with coronary heart disease: the
Scandinavian Simvastatin Survival Study
(4S) // Lancet. - 1994. - Vol. 344. - P. 1383.
6) Induces Insulin Resistance in 3T3-L1
Adipocytes and Is, Like MJ1-8 and Tumor
Necrosis Factor-a, Overexpressed in Human
Fat Cells from Insulin-resistant Subjects//
Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278. - Issue 46:
45777-45784.
Scheen A.J., Letiexhe M.R., Lefebvre P.J. Short
Roytberg G., Kondratova N., Ushakova T. Diabetes
Lipoprotein and apolipoproteins levels in
angiographically defined coronary atherosclerosis//Am. J. Cardiol. - 1985. - 55:
1459-1462.
& Vascular disease research October 2005, 2(3) —
158. The WHO and EGIR criteria of metabolic
syndrome in clinical practice in Moscow.
administration of metformin improves insulin
sensitivity in android obese subjects with
impaired glucose tolerance// Diabet Med. —
1995. - 12:985-989.
Schmidt S.В., Wasserman A.G., Mueing R.A. etal.
Schmieder R.E., Martus P., KlingbeilA. Reversal of
left ventricular hypertrophy in essential hyper­
tension: a meta-analysis of randomized dou­
ble-blind studies// J.A.M.A. - 1996. - 275:
1507-1513.
SchnackC, Prager R.J.P., Winkler J. etal. Effects
of 8—wk a-glucosidase inhibition on metabol­
ic control, C-peptide secretion, hepatic glu­
cose output, and peripheral insulin sensitvity
in poorly controlled type II diabetic patients//
Diabetes Care. - 1989. - 12:537-543.
Schneeman B.O., Kotite L., Todd K.M., Havel R.J.
Relationships between the responses of triglyceride-rich lipoproteins in blood plasma con­
taining apolipoproteins B-48 and B-100 to a
fat-containing meal in normolipidemic
humans// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. —
1993.- 90:2069-2073.
Schneider
D.J.,
Nordt
T.K.,
Sobel
B.E.
Stimulation by proinsulin of expression of
plasminogen activator inhibitor type-1 in
endothelial cells// Diabetes. - 1992. - 41:
890-895.
Schneider D.J., Sobel B.E. Augmentation of syn­
thesis of plasminogen activator inhibitor type 1
by insulin and insulin-like growth factor type I:
implications for vascular disease in hyperinsulinemic states// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. —
1991. - 88:9959-9963.
Schoonjans K, Martin G, Staels B., Auwerx J.
Peroxisome proliferator-activated receptors,
orphans with ligands and functions// Curr
Opin. Lipidol. - 1997. - 8:159-166.
Schumacher M.C., Hasstedt S.J., Hunt S.C. et al.
Major gene effect for insulin levels in familial
NIDDM pedigrees// Diabetes. - 1992. - 41:
416-423.
Scott J. New chapter for the fat controller//
Nature. - 1996. - 379:113-114.
Segal K.R., Landt M., Klein S. Relationship
between insulin sensitivity and plasma leptin
concentration in lean and obese men//
Diabetes. - 1996. - 45:988-991.
Seidell J.C., Oosterlee A., Deurenberg P. et al.
Shaw J.E., Chisholm D.J. Epidemiology and pre­
vention of type 2 diabetes and the metabolic
syndrome// Med. J. Aust. - 2003. - 179:
379-383.
Shaw J.E., Zimmet P.Z., George K., Alberti M.
Metabolic syndrome — do we really need a new
definition?// Metabolic syndrome and related
disorders. - 2005. - Vol. 3. - №3. - P. 191 -193.
Shepherd J., Packard C.J. Lipid transport through
the plasma: the metabolic basis of hyperlipidaemia. [Review]. In: Shepherd J., ed.
Lipoprotein metabolism// Baillieres Clin.
Endocrinol. Metab. - 1987. - 1:495-514.
Shepherd PR., Nave B. T., Rincon J., Nolte L.A. et
al. Differential regulation of phosphoinositide
3-kinase adapter subunit variants by insulin in
human skeletal muscle// J. Biolog. Chem. —
1997. - 272:19000-19007.
Shepherd PR,
Withers D.J.,
Siddle K.
Pho-
sphoinositide-3-kinase: the key switch mecha­
nism in insulin signaling//Biochem. J. —
1998. - 333:471-490.
Sheu W.H., JengC.Y., Young M.S., Le W.J., Chen
Y. T. Coronary artery disease risk predicted by
insulin resistance, plasma lipids, and hyperten­
sion in people without diabetes// Am. J. Med.
Sci. - 2000. - 319:84-88.
Simanonok J.P. Non-ischemic hypoxia of the
arterial wall is a primary cause of atherosclero­
sis // Med. Hypotheses. - 1996. - Vol.46. №2. - P.155-161.
Sligte K., Bourass I., SelsJ.P. etal. Non-alcoholic
steatohepatitis: review of growing medical
problem// Europ. J. Intern. Med. — 2004. —
15:10-21.
Smith J.E. Erythrocyte deformability // Ed.
Agar N.S., Board P.J. Red blood cells of
domestic mammals. — Amsterdam, 1983. —
P. 55-112.
Sonnenberg G.E., KrakowerGR., Kissebah A.H. A
novel pathway to the manifestations of meta­
bolic syndrome/// Obes. Res. - 2004. - 12(2):
180-192.
Sorensen K.E., Celermajer D.S., Georgakopou-
Abdominal fat depots measured with comput­
ed tomography: effects of degree of obesity, sex
and age// Eur. J. Clin. Nutr. - 1988. - 42:
805-815.
los D. et al. Impairment of endotheliumdependent dilation is an early event in children
with familial hypercholesterolemia and is
related to the lipoprotein (a) level// J. Clin.
Invest. - 1994. - 93(l):50-55.
Selby J. V., Ettinger B., Swain B.E., Brown J.B.
Sorensen K.E., Celermajer D.S., Spiegelhalter D.J.
First 20 months' experience with use of met­
formin for type 2 diabetes in a large health
maintenance organization// Diabetes Care. —
1999. - 22:38-44.
et al. Non-invasive measurement of human
endothelium dependent arterial responses:
accuracy and reproducibility// Br. Heart. J. —
1995. - 74(3):247-253.
Sorensen K.E., Kristensen І.В., Celermqjer D.S.
Atherosclerosis in the human brachial artery//
J. Am. Coll. Cardiol. - 1997. - 29(2):
318-322.
Sparks J.D., Sparks C.E. Insulin regulation of triacylglycerol-rich lipoprotein synthesis and
secretion// Biochimica et Biophysica Acta. —
1994. - 1215:9-32.
Sprague R.S., Ellsworth M.I., Stephenson A.H. et
al. The red blood cell link to NO and local
control of the pulmonary circulation //
American Journal of Physiology. — 1996. —
Vol.40. - № 6. - P. H2717-H2722.
SprangerJ., KrokeA., MJiligM. et al. Adiponectin
and protection against type 2 diabetes melli­
tus// Lancet. - 2003. - 361:226-228.
Stampher M.J., Sacks F.M., Salvini S. et al. A
prospective study of cholesterol, apolipoproteins and the risk of myocardial infarction//N.
Engl. J. Med. - 1991. - 325:373-381.
State-Specific Trends in High Blood Cholesterol
Awareness Among Persons Screened. -United
States, 1991-1999// J.A.M.A. - 2001. 286:1706-1707.
Steinberg D., Parthasaratry S., Carew T.E. et al.
Beyond cholesterol: modification of low-den­
sity lipoprotein that increase its atherogenicity.
[Review]// N. Engl. J. Med. - 1989. 320:915-922.
Steinberg H.O., Baron A.D. Vascular function,
insulin resistance and fatty acids// Diabetologia. - 2002. - 45:623-634.
Steinberg H.O., Chaker H., Learning R. et al.
Obesity/insulin resistance is associated with
endothelial dysfunction// J. Clin. Invest. —
1996.- 97:2601-2610.
Steppan CM., Bailey S. T., Bhat S. et al. The hor­
mone resistin links obesity to diabetes//
Nature. - 2001. - 409:307-312.
Stern M.B. Strategies and prospects for finding
insulin resistance genes// J. Clin. Invest. —
2000. - 106:323-327.
Stern M.P., Mitchell B.D. Genetics of insulin
resistance. In Contemporary endocrinology.
Insulin resistance: the metabolic syndrome X//
Humana Press Inc. Totowa, New Jersey,
USA. - 1999. - P. 3-18.
Stone B.G., Van Thiel D.H. Diabetes mellitus and
the liver//Semin. Liv. Dis. - 1985. - 5:8-28.
Stouthard J.M., Romijn J.A., Van der Poll T. et al.
Endocrinologic and metabolic effects of inter­
leukin-6 in humans// Am. J. Physiol. —
1995. - 268:E813-E819.
Streicher R.,
Kotzka
J.,
Muller-Wieland D.,
Siemeister G. et al. SREBP-1 mediates activa­
tion of the low density lipoprotein receptor
promoter by insulin and insulin-like growth
factor-I // J. Biol. Chem. - 1996. 271:7128-7133.
Stumvoll M., Mitrakou A., Pimenta W. et al. Use
of the oral glucose tolerance test to assess
insulin release and insulin sensitivity//
Diabetes Care. - 2000. - 23:295-301.
Stumvoll M., Nurjhan N., Perriello G. et al.
Metabolic effects of metformin in noninsulin-dependent diabetes mellitus// N. Engl.
J. Med. - 1995. - 333:550-554.
Stumvoll M., Van haeften Т., Fitsche A. Oral glu­
cose tolerance test indexes for insulin sensitiv­
ity and secretion based on various availabilities
of sampling times// Diabetes Care. — 2001. —
24:796-797.
Svensson P., De Faire U., Sleight P. et al. Compa­
rative Effects of Ramipril on Ambulatory and
Office Blood Pressures A HOPE Substudy//
Hypertension. - 2001. - 38:28-32.
Taghibiglou C, Carpentier A., Van Iderstine S.C et
al. Mechanisms of hepatic very low density
lipoprotein overproduction in insulin resist­
ance. Evidence for enhanced lipoprotein
assembly, reduced intracellular Apo В degrada­
tion, and increased microsomal triglyceride
transfer protein in a fructose-fed hamster
model, [erratum appears in J. Biol. Chem.
2001. - 276(23):20804]// J. Biol. Chem. 2000. - 275:8416-8425.
Takahashi S., Moriwaki Y., Tsutsumi Z. et al.
Increased visceral fat accomulation further
aggravates the risk of insulin resistance in
gout// Metabolism. - 2001. - 50(4): 393-398.
Takahashi S., Yamamoto Т., Moriwaki Y. et al.
Impaired lipoprotein metabolism in patients
with primary gout — influence of alcohol
intake and body weight// Br. J. Rheumatol. —
1994. - 33:731-734.
Takanashi M., Funahashi Т., Shimomura I. et al.
Plasma leptin levels and boby fat. — disribution// Horm. Metab. Res. - 1996. - 28:
751-752.
Talbot J.A., Bicknell E.J., Rajkhowa M. et al. // J.
Clin. Endocrinol. Metab. - 1996. - Vol. 81. P. 1979-1983.
Talbott E., Guzick D. et al. Coronary heart disease
risk factors in women with polycystic ovary
syndrome//Alter. Throm. Vas. Biol. — 1995. —
15:821-826.
Tan C.E., Ma S., Wai D. et al. Can we apply the
National Cholesterol Education Program
Adult Treatment Panel definition of the meta­
bolic syndrome to Asians?// Diabetes Care. —
2004. - 27:1182-1186.
Tanner F.C., Noll G, Boulanger CM., Luscher
T.F. Oxidized low density lipoproteins inhibit
relaxations of porcine coronary arteries: role of
scavenger receptor and endothelium-derived
nitric oxide// Circulation. — 1991. —
83:2012-2020.
Taskinen M.R. Lipoprotein lipase in diabetes.
[Review] [92 refs]// Diabetes-Metabolism
Rev. - 1987. - 3:551-570.
Taskinen M.R. Starategies for the diagnosis of
metabolic syndrome// Curr Opin. Lipidol. —
1993. - 4:434-443.
Tatti P., Pahor M., Byington R.P. et al. Outcomes
results of the fosinopril versus amlodipine car­
diovascular events trial (FACET) in patients
with hypertension and NIDDM // Diabetes
Care. - 1998. - Vol. 21. - P. 597-603.
Taylor S.I. Lecture: molecular mechanisms of
insulin resistance. Lessons from patients with
mutations in the insulin-receptor gene//
Diabetes. - 1992. - 41:1473-1490.
TedguiA., MallatZ. Cytokines in Atherosclerosis:
Pathogenic and Regulatory Pathways//
Physiol. Rev. - 2006. - 86(2):515-581.
Tetsuya Shiuchi, Tai-Xing Cui, Lan Wu, Hironori
Nakagami et al. ACE Inhibitor Improves
Insulin Resistance in Diabetic Mouse Via
Bradykinin and NO// Hypertension. —
2002. - 40:329-334.
The ALLHAT Officers and Coordinators for the
ALLHAT Collaborative Research Group.
Major Outcomes in High-Risk Hypertensive
Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel
Blocker vs Diuretic The Antihypertensive and
Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart
Attack Trial (ALLHAT) //J.A.M.A. - 2002. 288:2981-2997.
The IDF consensus worldwide definition of the
metabolic syndrome, http://www.idf.org/webdata/docs/IDF_Metasyndrome_definition.pdf.
Third report of the National Cholesterol
Education Program Expert Panel on detec­
tion, evaluation and treatment of high blood
cholesterol on adults (Adult Treatment
Panel III). Final report. NIH Publication. —
2002. -№02-5215:284.
Thompson G.R., Soutar A.K., Spengel F.A. et al.
Defect of receptor mediated low density
lipoprotein catabolism in homozygous familial
hypercholesterolemia and hypothyreoidism in
vivo// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1981. 78:2591-2595.
Tietz N.W. Clinical Guide to Laboratory Tests
Third Edition. WB Saunders. - 1995. P.176-177.
Tontonoz P., Nagy L., Alvarez J G.A., Thomazy V.A.
et al. PPAR y-promotes monocyte/ macro­
phage differentiation and uptake of oxidized
LDL//Cell. - 1998. - 93:241-252.
Toronto Working Group on Cholesterol Policy.
Asymptomatic hypercholesterolemia: a clini­
cal policy review//!. Clin. Epidemiol. —
1990.- 43:1028-1121.
Tozuka M., Fidge N. Purification and characteri­
zation of two high-density lipoprotein-bir pro­
teins from rat and human liver// Biochem. J. —
1989. - 261:239-244.
U.S. Preventive Services Task Force. Guide to
Clinical Preventive Services: Report of the
U.S. Preventive Services Task Force, 2d ed. —
Baltimore: Williams & Wilkins, 1996.
UK Prospective Diabetes Study Group Effect of
intensive blood-glucose control with met­
formin on complications in overweight patients
with type 2 diabetes (UKPDS 34)// Lancet. 1998. - 352:854-865.
Utermann G. Apolipoprotein E polymorphism in
health and disease. [Review]// Am. Heart. J. —
1987. - 113:433-440.
Vague P., Raccah D., Scelles V. Hypofibrinolysis
and the insulin resistance syndrome// Int. J.
Obes. - 1995. - 19:11-15.
Vanhala M., Kumpusalo E., Takala J. Metabolic
syndrome. — a cluster of hypertension, dislipidemia and hyperinslinemia the association
with obesity //XVII Congress of the European
Sosiety of cardiology. — Amsterdam, Nether­
lands: CD Conifer Information System. —
1995. - P. 488.
Vanhala M.G., Pitkajarvi T.K., Kumpusalo E.J.,
Takala J.K. Metabolic syndrome in middleaged Finnish population// J. Cardiovasc.
Risk. - 1997.- 4:291-295.
van't Hooft F.M., Ruotolo G, Boquist S. et al.
Human evidence that the apolipoprotein A-II
gene is implicated in visceral fat accumulation
and metabolism of triglyceride-rich lipopro­
teins// Circulation. - 2001. - 104:1223-1228.
Virkamaki A., Kohjiro U., Kahn R.C. Protein-pro­
tein interaction in insulin signaling and the
molecular mechanisms of insulin resistance//
J. Clin. Investig. - 1999. - 103:931-943.
Wachtell K. et al. Cardiovascular Morbidity and
Mortality in Hypertensive Patients With a
History of Atrial Fibrillation.The Losartan
Intervention for End Point Reduction in
Hypertension (LIFE) Study// J. Am. Coll.
Cardiol. - 2005. - 45:705-711.
Wanless I.R., Lentz JS. Fatty liver hepatitis
(steatohepatitis) and obesity: an autopsy study
with analysis of risk factors// Hepatology. —
1990. - 12:1106-1110.
Watkins P.B., Whitcomb R.W. Hepatic dysfunction associated with troglitazone// N. Engl. J.
Med. - 1998. - 338:916-917.
Weigert C, Hennige A.M., Brodbeck K. et al.
Interleukin-6 acts as insulin sensitizer on
glycogen synthesis in human skeletal muscle
cells by phosphorylation of Ser473 of Akt //
Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2005. —
289:E251-E257.
Welch G.N., Loscalzo J. Homocysteine and
atherothrombosis// N. Engl. J. Med. - 1998:
338:1042-1050.
Wendelhag I., Fagerberg B., Hulthe J. et al.
Endothelium-dependent flow-mediated vasodilatation, insulin resistance and the metabolic syndrome in 60-year-old men// J. Intern.
Med. - 2002. - 252(4):305-313.
Weyer C, Funahashi T., Tanaka S. et al. Hypo-
adiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance
and hyperinsulinemia// J. Clin. Endocrinol.
Metab. - 2001. - 86:1930-1935.
Weyer C, Pratley R.E. Fasting and postprandial
plasma concentrations of acylation-stimulation protein (ASP) in lean and obese Pima
Indians compared to Caucasians//Obes.
Res. - 1999. - 7:444-452.
WHO. Obesity: Preventing and Managing the
Global Epidemic: report of a WHO Consultation on Obesity, Geneva. WHO. - 1997.
Wild R.A., Alaupovic P., Parker I.J. Lipid and
Windier E.E., Kovanen P.T., Chao Y.S. et al. The
estradiol-stimulated lipoprotein receptor of rat
liver: a binding site that memrane mediates the
uptake of rat lipoproteins containing apoprotein B and E// J. Bio.l Chem. - 1980. 255:10464-10471.
Winocour P.H., Durrington P.N., Ishola M. et al.
Lipoprotein abnormalities in insulin-dependent diabetes mellitus// Lancet. — 1986. —
1:1176-1178.
World Health Organ. Obesity: preventing and
managing the global epidemic. Report of a
WHO consultation// Tech. Rep. Ser. —
2000. - 894: i-xii, 1.
Wu M.S., Johnston P., Sheu W.H. et al. Effect of
metformin on carbohydrate and lipoprotein
metabolism in NIDDM patients// Diabetes
Care. - 1990. - 13:1-8.
Xia Z., Sniderman A.D., Cianflone K. Acylation-
stimulating protein (ASP) deficiency induces
obesity resistance and increased energy expenditure in ob/ob mice// J. Biol. Chem. —
2002. - 277:45874-45879.
Yeni-Komshian H., Carantoni M., Abbasi F.,
Reaven G.M. Relationship Between Several
Surrogate Estimates of insulin Resistance and
Qualification of Insulin-Mediated Glucose
Disposal in 490 Healthy Nondiabetic Volunteers// Diabetes Care. - 2000. - 23:171-175.
Yoshimasa Y., SeinoS. etal. Insulin resistance diabetes due to a point mutacion that privents
insulin proreceptor processing/ Science. —
1988. - 240:784-789.
Yu K.C., Cooper A.D. Postprandial lipoproteins
and atherosclerosis. [Review] [287 refs]. Frontiers in Bioscience. - 2001. - 6:D332-D354.
Yudkin
J.S.,
Kumari
M.,
Humphries
S.E.,
Mohamed-Ali V. Inflammation, obesity, stress
and coronary heart disease: is interleukin-6 the
link?//Atheroscl. - 2000. - 148:209-214.
Yudkin S.J., Stehouwer CD., Emeis J.J., Cop-
pack S. W. C-reactive protein in healthy subjects: associations with obesity, insulin resistance and endothelial dysfunction: a potential
role for cytokines originating from adipose tisWilliams S.B., Cusco J.A., Roddy M.A. et al.
sue?// Arterioscl. Thromb. Vase. Biol. — 1999:
Impaired nitric-oxide mediated vasodilation in
19:972-978.
patients with non-insulin dependent diabetes Zawadzki J.K., Dunaif A. Diagnostic criteria for
mellitus// J. Am. Coll. Cardiol. - 1996. - 27:
polycystic ovary syndrome: toword a rational
567-574.
approach. — Oxford, UK: Black-well ScientiWilson P. W., Abbott R.D., Castelli W.P. High denfic, 1992. - P. 377-384.
sity lipoprotein cholesterol and mortality. The Zemel M.B. Insulin resistance, obesity and hypertension: an overview. J Nutr. — 1995. —
Framingham Heart Study// Arteriosclerosis. —
P. 1715-1717.
1988. - 8:737-741.
apolipoprotein abnormalities in hirsute
women// Am. J. Obstet. Gynecol. — 1992. —
166:1191.
ZimmetP., Boyko E.J., CollierG.R. etal. Etiology
of the metabolic syndrome: potential role of
insulin resistance, leptin resistance, and other
players//Ann. N.-Y. Acad. Sci. - 1999. - 89:
25-44.
Zimmet P.Z., Collins V.R., de Courten M.P. etal. Is
there a relationship between leptin and insulin
sensitivity independent of obesity? A popula­
tion-based study in the Indian Ocean nation of
Mauritius: Mauritius NCD Study Group//
Int. J. Obes. - 1998. - 22:171-177.
Zinchuk V. Effect of NO-synthase inhibition on
hemoglobin-oxygen affinity and lipid peroxi­
dation in rabbits during fever // Respiration. —
1999. - Vol. 66. - №5. - P. 448-454.
Zinman В., Hanley A.J.G., Harris S.B. et al.
Circulating tumor necrosis factor-a concentra­
tions in a native Canadian population with high
rates of type 2 diabetes mellitus//J. Clin. E.
Zizek В., Poredos P. Insulin resistance adds to
endothelial dysfunction in hypertensive
patients and in normotensive offspring of sub­
jects with essential hypertension// J. Intern.
Med.
Алмазов
В.А.,
Благосклонная
Я.В.,
Шлях-
то Е.В., Красильникова Е.И. Метаболичес­
кий сердечно-сосудистый синдром. —
СПб: Изд-во СПбГМУ, 1999. - 208 с.
Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И., Жукова А.В.
Синдром ИР // Артериальная гипертен­
зия. - 1997. - Т. 3. - №1. - С. 7-17.
Балаболкин М.И. Роль ИР в патогенезе сахар­
ного диабета 2-го типа// Тер. арх. — 2003. —
№ 1. - С. 72-77.
Балаболкин М.И. Эндокринология// М.Уни­
версум паблишинг, 1998. — 582 с.
Бойцов С.А., Голощапов А.В. Связь основных
параметров метаболического сердечно-со­
судистого синдрома со степенью наруше­
ния углеводного обмена и выраженностью
абдоминального ожирения у мужчин//
Артериальная гипертензия. — 2003. —
Т. 9. - №2.
Буеверов А.О. Оксидативный стресс и его роль
в повреждении печени// Рос. журн. гастро­
энтерологии, гепатологии, колопроктолог и и . - 2002.- 4:21-25.
Бутрова С.А. Синдром ИР при абдоминаль­
ном ожирении// Леч. врач. — 1999. — 7:
26-29.
Гинзбург М.М. Ожирение и метаболический
синдром. Влияние на состояние здоровья,
профилактика и лечение. — Самара: Парус,
2000. - 160 с.
Гинзбург М.М., Козупица Г.С. Значение рас­
пределения жира при ожирении//Пробл.
эндокринологии. — 1996. — Т. 42. — №6. —
С. 30-34.
Грацианский Н.А., Качалков Д.В., Давыдов С.А.
Связь реакции коронарных артерий на
внутрикоронарное введение ацетилхолина
с факторами риска ишемической болезни
сердца// Кардиология. — 1994. — 12:21—27.
Демидова Т.Ю., Аметов А.С., СмагиЛ.В. Мок-
сонидин в коррекции метаболических на­
рушений и эндотелиальной дисфункции
у больных сахарным диабетом типа 2, ассо­
циированным с артериальной гипертензией// Артериальная гипертензия. — 2004. —
Т. 10. - №2.
Диагностика и коррекция нарушений липид­
ного обмена с целью профилактики и ле­
чения атеросклероза. Российские реко­
мендации// Кардиоваскул. тер. и профилак. Приложение. — 2004.
Диденко В.А. Метаболический синдром X: ис­
тория вопроса и этиопатогенез //Лаборатор. мед. - 1999. - №2. - С. 49-56.
Егоров М.Н., Левитский Л.М. Ожирение. —
М.: Медицина, 1964. - 306 с.
Задионченко
B.C.,
Адашева
Т.В., Демиче-
ва О.Ю. и др. Артериальная гипертония при
метаболическом синдроме: патогенез, ос­
новы терапии// Consilium medicum. —
2004. - Т. 6. - №9.
Зверко В.Л., Ракуть B.C., Зинчук В.В. Патоге­
нетическое значение деформируемости
эритроцитов в механизмах развития гестоза // Медицинские новости. — 1999. —
№7. - С. 51-52.
Зимин Ю.В. Происхождение, диагностичес­
кая концепция и клиническое значение
синдрома ИР или метаболического синд­
рома X // Кардиология. - 1998. — № 6. —
С. 71-81.
Зинчук В.В., Борисюк М.В. Роль кислородсвязующих свойств крови в поддержании прооксидантно-антиоксидантного равновесия
организма // Успехи физиологических на­
ук. - 1999. - Т. 30. - №3. - С. 38-48.
Иванова О.В., Соболева Т.Н., Карпов Ю.А.
Эндотелиальная дисфункция — важный
этап развития атеросклеротического пора­
жения сосудов (обзор литературы — 1)//
Тер. арх. - 1997. - 6:75-78.
Карнейро де Мур М. Неалкогольный стеатогепатит. Клинические перспективы в гастро­
энтерологии, гепатологии. — 2001. —
2:12-15.
Каро К, Педли Т., Шротер Р. и др. Механика
кровообращения. — М.: Мир, 1981. — 624 с.
Катюхин Л.Н. Реологические свойства эрит­
роцитов. Современные методы исследова­
ния // Российский физиологический жур­
нал им. И.М.Сеченова. - 1995. — Т. 81. —
№6. - С. 122-129.
Климов А.Н., Никульчева И.Г. Обмен липидов
и липропротеидов и его нарушения. Руко­
водство для врачей. — СПб: Питер, 1999.
Ланг Г.Ф. Гипертоническая болезнь. — Л.,
1950.
Левтов В.А., Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Рео­
логия крови. — М.: Медицина, 1982. —
272 с.
Лесной С. К. Частичная резекция яичников
при олигоменорее и аменорее//Акуш.
и гин. - 1928. - №2. - С. 184-191.
Мамедов М.Н. Необходимо ли определение
ИР для диагностики метаболического син­
дрома в клинической практике?/ М.Н.Ма­
медов, Р.Г.Оганов // Кардиология. —
2005. - № 4. - С. 92-96.
Мамедов М.Н. Руководство по диагностике
и лечению метаболического синдрома /
Под ред. Р.Г.Оганова. — М.: Полиграф Хол­
динг, 2004. — 78 с. // Кардиология. —
2005. - №4. - С. 77.
Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эн­
докринолога// Рос. мед. журн. — 2001. —
9(2):25-29.
Мясников А.Л. Гипертоническая болезнь. —
М., 1954.
Мясников А.Л., Замыслова К. И. Гипертоничес­
кая болезнь / В кн.: «Многотомное руко­
водство по внутренним болезням» / Под
ред. Е.М.Тареева. Т. 2. - М., 1964.
Никитин Ю.П., Казека Г.Р., Симонова Г.И.
Распространенность компонентов метабо­
лического синдрома X в неорганизованной
городской популяции (эпидемиологичес­
кое исследование)// Кардиология. —
2001. - 9:37-40.
Оеанов Р.Г. Профилактическая кардиология:
от гипотез к практике // Кардиология. —
1999. - № 2. - С . 4-10.
Оганов Р.Г., Перова Н.В., Мамедов М.Н., Ме-
тельская В.А. Сочетание компонентов ме­
таболического синдрома у лиц с артери­
альной гипертонией и их связь с дислипидемией//Тер. арх. - 1998. - 12:19-23.
ОльбинскаяЛ., Боченков Ю., Железных Е. Сим­
патическая гиперактивность в развитии
артериальной гипертензии с метаболичес­
кими нарушениями: подходы к фармако­
терапии// Врач. - 2004. - №7. - С. 4-8.
Остроумова О.Д., Ватутина A.M., Зыкова АА.
Можно ли назначать бета-блокаторы при
сахарном диабете?// Артериальная гипер­
тензия. - 2002. - Т. 4. - №3.
Панков Ю.А. Лептин — пептидный гормон
адипоцитов // Биоорганич. химия. —
1996. - Т. 22(3). - С. 228-233.
Перова П.В., Метельская В.А., Мамедов М.П.,
Оганов Р.Г. Методы раннего выявления
и коррекции метаболического синдрома //
Профилактика заболеваний и укрепления
здоровья. - 2001. - 4(1):18—31.
Першуков И.В., Самко А.Н., Павлов Н.А. и др.
Состояние эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой функций неизмененных
и малоизмененных коронарных артерий
у больных с болевым синдромом в грудной
клетке// Кардиология. — 2000. — 1:13—20.
Погорелова О.А., Балахонова Т.В. Методы оп­
ределения диаметра плечевой артерии
с помощью ультразвукового сканирова­
ния// Визуализ. клин. - 1997. - 10:47-54.
Ройтберг Г.Е., Кондратова Н.В. Влияние G/A-
полиморфизма гена фактора некроза опухолей-альфа на риск развития и клиничес­
кие проявления метаболического синдро­
ма// Вестник РГМУ. - 2004. - №6(37). С. 10-16.
Ройтберг Г.Е., Кондратова Н.В. Оценка пока­
зателей углеводного и липидного обмена
у мужчин и женщин с различными аллеля­
ми гена фактора некроза опухолей-альфа//
Профилактика заболеваний и укрепления
здоровья. - 2004. - №4. - С. 7-11.
Ройтберг Г.Е., Тихонравов А.В., Ушакова Т.И.,
Дорош Ж. В. Взаимосвязь полиморфизма
гена АПФ с развитием ИР и компенсатор­
ной гиперинсулинемии // Сб. тезисов, по­
священный юбилею МВФ.
Селезнев С.А., Назаренко Г.И., Зайцев B.C.
Клинические аспекты микрогемоциркуляции. - Л.: Медицина, 1985. - 208 с.
Скардс Я.В., Витолс А.Я. Гибкий онкометр для
определения объема кровотока предплечья
и голени методом венозной окклюзионной
плетизмографии//Физиол. журн. СССР. —
1974. - 10:16-18.
Соболева Г.Н., Иванова О.В., Карпов Ю.А. Сос­
Чернух A.M., Александров П.Н., Алексеев О.В.
тояния эндотелия при артериальной ги­
пертонии и других факторах риска разви­
тия атеросклероза, часть 2-я// Тер. арх. —
1997.- 9:80-83.
Микроциркуляция. — М.: Медицина,
1984. - 432 с.
Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия —
причина или следствие метаболического
синдрома? // РМЖ. - 2001. - Т. 9. - №2.
Сунцов Ю.И., Кудрякова СВ. Эпидемиология
нарушенной толерантности к глюкозе//
Пробл. эндокринол. — 1999. — 2:48—52.
Чазов Е.И. Проблемы первичной и вторичной
профилактики сердечно-сосудистых забо­
леваний // Тер. арх. - 2002. - №9. - С. 5-8.
Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический
синдром // Consilium medicum. — 2002. —
Т. 4. - № 1 1 . - С. 587-592.
Шурыгин Д.Я., Вязицкий П.О., Сидоров КА.
Ожирение. — Л.: Медицина, 1980. — 262 с.
Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонов Н.А.,
Яковенко А.В. Метаболические заболева­
ния печени: проблемы терапии. — Фарматека. - 2003. - 10:47-52.