министерство здравоохранения российской федерации гоу впо
advertisement
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ГОУ ВПО «СТАВРОПОЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» На правах рукописи Калоева Анна Александровна МОРФОЛОГИЯ И МОРФОГЕНЕЗ ЭНДЕМИЧЕСКОГО ЗОБА 14.03.02 – патологическая анатомия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор В.С. Боташева Ставрополь - 2015 1 ОГЛАВЛЕНИЕ 5 ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА I. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ЭНДЕМИЧЕСКОГО ЗОБА (обзор литературы) 1.1. Йод и его значение для организма человека 11 1.2. Общие сведения об эндемическом зобе 13 1.3. Этиология и патогенез эндемического зоба 18 1.4. Клиника и диагностика зоба 24 1.4. Патологическая анатомия эндемического зоба 32 ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 39 ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ АНАЛИЗ 3.1. Анализ тиреоидной патологии в Республике Северная Осетия-Алания 45 3.2. Анализ операционного материала при тиреоидной патологии в 55 Республике Северная Осетия-Алания ГЛАВА IV. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭНДЕМИЧЕСКОГО ЗОБА 4.1. Исследование контрольного материала 58 4.2. Гистологическая характеристика диффузного коллоидного зоба 62 4.3. Гистологическая характеристика узлового зоба 67 4.4. Гистологическая характеристика диффузно-узлового зоба 77 4.5. Гистологические признаки пролиферирующего зоба 78 ГЛАВА V. ПОКАЗАТЕЛИ ОБЛАСТЕЙ ЯДРЫШКОВЫХ 86 ОРГАНИЗАТОРОВ ПРИ ЗОБЕ ГЛАВА VI. ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ 93 ЗОБЕ ГЛАВА VII. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ АУТОПСИЙНОГО МАТЕРИАЛА 101 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 107 ВЫВОДЫ 114 2 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 116 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 117 3 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ТТГ - тиреотропный гормон; ЩЖ - щитовидная железа; ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения; ТГ - тиреоглобулин; ЦНС - центральная нервная система; ИРФ - ингибиторы ростового фактора; СМОЛ - сокращенный многофакторный опросник личности; ИБС - ишемическая болезнь сердца; ШИК - Шифф-йодная кислота; РНК - рибонуклеиновая кислота; ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота; УЗИ - ультразвуковое исследование; КТ - компьютерная томография; МРТ - магнитно-резонансная томография; ОЯОР - области ядрышковых организаторов. 4 ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы Эндемический зоб - увеличение щитовидной железы, обусловленное дефицитом йода в данном регионе. Йод поступает в организм человека в основном с продуктами питания растительного и животного происхождения. Небольшая часть йода поступает в организм с водой и воздухом. Йод используется для синтеза гормонов щитовидной железы. Дефицит йода приводит к развитию эндемического зоба. Эндемический зоб - это диффузное увеличение щитовидной железы, обусловленное дефицитом поступления в организм йода или другими зобогенными факторами. Для регионов зобной эндемии характерен феномен возрастной трансформации диффузного зоба в узловой [125, 97, 18, 31, 32]. В последние годы большинство исследователей отмечают рост напряженности зобной эндемии, расширение ее границ, что связанно с йодным дефицитом и отсутствием массовых противозобных мероприятий. Йодный дефицит выявлен практически по всей территории Российской Федерации: в Карелии, верховьях Волги, некоторых районах Марийской республики, на Урале, Северном Кавказе, Забайкалье. Установлено, что к районам с йодным дефицитом относятся Швейцария, горные районы Германии, Австрии, Франции, Италии и Испании, центральные районы Африки и Южной Америки. По данным ВОЗ в целом на Земле в регионах йодного дефицита проживают 1,5 миллиарда людей, у 600 миллионов из них имеется увеличение щитовидной железы, а у 40 миллионов - выраженная умственная отсталость в результате йодной недостаточности [27, 118, 155]. Степень разработанности темы исследования Углубленное изучение морфологии и морфогенеза зоба выявило некоторые особенности зобной эндемии в настоящее время. Во-первых, довольно часто зобная эндемия более выражена, чем можно было ожидать при том уровне дефицита йода в данном регионе. Во-вторых, проведение 5 йодной профилактики в этих регионах значительно снижает напряженность зобной эндемии, но не ликвидирует ее полностью. В третьих, лечение эндемического зоба йодсодержащими препаратами нормализирует размеры щитовидной железы лишь у половины пациентов. В четвертых, в структуре зобной эндемии все большее место занимает аутоиммунный тиреоидит. В пятых, зобную эндемию стали фиксировать в йоднаполненных регионах. В связи с этим формирование зобной эндемии связывают с ухудшением экологической обстановки предприятий, а именно, и воздействием воздействием выбросов промышленных солей тяжелых металлов, марганецсодержащей полиметаллической пыли, радионуклидов [28, 149]. По данным ряда авторов зобная эндемия может наблюдаться не только в йоддефицитных, но и в йоднаполненных регионах при наличии других природных струмогенных факторов или же неблагополучной экологической обстановки [44]. Учитывая факт значительного распространения в России йоддефицитных и экологически загрязненных регионов, эндемический зоб в настоящее время чаще имеет смешанный характер. Указанное состояние проблемы явилось основанием для проведения настоящего исследования. Цель исследования: определить характер морфологических изменений при эндемическом зобе и выявить критерии риска рецидивирования и дисплазии в республике Северная Осетия-Алания. Задачи исследования. 1. Изучить динамику распространения тиреоидной патологии в республике Северная Осетия-Алания. 2. Изучить характер патогистологических изменений в щитовидной железе при различных формах зоба. 3. Описать параметры ядрышковых организаторов тиреоцитов при различных формах зоба. 4. Выявить комплекс иммуногистохимических критериев диагностики эндемического зоба. 5. Изучить на секционном материале щитовидных желез спектр скрытой тиреоидной патологии в республике Северная Осетия-Алания. 6 6. Определить критерии диагностики пролиферативного зоба на основании комплекса гистологических, гистохимических, иммуногистохимических и морфометрических данных. Научная новизна исследования 1. Уточнены сведения и получены новые данные о структуре региональной тиреоидной патологии в республике Северная Осетия-Алания, обусловленные йоддефицитом в различных географических зонах и выявлена высокая частота эндемического зоба особенно у лиц молодого возраста. 2. Впервые на аутопсийном материале в республике Северная Осетия-Алания выявлена высокая степень (40%) скрытой тиреоидной патологии, не диагностированной при жизни. 3. Впервые проведена иммуногистохимическая идентификация различных форм эндемического зоба с помощью маркера клеточной пролиферации Ki-67; маркера апоптоза Р 53 и маркера тиреоглобулина. 4. Впервые установлены ядрышковых достоверные организаторов различия тиреоцитов при параметров различных областей формах эндемического зоба. 5. На основании данных комплексного исследования эндемического зоба обоснованы объективные критерии диагностики пролиферирующего зоба. Теоретическая и практическая значимость исследования Результаты иммуногистохимических исследований Ki-67, Р 53 и тиреоглобулина углубляют и расширяют представления о характере морфологических изменений при эндемическом зобе и могут быть использованы в фундаментальных патоморфологических исследованиях. Полученные данные об изменении параметров областей ядрышковых организаторов могут быть использованы в качестве дополнительных критериев оценки пролиферативной активности тиреоцитов при различных 7 формах эндемического зоба, для определения возможности рецидивирования и дисплазии. Полученные данные могут быть использованы в практическом здравоохранении при исследовании операционного материала и интраоперационных биопсий щитовидной железы, что улучшит качество гистологической диагностики эндемического зоба и дисплазий. Полученные сведения о характере структурных изменений при эндемическом зобе могут быть использованы для научных целей, при чтении лекций и проведении практических занятий по патологической анатомии, а также при составлении учебных и справочных пособий. Методология и методы исследования Методология настоящего исследования основана на принципах системного подхода к оценке и анализу патологических процессов в щитовидной железе при эндемическом зобе с позиций комплексного исследования характера пролиферации тиреоидного эпителия. Системный подход позволяет выявить роль пролиферативных процессов в случаях рецидива зоба, возникновении дисплазий и возможной малигнизации. Для реализации цели и задач исследования в работе использованы современные методы исследования: гистохимический, макроскопический, иммуногистохимический, гистологический, морфометрический и статистический, а также определены параметры областей ядрышковых организаторов тиреоцитов. Положения, выносимые на защиту 1. Высокая частота и широкое распространение эндемического зоба в республике Северная Осетия-Алания обусловлено недостаточностью йода, что связано с географическими особенностями данного региона. На аутопсийном материале определяется скрытая тиреоидная патология, не диагностированная при жизни. В структуре региональной тиреоидной патологии преобладает узловой пролиферирующий зоб. 8 2. Комплексная морфологическая, морфометрическая, иммуногистохимическая оценка эндемического зоба, а также показателей областей ядрышковых организаторов позволили пролиферативной активности эндемического выделить степени зоба, критерии риска рецидирования и параметры дисплазий. Степень достоверности и апробация результатов Степень достоверности полученных результатов определяется достаточным количеством материала, адекватно подобранным подтверждающим проведенные иллюстративным материалом, гистологические, гистохимические и иммуногистохимические исследования, а также определением параметров областей ядрышковых организаторов; репрезентативностью выборки изучаемых параметров, которые включены в статистический анализ. Диссертация прошла апробацию на кафедре патологической анатомии ГБОУ ВПО "Ставропольский государственный медицинский университет". Результаты исследования докладывались и обсуждались в материалах II Международной научно-практической конференции молодых ученых (Владикавказ, 2011), в материалах 11-ой научно-практической конференции врачей Карачаево-Черкесской республики с международным участием (2014), заседаниях общества патологоанатомов Северной Осетии (2014). Внедрение результатов исследования в практику Основные положения и выводы диссертации внедрены и используются в учебном процессе на кафедре патологической анатомии ГБОУ ВПО "Ставропольский государственный медицинский университет", в учебный процесс на кафедре патологической анатомии с судебной медициной ГБОУ ВПО "Северо-Осетинская государственная медицинская академия", в работу патологоанатомического отделения МБУЗ "Городская клиническая больница скорой медицинской помощи" г. Ставрополя, в работу патологоанатомического отделения Карачаево-Черкесской республиканской 9 клинической больницы. Внедрение результатов работы в практику подтверждено соответствующими актами. Личный вклад автора в проведенное исследование Автор лично проводил морфологическое исследование операционного и аутопсийного материала микроскопическую щитовидных картину, желез, анализировал и оценивал обобщал макро- и полученные результаты. Автор лично сформулировал цель и задачи исследования, положения, выносимые на защиту, выводы и практические рекомендации. Автору принадлежит основная роль во внедрении результатов исследования, в публикациях и научных докладах. Публикации По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ в том числе 3 из них в изданиях, входящих в перечень ВАК Министерства образования и науки. Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 140 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, обсуждения результатов собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Список литературы включает 216 источников, в том числе 141 отечественных и 75 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 55 рисунками, 14 таблицами. ГЛАВА I. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ЭНДЕМИЧЕСКОГО ЗОБА (обзор литературы) 1.1. Йод и его значение для организма человека 10 Йод – это химический элемент VII группы периодической системы Д.И. Менделеева. Йод был открыт французским химиком Кургуа в 1811 г. Это редкий элемент, его содержание в земной коре составляет 10-4 %. Йод не образует самостоятельных месторождений, рассеян в атмосфере, природной воде, почве и живых организмах. Основным резервуаром йода является мировой океан, откуда он за счет испарения воды в большом количестве поднимается в атмосферу, а затем ветрами перемещается на континент. В составе дождевой воды йод попадает в почву, в живые организмы и снова в почву. Из почвы йод вымывается и переносится в реки и снова в мировой океан. Таким образом, происходит глобальный круговорот йода в природе между океаном и континентом: мировой океан – атмосфера – почва – растения и животные – реки – мировой океан [15, 177]. В природе йод находится в различных органических и неорганических соединениях с натрием, калием и кальцием в виде йодитов и йодатов. В среднем на 1 гектар почвы выпадает десять грамм йода. Однако распределение йода в природе неравномерно. Неравномерность распределения йода в природе зависит от следующих факторов: удаленность от океанов, рельеф местности, кислотно-щелочные свойства почв и воды. Территории, удаленные от океанов, более обделены йодом по сравнению с приморскими районами. Значение рельефа местности заключается в том, что предгорные и высокогорные районы менее насыщены йодом, чем приморские. Щелочные почвы способствуют накоплению йода, а кислые способствуют его выведению. В настоящее время в связи с научнотехническим прогрессом происходит неизбежное загрязнение окружающей среды промышленными отходами, что оказывает негативное влияние на биогеохимические циклы йода в природе [45]. Значение йода для организма человека велико и заключается в том, что йод является обязательным компонентом гормонов щитовидной железы. В 1849 году французский врач Прево впервые высказал мысль о зависимости заболеваний человека зобом и дефицитом йода в окружающей среде. В 1895 11 году Е. Бауман установил, что йод накапливается в щитовидной железе. В 1914 г. Е. Кепдапл выявил, что йод входит в состав гормона щитовидной железы тироксина и составляет 65,2 %. Йод поступает в организм человека в основном с пищевыми продуктами растительного и животного происхождения, с водой и воздухом поступает небольшое количество йода [136]. Общее содержание йода в организме человека составляет 15-20 мг, из них половина содержится в щитовидной железе. Ежедневно щитовидная железа поглощает 60 мкг йодида. Суточная потребность организма в йоде зависит от возраста и в среднем составляет 200 мкг/сутки [3]. В организме человека 70-80 % йода концентрируется в щитовидной железе, в остальных органах (коже, мышцах, костях скелета) йод содержится в небольших количествах. После переваривания в желудочно-кишечном тракте йод всасывается в кровь и поступает в печень, где происходят различные метаболические процессы. Значительное количество йода содержится в центральной нервной системе. Йод является важным микроэлементом для функционирования центральной нервной системы. Дефицит йода в организме приводит к тяжелым дистрофическим и некробиотическим изменениям в нервной ткани [140]. Попадая в организм человека, йод участвует в углеводном и жировом обменах, увеличивает количество глюкозы в крови, усиливает распад гликогена в печени. уменьшается количество холестерина и нейтрального жира, способствует усвоению организмом железа, меди, кобальта, азота, кальция и фосфора. Йод участвует во всех метаболических процессах, усиливает окислительно-восстановительные процессы, положительно влияет на репродуктивную функцию, участвует в дифференцировке тканей эмбриона. В постнатальном периоде йод регулирует основной обмен и способствует нормальному функционированию организма [29]. Йод обладает антисептическими свойствами, т.к. усиливает фагоцитарную активность лейкоцитов, нарушает обменные процессы 12 возбудителя благодаря взаимодействию с аминогруппами белков. При проникновении йода в бактериальные клетки образуется активный кислород, который будучи сильным окислителем разрушает вирусы, простейшие, грибы и гельминты [49]. Соединения йода - сложная система химических регуляторов основного обмена в организме. В организме человека йод находится в виде органических и неорганических соединений. В небольших дозах йод тормозит выработку тиреотропного гормона (ТТГ), что используется для лечения тиретоксикоза. Антисептические свойства йода издавна используются с лечебной целью. Йод выводится из организма в основном через почки, потовые, сальные, слюнные, бронхиальные и половые железы, а также может выводиться с молоком или с желчью [15]. На основании вышеизложенного можно считать, что йод является жизненно необходимым микроэлементом для организма человека. Многие исследователи убеждены в том, что жизнь на земле была бы невозможна без йода. Йод необходим для функционирования всех органов и систем, но наибольшее количество йода концентрируется в щитовидной железе, где происходит его метаболизм и синтез гормонов (тироксина и трийодтиронина). 1.2. Общие сведения об эндемическом зобе Частота заболеваний щитовидной железы, особенно среди населения, проживающего на территориях с радиоактивным загрязнением, постоянно нарастает. Более трети населения мира страдает различными формами тиреоидной патологии. По данным исследователей, в ближайшие годы следует ожидать дальнейшего увеличения числа пациентов с этими заболеваниями. Рост тиреоидной патологии, особенно после Чернобыльской катастрофы, а также, заметное влияние заболеваний щитовидной железы на здоровье, работоспособность и качество жизни определяют повышенный интерес исследователей к дальнейшему изучению структуры и функции этого органа в условиях патологии [119, 133, 17, 131, 94, 95, 89, 78, 182, 139]. 13 Ухудшение промышленных экологической предприятий обстановки негативно и воздействие сказываются на выбросов функции щитовидной железы. В литературе имеется немало данных о влиянии металлов на состояние щитовидной железы. Соли тяжелых металлов играют одну из ведущих ролей в возникновении зобной трансформации. Так, марганецсодержащая полиметаллическая пыль оказывает резкое цитотоксическое действие на клетки щитовидной железы, что отражается на ее функциональном состоянии. Многие техногенные факторы (мутагены, радионуклиды) способны индуцировать развитие патологических изменений щитовидной железы, сопровождающихся усилением пролиферации и повреждением генома железистых клеток [22, 82, 54, 130, 28, 149, 36]. Узловой зоб – собирательное клиническое понятие, объединяющее все пальпируемые очаговые образования в щитовидной железе, имеющие различные морфологические характеристики. Наиболее частым заболеванием (около 90%), протекающим с формированием узловых образований (узлов) щитовидной железы, является коллоидный, в разной степени пролиферирующий зоб, который по морфологии не относится к опухолям щитовидной железы. Узловыми образованиями щитовидной железы могут проявляться аденомы, кисты, «псевдоузлы» при аутоиммунном тиреоидите, различные варианты рака щитовидной железы и другие заболевания. Термин «многоузловой зоб» целесообразно использовать при обнаружении в щитовидной железе 2 узловых образований и более [100, 127, 168]. Узловые образования – самая частая патология щитовидной железы. Распространенность узловых поражений щитовидной железы, по оценкам разных исследователей, составляет от 3 до 7%. Заболеваемость узловым зобом прямо пропорциональна возрасту. Прирост заболеваемости составляет приблизительно 0,1% в молодом возрасте и постепенно достигает 2%. В группе лиц старше 35-40 лет распространенность узловых образований щитовидной железы достигает 46%. За последние 20 лет наблюдается 14 значительное изменение в структуре патологии щитовидной железы с возрастанием удельного веса больных с нетоксическим зобом [90, 26, 39]. Любые функциональные и органические нарушения, развивающиеся в щитовидной железе, вызывая изменения гормонального обмена, проявляются чаще всего изменением ее размеров. Наиболее актуальной проблемой современной тиреоидологии является зобная эндемия. В последние годы большинство исследователей отмечают рост напряженности зобной эндемии, расширение ее границ, связывая это как с йодным дефицитом и отсутствием массовых противозобных мероприятий, так и с ухудшением экологической ситуации. Практически по всей территории РФ выявлен йодный дефицит различной степени выраженности. Установлено, что к районам с йодным дефицитом относятся также континентальная Европа, центральные районы Африки и Южной Америки. По данным ВОЗ в целом на Земле в регионах йодного дефицита проживают 1,5 млрд людей, у 600 млн из них имеется увеличение щитовидной железы, а у 40 млн – выраженная умственная отсталость в результате йодной недостаточности. Таким образом, йоддефицитный зоб является важнейшей медико-социальной проблемой во всем мире [92, 57, 5, 61, 65, 109, 27, 122, 55, 117, 118, 145, 155, 166]. Зобом обозначается увеличение щитовидной железы более 18 мм3 у женщин и более 25 мм3 у мужчин. Равномерное увеличение щитовидной железы называется диффузным зобом, наличие образований в ней – узловым. В регионах йодного дефицита распространенность узлового зоба значительно выше, чем в регионах с нормальным йодным потреблением. Эндемический зоб – диффузное увеличение щитовидной железы, встречающееся в популяции более, чем у 5% детей препубертатного возраста. Зоб обусловлен дефицитом поступления в организм йода или другими зобогенными факторами. В йоддефицитных регионах узловой коллоидный пролиферирующий зоб является одним из начальных этапов морфогенеза йоддефицитных тиреопатий, который спустя многие годы может заканчиваться формированием функциональной автономии щитовидной 15 железы. Для регионов зобной эндемии характерен феномен возрастной трансформации диффузного зоба в узловой. У женщин, особенно в йоддефицитных районах, зоб развивается в 2-3 раза чаще, чем у мужчин, как правило, в периоды, когда повышена потребность в гормонах щитовидной железы, - пубертатном и во время беременности [126, 79, 97, 18, 187, 2005]. Обращает на себя внимание значительная распространенность зоба у детей пубертатного возраста, в основном у девочек. В этом возрасте зоб встречается в 2-3 раза чаще, чем у детей в препубертате, что, безусловно, свидетельствует о возрастании на данном этапе жизни потребности в тиреоидных гормонах и йоде. Распространенность зоба среди школьников на территории РФ варьирует в широких пределах – от 8,5 до 30 % [77, 108, 42]. В последние годы отмечены некоторые особенности зобной эндемии: довольно часто зобная эндемия оказывается более выраженной, чем можно было ожидать при том уровне дефицита йода, который имеет место в данном регионе; проведение йодной профилактики в этих регионах значительно снижает напряженность зобной эндемии, но не ликвидирует ее полностью; лечение эндемического зоба йодсодержащими препаратами позволяет нормализовать размеры ЩЖ лишь у половины пациентов; в структуре зобной эндемии все большее место занимает аутоиммунный тиреоидит. Более того, обращает на себя внимание тот факт, что зобную эндемию стали фиксировать и в йоднаполненных регионах. В большинстве подобных регионов в прежние годы зоб встречался с частотой, характерной для спорадического зоба. Все это дает основание полагать, что природные струмогенные факторы в этом регионе отсутствуют, а формирование зобной эндемии в настоящее время обусловлено ухудшением экологической обстановки. В связи с этим генез и структура эндемического зоба в последние годы претерпели значительные изменения [44]. Следует определить отношение к патогенезу зоба (уточнить нозологический термин) в тех регионах, где по всем эпидемиологическим критериям фиксируется зобная эндемия, однако уровень йодурии (без 16 проведения йодной профилактики) находится в пределах нормальных величин. Обращает на себя внимание тот факт, что эти регионы экологически являются чрезвычайно загрязненными. Хорошо известно, что многие экопатогены крайне неблагоприятно влияют на функцию ЩЖ и тем самым способствуют формированию зоба [44]. Таким образом, зобная эндемия может наблюдаться не только в йоддефицитных, но и в йоднаполненных регионах, если в этих регионах имеют место другие струмогенные (природные) факторы или они экологически неблагополучны. Однако, учитывая факт значительного распространения в России регионов как дефицитных по йоду, так и экологически загрязненных, эндемический зоб в настоящее время чаще имеет смешанный характер, т.е. в генезе зоба в данной ситуации наряду с дефицитом йода принимают участие и другие струмогенные факторы. Безусловно, следует признать факт наличия у большинства пациентов в регионах зобной эндемии именно данной формы эндемического зоба [44]. В регионах, где нет дефицита йода и других струмогенных факторов, основной причиной формирования зоба является дисгормоногенез, обусловленный врожденной ферментопатией. В классификации ВОЗ данный вариант зоба определяется как "дисгормональный зоб". В подобных регионах зоб встречается менее, чем у 5% детей препубертатного возраста, т. е. зоб имеет спорадический характер. Структура спорадического зоба представлена в основном дисгормональным зобом, реже встречается аутоиммунный тиреоидит [44]. В подавляющем большинстве случаев в условиях легкого и умеренного йодного дефицита небольшое увеличение щитовидной железы обнаруживается лишь при целенаправленном обследовании. В условиях тяжелого йодного дефицита зоб может достигать очень больших размеров. В настоящее время во всем мире принята классификация зоба Всемирной Организации Здравоохранения (2001 г.): 17 0 ст. – зоба нет (объем доли не превышает объема дистальной фаланги большого пальца обследуемого); I ст. – зоб пальпируется, но не виден при нормальном положении шеи (отсутствует видимое увеличение щитовидной железы); II ст. – зоб четко виден при нормальном положении шеи [58]. 1.3. Этиология и патогенез эндемического зоба В основе развития диффузных и узловых форм зоба лежат разные причины: йодная недостаточность, генетически обусловленные дефекты синтеза тиреоидных гормонов, зобогенные факторы, связанные с пищей, начальные проявления аутоиммунной патологии (образование тиреоидстимулирующих иммуноглобулинов, ингибирующих связывание ТТГ с рецептором). Однако пермиссивное значение имеют и другие факторы, такие как условия жизни населения, культурный и социальный уровень. Наиболее частой причиной развития диффузных и узловых форм эутиреоидного зоба является дефицит йода. В эндемичных регионах с дефицитом йода связано около 90-95 % случаев увеличения щитовидной железы, у детей – до 99%. В странах, где существует дефицит йода, в структуре заболеваний щитовидной железы преобладают диффузные и узловые формы коллоидного зоба [126, 97, 206, 150, 215, 214]. Недостаточное питание и особенно снижение содержания в пище витамина А приводит к нарушению структуры тиреоглобулина и соответственно синтезу тиреоидных гормонов. Снижение поступление в организм брома, цинка, селена, кобальта, меди, молибдена и избыток кальция, фтора, хрома, марганца также способствуют развитию зобной эндемии. Недостаток микроэлементов в окружающей среде нарушает нормальную гормонообразовательную функцию щитовидной железы, ослабляет систему естественной антиоксидантной защиты и приводит к выраженным морфологическим изменениям. К струмогенным факторам также относят курение, медикаментозные препараты, беременность [1, 115, 81, 102, 8, 205, 210, 213]. 18 В экологически неблагополучных регионах экополютанты способны накапливаться в тиреоидной паренхиме, трансформируя морфоструктуру щитовидной железы и вызывая развитие различных заболеваний, в том числе диффузного или узлового зоба. Причины зобогенного эффекта экопатогенов весьма разнообразны: блокирование ферментов, участвующих в синтезе (приобретенный ТГ микроэлементного состава дисгормоногенез), окружающей среды изменение (микроэлементов), повреждение тиреоцитов. В этих условиях возможность формирования зоба значительно возрастает. С одной стороны, высокий уровень экопатогенов, как и при дефиците йода, способствует снижению активности функциональной ЩЖ и в силу этого компенсаторному увеличению объема органа, с другой — инициирует развитие аутоиммунного тиреоидита. В силу этих причин и в йоднаполненном регионе может формироваться эндемический, но не йоддефицитный зоб [18]. По мнению ряда авторов онковирусы могут являться кофакторами индукции и прогрессирования опухолей щитовидной железы человека. При изучении последовательности вируса SV40 в опухолях щитовидной железы человека различных гистотипов с применением ПЦР и гибридизации были получены следующие данные. Специфический большой Т-антиген SV40 был обнаружен в 66% папиллярных раковых опухолях щитовидной железы и в 100% анапластических. SV40 был обнаружен у 20% пациентов с болезнью Грейвса и у 10% больных с множественным узловым зобом [198]. Несмотря на всю очевидность роли факторов окружающей среды, ряд закономерностей позволяет предположить, что в формировании йоддефицитного зоба определенное значение могут иметь и генетические факторы. Ряд авторов высказывают предположение, что гетерозиготное носительство мутаций может лежать в основе генетической предрасположенности к формированию зоба. Эти дефекты теоретически могут приводить к нарушению различных этапов синтеза гормонов, что в свою очередь вызовет компенсаторное увеличение щитовидной железы. 19 Существуют гипотезы об участии в развитии наследственной предрасположенности к йоддефицитному зобу альтернативного сплайсинга мРНК и различных ген-генных взаимодействий в локусах, отвечающих за транспорт йода [123, 101, 201, 202, 153]. Факторы риска. К группам повышенного риска по развитию социально значимых йоддефицитных заболеваний относят беременных, кормящих женщин и детей. К этим группам следует отнести женщин фертильного возраста, особенно планирующих беременность, девочек-подростков, вопервых, как контингент лиц, у которых наиболее часто формируется зоб, и, во-вторых, потому, что они пополняют ряды женщин фертильного возраста, и детей первого года жизни, начиная с неонатального периода жизни [42]. В регионе легкого йодного дефицита отсутствие йодной профилактики у беременных женщин сопровождается большим, чем в норме, повышением уровня тиреотропного гормона к концу беременности, высокой частотой гипотироксинемии во второй половине беременности (87, 5%). По данным многих авторов, развитие гипотироксинемии у беременной оказывает неблагоприятное воздействие на организм плода: возникает опасность нарушения роста и дифференцировки тканей и органов [25, 23]. Дети в силу своих морфофункциональных и социальных особенностей обладают повышенной чувствительностью к действию вредных факторов окружающей среды, являясь своеобразным «индикатором» экологического неблагополучия в регионе. При этом эндокринной системе, в том числе щитовидной железе, принадлежит ведущая роль в поддержании динамической адаптации растущего организма ребенка к действию внешнесредовых факторов. Эндемическое увеличение щитовидной железы в йоддефицитных районах по данным разных авторов у 9-36% детей сопровождается развитием гипотироксинемии [105]. Возрастание в пубертатном возрасте потребности в тиреоидных гормонах в первую очередь обусловлено активацией функции репродуктивной системы и значительным ускорением темпов роста. Дефицит 20 йода при повышенной потребности в тиреоидных гормонах в этот период жизни снижает функциональную активность щитовидной железы и как следствие формируется зоб. Кроме того, у девочек даже минимальная тиреоидная недостаточность нередко оборачивается нарушением становления репродуктивной функции, а при сохранении гипотироксинемии в фертильном возрасте – бесплодием или, при возможности зачатия, нарушением ментальных функций у потомства [42, 148]. Патогенез. В организме здорового человека содержится 15-20 мг йода, из которых 70-80% находится в щитовидной железе. Йод относится к жизненно важным микроэлементам и играет центральную роль в физиологии щитовидной железы. Этот микроэлемент является не только незаменимым субстратом для синтеза тиреоидных гормонов, но и регулятором гормоногенеза и пролиферации тироцитов. Йод не накапливается в организме и должен постоянно восполняться с пищей. До 80% йода поступает в организм с пищевыми продуктами растительного и животного происхождения и лишь небольшая его доля – с водой и воздухом. Ежедневно щитовидная железа при достаточном поступлении йода секретирует 90-110 мкг тироксина и 5-10 мкг трийодтиронина. Главным стимулятором синтеза и секреции тиреоидных гормонов является тиреотропный гормон гипофиза. Тиреоидные гормоны регулируют процессы энергообразования в организме, синтеза нуклеиновых кислот и белка, а также функционирование органов и тканей. Под воздействием тиреоидных гормонов происходит формирование ЦНС у плода, становление интеллекта и поддержание умственной и физической работоспособности в течение жизни [16, 110, 97, 69, 107, 172, 179, 196]. Если поступление йода в организм ограничено, нормальная секреция тиреоидных гормонов может быть достигнута только в результате перестройки функции щитовидной железы. Патогенез увеличения щитовидной железы в условиях йодного дефицита достаточно сложен. По своей сути формирование зоба является 21 компенсаторной реакцией, направленной на поддержание постоянной концентрации тиреоидных гормонов в организме в условиях йодного дефицита [97, 67, 91, 216]. На первом этапе увеличивается поглощение йода щитовидной железой. Далее происходит изменение внутритиреоидного метаболизма йода – организм более экономно расходует йод, образовавшийся в результате разрушения тиреоидных гормонов, используя его повторно. Свободные атомы йода направляются для синтеза трийодтиронина, биологическая активность которого в три-пять раз выше, чем тироксина. Чтобы захватить больше йода, щитовидная железа увеличивается в размерах – за счет гиперплазии (количества) и гипертрофии (объема) тиреоидных клеток, таким образом формируется эндемический зоб. Изменение объема щитовидной железы в ответ на изменившееся потребление йода происходит в течение нескольких месяцев или даже нескольких лет. На степень увеличения щитовидной железы оказывают влияние степень йодного дефицита, длительность проживания в условиях нехватки йода, профилактические мероприятия, пол, возраст. Эндемический зоб является предрасполагающим фактором для развития многих заболеваний щитовидной железы, в том числе узловых образований и рака. Если дефицит йода не восполнять, то со временем функциональная активность щитовидной железы снижается, уровень тиреоидных гормонов в крови падает. Это приводит к развитию гипотиреоза – клинического синдрома, обусловленного стойким дефицитом в организме тиреоидных гормонов [97, 67, 91]. По современным представлениям, ТТГ является не единственным стимулятором пролиферации тиреоцитов, его пролиферативные и трофические эффекты опосредуются другими внутриклеточными факторами. Исследования последних лет показали, что йод, попадая в тиреоцит, помимо йодтиронинов образует соединения с липидами (йодлактоны). Йодированные липиды служат ингибиторами продукции внутриклеточных стимуляторов роста (ИРФ-1, эпидермального ростового фактора, основого фактора роста фибробластов, трансформирующего ростового фактора и других ростовых 22 факторов). При отсутствии этой блокады факторы роста запускают пролиферативные процессы, результатом которых является гиперплазия тиреоцитов [98, 97]. Многочисленные исследования in vitro и in vivo показали, что ИФР обладает синергизмом с ТТГ и необходим для стимуляции им роста, пролиферации и функционирования тиреоидных клеток, в то время как сам по себе ТТГ такой способностью не обладает. Таким образом, аутокринные ростовые факторы играют немаловажную роль в патогенезе узлового коллоидного зоба, оказывают мощное стимулирующее воздействие на тиреоциты, участвуют в патогенезе неконтролируемого роста ткани щитовидной железы в узловом коллоидном зобе. Гиперплазии щитовидной железы также способствует супероксиддисмутазы, уровень недостаточность которой внутриклеточной уменьшается при снижении поступления йода в организм [21]. В зобно-измененной щитовидной железе наиболее активно пролиферирующие группы клеток или фолликулов образуют отличные от окружающей ткани участки или «узлы». Узел редко бывает один. Как правило, их много и они обнаруживаются в разных сегментах щитовидной железы. В ряде случаев в результате соматических мутаций часть узлов приобретает способность функционировать автономно, т.е. независимо от ТТГ [97, 157]. Описанные патологические изменения развиваются поэтапно. Под действием комплекса стимулирующих факторов при йодном дефиците обеспечивается продукция адекватного количества тиреоидных гормонов в условиях дефицита основного субстрата для их синтеза. В результате у наиболее предрасположенных лиц под влиянием генетических и эпигенетических факторов образуется гетерогенная популяция клеток с преобладанием ТТГ-зависимых нормофункционирующих тиреоцитов. В дальнейшем при сохраняющемся йодном дефиците развивается диффузная гиперплазия тиреоцитов с повышением их функциональной активности, а 23 затем и с увеличением числа автономных нормофункционирующих клонов. Формируется диффузный эутиреоидный зоб (этап I). В зависимости от выраженности йодного дефицита он может развиваться у 10-80 % населения. Отдельные клетки щитовидной железы оказываются более чувствительными к указанным стимулирующим влияниям, в результате чего получают преимущественный рост. Так формируется узловой и многоузловой пролиферирующий зоб (этап II). На очередном, III этапе в отдельных активно делящихся тироцитах начинают запаздывать репаративные процессы, в результате чего накапливаются мутации, среди которых наибольшее значение приобретают так называемые активирующие: они приводят к тому, что дочерние клетки приобретают способность автономно продуцировать тиреоидные гормоны. Конечным этапом естественного морфогенеза йоддефицитного зоба является узловой и многоузловой токсический зоб (этап IV) [126, 9]. Патологическое и прогностическое значение узлового зоба сводится к относительно небольшому риску того, что узловое образование является злокачественной опухолью щитовидной железы; относительно небольшому риску значительно увеличения щитовидной железы со сдавлением окружающих органов и/или формированием косметического дефекта; более существенному риску развития функциональной автономии щитовидной железы и тиреотоксикоза через многие годы после формирования узлового зоба [47]. 1.4. Клиника и диагностика зоба Как правило, зоб (диффузный, узловой) небольших размеров больного не беспокоит, так как сам факт небольшого увеличения щитовидной железы при ее нормальной функции практически не отражается на работе других органов и систем. Жалобы появляются при симптомах сдавления органов шеи и при изменении функционального состояния щитовидной железы. Большинство больных с узлами щитовидной железы находятся в эутиреоидном состоянии. В настоящее время общепризнано, что при любом 24 генезе зоба (дефицит йода, другие струмогенные факторы) со временем снижается функциональная активность щитовидной железы и формируется хроническая гипотироксинемия. Может иметь место скрытая недостаточность щитовидной железы: увеличение объема тиреоидной паренхимы лишь временно компенсирует тиреоидную функцию; в стрессовых ситуациях проявляется дефицит тиреоидных гормонов в организме [76, 96, 120, 211, 183]. Йоддефицитный зоб в зонах тяжелых йоддефицитных заболеваний часто протекает с явлениями гипотиреоза, микседемы и кретинизма, которые могут поражать от 1 до 10% всей популяции. Гипотироксинемия, сопровождающая зоб, ведет к множественным нарушениям в организме, влияя практически на все этапы его развития [11, 174, 193, 208]. Для гипотиреоза характерно снижение обменных процессов, показателем этого является значительное уменьшение потребности в кислороде, замедление окислительно-восстановительных реакций и показателей основного обмена. Происходит торможение процессов синтеза и катаболизма. Универсальным признаком, который проявляется при тяжелом гипотиреозе, является муцинозный отек, наиболее выраженный в соединительнотканных структурах. Накопление глюкозаминогликанов – продуктов белкового распада (производных протеина, глюкуроновой и хондроитинсерной кислот), обладающих повышенной гидрофильностью, вызывает накопление внесосудистой жидкости и натрия [86]. В клинической картине гипотиреоза отмечаются классические признаки: снижение работоспособности, слабость, сухость кожи, хриплый, низкий голос, зябкость, сонливость, расстройство внимания, снижение мыслительных способностей и памяти, отеки. При гипотиреозе, даже субклиническом, выявляются нарушения со стороны различных органов и систем, так как гормоны щитовидной железы определяют функциональное состояние всего организма [76, 51, 59, 124, 75, 164, 161]. 25 К дефициту тиреоидных гормонов наиболее чувствительна центральная нервная система и в первую очередь кора головного мозга. Существует возможность прямого воздействия тиреоидных гормонов на электрическую активность некоторых регионов головного мозга. При гипотиреозе исследован уровень постоянного потенциала головного мозга, являющегося показателем церебрального энергообмена. По данным исследования, при гипотиреозе по сравнению с эутиреозом уровень постоянного потенциала понижен из-за глубокого нарушения нейроэндокринного взаимодействия [56, 138, 195]. При гипотиреозе чаще всего страдает эмоциональная сфера. Механизм, с помощью которого тиреоидные гормоны оказывают влияние на психологический статус пациентов, до конца не ясен. Высказываются предположения о влиянии гормонов щитовидной железы на скорость кровотока и метаболизм глюкозы в головном мозге, о воздействии тиреоидных гормонов на пострецепторные механизмы, способствующие норадренергической и и серотонинергической трансмиссии. Нарушение окислительных процессов и утилизации глюкозы, дефицит макроэргов, снижение активности ферментных систем, задержка жидкости в тканях, в том числе и в нервной, прочие метаболические нарушения – все это отражается на психической деятельности мозга и при латентной тиреоидной недостаточности [76, 12, 10, 128, 171, 152]. Для оценки психологических особенностей пациентов с узловым коллоидным нетоксическим зобом применяли наиболее известные в клинической практике методики: тест СМОЛ (Сокращенный многофакторный опросник для исследования личности), методику «Качество жизни», тест «Отношение к болезни». При анализе взаимосвязи уровня тиреоидных гормонов с показателями базисных шкал теста СМОЛ выявлена прямая зависимость показателя по шкале 9 теста (шкала «гипомания», или «оптимистичность») и содержания в крови гормонов щитовидной железы, свидетельствующая о взаимосвязи 26 сниженного уровня оптимизма, жизнелюбия и активности с недостаточностью тиреоидных гормонов. В группе с узловым зобом суммарный показатель качества жизни был ниже, чем в группе больных, не имеющих зоба [80]. У больных йоддефицитным зобом имеются следующие изменения в психоэмоциональной сфере: психологическая дезадаптация к болезни, повышенный уровень тревожности, нейротизма, снижение интеллектуальной работоспособности и конкретно-действенного обобщению и памяти, типа ослабление мышления, абстрагированию. внимания, нарушение Указанные преобладание способности изменения к обусловлены субклиническим гипотиреозом, который формируется уже при 1 степени увеличения щитовидной железы. Их выраженность не зависит от размеров щитовидной железы и возраста, но усугубляется при давности процесса. При длительном течении эндемического зоба постепенно формируется психоорганический синдром (астенический вариант) или депрессивное состояние. Таким сопровождается образом, развитием йоддефицитный гипотиреоза, что зоб любой приводит к степени снижению интеллекта и изменению эмоционально-личностных качеств больного. По данным многочисленных исследований показатели умственного развития населения, проживающего в условиях йодного дефицита, снижаются в среднем на 10-15%, что негативно отражается на социально-экономическом развитии страны [76, 40, 112, 122, 91, 121, 52, 62, 71, 64]. У детей с диффузным эутиреоидным зобом, проживающих в йоддефицитной местности, имеет место снижение познавательных процессов (памяти, внимания, логического мышления), что может отражаться на их обучаемости. У детей с гипотиреозом могут наблюдаться психологические изменения, при этом чаще всего имеет место депрессия. В районах зобной эндемии особенно часто встречается гипотиреоз с задержкой психического развития (кретинизм), сопровождающийся увеличением щитовидной железы. Недостаток тиреоидных гормонов сказывается на развитии речевых функций. Установлено, что даже преходящая тиреоидная недостаточность, 27 имеющая место на ранних этапах онтогенеза, оказывает влияние на последующее неврологическое развитие детей и формирование их здоровья [6, 48, 72, 83, 84, 88, 7, 116, 104, 111, 19, 41, 135, 137, 180, 194, 191]. Гипофункция щитовидной железы сопровождается нарушением нормальной деятельности спинного мозга. Клиническая картина гипотиреоза может включать в себя нервно-мышечные расстройства: миопатию, псевдомиотонию, гипертрофию мышц и замедленность глубоких рефлексов. Мышечная слабость при гипотиреоидной миопатии выражена не резко и охватывает преимущественно проксимальную мускулатуру конечностей. Поражение периферических нервов проявляется в виде гипотиреоидной полинейропатии и тоннельных нейропатий. Кроме того, при гипотиреозе могут развиваться вегетативные расстройства, которые представлены надсегментарными и сегментарными нарушениями. Неврологические нарушения при гипотиреозе могут проявляться дисфункцией краниальных нервов [2, 60, 30, 132]. При гипотиреозе отмечается поражение сердечно-сосудистой системы, развивается гипокинетический тип гемодинамики, ведущими проявлениями которого служат снижение сердечного выброса и увеличение общего периферического сопротивления. Миокардиодистрофия сопровождается электрической нестабильностью миокарда, протекает с бради- и тахикардией, нарушениями сердечного ритма. В миокарде развиваются специфические изменения: отек, набухание, мышечная дегенерация, что приводит к снижению его сократительной способности. АД обычно снижено, но может развиваться артериальную гипертензию, причем вследствие отечности сосудистой стенки повышается, главным образом, диастолическое давление. Для микседематозного креатинфосфокиназы, Имеет место сердца типично аспартатаминотрансферазы, нарушение липидного обмена, повышение уровня лактатдегидрогеназы. снижение уровня эндотелиальной вазодилатации, что повышается риск развития сердечнососудистых заболеваний. Даже субклинический 28 гипотиреоз является существенным и самостоятельным фактором риска ИБС, инфаркта миокарда и атеросклероза аорты [50, 73, 85, 106, 142, 103, 24, 46, 167, 185, 160, 209, 212, 197]. Наблюдаются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: снижается аппетит, тормозится моторная, секреторная и всасывательная функция желудка и кишечника. Отмечаются метеоризм, отрыжка, тошнота, иногда рвота, упорные запоры, что обусловлено гипоматозной дискинезией кишечника. В результате снижения мышечного тонуса желудочно- кишечного тракта, ослабления его двигательной функции возникает растяжение желудка и кишечника. Может развиться мегаколон, а в рядеслучаев и паралитическая определяется гипо- и кишечная ахлоргидрия со непроходимость. значительным Часто уменьшением содержания пепсина в желудочном соке. Могут иметь место гепатомегалия, дискинезия желчных путей, желчнокаменная болезнь, хронический гепатит – «желтуха» в сочетании с повышением уровня трансаминаз. Гипотиреоз проявляется изменением окислительного метаболизма в органах желудочнокишечного тракта [74, 87, 99, 123, 151, 144, 146, 186, 188, 165]. Щитовидная железа является важнейшим звеном нейроэндокринной системы, оказывающим существенное влияние на репродуктивную функцию. Йоддефицитные заболевания могут быть одним из звеньев патогенеза гинекологической патологии (например, миомы матки, эндометриоза, хронических воспалительных заболеваний придатков матки). Связь между щитовидной железой и репродуктивной системой клиницистам известна, хотя характер этого взаимодействия и уровень, на котором оно осуществляется, пока до конца не изучены. Гиперпродукция тиротропинрилизинг гормона гипоталамусом при гипотироксинемии увеличивает выброс аденогипофизом не только тиреотропного гормона, но и пролактина. У женщин с заболеваниями щитовидной железы практически всегда наблюдаются различные патологические изменения молочных желез [53, 63, 70, 143]. 29 Бессимптомное увеличение щитовидной железы в ответ на хроническую йодную недостаточность активности щитовидной способствует железы, снижению увеличивает функциональной риск нарушения репродуктивной функции (расстройство менструального цикла, бесплодие), осложняет течение беременности и родов (увеличивается количество выкидышей и мертворождений, повышается перинатальная и детская смертность, возрастает риск развития патологических состояний новорожденного и тиреоидной дезадаптации в раннем неонатальном периоде). В йоддефицитных районах у 60-80% беременных эндемический зоб оказывает негативное действие на состояние здоровья их детей. Таким образом, дисфункция щитовидной железы является одной из частых причин нарушения репродуктивной функции, причем взаимосвязь тиреоидной и гонадной систем осуществляется не только через гипоталамо-гипофизарную систему, но и на уровне периферических гормонов [5, 93, 66, 20, 125, 13, 14, 114, 113, 173, 200]. Более высокая частота формирования гипотиреоидного состояния на фоне зоба у беременных женщин объясняется следующими факторами. С первых недель беременности к щитовидной железе женщины предъявляются достаточно высокие требования. Это обусловлено тем, что щитовидная железа у эмбриона еще не функционирует. Следовательно, мать вынуждена снабжать ребенка адекватным количеством собственных гормонов. Кроме того, и сама женщина, в связи с высоким уровнем обменных процессов в период беременности, нуждается в дополнительных количествах тиреоидных гормонов. Однако на фоне длительно существующего зоба, когда компенсаторные возможности железы снижены, увеличение объема зоба не в состоянии нормализовать гипотироксинемия, как тиреоидный правило, статус, и асимптоматическая сохраняется на протяжении всей беременности [43]. В результате естественного течения заболевания, или после поступления в организм дополнительных количеств йода с йодными добавками, или в 30 составе йодсодержащих фармакологических средств продукция тиреоидных гормонов автономными образованиями может увеличиться, что приводит к развитию тиреотоксикоза. Развитию явного тиреотоксикоза при узловом и многоузловом зобе может предшествовать длительный период субклинического тиреотоксикоза. Декомпенсированная функциональная автономия в клинической практике будет проявляться как узловой, многоузловой токсический зоб [97]. Развитие функциональной автономии преимущественно у лиц пожилого возраста определяет клинические особенности данного заболевания. Обычные симптомы тиреотоксикоза могут быть выражены незначительно или вовсе отсутствовать. В клинической картине, как правило, доминируют сердечно-сосудистые и психические расстройства: апатия, депрессия, отсутствие аппетита, слабость, сердцебиение, нарушение сердечного ритма, симптомы недостаточности кровообращения. Часто пациенты страдают сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, костномышечной системы, неврологическими патологией заболеваниями, что пищеварительного маскирует основную тракта, причину заболевания [97, 147, 175, 190, 158, 189, 199, 203, 156, 181, 184]. Диагностика. Для уточнения размеров щитовидной железы, наличия узлов, функциональной активности проводятся: УЗИ, цветное допплеровское картирование, сцинтиграфия щитовидной железы, рентгенологическое исследование, компьютерная и магнитно-резонансная томография. С помощью УЗИ определяются объем и эхоструктура, кровоснабжение щитовидной железы. Рентгенологическое исследование с контрастированием барием пищевода позволяет уточнить локализацию зоба, наличие сдавления органов шеи. По накоплению и распределению радиофармпрепарата можно судить о функциональной активности щитовидной железы, о характере ее поражения (диффузном или узловом), о наличии эктопированной ткани. Показания для проведения КТ и МРТ ограничены. Результаты помогают диагностировать загрудинный зоб, 31 уточнить расположение зоба по отношению к окружающей ткани, определить смещение или сдавление трахеи и пищевода. Для лечения зоба используют консервативные и хирургические методы, а также, терапию 131I [97, 162, 176, 192, 178]. Обязательным методом исследования при узловом зобе является тонкоигольная биопсия (ТИБ) с последующим цитологическим уточнением диагноза и микроскопическое изучение резецированной ткани щитовидной железы. Точность данных ТИБ выше, если она производится под контролем УЗИ. Однако, ТИБ не позволяет проводить дифференциальной диагностики между злокачественными и доброкачественными фолликулярными образованиями щитовидной железы [97, 169, 204, 159]. 1.5. Патологическая анатомия эндемического зоба Изучение щитовидных желез детей и подростков – жителей эндемичных районов показывает, что наряду с возрастными сдвигами в их ткани наблюдаются изменения, отражающие влияние экзогенных струмогенных факторов и адаптацию организма к их действиям, причем для сдвигов второго типа также свойственны некоторые возрастные особенности. Так, в дошкольном возрасте отмечается оживленная интрафолликулярная пролиферация тиреоидного эпителия с развитием сосочковых выростов и подушечек. Такая пролиферация рассматривается как приспособление, связанное с усилением продукции и выведения тиреоидных гормонов. Вместе с тем интрафолликулярная пролиферация не сопровождается существенным увеличением щитовидной железы. После 7 лет интрафолликулярная пролиферация заметно ослабевает, но зато резко усиливаются накопление и конденсация коллоида, ускоряется развертывание фолликулов, появляются крупнофолликулярные структуры, очаги застоя коллоида и, что особенно важно, фокусы узлового роста. В подростковом возрасте пролиферативная активность железы вновь возрастает, причем в основном за счет усиления экстрафолликулярной пролиферации. По данным Балаболкина М.И. (2005) при гистологическом исследовании обнаружено 2 типа узлового коллоидного пролиферирующего зоба: 1) состоящий из 32 фолликулов небольшого размера с незначительным содержанием коллоида и высокими, кубическими клетками; 2) состоящий из больших фолликулов, наполненных коллоидом и выстланных плоским эпителием. Встречается и сочетание этих 2 типов. Кроме того, при узловом зобе наблюдаются кровоизлияния в узел, кисты, фиброз и кальцификация [134, 11, 38]. Адамова Я.Г. и Чумаченко А.Н. (2007) исследовали операционные образцы щитовидной железы 29 человек с макро-микрофолликулярным коллоидным зобом. По данным морфологического исследования паренхима макро-микрофолликулярного коллоидного зоба состоит преимущественно из эпителиальных плоских и кубических А-клеток, в которых гиперхромные ядра округлой и овальной формы по отношению к базальной мембране занимают как гистохимической центральное, окраске так и базальное эпителиальных положение. компонентов При наблюдается выраженная пиронинофилия ядрышек в ядрах, а также слабая ШИКположительная и фельгенположительная реакции. Признаки дистрофии ядер встречаются в единичных случаях. Пролиферация фолликулярного эпителия у полюсов фолликулов с переходом в интрафолликулярный компактный эпителий выражена как в умеренной, так и в значительной степени. Отмечается выраженная пролиферация экстрафолликулярного эпителия в виде островков и формирования микрофолликулов. Наблюдается резко выраженный полиморфизм фолликулов. Большинство фолликулов заполнено гомогенным, плотным, местами слоистым, слегка базофильным или резко выраженным оксифильным коллоидом. При окраске коллоида ШИКреактивом и по Браше выявляется выраженная положительная реакция на гексозаминогликаны и рибонуклеопротеиды. Феномен ɤ-метахромазии стромы слабоположительный. Стромальные перегородки в единичных случаях утолщенные. В строме регистрируются коллагеновые, аргирофильные и эластические волокна без признаков фрагментации, а также наблюдается лимфоколлоидостаз [4]. 33 При морфологически диагностируемом коллоидном зобе наиболее реактивным элементом паренхимы являются А-клетки, которые образуют выстилку фолликулов и «фокусы немногочисленные гиперплазии» интерфолликулярной ткани при выраженном преобладании коллоидного компонента. А-клеточная популяция отличается мономорфностью, типичной для коллоидного зоба: уплощенным расположением А-клеток на базальных мембранах фолликулов, причем их ядра занимали положение, параллельное базальной мембране. незначительное В цитоплазме содержание РНК, тироцитов ДНК в А-типа ядрах с отмечается преобладанием гетерохроматина. Пиронинофильный, PAS-положительный плотный коллоид полностью заполняет растянутые полости фолликулов, часто обнаруживаются трещины, неоднородность его строения, однако без участков разрежения и вакуолей резорбции. В основном веществе соединительной ткани при коллоидном зобе выявляются признаки дезорганизации в виде резкой ɤ-метахромазии при окраске толуидиновым синим, очагового фиброза и излияния коллоида в межфолликулярные пространства. Объем сосудистого русла уменьшен, в расширенных лимфатических сосудах часто обнаруживаются коллоидоподобные массы [68]. Паренхиматозный зоб микроскопически характеризуется резким преобладанием клеточного компонента (в основном А-типа) и наличием большого количества клеточных комплексов без фолликулярной организации в виде пластов, полей, трабекул. Внутри этих клеточных комплексов отмечается формирование мелких и средних фолликулов, которые коллоид заполняет не полностью, а частично, иногда с умеренной вакуолизацией. Реакция Шиффа в коллоиде крайне гетерохромна: от резко PAS- положительной до умеренной и полностью отрицательной. Цитоплазма фолликулярных тироцитов слабо или умеренно базофильна, пиронинофильна, вакуолизирована. В участках пролиферации в клетках 34 отмечаются признаки повышенной гистофункциональной активности: увеличение зерен РНК в цитоплазме, ДНК – в ядре [68]. При узловом (полиморфно-пластическом) зобе ткань щитовидной железы резко гетерогенного строения, с разнородными гистохимического особенностями паренхимы и стромы, что расценивается как морфологическое выражение неравномерной активности метаболических процессов. Наряду с участками трабекулярно-солидные, тяжистые коллабированными лишенными и коллоида. вновь фолликулярного образования, образующимися строения клеточные мелкими Фолликулярно-организованная имеются поля с фолликулами, паренхима, как правило, являет собой картину, отражающую интенсивные метаболические перестройки: полиморфные фолликулы со складчатыми стенками и высоким фолликулярным эпителием, в цитоплазме и ядрах которого содержится повышенное количество нуклеиновых кислот. В солидных полях и фолликулярном эпителии часто выявлялась оксифильная трансформация Аклеток в В-клетки. Фокусы В-клеточной пролиферации сопровождаются лимфоклеточной инфильтрацией. Пролиферация и десквамация, а также апоптоз фолликулярного эпителия весьма выражены, параллельно с этим возникают и прогрессируют дистрофические процессы. Строение и тинкториальные свойства коллоида крайне неоднородные, часто в коллоиде имеется краевая и центральная вакуолизация [68, 34, 37]. В условиях сохраняющегося йодного дефицита функциональная автономия щитовидной железы остается актуальной проблемой для населения. Поскольку дефицит йода влияет на щитовидную железу в целом, процесс узлообразования, как правило, не ограничивается одним ее участком или долей, в результате образуется многоузловой зоб, основной особенностью которого является морфологическая и функциональная гетерогенность ткани щитовидной железы [129]. При узловом (многоузловом) коллоидном зобе, который составляет до 60% всех заболеваний щитовидной железы, часто встречается аденоматоз. 35 Аденоматоз щитовидной железы – это очаг гиперплазии тиреоцитов, морфологически идентичный аденоме, но лишенный капсулы. Подобный очаг характеризуются сочетанием признаков пролиферции тиреоцитов и клеточным мономорфизмом – моноклоновый пролиферативный процесс. Аденоматоз является предраковым изменением эпителия щитовидной железы и определяет высокий риск малигнизации при многоузловом зобе [129]. Цитологическая картина зоба с аденоматозом представляет собой своеобразное сочетание признаков узлового коллоидного зоба и аденомы в одном пунктате. К первым относят: тиреоциты в разной степени пролиферации, атрофии или дистрофии, большое количество коллоида, компоненты кистозной (или кистозно-геморрагической) жидкости. Вместе с данными элементами коллоидного зоба в мазке пунктата обнаруживают признаки, характерные для аденомы щитовидной железы: крупные мономорфные тиреоциты, образующие трабекулярные, папиллярные или фолликулярные эпителиальные структуры [129]. Гистологическими признаками аденоматоза щитовидной железы являются: 1)клетки с признаками выраженной пролиферации – крупные ядра с глыбчатой конденсацией хроматина, скудная цитоплазма; 2) обычно отсутствие ядрышек; 3)ядерный и клеточный мономорфизм; 4) образование клетками различных гистологических структур – пластов; ацинусов, трабекул, фолликулов разных размеров и зрелости, сосчков; 5) отсутствие четко выраженной стромы с сосудами («сосудистой ножки»); 6) отсутствие капсулы [141]. Очаговая гиперплазия тиреоцитов в ткани многоузлового коллоидного зоба и доли (зобные изменения гиперпластического характера) по сравнению с аденоматозом щитовидной железы характеризуется разной степенью пролиферации тиреоцитов («доброкачественный полиморфизм»), связанной с клеточной гетерогенностью очагов пролиферации [141, 33]. 36 Проводили иммуногистохимическое исследование при узловом зобе с использованием таких маркеров, как Ki-67, PCNA, CK-19, c-erbB2. Наиболее информативным оказалось использование маркера CK-19, с помощью которого удалось провести дифференциальную диагностику фолликулярного варианта папиллярного рака щитовидной железы (диффузное окрашивание в большинстве случаев) и фолликулярного рака (отсутствие окрашивание), а также папиллярного рака (положительная реакция) и сосочковой гиперплазии (отрицательная реакция) [207, 35]. При иммуногистохимическом определении экспрессии цитокератина 19 и тиропероксидазы в парафинированных срезах 62 больных раком щитовидной железы и 44 больных с доброкачественными заболеваниями щитовидной железы (22 узловых зоба, 14 аденом и 8 тиреоидитов Хасимото) получены следующие результаты. Экспрессия цитокератина 19 наблюдалась в 96,8% случаев рака щитовидной железы и только в 4,5% случаев при доброкачественных заболеваниях щитовидной железы. Напротив, экспрессия тиропероксидазы наблюдалась в 100% случаев доброкачественных заболеваний щитовидной железы и только в 3,2% случаев рака щитовидной железы [170]. Ряд авторов изучали экспрессию галектина-3 у больных с узловым зобом иммуноцитохимическим методом. Экспрессия галектина-3 в цитоплазме указывает на возможность злокачественного поражения, в то время как обнаружение галектина-3 в ядрах имеет место при ряде доброкачественных поражений (коллоидные зобы, тиреоидит Хасимото и др.) [154]. Таким образом, анализ отечественных и зарубежных источников литературы показал, что эндемический зоб встречается в йоддефицитных регионах с наличием зобной эндемии. Однако, в настоящее время зобная эндемия выявлена даже в йоднаполненных регионах, что обусловлено ухудшением экологической ситуации и воздействием на организм различных струмогенных факторов. Недостаточно изучены вопросы 37 морфогенеза эндемического зоба, характер и степень пролиферативных процессов, морфологические признаки дисплазий. ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 38 Работа выполнена на операционном и секционном материале в гистологической лаборатории кафедры патологической анатомии ГБОУ ВПО СтГМУ. Операционный материал получен у 323 больных во время операции по поводу различных заболеваний щитовидной железы в ЛПУ г. Владикавказа. Секционный материал получен у 103 умерших во время аутопсии в Бюро судебно-медицинской экспертизы г. Владикавказа. Все умершие постоянно проживали в республике Северная Осетия-Алания. Проводили макроскопическое и микроскопическое исследование операционного и секционного материала. Макроскопическое исследование: определяли размеры железы, вес, цвет, консистенцию, форму, вид с поверхности и на разрезе. Тщательно исследовали состояние капсулы. Каждую долю щитовидной железы разрезали на продольные пластины толщиной 0,3-0,5 см. Определяли цвет, наличие узлов, очагов уплотнения, кровоизлияний, кистозных полостей. При обнаружении узлов отмечали их количество, размеры, цвет, консистенцию и состояние поверхности. При обнаружении кистозных полостей определяли их размеры, состояние стенок, содержимое. Из всех узлов и подозрительных участков брали кусочки для гистологического исследования. Кусочки фиксировали в 10% нейтральном формалине, проводили через спирты возрастающей крепости и заливали в парафин. Из парафиновых блоков готовили срезы толщиной 5-6 микрон. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксином по Ван Гизон, толуидиновым синим, по Маллори в модификации Гейденгайна, ШИК-реакция. С целью выявления областей ядрышковых организаторов срезы окрашивали азотнокислым серебром по методу D. Plofon J. Crocker. Проводили подсчет гранул серебра в 30 полях зрения, выбранных произвольно при увеличении Х900 под иммерсией. При подсчете обращали особое внимание на общее количество гранул, общую площадь гранул, плотность гранул и их расположение: внутриядрышковое и внеядрышковое. 39 Для иммуногистохимического исследования кусочки щитовидной железы фиксировали в 10% растворе забуференного формалина, готовили парафиновые блоки и делали серийные срезы с каждого блока толщиной 5 мкм. Иммуногистохимическое иммунопероксидазным специфичности, исследование методом воздействием с проводили непрямым восстановлением микроволн на ткани, антигенной которые были фиксированы формалином и заключены в парафин. Серийные срезы депонировали по стандартной схеме, обрабатывали в течение 5 мин в 3% растворе Н2О2 для блокирования эндогенной пероксидазы, промывали в дистиллированной воде в течение 5 мин. В течение 2 часов обрабатывали в микроволновой печи в режиме 750 Вт, затем срезы промывали в фосфатном буфере (рН-7.6) по 5 минут и инкубировали с первичными моноклональными антителами в течении 18 часов при температуре +4 градуса С. Затем срезы опять промывали в фосфатном буфере и инкубировали с вторичными антителами меченными биотином в течение 20 минут при комнатной температуре. После этого срезы окрашивали диаминобензидином и заключали в эпоксидную смолу. В качестве контрольного материала использовали ткань щитовидной железы без нанесения первичных антител. Проведено морфометрическое исследование: измеряли площадь ядер тиреоцитов, диаметр фолликулов. Морфометрическое исследование проведено в соответствии с принципами системного подхода в изучении количественно-пространственной организации гистологических структур в норме и при патологии по методу Г.Г. Автандилова (1996, 2002). Морфометрическое изображения исследование Video-Test-Morpho, 2010. проводили Отбирали на анализаторе типичные по гистоструктуре участки препаратов толщиной 5 мкм. Проводили измерение площади ядер тиреоцитов при различных формах эндемического зоба и в контрольном материале. На каждом гистологическом препарате проводили по 10-15 замеров. Полученные результаты анализировали и обрабатывали статистическими методами. 40 Статистическая обработка результатов исследования проведена с помощью пакета программ Statistic 6.0 for Windows, программы статистического анализа «Biostat» (1998) и модуля Excel пакета Microsoft Office 2007 Enterprise в среде Windows Vista Home Premium. Для обработки данных исследования использовались методы описательной статистики с целью получения среднего показателя (М) с последующим проведением множественного парного сравнения с помощью критерия Ньюмена-Кейлса при 5%-ном уровне значимости различий. В качестве контрольного материала использовали щитовидные железы умерших, которые постоянно проживали в республике. Гистологическое описание щитовидных желез проводили в соответствии с методикой морфологического исследования, разработанной О.Н. Хмельницким (2002г). В зобно-измененных щитовидных железах описывали следующие параметры: • характер патологического процесса; • распространенность процесса: узловой, диффузный, диффузно-узловой; • тип строения ткани каждого узла; • описание фолликулов; • состояние фолликулярного эпителия; • состояние парафолликулярного эпителия; • состояние коллоида; • характер и степень пролиферации фолликулярного и парафолликулярного эпителия; • состояние стромы; • состояние капсулы; • характер и распространенность лимфоидного инфильтрата; • наличие и характер вторичный изменений. 41 Материал распределен на 3 группы: диффузный коллоидный (нетоксический) зоб составил 43 случая (13,3 %), узловой коллоидный зоб 198 случаев (61,3 %), диффузно-узловой диффузно зоб 82 случая (25,4 25,4 %). Распределение материала по форме зоба Диаграмма 1 82 198 43 Из 323 случаев мужчины составили 54 случая (16,7 16,7 %), женщины 269 случаев (83,3 %). Соотношение мужчин и женщин составило 1:6, что совпадает с данными литературных источников. По возрасту материал распределился следующим образом (таблица 1). Таблица 1 Распределение материала по возрасту Возраст (в годах) Количество наблюдений 0- 11- 21- 31- 41- 51- 61 61- Свыше 10 20 30 40 50 60 70 70 6 55 102 141 14 5 1,9% 17% 31,6% 43,7% 4,3% 1,5% - - Всего 323 Диаграмма 2. Распределение ределение материала по возрасту 42 300 250 200 141 150 102 100 55 50 0 14 6 5 0 0 0-10 21-30 41-50 61-70 Анализ таблицы 1 и диаграммы 2 показал, что эндемический зоб наиболее часто диагностируется в возрасте от 30 до 50 лет, пик заболеваемости приходится на 40-50 лет. В дальнейшем количество наблюдений постепенно уменьшается. При сопоставлении клинических и патологоанатомических диагнозов отмечается гиподиагностика подиагностика диффузно-коллоидного (нетоксического нетоксического) зоба и гипердиагностика диффузно диффузно-узлового зоба. В клинических диагнозах "узловой зоб" представляет собой сборное понятие, которое включает в себя различные патологические процессы. Гистологическое исследование позволяет верифицировать разные патологические процессы и выделить узловой зоб в самостоятельную группу. Всё сказанное выше объясняет причину расхождения клинических и патологоанатомических диагнозов, которая составляет в нашем материале 18-27%. Проведено исследование 103 щитовидных желез, взятых у умерших во время аутопсий в бюро судебно-медицинской экспертизы г. г Владикавказа. Из 103 случаев женщины составили 20 случаев (19,4%), ), мужчины 83 случая (80,6%). По возрасту материал распределился следующим дующим образом (таблица 2) 43 Таблица 2 Возраст (в годах) Количество наблюдений 0-10 - Свыше 11-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71-80 5 5 25 20 20 12 9 7 4,9% 4,9% 24,2% 19,4% 19,4% 11,7% 8,7% 6,8 80 Причиной смерти у этих умерших явились: механические повреждения - 28 случаев (27,2%), отравления - 11 случаев (10,7%), механическая асфиксия 16 случаев (15,5%), электротравма - 2 случая (1,9%), ишемическая болезнь сердца - 29 случаев (28,2%), церебро-васкулярные болезни - 4 случая (3,9%), болезни поджелудочной железы - 3 случая (2,9%), болезни легких - 2 случая (1,9%), цирроз печени - 8 случаев (7,8%). 44 Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ АНАЛИЗ 3.1. Анализ тиреоидной патологии в Республике Северная ОсетияАлания Проведен анализ патологии щитовидной железы в Республике Северная Осетия-Алания за период с 2004 по 2013 гг. Структура заболеваемости складывается из следующей патологии: диффузный (эндемический) зоб; многоузловой (эндемический) сопровождающиеся зоб; тиреотоксикозом; тиреоидиты; синдром заболевания, врожденной йодной недостаточности. При этом, лидирующее место по частоте занимает диффузный (эндемический) зоб. Исследование включало изучение распространенности заболеваний щитовидной железы в различных районах республики, а также анализ операционного материала. При учитывали исследовании распространенности геоморфологические особенности тиреоидной патологии республики. Территория республики включает 3 географические зоны: высокогорную, предгорную и степную. Мы изучали распространенность патологии щитовидной железы во Владикавказе, Алагирском, Ардонском, Дигорском, Ирафском, Кировском, Правобережном и Пригородном районах, которые относятся к предгорной зоне, а также в Моздокском районе, который находится в степной зоне. Частота встречаемости диффузного (эндемического) зоба в различных районах РСО-Алания за период с 2004 по 2013 гг. представлена в таблице 3: 45 Таблица 3 Распространенность диффузного (эндемического) зоба в РСО-Алания (2004-2013 гг.) Частота случаев (абсолютное количество, %) РСО-Алания Владикавказ Алагирский район Ардонский район Дигорский район Ирафский район Кировский район Моздокский район Правобережный район Пригородный район 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 23120 3,26% 10800 3,25% 920 2,46% 800 2,82% 840 4,08% 360 2,31% 400 1,49% 5360 6,08% 1320 2,37% 2320 2,23% 23200 3,28% 10840 3,27% 880 2,40% 840 3,0% 840 4,11% 360 2,34% 360 1,33% 5440 6,20% 1240 2,23% 2400 2,29% 23560 3,33% 11000 3,31% 920 2,55% 840 3,02% 800 3,96% 360 2,36% 400 1,48% 5520 6,33% 1360 2,44% 2360 2,21% 24240 3,41% 11320 3,41% 1000 2,82% 880 3,18% 800 4,01% 400 2,63% 400 1,47% 5600 6,45% 1560 2,80% 2400 2,47% 53462 7,51% 34380 10,37% 1960 5,60% 1860 6,71% 1440 7,29% 800 5,27% 2750 10,04% 5842 6,72% 1720 3,08% 2710 3,06% 58710 8,24% 38100 11,50% 2330 6,72% 2070 7,47% 1680 8,61% 920 6,03% 2680 9,74% 5920 6,80% 1560 2,80% 3450 3,05% 60756 8,53% 39200 11,81% 2443 7,10% 2180 7,86% 1820 9,46% 1025 6,72% 2840 10,27% 6048 6,95% 1680 2,99% 3520 3,11% 62722 8,80% 40375 12,23% 2542 6,54% 2260 7,36% 1970 10,19% 1130 7,16% 2920 10,49% 6125 7,23% 1730 3,03% 3670 3,38% 64199 9,05% 41118 12,52% 2614 6,81% 2320 7,52% 2096 10,98% 1217 7,77% 3043 10,97% 6207 7,28% 1860 3,25% 3724 3,49% 66145 9,36% 42245 12,93% 2708 7,11% 2423 7,79% 2190 11,64% 1305 8,40% 3164 11,45% 6288 7,34% 1982 3,46% 3840 3,63% 46 Анализ данных показал, что в период с 2004 по 2013 гг. заболеваемость диффузным (эндемическим) зобом в РСО-Алания значительно возросла (с 3,26% до 9, 36%), причем значительное увеличение частоты данной патологии ( в 2 раза) наблюдалось в 2008 г. При изучении распространенности диффузного (эндемического) зоба в РСО-Алания выявлено, что данная патология распределена неравномерно среди населения различных районов республики, что связано, по-видимому, с географическими особенностями местности и состоянием экологии. Так среди населения Правобережного и Пригородного районов диффузный (эндемический) зоб выражен слабо (3,46-3,63%), при этом не отмечалось значительного увеличения частоты зоба за изученный период времени. В Алагирском, Ардонском, Ирафском и Моздокском районах патология выражена более интенсивно. Диффузный (эндемический) зоб обнаружен у 7,11-8,40% населения. Наиболее пораженным оказалось население Владикавказа, Дигорского и Кировского районов. Распространенность диффузного (эндемического) зоба в этих районах составила 11,45-12,93%. Обращает на себя внимание резкое увеличение заболеваемости от 1,49% в 2004 г. до 11, 45% в 2013 г. Частота встречаемости многоузлового (эндемического) зоба в различных районах РСО-Алания за период с 2004 по 2013 гг. представлена в таблице 4. 47 Таблица 4 Распространенность многоузлового (эндемического) зоба в РСО-Алания (2004-2013 гг.) Частота случаев (абсолютное количество, %) 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 4520 0,63% 2360 0,71% 4760 0,67% 2480 0,74% 5000 0,70% 2760 0,83% 5520 0,77% 2880 0,86% 12870 1,80% 8170 2,46% 13985 1,96% 9070 2,73% 17975 2,52% 11400 3,43% 19949 2,79% 12600 3,81% 20829 2,93% 13241 4,03% 22079 3,12% 14125 4,32% Алагирский район 120 0,32% 80 0,21% 80 0,22% 120 0,33% 600 1,71% 640 1,84% 780 2,27% 817 2,10% 834 2,17% 849 2,23% Ардонский район Дигорский район Ирафский район Кировский район 80 0,28% 80 0,38% 80 0,28% 120 0,58% 80 0,28% 160 0,79% 80 0,28% 160 0,80% 240 0,86% 150 0,76% 250 0,90% 150 0,76% 310 1,11% 430 2,23% 440 1,43% 550 2,84% 453 1,47% 567 2,97% 474 1,52% 582 3,09% 40 0,25% 200 0,74% 40 0,26% 240 0,89% 10 0,06% 200 0,74% 10 0,06% 280 1,03% 80 0,52% 210 0,76% 85 0,55% 230 0,83% 87 0,57% 230 0,83% 90 0,57% 500 1,79% 92 0,58% 518 1,86% 98 0,63% 540 1,95% Моздокский район 840 0,95% 880 1,0% 800 0,91% 880 1,01% 1670 1,92% 1740 2,0% 2430 2,79% 2472 2,92% 2514 2,94% 2617 3,16% Правобережный район Пригородный район 2004 0,71% 400 0,38% 2005 0,86% 360 0,34% 2006 0,86% 440 0,41% 2007 1,07% 520 0,47% 2008 1,52% 900 0,79% 2009 1,53% 960 0,85% 2010 1,58% 1440 1,27% 2011 1,68% 1520 1,40% 2012 1,78% 1593 1,49% 2013 1,96% 1670 1,57% РСО-Алания Владикавказ 48 При анализе динамики заболеваемости многоузловым (эндемическим) зобом в РСО-Алания за период с 2004 по 2013 гг. отмечается рост данной патологии в 5 раз (от 0,63% до 3,12%). Выраженность многоузлового зоба в различных районах республики не равномерна. Наибольшая распространенность зоба регистрируется во Владикавказе, Дигорском и Моздокском районах и составляет 3,09-4,32%. Менее интенсивно данная патология выражена среди населения Алагирского, Кировского и Правобережного районов (1,95-2,23%). Наименьшая заболеваемость многоузловым (эндемическим) зобом отмечается среди жителей Ардонского, Ирафского и Пригородного районов. На данных территориях зоб выявлен у 0,63-1,57 % населения. Проведен анализ распространенности тиреоидита в РСО-Алания за период с 2004 по 2013 гг. Обращает на себя внимание увеличение заболеваемости тиреоидитом за изученный период времени в 3 раза (от 0,05% до 1,18%). Частота встречаемости тиреоидита в различных районах РСО-Алания за период с 2004 по 2013 гг. представлена в таблице 5: 49 Таблица 5 Распространенность тиреоидита в РСО-Алания (2004-2013 гг.) Частота случаев (абсолютное количество, %) 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 РСО-Алания (всего) 407 0,05% 413 0,05% 428 0,06% 444 0,06% 478 0,07% 684 0,09% 859 0,12% 900 0,12% 1209 0,17% 1328 0,18% Владикавказ 255 0,07% 258 0,07% 265 0,07% 279 0,08% 292 0,08% 443 0,13% 568 0,17% 691 0,20% 802 0,24% 890 0,27% Алагирский район 1 0,002% 1 0,002% - 1 0,003% 2 0,005% 10 0,02% 18 0,05% 20 0,05% 22 0,05% 24 0,06% Ардонский район 4 0,01% - 5 0,02% - 7 0,02% 10 0,03% 13 0,04% 13 0,04% 14 0,04% 17 0,05% Дигорский район 7 0,03% 9 0,04% 9 0,04% 10 0,05% 11 0,05% 12 0,06% 20 0,10% 38 0,19% 41 0,21% 49 0,26% Ирафский район 3 0,01% 4 0,02% 5 0,03% 5 0,03% 5 0,03% 9 0,05% 10 0,06% 5 0,03% 11 0,07% 14 0,09% Кировский район Моздокский район Правобережный район Пригородный район 21 0,07% 77 0,08% 29 0,05% 10 0,009% 23 0,08% 79 0,09% 30 0,05% 9 0,008% 25 0,09% 81 0,09% 28 0,05% 10 0,009% 27 0,09% 82 0,09% 30 0,05% 10 0,009% 28 0,10% 82 0,09% 38 0,06% 13 0,01% 37 0,13% 92 0,10% 48 0,08% 23 0,02% 56 0,20% 89 0,10% 51 0,09% 23 0,02% 69 0,24% 140 0,16% 34 0,06% 29 0,02% 75 0,27% 158 0,18% 52 0,09% 34 0,03% 78 0,28% 163 0,19% 56 0,10% 37 0,04% 50 Наиболее часто тиреоидит встречается во Владикавказе, Дигорском, Кировском и Моздокском районе. Среди населения этих регионов республики заболеваемость тиреоидитом составила 0,19-0,28 %. В Ирафском и Правобережном районах отмечается более низкая распространенность тиреоидита (0,09-0,1%). Среди населения Алагирского, Ардонского и Пригородного районов отмечается наименьший процент поражения (0,040,06 %). Частота встречаемости заболеваний, сопровождающихся тиреотоксикозом, в различных районах РСО-Алания за период с 2004 по 2013 гг. представлена в таблице 6: 51 Таблица 6 Распространенность заболеваний, сопровождающихся тиреотоксикозом в РСО-Алания (2004-2013 гг.) Частота случаев (абсолютное количество, %) РСО-Алания (всего) 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 58 0,008% 33 0,009% 2 0,005% 100 0,01% 38 0,01% 3 0,008% 87 0,01% 45 0,01% Ардонский район - - Дигорский район - - 2 0,007% 1 0,005% 100 0,01% 51 0,01% 2 0,005% 3 0,01% 2 0,01% Ирафский район - - - - Кировский район 16 0,06% 19 0,07% 21 0,08% 24 0,09% 873 0,12% 592 0,18% 26 0,07% 22 0,08% 20 0,10% 11 0,07% 40 0,1% 860 0,12% 594 0,18% 28 0,08% 21 0,08% 21 0,10% 11 0,07% 42 0,1% 876 0,12% 580 0,17% 25 0,07% 29 0,10% 22 0,11% 12 0,08% 55 0,2% 885 0,12% 589 0,18% 20 0,05% 32 0,10% 23 0,11% 12 0,08% 51 0,2% 920 0,13% 598 0,18% 27 0,07% 34 0,11% 23 0,12% 12 0,08% 58 0,2% 968 0,14% 624 0,19% 29 0,08% 38 0,12% 25 0,13% 14 0,09% 62 0,2% Моздокский район 6 0,007% 8 0,009% 12 0,01% 11 0,01% 80 0,09% 75 0,09% 82 0,09% 92 0,10% 97 0,11% 101 0,12% Правобережный район 1 0,002% 2 0,003% 3 0,005% 48 0,09% 49 0,09% 47 0,08% 43 0,07% 45 0,08% 47 0,08% Пригородный район - 1 0,001% 3 0,003% 34 0,03% 27 0,02% 24 0,02% 23 0,02% 26 0,02% 28 0,03% Владикавказ Алагирский район - 5 0,008% 2 0,001% 52 При анализе распространенности заболеваний, сопровождающихся тиреотоксикозом, в РСО-Алания за 2004-2013 гг. обращает на себя внимание значительное увеличение частоты данной патологии за изученный период времени (с 0,008 до 0,14%). Распределение исследованной патологии в различных районах республики следующее: во Владикавказе и Кировском районе процент поражения наиболее высокий (от 0,19 до 0,2%). Менее выражена распространенность среди населения заболеваний, сопровождающихся тиреотоксикозом, Ардонского, Дигорского и Моздокского районов (0,12- 0,13%). В Алагирском, Ирафском, Правобережном и Пригородном районах патология встречается у 0,03-0,09% населения. Проведен анализ распространенности случаев врожденной йодной недостаточности в РСО-Алания. Частота встречаемости данной патологии в различных районах республики за период с 2004 по 2013 гг. представлена в таблице 7: 53 Таблица 7 Распространенность врожденной йодной недостаточности в РСО-Алания (2004-2013 гг.) Частота случаев (абсолютное количество, %) 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 РСО-Алания (всего) 22 0,003% 24 0,003% 22 0,003% 24 0,003% 18 0,002% 22 0,003% 18 0,002% 21 0,003% 22 0,003% 26 0,003% Владикавказ 19 0,005% 20 0,006% 20 0,006% 21 0,006% 16 0,004% 19 0,005% 16 0,004% 17 0,005% 18 0,005% 19 0,005% Алагирский район - - - - - - - - - - Ардонский район 1 0,003% 1 0,003% - - - - - 1 0,003% 1 0,003% 2 0,006% Дигорский район 1 0,004% 1 0,004% 1 0,004% - 1 0,005% 1 0,005% 1 0,005% 1 0,005% 1 0,005% Ирафский район - - - - - - - - - - Кировский район - - - - - - - - - - Моздокский район - - - 1 0,001% - - - - - - - - - - - - 1 0,0009% 2 0,001% 1 0,0009% 2 0,001% 1 0,0008% 2 0,001% 1 0,0008% Правобережный район Пригородный район 54 1 0,005% 1 0,001% 1 0,0009% 2 0,001% 1 0,001% 1 0,001% 2 0,001% Синдром врожденной йодной недостаточности встречается с частотой 0,003%. За изученный период времени не наблюдалось роста заболеваемости в республике. В Алагирском, Ирафском и Кировском районах случаев врожденной йодной недостаточности не зарегистрировано. В Пригородном районе заболеваемость составляет 0,001%. В Моздокском и Правобережном районах врожденная йодная недостаточность наблюдалась в последние годы (2011-2013 гг.) с частотой 0,001%. Наибольший процент поражения отмечается во Владикавказе, Ардонском и Дигорском районах (0,0050,006%). 3.2.Анализ операционного материала при тиреоидной патологии в Республике Северная Осетия-Алания При анализе операционного материала при тиреоидной патологии за 2004-2013 гг. обращает на себя внимание увеличение количества операций на щитовидной железе. Так, если в 2004 г. было выполнено 17 операций на щитовидной железе, то в последующие годы этот показатель возрос (в 2013г. количество прооперированных пациентов увеличилось до 52 человек). Распределение операционного материала по возрасту среди населения РСОАлания представлено в таблице 8. Таблица 8 Распределение операционного материала по возрасту среди населения РСОАлания (2004-2013 гг.) Возраст (в годах) До 15 лет 16-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71 и старше Всего 1 7 33 39 56 62 45 15 258 0,4% 2,7% 12,8% 15,1% 21,7% 24% 17,5% 5,8% 100% Количество случаев Необходимо отметить, что максимальное количество операций на щитовидной железе производится у людей средней и старшей возрастной группы, как правило, в возрасте от 30 до 70 лет. Обращает на себя внимание 55 тенденция к увеличению оперативных вмешательств на щитовидной железе у лиц младшей возрастной группы, а также у лиц старше 70 лет. Распределение операционного материала по полу среди населения РСОАлания за период с 2004 по 2013 гг. представлено в таблице 9. Таблица 9 Распределение операционного материала по полу среди населения РСОАлания (2004-2013 гг.) Пол Всего мужчины женщины 32 226 258 12,4% 87,6% 100% Количество случаев При анализе наблюдается распределения следующая операционного закономерность: материала большинство по полу оперативных вмешательств на щитовидной железе производится у женщин, что связано с высокой распространенностью тиреоидной патологии у лиц женского пола. Согласно данным, представленным в таблице, процентное соотношение операций, выполняемых на щитовидной железе у мужчин и женщин в разные годы в целом составляет 12,4% и 87,6% соответственно. При исследовании операционного материала производили его распределение по морфологическим признакам: диффузный зоб, узловой зоб, смешанный зоб (таблица 10). Таблица 10 Распределение операционного материала по форме зоба (2004-2013 гг.) Количество случаев Диффузный зоб Узловой зоб Смешанный Всего 29 205 24 258 11,2% 79,5% 9,3% 100% 56 При анализе микроморфологическим операционного признакам материала отмечено, что по в макро- и подавляющем большинстве случаев имеет место узловой зоб (79,5%). Таким образом, анализ тиреоидной патологии в РСО-Алания показал достаточно высокую распространенность заболеваний щитовидной железы в данном регионе. Обращает на себя внимание рост частоты тиреоидной патологии и увеличение количества оперативных вмешательств на щитовидной железе. Тиреоидная патология распределена неравномерно среди различных районов республики, что связано с географическими особенностями местности и состоянием экологии. Лидирующее место в структуре заболеваемости занимает эндемический зоб, при этом отмечается преобладание диффузных форм зоба над узловыми (9,36% и 3,12%). Анализ операционного материала показал, что большинство оперативных вмешательств на щитовидной железе производится по поводу узлового зоба. Среди оперированных пациентов преобладают лица женского пола. Наибольший процент операций выполняется у людей средней и старшей возрастной группы. 57 ГЛАВА IV. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭНДЕМИЧЕСКОГО ЗОБА 4.1 Исследование контрольного материала. В качестве контрольного материала использовали щитовидные железы, взятые во время аутопсий в бюро судебно-медицинской экспертизы у лиц, погибших от травм. Материал брали у умерших в возрасте от 20 до 50 лет. Макроскопически щитовидные железы состояли из двух долей (правой и левой) и перешейка. Размеры железы контрольной группы составили в длину 6+ 0,03см; в ширину 3+0,04 см; в толщину 2+0,05 см. Размеры правой доли больше, чем левой. Средняя масса щитовидной железы контрольной группы составила 20+0,4 г. У лиц старше 60 лет размеры и масса щитовидной железы значительно меньше , чем у лиц 30-40 лет. В 31% случаев у щитовидных желез обнаружены пирамидальные отростки, в остальных 69% пирамидальные отростки отсутствовали. Щитовидная железа покрыта соединительнотканной капсулой, от которой внутрь железы отходят фиброзные прослойки. Поверхность железы гладкая, розового цвета, на разрезе бледно-красного цвета, эластической консистенции. Микроскопически: щитовидная железа состоит из долек, разделенных прослойками соединительной ткани. Дольки образованы фолликулами - это полые образования круглой и овальной формы, заполненные коллоидом. Фолликулы являются структурно-функциональной единицей щитовидной железы (рис.1). 58 Рис. 1. Щитовидная железа человека: общий вид (контрольная группа) Окраска: гематоксилином и эозином.х200. Фолликулы выстланы изнутри одним слоем кубического эпителия (рис.2). Рис. 2. Кубический эпителий фолликулов щитовидной железы (контрольная группа). Окраска: гематоксилином и эозином.х400. 59 Высота и форма фолликулярного эпителия меняются в зависимости от функционального состояния железы. Размеры фолликулов в контрольной группе варьировали от 22 до 40 мкм. По периферии железы располагались более крупные фолликулы, в центральной части железы - более мелкие фолликулы (рис. 3). Рис. 3. Крупные фолликулы на периферии железы (контрольный материал). Окраска: гематоксилином и эозином.х200. Эпителий, выстилающий фолликулы, называется интерфолликулярным, а кубические клетки эпителия называют А-клетками. Они составляют основную массу клеток щитовидной железы, вырабатывают гормон тироксин. Помимо А-клеток в щитовидной железе встречаются С-клетки (парафолликулярные клетки или клетки Гюртле). Они располагаются экстрафолликулярно, образуют островки. С-клетки округлой формы со светлой цитоплазмой. С-клетки относятся к АРИД - системе, вырабатывают кальцитонин, который участвует в регуляции обмена кальция и является антагонистом паратгормона. С-клетки выявляются при серебрении по методу Гримелиуса или при различных патологических процессах. Помимо А- и С-клеток в щитовидной железе встречаются крупные клетки с оксифильной цитоплазмой и округлым ядром (В-клетки или клетки 60 Ашкенази). Эти клетки характеризуются окислительно-восстановительных ферментов, высокой в активностью частности сукцинатдегидрогеназы. В цитоплазме В-клеток выявлены секреторные гранулы биогенных аминов - серотонина (рис. 4, 5). Рис. 4. В-клетки щитовидной железы (контроль). Окраска: гематоксилином и эозином.х200. Рис. 5. Деталь предыдущего рисунка. Окраска: гематоксилином и эозином.х400. 61 Фолликулярные клетки (А-клетки) и клетки Ашкенази (В-клетки) образуют одинаковые структуры, что свидетельствует о том, что они имеют общие стволовые клетки. В-клетки образуются из фолликулярных клеток путем их трансформации при различных патологических процессах, о чем свидетельствует наличие переходных форм. Клетки Ашкенази могут располагаться поодиночке среди А-клеток, могут выстилать фолликулы или образовывать солидные и папиллярные структуры. Однако, нельзя исключить версию о том, что клетки Ашкенази являются самостоятельной группой клеток и различаются по гистологическим, гистохимическим, иммуногистохимическим и функциональным признакам. В контрольном материале площадь ядер тиреоцитов составила 21,2+0,03 мкм2, диаметр фолликулов - 0,9+0,02 мм (таблица 11). Таблица 11 Средние показатели площади ядер тиреоцитов и диаметра фолликулов при различных формах эндемического зоба Формы зоба Узловой Диффузнозоб узловой зоб Контрольная Диффузный группа коллоидный зоб Показатели площади ядер тиреоцитов в мкм Диаметр фолликулов, в мм Примечание: Пролиферирующий зоб 21,2+0,03 33,4+0,02* 55,3+0,05* 57,6+0,04* 77,2+0,03* 0,9+0,02 5,4+0,01* 3,2+0,03* 4,5+0,02* 2,8+0,01* статистическая значимость различий с контрольным материалом обозначена* - р < 0,05. 4.2 Гистологическая характеристика диффузного коллоидного зоба Нетоксический зоб-это увеличение щитовидной железы без изменения ее функции (эутиреоидный) зоб. Нетоксический зоб может быть диффузным, узловым и диффузно-узловым. В нашем материале диффузный коллоидный (нетоксический) зоб составил 43 случая (13,3%). Диффузный коллоидный зоб - это увеличение щитовидной железы без изменения ее функции. При этом отмечается диффузная гиперплазия щитовидной железы без образования 62 узлов. Макроскопически: щитовидная железа увеличена в размерах в среднем до 24-26см в длину, до 11-12 см в ширину и 7-8 см в толщину. Вес щитовидной железы увеличивается и составляет в нашем материале максимально 270 г. Консистенция железы эластическая. Поверхность мелкобугристая, что обусловлено увеличением долек. На разрезе ткань железы имеет дольчатое строение. Гипертрофированные дольки разделены соединительнотканными тяжами беловатого цвета. В большинстве наблюдений ткань железы однородная, бледно-розового цвета. При наличии вторичных изменений в железе определяются темно-красные или темно-коричневые очаги кровоизлияний с отложениями гемосидерина, мелкие желтые очажки отложений холестерина. При кистообразовании в ткани железы определяются полости разной величины, заполненные полупрозрачными желеобразными массами. Микроскопически: диффузный коллоидный зоб характеризуется наличием крупных фолликулов, содержащих большое количество коллоида (рис.6). Рис. 6. Диффузный коллоидный зоб (общий вид). Окраска: гематоксилином и эозином.х200. 63 Фолликулы выстланы кубическим эпителием(рис.7). Рис. 7. Фолликулярный эпителий кубической формы. Окраска: гематоксилином и эозином.х400. Коллоид гомогенный, эозинофильный. Между фолликулами определяются тонкие соединительнотканные перегородки. При диффузном коллоидном зобе в стенке фолликулов наблюдаются комплексы мелких недифференцированных фолликулов, которые вдавливаются в просвет и называются подушки Сандерсона (рис.8). 64 Рис. 8. Подушки Сандерсона (диффузный коллоидный зоб). Окраска: гематоксилином и эозином.х200. В толще сандерсоновых подушек фолликулы мелкие, недифференцированные, не содержат коллоида. В дальнейшем происходит дифференцировка фолликулов, они созревают и заполняются коллоидом. Подушки Сандерсона образуются вследствие пролиферации экстрафолликулярного эпителия. Со стороны просвета сандерсоновые подушки покрыты высоким призматическим эпителием (рис.9). Рис. 9. Высокий призматический эпителий, покрывающий сандерсоновы подушки (диффузный коллоидный зоб). Окраска: гематоксилином и эозином.х400. Гиперплазия экстрафолликулярного эпителия приводит к образованию новых фолликулов с последующим накоплением коллоида. Избыточное образование коллоида и его накопление в фолликулах является главной причиной увеличения щитовидной железы при коллоидном зобе. Процессы пролиферации фолликулярного эпителия выражены слабо. Встречаются единичные внутрифолликулярные сосочковые структуры, образованные пролиферирующим эпителием. Выраженная пролиферация фолликулярного и экстрафолликулярного эпителия с образованием крупных 65 подушек Сандерсона встречается редко. В нашем материале из 43 случаев диффузного коллоидного зоба выраженная пролиферация обнаружена в 6 наблюдениях (14 %). Для диффузного коллоидного зоба характерно резкое расширение фолликулов с последующим образованием кисты (кистозно-расширенные фолликулы), заполненные большим количеством коллоида (рис.10). Рис. 10. Кистозно-расширенные фолликулы. Окраска: гематоксилином и эозином.х200. В таких фолликулах отмечается уплощение эпителия и местами он становится плоским. В ткани щитовидной железы при диффузном коллоидном зобе встречаются участки разрастания соединительной ткани, отложения гиалина, отложения холестерина с образованием холестериновых гранулем, отложения гемосидерина в местах старых кровоизлияний. Описанные изменения выявлены в 17 наблюдениях (39,5 %). При гистохимическом исследовании в диффузных коллоидных зобах коллоид ШИК-положительный. В строме при окраске толуидиновым синим отмечается дезорганизация основного вещества гликозаминогликанов и выраженная метахромазия. 66 с накоплением При морфометрическом исследовании площадь ядер тиреоцитов в диффузном коллоидном зобе составила 33,4+0,02 мкм2, диаметр фолликулов - 5,4+0,01 мм (таблица 11). Таким образом, для следующие признаки: диффузного коллоидного макрофолликулярное зоба характерны строение, избыточное образование коллоида, атрофия и уплощение фолликулярного эпителия, слабая пролиферация, наличие вторичных изменений, особенно образование кист. 4.3. Гистологическая характеристика узлового зоба. Узловой зоб - это разновидность эндемического коллоидного зоба. В нашем материале узловой зоб составил 198 случаев (61,3 %). Макроскопически узловой зоб представлен одним или чаще всего несколькими узлами (полинодозный зоб), размеры узлов от 2,5 см до 16 см в диаметре. Поверхность узлов неровная, дольчатая светло-розового цвета. На разрезе ткань узлов светло-коричневого цвета или имеет пестрый вид за счет кровоизлияний или плотных втянутых очагов белого цвета. Узлы эластической или мягкой консистенции, коллоидного вида. Микроскопически узловые зобы имеют полиморфное строение, при этом полностью Определяются нарушается типичное узлы-регенераты, дольковое которые строение развиваются железы. из очагов пролиферации тиреоидного эпителия. Узлы имеют разное строение в одном и том же зобе гистологической и отграничены структуре соединительнотканной различают макрофолликулярный микрофолликулярный и микро-макрофолликулярный (рис.11). 67 капсулой. По зоб Рис. 11. Узловой коллоидный зоб (общий вид). Окраска: гематоксилином и эозином.х200. При макрофолликулярном узловом зобе узлы образованы крупными фолликулами, заполненными коллоидом. Фолликулы выстланы кубическим эпителием (рис. 12). Рис. 12. Макрофолликулярный коллоидный зоб. Окраска: гематоксилином и эозином.х200. 68 Рис. 13. Коллоид эозинофильный Окраска: гематоксилином и эозином.х200. Строма узлов образована соединительной тканью, которая формирует тонкие, нежные межфолликулярные перегородки. Местами происходит склерозирование стромы (рис. 14). Рис. 14. Строма узлов (узловой зоб). Окраска: пикрофусином по Ван Гизон.х200. 69 Сами узлы окружены соединительнотканной капсулой, которая неравномерно выражена на всем протяжении (рис.15). Рис. 15. Соединительнотканная капсула узла. Окраска: пикрофуксином по Ван Гизон.х200. В большинстве узлов капсула незамкнутая и постепенно сливается с очагами склероза, которые беспорядочно располагаются между узлами (рис.16). Рис. 16. Очаги склероза (узловой коллоидный зоб). 70 Окраска: гематоксилином и эозином.х200. Микрофолликулярный коллоидный зоб в нашем материале встречается реже, чаще всего в сочетании с макрофолликулярными узлами. Микрофолликулярный коллоидный зоб состоит из мелких фолликулов, которые выстланы низким цилиндрическим эпителием. Фолликулы частично дифференцированы и содержат коллоид (рис.17). Рис. 17. Микрофолликулярный коллоидный зоб. Окраска: гематоксилином и эозином.х200. Строма микрофолликулярных узлов образована тонкими нежными пучками соединительной ткани. Хорошо выражена соединительнотканная капсула. Пролиферативные процессы в этих узлах слабо выражены. В нашем материале основную часть узловых зобов составил микромакрофолликулярный коллоидный зоб - 127 случаев (64 %). Для этого зоба характерен выраженный полиморфизм: определяется множество узлов разной величины и формы, чередующихся с сохранившейся тканью железы. Узлы окружены соединительнотканной капсулой. В строме многочисленные участки разрастания беспорядочное соединительной чередование мелких, фолликулов (рис. 18). 71 ткани. средней В узлах величины отмечается и крупных Рис. 18. Микро-макрофолликулярный коллоидный зоб (общий вид). Окраска: гематоксилином и эозином.х200. При узловом зобе в очагах склероза отмечается отложение гиалина с формированием обширных очагов гиалиноза (рис. 19). Рис. 19. Обширный очаг гиалиноза (узловой микро-макрофолликулярный коллоидный зоб). Окраска: гематоксилином и эозином.х200. 72 Среди гиалинизированной соединительной ткани встречаются группы атрофичных мелких фолликулов с узким щелевидным просветом "удушенные" фолликулы (рис. 20). 20. Рис. Мелкие атрофичные фолликулы среди гиалинизированной соединительной ткани. Окраска: гематоксилином и эозином.х200. В участках разрастания соединительной ткани в отдельных наблюдениях видны отложения гемосидерина и скопления гемосидерофагов. В 57 наблюдениях (28,8%) выявлены игольчатые холестерина с образованием холестериновых гранулем (рис. 21). 73 отложения Рис. 21. Холестериновые гранулемы (многоузловой коллоидный зоб). Окраска: гематоксилином и эозином.х200. Наблюдаются очаги петрификации и оссификация (рис. 22). Рис. 22. Очаги петрификации (многоузловой коллоидный зоб). Окраска: пикрофуксином по Ван Гизон.х200. Описанные выше изменения в виде склероза, гиалиноза, гемосидероза, петрификации и оссификации возникают вследствие дистрофических и некротических изменений, а также кровоизлияний и отека ткани узлов и 74 являются вторичными. Они чаще всего встречаются при узловых зобах. В результате некроза и кровоизлияний ткани узла возникают кисты (рис. 23). Рис. 23. Стенка ложной кисты (многоузловой коллоидный зоб). Окраска: гематоксилином и эозином.х200. В просветах кист содержатся коллоидные массы, кровь или прозрачная жидкость желтоватого или буроватого цвета. Стенка кисты образована соединительной тканью, внутренняя эпителиальная выстилка в старых кистах отсутствует. В небольших коллоидных кистах внутренняя поверхность выстлана одним слоем кубического или уплощенного эпителия (рис. 24). 75 Рис. 24. Стенка коллоидной кисты с эпителиальной выстилкой (микромакрофолликулярный коллоидный зоб). Окраска: гематоксилином и эозином.х200. В узловых зобах при гистохимическом исследовании наблюдается гетерогенность коллоида. В крупных фолликулах, полностью заполненных коллоидом, наблюдается резко выраженная ШИК-положительная реакция. В очагах пролиферации в просветах мелких фолликулов коллоида мало и ШИК-реакция слабо положительная или отрицательная. При окраске толуидиновым синим наблюдается умеренно выраженная метахромазия в строме. При морфометрическом исследовании площадь ядер тиреоцитов в узловом зобе составила 55,3+0,05 мкм2, диаметр фолликулов - 3,2+0,03 мм (таблица 11). Таким образом, узловой коллоидный зоб является наиболее частой формой эндемического зоба, характеризуется полиморфным строением, нарушением гистоархитектоники щитовидной железы, пролиферацией тиреоидного эпителия, формированием узлов-регенератов и наличием выраженных вторичных изменений. 76 4.4. Гистологическая характеристика диффузно-узлового зоба Диффузно-узловой коллоидный зоб в нашем материале составил 82 случая (25,4%). Макроскопически при диффузно-узловом зобе щитовидная железа увеличена, деформирована, поверхность неровная, бугристая. На разрезе определяются узлы на фоне светло-коричневой ткани железы. Диффузно-узловой зоб представляет собой сочетание диффузной гиперплазии щитовидной железы с наличием узлов. По гистологической структуре это коллоидный зоб. Отмечается значительное увеличение железы вследствие накопления большого количества коллоида. Дольки железы гиперплазированы, фолликулы крупные, некоторые из них кистознорасширены и даже образуют коллоидные кисты. Эпителий фолликулов кубический, в крупных пролиферации эпителия фолликулах слабо эпителий выражены или уплощен. Процессы могут полностью отсутствовать. Слабо выраженная пролиферация характеризуется наличием единичных мелких сосочков и небольших подушек Сандерсона с небольшим количеством новообразованных мелких вторичных фолликулов. Коллоид эозинофильный, располагается равномерно по всему фолликулу. Определяются случаи вакуолизации коллоида, появления трещин и очагов разрежения. Наряду с крупными фолликулами определяются участки с небольшими фолликулами, которые расположены группами. Мелкие фолликулы выстланы кубическим эпителием и заполнены гомогенным эозинофильным коллоидом. Между дольками наблюдается разрастание соединительной ткани, местами отмечаются очаги склероза. На фоне описанной диффузной гиперплазии ткани щитовидной железы определяются многочисленные узлы разной величины и формы. Узлы формируются в результате очаговой пролиферации фолликулярного эпителия, частично или полностью инкапсулированы. Узлы образованы крупными и мелкими фолликулами. Эпителий фолликулов кубический. В 77 узлах наблюдаются пролиферативные процессы с образованием сосочков и подушек Сандерсона. Распространенность и степень пролиферативных процессов разная. В большинстве узлов преобладают крупные фолликулы, заполненные гомогенным эозинофильным коллоидом. Макрофолликулярный коллоидный зоб является преобладающей формой диффузно-узлового коллоидного зоба. Однако, узлы могут иметь разное строение, т.е. они полиморфные. В диффузно-узловых зобах часто наблюдается разрастание соединительной ткани с образованием очагов склероза. Нередко встречаются очаги гиалиноза, петрификации, холестериновые гранулемы и кистообразование. В диффузно-узловых зобах в очагах диффузной гиперплазии с образованием макрофолликулов коллоид резко ШИК-положительный, в участках пролиферации коллоид слабо ШИК-положительный или отрицательный. При морфометрическом исследовании площадь ядер тиреоцитов в диффузно-узловых зобах составила 57,6+0,04, диаметр фолликулов 4,5+0,02 мм (таблица 11). Таким образом, диффузно-узловой коллоидный зоб характеризуется чередованием участков диффузной гиперплазии щитовидной железы с узловыми образованиями. Преобладающей формой является макрофолликулярный коллоидный зоб, пролиферативные процессы разной степени выраженности, наблюдаются вторичные дистрофические и деструктивные изменения в узлах. 4.5. Гистологические признаки пролиферирующего зоба Основные формы эндемического зоба: диффузный коллоидный зоб, узловой зоб и диффузно-узловой (смешанный) зоб характеризуются избыточным накоплением коллоида и растяжением фолликулов, что является основной причиной увеличения щитовидной железы. Это так называемый "стационарный" зоб. Однако, в определенной части наблюдений увеличение 78 железы происходит за счет пролиферации фолликулярного эпителия, т.е. так называемый "пролиферирующий" зоб. В нашем материале из 323 случаев эндемического зоба пролиферирующий зоб выявлен в 218 случаях (67,5 %). Пролиферирующие зобы чаще встречались у женщин. Выявлены следующие формы зобной пролиферации: пролиферация интрафолликулярного эпителия с образованием внутрифолликулярных сосочковых структур; пролиферация экстрафолликулярного эпителия с образованием подушечек Сандерсона; внутридольковая пролиферация с образованием узлов разного строения (трабекулярного, микрофолликулярного, папиллярного и др.). Пролиферация интрафолликулярного эпителия в диффузных, узловых диффузно-узловых коллоидных зобах происходит путем деления фолликулярных клеток (тироцитов) с последующим увеличением размеров фолликулов. В увеличенных фолликулах, образуются складки и сосочки разной величины и формы, которые вдаются в полость фолликулов (рис. 25). Рис. 25. Мелкие складки в фолликулах при коллоидном зобе (диффузный коллоидный зоб). Окраска: гематоксилином и эозином.х200. В пролиферирующих зобах число складок и сосочков увеличивается (рис. 26). 79 Рис. 26. Сосочковые выросты в просветах фолликулов (узловой коллоидный зоб). Окраска: гематоксилином и эозином.х200. Сосочки состоят из эпителиальных клеток, бывают разной формы и величины. В узловых зобах сосочковая пролиферация эпителия носит очаговый характер. Интрафолликулярная пролиферация наиболее выражена в многоузловых зобах. Экстрафолликулярная пролиферация характеризуется образованием эпителиальных почек, которые оттесняют базальную формируются крупные подушечки Сандерсона (рис. 27). 80 мембрану, Рис. 27. Крупные подушечки Сандерсона (узловой коллоидный зоб). Окраска: гематоксилином и эозином.х200 В дальнейшем в подушечках Сандерсона образуются мелкие вторичные фолликулы (рис. 28) Рис. 28. Мелкие вторичные фолликулы в подушечках Сандерсона (многоузловой коллоидный зоб). Окраска: гематоксилином и эозином.х200. 81 Во вторичных фолликулах начинается синтез тиреоглобулина, накапливается коллоид и образуются микрофолликулы (рис. 29). Рис. 29. Микрофолликулы в очагах зобной пролиферации (узловой коллоидный зоб). Окраска: гематоксилином и эозином.х200. Дальнейший биосинтез тиреоглобулина и накопление коллоида приводят к окончательной дифференцировке микрофолликулов в зрелые фолликулы. Пролиферативные процессы в узловых зобах бывают разной степени выраженности, что проявляется увеличением количества и размеров сандерсоновых подушек. В многоузловом зобе чаще всего узлы имеют разное строение, что придает щитовидной железе своеобразный полиморфный вид. Некоторые узлы значительно отмечаются от остальных узлов и приобретают структуры, построенные в виде трабекул, сосочков или фетальных фолликул. В данном случае отмечается пролиферация пролиферация). 82 всей дольки (внутридольковая Встречаются узлы, образованные тяжами из мелких тироцитов с круглым гиперхромным ядром. Тяжи разделены тонкими прослойками соединительной ткани (рис. 30). Рис. 30. Узлы трабекулярного строения (пролиферирующий коллоидный зоб). Окраска: гематоксилином и эозином.х200. Описанные узлы чаще всего не имеют капсулу, равномерно выражена соединительнотканная строма. Образование таких обособленных и четко инкапсулированных пролиферации узлов происходит, эпителиальных клеток по-видимому, вследствие эмбрионального зачатка. Эмбриональные клетки являются предшественниками тиреоцитов. Подобная пролиферация свидетельствует о высокой пролиферативной активности в железе. Изредка встречаются скопления эпителиальных тяжей без капсулы в толще многоузлового зоба. Встречаются узлы, состоящие из недифференцированных мелких фолликул, выстланных кубическим эпителием, которые похожи на гистологическую структуру щитовидной железы в фетальном (плодном) периоде. В большинстве микрофолликул коллоид отсутствует, небольшая часть фолликул заполнена жидким эозинофильным коллоидом (рис. 31). 83 31. Рис. Узел фетального (микрофолликулярного) строения в пролиферирующем зобе. Окраска: гематоксилином и эозином.х200. В описанных узлах строма образована рыхлой волокнистой соединительной тканью, в центре таких узлов определяется отек и гиалиноз. По периферии узла определяются мелкие фолликулы, выстланные низким призматическим эпителием. В пролиферирующих зобах встречаются узлы папиллярного строения. они образованы крупными фолликулами, содержащими коллоид и наличием сосочковых структур (рис. 32). 84 Рис. 32. Папиллярные структуры (пролиферирующий зоб). Окраска: гематоксилином и эозином.х200. Сосочки образованы эпителиальными клетками кубической или призматической формы с базально расположенными кубическими ядрами. Строма сосочков образована соединительной тканью с наличием капилляров. При морфометрическом исследовании площадь ядер тиреоцитов в пролиферирующем зобе составила 77,2+0,03 мкм2 , диаметр фолликулов 2,8+0,01 мм (таблица 11). Таким образом, пролиферирующих зоб характеризуется выраженной интрафолликулярной и экстрафолликулярной пролиферацией эпителия, наличием пролиферирующих узлов (узлов-регенератов) трабекулярного, фетального и папиллярного строения. Гистологическое пролиферирующего зоба - это узловой или многоузловой зоб. 85 строение ГЛАВА ПОКАЗАТЕЛИ V. ОБЛАСТЕЙ ЯДРЫШКОВЫХ ОРГАНИЗАТОРОВ ПРИ ЗОБЕ Проведено исследование областей ядрышковых организаторов при диффузном коллоидном зобе, при узловом зобе, диффузно-узловом, пролиферирующем зобе и в клетках фолликулярного эпителия контрольной группы. Общее количество гранул серебра в контрольной группе составило 1,9+0,01 (таблица 11). Таблица 11 Количество ОЯОР тиреоцитов при различных формах зоба № пр. Формы зоба Количество ОЯОР 1 Контрольная группа 1,9+0,01 2 Диффузный коллоидный зоб 2,0+0,03 3 Узловой зоб 2,3+0,01 4 Диффузно-узловой зоб 2,3+0,01 5 Пролиферирующий зоб 3,56+0,03 Примечание: статистическая значимость различий с контрольным материалом обозначена* - р < 0,05. Гранулы окрашены в темно-коричневый цвет, округлой формы, одинаковой величины, располагались внутри ядрышек друг против друга (рис. 33). 86 Рис. 33. Области ядрышковых организаторов в клетках фолликулярного эпителия контрольной группы. Окраска: импрегнация азотнокислым серебром.х900. При диффузном коллоидном зобе гранулы серебра окрашивались в темно-коричневый цвет, располагались только внутри ядрышек напротив друг друга. Общее количество гранул составило 2,09 + 0,03 (таблица 11). По сравнению с контрольной группой общее количество гранул увеличилось незначительно (разница статистически недостоверна). Гранулы имели округлую форму, четкие края и одинаковую величину (рис. 34) 87 Рис. 34. Области ядрышковых организаторов при диффузном коллоидном зобе. Окраска: импрегнация серебром.х900. При узловом зобе общее количество гранул составило 2,3+0,01 (таблица 11). По сравнению с контрольной группой отмечается небольшое увеличение общего количества гранул. Все гранулы располагались внутри ядрышек, окрашивались в коричневый цвет. Встречались отдельные гранулы, окрашенные более интенсивно. Форма и размеры гранул не отличались от контрольной группы. Гранулы располагались на определенном расстоянии друг от друга (рис. 35). 88 Рис. 35. Области ядрышковых организаторов тиреоцитов при узловом зобе. Окраска: импрегнация серебром.х900. При диффузно-узловом зобе общее количество гранул серебра составило в среднем 2,2+0,03 (таблица 11), в узлах микрофолликулярного строения общее количество гранул составляет около 2,3+0,03, а в узлах макрофолликулярного строения в среднем 2,1+0,02. Гранулы окрашены в коричневый цвет, однако в микрофолликулярных узлах гранулы окрашены более интенсивно. При пролиферирующем зобе общее количество гранул составило в среднем 3,56+0,03, что превышает контрольную группу почти в 2 раза. Гранулы крупнее, окрашены более интенсивно, круглой формы с ровными краями. Встречаются клетки с одной большой гранулой в центре (рис. 36). 89 Рис. 36. Области ядрышковых организаторов при пролиферирующем зобе: одна большая гранула в центре ядра. Окраска: импрегнация серебром.х900. В большинстве наблюдений в пролиферирующих зобах гранул больше, они одинаковой величины и располагаются внутри ядра (рис. 37). Рис. 37. Пролиферирующий зоб: много гранул, расположенных внутри ядра. Окраска: импрегнация серебром.х900. 90 Таким образом, результаты подсчета областей ядрышковых организаторов при различных формах эндемического зоба показали, что при диффузном коллоидном зобе количество гранул увеличивается незначительно и приблизительно соответствует контрольной группе. В узловых и диффузно-узловых зобах количество гранул постепенно увеличивается и превышает показатели контрольной группы. Наиболее выраженное увеличение гранул выявлено при пролиферирующем зобе: гранул больше, они одинаковой величины и располагаются на определенном расстоянии друг от друга. В пролиферирующих зобах выявлено агрегатное расположение серебра в воде одной большой гранулы в центре клетки, что свидетельствует об усилении гиперпластических процессов. Общая площадь гранул ядрышковых организаторов в контрольной группе составила 0,08+0,02 мкм (таблица 12). Таблица 12 Общая площадь ОЯОР тиреоцитов при различных формах зоба № п/п Формы зоба Площадь ОЯОР (мкм) 1 Контрольная группа 0,08+0,02 2 Диффузный коллоидный зоб 0,10+0,03 3 Узловой зоб 0,12+0,02 4 Диффузно-узловой зоб 0,13+0,01 5 Пролиферирующий зоб 0,25+0,03 Примечание: статистическая значимость различий с контрольным материалом обозначена* - р < 0,05. При диффузном коллоидном зобе общая площадь гранул увеличивается незначительно и составляет 0,1+0,03 мкм. При узловых зобах общая площадь гранул увеличивается и составляет 0,12+0,02, при диффузно-узловом зобе в микрофолликулярных узлах 0,13+0,01 мкм, а в макрофолликулярных очагах 0,1+0,02 мкм. Значительное увеличение общей площади гранул наблюдается при пролиферирующем зобе почти в 2 раза и составляет 0,25+0,03 мкм. 91 Таким образом, при эндемическом зобе общая площадь гранул серебра увеличивается и наибольших цифр достигает при пролиферирующем зобе, что свидетельствует об усиленной пролиферации клеток фолликулярного эпителия и повышенной концентрации рРНК. Плотность гранул представлена в таблице 13. Таблица 13 Плотность гранул при различных формах зоба № п/п Формы зоба Плотность 1 Контрольная группа 0,07+0,01 2 Диффузный коллоидный зоб 0,075+0,03 3 Узловой зоб 0,09+0,01 4 Диффузно-узловой зоб 0,09+0,01 5 Пролиферирующий зоб 0,21+0,03 Примечание: статистическая значимость различий с контрольным материалом обозначена* - р < 0,05. Плотность гранул серебра в контрольной группе составила 0,07+0,01, при диффузном коллоидном зобе 0,075+0,03, при узловом зобе 0,09+0,01, при диффузно-узловом зобе плотность гранул колебалась от 0,07+0,02 до 0,09+0,01 в зависимости от строения узла. Наибольшая плотность гранул серебра выявлена при пролиферирующем зобе и составила 0,21+0,03. Таким образом, изучение областей ядрышковых организаторов при различных формах зоба выявило прямую зависимость между активностью ОЯОР и степенью пролиферации зоба. Эти показатели позволяют рассматривать активность ОЯОР как один из критериев пролиферативной активности зоба, а также определения прогноза и возможной малигнизации. 92 ГЛАВА VI. ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ЗОБЕ Проведено иммуногистохимическое исследование щитовидных желез с использованием моноклональных антител Ki-67. В препаратах щитовидной железы оценивали пролиферативную активность клеток фолликулярного эпителия в контрольной группе и при различных видах эндемического зоба. Ki-67 является маркером клеточной пролиферации в определенных стадиях митоза и окрашивает делящиеся тиреоциты. В контрольной группе щитовидных желез выявлена позитивная реакция (экспрессия) на маркер клеточной пролиферации Ki-67 в 3-5% клеток фолликулярного эпителия. Ядра указанных клеток окрашивались в коричневый цвет. (рис.38) Рис. 38. Экспрессия Ki-67 в ядрах фолликулярного эпителия щитовидной железы (контроль). При диффузном коллоидном зобе макрофолликулярного строения с уплощением и атрофией фолликулярного эпителия выявлена слабо позитивная реакция на маркер клеточной пролиферации Ki-67. Экспрессия Ki-67 обнаружена в 5-7% клеток. (рис.39). 93 Рис. 39. Слабо позитивная экспрессия Ki-67 в ядрах фолликулярного эпителия при диффузном макрофолликулярном коллоидном зобе. При узловом коллоидном зобе микро-макрофолликулярного строения с умеренной пролиферацией фолликулярного эпителия выявлена позитивная реакция на маркер клеточной пролиферации Ki-67. Величина индекса пролиферации Ki-67 составила 15-20%. Экспрессия маркера наблюдалась в ядрах клеток фолликулярного эпителия с окраской их в темно-коричневый цвет (рис.40). 94 Рис. 40. Умеренно позитивная реакция Ki-67 в ядрах фолликулярного эпителия при узловом микро-макрофолликулярном коллоидном зобе. При пролиферирующем узловом (многоузловом) зобе экспрессия Ki-67 высокая и составила 70%. Ядра фолликулярных клеток окрашены в коричневый цвет (рис. 41). Рис. 41. Повышенная экспрессия Ki-67 при пролиферирующем зобе. Таким образом, экспрессия протеина Ki-67 маркера клеточной пролиферации при эндемическом зобе повышается. Индекс пролиферация колеблется от 5-7% при диффузном коллоидном зобе до 70% при пролиферирующем зобе, особенно в очагах зобной пролиферации с образованием мелких вторичных фолликулов. При узловом зобе с умеренной пролиферацией экспрессия Ki-67 выявлена в ядрах тиреоцитов и составила 15-20%. Ядра тиреоцитов окрашивались в коричневый цвет. Экспрессия протеина Р53 (маркера клеточного апоптоза) оценивалась в контрольной группе и при различных видах эндемического зоба. В контрольной группе экспрессия протеина Р53 составила 5-7%. Ядра клеток окрашивались в коричневый цвет (рис. 42). 95 Рис. 42. Экспрессия протеина Р53 в ядрах тиреоцитов контрольной группы. При диффузном коллоидном зобе с расширенными фолликулами, выстланными уплощенным эпителием ядерная экспрессия Р53 составила 1015%. Ядра тиреоцитов окрашивались в коричневый цвет (рис 43). Рис 43. Экспрессия протеина Р53 в ядрах тиреоцитов при диффузном коллоидном зобе. При узловом и многоузловом коллоидном зобе выявлена умеренная позитивная экспрессия маркера клеточного апоптоза Р53 в ядрах тиреоцитов. 96 Индекс пролиферации Р53 составил 25-30%. Ядра клеток окрашивались в коричневый цвет (рис. 44). Рис. 44. Экспрессия протеина Р53 в ядрах тиреоцитов при узловом (многоузловом) зобе. Высокая экспрессия протеина Р53 наблюдалась в ядрах тиреоцитов при пролиферирующем зобе. Выявлена яркая позитивная реакция с окраской ядер в темно-коричневый цвет. Индекс Р53 составил 75-80% (рис. 45). 97 Рис. 45. Высокая экспрессия протеина Р53 в ядрах тиреоцитов при пролиферирующем зобе. Таким образом, при эндемическом зобе отмечается повышение экспрессии протеина Р53 в ядрах тиреоцитов. При диффузном коллоидном зобе индекс пролиферации невысокий (10-15%), при узловом непролиферирующем зобе индекс пролиферации умеренный 25-30%, при пролиферирующем зобе индекс Р53 достигает высоких цифр и составляет 7580%. Проведено иммуногистохимическое исследование зобноизмененных щитовидных желез с использованием антигена тиреоглобулина. отмечалось яркое цитоплазматическое окрашивание антигеном тиреоглобулина в коричневый цвет. Экспрессия наблюдалась в цитоплазме тиреоцитов (рис. 46). Рис. 46. Позитивная реакция в цитоплазме тиреоцитов (контроль). При диффузном коллоидном зобе отмечается максимально выраженная экспрессия тиреоглобулина в цитоплазме тиреоцитов. Цитоплазма окрашена в коричневый цвет (рис. 47). 98 Рис. 47. Выраженная экспрессия тиреоглобулина (диффузный коллоидный зоб). При узловом (многоузловом) зобе наблюдается умеренная позитивная реакция на тиреоглобулин. Цитоплазма тиреоцитов окрашена в коричневый цвет (рис. 48). Рис. 48. Умеренная позитивная реакция на тиреоглобулин (узловой зоб). 99 При пролиферирующем зобе отмечена позитивная реакция на тиреоглобулин. Однако, распределение тиреоглобина неравномерное (рис. 49). Рис. 49. Неравномерная позитивная реакция на тиреоглобулин (пролиферирующий зоб). Таким образом, при иммуногистохимической реакции на тиреоглобулин отмечается позитивная реакция в цитоплазме тиреоцитов. Цитоплазма окрашивается в коричневый цвет. Максимально выраженная позитивная реакция наблюдается при диффузном токсическом зобе. 100 ГЛАВА VII. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ СЕКЦИОННОГО МАТЕРИАЛА Проведено исследование 103 щитовидных желез, взятых на аутопсии у умерших от различных патологических процессов, не связанных с щитовидной железой. Аутопсийный материал исследовали макроскопически и микроскопически. Брали кусочки из правой и левой долей, в основном из подозрительных участков. На основании результатов гистологического исследования аутопсийный материал распределен на 2 группы: I группа - 62 случая (60%) неизмененных щитовидных желез. II группа - 41 случай (40%) с наличием патологических процессов в щитовидных железах, не диагностированных при жизни. В I группе размеры и форма щитовидной железы не изменены, ткань на разрезе однородная, розового цвета. гистологическая структура не нарушена. В щитовидных железах умерших в возрасте старше 50 лет были обнаружены возрастные атрофические и склеротические изменения, а именно: слабо или умеренно выраженный фиброз стромы, слабо выраженная гетерогенность фолликулов (рис. 50). 101 Рис. 50. Возрастные атрофические и склеротические изменения щитовидной железы (аутопсийный материал). Окраска: пикрофуксином по Ван Гизон.х200. Во II группе щитовидных желез обнаружены патолоические процессы, не выявленные при жизни: узловые зобы, диффузно-узловые зобы, хронические тиреоидиты, аденомы и микрокарциномы (таблица 14). Таблица 14 Распределение аутопсийного материала по характеру патологического процесса № п/п 1 2 3 4 Характер патологического процесса Количество случаев 30 - 73,2 % 6 - 14,6 % 2 - 4,9 % 3 - 7,3 % 41 Зобы Аденомы Тиреоидит Хасимото Микрокарциномы Всего Анализ таблицы 14 показал, что в аутопсийном материале при гистологическом исследовании обнаружены узловые зобы, реже аденомы, тиреоидиты и микрокарциномы. Узловые зобы являются наиболее частой секционной находкой (73,2 %), которая не была выявлена при жизни. Макроскопически зобноизмененные железы деформированы с бугристой поверхностью, эластической консистенции, розовато-серого цвета. Вес зобноизмененных желез колебался от 33 грамм до 126 грамм, размеры узлов разнообразные от 1,5 см до 10 см в диаметре. На разрезе узлы светлокоричневого цвета, инкапсулированы. В некоторых узлах определялись втяжения белого цвета, плотные, небольших размеров. Большинство узлов на разрезе имели коллоидный вид. Определялись очаги каменистой плотности белого цвета, кровоизлияния, полости с коллоидным содержимым (коллоидные кисты). По сравнению с операционным материалом в аутопсийном материале щитовидных желез более выражены вторичные изменения, что обуславливают пестроту поверхности среза. 102 Микроскопически узловые образования аутопсийных щитовидных желез чаще всего имеют строение узловых или многоузловых зобов. Большинство узлов имеют макрофолликулярное строение. Фолликулы крупные, заполнены эозинофильным коллоидом и выстланы однослойным кубическим или плоским эпителием (рис. 51). Рис. 51. Однослойный кубический эпителий фолликулов в узловом зобе (аутопсийный материал). Окраска: гематоксилином и эозином.х400. Фолликулы разделены прослойками соединительной ткани. Встречаются фолликулы, заполненные базофильным коллоидом. Эпителий фолликулов с выраженными дистрофическими изменениями, местами десквамирован в просвет (рис. 52). 103 Рис. 52. Дистрофические изменения и десквамация эпителия в просвет фолликулов. Окраска: гематоксилином и эозином.х200. По сравнению с операционным материалом в аутопсийных щитовидных железах дистрофические изменения и десквамация эпителия более выражены. Признаки пролиферации фолликулярного и парафолликулярного эпителия не выражены или полностью макрофолликулы и коллоидные кисты (рис. 53). 104 отсутствуют. Встречаются Рис. 53. Стенка киста щитовидной железы (аутопсийный материал). Окраска: гематоксилином и эозином.х200. Между узлами в ткани щитовидной железы отмечается разрастание соединительной ткани с образованием очагов склероза или тяжей в виде септ. В соединительной ткани наблюдаются признаки дегенерации с накоплением гликозамингликанов. Чаще встречаются вторичные изменения: склероз, гиалиноз, петрификация, формирование кист и образование холестериновых гранулем (рис. 54). Рис. 54. Склероз и гиалиноз узла (аутопсийный материал). Окраска: гематоксилином и эозином.х200. 105 Рис. 55. Очаговые лимфоцитарные инфильтраты в ткани узла. Окраска: гематоксилином и эозином.х200. В аутопсийном материале при наличии зобно-измененных щитовидных желез обращает на себя внимание гетерогенность морфологической структуры: беспорядочное чередование макрофолликулярных узлов с участками склероза и сохранившейся тканью щитовидной железы нормопластического строения. Таким образом, при сопоставлении узловых (многоузловых) зобов в операционном и аутопсийном материале выявлены следующие особенности: узловые образования макрофолликулярные, в чаще аутопсийном материале встречаются фолликулы в основном с плотным базофильным коллоидом, процессы пролиферации эпителия слабо выражены или полностью отсутствуют, более выражены дистрофические изменения и десквамация фолликулярного эпителия, более выражены вторичные изменения в узлах отмечается гетерогенность гистологической структуры щитовидных желез. 106 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Анализ тиреоидной патологии в республике Северная Осетия-Алания показал, что за 10 лет (2004-2013 гг.) заболеваемость эндемическим зобом выросла с 3,26 % до 9,36 %. Тиреоидная патология распределена неравномерно среди различных районов республики, что связано, в первую очередь, с географическими особенностями местности. В высокогорных районах с высоким уровнем йоддефицита отмечается резкое увеличение заболеваемости от 1,49 % до 11,45 %. Обращает на себя внимание увеличение числа оперативных вмешательств на щитовидной железе. Среди оперированных пациентов преобладают лица женского пола. Максимальное количество операций на щитовидной железе проводится у людей средней и старшей возрастной группы, как правило, в возрасте от 30 до 60 лет. При анализе операционного материала выявлено, что большинство оперативных вмешательств на щитовидной железе выполняется по поводу узлового зоба. Большинство авторов рассматривают эндемический зоб как компенсаторную гиперплазию щитовидной железы в ответ на недостаточное поступление йода в организм человека. Увеличением массы щитовидной железы организм пытается компенсировать дефицит йода и сохранить оптимальный уровень тиреоидных гормонов. Адаптационная гиперплазия железы сопровождается определенной структурной перестройкой. Зоб (струма) - это такая гиперплазия ткани щитовидной железы, которая приводит к увеличению массы и размеров, выходящих за пределы допустимых средних показателей возраста. Анализ результатов проведенного гистологического исследования операционного материала показал, что понятие "эндемический зоб" является неоднородным и включает в себя следующие патологические процессы: диффузный коллоидный (нетоксический) зоб, узловой (многоузловой) зоб и диффузно-узловой зоб. В нашем материале узловой (многоузловой) зоб занимает первое место по частоте (61,3 %), второе место - диффузно-узловой зоб (25,4 %) и третье место - диффузный коллоидный зоб (13,3 %). 107 Диффузный коллоидный зоб развивается при диффузной гиперплазии обеих долей железы и характеризуется следующими признаками: увеличением массы железы до 270 г и более, сохранением конфигурации долей, избыточным накоплением коллоида в фолликулах, увеличением размеров фолликулов (макрофолликулы), уплощением эпителия. Данные морфометрического исследования подтверждают указанные гистологические параметры: отмечается уменьшение площади ядер тиреоцитов, увеличение диаметра фолликулов. коллоидном зобе Пролиферативные слабо иммуногистохимического выражены, процессы что исследования и при диффузном подтверждается данными показателями областей ядрышковых организаторов. При иммуногистохимическом исследовании экспрессия Ki-67 при диффузном коллоидном зобе слабопозитивная (5-7 %), экспрессия протеина Р53 невысокая и составляет 10-15 %. Указанные данные совпадают с аналогичными исследованиями ряда ученых (Хмельницкий О.К., 2002 г.) Показатели областей ядрышковых организаторов при диффузном коллоидном зобе составляют 2,0+0,03, что незначительно отличается от контрольной группы (1,9+0,01). Полученные нами результаты полностью коррелируют с данными других исследователей ОЯОР (В.С. Боташева, 2002). Очаговая гиперплазия щитовидной железы приводит к образованию узлов. Узловой зоб - это разновидность нетоксического коллоидного зоба. В клиническом понимании узловой зоб представляет собой сборное понятие, включающее в себя различные патологические процессы. В диагностике зоба морфологическое исследование является решающим. Диагноз "узловой зоб" патологоанатом может установить только с учетом результатов макроскопического и микроскопического исследования на основании увеличения щитовидной железы и образования узла. представлен одним гистологическими или признаками несколькими узлового узлами. зоба Узловой зоб Характерными являются нарушение морфологической структуры железы, формирование узлов-регенератов, 108 наличие мелких, средней величины и крупных фолликулов, пролиферация тиреоидного эпителия. Полиморфное строение узловых зобов описано О.К.Хмельницким (2002). Пролиферация тиреоидного эпителия - это приспособительная реакция, направленная на увеличение синтеза тиреоидных гормонов. Пролиферация тиреоидного эпителия является характерным признаком узлового зоба, но степень пролиферативных изменений бывает разной. В зобноэндемических регионах, где узловой зоб встречается наиболее часто и занимает первое место среди другой йоддефицитной патологии, степень пролиферативных процессов имеет весьма важное значение, так как фактор риска развития злокачественных опухолей щитовидной исследование (дисплазии) не в пролиферации железы всегда позволяет узловых узловых высокий. выявить образованиях. зобов и Банальное предраковые Для выявления гистологическое изменения определения дисплазии степени нами были использованы современные иммуногистохимические методы и определение параметров областей ядрышковых организаторов. Полученные результаты позволили выявить 3 степени пролиферации узловых образований: I степень пролиферации: • отмечается пролиферация фолликулярного и экстрафолликулярного эпителия с образованием мелких подушечек Сандерсона и вторичных мелких фолликулов. Пролиферативные процессы наблюдаются в 30-35 % фолликулах железы; • индекс пролиферации Ki-67 составляет 15-20 %; • экспрессия протеина Р53 составляет 25-30 %; • показатели ОЯОР 2,3+0,01. II степень пролиферации: • пролиферация фолликулярного и парафолликулярного эпителия с образованием крупных подушек Сандерсона и обширных полей вторичных мелких фолликулов. Пролиферация выявлена в 50 % фолликулов железы; 109 • индекс пролиферации Ki-67 составил 50-55 %; • показатели ОЯОР от 2,3+0,01 до 3,5+0,03. III степень пролиферации: • пролиферация фолликулярного и парафолликулярного эпителия, занимающих 70-75 % фолликулов; • индекс пролиферации Ki-67 составил 70 %; • экспрессия протеина Р53 75-80 %; • показатели ОЯОР свыше 3,5+0,03. Первая степень зобной пролиферации не является фактором риска рецидива зоба после оперативного удаления одной доли (гемиструмэктомии) или резекции щитовидной железы. Вторая степень зобной пролиферации служит фактором риска рецидива зоба. Признаков возможной малигнизации при данной степени пролиферации не выявлено. Третья степень пролиферации служит достоверным признаком рецидива зоба и возможной малигнизации узлов-регенератов. Эту стадию, на наш взгляд, можно рассматривать как предраковую и оценивать как дисплазию III степени (аденоматоз). Аденоматоз - это очаг пролиферации тиреоцитов, морфологически идентичный аденоме, но лишенный капсулы. Наряду с пролиферацией тиреоцитов в этом очаге наблюдается клеточный мономорфизм, ядра клеток крупные, отмечается конденсация хроматина в виде глыбок, ядрышки могут отсутствовать, фолликулярные клетки формируют трабекулярные, ацинарные, папиллярные и солидные структуры, строма слабо выражена, отсутствует капсула (Юшков П.В., Воскобойников В.В., 2003). В нашем материале аденоматоз чаще всего встречался в многоузловом и диффузно-узловом пролиферирующем зобе. Образование аденоматозных очагов, на наш взгляд, является выражением крайней степени пролиферативной активности, когда начинается размножение незрелых форм тиреоцитов. 110 Наличие аденоматозных очагов приводит к рецидированию зоба в первые 5 лет после операции. В нашем материале рецидивный зоб составил до 35 % в группе пролиферирующих зобов. Наши результаты совпадают с данными ряда других авторов. Хмельницкий О.К. (2002) считал, что очаги аденоматоза в зобноизмененной щитовидной железе могут быть предопухолевым состоянием для дальнейшего развития злокачественных опухолей. Весьма дискутабельным остается вопрос о взаимоотношении зоба и рака. Многие авторы при морфологическом исследовании операционного материала обнаруживали рак на фоне различных доброкачественных процессов, в частности, узлового (многоузлового) зоба. По данным некоторых авторов рак щитовидной железы чаще всего развивается в рецидивных узловых зобах в среднем у 28,6% больных после оперативных вмешательств на щитовидной железе. Проведенное нами комплексное исследование эндемического зоба с использованием стандартных гистологических и гистохимических методов, а также современных иммуногистохимических исследований и определения показателей ядрышковых организаторов позволило выявить объективные критерии степени зобной пролиферации и разработать схему. На основании этих критериев, на наш взгляд, III степень зобной пролиферации можно рассматривать как дисплазию III степени с риском развития рака. Предложенная нами схема различных степеней пролиферации может быть использована с целью профилактики рецидивов зоба в оставшейся ткани железы после операции. По данным ряда авторов (Боташева В.С.), во время аутопсий случайной секционной находкой являются различные патологические процессы в щитовидной железе, не диагностированные при жизни. Частота скрытой тиреоидной патологии по данным разных авторов составляют до 35,6 %. Проведенное нами гистологическое исследование 103 щитовидных желез, взятых у умерших, постоянно проживающих в Северной Осетии111 Алании направлено на выявление частоты и спектра скрытой тиреоидной патологии. Данные о тиреоидной патологии при жизни у этих умерших отсутствовали. Результаты исследования показали, что скрытая тиреоидная патология составляет 40 % случаев. Из них наиболее часто встречаются узловые зобы 73,3 %, второе место занимают аденомы - 19,6 %, третье место - тиреоидиты (4,9 %) и четвертое место - микрокарциномы (7,3 %). В аутопсийных узловых зобах выявлено нарушение дольчатого строения железы, полиморфизм строения, отсутствие четко выраженной капсулы, сдавление и атрофия окружающей ткани железы. В аутопсийных узловых зобах, как и в операционном материале, отмечалось наличие мелких, средней величины и крупных фолликулов. Отличительной особенностью аутопсийных узловых зобов является преимущественно макрофолликулярное строение, наличие плотного базофильного коллоида, слабо выраженные пролиферативные процессы, более выраженные вторичные изменения в узлах. Обнаружение скрытой тиреоидной патологии и ее высокая частота свидетельствуют о наличии тяжелой зобной эндемии в Северной ОсетииАлании. Морфогенез эндемического зоба достаточно сложный процесс. В условиях йодного дефицита происходит увеличение щитовидной железы как компенсаторная реакция, которая способствует поддержанию постоянной концентрации тиреоидных гормонов в организме. На этом этапе увеличивается поглощение йода щитовидной железой, а также отмечается более экономное расходование йода, который образуется при разрушении тиреоидных гормонов. Для увеличения поглощения йода щитовидная железа увеличивается в размерах. За счет гиперплазии и гипертрофии тиреоцитов и формируется эндемический зоб. Большое значение в морфогенезе эндемического зоба имеют следующие факторы: степень йодного дефицита, длительность пребывания в условиях дефицита йода, пол, возраст, 112 профилактика йоддефицита, дефицит йодированных липидов, влияние аутокринных ростковых факторов, недостаточность внутриклеточной супероксиддисмутазы. На первом этапе наблюдается диффузная гиперплазия щитовидной железы. Следующим этапом пролиферирующих является тиреоцитов или формирование фолликулов, группы которые активно наиболее чувствительны к стимулирующим влияниям с последующим образованием одного или нескольких узлов. Узлы располагаются в разных участках железы. Таким образом, формируется узловой (многоузловой) зоб. Описанный процесс развивается в течение длительного времени (годы) и, если дефицит йода не восполняется, значительно снижается функциональная активность щитовидной железы с развитием гипотиреоза или возникают автономно функционирующие узлы. Таким образом, морфогенез эндемического зоба складывается из трех этапов: I этап - компенсаторная диффузная гиперплазия железы; II этап - формирование диффузного коллоидного зоба; III этап - формирование узлового (многоузлового) зоба. В морфогенезе эндемического зоба основным нерешенным вопросом является переход компенсаторной гиперплазии на недостаточное поступление йода в патологический процесс, приводящий к дальнейшему росту узла, не контролируемому организмом. Некоторые авторы большое значение в морфогенезе узлового зоба придают сосудам. Нарушения микроциркуляции способствуют разрастанию соединительной ткани. Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что в Республике Северная Осетия-Алания наблюдается тяжелая зобная эндемия. В структуре эндемического зоба преобладает узловой (многоузловой) коллоидный зоб, отмечается высокий процент пролиферирующего зоба с наличием дисплазий и склонностью к рецидивированию. 113 ВЫВОДЫ 1. В республике Северная Осетия-Алания заболеваемость эндемическим зобом выросла за 10 лет (2004-2013 гг.) с 3,26 % до 9,36 %, в высокогорных районах - от 1,4 % до 11,45 %. В структуре эндемического зоба преобладает узловой зоб (61,3 %). На аутопсийном материале выявлена скрытая тиреоидная патология (40 %), не диагностированная при жизни. 2. Исследование операционного материала показало, что эндемический зоб понятие неоднородное и включает в себя диффузный коллоидный зоб, узловой (многоузловой) зоб и диффузно-узловой зоб. Наиболее частой формой эндемического зоба является узловой зоб. Узловой зоб характеризуется наличием узла с нечеткой выраженной капсулой, полиморфностью строения, нарушением гистологической структуры, пролиферацией эпителия, вторичными изменениями. 3. Показатели областей ядрышковых организаторов при эндемическом зобе увеличиваются и составляют при диффузном коллоидном зобе 2,0+0,03, при узловом зобе 2,3+0,01, пролиферирующем зобе 3,5+0,03. Происходит увеличение общей площади и плотности гранул. 4. При эндемическом зобе выявлено повышение экспрессии маркера клеточной пролиферации Ki-67 от 5-7% при диффузном коллоидном зобе (контроль - 3-5%) до 70% при пролиферирующем зобе. Экспрессия маркера апоптоза Р53 при эндемическом зобе повышена, при диффузном коллоидном зобе индекс Р53 составляет 10-15%, при узловом зобе 25-30%, при пролиферирующем зобе 75-80%. 5. Исследование аутопсийного материала выявило наличие скрытой тиреоидной патологии в Северной Осетии-Алании у 40% умерших, что свидетельствует о тяжелой зобной эндемии, обусловленной географическими особенностями данного региона. 6. Комплексное гистологическое, гистохимическое, морфометрическое, иммуногистохимическое исследование и определение показателей 114 ядрышковых организаторов позволило определить объективные критерии пролиферирующего зоба. 115 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Представленные результаты морфологических изменений в щитовидной железе при различных формах эндемического зоба могут быть использованы: • в учебном процессе на кафедре патологической анатомии и эндокринологии, при оформлении аналогичных разделов в учебных пособиях и монографиях; • в патологоанатомических отделениях учреждений здравоохранения для диагностики пролиферирующего зоба на операционном материале с использованием иммуногистохимических методов и показателей областей ядрышковых организаторов. 116 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Авдеенко, Ю. Л. Морфологическая характеристика щитовидной железы взрослых жителей Санкт-Петербурга (по данным выборочного исследования) / Ю. Л. Авдеенко, О. К. Хмельницкий // Арх. патологии. – 2001. – № 4. – С. 22-26. 2. Аверьянов, Ю. Н. Неврологические проявления гипотиреоза / Ю. Н. Аверьянов // Неврол. журн. – 1996. – № 1. – С. 25-29. 3. Авцын, А. П. Микроэлементозы человека: этиология, классификация и органопатология / А. П. Авцын, А. А. Жаворонков, М. А. Риш. – М., 1991. – 453 с. 4. Адамова, Я. Г. Морфологические особенности различной патологии щитовидной железы у населения, проживающего в техногеннозагрязненном регионе / Я. Г. Адамова, А. Н. Чумаченко // Арх. патологии. – 2007. – № 2. – С. 24-28. 5. Алиева, Д. А. Гормональная контрацепция в программе предгравидарной подготовки женщин с нарушением репродуктивной функции, обусловленной заболеваниями щитовидной железы / Д. А. Алиева, М. Ш. Садыкова // Пробл. репродукции. – 2002. – № 5. – С. 65-68. 6. Аметов, А. С. Гипотиреоз / А. С. Аметов, А. М. Грановская- Цветкова // Клин. фармокология и терапия. – 1997. – № 6. – С. 65-68. 7. Антимонова, А. И. Употребление йодированной питьевой воды как средство коррекции умственного и психического развития детей в йоддефицитных регионах / А. И. Антимонова, Н. С. Ярикова // Сб. материалов 71 Междунар. итог. студ. науч.-практ. конф. – Красноярск. – 2007. – С. 21-24. 8. Антиоксидантный статус москвичей с впервые выявленной зобной трансформацией и способы его коррекции с использованием нутрицевтиков / О. В. Терпугова, Л. Г. Иванова, Т. В. Сокор, А. В. Алексеев // I Рос. фитотерапевт. съезд : сб. науч. тр. – М., 2008. – С. 381-384. 117 9. Антитела к рецептору тиреотропного гормона в дифференциальной диагностике токсического зоба / В. В. Фадеев, Н. А. Абрамова, С. А. Прокофьев [и др.] // Пробл. эндокринологии. – 2005. – №4. – С. 10-18. 10. Антитиреоидные антитела как фактор риска развития тяжелых неврологических осложнений у больных первичным гипотиреозом / Н. Н. Спирин, Ю. К. Александров, Е. Л. Касаткина, Т. Ю. Никанорова // Нейроиммунология. – 2009. – № 2. – С. 32-37. 11. Балаболкин, М. И. Решенные и нерешенные вопросы эндемического зоба и йоддефицитных состояний (лекция) / М. И. Балаболкин // Пробл. эндокринологии. – 2005. – № 4. – С. 31-37. 12. Баранова, Г. А Течение цереброваскулярной патологии при гипотиреозе / Г. А. Баранова, А. И. Ермолаева // Изв. вузов. Поволж. регион. Мед. науки. – 2007. – № 3. – С. 35-40. 13. Бутова, Е. А. Йоддефицитные заболевания и беременность / Е. А. Бутова, А. А. Головин, Е. А. Кочергина // Рос. вестн. акушерагинеколога. – 2004. – № 1. – С. 12-17. 14. Варламова, Т. М. Репродуктивное здоровье женщины и недостаточность функции щитовидной железы / Т. М. Варламова, М. Ю. Соколова // Гинекология. – 2004. – № 1. – С. 29-31. 15. Велданова, М. В. Йод знакомый и незнакомый / М. В. Велданова, А. В. Скальный. – М. : Медицина, 2001. – 95 с. 16. Герасимов, Г. А. Йодирование соли – эффективный путь ликвидации йоддефицитных заболеваний в России / Г. А. Герасимов // Пробл. эндокринологии. – 2002. – № 6. – С. 7-10. 17. Гитель, Е. П. Клинико-лабораторные алгоритмы оценки функциональной активности щитовидной железы / Е. П. Гитель, Г. А. Мельниченко // Клин. лаб. диагностика. – 1999. – № 5. – С. 33-39. 18. Голдырева, Т. П. Изменения щитовидной железы у населения Пермского региона по данным ультразвукового исследования / Т. П. 118 Голдырева, И. В. Терещенко, Л. В. Рахманова // Клин. медицина. – 2006. – № 9. – С. 52-55. 19. Гусарук, Л. Р. Особенности психоэмоционального статуса детей с врожденным гипотиреозом в зависимости от уровня интеллектуального развития / Л. Р. Гусарук, В. И. Голубцов // Кубан. науч. мед. вестн. – 2009. – № 9. – С. 23-26. 20. Дворяковская, Г. М. Влияние патологии щитовидной железы матери на течение неонатального периода у недоношенных детей / Г. М. Дворяковская, Г. Н. Гайфуллина // Ультразвук. и функционал. диагностика. – 2003. – № 3. – С. 65-70. 21. Диагностика и лечения функциональной автономии щитовидной железы / Е. К. Егорычева, Е. А. Трошина, Ф. М. Абдулхабирова // Клин. медицина. – 2006. – № 9. – С. 14-21. 22. Диагностико - лечебный алгоритм при узловом зобе / С. В. Иванов, И. Д. Заикина, О. С. Горбачева, С. В. Костин // Курск. науч.-практ. вестн. «Человек и его здоровье». – 2002. – № 1. – С. 34-39. 23. Древаль, А. В. Эффективность йодной профилактики у беременных с диффузным нетоксическим зобом в районе с легким йодным дефицитом / А. В. Древаль, Т. П. Шестакова, О. А. Нечаева // Пробл. эндокринологии. – 2006. – № 1. – С. 19-22. 24. Жирно-кислотный состав сыворотки крови и липидов мембран эритроцитов у больных гипотиреозом с диастолической дисфункцией левого желудочка / О. В. Серебрякова, А. В. Говорип, В. И. Просяник, Е. В. Бакшеева // Клин. медицина. – 2008. – № 2. – С. 40-43. 25. функции Жукова, Т. П. К вопросу о лабораторной диагностике нарушения щитовидной железы у беременных, проживающих в йоддефицитном регионе / Т. П. Жукова, О. В. Телегина // Вестн. новых мед. технологий. – 2003. – № 3. – С. 56. 26. Иванов, Ю. В. Морфофункциональное состояние щитовидной железы у больных с нетоксическим зобом в отдаленном послеоперационном 119 периоде / Ю. В. Иванов, И. В. Кацков // Анналы хирургии. – 2006. – № 6. – С. 5-9. 27. Иванов, Ю. В. Современные аспекты диагностики заболеваний щитовидной железы / Ю. В. Иванов, Н. А. Соловьев, С. М. Чудных // Лечащий врач. – 2004. – № 6. – С. 26-28. 28. Использование микроядерного теста для выявления генотоксических повреждений щитовидной железы / А. В. Павлов, М. А. Гансбургский, А. Н. Гансбургский [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. – 2006. – № 1. – С. 99-102. 29. Йодбромная бальнеотерапия / А. П. Холопов, В. А. Шашель, О. Г. Прилепская, В. П. Настенко. – Краснодар : Периодика Кубани, 2003. – 224 с. 30. Калинин, А. П. Неврологические маски гипотиреоза у взрослых. Патогенез, клиника, диагностика / А. П. Калинин, С. В. Котов, А. А Карпенко // Клин. медицина. – 2003. – № 10. – С. 58-62. 31. Калоева, А. А. Анализ тиреоидной патологии в республике Северная Осетия-Алания за 5 лет (2006-2010 г.г.) / А. А. Калоева, Н. Г. Олейник // Владикавказ. медико-биол. вестн. – 2012. – Т. XIV, вып. 22. – С. 113-115. 32. Калоева, А. А. Некоторые особенности зоба в Северной Осетии- Алании / А. А. Калоева, В. С. Боташева // Фундаментальные исследования в биологии и медицине : сб. науч. тр. – Ставрополь : Изд-во СКФУ, 2013. – Вып. X. – С. 30-33. 33. Калоева, А. А. Оценка пролиферативной активности тиреоцитов при узловом зобе / А. А. Калоева, В. С. Боташева, Л. Д. Эркенова // Фундаментал. исследования. – 2015. – № 1 (Ч. 4). – С. 699-703. 34. Калоева, А. А. Патологическая анатомия эндемического зоба / А. А. Калоева // Инновационные технологии в медицине : материалы 11-й науч. практ. конф. врачей Карачаево-Черкес. республики с междунар. участием : сб. ст. – Черкесск, 2014. – С. 281-283. 120 35. Калоева, А. А. Результаты исследования областей ядрышковых организаторов при эндемическом зобе / А. А. Калоева // Инновационные технологии в медицине : материалы 11-й науч. практ. конф. врачей Карачаево-Черкес. республики с междунар. участием. – Черкесск, 2014. – С. 284-286. 36. Калоева, А. А. Спектр тиреоидной патологии в Северной Осетии- Алании / В. С. Боташева, А. А. Калоева // Достижения педиатрической науки - детскому здравоохранению : материалы науч. практ. конф. педиатров и неонатологов. – Ставрополь, 2011. – С. 41-45. 37. Калоева, А. А. Характер морфологических изменений при эндемическом зобе / А. А. Калоева, В. С. Боташева, Л. Д. Эркенова // Фундаментальные исследования. – 2015. – № 1 (Ч. 1). – С. 30-40. 38. Калоева, А. А. Характер скрытой тиреоидной патологии на аутопсийном материале / А. А. Калоева // Молодые ученые в решении актуальных проблем науки : сб. работ молодых ученых. – Владикавказ, 2011. – Ч. 1. – С. 110-111. 39. Калоева, А. А. Эндемический зоб: этиология, эпидемиология, патоморфология / А. А. Калоева, Л. Д. Эркенова, Ю. М. Чотчаев // Фундаментальные исследования в биологии и медицине : сб. науч. тр. – Ставрополь : Изд-во СГУ, 2011. – Вып. IX. – С. 85-88. 40. Карпенко, А. А. Клинико-диагностические аспекты и нейрометаболическая терапия гипотиреоидной энцефалопатии : автореф. дис. … канд. мед. наук / А. А. Карпенко. – М., 2004. – 22 с. 41. Касаткина, Э. П. Эффективность йодной профилактики в России: пути оптимизации / Э. П. Касаткина, Л. Н. Самсонова // Пробл. эндокринологии. – 2009. – № 1. – С. 8-11. 42. Касаткина, Э. П. Актуальные проблемы тиреодологии: профилактика йоддефицитных заболеваний / Э. П. Касаткина // Пробл. эндокринологии. – 2006. – № 6. – С. 30-33. 121 43. Касаткина, Э. П. Роль щитовидной железы в формировании интеллекта / Э. П. Касаткина // Лечащий врач. – 2003. – № 2. – С. 24-28. 44. Касаткина, Э. П. Диффузный нетоксический зоб / Э. П. Касаткина // Пробл. эндокринологии. – 2001. – № 4. – С. 3-6. 45. Кизинов, Ф. И. Йод в биосфере Центрального Предкавказья и активность щитовидной железы животных / Ф. И. Кизинов. – Владикавказ : Эра, 1998. – 161 с. 46. Клинико-функциональные особенности артериальной гипертензии при заболеваниях щитовидной железы среди населения Новосибирской области / М. М. Шилина, Л. А. Шпагина, Л. А. Паначева // Сибир. мед. журн. – 2009. – № 4 (Ч. 1). – С. 28-31, 114. 47. Клинические рекомендации российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению узлового зоба / И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко, В. В. Фадеев [и др.] // Пробл. эндокринологии. – 2005. – № 5. – С. 40-42. 48. Коваленко, Т. В. Проявления и последствия неонатального транзиторного гипотиреоза / Т. В. Коваленко, И. Н. Петрова // Педиатрия. – 2001. – № 3. – С. 25-29. 49. Ксензенко, В. И. Химия и технология брома, йода и их соединений / В. И. Ксензенко, Д. С. Станисевич. – М. : Изд-во Химия, 1995. – 432 с. 50. Левченко, И. А. Субклинический гипотиреоз / И. А. Левченко, В. В. Фадеев // Пробл. эндокринологии. – 2002. – № 2. – С. 13-21. 51. Летальный исход при гипотиреоидной коме / М. И. Балаболкин, Н. А. Петунина, З. И. Левитская, Э. Р. Хасанова // Пробл. эндокринологии. – 2002. – № 3. – С. 40-41. 52. Локальный кровоток в дорсальном гиппокампе и коре мозжечка у потомства йоддефицитных крыс / Г. О. Габричидзе, Н. И. Лазришвили, Д. С. Метревели // Рос. физиол. журн. – 2006. – № 3. – С. 292-298. 122 53. Лягинская, А. М. Сочетанное влияние радиации и йодного дефицита на беременность и плод / А. М. Лягинская, В. А. Осипов // Гигиена и санитария. – 2005. – № 2. – С. 27-32. 54. Малиевский, О. А. Гипотиреоз у детей, подвергшихся водному «фенольному» воздействию (краткое сообщение) / О. А. Малиевский, С. Е. Беляев, Г. М. Забирова // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. – 2004. – № 1. – С. 15. 55. Мамонов, Ю. П. Безопасность в условиях йодного дефицита / Ю. П. Мамонов // Безопасность жизнедеятельности. – 2006. – № 7. – С. 6-11. 56. Мельник, Т. М. Ассоциированные взаимосвязи между показателями деятельности вегетативной нервной системы и компонентами акустических стволовых вызванных потенциалов головного мозга у больных гипотиреозом / Т. М. Мельник // Укр. неврол. журн. – 2008. – № 1. – С. 62-67. 57. Мельников, В. В. Связь размеров щитовидной железы с некоторыми антропометрическими характеристиками / В. В. Мельников, С. А. Мельникова // Вестн. новых мед. технологий. – 2001. – № 2. – С. 97. 58. Мельниченко, Г. А. Алгоритмы диагностики и лечения заболеваний щитовидной железы / Г. А. Мельниченко // Рус. мед. журн. – 2002. – № 17. – С. 751. 59. Мельниченко, Г. Субклинический гипотиреоз: проблемы лечения / Г. Мельниченко, В. Фадеев // Врач. – 2002. – № 7. – С. 41-43. 60. Миотоническая дистрофия и гипотиреоз: трудности диагностики / Л. В. Дубчак, Е. А. Дубанова, А. В. Хворостина, В. Ю. Кузьмина // Неврол. журн. – 2002. – № 1. – С. 36-40. 61. Митьков, В. В. Трехмерная эхография в оценке объема щитовидной железы / В. В. Митьков, Р. С. Батаева, М. Д. Митькова // Ультразвук. и функционал. диагностика. – 2003. – № 4. – С. 35-41. 62. Михайлова, Е. Б. Клинические и терапевтические особенности психических нарушений при субклинической форме гипотиреоза / Е. Б. Михайлова // Казан. мед. журн. – 2006. – № 5. – С. 349-354. 123 63. Молекулярно-генетические основы врожденного гипотиреоза / Е. С. Паршкова, М. А. Бермишева, О. А. Малиевский, Э. К. Хуснутдинова // Мед. генетика. – 2007. – № 2. – С. 10-16. 64. Моллаева, Н. Р. Психические расстройства при йоддефиците. Обзор литературы / Н. Р. Моллаева // Рос. психиатр. журн. – 2008. – № 1. – С. 24-29. 65. Мониторинг йодной обеспеченности у школьников пубертатного возраста в Мирнинском улусе Республики Саха (Якутия) / В. Г. Селятицкая, Н. А. Пальчикова, С. В. Одинцов [и др.] // Пробл. эндокринологии. – 2003. – № 3. – С. 24-26. 66. Мониторинг программы профилактики йодного дефицита в Западной Сибири / Л. А. Суплотова, Н. В. Шарофилова, М. Р. Некрасова [и др.] // Пробл. эндокринологии. – 2002. – № 6. – С. 13-16. 67. Моргунова, Т. Диагностика и лечение гипотиреоза / Т. Моргунова, В. Фадеев, Г. Мельниченко // Врач. – 2004. – № 3. – С. 26-27. 68. Морфофункциональная характеристика клеточных и тканевых компонентов щитовидной железы при ее патологии / Е. Б. Тупикина, С. А. Степанов, Н. В. Богомолова, Н. М. Амирова // Арх. патологии. – 2000. – № 5. – С. 24-29. 69. Надольник, Л. И. Состояние тироцитов крыс при окислительном стрессе / Л. И. Надольник // Пробл. эндокринологии. – 2005. – № 4. – С. 3841. 70. Нарушения репродуктивной функции у женщин, страдающих йоддефицитными заболеваниями / Н. Д. Плаксина, Е. А. Парфенова, З. М. Сохова [и др.] // Вестн. Рос. ун-та дружбы народов. Сер. Медицина. – 2007. – № 5. – С. 232-235. 71. Нефедова, Е. В. Роль системных компонентов в нарушении когнитивных функций у больных с различными формами гипотиреоза / Е. В. Нефедова, Т. Е. Курильская, А. А. Рунович // Бюл. Вост.-Сибир. науч. центра СО РАМН. – 2007. – № 6. – С. 113-118. 124 72. Никитина, И. Л. Нейропсихологические и электрофизиологические параметры у детей с эндемическим зобом в йоддефицитном регионе / И. Л. Никитина, Г. И. Бишарова // Пробл. эндокринологии. – 2003. – № 3. – С. 28-31. 73. Николаева, А. В. Липидный обмен и функциональное состояние почек у больных гипотиреозом в зависимости от фазы заболевания / А. В. Николаева, Л. Т. Пименов // Терапевт. арх. – 2002. – № 10. – С. 20-23. 74. Николаева, А. В. Функциональное состояние почек у больных гипотиреозом / А. В. Николаева, Л. Т. Пименов // Клин. медицина. – 1999. – № 10. – С. 21-22. 75. Особенности гипотиреоза, развивающегося на фоне приема кордарона / Н. В. Молашенко, Н. М. Платонова, Н. Ю. Свириденко [и др.] // Пробл. эндокринологии. – 2005. – № 4. – С. 18-22. 76. Особенности психического статуса у больных йоддефицитным зобом / Т. П. Голдырева, И. В. Терещенко, М. Д. Урюпина, Н. С. Сединина // Клин. медицина. – 2000. – № 3. – С. 32-35. 77. Осокина, И. В. Йоддефицитные заболевания в Республике Хакасия / И. В. Осокина, В. Т. Манчук // Пробл. эндокринологии. – 2003. – № 3. – С. 22-23. 78. Отдаленные последствия влияния Чернобыльской аварии на щитовидную железу жителей г. Санкт-Петербурга / Л. П. Чурилов, Ю. И. Строев, В. В. Смирнов, В. И. Утехин // Материалы 1 Рос. съезда по хронобиологии и хрономедицине с междунар. участием. – Владикавказ, 2008. – С. 89. 79. Оценка эффективности лечения доброкачественных узловых образований щитовидной железы тироксином и калия йодидом / Е. Н. Гринева, Т. В. Малахова, У. А. Цой, Б. И. Смирнов // Терапевт. арх. – 2003. – № 8. – С. 72-75. 80. Панченкова, Л. А. Психологический статус больных ишемической болезнью сердца с различным состоянием щитовидной железы 125 / Л. А. Панченкова, Т. Е. Юркова, М. О. Шелковникова // Клин. геронтология. – 2002. – № 7. – С. 11-15. 81. Патологические изменения щитовидной железы в условиях техногенного воздействия (на примере населения Томской области) / О. А. Денисова, Н. В. Барановская, Ю. И. Сухих [и др.] // Гигиеническая безопасность и здоровье населения в промышленных регионах России : материалы Всерос. науч.-практ. конф. – Екатеринбург, 2006. – С. 96-97. 82. Патология щитовидной железы у жителей Санкт-Петенрбурга / О. К. Хмельницкий, В. А. Крулевский, В. М. Мерабишвили, А. В. Кипич // Арх. патологии. – 2003. – № 2. – С. 12-16. 83. Перинатальные аспекты беременности, осложненной заболеваниями щитовидной железы / Л. И. Титченко, В. А. Туманова, О. А. Ефимушкина [и др.] // Рос. вестн. акушера-гинеколога. – 2004. – № 1. – С. 1822. 84. Петунина, Н. А. Субклинический гипотиреоз: подходы к диагностике и лечению / Н. А. Петунина // Гинекология. – 2006. – № 2. – С. 37. 85. Петунина, Н. А. Особенности терапии заболеваний щитовидной железы у пациентов с кардиальной патологией / Н. А. Петунина // Рус. мед. журн. Эндокринология. – 2005. – № 28. – С. 1927-1931. 86. Петунина, Н. А. Синдром гипотиреоза / Н. А. Петунина // Рус. мед. журн. Эндокринология. – 2005. – № 6. – С. 295-301. 87. Потемкин, В. В. Особенности клинического течения и лечения гипотиреоза у пожилых / В. В. Потемкин // Рус. мед. журн. – 2002. – № 1. – С. 50-51. 88. Радзивил, Т. Т. Мониторинг врожденного гипотиреоза у новорожденных в регионе с легким йодным дефицитом / Т. Т. Радзивил, И. В. Крат // Клин. лаб. диагностика. – 2006. – № 7. – С. 9-11. 126 89. Радиотермометрия в диагностике заболеваний щитовидной железы / П. С. Ветшев, К. Е. Чилингариди, А. В. Золкин // Хирургия. – 2006. – № 6. – С. 54-58. 90. Рак щитовидной железы / В. Э. Ванушко, Н. С. Кузнецов, П. И. Гарбузов, В. В. Фадеев // Пробл. эндокринологии. – 2005. – № 4. – С. 43-53. 91. Результаты эпидемиологических исследований йоддефицитных заболеваний в рамках проекта «тиромобиль» / И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко, В. А. Петеркова [и др.] // Пробл. эндокринологии. – 2005. – № 5. – С. 32-36. 92. Родзаевская, Е. Б. Возрастная инволюция тимуса в условиях экспериментальной йодной недостаточности / Е. Б. Родзаевская, С. А. Степанов // Арх. патологии. – 2000. – № 2. – С. 13-15. 93. Родзаевская, Е. Б. Морфологические нарушения овогенеза при йодзависимой трансформации щитовидной железы в эксперименте / Е. Б. Родзаевская // Арх. патологии. – 2002. – № 2. – С. 10-13. 94. Роль гормонального анализа в нозологической диагностике и в контроле терапии врожденного первичного гипотиреоза / Д. Е. Шилин, Н. М. Швора, М. И. Пыков [и др.] // Клин. лаб. диагностика. – 2003. – № 8. – С. 11-16. 95. Роль цитологического и гистологического исследований в диагностике заболеваний щитовидной железы у лиц, подвергшихся воздействию радиации / О. К. Хмельницкий, Н. М. Хмельницкая, Т. Н. Трофимова [и др.] // Вопр. онкологии. – 2004. – № 6. – С. 695-699. 96. Роль эндотелия в регуляции сократительных и дилататорных реакций аорты при экспериментальном гипотиреозе у крыс / Л. М. Лобанок, Л. С. Лукша, Н. Г. Соловьева, И. И. Крылова // Пробл. эндокринологии. – 2002. – № 1. – С. 41-44. 127 97. Свириденко, Н. Ю. Йоддефицитная патология щитовидной железы: профилактика и лечение / Н. Ю. Свириденко // Лечащий врач. – 2003. – № 10. – С. 14-16. 98. Свириденко, Н. Ю. Функциональная автономия шитовидной железы / Н. Ю. Свириденко // Врач. – 2002. – № 7. – С. 21-23. 99. Семененя, И. Н. Функциональное значение щитовидной железы / И. Н. Семененя // Успехи физиол. наук. – 2004. – № 2. – С. 41-56. 100. Семиков, В. Современные принципы лечения больных с узловым зобом / В. Семиков // Врач. – 2002. – № 7. – С. 7-12. 101. Семинский, И. Ж. Генетические аспекты эндемического зоба у детей г. Иркутска / И. Ж. Семинский, Е. С. Филиппов, Т. В. Шарова // Сибир. мед. журн. – 2007. – № 1. – С. 26-28. 102. Сенькевич, О. А. Йоддефицит и зобогенные микроэлементы у женщин репродуктивного возраста / О. А. Сенькевич, Ю. Г. Ковальский, З. В. Сиротина // Дальневосточ. мед. журн. – 2008. – № 3. – С. 58-61. 103. Серебрякова, О. В. Патогенетические механизмы формирования кардиомиопатии при тиреотоксикозе и гипотиреозе : автореф. дис. … д-ра мед. наук / О. В. Серебрякова. – Чита, 2008. – 40 с. 104. Соловьева, С. И. Интеллектуальное развитие школьников в регионах с различной степенью тяжести дефицита йода : автореф. дис. … канд. мед. наук / С. И. Соловьева. – М., 2008. – 31 с. 105. Состояние здоровья детей в условиях зобной эндемии в Ярославле / Е. В. Шубина, Н. Л. Черная, Ю. К. Александров, Л. И. Мозжухина // Пробл. эндокринологии. – 2002. – № 6. – С. 3-7. 106. Состояние липидного спектра крови у больных с гипотиреозом, вызванным длительным применением амиодарона. Влияние заместительной терапии L-тироксином / С. Е. Сердюк, С. А. Бакалов, С. П. Голицын [и др.] // Кардиология. – 2005. – № 2. – С. 11-14. 107. Стенникова, О. В. Роль йодного обеспечения в формировании интеллектуального и соматического 128 здоровья детского населения / О. В. Стенникова, А. Е. Боборыкина, Л. В. Левчук // Вопр. соврем. педиатрии. – 2009. – № 3. – С. 48-53. 108. Структурные изменения щитовидной железы: результаты скринингового ультразвукового обследования населения Москвы / Е. А. Трошина, Н. В. Мазурина, Н. В. Галкина, И. Т. Мартиросян // Пробл. эндокринологии. – 2005. – № 5. – С. 36-39. 109. Султаналиева, Р. Б. Состояние проблемы йодной недостаточности в Кыргызстане / Р. Б. Султаналиева, С. К. Мамутова // Пробл. эндокринологии. – 2003. – № 3 – С. 26-28. 110. Таранушенко, Т. Е. Йодное обеспечение новорожденных в условиях природной зобной эндемии / Т. Е. Таранушенко, Л. А. Щеплягина, И. Ю. Трифонова // Пробл. эндокринологии. – 2002. – № 6. – С. 10-13. 111. Теммоева, Л. А. Психологические особенности детей с гипотиреозом / Л. А. Теммоева, М. Н. Якушенко, М. Б. Шорова // Вопр. практ. педиатрии. – 2008. – № 2. – С. 68-70. 112. Терещенко, И. В. Динамика психических и вегетативных нарушений на фоне лечения эндемического зоба / И. В. Терещенко, Т. П. Голдырева // Клин. медицина. – 2004. – № 12. – С. 30-34. 113. Течение беременности и состояние фетоплацентарного комплекса при заболеваниях щитовидной железы / Т. Е. Белокриницкая, Н. Н. Чарторижская, Л. А. Тиханова, Т. Г. Короленко // Дальневосточ. мед. журн. – 2007. – № 3. – С. 27-29. 114. Течение перинатального периода и тиреоидный статус детей, рожденных от матерей с диффузным эндемическим зобом / Л. Н. Самсонова, В. Н. Ивахненко, М. И. Пыков [и др.] // Гинекология. – 2004. – № 1. – С. 3234. 115. Тлиашинова, А. М. Многокомпонентная система в развитии заболеваний щитовидной железы (йод и эндо-,экзогенные факторы) / А. М. Тлиашинова, С. А. Рустембекова // Рус. мед. журн. Эндокринология. – 2005. – № 28. – С. 1924-1926. 129 116. Трошина, Е. А. Профилактика йоддефицитных заболеваний в Российской Федерации / Е. А. Трошина, Ф. М. Абдулхабирова, А. В. Секинаева // Вопр. дет. диетологии. – 2007. – № 2. – С. 30-36. 117. Трошина, Е. А. Профилактика йоддефицитных заболеваний у детей / Е. А. Трошина // Вопр. практ. педиатрии. – 2006. – № 5. – С. 72-74. 118. Трошина, Е. А. Современные стандарты эпидемиологических исследований в тиреоидологии / Е. А. Трошина, Н. М. Платонова // Пробл. эндокринологии. – 2006. – № 4. – С. 39-42. 119. Узловой зоб и рак щитовидной железы у детей и подростков, проживающих в загрязненных радионуклидами районах Калужской области / Е. Г. Матвеенко, В. Ф. Горобец, Б. М. Втюрин [и др.] // Пробл. эндокринологии. – 1996. – № 5 – С. 23-27. 120. Ультразвуковая оценка щитовидной железы и надпочечников у новорожденных детей с перинатальной патологией центральной нервной системы / Г. М. Дворяковская, Т. Н. Драгунас, И. В. Дворяковский, А. Б. Сугак // Ультразвук. и функционал. диагностика. – 2003. – № 4. – С. 67-71. 121. Фадеев, В. В. Современные принципы диагностики и лечения гипотиреоза / В. В. Фадеев // Справ. поликлин. врача. – 2005. – № 3. – С. 4043. 122. Фадеев, В. В. Генетические факторы в патогенезе йоддефицитного зоба / В. В. Фадеев, Н. А. Абрамова // Пробл. эндокринологии. – 2004. – № 1. – С. 51-55. 123. Фадеев, В. В. Диагностика и лечение гипотиреоза / В. В. Фадеев // Рус. мед. журн. – 2004. – № 9. – С. 569-572. 124. Фадеев, В. В. Современные концепции диагностики и лечения гипотиреоза у взрослых / В. В. Фадеев // Пробл. эндокринологии. – 2004. – № 2. – С. 47-53. 125. Фадеев, В. В. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы и беременность / В. В. Фадеев, С. В. Лесникова // Пробл. эндокринологии. – 2003. – № 2. – С. 23-29. 130 126. Фадеев, В. В. Патогенетическая терапия эутиреоидного зоба / В.В. Фадеев // Эндокринология. – 2002. – № 10. – С. 516-520. 127. Фадеев, В. Узловые образования щитовидной железы: международные алгоритмы и отечественная клиническая практика / В. Фадеев // Врач. – 2002. – № 7. – С. 12-16. 128. Федотова, Ю. О. Особенности обмена моноаминов в головном мозге молодых и старых гипотиреоидных самцов крыс / Ю. О. Федотова, О. О. Масалова // Нейрохимия. – 2010. – № 1. – С. 25-30. 129. Функциональная автономия щитовидной железы / Е. А. Трошина, Ф. М. Абдулхабирова, П. В. Юшков [и др.] // Рус. мед. журн. – 2006. – № 1. – С. 44-45. 130. Функциональная активность щитовидной железы в эксперименте при воздействии марганецсодержащей пыли / З. И. Намазбаева, Г. М. Кнашина, Е. К. Ракишев [и др.] // Гигиена и санитария. – 2005. – № 2. – С. 2732. 131. Функция щитовидной железы в процессе оздоровительных мероприятий у участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС / Ю. Н. Богин, В. И. Дедов, В. Г. Слесарев [и др.] // Вестн. новых мед. технологий. – 2000. – № 1. – С. 72-73. 132. Хачатрян, Т. С. Изменения суммарной и одиночной электрической активности интернейронов и мотонейронов спинного мозга крыс при гипотиреозе и гипертиреозе / Т. С. Хачатрян, Т. К. Киприян // Информационные технологии и управление. – 2006. – № 4 (Ч. 3). – С. 46-51. 133. Хмельницкий, О. К. Щитовидная железа как объект морфометрического исследования / О. К. Хмельницкий, М. С. Третьякова // Арх. патологии. – 1998. – № 4 – С. 47-49. 134. Шадлинский, В. Б. Влияние внешних струмогенных факторов на морфологию щитовидной железы в различные возрастные периоды / В. Б. Шадлинский // Пробл. эндокринологии. – 1999. – № 6. – С. 16-18. 131 135. Шарипова, Ф. К. Возрастная динамика психических нарушений, возникших в отдаленном периоде врожденного транзиторного гипотиреоза / Ф. К. Шарипова, Л. З. Ашурова // Психич. здоровье. – 2009. – № 7. – С. 3435. 136. Шеуджен, А. Х. Биогеохимия / А. Х. Шеуджен. – Майкоп : ГУРИПП "Адыгея", 2003. – 1028 с. 137. Штайн, К. С. Психовегетативный статус и нейропсихологическое обследование у больных с патологией щитовидной железы / К. С. Штайн, Н. С. Сухая, Ю. С. Беликова // Материалы науч. сессии 2009 года. – Пермь, 2009. – С. 164-165. 138. Энергетический метаболизм мозга у старших возрастных групп при патологии щитовидной железы / Е. Л. Союстова, Л. Л. Клименко, А. И. Деев [и др.] // Клин. геронтология. – 2008. – № 7. – С. 51-56. 139. Эпидемиология тиреоидной патологии после чернобыльской катастрофы / Р. В. Аристархов, Д. А. Пузин, В. Г. Аристархов, М. И. Шилова // Онкология - XXI век Oncology - XXI century : материалы I Итало-рос. науч. конф. по онкологии и эндокринной хирургии, V Междунар. Науч. конф. "Онкология XXI век", XIV Междунар. Науч. конф. "Здоровье нации - XXI век", 23-29 мая 2010 г, г. Сполето, Италия . – Пермь : Кн. Формат, 2010. – C. 15-17. 140. Эркенова, Л. Д. Характер морфологических изменений головного мозга при экспериментальном гипотиреозе и защитное действие антиоксидантов : автореф. дис. … канд. мед. наук / Л. Д. Эркенова. – Саратов, 2013. – 26 с. 141. Юшков, П. В. Клинико-морфологическая характеристика аденоматоза щитовидной железы / П. В. Юшков, В. В. Воскобойников // Арх. патологии. – 2003. – № 3. – С. 10-13. 142. Воронич-Семченко, Н. М. Бiохiмiчнi показники сироватки кровi щурiв з гiпотиреозом в умовах корекцiï препаратом йодид-100 / Н. М. Воронич-Семченко // Фiзiол. журн. – 2007. – № 6. – С. 73-77. 132 143. Гоцко, М. Э. Активнicть пероксидноï оксидацiï тканини яэчок при експериментальному гiпо – та гiпертиреозi / М. Э. Гоцко, О. В. Сафонова, О. П. Кiхтяк // Експерим. та клiн. фiзiол. i бiохiмiя. – 2002. – № 4. – С. 64-66. 144. Джазаэрли, Мохамад Салем. Особенности формирования оксидативного стресса в печени крыс с гипотиреозом при интенсивной физической нагрузке в зависимости от возраста животных / Мохамад Салем Джазаэрли, В. В. Давыдов // Укр. бiохiм. ж. – 2006. – № 5. – С. 132-138. 145. Ликвидиране на йоддефицитните заболявания в България: резултати от националното представително проучване на йодния статус и ендемичната гуша – 2003 / Б. С. Лозанов, Л. Иванова, Ц. Тимчева [и др.] // Ендокринология. – 2004. – № 3. – С. 146-156. 146. Мельник, О. I. Метабоiчнi змiни у кровi та секреторних органах шлунково-кишкового тракту експериментальних тварин за умов гiпотиреозу / О. I. Мельник // Експерим. та клiн. фiзiол. i бiохiмiя. – 2002. – № 2. – С. 7376. 147. Недзвецький, В. С. Вплив гiпертиреозу на когнiтивнi процеси та стан глiальних промiжних фiламентiв головного мозку щурiв / В. С. Недзвецький, П. О. Неруш // Фiзiол. журн. – 2010. – № 6. – С. 100-107. 148. Некоторые особенности полового созревания и механизмы его нарушений у мальчиков-подростков с диффузным нетоксическим зобом / Е. И. Плехова, С. И. Турчина, А. В. Косовцова [и др.] // Пробл. ендокринної патол. – 2009. – № 4. – С. 46-52. 149. Стан тиреоïдноï системи у дiтей в регiонах йодного дефiциту за умов дiï факторiв Чорнобильськоï катастрофи / Л. М. Oвсяннiкова, О. Я. Боярська, О. В. Копилова [i др.] // Пробл. ендокринноï патол. – 2007. – № 2. – С. 18-25. 150. A population study of the association between thyroid autoantibodies in serum and abnormalities in thyroid function and structure / Pedersen Inge 133 Búlow, Peter Lauberg, Nils Knudsen [et al.] // Clin. Endocrinol. – 2005. – Vol. 62, № 6. – Р. 713-720. 151. Abboud, B. A rare manifestation of hypothyroidism: intestinal obstruction. Report of 2 cases and review of the literature / B. Abboud, R. Sayegh, R. Medlej // J Med Liban. – 1999. – Vol. 47. – P. 364-366. 152. Aszalós, Zsuzsa. Some neurological and psychiatric complications in the disorders of the thyroid gland / Zsuzsa Aszalós // Hung. Med. J. – 2007. – Vol. 1, № 4. – Р. 429-441. 153. Aufklärung der genetischen Prädisposition für die euthyreote familiäre Struma mittels Linkage- und Assoziationsuntersuchungen / A. Tӧnjes, Y. Bӧttcher, S. Neumann [et al.] // DMW: Dtsch. med. Wochenschr. – 2005. – Vol. 130, № 7. – Р. 340-343. 154. Bartolazzi, Armando. Methodological considerations regarding the use of galectin-3 expression analysis in preoperative evaluation of thyroid nodules / Armando Bartolazzi, Mauro Papotti, Fabio Orlandi // J. Clin. Endocrinol. and Metab. – 2003. – Vol. 88, № 2. – P. 950. 155. Becker, W. The thyroid / W. Becker, H. Schicha // Eur. J. Nucl. Med. and Mol. Imag. – 2002. – Vol. 29, Suppl. 2. – Р. 401-403. 156. Biondi Bernadette. Invited commentary: Cardiovascular mortality in subclinical hyperthyroidism: An ongoing dilemma / Bernadette Biondi // Eur. J. Endocrinol. – 2010. – Vol. 162, № 3. – P. 587-589. 157. Blum, Manfred. Evidence and thoughts about thyroid nodules that grow after they have been identified as benign by aspiration cytology / Manfred Blum, Mehboob A. Hussain // Thyroid. – 2003. – Vol. 13, № 7. – Р. 7. 158. Bone mineral density in hyperthyroidism / Helen Karga, Peter D. Papapetrou, Areti Korakovouni [et al.] // Clin. Endocrinol. – 2004. – Vol. 61, № 4. – P. 466-472. 159. Chakhvadze, Besarion. Differential diagnostics of nodular goiter / Besarion Chakhvadze, Liana Karanadze, Marine Shervashidze // Bull. Georg. Nat. Acad. Sci. – 2009. – Vol. 3, № 1. – Р. 178-180. 134 160. Chavdatuashvili, T. Lipoprotein profile and endothelial function in patients with subclinical and overt hypothyroidism / T. Chavdatuashvili // Georg. Med. News. – 2005. – № 12. – С. 57-60. 161. Cho, Sung Rae. Amiadarone-induced thyrotoxicosis following treatment for amiadarone-induced hypothyroidism / Sung Rae Cho, Elizabeth R. Seaquist // Acta endocrinol. – 2007. – Vol. 3, № 3. – Р. 359-367. 162. Comparative efficacy and side effects of the treatment of euthyroid goiter with levo-thyroxine or triiodothyroacetic acid / G. Brenta, M. Schnitman, O. Fretes [et al.] // J. Clin. Endocrinol. and Metab. – 2003. – Vol. 88, № 11. – P. 5287-5292. 163. Correction de la carence en iode en Afrique centrale / Pierre Bourdoux, Lembo Etienne Mahangaiko, Christian de Clippele [et al.] // Acad. roy. sci. outre-mer. Bull. séances. – 2005. – Vol. 51, № 4. – Р. 489-504. 164. Cuevas-Ramos, Daniel. Disfunción tiroidea subclínica. Consideraciones diagnósticas y terapéuticas / Daniel Cuevas-Ramos, Bernardo Péres-Enríquez // Reu. invest. clin. – 2006. – Vol. 58, № 6. – Р. 608-616. 165. Daher, R. Consequences of dysthyroidism on the digestive tract and viscera / R. Daher, T. Yazbeck, J. Bou // World J Gastroenterol. – 2009. – Vol. 15, № 23. – P. 2834-2838. 166. Delange, Francois. Iodine deficiency in Europe and its consequences: An update / Francois Delange // Eur. J. Nucl. Med. and Mol. Imag. – 2002. – Vol. 29, suppl. 2. – P. 404-416. 167. Desramé, J. Isolated ascites revealing a hypothyroidism. Study of 2 cases / J. Desramé, P. Mathurin, R. Rozov // Gastroenterol Clin Biol. – 1998. – Vol. 22. – P. 732-735. 168. Diagnosis and surgical management for retrosternal thyroid mass / Cui Yushang, Zhang Zhiyong, Li Shanqing [et al.] // Chin. Med. Sci. J. – 2002. – Vol. 17, № 3. – Р. 173-177. 135 169. Diagnosis of ''follicular neoplasm''. A gray zone in thyroid fine-needle aspiration cytology / W. Baloch Zubair, Seth Fleisher, A. Li Volsi Virginia [et al.] // Diagn. Cytopathol. – 2002. – Vol. 26, № 1. – Р. 41-44. 170. Di-yi junyi daxue xuebao / Qing-xu Yang, Chun-kui Shao, Zhi-ying Feng [et al.] // J. First Mil. Med. Univ. – 2005. – Vol. 25, № 6. – Р. 678-681. 171. Endocrinological and psychological follow-up of nursling and children with hypothyroidism under hormone replacement therapy : Selected Abstracts of the 13 Romanian Symposium of Psychoneuroendocrinology / Пdikó Kun, I. Z. Kun, Ágota Lukács [et al.] // Acta endocrinol. – 2006. – Vol. 2, № 2. – Р. 250. 172. Fernandez, V. Thyroid hormone, active oxygen and lipid peroxidation. / V. Fernandez, L. A. Videla // In Handbook of Free Radicals and Antioxidants in Biomedicine. – 1989. – P. 105-115. 173. Foetal and neonatal thyroid disorders / A. Zavallone, L. Gentili, P. Beck-Peccoz, G. Bona // Minerva pediat. – 2002. – Vol. 54, № 5. – Р. 383-400. 174. Foetal and neonatal thyroid disorders / G. Radetti, A. Zavallone, L. Gentili [et al.] // Minerva pediat. – 2002. – Vol. 54, № 5. – Р. 383-400. 175. Fong, T. L. Hyperthyroidism and hepatic dysfunction. A case series analysis / T. L. Fong, J. G. McHutchison, T. B. Reynolds // J Clin Gastroenterol. – 1992. – Vol. 14. – P. 240-244. 176. Frilling, A. Benign multinodular goiter / A. Frilling, C. Liu, F. Weber // Scand. J. Surg. – 2004. – Vol. 93, № 4. – Р. 278-281. 177. Fuge, Ron. Transport of iodine in the environment and pathways into the biosphere / Ron Fuge. – Aberystwyth : United Kindom, 2003. – 245 p. 178. Geng, Jian. Zhongguo difangbingxue zazhi / Jian Geng // Chin. J. Endemiology. – 2005. – Vol. 24, № 3. – Р. 329-330. 179. Guyton, A. The thyroid metabolic hormones / A. Guyton // Medical Physiology. – Philadelphia, 1991. – P. 831–841. 180. Hypot Mardarowicz Grazyna ism / L. Tató, G. Tonini, S. Bernasconi [et al.] // Minerva pediat. – 2002. – Vol. 54, № 3. – Р. 279-285. 136 181. Iglesias, P. Severe hyperthyroidism: Aetiology, clinical features and treatment outcome / P. Iglesias., O. Devora, I. Garsia [et al.] // Clin. Endocrinol. – 2010. – Vol. 72, № 4. – P. 551-557. 182. Incidencia de hipotiroidismo congénito en San Luis Potosí / N. R. Gallegos-Flores, E. E. Godoy-Lozano, M. A. Alonso-Rubio [et al.] // Reu. mex. Pediat. – 2008. – Vol. 75, № 1. – Р. 5-8. 183. Kadhim, A. L. Management of life-threatening airway obstruction caused by benigh thyroid disease / A. L. Kadhim, P. Sheahan, C. Timon // J. Laryngol. and Otol. – 2006. – Vol. 120, № 12. – Р. 1038-1041. 184. Les manifestations neuro-psychiatriques de l’hyperthyroidie chez le sujet agé / N. Khammassi, Mansour A. Ben, M. Lamloum [et al.] // Rev. fr. psychiat. et psychol. méd. – 2010. – Vol. 14, № 113. – P. 24-27. 185. Lipid profile and lipoprotein (a) as a risk factor for cardiovascular disease in women with subclinical hypothyroidism / Zeynep Canturk, Berrin Cetinarslan, Ilhan Tarkun [et al.] // Endocr. Res. – 2003. – Vol. 29, № 3. – Р. 307316. 186. Malik, R. The relationship between the thyroid gland and the liver / R. Malik, H. Hodgson // Quart. J. Med. – 2002. – Vol. 95, № 9. – P. 559-569. 187. Mardarowicz, Grazyna. Clinically evident thyroid gland disorders in Lublin Region / Grazyna Mardarowicz, Jerzy Łopatyński, Wojciech Szydłowski // Ann. UMCS. D. – 2003. – Vol. 58, № 2. – Р. 462-465. 188. Maser, C. Gastrointestinal manifestations of endocrine disease / C. Maser, A. Toset, S. Roman // World J Gastroenterol. – 2006. – Vol. 12. – P. 3174-3179. 189. Nonlinear analysis of heart rate dynamics in hyperthyroidism / JinLong Chen, Yin-Jiun Tsend, Hung-Wen Chiu [et al.] // Physiol. Meas. – 2007. – Vol. 28, № 4. – P. 427-437. 190. Noto, H. Hyperthyroidism presenting as dysphagia / H. Noto, T. Mitsuhashi, S. Ishibashi // Intern Med. – 2000. – Vol. 39. – P. 472-473. 137 191. Outcome neuropsichico nell`ipotiroidismo congenito precocemente trattato: Analisi dei fattori di rischio in un campione toscano / S. Bargagna, G. Astrea, V. Perelli, V. Rafanelli // Minerua pediat. – 2006. – Vol. 58, № 3. – Р. 279287. 192. Outcome of radioiodine-131 therapy in hyperfunctioning thyroid nodules: A 20 years retrospective study / Claudia Ceccarelli, Walter Bencivelli, Paolo Vitti [et al.] // Clin. Endocrinol. – 2005. – Vol. 62, № 3. – Р. 331-335. 193. Persistence of neurological cretinism in old endemic goiter areas of the Carpathiaus / Adriana Toma, B. Diaconu, Monica Gheorghiu [et al.] // Acta endocrinol. – 2005. – Vol. 1, № 3. – P. 311-324. 194. Predictors of intellectual outcome in a cohort of brazilian children with congenital hypothyroidism / E. Kreisner, L. Schermann, E. Camargo-Neto, J. L. Gross // Clin. Endocrinol. – 2004. – Vol. 60, № 2. – Р. 250-255. 195. Rovet, Joanne F. Congenital hypothyroidism: An analysis of persisting deficits and associated factors / Joanne F. Rovet, // Child Neuropsychol. – 2002. – Vol. 8, № 3. – Р. 150-162. 196. Sapin, R. TSH, T3 et T4 libres: les dosages et leurs limites / R. Sapin // Spectra boil. – 2009. – Vol. 28, № 175. – P. 76-83. 197. Serum total antioxidant status and lipid peroxidation marker malondialdehyde levels in overt and subclinical hypothyroidism / Ause Nur Torun, Sevsen Kulaksizoglu, Mustafa Kulaksizoglu [et al.] // Clin. Endocrinol. – 2009. – Vol. 70, № 3. – Р. 469-474. 198. Simian virus 40-like sequences from early and late regions in human thyroid tumors of different hystotypes / Agnese Vivaldi, Furio Pacini, Fernanda Martini [et al.] // J. Clin. Endocrinol. and Metab. – 2003. – Vol. 8, № 2. – Р. 892899. 199. Sjoberg, G. K. Liver Cholestasis in Thyrotoxicosis: a Case Report / G. K. Sjoberg, P. Katzman, B. Hallengren // Int J Endocrinol Metab. – 2007. – Vol. 1. – P. 44-48. 138 200. Solis, Juan Carlos. Hipotiroidismo neonatal: Fisiopatogenia, aspectos moleculares, metabólicos y clínicos / Juan Carlos Solis, Carlos Valverde // Reu. invest. clin. – 2006. – Vol. 58, № 4. – P. 318-334. 201. Structural abnormalities of chromosome 2 in benigh thyroid tumor. Three new cases and review of the literature / Silvia Bol, Gazanfer Belge, Brita Thode [et al.] // Cancer Genet. and Cytogenet. – 1999. – Vol. 114, № 1. – Р. 75-77. 202. The relative importance of genetic and environmental factors in the aetiology of thyroid nodularity: A study of healthy Danish twins / Pia Skov Hansen, Thomas Heiberg Brix, Finn Noe Bennedbaek [et al.] // Clin. Endocrinol. – 2005. – Vol. 62, № 3. – Р. 380-386. 203. Thyrotoxic psychosis. Two case reports / H. Ursu, Iulia Barbu, Dorina Sima [et al.] // Acta endocrinol. – 2008. – Vol. 4, № 1. – P. 99-105. 204. Tonacchera, Massimo. Assessment of nodular goitre / Massimo Tonacchera, Aldo Pinchera, Paolo Vitti // Pract. and Res. Clin. Endocrinol. and Metab. – 2010. – Vol. 24, № 1. – Р. 51-61. 205. Trankovskaja, L. V. The role of microelements in formation of endemic goiter in industrial areas / L. V. Trankovskaja, V. N. Luchaninova, N. V. Fedorova // Микроэлементы в медицине. – 2002. – № 2. – С. 43. (Thes. 7 International Symposium on Metal Ions in Biology and Medicine, St. Petersburg, May 5-9, 2002). 206. Two distinct compound heterozygous constellations (R277X/IVS341GɤC and R1511X) in the thyroglobulin (TG) gene in affected individuals of a Brazilian kindred with congenital goiter and defective TG synthesis / Viviana J. Gutnisky, Christian M. Moya, Carina M. Rivolta [et al.] // J. Clin. Endocrinol. and Metab. – 2004. – Vol. 89, № 2. – P. 646-657. 207. Usefulness of immunohistochemistry in the diagnosis of nodular thyroid disease / Ioana Zosin, Marioara Cornianu, Ioana Golu [et al.] // Acta endocrinol. – 2007. – Vol. 3, № 4. – Р. 437-449. 139 208. Verheesen, R. H. Iodine deficiency, more than cretinism and goiter / R. H. Verheesen, C. M. Schweitzer // Med. Hypotheses. – 2008. – Vol. 71, № 5. – Р. 645-648. 209. Weinbrenner, C. Schilddrüsenhormon und kardiovasculäres System / C. Weinbrenner, B. Gerbert, R. H. Strasser // DMW: Dtsch. med. Wochenscher. – 2005. – Vol. 130, № 39. – Р. 2215-2219. 210. Weisheng yanjiu / Xiaohui Hou, Xuefend Yang, Hong Pang [et al.] // J. Hyg. Res. – 2004. – Vol. 33, № 6. – Р. 678-680. 211. Weissel, M. Mögliche Konsequenzen der subklinischen Hypothyreose / M. Weissel // Acta med. austr. – 2003. – Bd, 30, № 4. – S. 93-97. 212. Xi’an jiaotong daxue xuebao. Yixueban / Jin’an Zhang, Zhiyun Yu, Jian Zhang [et al.] // J. Xi’an Jiaotong Univ. Med. Sci. – 2007. – Vol. 28, № 3. – P. 244-246. 213. Zhongguo difangbingxue zazhi / Wen-qin Xie, Shou-jun Liu, Jun Yu [et al.] // Chin. J. Endemiology. – 2005. – Vol. 24, № 6. – Р. 631-633. 214. Zhongguo difangbingxue zazhi / Yan Yu-qin, Lin Lai-xiang, Ye Zhenkun [et al.] // Chin. J. Endemiology. – 2005. – Vol. 24, № 4. – Р. 361-364. 215. Zhongguo difangbingxue zazhi / Ye Zhen-kun, Yu-yu Luo, Jian-mei Xiang [et al.] // Chin. J. Endemiology. – 2005. – Vol. 24, № 4. – Р. 365-367. 216. Zhongguo difangbingxue zazhi / Yu-yu Luo, Zhen-kun Ye, Jian-mei Xiang [et al.] // Chin. J. Endemiology. – 2004. – Vol. 23, № 5. – Р. 435-437. 140
